KR20050085796A - 키나제 억제제로서의 치환된 피롤로-피라졸 유도체 - Google Patents

키나제 억제제로서의 치환된 피롤로-피라졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물 (여기서, R 및 R1은 명세서에서 정의된 바와 같음) 및 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다. 상기 화합물은 변형된 세포 주기 의존성 키나제 활성과 관련된 세포 주기 증식성 장애 (예를 들어, 암)의 치료에 유용하다.

Description

키나제 억제제로서의 치환된 피롤로-피라졸 유도체{SUBSTITUTED PYRROLO-PYRAZOLE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 피롤로-피라졸 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 제약 조성물, 및 치료제로서, 특히 암 및 세포 증식 장애의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
몇 가지의 세포독성 약물 (예를 들어, 플루오로우라실 (5-FU), 독소루비신 및 캄프토테신)은 DNA를 손상시키거나 세포 대사 경로에 영향을 끼쳐서, 많은 경우에 세포 주기를 간접적으로 차단시킨다. 따라서, 이들 약제는 정상 세포 및 종양 세포 둘다에 대한 비가역적인 손상을 발생시킴으로써 상당한 독성 및 부작용을 초래한다.
이러한 측면에서, 종양 세포 정지 및 아폽토시스(apoptosis)를 선택적으로 유도함으로써 고도로 특이적인 항종양제로서 작용할 수 있으며, 현재 입수가능한 약물보다 감소된 독성을 나타내나 필적할 만한 효능을 나타내는 화합물이 요구되고 있다.
세포 주기를 통한 진행은, 일련의 확인점 통제 (다르게는, 제한점이라 칭함)에 의해 제어되며, 이는 사이클린-의존성 키나제 (Cdk)로서 공지된 일군의 효소에 의해 조절된다는 것이 익히 공지되어 있다. 한편, Cdk1 자체는 다수의 단계 (예를 들어, 사이클린과의 결합)에서 조절된다.
상이한 Cdk/사이클린 복합체의 활성화와 불활성화의 조화는 세포 주기를 통한 정상 진행에 필수적이다. 중요한 G1기에서 S기로의 진행 및 G2기에서 M기로의 진행 둘다는 상이한 Cdk/사이클린 활성의 활성화에 의해 제어된다. G1기에서, Cdk4/사이클린 D 및 Cdk2/사이클린 E 둘다는 S기의 개시를 매개하는 것으로 여겨진다. S기를 통한 진행은 Cdk2/사이클린 A의 활성을 필요로 하는 반면, Cdc2/사이클린 A (Cdk1) 및 Cdc2/사이클린 B의 활성화는 유사분열의 개시에 필요하다. 사이클린 및 사이클린-의존성 키나제에 대한 전반적인 참조를 위해서는, 예를 들어 문헌 [Kevin R. Webster et al, in Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, Vol. 7(6), 865-887]을 참조한다.
종양 세포에서는 확인점 통제가 결함이 있으며, 이는 부분적으로 cdk 활성의 조절이상에 의한 것이다. 예를 들어, 사이클린 E 및 cdk의 변형된 발현이 종양 세포에서 관찰되었고, 마우스에서 cdk 억제제인 p27 KIP 유전자를 결실시키면 암 발병률이 더욱 높아지는 것으로 나타났다.
cdk가 세포 주기 진행에 있어서 속도-제한 효소라는 개념을 지지하는 증거가 늘어나고 있으며, 따라서 cdk는 치료적 개입을 위한 분자 표적이 된다. 특히, cdk/사이클린 키나제 활성의 직접적인 억제는 종양 세포의 비조절된 증식을 제한하는데 유용할 것이다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 변형된 세포 주기 의존성 키나제 활성에 의해 유발되고(되거나) 이와 관련된 세포 증식성 장애를 치료하는데 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 cdk/사이클린 키나제 억제 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 본 발명에 이르러 특정 피라졸 화합물이 cdk/사이클린 키나제 억제 활성을 가지고 있어서 항종양제로서 치료에 유용하며, 독성 및 부작용 둘다에 있어서 현재 입수가능한 항종양 약물과 관련하여 상기 언급된 결점을 가지고 있지 않다는 것을 발견하였다.
보다 구체적으로, 본 발명의 피라졸 유도체는 암종(carcinoma), 예컨대 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 소세포 폐암을 비롯한 폐암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 및 편평 세포 암종을 비롯한 피부암; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 부르켓(Burkett) 림프종을 비롯한 림프 계열의 조혈성 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병을 비롯한 골수 계열의 조혈성 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 비롯한 중간엽원(mesenchymal origin)의 종양; 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종을 비롯한 중추 및 말초 신경계의 종양; 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상선소포암 및 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)을 비롯한 기타 종양들을 포함하나 이에 한정되지 않는 각종 암의 치료에 유용하다.
세포 증식의 조절에 있어서 cdk가 중요한 역할을 하기 때문에, 이들 피라졸 유도체는 또한 각종 세포 증식성 장애, 예를 들어 양성 전립선 비대증, 가족성용종증, 신경섬유종증, 건선, 아테롬성동맥경화증과 관련된 맥관성 평활 세포 증식, 폐섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착 및 재협착의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 cdk5가 타우(tau) 단백질의 인산화와 관련되어 있다는 사실 (J. Biochem. 117, 741-749, 1995)에 의해 시사되는 바와 같이 알츠하이머병의 치료에 유용할 수 있다.
아폽토시스의 조절자로서의 본 발명의 화합물은 또한 암 치료, 바이러스 감염 치료, HIV-감염된 개체의 AIDS 발병의 방지, 자가면역 질환 및 신경퇴행성 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 종양 혈관신생 및 전이의 억제 뿐만 아니라, 장기 이식 거부 및 숙주 대 이식편 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 단백질 키나제, 예를 들어 상이한 동형체(isoform)의 단백질 키나제 C, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, 오로라(Aurora) 1, 오로라 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, PI3K, 윌(weel) 키나제, Src, Abl, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek의 억제제로서 작용할 수 있으며, 따라서 다른 단백질 키나제와 관련된 질환의 치료에 효과적일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선요법-유도된 또는 화학요법-유도된 탈모증의 치료 및 예방에 유용하다.
따라서, 본 발명은 변형된 세포 주기 의존성 키나제 활성에 의해 유발되고(되거나) 이와 관련된 세포 증식성 장애의 치료가 필요한 포유동물에게 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 피라졸 유도체 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 유효량으로 투여함으로써 상기 장애 치료하는 방법을 제공한다.
식 중에서,
R은 -CORa기, -CONHRa기 또는 -CONRaRb기 (여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된, 임의로 치환될 수 있는 기이거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, N, NH, O 또는 S 중에서 선택된 하나의 부가 헤테로원자 또는 헤테로원자성 기를 임의로 함유할 수 있는, 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로고리를 형성할 수 있음)이고;
R 1 은
a) 직쇄 또는 분지쇄의 C3-C4 알킬;
b) 시클로알킬, 시클로알킬-알킬 또는 알킬-시클로알킬 (여기서, 시클로알킬 잔기는 임의의 C3-C6 시클로알킬기를 포함하며, 알킬 잔기는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬기를 포함함);
c) 3-메틸티에닐-2-일, 2-티에닐, 페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-(아미노술포닐)페닐, 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-(4-메틸피페라지닐)메틸-페닐;
d) 화학식 IIa 또는 IIb의 기;
(화학식 IIa에서, 고리는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기서 분자의 나머지에 직접 연결된 X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고; Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이거나 NH기이며, 단 X 및 Y 중 적어도 하나는 탄소 원자가 아니고; Rc는 서로 독립적으로 화학식 IIa의 헤테로시클릭 고리의 어느 한 자유로운 위치에서 할로겐 원자 또는 히드록시기이거나, 또는 이는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 카르복시, 옥소 (=O), 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐로부터 선택된, 임의로 치환될 수 있는 기이고; n은 0 또는 1 내지 4의 정수임);
e) 화학식 IIc 또는 IId의 기
(식 중에서, Rd, R'd 및 Re는 동일하거나 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 히드록시 (-OH), 아미노카르보닐 (-CONH2) 또는 메틸아미노카르보닐(-CONHCH3)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬을 나타내며; 단, 화학식 Ia에서 R1이 화학식 IIc의 기이고, Rd 또는 R'd 중 하나가 수소 원자이며, Rd 또는 R'd 중 다른 하나가 에틸 또는 n-부틸이면, R은 -CORa (여기서, Ra는 3-브로모페닐, 벤질, 4-tert-부틸페닐, 4-tert-부틸페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸, 시클로프로필 또는 2-나프틸메틸임)가 아님)
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 기재된 방법의 바람직한 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 암, 알츠하이머병, 바이러스 감염, 자가면역 질환 및 신경퇴행성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치료될 수 있는 암의 구체적인 유형으로는 암종, 편평 세포 암종, 골수 또는 림프 계열의 조혈성 종양, 중간엽원의 종양, 중추 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상선소포암 및 카포시 육종이 있다.
상기 기재된 방법의 또다른 바람직한 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 양성 전립선 비대증, 가족성용종증, 신경섬유종증, 건선, 아테롬성동맥경화증과 관련된 맥관성 평활 세포 증식, 폐섬유증, 관절염, 사구체신염, 및 수술 후 협착 및 재협착으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 본 발명의 방법은 종양 혈관신생 및 전이 억제 방법 뿐만 아니라, 장기 이식 거부 및 숙주 대 이식편 질환의 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법은 세포 주기 억제법 또는 cdk/사이클린 의존성 억제법을 제공할 수 있다.
상기 이외에, 본 발명의 방법의 목적은 방사선요법-유도된 또는 화학요법-유도된 탈모증의 치료법 및 예방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 피라졸 유도체 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 Ia]
[화학식 Ib]
식 중에서,
R은 -CORa기, -CONHRa기 또는 -CONRaRb기 (여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된, 임의로 치환될 수 있는 기이거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, N, NH, O 또는 S 중에서 선택된 하나의 부가 헤테로원자 또는 헤테로원자성 기를 임의로 함유할 수 있는, 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로고리를 형성할 수 있음)이고;
R 1 은
a) 직쇄 또는 분지쇄의 C3-C4 알킬;
b) 시클로알킬, 시클로알킬-알킬 또는 알킬-시클로알킬 (여기서, 시클로알킬 잔기는 임의의 C3-C6 시클로알킬기를 포함하며, 알킬 잔기는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬기를 포함함);
c) 3-메틸티에닐-2-일, 2-티에닐, 페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-(아미노술포닐)페닐, 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-(4-메틸피페라지닐)메틸-페닐;
d) 화학식 IIa 또는 IIb의 기;
[화학식 IIa]
[화학식 IIb]
(화학식 IIa에서, 고리는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기서 분자의 나머지에 직접 연결된 X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고; Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이거나 NH기이며, 단 X 및 Y 중 적어도 하나는 탄소 원자가 아니고; Rc는 서로 독립적으로 화학식 IIa의 헤테로시클릭 고리의 어느 한 자유로운 위치에서 할로겐 원자 또는 히드록시기이거나, 또는 이는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 카르복시, 옥소 (=O), 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐로부터 선택된, 임의로 치환될 수 있는 기이고; n은 0 또는 1 내지 4의 정수임);
e) 화학식 IIc 또는 IId의 기
[화학식 IIc]
[화학식 IId]
(식 중에서, Rd, R'd 및 Re는 동일하거나 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 히드록시 (-OH), 아미노카르보닐 (-CONH2) 또는 메틸아미노카르보닐(-CONHCH3)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬을 나타내며; 단, 화학식 Ia에서 R1이 화학식 IIc의 기이고, Rd 또는 R'd 중 하나가 수소 원자이며, Rd 또는 R'd 중 다른 하나가 에틸 또는 n-부틸이면, R은 -CORa (여기서, Ra는 3-브로모페닐, 벤질, 4-tert-부틸페닐, 4-tert-부틸페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸, 시클로프로필 또는 2-나프틸메틸임)가 아님)
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 달리 제공되지 않는다면 화학식 I의 화합물로서 편리하게 분류되고 정의될 수 있는 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 피라졸 유도체의 합성 방법을 포함한다. 화학식 I의 피라졸 유도체를 포함하는 제약 조성물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 보다 완전한 인식 및 이에 따른 다수의 잇점은, 하기의 상세한 설명을 참조하면 보다 잘 이해되기 때문에 용이하게 얻어낼 것이다.
몇 가지의 헤테로시클릭 화합물은 단백질 키나제 억제제로서 당업계에 공지되어 있다. 예로써, 2-카르복스아미도-피라졸 및 2-우레이도-피라졸, 및 이들의 유도체는 국제 특허 출원 WO 01/12189, WO 01/12188, WO 02/48114 및 WO 02/70515 (모두 본 출원인 명의)에 단백질 키나제 억제제로서 개시되어 있다.
피라졸 잔기를 포함하며 키나제 억제 활성을 소유하는 융합된 비시클릭 화합물은 WO 00/69846 및 WO 02/12242 뿐만 아니라, WO 03/028720 (2001년 9월 26일자 미국 특허 출원 제09/962162호로부터의 우선권을 주장하는 PCT/EP02/10534) 및 동시계류중인 PCT/EP03/04862 (2002년 5월 17일자 미국 특허 출원 제60/381092호로부터의 우선권을 주장함) (모두 본 출원인 명의)에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 WO 02/12242 (이 거명을 통해 본원에 포함되는 것으로 간주됨)의 화학식 범위 내에 있으나, 상기 문헌에서 구체적으로 예시되지는 않는다.
달리 명시하지 않는다면, 화학식 I의 화합물 그 자체 뿐만 아니라, 임의의 이들의 제약 조성물 또는 이들을 포함하는 임의의 치료제를 언급할 때, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 수화물, 용매화물, 복합체, 대사물 및 전구약물을 포함한다.
전구약물은, 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 대사물은, 화학식 I의 동일 화합물이 생체내에서 (예를 들어, 이들을 필요로 하는 포유동물에게 투여시) 전환된 임의의 화합물이다.
전형적으로 (그러나, 여기에 제한되지는 않음), 화학식 I의 화합물의 투여시 이의 동일한 유도체는, 예를 들어 분비가 용이한 히드록실화 유도체와 같은 보다 가용성인 유도체를 비롯한 각종 화합물로 전활될 수 있다. 따라서, 이러한 현상이 발생하는 대사 경로에 따라, 임의의 이들 히드록실화 유도체는 화학식 I의 화합물의 대사물로서 간주될 수 있다.
키랄 중심 또는 또다른 형태의 이성질체 중심이 본 발명의 화합물 내에 존재하는 경우, 모든 형태의 상기 이성질체, 또는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한 이성질체가 본원에 포함되는 것으로 이해된다. 키랄 중심을 함유하는 화합물은 라세미 혼합물, 즉 거울상이성질체가 풍부한 혼합물로서 사용할 수 있거나, 또는 상기 라세미 혼합물은 익히 공지된 기술을 이용하여 분리할 수 있고, 개별 거울상이성질체를 단독으로 사용할 수 있다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 이성질체 둘다는 본 발명의 범위 내에 존재한다. 화합물이 케토-에놀 호변이성질체와 같은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 각각의 호변이성질체 형태는 이들이 평형적으로 존재하는지 또는 한 형태가 우세하게 존재하는지에 따라 본 발명 내에 포함되는 것으로 간주한다.
본 설명에서, 달리 명시되지 않는다면, 용어 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬 (따라서, C1-C4 알킬을 포함)에 대해, 본 발명자는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실 등과 같은 임의의 기를 의미한다.
용어 C3-C6 시클로알킬에 대해, 본 발명자는 달리 제공되지 않는다면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 지환족 고리를 의미한다.
용어 아릴은, 단일 결합에 의해 서로가 융합되거나 결합된 1개 내지 2개의 고리 잔기를 갖는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 탄화수소를 포함하며, 여기서 하나 이상의 고리는 방향족이고; 존재하는 경우, 또한 헤테로아릴기로도 칭하는 임의의 방향족 헤테로시클릭 탄화수소는 N, NH, O 또는 S 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자성기를 갖는 5원 내지 6원의 고리를 포함한다.
본 발명에 따른 아릴기의 예로는, 예를 들어 페닐, 비페닐, α- 또는 β-나프틸, 디히드로나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조디옥솔릴, 인다닐, 인데닐, 트리아졸릴 등이 있다.
달리 명시되지 않는다면, 용어 헤테로고리 또는 헤테로시클릴은, N, NH, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자성기를 갖는 5원 내지 6원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 헤테로고리를 포함한다.
앞서 방향족 헤테로고리로 칭했으며 용어 아릴에 포함되는 완전 불포화 헤테로고리와는 별개로, 본 발명에 따른 포화 또는 부분 불포화 헤테로고리의 예로는, 예를 들어, 피란, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 티아졸린, 티아졸리딘, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 등이 있다.
R1이 (b)로 분류되는 본 발명의 화합물을 언급할 때, R1 그 자체는 제시된 시클로 알킬기 (예를 들어, 시클로프로필); 제시된 시클로알킬-알킬기 (예를 들어, 시클로프로필메틸); 또는 심지어 제시된 알킬-시클로알킬기 (예를 들어, 메틸시클로프로필)를 나타낼 수 있고, 이들은 하기 화학식을 갖는다.
R1이 화학식 IIa의 기인 본 발명의 화합물을 언급할 때, 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리는 하기와 같이 X 원자를 통해 분자의 나머지에 직접 연결된다:
이들 5원 내지 7원의 헤테로고리의 예로는 이미 보고된 것들 중 임의의 5원 내지 6원의 헤테로고리 및 추가로 7원의 헤테로고리, 예컨대 아제핀, 디아제핀, 옥사제핀 등이 있다.
존재하는 경우, 임의의 Rc는, 수소 원자의 치환에 의한 화학식 IIa의 헤테로시클릭 고리의 어느 한 자유로운 위치에 존재한다.
R1이 화학식 IIc 또는 IId의 기인 본 발명의 화합물을 언급할 때, 우레이도 및 카르바메이트 유도체는 그와 같이 식별될 수 있고, 하기 화학식을 갖는다.
본 발명에 따라, 달리 제공되지 않는다면, 임의의 상기 Ra, Rb 및 Rc기는, 할로겐, 니트로, 옥소기 (=0), 시아노, 알킬, 폴리플루오르화 알킬, 폴리플루오르화 알콕시, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 메틸렌디옥시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 시클로알케닐옥시, 알킬리덴아미노옥시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아미노, 우레이도, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 포르밀아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시이미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 포르밀, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴티오 및 알킬티오로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기, 예를 들어 1개 내지 6개의 기에 의해 임의의 자유로운 위치에서 임의로 치환될 수 있다.
이와 관련하여, 용어 할로겐 원자에 대해, 본 발명자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 알케닐 또는 알키닐에 대해, 본 발명자는 추가로 이중 또는 삼중 결합을 갖는 임의의 상기 언급된 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C6 알킬기를 의미한다. 본 발명의 알케닐 또는 알키닐기의 비제한적인 예로는, 예를 들어 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 1-헥세닐, 에티닐, 2-프로피닐, 4-페티닐 등이 있다.
용어 폴리플루오르화 알킬 또는 알콕시에 대해, 본 발명자는 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 임의의 상기 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬 또는 알콕시기, 예컨대 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로필, 트리플루오로메톡시 등을 의미한다.
용어 알콕시, 아릴옥시, 헤테로시클릴옥시 및 이들의 유도체에 대해, 본 발명자는 산소 원자 (-O-)를 통해 분자의 나머지에 연결된 임의의 상기 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴기를 의미한다.
상기 모든 것으로부터, 예를 들어, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 알킬카르보닐옥시, 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 등과 같이 명칭이 복합명인 임의의 기는 이들이 유래한 부분에 의해 통상적으로 해석되는 것을 의도해야 한다는 것이 당업자에게는 명백하다. 예로써, 헤테로시클릴알킬옥시와 같은 기는 알콕시기, 예를 들어 알킬 잔기가 헤테로시클릴기에 의해 추가로 치환된 알킬옥시 (여기서, 알킬 및 헤테로시클릴은 상기 정의된 바와 같음)이다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염으로는 무기산 또는 유기산 (예를 들어, 질산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말론산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 이소티온산 및 살리실산)과의 산 부가 염이 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물의 산 부가 염은 히드로클로라이드 또는 메실레이트 염 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염으로는 또한 무기 염기 또는 유기 염기 (예를 들어, 알칼리 또는 알칼리-토금속, 특히 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산칼슘, 중탄산마그네슘, 아시클릭 또는 시클릭 아민, 바람직하게는 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘 등)와의 염이 있다.
화학식 Ia 또는 Ib의 바람직한 화합물의 제1 부류는, R이 -CORa기이고, Ra가 상기 정의된 바와 같고, R1이 tert-부틸인 유도체이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 바람직한 화합물의 또다른 부류는, R이 -CONHRa기이고, Ra가 상기 정의된 바와 같고, R1이 tert-부틸인 유도체이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 바람직한 화합물의 또다른 부류는, R이 -CONRaRb기이고, Ra 및 Rb가 상기 정의된 바와 같고, R1이 tert-부틸인 유도체이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 바람직한 화합물의 또다른 부류는, R이 상기 정의된 바와 같고, R1이 하기로부터 선택된 화학식 IIa의 기인 유도체이다.
(식 중에서, Rc는 상기 기록된 의미임).
화학식 Ia 또는 Ib의 바람직한 화합물의 또다른 부류는, R이 상기 정의된 바와 같고, R1이 하기로부터 선택된 화학식 IIa의 기인 유도체이다.
(식 중에서, n 및 Rc는 상기 기록된 의미임).
R이 -CORa기 (여기서, Ra는 4-플루오로페닐 또는 시클로부틸임)이고, R1이 일반적인 화학식에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물이 상기 부류 내에서 특히 바람직하다.
R이 일반적인 화학식에서 정의된 바와 같고, R1이 tert-부틸, 1-메틸-피페리딜-4-일, 1-메틸-피페라지닐-4-일, 2-(R,S)-테트라히드로푸라닐-2-일, 2-(R)-테트라히드로푸라닐-2-일 또는 2-(S)-테트라히드로푸라닐-2-일로부터 선택된 기인 화학식 Ia의 화합물이 또한 특히 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 임의의 특정 화합물 (임의로는 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있음)에 대한 전반적인 언급에 대해서는 실험부를 참조한다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 추가의 목적은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법이다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 염은 하기 단계들을 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있다.
a) 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물을 아크릴로니트릴과 반응시켜 화학식 IVa 또는 IVb의 상응하는 유도체를 수득하는 단계;
b) 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물의 아미노기를 보호함으로써 화학식 Va 또는 Vb의 상응하는 유도체를 수득하는 단계;
(식 중에서, Q는 적합한 아미노 보호기임)
c) 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 적합한 알킬화제와 반응시켜 화학식 VIa 또는 VIb의 상응하는 에스테르 유도체를 수득하는 단계;
(식 중에서, 알크는 적합한 C1-C4 알킬기를 나타냄)
d) 화학식 VIa 또는 VIb의 화합물을 수소화나트륨 (NaH)과 반응시켜 화학식 VIIa 또는 VIIb의 상응하는 유도체를 수득하는 단계;
e) 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물을 히드라진 수화물과 반응시켜 화학식VIIIa 또는 VIIIb의 화합물을 수득하는 단계;
f) 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물을 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 IXa 또는 IXb의 유도체 (각 유도체는 2개의 위치이성질체 형태 중 하나임)를 수득하는 단계; 및
g) 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물을
g.1) 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물을 수득하는 단계,
RaCO-Z
(식 중에서, Ra는 상기 정의된 바와 같고, Z는 할로겐 원자임)
(식 중에서, R은 -CORa기임)
g.2) 화학식 XII의 화합물과 반응시켜, R이 -CONHRa기인 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물을 수득하는 단계, 또는
(식 중에서, Ra는 상기 정의된 바와 같음)
g.3) 화학식 XIII의 적합한 아민과 트리포스겐 또는 적합한 클로로포르메이트의 존재하에 반응시켜, R이 -CONRaRb기인 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물을 수득하는 단계
(식 중에서, Ra 및 Rb는 상기 정의된 바와 같음)
중 어느 한 단계에 따라 반응시키는 단계;
h) (g.1) 내지 (g.3)으로부터의 어느 한 단계에 따라 제조된 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물의 아미노기를 탈보호시켜 화학식 XIVa 또는 XIVb의 상응하는 유도체를 수득하는 단계; 및
(식 중에서, R은 상기 정의된 의미를 가짐)
i) 화학식 XIVa 또는 XIVb의 화합물을
i.1) 화학식 XV의 아실 할라이드 유도체와 반응시켜 화학식 XVIa 또는 XVIb의 화합물을 수득하는 단계,
(식 중에서, R1은 화학식 Ia 또는 Ib에서 (a)의 기, (b)의 기, (c)의 기, X가 탄소 원자인 화학식 IIa의 기, 및 화학식 IIb의 기 하에 기재된 바와 같고, Z는 할로겐 원자임)
(식 중에서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음)
i.2) 화학식 XVII의 5원 내지 7원 헤테로시클릭 화합물, 또는 화학식 XVIII의 적합한 아민과 트리포스겐 존재하에서 반응시켜, R이 상기 정의된 바와 같고, R1이 화학식 IIa의 기 (여기서, X는 질소 원자이며, R, Y, Rc 및 n이 상기 정의된 바와 같음) 또는 화학식 IIc의 기 (여기서, Rd 및 R'd는 상기 정의된 바와 같음) 화학식 XVIa 또는 XVIb의 상응하는 화합물을 수득하는 단계,
(식 중에서, X는 NH이고, Y, Rc, n, Rd 및 R'd는 상기 정의된 바와 같음)
i.3) 화학식 XIX의 카르복실산과 적합한 축합제의 존재하에서 반응시켜, R1이 화학식 Ia 또는 Ib에서 (a), (b), (c)의 기 하에 기재된 바와 같거나, X가 탄소 원자인 화학식 IIa의 기, 또는 화학식 IIb의 기이고, R, Y, Rc 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVIa 또는 XVIb의 화합물을 수득하는 단계, 또는
i.4) 화학식 XX의 화합물과 반응시켜, R이 상기 정의된 바와 같고, R1이 화학식 IId의 기인 화학식 XVIa 또는 XVIb의 화합물을 수득하는 단계
(식 중에서, R1은 화학식 IId의 기이고, Z는 염소 또는 브롬 원자임)
중 어느 한 단계에 따라 반응시키는 단계;
j) (i.1) 내지 (i.4)로부터의 어느 한 단계에 따라 제조된 화학식 XVIa 또는 XVIb의 화합물을 염기성 조건하에서 반응시켜, R 및 R1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 상응하는 유도체를 수득하는 단계; 및 임의로
k) 이들을 각각 화학식 Ia 또는 Ib의 다른 화합물 및(또는) 그들의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계.
상기 방법은 당업계에 익히 공지된 방법에 따라 수행할 수 있는 유사 방법이다.
상기의 모든 것으로부터, 상기 방법에 따라 제조된 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이 이성질체의 혼합물로서 수득되고, 화학식 Ia 또는 Ib의 단일 이성질체로의 분리가 통상적인 기술에 따라 수행된다면, 이들은 여전히 본 발명의 범위 내에 존재한다는 것이 당업자에게는 명백하다.
마찬가지로, 익히 공지된 방법에 따른 화학식 Ia 또는 Ib의 상응하는 염의 화학식 Ia 또는 Ib의 유리 화합물로의 전환도 여전히 본 발명의 범위 내에 존재한다.
상기 방법의 단계 (a)에 따라, 화학식 IIIa 또는 IIIb 화합물을 아크릴로니트릴과 수산화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에서 반응시킨다. 반응은 바람직하게는 물 중 약 -10 ℃ 내지 실온의 범위에 이르는 온도에서 수행한다.
상기 방법의 단계 (b)에 따라, 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물의 아미노기를 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 무수물 (Boc2O)을 사용하여 아세토니트릴 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서 보호함으로써 아미노 보호기 Q가 단지 tert-부톡시카르보닐 (boc)을 나타내는 화학식 Va 또는 Vb의 상응하는 유도체를 수득한다.
상기 방법의 단계 (c)에 따라, 화학식 Va 또는 Vb의 화합물의 카르복시기를, 예를 들어 메틸 요오다이드와 같은 적합한 알킬 할라이드의 존재하에서 작용시킴으로써 상응하는 알킬 에스테르 유도체로 전환시킨다.
상기 반응은 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에, 염기 조건하에서, 예를 들어 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨을 사용하여 수행한다.
상기 방법의 단계 (d)에 따라, 화학식 VIa 또는 VIb의 화합물을 수소화나트륨과의 반응을 통해 화학식 VIIa 또는 VIIb의 상응하는 시클릭 유도체로 전환시킨다. 상기 반응은 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에 환류 온도에서 수행한다.
상기 방법의 단계 (e)에 따라, 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물을 히드라진 수화물, 바람직하게는 과량의 히드라진 일수화물 (예를 들어, 10 당량 이하로)과, 할로겐화 탄화수소, 저급 알콜 또는 그의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에서 반응시킨다. 상기 반응은 바람직하게는 에탄올의 존재하에서, 적합한 시간 (예를 들어, 48시간) 동안, 약 20 ℃ 내지 약 70 ℃의 범위에 이르는 온도에서 교반하면서 히드라진을 화학식 VIla 또는 VIIb의 화합물 용액에 첨가함으로써 수행한다. 바람직하게는, 상기 반응은 또한 빙초산의 존재하에서 수행한다.
상기 방법의 단계 (f)에 따라, 화학식 VIIIa 또는VIIIb의 화합물을 에틸클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 IXa 또는 IXb의 상응하는 유도체를 수득한다. 상기 반응은 익히 공지된 방법에 따라, 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기 및 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에서 수행한다.
명백하게는, 에톡시카르보닐기를 화학식 VIIIa 및 VIIIb의 둘다의 화합물의 파라졸 질소 원자 중 어느 하나에 결합시킬 수 있다.
이와 관련하여, 화학식 IXa 또는 IXb의 위치이성질체의 각각의 커플은 익히 공지된 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 조건하에서 통상적으로 분리할 수 있고, 후속적으로 각각의 단리된 위치이성질체를 후처리한다. 별도로, 위치이성질체의 혼합물을 임의의 분리없이 상기 방법의 연속 단계와 같이 처리할 수 있다.
사실, 2가지의 분리된 위치이성질체를 선도하는 에톡시카르보닐기가 상기 단계의 마지막에서 최종적으로 제거되기 때문에, 상기 경로 둘다가 본 발명의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 제조하기 위해 수행할 수 있음이 당업자에게 명백하다.
그러나, 바람직하게는, 실시예에 기록되는 바와 같이 그들의 혼합물로부터 화학식 IXa 또는 IXb의 위치이성질체를 먼저 분리 및 단리하고, 후속적으로 이들을 목적하는 화합물로 반응시킴으로써 상기 방법을 수행한다
상기 방법의 단계 (g.1)에 따라, 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물을 Z가 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬을 나타내는 화학식 X의 적합한 유도체와 반응시킨다.
전형적으로, 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물을 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 적합한 용매 중에 용해시키고, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨 등과 같은 적합한 염기를 첨가한다. 이어서, 화학식 X의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 약 20 ℃ 내지 약 80 ℃의 범위에 이르는 온도에서 약 2 내지 15시간 동안 교반한다.
디메틸아미노-피리딘과 같은 적합한 촉매를 임의로 사용할 수 있다.
상기 방법의 단계 (g.2)에 따라, 염기를 필요로 하지 않을 수 있다는 점을 제외하고는 상기 방법의 단계 (g.1)에 나타낸 바와 같이 실질적으로 작용시킴으로써 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물을 화학식 XII의 이소시아네이트 유도체와 반응시킨다.
상기 방법의 단계 (g.3)에 따라, 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물을 화학식 XIII의 아민과 트리포스겐, 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 같은 적합한 클로로포르메이트의 존재하에서 반응시켜 상응하는 우레이도 유도체를 수득한다. 상기 반응은 테트라히드로푸란 (THF) 또는 적합한 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 디클로로메탄 (DCM) 중에, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 아민의 존재하에서 약 -70 ℃ 내지 실온의 범위에 이르는 온도에서 수행한다.
상기 방법의 단계 (h)에 따라, 화학식 XIa 또는 XIb 중 보호된 아미노기를 익히 공지된 작용 조건하에, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염산의 존재하의 산성 조건하에서 탈보호시킨다.
이어서, 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물을 디클로로메탄 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중에 용해시키고, 선택된 산의 농축 용액으로 처리한다. 별도로, 입수가능한 디옥산 (4 M HCl) 중에 용해된 기체성 염화수소의 용액을 유리하게 사용할 수 있다. 이어서, 혼합물을 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃의 범위에 이르는 온도에서 약 2시간 내지 약 15시간 동안 교반한다.
상기 방법의 단계 (i.1), (i.2), (i.3) 또는 (i.4) 중 어느 한 단계에 따라, 화학식 XIVa 또는 XIVb의 화합물을 적합한 유도체와 반응시켜 화학식 XVIa 또는 XVIb의 상응하는 카르복스아미도, 우레이도 또는 카르바메이트 유도체를 수득한다.
단계 (i.1)은 화학식 XV의 아실 할라이드, 바람직하게는 클로라이드와 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에, 염기성 조건하에, 예를 들어 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 아민의 존재하에서 수행한다.
상기 반응은, R1이 화학식 I에서 (a) 내지 (c)로부터의 기, X가 탄소 원자인 화학식 IIa의 기, 및 화학식 IIb의 기 하에 정의된 바와 같은 화학식 XVIa 또는 XVIb의 카르복스아미도 유도체를 수득하게 한다. 상기로부터 화학식 XVIa 또는 XVIb의 카르보닐 잔기에 직접 연결된 R1기의 원자는 탄소 원자라는 것이 당업자에게는 명백하다.
단계 (i.2)는 화학식 XVII의 헤테로시클릭 유도체 또는 화학식 XVIII의 아민을 사용하여 트리포스겐의 존재하에, 실질적으로 상기 방법의 단계 (g.3)하에 기재된 바와 같이 수행한다.
이와 관련하여, 단계 (i.2)는 R1이 화학식 IIa의 기 (여기서, X는 질소 원자임) 또는 화학식 IIc의 기이고, Y, Rc, n, Rd 및 R'd가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVIa 또는 XVIb의 우레이도 유도체를 수득하게 한다.
마찬가지로, 단계 (i.3)의 축합 반응은 화학식 XI의 카르복실산 유도체를 사용하여 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) 또는 O-벤조트리아졸릴테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)와 같은 적합한 축합제의 존재하에 카르복스아미도 유도체를 제조하기 위한 익히 공지된 방법에 따라 작용시킴으로써 수행한다.
상기 방법의 단계 (i.4)에 따라, 화학식 XIVa 또는 XIVb의 화합물을, R1이 화학식 IId의 기이고, Rc가 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 바와 같은 화학식 XX의 적합한 유도체와 반응시켜 화학식 XVIa 또는 XVIb의 상응하는 카르바메이트 유도체를 수득한다.
이와 관련하여, 화학식 XIVa 또는 XIVb의 화합물을 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 적합한 용매 중에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨 등과 같은 적합한 염기를 첨가한다. 이어서, 화학식 XX의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 약 20 ℃ 내지 약 80 ℃의 범위에 이르는 온도에서 약 2시간 내지 약 15시간 동안 교반한다. 바람직한 실시양태에 따라, 디메틸아미노 피리딘과 같은 적합한 촉매를 임의로 사용할 수 있다.
상기 방법의 단계 (j)에 따라, (i.1) 내지 (i.4) 중 어느 한 단계에 의해 수득되는 화학식 XVIa 또는 XVIb의 화합물을 트리에틸아민과 같은 적합한 염기와, 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 반응시켜 화학식 Ia 또는 Ib의 목적하는 화합물을 수득한다.
최종적으로, 상기 방법의 단계 (k)에 따라, 화학식 Ia 또는 Ib의 이들 후자의 화합물을 상기 기록된 바와 같이, 통상적인 방법에 따라 작업함으로써 제약상 허용되는 염으로 임의로 전환시킬 수 있거나, 또는 별법으로 화학식 Ia 또는 Ib의 부가 화합물로 전환시킬 수 있다.
비제한적인 예로써, 카르복시에스테르 관능기를 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 당업계에 익히 공지된 방법에 따라 각종 유도체로 전환시켜 카르복시에스테르기를 카르복스아미드, N-치환된 카르복스아미드, N,N-디치환된 카르복스아미드, 카르복실산 등으로 전환시킨다.
작용 조건은 당업계에 널리 공지된 것들이고, 예를 들어 카르복시에스테르기의 카르복스아미드기로의 전환에 있어, 저급 알콜, 디메틸포름아미드 또는 그의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에 암모니아 또는 수산화암모늄과의 반응을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 메탄올/디메틸포름아미드 혼합물 중 수산화암모늄을 사용하여 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃의 범위에 이르는 온도에서 반응을 수행한다.
유사한 작용 조건이 N-치환된 또는 N,N-디치환된 카르복스아미드의 제조에 적용되며, 적합한 1급 또는 2급 아민을 암모니아 또는 수산화암모늄을 대신하여 사용한다.
마찬가지로, 카르복시에스테르기를 당업계에 익히 공지된 염기성 또는 산성 가수분해 조건을 통해 카르복실산 유도체로 전환시킬 수 있다.
부가적인 예로써, 아미노 관능기를 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 상응하는 카르복스아미도 또는 우레이도 유도체로 용이하게 전환시킬 수 있다.
상기의 모든 것으로부터, 상기 방법의 단계 (k)에 따라, 당업계에 익히 공지된 방법에 따라 작업함으로써 화학식 Ia 또는 Ib의 다른 화합물을 생성시키는, 또다른 관능기로 유도될 수 있는 관능기를 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 임의의 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도되어야 한다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 각종 방법에 따라, 출발 물질 및 임의의 다른 시약은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법에 따라 용이하게 제조된다.
예로써, 화학식 IIIa 또는 IIIb의 출발 물질은 입수가능하나, 화학식 X, XII, XIII, XV, XVII, XVIII, XIX 및 XX의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
상기 방법의 화학식 VIIa 또는 VIIb의 중간체 화합물은 신규하며, 따라서 본 발명의 추가의 목적을 나타낸다.
[화학식 VIIa]
[화학식 VIIb]
식 중에서, Q는 적합한 질소 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 (boc)를 나타낸다.
용이하게 인식되는 바와 같이, 상기 기재된 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 통상적인 기술에 따라 화학식 I의 단일 이성질체로의 이들의 분리는 본 발명의 범위 내에 존재한다. 라세미 분할의 통상적인 기술은, 예를 들어 부분입체이성질체성 염 유도체의 분할 결정화 또는 정제용 키랄 HPLC를 포함한다.
또한, 화학식 Ia 또는 Ib의 제시된 화합물이 화학식 IXa 또는 IXb의 위치이성질체의 혼합물로부터, 또는 별도로 2가지의 위치이성질체 그 자체 중 각각 하나로부터 출발함으로써 제조된다는 것은 상기로부터 명백하다.
임의의 한 상기 언급된 방법의 변법에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 출발 물질 또는 그의 중간체 내의 임의의 관능기 (이는 원치 않는 부가 반응을 발생시킬 수 있음)를 통상적인 기술에 따라 적합하게 보호할 필요가 있다. 마찬가지로, 이들 후자의 유리 탈보호된 화합물로의 전환은 공지된 절차에 따라 수행할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 당업계에 널리 공지된 조합 화학 기술에 따라 연속 방식으로 몇 가지의 중간체 중 상기 언급된 반응을 수행하고, 고체-상-합성 (SPS) 조건하에서 작업함으로써 또한 제조할 수 있다.
예로써, (g.1), (g.2) 또는 (g.3) 중 어느 한 단계에 따라 제조된 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물은 적합한 중합체성 수지 상에 지지될 수 있다. 보다 구체적으로는, 화학식 XIa 또는 XIb의 에톡시카르보닐기를 염기성 조건하에서, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재하에서 제거할 수 있으며, 상기 지지하는 수지에 부착된 생성 화합물을 피라졸 질소 원자 자체를 통해 제거할 수 있다.
이와 같이 수득된 지지 중간체는 이어서 상기 방법의 단계 (h) 및 (i.1), (i.2), (i.3) 또는 (i.4) 중 임의의 한 단계에 따라 반응시켜 여전히 중합체성 수지 상에 지지되는 본 발명의 화학식 Ia 또는 Ib의 상응하는 반응물을 수득한다. 이어서, 공지된 방법에 따라, 예를 들어 염기성 또는 산성 조건하에서 수지 분해시켜 화학식 Ia 또는 Ib의 목적하는 화합물을 수득한다.
명백하게는, 연속 방식으로 상기 방법의 상기 반응을 수행하고, 이어서 상기 나타낸 바와 같이 예를 들어 조합 접근을 수행함으로써 화학식 Ia 및 Ib의 몇 가지의 화합물을 제조하고 수집할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 목적은 화학식 Ia의 둘 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 라이브러리(library)를 제공하는 것이다.
[화학식 Ia]
식 중에서,
R은 -CORa기, -CONHRa기 또는 -CONRaRb기 (여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된, 임의로 치환될 수 있는 기이거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, N, NH, O 또는 S 중에서 선택된 하나의 부가 헤테로원자 또는 헤테로원자성 기를 임의로 함유할 수 있는, 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로고리를 형성할 수 있음)이고;
R 1 은
a) 직쇄 또는 분지쇄의 C3-C4 알킬;
b) 시클로알킬, 시클로알킬-알킬 또는 알킬-시클로알킬 (여기서, 시클로알킬 잔기는 임의의 C3-C6 시클로알킬기를 포함하며, 알킬 잔기는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬기를 포함함);
c) 3-메틸티에닐-2-일, 2-티에닐, 페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-(아미노술포닐)페닐, 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-(4-메틸피페라지닐)메틸-페닐;
d) 화학식 IIa 또는 IIb의 기;
[화학식 IIa]
[화학식 IIb]
(화학식 IIa에서, 고리는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기서 분자의 나머지에 직접 연결된 X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고; Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이거나 NH기이며, 단 X 및 Y 중 적어도 하나는 탄소 원자가 아니고; Rc는 서로 독립적으로 화학식 IIa의 헤테로시클릭 고리의 어느 한 자유로운 위치에서 할로겐 원자 또는 히드록시기이거나, 또는 이는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 카르복시, 옥소 (=O), 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐로부터 선택된, 임의로 치환될 수 있는 기이고; n은 0 또는 1 내지 4의 정수임);
e) 화학식 IIc 또는 IId의 기
[화학식 IIc]
[화학식 IId]
(식 중에서, Rd, R'd 및 Re는 동일하거나 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 히드록시 (-OH), 아미노카르보닐 (-CONH2) 또는 메틸아미노카르보닐(-CONHCH3)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬을 나타내며; 단, 화학식 Ia에서 R1이 화학식 IIc의 기이고, Rd 또는 R'd 중 하나가 수소 원자이며, Rd 또는 R'd 중 다른 하나가 에틸 또는 n-부틸이면, R은 -CORa (여기서, Ra는 3-브로모페닐, 벤질, 4-tert-부틸페닐, 4-tert-부틸페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸, 시클로프로필 또는 2-나프틸메틸임)가 아님)
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
마찬가지로, 본 발명의 추가 목적은 화학식 Ib의 둘 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 라이브러리을 제공하는 것이다.
[화학식 Ib]
식 중에서,
R은 -CORa기, -CONHRa기 또는 -CONRaRb기 (여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된, 임의로 치환될 수 있는 기이거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, N, NH, O 또는 S 중에서 선택된 하나의 부가 헤테로원자 또는 헤테로원자성 기를 임의로 함유할 수 있는, 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로고리를 형성할 수 있음)이고;
R 1 은
a) 직쇄 또는 분지쇄의 C3-C4 알킬;
b) 시클로알킬, 시클로알킬-알킬 또는 알킬-시클로알킬 (여기서, 시클로알킬 잔기는 임의의 C3-C6 시클로알킬기를 포함하며, 알킬 잔기는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬기를 포함함);
c) 3-메틸티에닐-2-일, 2-티에닐, 페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-(아미노술포닐)페닐, 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-(4-메틸피페라지닐)메틸-페닐;
d) 화학식 IIa 또는 IIb의 기;
[화학식 IIa]
[화학식 IIb]
(화학식 IIa에서, 고리는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기서 분자의 나머지에 직접 연결된 X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고; Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이거나 NH기이며, 단 X 및 Y 중 적어도 하나는 탄소 원자가 아니고; Rc는 서로 독립적으로 화학식 IIa의 헤테로시클릭 고리의 어느 한 자유로운 위치에서 할로겐 원자 또는 히드록시기이거나, 또는 이는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 카르복시, 옥소 (=O), 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐로부터 선택된, 임의로 치환될 수 있는 기이고; n은 0 또는 1 내지 4의 정수임);
e) 화학식 IIc 또는 IId의 기
[화학식 IIc]
[화학식 IId]
(식 중에서, Rd, R'd 및 Re는 동일하거나 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 히드록시 (-OH), 아미노카르보닐 (-CONH2) 또는 메틸아미노카르보닐(-CONHCH3)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬을 나타내며; 단, 화학식 Ia에서 R1이 화학식 IIc의 기이고, Rd 또는 R'd 중 하나가 수소 원자이며, Rd 또는 R'd 중 다른 하나가 에틸 또는 n-부틸이면, R은 -CORa (여기서, Ra는 3-브로모페닐, 벤질, 4-tert-부틸페닐, 4-tert-부틸페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸, 시클로프로필 또는 2-나프틸메틸임)가 아님)
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 상기 라이브러리에 대한 일반적인 참조를 위해 실험부를 참조한다.
상기의 모든 것으로부터, 이와 같이 예를 들어 화학식의 Ia 또는 Ib의 수백개 또는 심지어 수천개의 화합물로 이루어진 피롤로-피라졸의 라이브러리를 제조한다면, 상기 기록된 바와 같이 상기 라이브러리를 제시된 키나제에 대한 스크리닝에 매우 유리하게 사용할 수 있다.
화합물의 라이브러리 및 생물학적 활성을 스크리닝하기 위한 도구로서의 그의 용도에 대한 일반적인 참조를 위해 문헌 [J. Med. Chem. 1999, 42,2373-2382]; 및 [Bioorg. MEd. Chem. Lett. 10 (2000), 223-226]을 참조한다.
약리학
화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 억제제로서 활성적이고, 따라서 예를 들어 종양 세포의 비조절적인 증식을 제한하는데 유용하다.
치료에서, 이들은 상기 기록된 각종 종양의 치료 뿐만 아니라, 건선, 아테롬성동맥경화증과 관련된 맥관성 평활 세포 증식, 및 수술후 협착 및 재협착과 같은 다른 세포 증식성 장애의 치료 및 알츠하이머병의 치료에 사용할 수 있다.
잠정적인 Cdk/사이클린 억제제의 억제 활성 및 선별된 화합물의 효능을 SPA 기술 (아머샴 파마시아 바이오텍((Amersham Pharmacia Biotech))의 사용을 기초로 하는 분석 방법을 통해 결정하였다.
분석법은 키나제에 의해 방사선 표지된 포스페이트 잔기를 비오틴화된 기질에 이동시키는 것으로 이루어진다. 생성된 33P-표지 비오틴화 생성물을 스트렙타비딘-코팅된 SPA 비드 (비오틴 용량 130 pmol/mg)에 결합시키고, 방출된 빛을 섬광계수기로 측정하였다.
Cdk2/사이클린 A 활성의 억제 분석
키나제 반응: 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (트리스 HCl 10 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) 중 인-하우스(in house) 비오틴화 히스톤 H1 (시그마(Sigma) ＃ H-5505) 기질 4 μM, 10 μM ATP (0.1 μCi P33γ-ATP), 4.2 ng Cdk2/사이클린 A 복합체, 억제제를 96 웰 U자형 바닥 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후에 1 mg SPA 비드를 함유한 PBS 100 ㎕ + 32 mM EDTA + 0.1％ 트리톤(Triton) X-100 + 500 μM ATP에 의해 반응을 중지시켰다. 이어서, 110 ㎕의 부피를 옵티플레이트(Optiplate)에 옮겼다. 기질 포획을 위해 20분 동안 인큐베이션한 후에, 5 M CsCl 100 ㎕를 첨가하여 플레이트 상단에 비드를 층화시키고(stratification), 4시간 동안 정치시킨 다음 탑-카운트 기기로 방사성을 계수하였다.
IC50 측정법: 억제제를 0.0015 내지 10 μM에 이르는 상이한 농도에서 시험하였다. 4개의 파라미터의 로그 방정식을 이용하는 컴퓨터 프로그램인 그래프패드 프리즘(GraphPad Prizm)에 의해 실험 데이타를 분석하였다.
y = 기저 + (상단 - 기저)/(1 + 10^((logIC50-x)*기울기))
식 중에서, x는 억제제 농도의 대수값이고, y는 반응값이다. y는 기저에서 출발하여 S자 모양으로 상단으로 간다.
Ki 계산:
실험 방법: 3.7 nM 효소, 히스톤 및 ATP (냉/표지된 ATP의 상수비 1/3000)를 함유한 완충액 (10 mM 트리스 (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 0.2 mg/ml BSA, 7.5 mM DTT) 중에서 반응을 수행하였다. EDTA로 반응을 중지시켰고, 기질은 포스포멤브레인(phosphomembrane) (밀리포어사(Millipore)의 멀티스크린(Multiscreen) 96 웰 플레이트) 상에 포획되었다. 철저한 세척 후에, 멀티스크린 플레이트를 탑 카운터 상에서 판독하였다. 각각의 ATP 및 히스톤 농도에 대한 대조군 (0 시간)을 측정하였다.
실험 설계: ATP, 기질 (히스톤) 및 억제제의 4가지의 상이한 농도에서 반응 속도를 측정하였다. 80-지점 농도 매트릭스를 각각의 ATP 및 기질 Km값, 및 억제제 IC50값 (0.3, 1, 3, 9배의 Km 또는 IC50값)에 따라 설계하였다. 억제제의 부재하에 ATP 및 기질의 상이한 농도에서 수행한 예비 시간 경과 실험은 Ki 측정 실험을 위한 반응의 선형 범위에서 단독 종점 시간 (10분)의 선택을 가능하게 한다.
동역학 파라미터 평가: 완전한 데이타 세트 (80 지점)를 사용하여, 수학식 1을 이용한 동시 비선형 최소제곱 회귀법에 의해 평가하였다.
식 중에서, A = [ATP], B = [기질], I = [억제제], Vm = 최대 속도, Ka, Kb, Ki는 ATP, 기질 및 억제제 각각의 해리 상수이다. α 및 β는 각각 기질과 ATP 결합간의 협력 인자 및 기질과 억제제 결합간의 협력 인자이다.
또한, 선별된 화합물은 세포 주기에 엄격하게 관련된 ser/threo 키나제 패널(panel)에 대해 특징규명하고 (Cdk2/사이클린 E, Cdk1/사이클린 B1, Cdk5/p25, Cdk4/사이클린 D1), MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R, 오로라-2 및 Akt에 대한 특이성에 대해서도 또한 특징규명하였다.
Cdk2/사이클린 E 활성의 억제 분석
키나제 반응: 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (트리스 HCl 10 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) 중 10 μM 인-하우스 비오틴화 히스톤 H1 (시그마 ＃ H-5505) 기질, 30 μM ATP (0.3 μCi P33γ-ATP), 4 ng GST-Cdk2/사이클린 E 복합체, 억제제를 96 웰 U자형 바닥 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후에, 1 mg SPA 비드를 함유한 PBS 100 ㎕ + 32 mM EDTA + 0.1％ 트리톤 X-100 + 500 μM ATP에 의해 반응을 중지시켰다. 이어서, 110 ㎕의 부피를 옵티플레이트에 옮겼다. 기질 포획을 위해 20분 동안 인큐베이션한 후에, 5 M CsCl 100 ㎕를 첨가하여 플레이트 상단에 비드를 층화시키고, 4시간 동안 정치시킨 다음 탑-카운트 기기로 방사성을 계수하였다.
IC50 측정: 상기를 참조한다.
Cdk1/사이클린 B1 활성의 억제 분석
키나제 반응: 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (트리스 HCl 10 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) 중 4 μM 인-하우스 비오틴화 히스톤 H1 (시그마 ＃ H-5505) 기질, 20 μM ATP (0.2 μCi P33γ-ATP), 3 ng Cdk1/사이클린 B 복합체, 억제제를 96 웰 U자형 바닥 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 후에, 1 mg SPA 비드를 함유한 PBS 100 ㎕ + 32 mM EDTA + 0.1％ 트리톤 X-100 + 500 μM ATP에 의해 반응을 중지시켰다. 이어서, 110 ㎕의 부피를 옵티플레이트에 옮겼다. 기질 포획을 위해 20분 동안 인큐베이션한 후에, 5 M CsCl 100 ㎕를 첨가하여 플레이트 상단에 비드를 층화시키고, 4시간 동안 정치시킨 다음 탑-카운트 기기로 방사성을 계수하였다.
IC50 측정: 상기를 참조한다.
Cdk5/p25 활성의 억제 분석
Cdk5/p25 활성의 억제 분석을 하기 프로토콜에 따라 수행하였다.
키나제 반응: 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (트리스 HCl 10 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) 중 10 μM 인-하우스 비오틴화 히스톤 H1 (시그마 ＃ H-5505) 기질, 30 μM ATP (0.3 μCi P33γ-ATP), 15 ng CDK5/p25 복합체, 억제제를 96 웰 U자형 바닥 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후에, 1 mg SPA 비드를 함유한 PBS 100 ㎕ + 32 mM EDTA + 0.1％ 트리톤 X-100 + 500 μM ATP에 의해 반응을 중지시켰다. 이어서, 110 ㎕의 부피를 옵티플레이트에 옮겼다.
기질 포획을 위해 20분 동안 인큐베이션한 후에, 5 M CsCl 100 ㎕를 첨가하여 플레이트 상단에 비드를 층화시키고, 4시간 동안 정치시킨 다음 탑-카운트 기기로 방사성을 계수하였다.
IC50 측정: 상기를 참조한다.
Cdk4/사이클린 D1 활성의 억제 분석
키나제 반응: 최종 부피 50 ㎕의 완충액 (트리스 HCl 10 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) 중 0,4 μM 마우스 GST-Rb (769-921)(산타크루즈(SantaCruz) ＃ sc-4112) 기질, 10 μM ATP (0.5 μCi P33γ-ATP), 100 ng GST-Cdk4/사이클린 D1을 발현하는 배큘로바이러스, 적합한 농도의 억제제를 96 웰 U자형 바닥 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 37 ℃에서 40분 동안 인큐베이션한 후에, 120 mM EDTA 20 ㎕에 의해 반응을 중지시켰다.
포획: 60 ㎕를 각각의 웰로부터 멀티스크린 플레이트에 옮기고, 기질을 포스포셀룰로스 필터에 결합하도록 하였다. 이어서, 플레이트를 150 ㎕/웰 PBS (Ca++/Mg++ 무함유)로 3회 세척하고, 멀티스크린 여과 시스템에 의해 여과하였다.
검출: 필터를 37 ℃에서 건조시키고, 100 ㎕/웰의 섬광을 첨가하고, 탑-카운트 기기로 방사성을 계수하여 33P 표지된 Rb 단편을 검출하였다.
IC50 측정: 상기를 참조한다.
MAPK 활성의 억제 분석
키나제 반응: 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (트리스 HCl 10 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) 중 10 μM 인-하우스 비오틴화 MBP (시그마 ＃ M-1891) 기질, 15 μM ATP (0.15 μCi P33γ-ATP), 30 ng GST-MAPK (업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biothecnology) ＃ 14-173), 억제제를 96 웰 U자형 바닥 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후에, 1 mg SPA 비드를 함유한 PBS 100 ㎕ + 32 mM EDTA + 0.1％ 트리톤 X-100 + 500 μM ATP에 의해 반응을 중지시켰다. 이어서, 110 ㎕의 부피를 옵티플레이트에 옮겼다.
기질 포획을 위해 20분 동안 인큐베이션한 후에, 5 M CsCl 100 ㎕를 첨가하여 플레이트 상단에 비드를 층화시키고, 4시간 동안 정치시킨 다음 탑-카운트 기기로 방사성을 계수하였다.
IC50 측정: 상기를 참조한다.
PKA 활성의 억제 분석
키나제 반응: 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (트리스 HCl 10 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) 중 10 μM 인-하우스 비오틴화 히스톤 H1 (시그마 ＃ H-5505) 기질, 10 μM ATP (0.2 μCi P33γ-ATP), 0.45 U PKA (시그마 ＃ 2645), 억제제를 96 웰 U자형 바닥 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 인큐베이션한 후에, 1 mg SPA 비드를 함유한 PBS 100 ㎕ + 32 mM EDTA + 0.1％ 트리톤 X-100 + 500 μM ATP에 의해 반응을 중지시켰다. 이어서, 110 ㎕의 부피를 옵티플레이트에 옮겼다.
기질 포획을 위해 20분 동안 인큐베이션한 후에, 5 M CsCl 100 ㎕를 첨가하여 플레이트 상단에 비드를 층화시키고, 4시간 동안 정치시킨 다음 탑-카운트 기기로 방사성을 계수하였다.
IC50 측정: 상기를 참조한다.
EGFR 활성의 억제 분석
키나제 반응: 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (헤피스 50 mM (pH 7.5), MgCl2 3 mM, MnCl2 3 mM, DTT 1 mM, NaVO3 3 μM + 0.2 mg/ml BSA) 중 10 μM 인-하우스 비오틴화 MBP (시그마 ＃ M-1891) 기질, 2 μM ATP (0.04 μCi P33γ-ATP), 36 ng GST-EGFR을 발현하는 곤충 세포, 억제제를 96 웰 U자형 바닥 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 후에, 1 mg SPA 비드를 함유한 PBS 100 ㎕ + 32 mM EDTA + 0.1％ 트리톤 X-100 + 500 μM ATP에 의해 반응을 중지시켰다. 이어서, 110 ㎕의 부피를 옵티플레이트에 옮겼다.
기질 포획을 위해 20분 동안 인큐베이션한 후에, 5 M CsCl 100 ㎕를 첨가하여 플레이트 상단에 비드를 층화시키고, 4시간 동안 정치시킨 다음 탑-카운트 기기로 방사성을 계수하였다.
IC50 측정: 상기를 참조한다.
IGF1-R 활성의 억제 분석
IGF1-R 활성의 억제 분석을 하기 프로토콜에 따라 수행하였다.
키나제 반응: 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (50 mM 헤피스 (pH 7.9), 3 mM MnCl2, 1 mM DTT, 3 μM NaVO3) 중 10 μM 인-하우스 비오틴화 MBP (시그마 ＃ M-1891) 기질, 0 내지 20 μM 억제제, 6 μM ATP (1 μCi P33-ATP) 및 22.5 ng GST-IGF1-R (60 μM 냉 ATP와 함께 실온에서 30분 동안 미리 인큐베이션됨)을 96 웰 U자형 바닥 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 35분 동안 인큐베이션한 후에, 32 mM EDTA, 500 μM 냉 ATP, 0.1％ 트리톤 X100 및 10 mg/ml 스트렙타비딘 코팅된 SPA 비드를 함유한 PBS 완충액 100 ㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 20분 동안 인큐베이션한 후, 현탁액 110 ㎕를 끌어내어 5 M CsCl 100 ㎕를 함유한 96-웰 옵티플레이트에 옮겼다. 4시간 후에, 플레이트를 패커드(Packard) 탑-카운트 방사성 판독기 내에서 2분 동안 판독하였다.
오로라-2 활성의 억제 분석
키나제 반응: 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (50 mM 헤피스 (pH 7.0), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.2 mg/ml BSA, 3 μM 오르토바나데이트) 중 8 μM 비오틴화 펩티드 (LRRWSLG 4회 반복), 10 μM ATP (0.5 μCi P33γ-ATP), 15 ng 오로라2, 억제제를 96 웰 U자형 바닥 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후에, 비드 현탁액 100 ㎕를 첨가하여 반응을 중지시키고, 비오틴화 펩티드를 포획하였다. 층화: 5 M CsCl 100 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 4시간 동안 정치시킨 다음 방사성을 탑-카운트 기기에서 계수하였다.
IC50 측정: 상기를 참조한다.
Cdc7/dbf4 활성의 억제 분석
Cdc7/dbf4 활성의 억제 분석을 하기 프로토콜에 따라 수행하였다.
비오틴-MCM2 기질을 γ33-ATP로 추적되는 ATP의 존재하에 Cdc7/Dbf4 복합체에 의해 트랜스-인산화하였다. 이어서, 인산화된 비오틴-MCM2 기질을 스트렙타비딘-코팅된 SPA 비드에 의해 포획하고, 인산화 정도를 β 계수에 의해 평가하였다.
Cdc7/dbf4 활성의 억제 분석을 하기의 프로토콜에 따라 96 웰 플레이트에서 수행하였다.
플레이트의 각 웰에 하기를 첨가하였다.
- 1O ㎕ 기질 (비오틴화 MCM2, 6 μM 최종 농도)
- 10 ㎕ 효소 (Cdc7/Dbf4, 12.5 nM 최종 농도)
- 10 ㎕ 시험 화합물 (투여량-반응 곡선을 생성시키기 위해 nM 내지μM에 이르는 범위의 12 증가 농도)
- 10 ㎕의 냉 ATP (10 μM 최종 농도)와 방사성 ATP (냉 ATP와의 몰비1/2500)의 혼합물을 이어서 사용함으로써 반응을 개시시켜 37 ℃에서 진행하였다.
기질, 효소 및 ATP를 15 mM MgCl2, 2 mM DTT, 3 μM NaV03, 2 mM 글리세로포스페이트 및 0.2 mg/ml BSA를 함유한 50 mM 헤피스 (pH 7.9) 중에서 희석하였다. 시험 화합물을 위한 용매는 또한 10％ DMSO를 함유하였다.
20분 동안 인큐베이션한 후, 50 mM EDTA, 1 mM 냉 ATP, 0.1％ 트리톤 X100 및 10 mg/ml 스트렙타비딘 코팅된 SPA 비드를 함유한 PBS (pH 7.4) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하여 반응을 중지시켰다.
실온에서 15분 동안 인큐베이션하여 비오틴화 MCM2-스트렙타비딘 SPA 비드 상호작용이 일어나게 한 후, 패커드 셀 하비스터(Packard Cell Harvester; 필터메이트(Filtermate))를 이용하여 96 웰 필터 플레이트 (유니필터(UnifilterR) GF/B™)에서 비드를 포획하고, 증류수로 세척하고, 이어서 탑 카운트 (패커드)를 이용하여 계수하였다.
계수값에서 블랭크를 공제하고, 이어서 IC50을 측정하기 위해 비선형 회귀 분석법 (시그마플랏(Sigma Plot))을 이용하여 실험 데이타 (각 지점에서 3회 반복한 것)를 분석하였다.
상기 제시한 억제 분석에서 본 발명의 화학식 I의 화합물이 현저한 cdk 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다. 예로써, Cdk2/사이클린 A에 대해 시험한 화학식 Ia 및 Ib의 2가지 대표 화합물의 하기 실험 데이타 (IC50)를 참조할 수 있다.
화합물 1: N-[5-(2,2-디메틸프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-4-플루오로벤즈아미드 (IC50 0.030 μM); 및
화합물 2: N-[5-(2,2-디메틸프로파노일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6-스피로시클로프로판-3-일]-4-플루오로벤즈아미드 (IC50 0.025 μM).
놀랍게도, 상기 억제 활성은 상기 기록된 바와 같이 Cdk2/사이클린 A에 대해 비교 목적으로 사용하고 시험하는 선행 기술 WO 02/12242의 매우 유사한 화합물 (본원에서 기준 화합물로 칭함) (WO 02/12242의 화합물 1143, 76면의 하단; 및 실시예 19, 242 내지 243면에 걸친 화합물)의 활성보다 현저하게 높은 것으로 나타났다.
기준 화합물: N-[5-아세틸-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-(3-브로모)벤즈아미드 (IC50 1.7 μM)
이제까지, 본 발명의 신규 화합물은 예상외로 WO 02/12242의 구조적으로 가장 유사한 선행 기술 화합물의 활성보다 충분히 더 높은 cdk 억제 활성을 가졌으며, 따라서 변형된 세포 주기 의존성 키나제 활성과 관련된 증식성 장애에 대한 치료에 특히 유리하다.
본 발명의 화합물을 단독 제제 또는 별법으로, 방사선 요법, 또는 세포증식억제제 또는 세포독성제, 항생제형 제제, 알킬화제, 항대사제, 호르몬 제제, 면역 제제, 인터페론형 제제, 시클로옥시게나제 억제제 (예를 들어, COX-2 억제제), 매트릭스메탈로프로테아제 억제제, 텔로메라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 항-성장 인자 수용체 제제, 안티-HER 제제, 안티-EGFR 제제, 안티-혈관신생제 (예를 들어, 혈관신생 억제제), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, ras-raf 신호 전달 경로 억제제, 세포 주기 억제제, 다른 cdk 억제제, 튜불린 결합제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제 등의 조합으로의 화학 요법과 같은 공지된 항암 치료와 병용하여 투여할 수 있다.
고정 투여량으로서 제형화되었다면, 상기 조합 생성물은 하기 기재되는 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위 내의 다른 제약상 활성 제제를 사용한다.
조합 제제가 부적합한 경우, 화학식 I의 화합물을 공지된 항암제와 순서대로 사용할 수 있다.
포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하기에 적합한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 통상의 경로로, 환자의 연령, 체중, 상태 및 투여 경로에 따른 투여량 수준으로 투여할 수 있다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물의 경구 투여에 사용되는 적합한 투여량은 1회 투여당 약 10 내지 약 500 mg, 1일에 1 내지 5회의 범위에 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물을 각종 투여량 형태, 예를 들어 경구투여시에는 정제, 캡슐제, 당의제, 필름 코팅제, 액상 액제 또는 현탁액제 형태로; 직장투여시에는 좌제 형태로; 비경구투여시에는, 예를 들어 근육내 또는 정맥내 및(또는) 경막내 및(또는) 수강내 주사 또는 주입을 통해 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 (이는 담체 또는 희석제일 수 있음)와 함께 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 함유하는 제약 조성물은 통상적인 방법에 따라 통상적으로 제조되고, 적합한 제약 형태로 투여한다. 예를 들어, 고체상 경구 형태는, 활성 화합물과 함께, 희석제 (예를 들어, 락토스, 덱스트로스 사카로스, 수크로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 고구마 전분), 윤활제 (예를 들어, 실리카, 활석, 스레아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜), 결합제 (예를 들어, 전분, 아라비아검, 젤라틴 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐 피롤리돈), 붕해제 (예를 들어, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트), 비등 혼합물, 염료, 감미제, 습윤제 (예컨대, 레시틴, 폴리스로베이트, 라우릴술페이트) 및 일반적으로 제약 제제에 사용되는 비독성이며 약학적으로 불활성인 물질을 함유한다. 이들 제약 제제는 공지된 방식으로, 예를 들어 혼합법, 과립화법, 정제화법, 당의제 방법 또는 필름-코팅 방법으로 제조할 수 있다.
경구 투여용 액상 분산제는, 예를 들어 시럽제, 유제 및 현탁액제일 수 있다. 예로써, 시럽제는 담체로서 사카로스, 또는 글리세린 및(또는) 만니톨 및 소르비톨과의 사카로스를 함유할 수 있다.
현탁액제 및 유제는 담체의 예로써 천연 고무, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다. 근육내 주사용 현탁액제 또는 액제는 활성 화합물과 함께, 제약상 허용되는 담체 (예를 들어, 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레에이트, 글리콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜) 및 필요한 경우 적합향의 리도카인 히드로클로라이드)를 함유할 수 있다.
정맥내 주사 또는 주입용 액제는 담체로서 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 이들은 멸균, 수성, 등장성, 염수 용액의 형태로 존재할 수 있거나, 이들은 담체로서 프로필렌 글리콜을 함유할 수 있다.
좌제는 활성 화합물과 함께 제약상 허용되는 담체 (예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴)을 함유할 수 있다.
본 발명의 보다 나은 예시를 위한 목적으로 하나, 이를 제한하려는 어떠한 의도도 없이 하기 실시예를 이제 제시한다.
일반적인 방법
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물의 합성법을 고려하기 전에, 예를 들어 하기 실시예에 기록된 바와 같이, 일부 화합물은 그들의 화학명에 따라 나열하고 나타냈지만, 이들 중 대부분의 다른 화합물은 1H-NMR 데이타 (하기 표 III, IV 및 V 참조) 및 HPLC/Mass 데이타 (하기 표 VI 참조)로의 코팅 시스템을 통해 편리하고도 명확하게 규명하였다.
각각의 코드는 특히 화학식 Ia 또는 Ib의 단일 특정 화합물을 규명하며, 3 유닛인 A-M-B로 이루어진다.
A는 임의의 치환체 R [화학식 Ia 또는 Ib 참조]을 나타내고, 이는 NH-기를 통해 나머지 분자에 부착되어 있다. 각각의 특정 A기는 하기 표 I에 나타냈고 연속적으로 번호를 매겼다.
마찬가지로, B는 임의의 치환제 R1 [화학식 Ia 또는 Ib 참조]을 나타내고, 이는 카르보닐(CO)기를 통해 나머지 분자에 부착되어 있다. 각각의 특정 B기는 하기 표 II에 나타냈고 연속적으로 번호를 매겼다.
M은 기 A 및 B에 의해 치환되는 2가 잔기의 중심 코어를 나타낸다. 특히, M은 하기의 화학식에 따라 M1 또는 M2로 변할 수 있으며, 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 화학물의 중심 코어는 각각 규명되었다.
용이하게 참조하기 위해, 표 I 및 II의 A기 및 B기 모두는 분자 M의 나머지에 부착된 지점을 나타내면서 적합한 화학식으로 규명되었다.
따라서, 단지 예로써, 표 III의 화합물 A06-M1-B01은 화살표로 나타낸 위치에서 기 A06 및 기 B01로 치환되어 있으며 중심 M1 코어를 갖는 화학식 Ia의 화합물을 나타낸다. 마찬가지로, 표 V의 화합물 A04-M2-B08은 화살표로 나타낸 위치에서 기 A04 및 기 B08로 치환되어 있으며 중심 M2 코어를 갖는 화학식 Ib의 화합물을 나타낸다.
실시예 1
N-(2-시아노에틸)-2-메틸알라닌
2-메틸알라닌 50 g (0.48 mol)을 물 (100 ml) 중 NaOH (19.6 g)의 차가운 용액 (물/얼음)에 첨가하였다. 용액이 투명하게 되면, 아크릴로니트릴 34 ml (0.50 mol)를 냉각시키면서 소적하였다. 혼합물을 밤새 정치시켰다. 18시간 후에, 아세트산 28 ml를 냉각시키면서 (물/얼음) 첨가하고; 백색 고체가 침전되고; 95％ 에탄올 200 ml를 플라스크에 소적하고, 교반을 1시간 동안 지속하고, 이어서 혼합물을 냉각기에서 2 내지 3시간 동안 정치시켰다. 여과한 후에, 고체를 수집하고, 오븐 내 80 ℃에서 건조시켰다. 여액을 증발시키고, 에탄올 (160 ml) 중에 용해시켰다. 냉각시키면서 추가량의 생성물을 수득하였으며, 이를 여과하고, 건조시켰다. 표제 화합물 72 g을 제1 여과로부터 수득하였다. 총 수율: 95％.
ESI MS: m/z 157 (MH+)
유사한 방식으로 작업하여 하기 화합물을 제조하였다:
1-[(2-시아노에틸)아미노]시클로프로판카르복실산
실시예 2
N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-시아노에틸)-2-메틸알라닌
N-(2-시아노에틸)-2-메틸알라닌 44.5 g (0.285 mol)및 테트라메틸수산화암모늄 5수화물 51.7 g을 아세토니트릴 (2 ℓ) 중에 40 ℃에서 용해시키고, 투명한 용액을 수득하였을 때, Boc2O 112 g을 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 24시간 동안 정치시켰다. 1일 후에, 온도를 40 ℃로 유지하면서 Boc2O 추가 20 g을 첨가하였다. 매 8 내지 12시간 마다 Boc2O 20 g을 첨가하여 총 192 g이 되게 하였다. 4일 후에 용매를 증발시키고, 잔사를 물 (1000 ml) 중에 용해시키고, 에틸 에테르 (500 ml)로 2회 세척하였다. 수성 분획물을 시트르산을 사용하여 pH가 3 내지 4가 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 (200 ml)로 세척하고, 농축하였다. 표제 화합물 52 g을 수득하였다. (수율: 72％).
유사한 방식으로 작업하여 하기 화합물을 제조하였다.
1-[(tert-부톡시카르보닐)(2-시아노에틸)아미노]시클로프로판카르복실산
실시예 3
메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-시아노에틸)-2-메틸알라니네이트
N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-시아노에틸)-2-메틸알라닌 62 g (0.23 mol)을 DMF 350 ml 중에 용해시키고, KHCO3 50 g을 첨가하였다. 몇 분 후에, 메틸 요오다이드 (MeI) 30 ml를 소적하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 MeI 15 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 물 1.5 ℓ로 희석한 후에, 용액을 에틸 아세테이트 (3회)로 추출하였다. 유기 상을 소량의 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 기계식 펌프에서 건조시켰다. 이어서, 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-시아노에틸)-2-메틸알라니네이트 60.5 g (97％)을 수득하였다.
ESI MS: m/z 288 (M+NH4)
유사한 방식으로 작업하여 하기 화합물을 제조하였다.
메틸 1-[(tert-부톡시카르보닐)(2-시아노에틸)아미노]시클로프로판카르복실레이트
ESI MS: m/z 286 (M+NH4)
실시예 4
tert-부틸 4-시아노-3-히드록시-2,2-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-시아노에틸)-2-메틸알라니네이트 45 g을 디옥산 (240 ml) 중에 질소하에서 용해시키고, 수산화나트륨 7.9 g을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류시키고 (120 ℃ 내부 온도), 및 이어서 실온에서 밤새 정치시켰다 (TLC: CH2Cl2/EtOH 90/10). 용매를 증발시키고, 물 (1000 ml)를 첨가하고, 혼합물을 시트르산을 사용하여 pH가 3 내지 4가 되게 하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 추출물을 제한량의 물로 세척하고, 증발시켰다. 이어서, 잔사를 헥산 중에 용해시키고, 증발시키고, 헥산으로부터 결정화하였다. 이어서, tert-부틸 4-시아노-3-히드록시-2,2-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 33.1 g을 수득하였다 (수율: 85％).
유사한 방식으로 작업하여 하기 화합물을 제조하였다.
tert-부틸 6-시아노-7-옥소-4-아자스피로[2.4]헵탄-4-카르복실레이트
실시예 5
tert-부틸 3-아미노-6,6-디메틸-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트
tert-부틸 4-시아노-3-히드록시-2,2-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 32 g (0.134 mol)을 무수 에탄올 430 ml에 첨가하였다. 상기 용액에, 히드라진 수화물 9 ml (0.18 mol)에 이어 빙초산 (1.5 당량) 12 ml를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 48시간 동안 교반하고, 에탄올을 제거하고, 잔사를 탄산수소나트륨 용액 400 ml 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 전체 추출물이 목적하는 생성물이 되게 하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: CHCl3/EtOH 97/3)로 정제하고 헥산/에틸 아세테이트 9/1의 혼합물로 분쇄하여 표제 화합물 25 g을 수득하였다. 총 수율 30.5 g (수율: 88％)
유사한 방식으로 작업하여 하기 화합물을 제조하였다.
tert-부틸-3-아미노-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6-스피로시클로프로판-5(5H)-카르복실레이트
실시예 6
5-tert-부틸 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 및 5-tert-부틸 1-에틸3-아미노-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트
tert-부틸 3-아미노-6,6-디메틸-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트 (59.4 mmol) 15 g을 무수 THF (150 ml) 중에 용해시키고, Ar 대기하에 0 ℃에서 먼저 N,N-디이소프로필에틸아민 (50 ml)에 이어 ClCO2Et (4.65 ml, 1 당량)로 적가 처리하였다. 90분 후에, 용매를 EtOAC (1 ℓ)로 희석하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2/8)로 정제하여 5-tert-부틸 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 7.3 g을 주 화합물로서 38％ 수율로, 5-tert-부틸 1-에틸 3-아미노- 6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트 5.7 g을 30％ 수율로 수득하였다.
5-tert-부틸 2-에틸3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트
5-tert-부틸 1-에틸 3-아미노-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트
유사한 방식으로 작업하여 하기 화합물을 제조하였다.
5-tert-부틸 2-에틸 3-아미노-피롤로[3,4-c]피라졸-6-스피로시클로프로판-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트
5-tert-부틸 1-에틸 3-아미노-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6-스피로시클로프로판-1,5-디카르복실레이트
실시예 7
5-tert-부틸 1-에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로 피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트
5-tert-부틸 1-에틸 3-아미노-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트 (2.0 g, 6.16 mmol)을 THF (40 ml) 중에 용해시키고, 먼저 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.4 ml, 30.80 mmol)로, 이어서 0 ℃에서 THF(8 ml) 중에 용해시킨 4-플루오로벤조일 클로라이드 (800 ㎕, 6.77 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 농축하고, DCM 중에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 헥산/EtOAc 80/20)로 정제하여 표제 화합물 2.5 g을 90％ 수율로 수득하였다.
유사한 방식으로 작업하여 하기 화합물을 제조하였다.
5-tert-부틸 2-에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트
5-tert-부틸 2-에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-피롤로[3,4-c]피라졸-6-스피로시클로프로판-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트
실시예 8
5-tert-부틸 1-에틸 3-({[(3-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트
5-tert-부틸 1-에틸 3-아미노-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트 (3.0 g, 9.24 mmol)를 무수 THF (50 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 3-플루오로페닐-이소시아네이트 (1.4 g, 10.21 mmol, 1.1 당량)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 다음 날, 반응 혼합물을 증발시키고, DCM 중에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH 90/10) 표제 화합물 3.05 g (수율 71％)을 수득하였다.
실시예 9
5-tert-부틸 1-에틸 3-[(피페리딘-1-카르보닐)-아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로 피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 트리포스겐 (550 mg, 1.85 mmol, 0.4 당량)의 용액에 -40 ℃에서 테트라히드로푸란 (50 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.8 ml, 2.2 당량) 중 5-tert-부틸 1-에틸 3-아미노-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트 (1.5 g, 4.62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 3시간 후에, 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 피페리딘 (690 ㎕, 1.5 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.2 ml, 1.5 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 2시간 내에 실온에 이르게 하였다 (TLC: EtOAc/헥산 90/10). 용매를 증발시킨 후에 고체를 DCM 중에 용해시키고, 용액을 염수로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: EtOAc/헥산 50/50)로 정제하였다. 고체를 디이소프로필에테르로 처리하고, 여과하여 표제 화합물 1.45 g을 72％ 수율로 수득하였다.
실시예 10
에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복실레이트 히드로클로라이드
5-tert-부틸 1-에틸 3-[(2-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-디카르복실레이트 (2.5 g, 5.59 mmol)를 디옥산 (50 ml) 중에 용해시키고, 디옥산 (28 ml, 20 당량) 중 HCl 4 M로 처리하였다. 40 ℃에서 2 시간 후에 (TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10), 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 디에틸 에테르로 처리하고, 여과하여 표제 화합물 (2.09 g)을 고체로서 98％ 수율로 수득하였다.
유사한 방식으로 작업하여 하기 화합물을 제조하였다.
에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 히드로클로라이드
에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6-스피로시클로프로판-2(4I 카르복실레이트 히드로클로라이드
실시예 11
에틸 5-(2,2-디메틸프로파노일)-3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복실레이트
디클로로메탄 (70 ml) 중 에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복실레이트 히드로클로라이드 (2.0 g, 5.77 mmol)를 0 ℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 ml, 9.2 mmol, 1.6 당량) 및 피발로일 클로라이드 (780 ㎕, 6.3 mmol, 1.1 당량)으로 처리하였다. 점차적으로, 반응물을 실온이 되게 하고, 밤새 교반하였다 (TLC: CH2Cl2/EtOAc 90/10). 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/EtOAc 90/10)로 정제하여 표제 화합물 2.03 g을 82％ 수율로 수득하였다.
유사한 방식으로 작업하여 하기 화합물을 제조하였다.
에틸 5-(2,2-디메틸프로파노일)-3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-5,6-디히드로 피롤로[3,4-c]피라졸-6-스피로시클로프로판-2(4H)-카르복실레이트
실시예 12
N-[5-(2,2-디메틸프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-4-플루오로벤즈아미드
에틸 5-(2,2-디메틸프로파노일)-3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복실레이트 (2.0 g, 4.64 mmol)를 메탄올 (60 ml) 중에 용해시키고, TEA (6.45 ml, 46.4 mmol, 10 당량)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. (TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5). 증발시킨 후에, 고체를 디에틸에테르/헥산으로 처리하고, 여과하여 표제 화합물 1.43 g을 86％ 수율로 수득하였다.
유사한 방식으로 작업하여 하기 화합물을 제조하였다.
N-[5-(2,2-디메틸프로파노일)-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6-스피로시클로프로판-3-일]-4-플루오로벤즈아미드
N-{6,6-디메틸-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일카르보닐]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-4-플루오로벤즈아미드
N-{6,6-디메틸-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일카르보닐]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-4-플루오로벤즈아미드
실시예 13
4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르
THE (150 ml) 중 1-메틸-피페리딘-4-올 (6.8 g, 59 mmol), PPh3 (트리페닐포스핀, 15.5 g, 59 mmol) 및 4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (6 g, 39 mmol)의 용액에 0 ℃에서 THF (30 ml) 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (9.5 ml, 59 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간의 기간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이어서, 이를 증발시키고, 잔사를 5％ 수성 시트르산 (700 ml) 중에 재용해시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 250 ml)로 세척하고, 농축 NH4OH를 사용하여 알칼리성으로 만들고 (약 pH 8), 이어서 디클로로메탄 (3 x 250 ml)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 용출액으로서 디클로로메탄-MeOH (90:10) 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (7.4 g, 75％).
실시예 14
4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산, 히드로클로라이드
4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르 (7.3 g, 29 mmol)를 6 N 수성 HCl (220 ml) 중에 용해시켰다. 85 ℃에서 6시간 동안 가열시킨 후에, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 물 중에 용해시키고, 2회 증발시키고, 이어서 아세톤 중에 2회 이상 용해시켰다. 수득한 고체를 최종적으로 아세톤으로 분쇄하여 히드로클로라이드 염을 백색 분말로서 수득하였다 (6.4 g, 80％ 수율).
실시예 15
4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)벤조산 에틸 에스테르
DMSO (10 ml) 중 4-플루오로-벤조산 에틸 에스테르 (1.68 g, 10 mmol), 피페리딘-4-올 (1.12 g, 11 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (1.38 g, 10 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 및 얼음 (500 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 헥산/EtOAC (10/30)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.6g, 64％).
실시예 16
4-(4-플루오로-피페리딘-1-일)벤조산 에틸 에스테르
무수 디클로로메탄 (30 ml) 중 4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)벤조산 에틸 에스테르 (1.25 g, 5 mmol)의 용액에 불활성 대기하에 실온에서 디클로로메탄 (5 ml) 중 DAST (0.97 g, 6 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 수성 NaHCO3로 켄칭시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 헥산/EtOAC (70/30)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.7 g, 56％).
실시예 17
4-(4-플루오로-피페리딘-1-일)벤조산
에탄올 (50 ml) 중 4-(4-플루오로-피페리딘-1-일)벤조산 에틸 에스테르 (0.7 g, 2.7 mmol), 및 2 N 수산화나트륨 (20 ml)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 에탄올을 증발시키고, 용액을 물 (20 ml)로 희석하고, 2 N HCl을 사용하여 중화시켰다. 산을 백색 고체로서 분리하였으며, 이를 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다 (0.52 g, 82％).
상기 실시예에 기재된 바와 같이 작업함으로써, 즉 선행적으로 개시된 방법에 따라 임의의 적합한 출발 물질 및 적합한 시약을 사용함으로써, 하기 표 III에 기록된 바와 같이 화학식 Ia 및 Ib의 추가 화합물을 제조하였다. 화학식 Ia 및 Ib의 각각의 특정 화합물을 규명하는 코딩 시스템에 관한 설명 주해에 대해서는 실험부의 개시에 있는 "일반적인 방법"을 참조한다.
실시예 18
N-{6,6-디메틸-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-4-플루오로벤즈아미드
디클로로메탄 (25 ml) 중 에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.5 g, 1.3 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민(1.13 ml, 6.5 mmol, 5 당량) 및 TBTU (0.542 g, 1.69 mmol, 1.3 당량)으로 실온에서 1시간 동안 처리하고, 이어서 1-메틸-피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드 (0.29 g, 1.61 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다 (TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10). 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 메탄올 (16 ml) 중에 용해시키고, TEA (2 ml, 14.3 mmol, 11 당량)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. (TLC: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1). 증발시킨 후에, 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/2)로 정제하였다. 고체를 디이소프로필에테르로 처리하고, 여과하여 표제 화합물 0.36 g을 69％ 수율로 수득하였다.
유사한 방식으로 작업하여 하기 화합물을 제조하였다.
N-[5-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6-스피로시클로프로판-3-일]-4-플루오로벤즈아미드
유사한 방식으로 작업하고, 상기 언급된 방법에 따라 적합한 출발 물질 및 임의의 적합한 시약을 사용함으로써, 하기 표 IV에 기록된 바와 같이 화학식 Ia 및 Ib의 추가 화합물을 또한 제조하였다.
실시예 19
N-{6,6-디메틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-4-플루오로벤즈아미드
DCM (15 ml) 중 트리포스겐 (195 mg, 0.65 mmol, 0.56 당량)의 용액에 DCM (30 ml) 중 에틸 3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 히드로클로라이드 (442 mg, 1.15 mmol)의 용액에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (760 ㎕, 4.31 mmol, 3.75 당량)을 첨가하였다. 3시간 후에, DCM (8 ml) 중 N-메틸피페라진 (195 ㎕, 1.72 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (300 ㎕, 1.72 mmol, 1.5 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다 (TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10). 용액을 염수로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 메탄올 (16 ml) 중에 용해시키고, TEA (1.6 ml, 11.5 mmol, 10 당량)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. (TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10). 증발시킨 후에, 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH 90/10)로 정제하였다. 고체를 디이소프로필에테르로 처리하고, 여과하여 표제 화합물 0.294 g을 64％ 수율로 수득하였다.
유사한 방식으로 작업하여 하기 화합물을 제조하였다.
N-[5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6-스피로시클로프로판-3-일}-4-플루오로벤즈아미드
실시예 20
4-클로로-N-[6,6-디메틸-5-(4-피롤리딘-1-일메틸-피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-벤즈아미드, 히드로클로라이드
무수 에탄올 (15 ml) 중 N-[5-(4-아미노메틸-피페리딘-1-카르보닐)-6,6-디메틸-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-4-클로로-벤즈아미드 (310 mg, 0.7 mmol), 1,4-디브로모부탄 (92 ㎕, 0.7 mmol) 및 NaHCO3 (600 mg, 7 mmol)을 극초단파 오븐 중 150 ℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용액을 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄/MeOH (90:10) 및 물 중에 용해시키고, 수득된 현탁액을 여과하고, 유기 층을 증발 건조시켰다. 잔사를 디클로로메탄/MeOH/30％ 수성 NH4OH (95/5/0.5)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 20％ 수율(71 mg)로 수득하였다.
화합물을 메탄올 (3 ml) 중에 용해시키고, 디옥산 (40 ㎕, 0.16 mmol) 중 4 N HCl의 용액을 첨가하고, 이어서 용액을 증발시켰다. 수득한 고체를 에테르 중에서 분쇄하여 표제 히드로클로라이드 염을 백색 분말로서 수득하였다.
유사한 방식으로 작업하고, 상기 언급된 방법에 따라 적합한 출발 물질 및 임의의 적합한 시약을 사용함으로써, 하기 표 V에 기록된 바와 같이 화학식 Ia 및 Ib의 추가 화합물을 또한 제조하였다.
실시예 21
상기 기록된 바와 같이 제작된 화학식 Ia 및 Ib의 본 발명의 몇 가지의 화합물은 또한 HPLC/Mass 기술 방법에 의한 체류 시간 (r.t.) 및 Mass [M+H]+를 통해 특징규명되었다.
작업 조건을 하기에 기록하였다.
HPLC/MS 방법 1
HPLC 기기는 996 워터스(Waters) PDA 검출기, 및 전기분무 (ESI) 이온 공급원을 장착한 마이크로매스 모드. ZQ 단일 사중극자 질량 분석기(Micromass mod. ZQ single quadrupole mass spectrometer)를 장착한 워터스 2790 HPLC로 이루어졌다. 기기 제어, 데이타 취득 및 데이타 프로세싱은 밀레니엄(Millennium) 4.0 및 매스린크스(MassLynx) 3.5 소프트웨어에 의해 제공되었다.
RP18 워터스 엑스테라(X Terra) (4,6 x 50 mm, 3.5 μM) 컬럼을 이용하여 유속 1 ml/분, 25 ℃에서 HPLC를 수행하였다. 이동상 A는 아세트산암모늄 5 mM 완충액 (아세트산/아세토니트릴 95:5 함유 (pH 5.5))이고, 이동상 B는 H2O/아세토니트릴 (5:95)이고, 구배는 8분 동안 10％에서 90％ B로, 그리고 2분 동안 90％ B로 유지하였다. 주입 용량은 10 ㎕이다.
질량 분석기는 양이온 및 음이온 모드로 작동되었으며, 모세관 전압은 2.5 KV로 설정하고, 공급원 온도는 120 ℃이고, 콘(corn)은 10 V이고, 전체 스캔은 100 내지 800 amu의 범위에 이르는 매스로 설정하였다.
HPLC/MS 방법 2
HPLC 기기는 996 워터스 PDA 검출기, 및 전기분무 (ESI) 이온 공급원을 장착한 마이크로매스 모드. ZQ 단일 사중극자 질량 분석기를 장착한 워터스 2790 HPLC로 이루어졌다. 기기 제어, 데이타 취득 및 데이타 프로세싱은 밀레니엄 4.0 및 매스린크스 3.5 소프트웨어에 의해 제공되었다.
RP18 워터스 엑스테라 (4,6 x 50 mm, 3.5 μM) 컬럼을 이용하여 유속 1 ml/분, 25 ℃에서 HPLC를 수행하였다. 이동상 A는 아세트산암모늄 5 mM 완충액 (아세트산/아세토니트릴 95:5 함유 (pH 5.5))이고, 이동상 B는 H2O/아세토니트릴 (5:95)이고, 구배는 4분 동안 10％에서 90％ B로, 그리고 1분 동안 90％ B로 유지하였다. 주입 용량은 10 ㎕이다.
질량 분석기는 양성 및 음성 이온 모드로 작동되었으며, 모세관 전압은 2.5 KV로 설정하고, 공급원 온도는 120 ℃이고, 콘은 10 V이고, 전체 스캔은 100 내지 800 amu의 범위에 이르는 매스로 설정하였다.
HPLC/MS 방법 3
질량 스펙트럼은 양이온 및 음이온 검출과 함께 전기분무 (ESI) 이온화 기술을 이용하여 피니간 LCQ 이온 포집 질량 분석기(Finnigan LCQ ion trap mass spectrometer) 상에서 기록되었다. LcPal 자동 시료 주입기 (CTC 어날리틱스(Analytics)) 및 UV 6000LP PDA 검출기 (터모 세퍼레이션(Thermo Separation))를 장착한 SSP4000 HPLC 시스템 (터모 세퍼레이션)에 질량 분석기를 직접 연결하였다. 기기 제어, 데이타 취득 및 프로세싱은 엑스칼리버(Xcalibur) 소프트웨어에 의해 수행되었다. HPLC 분석은 RP18 워터스 엑스테라 컬럼 (4,6 x 50 mm, 3.5 μM)을 이용하여 유속 1 ml/분, 실온에서 수행하였다. 이동상 A는 아세트산암모늄 5 mM 완충액 (아세트산/아세토니트릴 90:10 함유 (pH 5.5))이고, 이동상 B는 아세트산암모늄 5 mM 완충액 (아세트산/아세토니트릴 10:90 함유 (pH 5.5))이고, 구배는 7분 동안 0％에서 100％ B로, 그리고 2분 동안 100％ B로 유지한 다음 재평형시켰다. 전체 LC 시간은 12분이었다. 주입 용량은 10 ㎕이다. UV 검출은 215 및 400 nm에서 수행하였다.
이온은 하기의 조건하에서 발생하였다. ESI 분무기 전압 4.0 kV, 가열 모세관 온도 255 ℃, 압력이 5.0 Bar인 두겁(sheath) 기체 질소. 전체 스캔 검출 모드 (50 내지 1000 amu)를 가장 센 이온의 MS/MS 분석으로 사용하였다 (정규화 충돌 에너지(normalized collision energy): 35％).
HPLC/MS 방법 4
사용된 HPLC 시스템 (항온 자동 시료 주입기 및 전환 밸브 랩프로(LabPro)를 갖는 알리안스(Alliance) 2790, UV 검출기 2487 및 사틴(satin) 계면, ESI 계면을 갖는 ZQ 질량 분석기)은 미국 매사추세츠주 밀포드 소재의 워터스 잉크.(Waters Inc.)사의 제품이었다. 화학발광 질소 검출기 (CLND) 모드. 8060은 미국 텍사스주 휴스톤 소재의 안텍 인스트러먼츠 잉크.(ANTEK Instruments Inc.)사의 제품이었다. 액체 취급 미니프렙 75는 스위스 매네도르프 테칸 그룹 리미티드(Tecan Group Ltd.)사의 제품이었다.
사용된 크로마토그래피 조건은 하기와 같다. 유속을 1 mL/분으로 설정하였다. 2가지의 이동상 (이동상 A: 0.1％ 포름산, 이동상 B: 0.1％ 메탄올 중 포름산)을 사용하여 5％ B에서 95％ B로의 선형 구배로 10분 동안 작동시키고, 이를 2분 동안 유지하고, 그 다음 3분 동안 5％ B로 재평형시켰다. 작동 시간은 15분이었다. 주입 부피는 10 ㎕이고, 자동 시료 주입기 온도는 25 ℃이고, 검출 파장은 220 nm였다.
하기 표 VI에 기록된 바와 같이, 화학식 Ia 및 Ib의 일부 다른 화합물은 제조되었고, 각각은 상기 언급된 A-M-B 코팅 시스템을 통해 확인되었고, 추가로 상기 기록된 실험 조건에 따라 HPLC/Mass를 통해 특징규명하였다.

Claims (33)

  1. 변형된 세포 주기 의존성 키나제 활성에 의해 유발되고(되거나) 이와 관련된 세포 증식성 장애의 치료가 필요한 포유동물에게 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 유효량으로 투여함으로써 상기 장애를 치료하는 방법.
    [화학식 Ia]
    [화학식 Ib]
    식 중에서,
    R은 -CORa기, -CONHRa기 또는 -CONRaRb기 (여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된, 임의로 치환될 수 있는 기이거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, N, NH, O 또는 S 중에서 선택된 하나의 부가 헤테로원자 또는 헤테로원자성 기를 임의로 함유할 수 있는, 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로고리를 형성할 수 있음)이고;
    R 1 은
    a) 직쇄 또는 분지쇄의 C3-C4 알킬;
    b) 시클로알킬, 시클로알킬-알킬 또는 알킬-시클로알킬 (여기서, 시클로알킬 잔기는 임의의 C3-C6 시클로알킬기를 포함하며, 알킬 잔기는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬기를 포함함);
    c) 3-메틸티에닐-2-일, 2-티에닐, 페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-(아미노술포닐)페닐, 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-(4-메틸피페라지닐)메틸-페닐;
    d) 화학식 IIa 또는 IIb의 기;
    [화학식 IIa]
    [화학식 IIb]
    (화학식 IIa에서, 고리는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기서 분자의 나머지에 직접 연결된 X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고; Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이거나 NH기이며, 단 X 및 Y 중 적어도 하나는 탄소 원자가 아니고; Rc는 서로 독립적으로 화학식 IIa의 헤테로시클릭 고리의 어느 한 자유로운 위치에서 할로겐 원자 또는 히드록시기이거나, 또는 이는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 카르복시, 옥소 (=O), 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐로부터 선택된, 임의로 치환될 수 있는 기이고; n은 0 또는 1 내지 4의 정수임);
    e) 화학식 IIc 또는 IId의 기
    [화학식 IIc]
    [화학식 IId]
    (식 중에서, Rd, R'd 및 Re는 동일하거나 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 히드록시 (-OH), 아미노카르보닐 (-CONH2) 또는 메틸아미노카르보닐(-CONHCH3)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬을 나타내며; 단, 화학식 Ia에서 R1이 화학식 IIc의 기이고, Rd 또는 R'd 중 하나가 수소 원자이며, Rd 또는 R'd 중 다른 하나가 에틸 또는 n-부틸이면, R은 -CORa (여기서, Ra는 3-브로모페닐, 벤질, 4-tert-부틸페닐, 4-tert-부틸페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸, 시클로프로필 또는 2-나프틸메틸임)가 아님)
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 세포 증식성 장애가 암, 알츠하이머병, 바이러스 감염, 자가면역 질환 및 신경퇴행성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 암이 암종(carcinoma), 편평 세포 암종, 골수 또는 림프 계열의 조혈성 종양, 중간엽원(mesenchymal origin)의 종양, 중추 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상선소포암 및 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 세포 증식성 장애가 양성 전립선 비대증, 가족성용종증, 신경섬유종증, 건선, 아테롬성동맥경화증과 관련된 맥관성 평활 세포 증식, 폐섬유증, 관절염, 사구체신염, 및 수술 후 협착 및 재협착으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 종양 혈관신생 및 전이를 억제하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 장기 이식 거부 및 숙주 대 이식편 질환을 치료하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 방사선요법-유도된 또는 화학요법-유도된 탈모증을 치료 또는 예방하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기의 치료가 필요한 포유동물에게 방사선 요법 또는 화학요법 처방을 1종 이상의 세포증식억제제 또는 세포독성제와 병용하여 적용시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기의 치료가 필요한 포유동물이 인간인 방법.
  10. 사이클린 의존성 키나제를 유효량의 제1항에 정의된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 사이클린 의존성 키나제 활성을 억제하는 방법.
  11. 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
    [화학식 Ia]
    [화학식 Ib]
    식 중에서,
    R은 -CORa기, -CONHRa기 또는 -CONRaRb기 (여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된, 임의로 치환될 수 있는 기이거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, N, NH, O 또는 S 중에서 선택된 하나의 부가 헤테로원자 또는 헤테로원자성 기를 임의로 함유할 수 있는, 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로고리를 형성할 수 있음)이고;
    R 1 은
    a) 직쇄 또는 분지쇄의 C3-C4 알킬;
    b) 시클로알킬, 시클로알킬-알킬 또는 알킬-시클로알킬 (여기서, 시클로알킬 잔기는 임의의 C3-C6 시클로알킬기를 포함하며, 알킬 잔기는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬기를 포함함);
    c) 3-메틸티에닐-2-일, 2-티에닐, 페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-(아미노술포닐)페닐, 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-(4-메틸피페라지닐)메틸-페닐;
    d) 화학식 IIa 또는 IIb의 기;
    [화학식 IIa]
    [화학식 IIb]
    (화학식 IIa에서, 고리는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기서 분자의 나머지에 직접 연결된 X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고; Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이거나 NH기이며, 단 X 및 Y 중 적어도 하나는 탄소 원자가 아니고; Rc는 서로 독립적으로 화학식 IIa의 헤테로시클릭 고리의 어느 한 자유로운 위치에서 할로겐 원자 또는 히드록시기이거나, 또는 이는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 카르복시, 옥소 (=O), 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐로부터 선택된, 임의로 치환될 수 있는 기이고; n은 0 또는 1 내지 4의 정수임);
    e) 화학식 IIc 또는 IId의 기
    [화학식 IIc]
    [화학식 IId]
    (식 중에서, Rd, R'd 및 Re는 동일하거나 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 히드록시 (-OH), 아미노카르보닐 (-CONH2) 또는 메틸아미노카르보닐(-CONHCH3)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬을 나타내며; 단, 화학식 Ia에서 R1이 화학식 IIc의 기이고, Rd 또는 R'd 중 하나가 수소 원자이며, Rd 또는 R'd 중 다른 하나가 에틸 또는 n-부틸이면, R은 -CORa (여기서, Ra는 3-브로모페닐, 벤질, 4-tert-부틸페닐, 4-tert-부틸페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸, 시클로프로필 또는 2-나프틸메틸임)가 아님)
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제11항에 있어서, R이 -CORa기이고, Ra가 제11항에 정의된 바와 같고, R1이 tert-부틸인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R이 -CONHRa기이고, Ra가 제11항에 정의된 바와 같고, R1이 tert-부틸인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
  14. 제11항에 있어서, R이 -CONRaRb기이고, Ra 및 Rb가 제11항에 정의된 바와 같고, R1이 tert-부틸인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
  15. 제11항에 있어서, R이 제11항에 정의된 바와 같고, R1이 (식 중에서, n 및 Rc는 제11항에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 화학식 IIa의 기인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
  16. 제11항에 있어서, R이 제11항에 정의된 바와 같고, R1이 (식 중에서, Rc는 제11항에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 화학식 IIa의 기인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
  17. 제11항에 있어서, R이 -CORa기 (여기서, Ra는 4-플루오로페닐 또는 시클로부틸임)이고, R1이 제11항에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물.
  18. 제11항에 있어서, R이 제11항에 정의된 바와 같고, R1이 tert-부틸, 1-메틸-피페리딜-4-일, 1-메틸-피페라지닐-4-일, 2-(R,S)-테트라히드로푸라닐-2-일, 2-(R)-테트라히드로푸라닐-2-일 또는 2-(S)-테트라히드로푸라닐-2-일로부터 선택된 기인 화학식 Ia의 화합물.
  19. 제11항에 있어서, Ra, Rb 및 Rc 중 어느 하나가 할로겐, 니트로, 옥소기 (=0), 시아노, 알킬, 폴리플루오르화 알킬, 폴리플루오르화 알콕시, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 메틸렌디옥시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 시클로알케닐옥시, 알킬리덴아미노옥시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아미노, 우레이도, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 포르밀아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시이미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 포르밀, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴티오 및 알킬티오로부터 독립적으로 선택되는 기에 의해 하나 이상의 자유로운 위치에서 임의로 추가 치환될 수 있는, 제11항에 정의된 바와 같은 기인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
  20. N-{6,6-디메틸-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}시클로부탄카르복스아미드;
    N-[5-(2,2-디메틸프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-4-플루오로벤즈아미드;
    N-[5-(2,2-디메틸프로파노일)-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6-스피로시클로프로판-3-일]-4-플루오로벤즈아미드;
    N-{6,6-디메틸-5-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일카르보닐]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-4-플루오로벤즈아미드;
    N-{6,6-디메틸-5-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일카르보닐]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-4-플루오로벤즈아미드;
    N-{6,6-디메틸-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-4-플루오로벤즈아미드;
    N-[5-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6-스피로시클로프로판-3-일]-4-플루오로벤즈아미드;
    N-{6,6-디메틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-4-플루오로벤즈아미드;
    N-[5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-6-스피로시클로프로판-3-일]-4-플루오로벤즈아미드;
    4-클로로-N-[6,6-디메틸-5-(4-피롤리딘-1-일메틸-피페리딘-1-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임의로 제약상 허용되는 염 형태일 수 있는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
  21. 임의로는 제약상 허용되는 염 형태일 수 있으며, 실험부의 표 III, IV, V 및 VI에서 구체적으로 규명된 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 어느 한 화합물.
  22. R이 -CORa기 (여기서, Ra은 시클로부틸임)이고, R1이 1-메틸-피페리딜-4-일에 상응하는 화학식 IIa의 기인 화학식 Ia의 화합물 A13-M1-B03 또는 그의 히드로클로라이드 또는 메실레이트 염 형태.
  23. a) 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물을 아크릴로니트릴과 반응시켜 화학식 IVa 또는 IVb의 상응하는 유도체를 수득하는 단계;
    [화학식 IIIa]
    [화학식 IIIb]
    [화학식 IVa]
    [화학식 IVb]
    b) 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물의 아미노기를 보호함으로써 화학식 Va 또는 Vb의 상응하는 유도체를 수득하는 단계;
    [화학식 Va]
    [화학식 Vb]
    (식 중에서, Q는 적합한 아미노 보호기임)
    c) 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 적합한 알킬화제와 반응시켜 화학식 VIa 또는 VIb의 상응하는 에스테르 유도체를 수득하는 단계;
    [화학식 VIa]
    [화학식 VIb]
    (식 중에서, 알크는 적합한 C1-C4 알킬기를 나타냄)
    d) 화학식 VIa 또는 VIb의 화합물을 수소화나트륨 (NaH)과 반응시켜 화학식 VIIa 또는 VIIb의 상응하는 유도체를 수득하는 단계;
    [화학식 VIIa]
    [화학식 VIIb]
    e) 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물을 히드라진 수화물과 반응시켜 화학식VIIIa 또는 VIIIb의 화합물을 수득하는 단계;
    [화학식 VIIIa]
    [화학식 VIIIb]
    f) 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물을 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 IXa 또는 IXb의 유도체 (각 유도체는 2개의 위치이성질체 형태 중 하나임)를 수득하는 단계; 및
    [화학식 IXa]
    [화학식 IXb]
    g) 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물을
    g.1) 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물을 수득하는 단계,
    [화학식 X]
    RaCO-Z
    (식 중에서, Ra는 제11항에 정의된 바와 같고, Z는 할로겐 원자임)
    [화학식 XIa]
    [화학식 XIb]
    (식 중에서, R은 -CORa기임)
    g.2) 화학식 XII의 화합물과 반응시켜, R이 -CONHRa기인 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    [화학식 XII]
    (식 중에서, Ra는 제11항에 정의된 바와 같음)
    g.3) 화학식 XIII의 적합한 아민과 트리포스겐 또는 적합한 클로로포르메이트의 존재하에 반응시켜, R이 -CONRaRb기인 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물을 수득하는 단계
    [화학식 XIII]
    (식 중에서, Ra 및 Rb는 제11항에 정의된 바와 같음)
    중 어느 한 단계에 따라 반응시키는 단계;
    h) (g.1) 내지 (g.3)으로부터의 어느 한 단계에 따라 제조된 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물의 아미노기를 탈보호시켜 화학식 XIVa 또는 XIVb의 상응하는 유도체를 수득하는 단계; 및
    [화학식 XIVa]
    [화학식 XIVb]
    (식 중에서, R은 상기 정의된 의미를 가짐)
    i) 화학식 XIVa 또는 XIVb의 화합물을
    i.1) 화학식 XV의 아실 할라이드 유도체와 반응시켜 화학식 XVIa 또는 XVIb의 화합물을 수득하는 단계,
    [화학식 XV]
    (식 중에서, R1은 제11항에서 (a)의 기, (b)의 기, (c)의 기, X가 탄소 원자인 화학식 IIa의 기, 및 화학식 IIb의 기 하에 기재된 바와 같고, Z는 할로겐 원자임)
    [화학식 XIVa]
    [화학식 XIVb]
    (식 중에서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음)
    i.2) 화학식 XVII의 5원 내지 7원 헤테로시클릭 화합물, 또는 화학식 XVIII의 적합한 아민과 트리포스겐 존재하에서 반응시켜, R이 상기 정의된 바와 같고, R1이 화학식 IIa의 기 (여기서, X는 질소 원자이며, R, Y, Rc 및 n이 상기 정의된 바와 같음) 또는 화학식 IIc의 기 (여기서, Rd 및 R'd는 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 XVIa 또는 XVIb의 상응하는 화합물을 수득하는 단계,
    [화학식 XVII]
    [화학식 XVIII]
    (식 중에서, X는 NH이고, Y, Rc, n, Rd 및 R'd는 제11항에 정의된 바와 같음)
    i.3) 화학식 XIX의 카르복실산과 적합한 축합제의 존재하에서 반응시켜, R1이 화학식 Ia 또는 Ib에서 (a), (b), (c)의 기 하에 기재된 바와 같거나, X가 탄소 원자인 화학식 IIa의 기, 또는 화학식 IIb의 기이고, R, Y, Rc 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVIa 또는 XVIb의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    [화학식 XIX]
    i.4) 화학식 XX의 화합물과 반응시켜, R이 상기 정의된 바와 같고, R1이 화학식 IId의 기인 화학식 XVIa 또는 XVIb의 화합물을 수득하는 단계
    [화학식 XX]
    (식 중에서, R1은 화학식 IId의 기이고, Z는 염소 또는 브롬 원자임)
    중 어느 한 단계에 따라 반응시키는 단계;
    j) (i.1) 내지 (i.4)로부터의 어느 한 단계에 따라 제조된 화학식 XVIa 또는 XVIb의 화합물을 염기성 조건하에서 반응시켜, R 및 R1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 상응하는 유도체를 수득하는 단계; 및 임의로
    k) 이들을 각각 화학식 Ia 또는 Ib의 다른 화합물 및(또는) 그들의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제11항에 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 단계 (b)에서 Q가 tert-부톡시카르보닐 (boc)인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 단계 (c)에서 알크가 메틸인 방법.
  26. 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물.
    [화학식 VIIa]
    [화학식 VIIb]
    식 중에서, Q는 적합한 질소 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (boc)를 나타낸다.
  27. 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 2가지 이상으로 이루어진 라이브러리(library).
    [화학식 Ia]
    식 중에서,
    R은 -CORa기, -CONHRa기 또는 -CONRaRb기 (여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된, 임의로 치환될 수 있는 기이거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, N, NH, O 또는 S 중에서 선택된 하나의 부가 헤테로원자 또는 헤테로원자성 기를 임의로 함유할 수 있는, 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로고리를 형성할 수 있음)이고;
    R 1 은
    a) 직쇄 또는 분지쇄의 C3-C4 알킬;
    b) 시클로알킬, 시클로알킬-알킬 또는 알킬-시클로알킬 (여기서, 시클로알킬 잔기는 임의의 C3-C6 시클로알킬기를 포함하며, 알킬 잔기는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬기를 포함함);
    c) 3-메틸티에닐-2-일, 2-티에닐, 페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-(아미노술포닐)페닐, 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-(4-메틸피페라지닐)메틸-페닐;
    d) 화학식 IIa 또는 IIb의 기;
    [화학식 IIa]
    [화학식 IIb]
    (화학식 IIa에서, 고리는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기서 분자의 나머지에 직접 연결된 X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고; Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이거나 NH기이며, 단 X 및 Y 중 적어도 하나는 탄소 원자가 아니고; Rc는 서로 독립적으로 화학식 IIa의 헤테로시클릭 고리의 어느 한 자유로운 위치에서 할로겐 원자 또는 히드록시기이거나, 또는 이는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 카르복시, 옥소 (=O), 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐로부터 선택된, 임의로 치환될 수 있는 기이고; n은 0 또는 1 내지 4의 정수임);
    e) 화학식 IIc 또는 IId의 기
    [화학식 IIc]
    [화학식 IId]
    (식 중에서, Rd, R'd 및 Re는 동일하거나 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 히드록시 (-OH), 아미노카르보닐 (-CONH2) 또는 메틸아미노카르보닐(-CONHCH3)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬을 나타내며; 단, 화학식 Ia에서 R1이 화학식 IIc의 기이고, Rd 또는 R'd 중 하나가 수소 원자이며, Rd 또는 R'd 중 다른 하나가 에틸 또는 n-부틸이면, R은 -CORa (여기서, Ra는 3-브로모페닐, 벤질, 4-tert-부틸페닐, 4-tert-부틸페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸, 시클로프로필 또는 2-나프틸메틸임)가 아님)
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  28. 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 2가지 이상으로 이루어진 라이브러리.
    [화학식 Ib]
    식 중에서,
    R은 -CORa기, -CONHRa기 또는 -CONRaRb기 (여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된, 임의로 치환될 수 있는 기이거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, N, NH, O 또는 S 중에서 선택된 하나의 부가 헤테로원자 또는 헤테로원자성 기를 임의로 함유할 수 있는, 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로고리를 형성할 수 있음)이고;
    R 1 은
    a) 직쇄 또는 분지쇄의 C3-C4 알킬;
    b) 시클로알킬, 시클로알킬-알킬 또는 알킬-시클로알킬 (여기서, 시클로알킬 잔기는 임의의 C3-C6 시클로알킬기를 포함하며, 알킬 잔기는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬기를 포함함);
    c) 3-메틸티에닐-2-일, 2-티에닐, 페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-(아미노술포닐)페닐, 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-(4-메틸피페라지닐)메틸-페닐;
    d) 화학식 IIa 또는 IIb의 기;
    [화학식 IIa]
    [화학식 IIb]
    (화학식 IIa에서, 고리는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기서 분자의 나머지에 직접 연결된 X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고; Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이거나 NH기이며, 단 X 및 Y 중 적어도 하나는 탄소 원자가 아니고; Rc는 서로 독립적으로 화학식 IIa의 헤테로시클릭 고리의 어느 한 자유로운 위치에서 할로겐 원자 또는 히드록시기이거나, 또는 이는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 카르복시, 옥소 (=O), 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐로부터 선택된, 임의로 치환될 수 있는 기이고; n은 0 또는 1 내지 4의 정수임);
    e) 화학식 IIc 또는 IId의 기
    [화학식 IIc]
    [화학식 IId]
    (식 중에서, Rd, R'd 및 Re는 동일하거나 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 히드록시 (-OH), 아미노카르보닐 (-CONH2) 또는 메틸아미노카르보닐(-CONHCH3)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬을 나타냄)
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  29. 치료 유효량의 제11항에 정의된 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 및(또는) 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 1종 이상의 화학요법제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  31. 제11항에 정의된 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 제29항에 정의된 그의 제약 조성물, 및 1종 이상의 화학요법제를, 항암 치료에 있어 동시, 개별 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서 포함하는 제품 또는 키트.
  32. 제11항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
  33. 항종양 활성을 갖는 의약의 제조에 있어서의, 제11항에 정의된 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 용도.
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