ES2605848T3 - Derivados de pirrolo-pirazol sustituidos como inhibidores de cinasa - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)**Fórmula** donde R es un grupo -CORa o -CONHRa, donde Ra es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo y aril alquilo C1-C6; R1 es un grupo de fórmula (IIa):**Fórmula** donde, en la fórmula (IIa), el ciclo representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros donde X, directamente unido al resto de la molécula, representa un átomo de carbono; Y es un átomo de nitrógeno o es un grupo NH; Rc es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, y cicloalquilo C3-C6; y n es 1; y donde cualquiera de los grupos de Ra y Rc puede estar opcionalmente sustituido, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o varios grupos independientemente seleccionados entre: halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 polifluorado, arilo, hidroxilo, y alquilamino C1-C6.
Description
g.1) con un compuesto de fórmula (X) RaCO-Z (X) donde Ra es como se define arriba y Z es un átomo de halógeno, para obtener el compuesto de fórmula (XIa) o (XIb)
donde R es un grupo –CORa;
10 g.2) con un compuesto de fórmula (XII)
Ra-NCO (XII)
donde Ra es como se define arriba, para obtener el compuesto de fórmula (XIa) o (XIb) donde R es un grupo – 15 CONHRa; o
h) desprotección del grupo amino del compuesto de fórmula (XIa) o (XIb) preparado de acuerdo con cualquiera de las etapas desde (g.1) hasta (g.2), para obtener el correspondiente derivado de fórmula (XIVa) o (XIVb)
20
donde R tiene los significados indicados arriba; y reacción del compuesto de fórmula (XIVa) o (XIVb) de acuerdo con cualquiera de las etapas alternativas (i.1) o (i.3) 25 i.1) con un derivado acil haluro de fórmula (XV)
R1-COZ (XV)
30 donde R1 es como se indica en la fórmula (Ia) o (Ib) bajo el grupo (IIa) con X como átomo de carbono, y Z es un átomo de halógeno, para obtener el compuesto de fórmula (XVIa) o (XVIb)
donde R y R1 son como se define arriba;
i.3) con un ácido carboxílico de fórmula (XIX) en presencia de un agente de condensación apropiado
5 R1-COOH (XIX)
para obtener el compuesto de fórmula (XVIa) o (XVIb) donde R1 es un grupo de fórmula (IIa) con X como átomo de carbono y R, Y, Rc y n son como se define arriba;
10 j) reacción del compuesto de fórmula (XVIa) o (XVIb) preparado de acuerdo con cualquiera de las etapas (i.1) a (i.3) bajo condiciones básicas, para obtener el correspondiente derivado de fórmula (Ia) o (Ib) donde R y R1 son como se define arriba; y, opcionalmente,
k) conversión en otros compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), respectivamente, y/o en sales farmacéuticamente 15 aceptables de los mismos.
El proceso anterior en un proceso de analogía que se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
20 A partir de todo lo anterior, resulta claro para el experto en la materia que si un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), preparado de acuerdo con el proceso anterior, se obtiene como una mezcla de isómeros, su separación en los isómeros individuales de la fórmula (Ia) o (Ib), llevada a cabo de acuerdo con técnicas convencionales, se encuentra todavía dentro del alcance de la presente invención.
25 Asimismo, la conversión en el compuesto libre (Ia) o (Ib) de una sal correspondiente del mismo, de acuerdo con métodos bien conocidos, aún se encuentra dentro del alcance de la invención.
De acuerdo con la etapa (a) del proceso, un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb) reacciona con acrilonitrilo en presencia de una base apropiada, por ejemplo hidróxido sódico. La reacción se lleva a cabo preferentemente en
30 agua a una temperatura en el intervalo entre -10 °C hasta temperatura ambiente.
De acuerdo con la etapa (b) del proceso, el grupo amino del compuesto de fórmula (IVa) o (IVb) está protegido de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo con anhídrido terc-butoxicarbonilo (Boc2O) y en presencia de un disolvente apropiado como acetonitrilo o diclorometano, para obtener el correspondiente derivado de fórmula (Va) o
35 (Vb) donde el grupo protector de amino Q justo representa terc-butoxicarbonilo (boc).
De acuerdo con la etapa (c) del proceso, el grupo carboxi del compuesto de fórmula (Va) o (Vb) se convierte en el correspondiente derivado de éster alquílico, por ejemplo operando en presencia de un haluro de alquilo apropiado, por ejemplo yoduro de metilo.
40 La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente apropiado como dimetilformamida y bajo condiciones básicas, por ejemplo usando hidrogenocarbonato de sodio o potasio. De acuerdo con la etapa (d) del proceso, el compuesto de fórmula (VIa) o (VIb) se convierte en el correspondiente derivado cíclico de fórmula (VIIa) o (VIIb) mediante la reacción con hidruro sódico. La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente apropiado como
45 dioxano o tetrahidrofurano a temperatura de reflujo.
De acuerdo con la etapa (e) del proceso, el compuesto de fórmula (VIIa) o (VIIb) reacciona con hidrato de hidracina, preferentemente con un exceso de monohidrato de hidracina, por ejemplo hasta 10 equivalentes, en presencia de un disolvente apropiado como hidrocarburos halogenados, alcoholes inferiores o mezclas de los mismos. La reacción
50 se lleva a cabo preferentemente en presencia de etanol, añadiendo hidracina a una solución del compuesto de fórmula (VIIa) o (VIIb) y bajo agitación durante un tiempo apropiado, por ejemplo unas 48 horas, a una temperatura en el intervalo entre unos 20 °C hasta unos 70 °C. Preferentemente, la reacción anterior se lleva a cabo en presencia de ácido acético glacial.
55 De acuerdo con la etapa (f) del proceso, el compuesto de fórmula (VIIIa) o (VIIIb) reacciona con cloroformiato de etilo para rendir el correspondiente derivado de fórmula (IXa) o (IXb). La reacción se lleva a cabo de acuerdo con condiciones operativas bien conocidas, en presencia de una base apropiada, por ejemplo diisopropiletilamina, y de un disolvente apropiado como tetrahidrofurano.
60 Claramente, el grupo etoxicarbonilo puede estar unido a cualquiera de los átomos de nitrógeno del pirazol de ambos compuestos de fórmula (VIIIa) y (VIIIb) para rendir los siguientes regioisómeros de fórmula (IXa) o (IXb)
La etapa (i.1) se lleva a cabo con un haluro de acilo, preferentemente cloruro, de fórmula (XV) en un disolvente apropiado como diclorometano y bajo condiciones básicas, por ejemplo en presencia de una amina apropiada como diisopropiletilamina.
5 La reacción permite obtener derivados carboxamido de fórmula (XVIa) o (XVIb) donde R1 es como se define en la fórmula (I) bajo grupos desde (a) hasta (c), (IIa) con X como un átomo de carbono y (IIb); a partir de lo anterior, resulta evidente para el experto en la materia que el átomo del grupo R1 el cual está directamente unido a la fracción carbonilo de fórmula (XVIa) o (XVIb) es un átomo de carbono.
10 Asimismo, la condensación de la etapa (i.3) se lleva a cabo con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (XIX), en presencia de un agente de condensación apropiado como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) o O-benzotriazolil tetrametilisouronio tetrafluoroborato (TBTU), y operando de acuerdo con métodos bien conocidos para la preparación de derivados carboxamido.
15 De acuerdo con la etapa (j) del proceso, el compuesto de fórmula (XVIa) o (XVIb) obtenido en cualquiera de las etapas de (i.1) hasta (i.3) reacciona con una base apropiada, por ejemplo trietilamina, y en presencia de un disolvente apropiado como metanol o etanol para obtener el compuesto deseado de fórmula (Ia) o (Ib).
Finalmente, como para la etapa (k) del proceso, estos últimos compuestos (Ia) o (Ib) se pueden convertir 20 opcionalmente en sales farmacéuticamente aceptables como se indica anteriormente, trabajando de acuerdo con métodos convencionales o, alternativamente, se pueden convertir en compuestos adicionales de fórmula (Ia) o (Ib).
Sólo como ejemplo no limitante, los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) que contienen una función carboxiéster se pueden convertir en una variedad de derivados de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica para convertir 25 grupos carboxiéster en carboxamidas, carboxamidas N-sustituidas, carboxamidas N,N-disustituidas, ácidos carboxílicos y similares.
Las condiciones operativas son aquellas ampliamente conocidas en la técnica y pueden comprender, por ejemplo en la conversión de un grupo carboxiéster en un grupo carboxamida, la reacción con amoníaco o hidróxido amónico en
30 presencia de un disolvente apropiado como un alcohol inferior, dimetilformamida o mezclas de los mismos; preferentemente la reacción se lleva a cabo con hidróxido amónico en una mezcla metanol/dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo entre unos 50 °C hasta unos 100 °C. Se aplican condiciones operativas análogas en la preparación de carboxamidas N-sustituidas o N,N-disustituidas donde una amina primaria o secundaria adecuada se usa en lugar de amoníaco o hidróxido amónico.
35 Asimismo, los grupos carboxiéster se pueden convertir en derivados de ácido carboxílico a través de condiciones de hidrólisis básica o ácida, ampliamente conocidas en la técnica.
Como ejemplo adicional, los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) que contienen una función amino se pueden convertir 40 fácilmente en los correspondientes derivados carboxamido o ureido.
A partir de todo lo anterior resulta evidente para el experto en la materia que de acuerdo con la etapa (k) del proceso, cualquier compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) que contiene un grupo funcional el cual se puede derivatizar adicionalmente a otro grupo funcional, trabajando de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica,
45 conduciendo así a otros compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), se debe entender que está comprendido dentro del alcance de la presente invención.
De acuerdo con cualquier variante del proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I), el material de partida y cualquier otro reactivo es conocido o se puede preparar fácilmente de acuerdo con métodos conocidos.
50 Como ejemplo, mientras los materiales de partida de fórmula (IIIa) o (IIIb) están disponibles comercialmente, los compuestos de fórmula (X), (XII), (XIII), (XV), (XVII), (XVIII), (XIX) y (XX) son conocidos o se pueden preparar fácilmente de acuerdo con métodos conocidos.
55 Los compuestos intermedios de fórmula (VIIa) o (VIIb) del proceso
Donde
R es un grupo –CORa o –CONHRa donde Ra es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo y aril alquilo C1-C6; R1 es un grupo de fórmula (IIa):
donde, en la fórmula (IIa), el ciclo representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros donde X, directamente unido al resto de la molécula, representa un átomo de carbono; Y es un átomo de nitrógeno o es un grupo NH; Rc es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-C6; y n es 1;
15 y donde cualquiera de los grupos de Ra y Rc puede estar opcionalmente sustituidos, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o varios grupos independientemente seleccionados entre: halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 polifluorado, arilo, hidroxilo, y alquilamino C1-C6.
20 Asimismo, también se da a conocer en la presente invención una biblioteca de dos o más compuestos de fórmula (Ib)
25 Donde R es un grupo –CORa o –CONHRa donde Ra es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo y aril alquilo C1-C6; 30 R1 es un grupo de fórmula (IIa):
donde, en la fórmula (IIa), el ciclo representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros donde X, directamente unido al resto de la molécula, representa un átomo de carbono; Y es un átomo de nitrógeno o es un grupo NH; Rc es un 5 grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-C6; y n es 1;
y donde cualquiera de los grupos de Ra y Rc puede estar opcionalmente sustituidos, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o varios grupos independientemente seleccionados entre: halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 polifluorado, arilo, hidroxilo, y alquilamino C1-C6.
10 Para una referencia general a las bibliotecas anteriores de compuestos de fórmula (I) véase la sección experimental.
A partir de todo lo anterior, resulta evidente para el experto en la material que una vez que se prepara de este modo una biblioteca de derivados de pirrolo-pirazol, por ejemplo consistente en unos poco cientos o incluso unos pocos
15 miles de compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), dicha biblioteca se puede usar de forma muy ventajosa para el cribado frente a cinasas dadas, como se indica anteriormente.
Véase, para una referencia general a bibliotecas de compuestos y usos de los mismos como herramienta para el cribado de actividades biológicas, J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382; y Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000), 223
20 226.
Los compuestos de la fórmula (I) son activos como inhibidores de la proteína cinasa y por tanto son útiles, por 25 ejemplo, para limitar la proliferación desregulada de células tumorales.
En terapia, se pueden usar en el tratamiento de varios tumores, como aquellos definidos anteriormente, así como en el tratamiento de otros trastornos proliferativos celulares como la psoriasis, la proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis y la estenosis y reestenosis post-quirúrgica, y en el tratamiento de la
30 enfermedad de Alzheimer.
La actividad inhibidora de inhibidores putativos Cdk/ciclina y la potencia de los compuestos seleccionados se determinó mediante un método de ensayo basado en el uso de la tecnología SPA (Amersham Pharmacia Biotech).
35 El ensayo consiste en la transferencia de la fracción fosfato marcada radioactivamente mediante la cinasa a un sustrato biotinilado. Se permite que el producto biotinilado marcado con 33P resultante se una a perlas de SPA recubiertas con estreptavidina (capacidad de biotina 130 pmol/mg), y la luz emitida se midió en un contador de escintilación.
Reacción cinasa: 4 μM de sustrato histona H1 biotinilado in house (Sigma # H-5505), 10 μM de ATP (0,1 microCi P33γ-ATP), 4,2 ng de complejo Cdk2/ciclina A, inhibidor en un volumen final de 30 μl de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM+ 0,2 mg/mL BSA) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con
45 fondo en U. Tras una incubación de 30 min a t.a. se paró la reacción mediante 100μl de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 0,1 % + ATP 500 μM, conteniendo 1 mg de perlas de SPA. Después un volumen de 110 μl se transfiere a Optiplate. Tras 20 min de incubaciσn para la captura de sustrato, se aρadieron 100 μl de CsCl 5 M para permitir la estatificación de las perlas en la parte superior de la placa y se dejó reposar 4 horas antes del conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count.
50 Determinación de IC50: los inhibidores se analizaron a diferentes concentraciones en el intervalo de 0,0015 a 10 μM. Los datos experimentales se analizaron mediante el programa informático GraphPad utilizando la ecuación logística de cuatro parámetros:
55 y = fondo+(cima-fondo)/(1+10^((logIC50-x)*pendiente))
donde x es el logaritmo de la concentración de inhibidor, y es la respuesta; y empieza en el fondo y llega a la cima con una forma sigmoide.
5 Método experimental: la reacción se llevó a cabo en tampón (Tris 10 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, 0,2 mg/mL BSA, DTT 7,5 mM) conteniendo enzima 3,7 nM, histona y ATP (relación constante de ATP frío/marcado 1/3000). La reacción se paró con EDTA y el sustrato se capturó en fosfomembrana (placas Multiscreen de 96 pocillos de Millipore). Tras lavado extensivo, las placas multiscreen se leyeron en un contador superior. Se midieron el control (tiempo cero) para cada ATP y las concentraciones de histona.
Diseño experimental: las velocidades de la reacción se miden a cuatro concentraciones diferentes de ATP, sustrato (histona) e inhibidor. Se diseñó una matriz de 80 puntos de concentración alrededor de los respectivos valores de Km de ATP y sustrato, y los valores de IC50 del inhibidor (0,3, 1, 3, 9 veces los valores de Km o IC50). Un
15 experimento preliminar del transcurso del tiempo en ausencia de inhibidor y a las diferentes concentraciones de ATP y sustrato permite la selección de un solo punto final (10 min) en el intervalo lineal de la reacción para el experimento de determinación de Ki.
Estimación de los parámetros cinéticos: Los parámetros cinéticos se estimaron mediante regresión no lineal de mínimos cuadrados simultánea usando [Eq. 1] (inhibidor competitivo respecto a ATP, mecanismo aleatorio) usando el conjunto completo de datos (80 puntos):
25 donde A = [ATP], B = [sustrato], I = [inhibidor], Vm = velocidad máxima, Ka, Kb, Ki las constantes de disociación de ATP, sustrato e inhibidor respectivamente. α y β el factor de cooperatividad entre la unión de sustrato y ATPy la unión de sustrato e inhibidor respectivamente.
Además, los compuestos seleccionados se han caracterizado en un panel de ser/treo cinasas relacionado estrictamente al ciclo celular (Cdk2/ciclina E, Cdk1/ciclina B1, Cdk5/p25, Cdk4/ciclina D1), y también su especificidad en MAPK, PKA, EGFR, EGF1-R, Aurora-2 y Akt.
35 Reacción cinasa: 10 μM de sustrato histona H1 biotinilado in house (Sigma # H-5505), 30 μM de ATP (0,3 microCi P33γ-ATP), 4 ng de complejo GST-Cdk2/ciclina E, inhibidor en un volumen final de 30 μl de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/mL BSA) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Tras una incubación de 60 min a t.a. se paró la reacción mediante 100 μl de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 0,1 % + ATP 500 μM, conteniendo 1 mg de perlas de SPA. Después un volumen de 110 μl se transfiere a Optiplate. Tras 20 min de incubación para la captura de sustrato, se añadieron 100 μl de CsCl 5 M para permitir la estatificación de las perlas en la parte superior de la placa y se dejó reposar 4 horas antes del conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de IC50:véase arriba
Reacción cinasa: 4 μM de sustrato histona H1 biotinilado in house (Sigma # H-5505), 20 μM de ATP (0,2 microCi P33γ-ATP), 3 ng de complejo Cdk1/ciclina B, inhibidor en un volumen final de 30 μl de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/mL BSA) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Tras una incubación de 20 min a t.a. se paró la reacción mediante 100 μl de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 0,1 % + ATP 500 μM, conteniendo 1 mg de perlas de SPA. Después un volumen de 110 μl se transfiere a Optiplate. Tras 20 min de incubación para la captura de sustrato, se añadieron 100 μl de CsCl 5 M para permitir la estatificación de las perlas en la parte superior de la placa y se dejó reposar 4 horas antes del conteo de
55 radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de IC50: véase arriba
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para la administración a un mamífero, p. ej., a humanos, se pueden administrar mediante las rutas usuales y el nivel de dosificación depende de la edad, el peso, la condición del paciente y la vía de administración.
5 Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para la administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces al día. Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas de dosificación, p. ej., oralmente, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos grajeados o recubiertos con película, soluciones líquidas o suspensiones; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, p. ej., intramuscularmente, o mediante
10 inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual puede ser un portador o un diluyente.
15 Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se preparan usualmente siguiendo métodos convencionales y se administran en una forma farmacéuticamente adecuada. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el principio activo, diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, estearato magnésico
20 o cálcico, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, p. ej., almidones, goma arábiga, gelatina metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; agentes desintegrantes, p. ej., almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón de maíz; mezclas efervescentes; sustancias colorantes; edulcorantes; agentes humectantes como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Estas preparaciones farmacéuticas se pueden preparar de forma conocida,
25 por ejemplo, mediante procedimientos de mezcla, granulación, compresión, grajeado, o recubrimiento con película.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, p. ej., jarabes, emulsiones y suspensiones. Como ejemplo, los jarabes pueden contener, como portador, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
30 Las suspensiones y las emulsiones pueden contener, como ejemplos de portadores, goma natural, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinílico. La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el principio activo, un portador farmacéuticamente aceptable, p. ej., agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p. ej., propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
35 Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener, como portador, agua estéril o preferentemente deben encontrarse en forma de soluciones estériles, acuosos, isotónicas, salinas, o pueden contener propilenglicol como portador.
40 Los supositorios pueden contener, junto con el principio activo, un portador farmacéuticamente aceptable, p. ej., manteca de cacao, polietilenglicol, un detergente éster de ácido graso sorbitán polioxietileno o lecitina.
45 Con la intención de ilustrar mejor la presente invención, sin poner ninguna limitación a la misma, ahora se indican los ejemplos siguientes.
50 Antes de tomar en consideración la preparación sintética de los compuestos específicos de fórmula (I) de la invención, por ejemplo como se indica en los ejemplos siguientes, se debe prestar atención al hecho de que algunos compuestos están listado aquí y se indican de acuerdo con su nombre químico mientras que otros, la mayoría de ellos, se han identificado convenientemente y sin ambigüedad mediante un sistema de codificación, junto con sus datos de RMN-1H (véanse las tablas siguientes III, IV y V) y datos de HPLC/Masas (véase la tablas siguiente VI).
55 Cada código, en particular, identifica un compuesto específico individual de fórmula (Ia) o (Ib) y consiste en tres unidades A-M-B.
A representa cualquier sustituyente R [véase fórmula (Ia) o (Ib)] y está unido al resto de la molécula a través del 60 grupo NH; cada grupo A específico se representa y numera consecutivamente en la tabla I siguiente.
Asimismo, B representa cualquier sustituyente R1 [véase fórmula (Ia) o (Ib)] y está unido al resto de la molécula a través del grupo carbonilo (CO); cada grupo B específico se representa y numera consecutivamente en la tabla II siguiente.
65
ESI MS: m/z 323 (MH+); 5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,26 (bs, 2H), 4,21 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,36-1,97 (m, 13H), 1,23 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Ejemplo 7
3-[(4-Fluorobenzoil)amino]-6,6-dimetil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo 1-etilo
Se disolvió 3-amino-6,6-dimetil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo 1-etilo (2,0 g, 6,16 mmol) en THF (40 mL), se trató primero con N,N-diisopropiletilamina (5,4 mL, 30,80 mmol) y a continuación, a 0 °C, con cloruro de 4-fluorobenzoilo (800 μL, 6,77 mmol) disuelto en THF (8 mL) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se concentró y se disolvió en DCM, se lavó con una solución acuosa
15 saturada de bicarbonato sódico y con salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se evaporó y se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: hexano/AcOEt 80/20) para rendir 2,5 g del compuesto del título con un 90 % de rendimiento.
ESI MS: m/z 447 (MH+);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,47 (s, 1H), 8,04-8,17 (m, 2H), 7,25-7,37 (m, 2H), 4,44-4,47 (2s, 2H, confórmeros), 4,43 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,73-1,75 (2s, 6H, confórmeros), 1,43-1,46 (2s, 9H, confórmeros), 1,33 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
25 Trabajando de forma análoga se prepararon los siguientes compuestos:
ESI MS: m/z 447 (MH+);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,78 (s, 1H), 7,95-7,99 (m, 2H), 7,40-7,47 (m, 2H), 4,51-4,49 (2s, 2H, confórmeros), 4,43 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,59-1,60 (2s, 6H), 1,43-1,46 (2s, 9H, confórmeros), 1,34 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
ESI MS: m/z 445 (MH+);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,81 (s, 1H), 7,95-8,06 (m, 2H), 7,39-7,49 (m, 2H), 4,67 (bs, 2H), 4,41 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,80-2,10 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,32 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,93-1,06 (m, 2H).
Ejemplo 8
3-({[3-Fluorofenil)amino]carbonil}amino)-6,6-dimetil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 545 terc-butilo 1-etilo
Se disolvió 3-amino-6,6-dimetil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de5-terc-butilo 1-etilo (3,0 g, 9,24 mmol) en THF anhidro (50 mL), se trató a temperatura ambiente con 3-fluorofenil-isocianato (1,4 g, 10,21 mmol, 1,1 eq) y se agitó durante una noche. Al día siguiente se evaporó la mezcla de reacción, se recogió con DCM y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La purificación mediante cromatografía flash (CH2Cl2/MeOH 90/10) proporcionó 3,05 g (rendimiento 71 %) del compuesto del título.
ESI MS: m/z 462 (MH+);
55 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,74 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,43 (m, 4H), 1,76 (2s, 6H), 1,48 (2s, 9H, confórmeros), 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Ejemplo 9
3-[(Piperidin-1-carbonil)-amino]-6,6-dimetil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo 1etilo
Se añadió a una solución a -40 °C de trifosgeno (550 mg, 1,85 mmol, 0,4 eq) en tetrahidrofurano (50 mL), una solución de 3-amino-6,6-dimetil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo 1-etilo (1,5 g, 4,62 65 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) y N,N-diisopropiletiamina (1,8 mL, 2,2 eq). Después de 3 horas se añadió una solución de piperidina (690 μL, 1,5 eq) y N,N-diisopropiletiamina (1,2 mL, 1,5 eq) en tetrahidrofurano (25 mL). Se
- A05M1B03.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,6 (bs, 1H) 11,19 (s, 1H), 9,49 (bs, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 4,80 (bs, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,76 (bd, 3H), 2,71 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,67 (s, 6H).
- A06M1B03.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,55 (bs, 1H) 11,06 (s, 1H), 9,66 (bs, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,75 (bs, 3H), 2,68 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,67 (s, 6H).
- A07M1B03.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,60 (bs, 1H), 11,25 (s, 1H), 9,50 (bs, 1H), 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 7,9Hz, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,78 (bd, 3H), 2,75 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,67 (s, 6H).
- A12M1B03
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,29 (bs, 1H), 10,40 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,22 (bs, 3H), 2,17 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,02 (m, 3H), 1,64 (m, 10H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
- A12M1B03.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,29 (s, 1H), 10,41 (bs, 1H), 9,57 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,75 (bd, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,17 (d, J = 6,95 Hz, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,67 (s, 6H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
- A13M1B03
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,29 (bs, 1H), 10,27 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,24 (bs, 3H), 2,20 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 1,63 (m, 10H).
- A13M1B03.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,34 (bs, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,48 (bs, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,75 (bd, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,23-1,76 (m, 10H), 1,64 (s, 6H).
- A13M1B03.CH3SO3H
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,33 (bs, 1H), 10,31 (s, 1H), 9,21 (bs, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,78 (bd, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,23-1,72 (m, 10H), 1,64 (s, 6H).
- A14M1B03
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,30 (bs, 1H), 10,72 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,23 (bs, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,63 (m, 10H), 0,79 (m, 4H).
- A22M1B03
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,44 (bs, 1H), 11,12 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,60 (m, 3H), 4,82 (bs, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,70 (m, 10H).
- A23M1B03
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,51 (bs, 1H), 11,11 (s, 1H), 8,67 (bs, 1H), 8,07 (m, 4H), 7,66 (m, 2H), 4,80 (bs, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,69 (m, 10H).
- A24M1B03
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,11 (bs, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,19 (m, 4H), 6,81 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,29 (d, J = 5,80 Hz, 2H), 2,85 (m, 2H9, 2,33 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,63 (m, 10H).
- A25M1B03
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,08 (bs, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,30 (m, 5H), 6,91 (bs, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,32 (d, J = 5,90 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,63 (m, 10H).
- A26M1B03
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,00 (bs, 1H), 8,67 (s, 1H), 6,45 (bs, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,62 (s, 6H), 1,43 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
- A27M1B03
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,25 (bs, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,1 (m, 2H), 1,65 (m, 10H).
- A30M1B03
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,48 (bs, 1H), 10,93 (bs, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 4,76 (bs, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,23 (bs, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,67 (m, 10H).
- A01M1B04.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm1,24 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,69 (s, 6H), 1,98 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 3,09 (dd, J = 7,32, 5,00 Hz, 4H), 3,50 (d, J = 11,71 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,36 (t, J = 8,78 Hz, 2H), 8,09 (m, 2H), 9,30 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 12,56 (s, 1H).
- A03M1B04.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm1,24 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,69 (s, 6H), 1,91 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 3,31 (m, 6H), 4,80 (s, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 9,24 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 12,59 (s, 1H).
- A12M01B04.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm0,92 (d, J = 6,58 Hz, 6H), 1,24 (t, J = 7,26 Hz, 3H), 1,65 (s, 6H), 1,88 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 2,17 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,23 (m, 6H), 4,72 (s, 2H), 9,32 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 12,34 (s, 1H).
- A13M01B04.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm1,25 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,65 (s, 6H), 2,03 (m, 10H), 2,77 (m, 1H), 3,28 (m, 7H), 4,75 (s, 2H), 9,31 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).
- A27M01B04.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm1,24 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,66 (s, 6H), 1,89 (m, 4H), 2,75 (s, 1H), 3,18 (m, 6H), 4,73 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 7,08 (ddd, J = 8,17, 1,95, 0,73 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 8,17, 6,95 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 11,89, 2,35 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 12,24 (s, 1H).
- A01M1B05
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,48 (bs, 1H), 10,97 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 4,75 (s, 2H9, 3,00 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 1,8-1,5 (m, 5H), 1,67 (s, 6H), 0,38 (m, 4H).
- A03M1B05.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm0,82 (m, 2H), 0,99 (s, 2H), 1,68 (s, 6H), 1,91 (m, 4H), 2,79 (m, 1H), 3,38 (m, 5H), 4,81 (s, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,92 (ddd, J = 8,72, 4,27 , 1,40 hz, 1H), 8,08 (ddd, J = 11,52, 7,80, 2,13 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 12,57 (s, 1H).
- A12M1B05.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm0,82 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,58 Hz, 6H), 1,00 (s, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,90 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 2,17 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,76 (m, 1H), 3,36 (m, 5H), 4,73 (s, 2H), 9,20 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).
- A13M1B05.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm0,82 (m, 2H), 1,01 (s, 2H), 1,65 (s, 6H), 2,01 (m, 10H), 2,78 (m, 1H), 3,33 (m, 6H), 4,77 (s, 2H), 9,23 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 12,25 (s, 1H).
- A27M1B05.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm0,82 (q, J = 6,87 Hz, 2H), 1,00 (m, 2H), 1,66 (s, 6H), 1,88 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 3,40 (m, 5H), 4,75 (s, 2H), 6,81 (m, 1H) 7,09 (ddd, J = 8,11, 1,95, 0,79 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 8,20, 7,01 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 11,77, 2,23 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,17 (m, 1H), 9,21 (s, 1H), 12,99 (s, 1H).
- A01M1B06.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm1,68 (s, 6H), 1,80 (m, 4H), 2,81 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 7,36 (t, J = 8,84 Hz, 2H), 8,09 (dd, J = 8,96, 5,43 Hz, 2H), 8,35 (m, 1H), 8,62 (d, J = 9,88 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H), 12,52 (s, 1H).
- A03M1B06.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm1,68 (s, 6H), 1,83 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,07 (ddd, J = 11,49, 7,83, 2,13 Hz, 1H), 8,45 (m, 2H), 11,11 (s, 1H), 12,57 (s, 1H).
- A01M2B03
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,20 (bs, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,23 (m, 5H), 2,0 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 0,89 (m, 2H).
- A04M2B03
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,24 (bs, 1H), 10,91 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 0,89 (m, 2H).
- A05M2B03
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,31 (bs, 1H), 11,16 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 0,90 (m, 2H).
- A06M2B03
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,45 (bs, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,21 (m, 5H), 2,0 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 0,89 (m, 2H).
- A07M2B03
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,30 (bs, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 0,91 (m, 2H).
- A12M2B03
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,06 (bs, 1H), 10,04 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,22 (m, 7H), 2,05 (m, 3H), 1,65 (m, 4H), 0,93 (d, J = 6,58 Hz, 6H),
- 0,85 (m, 2H).
- A13M2B03
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,04 (bs, 1H), 10,08 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,25-1,75 (m, 13H), 1,67 (m, 4H), 0,85 (m, 2H).
- A01M2B04
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,45 (bs, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,42 (m, 3H), 2,24 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,02 (t, 3H), 0,89 (m, 2H).
- A04M2B04
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,23 (bs, 1H), 10,91 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,35 (m, 3H), 2,24 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,00 (t, 3H), 0,89 (m, 2H).
- A05M2B04
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,31 (bs, 1H), 11,61 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,35 (m, 3H), 2,25 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,01 (t, 3H), 0,90 (m, 2H).
- A06M2B04
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,25 (bs, 1H), 11,05 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,45-2,20 (m, 5H), 1,85 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,02 (t, 3H), 0,89 (m, 2H).
- A07M2B04
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,31 (bs, 1H), 11,34 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,15-1,5 (m, 13H), 1,06 (t, 3H), 0,91 (m, 2H).
- A13M2B04
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,04 (bs, 1H), 10,27 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,45-1,75 (m, 14H), 1,65 (m, 4H), 1,00 (t, 3H), 0,85 (m, 2H).
- A14M2B04
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,05 (bs, 1H), 10,71 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,31 (m, 3H), 2,21 (m, 2H), 1,89 (m, 3H), 1,62 (m, 4H), 0,99 (t, 3H), 0,82 (m, 6H).
- A01M2B05
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,25 (bs, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,11 (m, 2H),7,36 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,24 (m, 4H), 1,6 (m, 5H), 0,89 (m, 2H), 0,38 (m, 4H).
- A06M2B05
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,3 (bs, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,24 (m, 4H), 1,62 (m, 5H), 0,89 (m, 2H), 0,39 (m, 4H).
- A07M2B05
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm12,3 (bs, 1H), 11,24 (s, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,9 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,25 (m, 4H), 1,59 (m, 5H), 0,89 (m, 2H), 0,37 (m, 4H).
- A01M2B06.HCl
- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δppm0,92 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 2,24 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 7,37 (t, J = 8,84 Hz, 2H), 8,10 (dd, J = 8,96, 5,43 Hz, 2H), 8,35 (m, 1H), 8,65 (d, J = 9,88 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H), 12,52 (s, 1H).
Ejemplo 19
Se añadió a una solución de trifosgeno (195 mg, 0,65 mmol, 0,56 eq) en DCM (15 mL), una solución de 3-[(4fluorobencil)amino]-6,6-dimetil-5,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-carboxilato de etilo clorhidrato (442 mg, 1,15 mmol) en DCM (30 mL) seguida de N,N-diisopropiletilamina (760 µL, 4,31 mmol, 3,75 eq). Después de 3 horas se 10 añadió una solución de N-metilpiperazina (195 µL, 1,72 mmol, 1,5 eq) y diisopropiletilamina (300 µL, 1,72 mmol, 1,5 eq) en DCM (8 mL). Se agitó la reacción durante una noche a temperatura ambiente (CCF: CH2Cl2/MeOH 90/10). Se lavó la solución con salmuera, se secó la fase orgánica con sulfato sódico y se concentró. Se disolvió el residuo en metanol (16 mL), se trató con TEA (1,6 mL, 11,5 mmol, 10 eq) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. (CCF: CH2Cl2/MeOH 90/10). El sólido se trató con éter diisopropílico y se filtró para rendir 0,294 g del título del
15 compuesto con un 64 % de rendimiento.
ESI MS: m/z 401 (MH+);1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,39 (bs, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,04 (m, Ar, 2H), 7,31 (m, 2H), 4,53 (bs, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 2,22 (bs, 3H), 1,60 (bs, 6H).
20
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