KR20110041462A - 치환 2-아미노-티아졸론의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 11-β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 효소 (11-β HSD1)를 억제하는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 한가지 방법은 (a) 화학식 (II)의 화합물을 키랄 염기, 양성자제거 약제, 및 알킬화 약제 R³-LG와 접촉시키는 단계, (b) (a)의 생성물을 산과 접촉시켜 염을 형성하는 단계, 및 (c) 상기 염을 염기와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하며; 이때 Z, R¹, R², 및 R³은 본원에서 정의된다.

Description

치환 2-아미노-티아졸론의 제조 방법{PROCESS FOR MAKING SUBSTITUTED 2-AMINO-THIAZOLONES}

본 발명은 11-β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 효소 (11-βHSD1)를 억제하는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

하이드록시스테로이드 탈수소효소(HSD)는 스테로이드 호르몬을 그것의 비활성 대사산물로 전환함으로써, 스테로이드 호르몬 수용체의 점유 및 활성화를 조절한다. 최근의 리뷰를 위해서는 Nobel 등, Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125을 참조할 것.

수많은 부류의 HSD가 존재한다. 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 (11.베타.-HSD)는 활성 글루코코르티코이드 (예컨대, 코티솔과 코르티코스테론) 및 그들의 불활성 형태 (예컨대, 코티손과 11-데하이드로코르티코스테론)의 상호전환을 촉진시킨다. 동형(isoform) 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 (11.베타.-HSD1)은 간, 지방 조직, 뇌, 폐 및 다른 글루코코르티코이드 조직에서 나타나고 글루코코르티코이드 작용의 감소에 의해 개선될 수 있는 다수의 질환들, 예컨대 당뇨병, 비만 및 노화-관련 인지 기능장애를 겨냥한 치료법에 대한 잠재적인 목표 대상이다. Seckl, 등, Endocrinology, 2001, 142:1371-1376.

17-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 (17.베타.-HSD)의 다양한 동종효소들은 안드로겐(남성호르몬) 수용체 또는 에스트로겐 수용체에 결합하고 에스트라디올/에스트론 및 테스토스테론/안드로스텐디온을 포함하는 다양한 성 호르몬의 상호전환을 촉진시킨다. 현재까지, 6가지 동종효소가 인간에게서 확인되었고 자궁내막 조직, 유방 조직, 결장 조직, 및 고환을 포함하는 다양한 사람 조직에서 발현된다. 17-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 2 (17.베타.-HSD2)는 사람의 자궁내막에서 발현되며 그것의 활성은 자궁경부 암과 관련이 있는 것으로 보고되었다. Kitawaki 등, J. Clin. Endocrin. Metab., 2000, 85:1371-3292-3296. 17-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 3 (17.베타.-HSD3)은 고환에서 발현되며 그것의 조절은 안드로겐-관련 장애의 치료에 유용할 수 있다.

안드로겐과 에스트로겐은 그들의 17.베타.-하이드록시 형태에서 활성인데 반하여, 그들의 17-케토 유도체는 안드로겐과 에스트로겐 수용체에 결합하지 않고 그러므로 비활성이다. 성 호르몬의 활성 및 비활성 형태들 사이의 전환(에스트라디올/에스트론 및 테스토스테론/안드로스텐디온)은 17.베타.-HSD 군(family)의 구성원에 의해 촉진된다. 17.베타.-HSD1은 유방 조직에서 에스트라디올의 형성을 촉진하고, 이는 악성 유방 종양의 성장에 중요하다. Labrie 등, Mol. Cell. Endocrinol. 1991, 78:C113-C118. 결장 암에서의 17.베타.-HSD4에 대해서 유사한 역할이 시사되었다. English 등, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:2080-2085. 17.베타.-HSD3은 대부분 고환에서 독점적으로 발현되며 안드로스텐디온을 테스토스테론으로 전환시킨다. 태아 발달 중에 이 효소의 결핍은 남성 거짓남녀중간몸증(pseudohermaphroditism)을 초래한다. Geissler 등, Nat. Genet. 1994, 7:34-39. 17.베타.-HSD3과 다양한 3.알파.-HSD 동종효소 모두 복잡한 대사 경로에 연루되어, 비활성과 활성 형태 사이에서 안드로겐 뒤섞임(혼합)을 야기시킨다. Penning 등, Biochem. J. 2000, 351:67-77. 따라서, 특정 HSD의 조절은 안드로겐- 및 에스트로겐-관련 장애의 치료에 있어서 잠재적으로 유익한 효과를 가질 수 있다.

20-알파-하이드록시스테로이드 탈수소효소 (20.알파.-HSD)는 프로게스틴(황체호르몬)의 상호전환을 촉진한다(예컨대 프로게스테론과 20.알파.-하이드록시 프로게스테론 사이). 20.알파.-HSD에 대한 다른 기질은 20.알파.-OH 스테로이드에 이르게되는, 17.알파.-하이드록시프레그네놀론 또는 17.알파.-하이드록시프로게스테론을 포함한다. 몇가지 20.알파.-HSD 동형체가 확인되었고 20.알파.-HSD는 태반, 난소, 고환 및 부신을 포함하는 다양한 조직에서 발현된다. Peltoketo, 등, J. Mol. Endocrinol. 1999, 23:1-11.

3-알파-하이드록시스테로이드 탈수소효소 (3.알파.-HSD)는 안드로겐 디하이드로테스토스테론 (DHT)과 5.알파.-안드로스테인-3.알파.,17.베타.-디올의 상호전환과, 안드로겐 DHEA과 안드로스텐디온의 상호전환을 촉진하고, 그러므로 안드로겐 대사에서 중요한 역할을 한다. Ge 등, Biology of Reproduction 1999, 60:855-860.

1. 글루코르티코이드, 당뇨병 및 간 글루코오스(포도당) 생산

반세기 이상 동안 글루코코르티코이드가 당뇨병에서 중심적인 역할을 한다고 알려져왔다. 예를 들어, 당뇨병 동물로부터 뇌하수체 또는 부신(콩팥위샘)의 제거하면, 당뇨병의 가장 심한 증상들을 경감시키고 혈중 글루코오스(포도당)의 농도를 낮춘다 (Long, C. D. and Leukins, F. D. W. (1936) J. Exp. Med. 63: 465-490; Houssay, B. A. (1942) Endocrinology 30: 884-892). 또한 글루코코르티코이드가 간에 대한 글루카곤의 영향을 가능하게 한다는 것은 잘 규명되어 있다.

국소 글루코코르티코이드 효과와 따라서 간 글루코오스 생산의 중요한 조절인자로서의 11.베타.HSD1의 역할은 제대로 입증되어 있다 (예를 들어, Jamieson 등 (2000) J. Endocrinol. 165: 685-692 참조). 간 인슐린 민감도는 비-특이 11.베타.HSD1 억제제 카벤옥솔론으로 치료된 건강한 사람 지원자에서 개선되었다(Walker, B. R. 등 (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159). 더욱이, 예상된 메커니즘은 생쥐(마우스)와 래트로의 다른 실험에 의해 규명되었다. 이들 연구는 간 글루코오스(포도당) 생산에서 mRNA 수준과 2개의 키(key) 효소: 즉, 포도당신합성에서 속도-제한 효소인, 포스포에놀파이루베이트 카복시키나아제 (PEPCK)과, 포도당신합성 및 글리코겐분해의 마지막 공통 단계를 촉진하는 효소인, 글루코오스-6-인산분해효소 (G6 Pase)의 활성이 감소되었다는 것을 보여주었다. 결국, 혈중 글루코오스(포도당) 수준과 간 글루코오스 생산은 11.베타.HSD1 유전자가 파괴(knocked-out)되는 생쥐에서 감소된다. 이 모델로부터의 데이타는 또한 예측된 대로, PEPCK 및 G6 Pase의 기초 수준이 글루코코르티코이드에 독립적으로 통제되기 때문에, 11.베타.HSD1 의 억제가 저혈당증을 초래하지 않을 것이라는 것을 확인시켜준다(Kotelevtsev, Y. 등, (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14924-14929).

FR 2,384,498 은 높은 저혈당 효과를 갖는 화합물을 개시한다. 그러므로, 이들 화합물로 고혈당증의 치료는 저혈당증을 유발할 수 있다.

2. 비만과 비만 관련 심장혈관 위험 인자의 가능한 감소

비만은 대부분(>80%)의 타입 2 당뇨병에서 뿐만 아니라 X 증후군에서의 중요한 인자이며, 그물막 지방이 가장 중요한 것으로 보인다. 복부 비만은 글루코오스(포도당) 불내성(못견딤증), 고인슐린혈증, 고중성지질혈증, 및 소위 X 증후군의 다른 인자들 (예를 들어 혈압 증가, 감소된 수준의 HDL 및 증가된 수준의 VLDL)과 밀접하게 연관된다.(Montague & O'Rahilly, 당뇨병 49: 883-888, 2000). 전(pre)-지방세포 (간질(stromal) 세포)에서 11.베타.HSD1 효소의 억제는 지방세포로의 분화 속도를 감소시키는 것으로 나타났다. 이는 그물막 지방 축적부위의 감소된 확장(아마도 감소), 즉, 중심성 비만의 감소를 가져올 것으로 예측된다. (Bujalska, I. J., S. Kumar, and P. M. Stewart (1997) Lancet 349: 1210-1213).

성숙 지방세포에서 11.베타.HSD1의 억제는 플라스미노겐 활성제 억제제 1 (PAI-1)의 분비-- 독립적인 심장혈관 위험 인자를 약화시킬 것으로 예상된다. (Halleux, C. M. 등 (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 4097-4105). 더욱이, 글루코코르티코이드 "활성"과 심장혈관 위험 인자 사이의 분명한 상관관계가 존재하며, 글루코코르티코이드 영향의 감소가 유익할 것임을 시사한다 (Walker, B. R. 등 (1998) 고혈압 31: 891-895; Fraser, R. 등 (1999) 고혈압 33: 1364-1368).

부신절제(술)은 식품 섭취와 시상하부 신경펩티드 Y 발현 둘다를 증가시키는 공복(절식)의 영향을 약화시킨다. 이것은 식품 섭취를 조장하는데에 있어서 글루코코르티코이드의 역할을 지지하고 뇌에서 11.베타.HSD1의 억제가 포만감을 증가시켜 그로인해 식품 섭취를 줄일지도 모른다는 것을 시사한다 (Woods, S. C. 등 (1998) Science, 280: 1378-1383).

3. 췌장에서 가능한 유익한 효과

적출된 쥐과(murine) 췌장.베타.-세포에서 11.베타.HSD1의 억제는 글루코오스-자극 인슐린 분비를 향상시킨다 (Davani, B. 등 (2000) J. Biol. Chem. 2000 Nov. 10; 275(45): 34841-4). 글루코코르티코이드는 이전에, 생체내 췌장 인슐린 방출을 감소시키는 것으로 알려져있다. (Billaudel, B. 및 B. C. J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560). 따라서, 11.베타.HSD1의 억제는 간과 지방에 대한 영향 외에도, 당뇨병 치료를 위한 다른 유익한 효과를 산출할 것으로 예상된다.

4. 인지와 치매에 대한 가능한 유익한 효과

스트레스와 글루코코르티코이드는 인지 기능에 영향을 준다 (de Quervain, D. J. F., B. Roozendaal, 및 J. L. McGaugh (1998) Nature 394: 787-790). 효소 11.베타.HSD1는 뇌에서 글루코코르티코이드 작용의 수준을 제어하고 따라서 신경독성의 원인이 된다. (Rajan, V., C. R. W. Edwards, and J. R. Seckl, J. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl, J. R., Front. (2000) Neuroendocrinol. 18: 49-99). 공개되지 않은 결과는 비-특이 11.베타.HSD1 억제제로 치료된 래트(쥐)에게서 현저한 기억 향상을 보여준다(J. Seckl, personal communication). 뇌에서 글루코코르티코이드의 상기 및 공지된 효과에 근거하여, 뇌에서 11.베타.HSD1를 억제하면 불안을 감소시킬 수 있다고 또한 말할 수 있다. (Tronche, F. 등 (1999) Nature Genetics 23: 99-103). 그러므로, 모두 종합해보면, 이 가설은 사람 뇌에서 11.베타.HSD1의 억제가 코티손을 코티솔로 재활성화하는 것을 방지하고, 뉴런 생존과, 인지 장애, 우울증, 및 증가된 식욕을 포함하는 뉴런 기능의 다른 측면들에 대한 해로운 글루코코르티코이드-매개 영향에 대해서 보호해줄 것이라는 것이다.

5. 11.베타.HSD1 억제제를 사용한 면역-조절의 가능한 사용

글루코코르티코이드가 면역체계를 억제한다는 것은 일반적인 견해이다. 그러나, 실제로 면역체계와 HPA (시상하부-뇌하수체-부신) 축 사이에는 동태적인 상호작용이 존재한다 (Rook, G. A. W. (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581). 세포-매개 반응과 체액 반응 사이의 균형은 글루코코르티코이드에 의해 조절된다. 예컨대 스트레스 상태에서의 높은 글루코코르티코이드 활성은 체액 반응과 연관된다. 따라서, 효소 11.베타.HSD1의 억제는 세포-기반 반응 쪽으로 반응을 이동시키는 수단으로 제안되었다.

결핵, 나병 및 건선을 포함하는 특정 질병 상태에서, 사실상 적절한 반응이 세포 기반일 때, 면역 반응은 보통 체액 반응 쪽으로 편향되어 있다. 11.베타.HSD1, 국소 또는 전신의 관자(측두) 억제는, 면역체계를 적절한 반응으로 추진시키는데 사용될 수 있다 (Mason, D. (1991) Immunology Today 12: 57-60; Rook 등, 상기).

이 경우 관자(측두)에서 11.베타.HSD1 억제의 유사한 사용은 원하는 경우, 세포 기반 반응이 얻어지도록, 면역화와 공동으로 면역 반응을 촉진할 것이다.

6. 안압의 감소

최근의 데이터는 글루코코르티코이드 표적 수용체와 11.베타.HSD 효소의 수준이 녹내장에 대한 감수성을 결정한다는 것을 보여준다 (Stokes, J. 등 (2000) Invest. Ophthalmol. 41: 1629-1638). 더욱이, 11.베타.HSD1 의 억제는 최근, 안압을 낮추기 위한 새로운 접근법으로 등장하였다 (Walker E. A. et al, 1999년 6월 12-15, San Diego, Endocrine Society 회의에서의 포스터 P3-698 ). 11.베타.HSD1의 비-특이 억제제인 카벤옥솔론의 섭취는 정상 대상(환자)에서 안압을 20% 감소시키는 것으로 나타났다. 눈에서, 11.베타.HSD1의 발현은 각막 상피의 기저 세포와 각막의 비-색소침착 상피(epithelialium)(수성 생산의 부위), 속눈썹 근육 및 홍채의 괄약근과 확장기 근육에 한정된다. 대조적으로, 먼쪽 동종효소 11.베타.HSD2는 비-색소침착 속눈썹 상피와 각막 내피에서 높게 나타난다. 효소 중 어떤 것도 배출 부위인 섬유주(기둥) 그물에서는 발견되지 않는다. 따라서, 11.베타.HSD1는 배출보다는 오히려 수성 생산에서 역할을 하는 것으로 보이지만, 이것이 글루코코르티코이드 또는 광물코르티코이드 수용체, 또는 둘다의 활성화를 방해함으로써 나타나는 것인지는 현재 알려져있지 않다.

7. 감소된 골다공증

글루코코르티코이드는 골격 발달과 기능에 필수적인 역할을 하지만 초과되면 해롭다. 글루코코르티코이드-유발 뼈 손실은 골모세포 증식과 콜라겐 합성의 억제를 포함하여, 뼈 형성의 억제를 통해, 적어도 부분적으로 유도된다 (Kim, C. H., Cheng, S. L. 및 Kim, G. S. (1999) J. Endocrinol. 162: 371-379). 뼈 결절 형성에 대한 부정적인 영향은 비-특이 억제제 카벤옥솔론에 의해 차단될 수 있는데, 이는 글루코코르티코이드 효과에서 11.베타.HSD1 의 중요한 역할을 시사한다 (Bellows, C. G., Ciaccia, A. and Heersche, J. N. M. (1998) 뼈(Bone) 23: 119-125). 다른 데이터는 11.베타.HSD1가 파골세포에서 충분히 높은 수준의 활성 글루코코르티코이드를 제공하고, 그리하여 뼈 흡수를 증가시키는데 있어서의 역할을 시사한다 (Cooper, M. S. 등 (2000) 뼈 27: 375-381). 모두 종합해보면, 이들 다른 데이터는 11.베타.HSD1의 억제가 병행하여 작용하는 하나 이상의 메커니즘에 의해 골다공증에 대해 유익한 효과를 가질 수 있다는 것을 시사한다.

8. 고혈압의 감소

담즙산은 11.베타.-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 2를 억제한다. 이는 비뇨기 대사산물의 비율을 연구함으로써 나타난 바와 같이, 코티손보다 코티솔에 유리한 쪽으로 전체적인 신체 균형의 이동을 초래한다 (Quattropani, C., Vogt, B., Odermatt, A., Dick, B., Frey, B. M., Frey, F. J. (2001) J Clin Invest. 11월; 108(9):1299-305. "담즙정체를 갖는 환자에서 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 감소된 활성"). 선택적인 억제제에 의해, 간에서 11bHSD1의 활성을 감소시키는 것은 이러한 불균형을 역전시키고 고혈압과 같은 증상에 격렬하게 대항할 것이고, 외과(수술) 치료를 기다리는 동안 담낭 폐쇄를 없앨 것으로 예측된다.

WO 99/65884는 사이클린 의존 키나아제(활성효소)의 탄소 치환된 아미노티아졸 억제제를 개시한다. 이 화합물은 예를 들어, 암, 염증 및 관절염에 대해 사용될 수 있다. 미국 특허 No. 5,856,347는 2-아미노티아졸 유도체 및/또는 그것의 염을 포함하는 항균 제제 또는 살균제를 개시한다. 또한, 미국 특허 No. 5,403,857는 5-리폭시지네이스 억제 활성을 갖는 벤젠설폰아미드 유도체를 개시한다. 추가적으로, 테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘이 개시된다: 진통제 테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘. Fr. Addn. (1969), 18 pp, Addn. to Fr. 1498465. CODEN: FAXXA3; FR 94123 19690704 CAN 72:100685 AN 1970:100685 CAPLUS 및 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘. Neth. Appl. (1967), 39 pp. CODEN: NAXXAN NL 6610324 19670124 CAN 68:49593, AN 1968: 49593 CAPLUS. 그러나, 상기 개시된 것들중 어떤 것도 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법을 개시하지는 않는다.

9. 상처 치유

코티솔은 넓은 범위의 대사 기능과 다른 기능들을 수행한다. 다수의 글루코코르티코이드 작용은 혈장 글루코코르티코이드의 장기적인 증가, 소위 "쿠싱 증후군"을 갖는 환자에게서 예증된다. 쿠싱 증후군이 있는 환자는 혈장 글루코코르티코이드의 장기적인 증가를 가지며 손상된 글루코오스(포도당) 내성, 타입 2 당뇨병, 중심성 비만, 및 골다공증을 나타낸다. 이들 환자는 또한 손상된 상처 치유와 취약한 피부를 갖는다 (Ganong, W. F. Review of Medical Physiology. Eighteenth edition ed. Stamford, Conn.: Appleton & Lange; 1997).

글루코코르티코이드는 감염의 위험을 증가시키고 개방된 상처의 치유를 지연시키는 것으로 나타났다. (Anstead, G. M. 스테로이드, 레티노이드, 및 상처 치유. Adv Wound Care 1998;11(6):277-85). 글루코코르티코이드로 치료된 환자들은 수술을 받게될 때, 합병증의 위험이 2-5-배 증가된다(Diethelm, A. G. 스테로이드 치료법의 합병증의 외과적 관리. Ann Surg 1977;185(3):251-63).

유럽 특허 출원 No. EP 0902288은 환자에 있어서 상처에서의 코티솔 수준을 검출하는 것을 포함하는, 상처 치유의 상태를 진단하기 위한 방법을 개시한다. 저자는 건강한 개체에서의 정상 혈장 수준과 비교하여, 상처 체액에서 상승된 수준의 코티솔은 광범위의, 치유되지 않은 상처와 서로 관련이 있다는 것을 시사한다 (Hutchinson, T. C., Swaniker, H. P., 상처 체액에서 코티솔을 정량평가함으로써 상처 진단. 유럽 특허 출원 No. EP 0 902 288, 1999년 3월 17 공개됨).

사람에게서, 11.베타.-HSD는 코티솔에서 코티손으로의 전환을 촉진하며 그 반대 또한 촉진한다. 설치류에서 11.베타.-HSD의 비슷한 기능은 코르티코스테론과 11-데하이드로코르티코스테론의 상호전환이다 (Frey, F. J., Escher, G., Frey, B. M. 11 베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 약리학. 스테로이드 1994;59(2):74-9). 11.베타.-HSD의 두가지 동종효소들, 11.베타.-HSD1 및 11.베타.-HSD2의 특성을 기술하였고 기능과 조직 분포에서 서로 다르다 (Albiston, A. L., Obeyesekere, V. R., Smith, R. E., Krozowski, Z. S. 사람 11 베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 2 효소의 클로닝(복제) 및 조직 분포. Mol Cell Endocrinol 1994;105(2):R11-7). GR과 같이, 11.베타.-HSD1은 간, 지방 조직, 부신 피질, 생식샘, 폐, 뇌하수체, 뇌, 눈 등과 같은 다수의 조직에서 발현된다 (Monder C, White P C. 11 베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소. Vitam Horm 1993;47:187-271; Stewart, P. M., Krozowski, Z. S. 11 베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소. Vitam Horm 1999;57:249-324; Stokes, J., Noble, J., Brett, L., Phillips, C., Seckl, J. R., O'Brien, C., 등. 사람과 래트 안구 조직에서 글루코코르티코이드와 광물코르티코이드 수용체 및 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 분포. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41(7):1629-38). 11.베타.-HSD1의 기능은 국소 글루코코르티코이드 작용을 세부적으로 조정하는 것이다. 11.베타.-HSD 활성은 사람과 설치류의 피부, 사람 섬유모세포와 래트 피부 주머니 조직에서 나타났다 (Hammami, M. M., Siiteri, P. K. 사람 피부 섬유모세포에서 11 베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 활성의 조절: 글루코코르티코이드 작용의 효소의 조절. J Clin Endocrinol Metab 1991;73(2):326-34); Cooper, M. S., Moore, J., Filer, A., Buckley, C. D., Hewison, M., Stewart, P. M. 사람 섬유모세포에서 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소: 발현 및 조절은 본래의 조직에 의존한다. ENDO 2003 Abstracts 2003; Teelucksingh, S., Mackie, A. D., Burt, D., McIntyre, M. A., Brett, L., Edwards, C. R. 글리시레틴산에 의한 피부에서 하이드로코티손 활성의 효력증가. Lancet 1990;335(8697):1060-3; Slight, S. H., Chilakamarri, V. K., Nasr, S., Dhalla, A. K., Ramires, F. J., Sun, Y., 등 스피로놀락톤에 의한 조직 회복의 억제 : 섬유 조직 형성에서 광물코르티코이드의 역할. Mol 세포 Biochem 1998;189(1-2):47-54).

상처 치유는 염증, 섬유모세포 증식, 바탕질(기저 물질)의 분비, 콜라겐 생산, 혈관형성, 상처 수축 및 상피화를 포함하는 연속적인 사건들로 구성된다. 그것은 염증, 증식 및 재형성 단계의 3 단계로 나눌 수 있다 (상기 Anstead 등,에서 리뷰됨).

외과(수술) 환자에서, 글루코코르티코이드로 치료는 상처 감염의 위험을 증가시키고 개방된 상처의 치유를 지연시킨다. 동물 모델에서 억제 스트레스는 피부 상처 치유를 늦추고 상처 치유 동안에 세균 감염에 대한 감수성을 증가시키는 것으로 나타났다. 이들 영향은 글루코코르티코이드 수용체 대항제 RU486로 치료함으로써 역전될 수 있다(Mercado, A. M., Quan, N., Padgett, D. A., Sheridan, J. F., Marucha, P. T. 억제 스트레스는 상처 부위에서 인터루킨-1과 각질형성세포 성장 인자의 발현을 변경한다 : 제자리 부합법(in situ hybridization) 연구. J Neuroimmunol 2002;129(1-2):74-83; Rojas, I. G., Padgett, D. A., Sheridan, J.　F., Marucha, P. T. 피부 상처 치유 동안 세균 감염에 대한 스트레스-유발 감수성. Brain Behav Immun 2002;16(1):74-84). 글루코코르티코이드는 염증을 억제함으로써 이런 효과를 생산하고, 상처 강도를 감소시키고, 상처 구축을 억제하고 상피화를 지연시킨다 (상기 Anstead 등). 글루코코르티코이드는 시토카인과 IGF, TGF-.베타., EGF, KGF 및 PDGF과 같은 성장 인자의 생산 또는 작용을 방해함으로써 상처 치유에 영향을 준다 (Beer, H. D., Fassler, R., Werner, S. 피부 상처 회복 동안에 글루코코르티코이드-관련 유전자 발현. Vitam Horm 2000;59:217-39; Hamon, G. A., Hunt, T. K., Spencer, E. M. 전신성 인슐린-유사 성장 인자-I 단독 및 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질-3 과 복합된, 전신성 인슐린-유사 성장 인자-I 의 코르티코스테로이드 억제된 상처에 대한 생체내 영향. Growth Regul 1993;3(1):53-6; Laato, M., Heino, J., Kahari, V. M., Niinikoski, J., Gerdin, B. 표피 성장 인자 (EGF)는 상처 치유의 메틸프레드니솔론-유발 억제를 방지한다. J Surg Res 1989;47(4):354-9; Pierce, G. F., Mustoe, T. A., Lingelbach, J., Masakowski, V. R., Gramates, P., Deuel, T. F. 전환 성장 인자 베타는 래트에서 글루코코르티코이드-유발 상처-치유 결핍을 역전시킨다; 혈소판-유래 성장 인자에 의한 대식세포에서 가능한 조절. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86(7):2229-33). 또한, 글루코코르티코이드가 생체내 래트와 마우스 피부에서 그리고 래트와 사람 섬유모세포에서 콜라겐 합성을 감소시킨다는 것이 밝혀졌다(Oishi, Y., Fu, Z. W., Ohnuki, Y., Kato, H., Noguchi, T. 생체내 덱사메타손 치료에 대한 반응하여 피부 콜라겐 대사에서의 변경의 분자 기반: 콜라겐 타입 I 및 III, 콜라겐분해효소, 및 금속단백분해효소의 조직 억제제의 합성에 대한 영향. Br J Dermatol 2002;147(5):859-68).

미국 특허 출원 공보 No. 2006/0142357 및 WO 2005/116002 은 하기 일반 구조식의 11-β-HSD1 억제제와 그것의 제조를 위한 특정 방법을 기술한다:

이 타입의 11-β-HSD1 억제제가 약의 관점에서 매우 중요하다는 것은 분명하다. 따라서, 상업적 생산에 적합한 대규모 제조를 위해, 이들 화합물, 특히 그것의 광학 이성체를 고순도로 합성하기 위한 유효한 방법에 대한 요구가 존재한다.

발명의 개요

본 발명은 일 실시예에서 화학식 (I)를 갖는 화합물, 또는 그것의 호변이성체, 입체이성체, 기하 이성질체, 광학 이성체, 수화물, 용매화합물, 프로드러그, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:

변수 Z는 S 또는 O이다.

R¹은 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_3-10-사이클로알킬, C_3-10- 사이클로알케닐, C_3-10-사이클로알킬-C_1-8-알킬, C_3-10-사이클로알케닐-C_1-8-알킬, 아릴, 아릴-C_1-8-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-8-알킬 및 할로알킬 중에서 선택된다. R¹의 정의에 있어서, 어떠한 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C_1-8-알킬, 아릴, 할로겐, 할로-C₁-C₈-알킬, HO-C₁-C₈-알킬, R⁴R⁵N-C₁-C₈- 알킬, C₁-C₈-알킬-OR⁶, -OR⁶, (C₃-C₁₀)-사이클로알킬 또는 C₁-C₈-알킬-설포닐에 의해 독립적으로 치환된다.

R² 과 R³ 는 C_1-8-알킬, C_1-8-알콕시, C_3-10-사이클로알킬, 헤테로사이클릴,C_3-10 -사이클로알킬-C_1-8-알킬, CN-C_1-8-알킬, 아릴, 아릴-C_1-8-알킬, 헤테로사이클릴-C_1-8-알킬 및 할로알킬 중에서 독립적으로 선택된다. R²과 R³에 대한 정의에 있어서, 어떠한 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C_1-8-알킬, 아릴, 할로겐, 할로-C₁-C₈-알킬, HO-C₁-C₈-알킬, R⁴R⁵N-C₁-C₈-알킬, C_1-C₈-알킬-OR⁶, -OR⁶, (C₃-C₁₀)-사이클로알킬 또는 C₁-C₈-알킬-설포닐에 의해 독립적으로 치환된다.

R⁴ 과 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 알콕시, -NR⁶R⁶, -S-(C₁-C₈)알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴 중에서 선택된다. R⁴ 와 R⁵에 대한 정의에 있어서, 어떠한 알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴 또는 아릴은 -할로, 미치환 C₁-C₈ 알킬, 미치환 C₁-C₈ 알콕시, 미치환 C₁-C₈ 티오알콕시 및 미치환 아릴(C₁-C₄)알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.

R⁶ 은 독립적으로 수소, C₁-C₈ 알킬, 아릴-C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 알콕시, -S-(C₁-C₈)알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴 중에서 선택된다. R⁶에 대한 정의에 있어서, 어떠한 알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴은 -할로, 미치환 C₁-C₈ 알킬, 미치환 C₁-C₈ 알콕시, 미치환 C₁-C₈ 티오알콕시 및 미치환 아릴(C₁-C₄)알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.

방법은 하기의 단계들을 포함한다:

(a) 화학식 (II)의 화합물을 아민과 알킬화 약제 R₃-LG의 존재하에서 (i) 키랄 염기와 접촉시키는 단계 ; 이때 LG은 이탈기이고;

(b) (a)의 생성물을, 산 HB와 접촉시켜 화학식 (I')의 염을 형성하는 단계, 이때 B는 유기 또는 무기 음이온이고;

(c) 화학식 (I')의 염을 염기와 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계.

또다른 실시예에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그것의 호변이성체, 입체이성체, 기하 이성질체, 광학 이성체, 수화물, 용매화합물, 프로드러그, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 또다른 방법을 제공한다:

방법은 화학식 (II)의 화합물을

양성자제거 시약과 알킬화 약제 R³- LG의 존재하에서, 키랄 염기와 접촉시키는 단계를 포함한다. Z는 S 또는 O이다.

R¹은 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_3-10-사이클로알킬, C_3-10- 사이클로알케닐, C_3-10-사이클로알킬-C_1-8-알킬, C_3-10-사이클로알케닐-C_1-8-알킬, 아릴, 아릴-C_1-8- 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-8-알킬 및 할로알킬 중에서 선택되고; 이때 어떠한 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C_1-8-알킬, 아릴, 할로겐, 할로-C₁-C₈-알킬, HO-C₁-₈-알킬, R⁴R⁵N-C₁-C₈-알킬, C₁-C₈-알킬-OR⁶, -OR⁶, (C₃-C₁₀)-사이클로알킬 또는 C₁-C₈-알킬-설포닐에 의해 독립적으로 치환된다.

R² 과 R³는 C_1-8-알킬, C_1-8-알콕시, C_3-10- 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C_3-10-사이클로알킬-C_1-8-알킬, CN-C_1-8-알킬, 아릴, 아릴-C_1-8-알킬, 헤테로사이클릴-C_1-8-알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며; 이때 어떠한 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C_1-8-알킬, 아릴, 할로겐, 할로-C₁-C₈-알킬, HO-C₁-C₈-알킬, R⁴R⁵N-C₁-C₈-알킬, C₁-C₈-알킬-OR⁶, -OR⁶, (C₃-C₁₀)-사이클로알킬 또는 C₁-C₈-알킬-설포닐에 의해 독립적으로 치환된다.

R⁴ 와 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 알콕시, -NR⁶R⁶, -S-(C₁-C₈)알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되며; 이때 R⁴ 과 R⁵의 정의에 있어서, 어떠한 알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴 또는 아릴은 -할로, 미치환 C₁-C₈ 알킬, 미치환 C₁-C₈ 알콕시, 미치환 C₁-C₈ 티오알콕시 및 미치환 아릴(C₁-C₄)알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.

R⁶ 은 수소, C₁-C₈ 알킬, 아릴-C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈알콕시, -S-(C₁-C₈)알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴로부터 독립적으로 선택되며; 이때 R⁶의 정의에 있어서, 어떠한 알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴은 -할로, 미치환 C₁-C₈ 알킬, 미치환 C₁-C₈ 알콕시, 미치환 C₁-C₈티오알콕시 및 미치환 아릴(C₁-C₄)알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.

LG는 이탈기이다.

본 발명의 또다른 실시예는 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법이다:

일 실시예에서, 방법은 하기의 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (IV)의 화합물을

N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA)의 존재하에서, 하기 화학식의 키랄 염기와

접촉시키는 단계 , 및

(b) 단계 (a)의 생성물을 이소프로필 요오드화물과 반응시키는 단계.

일 실시예에서, 방법은 하기의 단계를 더 포함한다:

(c) 단계 (b)의 생성물을 MeSO₃H 와 접촉시켜 메실레이트 염을 형성하는 단계, 및

(d)단계 (c)로부터의 메실레이트 염을 NaOH와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계.

또다른 실시예에서, 방법은 단계 (c) 다음과 단계 (d) 전에 메실레이트 염을 분리시키는 단계를 더 포함한다.

본 발명의 또다른 실시예는 화학식 (V)에 따른 화합물의 제조 방법이다:

상기 방법은

(a) 화학식 (VI)의 화합물을

TMEDA의 존재하에서, 하기 화학식의 키랄 염기와 접촉시키는 단계

; 및

(b) 단계 (a)의 생성물을 n-프로필 요오드화물과 반응시키는 단계를 포함한다.

상세한 설명

본원에서 기술한 방법에서 단독 및 조합하여 사용된 다양한 용어는 아래에 정의된다.

"포함하는"이라는 표현은 "포함하지만 그것으로 제한되지는 않는다"는 의미이다. 따라서, 언급되지 않은 다른 물질,첨가제,담체,또는 단계가 있을 수 있다.

본 발명의 상세한 설명에서 용어 "아릴"은 예컨대, 페닐(Ph), 나프틸, 및 인단일 (즉, 2,3-디하이드로인덴일)과 같이, 6 내지 10 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 고리 (단일고리 또는 2고리식)를 포함하기 위한 것이다. 아릴 기는 C_1-6-알킬에 의해 치환될 수 있다. 치환된 아릴 기의 예는 벤질과 2- 메틸페닐이다.

용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14 고리 원자 (단일- 또는 2고리식)를 갖는 단일고리, 2고리 또는 3고리식 방향족 고리계 (오직 1개의 고리만 방향족일 필요가 있음)이며, 이때 하나 이상의 고리 원자들은 고리계의 일부로서 탄소이외에, 예컨대 질소, 황, 산소 및 셀레늄이다. 일 실시예에서, 고리는 예컨대 5, 6, 7, 8, 9 또는 10과 같이, 5 내지 10 고리 원자를 갖는다. 이러한 헤테로아릴 고리의 예는 피롤, 이미다졸, 티오펜, 퓨란, 티아졸, 아이소티아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 아이소옥사졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피라졸, 트라이아졸, 테트라졸, 크로만, 아이소크로만, 퀴놀린, 퀴녹살린, 아이소퀴놀린, 프탈라진, 시놀린, 퀴나졸린, 인돌, 아이소인돌, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 아이소벤조퓨란, 벤즈옥사졸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸, 벤조피라졸; 벤조티아졸, 2,1,3-벤조티아졸, 2,1,3-벤조셀레나디아졸, 벤즈이미다졸, 인다졸, 벤조다이옥세인, 인데인, 1,5-나프티리딘, 1,8-나프티리딘, 아크리딘, 페나진 및 잔텐(xanthene)이다.

용어 "이종원자고리" 및 "헤테로사이클릴" 은 고리계의 일부로서 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 산소, 황, 또는 질소)를 가지고 잔여부는 탄소인, 4 내지 14 고리 원자를 갖는, 부분적으로 그리고 완전히 포화된 단일고리-, 2고리- 및 3고리식 고리는 물론이고, 불포화 단일고리-, 2고리- 및 3고리식 고리에 관한 것이며, 이를테면 상기 해당하는 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 이종원자고리 고리는 물론이고, 예를 들어, 위에서 언급한 헤테로아릴 기이다. 대표적인 포화된 이종원자고리 고리는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 티오몰포린, 1,4-옥사제페인, 아제페인, 프탈리미드, 인돌린, 아이소인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진, 헥사하이드로아제핀, 3,4- 디하이드로-2(1Η)아이소퀴놀린, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 1,3-디하이드로-2H-아이소인돌, 아조케인, 1-옥사-4-아자스파이로[4.5]dec-4-엔, 데카하이드로아이소퀴놀린, 및 1,4-디아제페인이다. 또한, 헤테로사이클릴 또는 이종원자고리 부분은 선택적으로 하나 이상의 옥소 기로 치환될 수 있다.

C_1-8-알킬은 1-8 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지 알킬 기이다. 대표적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸을 포함한다. 범위 "C_1-8-알킬"의 일부분으로서, C_1-7-알킬, C_1-6- 알킬, C_1-5-알킬, C_1-4-알킬, C_2-8-알킬, C_2-7-알킬, C_2-6-알킬, C_2-5-알킬, C_3-7-알킬, C_4-6-알킬, 등과 같은 그것의 모든 하위군을 고려한다.

C_1-8-알콕시는 1-8 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지 알콕시 기이다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 아이소펜틸옥시, 헥실옥시, 아이소헥실옥시, n- 헵틸옥시, 및 n-옥틸옥시를 포함한다. 범위 "C_1-6-알콕시"의 일부분으로서, C_1-7-알콕시, C_1-6-알콕시, C_1-5-알콕시, C_1-4-알콕시, C_2-8- 알콕시, C_2-7-알콕시, C_2-6-알콕시, C_2-5-알콕시, C_3-7-알콕시, C_4-6-알콕시, 등과 같은 그것의 모든 하위군을 고려한다.

C_2-8-알케닐은 2-8 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지 알케닐 기이다. 대표적인 알케닐 기는 비닐, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 아이소프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 1-헥센일, 2-헥센일, 1-헵텐일, 및 1- 옥텐일을 포함한다. 범위 "C_2-8-알케닐"의 일부분으로서, C_2-7-알케닐, C_2-6-알케닐, C_2-5-알케닐, C_2-4-알케닐, C_3-8-알케닐, C_3-7-알케닐, C_3-6-알케닐, C_3-5-알케닐, C_4-7-알케닐, C_5-6-알케닐, 등과 같은 모든 하위군을 고려한다.

C_3-10-사이클로알킬은 3-10 사이의 탄소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 단일고리, 2고리식 또는 3고리식 알킬 기이다. 대표적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 트라이사이클로[3.3.1.0~3,7~]논-3-일, (1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일, (1S,2S,3S,5R)-2,6,6- 트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일, 1-아다만틸, 노르아다만틸, 및 2,2,3,3- 테트라메틸사이클로프로필을 포함한다. 범위 "C_3-10-사이클로알킬"의 일부분으로서, C_3-9-사이클로알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_3-7-사이클로알킬, C_{3- 6}-사이클로알킬, C_3-5-사이클로알킬, C_4-10-사이클로알킬, C_5-10-사이클로알킬, C_6-10-사이클로알킬, C_7-10-사이클로알킬, C_8-9-사이클로알킬 등과 같은 그것의 모든 하위군을 고려한다. 또한, 사이클로알킬 부분은 하나 이상의 옥소 기로 치환될 수 있다.

C_3-10-사이클로알케닐은 전체적으로 3-10 탄소 원자를 함유하는 선택적으로 알킬 치환된 1고리식, 2고리식 또는 3고리식 알케닐 기이다. 대표적인 사이클로알케닐 기는 사이클로프로펜일, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥일, 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일, 사이클로노넨일, 사이클로데센일, 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일을 포함한다. 범위 "C_3-10-사이클로알케닐" 의 일부분으로서, C_3-9-사이클로알케닐, C_3-8-사이클로알케닐, C_3-7-사이클로알케닐, C_3-6-사이클로알케닐, C_3-5-사이클로알케닐, C_4-10-사이클로알케닐, C_5-10-사이클로알케닐, C_6-10-사이클로알케닐, C_7-10-사이클로알케닐, C_8-9-사이클로알케닐, 등과 같은 그것의 모든 하위군을 고려한다. 또한, 사이클로알케닐 부분은 선택적으로 하나 이상의 옥소 기로 치환될 수 있다.

본 발명의 설명에서 용어 "할로겐" 및 "할로" 는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

용어 "-헤테로(C₁-C₈)알킬" 선택적으로 치환된 질소, 황 및 산소 중에서 선택된 헤테로 원자가 핵심 분자에 대한 부착 지점이고 C₁-C₈ 알킬 사슬에 부착되는 부분을 말한다.

본 발명에 의해 계획된 치환기와 변수들의 조합은 오로지 안정적 화합물의 형성을 가져오는 것들이다. 본원에서 사용된 용어 "안정적"이란 제조를 허용하는데 충분한 안정성을 보유하고 본원에서 상술한 목적을 위해 (예를 들어, 질병, 11-.베타.-HSD1 억제, 11-.베타. -HSDl-매개 질환의 치료를 위해 대상(환자)에게 치료상 투여) 유용한 충분한 기간동안 화합물의 온전함을 유지하는 화합물을 말한다.

본원에서 사용된 용어 "프로드러그"는 생물학적 조건하에서(생체외 또는 생체내) 가수분해, 산화 또는 다른 방법으로 반응하여 활성 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드러그의 예는 이것으로 한정되지는 않지만, 예컨대 생물가수분해형 아미드, 생물가수분해형 에스테르, 생물가수분해형 카밤산염(카바메이트), 생물가수분해형 탄산염, 생물가수분해형 유레이드, 및 생물가수분해형 인산염 유사체 (예를 들어, 1인산염, 2인산염 또는 3인산염)와 같은 생물가수분해형 기를 포함하는, 화합물 유도체의 유도체 및 대사산물을 포함한다. 바람직하게는, 카복시 작용기를 갖는 화합물의 프로드러그는 카복시산의 저급 알킬 에스테르이다. 카복시산염 에스테르는 분자에 존재하는 카복시산 부분 중 어느 것을 에스테르화함으로써 편리하게 형성된다. 프로드러그는 일반적으로 Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6 ^th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)에 의해 기술된 방법들과 같이, 잘알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

"호변이성체"는 평형(상태)로 존재하는 2개 이상의 구조 이성체 중 하나이며, 하나의 이성체 형태에서 다른 형태로 쉽게 전환된다. 본 발명의 경우에는, 하기 구조식의 호변이성체가 본 발명에 포함된다.

본원에서 사용된 "수화물"은 물 분자가 화합물의 결정 구조의 필수적인 부분으로서 특정 비율로 결합된 화합물의 형태이다.

본원에서 사용된 "용매화합물"은 용매 분자가 화합물의 결정 구조의 필수적인 부분으로서 특정 비율로 결합된 화합물의 형태이다.

본원에서 사용된 용어 "기하 이성체"는 동일한 분자 화학식을 갖지만, 원자가 서로에 대해 다른 비-동등 위치에 있는 화합물을 말한다.

본원에서 사용된 용어 "광학 이성체" 는 평면 편광을 회전시킬 수 있는 능력을 갖는 키랄 원자를 갖는 화합물을 말하며, 일반적으로 종래의 R/S 배위를 사용하여 명시된다. 용어 "광학 이성체"는 (D)와 (L)의 지정(명칭)에 의해 서로 구분될 수 있는 화합물은 물론이고, 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체를 포함한다.

본 발명의 설명에서 "약제학적으로 허용되는" 은 일반적으로 안전하고, 무독성이며 생물학적으로 또는 다른 상태로 바람직한, 제약 조성물의 제조에 유용함을 의미하며, 사람 의약 용도는 물론이고 수의학 용도로도 유용함을 포함한다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 상기 정의된 바와 같이, 약제학적으로 허용되며, 원하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 그러한 염은 염화수소, 수소 브롬화물, 수소 요오드화물, 황산, 인산, 아세트산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 옥살산, 메테인설폰산, 트라이플루오로아세트산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산(구연산), 벤조산, 아스코르브산 등과 같은 유기 및 무기 산으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 염기 부가 염은 예컨대 나트륨, 암모니아, 칼륨, 칼슘, 에탄올아민, 다이에탄올아민, N-메틸글루카민, 콜린 등과 같은 유기 및 무기 염기로 형성될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염 또는 본원의 화학식 중 어떤 것의 화합물이 본 발명에 포함된다.

그것의 구조에 따라, 본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"이라는 표현은 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 산 또는 화합물의 염기 염을 말한다. 대표적인 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 알칼리 금속 염, 알칼리토 염, 암모늄 염, 수용성 및 수불용성 염을 포함하며, 예컨대, 아세테이트, 암손산염 (4,4-디아미노스틸벤-2, 2 -디설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조산염, 바이탄산염, 바이설페이트(중황산염), 바이타르트레이트(산성주석산염), 붕산염, 브롬화물, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 탄산염, 염화물, 구연산염(시트레이트), 클라불라리에이트, 디하이드로염화물, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜리라사닐레이트, 헥사플루오로인산염, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브롬화물, 하이드로염화물, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브롬화물, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 나이트레이트, N- 메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 인산염/2인산염, 피크르산염, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아르산염, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리큘레이트, 서라메이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클산염, 토실레이트, 트라이에티오다이드, 및 발레레이트 염을 포함한다. 더욱이, 약제학적으로 허용되는 염은 그것의 구조내에 1개 이상의 하전 원자를 가질 수 있다. 이 경우에 약제학적으로 허용되는 염은 다중의(여러가지) 반대이온들을 가질 수 있다. 따라서, 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 하전 원자 및/또는 하나 이상의 반대이온을 가질 수 있다.

하기의 약어들이 본 명세서 전체와 첨부된 청구범위에서 사용되며, 그들은 다음의 의미를 갖는다:

"TMEDA"은 N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민을 의미한다.

"TMPDA"은 N,N,N'N'-테트라메틸프로필렌디아민을 의미한다.

"TMBDA"은 N,N,N'N'-테트라메틸부틸렌디아민을 의미한다.

"Ar"은 아릴을 의미한다.

"Ph"은 페닐을 의미한다.

"de"은 부분입체 이성질체 초과량을 의미한다.

"MTBE"은 메틸 3차-부틸 에테르를 의미한다.

"IPA"은 이소프로필 알코올을 의미한다.

"DCM"은 다이클로로메테인을 의미한다.

"MSA"는 메테인 설폰산 (MeSO₃H)을 의미한다.

"Tint"는 반응 혼합물의 내부 온도를 의미한다.

"LCAP"은 HPLC에 의한 피크 면적%을 의미한다

"TGA"는 열무게 분석을 의미한다.

본원에서 설명된 합성 경로에 사용된 화학물질들은 예를 들어, 용매, 시약, 및 촉매를 포함한다. 상기 기술한 방법들은 또한 궁극적으로 화합물의 합성을 허용하기 위해, 본원에서 명확하게 설명된 단계 전 또는 후에, 적절한 보호기를 추가하거나 제거하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 원하는 화합물을 제공하기 위해, 교호의 순서 또는 차례로 다양한 합성 단계를 수행할 수 있다. 적용가능한 화합물의 합성에 유용한 합성 화학 변환 및 보호 기 방법론(보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있고 예를 들어, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations[종합적인 유기 변환], VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis[유기 합성에서의 보호 기], 3^rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis[Fieser와 유기 합성을 위한 Fieser의 시약], John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis[유기 합성을 위한 시약 전문사전], John Wiley and Sons (1995) 및 그것의 후속판에 기술된 것들을 포함한다.

본 발명의 일 실시예는 상술한 바와 같이, 화학식 (II)의 화합물의 비대칭 알킬화를 통해, 일반 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정을 계획한다:

화학식 (II)의 화합물을 하기 일반 합성 방법에 의해 제조된다 :

만일 적절한 유레아, 티오유레아, 또는 알파-브로모카복시산 또는 에스테르 를 상업적으로 입수할 수 없다면, 미국 특허 출원 공보 No.2006/0142357에 기술된 방법에 따라 적당한 출발 물질을 제조할 수 있다.

일 실시예에서, Z는 S이고, 티아졸리논을 나타낸다. 변수 Z는 또한 O가 될 수 있고, 옥사졸리논을 나타낸다.

또다른 실시예에서, R₁은

으로 구성되는 군에서 선택된다.

R¹에 대한 예시 값은

이다.

일 실시예에서, R₂ 과 R₃은 메틸, 이소프로필, 및 n-프로필로부터 독립적으로 선택된다.

또다른 실시예에서, 키랄 염기는 염기의 하기 군에서 선택된다:

또다른 실시예에서, 키랄 염기는

중에서 선택되며

상기식에서 :

X 는 O, N, S, 및 C_1-8-알킬렌 중에서 선택되고;

Y는 C_1-8-알킬, 아릴, 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되며;

M은 Li, Na, K, Cs, Cu, Zn, 및 Mg 중에서 선택되고; Ar 은 아릴이다.

또다른 실시예에서, 키랄 염기는

이다.

일 실시예에서, 키랄 염기는 다음으로 구성되는 군에서 선택된다:

상기식에서 M은 위에서 정의된 바와 같다.

일 실시예에서, 키랄 염기는 에페드린 염, 즉:

이고, 상기식에서 M은 위에서 정의된 바와 같다. 따라서, 일실시예에서, 키랄 염기는 (1R,2S)-(-)-에페드린의 염이다:

또다른 구체예에서, 키랄 염기는 (1R,2S)-(-)-에페드린의 염이다:

이들 모든 실시예에서 "M"의 예는 리튬 이온이다.

또다른 실시예에서, R³LG에서 이탈기 LG 는 Cl, Br, I, -OS(O)₂CH₃, -OS(O)₂C₄F₉, -OS(O)₂CF₃, 및 -OS(O)₂(4-CH₃-페닐)로 구성되는 군에서 선택된다.

또다른 실시예에서, 아민은 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이이소프로필 아민, N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA),

N,N,N'N'-테트라메틸프로필렌디아민 (TMPDA), 및 N,N,N'N'- 테트라메틸부틸렌디아민 (TMBDA) 중에서 선택된다. 이 점에 있어서 대표적인 아민은 TMEDA이다.

또다른 실시예에서, 단계 (a)에서 사용된 용매는 벤젠, 톨루엔, 트라이플루오로톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 다이알킬 에테르, THF, 다이옥세인, DMF, 할로겐화 탄화수소 용매, 에스테르 용매, 및 그것의 혼합물로 구성되는 군에서 선택된다. 이 점에 있어서 대표적인 용매는 톨루엔이다.

일 실시예에서, 화학식 (II)의 화합물은 키랄 염기와 먼저 접촉시키고, 이어서 알킬화 약제 R³-LG 와 접촉시킨다. 또다른 실시예에서, 화학식 (II)의 화합물은 먼저 알킬화 약제 R³-LG와 접촉되고, 이어서 키랄 염기와 접촉된다.

일 실시예에서, 단계 (b)에서의 산은 HCl, H₂SO₄, CH₃C(O)OH, CF₃C(O)OH, MeSO₃H, 및 C₆H₅SO₃H로 구성되는 군에서 선택된다.

또다른 실시예에서, 단계 (b)에서 산은 MeSO₃H이다.

일 실시예에서, 단계 (c)에서의 염기는 LiOH, NaOH, KOH, 및 아세트산 나트륨로 구성되는 군에서 선택된다.

또다른 실시예에서, 단계 (c)에서의 염기는 NaOH이다.

일 실시예에서, 생성물의 부분입체 이성질체 초과량 (de) 값은 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 98%이다.

앞서 언급한 고려사항들과 하기 구체적인 실시예를 참작하여, 당업자들은 키랄 염기, 아민, 용매, 산, 또는 염기의 주어진 선택이 최종 제품의 키랄성, 및/또는 그것의 de(부분입체 이성질체 초과량)을 결정할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 선택을 하는 것은 당업자의 영역 내에 있다.

본 발명의 또다른 실시예는 일반적으로 상술한 바와 같이, 화학식 (IV)의 화합물로부터

화학식 (III)의 화합물의 제조 방법이다.

이 실시예에서, 방법은 TMEDA의 존재하에서 (a) 화합물 (IV)를 하기 화학식의 키랄 염기

와 접촉시키고, 그후 단계 (a)로부터의 생성물을 이소프로필 요오드화물과 반응시키는 단계(b)를 포함한다.

일 실시예에서, 방법은 단계 (b)의 생성물을 MeSO₃H 과 접촉시켜 메실레이트 염을 형성하는 단계(c); 및 단계 (c)로부터의 메실레이트 염을 NaOH 과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계(d)를 더 포함한다.

일 실시예에서, 단계 (b)의 생성물은 적어도 90%, 95%, 또는 98%의 de 값을 갖는다.

또다른 실시예에서, 단계 (d)의 생성물은 적어도 99%의 de 값을 갖는다.

계속해서 본 발명의 또다른 실시예는 화학식 (III)에 따른 화합물의 추가의 제조 방법이다:

이 실시예에서, 방법은

(a) 화학식 (IV)의 화합물을

양성자제거 시약의 존재하에서 키랄 염기와 접촉시키는 단계 ; 및

(b) 단계 (a)의 생성물을 이소프로필 요오드화물과 반응시키는 단계를 포함한다. 본원 전체에서 사용된 용어 "키랄 염기"는 염기인 키랄 분자를 고려한다. 용어 "키랄 염기"는 추가적으로 중성 또는 자유 염기의 양성자제거로부터 기인한 키랄 염기를 고려한다. 그러므로, 상기 정의된 바와 같이 이온 "M" 을 함유하는 키랄 염기는 공식적으로 자유 염기의 염을 나타낸다. 자유 염기 특징 -OH 및 -NH 또는 -NH₂ 기는, 예를 들어, 양성자제거되지 않은 키랄 염기를 의미한다. 키랄 염기 의 구체 예는 다음을 포함한다:

일 실시예에서, 키랄 염기는

이다.

위에서 설명한 실시예에서, 방법은 양성자제거 시약의 존재하에서 수행될 수 있다. 많은 양성자제거 시약들이 유기 합성 분야의 당업자들에게 잘 알려져있다. 예를 들어, 양성자제거 시약은 이것으로 한정되지는 않지만, 금속유기물,예컨대 알킬리튬을 포함한다. 알킬리튬의 일반적인 예는 메틸리튬, n-부틸리튬, tert-부틸리튬, 및 헥실리튬이다. 다른 양성자제거 시약은 예를 들어, 리튬 수소화물, 나트륨 수소화물, 및 칼륨 수소화물과 같은 금속 수소화물을 포함한다.

본 발명은 이제 하기 실시예를 참조로 설명될 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않으며, 오직 구체적인 실례의 방식으로 제공될 것이다.

실시예

실시예 1: (5S)-2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-메틸-5-프로필티아졸-4(5H)-온(6)의 제조

5-메틸티아졸리논 (1) (25.25 g)을 500 mL의 무수 톨루엔에 부유시켰다. 이 슬러리의 용매를 44 ℃ 및 50 mbar 감압에서 전체 부피 160 mL으로 증류시켰다. Julabo LH-50 공정 냉각기, N₂ 라인, 열전쌍, 및 오버헤드 교반기가 구비된 재킷 3L 반응기에, 110.2 g의 키랄 아민(2) 고형물을 충전하였다. 반응기와 내용물을 N₂로 세척(flush)하였다. 톨루엔 (375 mL)을 캐뉼라를 통해 퍼지(purge:공기배기)된 반응기에 충전하고, 키랄 아민(2)의 맑은 용액을 수득하였다. 이 용액을 -15 ℃로 냉각시켰다. 부틸리튬(3) (181 mL, 톨루엔중의 2.7 M)을 캐뉼라를 통해 반응기에 부착된 250 mL 첨가 깔대기로 이동시켰다. 내부 온도 ("Tint")는 결코 -9.0℃ 이상 오르지 않게 하면서, 부틸리튬(3)을 30분의 시간에 걸쳐 액적형 첨가(적가)하였다.

내부 온도(Tint)가 -15.5℃로 재정착된 후에, TMEDA (4) (37 mL)을 주사기를 통해 반응기에 충전하였다. 30분 숙성 후에, Tint는 결코 -4.5℃를 넘게 오르지 않으면서, 톨루엔 중의 5-메틸티아졸리논 (1)의 160 mL 슬러리를 캐뉼라를 통해 일부분씩 충전하였다. 그 다음 내부 온도(Tint)를 16 ℃로 조절하고 반응을 1시간 동안 유지시켰다. 이러한 숙성 기간 후에, 내부 온도(Tint)를 -15.5℃로 재조정하였다. 내부 온도(Tint)를 -12℃ 아래로 유지하면서, N-프로필 요오드화물(5) (88 mL)을 캐뉼라를 통해 15분의 시간에 걸쳐 충전하였다. nPrl 첨가를 완료한 후에, 내부 온도(Tint)는 -14.5 ℃에서 안정화되었고, 혼합물을 16시간동안 교반하였다.

16시간 후에, HPLC 분석은 5% 미만의 잔류 출발 물질 및 34%의 de를 나타냈다. 반응기에 250 mL 첨가 깔대기가 구비되었고, 거기에 250 mL 포화(sat) NH₄Cl를 첨가하였다. NH₄Cl의 빠른 액적형 첨가를 행하였고 포화된 용액을 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였고, 그 시간동안 내부 온도(Tint)는 결코 -8.0℃ 이상 오르지 않았다. 켄칭(급냉)이 끝난 후에, 반응기 함유물을 22℃로 가온하고, 혼합물을 교반하였다. 그다음 교반을 중지하고 층들을 5분 동안 분리시킨 후, 하부 수성 성분을 배출시켰다. 앞서 언급한 방식으로 두번째 250 mL 포화 NH₄Cl 켄칭을 수행하였다. 그후 톨루엔 층을 3 x 200 mL 2N AcOH로 산성화시키고 교반, 상 분리, 및 하부 수성 층의 배수에 의해 추출을 수행하였다. 앞서 약술한 방법에 의해 200 mL의 포화 NaHCO₃ 으로 최종 추출을 수행하였다. 그다음, 워크업 후에 톨루엔 층을 마무리 여과시켜, 800 mL의 맑은 용액을 수득하였다.

감압하에서 톨루엔을 제거함으로써 800 mL 톨루엔 용액의 전체 부피를 100 mL으로 감소시켰다(40℃, 60 mbar, 회전식 증발기). 이 농축된 톨루엔 용액을 3구 1 L 둥근 바닥 플라스크로 이동시켰고, 이어서 10 mL 톨루엔 세척하였다. 혼합물을 60℃로 가열한 후에, 1L 첨가 깔대기를 통해 35분의 기간에 걸쳐서 헵테인(400 mL)을 첨가하였다. 헵테인 첨가가 끝난 후에, 균질 용액을 2시간에 걸쳐 22℃로 천천히 냉각시켜, 미세한 슬러리를 얻었다. 추가의 IL의 헵테인을 슬러리에 충전하고, 혼합물을 22 ℃에서 48 시간동안 교반시켰다. 이 시간 후에 슬러리를 중간 다공성 300 mL 소결(sinter) 깔대기에서 여과시키고, 50 mL의 O℃ 헵테인으로 세척하고, 16시간동안 N₂ 소기(sweep)를 수반한, 하우스 진공을 사용하여 건조시켰다. 이러한 건조 기간 후에 회수된 고형물의 중량은 20.3 g (67.7 수율)이었고, >98%의 LCAP 및 de = 27%. ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ: 9.00 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.47 (comp m, 8H), 1.12 (m, 4H), 및 0.84 ppm (m, 3H).

실시예 2: (5S)-2-(바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일아미노)-5- 메틸-5 -프로필티아졸-4(5H)-온(8)의 제조

과정: 5-메틸티아졸리논(7) (25.0 g)은 480 mL의 무수 톨루엔 중에 부유되었다. 44 ℃ 및 50 mbar 감압에서, 이 슬러리의 용매를 160 mL의 전체 부피로 증류시켰다. Julabo LH-50 공정 냉각기, N₂ 라인, 열전쌍, 및 오버헤드 교반기가 구비된 재킷 3L 반응기에, 110.2 g의 키랄 아민(2) 고형물을 충전하였다. 반응기와 내용물을 N₂로 세척(flush)하였다. 톨루엔 (375 mL)을 캐뉼라를 통해 깨끗한 반응기에 채웠고, 키랄 아민(2)의 맑은 용액을 수득하였다. 이 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 부틸리튬(3)(181 mL, 톨루엔중의 2.7 M)을 캐뉼라를 통해 반응기에 부착된 250 mL 첨가 깔대기로 이동시켰다. 내부 온도(Tint)는 결코 -8.0℃ 이상으로 오르지 않게 하면서, 부틸리튬을 45분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 내부온도(Tint)가 -15.5℃에서 재정착된 후에, TMEDA (4) (37 mL)을 주사기를 통해 반응기에 충전하였다. 20분 숙성 후에, 내부 온도(Tint)를 -13℃ 이하로 유지하면서, 톨루엔중의 티아잘리논(7)의 160 mL 슬러리를 일부분씩 캐뉼라를 통해 충전하였다. 그후 내부 온도(Tint)를 16 ℃로 조절하였고 반응을 30분 동안 유지시켰다. 이러한 숙성 기간 후에, 내부 온도(Tint)를 -15.5℃로 재조정하였다. 내부 온도(Tint)를 -12℃ 아래로 유지하면서, N-프로필 요오드화물(5) (88 mL)을 캐뉼라를 통해 20분에 걸쳐 충전하였다. nPrI 첨가를 완료한 후에, 내부 온도(Tint)는 -14.5 ℃에서 안정화되었고, 16시간 동안 교반하였다.

16 시간 후에 HPLC 분석은 1% 미만의 잔류 출발 물질과 41%의 de를 나타냈다. 반응기는 250 mL 첨가 깔대기가 구비되었고, 거기에 250 mL 포화 NH₄Cl을 첨가하였다. NH₄Cl의 빠른 액적형 첨가를 정착시키고 1.5 시간에 걸쳐 포화된 용액을 첨가하였고, 그 시간동안 내부 온도(Tint)는 결코 -8.0℃ 이상 오르지 않았다. 켄칭(급냉)이 끝난 후에, 반응기 내용물을 22℃로 가온하고, 혼합물을 교반하였다. 그후 교반을 중지하고 5분 동안 층들을 분리시키고, 그다음 하부 수성 성분을 배출시켰다. 앞서 언급한 방식으로 두번째 250 mL sat. NH₄Cl 켄칭(급냉)를 수행하였다. 톨루엔 층을 그후 3 x 200 mL 2N AcOH 로 산성화시키고 교반, 상 분리, 및 하부 수성 층의 배수에 의해 추출을 수행하였다. 앞서 약술한 방법에 의해 200 mL의 포화 NaHCO₃ 로 최종 추출을 수행하였다. 워크업 후에 톨루엔 층을 그후 마무리 여과시켜, 775 mL의 맑은 용액을 수득하였다.

50℃ 및 60 mbar에서 맑은 톨루엔 용액을 100 mL로 농축시키고, 그후에 무수 옥테인 (400 mL)을 플라스크에 충전하였다. 이 혼합물을 60℃ 및 80 mbar에서 ~100 mL 전체 부피로 농축시키고, 그다음 옥테인으로 400 mL로 희석시켰다. 이 용액을 22℃까지 천천히 냉각시켰고, 슬러리를 수득하여 2시간동안 교반하였다. 슬러리를 중간 다공성 소결(sinter) 깔대기에서 여과시키고 N₂ 소기와 함께 하우스 진공하에서 밤새 건조시켜, 11.3 g의 고형물을 수득하였다. 350 mL의 남아있는 모액을 50 mL 전체 부피로 농축시키고(60℃, 70 mbar) 22℃로 냉각시 백색 고형물이 신속하게 붕괴되었다. 첫번째 뱃치와 동일한 방식으로 이 고형물을 여과시켜, 9.9 g의 백색 고형물을 수득하였다. 두가지 침전물의 결합은 21.2 g (71.1 % 수율)의 고형물, 90% LCAP, de = 43%을 제공하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ: 9.26 (d, 1H), 6.21 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.78 (d, 1H), 1.54 (comp m, 10H), 1.04 (m, 1H), 및 0.86 ppm (m, 3H). 참고: 또한 소수의 이성체를 ¹H NMR에 의해 볼 수 있었다.

실시예 3: (S)-5-이소프로필-5-메틸-2-((S)-1-페닐에틸아미노)티아졸-4(5H)-온(11)의 제조

과정: 5-메틸티아졸리논(9) (26.3 g)을 480 mL의 무수 톨루엔에 부유시켰다. 이 슬러리의 용매를 44 ℃ 및 50 mbar 감압하에서 160 mL의 전체 부피까지 증류시켰다. Julabo LH-50 공정 냉각기, N₂ 라인, 열전쌍, 및 오버헤드 교반기가 구비된 재킷 3L 반응기에, 110.2 g의 키랄 아민(2) 고형물을 충전하였다. 반응기와 내용물을 N2로 세척(flush)하였다. 톨루엔 (375 mL)을 캐뉼라를 통해 퍼지된 반응기에 충전하고, 키랄 아민(2)의 맑은 용액을 수득하였다. 이 용액을 -15℃까지 냉각시켰다. 부틸리튬(3) (181 mL, 톨루엔중의 2.7 M)을 캐뉼라를 통해 반응기에 부착된 250 mL 첨가 깔대기로 이동시켰다. 내부 온도(Tint)를 -8.0℃ 이하로 유지하면서, 부틸리튬을 45분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 내부 온도가 -16.5℃로 재정착된 후에, TMEDA(4) (37 mL)을 주사기를 통해 반응기에 충전하였다. 20분 숙성 후에, 내부 온도(Tint)를 결코 -13℃ 이상 오르지 않게 하면서, 톨루엔 중의 티아잘리논(9)의 160 mL 슬러리를 일부분씩 캐뉼라를 통해 충전하였다. 그후 내부 온도(Tint) 를 16 ℃로 조정하고 반응을 30분 동안 유지시켰다. 이러한 숙성 기간 후에, 내부 온도(Tint)를 -16.5℃로 재조정하였다. I-프로필 요오드화물(10)(90 mL)를 캐뉼라를 통해 20분의 기간에 걸쳐 충전하고, 내부 온도(Tint)를 -14℃ 아래로 유지하였다. iPrl 첨가를 완료한 후에, 내부 온도(Tint)는 -14.5℃에서 안정화되었고 16시간 동안 교반하였다.

16시간 후에, HPLC 분석은 3%미만의 잔류 출발 물질과 85.8%의 de를 나타냈다. 반응기에는 250 mL 첨가 깔대기가 구비되었고, 거기에 250 mL 포화 NH₄Cl를 첨가하였다. NH₄Cl의 빠른 액적형 첨가를 정착시켰고 1.5 시간에 걸쳐 포화된 용액을 첨가하였고, 그 시간동안 내부 온도(Tint)는 결코 -7.0℃ 이상 오르지 않았다. 켄칭(급냉)이 끝난 후에, 반응기 내용물을 22℃로 가온하고, 혼합물을 교반하였다. 그다음 교반을 중지하고 5분 동안 층들을 분리시킨 후, 하부 수성 성분을 배출시켰다. 앞서 언급한 방식으로, 두번째 250 mL 포화 NH₄Cl 켄칭을 수행하였다. 그다음 톨루엔 층을 3 x 200 mL 2N AcOH 로 산성화시키고 교반, 상 분리, 및 하부 수성 층의 배수에 의해 추출을 수행하였다. 최종 추출은 앞서 약술한 방법에 의해 200 mL의 포화 NaHCO₃ 로 수행하였다. 워크업 후에 톨루엔 층을 마무리 여과시켜, 630 mL의 맑은 용액을 수득하였다.

이 톨루엔 층을 감압하에서 (50℃ 및 60 mbar) 전체 부피 90 mL로 농축시켰다. 옥테인 (90 mL)을 충전하고, 탁한 혼합물을 앞서 언급한 조건하에서 50 mL 전체 부피로 농축시켰다. 혼합물에 대한 옥테인 희석의 이러한 순환(90 mL 각 순환)은 옥테인 대 톨루엔의 비가 ¹H NMR에 의해 4: 1 일때까지 수행하였다. 혼합물을 65℃로 (맑은 용액) 가열시키고, 35℃까지 천천히 냉각시켰고, 그 시점에서 시드(seed) (50 mg)를 흐린 용액에 부유시켰다. 얻어진 슬러리를 2시간에 걸쳐 22℃로 냉각시키고 N2하 13시간 교반을 유지하였다. 2번의 추가적인 100 mL 일부분의 옥테인을 첨가 깔대기를 통해 각각 채우고, 격렬한 교반의 2.5 시간 후에 슬러리를 여과시켰다. 고형물을 N₂ 소기(sweep)하 하우스 진공에서 16 시간 건조시켰다. 연갈색 고형물을 수득하였다 (9.8 g, 54.1% 수율), LCAP 99%, 89.1%의 de. ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ: 9.61 (d, 1H), 7.32 (comp m, 5H), 5.19 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.50-1.45 (comp m, 6H), 0.95- 0.56 (comp m, 6H). 참고: 소수의 이성체를 ¹H NMR에 의해 또한 볼 수 있었다.

실시예 4: (S)-5-메틸-2-((S)-1-페닐에틸아미노)-5-프로필티아졸-4(5H)-온(12)의 제조

과정: 5-메틸티아졸리논(9) (26.3 g)을 500 mL의 무수 톨루엔에 부유시켰다. 이러한 약한 슬러리의 용매를 44℃ 및 50 mbar감압하에서 160 mL 전체 부피로 증류시켰다. Julabo LH-50 공정 냉각기, N₂ 라인, 열전쌍, 및 오버헤드 교반기가 구비된, 재킷 3L 반응기에 110.2 g의 키랄 아민(2) 고형물을 충전하였다. 반응기와 내용물을 N₂로 세척(flush)하였다. 톨루엔 (375 mL)을 캐뉼라를 통해 퍼지된 반응기에 충전하고, 키랄 아민(2)의 맑은 용액을 수득하였다. 이 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 부틸리튬(3) (181 mL,톨루엔중의 2.7 M)을 캐뉼라를 통해, 반응기에 부착된 250 mL 첨가 깔대기로 이동시켰다. 내부 온도(Tint)를 -11.5℃ 이하로 유지하면서, 부틸리튬(3)을 45분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 내부 온도(Tint)가 -16.5℃에서 재정착된 후에, TMEDA (4) (37 mL)을 주사기를 통해 반응기에 충전하였다. 10분 숙성 후에, 내부 온도(Tint)를 -8.5℃ 이하로 유지하면서, 톨루엔중의 티아잘리논(9)의 160 mL 슬러리를 캐뉼라를 통해 일부분씩 충전하였다. 그다음 내부 온도(Tint)를 16℃로 조정하고 반응을 50분 동안 유지시켰다. 이러한 숙성 기간 후에, 내부 온도(Tint)를 -17.0℃로 재조정하였다. 내부 온도(Tint)를 -14 ℃ 아래로 유지하면서, N-프로필 요오드화물(5) (88 mL)을 캐뉼라를 통해 20분의 기간에 걸쳐 충전하였다. nPrl 첨가가 끝난 후에 내부 온도(Tint)를 -14.5℃에서 안정화시키고, 16시간 동안 교반하였다.

16시간 후에, HPLC 분석은 0.5% 미만 잔류 출발 물질과 61.2%의 de를 나타냈다. 반응기는 250 mL 첨가 깔대기가 구비되었고, 거기에 250 mL 포화 NH₄Cl를 첨가하였다. NH₄Cl의 빠른 액적형 첨가를 정착시키고 1.5 시간에 걸쳐 포화된 용액을 첨가하였고, 그 시간동안 내부 온도(Tint)는 결코 -3.1℃ 이상 오르지 않았다. 켄칭(급냉)이 끝난 후에, 반응기 내용물을 22℃로 가온하고, 혼합물을 교반하였다. 그다음 교반을 중지하고 5분 동안 층들을 분리시킨 후, 하부 수성 성분을 배출시켰다. 앞서 언급한 방식으로 두번째 250 mL 포화 NH₄Cl 켄칭을 수행하였다. 그후 톨루엔 층을 3 x 200 mL 2N AcOH로 산성화시키고 교반, 상 분리, 및 하부 수성 층의 배수에 의해 추출을 수행하였다. 최종 추출은 앞서 약술한 방법에 의해 200 mL의 포화 NaHCO₃로 수행하였다. 그 다음, 톨루엔 층을 워크업 후에 마무리 여과시켜, 750 mL의 맑은 용액을 수득하였다.

이 톨루엔 층을 감압하에서 (6O℃ 및 80 mbar) 90 mL의 전체 부피로 농축시켰다. 옥테인 (90 mL)을 충전하고, 탁한 혼합물을 앞서 언급한 조건하에서 60 mL 전체 부피로 농축시켰다. 혼합물에 대한 옥테인 희석의 이러한 순환(90 mL 각각의 순환)를 옥테인 대 톨루엔의 비가 ¹H NMR에 의해 2:1일때까지 수행하였다. 톨루엔/옥테인 용액 (60 mL 전체 부피)을 7O℃로 가열하여, 맑은 용액을 얻었다. 53℃의 내부 온도(Tint)을 달성한 후에, 50 mg의 시드를 충전하였다. 슬러리를 20분의 시간에 걸쳐 33℃로 냉각시키고 그후 35분에 걸쳐 70℃까지 재가열하였다. 그다음 이 혼합물을 2시간에 걸쳐 43.5℃로 냉각시키고, 옥테인(160 mL)을 빠른 액적형 첨가로 30분에 걸쳐 슬러리에 충전하였다. 그후 슬러리를 22℃로 냉각시키고 N₂하 16 시간 교반을 유지하였다. 슬러리를 여과시키고 N₂ 소기와 함께 하우스 진공하에서 4 시간동안 건조하여, 12.5 g (64.8% 수율)의 연갈색 고형물, 98% LCAP, de = 85.7%을 수득하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ: 9.60 (d, 1H), 7.33 (comp m, 5H), 5.19 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.46-1.43 (comp m, 7H), 1.06 (m, 1H), 0.86 (comp m, 3H). 참고: 소수의 이성체를 ¹HNMR에 의해 또한 볼 수 있었다.

실시예 5: 부분입체 이성질체가 매우 과량인 (5S)-2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5- 메틸-5-프로필티아졸-4(5H)-온(6)의 제조

과정: 250 mL 1 구 둥근 바닥 플라스크에서, 22℃에서 100 mL 건조 아이소프로판올중에 조(미정제) 5-Me/nPr 티아잘리논(6) 20.4 g를 부유시켰다. 이 슬러리에 메테인설폰산(14) (5.2 mL, 1.05 eq)을 첨가하였고, 첨가 완료 시 고형물을 완전히 용해시켜 균질 용액을 수득하였다. 25분의 시간에 걸쳐 50℃로 가열시키고, 1시간동안 유지시킨 다음, 22℃로 냉각시키고 N₂하에서 16 시간 유지시켰다. 이 기간 후에, 여전히 균질 용액을 오버헤드 교반기와 500 mL 첨가 깔대기가 구비된 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크로 이동시켰다. 헵테인 (285 mL)을 일부분씩 첨가하였고, 그후에 22℃ 혼합물을 얼음 중탕(bath)에서 냉각시켰다. 10분 후에 (내부 온도(Tint) = 8.2℃) 헵테인중 12X 슬러리중의 100 mg의 시드를 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 유지시키고 22℃로 천천히 가온하여, 짙은 백색 슬러리를 얻었다. 이것을 여과시키고 5 시간동안 건조시켜(하우스 진공/N₂ 소기) 10.6 g의 MSA 염 (13), 95.1% de, 모액 de = -42.7%을 수득하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ: ¹H NMR [(CDs)2SO] δ: 9.36 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.47 (comp m, 8H), 1.12 (m, 4H), 및 0.84 ppm (m, 3H). 참고: 또한 소수의 이성체를 ¹H NMR에 의해 볼 수 있었다.

250 Erlenmeyer 플라스크에 10.6 g의 5-Me/nPr 티아잘리논 MSA 염(13)을 첨가하였다. 이 고형물을 이어서 100 mL 건조 DCM로 용해시키고, 맑은 1OX 용액을 수득하였다. NaOH (IN, 50 mL)을 이 용액에 충전하고 20 분동안 격렬하게 교반시켰다. 교반을 멈춘 후에, 2상(biphasic)계(system)를 250 mL 분리 깔대기로 이동시키고, 상부 수성 층을 제거하였다. 3회 물 세척 (각각 75 mL)을 유기 층에서 수행하였고, 최종 물 층의 pH는 6.5-7.0이다. DCM 층을 250 mL 둥근 바닥 플라스크 (100 mL 전체) 안으로 마무리(polish) 여과시키고, 20 mL 전체 부피 (40℃, 60 mbar)로 농축시켰다. 아이소프로판올 (100 mL)을 이 용액에 충전하고 전체 부피를 20 mL로 농축시켰다. 추가의 20 mL의 IPA을 플라스크에 채워, IPA중의 자유 염기의 3.75X 용액을 수득하였다. 40℃의 증발기 욕(bath) 온도로부터 이 혼합물을 냉각하자, 백색 고형물이 침전되었다. 이것을 여과시키고 건조시켜 5.0 g의 생성물을 수득하였다, 64.7% 회수, 99.4% LCAP 및 95.9% de. ¹H NMR [(CDs)₂SO] δ: 9.00 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.47 (comp m, 8H), 1.12 (m, 4H), 및 0.84 ppm (m, 3H).

실시예 6: 부분입체 이성질체가 매우 과량인 (5S)-2-(바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일아미노)-5- 메틸-5-프로필티아졸-4(5H)-온의 제조

과정: 250 mL 1 구 둥근 바닥 플라스크에, 22℃에서 100 mL 건조 아이소프로판올중에 20.4 g의 미정제 5-Me/nPr 티아잘리논 (8)을 부유시켰다. 이 짙은, 진주색(연백) 슬러리에 메테인설폰산(14) (5.5 mL, 1.05 eq)을 첨가하였고, 첨가 완료 시 고형물을 완전히 용해시켜 균질 용액을 얻었다. 상기 혼합물을 15분의 시간에 걸쳐 50℃까지 가열하고, 35분 동안 유지시킨다음, 22 ℃로 냉각시키고 N₂하에서 16 시간 유지시켰다. 이 기간 후에 여전히 균질 용액을 오버헤드 교반기와 500 mL 첨가 깔대기가 구비된 1 L 3구 둥근 바닥 플라스크로 이동시켰다. 헵테인 (268 mL, 134 mL 전체 IPA 용액에 대해 2X)을 일부분씩 15분에 걸쳐 첨가하였고, 그후에 22 ℃ 혼합물을 얼음 중탕(bath)에서 냉각시켰다. 50 분 후에 혼합물을 22℃로 가온하고, 짙은 백색 슬러리를 16시간동안 숙성시켰다. 이것을 여과시키고 5 시간동안 건조시켜(하우스 진공/N2 소기), 17.5 g의 MSA 염 (15) 73.0% 수율, 99.1% 순도, 82.2% de을 수득하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ: 9.40 (d, 1H), 6.21 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.54 (comp m, 10H), 1.04 (m, 1H), 및 0.86 ppm (m, 3H).

500 Erlenmeyer 플라스크에 17.5 g의 5-Me/nPr 티아잘리논 MSA 염 (15)을 첨가하였다. 이 고형물을 이어서 175 mL의 건조 DCM 에 부유시켜 슬러리를 얻었다. 수산화나트륨 (1 M, 88 mL)을 슬러리에 충전하고 2상 혼합물을 16시간동안 격렬하게 교반시켰다. 이 기간 후에 2상 혼합물을 1L 분리 깔대기로 이동시키고, 5 분동안 상 분리시켰다. 염기성 수성 층을 유기 상으로부터 배출시킨후에 DCM 층에서 3 x 130 mL H₂O 세척을 수행하였다. 최종 수성의 pH는 7.0였다. DCM 층을 마무리(polish) 여과하고 20 mL 전체 부피로 농축시켰다. IPA (3.75X, 전체 65 mL)을 충전하고 전체 혼합물을 20 mL 전체 부피로 농축시켰다 (40℃, 60 mbar). 추가의 105 mL의 IPA 을 충전하고 이 용액을 65 mL 전체 부피 (3.75X IPA)로 농축시켰다. 그다음 이 혼합물을 70℃로 가열시킨 후에 O℃로 천천히 냉각시켰다. 내부 온도(Tint)가 66 ℃일 때, 물(52 mL)을 5분의 시간에 걸쳐 일부분씩 충전하였다. 내부 온도(Tint) = 30.0℃ 일때, 백색 슬러리를 얻었다. 이 백색 슬러를 22 ℃에서 16시간동안 N₂하에서 교반시켰다. 이 기간 후에 슬러리를 O℃에서 냉각시키고, 여과하고,70 mL의 60:40 H₂O:IPA 용액으로 세척하였다. 고형물을 중간 다공성 프릿(frit:소결유리)위에서 4 시간동안 N₂ 소기하에서 건조시켜, 9.4 g (73% 회수)의 백색 고형물, 89% LCAP, 93.1% de을 수득하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO] δ: 9.26 (d, 1H), 6.21 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.86 (s, IH), 2.80 (s, IH), 1.54 (comp m, 10H), 1.04 (m, 1H), 및 0.86 ppm (m, 3H). 참고: 소수의 이성체를 ¹H NMR에 의해 또한 볼 수 있었다.

실시예 7: 부분입체 이성질체가 매우 과량인 (5S)-2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-이소프로필-5-메틸티아졸-4(5H)-온(19)의 제조

단계 1 :

20 L 반응기를 "장비" 섹션 (상기)에서 기술한 바와 같이 조립하고 질소로 소기하였다. S-엑소-2-노보닐티오유레아 (16) (801.4 g)을 반응기에 충전하고 이어서 3.0 L의 무수 에탄올을 충전하였다. 교반을 시작하고(142 RPM) 이어서 여기에 눈금 실린더를 통해 2-브로모프로피온산 (17) (509 mL)를 첨가하였다. 눈금 실린더를 400 mL의 무수 에탄올로 헹구고 헹굼물을 반응기로 이동시켰다. 그다음에 아세트산 나트륨 (965.7g)를 충전하고 이것을 이어서 1.4 L의 무수 에탄올로 최종 채운다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열시키고 이 온도에서 3 시간동안 숙성시키고, 그후에 그것을 22℃로 냉각시켰다. 이온제거수 (13 L)을 첨가하였고 작은 발열이 생겼다. 혼합물을 22 ℃로 되돌리고 12 시간동안 숙성시켰다. 얻어진 현탁액을 중간-다공성 소결(sinter)화 유리 깔대기를 통해 여과시켰다. 참고: 이 단계에서, 미정제 재료는 여과하는 동안, 234g의 티오유레아와의 병렬 반응으로부터 미정제 생성물과 결합시켰다. 이는 2OL 반응기의 용량 한계 때문에 필요하였다.

반응기에 남아있는 고형물을 깔대기 안으로 이온제거수 (2 L)로 헹구고 여과 케이크를 1 L 의 이온제거수로 세척하였다. 고형물을 3 시간동안 여과기에서 공기-건조시킨 후에, 건조 트레이로 이동시키고, TGA 분석이 3.0% 미만의 물 함량을 나타낼 때까지 50 ℃ 및 15 torr에서 건조시켰다. 건조 중량을 기록하고 (1311 g) 고형물을 깨끗한 20 L 재킷 반응기로 이동시켰다. MTBE (5.9 L)을 첨가하고 교반을 시작하였다(120 RPM). 슬러리를 50 ℃로 가열시키고 이 온도에서 2 시간동안 숙성시켰다. 그다음에 혼합물을 22 ℃로 냉각시키고 중간-다공성 소결(sinter) 유리 깔대기를 통해 여과시켰다. 수집된 고형물을 MTBE로 2회 세척 (한번 세척 500 mL )하였고 깔대기에서 1시간동안 공기 건조시켰다. 재료를 건조 트레이로 이동시키고 TGA 분석이 1.0% 미만의 물 함량을 기록할 때까지 50℃ 및 15 torr에서 건조시켰다. 건조된 고형물을 패키징하였다(분리된 1240 g, 91% 수율, >98 A%).

단계 2: 비대칭 알킬화

20 L 반응기를 질소로 소기하였다. (R,R)-키랄 아민(2) (1761.2 g)을 반응기에 충전하였다. 이어서 질소 소기를 15분 동안 행했다. 그후, 무수 톨루엔 (6.0 L)을 충전하고 교반을 시작하였다. 반응 혼합물을 질소 소기하에서 추가 15분 동안 교반시키고, 그후에 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. 3 L 적하 깔대기를 n-BuLi(3) 용액(2.9 L)으로 충전하였다. 일단 내부 온도가 -5 ℃에 도달하면, 내부 온도가 0℃ 이상 오르지 않도록 확실히 하면서, n-BuLi의 액적형 첨가를 개시하였다. 반응 혼합물을 -15 ℃로 냉각시키고 30 분 동안 숙성시켰다. 그후 TMEDA (4) (592 mL)를 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 단독의 5L, 3-구 둥근 바닥 플라스크에서, 5-메틸티아졸리논(18) (40Og)를 질소 소기 하에서 15분 동안, 무수 톨루엔 (1.6 L)에 슬러리화하였다. 내부 온도를 0℃ 아래로 유지하기 위해, 첨가 속도와 재킷 온도를 조절하면서, 얻어진 슬러리를 일부분씩 캐뉼라를 통해 반응기에 충전하였다. 기질 슬러리를 제조하는데 사용된 둥근 바닥 플라스크를 톨루엔 (2 x 450 mL)으로 헹구고 세척한 것을 반응기에 채웠다. 반응 혼합물을 22℃로 가온하고 30분 동안 이 온도에서 숙성시켰다. 그다음에 혼합물을 -15℃로 재냉각시켰다. 이소프로필 요오드화물(10) (1.42 L)을 -12.5℃ 아래로 온도가 유지되는 속도로 캐뉼라를 통해 충전하고, 결과의 발열을 제어하는데 필요한 재킷 온도를 조절하였다. 이소프로필 요오드화물 첨가가 끝난 20분 후에 분석 샘플을 뽑았다 (분석 섹션에서 샘플 제조 프로토콜에 따름).

반응 혼합물을 > 93% 전환율이 얻어질 때까지 -15℃에서 숙성시킨 다음, 포화 NH₄Cl 용액을 적가하여 켄칭하고, 첨가 속도와 재킷 온도를 다시 조정하여 반응에 따른 발열을 제어했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 교반을 중단했다. 상 분리가 일어나도록 한 다음(20분 이상), 하부 수성층을 배출시켰다. 포화 NH₄Cl 용액 3.0L를 첨가하고, 혼합물을 20분간 교반했다. 상 분리가 일어나도록 한 다음, 하부 수성층을 배출시켰다. 아세트산 용액(2M, 3.3L)을 반응기에 충전하고, 혼합물을 20분간 교반했다. 상 분리가 일어나도록 한 다음, 하부 수성층을 배출시켰다. 이 아세트산 세척을 반복했다.

염수(3.3L)를 반응기에 충전하고, 혼합물을 20분간 교반했다. 상 분리가 일어나도록 한 다음, 하부 수성상을 배출시켰다. 포화 NaHCO₃ 용액(3.3L)을 교반하면서 20분 동안 반응기에 천천히 충전하였다. 상 분리가 일어나도록 한 다음(20분 이상), 하부 수성상을 배출시켰다. 두 번째 NaHCO₃(3.3L)를 수행하고, 하부 수성상을 배출시켰다. 염수(3.3L)를 다시 반응기에 충전하고, 혼합물을 20분간 교반했다. 상 분리가 일어나도록 한 다음, 하부 수성상을 배출시켰다.

조(미정제) 톨루엔 용액 200mL 샘플을 진공 증류에 의해 최종 부피 30mL까지 감소시켰다. 다음에, 얻어진 현탁액을 60℃의 온도로 유지시켰다. 이 현탁액에 온도를 55℃ 이상으로 유지하면서 헵탄 100mL를 첨가했다. 일단 헵탄 첨가가 완료된 후, 현탁액을 1시간에 걸쳐 5℃까지 냉각시켰다. 이 뱃치를 90분 동안 5℃로 유지하였다. 다음에, 고형물을 중간 프릿 유리필터를 통해 여과시키고, 케이크를 최소량(15mL)의 차가운 헵탄(5℃)으로 세척했다. 고형물을 16시간 동안 55℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 고형물 5.25g이 분리되었다(67.7% 수율).

단계 3 (MSA 염화):

3-구의, 2L 둥근 바닥 플라스크를 N₂로 소기하였다. 그 다음, 조 알킬화 생성물(19)(84% de; 225g)을 충전하고, 이어서 이소프로필 알코올(1125mL, 5 부피)을 충전하였다. 교반을 행한 다음, 메테인설폰산(14)(57.5mL)을 첨가용 깔대기를 통해 충전하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고 1시간 숙성시켰다. 다음에, 반응기 내용물을 18-25℃까지 냉각시키고 1.5시간 숙성시켰다. 다음에, Bucnner 깔대기로 여과하여 고형물을 분리했다. 이소프로필 알코올(338mL, 1.5 부피)의 추가분을 사용하여 2L 둥근 바닥 플라스크로부터 어떤 잔류한 고형 물질을 헹궈냈다. 축축한 케이크를 깔대기 위에서 1시간 이상 건조시켰다. 다음에, 고형 물질을 건조 트레이로 옮겨 16시간 동안 50℃의 진공 오븐에 두었다. 건조 화합물(20) 272.2g(88.9% 부정확한 수율, 95.98% de)이 얻어졌다.

단계 4 (자유 염기화):

기계식 교반기와 질소 유입구가 장착된 1000mL 3-구 둥근 바닥 플라스크 안의 DCM(10x, 400mL) 중의 MSA 염(20) 40g 현탁액에 5x의 1N NaOH(200mL)를 첨가했다. 혼합물을 1시간 교반하고 분리용 깔대기로 옮겼다. 층들을 15분간 가라앉힌 다음, 분리했다. 다음에, 유기층을 수성층의 pH가 중성이 될 때까지 5 부피의 탈이온(DI)수로 세척했다. 유기층(DCM)을 중간 프릿 유리필터를 통해 여과한 다음, 용매 교환을 진행하였다.

상압 증류를 수행하여 DCM의 부피를 3.75x(150mL) 수준까지 감소시켰다. 이 지점에서 IPA(3.75x; 150mL)를 플라스크에 도입하고, 뱃치 부피가 다시 한번 3.75x (150mL)에 도달할 때까지 상압 증류를 재개했다. 3.75x(150mL)의 IPA를 플라스크에 추가로 도입하고, 뱃치의 최종 부피가 3.75x(150mL)가 될 때까지 증류를 계속했다. 이 단계 동안 뱃치 온도는 IPA의 비등점(약 82℃)과 동등했다. IPA 중에 용해된 생성물의 뜨거운 용액(75±5℃)에 물(3x; 120mL)을 온도가 70℃ 이상으로 유지되는 속도로 첨가했다. 혼합물을 > 1시간에 걸쳐 5℃까지 냉각시키고 75분 동안 유지하였다. 고형물을 여과하고, 최소량(약 2x)의 차가운(5℃) IPA/물 혼합물(40/60)로 세척했다. 고형물을 17시간 동안 55℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 생성물(19) 27.97g이 분리되었다(95.1% 부정확한 수율; 99.76% de).

실시예 8

부분입체이성질체가 매우 과량인 (5S)-2-(바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일아미노)-5-이소프로필-5-메틸티아졸-4(5H)-온(23)의 제조

단계 1:

20L 반응기를 질소로 소기시켰다. 반응기에 (S)-엑소-2-노르보르넨일티오유레아(21)(587g)를 충전하고, 이어서 무수 에탄올 2.97L을 첨가했다. 교반을 시작하고, 이어서 눈금 실린더를 통해 2-브로모프로피온산(17)(377mL)을 첨가했다. 다음에, 아세트산 나트륨(715g)을 충전하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 이 온도에서 4시간 동안 숙성시킨 후 22℃까지 냉각시켰다. 탈이온수(9L)를 첨가하면 소량의 발열이 얻어진다. 혼합물이 다시 22℃가 되게하고 12시간 동안 숙성시켰다. 얻어진 현탁액을 중간 다공성 소결유리 깔대기를 통해 여과했다. 반응기에 잔류한 고형물을 탈이온수(1.5L)로 깔대기를 헹궈내고, 탈이온수 0.5L로 여과 케이크를 세척했다. 고형물을 필터 위에서 3시간 동안 공기 건조시킨 다음, 건조 트레이로 옮겨 TGA 분석이 3.0% 미만의 물 함량을 나타낼 때까지 50℃, 3-30 토르(torr)에서 건조시켰다. 건조 중량을 기록했다(728.9g, 94% 수율).

단계 2: 비대칭 알킬화

20L 반응기를 질소로 소기시켰다. 반응기에 (R,R)-키랄 아민(2) 아민(1610g)을 충전하고, 이어서 50분간 질소로 소기시켰다. 다음에, 무수 톨루엔(5.42L)을 충전하고 교반을 시작했다. 반응 혼합물을 10분간 더 질소 소기하에 교반하고, 그 후반응 혼합물을 45분에 걸쳐 -7.5℃까지 냉각시켰다. n-BuLi(3) 용액(2.66L)을 적하 깔대기에 충전하고, n-BuLi의 적가를 시작했다. 첨가하는 동안, 첨가 속도와 재킷 온도를 조정하여 내부 온도가 0℃ 이상 올라가지 않도록 했다. 일단 첨가가 완료된 후, 적하 깔대기를 슈어-시일 톨루엔 병으로부터 캐뉼라를 통해 전달되는 무수 톨루엔 (100mL)으로 헹궈냈다. 반응 혼합물을 -15℃까지 냉각시킨 다음, TMEDA(4)(540mL)를 캐뉼라를 통해 첨가했다. 30분간 질소 소기하에 별도의 5L 3-구 둥근 바닥 플라스크에서 5-메틸티아졸리논(22)(361.6g)을 무수 톨루엔 중에서 슬러리로 만들었다. 얻어진 슬러리를 첨가 속도와 재킷 온도를 조정하여 내부 온도를 0℃ 아래로 유지하면서, 캐뉼라를 통해 반응기에 일부분씩(조금씩) 충전하였다. 기질 슬러리를 제조하는데 사용된 둥근 바닥 플라스크를 톨루엔(2 x 468mL)으로 헹궈내고, 세척액을 반응기에 충전하였다.

반응 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 15℃까지 가온하고, 이 온도에서 30분간 숙성시켰다(22℃로 설정된 냉각장치 사용, 최대 온도 = 20℃). 다음에, 혼합물을 1시간에 걸쳐 -15℃까지 다시 냉각시켰다. 필요에 따라 재킷 온도를 조정하여 반응에 따른 발열을 제어하면서 온도가 -12.5℃ 아래로 유지되는 속도로 캐뉼라를 통해 2-요오드프로판(10)(1.3L)을 충전하였다.

반응 혼합물을 > 93% 전환율이 얻어질 때까지 -15℃에서 숙성시킨 다음, 포화 NH₄Cl 용액(3.62L)을 적가하여 켄칭하고, 첨가 속도와 재킷 온도를 다시 조정하여 반응에 따른 발열을 제어했다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 교반을 중단했다. 상 분리가 일어나도록 한 다음, 하부 수성층을 배출시켰다. 포화 NH₄Cl 용액 4.82L를 첨가하고, 혼합물을 20분간 교반했다. 상 분리가 일어나도록 한 다음, 하부 수성층을 배출시켰다. 아세트산 용액(2M, 3L)을 반응기에 충전하고, 혼합물을 30분간 교반했다. 상 분리가 일어나도록 하고, 하부 수성층을 배출시켰다. 이 아세트산 세척을 반복했다. 포화 NaHCO₃ 용액(3L)을 교반하면서 20분 동안 서서히 반응기에 충전하였다. 상 분리가 일어나도록 했다(20분 이상). 하부 수성상을 배출시켰다. 물(3L)을 교반하면서 20분 동안 서시히 반응기에 충전하였다. 상 분리가 일어나도록 한 다음, 하부 수성상을 배출시켰다.

용매의 최종 비가 약 20:1의 옥테인:톨루엔으로, 톨루엔 층을 옥테인으로 용매 교환했다. 19℃-54℃ 범위의 내부 온도와 40-275 토르 범위내의 압력에서 증류를 수행했다. 3.9L의 최종 부피에서 원하는 용매 비에 도달한 후, 슬러리를 중간-다공성 소결유리 깔대기를 통해 여과하고, 옥테인(총 1400mL)으로 두 번에 나누어 헹궈냈다. 고형물을 필터 위에서 1-1.5시간 동안 건조시킨 다음, 건조 접시로 옮겨 18-42시간 동안 45-55℃, 3-30 토르의 진공 오븐에서 건조시켰다. 백색 고형물 370g이 얻어졌다(86% 수율, 80.5% de).

단계 3 (MSA 염화):

5L 반응기를 N₂(g) 분위기에 두었다. 다음에, 알킬화 생성물(23)(80.5% de; 303.3g)을 충전하고, 이어서 이소프로필 알코올(1820mL, 6 부피)을 충전하였다. 교반한 다음, 메테인설폰산(14)(78.2mL)을 첨가용 깔대기를 통해 충전하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고 1시간 숙성시켰다. 다음에, 반응기 내용물을 20-24℃까지 냉각시키고 1.5시간 숙성시켰다. 다음에, 2L 중간-다공성 소결유리 깔대기를 통해 여과하여 고형물을 분리했다. 두번의 추가분의 이소프로필 알코올(2 x 303mL, 총 2 부피)을 사용하여 5L 반응기로부터 어떤 잔류한 고형 물질을 헹궈냈다. 축축한 케이크를 깔대기 위에서 1시간 이상 건조시켰다. 다음에, 고형 물질을 건조 트레이로 옮겨 16시간 동안 50℃, 3-30 토르의 진공 오븐에 두었다. 건조 화합물 367.4g (88.9% 부정확한 수율, 96.8% de)이 얻어졌다.

분리된 고형물(367.4g)을 반응기에 다시 충전하고, 이어서 이소프로필 알코올 (1886mL)을 충전하였다. 교반한 다음, 반응기 내용물을 105분에 걸쳐 50℃까지 가열했다. 혼합물을 이 온도에서 23시간 동안 숙성시켰다. 다음에, 2시간에 걸쳐 20-24℃로 냉각시키고 3시간 더 숙성시켰다. 8L 중간-다공성 소결유리 깔대기를 통해 여과하여 고형물을 분리했다. 추가분의 이소프로필 알코올(2 x 269mL)을 더 사용하여 축축한 케이크를 헹궈냈다. 고형 물질을 깔대기 위에서 1시간 이상 건조시켰다. 다음에, 건조 트레이로 옮겨 16시간 동안 50℃의 진공 오븐에 두었다. 건조 화합물 357.2g (97.2% 수율, 99.3% de)이 얻어졌다.

단계 4 (자유 염기화):

20L 반응기를 질소로 소기시켰다. 반응기에 메테인설폰산 염(24)(598.6g)과 디클로로메테인 5.73L를 충전하였다. 교반을 시작하고, 1N 수산화나트륨 2.86L를 이 현탁액에 10분에 걸쳐 첨가하자, 온도가 18.1℃에서 21.6℃까지 상승했다. 이 혼합물을 1시간 교반한 다음 중단하고, 층들을 가라앉혔다. 하부 유기층을 배출시켰다. 그다음, 위쪽 수성층을 배출시켰다(pH = 14). 유기층을 반응기에 다시 넣고 물로 세척했다. 반응기를 탈이온수 2.86L로 충전하고, 2상 혼합물을 15분간 교반했다. 다음에, 교반을 중단하고 층들을 가라앉혔다. 하부 유기층을 배출시켰다. 다음에, 위쪽 수성층을 배출시켰다(pH =10). 물 세척을 한번 반복하여 pH를 7로 만들었다. 최종 유기층을 중간-다공성 소결유리 깔대기를 통해 여과하고, 증류 장치가 구비된 깨끗한 20L 반응기에 다시 넣었다.

진공 증류를 수행하여 부피를 7.8L에서 4.0L(6.7x)까지 감소시켰다. 온도 범위는 11℃ 내지 40℃였고, 압력 범위는 80-180 토르였다. 부피가 4.0L에 도달했을 때, IPA 4.0L를 첨가하고, 부피가 3.0L(6.8 부피)에 도달하고, DCM 수준이 측정될 수 없을 때까지 진공 증류를 반복했다. 이 지점에서 용액을 2시간에 걸쳐 60℃까지 가온한 다음, 탈이온수 2420L를 10분에 걸쳐 첨가했고, 그 결과 온도가 8℃ 감소했다. 다음에, 냉각장치를 35℃로 조종하고, 내부 온도가 41℃에 도달했을 때, 탈이온수를 580mL 더 첨가했다(총 물 = 6.8 부피, IPA:물 = 1:1). 1시간에 걸쳐 용액의 온도를 0℃-3℃까지 내려가도록 조종한 다음, 용액을 8LM 다공성 소결유리 깔대기를 통해 여과했다. 고형물을 70:30 물:IPA 혼합물 880mL(2x)로 헹궈냈다. 얻어진 물질을 건조 트레이로 옮겨 16시간 동안 50℃, 3-30 토르의 진공 오븐에 두었다. 백색 고형물(23) 392.3g(89.3% 수율, 99.3% de)을 수득하였다.

실시예 9

리튬(R)-프로판-1,3-디일비스(((R)-1-페닐-2-(피페리딘-1-일)에틸)아미드)(25)의 제조

본원에 설명된 다른 키랄 염기들도 상기 반응식에 나타낸 방법과 유사한 과정에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

실시예 10

(5S)-2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-이소프로필-5-메틸티아졸-4(5H)-온을 제조하기 위한 원-포트 알킬화 반응

오버헤드 교반기와 열전쌍이 장착된 250mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에 5-메틸티아졸리논(2g, 8.92mmol, 1 당량)과

아민(8.8g, 19.6mmol, 2.2 당량)

을 충전하였다.

한쪽 구를 셉텀(격막)으로 봉쇄한 다음, 바늘을 삽입하여 질소 및 진공원과 연결시켰다. 플라스크를 소기시키고 질소로 다시 충전하였다. 주사기를 통해 플라스크에 톨루엔(40mL, 20 부피, Aldrich Sure-Seal)을 충전하였다. 교반을 시작하고, 질소 양압하에서 바늘을 셉텀에 삽입하여 공기를 제거했다. TMEDA(2.96mL, 19.6mmol, 2.2 당량)를 주사기를 통해 첨가하고, 공기를 5분간 제거했다. 용액을 -15℃(+/-5℃)까지 냉각시키고, n-BuLi(톨루엔 중 2.6M)(15.1mL, 39.2mmol, 4.4 당량)을 35분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가했다. 온도는 -15℃(±5℃)를 초과하지 않았다. 반응 포트를 30분에 걸쳐 22℃(±3℃)까지 가온한 다음, 90분간 유지하였다. 이 지점에서 반응물을 0℃(±3℃)까지 냉각시키고, 2-요오드프로판(7.14mL, 71.4mmol, 8.0 당량)을 15분에 걸쳐 첨가했다. 약 4℃의 소량의 잠열이 관찰되었다. 반응물을 1-2시간에 걸쳐 22℃까지 가온한 다음, 22℃에서 16시간 더 유지하였다. 반응물에 포화 수성 염화암모늄(16mL, 8 부피)을 30분에 걸쳐 주사기를 통해 적가하여 반응물을 켄칭했다. 반응 혼합물을 분리용 깔대기에 넣고, 두 층으로 분리시켰다. 상부 유기층은 87:13의 입체선택성을 가진 (5S)-2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-이소프로필-5-메틸티아졸-4(5H)-온 1.86g(78 % 분석 수율(부정확함))과 출발 물질 110mg(5.5%)를 함유하는 것으로 판명되었다. 이 반응 스트림을 2-포트 알킬화 반응과 동일한 방식으로 워크업할 수 있다.

실시예 11

(+)-에페드린 HCl을 사용한 원-포트 비대칭 알킬화

A. 2.5M 헥산 중 n-부틸리튬 용액의 사용

오버헤드 교반기와 첨가 깔대기, 질소 유입구 및 열전쌍에 연결된 5-포트 마개가 장착된 5L 반응기에 5-메틸티아졸리논(95.5g, 0.426mol, 1.0 당량)

과 (1S,2R)-(+)-에페드린 HCl(103.1g, 0.511mol, 1.2 당량)

을 충전하였다.

질소를 입구 어댑터에 불어넣은 다음 부착된 출구 어댑터를 통해 내보냄으로써 45분간 질소로 반응기를 퍼지했다. Me-THF(573mL, 493g, 6 부피)를 캐뉼라를 통해 첨가하고, 반응기를 30분간 더 퍼지했다. 질소 출구 어댑터를 제거하여 반응기를 질소 블랭킷하에 둔 다음, 반응기를 -15℃(±3℃)까지 냉각시켰다. 2.5M n-부틸리튬 헥산 용액(0.815L, 2.04mol, 4.8 당량)을 캐뉼라를 통해 첨가 깔대기에 충전하였다. 반응기에 부착된 냉각장치를 -30℃로 설정하고, 내부 온도가 -9℃를 초과하지 않도록 하면서 부틸리튬을 2시간에 걸쳐 반응기에 적가했다. 첨가 완료 후, 반응기를 1시간에 걸쳐 22℃(±3℃)까지 가온하고, 이 온도에서 30분간 유지하였다. 이 지점에서 불활성 둥근바닥 플라스크로부터 2-요오드프로판(341mL, 3.41mol, 8.0 당량)을 조금씩 첨가하기 시작했다. 10분간 첨가하고, 냉각장치를 10℃로 설정하여 소량을 발열을 흡수시켜 온도가 26℃가 되도록 했다. 전체 첨가에 걸린 시간은 25분이었고, 냉각장치를 22℃로 재설정했다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 22℃에서 교반했고, HPLC에 의한 분취량의 분석은 > 99% 전환율 및 77:23 dr을 나타냈다. 냉각장치를 10℃로 설정하고, 첨가 깔대기를 통해 황산(1.05M, 907mL, 9.5 부피)을 45분에 걸쳐 적가했다. 냉각장치를 22℃로 재설정하고, 이 혼합물을 1시간 교반했다. 디클로로메테인(478mL, 5 부피)과 물(287mL, 3 부피)을 첨가하고 10분간 교반했다. 분리 후, 하부 수성층(1.4Kg)을 배출시켜 HPLC로 분석했고, 이것은 에페드린 45g(53%)을 함유하는 것으로 판명되었다. 중황산나트륨 일수화물(20w/v%, 907mL, 9.5 부피)을 반응기에 첨가하고, 두 층을 30분간 교반했다. 하부 수성층(1Kg)을 배출시켜 HPLC로 분석했고, 이것은 에페드린 19g(23%)을 함유하는 것으로 판명되었다.

유기층(2.2Kg)을 배출시켜 HPLC로 분석했고, 이것은 원하는 (5S)-2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-이소프로필-5-메틸티아졸-4(5H)-온(101g, 89%, 77:23 dr)과 (+)-에페드린(2.9g, 3%)을 함유하는 것으로 판명되었다. 필요할 경우 과량의 에페드린을 제거하기 위해 추가의 중황산나트륨 일수화물(20w/v%, 907mL, 9.5 부피) 세척이 여기서 통합될 수 있다. 유기층을 반응기에 다시 넣고 중탄산나트륨(포화, 수성)(907mL, 9.5 부피)으로 세척하고, 층들을 배출시키고, 유기층에 상기 실시예 7의 단계 3 및 4와 유사한 방식으로 염화 및 자유 염기화를 수행하여 생성물을 분리했다.

B. 6.6M n-헥실리튬 헥산 용액의 사용

열전쌍이 장착된 100mL 둥근 바닥 플라스크에 5-메틸티아졸리논(5g, 22.3 mmol, 1.0 당량)과

(1S,2R)-(+)-에페드린 HCl(5.4g, 26.7mmol, 1.2 당량)을 충전하였다. 셉텀을 추가하여 플라스크를 실링한 다음, 소기시키고 질소(g)로 다시 충전하였다. Me-THF(30mL, 6 부피)를 주사기를 통해 첨가하고, 플라스크를 -15℃(±3℃)까지 냉각시켰다. n-헥실리튬 헥산 용액(6.6M, 16.2mL, 107mmol, 4.8 당량)을 내부 온도가 -15℃(±3℃)를 초과하지 않도록 하면서 20분에 걸쳐 주사기를 통해 플라스크에 적가했다. 플라스크를 30분에 걸쳐 22℃(±3℃)까지 가온하고, 이 온도에서 45분간 유지하였다. 2-요오드프로판(17.8mL, 178mmol, 8.0 당량)을 5분에 걸쳐 22℃(±3℃)에서 플라스크에 첨가했고, 26℃까지 소량의 잠열이 관찰되었다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 22℃(±3℃)에서 교반한 다음, 황산(1.05M, 47mL, 9.5 부피)을 90분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가했다. 첨가 동안 내부 온도는 26℃를 초과하지 않았다. 디클로로메테인(15mL, 3 부피)과 물(10mL, 2 부피)을 반응 혼합물에 첨가하고 침전물이 용해될 때까지 교반했다. 층들을 분리용 깔대기로 옮기고, 하부 수성층(70g)을 배출시켜 HPLC로 분석한 결과, 에페드린(3.5g, 80%)을 함유하는 것으로 판명되었다. 유기층을 중황산나트륨 일수화물(20w/v%, 47mL, 9.5 부피)로 세척하고, 층 분리가 일어나도록 했다. 하부 수성층(56g)을 배출시켜 HPLC로 분석한 결과, 에페드린 (800mg, 18%)과 (5S)-2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-이소프로필-5-메틸티아졸-4(5H)-온 및 그것의 라세미체(28mg, 0.5%)를 함유하는 것으로 판명되었다.

유기층(89g)을 배출시켜 HPLC로 분석한 결과, (5S)-2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-5-이소프로필-5-메틸티아졸-4(5H)-온(5.1g, 85%, 76:24 dr)을 함유하는 것으로 판명되었다. 필요할 경우 과량의 에페드린을 제거하기 위해 추가의 중황산나트륨 일수화물(20w/v%, 47mL, 9.5 부피) 세척이 여기서 통합될 수 있다. 유기층을 분리용 깔대기에 다시 넣고, 중탄산나트륨(포화, 수성)(47mL, 9.5 부피)으로 세척했다. 두 층이 서서히 분리되었으며, 염수(3 부피)를 추가로 첨가하여 분리를 도왔다. 최종적으로, 층들이 분리되었고 배출시켰다.

Claims (13)

1. 화학식 (II)의 화합물을
   

   

   
   양성자제거 시약과 알킬화 약제 R³- LG의 존재하에서, 키랄 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그것의 호변이성체, 입체이성체, 기하 이성질체, 광학 이성체, 수화물, 용매화합물, 프로드러그, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
   

   

   
   상기식에서
   Z는 S 또는 O이고;
   R¹은 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_3-10-사이클로알킬, C_3-10- 사이클로알케닐, C_3-10-사이클로알킬-C_1-8-알킬, C_3-10-사이클로알케닐-C_1-8-알킬, 아릴, 아릴-C_1-8- 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-8-알킬 및 할로알킬 중에서 선택되고;
   이때 어떠한 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C_1-8-알킬, 아릴, 할로겐, 할로-C₁-C₈-알킬, HO-C₁-₈-알킬, R⁴R⁵N-C₁-C₈-알킬, C₁-C₈-알킬-OR⁶, -OR⁶, (C₃-C₁₀)-사이클로알킬 또는 C₁-C₈-알킬-설포닐에 의해 독립적으로 치환되고;
   R² 과 R³는 C_1-8-알킬, C_1-8-알콕시, C_3-10- 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C_3-10-사이클로알킬-C_1-8-알킬, CN-C_1-8-알킬, 아릴, 아릴-C_1-8- 알킬, 헤테로사이클릴-C_1-8-알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
   이때 어떠한 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C_1-8-알킬, 아릴, 할로겐, 할로-C₁-C₈-알킬, HO-C₁-C₈-알킬, R⁴R⁵N-C₁-C₈-알킬, C₁-C₈-알킬-OR⁶, -OR⁶, (C₃-C₁₀)-사이클로알킬 또는 C₁-C₈-알킬-설포닐에 의해 독립적으로 치환되며;
   R⁴ 와 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 알콕시, -NR⁶R⁶, -S-(C₁-C₈)알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴 중에서 선택되며;
   이때 R⁴ 과 R⁵의 정의에 있어서, 어떠한 알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴 또는 아릴은 -할로, 미치환 C₁-C₈ 알킬, 미치환 C₁-C₈ 알콕시, 미치환 C₁-C₈ 티오알콕시 및 미치환 아릴(C₁-C₄)알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
   R⁶ 은 수소, C₁-C₈ 알킬, 아릴-C₁-C₈ 알킬,
   C₁-C₈알콕시, -S-(C₁-C₈)알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴로부터 독립적으로 선택되며; 이때 R⁶의 정의에 있어서, 어떠한 알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴은 -할로, 미치환 C₁-C₈ 알킬, 미치환 C₁-C₈ 알콕시, 미치환 C₁-C₈티오알콕시 및 미치환 아릴(C₁-C₄)알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있으며,
   LG는 이탈기이다.
2. 제 1항에 있어서,
   (b) (a)의 생성물을, 산 HB와 접촉시켜 화학식 (I')의 염을 형성하는 단계,
   

   

   
   이때 B는 유기 또는 무기 음이온이고;
   (c) 화학식 (I')의 염을 염기와 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계
   를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제 1항에 있어서, Z는 S인 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제 1항에 있어서,
   R¹은
   

   

   으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제 4항에 있어서, R¹은

   

   인 것을 특징으로 하는 방법
6. 제 1항에 있어서, R²와 R³는 메틸, 이소프로필, 및 프로필 중에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제 6항에 있어서, R²는 메틸이고 R³는 이소프로필인 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제 1항에 있어서, 키랄 염기는 하기 표 중에서 선택된 한가지인 것을 특징으로 하는 방법:
   

   

   
   

   

   
   

   
9. 제 8항에 있어서, 키랄 염기는
   

   

   인 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제 1항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물의 de 는 적어도 70%인 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제 1항에 있어서, 이탈기 LG 는 Cl, Br, I, -OS(O)₂CH₃, -OS(O)₂C₄F₉, -OS(O)₂CF₃, 및 -OS(O)₂(4-CH₃-페닐)로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
12. (a) 양성자제거 시약의 존재하에서 화학식 (IV)의 화합물을 키랄 염기와 접촉시키는 단계, 및
    

    

    
    (b) 단계 (a)의 생성물을 이소프로필 요오드화물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (III)에 따른 화합물의 제조 방법.
    

    
13. 제 12항에 있어서, 키랄 염기는
    

    

    
    또는 그것의 산 부가 염인 것을 특징으로 하는 방법.