MXPA05006791A - Derivados de pirrolo-pirazol sustituidos como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Derivados de pirrolo-pirazol sustituidos como inhibidores de cinasa.

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Abstract

Se revelan compuestos representados por las formulas (la) o (lb) y en donde R y R1 son como se definieron en la descripcion, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; dichos compuestos son utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos del ciclo celular, por ej., cancer, asociados con una actividad alterada de la quinasa dependiente del ciclo celular.

Description

DERIVADOS DE PIRROLO-PIRAZOL SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE CINASA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a derivados de pirrolo-pirazol, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento del cáncer y de los trastornos de la proliferación celular. Diversas drogas citotóxicas tales como, por ej., fluorouracilo (5- FU), doxorrubicina y campotecinas, dañan el ADN o afectan las vías metabólicas celulares y provocan así, en muchos casos, un bloqueo indirecto del ciclo celular. Por lo tanto, al producir un daño irreversible tanto en las células normales como en las tumorales, estos agentes dan por resultado una toxicidad y efectos colaterales significativos. A este respecto, son convenientes compuestos capaces de funcionar como agentes antitumorales altamente específicos al conducir selectivamente a la detención de las células tumorales y a la apoptosis, con eficacia comparable pero toxicidad más reducida que las drogas que se encuentran disponibles actualmente. Es bien sabido que la progresión a través del ciclo celular está dirigida por una serie de puntos de control, denominados de otro modo puntos de restricción, que son regulados por una familia de enzimas conocidas como las quinasas ciclina-dependientes (Cdk). A su vez, las Cdks propiamente dichas son reguladas en muchos niveles tales como, por ejemplo, la ligadura a las ciclinas. La activación y la inactivación coordinadas de diferentes complejos de Cdk/Ciclina son necesarias para la progresión normal a través del ciclo celular. Las dos transiciones críticas G1-S y G2-M son controladas por la activación de diferentes actividades del complejo Cdk/Ciclina. Se cree que en G1 , tanto Cdk4/Ciclina D como Cdk2/Ciclina E median en el comienzo de la fase S. La progresión a través de la fase S requiere la actividad de Cdk2/Ciclina A mientras que la activación de Cdc2/Ciclina A (Cdk1) y Cdc2/ciclina B se requiere para el comienzo de la mitosis. Para una referencia general con respecto a las ciclinas y a las quinasas dependientes de ciclina, ver, por ejemplo, Kevin R. Webster y col., en Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, Vol. 7(6), 865-887. Los controles de los puntos de control son defectuosos en las células tumorales debido, en parte, a la desregulación de la actividad de cdk. Por ejemplo, la expresión alterada de la ciclina E y las cdks ha sido observada en células tumorales y se ha demostrado que la deleción del gen p27 KIP inhibidor de la cdk en ratones da por resultado una mayor incidencia de cáncer. Evidencia creciente sostiene la ¡dea de que las cdks son enzimas que limitan la velocidad en la progresión del ciclo celular, y, como tales, representan objetivos moleculares para la intervención terapéutica. En particular, la inhibición directa de la actividad de cdk/ciclina quinasa debería ser útil para restringir la proliferación desregulada de una célula tumoral. Un objeto de la invención es proveer compuestos que son útiles para tratar trastornos proliferativos celulares provocados por, y/o asociados con, una actividad alterada de la quinasa dependiente del ciclo celular. Otro objeto es proveer compuestos que tienen actividad inhibidora de la cdk/ciclina quinasa. Los presentes inventores han descubierto ahora que algunos compuestos de pirazol poseen actividad inhibidora de la cdk/ciclina quinasa y por lo tanto son útiles en la terapéutica como agentes antitumorales y no tienen, en términos de toxicidad y efectos colaterales, las desventajas arriba mencionadas asociadas con drogas antitumorales que se encuentran disponibles actualmente. Más específicamente, los derivados de pirazol de la invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres incluyendo, pero no limitados a: carcinoma, tales como los carcinomas de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmones, incluyendo el cáncer del pulmón de las células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello, tiroides, próstata y piel, incluyendo el carcinoma de las células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide incluyendo leucemia, leucemia linfocítica agua, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de las células B, linfoma de la células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de las células vellosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielogénicas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimático, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi. Debido al rol clave de las cdks en la regulación de la proliferación celular, estos derivados de pirazol también son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia prostética benigna, poliposis adenomatosis familiar, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de las células lisas vasculares asociada con ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis post-quirúrgica. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como lo sugiere el hecho de que la cdk5 está involucrada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem. 1 7, 741-749, 995). Los compuestos de esta invención, como moduladores de la apoptosis, también pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, las infecciones virales, la prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con HIV, enfermedades autoinmunitarias y trastornos neurodegenerativos.
Los compuestos de esta invención pueden ser útiles para inhibir la angiogénesis y las metástasis tumorales, así como también en el tratamiento del rechazo a los transplantes de órganos y la enfermedad huésped versus injerto. Los compuestos de la invención también pueden actuar como inhibidores de otras proteínas quinasas, por ej., la proteína quinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1 , STLK-2, DDR-2, Aurora 1 , Aurora 2, Bub-1 , PLK, Chk1 , Chk2, HER2, rafl , MEK1 , MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, PI3K, Aweel® quinasa, Src, Abl, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y por lo tanto pueden ser efectivos en el tratamiento de las enfermedades asociadas con otras proteína quinasas. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y la prevención de alopecia inducida por radioterapia o inducida por quimioterapia. Por consiguiente, la presente invención provee un método para tratar los trastornos proliferativos celulares provocados por, y/o asociados con, una actividad alterada de la quinasa dependiente del ciclo celular, administrando a un mamífero que lo requiere una cantidad efectiva de un derivado de pirazol representado or la fórmula la o Ib : en donde: R es un grupo -COR3, -CONHR3 o -CONRaRb, en donde Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre heterociclilalquilo, heterociclilo, arilalquilo, arilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o; junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, Ra y Rb pueden formar un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre N, NH, O o S; R1 es seleccionado entre el grupo que consiste en: a) alquilo C3-C4 lineal o ramificado; b) cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo o alquilo-cicloalquilo, en donde la parte cicloalquilo comprende cualquier grupo cicloalquilo C3-C6 y en donde la parte alquilo comprende cualquier grupo alquilo C-i-C4 lineal o ramificado; c) 3-metiltienil-2-ilo; 2-tienilo; fenilo; 2,6-difluorofenilo; 4-(aminosulfonil)-fenilo; 4-(dimetilaminometil)fenilo; 4-(4-metilpiperazinil)metil-fenilo; d) un grupo de la fórmula (Ha) o (llb): en donde, en la fórmula (lia), el ciclo representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, en donde X, ligado directamente al resto de la molécula, representa un átomo de nitrógeno o carbono; Y es un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre o es un grupo NH, con la condición de que por lo menos uno de X e Y es distinto de un átomo de carbono; Rc es, independientemente uno de otro, y en una cualquiera de las posiciones libres del anillo heterocíclico de fórmula (lia), un átomo de halógeno o un grupo hidroxi o es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilcarboniio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxo (=0), carboxi, aminocarbonilo, amino, heterociclilalquilo, heterociclilo, arilalquilo, arilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C C6 lineal o ramificado; y n es O o un número entero de 1 a 4; e) un grupo de fórmula (lie) o (lid): (lie) (lid) en donde Rd, R=d y Re representan, iguales o diferentes e independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi (-OH), aminocarbonilo (-CONH2) o metilaminocarbonilo (-CONHCH3); con la condición de que en la fórmula (la), cuando R1 es un grupo de fórmula (lie) y uno de Rd o R=d es un átomo de hidrógeno mientras el otro de Rd o R=d es etilo o n-butilo, entonces R es distinto de -CORa con Ra como 3-bromofenilo, bencilo, 4-tert-but¡lfenilo, 4-tert-butilfenilmetilo, 4-fluorofenilmetilo, ciclopropilo o 2-naftilmetilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de modalidad preferida del método descripto más arriba, el trastorno proliferativo celular es seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunitarias y trastornos neurodegenerativos. Tipos específicos de cáncer que pueden ser tratados incluyen carcinoma, carcinoma de las células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimático, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo, y sarcoma de Kaposi. En otra forma de modalidad preferida del método descripto más arriba, el trastorno proliferativo celular es seleccionado entre el grupo que consiste en hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosis familiar, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación de las células lisas vasculares asociada con ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, giomerulonefritis y estenosis y reestenosis post-quirúrgica. Además, el método de la invención provee inhibición de las metástasis y de la angiogénesis tumoral así como también tratamiento del rechazo al transplante de órganos y la enfermedad huésped versus injerto. El método de la invención también puede proveer inhibición del ciclo celular o inhibición dependiente de cdk/ciclina. Además de lo mencionado más arriba, el método objeto de la presente invención provee tratamiento y prevención de la alopecia inducida por radioterapia o inducida por quimioterapia. La presente invención también provee un derivado de pirazol representado por la fórmula (la) o (Ib): en donde: R es un grupo -CORa, -C0NHR3 o -CONRaRb, en donde Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre herociclilalquilo, heterociclilo, arilalquilo, arilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo Ci-Ce lineal o ramificado, o; junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, Ra y Rb pueden formar un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre N, NH, O o S; Ri es seleccionado entre el grupo que consiste en: a) alquilo C3-C4 lineal o ramificado; b) cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo o alquilo-cicloalquilo, en donde la parte cicloalquilo comprende cualquier grupo cicloalquilo C3-C6 y en donde la parte alquilo comprende cualquier grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado; c) 3-metiltienil-2-ilo; 2-tienilo; fenilo; 2,6-difluorofenilo; 4- (aminosulfonil)-fenilo; 4-(d¡metilaminometil)fenilo; 4-(4-metilpiperazinil)met¡l-fenilo; d) un grupo de la fórmula (lia) o (Ilb): Ola) (ilb) en donde, en la fórmula (lia), el ciclo representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, en donde X, ligado directamente al resto de la molécula, representa un átomo de nitrógeno o carbono; Y es un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre o es un grupo NH, con la condición de que por lo menos uno de X e Y es distinto de un átomo de carbono; Rc es, independientemente uno de otro, y en una cualquiera de las posiciones libres del anillo heterocíclico de fórmula (Ha), un átomo de halógeno o un grupo hidroxi o es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilcarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxo (=0), carboxi, aminocarbonilo, amino, herociclilalquilo, heterociclilo, arilalquilo, arilo, cicloalquilo C3-C-6 o alquilo C C6 lineal o ramificado; y n es 0 o un número entero de 1 a 4; e) un grupo de fórmula (lie) o (lid): (lie) (lid) en donde Rd, R=d y Re representan, iguales o diferentes e independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un alquilo Ci-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi (-OH), aminocarbonilo (-CONH2) o metilaminocarbonilo (-CONHCH3); con la condición de que en la fórmula (la), cuando R1 es un grupo de fórmula (He) y uno de Rd o R=d es un átomo de hidrógeno mientras el otro de Rd o R=d es etilo o n-butilo, entonces R es distinto de -CORa con Ra como 3-bromofenilo, bencilo, 4-tert-butilfenilo, 4-tert-butilfenilmetilo, 4-fluorofenilmetilo, ciclopropilo o 2-naftilmetilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también incluye métodos para la síntesis de los derivados de pirazol representados por las fórmulas (la) o (Ib) que, a menos que se indique otra cosa, pueden ser agrupados y definidos convenientemente como compuestos de fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas que comprenden a los derivados de pirazol de fórmula (I) también están incluidas en la presente invención.
Una apreciación más completa de la invención y muchas de las ventajas concomitantes de la misma se obtendrá rápidamente a medida que la misma se entienda mejor con referencia a la siguiente descripción detallada. Diversos compuestos heterocíclicos son conocidos en la técnica como inhibidores de la proteína quinasa. Como ejemplo, se han revelado los 2-carboxamido-pirazoles y los 2-ureido-pirazoles, y derivados de los mismos, como inhibidores de la proteína quinasa en las solicitudes de patentes internacionales WO 01/12189, WO 01/12188, WO 02/48114 y WO 02/70515, todos a nombre del solicitante. También se han revelado compuestos bicíclicos condensados que comprenden partes pirazol y que poseen actividad inhibidora de la proteína quinasa en la WO 00/69846 y la WO 02/12242 así como también en la WO 03/028720 (PCT/EP02/ 0534 que reivindica prioridad de la solicitud de patente estadounidense No. 09/962162 del 26 de setiembre de 2001) y la solicitud en trámite PCT/EP03/04862 (que reivindica prioridad de la solicitud de patente estadounidense 60/381092 del 17 de mayo de 2002), todas a nombre del solicitante. Los compuestos objeto de la presente invención están incluidos en el alcance de la fórmula general de la WO 02/12242 arriba mencionada, incorporada de este modo como referencia, pero no son ilustrados específicamente allí. A menos que se especifique de otra manera, cuando se refiere a los compuestos de fórmula (I) per se así como también a cualquier composición farmacéutica de los mismos o a cualquier tratamiento terapéutico que los comprende, la presente invención incluye todos los hidratos, solvatos, complejos, metabolitos y prodrogas de los compuestos de esta invención. Las prodrogas son cualquier compuesto unido en forma covalente que libera la droga original activa de acuerdo con la fórmula (I) in vivo. Un metabolito de un compuesto de fórmula (I) es cualquier compuesto en el cual se convierte este mismo compuesto de fórmula (l), in vivo, por ejemplo, después de la administración a un mamífero que lo requiere. Típicamente, sin representar sin embargo un ejemplo limitativo, después de la administración de un compuesto de fórmula (I), este mismo derivado puede ser convertido en una variedad de compuestos, por ejemplo, incluyendo derivados más solubles como los derivados hidroxilados, que son fáciles de excretar. Por lo tanto, dependiendo de la vía metabólica, cualquiera de estos derivados hidroxilados puede ser considerado como un metabolito de los compuestos de fórmula (I). Si un centro quiral u otra forma de un centro isomérico está presente en un compuesto de la presente invención, todas las formas de ese isómero o isómeros, incluyendo enantiómeros y diastereómeros, estarán incluidos en la presente. Los compuestos que contienen un centro quiral pueden ser usados como una mezcla racémica, una mezcla enantioméricamente enriquecida, o la mezcla racémica puede ser separada usando técnicas bien conocidas y un enantiómero individual puede ser usado solo. En los casos en los cuales los compuestos tienen enlaces dobles carbono-carbono insaturados, tanto los isómeros cis(Z) como los trans (E) están incluidos en el alcance de esta invención. En los casos en los cuales los compuestos pueden existir en formas tautoméricas, tales como los tautómeros ceto-enol, cada forma tautomérica se considera como incluida en esta invención, ya sea que exista en equilibrio o en una forma predominante. En la presente descripción, a menos que se especifique de otra manera, con el término alquilo C C6 lineal o ramificado, que comprende por lo tanto alquilo C1-C4, se quiere indicar cualquiera de los grupos tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares. Con el término cicloalquilo C3-C6 se quiere indicar, a menos que se especifique de otra manera, un anillo cicloalifático tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término arilo incluye hidrocarburos carbocíclicos o heterocíclicos con de 1 a 2 partes de anillo, ya sea condensadas o ligadas entre sí por enlaces simples, en donde por lo menos uno de los anillos es aromático; si está presente, cualquier hidrocarburo heterocíclico aromático también denominado grupo heteroarilo, comprende un anillo de 5 a 6 miembros con de 1 a 3 heteroátomos o grupos heteroatómicos seleccionados entre N, NH, O o S. Ejemplos de grupos arilo de acuerdo con la invención son, por ejemplo, fenilo, bifenilo, a- o ß-naftilo, dihidronaftilo, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofuranilo, pirrolilo, imidazolHo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinüo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolinilo, quinoxalinilo, benzodioxolilo, ¡ndanilo, indenilo, triazolilo, y similares. A menos que se especifique de otra manera, el término heterociclo o heterociclilo incluye heterociclos de 5 a 6 miembros, saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados con de 1 a 3 heteroátomos o grupos heteroatómicos seleccionados entre N, NH, O o S. Aparte de los heterociclos completamente insaturados, denominados previamente heterociclos aromáticos y comprendidos por el término arilo, ejemplos de heterociclos saturados o parcialmente insaturados de acuerdo con la invención son, por ejemplo, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, tiazolina, tiazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, 1 ,3-dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina y similares. Cuando se hace referencia a los compuestos de la invención, en donde Ri está agrupado bajo (b), Ri mismo puede representar un grupo cicloalquilo dado, por ejemplo, ciclopropilo; un grupo cicloalquilo-alquilo dado, por ejemplo, ciclopropilmetilo; o aún un grupo alquilo-cicloalquilo dado, por ejemplo, metilciclopropilo; todos los cuales tienen las siguientes fórmulas: cicloalquilo cicloalquilo-alquilo alquilo-cicloalquilo Cuando se hace referencia a los compuestos de la invención en donde R-? es un grupo de fórmula (lia), el anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros está unido directamente al resto de la molécula a través del átomo X, como sigue: Ejemplos de estos heterociclos de 5 a 7 miembros incluyen cualquier heterociclo de 5 a 6 miembros entre aquellos ya mencionados y, adicionalmente, heterociclos de 7 miembros tales como, por ejemplo, azepina, diazepina, oxazepina y similares. Cualquier Rc, si está presente, se encuentra en cualquiera de las posiciones libres del anillo heterocíclico de fórmula (lia) por reemplazo de un átomo de hidrógeno. Cuando se hace referencia a los compuestos de la invención en donde Ri es un grupo de fórmula (lie) o (lid), se pueden identificar así derivados ureido y carbamato, que tienen las siguientes sub-fórmulas: De acuerdo con la presente invención y a menos que se indique de otra manera, cualquiera de los grupos Ra, Rb y Rc arriba mencionados puede ser opcionalmente sustituido, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o más grupos, por ejemplo, 1 a 6 grupos, seleccionados independientemente entre: halógeno, nitro, grupos oxo (=0), ciano, alquilo, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo alquinilo, hidroxialquilo, arllo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, alquilidenoaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, ariltio y alquiltio. A este respecto, con el término halógeno se quiere indicar un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Con el término alquenilo o alquinilo se quiere indicar cualquiera de los grupos alquilo C2-C6 lineal o ramificado que tienen además un enlace doble o triple. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo o alquinilo de la invención son, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 1-hexenilo, etinilo, 2-propinilo, 4-pentinilo, y similares. Con el término alcoxi o alquilo polifluorado se quiere indicar cualquiera de los grupos alcoxi o alquilo C-i-Ce lineal o ramificado mencionados más arriba, que están sustituidos por más de un átomo de flúor tales como, por ejemplo, trifluorometilo, trifluoroetilo, 1 ,1,1 ,3,3,3-hexafluoropropilo, trifluorometoxi y similares. Con el término alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi y derivados de los mismos se quiere indicar cualquiera de los grupos alquilo, arilo o heterociclilo mencionados más arriba unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno (-0-). De todo lo indicado más arriba, resultará evidente para el experto en la técnica que cualquier grupo cuya denominación es una denominación compuesta, tal como, por ejemplo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, arilalquiloxi, alquilcarboniloxi, arilalquilo, heterociclilalquilo y similares, debe considerarse como formado convencionalmente por las partes de las cuales se deriva. Como ejemplo, un grupo tal como heterociclilalquiloxi es un grupo alcoxi, por ej., alquiloxi, en donde la parte alquilo está sustituida adicionalmente por un grupo heterociclilo, y en donde alquilo y heterociclilo son como se definieron más arriba. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ej., ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico. Preferentemente, la sal de adición de ácido de los compuestos de la invención es seleccionada entre la sal clorhidrato o mesilato. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) también incluyen a las sales con bases inorgánicas u orgánicas, por ej., metales alcalinos o alcalinotérreos, especialmente hidróxidos, carbonates o bicarbonatos de sodio, potasio, calcio o magnesio, aminas cíclicas o acíclicas, preferentemente metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, piperidina y similares. Una primera clase de compuestos preferidos de fórmula (la) o (Ib) está representada por los derivados en donde R es un grupo -CORa, Ra es como se definió más arriba y Ri es tert-butilo. Otra clase de compuestos preferidos de fórmula (la) o (Ib) está representada por los derivados en donde R es un grupo -CONHRa, Ra es como se definió más arriba y Ri es tert-butilo.
Otra clase de compuestos preferidos de fórmula (la) o (Ib) está representada por los derivados en donde R es un grupo -CONRaRb, Ra y Rb son como se definieron más arriba y Ri es tert-butilo. Otra clase de compuestos preferidos de fórmula (la) o (Ib) está representada por los derivados en donde R es como se definió más arriba y R-i es un grupo de fórmula (lia) seleccionado entre: en donde Rc tiene los significados indicados más arriba. Otra clase de compuestos preferidos de fórmula (la) o (Ib) está representada por los derivados en donde R es como se definió más arriba y Ri es un grupo de fórmula (Ha) seleccionado entre: en donde n y Rc tienen los significados indicados más arriba. Entre las clases arriba mencionadas se prefieren particularmente los compuestos de fórmula (la) en donde R es un grupo -COR3 con Ra como 4-fluorofenilo o ciclobutilo, y Ri es como se definió en la fórmula general. También se prefieren particularmente los compuestos (la) en donde R es como se definió en la fórmula general, y R1 es un grupo seleccionado entre tert-butilo, 1 -metil-piperid il-4-ilo, 1 -metil-piperazinil-4-ilo, 2-(R,S)-tetrahidrofuran¡l-2-ilo, 2-(R)-tetrahidrofuranil-2-¡lo o 2-(S)-tetrahidrofuranil-2-ilo. Para una referencia general a cualquier compuesto específico de fórmula (I) de la invención, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, ver la sección experimental. Como se indicó más arriba, un objeto adicional de la presente invención está representado por el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I). Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidos mediante un procedimiento que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Illa) o (lllb): con acrilonitrilo de modo de obtener el derivado correspondiente de fórmula (IVa) o (IVb): (iva) (IVb) b) proteger el grupo amino del compuesto de fórmula (IVa) o (IVb) de modo de obtener el derivado correspondiente de fórmula (Va) o (Vb): en donde Q es un grupo protector amino adecuado; c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Va) o (Vb) con un agente alquilante adecuado de modo de obtener el derivado éster correspondiente de fórmula (Vía) o (Vlb): en donde Alk significa un grupo alquilo C1-C4 adecuado; d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Vía) o (Vlb) con hidruro de sodio (NaH) de modo de obtener el derivado correspondiente de fórmula (VI la) o (VI Ib): e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Vlla) o (Vllb) con hidrato de hidrazina de modo de obtener el compuesto de fórmula (Villa) u (VII Ib): f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Villa) u (Vi I Ib) con cloroformato de etilo de modo de obtener el derivado de fórmula (IXa) o (IXb), cada uno en cualquiera de las dos formas regioisoméricas: y hacer reaccionar los compuestos de fórmula (IXa) o (IXb) de acuerdo con cualquiera de los pasos alternativos (g.1 ), (g.2) o (g.3) g.1) con un compuesto de fórmula (X): RaCO-Z (X) en donde Ra es como se definió más arriba y Z es un átomo de halógeno, de modo de obtener el compuesto de fórmula (Xla) o (XI b): en donde R es un grupo -COR3; g.2) con un compuesto de fórmula (XII): Ra-NCO (XII) en donde Ra es como se definió más arriba de modo de obtener el compuesto de la fórmula (Xla) u (Xlb) en donde R es un grupo -CONHR3; o g.3) con una amina adecuada de fórmula (XIII) en presencia de trifosgeno o de un cloroformato adecuado: HNRaRb (XIII) en donde Ra y Rb son como se definieron más arriba, de modo de obtener el compuesto de fórmula (Xla) u (Xlb) en donde R es un grupo -CONRaRb; h) desproteger el grupo amino del compuesto de fórmula (Xla) u (Xlb) preparado de acuerdo con cualquiera de los pasos de (g.1) a (g.3), de modo de obtener el derivado correspondiente de fórmula (XlVa) o (XlVb): en donde R tiene los significados indicados más arriba; y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XlVa) o (XlVb) de acuerdo con cualquiera de los pasos alternativos (i. ), (i.2), (i.3) o (i.4) i.1 ) con un derivado de haluro de acilo de fórmula (XV): R COZ (XV) en donde R-? es como se representa en la fórmula (la) o (Ib) bajo los grupos (a), (b), (c), (Ha) con X como un átomo de carbono y (llb), y Z es un átomo de halógeno, de modo de obtener un compuesto de fórmula (XVIa) o (XVIb): en donde R y Ri son como se definieron más arriba; i.2) con un compuesto heterocíclico de 5 a 7 miembros de fórmula (XVII) amina adecuada de fórmula (XVII), en presencia de trifosgeno: (XVII) (XVIII) en donde X es NH e Y, Rc, n, Rd y R=d tienen los significados indicados más arriba, de modo de obtener los compuestos correspondientes de fórmula (XVIa) o (XVIb) en donde R es como se definió más arriba y R es o bien un grupo de fórmula (lia) con X como un átomo de nitrógeno y R, Y, Rc y n son como se definieron más arriba, o de fórmula (lie) en donde Rd y R=d son como se definieron más arriba; i.3) con un ácido carboxílico de fórmula (XIX) en presencia de un agente de condensación adecuado: R COOH (XIX) de modo de obtener un compuesto de fórmula (XVIa) o (XVIb) en donde R-i es como se representa en la fórmula (la) o (Ib) bajo los grupos (a), (b), (c) o es un grupo de fórmula (lia) con X como un átomo de carbono o de fórmula (llb), y R, Y, Rc son como se definieron más arriba; i.4) con un compuesto de fórmula (XX): RrCOZ (XX) en donde Ri es un grupo de fórmula (lid) y Z es un átomo de cloro o bromo, de modo de obtener el compuesto de fórmula (XVIa) o (XVIb) en donde R es como se definió más arriba y Ri es un grupo de fórmula (lid); y j) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVIa) o (XVIb) preparado de acuerdo con cualquiera de los pasos de (¡.1 ) a (i.4) bajo condiciones básicas, de modo de obtener el derivado correspondiente de fórmula (la) o (Ib) en donde R y Ri son como se definieron más arriba; y, opcionalmente, k) convertirlos en otros compuestos de fórmula (la) o (Ib), respectivamente, y/o en sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El procedimiento mencionado más arriba es un procedimiento de analogía que puede ser llevado a cabo de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. De todo lo expuesto más arriba, resulta evidente para el experto en la técnica que si un compuesto de fórmula (la) o (Ib), preparado de acuerdo con el procedimiento mencionado más arriba, se obtiene como una mezcla de isómeros, su separación en los isómeros individuales de fórmula (la) o (Ib), llevada a cabo de acuerdo con técnicas convencionales, se encuentra también dentro del alcance de la invención. Igualmente, la conversión en el compuesto libre (la) o (Ib) de una sal correspondiente del mismo, de acuerdo con métodos bien conocidos, se encuentra aún dentro del alcance de la invención. De acuerdo con el paso (a) del procedimiento, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (Illa) o (lllb) con acrilonitrilo en presencia de una base adecuada, por ejemplo, hidróxido de sodio. La reacción se lleva a cabo preferentemente en agua a una temperatura que oscila entre aprox. -10iC y temperatura ambiente. De acuerdo con el paso (b) del procedimiento, el grupo amino del compuesto de fórmula (IVa) o (IVb) es protegido de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, con anhídrido de tert-butoxicarbonilo (Boc20) y en presencia de un solvente adecuado tal como acetonitrilo o diclorometano, de modo de obtener el derivado correspondiente de fórmula (Va) o (Vb) en donde el grupo amino protector Q representa tert-butoxicarbonilo (boc). De acuerdo con el paso (c) del procedimiento, el grupo carboxi del compuesto de fórmula (Va) o (Vb) es convertido en el derivado de éster de alquilo correspondiente, por ejemplo, operando en presencia de un haluro de alquilo adecuado, por ejemplo, yoduro de metilo.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente adecuado tal como dimetilformamida y bajo condiciones básicas, por ejemplo, usando hidrógeno carbonato de sodio o potasio. De acuerdo con el paso (d) del procedimiento, el compuesto de fórmula (Vía) o (VIb) es convertido en el derivado cíclico correspondiente de fórmula (Vlla) o (Vllb) por medio de la reacción con hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente adecuado tal como dioxano o tetrahidrofurano a temperatura de reflujo. De acuerdo con el paso (e) del procedimiento, el compuesto de fórmula (Vlla) o (Vllb) se hace reaccionar con hidrato de hidrazina, preferentemente con un exceso de hidrazina monohidratada, por ejemplo, hasta 10 equivalentes, en presencia de un solvente adecuado tal como hidrocarburos halogenados, alcoholes inferiores o mezclas de los mismos. La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de etanol, agregando hidrazina a una solución del compuesto de fórmula (Vlla) o (Vllb) y bajo agitación durante un tiempo adecuado, por ejemplo, aproximadamente 48 horas, a la temperatura que oscila entre aprox. 20iC y aprox. 70iC. Preferentemente, la reacción arriba indicada se lleva a cabo también en presencia de ácido acético glacial. De acuerdo con el paso (f) del procedimiento, el compuesto de fórmula (Villa) u (Vlllb) se hace reaccionar con cloroformato de etilo de modo de obtener el derivado correspondiente de fórmula (IXa) o (IXb). La reacción se lleva a cabo de acuerdo con condiciones operativas bien conocidas, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, diisopropiletilamina, y de un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano. Claramente, el grupo etoxicarbonilo puede ser ligado a cualquiera de los átomos de nitrógeno de pirazol de ambos compuestos de fórmula (Villa) y (Vlllb) de modo de dar lugar a los siguientes regioisómeros de fórmula (IXa) o (IXb): A este respecto, cada par de regioisómeros de fórmula (IXa) o (IXb) puede ser separado convenientemente de acuerdo con métodos bien conocidos, por ejemplo, bajo condiciones cromatográficas, y cada regioisómero así aislado es procesado subsiguientemente. Alternativamente, la mezcla de regioisómeros puede ser tratada como tal en los pasos subsiguientes del procedimiento sin proveer ninguna separación. De hecho, como el grupo etoxicarbonilo que conduce a dos regioisómeros distintos es removido finalmente al final del procedimiento, es evidente para el experto en la técnica que ambas vías arriba mencionadas pueden ser llevadas a cabo para preparar los compuestos de fórmula (la) o (Ib) de la invención. Preferentemente, sin embargo, el procedimiento es llevado a cabo primero separando y aislando los regioisómeros de fórmula (IXa) o (IXb) de su mezcla, como se informa en los ejemplos de trabajo, y subsiguientemente haciéndolos reaccionar a los compuestos deseados. De acuerdo con el paso (g.1) del procedimiento, el compuesto de fórmula (IXa) o (IXb) se hace reaccionar con un derivado adecuado de fórmula (X) en donde Z representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo. Típicamente, el compuesto de fórmula (IXa) o (IXb) es disuelto en un solvente adecuado tal como diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano o similares, y se agrega una base adecuada tal como trietilamina, diisopropil-etilamina, carbonato de sodio o similar. Luego se agrega el compuesto de fórmula (X) y la mezcla se agita durante un tiempo de aprox. 2 a aprox. 15 horas, a una temperatura que oscila entre aprox. 20iC y aprox. 80iC. Se puede usar opcionalmente un catalizador adecuado tal como dimetilamino-piridina. De acuerdo con el paso (g.2) del procedimiento, el compuesto de fórmula (IXa) o (IXb) se hace reaccionar con un derivado isocianato de fórmula (XII), operando sustancialmente como se representa en el paso (g.1) del procedimiento, excepto que puede no requerirse la base.
De acuerdo con el paso (g.3) del procedimiento, el compuesto de fórmula (IXa) o (IXb) se hace reaccionar con una amina de fórmula (XIII) en presencia de trifosgeno o de un cloroformato adecuado, por ejemplo, cloroformato de 4-nitrofenilo, de modo de obtener el derivado ureido correspondiente. La reacción se lleva a cabo en tetrahidrofurano (THF) o en un hidrocarburo halogenado adecuado, preferentemente diclorometano (DCM) y en presencia de una amina adecuada tal como diisopropiletilamina o trietilamina a una temperatura que oscila entre aprox. -70iC y temperatura ambiente. De acuerdo con el paso (h) del procedimiento, el grupo amino protegido en la fórmula (Xla) u (Xlb) es desprotegido bajo condiciones operativas bien conocidas, por ejemplo, bajo condiciones ácidas en presencia de ácido trifluoroacético o clorhídrico. El compuesto de fórmula (Xla) u (Xlb) es suspendido por lo tanto en un solvente adecuado tal como diclorometano o dioxano, y tratado con una solución concentrada del ácido seleccionado. Alternativamente, se pueden emplear ventajosamente soluciones que se pueden obtener comercialmente de cloruro de hidrógeno gaseoso disuelto en dioxano (HCI 4 M). La mezcla es agitada luego durante un tiempo de aprox. 2 horas a aprox. 15 horas a una temperatura que oscila entre aprox. 20iC y aprox. 40iC. De acuerdo con cualquiera de los pasos (i.1 ), (i.2), (¡.3) o (¡.4) del procedimiento, el compuesto de fórmula (XlVa) o (XlVb) se hace reaccionar adicionalmente con un derivado adecuado de modo de obtener el derivado carboxamido, ureido o carbamato correspondiente de fórmula (XVIa) o (XVIb). El paso (¡.1) es llevado a cabo con un haluro de acilo, preferentemente cloruro, de fórmula (XV) en un solvente adecuado tal como diclorometano y bajo condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de una amina adecuada tal como diisopropiletilamina. La reacción permite obtener derivados carboxamido de fórmula (XVIa) o (XVIb) en donde Ri es como se definió en la fórmula (I) bajo los grupos de (a) a (c), (lia) con X como un átomo de carbono y (llb); de lo mencionado más arriba, es evidente para el experto en la técnica que el átomo del grupo Ri que está ligado directamente a la parte carbonilo de fórmula (XVIa) o (XVIb) es un átomo de carbono. El paso (i.2) es llevado a cabo con un derivado, heterocíclico de fórmula (XVII) o de una amina de fórmula (XVIII), en presencia de trifosgeno, sustancialmente como se describió bajo el paso (g.3) del procedimiento. A este respecto, el paso (i.2) permite obtener derivados ureido de fórmula (XVIa) o (XVIb) en donde Ri es un grupo de fórmula (lia) con X como un átomo de nitrógeno o de fórmula (lie) y en donde Y, Rc, n, Rd y R=d son como se definieron más arriba. Igualmente, la condensación del paso (¡.3) es llevada a cabo con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (XIX), en presencia de un agente de condensación adecuado tal como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) o tetrafluoroborato de O-benzotriazolil tetrametilisouronio (TBTU), y operando de acuerdo con métodos bien conocidos para preparar derivados carboxamido. De acuerdo con el paso (i.4) del procedimiento, el compuesto de fórmula (XlVa) o (XlVb) se hace reaccionar con un derivado adecuado de fórmula (XX) en donde Ri es un grupo de fórmula (lid) y Re es como se representa en la fórmula (la) o (Ib), de modo de obtener los derivados carbamato correspondientes de fórmula (XVIa) o (XVIb). A este respecto, el compuesto de fórmula (XlVa) o (XlVb) es disuelto en un solvente adecuado tal como diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano o similares, y se agrega una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de sodio o similar. Luego se agrega el compuesto de la fórmula general (XX) y la mezcla se agita durante un tiempo de aprox. 2 horas a aprox. 15 horas, a una temperatura que oscila entre aprox. 20iC y aprox. 80iC. De acuerdo con una forma de modalidad preferida, se puede usar opcionalmente un catalizador adecuado tal como dimetilamino piridina. De acuerdo con el paso (j) del procedimiento, el compuesto de fórmula (XVIa) o (XVIb) obtenido en cualquier de los pasos de (i.1 ) a (¡.4) se hace reaccionar con una base adecuada, por ejemplo, trietilamina, y en presencia de un solvente adecuado tal como metanol o etanol de modo de obtener el compuesto deseado de fórmula (la) o (Ib). Finalmente, como en el paso (k) del procedimiento, estos últimos compuestos (la) o (Ib) pueden ser convertidos opcionalmente en sales farmacéuticamente aceptables como se informó más arriba y trabajando de acuerdo con métodos convencionales o, alternativamente, pueden ser convertidos en compuestos adicionales de la fórmula (la) o (Ib). Como un ejemplo no limitativo, los compuestos de fórmula (la) o (Ib) que tienen una función carboxiéster pueden ser convertidos en una variedad de derivados de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica para convertir a los grupos carboxiéster en carboxamidas, carboxamidas N-sustituidas, carboxamidas ?,?-disustituidas, ácidos carboxílicos, y similares. Las condiciones operativas son aquellas ampliamente conocidas en la técnica y pueden comprender, por ejemplo, en la conversión de un grupo carboxiéster en un grupo carboxamida, la reacción con amoníaco o hidróxido de amonio en presencia de un solvente adecuado tal como un alcohol inferior, dimetilformamida o mezclas de los mismos; preferentemente la reacción se lleva a cabo con hidróxido de amonio en una mezcla de metanol/dimetilformamida, a una temperatura que oscila entre aprox. 50iC y aprox. 100iC. Condiciones operativas análogas se aplican en la preparación de carboxamidas N-sustituidas o ?,?-disustituidas en donde se usa una amina primaria o secundaria adecuada en lugar de amoníaco o hidróxido de amonio. Igualmente, grupos carboxiéster pueden ser convertidos en derivados de ácido carboxílico mediante de condiciones de hidrólisis básicas o ácidas, ampliamente conocidas en la técnica.
Como un ejemplo adicional, los compuestos de fórmula (la) o (Ib) que tienen una función amino pueden ser convertidos fácilmente en los derivados carboxamido o ureido correspondientes. De lo expuesto anteriormente es evidente para el experto en la técnica que de acuerdo con el paso (k) del procedimiento, cualquier compuesto de fórmula (la) o (Ib) que tiene un grupo funcional que puede ser derivado adicionalmente a otro grupo funcional, trabajando de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, llevando así a otros compuestos de fórmula (la) o (Ib), tiene que estar comprendido dentro del alcance de la presente invención. De acuerdo con cualquier variante del procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I), el material de partida y cualquier otro reactivo son conocidos o se pueden preparar fácilmente de acuerdo con métodos conocidos. Como ejemplo, si bien los materiales de partida de fórmula (Illa) o (lllb) se pueden obtener comercialmente, los compuestos de fórmula (X), (XII), (XIII), (XV), (XVII), (XVIII), (XIX) y (XX) son conocidos o pueden ser preparados fácilmente de acuerdo con métodos conocidos. Los compuestos intermedios de fórmula (Vlla) o (Vllb) del procedimiento: en donde Q representa un grupo protector de nitrógeno adecuado, por ejemplo, tert-butoxicarbonilo (boc), son nuevos y, por lo tanto, representan un objeto adicional de la invención. Como se apreciará fácilmente, si los compuestos de fórmula (I) preparados de acuerdo con el procedimiento descripto más arriba se obtienen como una mezcla de isómeros, su separación en los isómeros individuales de fórmula (I), de acuerdo con técnicas convencionales, se encuentra dentro del alcance de la presente invención. Las técnicas convencionales para la resolución de racematos incluyen, por ejemplo, cristalización dividida de derivados de sales diastereoisoméricas o HPLC quiral preparativa. Además, es evidente de lo expuesto más arriba, que un compuesto dado de fórmula (la) o (Ib) puede ser preparado o bien partiendo de la mezcla de los regioisómeros de fórmula (IXa) o (IXb) o, alternativamente, a partir de cada uno de los dos regioisómeros propiamente dichos. Cuando se preparan los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las variantes de procedimiento antes mencionadas, los grupos funcionales opcionales dentro de los materiales de partida o los intermediarios de los mismos y que podrían dar lugar a reacciones colaterales indeseadas, necesitan ser protegidos adecuadamente de acuerdo con técnicas convencionales. Igualmente, la conversión de estos últimos en los compuestos desprotegidos libres puede ser llevada a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos. Además, los compuestos de fórmula (I) de la invención también pueden ser preparados de acuerdo con las técnicas de química combinatoria ampliamente conocidas en la técnica, realizando las reacciones antes mencionadas entre los diversos intermediarios de una manera seriada y trabajando bajo condiciones de síntesis de fase sólida (SPS). Como ejemplo, los compuestos de fórmula (Xla) u (Xlb) que son preparados de acuerdo con cualquiera de los pasos (g.1), (g.2) o (g.3) pueden ser soportados sobre una resina polimérica adecuada. Más particularmente, el grupo etoxicarbonilo en la fórmula (Xla) u (Xlb) puede ser removido bajo condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de trietilamina o diisopropilamina, y el compuesto resultante anclado a la resina de soporte arriba mencionada, a través del átomo de pirazol propiamente dicho: Resina Resina El intermediario soportado así obtenido puede hacerse reaccionar luego de acuerdo con el paso (h) y cualquiera de los pasos (i.2), (i.2), (¡.3) o (¡.4) del procedimiento, de modo de obtener el compuesto correspondiente de fórmula (la) o (Ib) de la invención aún soportado sobre la resina polimérica. La división subsiguiente de la resina, por ejemplo, bajo condiciones ácidas o básicas de acuerdo con métodos conocidos, permite obtener los compuestos deseados de fórmula (la) o (Ib). Claramente, llevando a cabo las reacciones arriba mencionadas del procedimiento de una manera seriada, es decir, siguiendo una propuesta combinatoria, por ejemplo, como se presentó más arriba, pueden prepararse y recogerse varios compuestos de fórmula (la) e (Ib). Por lo tanto, un objeto adicional de la presente invención es una biblioteca de dos o más compuestos de fórmula (la): en donde: R es un grupo -COR3, -CONHR3 o -CONRaRb, en donde Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre heterociclilalquilo, heterociclilo, arilalquilo, arilo, cicloalquilo C3-C3 o alquilo C C6 lineal o ramificado, o; junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, Ra y Rb pueden formar un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre N, NH, O o S; Ri es seleccionado entre el grupo que consiste en: a) alquilo C3-C4 lineal o ramificado; b) cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo o alquilo-cicloalquilo, en donde la parte cicloalquilo comprende cualquier grupo cicloalquilo C3-C6 y en donde la parte alquilo comprende cualquier grupo alquilo C-i-C4 lineal o ramificado; c) 3-metiltienil-2-ilo; 2-tienilo; fenilo; 2,6-difluorofenilo; 4-(aminosulfonil)-fenilo; 4-(dimetilaminometil)fenilo; 4-(4-metilpiperazinil)metil-fenilo; d) un grupo de la fórmula (lia) o (llb): (lia) (llb) en donde, en la fórmula (Na), el ciclo representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, en donde X, ligado directamente al resto de la molécula, representa un átomo de nitrógeno o carbono; Y es un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre o es un grupo NH, con la condición de que por lo menos uno de X e Y es distinto de un átomo de carbono; Rc es, independientemente uno de otro, y en una cualquiera de las posiciones libres del anillo heterocíclico de fórmula (lia), un átomo de halógeno o un grupo hidroxi o es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilcarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxo (=0), carboxi, aminocarbonilo, amino, heterociclilalquilo, heterociclilo, arilalquilo, arilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo Ci-C6 lineal o ramificado; y n es 0 o un número entro de 1 a 4; e) un grupo de fórmula (lie) o (lid): (He) (lid) en donde Rd, R=d y Re representan, iguales o diferentes e independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un alquilo CrC6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi (-OH), aminocarbonilo (-CONH2) o metilaminocarbonilo (-CONHCH3); con la condición de que en la fórmula (la), cuando R1 es un grupo de fórmula (lie) y uno de Rd o R=d es un átomo de hidrógeno mientras el otro de Rd o R=d es etilo o n-butilo, entonces R es distinto de -COR3 con Ra como 3-bromofenilo, bencilo, 4-tert-butilfenilo, 4-tert-butilfenilmetilo, 4-fluorofenilmetilo, ciclopropilo o 2-naftilmetilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Igualmente, un objeto adicional de la presente invención es una biblioteca de dos o más compuestos de fórmula (Ib): (Ib) en donde: R es un grupo -COR3, -CONHR3 o -CONRaRb, en donde Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre heterociclilalquilo, heterociclilo, arilalquilo, arilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o; junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, Ra y Rb pueden formar un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre N, NH, O o S; R1 es seleccionado entre el grupo que consiste en: a) alquilo C3-C4 lineal o ramificado; b) cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo o alquilo-cicloalquilo, en donde la parte cicloalquilo comprende cualquier grupo cicloalquilo C3-C5 y en donde la parte alquilo comprende cualquier grupo alquilo Ci-C4 lineal o ramificado; c) 3-metiltienil-2-ilo; 2-tienilo; fenilo; 2,6-difluorofentlo; 4-(aminosulfonil)-fenilo; 4-(dimetilaminometil)fenilo; 4-(4-metilp¡perazinil)metil-fenilo; d) un grupo de la fórmula (Ha) o (llb): (Ha) (llb) en donde, en la fórmula (lia), el ciclo representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, en donde X, ligado directamente al resto de la molécula, representa un átomo de nitrógeno o carbono; Y es un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre o es un grupo NH, con la condición de que por lo menos uno de X e Y es distinto de un átomo de carbono; Rc es, (He) (lid) independientemente uno de otro, y en una cualquiera de las posiciones libres del anillo heterocíclico de fórmula (Ha), un átomo de halógeno o un grupo hidroxi o es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilcarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxo (=0), carboxi, aminocarbonilo, amino, heterociclilalquilo, heterociclilo, arilalquilo, arilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6 lineal o ramificado; y n es 0 o un número entro de 1 a 4; e) un grupo de fórmula (He) o (lid): en donde Rd, R=d y Re representan, iguales o diferentes e independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un alquilo C C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi (-OH), aminocarbonilo (-CONH2) o metilaminocarbonilo (-CONHCH3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para una referencia general a las bibliotecas arriba mencionadas de compuestos de fórmula (I) ver la sección experimental. De todo lo expuesto más arriba, resulta evidente para el experto en la técnica que una vez que se ha preparado así una biblioteca de derivados de pirrolo-pirazoles, por ejemplo, que consiste en algunos cientos o incluso algunos miles de compuestos de fórmula (la) o (Ib), dicha biblioteca puede ser usada ventajosamente para rastrear con respecto a quinasas dadas, como se informó anteriormente. Ver, para una referencia general a bibliotecas de compuestos y usos de los mismos como herramientas para actividades biológicas de rastreo, J. Med. Chem. 999, 42, 2373-2382; y Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000), 223-226.
Farmacología Los compuestos de fórmula (I) son activos como inhibidores de la proteína quinasa y son por lo tanto útiles, por ejemplo, para restringir la proliferación desregulada de células tumorales. . . En terapéutica, los mismos pueden ser usados en el tratamiento de varios tumores, tales como aquellos informados anteriormente, así como también en el tratamiento de otros trastornos proliferativos celulares tales como psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con ateroesclerosis y estenosis y reestenosis quirúrgica y en el tratamiento de la enfermedad de Alzaheimer.
La actividad inhibidora de los inhibidores putativos de Cdk/Ciclina y la potencia de los compuestos seleccionados se determinó por medio de un método de ensayo basado en el uso de la tecnología SPA (Amersham Pharmacia Biotech). El ensayo consiste en la transferencia de la parte fosfato marcada radioactivamente por la quinasa a un sustrato biotinilado. El producto biotinilado marcado con 33P resultante se puede ligar a perlas de SPA recubiertas con estreptavidina (capacidad de biotina 130 pmoles/mg), y la luz emitida fue medida en un contador de escintilación.
Ensayo de inhibición de la actividad de Cdk2/Ciclina A Reacción de quinasa 4 µ? de sustrato de histona H1 (Sigma # H-5505) biotinilada con equipo propio, 10 pm de ATP (0.1 microCi P33v-ATP), 4 2 ng de complejo de Cdk2/Ciclina, inhibidor en un volumen final de 30 pl de tampón (10 mM de TRIS HCI, pH 7.5, 10 mM de MgCI2, 7.5 mM de DTT + 0.2 mg/ml BSA) fueron agregados a cada cavidad de una placa de 96 cavidades con fondo en U. Después de 30 min de incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción por 100 pl de PBS + 32 mM de EDTA + 0.1 % de Tritón X-100 + 500 µ? de ATP, conteniendo 1 mg de perlas de SPA. Luego se transfirió un volumen de 100 pl a Optiplate.
Después de 20 min de incubación para la captura del sustrato, se agregaron 100 µ? de CsCI 5M para permitir la estratificación de las perlas a la parte superior de la placa y se dejó descansar 4 horas antes del conteo de la radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de la IC50 Se probaron inhibidores a diferentes concentraciones que oscilaban entre 0.0015 y 10 µ?. Los datos experimentales fueron analizados por el programa de computadora GraphPad Prizm usando la ecuación logística de cuatro parámetros: y= inferior+(superior-inferior)/(1 +10A(logIC50-x)*pendiente)) en donde x es el logaritmo de la concentración del inhibidor, Ay@ es la respuesta; Ay@ comienza en la parte inferior y va hasta la parte superior con una forma sigmoide.
Cálculo de Ki Método experimental La reacción se llevó a cabo en tampón (10 mM de Tris, pH 7.5, 10 mM de MgCI2, 0.2 mg/ml de BSA, 7.5 mM de DTT) conteniendo 3.7 nM de enzima, histona y ATP (relación constante de ATP frío/marcado 1/3000). La reacción se detuvo con EDTA y el sustrato fue capturado en la fosfomembrana (placas de 96 cavidades Multiscreen de Millipore). Después de un lavado intensivo, las placas de Multiscreen se leen en un Top Counter. Se midió el control (tiempo cero) para cada concentración de ATP e histona.
Diseño experimental Las velocidades de reacción se miden a cuatro concentraciones diferentes de ATP, sustrato (histona) e inhibidor. Se diseñó una matriz de concentración de 80 puntos alrededor de los valores Km respectivos de ATP y sustrato, y los valores 1C50 del inhibidor (0.3, 1 , 3, 9 veces los valores de Km o de IC50). Un experimento de transcurso de tiempo preliminar en ausencia de inhibidor y a las concentraciones de ATP y sustrato diferentes permite la selección de un tiempo de punto final individual (10 min) en el rango lineal de la reacción para el experimento de determinación de K¡.
Cálculos de los parámetros cinéticos Los parámetros cinéticos fueron calculados por regresión simultánea del mínimo cuadrado no lineal usando [Eq.1] (inhibidor competitivo con respecto a ATP, mecanismo aleatorio) usando el conjunto de datos completo (80 puntos): en donde A=[ATP], B=[Sustrato], I=[lnhibidor], Vm= velocidad máxima, Ka, Kb, Ki son las constantes de disociación de ATP, sustrato e inhibidor respectivamente, a y ß son el factor de cooperatividad entre la ligadura del sustrato y ATP y la ligadura del sustrato y el inhibidor, respectivamente. Además los compuestos seleccionados han sido caracterizados en un panel de ser/treo quinasas estrechamente relacionadas con el ciclo celular (Cdk2/Ciclina E, Cdk1/ciclina B1 , Cdk5/p25, Cdk4/C¡clina D1 ) y también para especificidad en MAPK, PKA, EGFR, IGF1 -R, Aurora-2 y Akt.
Ensayo de inhibición de la actividad de Cdk2/Ciclina E Reacción de quinasa 10 µ? de sustrato de histona H1 (Sigma # H-5505) biotinilada con equipo propio, 30 im de ATP (0.3 microCi ?33?-???), 4 ng de complejo de GST-Cdk2/Ciclina E, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de tampón (10 ml de TRIS HCI, pH 7.5, 10 mM de MgCI2, 7.5 mM de DTT + 0.2 mg/ml BSA) fueron agregados a cada cavidad de una placa de 96 cavidades con fondo en U. Después de 60 min de incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción por 100 µ? de PBS + 32 mM de EDTA + 0.1 % de Tritón X- 00 + 500 µ? de ATP, conteniendo 1 mg de perlas de SPA. Luego se transfirió un volumen de 1 10 µ? a Optiplate. Después de 20 min de incubación para la captura del sustrato, se agregaron 100 µ? de CsCI 5M para permitir la estratificación de las perlas a la parte superior de la placa y se dejó descansar 4 horas antes del conteo de la radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de la 1C50 ver más arriba.
Ensayo de inhibición de la actividad de Cdk1/Ciclina B1 Reacción de quinasa 4 µ? de sustrato de histona H1 (Sigma # H-5505) biotinilada con equipo propio, 20 µ?? de ATP (0.2 microCi ?33?-???), 3 ng de complejo de Cdk1/Cicl¡na B, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de tampón (10 mM de TRIS HCI, pH 7.5, 10 mM de MgCI2, 7.5 mM de DTT + 0.2 mg/ml BSA) fueron agregados a cada cavidad de una placa de 96 cavidades con fondo en U. Después de 20 min de incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción por 100 µ? de PBS + 32 mM de EDTA + 0.1% de Tritón X-100 + 500 µ? de ATP, conteniendo 1 mg de perlas de SPA. Luego se transfirió un volumen de 110 µ? a Optiplate. Después de 20 min de incubación para la captura del sustrato, se agregaron 100 µ? de CsCI 5M para permitir la estratificación de las perlas a la parte superior de la placa Optiplate y se dejó descansar 4 horas antes del conteo de la radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de la IC50 ver más arriba.
Ensayo de inhibición de la actividad de Cdk5/p25 El ensayo de inhibición de la actividad de Cdk5/p25 fue llevado a cabo de acuerdo con el siguiente protocolo.
Reacción de quinasa 10 µ de sustrato de histona H1 (Sigma # H-5505) biotinilada, 30 pm de ATP (0.3 microCi ?33?-???), 15 ng de complejo de Cdk5/p25, inhibidor en un volumen final de 30 pl de tampón (10 mM de TRIS HCI, pH 7.5, 10 mM de MgCI2, 7.5 mM de DTT + 0.2 mg/ml BSA) fueron agregados a cada cavidad de una placa de 96 cavidades con fondo en U. Después de 30 min de incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción por 100 pl de PBS + 32 mM de EDTA + 0.1% de Tritón X-100 + 500 µ? de ATP, conteniendo 1 mg de perlas de SPA. Luego se transfirió un volumen de 110 µ? a Optiplate. Después de 20 min de incubación para la captura del sustrato, se agregaron 100 µ? de CsCI 5M para permitir la estratificación de las perlas a la parte superior de la placa y se dejó descansar 4 horas antes del conteo de la radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de la IC50 ver más arriba.
Ensayo de inhibición de la actividad de Cdk4/Ciclina D1 Reacción de quinasa 0.4 µ de sustrato de GST-Rb de ratón (769-921 ) (# sc-41 12 de Santa Cruz), 10 m de ATP (0.5 Ci ?33?-???), 100 ng de GST-Cdk4/Ciclina D1 expresada en baculovirus, concentraciones adecuadas de inhibidor en un volumen final de 50 µ? de tampón (10 mM de TRIS HCl, pH 7.5, 10 mM de MgCI2, 7.5 mM de DTT + 0.2 mg/ml BSA) fueron agregados a cada cavidad de una placa de 96 cavidades con fondo en U. Después de 40 min de incubación a 37iC, se detuvo la reacción por 20 µ? de EDTA 120 mM.
Captura Se transfirieron 60 µ? de cada cavidad a una placa MultiScreen, para permitir la ligadura del sustrato al filtro de fosfocelulosa. Las placas fueron lavadas luego 3 veces con 50 µ?/cavidad de PBS libre de Ca++/Mg++ y filtrado por un sistema de filtración MultiScreen.
Detección Se dejó secar a los filtros a 37iC, luego se agregaron 100 µ?/cavidad de escintilante y se detectó un fragmento de Rb marcado con 33P por conteo de radioactividad en el instrumento TopCount.
Determinación de IC50 ver más arriba.
Ensayo de inhibición de la actividad de MAPK Reacción de quinasa 10 µ? de sustrato de MBP (Sigma # M-1891) biotinilado con equipo propio, 15 pm de ATP (0.15 microCi ?33?-???), 30 ng de GST-MAPK (Upstate Biotechnology # 14-173), inhibidor en un volumen final de 30 µ? de tampón (10 mM de TRIS HCI, pH 7.5, 10 mM de MgCI2, 7.5 mM de DTT + 0.2 mg/ml BSA) fueron agregados a cada cavidad de una placa de 96 cavidades con fondo en U. Después de 30 min de incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción por 100 µ? de PBS + 32 mM de EDTA + 0.1 % de Tritón X-100 + 500 µ? de ATP, conteniendo 1 mg de perlas de SPA. Luego se transfirió un volumen de 110 µ? a Optiplate. Después de 20 min de incubación para la captura del sustrato, se agregaron 100 µ? de CsCI 5M para permitir la estratificación de las perlas a la parte superior de la placa y se dejó descansar 4 horas antes del conteo de la radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de la IC50 ver más arriba.
Ensayo de inhibición de la actividad de PKA Reacción de quinasa 10 µ? de sustrato de histona H1 (Sigma # H-5505) biotinilada con equipo propio, 10 pm de ATP (0.2 microM ?33?-???), 0.45 U PKA (Sigma # 2645), inhibidor en un volumen final de 30 µ? de tampón (10 mM de TRIS HCI, pH 7.5, 10 mM de MgCI2, 7.5 mM de DTT + 0.2 mg/ml BSA) fueron agregados a cada cavidad de una placa de 96 cavidades con fondo en U. Después de 90 min de incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción por 100 µ? de PBS + 32 mM de EDTA + 0.1 % de Tritón X-100 + 500 µ? de ATP, conteniendo 1 mg de perlas de SPA. Luego se transfirió un volumen de 110 µ? a Optiplate. Después de 20 min de incubación para la captura del sustrato, se agregaron 00 µ? de CsCI 5M para permitir la estratificaciónde las perlas a la parte superior de la placa Optiplate y se dejó descansar 4 horas antes del conteo de la radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de la IC50 ver más arriba.
Ensayo de inhibición de la actividad de EGFR Reacción de quinasa 10 µ? de sustrato de MBP (Sigma # M-1891) biotinilado con equipo propio, 2 µ? de ATP (0.04 microCi ?33?-???), 36 ng de GST-EGFR expresado en células de insectos, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de tampón (50 mM de Hepes, pH 7.5, 3 mM de MgCI2, 3 mM de nCI2, 1 mM de DTT, 3 µ? de NaVO-3 + 0.2 mg/ml BSA) fueron agregados a cada cavidad de una placa de 96 cavidades con fondo en U. Después de 20 min de incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción por 100 µ? de PBS + 32 mM de EDTA + 0.1% de Tritón X-100 + 500 µ? de ATP, conteniendo 1 mg de perlas de SPA. Luego se transfirió un volumen de 110 µ? a Optiplate. Después de 20 min de incubación para la captura del sustrato, se agregaron 100 µ? de CsCI 5M para permitir la estratificación de las perlas a la parte superior de la placa Optiplate y se dejó descansar 4 horas antes del conteo de la radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de la 1C50 ver más arriba.
Ensayo de inhibición de la actividad de IGF1-R El ensayo de inhibición de la actividad IGF1-R se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo.
Reacción de quinasa 10 µ? de sustrato de MBP (Sigma # M-1891) biotinilado, 0-20 µ? de inhibidor, 6 µ? de ATP, 1 microCi P33-ATP, y 22.5 ng de GST-IGF1-R (pre-incubado durante 30 min a temperatura ambiente con 60 µ? de ATP frío) en un volumen final de 30 µ? de tarnpón (50 mM de HEPES, pH 7.9, 3mM de MgCI2, 1 mM de DTT, 3 µ? de NaV03) fueron agregados a cada cavidad de una placa de 96 cavidades con fondo en U. Después de 35 min de incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción por adición de 100 µ? de tampón PBS conteniendo 32 mM de EDTA, 500 µ? de ATP frío, 0.1 % de Tritón X-100 y 10 mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina. Después de 20 min de incubación, se retiraron 100 µ? de suspensión y se transfirieron a OPTIPLATEs de 96 cavidades que contenían 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 horas las placas se leyeron durante 2 min en un lector de radioactividad Top-Count Packard.
Ensayo de inhibición de la actividad de Aurora-2 Reacción de quinasa 8 µ? de péptido biotinilado (4 repeticiones de LRRWSLG), 10 µ? de ATP (0.5 pCi ?33?-???), 15 ng de Aurora2, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de tampón (50 mM de HEPES, pH 7.0, 10 mM de MgCI2> 1 mM de DTT, 0.2 mg/ml de BSA, 3 µ? de ortovanadato) fueron agregados a cada cavidad de una placa de 96 cavidades con fondo en U. Después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción y el péptido biotinilado fue capturado agregando 00 µ? de suspensión de perlas.
Estratificación Se agregaron 100 µ? de CsCI2 5 M a cada cavidad y se dejó descansar 4 horas antes de contar la radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de IC50 ver más arriba.
Ensayo de inhibición de la actividad de Cdc7/dbf4 El ensayo de inhibición de la actividad de Cdc7/dbf4 fue llevado a cabo de acuerdo con el siguiente protocolo.
El sustrato de B¡otina-MCM2 es trans-fosforilado por el complejo de Cdc7/Dbf4 en presencia de ATP marcado con ?33-???. El sustrato de Biotina-MCM2 fosforilado es capturado luego por perlas de SPA recubiertas con estreptavidina y se evaluó la medida de la fosforilación por conteo ß. El ensayo de inhibición de ¡a actividad de Cdc7/dbf4 fue llevado a cabo en placas de 96 cavidades de acuerdo con el siguiente protocolo. A cada cavidad de la placa se agregaron: - 10 µ? de sustrato (MCM2 biotinilado, 6 µ? de concentración final) - 0 µ? de enzima (Cdc7/Dbf4, 12.5 nM de concentración final) - 10 µ? de compuesto de prueba (12 concentraciones crecientes en el rango de nM a µ? para generar una curva dosis-respuesta) - 10 µ? de una mezcla de ATP frío (10 µ? de concentración final 10) y se usó luego ATP radioactivo (relación molar 1/2500 con ATP frío) para comenzar la reacción que tuvo lugar a 37iC. El sustrato, la enzima y el ATP fueron diluidos en 50 mM de HEPES, pH 7.9, que contenía 15 mM de MgCI2, 2 mM de DTT, 3 µ? de NaV03, 2 mM de glicerofosfato y 0.2 mg/ml de BSA. El solvente para los compuestos de prueba también contenía 10% de DMSO. Después de incubación durante 20 minutos, la reacción se detuvo agregando a cada cavidad 100 µ? de PBS, pH 7.4, que contenía 50 mM de EDTA, 1 mM de ATP frío, 0.1% de Tritón X-100 y 10 mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina.
Después de 15 minutos de incubación a temperatura ambiente para permitir que ocurriera la interacción entre MCM2 biotinilado-perlas de SPA recubiertas con estreptavidina, se atraparon las perlas en una placa de filtro de 96 cavidades (UnifilterR GF/BJ) usando un cosechador de células Packard Cell Harvester (Filtermate), lavado con agua destilada y luego contado usando un Top-Count (Packard). Los recuentos fueron sustraídos de los blancos y se analizaron los datos experimentales (cada punto por triplicado) para determinación de IC50 usando un análisis de regresión no lineal (Sigma Plot). Dados los ensayos de inhibición indicados más arriba, los compuestos de fórmula (I) de la invención dieron por resultado poseer una actividad inhibidora de cdk notable. Ver, como ejemplo, los siguientes datos experimentales (IC50) de dos compuestos representativos de fórmula (la) y (Ib) probados contra Cdk2/Ciclina A: COMPUESTO 1 N-r5-(2,2-dimetilpropanoin-6,6-< d¡metil-1,4,5,6-tetrahidropirrolor3,4- c1pirazol-3-in-4-fluorobenzamida (ICsn 0.030 uM): v COMPUESTO 2 N-f5-(2,2-dimetilpropanoil)-1 ,4,5,6-tetrah¡dro-pirrolof3.4-c1pirazol-6- espirociclopropan-3-¡n-4-fluorobenzamida (IC5o 0.025 uM) Sorprendentemente, dicha actividad inhibidora resultó ser marcadamente superior que la de un compuesto muy cercano de la técnica anterior WO 02/11242, al que se hace referencia aquí como Compuesto de Referencia (ver compuesto 1143, en la parte inferior de la página 76; y el ejemplo 19, un compuesto de puente, páginas 242-3 de la WO 02/12242), usado para propósitos comparativos y probado contra la Cdk2/Ciclina A, como se informó anteriormente: Compuesto de Referencia: N-r5-acetil-6,6-dimetil-4,6-dihidropirrolor3,4-clpirazol-3-il]-f3-bromo)benzamida (\Cm 1.7 µ?) Compuesto 1 Compuesto 2 Compuesto de Referencia Hasta aquí, los nuevos compuestos de la invención tienen inesperadamente una actividad inhibidora de cdk significativamente mayor que la de los compuestos de la técnica anterior más cercanos estructuralmente de la WO 02/12242 y son por lo tanto particularmente ventajosos, en terapéutica, contra trastornos proliferativos asociados con un actividad de la quinasa dependiente del ciclo celular. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados o bien como agentes individuales o, alternativamente, en combinación con tratamientos anticáncer conocidos tales como tratamiento radiante o un régimen de quimioterapia en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes tipo antibióticos, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón, inhibidores de ciclooxigenasa (por ej., inhibidores de COX-2), inhibidores de la metaloproteasa de la matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina quinasa, agentes anti-receptor del factor de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis (por ej., inhibidores de la angiogénesis), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la vía de transduccion de señales raf-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de las cdks, agentes ligantes de tubuiina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y similares. Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean a los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descripto más abajo y los otros agentes farmacéuticamente activos dentro del rango de dosis aprobado. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser usados secuencialmente con agentes anticáncer conocidos cuando es inapropiada una formulación de combinación. Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para la administración a un mamífero, por ej., a seres humanos, pueden ser administrados por las vías usuales y el nivel de dosis depende de la edad, peso, condiciones del paciente y vía de administración. Por ejemplo, una dosis adecuada adoptada para administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede oscilar entre aprox. 10 y aprox. 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces por día. Los compuestos de la invención pueden ser administrados en una variedad de formas de dosificación, por ej., oralmente, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos con azúcar o película, soluciones líquidas o suspensiones; rectalmente, en forma de supositorios; parenteralmente, por ej., en forma intramuscular, o mediante infusión o inyección endovenosa y/o intratecal y/o intraespinal. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, que puede ser un vehículo o un diluyente. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención son preparadas usualmente siguiendo métodos convencionales y son administradas en una forma farmacéutica adecuada. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de papa; lubricantes, por ej., sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicoles; agentes ligantes, por ej., almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; agentes desintegrantes, por ej., almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón sódico; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Estos preparados farmacéuticos pueden ser elaborados de manera conocida, por ejemplo, por medio de procedimientos de mezclado, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento con azucar o recubrimiento con película.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, por ej., jarabes, emulsiones y suspensiones. Como ejemplo, los jarabes pueden contener, como vehículo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol. Las suspensiones y las emulsiones pueden contener, como ejemplos de vehículos, goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinílico. Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ej., agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ej., propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para infusiones o inyecciones endovenosas pueden contener, como vehículo, agua estéril, o preferentemente pueden estar en forma de soluciones salinas, isotónicas, acuosas, estériles o pueden contener propilenglicol como vehículo. Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ej., manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster de ácido graso de sorbitán polioxietileno o lecitina. Con el fin de ilustrar mejor la presente invención, sin poner limitaciones al mismo, se dan ahora los siguientes ejemplos.
Métodos generales Antes de considerar la preparación sintética de los compuestos específicos de fórmula (I) de la invención, por ejemplo, como se informó en los siguientes ejemplos, debería prestarse atención al hecho de que algunos compuestos son mencionados aquí e indicados de acuerdo con su nombre químico, mientras que otros, la mayoría de ellos, han sido identificados convenientemente y en forma no ambigua a través de un sistema de codificación, junto con sus datos de 1H-NMR (ver los siguientes cuadros III, IV y V) y los datos de HPLC/Masa (ver el siguiente cuadro VI). Cada código, en particular, identifica a un solo compuesto específico de fórmula (la) o (Ib) y consiste en tres unidades A-M-B. A representa cualquier sustituyente R [ver fórmula (la) o (Ib)] y está unido al resto de la molécula por medio del grupo -NH-; cada grupo A específico está representado y numerado consecutivamente en el siguiente cuadro I. Igualmente, B representa cualquier sustituyente Ri [ver fórmula (la) o (Ib)] y está unido al resto de la molécula por medio del grupo carbonilo (CO); cada grupo B específico está representado y numerado consecutivamente en el siguiente cuadro II. M se refiere al núcleo central de la parte divalente que está sustituida por los grupos A y B; en particular, M puede variar de M1 o M2 como en las fórmulas presentadas más abajo, identificando cada uno el núcleo central de un compuesto que tiene la fórmula (la) o (Ib), respectivamente: Para una mayor facilidad de referencia, todos ios grupos A y B de los cuadros I y II han sido identificados con la fórmula química apropiada, indicando también el punto de unión con el resto de la molécula M. Por lo tanto, como ejemplo, el compuesto A06-M1-B01 del cuadro III representa el compuesto de fórmula (la) que tiene el núcleo M1 central, que está sustituido por el grupo A06 y por el grupo B01 , en las posiciones indicadas por las flechas; igualmente, el compuesto A04-M2-B08 del cuadro V representa el compuesto de fórmula (Ib) que tiene el núcleo M2 central, que está sustituido por el grupo A04 y por el grupo B08, en las posiciones indicadas por las flechas: CUADRO I CUADRO II EJEMPLO 1 N-(2-cianoetil)-2-metilalanina Se agregaron 50 g (0.48 moles) de 2-metilalan¡na a una solución enfriada (agua/hielo) de NaOH (19.6 g) en agua (100 mi). Una vez que la solución se tornó clara, se agregaron de a gotas 34 mi (0.50 moles) de acrilonitrilo, enfriando. La mezcla se dejó durante la noche. Después de 18 horas, se agregaron 28 mi de ácido acético, enfriando (agua/hielo); precipitó un sólido blanco; se introdujeron por goteo 200 mi de etanol al 95% en el matraz, se continuó agitando durante 1 hora, luego se dejó descansar la mezcla en un refrigerador durante 2 a 3 horas. Después de filtración, se recogió el sólido y se secó en un horno a 80iC. Los filtrados se evaporaron y se tomaron con etanol (160 mi). Enfriando se obtuvo una cantidad adicional del producto, que fue filtrado y secado. Se obtuvieron 72 g del compuesto del título a partir de la primera filtración. Rendimiento total: 95%. ESI MS: m/z 157 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7.47 (s, 1 H), 2.70 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 1.18 (s, 6H). Trabajando de una manera análoga, se preparó el siguiente compuesto: Ácido 1-r(2-cianoetiDamino1ciclopropanocarboxílico El MS: m/z 154 (M), 136 ( -H20), 1 4 (M-CH2CN), 68 (100%, ciclopr=C=0); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7.47 (s, 1H), 2.86 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.48 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.09 (dd, 2H, J = 6.9 Hz, J = 4.1 Hz), 0.86 (dd, 2H, J = 6.9 Hz, J = 4.1 Hz).
EJEMPLO 2 N-(ferf-butoxicarbonil)-N-(2-cianoetil)-2 -metilalanina Se disolvieron 44.5 g (0.285 moles) de N-(2-cianoetil)-2-metilalanina y 51.7 g de hidróxido de tetrametilamonio pentahidrato en acetonitrilo (2 I) a 40iC y cuando se obtuvo una solución clara, se agregaron 1 12 g de Boc20. la mezcla se dejó durante 24 horas a 40iC. El día siguiente, se agregaron otros 20 g de Boc20 mientras se mantenía la temperatura a 40iC. Cada 8 a 12 horas se agregaban 20 g de Boc20 a un total de 192 g. Después de 4 días se evaporó el solvente, se tomó el residuo con agua (1000 mi) y se lavó dos veces con éter etílico (500 mi). La fracción acuosa se llevó a pH 3-4 con ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua (200 mi) y se concentró. Se obtuvieron 52 g del compuesto del título. (Rendimiento: 72%). ESI MS: m/z 274 (M+NH4); H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 3.52 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.68 (t, 2H, J = 6.8 Hz), .18-1.38 (m, 15H). Trabajando de una manera análoga se preparó el siguiente compuesto: Ácido 1-r(fe/£butoxicarbonilK2-cianoetil)amino"|-ciclopropanocarboxílico ESI MS: m/z 272 (M+NH4), 255 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 12.55 (bs, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 0.97-1.63 (m, 13H).
EJEMPLO 3 Metil N-(te/ -butoxicarbonil)-N-(2-cianoetin-2-metilalaninato Se disolvieron 62 g (0.23 moles) de N-(fe/f-butoxicarbonil)-N-(2-cianoetil)-2-metilalanina en 350 mi de D F y se agregaron 50 g de KHCO3. Algunos minutos después, se agregaron por goteo 30 mi de yoduro de metilo (Mel) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Luego se agregaron 15 mi adicionales de Mel. La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Después de dilución con 1.5 I de agua, se extrajo la solución con acetato de etilo (3 veces). Las fases orgánicas se lavaron con una pequeña cantidad de agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron y secaron en la bomba mecánica. Se obtuvieron así 60.5 g (97%) de metil N-(fe/í-butoxicarbonil)-N-(2-cianoetil)-2-metilalaninato. ESI MS: m/z 288 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 3.55 (m, 5H), 2.70 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 1.40 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).
Trabajando de una manera análoga se preparó el siguiente compuesto: etil 1-r(te/f-butox¡carbonil)(2-cianoet¡l)amino1-ciclopropanocarboxilato ESI MS: m/z 286 (M+NH4); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 3.61 (s, 3H), 3.42 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.71 (m, 2H), 1.07-1.62 (m, 13H).
EJEMPLO 4 ferf-Butil 4-cíano-3-hidroxi-2,2-dimetii-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato Se disolvieron 45 g de metil N-(terf-butoxicarbonil)-N-(2-cianoetil)-2-met¡laIaninato en dioxano (240 mi) bajo nitrógeno y se agregaron 7.9 g de hidruro de sodio. La mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas (120iC de temperatura interna) y luego se dejó descansar durante la noche a temperatura ambiente (TLC: CH2Cl2/EtOH 90/10). El solvente se evaporó, se agregó agua (1000 mi) y la mezcla se llevó a pH 3-4 con ácido cítrico. La capa acuosa se extrajo 4 veces con acetato de etilo, los extractos se lavaron con una cantidad limitada de agua y se evaporaron. Luego se tomó el residuo con hexano, se evaporó y cristalizó a partir de hexano. Se obtuvieron 33.1 g de terf-butil 4-ciano-3-h¡droxi-2,2-dimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato (Rendimiento: 85%).
ESI MS: m/z 237 (M-H-); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 4.06-4.10 (2s, 2H, confórmeros), 1.48 (2s, 6H), 1.47 (s, 9H). Trabajando de una manera análoga se preparó el siguiente compuesto: ferf-Butil 6-ciano-7-oxo-4-azaspirof2,41heptano-4-carboxilato ESI MS: m/z 235 (M-H-); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 4.63 (t, 1 H, J = 9.8 Hz), 4.24 (t, 1 H, J = 10.2 Hz), 3.74 (t, 1 H, J = 10.2 Hz), 1.67-2.16 (m, 2H), 1.34-1.41 (s, 9H), 0.93-1.20 (m, 2H).
EJEMPLO 5 tert-Butil 3-amino-6,6-dimetil-2,6-dihidropirrolof3,4-c1pirazol-5(4H)- carboxilato Se agregaron 32 g de terf-butil 4-ciano-3-hidroxi-2,2-dimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato (0.134 moles) a 430 mi de etanol absoluto. A esta solución se agregaron 9 mi (0.18 moles) de hidrato de hidrazina, seguido por 12 mi de AcOH glacial (1.5 eq.); la mezcla se agitó a 60iC durante 48 horas, se removió el etanol, se tomó el residuo con 400 mi de solución de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo varias veces con acetato de etilo hasta extracción total del producto deseado. Las fases orgánicas se secaron y evaporaron. Después de purificación por cromatografía flash (eluyente: CHCI3/EtOH 97/3) y trituración con una mezcla de hexano/acetato de etilo 9/1 , se obtuvieron 25 g del compuesto del título. Rendimiento total 30.5 g (rendimiento: 88%). ESI MS: m/z 253 (MH+); H NMR (400 Hz, DMSO-d6): d 4.06-4.10 (2s, 2H, confórmeros), 1.48 (2s, 6H, confórmeros), 1.47 (s, 9H, confórmeros). Trabajando de una manera análoga se preparó el siguiente compuesto: fe/t-Butil 3-amino-2,6-dihidropirrolor3,4-clpirazol-6-espirociclopropano-5(4H)-carboxilato ESI MS: m/z 251 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1 1.12 (bs, 1 H), 5.13 (bs, 2H), 4.16-4.33 (m, 2H), 1.57-1.91 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.65-0.83 (m, 2H).
EJEMPLO 6 5-terf-Butil 2-etil 3-amino-6,6-d8met¡lpirrolor3,4-c1pirazol-2,5(4H,6H)- dicarboxilato y 5-tert-but\\ 1 -etil 3-amino-6,6-dimetil-4,6- dihidropirrolof3,4-c1p¡razol-1 ,5-dicarboxilato Se disolvieron 15 g de ferf-butil 3-amino-6,6-dimetil-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-carboxilato (59.4 mmoles) en THF anhidro (150 mi) y se trató, a OiC bajo atmósfera de Ar, primero con N,N-diisopropiletilamina (50 mi) y luego con CICOeEt (4.65 mi, 1 eq.) de a gotas. Después de 90 minutos, se diluyó el solvente con EtOAc (1 I), se lavó con agua y luego con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (hexano/EtOAc 2/8) para dar 7.3 g de 5-ferf-butil 2-etil 3-amino-6,6-dimetilpirrolo[3,4-c]p¡razol-2,5(4H,6H)-dicarboxilato como el compuesto principal con un rendimiento de 38%, junto con 5.7 g de 5-fe/f-butil 1-etil 3-amino-6,6-dimetil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-1 ,5-dicarboxilato, con un rendimiento de 30%. 5-fe/f-Butil 2-etil 3-amino-6,6-dimetilpirrolor3,4-c]pirazol-2,5(4H,6H)-dicarboxilato ESI MS: m/z 325 (MH+); H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 4.35 (q, 2H), 4.10 (2s, 2H, confórmeros), 1.50-1.51 (m, 6H), 1.41-1.43 (2s, 9H, confórmeros), 1.29 (t, 3H). 5-ferf-Butil 1-etil 3-amino-6,6-dimetil-4,6-dihidropirrolo-r3,4-clpirazol-1 ,5-dicarboxilato ESI MS: m/z 325 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 4.28 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.09-4.14 (2s, 2H, confórmeros), 1.66-1.67 (m, 6H), 1.41-1.44 (2s, 9H, confórmeros), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz). Trabajando de una manera análoga, se prepararon los siguientes compuestos: 5- eAf-Butil 2-etil 3-amino-pirroloí3,4-clpirazol-6-espirociclopropano-2,5(4H,6H)-dicarboxilato ESI MS: m/z 323 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 4.30 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.27 (bs, 2H), 1 .65-2.01 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.82-0.96 (m, 2H). 5-.erf-Butil 1-etil 3-am¡no-4,6-dihidropirrolor3,4-c1pirazol-6-espírociclopropano- ,5-dicarboxilato ESI MS: m/z 323 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 4.26 (bs, 2H), 4.21 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.36-1.97 (m, 13H), 1.23 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
EJEMPLO 7 5-ferf-Butil 1-etil 3-r(4-fluorobenzoi0amino-6,6-dimetil-4,6- dihidropirrolor3,4-c1pirazol-1,5-dicarbox¡lato Se disolvió 5-íe/ -butil 1-etil 3-amino-6,6-dimetil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-1 ,5-d¡carboxilato (2.0 g, 6.16 mmoles) en THF (40 mi) y se trató primero con N,N-diisopropilet¡lam¡na (5.4 mi, 30.80 mmoles) y luego, a OiC, con cloruro de 4-fluorobenzo¡Io (800 µ?, 6.77 mmoles) disuelto en THF (8 mi) de a gotas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se concentró y se disolvió en DCM, se lavó con una solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se purificó por cromatografía flash (eluyente: hexano/EtOAc 80/20) para dar 2.5 g del compuesto del título con un rendimiento de 90%. ESI MS: m/z 447 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 11.47 (s, 1 H), 8.04-8.17 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 2H), 4.44-4.47 (2s, 2H, confórmeros), 4.43 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.73-1.75 (2s, 6H, confórmeros), 1.43-1.46 (2s, 9H, confórmeros), 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz). Trabajando de una manera análoga, se prepararon los siguientes compuestos: 5-tetf-Butil 2-etil 3-F(4-fluorobenzoil)aminol-6,6-dimetilpirrolor3,4-c1pirazol-2,5f4H16H)-dicarboxilato ESI MS: m/z 447 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 10.78 (s, 1 H), 7.95-7.99 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 4.51-4.49 (2s, 2H, confórmeros), 4.43 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.59-1.60 (2s, 6H), 1.43-1.46 (2s, 9H, confórmeros) 1.34 (t, 3H, J = 7.1 Hz). 5-fe/t-Butil 2-etil 3-i(4-fluorobenzoil)amino1-pirrolor3,4-clpirazol-6-espirociclopropano-2,5(4H,6H)-dicarboxilato ESI MS: m/z 445 (MH+); H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 10.81 (s, 1 H), 7.95-8.06 (m, 2H), 7.39-7.49 (m, 2H), 4.67 (bs, 2H), 4.41 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.80-2.10 (m, 2H), 1.41 (s, 9H) 1.32 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.93-1.06 (m, 2H).
EJEMPLO 8 5-tert-Butil 1 -etil 3-f(r(3-fluorofenil)am¡no1carbonil>-amino)-6,6-d¡metil-4.6- dih¡drop8rrolof3,4-clpirazol-1 ,5-dicarboxilato Se disolvió 5-te/t-Butil 1-etil 3-amino-6,6-dimetil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-1 ,5-dicarboxilato (3.0 g, 9.24 mmoles) en THF anhidro (50 mi), se trató a temperatura ambiente con 3-fluorofenil-isocianato (1.4 g, 10.21 mmoles, 1.1 eq.) y se agitó durante la noche. Al día siguiente se evaporó la mezcla de reacción, se tomó con DCM y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. La purificación por cromatografía flash (CH2CI2/MeOH 90/10) dio 3.05 g (rendimiento 71 %) del compuesto del título. ESI MS: m/z 462 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.74 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 6.84 (m, 1 H), 4.43 (m, 4H), 1.76 (2s, 6H), 1.48 (2s, 9H, confórmeros), 1.36 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 9 5-fert-Butil 1 -etil 3-r(piperidina-1 -carbonil)-amino1-6,6-d¡metil-4,6 dihidrop¡rroloF3,4-clpirazol-1 ,5-dicarboxilato A una solución de trifosgeno (550 mg, 1.85 mmoles, 0.4 eq.) en tetrahidrofurano (50 mi) se agregó, a -40iC, una solución de 5-terf-butil 1-etil 3-amino-6,6-dimetil-4,6-d¡hidropirrolo[3,4-c]pirazol-1 ,5-dicarboxilato (1.5 g, 4.62 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) y N,N-diisopropiletilamina (1.8 mi, 2.2 eq.). Después de 3 horas, se agregó una solución de piperidina (690 µ?, 1.5 eq.) y N,N-diisopropilet¡lamina (1.2 mi, 1.5 eq.) en tetrahidrofurano (25 mi). Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente en 2 horas (TLC: EtOAc/hexano 90/10). Después de evaporación del solvente, el sólido se disolvió en DCM y la solución se lavó con salmuera, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El sólido se purificó por cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexano 50/50). El sólido se trató con éter düsopropílico y se filtró para dar 1.45 g del compuesto del título con un rendimiento de 72%. ESI S: m/z 436 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.36 (s, 1 H), 4.46 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 1.76 (2s, 6H), 1.54 (m, 6H), 1.44 (2s, 9H, confórmeros), 1.36 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 10 Clorhidrato de etil 3-f(4-fluorobenzoil)am¡no1-6,6-dimetil-5,6- dihidropirrolor3,4-clpirazol-1 (4H)-carboxilato Se disolvió 5-te/t-butil 1 -etil 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-6,6-dimet¡l-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-1 ,5-dicarboxilato (2.5 g, 5.59 mmoles) en dioxano (50 mi) y se trató con HCI 4M en dioxano (28 mi, 20 eq.). Después de 2 horas a 40iC (TLC: CH2CI2/MeOH 90/10) se concentró la mezcla de reacción y el residuo se trató con éter dietílico, se filtró para dar el compuesto del título (2.09 g) como un sólido con un rendimiento de 98%. ESI MS: m/z 347 (MH+); H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d .28 (s, H), 8.06-8.1 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 4.40 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.92 (s, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz). Trabajando de una manera análoga, se prepararon los siguientes compuestos: Clorhidrato de etil S-^-fluorobenzoiDaminol-S.G-dimetil-S^-dihidropirrolor3,4-clpirazol-2(4H)-carboxilato ESI MS: m/z 347 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 10.92 (s, 1 H), 9.89 (s, 1 H), 8.02 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.51 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.69 (s, 6H), 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
Clorhidrato de etil 3-r(4-fluorobenzoil)amino1-5,6-dihidropirrolo[3,4-c1p¡razol-6-espirociclopropano-2(4H)-carbox¡lato ESI MS: m/z 345 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 10.87 (bs, 1 H), 10.00 (bs, 2H), 7.93-8.04 (m, 2H), 7.39-7.53 (m, 2H), 4.69 (bs, 2H), 4.41 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.68 (dd, 2H, J = 8.6 Hz, J = 6.1 Hz), 1 .41 (dd, 9H, J = 8.6 Hz, J = 6.1 Hz) 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 11 Etil 5-(2.2-dimetilpropanoil)-3-r(4-fluorobenzoinamino1-6.6-dimetil-5.6- dihidropirrolor3,4-c1pirazol-1 (4H)-carboxilato Se trató clorhidrato de etil 3-[(4-fIuorobenzoil)amino]-6,6-dimetil- 5,6-dih¡dropirrolo[3,4-c]p¡razol-1 (4H)-carboxilato (2.0 g, 5.77 mmoles) en diclorometano (70 mi), a OiC, con N,N-düsopropiIet¡lamina (1.6 mi, 9.2 mmoles, 1.6 eq.) y con cloruro de pivaloilo (780 µ?, 6.3 mmoles, 1.1 eq.).
Gradualmente, se llevó la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche (TLC: C^C EtOAc 90/10). La solución se lavó con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio saturada y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se purificó por cromatografía flash (eluyente: CH2CI2/EtOAc 90/10) para dar 2.03 g del compuesto del título con un rendimiento de 82%. ESI MS: m/z 431 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 11.51 (s, 1 H), 8.05-8.14 (m, 2H), 7.23-7.37 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.42 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 11.80 (s, 6H), 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.22 (s, 9H). Trabajando de una manera análoga, se prepararon los siguientes compuestos: Etil 5-(2,2-dimetilpropanoin-3-r(4-fluorobenzo¡namino1-5,6-dihidropirrolo[3,4-c1pirazol-6-espirociclopropano-2(4H)-carboxilato ESI MS: m/z 429 (MH+); H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 10.81 (bs, 1 H), 7.96-8.04 (m, 2H), 7.38-7.48 (m, 2H), 5.10 (bs, 2H), 4.42 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.33 (dd, 2H, J = 6.8 Hz, J = 4.2 Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.22 (s, 9H), 0.90 (dd, 2H, J = 6.8 Hz, J = 4.2 Hz).
EJEMPLO 12 N-r5-(2,2-dimetilpropanoil)-6,6-dimetil-1 ,4,5,6-tetrahidropirrolor3,4- clpirazol-3-in-4-fluorobenzamida Se disolvió etil 5-(2,2-dimetilpropanoil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]- 6,6-d¡metil-5,6-d¡hidrop¡rrolo[3,4-c]pírazol-1 (4H)-carboxilato (2.0 g, 4.64 mmoles) en metanol (60 mi), se trató con TEA (6.45 mi, 46.4 mmoles, 10 eq.) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. (TLC: CH2CI2/EtOAc 90/10). Después de evaporación, se trató el sólido con éter dietílico/hexano y se filtró para dar 1.43 g del compuesto del título con un rendimiento de 86%. ESI MS: m/z 359 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 12.41 (bs, 1 H), 10.91 (bs, 1 H), 7.98-8.1 1 (m, 2H), 7.20-7.44 (m, 2H), 4.66-4.92 (bs, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.21 (s, 9H). Trabajando de una manera análoga, se preparó el siguiente compuesto: N-rs^^-dimetilpropanoiD^^^.e-tetrahidropirrolorS^-cl irazol-6-espirociclopropan-3-¡n-4-fluorobenzamida ESI MS: m/z 357 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1 .59-12.47 (bs, 1 H), 10.94 (bs, 1 H), 8.02-8.1 1 (m, 2H), 7.27-7.37 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 2.25 (dd, 2H, J = 6.5 Hz, J = 4.4 Hz), 1.29 (s, 9H), 0.79 (dd, 2H, J = 6.5 Hz, J = 4.4 Hz).
N-(6,6-dimetil-5-r(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lcarbon¡n-1 ,4.5,6-tetrahidropirrolor3,4-c1pirazol-3-il)-4-fluorobenzamida ESI MS: m/z 373 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 12.49 (bs, 1 H), 10.96 (bs, 1 H), 8.09 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 4.56 (t, 1 H), 3.83 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), aD +27.7 (c=0.50, MeOH).
N-(6.6-dimetil-5-f(2SHetrahidrofuran-2-ilcarbon¡ll-1.4,5.6-tetrahidropirrolor3,4-clpirazol-3-il)-4-fluorobenzamida ESI MS: m/z 373 (MH+); H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 12.49 (bs, 1 H), 10.96 (bs, 1 H), 8.09 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 4.56 (t, 1 H), 3.83 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), ctD -27.7 (c=0.76, MeOH).
EJEMPL0 13 Éster metílico del ácido 4-n-metil-píperidin-4-ilox0-benzoico A una solución de 1-metil-piper¡din-4-ol (6.8 g, 59 mmoles), PP i3 (trifenilfosflna, 15.5 g, 59 mmoles) y éster metílico del ácido 4-hidroxi-benzoico (6 g, 39 mmoles) en THF (150 mi) a OiC, se agregó lentamente dietil azodicarboxilato (9.5 mi, 59 mmoles) en THF (30 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante un período de 24 horas. Luego se evaporó y el residuo se volvió a disolver en ácido cítrico acuoso al 5% (700 mi). La solución se lavó con acetato de etilo (3 x 250 mi), se alcallnizó con NH4OH concentrado (pH -8) y luego se extrajo con diclorometano (3 x 250 mi). Los extractos combinados de diclorometano se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para dar un aceite que fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice usando diclorometano-MeOH (90:10) como eluyente, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (7.4 g, 75%). ESI MS: m/z 250 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 5H), 2.7 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.5 (m, 1 H), 7.1 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.9 (d, J=9.0 Hz, 2H).
EJEMPLO 14 Clorhidrato del ácido 4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-benzoico Se disolvió éster metílico del ácido 4-(1-met¡l-piperidin-4-iloxi)-benzoico (7.3 g, 29 mmoles) en HCI ac. 6N (220 mi). Después de calentar a 85iC durante 6 horas, se removió el solvente al vacío. El residuo se tomó con agua y se evaporó dos veces y luego se tomó con acetona dos veces más. El sólido obtenido fue triturado finalmente en acetona para dar la sal clorhidrato como un polvo blanco (6.4 g, rendimiento 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.0 (m, 4H), 2.8 (m, 3H), 3.3 (m, 4H), 4.7 (m, 1 H), 7.1 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 9.9 (d, J=20.4 Hz, 1 H), 12.6 (s, 1H).
EJEMPL0 15 Ester etílico del ácido 4-(4-hidroxi-piperidin-1 -il)benzoico Una mezcla de éster etílico del ácido 4-fluoro-benzoico (1.68 g, 10 mmoles), piperidin-4-ol (1.12 g, 11 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (1.38 g, 10 mmoles) en DMSO (10 mi) se calentó a 120iC durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua y hielo (500 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando hexano/EtOAc (10/30) como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.6 g, 64%). ESI MS: m/z 250 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 1.3 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.2 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.7 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 6.9 (m, 2H), 7.7 (m, 2H).
EJEMPLO 16 Ester etílico del ácido 4-(4-fluoro-piperidin-1-il)benzoico A una solución de éster etílico del ácido 4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)benzoico (1.25 g, 5 mmoles) en diclorometano seco (30 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte, se agregó lentamente DAST (0.97 g, 6 mmoles) en diclorometano (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se enfrió bruscamente con NaHC03 acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó con cromatografía flash en gel de sílice usando hexano/EtOAc (70/30) como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.7 g, 56%). ESI MS: m/z 252 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 1.3 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.2 (s, 2H), 4.8 (s, 1 H), 7.0 (s, 2H), 7.8 (s, 2H).
EJEMPLO 17 Ácido 4-(4-f luoro-piperidin-1 -iPbenzoico Una mezcla de éster etílico del ácido 4-(4-fluoro-piperidin-1-¡I)benzoico (0.7 g, 2.7 mmoles) en etanol (50 mi) y una solución de hidróxido de sodio 2N (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El etanol se evaporó luego, se diluyó la solución con agua (20 mi) y se neutralizó con HCI 2N. El ácido se separó como un sólido blanco que se lavó con agua y se secó bajo vacío (0.52 g, 82%). ESI MS: m/z 224 (MH+); 1H NMR (400 MHz, D SO-d6): d ppm 1.8 (m. 2H), 2.0 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 5.0 (s, 1 H), 7.0 (s, 2H), 7.8 (s, 2H), 12.2 (s, 1 H). Trabajando como se describió en cualquiera de los ejemplos previos, es decir, usando cualquier material de partida apropiado y cualquier reactivo adecuado de acuerdo con el procedimiento revelado previamente, se prepararon también los compuestos adicionales de fórmula (la) y (Ib), como se informa en el siguiente cuadro III. Para las notas aclaratorias concernientes al sistema de codificación que identifica cada compuesto específico de fórmula (la) y (Ib) ver el Amétodo general® al comienzo de la sección experimental.
CUADRO líl A02M1B01 ? NMR (400 MHz, DMSO-ck): d 12.45 (bs, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.84 (ra, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.21 (s, 9H). A03M1B01 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.46 (bs, IH), 11.01 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.21 (s, 9H).
A04M1B01 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.45 (bs, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.24 (s, 9H). A05M1B01 ? NMR (400 MHz, DMSO-ds): d 12.54 (bs, 1H), 11.07 (s, 1H), 7.76'(s, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.25 (s, 9H).
A06M1B01 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.43 (bs, 1H), 10.98 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.86 (s, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.21 (s, 9H). A07M1B01 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.47 (bs, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.16 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 4.88 (s, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.21 (s, 9H). A08M1B01 ¾ NMR (400 MHz, D SO-de): d 12.50 (bs, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.13 (s, 1H,), 8.76 (m, 1H), 8.33 (m, 1H) 7.51 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.25 (s, 9H). A09 1B01 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-ds): d 12.54 (bs, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.75 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 4.92 (s, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.25 (s, 9H).
A10M1B01 ¾ MR (400 MHz, DMSO-de): d 12.47 (bs, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.25 (s, 9H). A11M1B01 lU MR (400 MHz, D SO-d*): d 12.11 (bs, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 4.89 (s,.2H), 1.68 (s, 6H), 1.25 (s, 9H).
A12M1B01 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.22 (bs, 1H), 10.31 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.12 (m, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.19 (s, 9H), 0.87 (d, 6H, J = 6.5 Hz). A13M1B01 !H NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.21 (bs, 1H), 10.19 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.25-1.70 (m, 6H), 1.60 (s, 6H), 1.20 (s, 9H). A14M1B01 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.35 (bs, 1H), 10.38 (bs, 1H), 4.75 (s, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.20 (s, 9H), 0.78 (m, 4H).
A15M1B01 *H MR (400 MHz, DMSO-de): d 12.3 (bs, 1H), 9.89 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.23 (s, 9H), 1.21 (s, 9H). A16M1B01 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds): d 12.35 (bs, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.85 (s, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.21 (s, 9H). A19M1B01 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.48 (bs, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 7.45 (m, 1H ), 6.70 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.25 (s, 9H). A20M1B01 'HNMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.26 (bs, 1H), 10.38 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.52 (m, 3H), 1.64 (m, 10H), 1.23 (s, 9H). A22M1B0 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.43 (bs, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.3-7.6 (m, 7H), 4.99 (s, 2H), .71 (m, 6H), 1.26 (s, 9H). A23M1B01 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.48 (bs, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.08 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 1.70 (m, 6H), 1.27 (s, 9H). A24M1B01 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-dfi): d 12.05 (bs, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.19 (m, 4H), 6.91(bs, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.32 (d, 2H, J = 5.85 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.22 (s, 9H). A25M1B01 'H NM (400 MHz, DMSO-d*): d 12.31-12.05 (2bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.30.(m, 5H), 7.00 (bs, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.33 (d, 2H, J = 5.85 Hz), 1.63 (s, 6H), 1.22 (s, 9H). A28M1B01 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 12.07 (bs, 1H), 8.99 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.40 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.5 (m, 6H), 1.22 (s, 9H). A29M1B01 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.36 (bs, 1H), 10.08 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.15 (bs, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.23 (s, 9H).
A02M2B01 ? NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 12.29 (bs, 1H), 11.05 (s, 1H), 7.9-7.35 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 2.29 (ra, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.84 (m, 2H).
A04M2B01 *H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 12.21 (bs, 1H), 10.90 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.83 (m, 2H). A05M2B01 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 12.30 (bs, 1H), 11.17 (s, 1H), 7.77* (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.84 (m, 2H). A06M2B01 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.28 (bs, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.03 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.03 (s, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.83 (m, 2H). A07M2B01 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.32 (bs, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.21 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 5.05 (s, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.84 (ra, 2H). A10M2B01 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.23'(bs, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.22 (m, IH), 5.01 (s, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.84 (m, 2H). A12M2B01 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.03 (bs, 1H), 10.36 (bs, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 0.93 (m, 6H), 0.80 (m, 2H). A13M2B01 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.05 (bs, 1H), 10.28 (bs, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.25 (m, 8H), 1.23 (s, 9H), 0.78 (m, 2H).
A14M2B01 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.03 (bs, 1H), 10.72 (bs, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.20 (s, 9H), 0.80 (m, 6H).
A15M2B01 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.01 (bs, 1H), 9.92 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.22 (s, 18H), 0.78 (m, 2H). A19M2B01 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.21 (bs, 1H), 10.82 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.49(m, 1H ), 6.69 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.83 (m, 2H). A27M2B01 ¡H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 11.98 (bs, 1H), 9.02 (s, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 0.81 (m, 2H). A28M2B01 'HNM (400 MHz, DMSO-de): d 11.83 (bs, 1H), 9.03 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.76 (m, 2H). A30M1B01 *H NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.2 (s, 9 H) 1.7 (s, 6 H) 4.9 (s, 2 H) 7.4-8.1 (m, 5 H) 11.2 (s, 1 H) 12.5 (s, 1 H) A31M1B01 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-ds): d ppm 1.2 (s, 9 H) 1.7 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2:0 (m, 2 H) 2.2 (s, 3 H) 2.3 (m, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 4.5 (m, 1 H) 4.9 (s, 2 H) 7.0 (d, 7=7.9 Hz, 2 H) 8.0 (d, 7=7.9 Hz, 2 H) 10.7 (s, 1 H) 12.4 (s, 1 H) A32M1B01.HC1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (mezcla de dos confónneroj) d ppm 1.25 (s, 18 H) 1.68 (s, 12 H) 1.84 (m, 2 H) 2.07 (m, 4 H) 2.29 (d, 7=14.0 Hz, 2 H) 2.80 (d, 7=5.0 Hz, 3 H) 2.82 (d, 7=5.0 Hz, 3 H) 3.11 (m, 2 H) 3.20 (m, 2 H) 3.40 (m, 2 H) 3.52 (d, 7=14.0 Hz, 2 H) 4.67 (m, 1 H) 4.87 (m, 1 H) 4.89 (s, 4 H) 7.21 (dd, 7=8.8, 2.3 Hz, 1H) 7.25 (dd, 7=8.8, 2.3 Hz, 1H) 7.45 (m, 2 H) 7.5-7.7 (m, 4 H) 9.90 (bs, 1 H) 9.97 (bs, 1 H) 10.93 (s, 2 H) 12-13 (bs, 2 H). A33M1B01.2HC1 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 1.3 (s, 9 H) 1.7 (s, 6 H) 2.8 (s, 3 H) 3.4 (m, 10 H) 4.9 (s, 2 H) 7.6 (s, 2 H) 8.1 (d, 7=7.9 Hz; 2 H) 10.4 (s, l H) 11.0 (s, 1 H) A34M1B01.HC1 ? NMR (400 MHz, DMSO-ds): d ppm 1.3 (s, 9 H) 1.7 (s, 6 H) 1.9 (m, 4 H) 3.4 (m, 4 H) 4.9 (m, 1 H) 4.9 (s, 2 H) 7.0 (d, 7=9.1 Hz, 2 H) 7.9 (d, 7=9.0 Hz, 2 H) 10.6 (s, 1 H) A35M1B01 'HNM (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.2 (s, 9 H) 1.6 (s, 6 H) 2.3 (s, 3 H) 2.5 (m, 4 H) 3.1 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 4.8 (s, 2 H) 6.9 (d, 7=8.2 Hz, 2 H) 7.9 (d, 7=8.4 Hz, 2 H) 10.5 (s, 1 H) 12.3 (s, 1 H) A36M1B01 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d< : d ppm 1.2 (s, 9 H) 1.6 (s, 6 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, 7=8.0 Hz, 2 H) 3.9 (t, 7=7.0 Hz, 2 H) 4.8 (s, 2 H) 7.8 (d, 7=8.9 Hz, 2 H) 8.0 (d, 7=8.8 Hz, 2 H) 10.8 (s, 1 H) 12.4 (s, 1 H) A37M1B01 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.3 (s, 9 H) 1.7 (s, 6 H) 4.1 (m, 2 H) 4.5 (m, 2 H) 4.9 (s, 2 H) 7.7 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.1 (d, 7=7.8 Hz, 2 H) 10.9 (s, 1 H) 12.4 (s, 1 H) A38M1B01 ? NMR (400 MHz, DMSO-dé): d ppm 1.3 (s, 9 H) 1.7 (s, 6 H) 3.8 (s, 3 H) 3.9 (s, 3 H) 4.9 (s, 2 H) 7.1 (d, 7=8.5 Hz, 1 H) 7.6 (d, 7=1.2 Hz, 1 H) 7.7 (dd, 7=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 10.8 (s, 1 H) 12.4 (s, 1 H) A38M2B01 lK NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 0.8 (m, 2 H) 1.2 (s, 9 H) 2.3 (m, 2 H) 3.8 (s, 3 H) 3.9 (s, 3 H) 5.0 (s, 2 H) 7.1 (m, 1 H) 7.6 (m, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 10.8 (s, 1 H) 12.2 (s, 1 H) A39M1B01 ? NMR (400 Hz, DMSO-de): 5 ppm 1.3 (s, 9 H} 1.7 (s, 6 H) .9 (s, 2 H) 7.5 (s, 1 H) 8.0 (d, 7=7.3 Hz, 2 H) 8.05 (d, 7=7.3 Hz, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 11.0(s, 1 H) 12.5 (s, 1 H) A40M1B01 'H NMR (400 MHz, DMSO- de): d ppm 1.2 (s, 9 H) 1.6 (s, 3 H) 4.9 (s, 2 H) 8.0 (d, 7=8.4 Hz, 2 H) 8.1 (d, 7=8,5 Hz, 2 H) 11.2 (s, 1 H) 12.5 (s, 1 H) A41M1B01 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.2 (s, 9 H) 1.7 (s, 6 H) 4.9 (s, 2 H) 7.7 (t, 7=7.6 Hz, 1 H) 8.1 (d, 7=7.6 Hz, 1 H) 8.3 (d, 7=7.9 Hz, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 11.2 (s, 1 H) 12.5 (s, 1 H) A43M1B01 lH NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.2 (s, 9 H) 1.7 (s, 6 H) 4.9 (s, 2 H) 7.3 (m, 2 H) 7.6 (m, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 10.9 (s, 1 H) 12.4 (s, 1 H) A44M1B01 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.25 (s, 9 H) 1.68 (s, 6 H) 3.85 (s, 3 H) 4.88 (s, 2 H) 7.03 (m, 2 H) 8.01 (d, 7=8.29 Hz, 2 H) 10.74 (s, 1 H) 12.40 (s, 1 H) A45M1B01 ? N R (400 MHz, DMSO-dé): d ppm 1.3 (s, 9 H) 1.7 (s, 6 H) 3.8 (s, 3 H) 4.9 (s, 2 H) 7.2 (m, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 7.6 (m, 2 H) 10.9 (s, 1 H) 12.5 (s, 1 H) A46M1B01 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.3 (s, 9 H) 1.7 (s, 6 H) 4.0 H), 10.92 (s, 1 H), 12.45 (s, 1 H). A48M1B02 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 ppm 1.59 (s, 3 H) 1.60 (s, 3 H) 1.86 (m, 4 H) 3.70 (m, 2 H) 3.76 (s, 2 H) 4.44 (t, .7=6.52 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=12.44 Hz, 1 H) 4.72 (d, J=12.56 Hz, 1 H) 7.46 (m, 3 H) 7.78 (s, 1 H) 7.86 (m, 3 H) 10.74 (s, 1 H) 12.32 (s, 1 H) A03M1B14 !H NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.7 (s, 6 H) 2.0 (m, 4 H) 3.8 (m, 2 H) 4.6 (t, .7=6.6 Hz, 1 H) 4.7 (d, /=12.4 Hz, 1 H) 4.9 (d, .7=12.4 Hz, 1 H) 7.6 (ddd, .7=10.5, 8.5, 8.4 Hz, 1 H) 7.9 (m, 1 H) 8.1 (m, 1 H) 11.1 (s, 1 H) 12.5 (s, 1 H) aD +24.5 (c=1.08, MeOH) A12M1B14 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 0.92 (d, .7=6.58 Hz, 6 H) 1.65 (d,J=2.44 Hz, 6 H) 1.96 (m, 5 H) 2.16 (d, .7=6.95 Hz, 2 H) 3.80 (m, 2 H) 4.53 (dd, J=6.95, 6.10 Hz, 1 H) 4.68 (m, 2 H) 10.37 (s, 1 H) 12.30 (s, 1 H) ccD +24.0 (c=1.00, MeOH) A13M1B14 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.64 (s, 6 H) 1.97 (m, 10 H) 3.25 (m, 1 H) 3.80 (m, 2 H) 4.55 (t, .7=6.58 Hz, 1 H) 4.70 (m, 2 H) 10.26 (s, 1 H) 12.28 (s, 1 H) aD +24.7 (c=1.09, MeOH) A32M1B14.HC1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ("MS de dos coafórmef ») ¾ ppm 1.68 (s, 12 H) 1.8-2.1 (m, 10 H) 2.30 (d, J=14T0 Hz, 2 H) 2.80 (d, ^=5.0 Hz, 3 H) 2.83 (d, J=5.0 Hz, 3 H) 3.1-3.3 (m, 4 H) 3.45 (m, 2 H) 3.52 (d, J=14.0 Hz, 2 H) 3.7-3.8 (m, 4 H) 4.56 (dd, 7=7.0, 6.0 Hz, 2 H) 4.66 (m, 1 H) 4.71, 4.88 (2 d, J=13 Hz, 4 H) 4.87 (m, 1H) 7.21 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H) 7.26 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H) 7.46 (m, 2 H) 7.5-7.7 (m, 4 H) 9.89 (bs, 2 H) 10.94 (s, 2 H) 12-13 (bs, 2 H). aD +17.4 (c=1.02, MeOH) A33M1B14.2HC1 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): S ppm 1.7 (s, 3 H) 1.7 (s, 3 H) 2.0 (m, 4 H) 2.8 (s, 3 H) 3.7 (m, 10 H) 3.8 (m, 2 H) 4.6 (dd, J=7.3, 5.9 Hz, 1 H) 4.7 (d, . =12.4 Hz, 1 H) 4.9 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 7.6 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 10.3 (s, 1 H) 11.0 (s, 1 H) aD +14.7 (c=1.09, MeOH) A31M1B14 ? NMR (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 1.7 (s, 6 H) 2.1 (m, 8 H) 2.8 (m, 3 H) 3.3 (m, 4 H) 3.8 (m, 2 H) 4.6 (dd, J=7.2, 6.1 Hz, 1 H) 4.7 (m, 1 H) 4.7 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 4.9 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 7.1 (m, 2 H) 8.0 (m, 2 H) 9.9 (m, 1 H) 10.8 (s, 1 H) 12.2 (s, 1 H) aD (como sal dorfaidrato) +17.0 (c=1.08, MeOH) A01M2B14 ? NMR (400 MHz, DMSO-ds): d 12.25 (bs, 1H), 10.98 (bs, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.96 (m, 2H), 4.56 (t, 1H), 3.77 (m, 2H) 2.24 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 0.93 (s, 2H). aD +15.9 (c=1.06, MeOH) A12M1B21.HC02H *H NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 ppm 0.9 (d, .7=6.6 Hz, 6 H) 1.2 (s, 3 H) 1.5 (m, 2 H) 1.7 (s, 6 H) 2.2 (m, 12 H) 4.7 (s, 2 H) 8.2 (s, 1 H) 10.4 (s, 1 H) 12.3 (s, 1 H) A01M1B21.HC1 ? NMR (400 MHz, DMSO-dí): (mezcla de dos confórmeros) d ppm 1.29 (s, 3 H) 1.38 (s, 3 H) 1.65 (m, 2 H) 1.70 (s, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 1.95 (d, _J=14.0 Hz, 2 H) 2.08 (m, 2 H) 2.46 (d, J=14.0 Hz, 2 H) 2.74 (d, ^=5.0 Hz, 3 H) 2.79 (d, J=5.0 Hz, 3 H) 2.87 (m, 2 H) 3.13 (m, 2 H) 3.3-3.5 (m, 4 H) 4.86 (s, 4 H) 7.35 (t, J=8.9 Hz, 4 H) 8.09 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 4H) 9.5 (bs, 1 H) 9.7 (bs, 1 H) 11.01 (s, 1 H) 11.03 (s, 1 H) 12-13 (bs, 2 H). A01M1B22.HC1 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-ds): d ppm 1.69 (s, 6 H) 2.16 (m, 6 H) 3.32 (m, 6 H) 4.89 (s, 2 H) 7.36 (t, J=8.66 Hz, 2 H) 8.08 (dd, ^=9.02, 5.49 Hz, 2 H) 9.58 (s, 1 H) 11.01 (s, 1 H) 12.55 (s, 1 H) A48M1B43 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 1.16 (t, ^=7.13 Hz, 3 H) 1.57 (s, 6 H) 3.76 (s, 2 H) 4.00 (q, 7=7.07 Hz, 2 H) 4.38 (s, 2 H) 7.48 (m, 3 H) 7.79 (s, 1 H) 7.87 (m, 3 H) 10.73 (s, 1 H) 12.32 (s, 1H) EJEMPLO 18 N-(6,6-dimetil-5-r(1-metiipiper¡din-4-¡l)carbonill-2,4,5.6- tetrahidrop¡rrolor3,4-c1pirazol-3-H -4-fluorobenzam¡da Clorhidrato de etil 3-[(4-fluorobenzoii)amino]-6,6-dimetil-5,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-1(4H)-carboxilato (0.5 g, 1.3 mmoles), en diclorometano (25 mi), se trató con N,N-düsopropiletilam¡na (1.13 mi, 6.5 mmoles, 5 eq.) y TBTU (0.542 g, 1.69 mmoles, 1.3 eq.), a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se agregó clorhidrato del ácido 1-metil-piperidina-4-carboxílico (0.29 g, 1.61 mmoles, 1.2 eq.). La reacción se agitó durante la noche (TLC: CH2CI2/MeOH 90/10). La solución se lavó con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio saturada y salmuera, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (16 mi), se trató con TEA (2 mi, 14.3 mmoles, 11 eq.) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. (TLC: CH2CI2/MeOH/NH4OH 90/10/1 ). Después de evaporación, se purificó el sólido por cromatografía flash (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 90/10/2). El sólido se trató con éter diisopropílico y se filtró para dar 0.36 g del compuesto del título con un rendimiento de 69%. ESI MS: m/z 400 (MH+); 1H NMR (400 MHz, D SO-d6): d ppm 12.48 (bs, 1 H), 10.97 (bs, 1 H), 8.09 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.75 (bs, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.40 (m, 1 H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.67 (m, 10H).
Trabajando de una manera análoga, se preparó el siguiente compuesto: N-r5-r(1-met¡lpiperidin-4-¡l)carbon¡n-2,4,5,6-tetrah¡dropirroloí3,4-c1piYazol-6-espirociclopropan-3-il1-4-fluorobenzamida ESI MS: m/z 398 (MH+); H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 12.20 (bs, 1 H),11.00 (s, 1 H), 8.10 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.40 (m, 1 H), 2.23 (m, 5H), 2.0 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 0.89 (m, 2H). Trabajando de una manera análoga y usando el material de partida apropiado y cualquier reactivo adecuado, según el procedimiento antes mencionado, se prepararon también compuestos adicionales de fórmula (la) y (Ib), como se informa en el siguiente cuadro IV.
CUADRO IV A01M1B03.HC1 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): d 11.02 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 4.80 (bs, 2H), 3.43 ( , 2H), 3.07 (m, 2H) 2.75 (í 3H), 2.69 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 1.67 (m, 6H). A02M1B03.HC1 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.68 (m, 6 H) 1.93 (m, 4 H) 2.74 (m, 4 H) 3.07 (m, 2 H) 3.42 (m, 2 H) 4.81 (s, 2 H) 7.46 (m, 1 H) 7.59 (td, J=7.96, 5.91 Hz, 1 H) 7.82 (ddd, 7=10.00, 2.32, 1.59 Hz, 1 H) 7.87 (dt,J=7.90, 1.11 Hz, 1 H) 9.49 (s, 1 H) 11.09 (s, 1 H) A03M1B03.HC1 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.69 (m, 6 H) 1.93 (m, 4 H) 2.74 (m, 4 H) 3.02 (m, 2 H 3.34 (m, 2 H) 4.79 (s, 2 H) 7.40 (m, 1 H) 7.53 (m, 1 H) 7.60 (m, 1 H) 9.48 (s, 1 H) 11.11 (s, 1 H) A04 1B03 · ' - ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.48 (bs, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.40 (m, \H),7.22 (m, 1H), 4.75 (bs, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.21 (bs, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.67 (m, 10H). A05M1B03.HC1 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.6 (bs, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.4 (bs, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 4.80 (bs, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.76 (bd, 3H), 2.71 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.67 (s, 6H). A06M1B03.HC1 lH NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.55 (bs, 1H), 11.06 (s, 1H), 9.66 (bs, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.75 (bs, 3H), 2.68 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (s, 6H). A07M1B03.HC1 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.60 (bs, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.50 (bs, 1H), 8.19 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 4.83 (s, 2H), 3.4 (ra, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.78 (bd, 3H), 2.75 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.67 (s, 6H). A09M1B03.2HC1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.38 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.83 (d, J=6.22 Hz, 2H), 7.98 (d, J=6.22 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.4 A16M1B03 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.30 (bs, IH), 11.10 (s, IH), 8.13 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 4.75 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.39 (m, IH), 2.22 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.69 (m, 10H). A17M1B03 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.48 (bs, IH), 10.98 (s, IH), 7.79 (m, IH), 7.61 (m, IH), 7.54 (m, IH), 7.45 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.34 (m, IH), 2.19 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.66 (m, 10H). A19M1B03.HC1 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 10.87 (s, IH), 9.55 (bs, IH), 7.93 (dd, 7=1.71, 0.85 Hz, IH), 7.44 (dd, 7=3.48, 0.79 Hz, IH), 6.70 (dd, 7=3.48, 1.77 Hz, IH), 4.77 (bs, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (s, 6H). A21M1B03 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.40 (bs, IH), 11.00 (s, IH), 8.65 (d, IH, J = 2.5 Hz), 8.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.83 (d, IH, J= 1.6 Hz), 6.62 (dd, IH, J = 2.5 Hz), 4.47 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.38 (m, IH), 2.22 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.69 (m, 10H).
A22M1B03 'H MR (400 MHz, DMSO-de): d 12.44 (bs, IH), 11.12 (s, IH), 8.25 (m, IH), 8.09 (m, IH), 8.03 (m, IH), 7.75 (m, IH), 7.60 (m, 3H), 4.82 (bs, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.38 (m, IH), 2.19 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.70 (m, 10H). A23M1B03 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-ds): d 12.51 (bs, IH), 11.11 (s, IH), 8.67 (bs, IH), 8.07 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 4.80 (bs, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.38 (m, IH), 2.22 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.69 (m, 10H). A24M1B03 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.11 (bs, IH), 8.82 (s, IH), 7.19 (m, 4H), 6.81 (m, IH), 4.61 (s, 2H), 4.29 (d, 2H, J = 5.80 Hz), 2.85 (m, 2H), 2.33 (m, IH), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.63 (m, 10H). A25M1B03 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.08 (bs, IH), 8.85 (s, IH), 7.30 (m, 5H), 6.91 (bs, IH), 4.61 (s, 2H), 4.32 (d, 2H, J = 5.90 Hz), 2.86 (m, 2H), 2.35 (m, IH), 2.30 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.63 (m, 10H).
A26M1B03 lH NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.00 (bs, 1H), 8.67 (s, 1H), 6.45 (bs, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.43 (m, 2H), 0.88 (t, 3H). A27M1B03 ¾ NMR (400 MHz, D SO-de): d 12.25 (bs, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.1 (m, 2H), 1.65 (m, 10H).
A28M1B03.HC1 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.13 (bs, 1H), 9.05 (bs, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.5-3.2 (m, 8H), 2.75 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.63 (m, 12H). A30M01B03 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.48 (bs, 1H), 10.93 (bs, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 4.76 (bs, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.23 (bs, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.67 (m, 10H). A01M1B04.HC1 'H M (400 MHz, DMSO-di): d 1.24 (t, =7.32 Hz, 3 H) 1.69 (s, H) 1.98 (m, 4 H) 2.78 (m, 1 H) 3.09 (dd, J=7.32, 5.00 Hz, 4 H) 3.50 (d, J=l 1.71 Hz, 2 H) 4.80 (s, 2 H) 7.36 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 8.09 (m, 2 H) 9.30 (s, 1 H) 11.01 (s, 1 H) 12.56 (s, 1 H). A03M1B04.HC1 ? MR (400 MHz, DMSO-de): d 1.24 (t, . =7.32 Hz, 3 H) 1.69 (s, 6 H) 1.91 (m, 4 H) 2.77 (m, 1 H) 3.31 (m, 6 H) 4.80 (s, 2 H) 7.61 (m, 1 H) 7.91 (m, 1 H) 8.07 (m, 1 H) 9.24 (s, 1 H) 11.11 (s, 1 H) 12.59 (s, 1 H). A12M01B04.HC1 ? MR (400 MHz, DMSO-ds): d 0.92 (d, ^=6.58 Hz, 6 H) 1.24 (t, J 7.26 Hz, 3 H) 1.65 (s, 6 H) 1.88 (m, 4 H) 2.06 (m, 1 H) 2.17 (d, ==7.07 Hz, 2 H) 2.70 (m, 1 H) 3.23 (m, 6 H) 4.72 (s, 2 H) 9.32 (s, 1 H) 10.41 (s, l H) 12.34 (s, 1 H). A13M01B04.HC1 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): d 1.25 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.65 (s, 6 H) 2.03 (m, 10 H) 2.77 (m, 1 H) 3.28 (m, 7 H) 4.75 (s, 2 H) 9.31 (s, 1 H) 10.30 (s, 1 H) 12.35 (s, 1 H). A27M01B04.HC1 l NMR (400 MHz, DMSO-ds): d 1.24 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.66 (s, 6 (m, 1 H) 8.07 (ddd, J=11.49, 7.83, 2.13 Hz, 1 H) 8.45 (m, 2 H) 11.11 (s, 1 H) 12.57 (s, 1 H) A04M1B07 ? MR (400 MHz, DMSO-d^): d ppm 1.81 (s, 6 H) 2.21 (s, 3 H) 4.51 (s, 2 H) 6.96 (d, .7=4.88 Hz, 1 H) 7.16 (t, 7=7.68 Hz, 1 H) 7.35 (t, 7=10.97 Hz, 1 H) 7.54 (d, 7=5.00 Hz, 1 H) 7.69 (m, 1 H) 10.88 (s, 1 H) 12.56 (s, l H) A12M1B07 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.37 (bs, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.42 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (d, 2H, J= 7.1 Hz), 1.98 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 0.87 (d, 6H, J = 6.47 Hz). A13M1B07 ? NMR (400 MHz, DMSO-ds): d ppm 1.74 (m, 1 H) 1.77 (s, 6 H) 1.88 (m, 1 H) 2.02 (m, 2 H) 2.14 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 3.18 (m, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 6.97 (d, 7=5.00 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 10.25 (s, 1 H) 12.36 (s, 1 H) A14M1B07 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 0.72 (m, 4 H) 1.77 (s, 7 H) 2.18 (s, 3 H) 4.39 (s, 2 H) 6.95 (d, 7=5.00 Hz, 1 H) 7.54 (d, 7=5.00 Hz, 1 H) 10.69 (s, 1 H) 12.37 (s, 1 H) A21M1B07 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.82 (s, 6 H) 2.23 (s, 3 H) 4.53 (s, 2 H) 6.61 (s, 1 H) 6.98 (d, 7=5.00 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.96 (m, 2 H) 8.10 (d, 7=7.44 Hz, 2 H) 8.64 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 10.98 (s, 1 H) 12.57 (s, 1 H A23M1B07 'H NMR (400 MHz, DMSO-d*): d ppm 1.83 (s, 6 H) 2.23 (s, 3 H) 4.57 (s, 2 H) 6.98 (d, =5.00 Hz, 1 H) 7.56 (d, 7=4.88 Hz, 1 H) 7.63 (m, 2 H) 8.01 (m, 4 H) 8.63 (m, 1 H) 11.07 (s, 1 H) 12.58 (s, 1 H) A25M1B07 *H NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.76 (s, 6 H) 2.1 (s, 3 H) 4.26 (d, 7=5.85 Hz, 2 H) 4.36 (s, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 6.95 (d, 7=4.88 Hz, 1 H) 7.22 (s, 3 H) 7.32 (m, 2 H) 7.53 (d, 7=4.88 Hz, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 12.14 (s, l H) A27M1B07 'HNMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.79 (s, 6 H) 2.21 (s, 3 H) 4.44 (s, 2 H) 6.78 (m, 1 H) 6.97 (d, 7=4.88 Hz, 1 H) 7.07 (m, 1 H) 7.29 (m, 1 H) 7.35 (m, 1 H) 7.55 (d, .7=5.00 Hz, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 12.32 (s, 1 H) A30M1B07 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d pm 1.81 (s, 6 H) 2.22 (s, 3 H) 4.52 (s, 2 H) 6.97 (d, 7=5.00 Hz, 1 H) 7.48 (m, 2 H) 7.56 (m, 1 H) 7.56 (d, 7=5.00 Hz, 1 H) 7.95 (d, 7=7.32 Hz, 2 H) 10.92 (s, 1 H) 12.55 (s, 1 H) A48M1B07 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.73 (s, 6 H) 2.13 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 4.35 (s, 2 H) 6.89 (d, .7=4.88 Hz, 1 H) 7.40 (dd, 7=8.47, 1.65 Hz, 1 H) 7.47 (m, 3 H) 7.74 (s, 1 H) 7.84 (m, 3 H) 10.74 (s, 1 H) 12.40 (s, 1 H) A53M1B07 lH MR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.34 (m, 1 H) 1.50 (m, 1 H) 1.72 (m, 2 H) 1.77 (s, 6 H) 1.98 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.55 (m, 2 H) 3.00 (m, 1 H) 3.81 (d, 7=12.56 Hz, 1 H) 4.35 (d, 7=12.07 Hz, 1 H) 4.42 (s, 2 H) 6;96 (d, 7=5.?0 Hz, 1 H) 7.54 (d, .7=4.88 Hz, 1 H) 10.45 (s, 1 H) 12.40 (s, 1 H) A54 1B07 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.82 (s, 6 H) 2.22 (s, 3 H) 4.53 (s, 2 H) 6.97 (d, J=5.00 Hz, 1 H) 7.56 (d, 7=5.00 Hz, 1 H) 7.72 (m, 1 H) 7.91 (m, 1 H) 8.24 (m, 2 H) 11.24 (s, 1 H) 12.62 (s, 1 H) A31M01B19.HC1 ? NMR (400 MHz, DMSO-d<¡): d 1.80 (s, 6 H) 2.07 (m, 4 H) 2.81 K 3 H) 3.14 (m, 4 H) 4.75 (m, 1 H) 4.99 (s, 2 H) 7.13 (m, 2 H) 7.20 (dd, 7=4.94, 3.84 Hz, 1 H) 7.63 (dd, 7=3.72, 0.79 Hz, 1 H) 7.80 (d, 7=5.00 Hz, 1 H) 8.02 (m, 2 H) 10.07 (m, 1 H) 10.86 (s, 1 H) 11.99 (s, 1 H) A31M1B20.HC1 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): (mezcl* de doi confórmeroi) 5 ppm 1.63 (m, 8 H) 1.67 (s, 12 H) 1.86 (m, 2 H 2.10 (m, 4 H) 2.28 (d, 7=14.0 Hz, 2 H) 2.68 (m, 2 H) 2.79 (d, 7=5.0 Hz, 3 H) 2.81(d, 7=5.0 Hz, 3 H) ) 3.1-3.3 (m, 4 H) 3.46 (m, 2 H) 3.52 (d, 7=14.0 Hz, 2 H) 3.90 (m, 8 H) 4.68 (m, 1 H) 4.76 (m, 4 H) 4.89 (m, 1 H) 7.11 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.14 (d, J=8. Hz, 2 H) 8.01 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 8.03 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 10.02 (bs, 2 H) 10.81 (bs, 2 H) A33M1B20.HC1 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 ppm 1.65 (m, 4 H) 1.68 (s, 6 H) 2.70 (m, 1 H) 2.81 (s, 3 H) 2.9-3-8 (bs, 8 H) 3.90 (m, 4 H) 4.06 (bs, 2 H) 4.77 (s, 2 H) 7.62 (bs, 2 H) 8.07 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 10.60 (bs, 1 H) 11.01 (s, l H) A12M1B44 ? MR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 0.14 (m, 2 H) 0.46 (m, 2 H) 0.91 (d, .7=6.58 Hz, 6 H) 1.01 (m, 1 H) 1.66 (s, 6 H) 2.05 (m, 1 H) 2.16 (d, 7=7.07 Hz, 2 H) 2.24 (d, 7=6.58 Hz, 2 H) 4.54 (s, 2 H) 10.35 (s, 1 H) 12.27 (s, 1 H) A13M1B44 ¾ R (400 MHz, DMSO-de): d ppm 0.15 (m, 2 H) 0.47 (m, 2 H) 1.01 (m, 1 H) 1.66 (s, 6 H) 1.80 (m, 1 H) 1.92 (m, 1 H) 2.08 (m, 2 H) 2.17 (m, 2 H) 2.26 (d, 7=6.46 Hz, 2 H) 3.25 (m, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 10.25 (s, 1 H) 12.26 (s, 1 -H)* . . A14M1B44 *? NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 0.13 (m, 2 H) 0.44 (m, 2 H) 0.76 (m, 4 H) 0Í98 (m, 1 H) 1.65 (s, 6 H) 1.81 (m, 1 H) 2.22 (d, /=6.58 Hz, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 10.69 (s, 1 H) 12.27 (s, 1 H) A25M1B44 lH R (400 MHz, DMSO-de): d ppm 0.13 (m, 2 H) 0.45 (m, 2 H) 0.99 (m, 1 H) 1.65 (s, 6 H) 2.23 (d, 7=6.46 Hz, 2 H) 4.31 (d, J=5.85 Hz, 2 H) 4.49 (s, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.28 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.34 (m, 2 H) 8.83 (s, 1 H) 12.04 (s, 1 H) A26M1B44 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 0.14 (m, 2 H) 0.47 (m, 2 H) 0.87 (t, J=7.44 Hz, 3 H) 1.00 (m, 1 H) 1.43 (m, 2 H) 1.64 (s, 6 H) 2.23 (d, J=6.58 Hz, 2 H) 3.04 (m, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 6.43 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 12.00 (s, 1 H) A30M1B44 ? NMR (400 MHz, DMSO-dg): d ppm 0.16 (m, 2 H) 0.47 (m, 2 H) 1.02 (m, 1 H) 1.70 (s, 6 H) 2.28 (d, J=6.58 Hz, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 7.51 (m, 2 H) 7.59 (m, 1 H) 8.01 (d, 7=7.44 Hz, 2 H) 10.91 (s, 1 H) 12.46 (s, 1 H) A54M1B44 ¡H NMR (400 MHz, DMSO-d,;): d ppm 0.16 (m, 2 H) 0.47 (m, 2 H) 1.02 (m, 1 H) 1.70 (s, 6 H) 2.28 (d, .7=6.58 Hz, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 7.78 (m, 1 H) 7.98 (m, 1 H) 8.35 (m, 2 H) 11.25 (s, 1 H) 12.53 (s, 1 H) A04M1B45 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 0.60 (m, 1 H) 0.97 (m, 1 H) 1.12 (d, J=5.97 Hz, 3 H) 1.19 (m, 1 H) 1.51 (m, 1 H) 1.66 (s, 6 H) 4.86 (s, 2 H) 7.20 (m, 1 H) 7.40 (m, 1 H) 7.76 (m, 1 H) 10.89 (s, 1 H) 12.48 (s, 1 H) A30M1B45 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 ppm 0.61 (m, 1 H) 0.96 (m, 1 H) 1.13 (d, J=5.85 Hz, 3 H) 1.20 (m, 1 H) 1.53 (m, 1 H) 1.67 (s, 6 H) 4.87 (s, 2 H) 7.51 (m, 2 H) 7.60 (m, 1 H) 8.02 (d, .7=7.07 Hz, 2 H) . 10.92 (s, 1 H) 12.47 (s, 1 H) A54M1B45 lH NMR (400 MHz, DMSO-dfi): S ppm 0.61 (m, 1 H) 0.96 (m, 1 H) I.13 (d, J=5.85 Hz, 3 H) L20 (m, 1 H) 1.53 (m, 1 H) 1.67 (s, 6 H) 4.88 (s, 2 H) 7.77 (m, 1 H) 7.96 (m, 1 H) 8.31 (d, 1 H) 8.39 (m, 1 H) II.26 (s, 1 H) 12.54 (s, 1 H). A01M1B47 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.79 (s, 6 H) 2.23 (s, 6 H) . 3.52 (s, 2 H) 4.43 (s, 2 H) 7.26 (t, .7=8.78 Hz, 2 H) 7.38 (m, 4 H) 7.95 (dd, .7=8.84, 5.55 Hz, 2 H) 10.90 (s, 1 H) 12.50 (s, 1 H) A48M1B47 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.79 (s, 6 H) 2.14 (s, 6 H) 3.41 (s, 2 H) 3.67 (s, 2H), 4.33 (s, 2 H) 7.30 (m, 5 H) 7.45 (m, 2 H) 7.70 (m, 1 H) 7.80 (m, 3 H) 10.70 (s, 1 H) 12.37 (s, 1 H) A48M1B48 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.76 (s, 6 H) 2.18 (s, 3 H) 2.35 (m, 8H), 3.45 (s, 2 H) 3.68 (s, 2H), 4.34 (s, 2 H) 7.30 (m, 5 H) 7.47 (m, 2 H) 7.70 (m, 1 H) 7.81 (m, 3 H) 10.70 (s, 1 H) 12.37 (s, 1 H) A01M1B50 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 0.87 (t, .7=7.44 Hz, 3 H) 1.49 (m, 2 H) 1.68 (s, 6 H) 2.27 (t, .7=7.38 Hz, 2 H) 4.64 (s, 2 H) 7.30 (m, 2 H) 8.04 (m, 2 H) 10.92 (s, 1 H) 12.43 (s, 1 H) A04M1B50 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 0.93 (t, .7=7.44 Hz, 3 H) 1.56 (m, 2 H) 1.68 (s, 6 H) 2.28 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 7.22 (m, 1 H) 7.40 (m, 1 H) 7.75 (m, 1 H) 10.88 (s, 1 H) 12.47 (s, 1 H) A13M1B50 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 0.93 (t, .7=7.38 Hz, 3 H) 1.55 (m, 2 H) 1.64 (s, 6 H) 1.80 (m, 1 H) 1.93 (m, 1 H) 2.07 (m, 2 H) 2.18 (fn, 2 H) 2.27 (t, .7=7.38 Hz, 2 H) 3.23 (m, 1 H) 4.61 (s, 2 H) 10.24 (s, 1 H) 12.27 (s, l H) A14M1B50 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): 6 ppm 0.78 (d, J=1.95 Hz, 4 H) 0.91 (t,J=7.38 Hz, 3 H) 1.52 (m, 2 H) 1.64 (s, 6 H) 1.82 (m, 1 H) 2.24 (t, .7=7.38 Hz, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 10.70 (s, 1 H) 12.27 (s, 1 H) A30M1B50 JH NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 0.94 (t, . =7.44 Hz, 3 H) L57 (m, 2 H) 1.69 (s, 6 H) 2.30 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 7.52 (m, 2 H) 7.60 (m, 1 H) 8.01 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 10.92 (s, 1 H) 12.46 (s, 1 H) A54M1B50 ? NMR (400 MHz, DMSO-d*): d ppni 0.94 (t, J=7.44 Hz, 3 H) 1.57 (m, 2 H) 1.69 (s; 6 H) 2.29 (t, .^7.38 Hz, 2 H) 4.70 (s, 2 H) 8.31 (m, 4 H) 11.25 (s, 1 H) 12.53 (s, 1 H) A04M1B51 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d«): d ppm 1.68 (s, 6 H) 2.03 (m, 2 H) 3.27 (m, 1 H) 3.73 (m, 3 H) 3.93 (t, =8.11 Hz, 1 H) 4.76 (m, 2 H) 7.21 (m, 1 H) 7.39 (m, 1 H) 7.74 (m, 1 H) 10.90 (s, 1 H) 12.49 (s, 1 H) A12M1B51 ? NMR (400 MHz, DMSO-di): d ppm 0.92 (d, ^=6.58 Hz, 6 H) 1.65 (s, 6 H) 2.03 (m, 3 H) 2.17 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 3.21 (m, 1 H) 3.73 (m, 3 H) 3.91 (t, .7=8.11 Hz, 1 H) 4.66 (m, 2 H) 10.38 (s, 1 H) 12.30 (s, 1 H) A13M1B51 ? NM (400 MHz, DMSO-d«): d ppm 1.65 (s, 6 H) 1.80 (m, 1 H) 1.96 (m, 3 H) 2.07 (m, 2 H) 2.19 (m, 2 H) 3.26 (m, 2 H) 3.74 (m, 3 H) 3.92 (t, 7=8.11 Hz, 1 H) 4.70 (m, 2 H) 10.27 (s, 1 H) 12.29 (s, 1 H) A14M1B51 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 0.78 (m, 4 H) 1.64 (s, 6 H) 1.83 (m, 1 H) 2.01 (m, 2 H) 3.20 (m, 1 H) 3.72 (m, 3 H) 3.90 (t, J=8. 5 Hz, 1 H) 4.64 (m, 2 H) 10.71 (s, 1 H) 12.29 (s, 1 H) A01M1B52 'H NM (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.79 (s, 6 H) 4.43 (s, 2 H) 7.2-7.95 (m, 9 H) 10.90 (s, 1 H) 12.50 (s, 1 H) A01M1B53 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.82 (s, 6 H) 4.43 (s, 2 H) 7. 5 (m, H) 7.27 (m, H) 7.34 (m, H) 7.58 (m, H) 7.68 (m, H) 10.93 (s, 1 H) 12.62 (s, 1 H) A04M1B53 ? NMR (400 MHz, DMSO-d«¡): d ppm 1.82 (s, 6 H) 4.43 (s, 2 H) 7.15 (m, 1 H) 7.27 (m, 2 H) 7.34 (m, 1 H) 7.58 (m, 1 H) 7.68 (m, 1 H) 10.93 (s, 1 H) 12.62 (s, 1 H) A48M1B53 ? NMR (400 Hz, DMSO-c ): d ppm 1.73 (s, 6 H) 3.69 (s, 2 H) . 4.27 (s, 2 H) 7.18 (m, 2 H) 7.38 (m, 1 H) 7.45 (m, 3 H) 7.71 (m, 1 H) 7.80 (m, 3 H) 10.76 (s, 1 H) 12.45 (s, 1 H) A54M1B53 ? NMR (400 MHz, DMSO-di): d ppm 1.83 (s, 6 H) 4.46 (s, 2 H) 7.28 (m, 2 H) 7.59 (m, 1 H) 7.71 (ni, 1 ?) 7.92 (m, 1 H) 8.21 (m, 1 H) 8.29 (m, 1 H) 11.26 (s, 1 H) 12.68 (s, 1 H) A01M1B54 lE NMR (400 MHz, DMSO-d<): d ppm 1.81 (s, 6 H) 4.43 (s, 2 H) 7.24 (m, 2 H) 7.42 (m, 2 H) 7.63 (d, J-8.26 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=8.26 Hz, 2 H) 7.95 (m, 2 H) 10.93 (s, 1 H) 12.62 (s, 1 H) A48M1B54 ? MR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.77 (s, 6 H) 3.69 (s, 2 H) 4.33 (s, 2 H) 7.32-7.89 (m, 13 H) 10.75 (s, 1 H) 12.41 (s, 1 H) A01M2B03 ? NMR (400 MHz, DMSO-d<;): d 12.20 (bs, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.23 (m, 5H), 2.0 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 0.89 (m, 2H). A02M2B03 ? NMR (400 MHz, D SO-d<¡): d 12.28 (bs, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.25 (m, 5H), 2.05 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 0.91 (m, 2H). A04M2B03 ? NMR (400 MHz, DMSO-dfi): d 12.24 (bs, 1H), 10.91(s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 0.89 (m, 2H). A05M2B03 ? NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 12.31 (bs, 1H), 11.16(s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 0.90 (m, 2H).
A06M2B03 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-di): d 12.45 (bs, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.21 (m, 5H), 2.0 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 0.89 (m, 2H). A07M2B03 ? N R (400 Hz, DMSO-de): 5 12.30 (bs, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.27 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 0.91 (m, 2H). A10M2B03 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds): d 12.25 (bs, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.22 (m, 5H), 1.9 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 0.91 (m, 2H). .
¦A11M2B03 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12 22 (bs, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 2.82.(m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.18 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 0.89 (m, 2H).
A12M2B03 'H NMR (400 MHz, DMSO-dé): d 12.06 (bs, 1H), 10.04 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.22 (m, 7H), 2.05 (m, 3H), 1.65 (m, 4H), 0.93 (d, 6H, J = 6.58Hz), 0.85 (m, 2H). A13M2B03 'H MR (400 MHz, DMSO-de): d 12.04 (bs, 1H), 10.08 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.25-1.75 (m, 13H), 1.67 (m, 4H), 0.85 (m, 2H). A19M2B03 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 12.24 (bs, 1H), 10.84 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.22 (m, 5H), 2.01 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 0.89 (m, 2H).
A38M2B03 ? NM (400 MHz, DMSO-de): d 12.21 (bs, 1H), 10.81(s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 2.81 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 0.90 (m, 2H).
A14M2B04 ? NMR (400 MHz, DMSO-dí): d 12.05 (bs, IH), 10.71 (s, IH), 4.79 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.31 (m, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.62 (m, 4H), 0.99 (t, 3H), 0.82 (m, 6H). A19M2B04 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 12.24 (bs, IH), 10.84 (s, IH), 7.94 (m, IH), 7.51 (m, IH), 6.71 (m, IH), 4.88 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.40 (m, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.01 (m, 2H)¡ 1.68 (m, 4H), 1.02 (t, 3H), 0.89 (m, 2H). A38M2B04 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.20 (bs, IH), 10.81(s, IH), 7.66 (m, 2H), 7.08 (m, IH), 4.92 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 2.92 (m, 2H), 2.45- 2.20 (m, 5H), 1.84 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.01 (t, 3H), 0.89 (m, 2H).
A01M2B05 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.25 (bs, IH), 11.00 (s, IH), 8.11 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.44 (m, IH), 2.24 (m, 4H), 1.6 (m, 5H), 0.89 (hi, 2H), 0.38 (m, 4H). A06M2B05 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.3 (bs, IH), 11.06 (s, IH), 8.05 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.44 (m, IH), 2.24 (m, 4H), 1.62 (m, 5H), 0.89 (m, 2H), 0.39 (m, 4H). A07M2B05 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.3 (bs, IH), 11.24 (s, IH), 8.21 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.44 (m, IH), 2.25 (m, 4H), 1.59 (m, 5H), 0.89 (m, 2H), 0.37 (m, 4H). A01M2B06.HC1 ? NMR (400 MHz, DMSO-<¼¡): d 0.92 (m, 2H), 1.78 (m, 4 H) 2.24 (m, 2H), 2.81 (m, 1 H) 3.01 (m, 2 H) 3.38 (m, 2 H) 4.95 (s, 2 H) 7.37 (t, ^=8.84 Hz, 2 H) 8.10 (dd, J=8.96, 5.43 Hz, 2 H) 8.35 (m, 1 H) 8.65 (d, ^9.88 Hz, 1 H) 11.00 (s, 1 H) 12.52 (s, 1 H) A01M2B47 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.01 (m, 2 H) 2.18 (s, 6 H) 2.36 (m, 2 H) 3.46 (s, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 7.28 (m, 2 H) 7.36 (m, 2 H) 7.41 (m, 2 H) 7.98 (m, 2 H) 10.93 (s, 1 H) 12.27 (s, 1 H) A48M2B53 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.13 (m, 2 H) 2.29 (m, 2 H) 3.72 (s, 2 H) 4.43 (s, 2 H) 7.18 (m, 2 H) 7.38 (m, 1 H) 7.45 (m, 3 H) 7.71 (m, 1 H) 7.80 (m, 3 H) 10.79 (s, 1 H) 1223 (s, l H) EJEMPLO 19 N-(6,6-dimetil-5-r(4-metilpiperazin-1 -iDcarbonin-2,4,5,6- tetrahidropirrolof3,4-c]pirazol-3-il>-4-fluorobenzamida A una solución de trifosgeno (195 mg, 0.65 mmoles, 0.56 eq.) en DCM (15 mi) se agregó una solución de clorhidrato de etil 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-6,6-dimetil-5,6-dihidropirroio[3,4-c]pirazol-1 (4H)-carboxilato (442 mg, 1.15 mmoles) en DCM (30 mi) seguido por N,N-diisopropiletilamina (760 µ?, 4.31 mmoles, 3.75 eq.). Después de 3 horas, se agregó una solución de N-metilpiperazina (195 pl, 1.72 mmoles, 1.5 eq.) y diisopropiletilamina (300 pl, 1.72 mmoles, 1.5 eq.) en DCM (8 mi). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente (TLC: CH2CI2/MeOH 90/10). La solución se lavó con salmuera, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (16 mi), se trató con TEA (1.6 mi, 11.5 mmoles, 10 eq.) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. (TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10). Después de evaporación, se purificó el sólido por cromatografía flash (eluyente: CH2CI2/MeOH 90/10). El sólido se trató con éter diisopropílico y se filtró para dar 0.294 g del compuesto del título con un rendimiento de 64%. ESI MS: m/z 401 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 12.39 (bs, 1 H), 10.39 (s, 1 H), 8.04 (m, 2H, Ar), 7.31 (m, 2H), 4.53 (bs, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.22 (bs, 3H), 1.60 (bs, 6H).
Trabajando de una manera análoga, se prepararon los siguientes compuestos: N-[5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonill-2,4,5,6-tetrahidrop¡rrolor3,4-c1pirazol-6-espirociclopropan-3-in-4-fíuorobenzamida ESI MS: m/z 399 (MH+); H N R (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 12.19 (bs, 1H), 10.95 (s, 1 H), 8.09 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.70 (bs, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.34 (m, 7H), 1.92 (m, 2H), 0.97 (m, 2H).
EJEMPLO 20 Clorhidrato de 4-cloro-N-f6,6-dimetil-5-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-piperidina-1 - carbonilM ,4,5,6-tetrahidro-pirrolof3,4-c1pirazol-3-in-benzamida Una mezcla de N-[5-(4-aminometil-piperidina-1-carbonil)-6,6-dimeti -I ^.S.e-tetrahidro-pirrolotS^-cl^-cloro-benzamida (310 mg, 0.7 mmoles), 1 ,4-dibromobutano (92 pl, 0.7 mmoles) y NaHC03 (600 mg, 0.7 mmoles), en etanol absoluto (15 mi) se calentó a 150iC durante 15 minutos en un horno de microondas. Después de enfriar, se evaporó la solución. El residuo se tomó con diclorometano/MeOH (90:10) y agua, la suspensión obtenida se filtró y la capa orgánica se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash con diclorometano/MeOH/30% NH4OH ac. (95/5/0.5). El producto se obtuvo con un rendimiento de 20% (71 mg).
El compuesto se disolvió en metanol (3 mi), se agregó una solución de HCI 4N en dioxano (40 µ?, 0.16 mmoles) y luego se evaporó la solución. El sólido obtenido se trituró en éter para dar la sal clorhidrato del título como un polvo blanco. ESI MS: m/z 485 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 1.24 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.92 (m, 7H), 2.67 (t, J=11.83 Hz, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.09 (t, J=6.46 Hz, 2H), 3.47 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 7.59 (d, J=8.54 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.66 Hz, 2H), 9.49 (s, 1H), 11.02 (s, 1 H), 12.50 (s, 1 H). Trabajando de una manera análoga y usando el material de partida apropiado y cualquier reactivo adecuado, como en el procedimiento antes mencionado, se prepararon también los compuestos adicionales de fórmula (la) y (Ib), como se informa en el siguiente cuadro V.
CUADRO V A03M1B08.HCI ? NMR (400 MHz, DMSO-d<¡): d 1.65 (d, ^=9.15 Hz, 6 H) 2.84 (d, 3.17 Hz, 3 H) 3.06 (s, 4 H) 3.58 (s, 4 H) 4.62 (s, 2 H) 7.61 (m, 1 H) 7.91 (m, 1 H) 8.07 (m, 1 H) 9.98 (s, 1 H) 11.08 (s, 1 H) 12.61 (s, 1 H) A04M1B08 ? NMR (400 MHz, DMSO-dá): 5 12.44 (bs, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.59 (bs, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.22 (bs, 3H), 1.64 (bs, 6H).
A06M1B08 ? NMR (400 MHz, DMSO-dj): d 12.46 (bs, 1?), 10.99 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 4.59 (bs, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.25 (bs, 3H), 1.64 (bs, 6H). A07M1B08 lH NMR (400 MHz, DMSO-da): d 12.49 (bs, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.19 (d, 2H, J = 7.80 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 7.80 Hz), 4.60 (s, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.64 (bs, 6H). A12 1B08 !H NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.24 (bs, 1H), 10.32 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.34 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (d, 2H, J = 7.20 Hz), 2.05 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 0.92 (d, 6H, J = 6.59 Hz). A13M1B08 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.23 (bs, 1H), 10.22 (s, 1H), 4.50 (bs, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.91-1.8 (m, 6H), 1.59 (bs, 6H). A14M1BÜ8 · lH NMR (400 MHz, DMSO-d<¡): d 12.23 (bs, 1H), 10.66 (s, 1H), 4.44 (bs, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.33 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.59 (bs, 6H), 0.78 (m, 4H). A16M1B08 lH NMR (400 MHz, DMSO-d<¡): d' 12.46 (bs, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 4.57 (bs, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.64 (bs, 6H). A17M1B08 *H NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.44 (bs, 1H), 10.94 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 4.55 (bs, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.24 (bs, 3H), 1.63 (bs, 6H).
A18M1B08 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.44 (bs, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 7H), 4.55 (bs, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.28 (bs, 3H), 1.63 (bs, 6H). A21M1B08 JH NMR (400 MHz, DMSO-ds): d 12.44 (bs, 1H), 10.95 (bs, 2H), 8.66 (m, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.64 (bs, 6H). A22M1B08 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.41 (bs, 1H), 11.06 (bs, 1H), 8.50-7.60 (tn, 7H), 4.64 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.66 (bs, 6H). A23M1B08 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.45 (bs, 1H), 11.05 (bs, 1H), 8.66 (bs, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.65 (bs, 6H). A24M1B08 JH NMR (400 MHz, DMSO-d<): d 12.02 (bs, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.19 (m, 4H), 6.90 (bs, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.31 (d, 2H J = 5.73 Hz), 3.02 (m, 4H), 2.34 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.59 (s, 6H). A25M1B08 ? NMR (400 MHz, DMSO-dí): d 12.02 (bs, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 6.99 (bs, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.33 (d, 2H J = 5.85 Hz), 3.02 (m, 4H), 2.34 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.59 (s, 6H). A26M1B08 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.00 (bs, 1H), 8.65 (s, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.02 (m, 6H), 2.34 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.43 (m, 2H), 0.88 (t, 3H). . : . · . . A27M1B08 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.22 (bs, 1H), 9.16 (s, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.99 (bs, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.61 (s, 6H). A01M1B09 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.37 (bs, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 4.51 (bs, 2H), 2.97 (m, 4H), 1.59 (bs, 6H), 1.50 (m, 6H).
A06M1B09 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.44 (bs, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.57 (bs, 2H), 3.00 (m, 4H), 1.63 (bs, 6H), 1.54 (m, 6H). A01M1B10 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.41 (bs, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 4.56 (bs, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.01 (m, 4H), 1.61 (bs, 6H).
A01M1B11 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.52 (bs, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.54 (bs, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.63 (m, 8H), 1.49 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 0.94 (d, 3H, J = 6.5 Hz). A13M1B11 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.23 (bs, 1H), 10.19 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.33 (m, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.4-1.4 (m, 15H), 1.15 (m, 2H), 0.95 (d, 3H, J = 6.58 Hz).
A14M1B11 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.23 (bs, 1H), 10.63 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.9-1.4 (m, 10H), 1.11 (m, 2H), 0.95 (d, 3H, J = 6.58 Hz), 0.77 (m, 4H). A14M1B12 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.23 (bs, 1H), 10.64 (s, 1H), 4.43 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 1.59 (m, 1 OH), 1.11 (m, 2H), 0.78 (m, 4H).
A01M1B13 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.42 (bs, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.56 (bs, 2H), 4.35 (bs, 1H), 3.46 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 1.75-1.05 (m, .13H). A02M2B08 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.00 (bs, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 4.70 (bs, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.25 (bs, 3H), 1.91 (m, 2H), 0.97 (m, 2H). A04M2B08. ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.16 (bs, 1H), 10.84 (s, 1H), 7.76 (m, 3H), 4.69 (bs, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 2.21 (bs, 3H), 1.90 (m, 2H), 0.97 (m, 2H). : · A06M2B08 ? NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 12.20 (bs, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 4.70 (bs, 2H), 3.15 (ra, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.29 (bs, 3H), 1.92 (m, 2H), 0.89 (m, 2H). A07M2B08 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.24 (bs, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 4.72 (bs, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.26 (bs, 3H), 1.92 (m, 2H), 0.98 (m, 2H). A10M2B08 *H NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.18 (bs, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.66 (bs, 2H , 3.13 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 2.23 (bs, 3H), 1.91 (m, 2H), 0.97 (m, 2H). A14M2B08 JH NMR (400 MHz, DMSO-de): d 11.98 (bs, 1H), 10.66 (s, 1H), 4.56 (bs, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.34 (m, 4H), 2.21 (bs, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.82 (m, 4H). A17M2B08 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.17 (bs, 1H), 10.95 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 4.66 (bs, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 0.98 (ra, 2H). A18M2B08 ? NMR (400 ???, DMSO-dé): d 12.17 (bs, 1?), 11.00 (s, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.42 (m, 7H), 4.67 (bs, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 0.98 (m, 2H). A19M2B08 ? NMR (400 MHz, DMSO-dí): d 12.17 (bs, 1H), 10.77 (s, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.66 (bs, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 0.96 (m, 2H). A01M2B09 'H NMR (400 MHz, DMSO-dfi): d 12.13 (bs, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.36 (ra, 2H), 4.65 (bs, 2H), 3.08 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 1.53 (ra, 6H), 0.96 (m, 2H). A01M2B10 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.10 (bs, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.70 (bs, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 0.96 (m, 2H). . A01M2B11 'H NMR (400 MHz, DMSO-d^): d 12.15 (bs, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.09 m, " 2H), 7.36 (m, 2H), 4.65 (bs, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 0.94 (m, 5H). A01M2B12 LH NMR (400 MHz, DMSO-d*): d 11.88 (bs, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 4.66 (bs, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.66 (ra, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.12 (ra, 2H), 0.94 (ra, 2H).
A01M2B13 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 11.33 (bs, 1 H), 10.93 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 4.65 (bs, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.65 (ra, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.95 (m, 2H). A48M1B08 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 1.55 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.35 (ra, 4H), 2.98 (ra, 4H), 3.75 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), .7.85 (m, 3H), 10.7 (bs, 1H), 12.5 (bs, 1H). A30M1B08 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 1.63 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.36 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 7.51 (ra, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 10.89 (bs, 1H), 12.42 (bs, 1H).
A38M2B08 'HNMR (400 MHz, DMSO-de): d 0.96 (m, 2H), 1.91 (bs, 2H), 2.23 (bs, 3H), 2.37 (bs, 4H), 3.13 (bs, 4H), 3.86 (s, 6H), 4.69 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.66 (bs, 2H), 10.76 (s, 1H), 12.14 (bs, 1H). A54M1B08 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 1.64 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.36 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 4.59 (bs, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 12.50 (bs, 1H). A04M1B12 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 1.16 (m, 2H), 1.4-1.75 (m, 9H), 2.62 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 4.46 (t, 1H), 4.56 (bs, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.75 (m, IH), 10.84 (s, lH), 12.43 (s, IH). A01M1B12 ? NMR (400 MHz, DMSO-d«): 5 1.17 (m, 2H), 1.51 (m, IH), 1.63 (s, 6H), 1.66 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 4.54 (bs, 2H), 7.35 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 10.92 (s, IH), 12.4 (bs, IH). A48M1B13 ? MR (400 MHz, DMSO-dñ): 5 12.25 (bs, IH), 10.7 (s, IH), 7.85 (m, : · ' 3H), 7.8 (s, IH), 7.45 (m, 3H), 4.4 (bs, 2H), 4.3 (t, IH), 3.75 (s, 2H), 3.44 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.52 (m, IH), 1.39 (m, 2H), 1.15 (m, 2H). A30M1B13 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 7.99 (m, 2H), 7.59 (m, IH), 7.51 (m, 2H), 4.56 (bs, 2H), 4.35 (t, IH), 3.46 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 1.45-1.95 (m, 1 IH), 1.17 (m, 2H). A23M1B13 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.45 (bs, IH), 11.02 (s, IH), 8.67 (s, IH), 8.07 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 4.61 (bs, 2H), 4.35 (t, IH), 3.46 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 1.45-1.85 (m, 8H), 1.52 (m, IH), 1.42 (m, 2H), 1.18 (m, 2H).
A14M1B13 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.23 (bs, IH), 10.64 (s, IH), 4.42 (bs, 2H), 4.35 (t, IH), 3.47 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.82 (m, IH), 1.65 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.52 (m, 1H),1.4 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.78 (m, 4H). A04M1B13 ? NMR (400 MHz, DMSO-dí): d 12.43 (bs, IH), 10.84 (s, IH), 7.76 (m, IH), 7.38 (m, IH), 7.2 (m, IH), 4.56 (bs, 2H), 4.34 (t, IH), 3.45 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 8H), 1.53 (m, IH), 1.40 (m, 2H), 1.15 (m, 2H). A16M1B13 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.45 (bs, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 4.56 (bs, 2H), 4.35 (t, 1H), 3.48-3.20 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 1.72-1.09 (m, 13H). A22M1B13 ? NMR (400 MHz, DMSO-ds): d 12.40 (bs, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.3-8.4 (m, 7H), 4.65 (bs, 2H), 4.33 (t, 1H), 3.44 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.52 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.15 (m, 2H). A13M1B13 ? NMR (400 MHz, DMSO-ds): d 1.15 (m, 2 H) 1.40 (q, J=6.54 Hz, 2 H) 1.51 (m, 1 H) 1.59 (s, 6 H) 1.68 (m, 2 H) 1.79 (m, 1 H) 1.91 (m, 1 H) 2.07 (m, 2 H) 2.17 (m, 2 H) 2.61 (t, ^=12.13 Hz, 2 H) 3.24 (m, 1 H) 3.39 (d, . J=14.75 Hz, 2 H) 3.47 (m, 2 H) 4.35 (m, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 10.19 (s, 1 H) 12.22 (s, 1 H) A21M1B13 . · ? NMR (400 MHz, DMSO-ds): 5 1.16 (m, 2 H) 1.40 (q, J=6.71 Hz, 2 H) 1.55 (m, 1 H) 1.64 (s, 6 H) 1.69 (d, J=12.80 Hz, 2 H) 2.62 (m, 2H) 3.42 (d, J=l 1.83 Hz, 2 H) 3.47 (m, 2 H) 4,35 (t, J=5..1.2 Hz, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 6.62 (m, 1 H) 7.83 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=9.39 Hz, 2 H) 8.15 (d, . =8.17 Hz, 2 H) 8.65 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 10.94 (s, 1 H) 12.43 (s, 1 H) A25M1B13 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds): d 12.02 (bs, 1H), 8.82 (bs, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.0 (bs, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.33 (m, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.33 (ra, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.57 (m, 7H), 1.40 (m, 2H), 1.13 (m, 2H).
A27M1B13 ? NMR (400 MHz, DMSO-ds): d 12.20 (bs, 1H), 9.02 (bs, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.47 (bs, 2H), 4.34 (t, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.58 (m, 7H , 1.40 (m, 2H), 1.15 (m, 2H). A24M1B13 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d 12.03 (bs, 1H), 8.79 (bs, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.92 (bs, 1H), 4.39 (bs, 2H), 4.35 (t, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 7H), 1.40 (m, 2H), 1.13 (m, 2H). A26M1B13 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de): d 11.99 (bs, 1H), 8.66 (bs, 1H), 6.56 (bs, 1H), 4.38 (bs, 2H), 4.35 (t, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.57 (m, 7H), 1.46 (m, 4H), 1.14 (m, 2H), 0.88 (t, 3H). A12M1B13 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 0.92 (d, .7=6.46 Hz, 6 H) 1.12 (m, 2 H) 1.39 (q, J=6.58 Hz, 2 H) 1.54 (m, 1 H) 1.59 (s, 6 H) 1.67 (d, .7=14.51 Hz, 2 H) 2.06 (m, 1 H) 2.16 (d, .7=6.95 Hz, 2 H) 2.60 (m, 2 H) 3.38 (m, 2 H) 3.46 (m, 2 H) 4.35 (t, .7=5.12 Hz, 1 H) 4.46 (s, 2 H) 10.30 (s, 1 H) 12.23 (s, 1 H) A54M1B13 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.15 (m, 2 H) 1.40 (q, .7=6.63 Hz, 2 H) 1.53 (m, 1 H) 1.64 (s, 6 H) 1.68 (d, .7=12.93 Hz, 2 H) 2.62 (t, .7=11.89 Hz, 2 H) 3.42 (d, J=l 1.22 Hz, 2 H) 3.46 (m, 2 H) 4.35 (t, J=4.88 Hz, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 7.77 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 8.30 (d, .7=7.68 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 11.21 (s, 1 H) 12.49 (s, 1 H) A01M1B27 ? N R (400 MHz, DMSO-de): 6 ppm 0.86 (t, 3 H), 1.27 (m, 2 H), 1.38 (m," 2 H), 1.61 (s, 6H), 3.0 (m, 2 H), 4.41 (m, 2 H), 5.98 (fas, 1H), 7.31 (m, 2 II), 8.06 (m, 2 H); 10.86 (s, .1 H) 12.39 (s, 1 H).. . A01M2B27 · ? NMR (400 Hz, DMSO-de): d ppm 0.78 (m, 2 H), 0.86 (t, 3 H), 1.27 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 2.06 (m, 2 H), 3.0 (m, 2 H), 4.41 (m, 2 H), 5.98 (bs, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 8.05 (m, 2 H), 10.86 (s, 1 H) 12.38 (s, 1 H). A01M1B28 ? NMR (400 Hz, DMSO-ds): d ppm 1.00 (t, 3 H), 1.62 (s, 6H), 3.04 (m, 2 H), 4.42 (m, 2 H), 6.01 (bs, 1H), 7.30 (m, 2 H), 8.07 (m, 2 H), 10.85 (s, 1 H) 12.38 (s, 1 H). A55M1B28 lH NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.00 (t, 3 H), 1.49 (d, .7=7.50 Hz, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 1.58 (s, 3 H), 3.01 (m, 2 H), 4.04 (q, 1 H), 4.34 (m, 2 H), 5.99 (bs, 1H), 7.48 (m, 3 H), 7.87 (m, 4 H), 10.61 (s, 1 H) 12.23 (s, 1 H).
A01M2B28 ? M (400 Hz, DMSO-de): d ppm 0.78 (m, 2 H), 0.99 (m, 3 H), 2.06 (m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 4.56 (m, 2 H), 6.14 (bs, 1 H), 7.33 (m, 2 H), 8.07 (m, 2 H), 10.88 (s, 1 H) 12.09 (s, 1 H). A48M2B28 ? NMR (400 MHz, DMSO-ds): d ppm 0.74 (m, 2 H), 0.96 (m, 3 H), 2.03 (m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 5.68 (bs, 1 H), 6.06 (bs, 1 H), 7.4-8.0 (m, 7 H), 10.70 (s, 1 H). A01M1B49 ? NM (400 MHz, DMSO-ck): d ppm 1.06 (d, J=6.55 Hz, 6 H), 1.61 (s, 6 H), 3.78 (m, 1 H), 4.41 (m, 2 H), 5.66 (m, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 8.06 (m, 2 H), 10.85 (s, 1 H) 12.39 (s, 1 H). A48M1B49 *H NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 1.01 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 1.56 (s, 6 H), 3.76 (m, 1 H), 4.29 (m, 2 H), 5.66 (m, 1H), 7.47 (m, 3 H), 7.78 (m, 1 H), 7.85 (m, 3 H), 10.67 (s, 1 H) 12.24 (s, 1 H). A01M2B49 ? NMR (400 MHz, DMSO-ck): d ppm 0.81 (m, 2 H), 1.09 (d, ^6.64 Hz, 6 H), 2.09 (m, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 4.60 (m, 2 H), 5.85 (m, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 8.10 (m, 2 H), 10.92 (s, 1 H) 11.76 (s, 1 H). A01M1B55 ? NMR (400 MHz, DMSO-d<¡): 5 ppm 1.57 (m, 2 H), 1-.63 (s, 6 H), 1.73 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 2.64 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 4.56 (m, 2 H), 6.75 (s, 1?), 7.27 (s, 1 H)| 7.34 (p¾^2 ?), 8.09 (m, 2 H), 10.92 (s, 1 H) 12.45 (s, 1 H). : ; · . A01M2B55 ? NMR (400 MHz, DMSO-de): d ppm 0.96 (m, 2H), 1.55 (m, 2 H), 1.71 (m, 2 H), 1.82 (m, 2 H), 2.34 (m, 1 H), 2.75 (m, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 4.67 (m, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 8.10 (m, 2 H), 10.98 (s, 1 H) 12.19 (s, 1 H).
EJEMPLO 21 Varios compuestos de la invención de fórmula (la) y (Ib), preparados como se informó más arriba, también fueron caracterizados por medio de técnicas de HPLC/Masa, por lo tanto por medio del tiempo de retención (r.t.) y masa [M+H]+. Las condiciones operativas se informan más abajo: HPLC/MS Método 1 El equipo de HPLC consistía en un sistema de HPLC Waters 2790 equipado con un detector de PDA 996 Waters y un espectrómetro de masa cuadrupolo simple Micromass mod. ZQ, equipado con una fuente de iones de electrospray (ESI). El control de los instrumentos, la adquisición de datos y el procesamiento de datos fueron provistos por software Millennium 4.0 y MassLynx 3.5. La HPLC fue llevada a cabo a 25lC a un caudal de 1 ml/min usando una columna RP18 Waters X Terra (4.6 x 50 mm, 3.5 µ??). La fase móvil A era acetato de amonio 5 mM de tampón (pH 5.5 con ácido acético/acetonirilo 95:5), y la fáse móvil B era H20/aceton¡trilo (5:95) el gradiente era de 10 a 90% B en 8 minutos, luego se mantuvo en 90% de B 2 minutos. El volumen de inyección era de 10 µ?. El espectrómetro de masas fue operado en modo de iones positivo y negativo, el voltaje capilar fue fijado en 2.5 KV; la temperatura de la fuente era de 120iC; el cono era de 10 V; se fijó un escaneo completo, rango de masa de 100 a 800 amu.
HPLC/MS Método 2 El equipo de HPLC consistía en un sistema de HPLC Waters 2790 equipado con un detector de PDA 996 Waters y un espectrómetro de masa cuadrupolo simple Micromass mod. ZQ, equipado con una fuente de iones de electrospray (ESI). El control de los instrumentos, la adquisición de datos y el procesamiento de datos fueron provistos por software Millennium 4.0 y MassLynx 3.5. La HPLC fue llevada a cabo a 25iC a un caudal de 1 ml/min usando una columna RP18 Waters X Terra (4.6 x 50 mm, 3.5 pm). La fase móvil A era acetato de amonio 5 mM de tampón (pH 5.5 con ácido acético/acetonirilo 95:5), y la fáse móvil B era H20/aceton¡trilo (5:95) el gradiente era de 10 a 90% B en 4 minutos, luego se mantuvo en 90% de B 1 minuto. El volumen de inyección era de 10 µ?. El espectrómetro de masas fue operado en modo de iones positivo y negativo, el voltaje capilar fue fijado en 2.5 KV; la temperatura de la fuente era de 120iC; el cono era de 10 V; se fijó un escaneo completo, rango de masa de 100 a 800 amu.
HPLC/MS Método 3 Se registraron los espectros de masa en un espectrómetro de masa de atrapamiento de iones Finnigan LCQ usando la técnica de ionización de electrospray (ESI) con detección de iones positivos y negativos. El espectrómetro de masas fue conectado directamente a un sistema de HPLC SSP4000 (Thermo Separation), equipado con un autosampler LcPal (CTC Analytics) y un detector de PDA UV 6000LP (Thermo Separation). El control de instrumentos, la adquisición de datos y el procesamiento de datos fueron realizados usando el softwar Xcalibur 1.2. El análisis de HPLC fue llevado a cabo a temperatura ambiente a un caudal de 1 ml/min usando una columna RP C18 Waters X-Terra (4.6 x 50 mm; 3.5 im). La fase móvil A era acetato de amonio 5 mM de tampón (pH 5.5 con ácido acético:acetonitrilo 90:10), y la fase móvil B era acetato de amonio 5 mM de tampón (pH 5.5 con ácido acético:acetonitrilo (10:90); el gradiente era de 0 a 100% B en 7 minutos, luego se mantuvo en 100% B durante 2 minutos antes de volver al equilibrio. El tiempo LC total es de 12 minutos. El volumen de inyección era de 10 µ?. La detección UV se realizó entre 215 y 400 nm. Los iones fueron generados bajo las siguientes condiciones: Voltaje de sprayer ESI 4.0 kV, temperatura capilar calentada 255iC, gas nitrógeno de envuelta con una presión de 5.0 bar. Se usó un modo de detección de escaneo completo (de 50 a 1000 amu) con un análisis MS/MS del ion más intenso (energía de colisión normalizada: 35%). Detección UV: 215-400 nm.
HPLC/MS Método 4 El sistema de HPLC usado (Alliance 2790, con autosampler termostatizado y válvula de diversión LabPro, detector de UV 2487 e interfase de satén, espectrofotómetro de masas ZQ con interfase ESI) es un producto de Waters Inc., Milford, Massachusetts. El detector de nitrógeno quimioluminiscente (CLND) mod. 8060 es un producto de ANTEK Instrumetns Inc., Houston, Texas. El manipulador de líquidos Miniprep 75 es un producto de Tecan Group Ltd., Maennedorf, Suiza.
Las condiciones cromatográficas usadas fueron como sigue: El caudal se fijó a 1 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 0.1 % de ácido fórmico, fase móvil B: 0.1 % de ácido fórmico en metanol) para correr en10 min un gradiente lineal de 5% B a 95% B, que se mantuvo durante 2 min, y seguido por reequilibrio a 5% B durante los 3 minutos siguientes. El tiempo de la corrida fue de 15 min. El volumen de inyección fue de 10 µ?, la temperatura del autosampler fue de 25iC, la longitud de onda de detección fue de 220 nm. Como se informa en el siguiente cuadro VI, se prepararon algunos otros compuestos de fórmula (la) y (Ib), cada uno identificado por medio del sistema de codificación A-M-B antes mencionado y caracterizado adicionalmente por medio de HPLC/Masa, de acuerdo con las condiciones experimentales que se informaron más arriba.
CUADRO VI A10M1B40 1 2.34 463.6 A10M1B42 1 3.54 468.6 A12M1B09 1 4.43 348.5 A12M1B10 1 3.18 350.4 A12M1B25 1 2.71 338.4 A12 1B28 1 3.08 308.4 A12M1B31 1 1.89 393.5 A12 1B33 1 3.40 378.5 A12 1B41 1 4.80 • 472.6 A12M1B49 1 3.56 322.4 A13 1B09 1 4.24 346.4 A13 1B10 1 2.98 348.4 A13M1B11 1 4.82 360.5 A13 1B25 1 2.52 336.4 A13M1B28 1 2.86 306.4 A13M1B30 1 2.66 362.4 A13 1B31 1 1.86 391.5 A13M1B33 1 . 3.22 . 376.5 A13 1B41 1 4.67 • : 470.6 A13 1B49 1 3.37 ¦ ·. 320.4 A14 1B09 1 3.80 332.4 A14M1B10 1 2.57 ¦ 334.4 A14M1B11 8.32 346.2 A14 1B30 1 2.28 348.4 A14M1B31 1 1.39 377.5 A14 1B33 1 2.87 362.4 A14M1B34 1 2.41 375.4 A14M1B35 1 2.52 348.4 A14M1B41 1 4.30 456.5 A14M1B49 1 2.94 306.4 A16 1B09 1. 5.93 452.4 A16M1B10 1 4.78 454.4 A16M1B11 1 6.43 466.5 A16M1B25 1 4.27 442.4 A16M1B28 1 4.73 412.4 A16M1B30 1 4.32 468.4 A16M1 B31 1 3.37 497.5 A16 1B32 1 5.20 496.5 A16M1B33 1 4.82 482.5 A16M1B34 1 4.34 495.5 A16M1B35 1 4.60 468.4 A16M1B49 1 5.15 426.4 A17M1B11 2 3.37 474.6 A24M1B09 1 5.02 411.5 A24M1 B10 1 3.91 413.5 A24M1B28 1 3.87 371.5 A24M1B31 1 2.73 456.6 A24 1B33 1 4.05 441.5 A24M1B49 1 4.28 385.5 A25M1B09 1 4.65 397.5 A25M1B10 1 3.53 399.5 A25M1B25 1 3.13 • 387.5 A25M1B28 1 3.48 357.4 A25M1B30 1 3.20 413.5 A25M1B31 1 2.26 442.5 A25M1B33 1 3.47 427.5 A25M1B41 1 4.94 521.6 A25M1B49 1 3.91 371.5 A26M1B09 1 3.87 349.4 A26M1B10 1 2.72 351.4 A26M1B28 1 2.62 309.4 A26M1B33 1 3.00 379.5 A26M1B49 1 3.06 . . 323.4 A27M1B09 1 5.34 401.5 A27M1 B10 1 4.13 - 403.4 A27M1B25 1 3.65 391.4 A27M1B31 1 2.85 446.5 A27M1B33 1 4.22 431.5 A27 1B49 1 4.52 375.4 A30M1B09 1 4.78 368.5 A30M1B10 1 3.53 370.4 A30M1B11 1 5.33 382.5 A30M1B25 1 3.04 358.4 A30 1B27 1. 4.45 356.4 A30M1B28 1 3.43 328.4 A30M1B30 1 3.13 384.4 A30M1B31 1 2.27 413.5 A30M1B33 1 3.69 398.5 A30M1B34 1 3.21 411.5 A30M1B35 1 3.38 384.4 A30M1B41 1 5.06 492.6 A30M1B49 1 3.91 342.4 A48M1 B09 3 5.30 432.1 A48M1B10 3 4.18 434.1 A48M1 B23 3 3.38 452.1 A48M1B24 3 3.78 480.1

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1- El uso de un compuesto representado por la fórmula (la) o (Ib): en donde: R es un grupo -COR3, -CONHR3 o -CONRaRb, en donde Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre heterociclilalquilo, heterociclilo, arilalquilo, arilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, o; junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, Ra y Rb pueden formar un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo o un grupo heteroatómico adicional seleccionado entre N, NH, O o S; R1 es seleccionado entre el grupo que consiste en: a) alquilo C3-C4 lineal o ramificado; b) cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo o alquilo-cicloalquilo, en donde la parte cicloalquilo comprende cualquier grupo cicloalquilo C3-C6 y en donde la parte alquilo comprende cualquier grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado; c) 3-metiltien¡l-2-ilo; 2-tienilo; fenilo; 2,6-difluorofeniIo; 4-(aminosulfonil)-fenilo; 4- (dimetilaminometil)fenilo; 4-(4-metilp¡perazin¡l)met¡l-fenilo; d) un grupo de la fórmula (lla) o (llb): en donde, en la fórmula (lia), el ciclo representa un anillo heterocícllco de 5 a 7 miembros, en donde X, ligado directamente al resto de la molécula, representa un átomo de nitrógeno o carbono; Y es un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre o es un grupo NH, con la condición de que por lo menos uno de X e Y es distinto que un átomo de carbono; Rc es, independientemente uno de otro, y en una cualquiera de las posiciones libres del anillo heterocícllco de fórmula (lia), un átomo de halógeno o un grupo hidroxi o es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilcarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxo (=0), carboxi, aminocarbonilo, amino, heterociclilalquilo, heterociclilo, arilalquilo, arilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6 lineal o ramificado; y n es 0 o un número entro de 1 a 4; e)un grupo de fórmula (He) o (lid): (lie) (lid) en donde Rd, R=d y Re representan, iguales o diferentes e independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un alquilo C C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi (-OH), aminocarbonilo (-CONH2) o metilaminocarbonilo (-CONHCH3); con la condición de que en la fórmula (la), cuando R1 es un grupo de fórmula (lie) y uno de Rd o R=d es un átomo de hidrógeno mientras el otro de Rd o R=d es etilo o n-butilo, entonces R es distinto de -CORa con Ra como 3-bromofenilo, bencilo, 4-tert-butilfenilo, 4-tert-butilfenilmetilo, 4-fluorofenilmetilo, ciclopropilo o 2-naftilmetilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar trastornos proliferativos celulares provocados por, y/o asociados con, una actividad alterada de la quinasa dependiente del ciclo celular, en un mamífero. 2.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el trastorno celular proliferativo es seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunitarias y trastornos neurodegenerativos. 3.- El uso que se reclama en la reivindicación 2, en donde el cáncer es seleccionado entre el grupo que consiste en carcinoma, carcinoma de las células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimático, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo, y sarcoma de Kaposi. 4.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el trastorno proliferativo celular es seleccionado entre el grupo que consiste en hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosis familiar, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación de las células lisas vasculares asociada con ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis post-quirúrgica. 5.- El uso que se reclama en la reivindicación 1, el cual provee inhibición de la angiogénesis y metástasis tumorales. 6.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , el cual provee tratamientos del rechazo del transplante de órganos y de la enfermedad huésped versus injerto. 7.- El uso que se reclama en la reivindicación 1, el cual provee tratamiento o prevención de alopecia inducida por radioterapia o inducida por quimioterapia. 8 - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho medicamento es administrable con un tratamiento de radiación o un régimen de quimioterapia en combinación con por lo menos un agente citostático o citotóxico. 9. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el mamífero que lo requiere es un ser humano. 10. - Un método para inhibir la actividad quinasa dependiente de ciclina caracterizado porque comprende poner en contacto dicha quinasa con una cantidad efectiva de un compuesto como se definió en la reivindicación 1. 11.- Un compuesto representado por la fórmula (la) o (Ib): caracterizado porque: R es un grupo -COR3, -CONHR3 o -CONRaRb, en donde Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre heterociclilalquilo, heterociclilo, arilalquilo, arilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C-1-C6 lineal o ramificado, o; junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, Ra y R pueden formar un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo o un grupo heteroatómico adicional seleccionado entre N, NH, O o S; R1 es seleccionado entre el grupo que consiste en: a) alquilo C3-C4 lineal o ramificado; b) cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo o alquilo-cicloalquilo, en donde la parte cicloalquilo comprende cualquier grupo cicloalquilo C3-C6 y en donde la parte alquilo comprende cualquier grupo alquilo C-1-C4 lineal o ramificado; c) 3-metiltienil-2-ilo; 2-tienilo; fenilo; 2,6-difluorofenilo; 4-(aminosulfonil)-fenilo; 4-(dimetilaminometil)fenilo; 4-(4-metilpiperazinil)metil-fenilo; d) un grupo de la fórmula (lia) o (llb): en donde, en la fórmula (lia), el ciclo representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, en donde X, ligado directamente al resto de la molécula, representa un átomo de nitrógeno o carbono; Y es un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre o es un grupo NH, con la condición de que por lo menos uno de X e Y es distinto que un átomo de carbono; Rc es, independientemente uno de otro, y en una cualquiera de las posiciones libres del anillo heterocíclico de fórmula (lia), un átomo de halógeno o un grupo hidroxi o es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilcarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxo (=0), carboxi, aminocarbonilo, amino, heterociclilalquilo, heterociclilo, arilalquilo, arilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6 lineal o ramificado; y n es 0 o un número entro de 1 a 4; e) un grupo de fórmula (lie) o (lid): (lie) (lid) en donde Rd, R=d y Re representan, iguales o diferentes e independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un alquilo C C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi (-OH), aminocarbonilo (-CONH2) o metilaminocarbonilo (-CONHCH3); con la condición de que en la fórmula (la), cuando R1 es un grupo de fórmula (lie) y uno de Rd o R=d es un átomo de hidrógeno mientras el otro de Rd o R=d es etilo o n-butilo, entonces R es distinto de -CORa con Ra como 3-bromofenilo, bencilo, 4-tert-butilfenilo, 4-tert-butilfenilmetilo, 4-fluorofenilmetilo, ciclopropilo o 2-naftilmetilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12.- El compuesto de fórmula (la) o (Ib) de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R es un grupo -CORa, Ra es como se definió en la reivindicación 11 y R1 es tert-butilo. 13.- El compuesto de fórmula (la) o (Ib) de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque R es un grupo -CONHR3, Ra es como se definió en la reivindicación 11 y R-? es tert-butilo. 14. - El compuesto de fórmula (la) o (Ib) de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R es un grupo -CONRaRb, Ra y Rb son como se definieron en la reivindicación 11 y R1 es tert-butilo. 15. - El compuesto de fórmula (la) o (Ib) de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque R es como se definió en la reivindicación 1 y es un grupo de fórmula (lia) seleccionado entre: en donde n y Rc son como se definieron en la reivindicación 11. 16.- El compuesto de fórmula (la) o (Ib) de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R es como se definió en la reivindicación 1 y R-i es un grupo de fórmula (lia) seleccionado entre: en donde Rc es como se definió en la reivindicación 11. 17. - El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R es un grupo -COR3, con Ra como 4-fluorofenilo o ciclobutilo, y Ri es como se definió en la reivindicación 1 1. 18. - El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R es como se definió en la reivindicación 11 y Ri es un grupo seleccionado entre tert-butilo, 1-metil-piperidil-4-ilo, 1-metil-piperazinil-4-ilo, 2-(R,S)-tetrah¡drofuranil-2-ilo, 2-(R)-tetrahidrofuranil-2-ilo o 2-(S)-tetrahidrofuranil-2-ilo. 19. - El compuesto de fórmula (la) o (Ib), de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque cualquiera de Ra, Rb y Rc es un grupo como se definió en la reivindicación 11 , sustituido además opcionalmente en una o más de sus posiciones libres por grupos seleccionados independientemente entre: halógeno, nitro, grupos oxo (=0), ciano, alquilo, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilenodioxi, alquiicarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, alquilidenoaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, ariltio y alquiltio. 20.- Un compuesto de fórmula (la) o (Ib), opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre el grupo que consiste en: N-{6,6-d¡metil-5-[(1-metilpiperid¡n-4-il)carbonil]-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}ciclobutanocarboxamida; N-[5-(2,2-dimetilpropanoil)-6,6-dimetil-1 ,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il]-4-fluorobenzamida; N-[5-(2,2-dimetilpropanoil)-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-6-espirociclopropan-3-il]-4-fluorobenzam¡da; N-{6,6-dimetil-5-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil]-1 ,4,5,6-tetrahidrop¡rrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-fluorobenzamida; N-{6,6-dimetil-5-[(2S)-tetrah¡drofuran-2-ilcarbonil]-1 , 4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-fluorobenzamida; N-{6,6-dimet¡l-5-[(1-metiIpiperidin-4-il)carbonil]-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-fluorobenzamida; N-[5-[(1-metiIpiperidin-4-il)carbonil]-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-6-espirociclopropan-3-il]-4-fluorobenzamida; N-{6,6-dimetil-5-[(4-metilpiperaz¡n-1-il)carbonii]-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- c]pirazol-3-il}-4-fluorobenzamida; N-[5-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-2,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]pirazol-6-espirociclopropan-3-¡l]-4-fluorobenzamida; 4-Cloro-N-[6,6-dimetil-5-(4-pirrolidin-1 -ilmet¡l-piperidina-1-carbon¡I)-1 ,4,5,6-tetrahidrop¡rrolo[3,4-c]pirazol-3-¡l]-benzamida. 21 .- Cualquier compuesto de fórmula (la) y (Ib), opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, como se identificó específicamente en los cuadros III, IV, V y VI de la sección experimental. 22. - El compuesto A13-M1-B03 de fórmula (la), caracterizado porque R es un grupo -COR3 con Ra como ciclobutilo y Ri es un grupo de fórmula (lia) correspondiente a 1-metil-piperidil-4-ilo, ya sea como tal o en forma de la sal clorhidrato o mesilato. 23. - Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (la) o (Ib) como se definió en la reivindicación 11 , o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, procedimiento caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Illa) o (lllb): con acrilonitrilo de modo de obtener el derivado correspondiente de fórmula (IVa) o (IVb): b) proteger el grupo amino del compuesto de fórmula (IVa) o (IVb) de modo de obtener el derivado correspondiente de fórmula (Va) o (Vb): en donde Q es un grupo protector amino adecuado; c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Va) o (Vb) con un agente alquilante adecuado de modo de obtener el derivado éster correspondiente de fórmula (Vía) o (VIb): en donde Alk significa un grupo alquilo C C4 adecuado; d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Vía) o (VIb) con hidruro de sodio (NaH) de modo de obtener el derivado correspondiente de fórmula (VI la) o (Vllb): e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VI la) o (Vllb) con hidrato de hidrazina de modo de obtener el compuesto de fórmula (Villa) o (Vlllb): f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Villa) o (VII Ib) con cloroformato de etilo de modo de obtener el derivado de fórmula (IXa) o (IXb), cada uno en cualquiera de las dos formas regloisoméricas: y hacer reaccionar los compuestos de fórmula (IXa) o (IXb) de acuerdo con cualquiera de los pasos alternativos (g.1 ), (g.2) o (g.3) g.1 ) con un compuesto de fórmula (X): RaCO-Z (X) en donde Ra es como se definió más arriba y Z es un átomo de halógeno, de modo de obtener el compuesto de fórmula (Xla) o (Xlb): en donde R es un grupo -CORa; g.2) con un compuesto de fórmula (XII): Ra-NCO (XII) donde Ra es como se definió en la reivindicación 1 de modo de obtener el compuesto de la fórmula (Xla) o (Xlb) en donde R es un grupo -CONHRa; o g.3) con una amina adecuada de fórmula (XIII) en presencia de trifosgeno o de un cloroformato adecuado: HNRaRb (XIII) en donde Ra y Rb son como se definieron en la reivindicación 11 , de modo de obtener el compuesto de fórmula (Xla) o (Xlb) en donde R es un grupo -CONRaRb; h) desproteger el grupo amino del compuesto de fórmula (Xia) o (Xlb) preparado de acuerdo con cualquiera de los pasos de (g.1 ) a (g.3), de modo de obtener el derivado correspondiente de fórmula (XlVa) o (XlVb): en donde R tiene los significados indicados más arriba; y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XlVa) o (XlVb) de acuerdo con cualquiera de los pasos alternativos (¡.1 ), (i.2), (i.3) o (i.4) i.1 ) con un derivado haluro de acilo de fórmula (XV): R COZ (XV) en donde Ri es como se representa en la reivindicación 1 1 bajo los grupos (a), (b), (c), (lia) con X como un átomo de carbono y (llb), y Z es un átomo de halógeno, de modo de obtener un compuesto de fórmula (XVIa) o (XVIb): en donde R y Ri son como se definieron más arriba; i.2) con un compuesto heterocíclico de 5 a 7 miembros de fórmula (XVII) o una amina adecuada de fórmula (XVIII), en presencia de trifosgeno: HNÍROR''1 (XVIII) en donde X es NH e Y, R°, n, Rd y R=d son como se definieron en la reivindicación 1 , de modo de obtener los compuestos correspondientes de fórmula (XVIa) o (XVIb) en donde R es como se definió más arriba y R¾ es o bien un grupo de fórmula (lia) con X como un átomo de nitrógeno y R, Y, Rc y n son como se definieron más arriba, o de fórmula (lie) en donde Rd y R=d son como se definieron más arriba; i.3) con un ácido carboxílico de fórmula (XIX) en presencia de un agente de condensación adecuado: RrCOOH (XIX) de modo de obtener un compuesto de fórmula (XVIa) o (XVIb) en donde Ri es como se representa en la fórmula (la) o (Ib) bajo los grupos (a), (b), (c) o es un grupo de fórmula (lia) con X como un átomo de carbono o de fórmula (llb), y R, Y, Rc son como se definieron más arriba; i.4) con un compuesto de fórmula (XX): RrCOZ (XX) en donde R es un grupo de fórmula (lid) y Z es un átomo de cloro o bromo, de modo de obtener el compuesto de fórmula (XVIa) o (XVI b) en donde R es como se definió más arriba y R-i es un grupo de fórmula (lid); y j) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVIa) o (XVIb) preparado de acuerdo con cualquiera de los pasos de (i.1 ) a (i.4) bajo condiciones básicas, de modo de obtener el derivado correspondiente de fórmula (la) o (Ib) en donde R y Ri son como se definieron más arriba; y, opcionalmente, k) convertirlos en otros compuestos de fórmula (la) o (Ib), respectivamente, y/o en sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 24.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque, en el paso (b), Q es tert-butoxicarbonilo (boc). 25.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque, en el paso (c), Alk es metilo. 26.- Los compuestos de fórmula (Vlla) o (Vllb): caracterizados porque Q representa un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como tert-butoxicarbonilo (boc). 27.- Una biblioteca de dos o más compuestos de fórmula (la): en donde: R es un grupo -COR3, -CONHR3 o -CONRaRb, en donde Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre heterociclilalquilo, heterociclilo, arilalquilo, arilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C-i-C6 lineal o ramificado, o; junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, Ra y Rb pueden formar un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo o un grupo heteroatómico adicional seleccionado entre N, NH, O o S; Ri es seleccionado entre el grupo que consiste en: a) alquilo C3-C4 lineal o ramificado; b) cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo o alquilo-cicloalquilo, en donde la parte cicloalquilo comprende cualquier grupo cicloalquilo C3-C6 y en donde la parte alquilo comprende cualquier grupo alquilo C-i-C4 lineal o ramificado; c) 3-metiltienil-2-ilo; 2-tieniIo; fenilo; 2,6-difluorofenilo; 4-(aminosulfonil)-fenilo; 4-(dimetilaminometil)fenilo; 4-(4-metilpiperazinil)metil-fenilo; d) un grupo de la fórmula (lla) o (llb): (lia) (llb) en donde, en la fórmula (lia), el ciclo representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, en donde X, ligado directamente al resto de la molécula, representa un átomo de nitrógeno o carbono; Y es un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre o es un grupo NH, con la condición de que por lo menos uno de X e Y es distinto que un átomo de carbono; R° es, independientemente uno de otro, y en una cualquiera de las posiciones libres del anillo heterocíclico de fórmula (Ha), un átomo de halógeno o un grupo hidroxi o es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilcarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxo (=0), carboxi, aminocarbonilo, amino, heterociclilalquilo, heterociclilo, arilalquilo, arilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6 lineal o ramificado; y n es 0 o un número entro de 1 a 4; e) un grupo de fórmula (lie) o (lid): (lie) (lid) en donde Rd, R=d y Re representan, iguales o diferentes e independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un alquilo C-1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi (-OH), aminocarbonilo (-CONH2) o metilaminocarbonilo (-CONHCH3); con la condición de que en la fórmula (la), cuando R1 es un grupo de fórmula (lie) y uno de Rd o R=d es un átomo de hidrógeno mientras el otro de Rd o R=d es etilo o n-butilo, entonces R es distinto de -CORa con Ra como 3-bromofenilo, bencilo, 4-tert-butilfenilo, 4-tert- butilfenilmetilo, 4-fluorofeniImetilo, ciclopropilo o 2-naftilmetilo o una farmacéuticamente aceptable del mismo. 28.- Una biblioteca de dos o más compuestos de fórmula (Ib): en donde: R es un grupo -COR3, -CONHR3 o -CONRaRb, en donde Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre heterociclilalquilo, heterociclilo, arilalquilo, arilo, cicloalquilo C3-C-6 o alquilo C-1-C6 lineal o ramificado, o; junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, Ra y Rb pueden formar un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo o un grupo heteroatómico adicional seleccionado entre N, NH, O o S; R1 es seleccionado entre el grupo que consiste en: a) alquilo C3-C4 lineal o ramificado; b) cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo o alquilo-cicloalquilo, en donde la parte cicloalquilo comprende cualquier grupo cicloalquilo C3-C6 y en donde la parte alquilo comprende cualquier grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado; c) 3-metiltienil-2-ilo; 2-tienilo; fenilo; 2,6-difluorofenilo; 4-(aminosulfonil)-fenilo; 4-(dimetilaminometil)fenilo; 4-(4-metilpiperazinil)metil-fenilo; d) un grupo de la fórmula (lia) o (I Ib): (lia) (llb) en donde, en la fórmula (lia), el ciclo representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, en donde X, ligado directamente al resto de la molécula, representa un átomo de nitrógeno o carbono; Y es un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre o es un grupo NH, con la condición de que por lo menos uno de X e Y es distinto que un átomo de carbono; Rc es, independientemente uno de otro, y en una cualquiera de las posiciones libres del anillo heterocíclico de fórmula (lia), un átomo de halógeno o un grupo hidroxi o es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilcarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxo (=0), carboxi, aminocarbonilo, amino, heterociclilalquilo, heterociclilo, arilalquilo, arilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C C-6 lineal o ramificado; y n es O o un número entro de 1 a 4; e) un grupo de fórmula (lie) o (lid): (He) (lid) en donde Rd, R=d y Re representan, iguales o diferentes e independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un alquilo Ci-Ce lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre hidroxi (-OH), aminocarbonilo (-CONH2) o metilaminocarbonilo (-CONHCH3); con la condición de que en la fórmula (la), cuando R1 es un grupo de fórmula (lie) y uno de Rd o R=d es un átomo de hidrógeno mientras el otro de Rd o R=d es etilo o n-butilo, entonces R es distinto de -CORa con Ra como 3-bromofenilo, bencilo, 4-tert-butilfenilo, 4-tert- butilfenilmetilo, 4-fluorofenilmetilo, ciclopropilo o 2-naftiImetilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 29. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (la) o (Ib), como se definió en la reivindicación 11 , y por lo menos un excipiente, vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. 30. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más agentes quimioterapéuticos. 31.- Un producto o kit caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (la) o (Ib) como se definió en la reivindicación 11 , o una composición farmacéutica del mismo como se definió en la reivindicación 29, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento anticáncer. 32.- Un compuesto de fórmula (la) o (Ib), como se definió en la reivindicación 11 , para su uso como un medicamento. 33.- El uso de un compuesto de fórmula (la) o (Ib), como se definió en la reivindicación 11 , en la elaboración de un medicamento con actividad antitumoral.
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