EA018028B1 - Способ получения замещенных 2-аминотиазолонов - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к способам получения соединений, ингибирующих фермент 11-β-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1 (11-β ГСД1). Один из указанных способов включает: (а) приведение в контакт соединения формулы (II) с хиральным основанием, депротонирующим агентом и алкилирующим агентом R-LG, (b) приведение в контакт продукта стадии (а) с кислотой, с образованием соли и (с) взаимодействие полученной соли с основанием, с образованием соединения формулы (I)где Z, R, Rи Rопределены в настоящей заявке.

Description

Уровень техники изобретения

Настоящее изобретение относится к способам получения соединений, ингибирующих фермент 11β-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1 (11-β ГСД1).

Гидроксистероиддегидрогеназы (ГСД) регулируют заполнение и активацию рецепторов стероидных гормонов посредством превращения стероидных гормонов в неактивные метаболиты. Обзор современного состояния в этой области можно найти в ЫоЬе1 е! а1., Еиг. 1. ВюсЬеш. 2001, 268:4113-4125.

Существует множество классов ГСД. 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы (11.бета.-ГСД) катализируют взаимопревращение активных глюкокортикоидов (таких как кортизол и кортикостерон) и их инертных форм (таких как кортизон и 11-дегидрокортикостерон). Изоформа 11-бетагидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (11.бета.-ГСД1) экспрессирована в печени, жировой ткани, мозге, легких и другой глюкокортикоидной ткани, и является возможной мишенью терапии, направленной на многочисленные заболевания, которые можно облегчить путем уменьшения действия глюкокортикоидов, такие как диабет, ожирение и возрастная когнитивная дисфункция (8еск1, е! а1., Епбостто1о§у, 2001, 142:1371-1376).

Различные изозимы 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназ (17.бета.-ГСД) связываются с рецепторами андрогенов или рецепторами эстрогенов и катализируют взаимопревращение различных половых гормонов, включая эстрадиол/эстрон и тестостерон/андростендион. К настоящему моменту у человека было идентифицировано шесть изозимов, которые экспрессированы в различных тканях человека, включая ткани эндометрия, ткани груди, ткани толстой кишки и яички. 17-бетагидроксистероиддегидрогеназа типа 2 (17.бета.-ГСД2) экспрессирована в эндометрии человека и известно, что активность указанного фермента связана с раком шейки матки К11а^ак1 е! а1., 1. Сйп. Епбоспп. Ме!аЬ., 2000, 85:1371-3292-3296. 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа типа 3 (17.бета.-ГСД3) экспрессирована в яичках, и ее модулирование может быть полезным при лечении нарушений, связанных с андрогенами.

Андрогены и эстрогены активны в 17.бета.-гидроксиконфигурациях, тогда как их 17-кетопроизводные не связываются с рецепторами андрогенов и эстрогенов и поэтому неактивны. Превращения между активными и неактивными формами (эстрадиол/эстрон и тестостерон/андростендион) половых гормонов катализируются членами группы ферментов 17.бета.-ГСД. 17.бета.-ГСД1 катализирует образование эстрадиола в ткани груди, что важно для роста злокачественных опухолей груди (ЬаЬпе е! а1., Мо1. Се11. Епбосппок 1991, 78:С113-С118). Предполагают, что 17.бета.-ГСД4 играет аналогичную роль при раке толстой кишки (ЕпдБкй е! а1., 1. Сйп. Епбосппо! Ме!аЬ. 1999, 84:2080-2085). 17.бета.-ГСД3 экспрессирована почти исключительно в яичках и превращает андростендион в тестостерон. Недостаточность указанного фермента во время развития плода приводит к мужскому псевдогермафродитизму (Се1881ет е! а1., №11. Сепе!. 1994, 7:34-39). Как 17.бета.-ГСД3, так и различные изозимы 3.альфа.-ГСД вовлечены в сложные метаболические пути, которые приводят к переключениям андрогенов между неактивными и активными формами (Рептпд е! а1., ВюсЬеш. 1. 2000, 351:67-77). Следовательно, модулирование определенных ГСД может обладать потенциально благоприятными эффектами при лечении нарушений, связанных с андрогенами и эстрогенами.

20-альфа-гидроксистероиддегидрогеназы (20.альфа.-ГСД) катализируют взаимопревращения прогестинов (такие как между прогестероном и 20.альфа.-гидроксипрогестероном). Другие субстраты 20.альфа.-ГСД включают 17.альфа.-гидроксипрегненолон или 17.альфа.-гидроксипрогестерон, давая в результате 20.альфа.-ОН стероиды. Были идентифицированы некоторые изоформы 20.альфа.-ГСД, 20.альфа.-ГСД экспрессированы в различных тканях, включая плаценту, яичники, яички и надпочечники (Ре1!оке!о, е! а1., 1. Мо1. Епбосппо1. 1999, 23:1-11).

3-альфа-гидроксистероиддегидрогеназы (3.альфа.-ГСД) катализируют взаимопревращения андрогенов дигидротестостерона (ДГТ) и 5.альфа.-андростан-3.альфа.,17.бета.-диола и взаимопревращение андрогенов дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и андростендиона, и, следовательно, играют важную роль в метаболизме андрогенов (Се е! а1., Вю1о§у о! К.ертобис!юп 1999, 60:855-860).

1. Глюкокортикоиды, диабет и производство глюкозы печенью.

Более полувека тому назад стало известно, что глюкокортикоиды играют основную роль при диабете. Например, удаление гипофиза или надпочечника у страдающего диабетом животного облегчает наиболее тяжелые симптомы диабета и понижает концентрацию глюкозы в крови (Ьопд, С. Ό. апб Ьеик1п8, Г. Ό. (1936) 1. Ехр. Меб. 63: 465-490; Ноиккау, В. А. (1942) Епбосппо1о§у 30: 884-892). Также твердо установлено, что глюкокортикоиды делают возможным воздействие глюкагона на печень.

Роль 11.бета.ГСД1 как важного регулятора местного глюкокортикоидного действия, и, следовательно, производства глюкозы печенью, хорошо обоснована (см., например, 1ат1екоп е! а1. (2000) 1. Епбосппок 165: 685-692). У здоровых людей-добровольцев, получавших неспецифический ингибитор 11.бета.ГСД1 карбеноксолон (сагЬепохо1опе), повышалась восприимчивость печени к инсулину (^а1кет, В. В. е! а1. (1995) 1. С1ш. Епбосппок Ме!аЬ. 80: 3155-3159). Кроме того, был установлен предполагаемый механизм в различных экспериментах на мышах и крысах. Указанные исследования показали, что были снижены уровни мРНК и активности двух ключевых ферментов в производстве глюкозы печенью, а именно: лимитирующего скорость фермента в глюкогенезе, фосфоенолпируваткарбоксикиназы

- 1 018028 (ФЕПКК), и глюкозо-6-фосфатазы (Г-6-Фазы), фермента, катализирующего последнюю общую стадию глюконеогенеза и гликогенолиза. Наконец, у мышей с выключенным (кпоскеб-ои!) геном 11.бета.ГСД1 снижались уровни глюкозы в крови и производства глюкозы печенью. Данные, полученные на указанной модели, также подтверждают, что ингибирование 11.бета.ГСД1 не вызывает гипогликемии, как и было предсказано на основании того факта, что базальные уровни ФЕПКК и Г-6-Фазы регулируются независимо от глюкокортикоидов (Ко!е1еу!кеу, Υ. е! а1., (1997) Ргос. Ыаб. Асаб. 8с1. И8А 94: 14924-14929).

В ЕВ 2384498 описаны соединения, обладающие высоким гипогликемическим эффектом. Следовательно, лечение гипергликемии при помощи указанных соединений может приводить к гипогликемии.

2. Возможное уменьшение ожирения и связанных с ожирением сердечно-сосудистых факторов риска.

Ожирение является важным фактором при синдроме X, а также в большинстве случаев (> 80%) диабета типа 2, и, по-видимому, первоочередную важность имеет брюшной жир (отеп!а1 Га!). Абдоминальное ожирение тесно связано с нарушением толерантности к глюкозе, гиперинсулинемией, гипертриглициридемией, и другими факторами так называемого синдрома X (например, повышенным кровяным давлением, пониженными уровнями липопротеина высокой плотности (ХВП) и повышенными уровнями липопротеина сверхнизкой плотности (ЛПОНП)) (Моп!адие & О'ВаЫ11у, Э|аЬе1е8 49: 883-888, 2000). Показано, что ингибирование фермента 11.бета.ГСД1 в преадипоцитах (стромальных клетках) уменьшает скорость дифференциации указанных клеток в адипоциты. Предсказано, что это приведет к пониженному распространению (возможно, уменьшению) отложений брюшного жира, т.е., уменьшенному центральному ожирению (Ви)а1кка, I. 1., 8. Китаг апб Р. М. 81е\\аг1 (1997) Ьапсе! 349: 1210-1213).

Полагают, что ингибирование 11.бета.ГСД1 в зрелых адипоцитах ослабляет секрецию ингибитора активатора плазминогена 1 (ИАП-1) - независимого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (На11еих, С. М. е! а1. (1999) 1. Ош. Епбосгшо1. Ме1аЬ. 84: 4097-4105). Кроме того, существует четкая корреляция между активностью глюкокортикоида и фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, позволяющая предположить, что уменьшение действий глюкокортикоидов было бы благотворным (\Уа1кег В. В. е! а1. (1998) Нурейепкюп 31: 891-895; Егакег, В. е! а1. (1999) Нурейепкюп 33: 1364-1368).

Удаление надпочечников уменьшает действие голодания как на увеличение потребления пищи, так и на экспрессию гипоталамического нейропептида Υ. Это подтверждает роль глюкокортикоидов в стимуляции потребления пищи и позволяет предположить, что ингибирование 11.бета.ГСД1 в мозге может увеличить насыщение и, следовательно, уменьшить потребление пищи (ХУообк, 8. С. е! а1. (1998) 8с1епсе, 280: 1378-1383).

3. Возможное благоприятное действие на поджелудочную железу

Ингибирование 11.бета.ГСД1 в изолированных бета.-клетках поджелудочной железы мыши улучшает стимулируемую глюкозой секрецию инсулина (Пауаи1, В. е! а1. (2000) 1. Вю1. Сйет. 2000 Ыоу. 10; 275(45): 34841-4). Ранее было известно, что глюкокортикоиды уменьшают выделение инсулина поджелудочной железой ш у1уо (ВШаибе1, В. апб В. С. 1. 8и!!ег (1979) Ногт. Ме1аЬ. Век. 11: 555-560). Следовательно, предполагают, что ингибирование 11.бета.ГСД1 приведет к другим положительным результатам в отношении лечения диабета помимо воздействия на печень и жир.

4. Возможные благотворные действия на когнитивную функцию и деменцию.

Стресс и глюкокортикоиды влияют на когнитивную функцию (бе Риегуа1п, Ό. 1. В, В. Воохепбаак апб 1. Ь. МсСаидй (1998) Ыа!иге 394: 787-790). Фермент 11.бета.ГСД1 контролирует уровень действия глюкокортикоидов в мозге и, следовательно, вносит вклад в нейротоксичность (Ва_)ап, V., С. В. Ебтеагбк, апб 1. В. 8еск1, 1. (1996) №игокс1епсе 16: 65-70; 8еск1, 1. В., Егоп!. (2000) Ыеигоепбосгшок 18: 4999). Неопубликованные результаты показывают значительное улучшение памяти крыс, получавших неспецифический ингибитор 11.бета.ГСД1 (1. 8еск1, личное сообщение). Исходя из вышесказанного и из известных действий глюкокортикоидов в мозге, можно также предположить, что ингибирование 11.бета.ГСД1 в мозге может привести к снижению тревоги (Тгопсйе, Е. е! а1. (1999) Ыа!иге Сепебск 23: 99-103). Следовательно, в совокупности, существует гипотеза, что ингибирование 11.бета.ГСД1 в мозге человека могло бы предотвращать реактивацию кортизона в кортизол и защищать от опосредуемых глюкокортикоидами вредных воздействий на выживаемость нейронов и другие аспекты функции нейронов, включая нарушения когнитивной функции, депрессию и повышенный аппетит.

5. Возможное применение иммуномодуляции при помощи ингибиторов 11.бета.ГСД1

Согласно общепринятым представлениям, глюкокортикоиды подавляют иммунную систему. Но в действительности существует динамическое взаимодействие между иммунной системой и осью ГГН (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой) (Воок, С. А. (1999) Ваййег'к С1ш. Епбосгшок Ме1аЬ. 13: 576-581). Равновесие между клеточной реакцией и гуморальными реакциями модулируется глюкокортикоидами. Высокая активность глюкокортикоидов, такая как при стрессовом состоянии, ассоциируется с гуморальной реакцией. Следовательно, ингибирование фермента 11.бета.ГСД1 можно предложить в качестве средства переключения реакции в направлении клеточной реакции.

При некоторых болезненных состояниях, включая туберкулез, проказу и псориаз, иммунная реакция обычно смещена в сторону гуморальной реакции, тогда как в действительности соответствующая

- 2 018028 реакция должна быть клеточной. Временное ингибирование 11.бета.ГСД1, местное или системное, можно применять, чтобы подтолкнуть иммунную систему к соответствующей реакции (Макоп, Ό. (1991) 1ттипо1оду Тобау 12: 57-60; Воок е! а1., кирга).

Аналогичное применение ингибирования 11.бета.ГСД1, в данном случае временное, при необходимости, может усиливать иммунную реакцию совместно с иммунизацией, для уверенности, что будет получена клеточная реакция.

6. Снижение внутриглазного давления

Последние данные позволяют предположить, что уровни рецепторов глюкокортикоидов и ферментов 11.бета.ГСД определяют предрасположенность к глаукоме (81окек, 1. е! а1. (2000) 1пуск1. ОрЫйа1то1. 41: 1629-1638). Кроме того, ингибирование 11.бета.ГСД1 в последнее время обсуждается в качестве нового подхода к понижению внутриглазного давления (\Уа1кег Е. А. е! а1., рок1ег Р3-698 а! 1ке Епбосгше 8оае1у теебпд 1ип. 12-15, 1999, 8ап Э|едо). Показано, что прием внутрь карбеноксолона, неспецифического ингибитора 11.бета.ГСД1, уменьшал внутриглазное давление на 20% у нормальных субъектов. Есть мнение, что экспрессия 11.бета.ГСД1 ограничена базальными клетками эпителия роговицы и непигментированными эпителиальными клетками роговицы (область выработки глазной жидкости), ресничной мышцей и сфинктерной и расширяющей мышцами радужной оболочки. Напротив, отдаленный изоэнзим 11.бета.ГСД2 высоко экспрессирован в непигментированном ресничном эпителии и эндотелии роговицы. Ни один из указанных ферментов не обнаружен в трабекулярной сети, области дренажа. Следовательно, полагают, что 11.бета.ГСД1 играет роль в выработке глазной жидкости, а не в ее дренаже, но в настоящее время неизвестно, происходит ли это благодаря влиянию на активацию рецепторов глюкокортикоидов, на активацию рецепторов минералокортикоидов или на активацию обоих указанных рецепторов.

7. Уменьшенный остеопороз

Глюкокортикоиды играют важную роль в развитии и функционировании скелета, но вредны в избытке. Обусловленная глюкокортикоидами потеря костной массы вызвана, по меньшей мере, частично, ингибированием образования кости, включающим подавление пролиферации остеобластов и синтеза коллагена (К1т, С. Н., Сйепд, 8. Ь. апб К1т, О. 8. (1999) 1. Епбосгшок 162: 371-379). Отрицательное действие на образование костных узелков (Ьопе поби1ек) можно заблокировать при помощи неселективного ингибитора карбеноксолона, что позволяет предположить важную роль 11.бета.ГСД1 в действии глюкокортикоидов (Ве11о^8, С. О., С1асс1а, А. апб Неетксйе, 1. N. М. (1998) Вопе 23: 119-125). Другие данные позволяют предположить роль 11.бета.ГСД1 в обеспечении достаточно высоких уровней активных глюкокортикоидов в остеокластах, и, следовательно, в усилении резорбции кости (Соорег, М. 8. е! а1. (2000) Вопе 27: 375-381). Вместе взятые указанные данные позволяют предположить, что ингибирование 11.бета.ГСД1 может оказывать благотворное действие при остеопорозе посредством нескольких механизмов, задействованных параллельно.

8. Уменьшение гипертонии

Желчные кислоты ингибируют 11.бета.-гидроксистероиддегидрогеназу типа 2. Это приводит к сдвигу общего баланса организма в сторону кортизола по отношению к кортизону, как показали исследования соотношения метаболитов в моче Юиайтораш, С, Уоф. В., Обеттай, А., Эюк, В., Етеу, В. М., Егеу, Е. 1. (2001) 1 С1ш 1пуек1. ШхетЬег; 108(9): 1299-305. Вебисеб асбуйу о! 11Ье1а-йубтоху81его1б бейубгодепаке ш рабеп18 тейй сйо1е81а818). Предполагают, что уменьшение активности 11ЬГСД1 в печени при помощи селективного ингибитора повернет этот дисбаланс в обратную сторону и окажет резкое противодействие таким симптомам как гипертония, пока ожидается хирургическое вмешательство для устранения закупорки желчного протока.

В \УО 99/65884 описаны замещенные по углероду аминотиазольные ингибиторы циклинзависимых киназ. Указанные соединения могут, например, применяться против рака, воспаления и артрита. В Патенте США № 5856347 описан антибактериальный препарат или бактерицидное средство, включающее производное 2-аминотиазола и/или соль указанного соединения. Кроме того, в Патенте США № 5403857 описаны производные бензолсульфонамида, имеющие ингибиторную активность в отношении 5липоксигеназы. Кроме того, тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридины описаны в Лпа1де81с 1е1га11убго11иа7о1о[5,4-с]рупбше8. Ег. Аббп. (1969), 18 рр, Аббп. !о Ег. 1498465. СОЭЕ№ ЕАХХА3; ЕВ 94123 19690704 САN 72:100685 АN 1970:100685 САРЬШ апб 4,5,6,7-Тейайубго1Ыа7о1о[5,4-с]рупбше8. МЛ Арр1. (1967), 39 рр. СОЭЕК NЛXXАN ΝΕ 6610324 19670124 САN 68:49593, АN 1968: 49593 САРЬШ. Однако ни в одном из указанных документов не описан способ получения соединений согласно настоящему изобретению.

9. Лечение ран

Кортизол осуществляет широкий диапазон метаболических функций и прочих функций. Примером множественного действия глюкокортикоидов могут служить пациенты с длительным повышенным содержанием глюкокортикоидов в плазме, так называемым синдромом Кушинга. У пациентов с синдромом Кушинга наблюдается длительное повышенное содержание глюкокортикоидов в плазме и развивается ослабленная толерантность к глюкозе, диабет 2 типа, центральное ожирение и остеопороз. У указанных пациентов также наблюдается ухудшенное заживление ран и непрочная кожа (Оапопд, Е. Ве

- 3 018028 νίαν о£ Мсб1са1 РЬукю1оду. Е|дк!ссп!к сбШоп сб. 8!атГогб, Сопп.: Άρρίβΐοη & Ьапдс; 1997).

Было показано, что глюкокортикоиды увеличивают риск инфицирования и замедленного заживления открытых ран (Апк!саб, С. М. 8!сго1бк, гсбпо1бк, апб νουηά Ьсайпд. Λάν Аоипб Сагс 1998; 11(6): 27785). Пациенты, получавшие глюкокортикоиды, имели в 2-5 раз больший риск осложнений после хирургического вмешательства (П1с!йс1ш, А. С. 8игдюа1 тападстсп! оГ сошрНсаОопк оГ к!сго1б !йсгару. Апп 8игд 1977;185(3):251-63).

В Европейской патентной заявке № ЕР 0902288 описан способ диагностики состояния заживления ран у пациента, включающий определение уровней кортизола в указанной ране. Авторы предположили, что повышенные уровни кортизола в раневой жидкости, по сравнению с нормальными уровнями в плазме здоровых индивидуумов, коррелируют с большими незаживающими ранами (Ни!сЬ1пкоп, Т. С, δνηπίксг, Н. Р., Аоипб б1адпок1к Ьу диап!йайпд согйко1 ш νουπά Г1шбк. Еигорсап ра!сп! аррйсайоп Νο. ЕР 0902288, риЬйкЬсб 17.03.1999).

У человека 11.бета.-ГСД катализирует превращение кортизола в кортизон и обратно. Параллельной функцией 11.бета.-ГСД у грызунов является взаимопревращение кортикостерона и 11дегидрокортикостерона (Егсу, Е. 1., ЕксЬсг, С., Егсу, В. М. РЬагтасо1оду оГ 11 Ьс!а-Ьубгохук!сго1б бсЬубгодспакс. 8!сго1бк 1994; 59(2): 74-9). Были описаны два изоэнзима 11.бета.ТСД, 11.бета.-ГСД1 и 11.бета.ГСД2, отличающиеся между собой по действию и распределению в тканях (А1Ь1к!оп, А. Ь., ОЬсусксксгс, V. В., 8шйй, В. Е., 1<гохо\\'ккк Ζ. 8. С1ошпд апб йккис б1к!пЬи!юп оГ 1Ьс Ьитап 11 Ьс!а-Ьубгохук!сго1б бсЬубгодспакс 1урс 2 спхутс. Мо1 Сс11 Епбосппо1 1994; 105(2):В11-7). Подобно ГР, 11.бета.-ГСД1 экспрессирована в многочисленных тканях, таких как печень, жировая ткань, кора надпочечников, половые железы, легкие, гипофиз, мозг, глаз, и т.д. (Мопбсг С., АЬйс Р. С. 11 Ьс!а-Ьубгохук!сго1б бсЬубгодспакс. ^!аш Ногт 1993 ;47:187-271; 8!с^аг!, Р. М., 1<гохо\\'ккг Ζ. 8. 11 Ьс!а-Нубгохук!сго1б бсЬубгодспакс. ^1ат Ногт 1999; 57:249-324; 8!окск, 1., №Ь1с, 1., Вгс!!, Ь., РЫШрк, С, 8сск1, 1. В., ОВпсп, С., с! а1. ЭМпЬЩюп оГ д1исосогйсо1б апб т1псга1осогйсо1б гссср!огк апб 11 Ьс!а-Ьубгохук!сго1б бсЬубгодспакск т Ьитап апб га! оси1аг Йккиск. [пуск! ОрЬ!Ьа1то1 νίκ 8с1 2000; 41(7):1629-38). Функцией 11.бета.-ГСД1 является тонкая настройка местного действия глюкокортикоидов. Была показана активность 11.бета.-ГСД в коже человека и грызунов, в фибробластах человека и ткани кожной кисты крыс (Наттат1, М. М., 8и!сп, Р. К. Всди1а!юп оГ 11 Ьс!а-Ьубгохук!сго1б бсЬубгодспакс асйъйу т Ьитап ккш йЬгоЬ1ак!к: спхутаЬс тоби1айоп оГ д1исосогйсо1б ас!юп. 1 С1т Епбосппо1 Мс!аЬ 1991;73(2):326-34); Соорсг, М. 8., Моогс, 1., ЕИсг, А., Виск1су, С Ό., НсМкоп, М., 8!стаг!, Р. М. 11Ьс!а-Ьубгохук!сго1б бсЬубгодспакс т Ьитап йЬгоЬ1ак!к: схргсккюп апб гсди1аЙоп бсрспбк оп йккис оГ опдт. ЕN^О 2003 АЬк!гас!к 2003; Тсс1искктдЬ, 8., Маски, А. Ό., Виг!, Ό., Мс1п!угс, М. А., Вгс!!, Ь., Еб^агбк, С. В. Ро!спйайоп оГ Ьубгосогйкопс асйуйу т ккш Ьу д1усуггЬсйшс ааб. Ьапсс! 1990;335(8697): 1060-3; 8йдЬ!, 8. Н., СЬйакатат, V. К., №кг 8., ЭкаИа, А. К., Ватйск, Е. 1., 8ип, Υ., с! а1. [пЫЬШоп оГ йккис гсрай Ьу кр1гопо1ас!опс: го1с оГ ттсга1осогйсо1бк т йЬгоик йккис Гогтайоп. Мо1 Сс11 ВюсЬст 1998; 189(1-2):47-54).

Способ заживления ран состоит из нескольких стадий, включая воспаление, пролиферацию фибробластов, секрецию межуточных веществ, выработку коллагена, ангиогенез, стягивание раны и эпителизацию. Его можно разделить на три фазы: воспалительную, пролиферативную и ремоделирующую фазы (см. в Апк!саб с! а1., выше).

У пациентов, перенесших операцию и получавших глюкокортикоиды, возрастает риск инфицирования и замедленного заживления открытых ран. В моделях на животных было показано, что ограничивающий стресс замедляет заживление повреждений кожи и увеличивает восприимчивость к бактериальной инфекции в процессе заживления ран. Указанные эффекты были обращены путем лечения антагонистом рецепторов глюкокортикоидов ВИ486 (Мсгсабо, А. М., Онаге Ν., Рабдс!!, Ό. А., 8Ьспбап, 1. Е., МагисЬа, Р. Т. Вск!гаш! к!гскк а1!сгк !Ьс схргсккюп оГ т!сг1сикт-1 апб ксгайпосу!с дгоМЬ Гас!ог а! !Ьс \\'оипб кйс: ап т кйи ЬуЬг1б|/а!1оп к!ибу. 1 №иго1ттипо1 2002; 129(1-2):74-83; Во_)ак, I. С., Рабдс!!, Ό. А., 8Ьспбап, 1. Е., МагисЬа, Р. Т. 8!гскк-тбиссб кикссрйЬййу !о Ьас!спа1 тГссОоп биппд си!апсоик \\'оипб Ьсайпд. Вгаш ВсЬау 1ттип 2002; 16(1):74-84). Глюкокортикоиды приводят к указанным эффектам, подавляя воспаление, уменьшая прочность раны, ингибируя стягивание раны и задерживая эпителизацию (Апк!саб с! а1., выше). Глюкокортикоиды влияют на заживление ран, воздействуя на производство или действие цитокинов и факторов роста, таких как ИФР, ТФР-.бета., ЭФР, ФРК и ФРТ (Вссг, Н. Ό., Еакк1сг, В., Асгпсг 8. С1исосогйсо1б-гсди1а!сб дспс схргсккюп биппд си!апсоик \\'оипб гсрай. νίΕιιη Ногт 2000; 59:217-39; Натоп, С. А., Нип!, Т. К., 8рспссг, Е. М. 1п νίνο сГГсс!к оГ кук!стк ткийп-йкс дгоМЬ Гас!ог-1 а1опс апб сотр1схсб \\Ы1 ткийп-йкс дгоМЬ Гас!ог Ьшбшд рго!ст-3 оп согйсок!сго1б кирргскксб \\'оипбк. СгоМЬ Всди1 1993;3(1):53-6; Ьаа!о, М., Нсшо, 1., КаЬап, V. М., №йнкоккг 1., Ссгб1п, В. Ер1бсгта1 дгоМЬ Гас!ог (ЕСЕ) ргсусп!к тс!Ьу1ргсбшко1опс-тбиссб 1пЬ1Ьйюп оГ \\'оипб Ьсайпд. 1 8игд Вск 1989; 47(4): 354-9; Рюгсс, С. Е., Мик!ос, Т. А., Ьтдс1ЬасЬ, 1., Макако\\'ккг V. В., Сгата!ск, Р., Осиск Т. Е. ТгапкГотнпд дгоМЬ Гас!ог Ьс!а гсусгкск !Ьс д1исосогйсо1б-тбиссб теоипб-Ьсайпд бсйсй т га!к: рокк1Ь1с гсди1а!юп ш тасгорЬадск Ьу р1а!с1с!-6спус6 дгоМЬ Гас!ог. Ргос Ν·ι!1 Асаб 8а И8А 1989; 86(7):2229-33). Также было показано, что глюкокортикоиды уменьшают синтез коллагена в коже крыс и мышей ш νίνο и в фибробластах крысы и человека (О1кЬ1, Υ., Еи, Ζ. V., ОЬпик1, Υ., Ка!о, Н., ШдисЬк Т. Мо1сси1аг Ьакй оГ !Ьс аЙсгайоп ш ккш со11адсп тс!аЬо11кт ш гскропкс !о ш νίνο бсхатс!Ьакопс !гса!тсп!: сГГсс!к оп !Ьс куп!Ьск1к оГ со11адсп !урс I апб III,

- 4 018028 соИадепаке, апб Изкис ίπΙιίόίΙοίΈ οί те1а11орго1ета5С5. Вг 1 Эсгта1о1 2002;147(5):859-68).

В публикации заявки на патент США № 2006/0142357 и АО 2005/116002 описаны ингибиторы 11β-ГСД1 следующей общей структуры и некоторые способы получения указанных соединений:

Очевидно, что указанный тип ингибиторов 11-Ц-ГСД1 весьма важен с медицинской точки зрения. Следовательно, существует потребность в эффективном способе синтеза указанных соединений, особенно высокочистых оптических изомеров указанных соединений, для крупномасштабного получения, под ходящего для промышленного производства.

Краткое описание изобретения

Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ производства соединений формулы I или таутомера, стереоизомера, геометрического изомера, оптического изомера, гидрата, сольвата, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли этого соединения

Переменная Ζ представляет собой 8 или О.

Е¹ выбирают из группы, состоящей из С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С3-10-циклоалкила, С3.10циклоалкенила, С3-10-циклоалкил-С1-8-алкила, С3-10-циклоалкенил-С1-8-алкила, арила, арил-С1-8-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-8-алкила и галогеналкила. В определении Е¹ любой арильный, циклоалкильный или гетероциклический остаток, возможно, независимо замещен одним или более С1-8-алкилом, арилом, галогеном, гало-С1-С8-алкилом, НО-С1-С₈-алкилом, Е⁴Е⁵Ы-С1-С8-алкилом, С1-С8-алкил-ОЕ⁶, -ОЕ⁶, (С3-С₁₀)-циклоалкилом или С₁-С₈-алкилсульфонилом.

Е² и Е³ независимо выбирают из С1-8-алкила, С1-8-алкоксила, С3-10-циклоалкила, гетероциклила, С3-10 циклоалкил-С1-8-алкила, СИ-С1-8-алкила, арила, арил-С1-8-алкила, гетероциклил-С1-8-алкила и галогеналкила. В определениях Е² и Е³, любой арильный, циклоалкильный или гетероциклический остаток, возможно, независимо замещен одним или более С1-8-алкилом, арилом, галогеном, гало-С₁-С₈-алкилом, НОС₁-С₈-алкилом, Е⁴Е⁵Ы-С1-С8-алкилом, С1-С8-алкил-ОЕ⁶, -ОЕ⁶, (С3-С₁₀)-циклоалкилом или С₁-С₈алкилсульфонилом.

Е⁴ и Е⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С8-алкила, С1-С8-алкоксила, -ИЕ⁶Е⁶, -8-(С1-С₈)алкила, арила и гетероциклила. В определениях Е⁴ и Е⁵, любой алкил, алкоксил, гетероциклил или арил имеет от одного до трех заместителей, выбираемых из галогена, незамещенного С₁-С₈-алкила, незамещенного С₁-С₈-алкоксила, незамещенного С₁-С₈-тиоалкоксила и незамещенного арил(С₁-С₄)алкила.

Е⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С8-алкила, арил-С1-С8-алкила, С1С8- алкоксила, -8-(С1-С8)алкила, гетероциклила и арила. В определении Е⁶, любой алкил, гетероциклил или арил могут нести от одного до трех заместителей, выбираемых из галогена, незамещенного С1-С₈алкила, незамещенного С₁-С₈-алкоксила, незамещенного С₁-С₈-тиоалкоксила и незамещенного арил(С₁С4)алкила.

Указанный способ включает следующие стадии:

(а) приведение в контакт соединения формулы II с (ί) хиральным основанием в присутствии амина и алкилирующего агента Е₃-ЬО; где ЬО представляет собой уходящую группу;

(Ь) приведение в контакт продукта стадии (а) с кислотой НВ для получения соли формулы I', где В представляет собой органический или неорганический анион; и

(с) взаимодействие соли формулы I' с основанием с получением соединения формулы I.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложен другой способ получения соединения формулы I или таутомера, стереоизомера, геометрического изомера, оптического изомера, гидрата, сольвата, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли этого соединения:

- 5 018028

Указанный способ включает приведение в контакт соединения формулы II

с хиральным основанием в присутствии депротонирующего агента и алкилирующего агента К³-ЬС. Ζ представляет собой 8 или О.

К¹ выбирают из группы, состоящей из С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С3-ю-циклоалкила, С3-10циклоалкенила, С3-10-циклоалкил-С1-8-алкила, С3-10-циклоалкенил-С1-8-алкила, арила, арил-С1-8-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-8-алкила и галогеналкила; причем любой арильный, циклоалкильный или гетероциклический остаток, возможно, независимо имеет в качестве заместителей один или более С1-8-алкилов, арилов, галогенов, гало-С1-С8-алкилов, НО-С1-С8-алкилов, К⁴К⁵Ы-С1-С₈-алкилов, С₁-С₈алкил-ОК⁶, -ОК⁶, (С₃-С₁₀)циклоалкилов или С₁-С₈-алкилсульфонилов.

К² и К³ независимо выбирают из С1-8-алкила, С1-8-алкоксила, С3-10-циклоалкила, гетероциклила, С3-10 циклоалкил-С1-8-алкила, СЫ-С1-8-алкила, арила, арил-С1-8-алкила, гетероциклил-С1-8-алкила и галоалкила; причем любой арильный, циклоалкильный или гетероциклический остаток, возможно, независимо имеет в качестве заместителей один или более С1-8-алкилов, арилов, галогенов, гало-С1-С8-алкилов, НО-С1-С8алкилов, К⁴К⁵Ы-С1-С₈-алкилов, С₁-С₈-алкил-ОК⁶, -ОК⁶, (С₃-С₁₀)циклоалкилов или С₁-С₈алкилсульфонилов.

К⁴ и К⁵ независимо выбирают из водорода, С1-С8-алкила, С1-С8-алкоксила, -ЫК⁶К⁶, -8-(С1С₈)алкила, арила и гетероциклила; причем в определении К⁴ и К⁵ любой алкил, алкоксил, гетероциклил или арил могут иметь от одного до трех заместителей, выбираемых из галогена, незамещенного С1-С8 алкила, незамещенного С1-С8-алкоксила, незамещенного С1-С8-тиоалкоксила и незамещенного арил(С1С4)алкила.

К⁶ независимо выбирают из водорода, С1-С8-алкила, арил-С1-С8-алкила, С1-С8-алкоксила, -8-(С1С8)алкила, гетероциклила и арила; причем в определении К⁶ любой алкил, гетероциклил или арил могут иметь от одного до трех заместителей, выбираемых из галогена, незамещенного С1-С8-алкила, незамещенного С1-С₈-алкоксила, незамещенного С₁-С₈-тиоалкоксила и незамещенного арил(С₁-С₄)алкила.

ЬС представляет собой уходящую группу.

Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ получения соединения формулы III:

Согласно одному из вариантов реализации, указанный способ включает стадии: (а) приведение во взаимодействие соединения формулы IV

в присутствии Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамина (ТМЭДА) и (Ь) взаимодействие продукта стадии (а) с изопропилйодидом.

Согласно одному из вариантов реализации указанный способ дополнительно включает следующие стадии:

(с) приведение в контакт продукта стадии (Ь) с Ме8О₃Н с получением мезилатной соли и (б) взаимодействие мезилатной соли, полученной на стадии (с), с №ОН с получением соединения формулы III.

Согласно еще одному варианту реализации указанный способ дополнительно включает стадию выделения мезилатной соли после стадии (с) и перед стадией (б).

- 6 018028

Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ получения соединения формулы V

Указанный способ включает:

(а) приведение в контакт соединения формулы (VI)

с хиральным основанием формулы

в присутствии ТМЭДА и (Ь) взаимодействие продукта стадии (а) с н-пропилйодидом.

Подробное описание

Ниже определены различные термины, используемые отдельно и в сочетаниях в способе, описанном в настоящей заявке.

Выражение включающий означает включающий, без ограничения. Следовательно, могут присутствовать другие, не упомянутые, вещества, добавки, носители или стадии.

Термин арил в настоящей заявке включает ароматические кольца (моноциклические или бициклические), содержащие от 6 до 10 атомов углерода, такие как фенил (РН), нафтил и инданил (т.е., 2,3дигидроинденил). Арильная группа может иметь в качестве заместителя С_1-6-алкил. Примерами замещенных арильных групп являются бензил и 2-метилфенил.

Термин гетероарил представляет собой моноциклическую, би- или трициклическую ароматическую кольцевую систему (только одно кольцо обязательно должно быть ароматическим), содержащую от 5 до 14 атомов в кольце (моно- или бициклическом, из которых один или несколько атомов кольца отличны от углерода, такие как азот, сера, кислород и селен, входящие в кольцевую систему. Согласно некоторым из вариантов реализации кольцо содержит от 5 до 10 атомов, то есть, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. Примерами таких гетероарильных колец являются пиррол, имидазол, тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, тиадиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиразол, триазол, тетразол, хроман, изохроман, хинолин, хиноксалин, изохинолин, фталазин, циннолин, хиназолин, индол, изоиндол, бензотиофен, бензофуран, изобензофуран, бензоксазол, 2,1,3-бензоксадиазол, бензопиразол, бензотиазол, 2,1,3-бензотиазол, 2,1,3-бензоселенадиазол, бензимидазол, индазол, бензодиоксан, индан, 1,5нафтиридин, 1,8-нафтиридин, акридин, феназин и ксантен.

Термины гетероциклический и гетероциклил относятся к ненасыщенным, а также частично и полностью насыщенным моно-, би- и трициклическим кольцам, содержащим от 4 до 14 атомов, содержащим один или несколько гетероатомов (например, кислород, серу или азот) в составе кольца, при этом остальные атомы представляют собой углерод, так, например, вышеуказанные гетероарильные группы, а также соответствующие частично насыщенные или полностью насыщенные гетероциклические кольца. Примерами насыщенных гетероциклических колец являются азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1,4-оксазепан, азепан, фталимид, индолин, изоиндолин, 1,2,3,4тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин, гексагидроазепин, 3,4-дигидро-2(1Н)изохинолин, 2,3-дигидро-1Н-индол, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол, азокан, 1-окса-4азаспиро[4.5]дец-4-ен, декагидроизохинолин и 1,4-диазепан. Кроме того, гетероциклил или гетероциклический остаток может, возможно, иметь в качестве заместителей одну или несколько оксогрупп.

С1_-8-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-8 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, н-гептил и н-октил. В качестве частей диапазона С1_-8-алкил включены все подгруппы указанного диапазона, такие как С1_-7-алкил, С1_-6-алкил, С_1-5алкил, С1_-8-алкил, С_2-8-алкил, С_2-7-алкил, С_2-6-алкил, С_2-5-алкил, С_3-7-алкил, С_4-6-алкил, и т.д.

С1_-8-алкоксил представляет собой линейную или разветвленную алкоксильную группу, содержащую 1-8 атомов углерода. Примеры алкоксильных групп включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси, изогексилокси, нгептилокси и н-октилокси. В качестве частей диапазона С1-6-алкоксил включены все подгруппы указанного диапазона, такие как С_!-7-алкокси, С_!-6-алкокси, С_!-5-алкокси, С_!-4-алкокси, С₂-₈-алкокси, С_2-7алкокси, С_2-6-алкокси, С_2-5-алкокси, С_3-7-алкокси, С_4-6-алкокси, и т.д.

- 7 018028

С_2-8-алкенил представляет собой линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-8 атомов углерода. Типичные алкенильные группы включают винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 1-гептенил и 1-октенил. В качестве частей диапазона С_2-8-алкенил включены все подгруппы указанного диапазона, такие как С_2-7алкенил, С₂-₆-алкенил, С_2-6-алкенил, С_2-4-алкенил, С_3-8-алкенил, С_3-7-алкенил, С_3-6-алкенил, С_3-5-алкенил, С_4-7-алкенил, С_5-6-алкенил, и т.д.

^С3-10 -циклоалкил представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, возможно, имеющую заместители. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, трицикло[3.3.1.0-3,7-]нон-3-ил, (1К,2К,3К,58)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил, (18,28,38,5В)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3ил, 1-адамантил, норадамантил и 2,2,3,3-тетраметилциклопропил. В качестве частей диапазона С₃.₁₀циклоалкил включены все подгруппы, такие как С_3-9-циклоалкил, С_3-8-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-6циклоалкил, С_3-5-циклоалкил, С_4-ю-циклоалкил, С_5-ю-циклоалкил, С_6-ю-циклоалкил, С_7-1₀-циклоалкил, С_8-9 циклоалкил, и т.д. Кроме того, циклоалкильный остаток может иметь в качестве заместителей одну или несколько оксогрупп.

С_3-ю-циклоалкенил представляет собой циклическую, бициклическую или трициклическую алкенильную группу, содержащую в сумме 3-10 атомов углерода, возможно, имеющую в качестве заместителя алкил. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклононенил, циклодеценил и бицикло[2.2.1]гепт-5-ен2-ил. В качестве частей диапазона С_3-1₀-циклоалкенил включены все подгруппы, такие как С_3-9циклоалкенил, С3-8-циклоалкенил, С3-7-циклоалкенил, С3-6-циклоалкенил, С3-5-циклоалкенил, С4-10циклоалкенил, С_5-1₀-циклоалкенил, С_6-1₀-циклоалкенил, С_7-1₀-циклоалкенил, С_8-9-циклоалкенил, и т.д. Кроме того, циклоалкенильный остаток может, возможно, иметь в качестве заместителей одну или несколько оксогрупп.

Термины галоген и гало в настоящей заявке включают фтор, хлор, бром и йод.

Термин -гетеро(С1-С₈)алкил относится к остатку, в котором гетероатом, выбираемый из азота, серы и кислорода, возможно, несущих заместители, является точкой присоединения к главной молекуле и присоединен к цепи С₄-С₈-алкила.

Настоящее изобретение предусматривает только такие комбинации заместителей и переменных, которые приводят к образованию стабильных соединений. Термин стабильный в настоящей заявке относится к соединениям, обладающим достаточной стабильностью для обеспечения возможности производства и сохраняющим целостность соединения в течение достаточного периода времени для применения в целях, подробно описанных в настоящей заявке (например, терапевтическое введение субъекту для лечения заболевания, ингибирования 11-.бета.-ГСД1, заболевания, опосредуемого 11-.бета.-ГСД1).

В настоящей заявке термин пролекарство обозначает производное соединения, которое способно гидролизоваться, окисляться или иным образом реагировать в биологических условиях (ίη νίίτο или ίη νΐνο), давая активное соединение. Примеры пролекарств включают, без ограничения, производные или метаболиты производных соединения, содержащие способные к биологическому гидролизу группы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги (например, монофосфат, дифосфат или трифосфат). Предпочтительно пролекарства соединений, содержащих карбоксильные функциональные группы, представляют собой сложные эфиры карбоновой кислоты и низших алкилов. Сложные эфиры карбоксилатов обычно получают этерификацией любого из остатков карбоновой кислоты, присутствующих в молекуле. Пролекарства обычно можно получить хорошо известными способами, такими как способы, описанные в Вигдег'к Меб1С1па1 СйсннНгу апб Эгид Эксоусгу 6^4Ь еб. (Лопа1б 1. АЬтайаш еб., 2001, ^йеу) и Оеыдп апб АррНсабоп оГ Ртобгидк (Н. Випбдаагб еб., 1985, Нагиооб Асабешю РиЬШйега 6шГй).

Таутомер представляет собой один из двух или нескольких структурных изомеров, находящихся в равновесии и легко превращающихся из одной изомерной формы в другую. В данном случае, таутомеры приведенной ниже структуры включены в объем настоящего изобретения.

В настоящей заявке гидрат представляет собой такую форму соединения, в которой молекулы воды объединены в некотором соотношении в качестве неотъемлемой составной части кристаллической структуры указанного соединения.

В настоящей заявке сольват представляет собой такую форму соединения, в которой молекулы растворителя объединены в некотором соотношении в качестве неотъемлемой составной части кристаллической структуры указанного соединения.

- 8 018028

В настоящей заявке термин геометрические изомеры относится к соединениям, обладающим одинаковой молекулярной формулой, атомы в которых находятся в различных не эквивалентных положениях друг относительно друга.

В настоящей заявке термин оптические изомеры относится к соединениям, содержащим хиральные атомы, которые способны вращать плоскополяризованный свет, и обычно обозначаются с использованием общепринятой В/8 конфигурации. Термин оптический изомер включает энантиомеры и диастереомеры, а также соединения, которые можно отличить друг от друга при помощи обозначений (Ό) и (Ь).

Фармацевтически приемлемый означает в настоящей заявке вещество, подходящее для приготовления фармацевтической композиции, которое, в целом, безопасно, нетоксично, не является ни биологически, ни иным образом нежелательным, и включает как вещество, подходящее для ветеринарного применения, так и вещество, подходящее для фармацевтического применения на людях.

Фармацевтически приемлемые соли обозначают соли, которые фармацевтически приемлемы, как определено выше, и обладают желаемой фармакологической активностью. Такие соли включают соли присоединения кислоты, образованные органическими и неорганическими кислотами, такими как хлороводород, бромоводород, йодоводород, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, гликолевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, аскорбиновая кислота, и тому подобное. Соли присоединения основания могут быть образованы органическими и неорганическими основаниями, такими как натрий, аммиак, калий, кальций, этаноламин, диэтаноламин, Ν-метилглюкамин, холин, и тому подобное. В настоящее изобретение включены фармацевтически приемлемые соли или соединения любой из приведенных формул.

В зависимости от структуры выражение фармацевтически приемлемая соль в настоящей заявке относится к фармацевтически приемлемой соли указанного соединения и органической или неорганической кислоты или основания. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают, например, соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов, соли аммония, растворимые и не растворимые в воде соли, такие как ацетат, амсонат (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонат), бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, кальций, эдетат кальция, камсилат (саш8у1а1е), карбонат, хлорид, цитрат, клавуланат (с1ауи1апа1е), дигидрохлорид, эдетат, эдисилат (ейку1а1с). эстолат (е81о1а1е), эсилат (е8у1а1е), фумарат, глюцептат (д1исер1а1е), глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат (д1усо11у1аг8аи11а1е), гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат (тиста1е), напсилат (иар8у1а1е), нитрат, аммониевая соль Ν-метилглюкамина, З-гидрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1,1-метен-бис-2гидрокси-3-нафтоат, эмбонат (етЬопа!е)), пантотенат, фосфат/дифосфат, пикрат, полигалактуронат, пропионат, пара-толуолсульфонат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, мурамат, таннат, тартрат, теоклат (1еос1а1е), тозилат, триэтиодид (1пе11иоЙ1Йе) и валерат. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут содержать в своей структуре несколько заряженных атомов. В указанном случае фармацевтически приемлемая соль может содержать многочисленные противоионы. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может содержать один или несколько заряженных атомов и/или один или несколько противоионов.

В настоящем описании и формуле изобретения использованы следующие сокращения, значения которых приведены ниже:

ТМЭДА обозначает Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин.

ТМПДА обозначает Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилпропилендиамин. ТМБДА обозначает Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилбутилендиамин.

Аг обозначает арил.

Р1 обозначает фенил.

ди обозначает диастереомерный избыток.

МТБЭ обозначает метил-трет-бутиловый простой эфир.

ИПС обозначает изопропиловый спирт.

ДХМ обозначает дихлорметан.

МСК обозначает метансульфоновую кислоту (Ме8О₃Н).

Твн обозначает внутреннюю температуру реакционной смеси.

ППЖХ обозначает площадь пика в % по данным ВЭЖХ

ТГА обозначает термогравиметрический анализ

Химические вещества, применяемые в способах синтеза, определенных в настоящей заявке, включают, например, растворители, реактивы и катализаторы. Описанные выше способы могут также дополнительно включать стадии как до, так и после стадий, конкретно описанных в настоящей заявке, для добавления или удаления подходящих защитных групп с целью, в конечном счете, сделать возможным синтез соединений. Кроме того, различные стадии синтеза можно осуществлять в изменяемой последо

- 9 018028 вательности или порядке для получения выбранных соединений. Химические превращения при синтезе и методике работы с защитными группами (введение защиты и снятие защиты), подходящие для синтеза применимых соединений, известны в данной области и включают, например, те, которые описаны в Я. Ьатоск, Сотргс11сп81ус Отдашс ТгаиДогтайоик, УСН РиЫккегк (1989); Т. Стееие апб Р. С. М. \Уи18. Рго1сс1кс Сгоирк ίη Отдашс 8уи1йекк, 3^гб Еб., Ιοίιη ХУбеу аиб 8оик (1999); Ь. Иекет аиб М. Иекет, Иекет аиб Иекет’к ЯеадеШк £от Отдашс 8уи1йекк, 1ойи ХУбеу аиб 8оик (1994) и Ь. Расщепе, еб., Еисус1ореб1а о£ Яеадейк £от Отдашс 8уи1йекк, 1ойи \УПеу аиб 8оик (1995) и в последующих изданиях.

Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают способы получения соединения общей формулы I, как описано выше, посредством асимметрического алкилирования соединения формулы II

Соединение формулы (II) получают согласно следующему общему способу синтеза:

о н_г

но Вт

1) ИаОАс (1,5 экв.) ЕЮН (5Х), 80 С, 3 ч

2) Н_гО (13,5Х), 12ч

3) Фильтр

О

ΝΗ где 5Х означает пятикратное количество.

Если подходящая мочевина, тиомочевина, альфа-бромкарбоновая кислота или сложный эфир отсутствуют в продаже, соответствующее исходное вещество можно получить согласно способу, описанному в публикации заявки на патент США № 2006/0142357.

Согласно одному из вариантов реализации Ζ представляет собой 8, обозначая тиазолиноны. Переменная Ζ также может представлять собой О, обозначая оксазолиноны.

Согласно другому варианту реализации Я1 выбирают из группы, состоящей из

Согласно одному из вариантов реализации Я₂ и Я₃ независимо выбирают из метила, изопропила и н-пропила.

Согласно другому варианту реализации хиральное основание выбирают из следующей группы оснований:

Согласно другому варианту реализации, хиральное основание выбирают из

- 10 018028

где

X выбирают из О, Ν, 8 и С_1-8-алкилена;

Υ выбирают из С_1-8-алкила, арила и гетероциклила и

М выбирают из Ь1, Να, К, С§, Си, Ζη и Мд; и Аг представляет собой арил.

Согласно другому варианту реализации хиральное основание представляет собой

Согласно некоторым из вариантов реализации хиральное основание выбирают из группы, состоящей из

''9м 9> ΡΙ<9-Ν9	'ви> 9^	Ме Ρίι^'ΝΜ 99 -9-н9 ΡΙ1
Ме	Ме Ме	Ме Ме
Ρ|-|'''ΝΜ 9%	9Μ9Ύ9	999919
М М	М М1
Ме I	Ме I	ΜΟ''''^Ο''-/”'ΝΜ 99
и м	|| 9 м
Μ0'^χ^°^-χΛ'ΝΜ 99	ΜΝ^Χ^ΝΜ Υ^Μ Аг^	ΜΝ^Χ^ΝΜ γ-4 А///V
ымме	МММе	ΝΜΜ6
/9-он	/9-°н	/9-он
0		9
ΝΜΗ	ΝΜΗ	V
/9-ОН	/9-ОН	/9-ОМ
ό		9
о	^-ΝΜ	умн /9 ,ОН
д уом	/9-он	°0
ъ
ΝΜΗ	№
	ММ
	~-9,ОН
М А
	О

где М определено выше.

Согласно некоторым из вариантов реализации хиральное основание представляет собой соль эфедрина, т.е.:

или

где М определено выше.

Следовательно, согласно одному из вариантов реализации хиральное основание представляет собой соль (1К,28)-(-)-эфедрина:

- 11 018028

ЫММе /Ж

Согласно другому варианту реализации хиральное основание представляет собой соль (18,2К)-(-)эфедрина

ИММе

Примером М во всех указанных вариантах реализации является ион лития.

Согласно другому варианту реализации уходящую группу ЬС в К³ЬС выбирают из группы, состоящей из С1, Вг, I, -О8(О)₂СН₃, -О8(О)₂С₄Е₉, -О8(О)₂Се₃ и -О8(О)₂(4-СН₃-фенил).

Согласно другому варианту реализации амин выбирают из триэтиламина, триметиламина, триметиламина, триизопропиламина, Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамина (ТМЭДА), Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилпропилендиамина (ТМПДА), и Ν,Ν,Ν'Ν'-тетраметилбутилендиамина (ТМБДА). Примером амина в указанном случае является ТМЭДА.

Согласно другому варианту реализации растворитель, применяемый на стадии (а), выбирают из группы, состоящей из бензола, толуола, трифтортолуола, ксилола, хлорбензола, диалкиловых простых эфиров, ТГФ, диоксана, ДМФА, галогенуглеводородных растворителей, сложноэфирных растворителей и смесей указанных растворителей. Примером растворителя в указанном случае является толуол.

Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы II вначале приводят в контакт с хиральным основанием, а после этого с алкилирующим агентом К.³-ЬС. Согласно другому варианту реализации соединение формулы II вначале приводят в контакт с алкилирующим агентом К.³-ЬС, а после этого с хиральным основанием.

Согласно одному из вариантов реализации кислоту на стадии (Ь) выбирают из группы, состоящей из НС1, Н₂8О₄. СН₃С(О)ОН, СЕ₃С(О)ОН, Ме8О₃Н, и СбН₅8О₃Н.

Согласно другому варианту реализации кислота на стадии (Ь) представляет собой Ме8О₃Н.

Согласно одному из вариантов реализации основание на стадии (с) выбирают из группы, состоящей из ЫОН, №1ОН. КОН и ацетата натрия.

Согласно другому варианту реализации основание на стадии (с) представляет собой №1ОН.

Согласно одному из вариантов реализации величина диастереомерного избытка (ди) продукта составляет по меньшей мере 85, 90, 95 или 98%.

Принимая во внимание вышеизложенные соображения и приведенные ниже конкретные примеры, квалифицированный специалист учтет, что данный выбор хирального основания, амина, растворителя, кислоты или основания может определять хиральность конечного продукта и/или ди конечного продукта. Осуществление указанного выбора находится в компетенции квалифицированного специалиста.

Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ получения соединения формулы III

из соединения формулы IV

как, в общем, описано выше.

Согласно указанному варианту реализации способ включает стадии (а) приведение в контакт соединения IV с хиральным основанием следующей формулы

в присутствии ТМЭДА и затем (Ь) взаимодействие продукта стадии (а) с изопропилйодидом. Согласно одному из вариантов реализации указанный способ дополнительно включает стадии (с)

- 12 018028 приведение в контакт продукта стадии (Ь) с Ме80₃Н с образованием мезилатной соли и (6) взаимодействие мезилатной соли, полученной на стадии (с), с ΝαΟΗ с образованием соединения формулы III.

Согласно одному из вариантов реализации продукт стадии (Ь) имеет величину ди по меньшей мере 90, 95 или 98%.

Согласно одному из вариантов реализации продукт стадии (6) имеет величину ди по меньшей мере 99%.

Согласно еще одному из вариантов реализации, настоящее изобретение представляет собой дополнительный способ получения соединения формулы III

Согласно указанному варианту реализации способ включает (а) приведение в контакт соединения формулы (IV)

с хиральным основанием в присутствии депротонирующего реагента и (Ь) взаимодействие продукта стадии (а) с изопропилйодидом.

Термин хиральное основание здесь и далее подразумевает хиральную молекулу, являющуюся основанием. Термин хиральное основание дополнительно включает хиральное основание, полученное в результате депротонирования нейтрального или свободного основания. Так, хиральное основание, содержащее ион М, как определено выше, формально относится к соли свободного основания. Свободно основание отличают, например, группы -ОН и -ΝΗ или -ΝΗ₂, означающие, что хиральные основания не являются депротонированными.

Иллюстративные примеры хиральных оснований включают следующие:

- 13 018028

*> О	ΙΈΐ,'ΝΗ ΡΓ''“'Ν· =	Ме ρΧ'νη
Ме ΡΚ^'ΙΊΗ Х'1 ρ,,'ΧΟ	Ме Ме сев®)	Ме Ме Ст АО
сМ	Ме г и н	МО' ’’ -'0'-''*' мн рД>'/
Μσ''~==ο '-''' ΝΗ	ΗΝ^Χ^ΝΗ У->'-АГ аА^	ΗΝ' Χ^ΝΗ *Аг Аг^''<¥
ΝΗΜβ >\χΟΗ ό	ΝΗΜθ х	ИНМе χ^γθΗ О
νη2 Л/ή ό	ΝΗ* X	V .ДуОН О
А	χ^~ΝΗ Αγ-ΟΗ ό	ын2 «X
νη2	А ΝΗ ^ДуОН	Оа>н н
Ν ОН Η	А-	А'О

- 14 018028

	^9 н	ынг (Х>~он
λνη2 ОО~°н		α”; Η
О 1 Н	99	Гт9 Ηθ*γ7Ν>
99		ЫН2
νη2	'~ΝΗ θΛ,ΟΗ	|Г^9д9\ он 9<
он 9^	¢2^99^--, ОН 9<
С^99<% он (9	99ХНг (Η)

Согласно некоторым вариантам реализации хиральное основание представляет собой

Согласно вышеописанному варианту реализации способ можно осуществлять в присутствии депротонирующего агента. Специалистам в области органического синтеза известно множество депротонирующих агентов. Например, депротонирующие агенты включают, без ограничения, металлоорганические соединения, такие как соединения алкиллития. Типичными примерами соединений алкиллития являются метиллитий, н-бутиллитий, трет-бутиллитий и гексиллитий. Другие депротонирующие агенты включают гидриды металлов, такие как, например, гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия.

Далее настоящее изобретение будет описано применительно к следующим примерам. Указанные примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения, они должны служить только иллюстративным материалом.

- 15 018028

Примеры

Пример 1. Получение (58)-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-5-пропилтиазол-4(5Н)-она (6)

2,7 Μ ΒιιΙ,ί (3) /толуол, ТМЭДА Г4) , пРг! (Я толуол, -15 С. 22 Т, -15 °С, 24 ч

2. остановка ΝΗ<01,2Ν АсОН, экстракция толуолом

3, толуол 4к 60 °С; гатган 16х, 22 °С, фильтр

2(7,3-, выход 67,7%, % ди, 78857*44-2

(6)

Вещества	ММ	Количество	Ммоль	Экв.	Прочее
5-метилтназолинон (1)	224,32	25,25 г	112,56	1	н/о
хиральный амин (2)	448,64	110,2 г	245,6	2	н/о
п-ВиЫ (3)	-	181 мл	488,7	4	2,7 М толуол
ТМЭДА (4)	116,21	37 мл	245,2	2	4 = 0,775 г/мл
п-Рг1(5)	169,99	88 мл	900,48	8	4 = 1,742 г/мл
Толуол	-	160 + 375 мл	-	-

5-метилтиазолинон (1) (25,25 г) суспендировали в 500 мл безводного толуола. Из указанной суспензии отгоняли растворитель при 44°С и пониженном давлении 50 мбар до общего объема 160 мл. В снабженный рубашкой реактор объемом 3 л, оборудованный охлаждающим аппаратом 1и1аЬо ЬН-50, линией подачи Ν₂, термопарой и мешалкой верхнего расположения, помещали 110,2 г твердого хирального амина (2). Реактор с содержимым продували Ν₂. В продутый реактор через трубку загружали толуол (375 мл), получая прозрачный раствор хирального амина (2). Полученный раствор охлаждали до -15°С. Через трубку переносили бутиллитий (3) (181 мл, 2,7 М в толуоле) в капельную воронку объемом 250 мл, присоединенную к реактору. Добавляли бутиллитий (3) по каплям в течение 30 мин, при этом внутренняя температура (Твн) не поднималась выше -9,0°С.

После того, как Твн вновь стабилизировалась на уровне -15,5°С, в реактор помещали ТМЭДА (4) (37 мл) при помощи шприца. После выдержки в течение 30 мин, добавляли по частям через трубку 160 мл суспензии 5-метилтиазолинона (1) в толуоле, при этом Твн не поднималась выше -4,5°С. Затем доводили Твн до 16°С и продолжали реакцию в течение 1 ч. После указанного периода выдержки вновь доводили Твн до -15,5°С. Добавляли через трубку н-пропилйодил (5) (88 мл) в течение 15 мин, поддерживая Твн ниже -12°С. После завершения добавления пРг! Твн стабилизировалась на уровне -14,5°С, и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч.

Через 16 ч ВЭЖХ анализ показал, что осталось менее 5% исходного вещества, и ди равно 34%. К реактору присоединяли капельную воронку объемом 250 мл, в которую помещали 250 мл насыщ. ΝΠΧ'Ί. Осуществляли быстрое добавление ΝΠ·|ί.Ί по каплям и указанный насыщенный раствор добавляли в течение 1,5 ч, причем за указанное время Твн не поднималась выше -8,0°С. После остановки реакции содержимое реактора нагревали до 22°С и перемешивали смесь. Затем перемешивание прекращали, оставляли слои разделиться на 5 мин, после чего отделяли нижний водный компонент. Вторую заливку 250 мл насыщ. ΝΠΧ'Ί проводили, как описано выше. Затем толуольный слой подкисляли 3x200 мл 2Ν АсОН и проводили экстрагирование при помощи перемешивания, разделения фаз и отделения нижнего водного слоя. Конечное экстрагирование проводили с использованием 200 мл насыщ. NаНСОз ранее описанным способом. Полученный в результате толуольный слой затем фильтровали для доочистки, получая 800 мл прозрачного раствора.

Общий объем 800 мл толуольного раствора уменьшали до 100 мл, удаляя толуол при пониженном давлении (40°С, 60 мбар, ротационный испаритель).

Полученный концентрированный толуольный раствор переносили в 3-горлую круглодонную колбу объемом 1 л, с последующей промывкой 10 мл толуола. После нагревания полученной смеси до 60°С добавляли гептан (400 мл) через капельную воронку объемом 1 л в течение 35 мин. После окончания добавления гептана полученный однородный раствор медленно охлаждали до 22°С в течение 2 ч, получая мелкодисперсную суспензию. К указанной суспензии дополнительно добавляли 1 л гептана и оставляли полученную смесь при перемешивании и 22°С на протяжении 48 ч. После указанного времени суспензию фильтровали через воронку объемом 300 мл с фильтром средней пористости, промывали 50 мл гептана при 0°С и высушивали при помощи бытового вакуума с током Ν₂ в течение 16 ч. После указанного периода высушивания было получено 20,3 г твердого вещества (выход 67,7) с ППЖХ >98% и ди = 27%.

¹Н ЯМР [(СИз)₂8О] δ: 9,00 (д, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 1,68 (м, 3Н), 1,47 (сложи, м, 8Н), 1,12 (м, 4Н) и 0,84 м.д. (м, 3Н).

- 16 018028

Пример 2.

она (8)

Получение (58)-2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-иламино)-5-метил-5-пропилтиазол-4(5Н)-

2,7 М ВиЬ] (Зутолуол, ТМЭДА (4), лРгН?) толуол, -15 С, 22 С, -15 С, 24 я остановка ЦН₄С1,2Ν АсОН, экстракция толуол «4 замена на октан 4Х, 22С, Кристаллизация, фильтр

Мол масса 264,39

21,2 г, вьаод 71,1 %, «к 43%ди. 78857-49-1

Вещества	мм	Количество	Ммоль	Экв.	Прочее
5-метилтиазолннон (7)	222,31	25,0 г	112,56	1	н/о
хиральный амин (2)	448,64	110,2 г	245,6	2	н/о
п-Ви!л (3)	-	181 мл	488,7	4	2,7 М толуол
ТМЭДА (4)	116,21	37 мл	245,2	2	0 = 0,775 г/мл
π-ΡτΙ(5)	169,99	88 мл	900,48	8	ά = 1,742 г/мл
толуол	-	160 + 375 мл	-	-	-

Методика:

5-метилтиазолинон (7) (25,0 г) суспендировали в 480 мл безводного толуола. Из указанной суспензии отгоняли растворитель при 44°С и пониженном давлении 50 мбар до общего объема 160 мл. В снабженный рубашкой реактор объемом 3 л, оборудованный охлаждающим аппаратом 1и1аЬо ЬН-50, линией подачи Ν₂, термопарой и мешалкой верхнего расположения, помещали 110,2 г твердого хиралыюго амина (2). Реактор с содержимым продували Ν₂. В продутый реактор через трубку загружали толуол (375 мл), получая прозрачный раствор хирального амина (2). Полученный раствор охлаждали до -15°С. Через трубку переносили бутиллитий (3) (181 мл, 2,7 М в толуоле) в капельную воронку объемом 250 мл, присоединенную к реактору. Добавляли бутиллитий (3) по каплям в течение 45 мин, при этом Твн не поднималась выше -8,0°С. После того, как Твн вновь стабилизировалась на -15,5°С, в реактор помещали ТМЭДА (4) (37 мл) при помощи шприца. После выдержки в течение 20 мин добавляли по частям через трубку 160 мл суспензии тиазолинона (7) в толуоле, при этом Твн не поднималась выше -13°С. Затем доводили Твн до 16°С и продолжали реакцию в течение 30 мин. После указанного периода выдержки вновь доводили Твн до -15,5°С. Добавляли через трубку н-пропилйодил (5) (88 мл) в течение 15 мин, поддерживая Твн ниже -12°С. После завершения добавления пРг! Твн стабилизировалась на -14,5°С, и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч.

Через 16 ч ВЭЖХ анализ показал, что осталось менее 1% исходного вещества и ди равно 41%. К реактору присоединяли капельную воронку объемом 250 мл, в которую помещали 250 мл насыщ. ΝΗ₄ί.Ί. Регулировали быстрое добавление по каплям ΝΗ₄ί.Ί и добавляли указанный насыщенный раствор в течение 1,5 ч, причем за указанное время Твн не поднималась выше -8,0°С. После остановки реакции содержимое реактора нагревали до 22°С и перемешивали смесь. Затем перемешивание прекращали, оставляли на 5 мин для разделения слоев, после чего отделяли нижний водный компонент. Второй раз заливали 250 мл насыщ. ΝΗ.·|ί.Ί согласно тому, как описано выше. Затем толуольный слой подкисляли 3x200 мл 2Ν АсОН и проводили экстрагирование при помощи перемешивания, разделения фаз и отделения нижнего водного слоя. Конечное экстрагирование проводили с использованием 200 мл насыщ. NаНСΟ₃ ранее описанным способом. Полученный в результате толуольный слой затем фильтровали через барьерный фильтр с получением 800 мл прозрачного раствора.

Полученный прозрачный толуольный раствор концентрировали до 100 мл при 50°С и 60 мбар, после чего в сосуд помещали безводный октан (400 мл). Полученную смесь концентрировали при 60°С и 80 мбар до общего объема -100 мл, а затем разбавляли октаном до 400 мл. Полученный раствор медленно охлаждали до 22°С, получая суспензию, которую перемешивали в течение 2 ч. Затем суспензию фильтровали через воронку со стеклянным фильтром средней пористости и высушивали в течение ночи при помощи бытового вакуума с током Ν₂, получая 11,3 г твердого вещества. 350 мл оставшегося исходного раствора концентрировали до общего объема 50 мл (60°С, 70 мбар) и после охлаждения до 22°С быстро выпадал твердый белый осадок. Указанный остаток фильтровали так же, как и первую порцию, получая 9,9 г белого твердого вещества. Объединение обоих осадков давало 21,2 г (выход 71,1%) твердого вещества, 90 % ППЖХ, ди = 43%.

¹Н ЯМР [(СЭ₃)₂80] δ: 9,26 (д, 1Н), 6,21 (м, 1Н), 6,09 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 2,78 (д, 1Н), 1,54 (сложи, м, 10Н), 1,04 (м, 1Н) и 0,86 м.д. (м, 3Н).

Примечание: неосновной изомер также был виден в 'Н ЯМР.

- 17 018028

Пример 3. Получение (8)-5-изопропил-5-метил-2-((8)-1-фенилэтиламино)тиазол-4(5Н)-она (11)

Вещества	мм	Количество	Ммоль	Экв.	Прочее
5-метилтиазолинон (9)	233,31	26,3 г	112,56	1	96,9 % ди
хиральный амин (2)	448,64	110,2 г	245,6	2	н/о
П-Ви1л (3)	-	181 мл	488,7	4	2,7 М толуол
ТМЭДА (4)	116,21	37 мл	245,2	2	6 = 0,775 г/мл
1-Рг1 (10)	169,99	90 мл	900,48	8	6= 1,70 г/мл
толуол	-	160 + 375 мл	-	-	-

Методика:

5-метилтиазолинон (9) (26,3 г) суспендировали в 480 мл безводного толуола. Из указанной суспензии отгоняли растворитель при 44°С и пониженном давлении 50 мбар до общего объема 160 мл. В снабженный рубашкой реактор объемом 3 л, оборудованный охлаждающим аппаратом 1и1аЬо ЬН-50, линией подачи Ν₂, термопарой и мешалкой верхнего расположения, помещали 110,2 г твердого хирального амина (2). Реактор с содержимым продували Ν₂. В продутый реактор через трубку загружали толуол (375 мл), получая прозрачный раствор хирального амина (2).

Полученный раствор охлаждали до -15°С. Через трубку переносили бутиллитий (3) (181 мл, 2,7 М в толуоле) в капельную воронку объемом 250 мл, присоединенную к реактору. Добавляли бутиллитий (3) по каплям в течение 45 мин, при этом Твн не поднималась выше -8,0°С. После того, как Твн вновь стабилизировалась на -16,5°С, в реактор помещали ТМЭДА (4) (37 мл) при помощи шприца. После выдержки в течение 20 мин, добавляли по частям через трубку 160 мл суспензии тиазолинона (9) в толуоле, при этом Твн не поднималась выше -13°С. Затем доводили Твн до 16°С и продолжали реакцию в течение 30 мин. После указанного периода выдержки вновь доводили Твн до -16,5°С. Добавляли через трубку нпропилйодил (10) (90 мл) в течение 20 мин, поддерживая Твн ниже -14°С. После завершения добавления пРг1 Твн стабилизировалась на -14,5°С и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч.

Через 16 ч ВЭЖХ анализ показал, что осталось менее 3% исходного вещества, и ди равно 85,8%. К реактору присоединяли капельную воронку объемом 250 мл, в которую помещали 250 мл насыщ. ΝΗ.·|ί.Ί. Регулировали быстрое добавление по каплям ΝΉ₄Ο и добавляли указанный насыщенный раствор в течение 1,5 ч, причем за указанное время Твн не поднималась выше -7,0°С. После окончания остановки реакции содержимое реактора нагревали до 22°С и перемешивали смесь. Затем перемешивание прекращали, оставляли на 5 мин для разделения слоев, после чего отделяли нижний водный компонент. Второй раз заливали 250 мл насыщ. ИН₄С1 согласно тому, как описано выше. Затем толуольный слой подкисляли 3x200 мл 2Ν АсОН и проводили экстрагирование при помощи перемешивания, разделения фаз и отделения нижнего водного слоя. Конечное экстрагирование проводили с использованием 200 мл насыщ. NаНСΟз ранее описанным способом. Полученный в результате толуольный слой затем фильтровали через барьерный фильтр, получая 630 мл прозрачного раствора.

Полученный толуольный слой концентрировали (50°С и 60 мбар) до общего объема 90 мл. Добавляли октан (90 мл) и концентрировали полученную мутную смесь до общего объема 50 мл в вышеуказанных условиях. Описанный цикл разбавления смеси октаном (90 мл на каждый цикл) проводили до тех пор, пока соотношение октана к толуолу не составило 4:1 по данным 'Н ЯМР. Полученную смесь нагревали до 65°С (прозрачный раствор) и медленно охлаждали до 35°С, при этой температуре в мутном растворе суспендировали затравку (50 мг). Полученную суспензию охлаждали до 22°С в течение 2 ч и выдерживали 13 ч при перемешивании в атмосфере Ν₂. Добавляли по отдельности две порции по 100 мл октана через капельную воронку и через 2,5 ч интенсивного перемешивания фильтровали суспензию. Полученное твердое вещество высушивали в течение 16 ч при помощи бытового вакуума с током Ν₂. Получили светло-коричневое твердое вещество (9,8 г, выход 54,1%), ППЖХ 99%, ди 89,1%.

Ή ЯМР [(СБ₃)₂8О] δ: 9,61 (д, 1Н), 7,32 (сложи., м, 5Н), 5,19 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,50-1,45 (сложи., м, 6Н), 0,95-0,56 (сложн., м, 6Н).

- 18 018028

Примечание: неосновной изомер также был виден в ¹Н ЯМР.

Пример 4. Получение (8)-5-метил-2-((8)-1-фенилэтиламино)-5-пропилтиазол-4(5Н)-она (12)

Вещества	мм	Количество	Ммоль	Экв.	Прочее
5-метилтиазолинон (9)	233,31	26,3 г	112,56	1	96,9 % ди
хиральный амин (2)	448,64	110,2 г	245,6	2	68628-85-2
п-ВиЫ (3)		181 мл	488,7	4	2,7 М толуол
ТМЭДА (4)	116,21	37 мл	245,2	2	а = 0,775 г/мл
п-Рг1 (5)	169,99	88 мл	900,48	8	<1 = 1,742 г/мл
толуол	-	160 + 375 мл	-	-	-

Методика:

5-метилтиазолинон (9) (26,3 г) суспендировали в 500 мл безводного толуола. Из указанной светлой суспензии отгоняли растворитель при 44°С и пониженном давлении 50 мбар до общего объема 160 мл. В снабженный рубашкой реактор объемом 3 л, оборудованный охлаждающим аппаратом 1и1аЬо ЬН-50, линией подачи Ν₂, термопарой и мешалкой верхнего расположения, помещали 110,2 г твердого хирального амина (2). Реактор с содержимым продували Ν₂. В продутый реактор через трубку загружали толуол (375 мл), получая прозрачный раствор хирального амина (2). Полученный раствор охлаждали до -15°С. Через трубку переносили бутиллитий (3) (181 мл, 2,7 М в толуоле) в капельную воронку объемом 250 мл, присоединенную к реактору. Добавляли бутиллитий (3) по каплям в течение 45 мин, при этом Твн не поднималась выше -11,5°С. После того, как Твн вновь стабилизировалась на -16,5°С, в реактор помещали ТМЭДА (4) (37 мл) при помощи шприца. После выдержки в течение 10 мин добавляли по частям через трубку 160 мл суспензии тиазолинона (9) в толуоле, при этом Твн не поднималась выше -8,5°С. Затем доводили Твн до 16°С и продолжали реакцию в течение 50 мин. После указанного периода выдержки вновь доводили Твн до -17°С. Добавляли через трубку н-пропилйодил (10) (88 мл) в течение 20 мин, поддерживая Твн ниже -14°С. После завершения добавления пРг! Твн стабилизировалась на -14,5°С, и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч.

Через 16 ч ВЭЖХ анализ показал, что осталось менее 0,5% исходного вещества и ди равно 61,2%. К реактору присоединяли капельную воронку объемом 250 мл, в которую помещали 250 мл насыщ. ΝΗ₄Ο. Регулировали быстрое добавление по каплям ΝΗ₄Ο и добавляли указанный насыщенный раствор в течение 1,5 ч, причем за указанное время Твн не поднималась выше -3,1°С. После остановки реакции содержимое реактора нагревали до 22°С и перемешивали смесь. Затем перемешивание прекращали, оставляли на 5 мин для разделения слоев, после чего отделяли нижний водный компонент. Второй раз заливали 250 мл насыщ. ΝΗ₄α согласно тому, как описано выше Затем толуольный слой подкисляли 3x200 мл 2Ν АсОН и проводили экстрагирование при помощи перемешивания, разделения фаз и отделения нижнего водного слоя. Конечное экстрагирование проводили с использованием 200 мл насыщ. NаНСОз ранее описанным способом. Полученный в результате толуольный слой затем фильтровали через барьерный фильтр, получая 750 мл прозрачного раствора.

Полученный толуольный слой концентрировали (60°С и 80 мбар) до общего объема 90 мл. Добавляли октан (90 мл) и концентрировали полученную мутную смесь до общего объема 60 мл в вышеуказанных условиях. Описанный цикл разбавления смеси октаном (90 мл на каждый цикл) проводили до тех пор, пока соотношение октана к толуолу не составило 2:1 по данным ¹Н ЯМР. Октаново/толуольный раствор (общий объем 60 мл) нагревали до 70°С, получая прозрачный раствор. После достижения Твн 53°С вводили 50 мг затравки. Полученную суспензию охлаждали до 33°С в течение 20 мин, а затем вновь нагревали до 70°С в течение 35 мин. Затем указанную смесь охлаждали до 43,5°С в течение 2 ч и к полученной суспензии быстро по каплям добавляли октан (160 мл) в течение 30 мин. Затем суспензию охлаждали до 22°С и выдерживали 16 ч при перемешивании в токе Ν₂. Суспензию фильтровали и высушивали при помощи бытового вакуума с током Ν₂ в течение 4 ч, получая 12,5 г (выход 64,8%) светлокоричневого твердого вещества, 98% ППЖХ, ди = 85,7%.

- 19 018028 ¹Н ЯМР [(СИ₃)₂8О] δ: 9,60 (д, 1Н), 7,33 (сложи, м, 5Н), 5,19 (м, 1Н), 1,68 (м, 2Н), 1,46-1,43 (сложи, м, 7Н), 1,06 (м, 1Н), 0,86 (сложи. м, 3Н).

Примечание: неосновной изомер также был виден в 'Н ЯМР.

Пример 5. Получение (58)-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-метил-5-пропилтиазол-4(5Н)-она (6) в высоком диастереомерном избытке

Мол. масса: 266,4

20,3 г, выход 67,7%

78857-44-2

5,0 4 выход 64,7 %, (¢)

95,9% ди, 99,4 ППЖХ

1.5ХИПС, 1,05 экв МСК (14) 22-50-22 С;

12,5Х гептан. 0 С. фильтр

2. 10Х ДХМ, 1,75 экв 1Ν ΝαΟΗ, промыв. 3 х 75 Н2О; замена ИПС, кристаллизация

Вещества	ММ	Количество	Ммоль	Экв.	Прочее
5-Ме/пРг тиазолинон (6)	266,4	20,3 г	76,0	1	н/о
соль МСК 5-Ме/пРг тиазолинона (13)	362,51	10,6 г	29,2	1	н/о
метансульфоновая кислота(14)	96,11	5,2 мл	80,0	1,05	6 = 1,481 г/мл
ИПС	-	100 мл	-	-	5Х
ДХМ	-	100мл	-	-	10Х
ИаОН водн.	-	50 мл	50,0	1,75	1 М

Методика:

В 1-горлой круглодонной колбе объемом 250 мл суспендировали 20,4 г неочищенного 5-Ме/пРг тиазолинона (6) в 100 мл сухого изопропанола при 22°С. К полученной суспензии добавляли метансульфоновую кислоту (14) (5,2 мл, 1,05 экв.), которая по окончании добавления полностью растворяла твердое вещество, образуя однородный раствор. Полученную смесь нагревали в течение 25 мин до 50°С, выдерживали в течение 1 ч, затем охлаждали до 22°С и выдерживали 16 ч в атмосфере Ν2. После указанного периода раствор, по-прежнему однородный, переносили в 3-горлую круглодонную колбу объемом 500 мл, снабженную мешалкой верхнего расположения и капельной воронкой объемом 500 мл. Добавляли порциями гептан (285 мл), после чего смесь с температурой 22°С охлаждали на ледяной бане. Через 10 мин (Твн = 8,2°С) добавляли 100 мг затравки в виде 12Х суспензии в гептане. Полученную смесь выдерживали 16 ч и оставляли медленно нагреться до 22°С, получая густую белую суспензию. Указанную суспензию фильтровали и высушивали (бытовой вакуум/ток Ν₂) в течение 5 ч, получая 10,6 г соли МСК (13), 95,1% ди, в маточном растворе ди = -42,7%.

Ή ЯМР [(СО₃)₂8О] δ: 9,36 (д, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,24 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 1,68 (м, 3Н), 1,47 (сложн, м, 8Н), 1,12 (м, 4Н) и 0,84 м.д. (м, 3Н).

Примечание: неосновной изомер также был виден в ¹Н ЯМР.

В колбу Эрленмейера объемом 250 мл помещали 10,6 г соли МСК 5-Ме/пРг тиазолинона (13). Затем растворяли указанное твердое вещество в 100 мл сухого ДХМ, получая прозрачный 10Х раствор. В полученный раствор добавляли №ОН (1Ν, 50 мл) и энергично перемешивали в течение 20 мин. После прекращения перемешивания переносили полученную двухфазную систему в делительную воронку объемом 250 мл, и удаляли верхний водный слой. Выполняли три промывки органического слоя водой (75 мл каждая), величина рН конечного водного слоя составляла 6,5-7,0. Слой ДХМ фильтровали через барьерный фильтр в круглодонную колбу объемом 250 мл (общий объем 100 мл) и концентрировали до общего объема 20 мл (40°С, 60 мбар). В полученный раствор добавляли изопропанол (100 мл) и концентрировали до общего объема 20 мл. Затем в колбу помещали дополнительно 20 мл ИПС, чтобы получить 3,75Х раствор свободного основания в ИПС. После охлаждения полученной смеси от температуры испарительной бани 40°С выпадал белый твердый осадок. Полученный осадок отфильтровывали и высушивали, получая 5,0 г продукта, выход 64,7%, 99,4% Ш1ЖХ и 95,9% ди.

Ή ЯМР [(СИ₃)₂8О] δ: 9,00 (д, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,68 (м, 3Н), 1,47 (сложи м, 8Н), 1,12 (м, 4Н), и 0,84 м.д. (м, 3Н).

Пример 6. Получение (58)-2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-иламино)-5-метил-5-пропилтиазол-4(5Н)она в высоком диастереомерном избытке

Мол. масса: 264.39

21,2 г, выход 71,1% (8) % ди, 78857-49-1

1. 5Х ИПС, 1, 22-50-22 С;

10Х гептан, О С, фильтр

2.10Х ДХМ, 2,0 экв. 1Ν

ΝαΟΗ. промыв. 3 х 75 НЧЛ заменаИПСУН₂О,кристаллизация 1'%ди^890Л17ЖХ

- 20 018028

Вещества	ММ	Количество	Ммоль	Экв.	Прочее
5-Ме/пРг тиазолинон (8)	264,39	21,2 г	80,2	1	н/о
соль МСК 5Ме/пРг тиазолинона (15)	360,49	17,5 г	49,0	1	н/о
Метансульфоновая кислота (14)	96,11	5,5 мл	84,2	1,05	4=1,481 г/мл
ИПС	-	100 мл	-	-	5Х
ДХМ	-	175 мл	-	-	10Х
1ЧаОН водн.	-	88 мл	88,0	2,00	1 м

Методика:

В 1-горлой круглодонной колбе объемом 250 мл суспендировали 20,4 г неочищенного 5-Ме/пРг тиазолинона (8) в 100 мл сухого изопропанола при 22°С. К полученной густой жемчужно-белой суспензии добавляли метансульфоновую кислоту (14) (5,5 мл, 1,05 экв.), которая по окончании добавления полностью растворяла твердое вещество, образуя однородный раствор. Полученную смесь нагревали в течение 15 мин до 50°С, выдерживали в течение 35 мин, затем охлаждали до 22°С и выдерживали 16 ч в атмосфере Ν₂. После указанного периода раствор, по-прежнему однородный, переносили в 3-горлую круглодонную колбу объемом 500 мл, снабженную мешалкой верхнего расположения и капельной воронкой объемом 500 мл. Добавляли гептан (268 мл, 2Х избыток по отношению к 134 мл общего объема раствора в ИПС) порциями в течение 15 мин, после чего смесь с температурой 22°С охлаждали на ледяной бане. Через 50 мин полученной смеси давали нагреться до 22°С и выдерживали образовавшуюся густую белую суспензию в течение 16 ч. Указанную суспензию фильтровали и высушивали (бытовой вакуум/ток Ν2) в течение 5 ч, получая 17,5 г соли МСК (15), выход 73,0%, чистота 99,1%, 82,2% ди.

^!Н ЯМР [(СО₃)₂8О] δ: 9,40 (д, 1Н), 6,21 (м, 1Н), 6,09 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 1,54 (сложи, м, 10Н), 1,04 (м, 1Н), и 0,86 м.д. (м, 3Н).

В колбу Эрленмейера объемом 500 мл помещали 17,5 г соли МСК 5-Ме/пРг тиазолинона (15). Затем указанное твердое вещество суспендировали в 175 мл сухого ДХМ, получая суспензию. В полученную суспензию добавляли гидроксид натрия (1М, 88 мл) и энергично перемешивали полученную двухфазную смесь в течение 16 ч. После указанного периода полученную двухфазную систему переносили в делительную воронку объемом 1 л и оставляли на 5 мин для разделения фаз. Щелочной водный слой отделяли от органической фазы, после чего проводили промывку слоя ДХМ 3х 130 мл Н₂О. Величина рН конечного водного слоя составляла 7,0. Слой ДХМ фильтровали через барьерный фильтр и концентрировали до общего объема 20 мл. В полученный раствор добавляли ИПС (3,75Х, общий объем 65 мл) и всю полученную смесь концентрировали до общего объема 20 мл (40°С, 60 мбар). Затем в колбу помещали дополнительно 105 мл ИПС и концентрировали полученный раствор до общего объема 65 мл (3,75Х ИПС). Затем полученную смесь нагревали до 70°С, а потом медленно охлаждали до 0°С. Когда Твн достигала 66°С, добавляли воду (52 мл) порциями в течение 5 мин. При Твн = 30,0°С образовывалась белая суспензия. Полученную белую суспензию перемешивали при 22°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2. После указанного периода суспензию охлаждали до 0°С, отфильтровывали и промывали 70 мл раствора 60:40 Н₂О:ИПС. Полученное твердое вещество высушивали на фритте средней пористости в течение 4 ч в токе Ν₂, получая 9,4 г (выход 73 %) белого твердого вещества, 89% ППЖХ, 93,1% ди.

^!Н ЯМР [(СО₃)₂8О] δ: 9,26 (д, 1Н), 6,21 (м, 1Н), 6,09 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 2,86 (с, 1Н), 2,80 (с, 1Н), 1,54 (сложн, м, 10Н), 1,04 (м, 1Н) и 0,86 м.д. (м, 3Н).

Примечание: неосновной изомер также был виден в 'Н ЯМР.

Пример 7. Получение (58)-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-изопропил-5-метилтиазол-4(5Н)она (19) в высоком диастереомерном избытке.

Стадия 1.

Реактор объемом 20 л оборудовали, как описано в разделе Оборудование (выше) и продували азотом. В реактор загружали (8)-экзо-2-норборнилтиомочевину (16) (801,4 г), а после этого 3,0 л абсолютного этанола. Начинали перемешивание (142 об./мин), после чего добавляли 2-бромпропионовую кислоту (17) (509 мл) при помощи мерного цилиндра. Мерный цилиндр ополаскивали 400 мл абсолютного этанола и переносили промывную жидкость в реактор. Затем добавляли ацетат натрия (965,7 г), за которым следовала последняя загрузка 1,4 л абсолютного этанола. Реакционную смесь нагревали до

- 21 018028

80°С и выдерживали при указанной температуре в течение 3 ч, после чего охлаждали до 22°С. Добавляли деионизированную воду (13 л) и наблюдали слабый экзотермический эффект. Давали полученной смеси вернуться к температуре 22°С и выдерживали в течение 12 ч. Полученную суспензию фильтровали через воронку со стеклянным фильтром средней пористости.

Примечание: на данной стадии неочищенный материал объединяли при фильтрации с неочищенным продуктом параллельной реакции с 234 г тиомочевины. Это было необходимо из-за того, что максимальная вместимость реактора была 20 л.

Оставшееся в реакторе твердое вещество смывали в воронку деионизированной водой (2 л) и промывали осадок на фильтре 1 л деионизированной воды. Полученное твердое вещество высушивали на воздухе на фильтре в течение 3 ч, а затем переносили на лотки для сушки и высушивали при 50°С и 15 торр до тех пор, пока анализ ТТА не показывал содержание воды менее 3,0%. Регистрировали сухую массу (1311 г) и переносили твердое вещество в чистый реактор объемом 20 л, снабженный рубашкой. Добавляли МТБЭ (5,9 л) и начинали перемешивание (120 об./мин). Полученную суспензию нагревали до 50°С и выдерживали при указанной температуре в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до 22°С и фильтровали через воронку со стеклянным фильтром средней пористости. Собранное твердое вещество дважды промывали МТБЭ (по 500 мл на каждую промывку) и высушивали на воздухе в воронке в течение 1 ч. Переносили материал на сушильные лотки и высушивали при 50°С и 15 торр до тех пор, пока анализ ТТА не показывал содержание воды менее 1,0%. Высушенное твердое вещество упаковывали (выделено

1240 г, выход 91% , >98 А %).

Стадия 2. Асимметрическое алкилирование

1) (-'И'у.ме Ον

А/

ΝΗ ] ΗΝ ^Ν-Α'_{Ρϊ1 рь} (Я.Н; (2,2 ага)

ΟιιΗ₁₆Ν£θδ

Мол. масса: 224,32 (18)

ΒιιΙι (3),

2) ТМЭДА (4) (2,2 экв)

3) |Рг1 (10)

Толуол (ЗОХ)

-15 °С

ΝΗ

СнН^ОЗ

Мол. масса: 266,4 (19)

Реактор объемом 20 л продували азотом. В реактор загружали (К,К)-хиральный амин (2) (1761,2 г). Вслед за этим реактор продували азотом в течение 15 мин. Затем загружали безводный толуол (6,0 л) и начинали перемешивание. Оставляли реакционную смесь перемешиваться в токе азота еще в течение 15 мин, после чего охлаждали реакционную смесь до -5°С. Раствор ВиЬ1 (3) (2,9 л) наливали в капельную воронку объемом 3 л. При достижении внутренней температуры -5°С начинали добавлять по каплям пВиЫ, следя за тем, чтобы внутренняя температура не поднималась выше 0°С. Затем реакционную смесь охлаждали до -15°С и выдерживали 15 мин. Затем через трубку добавляли ТМЭДА (4) (592 мл). 5метилтиазолинон (18) (400 г) суспендировали в безводном толуоле (1,6 л) в отдельной 3-горлой круглодонной колбе объемом 5 л, в токе азота, в течение 15 мин. Полученную суспензию по частям переносили в реактор через трубку, регулируя скорость добавления и температуру рубашки так, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 0°С. Круглодонную колбу, использованную для приготовления суспензии субстрата, ополаскивали толуолом (2x450 мл) и промывную жидкость переносили в реактор. Нагревали реакционную смесь до 22°С и выдерживали при указанной температуре в течение 30 мин. Затем смесь вновь охлаждали до -15°С. Добавляли через трубку изопропилйодид (10) (1,42 л), регулируя скорость так, чтобы поддерживать температуру ниже -12,5°С, при необходимости регулируя температуру рубашки, чтобы контролировать наблюдавшийся экзотермический эффект. Через 30 мин после окончания добавления изопропилйодида отбирали аналитический образец (следуя протоколу обработки образцов, описанному в аналитическом разделе).

Выдерживали реакционную смесь при -15°С до достижения конверсии >93%, а затем останавливали реакцию, добавляя по каплям насыщенный раствор ΝΗ₄Ο, также регулируя скорость подачи и температуру рубашки, чтобы контролировать наблюдавшийся экзотермический эффект. Нагревали реакционную смесь до комнатной температуры и останавливали перемешивание. Оставляли фазы разделиться (не менее 20 мин) и сливали нижний водный слой. Добавляли 3,0 л насыщенного раствора ΝΗ₄Ο и перемешивали полученную смесь в течение 20 мин. Оставляли фазы разделиться и сливали нижний водный слой. В реактор добавляли раствор уксусной кислоты (2М, 3,3 л) и перемешивали полученную смесь в течение 20 мин. Оставляли для разделения фаз и сливали нижний водный слой. Повторяли описанную промывку уксусной кислотой.

В реактор помещали раствор соли (3,3 л) и перемешивали полученную смесь в течение 20 мин. Оставляли фазы разделиться и сливали нижний водный слой. Медленно добавляли в реактор насыщенный раствор NаΗСОз (3,3 л) при перемешивании в течение 20 мин. Оставляли фазы разделиться (не менее 20 мин) и сливали нижний водный слой. Проводили вторую промывку NаΗСОз (3,3 л) и сливали нижний водный слой. Вновь заливали в реактор раствор соли (3,3 л) и перемешивали полученную смесь в тече

- 22 018028 ние 20 мин. Оставляли фазы разделиться и сливали нижний водный слой.

Образец 200 мл неочищенного толуольного раствора упаривали вакуумной перегонкой до конечного объема 30 мл. Затем выдерживали полученную суспензию при температуре 60°С. Добавляли к указанной суспензии 100 мл гептана, поддерживая температуру выше 55°С. По окончании добавления гептана охлаждали полученную суспензию до 5°С в течение часа. Выдерживали указанную порцию при 5°С в течение 90 мин. Затем твердое вещество отфильтровывали через стеклянный фильтр средней пористости и промывали осадок на фильтре минимальным количеством (15 мл) холодного гептана (5°С). Полученное твердое вещество высушивали в вакуумной печи при 55°С в течение 16 ч. Выделили 5,25 г твердого вещества (выход 67,7%).

Стадия 3 (образование соли МСК)

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 2 л продували Ν₂. Загружали в колбу неочищенный продукт алкилирования (19) (84% ди; 225 г), а после этого изопропиловый спирт (1125 мл, 5 объемов). Организовывали перемешивание и затем добавляли через капельную воронку метансульфоновую кислоту (14) (57,5 мл). Нагревали реакционную смесь до 50°С и выдерживали в течение 1 ч. Затем содержимое реактора охлаждали до 18-25°С и выдерживали в течение 1,5 ч. Затем выделяли твердый продукт фильтрованием на воронке Бюхнера. Для того, чтобы смыть остатки твердого вещества из круглодонной колбы объемом 2 л, использовали дополнительную порцию изопропилового спирта (338 мл, 1,5 объемов). Оставляли влажное отфильтрованное вещество подсохнуть в воронке по меньшей мере в течение 1 ч. Затем твердое вещество переносили в лоток для сушки и помещали в вакуумную печь при 50°С на 16 ч. Получили 272,2 г (неисправленный выход 88,9%, 95,98% ди) сухого соединения (20).

Стадия 4 (получение свободного основания)

К 40 г суспензии соли МСК (20) в ДХМ (10Х, 400 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 1000 мл, снабженной механической мешалкой и вводом азота, добавляли 5Х 1Ν №1ОН (200 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и переносили в делительную воронку. Оставляли слои отстояться в течение 15 мин, а затем разделяли. Затем органический слой промывали 5 объемами деионизированной воды до достижения нейтрального рН водного слоя. Перед проведением обмена растворителей органический слой (ДХМ) фильтровали через стеклянный фильтр средней пористости.

Проводили перегонку при атмосферном давлении для уменьшения объема ДХМ до значения 3,75Х (150 мл). На этом этапе в колбу вводили ИПС (3,75Х; 150 мл) и возобновляли перегонку при атмосферном давлении до тех пор, пока вновь не получали объем смеси 3,75Х (150 мл). Добавляли в колбу еще 3,75Х (150 мл) ИПС и продолжали перегонку до получения конечного объема смеси 3,75Х (150 мл). Температура смеси на данной стадии равнялась температуре кипения ИПС (-82°С). В горячий раствор (75±5°С) продукта в ИПС добавляли воду (3Х; 120 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать темпера туру выше 70°С. Охлаждали полученную смесь до 5°С на протяжении >1 ч и выдерживали в течение 75 мин. Отфильтровывали твердое вещество и промывали минимальным количеством (~2Х) холодной (5°С) смеси ИПС/вода (40/60). Полученное твердое вещество высушивали в вакуумной печи при 55°С в течение 17 ч. Выделили 27,97 г продукта (19) (неисправленный выход 95,1%; 99,76% ди).

Пример 8. Получение (58)-2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-иламино)-5-изопропил-5-метилтиазол4(5Н)-она (23) в высоком диастереомерном избытке.

- 23 018028

Стадия 1

Реактор объемом 20 л продували азотом. В реактор загружали (8)-экзо-2-норборненилтиомочевину (21) (587 г), а после этого 2,97 л абсолютного этанола. Начинали перемешивание, после чего добавляли 2-бромпропионовую кислоту (17) (377 мл) при помощи мерного цилиндра. Затем добавляли ацетат натрия (715 г). Реакционную смесь нагревали до 80°С и выдерживали при указанной температуре в течение 4 ч, после чего охлаждали до 22°С. Добавляли деионизированную воду (9 л) и наблюдали слабый экзотермический эффект. Давали полученной смеси вернуться к температуре 22°С и выдерживали в течение 12 ч. Полученную суспензию фильтровали через воронку со стеклянным фильтром средней пористости. Оставшееся в реакторе твердое вещество смывали в воронку деионизированной водой (1,5 л) и промывали осадок на фильтре 0,5 л деионизированной воды. Полученное твердое вещество высушивали на воздухе на фильтре в течение 3 ч, а затем переносили на лотки для сушки и высушивали при 50°С и 3-30 торр до тех пор, пока анализ ТГА не показывал содержание воды менее 3,0%. Регистрировали сухую массу (728,9 г, выход 94%).

Стадия 2. Асимметрическое алкилирование

Толуол (22,5Х) -15

Реактор объемом 20 л продували азотом, как указано. В реактор загружали (В,В)-хиральный амин (2) (1610 г). Вслед за этим реактор продували азотом в течение 50 мин. Затем загружали безводный толуол (5,42 л) и начинали перемешивание. Оставляли реакционную смесь перемешиваться в токе азота еще в течение 10 мин, после чего охлаждали реакционную смесь до -7,5°С в течение 45 мин. Раствор ВиЬ1 (3) (2,66 л) наливали в капельную воронку и начинали добавлять по каплям п-ВиЫ. Во время указанного добавления регулировали скорость добавления и температуру рубашки, чтобы внутренняя температура не поднималась выше 0°С. По окончании добавления промывали капельную воронку безводным толуолом (100 мл), который подавали через трубку из герметичной бутыли с толуолом. Реакционную смесь охлаждали до -15°С, а затем добавляли через трубку ТМЭДА (4) (540 мл). 5-Метилтиазолинон (22) (361,6 г) суспендировали в безводном толуоле (1,45 л) в отдельной 3-горлой круглодонной колбе объемом 5 л, в токе азота, в течение 30 мин. Полученную суспензию по частям переносили в реактор через трубку, регулируя скорость добавления и температуру рубашки так, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 0°С. Круглодонную колбу, использованную для приготовления суспензии субстрата, ополаскивали толуолом (2x468 мл) и переносили промывные жидкости в реактор.

Нагревали реакционную смесь до 15°С в течение 1,5 ч и выдерживали при этой температуре в течение 30 мин (охладитель устанавливали на 22°С, макс. темп. = 20°С). Затем полученную смесь вновь охлаждали до -15°С в течение 1 ч. Добавляли через трубку 2-йодпропан (10) (1,3 л), регулируя скорость так, чтобы поддерживать температуру ниже -12,5°С, при необходимости регулируя температуру рубашки, чтобы контролировать наблюдавшийся экзотермический эффект.

Выдерживали реакционную смесь при -15°С до достижения конверсии >93%, а затем останавливали реакцию, добавляя по каплям насыщенный раствор ΝΗ₄Ο (3,62 л), также регулируя скорость подачи и температуру рубашки, чтобы контролировать наблюдавшийся экзотермический эффект. Нагревали реакционную смесь до комнатной температуры и останавливали перемешивание. После разделения фаз сливали нижний водный слой. Добавляли 4,82 л насыщенного раствора ΝΗ₄Ο и перемешивали полученную смесь в течение 20 мин. После разделения фаз сливали нижний водный слой. В реактор добавляли раствор уксусной кислоты (2М, 3 л) и перемешивали полученную смесь в течение 30 мин. После разделения фаз сливали нижний водный слой. Повторяли описанную промывку уксусной кислотой. Медленно добавляли в реактор насыщенный раствор NаНСОз (3 л) при перемешивании в течение 20 мин. Оставляли смесь до разделиться фаз (не менее 20 мин) и сливали нижний водный слой. Медленно добавляли в реактор воду (3 л) при перемешивании в течение 20 мин. Оставляли фазы разделиться и сливали нижний водный слой.

В толуольном слое проводили замену растворителя на октан, с конечным соотношением раствори

- 24 018028 телей ~20:1, октан:толуол. Перегонку проводили при внутренней температуре в диапазоне от 19 до 54°С и давлении в диапазоне от 40 до 275 торр. После достижения выбранного соотношения растворителей, при конечном объеме 3,9 л, полученную суспензию фильтровали через воронку со стеклянным фильтром средней пористости, промывая двумя порциями октана (всего 1400 мл). Полученное твердое вещество высушивали на фильтре в течение 1-1,5 ч, а затем переносили на тарелку для сушки и высушивали в вакуумной печи при 45-55°С, 3-30 торр в течение 18-42 ч. Получили 370 г белого твердого вещества, выход 86, 80,5% ди.

Стадия 3 (образование соли МСК)

	о О=5Ме
	о© ® ИПС (6Х) К N N МеЗО3Н (14) (1,05 экв.)Дуу' Υ )
1 СиН^ов Мол. масса: 264,39	от 50 °Сдо КГ	Мол. масса: 360,49
(23)		(24)

Реактор объемом 5 л помещали в атмосферу Ν₂. Затем загружали в реактор продукт алкилирования (23) (80,5% ди; 303,3 г), а после этого изопропиловый спирт (1820 мл, 6 объемов). Организовывали перемешивание и затем добавляли через капельную воронку метансульфоновую кислоту (14) (78,2 мл). Нагревали реакционную смесь до 50°С и выдерживали в течение 1 ч. Затем содержимое реактора охлаждали до 20-24°С и выдерживали в течение 1,5 ч. Затем выделяли твердый продукт фильтрованием через воронку объемом 2 л со стеклянным фильтром средней пористости. Для того, чтобы смыть остатки твердого вещества из реактора объемом 5 л, использовали две дополнительные порции изопропилового спирта (2x303 мл, всего 2 объема). Оставляли влажное отфильтрованное вещество подсохнуть в воронке, по меньшей мере, в течение 1 ч. Затем твердое вещество переносили в лоток для сушки и помещали в вакуумную печь при 50°С, 3-30 торр на 16 ч. Получили 367,4 г (неисправленный выход 88,9, 96,8% ди) сухого соединения.

Выделенное твердое вещество (367,4 г) вновь загружали в реактор с последующим добавлением изопропилового спирта (1886 мл). Организовывали перемешивание и нагревали содержимое реактора до 50°С в течение 105 мин. Выдерживали полученную смесь при указанной температуре в течение 23 ч. Затем смесь охлаждали до 20-24°С в течение 2 ч и выдерживали еще 3 ч. Твердое вещество выделяли фильтрованием через воронку объемом 8 л со стеклянным фильтром средней пористости. Для промывки влажного остатка на фильтре использовали дополнительную порцию изопропилового спирта (2x269 мл). Оставляли влажное твердое вещество подсохнуть в воронке по меньшей мере в течение 1 ч. Затем пере носили указанное вещество на лоток для сушки и помещали в вакуумную печь при 50°С на 16 ч. Получили 357,2 г (выход 97,2, 99,3% ди) сухого соединения.

Стадия 4 (получение свободного основания)

Стадия 4:

(24) (23)

Реактор объемом 20 л продували азотом. В реактор загружали соль метансульфоновой кислоты (24) (598,6 г) и 5,73 л дихлорметана. Начинали перемешивание и добавляли к полученной суспензии 2,86 л 1Ν гидроксида натрия в течение 10 мин, что вызывало повышение температуры с 18,1 до 21,6°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем прекращали перемешивание и оставляли слои отстояться. Сливали нижний органический слой. Затем сливали верхний водный слой (рН = 14). Органический слой возвращали в реактор для промывок водой. В реактор загружали 2,86 л ДИ воды и перемешивали полученную двухфазную смесь в течение 15 мин. Затем прекращали перемешивание и оставляли слои отстояться. Сливали нижний органический слой. Затем сливали верхний водный слой (рН = 10). Повторяли промывку водой еще один раз, получая рН 7. Конечный органический слой фильтровали через воронку со стеклянным фильтром средней пористости и возвращали в чистый реактор объемом 20 л, снабженный перегонным аппаратом.

Проводили вакуумную перегонку для уменьшения объема от 7,8 до 4,0 л (6,7Х). Диапазон температур составлял от 11 до 40°С, а диапазон давлений составлял 80-180 торр. При достижении объема 4,0 л добавляли 4,0 л ИПС и повторяли вакуумную перегонку до достижения объема 3,0 л (6,8 объемов), при этом не наблюдали обнаружимых количеств ДХМ. На этом этапе полученный раствор нагревали до 60°С

- 25 018028 в течение 2 ч, после чего добавляли 2420 мл ДИ воды в течение 10 мин, в результате температура понижалась на 8°С. Затем переводили охладитель на 35°С, и когда внутренняя температура достигала 41°С, добавляли еще 580 мл ДИ воды (всего воды = 6,8 объемов, ИПС:вода = 1:1). В течение 1 ч температуру раствора снижали до 0-3°С, затем фильтровали раствор через воронку объемом 8 л со стеклянным фильтром средней пористости. Отфильтрованное твердое вещество промывали 880 мл (2Х) смеси 70:30 вода:ИПС. Полученное вещество переносили на лоток для сушки и помещали в вакуумную печь при

50°С, 3-30 торр, на 16 ч. Получили 392,3 г (выход 89,3, 99,3 % дм) белого твердого вещества (23).

Пример 9. Получение литиевой соли (В)-пропан-1,3-диил-бис(((В)-1-фенил-2-(пиперидин-1ил)этил)амида) (25)

М8С1

Ε1₃Ν

МТБЭ •10 °с

Пиперидин

Обмен растворителей

1) Перегонка ЕЮН

2) Введение толуола

3) Перегонка

4) Введение толуола

5) Перегонка

Р

РЬ

6) Введение МТБЭ

.0 _Р(1А^°мз

1)

Η₂Ν' . о

Р^-^0Н

Обмен растворителей

1) Водный раствор

2) Перегонка МТБЭ

3) Введение ИПС

4) Перегонка ИПС

5) Введение ИПС

1) Охлажд до 0 °С

2) затравка

3) Введение Н_гО

4) фильтр

2) Н_гО

3) нагрев до 22 °С

О _РК (2)

Βιιίί (3) .

- о

(25)

Согласно методикам, аналогичным способу, показанному на схеме выше, легко можно получить другие хиральные основания согласно настоящему описанию.

Пример 10. Однореакторная реакция алкилирования для получения (58)-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)-5-изопропил-5-метилтиазол-4(5Н)-она

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную мешалкой верхнего расположения и термопарой, загружали 5-метилтиазолинон (2 г, 8,92 ммоль, 1 экв.).

и амин (8,8 г, 19,6 ммоль, 2,2 экв.)

Одно из горл колбы закрывали диафрагмой и вставляли иглу, присоединенную к линии азота и вакуума. Колбу вакуумировали и заполняли азотом. При помощи шприца загружали в колбу толуол (40 мл, 20 объемов, А1бг1сй 8иге-8еа1). Начинали перемешивание и вводили в диафрагму иглу, через которую подавали положительное давление азота для продувания атмосферы. При помощи шприца добавляли ТМЭДА (2,96 мл, 19,6 ммоль, 2,2 экв.) и продували атмосферу в течение 5 мин. Полученный раствор охлаждали до -15°С (±5°С) и добавляли при помощи шприца п-ВиЬ1 (2,6 М в толуоле) (15,1 мл, 39,2 ммоль, 4,4 экв.) в течение 35 мин. Температура смеси не превышала -15°С (±5°С). Реакционный сосуд нагревали до 22°С (±3°С) в течение 30 мин и выдерживали 90 мин. В этот момент реакционную смесь охлаждали до 0°С (±3°С) и добавляли 2-йодпропан (7,14 мл, 71,4 ммоль, 8,0 экв.) в течение 15 мин. Наблюдался не большой скрытый экзотермический эффект ~4°С. Оставляли реакционную смесь нагреться до 22°С в течение 1-2 ч, а затем выдерживали при 22°С еще в течение 16 ч. Останавливали реакцию, добавляя насыщенный водный раствор хлорида аммония (16 мл, 8 объема) по каплям при помощи шприца в течение 30 мин. Помещали реакционную смесь в делительную воронку и разделяли два слоя. Обнаружили, что верхний органический слой содержал 1,86 г, аналитический выход (неисправленный) 78%, (58)-2(бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-изопропил-5-метилтиазол-4(5Н)-она со стереоселективностью 87:13, и 110 мг, 5,5 % исходного вещества. Описанное направление реакции можно реализовать аналогичным образом как двухреакторную реакцию алкилирования.

- 26 018028

Пример 11. Однореакторное асимметрическое алкилирование с использованием (+)-эфедрина НС1

А

А. С использованием 2,5 М н-бутиллития в гексане

В реактор объемом 5 л, снабженный мешалкой верхнего расположения и крышкой на 5 входов, с присоединенными капельной воронкой, входом для азота и термопарой, загружали 5-метилтиазолинон (95,5 г, 0,426 моль, 1,0 экв.)

Ме и (18, 2Е)-(+)-эфедрина НС1 (103,1 г, 0,511 моль, 1,2 экв.)

ЫНМе ^НС1 А . ,ОН

Продували реактор азотом в течение 45 мин, вдувая азот через впускной переходник и затем выпуская через присоединенный выпускной переходник. Через трубку добавляли Ме-ТГФ (573 мл, 493 г, 6 объемов) и продували реактор еще в течение 30 мин. Удаляли переходник для выпуска азота, так чтобы реактор находился под слоем азота, а затем охлаждали реактор до -15°С (±3°С). В капельную воронку через трубку помещали 2,5 М раствор н-бутиллития в гексане (0,815 л, 2,04 моль, 4,8 экв.). Присоединенный к реактору охладитель устанавливали на -30°С, и добавляли в реактор бутиллитий по каплям в течение 2 ч, так чтобы внутренняя температура не превышала -9°С. После окончания добавления нагревали реактор до 22°С (+3°С) в течение 1 ч и выдерживали при указанной температуре в течение 30 мин. В этот момент начинали добавление 2-йодпропана (341 мл, 3,41 моль, 8,0 экв.) порциями из круглодонной колбы с инертной атмосферой. Через 10 мин от начала добавления устанавливали охладитель на 10°С для нейтрализации небольшого экзотермического эффекта, в результате температура достигала 26°С. Вся процедура добавления заняла 25 мин, и охладитель снова устанавливали на 22°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 22°С в течение 16 ч, и анализ аликвоты при помощи ВЭЖХ показал конверсию >99% и 77:23 сд (соотношение диастереомеров). Устанавливали охладитель на 10°С и добавляли серную кислоту (1,05 М, 907 мл, 9,5 объемов) по каплям через капельную воронку в течение 45 мин. Вновь устанавливали охладитель на 22°С и перемешивали полученную смесь в течение 1 ч. Добавляли дихлорметан (478 мл, 5 объемов) и воду (287 мл, 3 объема) и перемешивали в течение 10 мин. После разделения сливали нижний водный слой (1,4 кг), анализировали при помощи ВЭЖХ и обнаружили, что он содержал 45 г эфедрина (53%). Добавляли в реактор раствор натрия бисульфата моногидрата (20 мас./об.%, 907 мл, 9,5 объемов) и перемешивали полученные два слоя в течение 30 мин. Сливали нижний водный слой (1 кг), анализировали при помощи ВЭЖХ и обнаружили, что он содержал 19 г (23%) эфедрина.

Органический слой (2,2 кг) слили, проанализировали при помощи ВЭЖХ и обнаружили, что он содержал желаемый (58)-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-изопропил-5-метилтиазол-4(5Н)-он (101 г, 89%, 77:23 сд) и (+)-эфедрин (2,9 г, 3%). При необходимости в этом месте можно включить дополнительную промывку раствором натрия бисульфата моногидрата (20 мас./об.%, 907 мл, 9,5 объемов) для удаления избытка эфедрина. Органический слой возвращали в реактор и промывали бикарбонатом натрия (насыщ. водн.) (907 мл, 9,5 объемов), слои сливали и подвергали органический слой стадиям получения соли и свободного основания, аналогично стадиям 3 и 4 примера 7, описанным выше, с выделением продукта.

В. С использованием 6.6 М н-гексиллития в гексане [0180]

В круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную термопарой, помещали 5-метилтиазолинон (5 г, 22,3 ммоль, 1,0 экв.)

Ме и (18, 2Е)-(+)-эфедрина НС1 (5,4 г, 26,7 ммоль, 1,2 экв.). Присоединяли диафрагму для запечатывания колбы, затем колбу вакуумировали и заполняли азотом. Добавляли при помощи шприца Ме-ТГФ (30

- 27 018028 мл, 6 объемов) и охлаждали колбу до -15°С (±3°С). Добавляли в колбу раствор н-гексиллития в гексане (6,6 М, 16,2 мл, 107 ммоль, 4,8 экв.) по каплям при помощи шприца в течение 20 мин, так чтобы внутренняя температура не превышала -15°С (±3°С). Колбу нагревали до 22°С (±3°С) в течение 30 мин и выдерживали при указанной температуре 45 мин. Добавляли в колбу 2-йодпропан (17,8 мл, 178 ммоль, 8,0 экв.) при 22°С (±3°С) в течение 5 мин и наблюдали небольшой скрытый экзотермический эффект до 26°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 22°С (±3°С) в течение 16 ч, а затем добавляли в реакционную смесь серную кислоту (1,05 М, 47 мл, 9,5 объемов) по каплям в течение 90 мин. В процессе указанного добавления внутренняя температура не превышала 26°С. Добавляли в реакционную смесь дихлорметан (15 мл, 3 объема) и воду (10 мл, 2 объема) и перемешивали для растворения осадка. Полученные слои переносили в делительную воронку, сливали нижний водный слой (70 г), анализировали при помощи ВЭЖХ и обнаружили, что он содержал эфедрин (3,5 г, 80%). Органический слой промывали раствором натрия бисульфата моногидрата (20 мас./об., 47 мл, 9,5 объемов) и оставляли слои разделиться. Сливали нижний водный слой (56 г), анализировали при помощи ВЭЖХ и обнаружили, что он содержал эфедрин (800 мг, 18%), (58)-2-(бицикло[2.2.1]гептаи-2-иламино)-5-изопропил-5-метилтиазол4(5Н)-он и рацемат указанного соединения (28 мг, 0,5%).

Сливали органический слой (89 г), анализировали при помощи ВЭЖХ и обнаружили, что он содержал (58)-2-(бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-5-изопропил-5-метилтиазол-4(5Н)-он (5,1 г, 85%, 76:24 сд). При необходимости можно в этом месте включить дополнительную промывку раствором натрия бисульфата моногидрата (20 мас./об, 47 мл, 9,5 объемов) для удаления избытка эфедрина. Органический слой возвращали в делительную воронку и промывали бикарбонатом натрия (насыщ. водн.) (47 мл, 9,5 объемов). Полученные два слоя разделялись медленно, и для улучшения разделения добавляли дополнительно раствор соли (3 объема). Наконец, слои разделяли и сливали.

Claims (7)

1. Способ получения соединения формулы (I) или стереоизомера, геометрического изомера, оптического изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения включающий приведение в контакт соединения формулы (II) с хиральным основанием формулы или солью данного основания, полученной присоединением кислоты, в присутствии депротонирующего агента и алкилирующего агента К³-ЬС;

при этом

Ζ представляет собой 8 или О;

выбирают из

К¹

К²

К³ представляет собой метил; выбирают из пропила и изопропила;

БС представляет собой йод.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно включает следующие стадии:

(Ь) приведение в контакт продукта стадии (а) с кислотой НВ с получением соли формулы (I') при этом В представляет собой органический или неорганический анион; и

- 28 018028 (с) взаимодействие соли формулы (I') с основанием с получением соединения формулы (I).

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что Ζ представляет собой 8.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что Я! представляет собой

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что Я₂ представляет собой метил и Я₃ представляет собой изо пропил.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что диастереомерный избыток соединения формулы I составляет по меньшей мере 85%.

7. Способ получения соединения формулы (III) включающий:

(а) приведение в контакт соединения формулы (IV) с хиральным основанием формулы

ΝΗΜβ или солью данного основания, полученной присоединением кислоты, в присутствии депротонирующего агента; и (Ь) взаимодействие продукта стадии (а) с изопропилйодилом.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2