JP2011144180A - キナーゼ抑制物質としてのピロロ−ピラゾール置換誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ピロロ−ピラゾール誘導体、その製造のための方法、それを含有する薬学的組成物、及び、特に癌及び細胞増殖性疾患の治療における、治療薬としてのその使用に関するものである。
例えばフルオロウラシル(5−FU)、ドキソルビシン及びカンプトテシン等、いくつかの細胞傷害性薬剤は、DNAを損傷するか又は細胞代謝経路に影響を及ぼし、故に、多くの場合において細胞周期の間接的な遮断を引き起こす。従って、正常細胞と腫瘍細胞の双方に不可逆的な損傷を与えることにより、これらの薬剤は重大な毒性及び副作用をもたらす。
これに関し、現在入手可能な薬剤と同等の効力を有するがそれよりも毒性が低く、選択的に癌細胞の抑制及びアポトーシスに導くことにより高度に特異的な抗腫瘍剤として機能し得る化合物が望ましい。
細胞周期の進行が、サイクリン依存性キナーゼ(Cdk)として公知の酵素ファミリーによって調節される、一連のチェックポイントコントロール(あるいは、制限点とも称される。)によって支配されることは周知である。そしてCdk自体は、例えばサイクリンへの結合等、多くのレベルで調節される。
細胞周期の正常な進行のためには、異なるCdk/サイクリン複合体における活性化と不活性化の調整が必要である。臨界G1−S及びG2−M遷移の双方が、異なるCdk/サイクリン活性の活性化によって制御される。G1期に、CdK4/サイクリンD及びCdK2/サイクリンEの双方がS期の開始を仲介すると考えられる。S期への進行にはCdK2/サイクリンAの活性化が必要であり、一方有糸分裂の開始のためにはCdc2/サイクリンA(Cdk1)およびCdc2/サイクリンBの活性化が必要とされる。サイクリン及びサイクリン依存性キナーゼの概要に関しては、例えば、非特許文献1を参照することができる。
cdk活性の調節不備のために、腫瘍細胞の一部においてチェックポイントコントロールが欠損している。例えば、サイクリンE及びcdkの変化した発現が腫瘍細胞において認められており、またマウスにおけるcdk阻害因子p27 KIP遺伝子の欠失は癌のより高い発生率をもたらすことが示されている。
cdkが細胞周期進行における速度制限酵素であり、それ自体、治療上の介入のための分子標的を表すという認識を裏付ける証拠が増加している。特に、cdk/サイクリンキナーゼ活性の直接的な阻害は、腫瘍細胞の調節不能の増殖を制限する上で有益であり得る。
Kevin R.Websterら、Exp.Opin.Invest.Drugs,1998,第7(6)巻,865−887。
本発明の目的は、細胞周期依存性キナーゼ活性の変化に起因する、及び/又は、関連した細胞増殖性疾患を治療する上で有用な化合物を提供することにある。本発明のもう一つの目的は、cdk/サイクリンキナーゼ阻害活性を有する化合物を提供することにある。
本発明者等は、特定のピラゾール化合物がcdk/サイクリンキナーゼ阻害活性を備え、それ故抗腫瘍剤として治療において有用であること、また毒性と副作用の双方に関して、現在入手可能な抗腫瘍剤に関連する上記欠点を持たないことを発見した。
より具体的には、本発明のピラゾール誘導体は、以下に示すものを含む様々な癌(但し、これらに限定されるものではない。)の治療において有用である:膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(肺小細胞癌を含む。)、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び皮膚癌(扁平上皮癌を含む。)などの癌腫;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍;急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血器腫瘍;線維肉腫及び横紋筋肉種を含む間葉由来の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞種、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍;黒色腫、精上皮種、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化黄色腫、甲状腺濾胞状癌及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍。
細胞増殖の調節においてcdkが果たす重要な役割のために、これらのピラゾール誘導体はまた、例えば良性前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、並びに術後狭窄及び再狭窄、等の様々な細胞増殖性疾患の治療においても有用である。
本発明の化合物は、cdk5がタウタンパク質のリン酸化に関与するという事実によって示唆されるように、アルツハイマー病の治療において有用であり得る(J.Biochem.117,741−749,1995)。
本発明の化合物はまた、アポトーシスのモジュレーターとして、癌、ウイルス感染の治療、HIV感染個体におけるAIDS発症の予防、自己免疫疾患及び神経変性疾患においても有用であり得る。
本発明の化合物は、腫瘍の新脈管形成及び転移の阻止、並びに器官の移植組織拒絶及び対宿主性移植片病の治療において有用であり得る。
本発明の化合物はまた、他のプロテインキナーゼ、例えば異なるアイソフォームのプロテインキナーゼC、Met、PAK−4、PAK−5、ZC−1、STLK−2、DDR−2、Aurora 1、Aurora 2、Bub−1、PLK、Chk1、Chk2、HER2、raf1、MEK1、MAPK、EGF−R、PDGF−R、FGF−R、IGF−R、PI3K、wee1キナーゼ、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK−2、IKK−2、Cdc7、Nekの阻害因子としても作用し得、故に他のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療においても有効であり得る。
本発明の化合物はまた、放射線療法又は化学療法により誘発される脱毛症の治療及び予防においても有用であり得る。
[式中、Rは−CORa、−CONHRa、又は−CONRaRb基(ここで、Ra及びRbは、各々独立に、水素、又は任意に置換可能な直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択される基であり;またはそれらが結合している窒素原子と共に、任意に置換可能な5員又は6員ヘテロ環を形成してもよく、該ヘテロ環は更にN、NH、O又はSから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有し得る)を表し;
R1は下記からなる群から選択される:
a)直鎖又は分岐鎖C3−C4アルキル;
b)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル又はアルキル−シクロアルキル(ここで、シクロアルキル部にはすべてのC3−C6シクロアルキル基が含有され、アルキル部にはすべての直鎖又は分岐鎖C1−C4アルキル基が含有される):
c)3−メチルチエニル−2−イル;2−チエニル;フェニル;2,6−ジフルオロフェニル;4−(アミノスルホニル)フェニル;4−(ジメチルアミノメチル)フェニル;4−(4−メチルピペラジニル)メチル−フェニル;
d)式(IIa)又は(IIb)により表される基:
R1は下記からなる群から選択される:
a)直鎖又は分岐鎖C3−C4アルキル;
b)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル又はアルキル−シクロアルキル(ここで、シクロアルキル部にはすべてのC3−C6シクロアルキル基が含有され、アルキル部にはすべての直鎖又は分岐鎖C1−C4アルキル基が含有される):
c)3−メチルチエニル−2−イル;2−チエニル;フェニル;2,6−ジフルオロフェニル;4−(アミノスルホニル)フェニル;4−(ジメチルアミノメチル)フェニル;4−(4−メチルピペラジニル)メチル−フェニル;
d)式(IIa)又は(IIb)により表される基:
式(IIa)中、環は5員〜7員のヘテロ環を表す。ここで、Xは炭素又は窒素原子を表し、分子残部と直接連結する。Yは炭素、窒素、酸素又は硫黄原子、もしくはNH基を表す。但し、X及びYの少なくとも一方は炭素原子以外である。Rcは、互いに独立であり、式(IIa)のヘテロ環のいずれかの位置にある、ハロゲン原子又は水酸基であり、もしくは任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖のC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ(=O)、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルから選択される基である。nは0又は1〜4の整数である。
式中、Rd、R´d及びReは、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、もしくは水酸基(−OH)、アミノカルボニル(−CONH2)又はメチルアミノカルボニル(−CONHCH3)から選択される1又は2以上の基により任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖のC1−C6アルキルを表す。
但し、式(Ia)において、R1が式(IIc)で表される基であり、且つRd及びR´dの一方が水素原子であり、他方がエチル又はn−ブチルであるとき、Rは
Raが3−ブロモフェニル、ベンジル、4−tert−ブチルフェニル、4−tert−ブチルフェニルメチル、4−フルオロフェニルメチル、シクロプロピル、又は2−ナフチルメチルである−CORa以外である。]
により表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を投与することによる細胞増殖性疾患の治療方法を提供する。
Raが3−ブロモフェニル、ベンジル、4−tert−ブチルフェニル、4−tert−ブチルフェニルメチル、4−フルオロフェニルメチル、シクロプロピル、又は2−ナフチルメチルである−CORa以外である。]
により表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を投与することによる細胞増殖性疾患の治療方法を提供する。
上述した方法の好ましい一態様においては、前記細胞増殖性疾患が、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患及び神経変性疾患からなる群から選択される。
治療し得る特定種類の癌には、癌腫、扁平上皮癌、骨髄系又はリンパ系の造血器腫瘍、間葉由来の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化黄色腫、甲状腺濾胞状癌、及びカポジ肉腫が含まれる。
上述した方法の好ましい他の態様においては、前記細胞増殖性疾患が、良性前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに術後狭窄及び再狭窄からなる群より選択される。更に、本発明の方法は、腫瘍の新脈管形成及び転移の阻止、並びに、器官の移植組織拒絶及び対宿主性移植片病の治療を提供する。また、本発明の方法は、細胞周期阻害又はcdk/サイクリン依存性阻害を提供し得る。
上記に加えて、本発明の方法の目的は、放射線療法又は化学療法により誘発される脱毛症の治療又は予防を提供することにある。
[式中、Rは−CORa、−CONHRa、又は−CONRaRb基(ここで、Ra及びRbは、各々独立に、水素、又は任意に置換可能な直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択される基であり;またはそれらが結合している窒素原子と共に、任意に置換可能な5員又は6員ヘテロ環を形成してもよく、該ヘテロ環は更にN、NH、O又はSから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有し得る)を表し;
R1は下記からなる群から選択される:
a)直鎖又は分岐鎖C3−C4アルキル;
b)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル又はアルキル−シクロアルキル(ここで、シクロアルキル部にはすべてのC3−C6シクロアルキル基が含有され、アルキル部にはすべての直鎖又は分岐鎖C1−C4アルキル基が含有される):
c)3−メチルチエニル−2−イル;2−チエニル;フェニル;2,6−ジフルオロフェニル;4−(アミノスルホニル)フェニル;4−(ジメチルアミノメチル)フェニル;4−(4−メチルピペラジニル)メチル−フェニル;
d)式(IIa)又は(IIb)により表される基:
R1は下記からなる群から選択される:
a)直鎖又は分岐鎖C3−C4アルキル;
b)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル又はアルキル−シクロアルキル(ここで、シクロアルキル部にはすべてのC3−C6シクロアルキル基が含有され、アルキル部にはすべての直鎖又は分岐鎖C1−C4アルキル基が含有される):
c)3−メチルチエニル−2−イル;2−チエニル;フェニル;2,6−ジフルオロフェニル;4−(アミノスルホニル)フェニル;4−(ジメチルアミノメチル)フェニル;4−(4−メチルピペラジニル)メチル−フェニル;
d)式(IIa)又は(IIb)により表される基:
式(IIa)中、環は5員〜7員のヘテロ環を表す。ここで、Xは炭素又は窒素原子を表し、分子残部と直接連結する。Yは炭素、窒素、酸素又は硫黄原子、もしくはNH基を表す。但し、X及びYの少なくとも一方は炭素原子以外である。Rcは、互いに独立であり、式(IIa)のヘテロ環のいずれかの位置にある、ハロゲン原子又は水酸基であり、もしくは任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖のC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ(=O)、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルから選択される基である。nは0又は1〜4の整数である。
式中、Rd、R´d及びReは、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、もしくは水酸基(−OH)、アミノカルボニル(−CONH2)又はメチルアミノカルボニル(−CONHCH3)から選択される1又は2以上の基により任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖のC1−C6アルキルを表す。
但し、式(Ia)において、R1が式(IIc)で表される基であり、且つRd及びR´dの一方が水素原子であり、他方がエチル又はn−ブチルであるとき、RはRaが3−ブロモフェニル、ベンジル、4−tert−ブチルフェニル、4−tert−ブチルフェニルメチル、4−フルオロフェニルメチル、シクロプロピル、又は2−ナフチルメチルである−CORa以外である。]
により表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
により表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
また、本発明には、式(Ia)又は(Ib)(別段の規定がない限り、便宜的に式(I)の化合物として分類され規定される。)により表されるピラゾール誘導体の合成方法も含まれる。本発明には、また、式(I)のピラゾール誘導体を含有する薬学的組成物も含まれる。
下記の詳細な説明を参照することにより、本発明がよりよく理解されると共に、本発明についてより充分な認識及び本発明に伴う多くの利点が容易に得られるであろう。
いくつかのヘテロ環化合物が、プロテインキナーゼ阻害因子として当該分野において知られている。例えば、2−カルボキシアミド−ピラゾール及び2−ウレイド−ピラゾール、並びにそれらの誘導体が、プロテインキナーゼ阻害因子として、いずれも出願人自身の名称である国際特許出願WO01/12189、WO01/12188、WO02/48114及びWO02/70515において開示されている。
ピラゾール部を含みキナーゼ阻害活性を有する縮合二環式化合物もまた、いずれも出願人自身の名称であるWO00/69846及びWO02/12242、並びに、WO03/028720(2001年9月26日の米国特許出願09/962162に基づく優先権を主張しているPCT/EP02/10534)及び相互にペンディング中であるPCT/EP03/04862(2002年5月17日の米国特許出願60/381092に基づく優先権を主張。)において開示されている。
本発明の目的化合物は、本明細書において参照によりその内容が含められる前記WO02/12242に開示された一般式の範囲内であるが、そこには具体的に例示されていない。
別段の規定がない限り、本発明において式(I)の化合物自体、並びにそのすべての薬学的組成物又はそれらを含むすべての治療上の処置には、本発明の化合物のすべての水和物、溶媒和物、複合体、代謝産物及びプロドラッグが含まれる。プロドラッグとは、インヴィヴォにおいて、式(I)に対応する活性親ドラッグを放出する、共有結合したすべての化合物をいう。
式(I)の化合物の代謝産物とは、例えばその治療が必要な哺乳動物への投与時に、インヴィヴォにおいて、この式(I)の同じ化合物が変換されるすべての化合物である。
典型的には(但し、具体例に限定するものではない。)、式(I)により表される化合物の投与時に、この同じ誘導体が、容易に放出され得る様々な化合物(例えば、ヒドロキシル化誘導体のように、より溶けやすい誘導体を含む。)に変換され得る。故に、このようにして生ずる代謝産物経路に依存し、これらヒドロキシル化誘導体のすべては、式(I)により表される化合物の代謝産物と考えられ得る。
キラル中心又は他の形態の異性体中心が本発明の化合物中に存在する場合には、かかる異性体のすべての形態(鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。)は、転換され得ることが本発明において意図される。キラル中心を含む化合物は、ラセミ体混合物、鏡像異性体リッチの混合物として用いられる場合があり、あるいは該ラセミ体混合物は周知の技術を用いて分離され得、個々の鏡像異性体が単独で使用される場合がある。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合において、シス(Z)及びトランス(E)異性体は双方ともに本発明の範囲内である。化合物が、例えばケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在し得る場合において、各互変異性体は、平衡して存在しようが、大部分が一方の形態において存在しようが、本発明の範囲内に含まれると考えられる。
本発明において、用語「直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル」(故に、C1−C4アルキルの包括的なもの)は、別段の規定がない限り、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等、すべての基を意味する。
用語「C3−C6シクロアルキル」は、別段の規定がない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等の脂環式の環を意味する。
用語「アリール」には、縮合又は単結合により互いに連結している1乃至2個の環部を具備し、少なくとも1個の環が芳香族である炭素環式又はヘテロ環式炭化水素が含まれ、存在する場合には、ヘテロアリール基とも言われるすべての芳香族ヘテロ環炭化水素は、N、NH、O又はSから選択される1乃至3個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有する5乃至6員環を含む。
本発明に係るアリール基の具体例としては、例えば、フェニル、ビフェニル、α−又はβ−ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリル等が挙げられる。
別段の規定がない限り、用語「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」には、N、NH、O又はSから選択される1乃至3個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有する、5乃至6員の飽和ヘテロ環、部分的不飽和のヘテロ環、又は完全不飽和のヘテロ環が含まれる。
完全不飽和のヘテロ環を除き、芳香族ヘテロ環として前記し、用語アリールに含められた本発明に係る飽和又は部分的不飽和ヘテロ環の具体例としては、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、1,3−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等を挙げることができる。
本発明の化合物においてR1が(b)に分類されるとき、R1自体は、所定のシクロアルキル基(例えば、シクロプロピル);所定のシクロアルキル−アルキル基(例えば、シクロプロピルメチル);更には、所定のアルキル−シクロアルキル基(例えば、メチルシクロプロピル)を表し、これらのすべては次式により表される。
5乃至7員ヘテロ環の例には、既に報告されたものが含まれる5乃至6員へテロ環、更に、例えばアゼピン、ジアゼピン、オキシアゼピン等の7員ヘテロ環が含まれる。
存在する場合においてすべてのRcは、水素原子との置換により式(IIa)のヘテロ環の自由な位置のいずれかにある。
本発明においては、別段の規定がない限り、前記Ra、Rb、Rcのいずれもが、その自由な位置において、1個以上の基、例えば以下から独立して選択される1乃至6個の基により任意に置換され得る:ハロゲン、ニトロ、オキソ基(=O)、シアノ、アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アルキルイデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールチオ及びアルキルチオ。
この点で、用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素。臭素又はヨウ素原子を表す。
用語「アルケニル」又は「アルキニル」は、二重結合又は三重結合を更に有する前記直鎖又は分岐鎖C2−C6アルキル基のすべてを表す。本発明に係るアルケニル又はアルキニル基の限定的でない具体例としては、ビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、1−ヘキセニル、エチニル、2−プロピニル、4−ペンチニル等を挙げることができる。
用語「ポリフッ素化アルキル」又は「ポリフッ素化アルコキシ」は、1個を超えるフッ素原子により置換された前記直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル基又はアルコキシ基のすべてを表し、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシ等を挙げることができる。
用語「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロシクリルオキシ」並びにその誘導体は、酸素原子(−O−)を介して分子残部に連結する前記アルキル、アリール又はヘテロシクリル基を表す。
前述したすべての記載から、その名称が、例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル等のような複合名称であるすべての基について、その名称から導き出される部分により型通りに解釈されるものであることは当業者であれば明らかである。
例としては、ヘテロシクリルアルキルオキシのような基は、アルキル部が更にヘテロシクリル基により置換されたアルコキシ基(例えば、アルキルオキシ)であって、且つアルキル及びヘテロシクリルが上記に規定される通りの基である。
式(I)により表される化合物の薬学的に許容され得る塩には、無機酸又は有機酸(例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、及びサリチル酸)を有する酸付加塩が含まれる。好ましくは、本発明の化合物の酸付加塩は塩酸塩及びメシラート塩から選択される。
式(I)により表される化合物の薬学的に許容され得る塩にはまた、無機塩基又は有機塩基(例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物(特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム)、炭酸塩又は重炭酸塩、非環式又は環式アミン(好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン等))を有する塩が含まれる。
式(Ia)又は(Ib)により表される好ましい化合物の第一の分類は、Rが−CORa基(ここで、Raは上記に規定の通りである。)であり、R1がtert−ブチルである誘導体により表される。
式(Ia)又は(Ib)により表される好ましい化合物の他の分類は、Rが−CONHRa基(ここで、Raは上記に規定の通りである。)であり、R1がtert−ブチルである誘導体により表される。
式(Ia)又は(Ib)により表される好ましい化合物の他の分類は、Rが−CONRaRb基(ここで、Ra及びRbは上記に規定の通りである。)であり、R1がtert−ブチルである誘導体により表される。
から選択される式(IIa)の基である誘導体により表される。
(式中、n及びRcは上記に記載の意味を有する。)
から選択される式(IIa)の基である誘導体により表される。
から選択される式(IIa)の基である誘導体により表される。
前記分類の中で、Rが−CORa基(ここで、Raは4−フルオロフェニル又はシクロブチルである。)であり、R1が一般式で規定される基である式(Ia)の化合物が特に好ましい。
また、Rが一般式で規定される基であり、R1がtert−ブチル、1−メチル−ピペリジル−4−イル、1−メチル−ピペラジニル−4−イル、2−(R、S)−テトラヒドロフラニル−2−イル、2−(R)−テトラヒドロフラニル−2−イル、2−(S)−テトラヒドロフラニル−2−イルから選択される基である式(Ia)の化合物も特に好ましい。
任意に薬学的に許容され得る塩の形態である、本発明に係る式(I)の特定化合物に関する包括的な参照については、実施例の欄を参照されたい。
先に示したように、本発明の更なる目的は、式(I)の化合物の製造方法に関するものである。
(式中、Alkは好適なC1−C4アルキル基を表す。)
のエステル誘導体を得ること;
d)式(VIa)又は(VIb)の化合物を水素化ナトリウム(NaH)と反応させ、対応する式(VIIa)又は(VIIb):
のエステル誘導体を得ること;
d)式(VIa)又は(VIb)の化合物を水素化ナトリウム(NaH)と反応させ、対応する式(VIIa)又は(VIIb):
の誘導体(各々二つの位置異性体のいずれかの形態であり得る。)を得、
式(IXa)又は(IXb)の化合物を工程(g.1)、(g.2)又は(g.3)のいずれかに従い反応させること:
g.1)
式(X):
RaCO−Z (X)
(式中、Raは上記に規定の通りであり、Zはハロゲン原子である。)
の化合物と反応させ、式(XIa)又は(XIb):
式(IXa)又は(IXb)の化合物を工程(g.1)、(g.2)又は(g.3)のいずれかに従い反応させること:
g.1)
式(X):
RaCO−Z (X)
(式中、Raは上記に規定の通りであり、Zはハロゲン原子である。)
の化合物と反応させ、式(XIa)又は(XIb):
(式中、Rは−CORa基である。)
の化合物を得ること;
g.2)
式(XII):
Ra−NCO (XII)
(式中、Raは上記に規定の通りである。)
の化合物と反応させ、式(XIa)又は(XIb)(式中、Rは−CONHRa基である。)の化合物を得ること;
g.3)
トリホスゲン(triphosgene)又は好適なクロロギ酸塩の存在下、好適な式(XIII):
HNRaRb (XIII)
(式中、Ra及びRbは上記に規定の通りである。)
のアミンと反応させ、式(XIa)又は(XIb)(式中、Rは−CONRaRb基である。)の化合物を得ること;
h)工程(g.1)乃至(g.3)のいずれかに従い製造された式(XIa)又は(XIb)の化合物のアミノ基を脱保護し、対応する式(XIVa)又は(XIVb):
の化合物を得ること;
g.2)
式(XII):
Ra−NCO (XII)
(式中、Raは上記に規定の通りである。)
の化合物と反応させ、式(XIa)又は(XIb)(式中、Rは−CONHRa基である。)の化合物を得ること;
g.3)
トリホスゲン(triphosgene)又は好適なクロロギ酸塩の存在下、好適な式(XIII):
HNRaRb (XIII)
(式中、Ra及びRbは上記に規定の通りである。)
のアミンと反応させ、式(XIa)又は(XIb)(式中、Rは−CONRaRb基である。)の化合物を得ること;
h)工程(g.1)乃至(g.3)のいずれかに従い製造された式(XIa)又は(XIb)の化合物のアミノ基を脱保護し、対応する式(XIVa)又は(XIVb):
(式中、Rは上述した意味を有する。)
の誘導体を得、式(XIVa)又は(XIVb)の化合物を工程(i.1)、(i.2)、(i.3)又は(i.4)のいずれかに従い反応させること:
i.1)
式(XV):
R1−COZ (XV)
(式中、R1は式(Ia)又は(Ib)に規定された通りの、(a)、(b)、(c)、Xが炭素原子である(IIa)及び(IIb)基であり、Zはハロゲン原子である。)
の化合物と反応させ、式(XVIa)又は(XVIb):
の誘導体を得、式(XIVa)又は(XIVb)の化合物を工程(i.1)、(i.2)、(i.3)又は(i.4)のいずれかに従い反応させること:
i.1)
式(XV):
R1−COZ (XV)
(式中、R1は式(Ia)又は(Ib)に規定された通りの、(a)、(b)、(c)、Xが炭素原子である(IIa)及び(IIb)基であり、Zはハロゲン原子である。)
の化合物と反応させ、式(XVIa)又は(XVIb):
(式中、XはNHであり、Y、Rc、n、Rd及びR´dは上記に規定の通りである。)
と反応させ、対応する式(XVIa)又は(XVIb)(式中、Rは上記規定の通りであり、R1はXが窒素原子であり且つR、Y、Rc及びnが上記規定の通りである式(IIa)の基であるか、あるいはRd及びR´dが上記規定の通りである式(IIc)の基である。)の化合物を得ること;
i.3)
好適な縮合剤の存在下、式(XIX):
R1−COOH (XIX)
のカルボン酸と反応させ、式(XVIa)又は(XVIb)(式中、R1は式(Ia)又は(Ib)に規定された通りの、(a)、(b)、(c)基、又はXが炭素原子である式(IIa)、もしくは式(IIb)基であり、R、Y、Rc及びnは上記規定の通りである。)
の化合物を得ること;
i.4)
式(XX):
R1−COZ (XX)
(式中、R1は式(IId)の基であり、Zは塩素又は臭素原子である。)
の化合物と反応させ、式(XVIa)又は(XVIb)(式中、Rは上記規定の通りであり、R1は式(IId)の基である。)
の化合物を得ること;
j)塩基性条件下、工程(i.1)乃至(i.4)のいずれかに従い製造された式(XVIa)又は(XVIb)の化合物を反応させ、対応する式(Ia)又は(Ib)(式中、R及びR1は上記規定の通りである。)の誘導体を得、任意に
k)該化合物を、各々他の式(Ia)又は(Ib)の化合物、及び/又は、その薬学的に許容され得る塩に変化させること:
を具備する製造方法により得ることができる。
と反応させ、対応する式(XVIa)又は(XVIb)(式中、Rは上記規定の通りであり、R1はXが窒素原子であり且つR、Y、Rc及びnが上記規定の通りである式(IIa)の基であるか、あるいはRd及びR´dが上記規定の通りである式(IIc)の基である。)の化合物を得ること;
i.3)
好適な縮合剤の存在下、式(XIX):
R1−COOH (XIX)
のカルボン酸と反応させ、式(XVIa)又は(XVIb)(式中、R1は式(Ia)又は(Ib)に規定された通りの、(a)、(b)、(c)基、又はXが炭素原子である式(IIa)、もしくは式(IIb)基であり、R、Y、Rc及びnは上記規定の通りである。)
の化合物を得ること;
i.4)
式(XX):
R1−COZ (XX)
(式中、R1は式(IId)の基であり、Zは塩素又は臭素原子である。)
の化合物と反応させ、式(XVIa)又は(XVIb)(式中、Rは上記規定の通りであり、R1は式(IId)の基である。)
の化合物を得ること;
j)塩基性条件下、工程(i.1)乃至(i.4)のいずれかに従い製造された式(XVIa)又は(XVIb)の化合物を反応させ、対応する式(Ia)又は(Ib)(式中、R及びR1は上記規定の通りである。)の誘導体を得、任意に
k)該化合物を、各々他の式(Ia)又は(Ib)の化合物、及び/又は、その薬学的に許容され得る塩に変化させること:
を具備する製造方法により得ることができる。
上記方法は、当該分野において周知の方法に従い実行し得る類似の方法である。
前述したすべての記載から、上記方法に従い製造された式(Ia)又は(Ib)の化合物が異性体の混合物として得られる場合において、該混合物を従来の技術を用いて式(Ia)又は(Ib)の単一異性体に分離することもまた本発明の範囲内であることは、当該分野の当業者には明らかである。
同様に、式(Ia)又は(Ib)の化合物の対応する塩を、周知の方法に従い遊離化合物へ変換することもまた、本発明の範囲内である。
前記方法における工程(a)によれば、式(IIIa)又は(IIIb)の化合物は、好適な塩基(例えば、水酸化ナトリウム)の存在下、アクリロニトリルと反応する。この反応は、好ましくは、約−10℃〜室温の温度範囲において水中で行われる。
前記方法における工程(b)によれば、式(IVa)又は(IVb)の化合物のアミノ基が、従来の方法、例えば、アセトニトリル又はジクロロメタン等の好適な溶媒の存在下におけるtert−ブトキシカルボニル無水物(Boc2O)を用いた方法により保護され、対応する式(Va)又は(Vb)(式中、アミノ保護基であるQは単にtert−ブトキシカルボニル(boc)を表す。)の誘導体が得られる。
前記方法における工程(c)によれば、式(Va)又は(Vb)の化合物のカルボキシル基は、例えば、好適なハロゲン化アルキル(例えば、ヨウ化メチル)の存在下において実行することにより、対応するアルキルエステル誘導体に変換される。
かかる反応は、ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒を用い、例えば炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムを使用した塩基条件下において行われる。
前記方法における工程(d)によれば、式(VIa)又は(VIb)の化合物は、水素化ナトリウムとの反応を介して対応する式(VIIa)又は(VIIb)の環式誘導体に変換される。かかる反応は、還流温度において、ジオキサン又はテトラヒドロフラン等の好適な溶媒存在下において行われる。
前記方法における工程(e)によれば、式(VIIa)又は(VIIb)の化合物は、ハロゲン化炭化水素、低級アルコール、又はそれらの混合物等、好適な溶媒の存在下において、ヒドラジン水和物(好ましくは、過剰(例えば、10当量まで)のヒドラジン一水和物)と反応する。この反応は、好ましくはエタノールの存在下、式(VIIa)又は(VIIb)の化合物の溶液にヒドラジンを添加し、約20℃乃至約70℃の温度範囲において好適な時間、例えば約48時間攪拌することにより行われる。前記反応はまた、好ましくは氷酢酸の存在下において行われる。
前記方法における工程(f)によれば、式(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物はクロロギ酸エチルと反応し、対応する式(IXa)又は(IXb)の誘導体を得る。この反応は、例えばジイソプロピルエチルアミン等の好適な塩基、及びテトラヒドロフラン等の好適な溶媒の存在下、周知の操作条件に従い行われる。
これに関し、式(IXa)又は(IXb)の位置異性体の各ペアは、例えば、クロマトグラフィーを用いた条件等、周知の方法により適宜分離することができ、このようにして単離された各位置異性体は次いで取り除かれる。あるいは、いかなる分離も施すことなく、位置異性体の混合物自体を本発明に係る方法において用いることもできる。
実際には、二つの異なる位置異性体をもたらすエトキシカルボニル基が、最終的には、本発明の終わりにおいて除去されるため、上記経路の双方を本発明に係る式(Ia)又は(Ib)の化合物を製造するために用いることができることは当業者には明らかである。
しかしながら、実施例でも報告しているように、式(IXa)又は(IXb)の位置異性体をその混合物から最初に分離、単離し、次いでそれらを所望される化合物に反応させることが好ましい。
前記方法における工程(g.1)によれば、式(IXa)又は(IXb)の化合物は、好適な式(X)(式中、Zはハロゲン原子を表し、好ましくは塩素又は臭素である。)の誘導体と反応する。
典型的には、式(IXa)又は(IXb)の化合物は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の好適な溶媒に溶解され、好適な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム等が添加される。次いで式(X)の化合物が添加され、混合物は約2時間ないし約15時間の間、約20℃ないし約80℃の温度範囲において攪拌される。
好適な触媒、例えば、ジメチルアミノ−ピリジン等を任意に使用することができる。
前記方法における工程(g.2)によれば、式(IXa)又は(IXb)の化合物は、塩基が必要とされることがある場合を除き、実質的に前記工程(g.1)と同様の操作により、式(XII)のイソシアネート誘導体と反応する。
前記方法における工程(g.2)によれば、式(IXa)又は(IXb)の化合物は、トリホスゲン又は好適なクロロギ酸塩(例えばクロロギ酸4−ニトロフェニル)の存在下、式(XIII)のアミンと反応することにより、対応するウレイド誘導体が得られる。この反応は、テトラヒドロフラン(THT)又は好適なハロゲン化炭化水素(好ましくは、ジクロロメタン(DCM))中において、好適なアミン、例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下、約−70℃〜室温の温度範囲において行われる。
前記方法における工程(h)によれば、式(XIa)又は(XIb)中の保護されたアミノ基は、周知の操作条件下、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下、酸性条件において脱保護される。
従って、式(XIa)又は(XIb)の化合物は、ジクロロメタン又はジオキサンなどの好適な溶媒中で懸濁され、選択された酸の濃縮溶液を用いて処理される。あるいは、市場で入手可能なジオキサン中に溶解したガス状塩化水素の溶液(4M HCl)を有利に使用することができる。次いでこの混合物を、約20℃〜約40℃の温度範囲において約2時間〜約15時間攪拌する。
前記方法における工程(i.1)、(i.2)、(i.3)又は(i.4)のいずれかによれば、式(XIVa)又は(XIVb)の化合物は、更に好適な誘導体と反応し、式(XVIa)又は(XVIb)の対応するカルボキシアミド、ウレイド又はカルバメート誘導体が得られる。
工程(i.1)では、式(XV)のハロゲン化アシル(好ましくは、塩化物)が用いられ、塩基条件下(例えばジイソプロピルエチルアミン等の好適なアミンの存在下)、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中において反応が行われる。
この反応により、式(XVIa)又は(XVIb)(式中、R1は式(I)に規定される通りの、(a)〜(c)、Xが炭素原子である(IIa)及び(IIb)の群から選択される。)のカルボキシアミド誘導体を得ることができる。なお、当業者であれば、式(XVIa)又は(XVIb)のカルボニル部に直接連結しているR1基の原子が炭素原子であることは明らかである。
工程(i.2)では、式(XVII)のヘテロ環誘導体又は式(XVIII)のアミンが用いられ、トリホスゲンの存在下、実質的に本方法の工程(g.3)に記載されているのと同様に反応が行われる。
この点において、工程(i.2)では、式(XVIa)又は(XVIb)のウレイド誘導体(式中、R1はXが窒素原子である式(IIa)又は式(IIc)の基であり、Y、Rc、n、Rd、及びR´dは上記規定の通りである。)
同様に、工程(i.3)の縮合では、式(XIX)のカルボン酸誘導体が用いられ、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3´−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)又はO−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)などの好適な縮合剤の存在下、カルボキシアミド誘導体を製造するための周知技術を用いて反応が行われる。
同様に、工程(i.3)の縮合では、式(XIX)のカルボン酸誘導体が用いられ、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3´−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)又はO−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)などの好適な縮合剤の存在下、カルボキシアミド誘導体を製造するための周知技術を用いて反応が行われる。
前記方法における工程(i.4)によれば、式(XIVa)又は(XIVb)の化合物は、好適な式(XX)の誘導体(式中、R1は式(IId)で表される基であり、Reは式(Ia)又は(Ib)に規定される通りである。)と反応し、対応する式(XVIa)又は(XVIb)のカルバメート誘導体が得られる。
この点において、式(XIVa)又は(XIVb)の化合物は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの好適な溶媒中に溶解され、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、カルボン酸ナトリウム等の好適な塩基がこれに添加される。次いで、一般式(XX)の化合物が加えられ、得られる混合物を約2時間〜約15時間、約20℃〜約80℃の温度範囲において攪拌する。好ましい態様において、ジメチルアミノピリジン等の好適な触媒を任意に使用することができる。
前記方法における工程(j)によれば、工程(i.1)乃至(i.4)のいずれかにより得られた式(XVIa)又は(XVIb)の化合物は、メタノール又はエタノールなどの好適な溶媒の存在下、好適な塩基(例えば、トリエチルアミン)と反応し、所望の式(Ia)又は(Ib)の化合物が得られる。
最終的に、後者の式(Ia)又は(Ib)化合物は、先に記載したように従来の方法を用いて薬学的に許容され得る任意に変換される場合があり、あるいは、式(Ia)又は(Ib)により表される別の化合物に変換され得る。
非限定的な例として、カルボキシエステル官能基を有する式(Ia)又は(Ib)の化合物は、カルボキシエステル基を当該分野で周知の方法によりカルボキシアミド、N−置換カルボキシアミド、N,N−二置換カルボキシアミド、カルボン酸等に変換することにより、様々な誘導体に変換することができる。
操作条件は当該分野で広く知られており、例えばカルボキシエステル基のカルボキシアミド基への変換においては、低級アルコール、ジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物など好適な溶媒の存在下、アンモニア又は水酸化アンモニウムと反応させることが含まれ得る。そこでの好ましい操作条件は、水酸化アンモニウムが用いられ、メタノール/ジメチルホルムアミド混合液中、約50℃〜約100℃の温度において反応が行われる。
類似の操作条件がN−置換、又はN,N−二置換カルボキシアミドの製造において用いられ、アンモニア又は水酸化アンモニウムに替えて好適な第一級アミン又は第二級アミンが使用される。
同様に、カルボキシエステル基を当該分野で広く知られた塩基又は酸加水分解を介してカルボン酸誘導体に変換することもなされ得る。
更なる例として、アミノ官能基を有する式(Ia)又は(Ib)の化合物は、対応するカルボキシアミド又はウレイド誘導体に変換することができる。
本方法の工程(k)によれば、当該分野で周知の方法を施すことにより他の官能基に更に誘導され得る官能基を有する式(Ia)又は(Ib)で表されるいかなる化合物も、故に式(Ia)又は(Ib)で表される他の化合物に導くことも、本発明の範囲内に含まれることが意図されることは、前述したすべての記載から当業者には明らかである。
式(I)で表される化合物を製造するための様々な方法によれば、出発物質及び他の反応物は公知であり、あるいは公知の方法により容易に製造される。
例として、式(IIIa)又は(IIIb)の出発物質は市場において入手可能であり、一方、式(X)、(XII)、(XIII)、(XV)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)及び(XX)の化合物は公知であり、あるいは公知の方法に従い容易に製造することができる。
(式中、Qは好適な窒素保護基を表し、例えばtert−ブトキシカルボニル(boc)である。)
の中間体化合物は新規であり、故に本発明の更なる目的を表す。
の中間体化合物は新規であり、故に本発明の更なる目的を表す。
仮に上記方法に従い製造された式(I)の化合物が異性体の混合物として得られる場合、それらをその式(I)で表される単一異性体に従来技術を用いて分離することは本発明の範囲内である。ラセミ化合物を分割するための従来技術には、例えば、ジアステレオ異性体塩誘導体の分配結晶化や、分取キラルHPLCが含まれる。
更に、式(Ia)又は(Ib)により表される特定の化合物は、式(IXa)又は(IXb)で表される位置異性体の混合物から出発することによっても、あるいはそれら二種の位置異性体の各々一方から出発することによっても製造することができることもまた、上記記載から明らかである。
上述した様々な方法のいずれかに従い式(I)の化合物を製造する際、出発物質又はその中間体中の任意の官能基であって、望ましくない副反応を生じさせ得る官能基は、従来技術に従い適切に保護されることが必要である。同様に、これら後者の遊離脱保護化合物への変換は公知の手順に従い実行され得る。
また、本発明の式(I)の化合物は、いくつかある中間体の間の上記反応を、連続的態様において行い、固相合成(SPS)条件下に行うことにより、当該分野で広く知られた化学技術を組合わせることによってもまた製造することができる。
例として、工程(g.1)、(g.2)又は(g.3)のいずれかに従い製造される式(XIa)又は(XIb)の化合物は、好適なポリマー樹脂上にサポートされ得る。より詳細には、式(XIa)又は(XIb)中のエトキシカルボニル基は塩基条件下、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルアミンの存在下、において除去され、得られる化合物は、ピラゾール窒素原子自体を介して、上記サポート用樹脂に固着する。
このようにして得られるサポートされた中間体は、次いで本方法の工程(h)及び工程(i.1)、(i.2)、(i.3)又は(i.4)のいずれかに従い反応し、ポリマー樹脂上にサポートされたままの本発明の式(Ia)又は(Ib)の対応する化合物を得る。
公知の方法に従い、例えば塩基又は酸条件下において続いて起こる樹脂開裂により所望の式(Ia)又は(Ib)の化合物を得ることができる。
連続的態様において本方法の前記反応を行うことにより、すなわち、例えば上記に示したような組み合わせのアプローチを追随することにより、式(Ia)及び(Ib)の数種の化合物をこのようにして製造、収集することができることは明らかである。
[式中、式中、Rは−CORa、−CONHRa、又は−CONRaRb基(ここで、Ra及びRbは、各々独立に、水素、又は任意に置換可能な直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択される基であり;またはそれらが結合している窒素原子と共に、任意に置換可能な5員又は6員ヘテロ環を形成してもよく、該ヘテロ環は更にN、NH、O又はSから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有し得る)を表し;
R1は下記からなる群から選択される:
a)直鎖又は分岐鎖C3−C4アルキル;
b)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル又はアルキル−シクロアルキル(ここで、シクロアルキル部にはすべてのC3−C6シクロアルキル基が含有され、アルキル部にはすべての直鎖又は分岐鎖C1−C4アルキル基が含有される):
c)3−メチルチエニル−2−イル;2−チエニル;フェニル;2,6−ジフルオロフェニル;4−(アミノスルホニル)フェニル;4−(ジメチルアミノメチル)フェニル;4−(4−メチルピペラジニル)メチル−フェニル;
d)式(IIa)又は(IIb)により表される基:
R1は下記からなる群から選択される:
a)直鎖又は分岐鎖C3−C4アルキル;
b)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル又はアルキル−シクロアルキル(ここで、シクロアルキル部にはすべてのC3−C6シクロアルキル基が含有され、アルキル部にはすべての直鎖又は分岐鎖C1−C4アルキル基が含有される):
c)3−メチルチエニル−2−イル;2−チエニル;フェニル;2,6−ジフルオロフェニル;4−(アミノスルホニル)フェニル;4−(ジメチルアミノメチル)フェニル;4−(4−メチルピペラジニル)メチル−フェニル;
d)式(IIa)又は(IIb)により表される基:
式(IIa)中、環は5員〜7員のヘテロ環を表す。ここで、Xは炭素又は窒素原子を表し、分子残部と直接連結する。Yは炭素、窒素、酸素又は硫黄原子、もしくはNH基を表す。但し、X及びYの少なくとも一方は炭素原子以外である。Rcは、互いに独立であり、式(IIa)のヘテロ環のいずれかの位置にある、ハロゲン原子又は水酸基であり、もしくは任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖のC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ(=O)、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルから選択される基である。nは0又は1〜4の整数である。
式中、Rd、R´d及びReは、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、もしくは水酸基(−OH)、アミノカルボニル(−CONH2)又はメチルアミノカルボニル(−CONHCH3)から選択される1又は2以上の基により任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖のC1−C6アルキルを表す。
但し、式(Ia)において、R1が式(IIc)で表される基であり、且つRd及びR´dの一方が水素原子であり、他方がエチル又はn−ブチルであるとき、Rは
Raが3−ブロモフェニル、ベンジル、4−tert−ブチルフェニル、4−tert−ブチルフェニルメチル、4−フルオロフェニルメチル、シクロプロピル、又は2−ナフチルメチルである−CORa以外である。]
により表される2以上の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩のライブラリーを提供することである。
Raが3−ブロモフェニル、ベンジル、4−tert−ブチルフェニル、4−tert−ブチルフェニルメチル、4−フルオロフェニルメチル、シクロプロピル、又は2−ナフチルメチルである−CORa以外である。]
により表される2以上の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩のライブラリーを提供することである。
[式中、Rは−CORa、−CONHRa、又は−CONRaRb基(ここで、Ra及びRbは、各々独立に、水素、又は任意に置換可能な直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択される基であり;またはそれらが結合している窒素原子と共に、任意に置換可能な5員又は6員ヘテロ環を形成してもよく、該ヘテロ環は更にN、NH、O又はSから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有し得る)を表し;
R1は下記からなる群から選択される:
a)直鎖又は分岐鎖C3−C4アルキル;
b)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル又はアルキル−シクロアルキル(ここで、シクロアルキル部にはすべてのC3−C6シクロアルキル基が含有され、アルキル部にはすべての直鎖又は分岐鎖C1−C4アルキル基が含有される):
c)3−メチルチエニル−2−イル;2−チエニル;フェニル;2,6−ジフルオロフェニル;4−(アミノスルホニル)フェニル;4−(ジメチルアミノメチル)フェニル;4−(4−メチルピペラジニル)メチル−フェニル;
d)式(IIa)又は(IIb)により表される基:
R1は下記からなる群から選択される:
a)直鎖又は分岐鎖C3−C4アルキル;
b)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル又はアルキル−シクロアルキル(ここで、シクロアルキル部にはすべてのC3−C6シクロアルキル基が含有され、アルキル部にはすべての直鎖又は分岐鎖C1−C4アルキル基が含有される):
c)3−メチルチエニル−2−イル;2−チエニル;フェニル;2,6−ジフルオロフェニル;4−(アミノスルホニル)フェニル;4−(ジメチルアミノメチル)フェニル;4−(4−メチルピペラジニル)メチル−フェニル;
d)式(IIa)又は(IIb)により表される基:
[式(IIa)中、環は5員〜7員のヘテロ環を表す。ここで、Xは炭素又は窒素原子を表し、分子残部と直接連結する。Yは炭素、窒素、酸素又は硫黄原子、もしくはNH基を表す。但し、X及びYの少なくとも一方は炭素原子以外である。Rcは、互いに独立であり、式(IIa)のヘテロ環のいずれかの位置にある、ハロゲン原子又は水酸基であり、もしくは任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖のC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ(=O)、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルから選択される基である。nは0又は1〜4の整数である。]
e)式(IIc)又は(IId)により表される基:
e)式(IIc)又は(IId)により表される基:
[式中、Rd、R´d及びReは、同一でも異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、もしくは水酸基(−OH)、アミノカルボニル(−CONH2)又はメチルアミノカルボニル(−CONHCH3)から選択される1又は2以上の基により任意に置換され得る直鎖又は分岐鎖C1−C6アルキルを表す。]
で表される2以上の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩のライブラリーを提供することである。
で表される2以上の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩のライブラリーを提供することである。
式(I)の化合物の前記ライブラリーに関する総説に関しては、実施例の欄を参照することができる。
前述した全内容から、このようにしてピロロ−ピラゾール誘導体のライブラリーが、例えば数百、更には数千の式(Ia)又は(Ib)で表される化合物としていったん作成されれば、前記ライブラリーは、先に示したように特定のキナーゼに対するスクリーニングにおいて極めて有利に使用することができる。
生物学的活性をスクリーニングするための道具となる化合物のライブラリー及びその使用に関する総説としては、J.Med.Chem.1999、42、2373−2382、及びBioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)、223−226、を参照することができる。
[薬理学]
式(I)の化合物はプロテインキナーゼ阻害因子として活性であり、故に例えば腫瘍細胞の無秩序な増殖を制限するのに有用である。
式(I)の化合物はプロテインキナーゼ阻害因子として活性であり、故に例えば腫瘍細胞の無秩序な増殖を制限するのに有用である。
治療において、これら化合物は先に示したような様々な腫瘍の治療や、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、及び術後狭窄並びに再狭窄のようなその他の細胞増殖性疾患の治療、及びアルツハイマー病の治療において使用することができる。
推定されるCdk/サイクリン阻害因子の阻害活性及び選択される化合物の効能は、SPAテクノロジー(Amersham Pharmacia Biotech)の使用に基づくアッセイの方法を介して決定した。
かかるアッセイは、キナーゼによる放射能標識リン酸部分のビオチニル化基質への転移から成る。得られた33P標識ビオチニル化産物をストレプトアビジン被覆SPAビーズ(ビオチン量130pmol/mg)に結合させ、発光をシンチレーション計数器で測定した。
[cdk2/サイクリンA活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応: インハウスのビオチニル化ヒストンH1(Sigma #H−5505)基質4μM、ATP 10μM(0.1マイクロCi P33γ−ATP)、Cdk2/サイクリンA複合体4.2ng、最終容量30μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を、96U底の各ウェルに加えた。室温で30分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。次いで、110μlの容量をオプティプレート(Optiplate)に移した。
キナーゼ反応: インハウスのビオチニル化ヒストンH1(Sigma #H−5505)基質4μM、ATP 10μM(0.1マイクロCi P33γ−ATP)、Cdk2/サイクリンA複合体4.2ng、最終容量30μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を、96U底の各ウェルに加えた。室温で30分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。次いで、110μlの容量をオプティプレート(Optiplate)に移した。
基質捕獲のために20分間インキュベートした後、5M CsCl 100μlを加えてビーズを平板の上部に層化させ、4時間放置した後、Top−Count装置で放射能を計測した。
IC50の定量: 阻害因子を0.0015〜10μMの範囲の様々な濃度で試験した。4パラメータロジスティック方程式:
y=底部+(上部−底部)/(1+10∧((logIC50−x)*勾配)
[式中、xは阻害因子濃度の対数であり、yは応答である;yは底部から始まり、S字型を描いて上部に向かう]
を使用して、実験データをコンピュータプログラムGraphPad Prizmによって解析した。
y=底部+(上部−底部)/(1+10∧((logIC50−x)*勾配)
[式中、xは阻害因子濃度の対数であり、yは応答である;yは底部から始まり、S字型を描いて上部に向かう]
を使用して、実験データをコンピュータプログラムGraphPad Prizmによって解析した。
Kiカルキュレーション:
実験方法: 酵素3.7nM、ヒストン及びATP(低温(cold)/標識ATPの常数比率1/3000)を含む緩衝液(Tris 10mM、pH7.5、MgCl2 10mM、BSA 0.2mg/ml、DTT 7.5mM)中で反応を行った。EDTAで反応を停止させ、ホスホメンブレン(MilliporeからのMultiscreen 96穴平板)上で基質を捕獲した。十分に洗浄した後、マルチスクリーン平板を上部計数器で読み取った。各ATP及びヒストン濃度に関するコントロール(時間ゼロ)を測定した。
実験方法: 酵素3.7nM、ヒストン及びATP(低温(cold)/標識ATPの常数比率1/3000)を含む緩衝液(Tris 10mM、pH7.5、MgCl2 10mM、BSA 0.2mg/ml、DTT 7.5mM)中で反応を行った。EDTAで反応を停止させ、ホスホメンブレン(MilliporeからのMultiscreen 96穴平板)上で基質を捕獲した。十分に洗浄した後、マルチスクリーン平板を上部計数器で読み取った。各ATP及びヒストン濃度に関するコントロール(時間ゼロ)を測定した。
実験設計: 反応速度を異なる4つのATP、基質(ヒストン)及び阻害因子濃度において測定する。ATP及び基質のKm値、及び阻害因子のIC50値の各々の周囲において80ポイント濃度のマトリックスを設計した(Km又はIC50値の0.3、1、3、9倍)。阻害因子を含まない、種々のATP及び基質濃度での予備時間経過実験により、Ki定量実験のための反応の線形範囲内の単一エンドポイント時間(10分)を選択することができる。
[式中、A=[ATP]、B=[基質]、I=[阻害因子]、Vm=最大速度、Ka、Kb、Kiは、それぞれATP、基質及び阻害因子の解離定数。α及びβは、それぞれ基質とATP結合及び基質と阻害因子結合の協同性係数。
さらに、選択した化合物を、細胞周期に厳密に関連するser/threoキナーゼ(Cdk2/サイクリンE、Cdk1/サイクリンB1、Cdk5/p25、Cdk4/サイクリンD1)のパネル上で特性付け、またMAPK、PKA、EGFR、IGF1−R、Aurora−2及びAktの特異性に関して特徴づけした。
[cdk2/サイクリンE活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応: インハウスビオチニル化ヒストンH1(Sigma #H−5505)基質10μM、ATP 30μM(0.3μCi P33γ−ATP)、GST−Cdk2/サイクリンE複合体4ng、最終容量30μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を、96U底の各々のウェルに加えた。室温における60分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。基質捕獲のために20分間インキュベートした後、5M CsCl 100μlを加えてビーズを平板の上部に層化させ、4時間放置した後、Top−Count装置で放射能を計測した。
キナーゼ反応: インハウスビオチニル化ヒストンH1(Sigma #H−5505)基質10μM、ATP 30μM(0.3μCi P33γ−ATP)、GST−Cdk2/サイクリンE複合体4ng、最終容量30μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を、96U底の各々のウェルに加えた。室温における60分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。基質捕獲のために20分間インキュベートした後、5M CsCl 100μlを加えてビーズを平板の上部に層化させ、4時間放置した後、Top−Count装置で放射能を計測した。
IC50の定量: 上記を参照のこと。
[cdk1/サイクリンB1活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応: インハウスビオチニル化ヒストンH1(Sigma #H−5505)基質4μM、ATP 20μM(0.2マイクロCi P33γ−ATP)、cdk1/サイクリンB複合体3ng、最終容量30μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を、96U底の各々のウェルに加えた。室温で20分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。基質捕獲のために20分間インキュベートした後、5M CsCl 100μlを加えてビーズをOptiplateの上部に層化させ、4時間放置した後、Top−Count装置で放射能を計測した。
キナーゼ反応: インハウスビオチニル化ヒストンH1(Sigma #H−5505)基質4μM、ATP 20μM(0.2マイクロCi P33γ−ATP)、cdk1/サイクリンB複合体3ng、最終容量30μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を、96U底の各々のウェルに加えた。室温で20分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。基質捕獲のために20分間インキュベートした後、5M CsCl 100μlを加えてビーズをOptiplateの上部に層化させ、4時間放置した後、Top−Count装置で放射能を計測した。
IC50の定量:上記を参照のこと。
[Cdk5/p25活性の阻害アッセイ]
Cdk5/p25活性の阻害アッセイは以下に示すプロトコールに従って実施した。
Cdk5/p25活性の阻害アッセイは以下に示すプロトコールに従って実施した。
キナーゼ反応: ビオチニル化ヒストンH1(Sigma #H−5505)基質10μM、ATP 30μM(0.3マイクロCi P33γ−ATP)、CDK5/p25複合体15ng、最終容量30μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を、96U底の各々のウェルに加えた。室温において30分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。
基質捕獲のために20分間インキュベートした後、5M CsCl 100μlを加えてビーズを平板の上部に層化させ、4時間放置した後、Top−Count装置で放射能を計測した。
IC50の定量:上記を参照のこと。
[cdk4/サイクリンD1活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応: マウスGST−Rb(769−921)(Santa Cruzからの#sc−4112)基質0.4μM、ATP 10μM(0.5μCi P33γATP)、バキュロウイルスが発現したGST−cdk4/GST−サイクリンD1 100ng、最終容量50μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の好適な濃度の阻害因子を、96U底ウェル平板の各々のウェルに加えた。37℃における40分間のインキュベーション後、120mMのEDTA 20μlによって反応を停止させた。
キナーゼ反応: マウスGST−Rb(769−921)(Santa Cruzからの#sc−4112)基質0.4μM、ATP 10μM(0.5μCi P33γATP)、バキュロウイルスが発現したGST−cdk4/GST−サイクリンD1 100ng、最終容量50μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の好適な濃度の阻害因子を、96U底ウェル平板の各々のウェルに加えた。37℃における40分間のインキュベーション後、120mMのEDTA 20μlによって反応を停止させた。
捕獲: 各々のウェルから60μlをMultiScreen平板に移し、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで平板をCa++/Mg++を含有しないPBS 150μl/ウェルで3回洗い、MultiScreenろ過システムによってろ過した。
検出: フィルターを37℃で乾燥し、次にシンチラント100μl/ウェルを加えて、Top−Count装置での放射能計測により、33P標識Rbフラグメントを検出した。
IC50の定量: 上記を参照のこと。
[MAPK活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応: インハウスビオチニル化MBP(Sigma #M−1891)基質10μM、ATP 15μM(0.15マイクロCi P33γ−ATP)、GST−MAPK(Upstate Biothecnology #14−173)30ng、最終容量30μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を、96U底の各々のウェルに加えた。室温で30分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。
キナーゼ反応: インハウスビオチニル化MBP(Sigma #M−1891)基質10μM、ATP 15μM(0.15マイクロCi P33γ−ATP)、GST−MAPK(Upstate Biothecnology #14−173)30ng、最終容量30μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を、96U底の各々のウェルに加えた。室温で30分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。
基質捕獲のために20分間インキュベートした後、5M CsCl 100μlを加えてビーズをOptiplateの上部に層化させ、4時間放置した後、Top−Count装置で放射能を計測した。
IC50の定量:上記を参照のこと。
[PKA活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応: インハウスビオチニル化ヒストンH1(Sigma #H−5505)基質10μM、ATP 10μM(0.2マイクロM P33γ−ATP)、PKA(Sigma #2645)0.45U、最終容量30μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を、96U底の各々のウェルに加えた。室温で90分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。
キナーゼ反応: インハウスビオチニル化ヒストンH1(Sigma #H−5505)基質10μM、ATP 10μM(0.2マイクロM P33γ−ATP)、PKA(Sigma #2645)0.45U、最終容量30μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を、96U底の各々のウェルに加えた。室温で90分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。
基質捕獲のために20分間インキュベートした後、5M CsCl 100μlを加えてビーズをOptiplateの上部に層化させ、4時間放置した後、Top−Count装置で放射能を計測した。
IC50の定量:上記を参照のこと。
[EGFR活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応: インハウスビオチニル化MBP(Sigma #M−1891)基質10μM、ATP 2μM(0.04マイクロCi P33γ−ATP)、昆虫細胞が発現したGST−EGFR36ng、最終容量30μlの緩衝液(Hepes 50mM pH7.5、MgCl2 3mM、MnCl2 3mM、DTT 1mM、NaVO3 3μM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を、96U底の各々のウェルに加えた。室温で20分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。
キナーゼ反応: インハウスビオチニル化MBP(Sigma #M−1891)基質10μM、ATP 2μM(0.04マイクロCi P33γ−ATP)、昆虫細胞が発現したGST−EGFR36ng、最終容量30μlの緩衝液(Hepes 50mM pH7.5、MgCl2 3mM、MnCl2 3mM、DTT 1mM、NaVO3 3μM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を、96U底の各々のウェルに加えた。室温で20分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。
基質捕獲のために20分間インキュベートした後、5M CsCl 100μlを加えてビーズをOptiplateの上部に層化させ、4時間放置した後、Top−Count装置で放射能を計測した。
IC50の定量:上記を参照のこと。
[GF1−R活性の阻害アッセイ]
GF1−R活性の阻害アッセイを以下に示すプロトコールに従って実施した。
GF1−R活性の阻害アッセイを以下に示すプロトコールに従って実施した。
キナーゼ反応: ビオチニル化MBP(Sigma cat. #M−1891)基質10μM、阻害因子0−20μM、ATP 6μM、1マイクロCi33P−ATP、最終容量30μlの緩衝液(HEPES pH7.9、MnCl2 3mM、DTT 1mM、NaVO3 3μM)中のGST−IGF1−R(室温で30分間、低温度(cold)ATP60μMを用いてプレインキュベーションした。)22.5ngを、96U底ウェル平板の各々のウェルに加えた。室温において35分間のインキュベーション後、EDTA32mM、低温度(cold)ATP500μM、0.1%Triton X−100、及びストレプトアビジン被覆SPAビーズ10mg/mlを含む、PBS100μlによって反応を停止させた。次いで110μlの容量をOptiplateに移した。20分間インキュベートした後、110μlの懸濁液を取り、5MCsCl 100μlを含む96ウェルOptiplateに移した。4時間後、Packard Top−Count放射能リーダーで2分間計測した。
[Aurora−2活性の阻害アッセイ]
キナーゼ反応: ビオチニル化ペプチド(LRRWSLGの4リピート)8μM、ATP 10μM(0.5uCi P33γ−ATP)、Aurora−2 15ng、最終容量30μlの緩衝液(HEPES 50mM pH7.0、MgCl2 10mM、DTT 1mM、BSA 0.2mg/ml、オルトバナジウム酸塩3μM)中の阻害因子を、96U底ウェル平板の各々のウェルに加えた。室温で30分間のインキュベーション後、反応を停止させ、ビード懸濁液100μlを加えてビオチニル化ペプチドを捕獲した。
キナーゼ反応: ビオチニル化ペプチド(LRRWSLGの4リピート)8μM、ATP 10μM(0.5uCi P33γ−ATP)、Aurora−2 15ng、最終容量30μlの緩衝液(HEPES 50mM pH7.0、MgCl2 10mM、DTT 1mM、BSA 0.2mg/ml、オルトバナジウム酸塩3μM)中の阻害因子を、96U底ウェル平板の各々のウェルに加えた。室温で30分間のインキュベーション後、反応を停止させ、ビード懸濁液100μlを加えてビオチニル化ペプチドを捕獲した。
層化:各ウェルに5M CsCl2 100μlを加え、4時間放置した後、Top−Count装置で放射能を計測した。
IC50の定量:上記を参照のこと。
[Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイ]
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイを以下に示すプロトコールに従って実施した。
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイを以下に示すプロトコールに従って実施した。
γ33−ATPでトレースされたATPの存在下、ビオチン−MCM2基質をCdc7/Dbf4複合体によりトランス−リン酸化する。次いでリン酸化したビオチン−MCM2をストレプトアビジン被覆SPAビーズで捕獲し、β計測によりリン酸化の程度を評価する。
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイを以下に示すプロトコールに従って96ウェル平板において実施した。
平板の各ウェルに以下を添加した:
− 基質10μl(ビオチニル化MCM2、最終濃度6μM)
− 酵素10μl(Cdc7/Dbf4、最終濃度12.5nM)
− 試験化合物10μl(投与量依存曲線を得るために、nMからμMの範囲において12の増加濃度)
− 次いで低温ATP(最終濃度10μM)及び放射性ATP(低温ATPに対し1/2500モル比)の混合物10μlを使用し、反応を37℃で開始させた。
− 基質10μl(ビオチニル化MCM2、最終濃度6μM)
− 酵素10μl(Cdc7/Dbf4、最終濃度12.5nM)
− 試験化合物10μl(投与量依存曲線を得るために、nMからμMの範囲において12の増加濃度)
− 次いで低温ATP(最終濃度10μM)及び放射性ATP(低温ATPに対し1/2500モル比)の混合物10μlを使用し、反応を37℃で開始させた。
基質、酵素及びATPを、MgCl2 15mM、DTT 2mM、NaVO3 3μM、リン酸グリセリン 2mM、及びBSA 0.2mg/mlを含む50mMのHEPES pH7.9中に希釈した。試験化合物の溶媒はまた、10%DMSOを含んだ。
20分のインキュベーション後、EDTA 50mM、低温ATP 1mM、Triton X100 0.1%、及びストレプトアビジン被覆SPAビーズ 10mg/mlを含む100μlのPBS pH7.4を、各ウェルに添加して反応を停止させた。
室温で15分のインキュベーション後、
ビオチニル化MCM2−ストレプトアビジンSPAビーズ相互作用を生じさせ得るために、Packard Cell Harvester(Filtermate)を使用し96ウェルフィルター平板(Unifilter(登録商標)GF/B(TM))にトラップし、蒸留水で洗浄し、ついでTop Count(Packard)を使用して計測した。
ビオチニル化MCM2−ストレプトアビジンSPAビーズ相互作用を生じさせ得るために、Packard Cell Harvester(Filtermate)を使用し96ウェルフィルター平板(Unifilter(登録商標)GF/B(TM))にトラップし、蒸留水で洗浄し、ついでTop Count(Packard)を使用して計測した。
計測はブランクを控除し、次いで実験データ(3つ測定された中の各点について)を非線形回帰分析(Sigma Plot)を使用しIC50定量について分析した。
上記の阻害アッセイを考慮すると、本発明の式(I)の化合物は顕著なcdk阻害活性を有すると結論された。一例として、Cdk2/サイクリンAに対して試験した、式(Ia)及び(Ib)の本発明の2つの代表的化合物の以下に示す実験データ(IC50)を参照のこと。
化合物1:N−[5−(2,2−ジメチルプロパノイル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−4−フルオロベンズアミド(IC50 0.030μM);及び
化合物2:N−[5−(2,2−ジメチルプロパノイル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−スピロシクロプロパン−3−イル]−4−フルオロベンズアミド(IC50 0.025μM)。
化合物2:N−[5−(2,2−ジメチルプロパノイル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−スピロシクロプロパン−3−イル]−4−フルオロベンズアミド(IC50 0.025μM)。
意外にも前記阻害活性は、比較のための使用し、先に報告したようにcdk2/サイクリンAに対して試験した先行技術WO02/12242号の非常に近い化合物(参照化合物とも称する。)(WO 02/12242号の第76頁下部、化合物1143;及び第242−243頁にわたる例19の化合物を参照のこと。)の阻害活性より著しく優れていることが認められた。
これまでのところ、本発明の新規化合物は、意外にもWO02/12242号の構造的に最も近い先行技術化合物よりも有意に高いcdk阻害活性を有しており、それ故、細胞周期依存性キナーゼ活性の変化に関連する増殖性疾患に対する治療において特に有益である。
本発明の化合物は、単一薬剤として、若しくは選択的に、細胞増殖抑制性又は細胞傷害性薬剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害因子(例えばCOX−2阻害因子)、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子、テロメラーゼ阻害因子、チロシンキナーゼ阻害因子、抗成長因子受容体物質、抗HER物質、抗EGFR物質、抗血管新生物質(例えば血管新生阻害因子)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害因子、ras−rafシグナル伝達経路阻害因子、細胞周期阻止因子、他のcdk阻害因子、チューブリン結合物質、トポイソメラーゼI阻害因子、トポイソメラーゼII阻害因子等を併用する放射線療法又は化学療法プログラムなどの既知の抗癌治療と組み合わせて投与することができる。
固定用量として製剤する場合、そのような配合剤は、下記で述べる用量範囲内の本発明の化合物と、認可されている用量範囲内の他の製薬活性物質とを使用する。
式(I)の化合物は、配合製剤が不適切であるときには、既知の抗癌剤と連続的に使用し得る。哺乳類、例えばヒトへの投与に適する本発明の式(I)の化合物は通常の経路によって投与することができ、用量レベルは、患者の年齢、体重、状態及び投与経路に依存する。
例えば、式(I)の化合物の経口投与のための適切な用量は、1回投与当り約10mgから約500mg、1日1回から5回の範囲をとり得る。本発明の化合物は、様々な投与形態で投与することができ、例えば錠剤、カプセル、糖又は薄膜被覆錠剤、液状溶液又は懸濁液の形態で経口的に;坐薬の形態で経直腸的に、非経口的に、例えば筋肉内経路で、又は静脈内及び/又は髄腔内及び/又は脊髄内注射又は注入を通して、投与することができる。
本発明はまた、担体又は希釈剤であり得る、医薬適合性の賦形剤と共に、式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有する薬学的組成物を含む。
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、通常従来の方法に従って製造され、適切な製薬形態で投与される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン;潤滑剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び/又はポリエチレングリコール;結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン;崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネート又はデンプングリコール酸ナトリウム;発泡混合物;染料;甘味料;レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートなどの湿潤剤;及び、一般に、薬学的製剤中で使用される非毒性で薬理的に不活性な物質を含有し得る。これらの薬学的製剤は、既知の方法で、例えば混合、粒状化、錠剤化、糖被覆、又は薄膜被覆工程によって製造し得る。
経口投与用の液体分散は、例えばシロップ、乳剤及び懸濁液であり得る。一例として、シロップは、担体として、サッカロース、又はグリセリン及び/又はマンニトール及びソルビトールとサッカロースを含み得る。
懸濁液及び乳剤は、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含み得る。筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容し得る担体、例えば無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、及び所望する場合は、適切な量の塩酸リドカインを含み得る。
静脈内注射又は注入用の溶液は、担体として無菌水を含み得るか、若しくは好ましくは無菌、水性等張食塩水の形態であり得るか、若しくは担体としてプロピレングリコールを含み得る。
坐薬は、活性化合物と共に、薬学的に許容し得る担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含み得る。
本発明をよりよく説明するために、本発明にいかなる限定も加えることなく、下記の実施例を示す。
[通常方法]
本発明の式(I)の特定化合物の合成製剤を考慮する前に、例えば以下の実施例において報告するように、化合物のいくつかはここに列挙され、その化学名に従い示されているが、その多くに該当する他の化合物は便宜的且つ明白にコードシステムにより、その1H−NMRデータ(以下の表III、IVおよびVを参照のこと。)及びHPLC/Massデータ(以下の表VI)と共に同定されていることに留意すべきである。
本発明の式(I)の特定化合物の合成製剤を考慮する前に、例えば以下の実施例において報告するように、化合物のいくつかはここに列挙され、その化学名に従い示されているが、その多くに該当する他の化合物は便宜的且つ明白にコードシステムにより、その1H−NMRデータ(以下の表III、IVおよびVを参照のこと。)及びHPLC/Massデータ(以下の表VI)と共に同定されていることに留意すべきである。
特に、各コードは式(Ia)又は(Ib)の単一の特定化合物を同定し、3つの単位A−M−Bからなる。
Aはすべての置換基R[式(Ia)又は(Ib)を参照のこと。]を表し、−NH−基を介して分子残部に結合されている。具体的な各A基は以下の表Iに示され、連続的に番号が付されている。
同様に、Bはすべての置換基R1[式(Ia)又は(Ib)を参照のこと。]を表し、カルボニル基(CO)を介して分子残部に結合されている。具体的な各B基は以下の表IIに示され、連続的に番号が付されている。
理解を容易にするために、表I及びIIのすべてのA及びB基は、分子Mの残部への結合箇所をも示した適切な化学式により同定されている。
従って、例を挙げてみると、表IIIの化合物A06−M1−B01は、中央のM1コアを有し、矢印により示された位置においてA06基及びB01基により置換された式(Ia)の化合物を表す。同様に、式Vの化合物A04−M2−B08は、中央のM2コアを有し、矢印により示された位置においてA04基及びB08基により置換された式(Ib)の化合物を表す。
例1
N−(2−シアノエチル)−2−メチルアラニン
2−メチルアラニン50g(0.48モル)を水(100ml)中のNaOH(19.6g)冷却溶液(水/氷)に加えた。溶液が透明になったところでアクリロニトリル34ml(0.50モル)を冷却しながら滴下した。混合物を一晩おいた。18時間後、酢酸28mlを冷却しながら加え(水/氷)、白色固体の沈殿物が生じた。95%エタノール200mlをフラスコ中に滴下し、1時間攪拌した後、混合物を2−3時間冷蔵庫に保管した。ろ過後、固体を収集し、オーブン中80℃で乾燥した。ろ過物を蒸発させ、エタノール(160ml)中にとった。冷却時に更なる量の生成物が得られ、これをろ過して乾燥した。表題化合物72gを最初のろ過から得た。合計収率:95%
ESI MS: m/z 157(MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47 (s, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 1.18 (s, 6H)。
N−(2−シアノエチル)−2−メチルアラニン
2−メチルアラニン50g(0.48モル)を水(100ml)中のNaOH(19.6g)冷却溶液(水/氷)に加えた。溶液が透明になったところでアクリロニトリル34ml(0.50モル)を冷却しながら滴下した。混合物を一晩おいた。18時間後、酢酸28mlを冷却しながら加え(水/氷)、白色固体の沈殿物が生じた。95%エタノール200mlをフラスコ中に滴下し、1時間攪拌した後、混合物を2−3時間冷蔵庫に保管した。ろ過後、固体を収集し、オーブン中80℃で乾燥した。ろ過物を蒸発させ、エタノール(160ml)中にとった。冷却時に更なる量の生成物が得られ、これをろ過して乾燥した。表題化合物72gを最初のろ過から得た。合計収率:95%
ESI MS: m/z 157(MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47 (s, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 1.18 (s, 6H)。
類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。
1−[(2−シアノエチル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸
EI MS: m/z 154 (M), 136 (M-H2O), 114 (M-CH2CN), 68 (100%, cyclopr=C=O);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47 (s, 1H), 2.86 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.48 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.09 (dd, 2H, J=6.9 Hz, J=4.1 Hz), 0.86 (dd, 2H, J=6.9 Hz, J=4.1 Hz)。
EI MS: m/z 154 (M), 136 (M-H2O), 114 (M-CH2CN), 68 (100%, cyclopr=C=O);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47 (s, 1H), 2.86 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.48 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.09 (dd, 2H, J=6.9 Hz, J=4.1 Hz), 0.86 (dd, 2H, J=6.9 Hz, J=4.1 Hz)。
例2
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−シアノエチル)−2−メチルアラニン
N−(2−シアノエチル)−2−メチルアラニン44.5g(0.285モル)及びテトラメチル水酸化アンモニウムペンタ水和物51.7gを40℃でアセトニトリル(2l)に溶解し、溶液が透明になった時、Boc2O 112gを加えた。混合物を40℃で24時間放置した。次の日、Boc2O 20gを40℃の温度を維持しながら更に加えた。8−12時間ごとにBoc2O 20gを、合計が192gになるまで加えた。4日後、溶媒を蒸発させ、残渣を水(1000ml)にとり、エチルエーテル(500ml)で2回洗浄した。水性画分をクエン酸を用いてpH3−4とし、酢酸エチルで抽出した後、水(200ml)で洗浄し濃縮した。表題化合物52gを得た。(収率:72%)
ESI MS: m/z 274 (M+NH4);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.52 (t, 2H, J=6.8 Hz)), 2.68 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.18-1.38 (m, 15H)。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−シアノエチル)−2−メチルアラニン
N−(2−シアノエチル)−2−メチルアラニン44.5g(0.285モル)及びテトラメチル水酸化アンモニウムペンタ水和物51.7gを40℃でアセトニトリル(2l)に溶解し、溶液が透明になった時、Boc2O 112gを加えた。混合物を40℃で24時間放置した。次の日、Boc2O 20gを40℃の温度を維持しながら更に加えた。8−12時間ごとにBoc2O 20gを、合計が192gになるまで加えた。4日後、溶媒を蒸発させ、残渣を水(1000ml)にとり、エチルエーテル(500ml)で2回洗浄した。水性画分をクエン酸を用いてpH3−4とし、酢酸エチルで抽出した後、水(200ml)で洗浄し濃縮した。表題化合物52gを得た。(収率:72%)
ESI MS: m/z 274 (M+NH4);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.52 (t, 2H, J=6.8 Hz)), 2.68 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.18-1.38 (m, 15H)。
類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。
1−[(tert−ブトキリカルボニル)(2−シアノエチル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸
ESI MS: m/z 272 (M+NH4), 255 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.55 (bs, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 0.97-1.63 (m, 13H)。
ESI MS: m/z 272 (M+NH4), 255 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.55 (bs, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 0.97-1.63 (m, 13H)。
例3
メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−シアノエチル)−2−メチルアラニネート
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−シアノエチル)−2−メチルアラニン62gをDMF350mlに溶解し、KHCO3 50gを加えた。数分後、ヨウ化メチル(MeI)30mlを滴下し、混合物を室温にて6時間攪拌した。次いで更にMeI 15mlを加えた。混合物を室温で一晩放置した。水1.5lで希釈した後、溶液を酢酸エチルで抽出した(3回)。有機層を少量の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、メカニカルポンプで乾燥した。このようにしてメチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−シアノエチル)−2−メチルアラニネート60.5g(97%)を得た。
メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−シアノエチル)−2−メチルアラニネート
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−シアノエチル)−2−メチルアラニン62gをDMF350mlに溶解し、KHCO3 50gを加えた。数分後、ヨウ化メチル(MeI)30mlを滴下し、混合物を室温にて6時間攪拌した。次いで更にMeI 15mlを加えた。混合物を室温で一晩放置した。水1.5lで希釈した後、溶液を酢酸エチルで抽出した(3回)。有機層を少量の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、メカニカルポンプで乾燥した。このようにしてメチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−シアノエチル)−2−メチルアラニネート60.5g(97%)を得た。
ESI MS: m/z 288 (M+NH4);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.55 (m, 5H), 2.70 (t, 2H, J=6.7 Hz)), 1.40 (s, 6H), 1.36 (s, 9H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.55 (m, 5H), 2.70 (t, 2H, J=6.7 Hz)), 1.40 (s, 6H), 1.36 (s, 9H)。
類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。
メチル1−[(tert−ブトキシカルボニル)(2−シアノエチル)アミノ]シクロプロパンカルボキシレート
ESI MS: m/z 286 (M+NH4);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.61 (s, 3H), 3.42 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.71 (m, 2H), 1.07-1.62 (m, 13H)。
ESI MS: m/z 286 (M+NH4);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.61 (s, 3H), 3.42 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.71 (m, 2H), 1.07-1.62 (m, 13H)。
例4
tert−ブチル4−シアノ−3−ヒドロキシ−2,2-ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート
メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−シアノエチル)−2−メチルアラニネート45gを窒素下においてジオキサン(240ml)に溶解し、水素化ナトリウム7.9gを加えた。混合物を6時間環流し(内部温度120℃)、次いで室温にて一晩放置した(TLC:CH2Cl2/EtOH 90/10)。溶媒を蒸発させた後、水(1000ml)を加え、クエン酸を用いて混合物をpH3−4とした。水相を酢酸エチルを用いて4回抽出し、抽出物を少量の水で洗浄し蒸発させた。次いで残渣をヘキサンにとり、ヘキサンから蒸発、結晶化させてtert−ブチル4−シアノ−3−ヒドロキシ−2,2-ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート33.1gを得た。(収率:85%)
ESI MS: m/z 237 (M-H-);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.06-4.10 (2s, 2H, conformers), 1.48 (s, 6H), 1.47 (s, 9H)。
tert−ブチル4−シアノ−3−ヒドロキシ−2,2-ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート
メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−シアノエチル)−2−メチルアラニネート45gを窒素下においてジオキサン(240ml)に溶解し、水素化ナトリウム7.9gを加えた。混合物を6時間環流し(内部温度120℃)、次いで室温にて一晩放置した(TLC:CH2Cl2/EtOH 90/10)。溶媒を蒸発させた後、水(1000ml)を加え、クエン酸を用いて混合物をpH3−4とした。水相を酢酸エチルを用いて4回抽出し、抽出物を少量の水で洗浄し蒸発させた。次いで残渣をヘキサンにとり、ヘキサンから蒸発、結晶化させてtert−ブチル4−シアノ−3−ヒドロキシ−2,2-ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート33.1gを得た。(収率:85%)
ESI MS: m/z 237 (M-H-);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.06-4.10 (2s, 2H, conformers), 1.48 (s, 6H), 1.47 (s, 9H)。
類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。
tert−ブチル6−シアノ−7−オキソ−4−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−カルボキシレート
ESI MS: m/z 235 (M-H-);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.63 (t, 1H, J=9.8 Hz), 4.24 (t, 1H, J=10.2 Hz), 3.74 (t, 1H, J=10.2 Hz), 1.67-2.16 (m, 2H), 1.34-1.41 (s, 9H), 0.93-1.20 (m, 2H)。
ESI MS: m/z 235 (M-H-);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.63 (t, 1H, J=9.8 Hz), 4.24 (t, 1H, J=10.2 Hz), 3.74 (t, 1H, J=10.2 Hz), 1.67-2.16 (m, 2H), 1.34-1.41 (s, 9H), 0.93-1.20 (m, 2H)。
例5
tert−ブチル3−アミノ−6,6−ジメチル−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキシレート
tert−ブチル4−シアノ−3−ヒドロキシ−2,2-ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート32g(0.134モル)を無水エタノール430mlに加えた。この溶液にヒドラジン水和物9ml(0.18モル)を加え、次いで氷状結晶のAcOH12ml(1.5eq)を加えた。混合物を60℃において48時間攪拌した後、エタノールを除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液400mlにとり、酢酸エチルを用いて抽出し、所望される生成物の合計抽出物に達するまで抽出を数回繰り返した。有機層を乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:CHCl3/EtOH 97/3)によって精製し、ヘキサン/酢酸エチル 9/1の混合物で粉砕した後、表題化合物25gを得た。合計収率30.5g(収率88%)。
tert−ブチル3−アミノ−6,6−ジメチル−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキシレート
tert−ブチル4−シアノ−3−ヒドロキシ−2,2-ジメチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート32g(0.134モル)を無水エタノール430mlに加えた。この溶液にヒドラジン水和物9ml(0.18モル)を加え、次いで氷状結晶のAcOH12ml(1.5eq)を加えた。混合物を60℃において48時間攪拌した後、エタノールを除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液400mlにとり、酢酸エチルを用いて抽出し、所望される生成物の合計抽出物に達するまで抽出を数回繰り返した。有機層を乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:CHCl3/EtOH 97/3)によって精製し、ヘキサン/酢酸エチル 9/1の混合物で粉砕した後、表題化合物25gを得た。合計収率30.5g(収率88%)。
ESI MS: m/z 253 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.06-4.10 (2s, 2H, conformers), 1.48 (2s, 6H, conformers), 1.47 (2s, 9H, conformers)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.06-4.10 (2s, 2H, conformers), 1.48 (2s, 6H, conformers), 1.47 (2s, 9H, conformers)。
類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。
tert−ブチル−3−アミノ−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−スピロシクロプロパン−5(4H)−カルボキシレート
ESI MS: m/z 251 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (bs, 1H), 5.13 (bs, 2H), 4.16-4.33 (m, 2H), 1.57-1.91 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.65-0.83 (m, 2H)。
ESI MS: m/z 251 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (bs, 1H), 5.13 (bs, 2H), 4.16-4.33 (m, 2H), 1.57-1.91 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.65-0.83 (m, 2H)。
例6
5−tert−ブチル2−エチル3−アミノ−6,6−ジメチルピロロ[3,4−c]ピラゾール−2,5(4H、6H)−ジカルボキシレート及び5−tert−ブチル1−エチル3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート
tert−ブチル3−アミノ−6,6−ジメチル−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキシレート 15g(59.4ミリモル)を無水THF(150ml)に溶解し、0℃においてAr雰囲気下、最初はN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50ml)を、次いでClCO2Et(4.65ml、1eq.)を滴下して処理した。90分後、溶媒をEtOAc(1l)で希釈した後、水、次いでブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 2/8)により精製し、主化合物として、5−tert−ブチル2−エチル3−アミノ−6,6−ジメチルピロロ[3,4−c]ピラゾール−2,5(4H、6H)−ジカルボキシレート7.3g(収率38%)と、5−tert−ブチル1−エチル3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート5.7g(収率30%)を得た。
5−tert−ブチル2−エチル3−アミノ−6,6−ジメチルピロロ[3,4−c]ピラゾール−2,5(4H、6H)−ジカルボキシレート及び5−tert−ブチル1−エチル3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート
tert−ブチル3−アミノ−6,6−ジメチル−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキシレート 15g(59.4ミリモル)を無水THF(150ml)に溶解し、0℃においてAr雰囲気下、最初はN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50ml)を、次いでClCO2Et(4.65ml、1eq.)を滴下して処理した。90分後、溶媒をEtOAc(1l)で希釈した後、水、次いでブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 2/8)により精製し、主化合物として、5−tert−ブチル2−エチル3−アミノ−6,6−ジメチルピロロ[3,4−c]ピラゾール−2,5(4H、6H)−ジカルボキシレート7.3g(収率38%)と、5−tert−ブチル1−エチル3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート5.7g(収率30%)を得た。
5−tert−ブチル2−エチル3−アミノ−6,6−ジメチルピロロ[3,4−c]ピラゾール−2,5(4H、6H)−ジカルボキシレート:
ESI MS: m/z 325 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.35 (q, 2H), 4.10 (2s, 2H, conformers), 1.50-1.51 (m, 6H), 1.41-1.43 (2s, 9H, conformers), 1.29 (t, 3H)
5−tert−ブチル1−エチル3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート:
ESI MS: m/z 325 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.28 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.09-4.14 (2s, 2H, conformers), 1.66-1.67 (m, 6H), 1.41-1.44 (2s, 9H, conformers), 1.27 (t, 3H, J=7.1 Hz)。
ESI MS: m/z 325 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.35 (q, 2H), 4.10 (2s, 2H, conformers), 1.50-1.51 (m, 6H), 1.41-1.43 (2s, 9H, conformers), 1.29 (t, 3H)
5−tert−ブチル1−エチル3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート:
ESI MS: m/z 325 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.28 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.09-4.14 (2s, 2H, conformers), 1.66-1.67 (m, 6H), 1.41-1.44 (2s, 9H, conformers), 1.27 (t, 3H, J=7.1 Hz)。
類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。
5−tert−ブチル2−エチル3−アミノ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−スピロシクロプロパン−2,5(4H、6H)−ジカルボキシレート
ESI MS: m/z 323 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.30 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.27 (bs, 2H), 1.65-2.01 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (t, 3H, J=7.1 Hz), 0.82-0.96 (m, 2H)。
ESI MS: m/z 323 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.30 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.27 (bs, 2H), 1.65-2.01 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (t, 3H, J=7.1 Hz), 0.82-0.96 (m, 2H)。
5−tert−ブチル1−エチル3−アミノ−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−スピロシクロプロパン−1,5−ジカルボキシレート
ESI MS: m/z 323 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.26 (bs, 2H), 4.21 (q, 2H, J=7.0 Hz), 1.36-1.97 (m, 13H), 1.23 (t, 3H, J=7.0 Hz)。
ESI MS: m/z 323 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.26 (bs, 2H), 4.21 (q, 2H, J=7.0 Hz), 1.36-1.97 (m, 13H), 1.23 (t, 3H, J=7.0 Hz)。
例7
5−tert−ブチル1−エチル3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート
5−tert−ブチル1−エチル3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート(2.0g、6.16ミリモル)をTHF(40ml)に溶解し、最初はN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.4ml、30.80mmol)を、次いで、0℃においてTHF(8ml)に溶解した4−フルオロベンゾイルクロリド(800μl、6.77mmol)を滴下して処理した。反応混合物を室温において5時間攪拌した後、濃縮し、DCM中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びにブラインを用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/EtOAc 80/20)により精製し、表題化合物2.5gを得た(収率:90%)。
5−tert−ブチル1−エチル3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート
5−tert−ブチル1−エチル3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート(2.0g、6.16ミリモル)をTHF(40ml)に溶解し、最初はN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.4ml、30.80mmol)を、次いで、0℃においてTHF(8ml)に溶解した4−フルオロベンゾイルクロリド(800μl、6.77mmol)を滴下して処理した。反応混合物を室温において5時間攪拌した後、濃縮し、DCM中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びにブラインを用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/EtOAc 80/20)により精製し、表題化合物2.5gを得た(収率:90%)。
ESI MS: m/z 447 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (s, 1H), 8.04-8.17 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 2H), 4.44-4.47 (2s, 2H, conformers), 4.43 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.73-1.75 (2s, 6H, conformers), 1.43-1.46 (2s, 9H, conformers), 1.33 (t, 3H, J=7.1 Hz)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (s, 1H), 8.04-8.17 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 2H), 4.44-4.47 (2s, 2H, conformers), 4.43 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.73-1.75 (2s, 6H, conformers), 1.43-1.46 (2s, 9H, conformers), 1.33 (t, 3H, J=7.1 Hz)。
類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。
5−tert−ブチル2−エチル3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチルピロロ[3,4−c]ピラゾール−2,5(4H、6H)−ジカルボキシレート
ESI MS: m/z 447 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 4.51-4.49 (2s, 2H, conformers), 4.43 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.59-1.60 (2s, 6H), 1.43-1.46 (2s, 9H, conformers), 1.34 (t, 3H, J=7.1 Hz)。
ESI MS: m/z 447 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 4.51-4.49 (2s, 2H, conformers), 4.43 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.59-1.60 (2s, 6H), 1.43-1.46 (2s, 9H, conformers), 1.34 (t, 3H, J=7.1 Hz)。
5−tert−ブチル2−エチル3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−スピロシクロプロパン−2,5(4H、6H)−ジカルボキシレート
ESI MS: m/z 445 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 7.95-8.06 (m, 2H), 7.39-7.49 (m, 2H), 4.67 (bs, 2H), 4.41 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.80-2.10 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.32 (t, 3H, J=7.1 Hz), 0.93-1.06 (m, 2H)。
ESI MS: m/z 445 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 7.95-8.06 (m, 2H), 7.39-7.49 (m, 2H), 4.67 (bs, 2H), 4.41 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.80-2.10 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.32 (t, 3H, J=7.1 Hz), 0.93-1.06 (m, 2H)。
例8
5−tert−ブチル1−エチル3−({[(3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート
5−tert−ブチル1−エチル3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート(3.0g、9.24mmol)を無水THF(50ml)に溶解し、室温において3−フルオロフェニル−イソシアネート(1.4g、10.21mmol、1.1eq)を用いて処理し、一晩攪拌した。次の日、該反応混合物を蒸発させ、DCMにとり、ブラインを用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 90/10)により精製し、表題化合物3.05gを得た(収率71%)。
5−tert−ブチル1−エチル3−({[(3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート
5−tert−ブチル1−エチル3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート(3.0g、9.24mmol)を無水THF(50ml)に溶解し、室温において3−フルオロフェニル−イソシアネート(1.4g、10.21mmol、1.1eq)を用いて処理し、一晩攪拌した。次の日、該反応混合物を蒸発させ、DCMにとり、ブラインを用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 90/10)により精製し、表題化合物3.05gを得た(収率71%)。
ESI MS: m/z 462 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.43 (m, 4H), 1.76 (2s, 6H), 1.48 (2s, 9H, conformers), 1.36 (t, 3H, J=7.1 Hz)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.43 (m, 4H), 1.76 (2s, 6H), 1.48 (2s, 9H, conformers), 1.36 (t, 3H, J=7.1 Hz)。
例9
5−tert−ブチル1−エチル3−[(ピペリジン−1−カルボニル)−アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート
5−tert−ブチル1−エチル3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート(1.5g、4.62mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.8ml、2.2eq)溶液を、トリホスゲン(550mg、1.85mmol、0.4eq)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に−40℃において加えた。3時間後、ピペリジン(690μl、1.5eq)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.8ml、2.2eq)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液を加えた。反応を室温に達するまで2時間実施した(TLC:EtOAc/ヘキサン 90/10)。溶媒を蒸発させた後、固体をDCMに溶解させ、溶解をブラインで洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。固体をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン 50/50)を用いて精製した。固体をジイソプロピルエーテルで処理した後、これをろ過し、表題化合物1.45gを得た(収率:72%)。
5−tert−ブチル1−エチル3−[(ピペリジン−1−カルボニル)−アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート
5−tert−ブチル1−エチル3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート(1.5g、4.62mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.8ml、2.2eq)溶液を、トリホスゲン(550mg、1.85mmol、0.4eq)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に−40℃において加えた。3時間後、ピペリジン(690μl、1.5eq)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.8ml、2.2eq)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液を加えた。反応を室温に達するまで2時間実施した(TLC:EtOAc/ヘキサン 90/10)。溶媒を蒸発させた後、固体をDCMに溶解させ、溶解をブラインで洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。固体をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン 50/50)を用いて精製した。固体をジイソプロピルエーテルで処理した後、これをろ過し、表題化合物1.45gを得た(収率:72%)。
ESI MS: m/z 436 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (s, 1H), 4.46 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 1.76 (2s, 6H), 1.54 (m, 6H), 1.44 (2s, 9H, conformers), 1.36 (t, 3H, J=7.1 Hz)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (s, 1H), 4.46 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 1.76 (2s, 6H), 1.54 (m, 6H), 1.44 (2s, 9H, conformers), 1.36 (t, 3H, J=7.1 Hz)。
例10
エチル3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボキシレートヒドロクロリド
5−tert−ブチル1−エチル3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート(2.5g、5.59mmol)をジオキサン(50ml)に溶解し、ジオキサン(28ml、20eq)中でHCl 4Mを用いて処理した。40℃において2時間後(TLC:CH2Cl2/MeOH 90/10)、反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理した。ろ過により表題化合物2.09gを固体として得た(収率98%)。
エチル3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボキシレートヒドロクロリド
5−tert−ブチル1−エチル3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシレート(2.5g、5.59mmol)をジオキサン(50ml)に溶解し、ジオキサン(28ml、20eq)中でHCl 4Mを用いて処理した。40℃において2時間後(TLC:CH2Cl2/MeOH 90/10)、反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理した。ろ過により表題化合物2.09gを固体として得た(収率98%)。
ESI MS: m/z 347 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.28 (s, 1H), 8.06-8.11 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 4.40 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.92 (s, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.33 (t, 3H, J=7.1 Hz)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.28 (s, 1H), 8.06-8.11 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 4.40 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.92 (s, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.33 (t, 3H, J=7.1 Hz)。
類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。
エチル3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2(4H)−カルボキシレートヒドロクロリド
ESI MS: m/z 347 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.51 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.69 (s, 6H), 1.39 (t, 3H, J=7.1 Hz)。
ESI MS: m/z 347 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.51 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.69 (s, 6H), 1.39 (t, 3H, J=7.1 Hz)。
エチル3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−スピロシクロプロパン−2(4H)−カルボキシレートヒドロクロリド
ESI MS: m/z 345 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (bs, 1H), 10.00 (bs, 2H), 7.93-8.04 (m, 2H), 7.39-7.53 (m, 2H), 4.69 (bs, 2H), 4.41 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.68 (dd, 2H, J=8.6 Hz, J=6.1 Hz), 1.41 (dd, 2H, J=8.6 Hz, J=6.1 Hz), 1.33 (t, 3H, J=7.1 Hz)。
ESI MS: m/z 345 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (bs, 1H), 10.00 (bs, 2H), 7.93-8.04 (m, 2H), 7.39-7.53 (m, 2H), 4.69 (bs, 2H), 4.41 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.68 (dd, 2H, J=8.6 Hz, J=6.1 Hz), 1.41 (dd, 2H, J=8.6 Hz, J=6.1 Hz), 1.33 (t, 3H, J=7.1 Hz)。
例11
エチル5−(2,2−ジメチルプロパノイル)−3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボキシレート
ジクロロメタン(70ml)中のエチル3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボキシレートヒドロクロリド(2.0g、5.77mmol)を、0℃において、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.6ml、9.2mmol、1.6eq)及びピバロイルクロリド(780μL、6.3mmol、1.1eq)を用いて処理した。徐々に、反応を室温まで戻し、一晩攪拌した(TLC:CH2Cl2/EtOAc 90/10))。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びにブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/EtOAc 90/10)により精製することにより、表題化合物2.03g(収率82%)を得た。
エチル5−(2,2−ジメチルプロパノイル)−3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボキシレート
ジクロロメタン(70ml)中のエチル3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボキシレートヒドロクロリド(2.0g、5.77mmol)を、0℃において、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.6ml、9.2mmol、1.6eq)及びピバロイルクロリド(780μL、6.3mmol、1.1eq)を用いて処理した。徐々に、反応を室温まで戻し、一晩攪拌した(TLC:CH2Cl2/EtOAc 90/10))。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びにブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/EtOAc 90/10)により精製することにより、表題化合物2.03g(収率82%)を得た。
ESI MS: m/z 431 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (s, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 7.23-7.37 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.42 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.80 (s, 6H), 1.33 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.22 (s, 9H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (s, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 7.23-7.37 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.42 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.80 (s, 6H), 1.33 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.22 (s, 9H)。
類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。
エチル5−(2,2−ジメチルプロパノイル)−3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−スピロシクロプロパン−2(4H)−カルボキシレート
ESI MS: m/z 429 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (bs, 1H), 7.96-8.04 (m, 2H), 7.38-7.48 (m, 2H), 5.10 (bs, 2H), 4.42 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.33 (dd, 2H, J=6.8 Hz, J=4.2 Hz), 1.32 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.22 (s, 9H), 0.90 (dd, 2H, J=6.8 Hz, J=4.2 Hz)。
ESI MS: m/z 429 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (bs, 1H), 7.96-8.04 (m, 2H), 7.38-7.48 (m, 2H), 5.10 (bs, 2H), 4.42 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.33 (dd, 2H, J=6.8 Hz, J=4.2 Hz), 1.32 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.22 (s, 9H), 0.90 (dd, 2H, J=6.8 Hz, J=4.2 Hz)。
例12
N−[5−(2,2−ジメチルプロパノイル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−4−フルオロベンズアミド
エチル5−(2,2−ジメチルプロパノイル)−3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボキシレート(2.0g、4.64mmol)をメタノール(60ml)中に溶解し、TEA(6.45ml、46.4mmol、10eq)で処理し、室温において一晩攪拌した。(TLC:CH2Cl2/MeOH 95/5) 蒸発させた後、固体をジエチルエーテル/ヘキサンで処理し、ろ過することにより、表題化合物1.43gを得た(収率86%)。
N−[5−(2,2−ジメチルプロパノイル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−4−フルオロベンズアミド
エチル5−(2,2−ジメチルプロパノイル)−3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボキシレート(2.0g、4.64mmol)をメタノール(60ml)中に溶解し、TEA(6.45ml、46.4mmol、10eq)で処理し、室温において一晩攪拌した。(TLC:CH2Cl2/MeOH 95/5) 蒸発させた後、固体をジエチルエーテル/ヘキサンで処理し、ろ過することにより、表題化合物1.43gを得た(収率86%)。
ESI MS: m/z 359 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.41 (bs, 1H), 10.91 (bs, 1H), 7.98-8.11 (m, 2H), 7.20-7.44 (m, 2H), 4.66-4.92 (bs, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.21 (s, 9H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.41 (bs, 1H), 10.91 (bs, 1H), 7.98-8.11 (m, 2H), 7.20-7.44 (m, 2H), 4.66-4.92 (bs, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.21 (s, 9H)。
類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。
N−[5−(2,2−ジメチルプロパノイル)−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−スピロシクロプロパン−3−イル]−4−フルオロベンズアミド
ESI MS: m/z 357 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.59-12.47 (bs, 1H), 10.94 (bs, 1H), 8.02-8.11 (m, 2H), 7.27-7.37 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 2.25 (dd, 2H, J=6.5 Hz, J=4,4 Hz), 1.20 (s, 9H), 0.79 (dd, 2H, J=6.5 Hz, J=4.4 Hz)。
ESI MS: m/z 357 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.59-12.47 (bs, 1H), 10.94 (bs, 1H), 8.02-8.11 (m, 2H), 7.27-7.37 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 2.25 (dd, 2H, J=6.5 Hz, J=4,4 Hz), 1.20 (s, 9H), 0.79 (dd, 2H, J=6.5 Hz, J=4.4 Hz)。
N−{6,6−ジメチル−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル}−4−フルオロベンズアミド
ESI MS: m/z 373 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (bs, 1H), 10.96 (bs, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 4.56 (t, 1H), 3.83 (m, 2H) 2.02 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (s, 6H).
αD+27.7 (c=0.50, MeOH)。
ESI MS: m/z 373 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (bs, 1H), 10.96 (bs, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 4.56 (t, 1H), 3.83 (m, 2H) 2.02 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (s, 6H).
αD+27.7 (c=0.50, MeOH)。
N−{6,6−ジメチル−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル}−4−フルオロベンズアミド
ESI MS: m/z 373 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (bs, 1H), 10.96 (bs, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 4.56 (t, 1H), 3.83 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (s, 6H).
αD-25.9 (c=0.76, MeOH)。
ESI MS: m/z 373 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (bs, 1H), 10.96 (bs, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 4.56 (t, 1H), 3.83 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (s, 6H).
αD-25.9 (c=0.76, MeOH)。
例13
4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)安息香酸メチルエステル
1−1−メチル−ピペリジン−4−オール(6.8g、59mmol)、PPh3(トリフェニルホスフィン、15.5g、59mmol)及び4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(6g、39mmol)のTHF(150ml)溶液に、0℃において、THF(30ml)中のジエチルアゾジカルボキシレート(9.5ml、59mmol)を徐々に加えた。該反応混合物を、24時間かけて室温まで暖めた。次いで蒸発させ、残渣を5%クエン酸水溶液(700ml)中に再溶解した。溶液を酢酸エチル洗浄し(3x250ml)、濃縮NH4OHを用いてアルカリ性とし(pH〜8)、次いでジクロロメタンを用いて抽出した(3x250ml)。ジクロロメタン抽出物をブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させ、得られた油を、ジクロロメタン−MeOH(90:10)を用いシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色油状物として表題化合物(7.4g、75%)を得た。
4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)安息香酸メチルエステル
1−1−メチル−ピペリジン−4−オール(6.8g、59mmol)、PPh3(トリフェニルホスフィン、15.5g、59mmol)及び4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(6g、39mmol)のTHF(150ml)溶液に、0℃において、THF(30ml)中のジエチルアゾジカルボキシレート(9.5ml、59mmol)を徐々に加えた。該反応混合物を、24時間かけて室温まで暖めた。次いで蒸発させ、残渣を5%クエン酸水溶液(700ml)中に再溶解した。溶液を酢酸エチル洗浄し(3x250ml)、濃縮NH4OHを用いてアルカリ性とし(pH〜8)、次いでジクロロメタンを用いて抽出した(3x250ml)。ジクロロメタン抽出物をブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させ、得られた油を、ジクロロメタン−MeOH(90:10)を用いシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色油状物として表題化合物(7.4g、75%)を得た。
ESI MS: m/z 250 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 5H), 2.7 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 7.1 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.9 (d, J=9.0 Hz, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 5H), 2.7 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 7.1 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.9 (d, J=9.0 Hz, 2H)。
例14
4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)安息香酸、ヒドロクロリド
4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)安息香酸メチルエステル(7.3g、29mmol)を6N aq HCl(220ml)に溶解した。85℃において6時間の加熱後、溶媒を除去した。残渣を水中にとり2回蒸発させた後、アセトンに2回以上とった。得られた固体を最終的にアセトン中で粉砕し、白色粉末としてヒドロクロリド塩を得た(6.4g、収率80%)。
4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)安息香酸、ヒドロクロリド
4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)安息香酸メチルエステル(7.3g、29mmol)を6N aq HCl(220ml)に溶解した。85℃において6時間の加熱後、溶媒を除去した。残渣を水中にとり2回蒸発させた後、アセトンに2回以上とった。得られた固体を最終的にアセトン中で粉砕し、白色粉末としてヒドロクロリド塩を得た(6.4g、収率80%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 2.0 (m, 4H), 2.8 (m, 3H), 3.3 (m, 4H), 4.7 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 9.9 (d, J=20.4 Hz, 1H), 12.6 (s, 1H)。
例15
4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)安息香酸エチルエステル
4−フルオロ−安息香酸エチルエステル(1.68g、10mmol)、ピペリジン−4−オール(1.12g、11mmol)、及び無水炭酸カリウム(1.38g、10mmol)の混合物を、DMSO(10ml)中で120℃において6時間加熱した。冷却後、混合物を氷水(500ml)中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を水並びにブラインを用いて洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(10/30)を用いシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題化合物(1.6g、64%)を得た。
4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)安息香酸エチルエステル
4−フルオロ−安息香酸エチルエステル(1.68g、10mmol)、ピペリジン−4−オール(1.12g、11mmol)、及び無水炭酸カリウム(1.38g、10mmol)の混合物を、DMSO(10ml)中で120℃において6時間加熱した。冷却後、混合物を氷水(500ml)中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を水並びにブラインを用いて洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(10/30)を用いシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題化合物(1.6g、64%)を得た。
ESI MS: m/z 250 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 1.3 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.2 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.7 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.7 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 1.3 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.2 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.7 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.7 (m, 2H)。
例16
4−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)安息香酸エチルエステル
乾燥ジクロロメタン(30ml)中の4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)安息香酸エチルエステル(1.25g、5mmol)に、不活性雰囲気下、室温においてジクロロメタン(5ml)中のDAST(0.97g、6mmol)を徐々に加えた。反応混合物を室温において1時間攪拌し、水性NaHCO3を用いて冷却した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(70/30)を用いシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題化合物(0.7g、56%)を得た。
4−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)安息香酸エチルエステル
乾燥ジクロロメタン(30ml)中の4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)安息香酸エチルエステル(1.25g、5mmol)に、不活性雰囲気下、室温においてジクロロメタン(5ml)中のDAST(0.97g、6mmol)を徐々に加えた。反応混合物を室温において1時間攪拌し、水性NaHCO3を用いて冷却した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣を溶離剤としてヘキサン/EtOAc(70/30)を用いシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題化合物(0.7g、56%)を得た。
ESI MS: m/z 252 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.3 (t, J=7.1 Hz, 3H) 1.8 (m, 2H) 2.0 (m, 2H) 3.3 (m, 2H) 3.6 (m, 2H) 4.2 (s, 2H) 4.8 (s, 1H) 7.0 (s, 2H) 7.8 (s, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.3 (t, J=7.1 Hz, 3H) 1.8 (m, 2H) 2.0 (m, 2H) 3.3 (m, 2H) 3.6 (m, 2H) 4.2 (s, 2H) 4.8 (s, 1H) 7.0 (s, 2H) 7.8 (s, 2H)。
例17
4−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)安息香酸
エタノール(50ml)中の4−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)安息香酸エチルエステル(0.7g、2.7mmol)及び2N水酸化ナトリウム(20ml)の混合物を室温にて24時間攪拌した。次いでエタノールを蒸発させ、溶液を水(20ml)で希釈し、2N HClで中和した。水で洗浄し、真空化で乾燥し、白色固体として分離された(0.52g、82%)。
4−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)安息香酸
エタノール(50ml)中の4−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)安息香酸エチルエステル(0.7g、2.7mmol)及び2N水酸化ナトリウム(20ml)の混合物を室温にて24時間攪拌した。次いでエタノールを蒸発させ、溶液を水(20ml)で希釈し、2N HClで中和した。水で洗浄し、真空化で乾燥し、白色固体として分離された(0.52g、82%)。
ESI MS: m/z 224 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.8 (m, 2H) 2.0 (m, 2H) 3.3 (m, 2H) 3.5 (m, 2H) 5.0 (s, 1H) 7.0 (s, 2H) 7.8 (s, 2H) 12.2 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.8 (m, 2H) 2.0 (m, 2H) 3.3 (m, 2H) 3.5 (m, 2H) 5.0 (s, 1H) 7.0 (s, 2H) 7.8 (s, 2H) 12.2 (s, 1H)。
前記実施例のいずれかに記載したように実施することにより、すなわち、先に開示された方法に従い適切な出発物質及び好適な反応を使用することにより、以下に示す表IIIに報告されるように、式(Ia)及び(Ib)の追加の化合物もまた製造された。式(Ia)及び(Ib)の各特定化合物を特定するコードシステムに関しては、実施例の項の冒頭に記載の「通常方法」を参照のこと。
例18
N−{6,6−ジメチル−5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル}−4−フルオロベンズアミド
ジクロロメタン(25ml)中のエチル3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボキシレートヒドロクロリド(0.5g、1.3mmol)を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.13ml、6.5mmol、5eq)及びTBTU(0.542g、1.69mmol、1.3eq)を用いて1時間室温において処理し、次いで1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸ヒドロクロリド(0.29g、1.61mmol、1.2eq)を加えた。反応は、一晩攪拌して行った(TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10)。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びにブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール(16ml)に溶解し、TEA(2ml、14.3mmol、11eq)で処理し、室温において一晩攪拌した。(TLC: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1)。蒸発させた後、固体をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/2)により精製した。固体をジイソプロピルエーテルで処理し、ろ過により表題化合物0.36gを得た(収率69%)。
N−{6,6−ジメチル−5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル}−4−フルオロベンズアミド
ジクロロメタン(25ml)中のエチル3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボキシレートヒドロクロリド(0.5g、1.3mmol)を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.13ml、6.5mmol、5eq)及びTBTU(0.542g、1.69mmol、1.3eq)を用いて1時間室温において処理し、次いで1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸ヒドロクロリド(0.29g、1.61mmol、1.2eq)を加えた。反応は、一晩攪拌して行った(TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10)。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びにブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール(16ml)に溶解し、TEA(2ml、14.3mmol、11eq)で処理し、室温において一晩攪拌した。(TLC: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1)。蒸発させた後、固体をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/2)により精製した。固体をジイソプロピルエーテルで処理し、ろ過により表題化合物0.36gを得た(収率69%)。
ESI MS: m/z 400 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.48 (bs, 1H), 10.97 (bs, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.75 (bs, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.67 (m, 10H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.48 (bs, 1H), 10.97 (bs, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.75 (bs, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.67 (m, 10H)。
類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。
N−[5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−スピロシクロプロパン−3−イル]−4−フルオロベンズアミド
ESI MS: m/z 398 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (bs, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.23 (m, 5H), 2.0 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 0.89 (m, 2H)。
ESI MS: m/z 398 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (bs, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.23 (m, 5H), 2.0 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 0.89 (m, 2H)。
類似の態様を実施し、且つ前記方法に従い、適切な出発物質及び好適な反応を使用することにより、以下に示す表IVに報告されるような式(Ia)及び(Ib)の追加の化合物もまた調製された。
例19
N−{6,6−ジメチル−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル}−4−フルオロベンズアミド
トリホスゲン(195mg、0.65mmol、0.56eq)のDCM(15ml)溶液に、DCM(30ml)中のエチル3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2(4H)−カルボキシレートヒドロクロリド(442mg、1.15mmol)を加え、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(760μl、4.31mmol、3.75eq)を加えた。3時間後、DCM(8ml)中のN−メチルピペラジン(195μl、1.72mmol、1.5eq)及びジイソプロピルエチルアミン(300μl、1.72mmol、1.5eq)を加えた。反応を室温において一晩行った。(TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10)。蒸発させた後、固体をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/MeOH 90/10)により精製した。固体をジイソプロピルエーテルで処理し、ろ過により表題化合物0.294gを得た(収率64%)。
N−{6,6−ジメチル−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル}−4−フルオロベンズアミド
トリホスゲン(195mg、0.65mmol、0.56eq)のDCM(15ml)溶液に、DCM(30ml)中のエチル3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2(4H)−カルボキシレートヒドロクロリド(442mg、1.15mmol)を加え、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(760μl、4.31mmol、3.75eq)を加えた。3時間後、DCM(8ml)中のN−メチルピペラジン(195μl、1.72mmol、1.5eq)及びジイソプロピルエチルアミン(300μl、1.72mmol、1.5eq)を加えた。反応を室温において一晩行った。(TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10)。蒸発させた後、固体をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/MeOH 90/10)により精製した。固体をジイソプロピルエーテルで処理し、ろ過により表題化合物0.294gを得た(収率64%)。
ESI MS: m/z 401 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.39 (bs, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.04 (m, 2H, Ar), 7.31 (m, 2H), 4.53 (bs, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.22 (bs, 3H), 1.60 (bs, 6H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.39 (bs, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.04 (m, 2H, Ar), 7.31 (m, 2H), 4.53 (bs, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.22 (bs, 3H), 1.60 (bs, 6H)。
類似の態様を実施することにより、以下の化合物を調製した。
N−[5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−スピロシクロプロパン−3−イル]−4−フルオロベンズアミド
ESI MS: m/z 399 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.19 (bs, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.70 (bs, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.34 (m, 7H), 1.92 (m, 2H), 0.97 (m, 2H)。
ESI MS: m/z 399 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.19 (bs, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.70 (bs, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.34 (m, 7H), 1.92 (m, 2H), 0.97 (m, 2H)。
例20
4-クロロ−N−[6,6−ジメチル−5−(4−ピロリジン−1−イルメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−4−ベンズアミド、ヒドロクロリド
無水エタノール(15ml)中、N−[5−(4−アミノメチル−ピペラジン−1−カルボニル)−6,6−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−4−クロロ−ベンズアミド(310mg、0.7mmol)、1,4−ジブロモブタン(92μl、0.7mmol)及びNaHCO3(600mg、7mmol)の混合物を、電子レンジにおいて150℃で15分間加熱した。冷却した後、溶液を蒸発させた。残渣をジクロロメタン/MeOH(90:10)及び水にとり、得られた懸濁液をろ過し、有機相を蒸発させ乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH/30%NH4OHaq(95/5/0.5))により精製し、生成物71mgを得た(収率20%)。
4-クロロ−N−[6,6−ジメチル−5−(4−ピロリジン−1−イルメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−4−ベンズアミド、ヒドロクロリド
無水エタノール(15ml)中、N−[5−(4−アミノメチル−ピペラジン−1−カルボニル)−6,6−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−4−クロロ−ベンズアミド(310mg、0.7mmol)、1,4−ジブロモブタン(92μl、0.7mmol)及びNaHCO3(600mg、7mmol)の混合物を、電子レンジにおいて150℃で15分間加熱した。冷却した後、溶液を蒸発させた。残渣をジクロロメタン/MeOH(90:10)及び水にとり、得られた懸濁液をろ過し、有機相を蒸発させ乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH/30%NH4OHaq(95/5/0.5))により精製し、生成物71mgを得た(収率20%)。
化合物をメタノール(3ml)に溶解し、ジオキサン(40μl)中の4N HCl溶液が加えられ、次いで、溶液を蒸発させた。得られた固体をエーテル中で粉砕し、白色粉体として表題ヒドロクロリドを得た。
ESI MS: m/z 485 (MH+);
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 1.24 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.92 (m, 7H), 2.67 (t, J=11.83 Hz, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.09 (t, J=6.46 Hz, 2H), 3.47 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 7.59 (d, J=8.54 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.66 Hz, 2H), 9.49 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 12.50 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 1.24 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.92 (m, 7H), 2.67 (t, J=11.83 Hz, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.09 (t, J=6.46 Hz, 2H), 3.47 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 7.59 (d, J=8.54 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.66 Hz, 2H), 9.49 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 12.50 (s, 1H)。
例21
先に報告したように製造される、式(Ia)及び(Ib)により表される本発明の化合物の中にはまた、HPLC/Mass技術により、故に保持時間(r.t.)及びMass[M+H]+を介して特徴付けられるものもあった。操作条件を以下に示す。
先に報告したように製造される、式(Ia)及び(Ib)により表される本発明の化合物の中にはまた、HPLC/Mass技術により、故に保持時間(r.t.)及びMass[M+H]+を介して特徴付けられるものもあった。操作条件を以下に示す。
HPLC/MS方法1
HPLCは996WatersPDA検出器及び、エレクトロスプレー(ESI)イオンソースを備えたMicromass mod.ZQシングル四重極質量分光計を具備するWaters2790HPLCシステムから構成される。機器コントロール、データ取得及びデータ処理はMillennium4.0及びMassLynx3.5ソフトウェアにより提供される。
HPLCは996WatersPDA検出器及び、エレクトロスプレー(ESI)イオンソースを備えたMicromass mod.ZQシングル四重極質量分光計を具備するWaters2790HPLCシステムから構成される。機器コントロール、データ取得及びデータ処理はMillennium4.0及びMassLynx3.5ソフトウェアにより提供される。
HPLCはPR18WatersX Terra(4.6x50mm、3.5μm)カラムを使用し0.1ml/minの流速で25℃において操作される。モバイルフェーズAは酢酸アンモニウム5mM緩衝液(pH5.5、酢酸/アセトニトリル95:5)、及びモバイルフェーズBはH2O/アセトニトリル(5:95);勾配は8分においてB10〜90%、次いで保持はB90%において2分間であった。注入体積は10μlであった。
質量分析計は正及び負イオンモードにおいて操作され、キャピラリーボルテージは2.5KVに設定された。ソース温度は120℃、コーンは10Vであり、フルスキャン、質量範囲100〜800amuにおいて設定された。
HPLC/MS方法2
HPLCは996WatersPDA検出器及び、エレクトロスプレー(ESI)イオンソースを備えたMicromass mod.ZQシングル四重極質量分光計を具備するWaters2790HPLCシステムから構成される。機器コントロール、データ取得及びデータ処理はMillennium4.0及びMassLynx3.5ソフトウェアにより提供される。
HPLCは996WatersPDA検出器及び、エレクトロスプレー(ESI)イオンソースを備えたMicromass mod.ZQシングル四重極質量分光計を具備するWaters2790HPLCシステムから構成される。機器コントロール、データ取得及びデータ処理はMillennium4.0及びMassLynx3.5ソフトウェアにより提供される。
HPLCはPR18WatersX Terra(4.6x50mm、3.5μm)カラムを使用し0.1ml/minの流速で25℃において操作される。モバイルフェーズAは酢酸アンモニウム5mM緩衝液(pH5.5、酢酸/アセトニトリル95:5)、及びモバイルフェーズBはH2O/アセトニトリル(5:95);勾配は4分においてB10〜90%、次いで保持はB90%において1分間であった。注入体積は10μlであった。
質量分析計は正及び負イオンモードにおいて操作され、キャピラリーボルテージは2.5KVに設定された。ソース温度は120℃、コーンは10Vであり、フルスキャン、質量範囲100〜800amuにおいて設定された。
HPLC/MS方法3
質量スペクトルは、正及び負イオン検出を備えた、エレクトロスプレー(ESI)イオン化技術を使用したFinniganLCQイオントラップ質量分析計に記録される。質量分析計はSSP4000HPLCシステム(サーモセパレーション)に直接連結され、LcPalオートサンプラー(CTC 分析)及びUV6000LP PDA検出器(サーモセパレーション)を具備していた。機器コントロール、データ取得及び処理は、Xcalibur1.2ソフトウェアを用いて行われた。HPLC分析は、RP C18watersX−Terraカラム(4.6x50mm、3.5μm)を使用し、室温において、1ml/minの流速において行われた。
質量スペクトルは、正及び負イオン検出を備えた、エレクトロスプレー(ESI)イオン化技術を使用したFinniganLCQイオントラップ質量分析計に記録される。質量分析計はSSP4000HPLCシステム(サーモセパレーション)に直接連結され、LcPalオートサンプラー(CTC 分析)及びUV6000LP PDA検出器(サーモセパレーション)を具備していた。機器コントロール、データ取得及び処理は、Xcalibur1.2ソフトウェアを用いて行われた。HPLC分析は、RP C18watersX−Terraカラム(4.6x50mm、3.5μm)を使用し、室温において、1ml/minの流速において行われた。
モバイルフェーズAは酢酸アンモニウム5mM緩衝液:(pH5.5、酢酸)/アセトニトリル 90:10であり、モバイルフェーズBは酢酸アンモニウム5mM緩衝液:(pH5.5、酢酸)/アセトニトリル 10:90であり;勾配は7分においてB0〜100%、次いで保持はB100%において2分間であった。合計LC時間は12分であった。注入体積は10μlであった。UV検出は215〜400nmの範囲で行った。
イオンは以下の条件下において発生させた:ESIスプレーヤーボルテージ4.0kV、加熱キャピラリー温度255℃、被覆窒素ガス圧5.0Bar。フルスキャン検出モード(50〜1000amu)は最強度イオンのMS/MS分析において使用された(正常化された衝突エネルギー:35%)。
HPLC/MS方法4
使用したHPLCシステム(Alliance2790、サーモステーテッド オートサンプラー及びディベルトバルブ(divert valve) LabPro、UV検出器2487及びサテンインターフェース、ESIインターフェースを備えたZQ質量分光計を具備する。)は、Waters Inc.,Milford,Massachusetts、の製品である。化学ルミネセンス窒素検出器(CLND)mod.8060はANTEK Instruments Inc.,Houston,Texas、の製品である。リキッドハンドラーMiniprep75はTecan Group Ltd.,Maennedorf,Switzerland、の製品である。
使用したHPLCシステム(Alliance2790、サーモステーテッド オートサンプラー及びディベルトバルブ(divert valve) LabPro、UV検出器2487及びサテンインターフェース、ESIインターフェースを備えたZQ質量分光計を具備する。)は、Waters Inc.,Milford,Massachusetts、の製品である。化学ルミネセンス窒素検出器(CLND)mod.8060はANTEK Instruments Inc.,Houston,Texas、の製品である。リキッドハンドラーMiniprep75はTecan Group Ltd.,Maennedorf,Switzerland、の製品である。
用いられたクロマトグラフィー条件は以下の通りである:流速は1ml/minに設定された;二つのモバイルフェーズ(モバイルフェーズA:0.1%ギ酸(メタノール中)、モバイルフェーズB:0.1%ギ酸(メタノール中))が使用され、5%B〜95%Bの線形勾配において10分間流され、2分間保持され、次いで再平衡により5%Bが3分間流された;ランニング時間は15分であった;注入体積は10μlであった;オートサンプラー温度は25℃;検出波長は220nmであった。
Claims (33)
- 変質した細胞周期依存性キナーゼ活性に起因する、及び/又は、関連する細胞増殖性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の下式(Ia)又は(Ib):
R1は下記からなる群から選択される:
a)直鎖又は分岐鎖C3−C4アルキル;
b)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル又はアルキル−シクロアルキル(ここで、シクロアルキル部にはすべてのC3−C6シクロアルキル基が含有され、アルキル部にはすべての直鎖又は分岐鎖C1−C4アルキル基が含有される):
c)3−メチルチエニル−2−イル;2−チエニル;フェニル;2,6−ジフルオロフェニル;4−(アミノスルホニル)フェニル;4−(ジメチルアミノメチル)フェニル;4−(4−メチルピペラジニル)メチル−フェニル;
d)式(IIa)又は(IIb)により表される基:
e)式(IIc)又は(IId)により表される基:
但し、式(Ia)において、R1が式(IIc)で表される基であり、且つRd及びR´dの一方が水素原子であり、他方がエチル又はn−ブチルであるとき、Rは
Raが3−ブロモフェニル、ベンジル、4−tert−ブチルフェニル、4−tert−ブチルフェニルメチル、4−フルオロフェニルメチル、シクロプロピル、又は2−ナフチルメチルである−CORa以外である。]
により表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を投与することによる細胞増殖性疾患の治療方法。 - 前記細胞増殖性疾患が、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患及び神経変性疾患からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、癌腫、扁平上皮癌、骨髄系又はリンパ系の造血器腫瘍、間葉由来の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化黄色腫、甲状腺濾胞状癌、及びカポジ肉腫からなる群より選択される、、請求項2に記載の方法。
- 前記細胞増殖性疾患が、良性前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに術後狭窄及び再狭窄からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 腫瘍の新脈管形成及び転移の阻止を提供する、請求項1に記載の方法。
- 器官の移植組織拒絶及び対宿主性移植片病の治療を提供する、請求項1に記載の方法。
- 放射線療法又は化学療法により誘発される脱毛症の治療又は予防を提供する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療の必要のある哺乳動物を、少なくとも1種の細胞増殖抑制薬又は細胞傷害性薬物と組み合わせた放射線療法又は化学療法を受けさせることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記治療の必要のある哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 有効量の請求項1に規定する化合物を用いて前記キナーゼに接触することを含む、サイクリン依存性キナーゼ活性を抑制する方法。
- 式(Ia)又は(Ib):
R1は下記からなる群から選択される:
a)直鎖又は分岐鎖C3−C4アルキル;
b)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル又はアルキル−シクロアルキル(ここで、シクロアルキル部にはすべてのC3−C6シクロアルキル基が含有され、アルキル部にはすべての直鎖又は分岐鎖C1−C4アルキル基が含有される):
c)3−メチルチエニル−2−イル;2−チエニル;フェニル;2,6−ジフルオロフェニル;4−(アミノスルホニル)フェニル;4−(ジメチルアミノメチル)フェニル;4−(4−メチルピペラジニル)メチル−フェニル;
d)式(IIa)又は(IIb)により表される基:
e)式(IIc)又は(IId)により表される基:
但し、式(Ia)において、R1が式(IIc)で表される基であり、且つRd及びR´dの一方が水素原子であり、他方がエチル又はn−ブチルであるとき、RはRaが3−ブロモフェニル、ベンジル、4−tert−ブチルフェニル、4−tert−ブチルフェニルメチル、4−フルオロフェニルメチル、シクロプロピル、又は2−ナフチルメチルである−CORa以外である。]
により表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。 - Rが−CORa基(ここで、Raは請求項11に規定の通りである。)であり、R1がtert−ブチルである、請求項11に記載の式(Ia)又は(Ib)により表される化合物。
- Rが−CONHRa基(ここで、Raは請求項11に規定の通りである。)であり、R1がtert−ブチルである、請求項11に記載の式(Ia)又は(Ib)により表される化合物。
- Rが−CONRaRb基(ここで、Ra及びRaは請求項11に規定の通りである。)であり、R1がtert−ブチルである、請求項11に記載の式(Ia)又は(Ib)により表される化合物。
- Rが−CORa基(ここで、Raは4−フルオロフェニル又はシクロブチルである。)であり、R1が請求項11に規定の通りである、請求項11に記載の式(Ia)により表される化合物。
- Rが請求項11に規定の通りであり、R1がtert−ブチル、1−メチル−ピペリジル−4−イル、1−メチル−ピペラジニル−4−イル、2−(R,S)−テトラヒドロフラニル−2−イル、2−(R)−テトラヒドロフラニル−2−イル、又は2−(S)−テトラヒドロフラニル−2−イルから選択される基である、請求項11に記載の式(Ia)により表される化合物。
- 請求項11に規定されるRa、Rb及びRcのいずれかが、その1又は2以上の自由な位置において、以下に示す基:ハロゲン、ニトロ、オキソ基(=O)、シアノ、アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アルキルイデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールチオ及びアルキルチオ;から独立に選択される基により任意に更に置換されている、請求項11に記載の式(Ia)又は(Ib)により表される化合物。
- N−{6,6−ジメチル−5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル}シクロブタンカルボキシアミド;
N−[5−(2,2−ジメチルプロパノイル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−4−フルオロベンズアミド;
[5−(2,2−ジメチルプロパノイル)−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−スピロシクロプロパン−3−イル]−4−フルオロベンズアミド;
N−{6,6−ジメチル−5−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル}−4−フルオロベンズアミド;
N−{6,6−ジメチル−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル}−4−フルオロベンズアミド;
N−{6,6−ジメチル−5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル}−4−フルオロベンズアミド;
N−5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−スピロシクロプロパン−3−イル]−4−フルオロベンズアミド;
N−{6,6−ジメチル−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル}−4−フルオロベンズアミド;
N−5−[(1−メチルピペラジン−4−イル)カルボニル]−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−6−スピロシクロプロパン−3−イル]−4−フルオロベンズアミド;
4−クロロ−N−[6,6−ジメチル−5−(4−ピロリジン−1−イルメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]ベンズアミド;
からなる群から選択される、任意に薬学的に許容され得る塩の形態の、式(Ia)又は(Ib)により表される化合物。 - 実施例の欄に記載の表III、IV、V及びVIに具体的に示された、任意に薬学的に許容され得る塩の形態の、式(Ia)又は(Ib)により表されるいずれかの化合物。
- Rが−CORa基(ここで、Raはシクロブチルである。)であり、R1が1−メチル−ピペリジル−4−イルに相当する式(IIa)の基それ自体であるか、又は塩酸塩もしくはメシラート塩の形態のいずれかである、式(Ia)の化合物A13−M1−B03。
- 請求項11に記載の式(Ia)又は(Ib)の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩の製造方法であり、
a)式(IIIa)又は(IIIb):
b)式(IVa)又は(IVb)の化合物のアミノ基を保護し、式(Va)又は(Vb):
の対応する誘導体を得ること;
c)式(Va)又は(Vb)の化合物を好適なアルキル化薬と反応させ、式(VIa)又は(VIb):
の対応するエステル誘導体を得ること;
d)式(VIa)又は(VIb)の化合物を水素化ナトリウム(NaH)と反応させ、式(VIIa)又は(VIIb):
e)式(VIIa)又は(VIIb)の化合物をヒドラジン水和物と反応させ、式(VIIIa)又は(VIIIb):
f)式(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物をクロロギ酸エチルと反応させ、式(IXa)又は(IXb):
式(IXa)又は(IXb)の化合物を工程(g.1)、(g.2)又は(g.3)のいずれかに従い反応させること:
g.1)
式(X):
RaCO−Z (X)
(式中、Raは請求項11に規定の通りであり、Zはハロゲン原子である。)
の化合物と反応させ、式(XIa)又は(XIb):
の化合物を得ること;
g.2)
式(XII):
Ra−NCO (XII)
(式中、Raは請求項11に規定の通りである。)
の化合物と反応させ、式(XIa)又は(XIb)(式中、Rは−CONHRa基である。)の化合物を得ること;
g.3)
トリホスゲン又は好適なクロロギ酸塩の存在下、好適な式(XIII):
HNRaRb (XIII)
(式中、Ra及びRbは請求項11に規定の通りである。)
のアミンと反応させ、式(XIa)又は(XIb)(式中、Rは−CONRaRb基である。)の化合物を得ること;
h)工程(g.1)乃至(g.3)のいずれかに従い製造された式(XIa)又は(XIb)の化合物のアミノ基を脱保護し、対応する式(XIVa)又は(XIVb):
の誘導体を得、式(XIVa)又は(XIVb)の化合物を工程(i.1)、(i.2)、(i.3)又は(i.4)のいずれかに従い反応させること:
i.1)
式(XV):
R1−COZ (XV)
(式中、R1は請求項11に規定された通りの、(a)、(b)、(c)、Xが炭素原子である(IIa)及び(IIb)基であり、Zはハロゲン原子である。)
の化合物と反応させ、式(XVIa)又は(XVIb):
の化合物を得ること;
i.2)
トリホスゲンの存在下、式(XVII)の5〜7員ヘテロ環化合物又は式(XVIII)の好適なアミン:
と反応させ、対応する式(XVIa)又は(XVIb)(式中、Rは上記規定の通りであり、R1はXが窒素原子であり且つR、Y、Rc及びnが上記規定の通りである式(IIa)の基であるか、あるいはRd及びR´dが上記規定の通りである式(IIc)の基である。)の化合物を得ること;
i.3)
好適な縮合剤の存在下、式(XIX):
R1−COOH (XIX)
のカルボン酸と反応させ、式(XVIa)又は(XVIb)(式中、R1は式(Ia)又は(Ib)に規定された通りの、(a)、(b)、(c)基、又はXが炭素原子である式(IIa)、もしくは式(IIb)基であり、R、Y、Rc及びnは上記規定の通りである。)
の化合物を得ること;
i.4)
式(XX):
R1−COZ (XX)
(式中、R1は式(IId)の基であり、Zは塩素又は臭素原子である。)
の化合物と反応させ、式(XVIa)又は(XVIb)(式中、Rは上記規定の通りであり、R1は式(IId)の基である。)
の化合物を得ること;
j)塩基性条件下、工程(i.1)乃至(i.4)のいずれかに従い製造された式(XVIa)又は(XVIb)の化合物を反応させ、対応する式(Ia)又は(Ib)(式中、R及びR1は上記規定の通りである。)の誘導体を得、任意に
k)該化合物を、各々他の式(Ia)又は(Ib)の化合物、及び/又は、その薬学的に許容され得る塩に変化させること:
を具備する製造方法。 - 工程(b)において、Qがtert−ブトキシカルボニル(boc)である、請求項23に記載の方法。
- 工程(c)において、Alkがメチルである、請求項23に記載の方法。
- 式(Ia):
R1は下記からなる群から選択される:
a)直鎖又は分岐鎖C3−C4アルキル;
b)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル又はアルキル−シクロアルキル(ここで、シクロアルキル部にはすべてのC3−C6シクロアルキル基が含有され、アルキル部にはすべての直鎖又は分岐鎖C1−C4アルキル基が含有される):
c)3−メチルチエニル−2−イル;2−チエニル;フェニル;2,6−ジフルオロフェニル;4−(アミノスルホニル)フェニル;4−(ジメチルアミノメチル)フェニル;4−(4−メチルピペラジニル)メチル−フェニル;
d)式(IIa)又は(IIb)により表される基:
e)式(IIc)又は(IId)により表される基:
但し、式(Ia)において、R1が式(IIc)で表される基であり、且つRd及びR´dの一方が水素原子であり、他方がエチル又はn−ブチルであるとき、RはRaが3−ブロモフェニル、ベンジル、4−tert−ブチルフェニル、4−tert−ブチルフェニルメチル、4−フルオロフェニルメチル、シクロプロピル、又は2−ナフチルメチルである−CORa以外である。]
で表される2以上の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩のライブラリー。 - 式(Ib):
R1は下記からなる群から選択される:
a)直鎖又は分岐鎖C3−C4アルキル;
b)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル又はアルキル−シクロアルキル(ここで、シクロアルキル部にはすべてのC3−C6シクロアルキル基が含有され、アルキル部にはすべての直鎖又は分岐鎖C1−C4アルキル基が含有される):
c)3−メチルチエニル−2−イル;2−チエニル;フェニル;2,6−ジフルオロフェニル;4−(アミノスルホニル)フェニル;4−(ジメチルアミノメチル)フェニル;4−(4−メチルピペラジニル)メチル−フェニル;
d)式(IIa)又は(IIb)により表される基:
e)式(IIc)又は(IId)により表される基:
で表される2以上の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩のライブラリー。 - 治療学的に有効量の請求項11に規定される式(Ia)又は(Ib)の化合物、及び少なくとも一種の薬学的に許容され得る補形薬、キャリアー及び/又は賦形剤を含有する薬学的組成物。
- 更に一種又は二種以上の化学療法薬を含有する、請求項29に記載の薬学的組成物。
- 請求項11に規定される式(Ia)又は(Ib)の化合物、又は請求項29に規定されるその薬学的組成物、及び一種又は二種以上の化学治療薬を、抗癌治療において同時に、別々に又は逐次的に使用するための複合製剤として含む製品又はキット。
- 薬剤として使用するための、請求項11に規定される式(Ia)又は(Ib)の化合物。
- 抗腫瘍活性を有する薬剤の製造における、請求項11に規定される式(Ia)又は(Ib)の化合物の使用。
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