SK16722001A3

SK16722001A3 - Deriváty purínu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície tieto deriváty obsahujúce

Info

Publication number: SK16722001A3
Application number: SK1672-2001A
Authority: SK
Inventors: Jean-Luc Haesslein
Original assignee: Aventis Pharma S. A.
Priority date: 1999-05-21
Filing date: 2000-05-18
Publication date: 2003-01-09
Also published as: MA26791A1; EA200101224A1; CN1361780A; KR100707895B1; KR20010113975A; DZ3166A1; US7122669B1; EP1183256A1; TR200103349T2; NZ515556A; DK1183256T3; US20050187228A1; HUP0201649A2; ES2290033T3; YU86601A; AU4764500A; NO20015659D0; IL146441A0; EA005072B1; FR2793794B1

Description

Deriváty purínu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície tieto deriváty obsahujúce

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových derivátov purínu, spôsobu ich prípravy, nových medziproduktov, ich použitie’ ako liečiva, farmaceutických kompozícií tieto, deriváty obsahujúcich a nového použitia týchto derivátov purínu.

Predmetom vynálezu sú teda nové deriváty purínu majúce antiproliferačné vlastnosti, a najmä deriváty purínu, ktoré vykazujú inhibičné účinky proti cyklínovo dependentným kinázovým proteínom (tzn. skrátene a ďalej v texte cdk).

Doterajší stav techniky

Štúdie molekulových mechanizmov, ktoré riadia bunečný cyklus, umožnili demonštrovať regulačnú úlohu takto definovaných cdk. Tieto cdk proteíny sú tvorené aspoň dvomi podjednotkami, tzn. katalytickou podjednotkou (ktorej prototypom je cdc2) a regulačnou podjednotkou .(cyklínom). Určitý počet cdk je teda známy, takže cdk tvoria proteínové komplexy, ktoré sa podieľajú na určitej fáze bunečného cyklu.

Existencia a úloha cdk je v literatúre pomerne rozsiahle popísaná a ako príklad možno spomenúť najmä dokument WO 97/20842.

Bolo taktiež popísané niekolko inhibítorov kinázy, ktorými sú napríklad konkrétne butyrolaktón, flavopiridol a 2-(2

-hydroxyetylamino)-6-benzylamino-9-metylpurin, označovaný ako olomoucín.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú teda produkty obecného vzorca I

I, reprezentuje dvojväzbové radikály -CH₂-, -S0₂-, -CO-, COO-, -CONH- alebo - (CH₂) ₂-NR₃-;

reprezentuje celé číslo 0 alebo 1;

R¹ sa zvolí arylového

-arylo.vého cyklického alkylového zo skupiny radikálu, radikálu, radikálu, radikálu a zostávajúcej z atómu -CH₂-arylového radikálu, -CO-arylového radikálu, -CH₂-heterocyklického -S0₂-alkylového radikálu;

vodíka,

-S0₂heteroradikálu,

R² reprezentuje prípadne substituovaný lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahujúci maximálne 10 atómov uhlika, cykloalkylový radikál alebo nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický radikál tvorený maximálne 6 členmi, takže jeden alebo viacej členov reprezentuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR₃ radikál;

Y reprezentuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR₃ radikál;

D¹ i'D² sú identické alebo rôzne a zvolia sa z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, hydroxylovej skupiny, lineárneho alebo vetveného alkylového radikálu, alkoxyradikálu obsahujúceho maximálne 6 atómov uhlíka a NHR⁵ radikály, alebo spoločne tvoria =0 alebo =N-0R⁴radikál;

R³ reprezentuje atóm vodíka, alkylový alebo cykloalkylový radikál;

R⁴ reprezentuje atóm vodíku, alkylový radikál, cykloalkylový radikál alebo arylový radikál;

R⁵ reprezentuje atóm vodíka, alkylový radikál alebo cykloalkylový radikál alebo -COOtBu(Boc) radikál;

R⁶ reprezentuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, lineárny alebo vetvený alkylový radikál, alkoxyradikál obsahujúci maximálne 6 atómov uhlíka alebo NHR³ radikál;

pričom všetky vyššie definované cykloalkylové radikály obsahujú maximálne 6 atómov uhlíka;

všetky vyššie definované alkylové radikály sú lineárne alebo vetvené a obsahujú maximálne 6 atómov uhlíka (ak nie je stanovené inak);

všetky vyššie definované cykloalkylové radikály, alkylové radikály, arylové radikály a heterocyklické radikály sú pripadne substituované jedným alebo viacej radikálmi zvolenými z množiny zostávajúcej z atómov halogénu, hydroxylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylového radikálu, trifluórmetylového radikálu, trifluórmetoxyradikálu, alkoxyradikálu obsahujúceho maximálne 6 atómov uhlíka, -NHR⁴ radikálu, COR⁴ radikálu, -COOR⁴ radikálu a -CONHR⁴ radikálu, v ktorých má R⁴ vyššie definovaný význam, a radikály s kyselinovou funkciou a vo forme izoesterov kyselín;

všetky vyššie definované arylové radikály a heterocyklické radikály sú taktiež prípadne substituované jedným alebo viacej älkylovými radikálmi obsahujúcimi maximálne 6 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované CN radikálom alebo COOR⁴ radikálom, v ktorom má R⁴ vyššie definovaný význam;

všetky vyššie definované arylové radikály sú taktiež prípadne substituované dioxolovým radikálom, -S-alkylovým radikálom obsahujúcom maximálne 6 atómov uhlíka alebo arylovým radikálom alebo cykloalkylovým radikálom, ktoré obsahujú maximálne 6 atómov uhlíka, pričom tieto atómy uhlíka sú prípadne prerušené jedným alebo viacej heteroatómami zvolenými z atómu kyslíka, atómu dusíka alebo atómu síry; a uvedené produkty obecného vzorca I sa nachádzajú vo všetkých možných racemických, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách, a rovnako tak vo forme adičných solí s minerálnymi a organickými kyselinami alebo minerálnymi a organickými bázami.

V produktoch obecného vzorca I a v zlúčeninách, ktoré budú nasledovať, uvedené obecné výrazy znamenajú:

- výraz lineárny alebo vetvený alkylový radikál označuje metylový radikál, etylový radikál, propylový radikál, izopropylový radikál, butylový radikál, izobutylový radikál, sek.butylový radikál, terc.butylový radikál, pentylový radikál, izopentylový radikál, hexylový radikál, izohexylový radikál a taktiež heptylový radikál, oktylový radikál, nonylový radikál a decylový radikál, a rovnako tak ich lineárne alebo vetvené pozičné izoméry;

- výraz lineárny alebo vetvený alkoxyradikál označuje metoxyradikál, etoxyradikál, propoxyradikál, izopropoxyradikál, lineárny, sekundárny alebo terciálny butoxyradikál, pentoxyradikál alebo hexoxyradikál, a rovnako tak ich lineárne alebo vetvené pozičné izoméry;

- výraz atóm halogénu výhodne označuje atóm chlóru, ale taktiež môže reprezentovať atóm fluóru, atóm brómu alebo atóm jódu;

- výraz cykloalkylový radikál označuje cyklopropylový radikál, cyklobutylový radikál, a najmä cyklopentylový radikál a cyklohexylový radikál;

I ,

- výraz arylový radikál označuje nenasýtené monocyklické radikály alebo radikály tvorené kondenzovanými, karbocyklickými kruhmi, pričom ako príklady arylového radikálu možno spomenúť fenylový radikál alebo naftylový radikál;

- výraz heterocyklický radikál označuje nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický radikál tvorený maximálne 6 členmi prerušenými jedným alebo viacej heteroatómami, ktoré sú identické alebo rôzne a ktoré sa zvolia z množiny zostávajúcej z atómu kyslíka, atómu dusíka alebo atómu síry; možno spomenúť najmä dioxolánový radikál, dioxánový radikál, ditiolánový radikál, tiooxolánový radikál, tiooxánový radikál, piperazinylový radikál, piperazinylový radikál substituovaný lineárnym alebo vetveným alkylovým radikálom, ktorý obsahuje maximálne 4 atómy uhlíku, tienylový radikál, napríklad 2tienylový radikál a 3-tienylový radikál, furylový radikál, napríklad 2-furylový radikál, pyridylový radikál, napríklad 2pyridylový radikál, 3-pyridylový radikál a 4-pyridylový radikál, pyrimidylový radikál, pyrrolylový radikál, tiazolylový radikál, izotiazolylový radikál, diazolylový radikál, triazolylový radikál, tetrazolylový radikál, tiadiazolylový radikál, tiatriazolylový radikál, oxazolylový radikál, oxadiazolylový radikál, 3-izoxazolylový radikál alebo 4-izoxazolylový radikál; a taktiež tu možno spomenúť kondenzované heterocyklické skupiny obsahujúce aspoň jeden heteroatóm zvolený z množiny zostávajúcej z atómu síry, atómu dusíka a atómu kyslíka, napríklad benzotienylový radikál, najmä 3-benzotienylový radikál, benzofurylový radikál, benzopyrrolylový radikál, benzimidazolylový radikál, benzoxazolylový radikál, tionaftylový radikál, indolylový radikál alebo purinylový radikál; konkrétnejšie možno spomenúť nasledujúce radikály: tienylový radikál, napríklad 2-tienylový radikál a 3-tienylový radikál, furylový radikál, napríklad 2furylový radikál, tetrahydrofurylový radikál, tienylový radikál, tetrahydrotienylový radikál, pyrrolylový radikál, pyrrolinylový radikál a pyrrolidinylový radikál; pričom za výhodné heterocyklické radikály možno považovať nenasýtené heterocyklické radikály;

výraz kyselinová funkcia alebo ester kyseliny označuje volnú karboxylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu vo forme soli alebo esteru, volný tetrazolylový radikál alebo tetrazolylový radikál vo forme soli alebo nasledujúce radikály: -SO₃H, -PO(OH)₂, NH-SO₂-CF₃, -NH-SO₂-NH-V, NH-SO₂-NHCO-V, -NH-CO-V, -NH-CO-NH-ν, -NH-CO-NH-SO₂-V, -SO₂-NH-V, -SO₂NH-CO-V, -SO₂-NH-CO-NH-V, -CO-NH-V, -CO-NH-OH, -CO-NH-SOZ-V, kde V reprezentuje atóm vodíka, lineárny alebo vetvený alkylový alebo alkenylový radikál obsahujúci maximálne 6 atómov uhlíka, fenylový radikál alebo tiazolylový radikál, alkylový radikál, alkenylový radikál a fenylový radikál reprezentujú V, ktorý je prípadne substituovaný substituentmi naznačenými vyššie, v súvislosti s alkylovými radikálmi a arylovými radikálmi produktov obecného vzorca I; pričom karboxylová(é) skupina(y) produktov obecného vzorca I možno previesť na soli alebo estery pomocou rôznych, v danom odbore známych skupín, medzi ktorými možno napriklad spomenúť:

pre prevedenie zlúčenín na formu soli možno použiť minerálne bázy, ako napríklad ekvivalent sodnej, draselnej, lítnej, vápenatej, horečnatej alebo amónnej alebo organickej bázy, akými sú napríklad metylamín, propylamín, trimetylamín, dietylamín, trietylamín, N,Ndimetyletanolamín, tris (hydroxymetyl) aminonietán, etanolamín, pyridín, pikolín, dicyklohexylamín, morfolín, benzylamín, · prokaín, lyzín, arginín, histidín, N-metylglukamín;

¹ I

- pre prevedenie zlúčenín na estery možno použiť alkylové radikály, ktoré vytvoria alkoxykarbonylové skupiny, akými sú napríklad metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, terc.butoxykarbonylová skupina alebo benzyloxykarbonylová skupina, pričom tieto alkylové radikály môžu byť substituované radikálmi zvolenými napríklad z množiny zostávajúcej z atómov halogénu, hydroxylovej skupiny, alkoxyradikálu, acylového radikálu, acyloxyradikálu, alkyltioskupiny, aminoskupiny alebo arylové radikály, ktoré sa nachádzajú napríklad v chlórmetylovom radikáli, hydroxypropylovom radikáli, metoxymetylovom radikáli, propionyloxymetylovom radikáli, metyltiometylovom radikáli, dimetylaminoetylovom radikáli, benzylovom radikáli alebo fenetylovom radikáli.

Adičnými sólami s minerálnymi alebo organickými kyselinami produktov obecného vzorca I môžu byť napríklad soli, vytvorené za použitia nasledujúcich kyselín: kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny jodovodíkovej, kyseliny dusičnej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny propiónovej, kyseliny octovej, kyseliny trifluóroctovej, kyseliny mravčej, kyseliny benzoovej, kyseliny maleinovej, >kyseliny fumarovej, kyseliny sukcínovej, kyseliny vínnej, kyseliny citrónovej, kyseliny oxalovej, kyseliny glyoxylovej, kyseliny aspartovej, kyseliny askorbovej, kyselín alkylmonosulfónových, akými sú napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina propánsulfónová, ' kyselín alkyldisulfónových, akými sú napríklad kyselina metándisulfónová, kyselina α, βetándisulfónová, kyselín arylmonosulfónových, akou je napríklad kyselina benzénsulfónová, a kyselín aryldisulfónových.

Je treba pripomenúť, že stereoizomérizmus možno v najširšom zmysle definovať ako izomérizmus zlúčenín, ktoré majú rovnaké štruktúrne vzorce, ale ktorých rôzne skupiny sú usporiadané v iných polohách, takže napríklad u monosubstituovaných cyklohexánov sa môže substituent nachádzať v axiálnej alebo ekvatoriálnej polohe, a rôzne možné rotačné konfigurácie derivátov etánu. Jednako len existuje ďalší typ stereoizomérizmu, ktorý je daný rôznym priestorovým usporiadaním substituentov naviazaných na dvojité väzby alebo na kruhy a ktorý sa taktiež označuje ako geometrický izomérizmus alebo cis-trans izomérizmus. Výraz stereoizoméry je v prihláške vynálezu použitý v najširšom zmysle, a označuje teda všetky vyššie naznačené zlúčeniny.

Predmetom vynálezu sú teda produkty vyššie definovaného obecného vzorca I, ktoré odpovedajú obecnému vzorci la:

kde:

Za reprezentuje dvojväzbové radikály -CH₂-, -SO2-, -CO- alebo - ( CH2 ) -NR³a-.;

reprezentuje celé čislo 0 alebo 1,

R¹ a sa zvolia z množiny ’ .zostávajúcej vodíka, fenylového radikálu, -CH2-fenylového -S0₂-fenylového radikálu, -CO-fenylového pyridylového radikálu, -CH2-pyridylového alkylového radikálu a -S02-alkylového radikálu;

z atómu radikálu, radikálu, radikálu,

R²a reprezentuje alkylový radikál, cykloalkylový radikál alebo nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický radikál tvorený 5 členmi, takže jeden zo členov reprezentuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR³ radikál;

Ya reprezentuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR³a radikál;

D^ľa i D²a sú identické alebo rôzne a zvolia sa z množiny

Zostávajúcej z atómu vodíka, hydroxylovej skupiny, i

lineárneho alebo vetveného alkylového alebo alkoxyradikálu obsahujúcich maximálne 6 atómov uhlíka a NHR⁵a radikálov, alebo spoločne tvoria =0 alebo =N-0R⁴a radikál;

R³a reprezentuje atóm vodíka, alkylový radikál alebo cykloalkylový radikál;

R⁴a reprezentuje atóm vodíka, alkylový radikál, cykloalkylový radikál alebo fenylový radikál;

R⁵a reprezentuje atóm vodíka, alkylový.radikál, cykloalkylový radikál alebo -COOtBu(Boc) radikál;

R⁶a reprezentuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, lineárny alebo vetvený alkylový alebo alkoxyradikál obsahujúci maximálne 6 atómov uhlíka alebo NHR³a radikál;

pričom všetky vyššie definované .cykloalkylové radikály obsahujú maximálne 6 atómov uhlíka;

všetky vyššie definované alkylové radikály sú lineárne alebo vetvené a obsahujú maximálne 6 atómov uhlíka;

všetky vyššie definované cykloalkylové radikály, alkylové radikály a fenylové radikály sú prípadne substituované jedným alebo viacej radikálmi zvolenými z množiny zostávajúcej z atómov halogénu a nasledujúcich skupín:

hydroxylovej arylového skupiny, radikálu, trifluórmetoxyradikálu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylového radikálu, alkoxyradikálu, ktoré obsahujú maximálne 6 atómov uhlíka, -NHR⁴a, -COR⁴a, -COOR⁴a a CONHR⁴a, v ktorých má R⁴a vyššie definovaný význam, a SO3H, PO (OH) ₂, NH-SO2-CF3, NH-SO2-NH-V, SO2-NH-V a nh-so₂-nh=co-v radikálov, v ktorých V reprezentuje atóm vodíka, fenylový radikál, tiazolylový radikál, alkylový radikál alebo alkenylový radikál, pričom alkylové a alkenylové radikály sú lineárne alebo vetvené a obsahujú maximálne 6 atómov uhlíka;

všetky vyššie uvedené fenylové radikály sú taktiež prípadne substituované jedným alebo viacej radikálmi zvolenými z množiny zostávajúcej z alkylových radikálov obsahujúcich maximálne 6 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované CN alebo COOR⁴a radikálom, v ktorom má R⁴a vyššie definovaný význam, -S-alkylovým radikálom obsahujúcom maximálne 6 atómov uhlíka, arylovým alebo cykloalkylovým radikálom obsahujúcom maximálne 6 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne prerušené jedným alebo viacej atómami zvolenými z množiny zostávajúcej z atómu kyslíka, atómu dusíka alebo atómu síry, a dioxolovým radikálom;

I I ' ' ' * pričom uvedené produkty obecného vzorca la sa môžu nachádzať vo všetkých možných racemických, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách, a rovnako tak vo forme adičných solí s minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi a organickými bázami.

Predmetom vynálezu sú výhodnejšie produkty vyššie definovaného obecného vzorca I, ktoré odpovedajú obecnému vzorcu lb

Ib

Zb reprezentuje dvojväzbové radikály -CH₂-, -S0₂-, -CO- alebo - (CH₂)₂-NR³b-;

reprezentuje celé číslo 0 alebo 1;

R¹b sa zvolia z množiny zostávajúcej vodíka, fenylového radikálu,-CH₂-fenylového -CO-fenylového radikálu, -S0₂-fenylového pyridylového radikálu, alkylového radikálu z atómu radikálu, radikálu,

-CH₂-pyridylového radikálu, a -S0₂-alkylového radikálu, kde alkylový radikál obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka a alkylový a fenylový radikál sú prípadne substituované nižšie naznačeným spôsobom;

R²b reprezentuje lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahujúci maximálne 6 atómov uhlíka, cykloalkylový radikál obsahujúci maximálne 6 atómov uhlíka, ' tetrahydrofurylový radikál, tetrahydrotienylový radikál, pyrrolinylový radikál alebo pyrrolidinylový radikál;

Yb reprezentuje atóm kyslíka alebo NR³b radikál;

D¹b i D²b sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, hydroxylovej skupiny, lineárneho alebo vetveného alkylového a alkoxyradikálu obsahujúceho maximálne 4 atómy uhlíka a NHR⁵b radikálu, alebo spoločne tvoria =0 alebo =N-0R⁴b radikál;

R³b reprezentuje atóm vodíka, alkylový radikál obsahujúci maximálne 4 atómy uhlíka, cykloalkylový radikál obsahujúci maximálne 6 atómov uhlíka alebo -CH₂-fenylový radikál;

R⁴b reprezentuje atóm vodíka, alkylový radikál maximálne 4 -CH₂-fenylový obsahujúci maximálne atómy uhlíka, fenylový radikál alebo cykloalkylový 6 atómov obsahujúci radikál, radikál

J uhlíka, prípadné substituovaný -NHR³b radikálom;

R⁵b reprezentuje atóm vodíka, alkylový a cykloalkylový radikál obsahujúci maximálne 6 atómov uhlíka alebo -COOtBu(Boc) radikál;

pričom všetky vyššie uvedené cykloalkylová radikály, alkylové radikály a fenylové radikály môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacej radikálmi zvolenými z množiny zostávajúcej z atómov halogénu a nasledujúcich skupín: hydroxylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, fenylového radikálu, trifluórmetylového radikálu, trifluórmetoxyradikálu, alkoxyradikálu obsahujúceho maximálne 4 atómy uhlíka, karboxyskupiny vo voľnej forme alebo vo forme soli alebo esteru, radikálov -NHR⁴b , COR⁴b a -CONHR⁴b, kde má R⁴b vyššie definovaný význam, a radikálov SO₃H, PO(OH)₂, NH-SO₂-CF₃, SO₂NH₂ a SO₂-NHtiazolylového radikálu;

všetky vyššie uvedené fenylové radikály sú prípadne substituované jedným alebo viacej radikálmi zvolenými z množiny zostávajúcej z alkylových radikálov obsahujúcich maximálne 4 atómy uhlíka, ktoré sú prípadne substituované CN alebo COOR⁴b radikálom, kde má R⁴b vyššie definovaný význam, -S-alkylovým radikálom, ktorý obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka, tetrazolylovým radikálom, cykloalkylovým radikálom, prípadne prerušeným jedným alebo viacej atómami zvolenými z množiny zostávajúcej z atómu kyslíka alebo atómu dusíka, a dioxolovým radikálom;

pričom produkty obecného vzorca lb môžu existovať vo všetkých možných racemických, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách, a rovnako tak vo forme adičných solí s minerálnymi alebo' organickými kyselinami alebo s minerálnymi alebo organickými bázami.

Ďalším výhodným predmetom vynálezu sú produkty vyššie uvedeného obecného vzorca I, ktoré odpovedajú obecnému vzorcu lc:

NH-(Zc)n-R¹c

lc, kde:

Zc reprezentuje dvojväzbové radikály -CH₂~, -S0₂~, -C0-,

-(CH₂)₂-NH-, -( CH₂)₂ -N-alkylový radikál, - (CH₂) ₂-N-CH₂15 fenylový radikál, kde sú fenylové radikály prípadne substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovým radikálom, alkoxyradikálom, ktorý obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka alebo karboxyskupinou vo voľnej forme alebo vo forme soli alebo esteru;

n reprezentuje celé číslo 0 alebo 1;

R¹ c sa zvolia z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, fenylového radikálu, -CH2-fenylového radikálu¹, -S02-fenylového radikálu, -CO-fenylového radikálu, pyridylového radikálu, alkylového radikálu a -S0₂-alkylového radikálu,· kde alkylové . radikály obsahujú maximálne 4 atómy uhlíka a sú prípadne substituované karboxylovou skupinou vo voľnej forme alebo vo forme soli alebo esteru, a všetky fenylové radikály sú prípadne substituované jedným alebo viacej radikálmi zvolenými z množiny zostávajúcej z atómov halogénu a nasledujúcich skupín: hydroxylovéj skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylového radikálu, trifluórmetoxyradikálu, tioalkylového radikálu a alkoxyradikálu obsahujúceho maximálne 4 atómy uhlíka,alkylového radikálu obsahujúceho maximálne 4 atómy uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný kyanoskupinou, -COOH alebo COOalkylovým radikálom, fenylovým radikálom, tetrazolylovým radikálom, cykloalkylovými radikálmi prerušenými jedným alebo viacej atómami kyslíka alebo dusíka, -SO₂NH₂ a -SO₂NHtiazolylovým radikálom, dioxolovým radikálom, karboxylovými skupinami vo voľnej forme alebo vo forme esteru alebo soli a radikálmi -NHR⁴c a -CONHR⁴c, kde R⁴c reprezentuje atóm vodíka, alkylový radikál obsahujúci maximálne 4 atómy uhlíka alebo cyklohexylový radikál, prípadne substituovaný aminoskupinou;

R²c reprezentuje lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahujúci maximálne 6 atómov uhlíka, cyklopentylový radikál, tetrahydrofurylový radikál alebo tetrahydrotienylový radikál;

Yc reprezentuje atóm kyslíka alebo -NH alebo -N-alkylový radikál, kde lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka;

D³c i D²c sú identické alebo rôzne a zvolia sa z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, hydroxylovej skupiny, lineárneho alebo vetveného alkylového a alkoxyradikálu obsahujúcich maximálne 4 atómy uhlíka a aminoskupiny, radikálu -NH-COOtBu alebo -NH-alkylového radikálu, kde lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahuje maximálne 4 atómy uhlika, alebo spoločne tvoria =0 alebo =N-0alkylový radikál, kde lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka;

R⁶c reprezentuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo hydroxylovú skupinu;

pričom uvedené produkty obecného vzorca lc môžu existovať vo všetkých možných racemických, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách, a rovnako tak vo forme adičných solí s minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi a organickými bázami.

Ďalším výhodným predmetom vynálezu sú všetky produkty vyššie definovaného obecného vzorca I, ktoré odpovedajú obecnému vzorcu Id

Id, kde:

Zc reprezentuje dvojväzbové radikály -CH₂-, -S0₂-, -CO-,

-(CH₂)₂-NH-, -( CH₂)₂ -N-alkylový radikál, - (CH₂) ₂-N-CH₂fenylový radikál, ^;kde ' je fenylový radikál prípadne substituovaný atómom halogénu, . hydroxýlovou skupinou, trifluórmetylovým radikálom, alkoxyradikálom,. ktorý obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka alebo karboxylovou skupinou vo volnej forme alebo vo forme soli alebo esteru;

n reprezentuje celé číslo 0 alebo 1;

í^c sa zvolia z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, fenylového radikálu, -CH₂-fenylového radikálu, -SO₂-fenylového radikálu, -CO-fenylového radikálu, pyridylového radikálu, alkylového radikálu a -SO₂-alkylového radikálu, kde alkylové radikály obsahujú maximálne 4 atómy uhlíka a sú prípadne substituované karboxylovou skupinou vo volnej forme alebo vo forme soli alebo esteru; pričom všetky fenylové radikály sú prípadne substituované jedným alebo viacej radikálmi zvolenými z množiny zostávajúcej z atómov halogénu, hydroxylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylového radikálu, trifluórmetoxyradikálu, tioalkylového radikálu a alkoxyradikálu obsahujúceho maximálne 4 atómy uhlíka, alkylového radikálu obsahujúceho maximálne 4 atómy uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný karboxylovou skupinou vo volnej forme alebo vo forme soli alebo esteru, morfolinylového radikálu, fenylového

I radikálu, tetrazolylového radikálu, -SO₂NH₂ a -SO₂NHtiazolylového radikálu, dioxolového radikálu, karboxylovej skupiny vo volnej forme alebo vo forme soli alebo esteru, radikálov -NHR⁴c a -CONHR⁴c, kde R⁴c reprezentuje atóm vodíka, alkylový radikál obsahujúci maximálne 4 atómy uhlíka alebo cyklohexylový radikál, prípadne substituovaný aminoskupinou;

Yc reprezentuje atóm kyslíka alebo iminoskupinu alebo -Nalkylový radikál, kde lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka;

D¹c i D²c sú identické alebo rôzne a zvolia sa z množiny zostávajúcej z atómu vodika, hydroxylovej skupiny, lineárneho alebo vetveného alkylového a alkoxyradikálu obsahujúcich maximálne 4 atómy uhlíka a aminoskupinu, radikálu -NH-COOtBu alebo -NH-alkylového radikálu, kde lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka, alebo spoločne tvoria =0 alebo =N-0alkylový radikál, kde lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka;

R⁶c reprezentuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo hydroxylovú skupinu;

pričom uvedené produkty obecného vzorca Id môžu existovať vo všetkých možných racemických, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách, a rovnako tak vo forme adičných solí s.

I minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi a organickými bázami.

Zvlášť výhodnými produktmi vyššie uvedeného obecného vzorca I podía vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny:

dihydrochlorid butyl-trans-4-[[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]9-cyklopentyl-9/f-purín-6-yl] amino]metyl]benzoátu;

dihydrochlorid etyl-trans-4-[[2—[(4-aminocyklohexyl)amino]-9cyklopentyl-Ptf-purín-6-yl]amino]benzoátu;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[(fenylmetyl) amino]etyl]-9H-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6-(2-aminoetyl)-9-cyklopentyl9H-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[(4— metoxyfenyl)metyl]amino]etyl]-9H-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6- [2-[[[4-chlór-3-(trifluórmetyl) fenyl]metyl]amino]etyl]-9-cyklopentyl-9H-purín-2, 6diamín, trihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[(difenylmetyl)amino]etyl]-9tf-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6- [2-[[(4-chlórfenyl)metyl] amino] etyl] -9-cyklopentyl-9Jí-purín-2, 6-diamín, trihydro chlorid;

dihydrochlorid etyl-trans(.+-.)-4-[[2-[(4-aminocyklo hexyl) amino] -9- (tetrahydro-3-tienyl) -9/í-purín-6-yl] amino]benzoátu;

trans(.+-.)-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-(tetrahydro-3-ti enyl)-N6-[4-(trifluórmetoxy)fenyl]-9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid;

trans(.+-.)-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-(tetrahydro-3-fura nyl)-N6-[(4-trifluórmetoxy)fenyl]-9tf-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-(1-etylpropyl)-N6- [4-(tri f luórmetoxy) fenyl]-9ŕf-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid; a dihydrochlorid etyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino]-9-(1-etylpropyl)-9tf-purín-6-yl]amino]benzoátu.

Zvlášť výhodnými produktmi vyššie uvedeného obecného vzorca I sú taktiež nasledujúce zlúčeniny:

dihydrochlorid etyl-trans-3-[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino]-9-cyklopentyl-9#-purín-6-yl]amino]benzoátu;

trans-N2- (4-aminocyklohexyl) -9-cyklopentyl-ŕ/6·- [2- [ [ (3, 4 -dichlórfenyl) amino]metyl] etyl] -9íí-purin-2, 6-diamín, trihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[(3, 5 -dichlórfenyl)metyl] amino] etyl] -9//-purín-2, 6-diamín, trihydrochlorid;

trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-PH-purín6-yl]amino]benzénacetonitril, dihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[4-(4morfolinyl)fenyl]-9tf-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid;

trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-P/í -purín-6-yl]amino]benzonitril, dihydrochlorid;

í trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-(4-nitrofenyl)9H-purín-2,6-diamin, dihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6-(4-aminofenyl)-9-cyklo pentyl-9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-(4-metoxyfenyl)9tf-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid; a dihydrochlorid dietyl-trans-5-[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino]-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl]amino]-1,3-benzéndikarboxylátu.

Treba poznamenať, že u výhodných produktov podlá vynálezu sa substituenty cyklohexylového radikálu nachádzajú vo vzájomnej trans polohe.

Predmetom vynálezu je taktiež spôsob prípravy produktov vyššie definovaného obecného vzorca I, ktorý je charakteristický tým, že sa zlúčenina obecného vzorca II II,

uvedie do reakcie so zlúčeninou obecného vzorca III

R²'-OH

III, kde má R² rovnaký význam ako vyššie uvedený R² a kde sú prípadné reakčné funkčné skupiny chránené pomocou ochranných skupín, za vzniku produktov obecného vzorca IV:

kde má R² vyššie definovaný význam a produkt obecného vzorca IV sa podrobí reakciám podľa jednej z nasledujúcich schém 1 až 6:

podľa schémy 1 sa produkt obecného vzorca IV uvedie do reakcie so zlúčeninou obecného vzorca V:

ΝΗ₂- ( Z¹ ) n-R¹

V, kde má R¹ rovnaký význam ako vyššie uvedený R¹ a kde sú prípadné reakčné funkčné skupiny prípadne chránené ochrannými skupinami a n reprezentuje celé číslo 0 alebo 1 a pokial n reprezentuje 1, potom Z¹ reprezentuje -CH₂, a získa sa produkt obecného vzorca VIII:

kde R¹ , R² a Z¹ majú vyššie uvedené významy;

alebo sa podía schémy 2 produkt obecného vzorca IV uvédie do reakcie so zlúčeninou obecného vzorca VI:

NH2-SO2-R¹'

VI, kde má R¹ vyššie definovaný význam a prípadné reakčné funkčné skupiny sú prípadne chránené ochrannými skupinami, za vzniku produktu obecného vzorca IX:

nh-so₂-r·

IX, kde majú R¹ a R² vyššie definované významy;

alebo sa podľa schémy 3 produkt obecného vzorca IV uvedie do reakcie so zlúčeninou obecného vzorca VII:

NH₂-(CH₂)₂-NH₂

VII za vzniku produktu obecného vzorca X:

NH-(CH,).-NH₂

I ľ

R*

X, kde R² má vyššie definovaný význam, a tento produkt obecného vzorca X sa podrobí:

CI-SO2-R¹'

XI, kde R¹ má vyššie definovaný význam, za vzniku zlúčeniny obecného vzorca XII:

XII, kde R¹ a R² majú vyššie definované významy, alebo reakciu s produktom obecného vzorca XI_A:

Cl-CO- R¹'

XIa, kde R¹’má vyššie definovaný význam, za vzniku produktu obecného vzorca XII_A >1 . 'N'

N l

R²

ΧΙΙα, kde R¹ a R² majú vyššie definované významy, alebo reakciu v prítomnosti redukčného činidla a produktom obecného vzorca XVII

R⁷-CHO

XVII, kde R⁷ reprezentuje arylový, heterocyklický alebo alkylový radikál, pričom tieto radikály majú význam uvedený v definícii radikálu R¹ a prípadné reakčné funkčné skupiny sú prípadne chránené, za vzniku produktu obecného vzorca XIII:

xiii, kde R² a R⁷ majú vyššie definované významy, alebo sa podía schémy 4 produkt obecného vzorca IV uvedie do reakcie so zlúčeninou obecného vzorca XVIII:

kde R¹ má vyššie definovaný význam, za vzniku produktu obecného vzorca M_x:

R^-CO-NHz

XVI11,

Mi, kde R¹ a R² majú vyššie definované významy, alebo sa podía schémy 5 alebo 6 produkt obecného vzorca IV uvedie do reakcie s amoniakom za vzniku produktu obecného vzorca XIX:

XIX, kde R² má vyššie definovaný význam, a produkt obecného vzorca XIX sa podrobí:

buď podía schémy 5 reakcii s produktom obecného vzorca XX:

c'lCOO R¹'

XX, kde R¹ má vyššie definovaný význam, za vzniku produktu obecného vzorca M₂:

M₂, kde R^{1 a} R² majú vyššie definované významy, alebo sa podía schémy 6 uvedie do. reakcie s izokyanátom obecného vzorca XXI:

R¹ -N=C=O

XXI, kde R¹ má vyššie definovaný význam, za vzniku produktu vzorca M₃:

kde R¹ a R² majú vyššie definované významy, a produkty obecných vzorcov VIII, IX, XII, XIII, Mi, M₂ a M₃možno podrobiť reakcii podľa niektorej z nasledujúcich schém

a), b) alebo c):

a) reakcii so zlúčeninou obecného vzorca XIV:

kde D¹’, D² , R⁵ a R⁶ majú významy definované pre D¹, D², R⁵ a R⁶ a ich prípadné reakčné skupiny sú prípadne chránené ochrannými skupinami, za vzniku produktu obecného vzorca Ix:

Ix, kde R¹ , R² , R⁵ , R⁶ , D¹ a D² majú vyššie uvedené významy a Z' má vyššie definovaný význam pre Z a prípadné reakčné funkčné skupiny sú prípadne chránené ochrannými skupinami, a produkt obecného vzorca Ix teda zodpovedá produktu obeqného vzorca ľ, kde Y reprezentuje -NR⁵- produktov obecného vzorca I' majúci význam definovaný v súvislosti s produktmi obecného vzorca I a kde prípadné reakčné funkčné skupiny sú prípadne chránené ochrannými skupinami;

b) alebo reakcii so zlúčeninou obecného vzorca XV:

kde D¹ a D² majú vyššie definované významy,

iy, kde R¹ , R² , R⁵ , R⁶ , D¹ , D² a Z' majú vyššie definované významy, a produkt obecného vzorce Iy teda odpovedá produktu obecného vzorca ľ, ktorý je definovaný vyššie a v ktorom Y reprezentuje -O-;

c) alebo reakcii so zlúčeninou obecného vzorca XVI:

kde D¹’ a D² majú vyššie definované významy, za vzniku produktu obecného vzorca Iz:

Iz, kde R¹ , R² , R⁵ , R⁶ , D¹’, D² a Z' majú vyššie definované významy, a produkt obecného vzorce Iz teda odpovedá produktu obecného vzorca ľ, ktorý je definovaný vyššie a v ktorom Y reprezentuje -S-;

a produkty obecných vzorcov Ix, Iy a Iz môžu byť produktmi obecného vzorca I a ktoré, pokial je žiadúce získať niektoré ďalšie produkty obecného vzorca I, možno podrobiť jednej alebo niekolkým nasledujúcim konverzným reakciám, a to v lubovolnom poradí:

a) esterifikačnej reakcii kyselinovej funkčnej skupiny;

b) reakcii zmydelnenia, ktorá prevedie esterové funkčné skupiny na kyselinové funkčné skupiny;

c) oxidačnej reakcii, ktorá prevedie alkyltioskupinu na odpovedajúci sulfoxid alebo sulfón;

d) na	konverznej reakcii, ktorá oxímovú funkčnú skupinu;	prevedie	ketónovú	funkčnú	skupinu
e)	redukčnej	reakcii,	ktorá	prevedie	volné	alebo
esterifikované	karboxylové	funkčné	skupiny	na alkoholové

funkčné skupiny;

f) konverznej reakcii, ktorá prevedie funkčnú alkoxyskupinu na hydroxylovú funkčnú skupinu alebo naopak hydroxylovú funkčnú skupinu na funkčnú alkoxyskupinu;

g) oxidačnej reakcii, ktorá prevedie alkoholovú funkčnú skupinu na aldehydovú, kyselinovú alebo ketónovú funkčnú skupinu;

h) konverznej reakcii, ktorá prevedie nitrilový radikál na tetrazolylový radikál;

i) redukčnej reakcii, ktorá prevedie dusičnanové zlúčeniny na amínové zlúčeniny;

j) eliminačnej reakcii, ktorá odstráni ochranné skupiny z prípadne chránených reakčných funkčných skupín;

k) reakcii, ktorá prevádza zlúčeniny pomocou minerálnej alebo organickej kyseliny alebo bázy na odpovedajúcu sol;

1) rezolučnej reakcii racemických foriem, ktorá poskytne jednotlivé izoméry;

pričom takto získané produkty obecného vzorca I sa môžu nachádzať vo všetkých možných racemických, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách.

Treba upozorniť, že také konverzné reakcie substituentov na ďalšie substituenty možno taktiež prevádzať u východzích produktov, a rovnako tak u medziproduktov definovaných vyššie, ešte pred zahájením syntetických reakcií naznačených v rámci vyššie popísaného spôsobu podľa vynálezu.

Vyše popísané spôsoby podľa vynálezu možno prevádzať za nasledujúcich výhodných podmienok.

Reakciu produktu obecného vzorca II s produktom obecného vzorca III, ktorá poskytne produkt obecného vzorca IV, možno prevádzať v prítomnosti DEAD, DIAD (diizopropylazodikarboxylát) alebo taktiež v prítomnosti trifenylfosfínu' (P(fenyl)3) v rozpúšťadle, akým je napríklad THF alebo CH₂C1₂ alebo taktiež DMF.

V produkte obecného vzorca III reprezentuje radikál R²najmä alkylový radikál, cykloalkylový radikál, tetrahydrofurylový radikál alebo tetrahydrotienylový radikál.

Tu možno spomenúť najmä nasledujúce produkty obecného vzorca III: cyklopentanol, 3-hydroxytetrahydrofurán, 3hyd^oxytetrahydrotiofén, 2-hydroxybutanol a 3-hydroxypentanol.

Produkty obecného vzorca IV sa podrobia reakciám podľa vyššie definovanej schémy 1) s vyššie definovaným produktom obecného vzorca V, kde n reprezentuje celé číslo 0 alebo 1 a Z reprezentuje -CH₂- radikál v prípade, že n znamená 1, výhodne v alkohole, akým je napríklad butanol, pri teplote približne 80 °C alebo v DMF a poskytnú vyššie definovaný produkt obecného vzorca VIII.

Produkty obecného vzorca IV sa podrobia podía schémy 2) účinkom produktu vyššie definovaného obecného vzorca VI, kde Z reprezentuje -SO₂, najmä v THF, DME, Cs₂CO₃, K₂CO₃ alebo taktiež v Na₂CO₃ a poskytne produkt vyššie definovaného obecného vzorca IX.

Produkty obecného vzorca IV sa podrobia podía schémy 3) účinku produktu vyššie definovaného obecného vzorca VII, kde Z reprezentuje -(CH₂j₂NHR³- radikál, najmä v butanole, pri teplote približne 75 °C po dobu približne 2 h alebo 3 h a poskytnú produkt vyššie definovaného obecného vzorca X.

Takto získaný produkt obecného vzorca X možno podrobiť účinku produktu vyššie definovaného obecného vzorca XI alebo XI_A v DME, Cs₂CO₃ alebo taktiež CH₂C1₂· a N(Et)₃ po dobu približne 1 h pri izbovej teplote a získať tak produkt vyššie definovaných obecných vzorcov XII alebo XII_A.

Produkt obecného vzorca X možno taktiež podrobiť účinku aldehydu obecného vzorca XVII, výhodne v alkohole, akým je napríklad metanol alebo etanol, v prítomnosti NaBH₄ alebo NaBH₃CN a získať tak produkt vyššie definovaného obecného vzorca XIII.

Ďalšie hodnoty Z sa získajú tak, že sa odpovedajúce produkty pripravia podľa schém 4), 5) a 6) spôsobu podľa vynálezu nasledujúcim spôsobom: produkty obecného vzorca IV sa podrobia podľa schémy 4) účinku produktu obecného, vzorca

XVIII, kde Z reprezentuje CO, a poskytnú produkt vyššie definovaného obecného vzorca Mi.

Reakciu produktu obecného vzorca IV s produktom obecného vzorca XVIII možno prevádzať za rovnakých podmienok, pri ktorých sa prevádza reakcia produktu obecného vzorca IV s produktom obecného vzorca VI, ktorá poskytne produkt obecného vzorca IX, kde Z reprezentuje S0₂.

Produkty obecného vzorca IV sa podrobia účinku amoniaku a poskytnú produkt obecného vzorca XIX. Tento produkt' obecného vzorca XIX možno následne podrobiť buď podľa schémy 5) účinku produktu obecného vzorca XX, kde Z reprezentuje C00, a získať tak produkt vyššie definovaného obecného vzorce M₂, alebo podía schémy 6) účinku produktu obecného’ vzorca XXI, kde Z reprezentuje CONH, a získať tak produkt vyššie definovaného obecného vzorca M₃.

Reakcie produktu obecného vzorca XIX s produktmi obecného vzorca XX alebo XXI možno prevádzať v DME alebo THF, v prítomnosti Cs₂CO₃ alebo K₂CO₃.

Takto získané produkty vyššie definovaných obecných vzorcov VIII, IX, XII, XII_A, XIII, Mi, M₂ a M₃ sa podrobia podlá schémy a) účinku zlúčeniny vyššie definovaného obecného vzorca XIV, kde Y reprezentuje -NR⁵, načo dôjde ku kondenzačné j reakcii, ktorá sa, pokial je to vhodné, prevádza pri teplote približne 140 °C; načo po tejto kondenzačnej reakcii môže nasledovať reakcia, ktorá prevedie zlúčeninu na sol, a to napríklad v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej alebo taktiež v prítomnosti kyseliny vínnej, kyseliny citrónovej alebo kyseliny metánsulfónovej v alkohole, akým je napríklad etanol alebo metanol. Týmto spôsobom sa získajú produkty vyššie definovaného obecného vzorca Ix.

Produkty obecného vzorca Ix sú teda produkty obecného vzorca I, kde sú prípadné funkčné skupiny prípadne chránené a kde Y reprezentuje -NR⁵-, ako je definovaný vyššie.

Produkty vyššie definovaných obecných vzorcov VIII, IX, ΧΪΙ, XIIa, XIII, Mi, M₂ a M₃ možno taktiež podrobiť podía schémy

b) účinku zlúčeniny vyššie definovaného obecného vzorca XV, kde Y reprezentuje atóm kyslíka, ktorá povedie ku kondenzačnej reakcii, pričom táto reakcia sa prevádza napríklad v prítomnosti NaH v THF alebo DMF pri izbovej teplote alebo pri ohreve; načo po tejto kondenzačnej reakcii môže nasledovať reakcia, ktorá prevedie Zlúčeninu na sol, a to napríklad v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej alebo taktiež v prítomnosti kyseliny vínnej, kyseliny citrónovej alebo kyseliny metánsulfónovej v alkohole, akým je napríklad etanol alebo metanol. Týmto spôsobom sa získajú produkty vyššie definovaného obecného vzorca Iy.

Produkty obecného vzorca Iy sú teda produkty obecného vzorca I, kde sú prípadné reakčné funkčné skupiny prípadne chránené a kde Y reprezentuje -0-.

Produkty vyššie definovaných obecných 'vzorcov VIII, IX, XII, XIIa, XIII, M_iz M₂ a M₃ možno taktiež podrobiť podía schémy

c) účinkom zlúčeniny vyššie definovaného obecného vzorca XVI, kde Y reprezentuje atóm síry, ktorá povedie ku kondenzačnej reakcii v prítomnosti bázy, akou je napríklad Na₂CO₃ alebo NaH v THF alebo DMF pri izbovej teplote alebo za ohrevu; načo po tejto kondenzačnej reakcii môže nasledovať reakcia, ktorá prevedie zlúčeninu na sol, a to napríklad v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej alebo taktiež v prítomnosti kyseliny

I vínnej, kyseliny citrónovej alebo kyseliny metánsulfónovej v alkohole, akým je napríklad etanol alebo metanol. Týmto spôsobom sa získajú produkty vyššie definovaného obecného vzorca Iz.

Produkty obecného vzorca Iz sú teda produktmi obecného vzorca I, kde sú prípadné reakčné funkčné skupiny prípadne chránené a kde Y reprezentuje -S-, ako je definované vyššie.

Amínová funkčná skupina zlúčenín vyššie definovaných obecných vzorcov Ix, Iy a Iz chránená skupinou, akou je napríklad Boe skupina alebo CH2~fenylový radikál, možno uvoľniť za zvyčajných podmienok, ktoré sú odborníkom v danom odbore známe.

Reakciu zmydelnenia možno prevádzať za použitia bežných, odborníkom v danom odbore známych, metód, a to napríklad v rozpúšťadle, akým je napríklad metanol alebo etanol, dioxán alebo dimetoxyetán, v prítomnosti sódy alebo potaše.

Redukčná alebo oxidačná reakcia produktu obecného vzorca Ix na produkt obecného vzorca I možno prevádzať za použitia zvyčajných, odborníkom v danom odbore známych, metód.

Na hodnotách R¹ , R² , R⁵ , R⁶ , R³ , Z', D¹ a D² záleží, či produkty obecných vzorcov Ix, Iy a Iz tvoria alebo netvoria produkty obecného vzorca I a či môžu poskytnúť produkty obecného vzorca I alebo môžu byť prevedené na iné produkty obecného vzorca I tak, že sa podrobia jednej alebo viacej vyššie naznačeným reakciám a) až k).

Rôzne reakčné funkčné skupiny, ktoré môžu konkrétne zlúčeniny podrobené vyššie uvedeným reakciám niesť, môžu byť teda v prípade potreby chránené. Týmito skupinami môžu byť napríklad hydroxylová skupina, acylový radikál, voľná karboxyskupina alebo taktiež aminoskupina a monoalkylaminoskupina, a tieto skupiny možno chrániť vhodnými spomenúť nasledujúci nijako ochrany reakčných .funkčných ochrannými skupinami.

V tejto súvislosti možno neobmedzujúci zoznam príkladov skupín:

hydroxylové skupiny možno napríklad chrániť pomocou alkylových radikálov, akými sú napríklad terc.butylový radikál, trimetylsilylový radikál, terc.butyldimetylsilylový radikál, metoxymetylový radikál, tetrahydropyranylový radikál, benzylový radikál alebo acetylový radikál;

aminoskupiny možno napríklad chrániť pomocou acetylového 'radikálu, tritylového terc.butoxykarbonylového radikálu, ftalimidového známych v chémii peptidov;

radikálu, benzylového radikálu, radikálu, benzyloxykarbonylového radikálu alebo ďalších radikálov

- acylové radikály, akým je napríklad formylový radikál, možno napríklad chrániť vo forme cyklických alebo necyklických ketálov alebo tioketálov, akými sú napríklad dimetylketál alebo dietylketál alebo etyléndioxyketál alebo dietyltioketál alebo etylénditioketál;

- kyselinové funkčné skupiny vyššie popísaných ketálov možno v prípade potreby prevádzať na amidy pomocou primárnych alebo sekundárnych amínov, a to napríklad v metylénchloride, napríklad v prítomnosti l-etyl-3-(dimetylaminopropyl)karbodiimidu, hydrochloridu, pri izbovej teplote:

- kyselinové funkčné skupiny možno napríklad chrániť vo forme esterov vytvorených za použitia lahko štiepitelných esterov, akými sú napríklad benzylester alebo terc.butylester alebo estery známe v chémii peptidov.

Reakcie, ktorým možno produkty vyššie definovaných obecných vzorcov Ix, Iy a Iz podrobiť, možno, pokiaľ je to žiadúce alebo nezbytné, prevádzať napríklad nižšie naznačeným spôsobom.

a) Vyššie popísané produkty možno, pokial je to žiadúce, podrobiť esterifikačným reakciám, ktoré budú prebiehať na prípadných karboxylových funkčných skupinách a ktoré možno prevádzať bežným, odborníkom v danom odbore známym, spôsobom.

b) Prípadnú konverziu esterových funkčných skupín na kyselinové skupiny vyššie popísaných produktov možno, pokial je to žiadúce, prevádzať za zvyčajných, odborníkom v danom odbore známych, podmienok, a to výhodne za použitia kyslej alebo zásaditej hydrolýzy vyvolanej sódou alebo potašou v alkoholovom prostredí, napríklad v metanole, alebo taktiež vyvolanej kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou sírovou.

c) Prípadné alkyltioskupiny vyššie popísaných produktov možno, pokial je to žiadúce, previesť na odpovedajúce sulfoxidové alebo sulfónové funkčné skupiny za použitia zvyčajných, odborníkom v danom odbore známych, podmienok, napríklad pomocou peroxokyselín, akými sú napríklad kyselina peroctová alebo kyselina metachlórperbenzoová, alebo pomocou ozónu, oxónu a jodistanu sodného v , rozpúšťadle, akým je napríklad metylénchlorid alebo dioxán, pri izbovej teplote.

Sulfoxidovú funkčnú skupinu možno získať vytvorením ekvimolárnej zmesi produktu obsahujúceho alkyltioskupinu a reakčného činidla, akým je výhodne peroxokyselina.

Sulfónovú funkčnú skupinu možno získať vytvorením zmesi produktu obsahujúceho alkyltioskupinu s prebytkom reakčného činidla, akým je výhodne peroxokyselina.

d) Konverznú reakciu ketónovej funkčnej skupiny na oxím možno prevádzať za zvyčajných, odborníkom v danom odbore známych, podmienok; výhodne napríklad v prítomnosti prípadne O-substituovaného hydroxylamínu v alkohole, akým je napríklad etanol, a to pri izbovej teplote alebo pri ohriatí.

e) Prípadnú volnú alebo esterifikovanú karboxylovú funkčnú skupinu vyššie popísaných produktov možno, pokial je to žiadúce, redukovať pomocou, odborníkom v danom odbore známych, metód na alkoholovú funkčnú skupinu.

Prípadné esterifikované karboxylové funkčné skupiny možno, pokial je to žiadúce, redukovať na alkoholové funkčné skupiny pomocou, odborníkom v danom odbore známych, metód a to výhodne’ pomocou hydridu lítneho a hydridu hlinitého v rozpúšťadle, akým je napríklad tetrahydrofurán alebo taktiež dioxán alebo etyléter.

Prípadné volné karboxylové skupiny vyššie popísaných produktov možno, pokial je to žiadúce, redukovať na alkoholové funkčné skupiny, výhodne pomocou hydridu boritého.

f) Prípadné funkčné alkoxyradikály,najmä metoxyradikály, vyššie popísaných produktov možno, pokial je to žiadúce, previesť na hydroxylové funkčné skupiny za použitia zvyčajných, odborníkom v danom odbore známych, podmienok,napríklad pomocou bromidu boritého v rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride, pomocou pyridínu, hydrobromidu alebo hydrochloridu, alebo taktiež pomocou kyseliny bromovodíkovej alebo kyseliny chlorovodíkovej vó vode alebo kyseliny trifluóroctovej pri varu pod spätným chladičom.

g) Prípadné alkoholové funkčné skupiny vyššie popísaných produktov možno, pokial je to žiadúce, previesť na aldehydovú alebo kyselinovú funkčnú skupinu oxidáciou za bežných, odborníkom v danom odbore známych, podmienok, napríklad pôsobením oxidu manganatého, ktoré vedie k vzniku aldehydov, alebo pôsobením Jonesovho reakčného činidla, ktoré poskytne kyseliny.

odborníkom v napríklad

h) Prípadné nitrilové funkčné skupiny vyššie popísaných produktov možno, pokial je to žiadúce, previesť na tetrazolylové radikály za zvyčajných, danom odbore známych, podmienok, a to cyklizačnou adíciou kovového azidu, akým je napríklad azid sodíka alebo trialkylcinazid, na nitrilovej funkčnej skupine, ktorý je popísaný v nasledujúcom článku:

J. Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971), KOZIMA S.

& kol.

Treba poznamenať, že konverznú reakciu karbamátu na močovinu, a najmä sulfonylkarbamátu na sulfonylmočovinu, možno prevádzať napríklad pri vare rozpúšťadla, akým je napríklad toluén, pod spätným chladičom, v prítomnosti vhodného amínu.

Je zrejmé, že vyššie popísané reakcie možno prevádzať naznačeným spôsobom alebo taktiež, pokial je to vhodné, za použitia ďalších obvyklých, odborníkom v danom odbore známych, metód.

i) Elimináciu ochranných skupín, akými sú napríklad vyššie naznačené skupiny, možno prevádzať za obvyklých, odborníkom v danom odbore známych, podmienok, a to napríklad za použitia kyslej hydrolýzy s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou benzénsulfónovou alebo kyselinou paratoluénsulfónovou, kyselinou mravčou alebo kyselinou trifluóroctovou alebo taktiež za použitia katalytickej hydrogenácie.

Ftalimidoskupinu možno eliminovať hydrazínom. Zoznam rôznych ochranných skupín, ktoré možno použiť, je možno, nájsť napríklad v patente BF 2 499 995.

j) Vyššie popísané produkty možno, pokial je to žiadúce, podrobiť salifikačným reakciám, napríklad za použitia minerálnej alebo organickej kyseliny alebo minerálnej alebo organickej bázy, a tieto reakcie sa prevádzajú za použitia bežných, odborníkom v danom odbore známych, metód.

k) Prípadné optický aktívne formy vyššie popísaných produktov možno pripraviť rezolúciou racemických zmesí za použitia bežných, odborníkom v danom odboru známych, metód.

Ilustratívne príklady týchto vyššie popísaných reakcií možno nájst v nižšie uvedených príkladoch prípravy.

Vyššie definované produkty obecného vzorca I, a rovnako tak ich adičné soli s kyselinami, majú užitočné farmakologické vlastnosti.

Vyššie definované produkty podía vynálezu inhibujú kinázu s vysokou selektivitou.

Proteíny cdk hrajú hlavnú úlohu pri iniciácii, vývoji a kompletácii jednotlivých odsekov bunečného cyklu a inhibičné molekuly cdk sú teda schopné obmedziť bujnenie nežiadúcich buniek, akými sú napríklad bunky pozorované pri rakovine, lupienke, rastu plesní, v súvislosti s výskytom parazitov (zvieracích, jednobunečných rastlinných alebo živočíšnych mikroorganizmov); tieto inhibičné molekuly cdk sú teda schopné zasahovať do regulácie neurodegeneratívnych chorôb, akou je napríklad Alzheimerova choroba.

Kinázami, ktoré sú zvlášť citlivé na inhibičné pôsobenie derivátov podía vynálezu, sú najmä cdkl, cdk2, cdk4, cdk5 a cdk7.

Produkty podía vynálezu teda vykazujú antimitotické vlastnosti.

Produkty podía vynálezu vykazujú okrem svojich špecifických inhibičných vlastností v súvislosti s kinázami aj ďalšie užitočné vlastnosti, akými sú napríklad antiproliferačné vlastnosti, a najmä vyvolanie apoptózy u buniek.

Z patentovej prihlášky WO 97/20842 je známe, že existujú vzťahy medzi bunečným cyklom a apoptózou. Niektoré, z, ciest vedúcich k apoptóze sú závislé od kináz.

Produkty podía vynálezu sú zvlášť užitočné pri liečení nádorov.

Produkty podlá vynálezu môžu teda taktiež zvyšovať terapeutické účinky protinádorových činidiel, ktoré sa v súčasnosti používajú.

Produkty obecného vzorca I podía vynálezu majú teda najmä antimitotické a antineurodegeneratívne vlastnosti.

Tieto vlastnosti predurčujú vyššie definované produkty obecného vzorca I, aby boli využité ako terapeutické činidlá, a najmä ako liečivá, pričom produkty obecného vzorca I sa môžu nachádzať vo všetkých možných racemických, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách, a rovnako tak vo forme adičných solí s farmaceutický prijatelnými minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi a organickými bázami uvedených produktov obecného vzorca I.

Predmetom vynálezu sú taktiež produkty obecného vzorca Ic ako liečiva:

Ic, kde:

Zc reprezentuje dvojväzbové radikály -CH₂-, ,-S0₂-, -C0-,

-(CH₂)₂-NH-, -( CH₂)₂ -N-alkylový radikál, - (CH₂) ₂-N-CH₂fenylový radikál, kde sú fenylové radikály prípadne substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovým radikálom, alkoxyradikálom, ktorý obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka alebo volnou karboxylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou vo forme soli alebo esteru;

n reprezentuje celé číslo 0 alebo 1;

R¹c sa zvolia z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, fenylového radikálu, -CH₂-fenylového radikálu, -S0₂-fenylového radikálu, -CO-fenylového radikálu, pyridylového radikálu, alkylového radikálu a -S0₂-alkylového radikálu, kde alkylové radikály obsahujú maximálne 4 atómy uhlíka a sú prípadne substituované volnou karboxylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou vo forme soli alebo esteru, a všetky fenylové radikály sú prípadne substituované jedným alebo viacej radikálmi zvolenými z množiny zostávajúcej z atómov halogénu a nasledujúcich skupín:

hydroxylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylového radikálu, trifluórmetoxyradikálu, tioalkylového radikálu a alkoxyradikálu obsahujúceho maximálne 4 atómami uhlíka,alkylového radikálu obsahujúceho maximálne 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaného kyanoskupinou, -COOH alebo

COOalkylovým radikálom, fenylovým radikálom, tetra'zolylovým radikálom, cykloalkylovým radikálom, ktoré sú prerušené jedným alebo viacej atómami kyslíka alebo dusíka, -SO₂NH₂ a -SO₂NH- tiazolylovým radikálom, dioxolovým radikálom, volnou karboxylovou r , skupinou alebo karboxylovou skupinou' vo forme esteru alebo soli a -NHR⁴c a -CONHR⁴c radikálmi, kde R⁴c reprezentuje atóm vodíka, alkylový radikál obsahujúci maximálne 4 atómy uhlíka alebo cyklohexylový radikál, prípadne substituovaný aminoskupinou;

R²c reprezentuje lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahujúci maximálne 6 atómov uhlíka, cyklopentylový radikál, tetrahydrofurylový radikál alebo tetrahydro46 tienylový radikál;

i D²c sú identické alebo rôzne a zvolia sa z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, hydroxylovej skupiny, lineárneho alebo vetveného alkylového a alkoxyradikálu obsahujúcich maximálne 4 atómy uhlíka a -NH₂, -NH-COOtBu alebo -NH-alkylových radikálov, kde lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka, alebo spoločne tvoria =0 alebo =N-0-alkylový radikál, kde lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka;

R⁶c reprezentuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo hydroxylovú skupinu;

Predmetom vynálezu sú taktiež produkty vyššie definovaného obecného vzorca I odpovedajúce obecnému vzorcu Id ako liečiva

Id, kde:

Zc reprezentuje dvojväzbové radikály -CH₂-, -S0₂-, -C0-,

-(CH₂)₂-NH-, -( CH₂)₂ -N-alkylový . radikál, - (CH₂) ₂-N-CH₂fenylový radikál, kde je fenylové radikál sú výhodne .substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovým radikálom, alkoxyradikálom, ktorý obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka alebo voľnou karboxylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou vo forme soli alebo esteru;

reprezentuje celé číslo 0 alebo 1;

R¹c sa zvolia z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, fenylového radikálu, -CH₂-fenylového radikálu, -S0₂-fenylového radikálu, -CO-fenylového radikálu, pyridylového radikálu, alkylového radikálu a -S0₂-alkylového radikálu, kde alkylové radikály obsahujú maximálne 4 atómy uhlíka a sú prípadne substituované voľnou karboxylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou vo forme soli alebo esteru, fenylové radikály sú prípadne substituované radikálmi zvolenými z množiny atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylového radikálu, trifluórmetoxyradikálu, tioalkylového radikálu a alkoxyradikálu, ktoré obsahujú maximálne 4 atómy a všetky jedným alebo viacej zostávajúcej z uhlíka, alkylového radikálu obsahujúceho maximálne 4 atómy uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný kyanoskupinou alebo volnou karboxylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou vo forme esteru, morfolinylovým radikálom, fenylovým radikálom, tetrazolylovým radikálom,

I

-SO2NH2 a-SO₂NH- tiazolylovým radikálom, dioxolovým radikálom, volnou karboxylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou vo forme soli alebo esteru, -NHR⁴c a -CONHR⁴c radikály, kde R⁴c reprezentuje atóm vodíka, alkylový radikál alebo cykloalkylový radikál obsahujúci maximálne 4 atómy uhlíka alebo cyklohexylový radikál, prípadne substituovaný aminoskupinou;

D^xc i D~c sú identické alebo rôzne a zvolia sa z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, hydroxylovej skupiny, lineárnych alebo vetvených alkylových a alkoxyradikálov Obsahujúcich maximálne 4 atómy uhlíka a -NH₂, -NH-COOtBu alebo -NH-alkylového radikálu, kde lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka, alebo spoločne tvoria =0 alebo =N-0-alkylový radikál, kde lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka;

R⁶c reprezentuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo hydroxylový radikál;

pričom uvedené produkty obecného vzorca Id môžu existovať vo všetkých možných racemických, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách, a. rovnako tak vo forme adičných solí s minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi a organickými bázami.

Predmetom vynálezu sú najmä produkty popísané v nižšie uvedených príkladoch, a najmä produkty vyššie definovaného obecného vzorca I odpovedajúce nasledujúcim chemickým názvom, ako liečivá:

dihydrochlorid butyl-trans-4-[[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]9-cyklopentyl- 9.ŕf-pur í n- 6-yl ] amino ] metyl ] benzoátu;

dihydrochlorid etyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9cyklopentyl-9/í-purín-6-yl] amino] benzoátu;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[(fenylmetyl) amino]etyl]-9tf-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6- (2-aminoetyl)-9-cyklopentyl9H-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-W6-[2-[ [ (4metoxyfenyl) metyl] amino] etyl] -9íí-purín-2, 6-diamín, trihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6- [2-[[[4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]etyl]-9-cyklopentyl-9tf-purín-2,6diamín, trihydrochlorid;

trans-N2- (4-aminocyklohexyl) -9-cyklopentyl-íV6- [ (difenyl50 metyl)amino]etyl]-9H-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6-[2-[[(4-chlórfenyl)metyl] amino]etyl]-9-cyklopentyl-9tf-purín-2,6-diamín, trihydro chlorid; ,

I dihydrochlorid etyl-trans(.+-.)-4-[[2-[(4-aminocyklo hexyl)amino]-9-(tetrahydro-3-tienyl)-9tf-purín-6-yl] amino]benzoátu;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-(1-etylpropyl)-N6-[4-(tri fluórmetoxy)fenyl]-9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid; a dihydrochlorid etyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino]-9-(1-etylpropyl)-9H-purín-6-yl]amino]benzoátu.

Predmetom vynálezu sú výhodne taktiež produkty vyššie definovaného obecného vzorca I, ktoré odpovedajú nasledujúcim chemickým názvom, ako liečivá:

dihydrochlorid etyl-trans-3-[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino]-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl]amino]benzoátu;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[(3, 4 -dichlórfenyl)amino]metyl]etyl]-9H-purín-2,6-diamín, trichlórhydrát;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-W6-[2-[[(3, 5 -dichlórfenyl)metyl]amino]etyl]-9tf-purín-2,6-diamín, trichlórhydrát;

trans-4- [ [2- [ (4-aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-977-purín6-yl]amino]benzénacetonitril, dihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[4-(4morfolinyl) fenyl] -9/í-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid;

trans-4- [ [2- [ (4-aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9/í -purín-6-yl]amino]benzonitril, dihydrochlorid;

dichlorid trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9,10-cyklopentyl-N6-(4nitrofenyl)-9tf-purín-2,6-diamínu;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6- (4-aminofenyl)-9-cyklo pentyl-9H-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid;

trans-N2- (4-aminocyklohexyl) -9-cyklopentyl-W6·- (4-metoxyfenyl) 9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid; a dihydrochlorid dietyl-trans-5-[[2-[(4-aminocyklohexyl)

-amino]-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl]amino]-1,3-benzéndikarboxylátu.

, I

Liečivá, ktoré sú predmetom vynálezu, sú použitelné napríklad ako antimitotiká pri chemoterapii rakoviny alebo taktiež pri liečbe lupienky, parazitózy spôsobenej napríklad jednobunečnými rastlinnými alebo živočíšnymi mikroorganizmami alebo hubami, alebo taktiež pri liečbe Alzheimerovej choroby alebo neuronálnej apoptózy.

Do rozsahu vynálezu kompozície, ktoré obsahujú vyššie definované liečivo.

taktiež spadajú ako účinnú zložku farmaceutické aspoň jedno

Farmaceutické kompozície podía vynálezu môžu, pokial je to vhodné, taktiež obsahovať účinné zložky ďalších antimitotických liečiv, akými sú napríklad liečivá na báze taxolu, cisplatiny, činidlá interkalujúca DNA a ďalšie.

Tieto farmaceutické kompozície možno podávať bukálnou cestou, parenterálnou cestou alebo lokálne vo forme topickej aplikácie na koži a sliznice alebo injekciou, a to intravenóznou alebo intramuskulárnou cestou.

Tieto kompozície môžu byť pevné alebo kvapalné a môžu sa nachádzať vo všetkých farmaceutických formách, ktoré sa bežne používajú v ludskej medicíne a akými sú napríklad obyčajné alebo cukrom potiahnuté tablety, pilulky, pastilky, želatínové kapsuly, kvapky, granuly, injekčné prípravky, masti, krémy a gély; ktoré možno pripraviť za použitia bežných metód. Účinnú zložku možno zabudovať spoločne s excipientmi, ktoré sa v týchto farmaceutických kompozíciách bežne používajú a ktorými sú napríklad mastenec, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové maslo, vodná alebo bezvodné vehikulá, mastné látky živočíšneho alebo rastlinného pôvodu, parafínové deriváty, glykoly a rôzne zmáčacie, dispergačné alebo emulgačné a konzervačné látky.

Podaná látka sa v konkrétnych prípadoch líši, v závislosti od voľby použitého produktu, stavu liečeného pacienta a liečenej chorobe, a môže sa napríklad pohybovať od 0,05 g/deň do 5 g/deň u dospelého alebo výhodne od 0,1 g/deň do 2 g/deň:

Východzí produkt obecného vzorca II, tzn. dichlór-2,653 purín, je známy a komerčne dostupný.

Pokial ide o východzie produkty obecných vzorcov III, V, VI, VII, XI, ΧΙα, XIV, XV a XVI, sú buď známe a komerčne dostupné, alebo pripraviteľné zvyčajnými, odborníkom v d^nom odbore známymi, metódami.

V súvislosti s komerčnými východzími produktmi obecných vzorcov III, V, VI, VII, XI,. XI_A, ' XIV, . XV a XVI možno napríklad spomenúť nasledujúce produkty obecného vzorca III: cyklopentanol, 3-hydroxytetrahydrofurán, 3-propanol, 3-hydroxytiofén alebo taktiež 2-butanol.

Medzi komerčnými produktmi obecného vzorca V možno spomenúť hydrochloridový produkt metyl-4-(amínometyl)benzoátu, etyl-4-aminobenzoátu, 4-aminobenzamidu, metyl-3-aminobenzoátu alebo taktiež 3-aminobenzamidu.

Ako komerčné produkty obecného vzorca XIV možno spomenúť trans-1,4-diaminocyklohexán alebo taktiež trans-4-aminocyklohexanol.

Najmä určité východzie produkty možno taktiež pripraviť z komerčných produktov napríklad tak, že sa podrobia jednej alebo viacej reakciám, ktoré sú popísané v odsekoch a) až 1) a prevádzané za vyššie popísaných podmienok.

Tu možno napríklad spomenúť:

ako produkt obecného vzorca VI fenylsulfonamid, 3brómfenylsulfonamid a 4-terc.butylfenylsulfonamid;

ako produkt obecného vzorca VII etyléndiamin;

ako produkt obecného vzorca XI izopropylsulfonylchlorid, parametoxyfenylsulfonylchlorid alebo taktiež trifluórmetánsulfonylchlorid;

ako produkt obecného vzorca XI_A 4-trifluórmétylbenzoylchlorid,4-anizoylchlorid, 4-chlórbenzoylchlorid a 2-chlór-4-nitrobenzoylchlorid;

ako produkt obecného vzorca XVII benzaldehyd, parametoxybenzaldehyd alebo taktiež parakyanobenzaldehyd.

Nasledujúca experimentálna časť poskytuje príklady týchto východzích produktov.

Ďalším predmetom vynálezu sú zlúčeniny obecných vzorcov VIII, IX, X, XII, XII_A, XIII, Mi, M₂ a M₃ ako nové priemyslové produkty.

Konkrétnym predmetom vynálezu sú farmaceutické kompozície obsahujúce aspoň jedno vyššie definované liečivo ako účinnú zložku.

Výhodnejším predmetom vynálezu sú vyššie definované farmaceutické . kompozície, ktoré sú ' použitelné ako antimitotické liečivá, a to najmä pri chemoterapii rakoviny alebo taktiež pri liečení lupienky, parazitózy spôsobenej napríklad hubami alebo jednobunečnými rastlinnými alebo živočíšnymi . mikroorganizmy, alebo taktiež pri liečení Alzheimerovej choroby.

Ďalším dôležitým predmetom vynálezu sú vyššie definované farmaceutické kompozície, ktoré sú použitelné ako antineurodegeneratívne liečivá, najmä pri liečbe neuronálnej apoptózy.

Ďalším výhodným predmetom vynálezu je použitie produktov vyššie definovaného obecného vzorca I pre výrobu liečiv určených pre chemoterapiu pri liečbe rakoviny, pre liečbu lupienky, parazitózy spôsobenej napríklad hubami alebo jednobunečnými rastlinnými' alebo živočíšnymi mikroorganizmami pre liečbu Alzheimerovej choroby alebo pre liečbu neurodegeneratívnych chorôb, najmä neuronálnej apoptózy.

Nasledujúce príklady majú iba ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.

Príklady prevedenia vynálezu

Príklad 1

Butyl-trans-4-[[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl9H-purín-6-yl]amino]metyl]benzoát, dihydrochlorid

Krok 1

9-Cyklopentyl-2,6-dichlór-9H-purín

Zmieša sa 378 mg dichlór-2,6-purínu, 5 ml tetrahydrofuránu, ' 0,27 ml cyklopentanolu, 787 mg trifenylfosfínu (P(fenyl)₃) a 0,46 ml DEAD (dietylazodikarboxylát) a reakčné médium sa cez noc mieša pri izbovej teplote a následne sa odparí do sucha. Surový produkt sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou na oxidu kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej CH₂Cl₂,AcOEt a cyklohexánom v pomere 50:25:25.

Týmto spôsobom sa získa 400 mg očakávaného produktu.

NMR v CDC1₃1,80 až 2,10 (m)

6H

2, 35 (m)

4, 98 (m) 8,15(s) 8,16(s)

2H CH₂' s cyklopentylu =C-N-CH-CH₂

-CH=N

IR spektrum CHCI3 1591; 1557; 1491 cm^-11747 cm¹ heterocyklické

C=O

Krok 2

Metyl-4- [ [ (2-chlór-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl) amino] metyl]benzoát

Zmieša sa 450 mg produktu získaného vo vyššie popísanom kroku 1, 10 ml butanolu, 347 mg hydrochloridu metyl-4(aminometyl)benzoátu a 290 mg uhličitanu draselného a reakčné médium sa približne 18 h mieša pri teplote približne 100 °C, načo sa nechá schladnúť na izbovú teplotu. Potom sa pridá 15 ml vody a nasleduje extrakcia 2x 50 ml CH₂C1₂ (metylénchlorid), sušenie, filtrácia, odparovanie rozpúšťadiel, následné ustálenie v izopropyléteri a sušenie za vákua pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 526 mg očakávaného produktu vo forme bezfarebných kryštálov.

IR spektrum CHCI3

NH 3424 cm ^_1 >=0 1720 cm ^_1 heterocyklické a aromatické 1619; 1575; 1528; 1499 cm ^-1

Krok 3

I

Butyl-trans-4-[[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl9H-purín-6-yl]amino]metyl)benzoát, dihydrochlorid

Zmieša sa 50 mg produktu získaného ,vo vyššie uvedenom kroku 2, 4 ml butanolu, 150 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa v priebehu približne 24 h ohreje na približne 150 °C, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Potom sa pridajú 4 ml éteru a nasleduje separácia a .preplákanie éterom a sušenie pri izbovej teplote. Po zachytení vo· 4 ml etanolu, sa pridajú 2 ml 1,4N roztoku HCI (kyseliny chlorovodíkovej) v etanole, načo nasleduje odparovanie. Týmto spôsobom sa získa 25 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO 0,92 (t)

1,40 (m)

1,67 (m)

4,23(t)

1,20 až 3,10 3,60 (maskované) 4,75(m)

4,85(bs)

7,55 až 7,90 AA’BB' 8,32 (bs)

0-C= c-ch₂ =C-N-CH + NH₃-CH fenyl-N-CH fenyl-CH₂-N-C= =C-fenyl-0

N=C-CH-N

Príklad 2 trans-(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-(fenylmetyl) -9(tetrahydro-3-furanyl)-9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Krok 1

(.+-.)-2, 6-Dichlór-9- (tetrahydro-3-furanyl) -9/í-purín

Zmieša sa 945 mg dichlór-2,6-purínu, 660 mg 3-hydroxytetrahydrofuránu, 7,96 g trifenylfosfínu (P (fenyl) ₃) a 20 ml tetrahydrofuránu, načo sa počas 10 min pridá 1,16 g DEAD (dietylazodikarboxylát) a reakčné médium sa mieša cez noc pri izbovej teplote a naleje do IM vodného roztoku NaH₂PO3. Potom sa prevedie extrakcia 3x 20 ml etylacetátu, načo nasleduje preplákanie 20 ml vody a následne 10 ml nasýteného vodného roztoku NaCl, vysušenie a odparenie do sucha. Po chromatografii na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, etylacetát a CH₃CN v pomere 70:15:15 nasleduje druhá chromatografia na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 50:50. Týmto spôsobom sa získa 878 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

NMR v DMSO

2,21 (m)

1H

2, 67 (m) 4,02 (m)

1H centrálny CH₂' s

4,16(m)

1H o-ch₂-ch

4,02 (m)

4,24(m) 1H 5,38 (m) 1H 8,26 1H

O-CH₂-CH₂

CH₂-CH-N

H₂

Krok 2

(.+-.)-2-Chlór-N- (fenylmetyl)-9-(tetrahydro-3-furanyl)-9Hpurín-6-amín

Zmieša sa 139 mg produktu získaného vo vyššie popísanom kroku 1, 2 ml butanolu a 0,06 ml benzylamínu a reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 95 °C a pri tejto teplote sa udržuje 5 h a 30 min. Reakčné médium sa potom nechá ochladiť na izbovú teplotu a kryštalizovať, načo nasleduje separácia, prepláchnutie 10 ml izopropanolu a sušenie za vákua pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 157 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

NMR v DMSO 2,15 (m) 1H

2,60 (m) 1H

3, 97 (m)

4,08(bd) J CH₂ v 2'

3,97 (m) “s >CH₂ v 5'

4,17 (m) 4,83(br s)

NH-CH₂ -fenyl

6, 50 (br)

5,30 (m)

7,25 až 7,40(m) 7,84(s)

NH-CH₂-fenyl H/ aromatický 5H H₂

Krok 3 trans (.+-.) -N2- (4-Aminocyklohexyl) -N6- (fenylmetyl) -9(tetrahydro-3-furanyl) -Ríŕ-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Zmieša sa 656 mg trans-1, 4-diaminocyklohexánu a 133 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 2 a reakčné médium sá ohreje na teplotu 130 °C až 150 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 5 h, načo sa nechá cez noc stať pri izbovej teplote. Potom sa reakčné médium vyberie v 10 ml vody a 20 ml etylacetátu a nechá sa usadiť, načo nasleduje reextrakcia 2x 5 ml etylacetátu, prepláchnutie 10 ml vody a 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušenie a odparenie do sucha. Po purifikácii na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny (NH₄OH) v pomere 98:2, sa pridá 1,5 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole a reakčné médium sa nechá kryštalizovať. Po nariedení 2 ml etylacetátu a ponechaní 1 h

I pri izbovej teplote sa prevedie separácia, načo nasleduje prepláchnutie 5 ml etylacetátu a sušeniu pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 98 mg očakávaného produktu vo forme krémovo bielych kryštálov.

NMR v DMSO

1,40 (m) 4H 2,04(d) 4H axiálny H cyklohexylu ekvatoriálny H cyklohexylu

2,30(m) 1H

2,50(maskované)

3,02(br m) 1H 3,72(br t) 1H 3,87 (m) 1H

4,10 (q) 1H

3,99(d) 2H

4,90(brs)

5, 08(m) 1H

7,26(m) 1H

7,34 (m) 2H

7, 43 (m) 2H H J >

8,08(bs) >2H 8,23(s) 1H 9,39 1H

CH-CH₂-CH₂-O axiálny H₄axiálny Ηχ ch₂-ch₂-o-ch₂CH2-CH2-O-CH2 NH-CH₂-fenyl NH-CH2-CH2-O' aromatický NH₂ (salifikovaný) N=CH-N mobilný

Príklad 3 trans-N2- (4-Aminocyklohexyl) -9- (1-etylpropyl) -N6- (fenylmetyl) 9H-purín-2,6-diamín, (2R, 3S)-2,3-dihydroxybutándionát

Krok 1

2,6-Dichlór-9-(1-etylpropyl)-9H-purín

Zmieša sa 1,32 mg dichlór-2,6-purínu, 2,75 g trifenyl fosfínu (P(fenyl) ₃), 35 ml tetrahydrofuránu, 1,13 ml pentanolu (10,5 mmol), reakčné médium sa mieša pri izbovej teplote a počas 15 min sa pridá 1,63 ml DEAD (dietylazodikarboxylátu) (10,5 mmol), načo sa v miešaniu pokračuje približne ďalších 20 h pri izbovej teplote a potom nasleduje naliatie do IM vodného roztoku NaH2PO₄, extrakcia 3x 10 ml etylacetátu, prepláchnutie 10 ml vody a následne 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušenie a odparenie do sucha. Po chromatografii na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 90:10 nasleduje druhá chromatografia na oxidu kremičitom, pri ktorej sa použije rovnaký eluent. Týmto spôsobom sa získa 1,12 gr očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2

2-Chlór-9-(1-etylpropyl)-N- (fenylmetyl)-9K-purín-6-amín

Zmieša sa 191 mg produktu získaného vo vyššie popísanom kroku 1, 2,5 ml butanolu a 0,115 ml benzylamínu a - reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 90 °C až 110 °C a pri tejto teplote sa udržuje 5 h. Reakčné médium sa potom nechá ochladiť na izbovú teplotu a kryštalizovať, načo nasleduje separácia, prepláchnutie 10 ml izopropanolu a sušenie za vákua pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 148 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 3 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(1-etylpropyl)-N6- (fenylmetyl)AH-purin-2,6-diamín, (2R,3S)-2,3-dihydroxybutándionát

Zmieša sa 456 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu a 131 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 2 a reakčné médium sa ohreje na teplotu 140 °C až 150 °C a pri tejto teplote sa udržuje 4 h, načo sa nechá ochladiť na izbovú teplotu. Po nariedení 5 ml vody a 5 ml etylacetátu sa reakčné médium nechá usadiť, načo nasleduje reextrakcia 2x 10 ml etylacetátu, preplákanie 10 ml vody a 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušenie a odparenie do sucha. Po purifikácii na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny (NH₄OH) v pomere 98:2, nasleduje salifikácia IM roztokom kyseliny mezovínnej v etanole a reakčné médium sa nechá kryštalizovať cez noc pri izbovej teplote, separuje, prepláka 10 ml etylacetátu a suší pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 97 mg očakávaného produktu vo forme béžovo ružových kryštálov.

NMR v DMSO
0,70(t)	6H
1, 81(m)	4H
1,22 (m)
1,37(m)	4H
l,92(d)
2,95(t)
3,57 (br	m)
3, 87(s)	2H
4,04 (m)	1H
7,20
7,29

(ch₃-ch₂)₂-ch (CH₃-CH₂)₂-CH axiálny H cyklohexylu ekvatoriálny H cyklohexylu axiálny H₄ axiálny H

NH-CH₂-fenyl =C-N-CH

7,36 .

7,85(s) 1H 6,16(d) 1H aromatický H N-CH-N=

NH-CH

7,85]bs)___ _

4,59(bs) >mobilný H's

Príklad A trans-9-Cyklopentyl-W2-(4-hydroxycyklohexyl)-N6-(fenylmetyl)9H-purín-2,6-diamín, hydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-9-cyklopentyl-N- (fenylmetyl) - 9íf-purín-6-amín

Zmieša sa 1,03 g produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 z príkladu 1, 15 ml butanolu a 0,59 ml benzylamínu a reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 90 °C až 100 °C a pri tejto teplote sa udržuje 4 h. Reakčné médium sa potom nechá ochladiť na izbovú teplotu a cez noc odstať. Po nariedení 10 ml izopropanolu, sa reakčné médium nechá 1 h stať pri izbovej teplote, načo nasleduje separácia, preplákanie 20 ml izopropanolu a sušenie za vákua pri teplote približne 50 °C. Po purifíkácii· na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 90:10 nasleduje rekryštalizácia z minimálneho množstva izopropanolu a sušenie za vákua pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 114 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2 £rans-9-Cyklopentyl-N2-(4-hydroxycyklohexyl)-N6-(fenylmetyl) 9Jí-purín-2, 6-diamín, hydrochlorid g trahs-1, 4-Aminocyklohexanolu sa mieša a· následne ohreje na teplotu 50 °C až 60 °C. Do takto ohriateho trans1,4-aminócyklohexanolu sa pridá 212 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a všetko sa ohreje na teplotu 140 °C až 150 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 4 h. Reakčné médium sa potom nechá ochladiť späť na teplotu 100 °C a pridá sa 10 ml vody. Potom sa reakčné médium nechá usadiť, pridá sa 10 ml vody a 20 ml etylacetátu a médium sa opäť zohreje na teplotu 70 °C. Potom sa pridá 10 ml vody a reakčné médium sa nechá cez noc stať pri izbovej teplote, potom sa nechá usadiť a nasleduje reextrakcia 2x 20 ml metylénchloridu s 20 % metanolu, zlúčenie organických fáz, preplákanie 10 ml vody a 10 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušenie a odparenie do sucha. Zvyšok sa následne rozpustí v minimálnom pridá sa 1,4N roztok etanole, reakčné médium množstve etanolu, chlorovodíkovej v kyseliny sa nechá kryštalizovať a nasleduje neriedenie v 5 ml etanolu, ostať stať 1 h pri izbovej teplote, separácia, preplákanie 10 ml etanolu a sušenie pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 215 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov. ' '

NMR v DMSO 1,30 (m) 4H l,70(m) 2H 1,80 až 2, 10 2,18(m) 2H 1,80 až 2,10 3,45(br m) 1H centrálny axiálny H cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu centrálny ekvatoriálny H cyklohexylu axiálny H₄

3,71 (br	m) 1H	axiálny Hi
4,75(m)	1H	-CH cyklopentyl
4,89(s,	br) 2H	N-CH₂-fenyl
7,26 (m)	1H
7,33(m)	2H *>	>
7,43(d)	2H J	‘ aromatický H
8,28		=N-CH=N
9,41 až	5,94 1H	mobilný

Príklad 5 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-(fenylmetyl) -9(tetrahydro-3-tienyl)-9H-purin-2,6-diamín, dihydrochlorid

Krok 1

2, 6-Dichlór-9-(tetrahydro-3-tienyl)-9tf-purín

Pri izbovej teplote sa zmieša 312 mg 3-hydroxytiofénu, 380 mg 2,6-dichlórpurínu, 6 ml tetrahydrofuránu, 786 mg trifenylfosfínu (P (fenyl) ₃), načo sa počas 10 min pridá 0,47 ml DEAD (dietylazodikarboxylát) a reakčné médium sa cez noc mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridá 10 ml IM vodného roztoku NaH₂PO₄, načo nasleduje extrakcia 3x 10 ml metylénchloridu, preplákanie 10 ml vody , s 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušenie a odparenie do sucha. Po purifikácii na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 75:25 a následne 90:10, sa pri izbovej teplote _yytvorí pasta s _5_ml izopropyléteru, načo nasleduje separácia, preplákanie 5 ml izopropyléteru a sušenie pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa získa 137 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2

2-Chlór-N-(fénylmetyl,-9-(tetrahydro-3-tienyl)-9#-purín-6-amín

Zmieša sa 120 mg produktu získaného vo vyššie popísanom kroku 1, 2 ml butanolu a 0,105 ml benzylamínu a reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 95 °C až 100 °C a pri tejto teplote sa udržuje 10 h. Médium sa potom nechá ochladiť na izbovú teplotu a nariedi 5 ml izopropanolu, načo nasleduje separácia, preplákanie 5 ml izopropanolu a sušenie za vákua pri teplote približne 30 °C. Týmto spôsobom sa získa 132 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 3 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-(fenylmetyl)-9(tetrahydro-3-tienyl)-9tf-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

400 mg trans-1,4-Diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu 60 °C až 70 °C, pridá sa 119 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 2, reakčné médium sa ohreje na teplotu 130 °C až 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 3 h, načo sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, pridá sa 5 ml vody a nasleduje extrakcia 3x 10 ml etylacetátu, preplákanie 10 ml vody a 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušenie a odparenie do sucha. Po purifikácii na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny (ΝΗ$ΟΗ) v pomere 98:2 nasleduje salifikácia 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole, dvojdňová kryštalizácia pri izbovej teplote, separácia, preplákanie 10 ml etanolu a sušenie pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 112 mg očakávaného produktu vo forme krémovo bielych kryštálov.

NMR v DMSO

1,37 (m) >1,53 (m)

2,04(d) 4H

2,45

2,55 (maskované) 2, 97 (m)

3,02 (maskované)

3,32(m)

3,24(m) 2H

3,73(t) 1H

4,90 (s, 1)

5,07 (m) 1H

7,27(m) 1H

7,35(m) 2H

4H axiálny H's cyklohexylu ekvatoriálny H's cyklohexylu

-S-CH2-CH2-CH

-S-CH2-CH2-CH predpokladaný axiálny H₄

-S-CH₂-CH axiálny Hi NH-CH₂-fenyl n=ch₂-n-ch7, 43 (m) 2H 8,33(s) 1H 8,11 (bs) aromatický H N=CH-N

9,49 (bs) mobilný H's

Príklad 6

Dihydrochlorid etyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9cyklopentyl- 9/í-pur í n- 6-yl ] amino ] benzoátu

Krok 1

Etyl-4-[(2-chlór-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl)amino]benzoát

Pri izbovej teplote sa do reakčnej nádoby zavedie 86 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 z príkladu 1, 2 ml n-butanolu a 66 mg etyl-4-aminobenzoátu a reakčné médium sa ponorí do kúpeľa, ktorého teplota je približne 100 °C a pri tejto teplote sa za stáleho miešania udržuje 7 h, načo sa nechá ochladiť na izbovú teplotu. Po ochladení nasleduje separácia, preplákanie éterom a na záver sušenie za vákua. Týmto spôsobom sa získa 74 mg očakávaného produktu vo forme béžového prášku.

NMR v DMSO
1, 33(ti	3H
4,30(a)	2H
1,72 (m)	2H
1,89(m)	2H
2,01 (m)	2H
2,18 (m)	2H
4,88 (q)	1H
7,95 2H

-CO-CH2-CH3

CH2 cyklopentylu CH2-CH-N

8,05 2H

AA' BB' N-fenyl-CO

8,53(s) 1H 10, 69

CH purínoyého kruhu NH

Krok 2

Dihydrochlorid etyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9cyklopentyl-5íf-purín-6-yl ] amino ] benzoátu

1,14 g trans-1,4-Diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 150 °C, načo sa pridá 386 mg produktu získaného vo vyššie popísanom kroku 1. Reakčné médium sa nechá 3 h a 30 min miešať a potom sa ochladí späť na izbovú teplotu. Pridá sa 10 ml vody, načo nasleduje separácia, preplákanie vodou, sušenie pri teplote približne 50 °C a zachytenie vo 110 mg vo 10 ml metanole. Pridajú sa 4 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole, načo nasleduje zahustenie do približne 4 ml, kryštalizácia, separácia, preplákanie etanolom a na záver sušenie pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 110 mg očakávaného produktu vo forme béžového prášku.

NMR v DMSO

1,32 (t) CO2-CH2-CH3

4,31 (q) CO2-CH2-CH3 l,39(m) 1,52.(m) 2,10(m)

2, 06(m)

3, 03(b) 3,68(bt) 4,85(b) 2,16(m)

1,70 a 1, 90 (m) 7, 98 (d) 2H axiálny CH₂ cyklohexylu ekvatoriálny CH₂ cyklohexylu trans-izomér axiálny H cyklopentylu

-N-CH cyklopentylu

CH2 v α-polohe cyklopentylu

CH₂ v β-polohe cyklopentylu

8,18 maskované SH AA' BB' -NH-fenyl-C= + -N=CH- + -NH₂7,58 až 9,28 až 11,13 mobilná absorpcia

Príklad 7 trans-N2- (4-Aminocyklohexyl) -9-cyklopentyl-N6- [2- [ (fenylmetyl) amino]etyl]-9H-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid

Krok 1

N- (2-Aminoetyl)-2-chlór-9-cyklopentyl-9H-purín-6-amín

Zmieša sa 3 g produktu získaného v kroku.1 z príkladu 1, 21 ml butanolu, 7,5 ml 1,2-etándiamínu, reakčné médium sa ohreje na teplotu 75 °C a pri tejto teplote sa udržuje 3 h. Rozpúšťadlo sa odparí a po chromatografii na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, sa získa 2,73 g očakávaného produktu vo.forme žltej živice.

IR spektrum CHCI3

NH 3423 cm ^_1 >=0 1685 cm ^_1 heterocyklus 1619; 1576; 1530; 1498 cm ^_1

Krok 2

2-Chlór-9-cyklopentyl-N- [2-[(fenylmetyl)amino]etyl]-Rtf-purín6-amín

Zmieša sa 141 mg produktu získaného vo vyššie popísanom kroku 1, 2 ml metanolu, 0,07 ml benzaldehydu, 0,1 ml kyseliny octovej a 0, 055 g NaBH₃CN a reakčné médium sa nechá stať pri izbovej teplote približne 4 h. Potom sa pridá 10 ml AcOEt a nasleduje preplákanie 2x 5 ml H2O, a následne 5 ml nasýteného vodného roztoku NaCI, vysušenie a odparenie rozpúšťadla. Po chromatografii na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučnä sústava použije CH2CI2, metanol a hydroxid amónny v pomere 90:10:1, sa získa 100 mg očakávaného produktu.

Krok 3 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2[ (fenylmetyl) amino] etyl]-9H-purín-2>, 6-diamín, trihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku. 3 z príkladu 1, pri ktorom sa vychádza z 0,090 g produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 2 a 277 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, načo sa reakčné médium ohreje na približne 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 2 h a purifikuje na oxidu kremičitom s CH₂Cl2z metanolom a hydroxidom amónnym v pomere 85:15:1,5. Produkt sa salifikuje 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Týmto spôsobom sa získa 70 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1, 34 (m) 2H “x l,46(m) 2H l,70(m)

1, 90 (m)

2, 04 (m)

2,14 (m) +

3, 03(bs)

3, 93 (bs ) axiálny H cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny CH₂'s cyklohexylu axiálny H₄axiálny Hi

3,23(bs) 3,67(predpokladá sa maskovanie)
	Λ l
4,23 (bs)	Λ 1 J c
4,75(m)	CH cyklopentylu
7, 42(m)
7,56(m)	-fenyl-
8,14(s)	N-CH-N
7, 97
8, 33

9,26 ' predpokladaný'mobilný H's

Príklad 8 trans-N2- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-Plí-purín6-yl]benzénsulfonamid, dihydrochlorid

Krok 1

N- [ [2-Chlór-9-cyklopentyl-9tf-purín-67_;yl] amino]benzénsulfonamid

Zmieša sa 257 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 z príkladu 1, 4 ml dimetoxyetánu (DME), 157 mg benzénsulfonamidu a 390 mg uhličitanu cézneho (CS2CO3), načo sa reakčné médium 2 h mieša pri teplote približne 100 °C. Pridajú sa 4 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 4 ml vody, načo nasleduje extrakcia 30 ml etylacetátu, sušenie, odparenie do sucha, rozriedenie v 5 ml éteru približne pri 50 ⁰ filtrácia, a sušenie

C. Týmto spôsobom sa získa 237 mg očakávaného produktu vo forme béžových kryštálov.

Krok 2 i

trans-N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9Jí-purín6-yl]benzénsulfonamid, dihydrochlorid

570 mg trans-1, 4-Diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 140 °C a pridá sa 188 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1. Reakčné médium sa nechá pri tejto teplote stať približne 5 h, načo sa nechá ochladiť na izbovú teplotu. Potom sa pridá 10 ml vody a nasleduje separácia a sušenie za vákua ..pri teplote. približne 50 °C. Po chromatografii na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 70:30:1, sa prevedie rozriedenie v 5 ml éteru a sušenie pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 40 mg očakávaného produktu vo forme hnedých kryštálov.

NMR v DMSO 1,32 (m) 2H >l,48(m) 2H 1,67 (m) 2H ,

1,87 (m) 2H

2,04 (maskované) 3,04(bs) 1H *>| >

axiálny H's cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu axiálny H₄

3,56(bt) 1H axiálny Hi

3H

1H aromatický.H's

4,70(m) 1H CH cyklopentylu

7,59 (m)

7, 96(m)

8,12 (s) 1H N=CH-N

8,04 predpokladaný mobilný H's

Príklad 9 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(1-metylpropyl)-N6(fenylmetyl)-9H-purín-2,6-diamín, (2R,3S)-2, 3-dihydroxybutándionát

Krok 1

(.+-.)-2,6-Dichlór-9-(1-metylpropyl)-9H-purín

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 3 a zmieša sa 1,32 mg dichlór-2,6-purínu, 2,75 g trifenylfosfínu (P(fenyl)₃), 35 ml tetrahydrofuránu a 0,96 ml 2butanolu, reakčné médium sa mieša pri izbovej teplote a približne počas 20 min sa pridá 1,63 'ml DEAD (dietylazodikarboxylát) , načo sa reakčné médium mieša cez noc pri izbovej teplote. Reakčné médium sa naleje do 10 ml IM roztoku NaH₂PO₄, načo nasleduje extrakcia 3x 10 ml etylacetátu, preplákanie 10 ml vody a následne 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušenie a odparenie do sucha. Po chromatografii na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 90:10 nasleduje ďalšia chromatografia na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije cyklohexán, etylacetát a metylénchlorid v pomere 70:15:15. Týmto spôsobom sa získa 1,27 g očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2 (,+-,)-2-Chlór-9-(1-metylpropyl)-K- (fenylmetyl)-9ff-purín-6amín

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 3 a zmieša sa 161 mg produktu získaného vo vyššie popísanom kroku 1, 3 ml butanolu a 0,132 ml benzylamínu, reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 90 °C až 110 °C, pri tejto teplote sa udržuje približne 5 h, načo sa nechá ochladiť na izbovú teplotu. Po kryštalizácii sa reakčné médium nariedi 10 ml izopropanolu, načo nasleduje separácia, preplákanie 10 ml izopropanolu a sušenie za vákua pri teplote približne 50 °C. Po chromatografii na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 50:50, sa získa 179 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 3 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(1-metylpropyl)-N6(fenylmetyl)-9H-purín-2, 6-diamín, (2R, 3S)-2,3-dihydroxybutándionát

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 3 a 388 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu 150 °C, načo sa pridá 107 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 2 a reakčné médium sa nechá približne 17 h stať pri teplote 140 °C až 150 °C, načo sa nechá ochladiť na izbovú teplotu. Potom, čo sa vyjme v 10 ml etylacetátu a vody v pomere 50:50, sa reakčné médium nechá usadiť, načo nasleduje reextrakcia 2x 10 ml etylacetátu, prepláchnutie 10 ml vody a 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušenie a odparenie do sucha. Po purifíkácii na oxide kremičitom, pri ktorej sa äko elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny (NH₄OH) v pomere 98:2, sa pridá 10 ml IM roztoku kyseliny metavínnej v etanole,, načo nasleduje kryštalizácia, separácia, preplákanie 2x 1 ml etanolu a sušenie pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 78 mg očakávaného produktu vo forme béžových kryštálov.

NMR	v DMSO
0,73	(t)	3H
1, 69	až	1, 99	(m)
1,44	(d)
4,27	(m)	1H
1,11	až	1,91	(m)
1,91	(d)
2,95	(t)
3,58	(m)
4,59	(bs)	2H
6,17	(d)	<1H
7,19	(m)	1H
7,28	(m)	2H

CH3-CH2-CH-CH3

CH₃-CH₂-CH-CH₃

CH3-CH2-CH-CH3

CH3-CH2-CH-CH axiálny H cyklohexylu ekvatoriálny H cyklohexylu axiálny H₄ axiálny Hi fenyl-CH₂-NH

NH-CH

7,34(m) 2H 7,77 až 7,74 9,24 aromatické H's

N=CH-N

7, 81

predpokladaný mobilný H's

Príklad 10 trans-N- (2- ( (2- ( (4-Aminocyklohexyl) amino) -9-cyklopentyl-9/ípurín-6-yl)amino)etyl)-4-metylbenzénsulfonamid, dihydrochlorid

Krok 1

N- [2- [ (2-Chlór-9-cyklopentyl-9/í-purín-6-yl) amino] etyl] -4metylbenzénsulfónamid

Zmieša sa 280 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 z príkladu 7, 3 ml metylénchloridu, 0,17 ml NEt₃ (trietylamín) a 230 mg chloridu kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej, načo sa reakčné médium približne 30 min mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridajú 2 ml vody, nasleduje extrakcia 2x 5 ml metylénchloridu, prepláchnutie 5 ml vody, sušenie, odparovanie, rozriedenie v éteri, separácia a sušenie. Týmto spôsobom sa získa 345 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N- (2- ( (2- ( (4-Aminocyklohexyl) amino) -9-cyklopentyl-9Jípurín-6-yl)amino)etyl)-4-metylbenzénsulfonamid, dihydrochlorid

Zmieša sa 320 mg produktu získaného vo vyššie popísanom kroku 1 a 844 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje na približne 140 °C, pri tejto teplote sa udržuje približne 3 h a po uplynutí tejto doby ochladí na 80 °C. Potom sa pridá 5 ml AcOEt a následne 10 ml teplej vody. Reakčné médium sa potom nechá ochladit späť na izbovú teplotu, nasleduje extrakcia 2x 10 ml etylacetátu, prepláchnutie 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a sušenie. Po purifikácii chromatografiou na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 90:10:1, sa pridá 1,5 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole, načo nasleduje kryštalizácia, filtrácia, prepláchnútie 5 ml éteru a sušenie za vákua. Týmto spôsobom sa získa 173 mg očakávaného produktu vo’ forme bielych kryštálov.

NMR v DMSO 1,39 (m) 2H

1,53 (m) 2H l,71(m) 2H l,90(m) 2H 2,07(maskované)

t axiálny H cyklohexylu

Ί

2,18(m)	2H	J; CH₂'s cyklopentylu
2,34 (s)	3H	fenyl-CHa
3,10(m)	3H	1(CH₂)2^-NH + predpokladaný	axiálny
3, 71(m)	3H	1(CH₂)₂-NH + predpokladaný	axiálny
4,76 (m)	1H	CH cyklopentylu
7,29 2H

7,65 2H AA'BB' 8,10(bs) <3H 7,54 8,26 8, 81

-fenyl-SO₂NH₂ + N=CH-N predpokladaný mobilný H's

Príklad 11

Dihydrochlorid etyl-trans(.+-.)[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]9- (tetrahydro-3-furanyl) -9H-purín-6-yl]amino]benzoátu

Krok 1

Etyl(.+-.)-4-[[2-chlór-9-(tetrahydro-3-furanyl)-9H-purín-6yl]amino]benzoát

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 2, pri ktorom sa vychádza z 181 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 z príkladu 2 a 3 ml butanolu a namiesto benzylamínu sa použije 124 ml etylaminobenzoátu. Týmto spôsobom sa získa 214 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

NMR v DMSO 2,31 (m)

2,55 (m)	2H			CH-CH2-CH2
3,91 (m)	2H			-0-CH2-CH
5,22 (m)	2H			0-CH2-CH
3,86 (m)	1H

			S-
4,14(m)	1H	-		o-ch₂-ch₂
1,33(t)
4,30 (q)				CO2-CH3-CH2
7,95 až	8, 03	AA'BB'	N-fenyl-C=
8,41 (s)	1H			N=CH-N

10,71 (s) =C-NH

Krok 2

Dihydrochlorid etyl-trans) [(2-((4-aminocyklohexyl)amino]9-(tetrahydro-3-furanyl)-9H-purín-6-yl]amino]benzoátu

Použije sa rovnaký postup ako· v kroku 3 z príkladu 2, pri ktorom sa vychádza z 200 mg produktu získaného vo vyššie popísanom kroku 1 a 600 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu. Po purifikácii na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metanol a trietylamín (TEA) v pomere 95:5, sa prevedie salifikácia 1 ml až 2 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole, načo nasleduje nariedenie 3 ml etylacetátu, státie 2 h pri izbovej teplote, separácia, prepláchnutie 5 ml etylacetátu a sušenie pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 110 mg očakávaného produktu vo forme ružovo béžových kryštálov.

NMR v DMSO 1, 32(t) 4,30(q)

1,30 až 1·, 60

2,07

2,36(m)

2,50(m) 3,02 3, 69 3, 86(m)

CO2-CH2-CH3

C0₂ -CH2-CH3 axiálny H's cyklohexylu ekvatoriálny H's cyklohexylu

CH₂ v polohe 4 CH₂-N+

CH-NC=

4, 13(m)

CH₂ v polohe 5

3,97 (m)

4,05(m)	J	CH₂ v polohe 2
5,17(bs)		h₃
7,96 až	8,17	-fenyl-O-
8,17		slabo absorpčný mobilný NH₃
9,ll(s)	až 11,07 (s)	NH
7,56		ďalší mobilný H's

Príklad 12 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-(2-aminoetyl)-9-cyklopentyl9H-purín-2, 6-diamín, trihydrochlorid

Zmieša sa 160 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 z príkladu 7, .10 ml butanolu a 690 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje ná 'približne 150 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 4 dni. Po chromatografii na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučné sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 70:25:05 sa prevedie salifikácia 1,4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 'etanole. Týmto spôsobom sa získa 60 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO 1,25 až 1,55 1,60 až 2,23

3, 11 3,77 axiálny H's cyklohexylu ekvatoriálny H's cyklohexylu a CH₂'s cyklopentylu

CH-+N =C-NH-CH83

3, 05

3, 68(b) 4,77 (bs) 8,16 (bs) =C-N-CH₂

N=C-N-CH mobilný H's

Príklad 13 trans- (.+-,)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-[(3-jódfenyl)metyl]-9(tetrahydro-3-furanyl)-9H-purín-2,6-diamín (2R_r 3S) -2,3dihydroxybutándionát

Krok 1

(.+-.)-2-Chlór-N-[(3-jódfenyl)metyl]-9-(tetrahydro-3-furanyl)9H-purín-6-amín

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 2, pri ktorom sa vychádza zo 133 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 z príkladu 2 a 2. ml butanolu a namiesto benzylamínu sa použije 0,2 mg 3-jódbenzénmetánamínu (1,1 ekviv.). Týmto spôsobom sa získa 208 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

NMR v CDC13

2,16(m)

2, 61 (m) 3,97 (m)

CH₂ v polohe 4

4,19(m)

CH₂ v polohe 5

3,98 (m)

4, 09(bd)	-	CH₂ v	polohe 2
5,31 (m)		h₃
6,57(bs)		NH
7,07 (t)		H₅'
7,34 (d)
7,62 (d)		H₄' a	H₆'
7,73 (bs)		H₂'	t
7,90(s)		CH=N

Krok 2 trans(.+-.)-N2 -(4 -Aminocyklohexyl)-N6- [(3-jódfenyl)metyl]-9(tetrahydro-3-furanyl)-9H-purín-2,6-diamín, (2R, 3S)-2, 3dihydroxybutándionát

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 2, pri ktorom sa vychádza z 187 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 470 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu. Po purifikácii na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny (NH₄OH) v pomere 98:2, a salifikácii IM roztokom kyseliny metavínnej v etanole, sa reakčné médium nechá cez noc stať pri izbovej teplote, načo nasleduje separácia, prepláchnutie 10 ml etylacetátu a sušenie pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 137 mg očakávaného produktu vo forme béžových kryštálov.

NMR v DMSO l,29(m) l,93(d) axiálny CH₂' s cyklohexylu ekvatoriálny CH₂'s cyklohexylu

2,27(m)

2, 40(m)	J	2H O-CH₂-CH₂
2,95(bt)	1H	axiálny H₄
3, 60(m)	1H	axiálny Ηχ
3,77 až	4, 00	4H v prebytku
4,08 1H		CH₂-O's
4,56(bs)	2H	fenyl-CH₂-NH
4,94 (m)	1H	-N-CH-CH2-O
6,31 (d)	<1H	NH-CH
7,ll(t)	1H	H_S'
7, 35(d)	1H
7,57 (d)	1H	H/ , H₆'
7,71 (s)	1H	h₂'
7, 73(s,	1H	N=CH-N
7,99		predpokladaný	mobilný H
Príklad	14

Sodná sol kyseliny £rans-4((2-(4-aminocyklohexyl)amino)-9cyklopentyl-9J/-purín-6-yl) amino) benzoovej

Do reakčnej nádoby sa pri izbovej teplote zaviedlo 240 mg produktu z príkladu 6, 10 ml etanolu a následne 1 ml nátrium(.+-.) “2-chlór-W-propyl-9-(tetrahydro-3-furanyl)-9Hpurín-6-amínu, reakčné médium sa približne 20 h miešalo pri izbovej teplote, približne 3 h ohrievalo na približne 95 °C a cez noc sa udržalo na izbovej teplote, následne vysušilo odparením, rozriedilo v kyseline octovej a následne v éteri, vysušilo pri približne 50 °C, čím sa získalo 244 mg očakávaného produktu vo forme béžových kryštálov.

NMR v DMSO

1,17 (m) _2H l,26(m) 2H 1,67 (m) 1,83 (m) 1,98 (m) 12H 2,08(m)

2,53 (maskované)

3, 65(ml) 1H

4, 68 (m) 1H 6,43(d) <1H 7,76 2H

7,91 2Η 7,88(s) 1H 9,28 axiálny H's cyklohexylu ekvatoriálny H's cyklohexylu +

CH₂'s cyklopentylu axiálny H₄ axiálny Ηχ

CH cyklopentylu

-HN-CHAA' BB' NH-fenyl-CHO -N=CH-N predpokladaný mobilný H

Príklad 15 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-propyl-9-(tetrahydro-3furanyl)-PH-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Krok 1

(.+-.)-2-chlór-M-propyl-9-(tetrahydro-3-furanyl)-9H-purín-6amín

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 2 a vychádza sa zo 181 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 2 a 3 ml butanolu a namiesto benzylamínu sa použije 0,062 ml 1-propánamínu. Týmto spôsobom sa získa 136 mg očakávaného produktu vo forme béžových kryštálov.

NMR v DMSO_______

1,02 (t) CH₃-CH₂-CH₂-NH₂

1,71 (m) CH₃-CH₂-CH₂-NH₂

3, 59 (m) CH₃-CH₂-CH₂-NH₂

2,17(m)

2, 61 (m) 3,99 (m)

CH₂ v polohe 4

4,09(bd) 3, 99(m)

CH₂ v polohe 2

4,19(m)

6,04 a 5,80 7,89(s)

CH₂ v polohe 5 rozpustené NH CH=N

Krok 2 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-propyl-9-tetrahydro-3furanyl) -9J7-purín-2, β-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 2, pri ktorom sa vychádza zo 109 mg produktu získaného vo vyššie popísanom kroku 1 a 445 mg trans-l, 4-diaminocyklohexánu. Po purifikácii na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny (NH₄0H) v pomere 98:2, sa prevedie salifikácia 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Týmto spôsobom sa získa 78 mg očakávaného produktu vo forme kryštálov.

NMR v DMSO

0,94_(t) 3H 1,65 (m) 2H

3,58(bs, maskované)

1,37 až 1,52 2, 08

3,05(bn) 1H 3,72(bt) 1H 8,12(bs)

9,32(bs) <1H ch₃-ch₂-ch₂-nh-_ __ ch₃-ch₂-ch₂-nh ch₃-ch₂-ch₂-nh axiálny H's cyklohexylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄ axiálny H₃

N=CHN = mobilný H's (NH₂) mobilný H

Príklad 16 trans-N- [2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purín6-yl]-4-(1-metyletyl)benzénsulfonamid, dihydrochlorid

Krok 1

N-[[2-Chlór-9-cyklopentyl-9tf-purín-6-yl]amino]-4-(1-metyletyl) benzénsulfonamid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 8 a 257 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 z príkladu 1, sa zmieša s 4 ml dimetoxyetánu (DME), 390 mg. uhličitanu cézneho (Cs₂CO₃) a 199 mg 4-(1-metyletyl)benzénsulfonamidu namiesto benzénsulfonamidu. Reakčné médium sa potom približne 2 h 30 min mieša pri teplote približne 100 °C, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu a okyslí 4 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, načo nasleduje extrakcia 2x 10 ml etylacetátu, vysušenie a odparenie do sucha. Prevedie sa kryštalizácia z 5 ml éteru, načo nasleduje separácia a sušenie pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa získa 187 mg očakávaného produktu vo forme bezfarebných kryštálov.

Krok 2 trans-N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9/í-purín6-yl]-4-(1-metyletyl)benzénsulfonamid, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 8 a 456 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 150 °C, načo sa pridá 168 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a reakčné médium sa pri tejto teplote 150 °C udržuje približne 3 h a 30 min, načo sa nechá' ochladiť na izbovú teplotu. Pridá 10 ml vody, načo nasleduje separácia, prepláchnutie 5 ml vody a sušenie za vákua pri teplote približne 50 °C. Prevedie sa okyslenie na hodnotu pH 4 až pH 5, nasleduje' extrakcia 10 ml etylacetátu a produkt vo vodnej fáze sa odparí do sucha. Po rozpustení v 5 ml etanolu, sa pridá 5 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole, načo nasleduje odparenie do sucha a rozriedenie v 5 ml éteru. Týmto spôsobom sa získa 42 mg očakávaného produktu vo forme kryštálov.

NMR v DMSO

1,22(d) 6H CH₃-CH

2,98(m) 1H CH₃-CH

1,33 (m) 2H

1,53 (m) 2H 1,68 (m) 2H 1,88 (m) 2H 2,06(m) 8H

3, 00(maskované) 3,57 (m)

4,71(m) 1H axiálny H's cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu +ekvatoriálny CH₂'s cyklohexylu axiálny H₄axiálny H_xCH cyklopentylu

7,88 2Η J ΑΑ'ΒΒ' iPr-fenyl-SO₂8,11 (s) 1H N=CH-N

5,10

7,43 2Η

8,22

Príklad 17 predpokladaný mobilný Hs trans-W2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-(2-[[(4metoxyfenyl)metyl]amino]etyl]-9H-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-9-cyklopentyl-N- [2-[[(4-metoxyfenyl)metylamino]etyl]9H-purín-6-amín

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 7, pri ktorom sa vychádza z 280 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 z príkladu 7,4 ml metanolu, 0,2 ml 4metoxybenzaldehydu, 0,2 ml kyseliny octovej a 100 mg NaBH₃CN a reakčné médium sa približne 6 h mieša pri izbovej teplote. Pridá sa 10 ml AcOEt, načo nasleduje postupné prepláchnutie 2x 5 ml H2O, 5 ml nasýteného vodného roztoku NaCI, vysušenie a odparenie rozpúšťadla. Po chromatografii na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije CH₂C1₂, metanol a hydroxid amónny v pomere 90:10:1, sa získa 208 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[(4metoxyfenyl)metyl]amino]etyl]-9H-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 7, pri ktorom sa vychádza z 186 mg produktu získaného vo vyššie popísanom kroku 1, 490 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 10 h. Prevedie sa purifikácia na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije dichlórmetán, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, a následne salifikácia 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Týmto spôsobom sa získa 60 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1,38 (m) 2H

1,55 (m) 2H _J 1,71(m)

1, 90 (m)

2,05 (maskované) axiálny H's cyklohexylu

2,17(m)

2, 06(m)

3, 04 (m,b) 3,23(bs) 2H

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄

3,99(bs) 2H 3, 71(m)

3,78 (s) 4,15(s) 2H nh-ch₂-ch₂-nh axiálny Hi O-CH₃

NH-CH₂-fenyl

4,77 (m) 6, 96 2H

CH cyklopentylu

7,51 2H .. AA'BB' 8,24{S) 1H 8, 12 8,70

O-fenylN=CH-N9,42

predpokladaný mobilný H's

Príklad 18 trans -N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[(7-metoxy1,3-benzodioxol-5-yl)metyl]amino]etyl]-9H-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-9-cyklopentyl-W- [2-[[(7-metoxy-l,3-benzodioxol-5yl)metyl]amino]etyl]-9tf-purín-6-amín

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 7, pri ktorom sa vychádza z 280 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 z príkladu 7, 4 ml metanolu, 250 mg 7-metoxy1,3-benzodioxol-5-karboxaldehydu namiesto benzaldehydu, 0,2 ml kyseliny octovej a 0,9 ml tetrahydrofuránu a reakčné médium sa nechá 4 h stať pri izbovej teplote. Potom sa pridá 100 mg NaBHaCN a reakčné médium sa približne 3 h mieša pri izbovej teplote. Pridá sa 10 ml AcOEt, načo nasleduje postupné prepláchnutie 2x 5 ml H20 a 5 ml nasýteného vodného roztoku NaCl, vysušenie, odparenie rozpúšťadla a purifikačná chromatografia na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 90:10:1. Týmto spôsobom sa ziska 311 mg očakávaného produktu vo forme béžových kryštálov.

Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-W6-[2-[[(7-metoxy1, 3-benzodioxol-5-yl)metyl]amino]etyl]-9H-purín-2,6-diamin, trihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 7, pri ktorom sa vychádza zo 65 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1, a 743 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu. Reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 3 h, načo nasleduje nariedenie 10 ml vody, extrakcia 2x 10 ml etylacetátu, prepláchnutie 10 ml NaCi (nasýtený vodný roztok) a sušenie nad MgSO₄. Prevedie sa salifikácia 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole, načo nasleduje filtrácia, prepláchnutie 5 ml etanolu a sušenie pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 161 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1,35 (m) 2H

1,53 (m) 2H axiálny H's cyklohexylu

1,70(m)	2H
1,89 (m)	2H			CH₂'s cyklopentylu
			1 \|
2,06 (maskované)	1 J
2,15 (m)	2H
3, 03 (m,b) 1H		axiálny H₄
3,21(bs)	2H
3,96(bs)		J		NH-CH₂-CH₂-NH
3, 70(bt)				axiálny Hi
3, 83(s)				O-CH3
4,12(s)	2H			NH-CH2-fenyl
4,76 (m)	1H			CH cyklopentylu
6, 01(s)	2H			O-CH2-O
6,84 (d)
6,96 (d)		}		h₄, h₆
8,24 (s)	1H			N=CH-N-
9, 42	*	►
8, 63				predpokladané mobilné H's
8,08

Príklad 19 trans-N2-(9-Aminocyklohexyl)-N6- [2-[[[4-chlór-3-trifluór metyl)fenyl]metyl]amino]etyl]-9-cyklopentyl-PH-purín-2, 6 diamín, trihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-N- [2^· [ [ [4-chlór-3-trifluórmetyl) fenyl]metyl] amino]etyl]-9-cyklopentyl-9H-purín-6-amín

Použije sa rovnaký postup ako vo vyššie uvedenom kroku 1 z príkladu 7 a vychádza sa zo 4 ml metanolu, 292 mg 4-chlór-3(trifluórmetyl)benzaldehydu namiesto benzaldehydu a 0,2 ml kyseliny octovej. Získané reakčné médium sa približne 3 h mieša pri izbovej teplote. Pridá sa 100 mg NaBH₃CN a reakčné médium sa opäť mieša približne 3 h pri izbovej teplote. Pridá sa 10 ml AcOEt, načo nasleduje postupné prepláchnutie 2 x 5 ml H₂O a 5 ml nasýteného vodného roztoku NaCl, vysušenie a odparenie rozpúšťadla. Po purifikácii. chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 90:10:1, sa získa 367 mg očakávaného produktu vo forme béžových kryštálov.

Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-[2-[[[4-chlór-3(trifluórmetyl) fenyl]metyl] amino] etyl] -9-cyklopentyl-9Jí-purín2,6-diamín, trihydrochlorid '

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 7, pri ktorom sa vychádza z 320 mg produktu získaného vo vyššie popísanom kroku 1 a 770 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu. Získané reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 3 h. Po purifikácii chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere _85j25:1,5, sa prevedie salifikácia 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole, načo nasleduje filtrácia, prepláchnútie 5 ml etanolu a na záver sušenie pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 166 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO l,35(m) 2H

1,54 (m) 2H l,70(m) 2H

1,90 (m) 2H 2,03 (maskované) 2,16(m) 2H 2,03(m)

3, 03 (m,b) 1H 3,72 (bt)

9,28(bs) 2H 4,00(bs)

4,34(bs) 2H

4, 78(m) 1H 7,94 (dd) 1H 7,77 (d) 1H 8,15(d) 1H 8,33(s) 1H 8,11 l·

-í .

i >

ί

J axiálny H's cyklohexylu

CH₂' s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄axiálny Hi nh-ch₂-ch₂-nh NH-CH₂-fenyl CH cyklopentylu H₅'

H₆'

H₃'

N=CH-N8,84

9,73 predpokladané mobilné H's

Príklad 20 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[(difenylmetyl) amino] etyl] -9íf-purín-2, 6-diamín, trihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-9-cyklopentyl-N- [2-((difenylmetyl)amino]etyl]-9Hpurín-6-amín

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 7, pri ktorom sa vychádza zo 141 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 z. príkladu 7, 2 ml metanolu, 0,7 ml (15 ekviv.) benzaldehydu a 0,1 ml kyseliny octovej.· Potom sa získané reakčné médium približne 3 h mieša pri izbovej teplote. Po uplynutí tejto doby sa pridá 55 mg kyanoborohydridu sodného (NaBHaCN) a reakčné médium sa 1 h mieša pri izbovej teplote. Pridá sa 10 ml AcOEt, načo nasleduje postupné prepláchnutie 2x 5 ml H₂O a 5 ml nasýteného vodného roztoku NaCI, vysušenie a odparenie rozpúšťadla. Po purifikácii chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 70:30, sa produkt rozriedi v hexáne. Týmto spôsobom sa získa 143 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N2- (4-Aminocyklohexyl) -9-cyklopentyl-Nŕ>- [ [ (difenylmetyl) amino] etyl] -9íf-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 7, pri ktorom sa vychádza z 90 mg produktu získaného vo vyššie popísanom kroku 1 a 222 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, a reakčné médium sa približne 2 h ohrieva na teplotu približne

140 °C. Po purifikácii chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, sa prevedie salifikácia 1,4N roztoku HCI v EtOH, nasleduje filtrácia, premytie 5 ml EtOH a vysušenie pri približne 50 °C.

NMR v DMSO

1,37(m) 2H

1,53 (m) 2H 1,72 (m)

1,90 (m)

2,04 (m)

2,18(m)

3,04(bs) 1H 3,24(bs) 2H !

3,97 (bt)

3,68 (bt ) 1H 4,29(bs) 2H 4,75(m) 1H ,7,34 (m)

7, 61(bs) 10 H 8,19 8,08 axiálny H's cyklohexylu ekvatoriálny H's cyklohexylu a CH₂'s cyklopentylu axiálny H₄

NH-CH₂-CH₂-NH Hi axiálny NH-CH₂-fenyl =C-N-CH aromatické

N=CH-N8, 68 predpokladané mobilné H's

Príklad 21

Dihydrochlorid kyseliny trans-4-[[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino]-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl]amino]metyl]benzoovej

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 1 a vychádza sa 741 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, ktorý sa ohreje na približne 140 °C, načo sa pridá 500 mg produktu získaného v kroku 2 z príkladu 1 a reakčné médium sa ponechá pri tejto teplote približne 3 h. Potom sa ochladí späť na izbovú teplotu, pridá sa 5 ml H₂O a reakčné médium sa prefiltruje. Zrazenina sa vyníma v 10 . ml etanolu, načo sa pridajú 3 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole a nasleduje filtrácia nerozpustnej časti a odparenie do sucha. Zvyšok sa rozriedi v éteri a nakoniec suší- pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa získa·45 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1,34 (m) 2H

l,48(m) 2H J		axiálny H's cyklohexylu
1,70 2H
1,89 2H	i	CH₂'s cyklopentylu
	1 > . J 1	¹
2,01 (maskované)	1 J
2,17 2H
2,01 (m)		ekvatoriálny H's cyklohexylu
3,01(bs) 1H		axiálny H₄
3,68(bt) 1H		axiálny Ηχ
4,76(m) 1H		CH cyklopentylu
4,91(bs) 2H		HN-CH2-fenyl

100

7,50 2Η

Ί

7,91 2Η J” ΑΑ'ΒΒ' fenyl-CHO

8, 01

9,2 6 predpokladaný mobilný H's

Príklad 22

Trihydrochlorid metyl-trans-4-[[[2[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino]-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl]amino]etyl]amino]metyl]benzoátu

Krok 1

Metyl-4- [ [ [2- [ (2-chlór-9-cyklopentyl-9/f-purín-6-yl) amino]etyl]amino]metyl]benzoát

Použije sa rovnaký postup ako .v kroku 2 z príkladu 7 a vychádza sa z 280 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku >1 z i príkladu 7, 4 ml metanolu, 230 mg metyl-4formylbenzoátu namiesto benzaldehydu a 0,2 ml kyseliny octovej. Získané reakčné médium sa potom 5 h mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridá 100 mg NaBH₃CN a reakčné médium sa opäť približne' 1 h mieša pri izbovej teplote. Pridá sa 10 ml AcOEt, načo nasleduje postupné prepláchnutie 2 x 5 ml H₂O, 5 ml nasýteného vodného roztoku NaCl, vysušenie a odparenie rozpúšťadla. Po purifikácii chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 95:05:0,5, sa získa 260 mg očakávaného produktu.

Krok 2

101

Trihydrochlorid metyl-trans-4-[[[2[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9/í-purín-6-yl] amino] etyl] amino]metyl]benzoátu i · !

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 7 a vychádza sa z 256 mg produktu získaného vo vyššie popísanom kroku 1 a 700 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu. Získané reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 4 h, načo nasleduje extrakcia 3x 10 ml etylacetátu a prepláchnutie 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Po purifikácii chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, sa prevedie salifikácia 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole, načo nasleduje filtrácia, prepláchnutie 5 ml EtOH a na záver sušenie pri približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 70 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1,38 (m) 2H

1,52 (m) 2H 1,70 až 1,89 axiálny H's cyklohexylu

2,06 (maskované) až 2,17 2,04 (m)

3,04(bs) 1H 3,28(bs) 2H

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄

4,00(bs) 3,72(bt)

1H nh-ch₂-ch₂-nh axiálny Hi

102

4,32(bs) 4,77

2H

3, 88(s) 7,74 2H 7,98 2H 7,69 2H 7,89 2H 8,33

AA'BB'

8, 13

NH-CH₂-fenyl CH cyklopentylu CO₂-CH₃ fenyl-CO₂-CH₃ fenyl-CO₂H

N=CH-N

8, 90 predpokladané mobilné H's

9, 48

9, 68

Príklad 23 trans-N2- (4-Aminocyklohexyl) -N6- [4-kyanofenyl)metyl] amino]etyl]-9-cyklopentyl-9H-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-N- [2- [ [ (4-kyanofenyl)metyl] amino] etyl] -9-cyklopentyl9Jí-purín-6-amín

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 7 a vychádza sa z 280 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 z príkladu 7, 184 mg 4-kyanobenzaldehydu namiesto benzaldehydu, 4 ml metanolu, 0,2 ml kyseliny octovej a 0,5 ml tetrahydrofuránu. Získané reakčné médium sa potom približne 5 h mieša pri izbovej teplote. Pridá sa 100 mg NaBH₃CN a médium sa 1 h mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridá 10 ml AcOEt a

103 nasleduje postupné prepláchnutie 2 x 5 ml H₂O a 5 ml nasýteného vodného roztoku NaCl, vysušenie a odparenie rozpúšťadla. Po purifikácii chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxylamín v pomere 95:05:0,33, sa získa 347 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2 ťrans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6- [4-kyanofenyl)metyl]amino]etyl]-9-cyklopentyl-9H-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 7 a vychádza sa z 250 mg produktu získaného vo vyššie popísanom kroku 1 a 720 mg trans-l,4-diaminocyklohexánu. Získané reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 4 h, načo nasleduje vynímanie v 10 ml H₂O, extrakcia 3x 10 ml etylacetátu a prepláchnutie 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po purifikácii chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxylamín v pomere 85:15:1,5, sa prevedie salifikácia 1,4N' roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole, načo nasleduje filtrácia, prepláchnutie 5 ml etanolu a na záver sušenie pri 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 222 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO l,36(m) 2H

1,55 (m) 2H l,70(m) 2H l,89(m) 2H axiálny H's cyklohexylu cyklopentylu

104 )

i y

i

2,05(maskované) ^J2,17 (m) 2H 2, 04 (m)

3,04(bs) 1H 3,73(bt) 1H 3,28(bs) 2H ekvatoriálny H's axiálny H₄axiálny Ηχ cyklohexylu

4,02(bs) 2H 4,33(bs) 2H 4,78 (m) 1H 7,83 2H nh-ch₂-ch₂-nh NH-CH₂-fenyl CH cyklopentylu

7,88 2H AA'BB'

8,39(bs) 1H 8, 19 fenyl-CN

N=CH-N

9,02 l· predpokladané mobilné H's

Príklad 24 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[3,4,5trimetoxyfenyl)metyl]amino]etyl]-9H-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-9-cyklopentyl-N- [2-[[(3,4,5-trimetoxyfenyl)metyl]amino]etyl]-9H-purín-6-amín

105

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 7 a vychádza sa z 280 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 z príkladu 7, 275 mg 3,4,5-trimetoxybenzaldehydu namiesto benzaldehydu, 4 ml metanolu a 0,2 ml kyseliny octovej. Získané reakčné médium sa potom 5 h mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridá 100 mg NaBH₃CN a reakčné médium sa približne 1 h mieša pri izbovej teplote. Pridá sa 10 ml AcOEt, načo nasleduje postupné prepláchnutie 2 x 5 ml H2O a 5 ml nasýteného vodného roztoku NaCI, vysušenie a odparenie rozpúšťadla. Po purifikácii chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 95:05:0,33, sa získa 305 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[3,4,5trimetoxyfenyl) metyl] amino] etyl] -9Jí-purín-2, 6-diamín, trihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako. v kroku 3 z príkladu 7 a vychádza sa z 297 mg produktu získaného vo vyššie popísanom kroku 1 a 735 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu. Získané reakčné médium sa· ohreje na teplotu približne 140 °C a pri fejto teplote sa udržuje 3 h a 30 min, načo nasleduje naliatie do 10 ml H₂0, extrakcia 3 x 10 ml etylacetátu a prepláchnutie 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po purifikácii chromatografiou na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, sa prevedie salifikácia 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole, načo nasleduje filtrácia, prepláchnutie 5 ml etanolu a na záver sušenie približne pri

106 teplote 50 ’C.

NMR v DMSO l,38(m) 2H

1,52(m) 2H 2,07(m)

3, 04(ml) 1H

3,73 (čiastočne maskované) 1,70 axiálny H's cyklohexylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄ axiálny Hi

1,98

2, 18

4,78

3,24(ml) 2H

4,02(bs) 2H

3, 68(s)

3,80(s) 3H 1

4,15

8,11 (b) až 8,35(b) 1H 5, 48

C-CH₂C

N-CH N-cyklopentyl

NH-CH₂-CH₂-NH o-ch₃

N-CH₂-C=H₂ CH's tetrasubstituovaný kruh N=CH-N

7,75 8,11

8, 99

9, 57 predpokladaný mobilný H's

Príklad 25 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-[2-[[(4-chlórfenyl)metyl]107 amino]etyl]-9-cyklopentyl-9H-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-N-[2-[[(4-chlórfenyl)metyl]amino]etyl]-9-cyklopéntyl9fl-purín-6-amín

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 7 a vychádza sa z 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 197 mg 4-chlórbenzaldehydu namiesto benzaldehydu, 4 ml etanolu a 0,2 ml kyseliny octovej a reakčné médium sa 5 h mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridá 100 mg NaBH₃CN a reakčné médium sa približne 1 h mieša pri izbovej teplote. Pridá sa 10 ml etylacetátu, načo nasleduje prepláchnutie 2x5 ml H₂O a následne 5 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušenie a odparenie rozpúšťadla. Po purifikácii chromatografiou na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 95:05:0,33, sa získa 258 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-[2-[[(4-chlórfenyl)metyl]amino] etyl]-9-cyklopentyl-9JT-purín-2, 6-diamín, trihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 7 á vychádza sa z 242 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 680 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje približne na 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 3 h a 30 min, načo sa naleje do vody a nasleduje extrakcia 3x 10 ml etylacetátu a prepláchnutie 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po purifikácii chromatografiou na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v

108 pomere 85:15:1,5, sa prevedie salifikácia 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole, načo nasleduje filtrácia, prepláchnutie 5 ml etanolu a nakoniec sušenie pri približne 50 °C.

NMR v DMSO 1,37 (m) 2H

1,54 (m) 2H l,70(m) 2H axiálny H's cyklohexylu

1, 89(m)	2H ^J	CH₂' s
2,05(maskované)
2,17 (m)	2H
2, 05 (m)		ekvatoriálny
3,05(bs)	1H	axiálny H₄
3, 25 (bs)	2H
3,99(bs)	2H }	NH-CH₂-CH₂-NH
3, 77(bt)	1H	axiálny Hi
4,12(bs)	2H	HN-CH₂-fenyl
4,78(m)	1H	CH cyklopentylu
7,47 2H
7,63 2H	AA'BB' l·	-fenyl-Cl
8, 35(bs)	1H	N=CH-N
8,13	•i

cyklopentylu cyklohexylu

8, 91

9, 61 ►

predpokladané mobilné H's

109

Príklad 26 trans-N- [2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentýl-9H-purín[

6-yl]-3-brómbenzénsulfonamid, dihydrochlorid

Krok 1

3-Bróm-N-[[2-chlór-9-cyklopentyl-9-purín-6-yl]amino]benzénsulfonamid príkladu 1, 4 ml cézneho (CS2CO3) a benzénsulfonamidu.

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 8, pričom sa vychádza z 257 mg produktu získaného v kroku 1 z dimetoxyetánu (DME), 390 mg uhličitanu

236 mg 3-brómbenzénsulfonamidu namiesto

Získané reakčné médium sa mieša približne 2 h a 30 min pri teplote približne 100 °C, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu a okyslí 4 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Potom nasleduje extrakcia 2 x 10 ml etylacetátu, sušenie, odparenie do sucha, rozriedenie 5 ml éteru, separácia a na záver sušenie pri izbovéj teplote. Týmto spôsobom sa získa 356 mg očakávaného produktu vo forme béžových kryštálov.

Krok 2 trans-N-[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purín6-yl]-3-brómbenzénsulfonamid, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 8 a 400 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 150 °C, pridá sa 319 mg produktu získaného vo vyššie popísanom

110 kroku 1, a pri tejto teplote 150 °C sa reakčné médium udržuje cez noc, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Potom nasleduje chromatografia na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije dichlórmetán, metanol a hydroxid amónny 70:30:1. Pridajú sa 4 ml etanolu a 4 ml 1)4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole, načo nasleduje odparenie do sucha, rozriedenie v 10 ml éteru a etylacetátu v pomere 50:50 a sušenie za vákua pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 231 mg očakávaného produktu vo forme béžových kryštálov.

NMR v DMSO 1,34 (m) 2H

1,50 (m) 2H 1,68 (m) 2H axiálny H's cyklohexylu

1,87 (m) 2H 2,07(maskované) 2, 07

3,05(bs) 1H 3,60(bt) 1H 4,71(m) 1H 7,54(t) 1H 7, 80 (ddd) 1H 7,95(dt) 1H 8,09(t) 1H 8,18(bs)

8,14

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄axiálny Hi CH cyklopentylu. .

H₅'

H₆'

H/

H₂'

N=CH-N predpokladaný mobilný H's

111

Príklad 27 trans-N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9//-purín6-yl]-3-(trifluórmetyl)benzénsulfonamid, dihydrochlorid

Krok 1

N- [[2-chlór-9-cyklopentyl-9tf-purín-6-yl]amino]-3-trifluórmetylbenzénsulfonamid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 8 a vychádza sa z 257 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 príkladu 1, 4 ml dimetoxyetánu (DME) , 390 mg uhličitanu cézneho (CS2CO3) a 225 mg 3-trif luórmetylbenzénsulfonamidu namiesto benzénsulfonamidu. Získané reakčné médium sa približne 2 h a 30 min mieša pri teplote približne 100 °C, načo sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, okyslí 4 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, nasleduje extrakcia 2 x 10 ml etylacetátu, vysušenie a odparenie do sucha, rozriedenie v 10 ml éteru,·separácia a sušenie pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa získa 273 mg očakávaného produktu vo forme bezfarebných kryštálov.

Krok 2 trans-N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9ŕí-purín6-yl]-3-(trifluórmetyl)benzénsulfonamid, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 8 a 286 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 150 °C a pridá sa 222 mg produktu získaného v kroku 1. Získané reakčné médium sa pri tejto teplote 150 °C udržuje 3 h, načo sa ochladí na teplotu 110 °C, pri ktorej sa udržuje cez noc a

112 potom opäť 2 h pri 150 °C. Potom sa reakčné médium nechá ochladiť na izbovú teplotu. Prevedie sa chromatografia na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije dichlórmetán, metanol a hydroxid amónny v pomere 70:30:1, načo sa pridá 5 ml etanolu a 4 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etänole. Potom nasleduje odparenie do sucha, rozriedenie v 5 ml éteru a etylacetátu v pomere 50:50 a sušenie za vákua pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 166 mg očakávaného produktu vo forme béžových kryštálov.

NMR v DMSO 1, 33 (m) 2H

l,49(m) 2H J	axiálny H's cyklohexylu
l,67(bs) 2H
l,86(bs) 2H
2,08(maskované)	CH₂'s cyklopentylu
2,05	ekvatoriálny H's cyklohexylu
3,04 (bs) 1H	axiálny H₄
3,60 (bt ) 1H	axiálny Hi
4,71(bs) 1H	CH cyklopentylu
7,82(bt) 1H	H₅'
7,96(bd) 1H	h₄'
8,, 24 (m) 2H	h₆' , h₂'
8,16 (maskované)	N=CH-N
8,16	predpokladaný mobilný H's

Príklad 28 trans-N-[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-PH-purín113

6-yl]-4-(1,1-dimetyletyl)benzénsulfónamid, dihydrochlorid

Krok 1

N- [ [2-Chlór-9-cyklopentyl-9/í-purín-6-yl] amino] -4- (1,1-dimetyletyl )benzénsulfonamid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 8 a vychádza sa z 257 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 z príkladu 1, 4 ml dimetoxyetánu (DME) , 390 mg uhličitanu cézneho (Cs₂CO₃) a 213 mg 4-(1,1-dimetyletyl)benzénsulfonamidu namiesto benzénsulfonamidu. Získané reakčné médium sa približne 4 h mieša pri teplote približne 100 °C, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu a pridajú sa 4 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 5 ml vody, nasleduje extrakcia 40 ml etylacetátu, sušenie, odparenie do sucha, rozriedenie v 10 ml éteru, separácia a sušenie pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa získa 253 mg očakávaného produktu vo forme béžových kryštálov.

Krok 2 trans-N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9íf-purín6-yl]-4-(1,1-dimetyletyl)benzénsulfónamid, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 8 a 286 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 150 °C a pridá sa 217 mg produktu získaného vo vyššie popísanom kroku 1. Získané reakčné médium sa udržuje približne 5 h pri tejto teplote, načo sa nechá ochladiť na izbovú teplotu. Potom nasleduje chromatografia na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid,

114 metanol a hydroxid amónny v pomere 70:30:1, a rozpustenie v 10 ml etanolu. Potom sa pridajú 4 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole, načo nasleduje odparenie do sucha, rozriedenie v 10 ml éteru a sušenie pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa získa 107 mg očakávaného produktu vo forme

I béžových kryštálov. '

NMR v DMSO l,31(s) tBu

1,34 (čiastočne maskované)

1,54(m) 1 axiálny H's cyklohexylu

1, 69(m)

1,88 (m)

2,05(maskované) i

I >

I

J CH₂' s cyklopentylu

2, 05

3,04(bs) 1H

3, 58 (bt) 1H

4, 71 (m) 1H

7,59 2H

7,89 2H AA'BB' }

8,16(bs) >3H N=CH-N ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄axiálny Hi GH cyklopentylu

O₂S-fenyl-tBu + predpokladané mobilné H's

Príklad 29 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-propyl-9-(tetrahydro-3115 tienyl)-9H-purín-6-amín dihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-N-propyl-9- (tetrahydro-3-tienyl) -£tf-purín-2, 6-diamín 'i ,

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 5 a vychádza sa zo 160 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 z príkladu 5, 3 ml butanolu a namiesto benzylamínu ša použije 0,100 ml 1-propanamínu a reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 80 °C až 85 °C a pri tejto teplote sa udržuje 24 h, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Potom nasleduje odparenie do sucha, rozriedenie v 10 ml etylacetátu pri izbovej teplote, separácia, prepláchnutie 10 ml a sušenie za vákua pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 123 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-propyl-9-(tetrahydro-3tienyl)-9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 5 a vychádza sa zo 400 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu a 106 mg produktu získaného vo vyššie popísanom kroku 1, reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 140 °C až 145 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 6 h, načo sa nechá ochladiť na izbovú teplotu. Po purifikácii na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny (NH₄OH) v pomere 98:2, sa prevedie salifikácia 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole a získa sa 30 mg očakávaného produktu vo forme ružovo béžových kryštálov.

116

NMR v DMSO
0,94(t) 3H	CH₂-CH₂-CH₂-NH
1,64 (m) 2H	CH2-CH2-CH2-NH
3,55 (maskované)	CH2-CH2-CH2-NH
1,43(m) 4H	axiálny H's cyklohexylu
2, 07 (bt ) 4H	ekvatoriálny H's cyklohexylu
2,43(m) maskované	S-CH2-CH2
2,98(m) 2H	S-CH2-CH2
3,05 (maskované)	predpokladaný axiálny H₄
3,72(bt) 1H	axiálny Hi
3,27 (m)	S-CH₂-CH
5, 03(m) 1H	S-CH₂-CH
8,01(bs) 3H	N=CH-N + mobilný H's
8,18(bs)
9,06 bs) }	mobilný H's

Príklad 30 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-[(3-jódfenyl)metyl]9(tetrahydro-3-tienyl)-9H-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-N-[(3-jódfenyl)metyl]-9-(tetrahydro-3-tienyl)-9Hpurín-6-amín

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 5, pričom sa vychádza zo 160 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 5, 3 ml butanolu a namiesto benzylamínu sa použije

0,114 ml 3-jódbenzénmetánamínu a reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 80 °C až 85 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 30 h, nechá ochladiť späť na izbovú teplotu,

117 nariedi 3 ml izopropanolu a udržuje približne 1 h pri teplote približne 0 °C. Potom nasleduje separácia, prepláchnutie 5 ml izopropanolu a sušenie za vákua pri teplote približne 50 °C. Po purifikácii na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 90:10, sa získa 173 mg očakávaného produktu vo forme bi'eložlťých kryštálov.

Krok 2 trans (.+-.) -N2- (4-Aminocyklohexyl) -N6- [ (3-jódfenyl) metyl] 9(tetrahydro-3-tienyl)-9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 5, pričom sa vychádza zo 330 mg. trans-1,4-diaminocyklohexánu a 137 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1, reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 140 °C až 145 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 6 h, načo sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a nechá cez noc odstať. Po purifikácii na oxidu kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny (NH₄OH) v pomere 98:2, sa prevedie salifikácia kyselinou chlorovodíkovou v etanole, načo nasleduje separácia a sušenie pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa forme hnedoružových kryštálov.

mg očakávaného produktu vo

NMR v DMSO

1,35(m)

Ί l,49(m) 4H J

2,02(bd) 4H

2,42

Ί

2.54 čiastočne maskované J axiálny H's cyklohexylu ekvatoriálny H's cyklohexylu

S-CH₂-CH₂ ] 18

2,97 (m)	3H	S-CH₂-CH₂ + H₄ predpokladaný
3, 27(m)	2H	s-ch₂-ch
3,71 (bt)	čiastočne	maskované axiálne Hi
4,80(bs)	2H	NH-CH₂-fenyl
5,05 (m)	1H	N-CH-CH₂-S—
7,16(t)	1H	h₅'
7,45(d)	1H

7, 64 (d) 1H 7,80(s) 1H

8, 04 (bs) >2H

H/ , H₆' h₂'

N=CH-N + predpokladané mobilné H's

8, 33 (bs)

9,37 (bs) predpokladané mobilné H's

Príklad 31 trans(.+-.)-N2- (4-Aminocyklohexyl)-N6-fenyl-9-(tetrahydro-3tienyl)-977-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-N-fenyl-9-(tetrahydro-3-tienyl)-PH-purín-6-amín

0,055 ml anilínu. Získané reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 80 °C až 85 °C, pri ktorej sa udržuje 20 h, potom sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, nariedi 5 ml izopropanolu, udržuje približne 1 h pri teplote približne 0

119 °C, načo nasleduje separácia, prepláchnutie 5 ml izopropanolu a sušenie za vákua pri teplote približne 50 °C. Po purifikácii na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 90:10, sa získa 173 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-fenyl-9-(tetrahydro-3tienyl)-9Jí-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 5, pričom sa vychádza z 536 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu a 156 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1, reakčné médium' sa ohreje na teplotu približne 140 °C až 145 ⁹C a pri tejto teplote sa udržuje približne 4 h a 30 min, načo sa ochladí späť na izbovú teplotu. Po purifikácii na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny (NH₄OH) v pomere 98:2, sa prevedie salifikácia 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole, načo nasleduje separácia, prepláchnutie a sušenie pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 145 mg očakávaného produktu vo forme ružovo béžových kryštálov.

NMR v DMSO 1,39 (iti)

1,52 (m) 4H J	axiálny H's cyklohexylu
2,074H	ekvatoriálny H's	cyklohexylu
2,46(maskované) —i
2, 60 (m) 1H -T	-CH₂-CH₂-S
3, 00(m) 3H	- CH₂-CH₂-S + predpokladaný	axiálny H₄
3,32(m) 2H	-CH-CH₂-S

120

5,13(m) 1H 3,71(m) 1H 7,ll(t) 1H

-CH-CH₂-S axiálny Η_χ

7,39(t) 2H 7,94(d) 2H aromatický H

8,08(bs) >2H

N=CH-N + mobilný H's

8, 86

10, 52 predpokladané mobilné H's

Príklad 32

Dihydrochlorid etyl-trans4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-(tetrahydro-3-tienyl)-9tf-purín-6-yl]amino]benzoátu

Krok 1

Etyl-4-((2-chlór-9-(tetrahydro-3-tienyl)-9H-purín-6-yl)amino)benzoát

100 mg etyl-4-aminobenzoátu. Získané reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 80 °C až 85 °C a pri tejto teplote sa udržuje 30 h, nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, nariedi 3

121 ml izopropanolu, umiestni približne na 1 h pri teplote približne 0 °C, načo nasleduje separácia, prepláchnutie 5 ml izopropanolu a sušenie za vákua pri teplote približne 50 °C. Po purifikácii na oxide kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej¹ metylénchloridom a etylacetátom v pomere 90:10 sa získa 202' mg očakávaného produktu vo forme krémovo bielych kryštálov.

Krok 2

Dihydrochlorid etyl-trans(.+-.)-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino]-9-(tetrahydro-3-tienyl)-9H-purín-6-yl]amino]benzoátu

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 5, pričom sa vychádza z 513 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, ktorý sa ohreje na teplotu približne 70 °C až 75 °C a do ktorého sa pridá 181 mg produktu získaného v kroku 1. Získané reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 140 °C až 145 °C a pri tejto teplote sa udržuje 4 h a 30 min, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Po purifikácii na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny (NH₄OH) v pomere 98:2, a po salifikácii 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole sa prevedie separácia, ' načo nasleduje prepláchnutie 10 ml etanolu a sušenie pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 150 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

NMR v DMSO l,33(t) 3H 4,31 (q) l,45(m) 4H 2,08(bt) 4H ch₃-ch₂-o ch₃-ch₂-o axiálny H's cyklohexylu ekvatoriálny H's cyklohexylu

122

2, 43(dd)
2,58(dd)	J CH₂ v polohe 4
2,98(m) 2H	CH₂ v polohe 5
3,00 (maskované)	axiálny H/
3, 31(m) 2H	CH₂ v polohe 2
3,70(bt) IH	axiálny Hi'
5,12(m) IH	h₃
7, 95 2H
8,16 2H AB	NH-fenyl-C=0
8,08(maskované)	N=CH-N
8,08

	►
8,83	predpokladané
10,73

Príklad 33 trans-(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(tetrahydro-3-tienyl)N6-[4-(trifluórmetoxy)fenyl]-9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-9-(tetrahydro-3-tienyl)-N- [4-(trifluórmetoxy)fenyl]9/í-purín-6-amín

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 5, pričom sa vychádza zo 160 mg produktu získaného v kroku 1 z

123 príkladu 5, 3 ml butanolu a namiesto benzylamínu sa použije

0,081 ml 4-(trifluórmetoxy)benzylamínu, reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 80 °C až 85 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 20 h, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, nariedi 3 ml izopropanolu, udržuje približne 1 h približne pri teplote' 0 °C. Potom nasleduje separácia, prepláchnutie 5 ml izopropanolu a sušenie za vákua pri teplote približne 50 °C. Po purif ikácii na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 90:10, sa získa 203 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(tetrahydro-3-tienyl)-N6[4- (trifluórmetoxy) fenyl) -9Jí-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 5, pričom sa vychádza zo 186 mg produktu získaného v kroku 1 a 513 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 140 °C až 145 °C a pri tejto teplote sä udržuje 4 h a 30 min, potom sa nechá ochladiť na izbovú teplotu. Po purifikácii na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny (NH₄OH) v pomere 98:2, a salifikácii 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole, sa prevedie separácia, načo nasleduje prepláchnutie 10 ml etanolu a sušenie pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 117 mg očakávaného produktu vo forme ružovo béžových kryštálov.

NMR v DMSO l,39(m) }

1, 52 (m) 4H axiálny H's cyklohexylu

124

2,06(bt) 4H 2, 42 (m) ekvatoriálny H's cyklohexylu

2,59(m)

2,99(m)

3,00 (maskované) 3,31 (m)

5,10(m) 1H 3,69(bt) 1H 7,33 2H

8, 09 2H AB 8,04 >2H 8, 60

S-CH₂-CH₂ s-ch₂-ch₂ predpokladaný axiálny H₄

S-CH₂-CH s-ch₂-ch predpokladaný axiálny Ηχ

O-fenyl-N

N=CH-N + mobilný H's

10, 35 predpokladané mobilné H's

Príklad 34 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-fenyl-9-(tetrahydro-3furanyl)-9#-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Krok 1

(.+-.)-2-Chlór-N-fenyl-9-(tetrahydro-3-furanyl)-9H-purín-6 -amín

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 2, vychádza sa z 200 mg (0,77 mmol) produktu získaného v kroku 1 príkladu z 2 a 3 ml butanolu a namiesto benzylamínu sa použije 0,088 ml anilínu (0,96 mmol). Týmto spôsobom sa získa 213 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

125

Krok 2 trans (.+-.) -N2- (4-Aminocyklohexyl) -N6-fenyl-9- (tetrahydro-3furanyl)-9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 2, pričom sa vychádza zo 198 mg produktu získaného v kroku 1 a 716 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu. Po purifikácii na oxide kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej metanolom a hydroxidom amónnym (NH₄OH) v pomere 98:2 a salifikácii 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole sa získa 169 mg očakávaného produktu vo forme ružovo béžových kryštálov.

NMR v DMSO l,39(m) 2H

1,53 (m) 2H	axiálny H's
2,08(m) 4H	ekvatoriálny
2,38 (m)lH
2,55 (maskované) '	o-ch₂-ch₂
3,03(bs) 1H	axiálny H₄
3,73(bt) 1H	axiálny Hi
3,89(m) 1H	Ί
4,13(m) 1H	o-ch₂-ch₂
4,04(m) 2H	-0-CH2-CH
5,14(m) 1H	N-CH_
7,10(t) 1H Λ
	*
7,38(t) 2H ^J	aromatický H

7,93(d) 21H

126

8,06(bs) <3H 8,68 až 10,36

CH-N + NH₂mobilný H's

Príklad 35 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(tetrahydro-3-furanyl)N6-[(4-trifluórmetoxy)fenyl]-9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Krok 1

(.+-.)-2-Chlór-9-(tetrahydro-3-furanyl)-N-[4-(trifluórmetoxy) fenyl]-9Jí-purín-6-amín

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 2, pričom sa vychádza z 200 mg (0,77 mmol) produktu získaného v kroku 1 z príkladu 2 a 3 ml butanolu a namiesto benzylamínu sa použije 0,130 ml 4-(trifluórmetoxy)benzylamínu (0,96 mmol). Týmto spôsobom sa získa 72 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(tetrahydro-3-furanyl)N6-[(4-trifluórmetoxy)fenyl]-9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 2, pričom sa vychádza zo 153 mg produktu získaného v kroku 1 a 433 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu. Po purifikácii na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metanol a

127 hydroxid amónny (NH₄OH) v pomere 98:2, a po salifikácii 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole sa získa 114 mg očakávaného produktu vo forme krémovo bielych kryštálov.

ŇMR v DMSO

1,38 (m) 2H

1,51 (m) 2H 2,07(bt) 4H 2,36(m) 1H

2,50 (maskované) 3,03(bs) 1H 3,70 (maskované) 3,88 (maskované) axiálny H's cyklohexylu ekvatoriálny H's cyklohexylu

O-CH2-CH2 axiálny H₄ predpokladaný axiálny Hi

4, 12(m)	1H J.	O-CH2-CH2
4,02(d)	2H	O-CH2-CH
5, 10(m)	1H	N-CH
7,31 2H
8, 09 2H	1 J	AA'BB' NH-fenyl-OCF₃
8, 00(bd)	<3H	N=CH-N + NH₂
8, 41 (s)	až 10,18(s)	mobilný H's

Príklad 36 trans-N2- (4-Aminocyklohexyl) -9- (1-etylpropyl) -Nó-propyl-R/fpurín-2,6-diamín dihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-9- (1-etylpropyl) -7V-propyl-P/í-purín-6-amín

128

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 3 a vychádza sa z 200 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 3 a 4 ml butanolu a namiesto benzylamínu sa použije 0,129 ml propylamínu. Reakčné médium sa mieša pri izbovej teplote, načo sa ohreje na teplotu približne 80 °C až 85 °C a pri tejto teplote sa udržuje 5 h. Po uplynutí tejto doby sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu a potom nasleduje odparenie do sucha, rozriedenie v 5 ml pentánu pri izbovej teplote, separácia, prepláchnutie a na záver sušenie pri teplote približne 50 °C. Po purifikácii na oxidu kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 90:10, sa získa 145 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2 trans-N2- (4-Aminocyklohexyl) -9- (1-etylpropyl) -N6-propyl-9íľpurín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3. z príkladu 3, pričom sa vychádza zo 121 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 489 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu a reakčné médium sa ohreje na teplotu 140 °C až 150 °C a pri tejto teplote sa udržuje 9 h. Po uplynutí tejto doby sa ochladí na 70 °C až 80 °C, nariedi 20 ml vody a etylacetátu v pomere 50:50 a nechá usadiť. Potom nasleduje prepláchnutie 10 ml vody a 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušenie a odparenie do sucha. Po purifikácii na oxide kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej metanolom a hydroxidom amónnym (NH₄OH) v pomere 98:2 a po salifikácii 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole sa získa 114 mg očakávaného produktu vo forme kryštálov.

129

NMR V DMSO

0,77 (t) 6H	CH3-CH2-CH
0,95(t) 3H	CH₃-(CH₂)₂
l,39(m)
l,49(m) 4H J.	axiálny H's cyklohexylu
1,65 (m) 2H	ch₃-ch₂-ch₂-nh
1,92 (m) 4H	ch₂-ch₃
2,07(m) 4H	ekvatoriálny H's cyklohexylu
3,05(bs) 1H	axiálny H₄
3,56(bs)	nh-ch₂-ch₂-ch₃
3,68(bt) 1H	axiálny Hi
4,19(m)	N-CH
8,08(bs) 3H	NH₂ + N=CH-N
8,22 až 9,22	predpokladané mobilné H's

Príklad 37 trans-N2- (4-Aminocyklohexyl) -9- (1-etylpropyl) -N6-fenyl-9Hpurín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-9- (1-etylpropyl) -N-fenyl-9//-purin-6-amín

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 3, pričom sa vychádza z 200 mg (0,77 mmol) produktu získaného v kroku 1 z príkladu 3, 4 ml butanolu a namiesto benzylamínu sa použije 0,088 ml (0,96 mmol) anilínu. Reakčné médium sa mieša pri izbovej teplote a následne ohreje na teplotu 80 °C až 85 °C a pri tejto teplote sa udržuje 22 h. Po uplynutí tejto doby sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, nariedi 4 ml izopropanolu, nechá 2 dni stať pri teplote približne 0 °C,

130 načo nasleduje separácia, prepláchnutie 10 ml izopropanolu a sušenie pri teplote približne 50 °C. Po purifikácii na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 90:10, sa získa 104 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(1-etylpropyl)-N6-fenyl-9Hpurín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 3, pričom sa vychádza z 97 mg produktu získaného v kroku 1 a 350 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu a reakčné médium sa ohreje na teplotu 140 °C až 150 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 4 h, potom sa ochladí na 70 ^PC až 80 °C a nariedi 20 ml vody a etylacetátu v pomere 50:50 a nechá usadiť, načo nasleduje prepláchnutie 10 ml vody a 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušenie a odparenie do sucha. . Po purifikácii na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny (NH₄OH) v pomere 98:2, a po salifikácii 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole sa získa 66 mg očakávaného produktu vo forme kryštálov.

NMR v DMSO

0,82 (t) 6H CH3-CH21,96 (maskované) CH3-CH2

1,39 (m)

1,52 (m) 4H 2,08 (m) 3,02(bs) 1H 3,70(tt) 1H 4,32 (m) axiálny H's cyklohexylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄axiálny Ηχ n-ch-ch₂131

7, 11

Ί )

I !

7,39 ^J

Ί, 93

8,03(bs) >2Η 8,78 až 10,40 aromatické H's

NH₂ + N=CH-N mobilný H's

Príklad 38 trans-N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9/í-purín6-yl]-4-etoxybenzénsulfonamid, dihydrochlorid

Krok 1

N-[[2-Chlór-9-cyklopentyl-PH-purín-6-yl]amino]-4-etoxybenzénsulfonamid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 8, pričom -sa vychádza z 257 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1, 4 ml dimetoxyetánu (DME), 390 mg uhličitanu cézneho (Cs₂CO₃) a 201 mg 4-etoxybenzénsulfonamidu namiesto benzénsulfonamidu. Získané reakčné médium sa približne 2 h a 30 min mieša pri teplote približne 100 °C.a po uplynutí tejto doby sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, okyslí 4 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, načo nasleduje extrakcia 2x 10 ml etylacetátu, sušenie, filtrácia, odparenie do sucha, rozriedenie v 10 ml éteru a sušenie pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa získa 325 mg očakávaného produktu vo forme béžových kryštálov.

132

Krok 2 trans -N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9íf-purín6-yl]-4-etoxybenzénsulfonamid, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 8 a 400 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 150 °C a potom sa pridá 295 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1. Získané reakčné médium sa pri tejto teplote udržuje približne 7 h a 30 min, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Prevedie sa purifikačná chromatografia na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 70:30:1 a následne 90:10:1. Potom sa pridá 10 ml etanolu a 3 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole, načo nasleduje odparenie do sucha, rozriedenie v 10 ml éteru a sušenie za vákua pri teplote približne 60 °C. Týmto spôsobom sa získa 146 mg očakávaného produktu vo forme béžových kryštálov.

NMR v DMSO

1,34 (maskované)

1,51(m)	2H	J axiálny H's cyklohexylu
l,34(t)		ch₃-ch₂=o
4,12 (a)	2H	ch₃-ch₂-o
1,67 (m)	2H

l,86(m) 2H	' CH₂ 's cyklopentylu
2,05(maskované)
2,05(bd)	ekvatoriálny H's	cyklohexylu
3,03(bs) 1H	axiálny H₄
3,57(bt) 1H	axiálny Hi

133

4,71(m) 1H

7,08 2H

Ί ?

7, 89 2H AA'BB' J

8, 11

4,79

CH cyklopentylu

O-fenyl-SO₂N=CH-N + NH₂

8,27 l· mobilný H's

Príklad 39 trans-N-[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purín6-yl]-9-brómbenzénsulfonamid, dihydrochlorid

Krok 1

4-Bróm-N-[[2-chlór-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl]amino]benzénsulfónamid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 8, pričom sa vychádza z 257 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1, 4 ml dimetoxyetánu (DME), 390 mg uhličitanu cézneho (Cs₂CO3) a 236 mg 4-brómbénzénsulfonamidu namiesto benzénsulfónamidu a reakčné médium sa mieša približne 2 h 30 min pri teplote približne 100 ^QC, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, okyslí 4 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Potom nasleduje extrakcia 2x 10 ml etylacetátu, sušenie, filtrácia, odparenie do sucha, rozriedenie v 10 ml éteru a sušenie pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa získa 226 mg očakávaného produktu vo forme béžových kryštálov.

134

Krok 2 trans-N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9/í-purin6-yl]-4-brómbenzénsulfonamid, : dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 8 a 228 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 150 °C, pridá sa 182 mg produktu získaného v kroku 1 a reakčné médium sa pri tejto teplote udržuje približne 8 h. Prevedie sa chromatografla na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 80:20:1, potom sa pridá 10 ml etanolu a 4 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole, načo sa reakčné médium nechá cez noc stať, odparí do sucha, rozriedi v 10 ml éteru a suší za vákua pri teplote približne 60 °C. Týmto spôsobom sa získa 74 mg očakávaného produktu vo forme béžových kryštálov.

NMR v DMSO

1,34 (m) 2H

1,50 (m) 2H 2, 07(m) 4H

3,04(bs) 1H 3,58(bt) 1H 4, 70 (m) 1H axiálny. H's cyklohexylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny. H₄ axiálny Hi

N-CH cyklopentylu

1,68 (m) 2H

1,87 (m) 2H 2,07 (m) 4H

CH₂'s cyklopentylu

135

7,75

7, 88 8,01 (s)

8,03(bs) 3H

Príklad 40 }

S j

AA'BB' -fenylN-CH=N + mobilný H's trans-N- [2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purín6-yl]-4-metylbenzénsulfonamid, dihydrochlorid

Krok 1

N- [ [2-chlór-9-cyklopentyl-9/í-purín-6-yl] amino] -4-metylbenzénsulfónamid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 8, pričom sa vychádza z 257 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1, 4 ml dimetoxyetánu (DME), 390 mg uhličitanu cézneho (CS2CO3) a 171 mg. 4-metylbenzénsulfonamidu namiesto benzénsulfonamidú a reakčné médium sa mieša približne 2 h a 30 min pri teplote približne 100 °C, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu a okyslí 4 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Potom nasleduje extrakcia 2x 10 ml etylacetátu, sušenie, filtrácia, odparenie do sucha, rozriedenie v 10 ml éteru a sušenie pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa získa 292 mg očakávaného produktu vo forme béžových kryštálov.

Krok 2 trans-N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9/í-purín6-yl]-4-metylbenzénsulfonamid, dihydrochlorid

136

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 8 a 285 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 150 °C, načo sa pridá 196 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1. Reakčné médium sa· pri tejto teplote udržuje približne 7 h. Prevedie sa chromatografia na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 80:20:1, potom sa pridá 8 ml etanolu, 4 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Reakčné médium sa nechá cez noc stať, odparí do sucha, rozriedi v 10 ml éteru a suší za vákua pri teplote približne 60 °C. Týmto spôsobom sa získa 112 mg očakávaného produktu získaného vo forme béžových kryštálov.

NMR v DMSO

1,33 (m) 2H

1,51 (m) 2H 1,68 (m) 2H axiálny H's cyklohexylu

1, 87 (m) 2H '

2,06(m) 4H i

I

2,06(bd) 4H

3,02(bs) 1H

3,58 (bt) 1H

4,71(m) 1H

7,37 2H t

7,85 2H AA'BB'

8,12 <3H

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄axiálny Hi CH cyklopentylu

-fenyl-SO₂N-CH=N + NH₂

137

8,16(s) 1H

Príklad 41 mobilný H trans-N2-(4-Aminocyklohexyl-9-(1-etylpropyl)-N6-[(3jódfenyl)metyl] -9/í-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-9- (1-etylpropyl) -N- [ (3-jódfenyl)metyl) -97í-purín-6-amín

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 3, pričom sa vychádza z 200 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 3 a 4 ml butanolu a namiesto benzylamínu sa použije 0,123 ml 3-jódbenzénmetánaminu. Reakčné médium sa mieša pri izbovej teplote, potom sa reakčné médium ohreje na teplotu 80 °C až 85 °C a pri tejto teplote sa udržuje 22 h, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, nariedi 4 ml izopropanolu a 3 h ponechá pri teplote približne 0 °C. Potom nasleduje separácia, prepláchnutie 10 ml izopropanolu a sušenie pri teplote približne 50 °C. Po purifikácii na oxidu kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije cyklohexán, etylacetát a metylénchlorid v pomere 70:15:15, sa získa 235 mg očakávaného .produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl-9-(1-etylpropyl)-N6-[(3-jodfenyl)metyl]-9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 3, pričom sa vychádza z 226 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 565 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu a

138 reakčné médium sa ohreje na teplotu 140 °C až 150 ’C a pri tejto teplote sa udržuje 4 h, potom sa ochladí na 70 ’C až 80 °C, nariedi 20 ml vody a etylacetátu v pomere 50:50 a nechá usadiť, načo nasleduje prepláchnutie 10 ml vody a 5 ml vodného roztoku chloridu , sodného, vysušenie a odparenie do sucha. Po ··’ purifikácii na oxidu kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny (NH₄0H) v pomere 98:2, a po salifikácii 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole sa získa 160 mg očakávaného produktu vo forme kryštálov.

NMR v DMSO

0,79(t) 6H		CH3-CH2-CH
1,93(m) 4H		CH3-CH2-CH
1,37 (m) 2H
l,50(m) 2H	j	axiálny H's cyklohexylu
2,05(m) 4H		ekvatoriálny H's cyklohexylu
3,03(bs) 1H		axiálny H₄
3,70(bt) 1H		axiálny Ηχ
4,24 (m)		CH- (CH2-CH₃)₂
4,83(bs) 2H		NH-CH₂-fenyl
7,17 (t) 1H		• H₅'
7,46(d) 1H
7,64 (dt)lH	v J	H/ H₆'
7,82 (s) 1H		h₂'
8,04(bs) 3H		NH₂ + N=CH-N
8,31 až 9,32		mobilný H's

Príklad 42 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(1-etylpropyl)-N6-[4139 (trifluórmetoxy) fenyl] -9/í-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

Krok 1

2-Chlôr-9-(1-etylpropyl) -N- [4- (trifluórmetoxy) fenyl] -9/í-purín6-amín

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 3, pričom sa vychádza z 200 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 3 a 4 ml butanolu· a namiesto benzylamínu sa použije 0,13 ml 4-(trifluórmetoxy)benzénamínu. Reakčné médium sa mieša pri izbovej teplote, potom ohreje na 80 °C až 85 °C a pri tejto teplote sa udržuje 22 h, nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, nariédi 4 ml izopropanolu, ponechá 4 h pri teplote približne 0 °C, načo nasleduje separácia, prepláchnutie 10 ml izopropanolu a sušenie pri teplote približne 50 °C. Po purifikácii na oxidu kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije cyklohexán, etylacetát a metylénchlorid v pomere 70:15:15, sa získa 169 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(1-etylpropyl)-N6-[4-(trifluórmetoxy) fenyl]-9H-purín-2,, 6-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 3, pričom sa vychádza zo 160 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 456 mg trans-l,4-diaminocyklohexánu a reakčné médium sa ohreje na teplotu 140 °C až 150 °C a pri tejto teplote sa udržuje 4 h, potom sa ochladí na 70 °C až 80 °C a nariedi 20 ml vody a etylacetátu v pomere 50:50 a nechá usadiť, načo nasleduje prepláchnutie 10 ml vody a 5 ml vodného

140 roztoku chloridu sodného, vysušenie a odparenie do sucha. Po purifikácii na oxidu kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny (NH₄0H) v pomere 98:2, a po salifikácii 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole sa získa 149 mg očakávaného produktu vo forme kryštálov.

NM	[R '	v DM	ISO
o,	77	(t)	6H
1,	95	(m)
1/	34	(m)	2H
1,	50	(m)	2H
2,	03	(m)	4H
3,	02	(bs)	1H
3,	64	(bt)	1H
4,	30	(m)	1H
7,	38
8,	09	2H
8,	07
8,	93	až	10,

(ch₃-ch₂)₂-ch (CH₃-CH₂_)_₂-CH axiálny H's cyklohexylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄ axiálny Hi

CH- (CH₂-CH₃)₂

F₃CO-fenyl-N

NH₂ + N=CH-N predpokladané mobilné H's

Príklad 43

Dihydrochlorid etyl-trans-4-[(2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9(1-etylpropyl)-9H-purín-6-yl]amino]benzoát

Krok 1

Etyl-4-[(2-chlór-9-(1-etylpropyl)-9H-purín-6-yl]amino]benzoát

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 3, pričom sa vychádza z 200 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 3 a 4 ml butanolu a namiesto benzylamínu sa použije 158 mg etyl-4-aminobenzoátu. Reakčné médium sa mieša pri

141 izbovej teplote a následne sa ohreje na teplotu 80 °C až 85 °C a pri tejto teplote sa udržuje 22 h; potom sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, nariedi 4 ml izopropanolu, ponechá 2 dni pri teplote približne 0 °C, načo nasleduje separácia, prepláchnutie 10 ml izopropanolu a sušenie pri teplote približne 50 °C. Po purifikácii na oxide kremičitom,' kedy sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 90:10, sa získa 209 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2

Dihydrochlorid etyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9(1-etylpropyl)-9H-purín-6-yl]amino)benzoátu

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 3, pričom sa vychádza zo 198 mg produktu získaného v kroku 1 a 582 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu a reakčné médium sa ohreje na teplotu 140 °C až 150 °C a pri tejto teplote sa udržuje 4 h, načo sa ochladí na 70 °C až 80 °C, nariedi 20 ml vody a etylacetátu v pomere 50:50 a nechá usadiť, načo nasleduje prepláchnutie 10 ml vody a 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušenie a odparenie do sucha. Po purifikácii na oxidu kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny (NH₄OH) v pomere 98:2 a po salifikácii 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole sa získa 184 mg očakávaného produktu vo forme kryštálov.

NMR v DMSO

0,80 (t) 6H CH3-CH2-CH

2,00 (q) 4H CH3-CH2-CH

1,39 (m) 2H l,53(m) 2H axiálny H's cyklohexylu

142

2,09(m)	4H	ekvatoriálny H's cyklohexylu
3,03(bs)	1H	axiálny H₄
3,69(btt) 1H	axiálny Hi
4,32 (m)		N-CH-(CH₂)₂ + O-CH₂-CH₃
1,34(t)	3H	o-ch₂-ch₃
7,96 2H
	Ί r
8,15 2H	^J AA'BB'	=C-NH-fenyl-CO₂
8,08		NH₂ + N=CH-N
9,00 až	10, 86	predpokladané mobilné H's
Príklad	44

trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-[(3-jódfenyl)metyl)9-(1metylpropyl)-9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Krok 1

(.+-.)-2-Chlór-W- [(3-jódfenyl)metyl]-9-(1-metylpropyl)-9Hpurín-6-amín

Použije sa rovnaký postup ako . v kroku 2 z príkladu 9, pričom sa vychádza z 200 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 9 a 4 ml butanolu a namiesto benzylamínu sa použije '/·

0,128 ml 3-jódbenzénmetánamínu. Reakčné médium sa ohreje na teplotu 80 °C až 85 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 22 h, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, nariedi 4 ml izopropanolu a nechá stať dva dni pri teplote približne 0 °C, načo nasleduje separácia, prepláchnutie 10 ml izopropanolu a sušenie pri teplote približne 50 °C. Po purifikácii na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 90:10, sa získa 290 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

143

Krok 2 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-[(3-jódfenyl)metyl]-9(1-metylpropyl)-9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 3 z príkladu 9, pričom sa vychádza z 279 mg produktu získaného v kroku 1 a 720 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu. Po purifikácii prevádzané za rovnakých podmienok ako v príklade 9, sa prevedie salifikácia 10 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole a následne odparenie do sucha. Týmto spôsobom sa získa 232 mg očakávaného produktu vo forme kryštálov.

NMR v DMSO
0,80(t)	3H
1,78 až	2,00 2H
1,27 až	1,58 (m) 4H
l,52(d)	3H
2, 03(m)	4H
3,03(bs)	1H
3, 69(bt)	IH
4,49(m)	1H
4,78(bs)	2H
7,16(t)
7,46 (bd)	IH
7, 64 (dt) 1H
7,80(bs)	IH
8,06(bs)	<3H
8,41 až	9, 42

CH3-CH2CH3-CH2 axiálny H's cyklohexylu

CH₃-CH ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄ axiálny Hi

N-CH-CH3

NH-CH₂-fenyl

H₅ h₄, h₆ h₂

NH₂ + N=CH-N predpokladané mobilné H's

Príklad 45

144 trans-N-(4-Aminocyklohexyl)-2-[[[2-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl]amino]etyl]amino]sulfonyl]benzamid, trihydrochlorid

Krok 1

Etyl-2[[[2-[(2-chlór-9-cyklopentyl-9tf-purín-6-yl)amino]etyl]amino]sulfonyl]benzoát

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 10, pričom sa vychádza z 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 4 ml metylénchloridu, 0,2 ml trietylamínu a 400 mg metyl-2-(chlórsulfonyl)benzoátu namiesto chloridu kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej, potom sa reakčné médium mieša pri izbovej teplote po dobu približne 30 min, načo sa pridá 5 ml vody a nasleduje extrakcia 2x 10 ml metylénchloridu, prepláchnutie 5 ml vody, vysušenie a odparenie. Po chromatografii na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 70:30, sa získa 129 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N-(4-Aminocyklohexyl)-2-[[[2-[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9Jí-purín-6-yl] amino] etyl] amino]sulfonyl]benzamid, trihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 10, pričom ša vychádza zo 111 mg produktu získaného v kroku 1 a 262 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje na približne 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 3 h, potom sa ochladí späť na 80 °C a pridá sa 5 ml AcOEt a následne 10 ml teplej vody. Potom sa reakčné médium nechá opäť ochladiť na izbovú teplotu, extrahuje 2x 10 ml etylacetátu,

145 prepláchne 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší. Po purifikácii chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 80:20:2,5 sa pridá 5 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole,· reakčné médium sa nechá kryštalizovať, načo nasleduje filtrácia, prepláchnútie 5 ml éteru a sušenie za vákua. Týmto spôsobom sa získa 58 mg očakávaného produktu vo forme béžovej pevnej látky.

NMR v DMSO 1,29 až 1,62 8H l,71(m) 2H 1, 90 (m) 2H axiálny H's cyklohexylu

2,07' (maskované) 2,18 (m) 2H

CH₂'s cyklopentylu

Ί í

i

J ekvatoriálny H's cyklohexylu

2,07(m) 8H 3,02(bs) >2H v prebytku axiálny H₄-H/' s

3,18 (m) 2H

3,11 (maskované)

3,71 (maskované)3H 4,76(m) 1H 7,42 (dd) 1H 7,58 (m) 2H h

J

I

CH₂ -NH's predpokladané axiálne Hi-Hi'' s CH cyklopentylu aromatické H's

7,84(dd) 1H

8,17 7, 02

146

NH₂ + N=CH-N i

I x

j

8,23

8,37

8,83 predpokladané mobilné H's

Príklad 46 trans-N- (2- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9ífpurín-6-yl]amino]etyl]trifluórmetánsulfonamid, dihydrochlorid

Krok 1

N- [2- [ (2-Chlór-9-cyklopentyl-9/í-purín-6-yl) amino] etyl] trifluórmetánsulfonamid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 10, pričom sa vychádza z 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 3 ml metylénchloridu, 0,17 ml trietylamínu, 0,128 ml chloridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej namiesto chloridu kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej, potom sa reakčné médium približne 30 min mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridajú 2 ml vody, načo nasleduje extrakcia 3x 5 ml metylénchloridu, prepláchnutie 5 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušenie, odparovanie, rozriedenie v 5 ml éteru a následne v 5 ml pentánu, separácia a na záver sušenie. Týmto spôsobom sa získa 315 mg očakávaného produktu vo forme béžovej pevnej látky.

147

Krok 2 trans-N- (2- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9ŕípurín-6-yl]amino]etyl]trifluórmetánsulfonamid, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 10, pričom sa vychádza z 292 mg produktu získaného v kroku 1 a 810 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu a reakčné médium sa ohreje približne na teplotu 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 3 h, potom sa nechá ochladiť späť na 80 °C, pridá sa 5 ml AtOEt a v zapätí 10 ml teplej vody, načo sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, extrahuje 2x 10 ml etylacetátu, prepláchne 10 ml nasýteným roztokom chloridu sodného a suší. Po purifikácii chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako -elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, sa pridá 5 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole, reakčné médium sa nechá kryštalizovať, načo nasleduje filtrácia, prepláchnutie 5 ml éteru a sušení za vákua. Týmto spôsobom sa získa 167 mg očakávaného produktu vo forme bielej pevnej látky.

NMR v DMSO 1,38 (m) 2H
1,52 (m) 2H	} 1	axiálny H's cyklohexylu
1,70 (m) 2H
1,90 (m) 2H	i 1	CH₂'s cyklopentylu
2,03 maskované (m) 2,18(m) 2H	1 J

148

2, 07(m) 4H 3,05(bs) 1H 3,46(bt) 2H 3,74 (bt)

3,79 (maskované) 4, 77(m) 1H 8,02 <3H ekvatoriálny H's axiálny H₄

CH₂-NH-SO₂ axiálny Ηχ

CH₂-NH-C=N

CH cyklopentylu

NH₂ + N=CH-N cyklohexylu

8, 31

J v

I

8,93 predpokladané mobilné H's

9,47

Príklad 47 trans-4-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-N- [2-[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9Jí-purín-6-yl] amino] etyl] benzénsulfonamid, trihydrochlorid

Krok 1

N- [2- [ (2-Chlór-9-cyklopentyl-97í-purín-6-yl) amino] etyl] -4fluórbenzénsulfonamid ¹ ' ,

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 10, pričom sa vychádza z 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 3 ml metylénchloridu, 0,17 ml trietylamínu a 0,128 ml chloridu kyseliny 4-fluórbenzénsulfónovej namiesto chloridu kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej, potom sa reakčné médium približne 30 min mieša pri izbovej teplote. Pridajú sa 2 ml vody, načo nasleduje extrakcia 3x 5 ml metylénchloridu,

149 prepláchnutie 5 ml nasýteným roztokom chloridu sodného, sušenie, odparovanie, rozriedenie v 5 ml éteru a následne v 5 ml pentánu, separácia a sušenie. Týmto spôsobom sa získa 360 mg očakávaného produktu.

Krok 2 ' trans-4-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-N- [2-[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino]-9-cyklopentyl-9tf-purín-6-yl]amino]etyl]benzénsulfónamid, trihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 10, pričom sa vychádza zo 173 mg produktu získaného v kroku 1 a 450 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje približne na 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 3

I

h. Potom sa nechá ochladiť na 80 °C, pridá sa 5 ml AcOEt a následne 5 ml teplej vody, reakčné médium sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, načo nasleduje extrakcia 2x 10 ml etylacetátu, prepláchnutie 10 ml nasýteným roztokom chloridu sodného a na záver sušenie. Po purifikácii chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 75:22:03, sa pridá 5 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole, reakčné médium sa nechá kryštalizovať, načo nasleduje filtrácia, prepláchnutie 5 ml éteru a sušenie za vákua. Týmto spôsobom sa získa 62 mg očakávaného produktu vo forme,bielych kryštálov.

NMR v DMSO

1,15 až 1,61(m) 8H axiálny H's cyklohexylu l,69(m) 2H 1,88 (m) 2H

CH₂'s cyklopentylu

150

2,03 maskované (m)	J
2,17(m) 2H
2, 03(m) 8H	i ekvatoriálny H's cyklohexylu
2, 99 (m) 4H	1 CH₂-CH₂-NH + H4-H4' predpoklad axiálny
3,22(bt) 1H	axiálny Hi'
3, 70(m) 3H	1 CH₂-CH₂-NH + predpoklad axiálny Η_χ
4,75(m) 1H	CH cyklopentylu
6, 63 2H

7,45 2H	AA'BB' J	SO₂-fenyl-NH
8, 15(s)	v prebytku	NH₂ + N=CH-N

7,18
8, 31 8, 37	predpokladané mobilné H's

ι >

I

J

8,96 J

Príklad 48 , trans-N- (2- [ [2- [ [4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9.frpurín-6-yl]amino]etyl]-4-(trifluórmetyl)benzénsulfónamid, dihydrochlorid

Krok i

N- [2-[(-Chlór-9-cyklopentyl-9tf-purín-6-yl)amino]etyl]-4(trifluórmetyl), benzénsulfónamid

151

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 10, pričom sa vychádza z 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 3 ml metylénchloridu, 0,17 ml trietylamínu a 280 mg chloridu kyseliny 4-(trifluórmetyl)benzénsulfónové namiesto chloridu kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej, potom sa reakčné médium približne 30 min mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridajú 2 ml vody, načo nasleduje extrakcia 3x 5 ml metylénchloridu, prepláchnutie 5 ml nasýteným roztokom chloridu sodného, sušenie, odparovanie, rozriedenie v 5 ml éteru a následne v 5 ml pentánu, separácia a sušenie. Týmto spôsobom sa získa 375 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N-(2-[[2-[[4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9Hpurín-6-yl]amino]etyl]-4-(trifluórmetyl)benzénsulfonamid, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 10, pričom sa vychádza zo 188 mg produktu získaného v kroku 1 a 440 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje na približne,140 ’C a pri tejto teplote sa udržuje približne 3 h, načo sa nechá ochladiť na 60 °C, pridá sa 5 ml AcOEt a následne 5 ml teplej vody, reakčné médium sa nechá ochladiť späť na. izbovú teplotu, .načo nasleduje extrakcia 2x 5 ml etylacetátu, prepláchnutie 5 ml nasýteným roztokom chloridu sodného a nakoniec sušenie. Po purifikácii chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 90:10:1, sa pridá 5 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole, reakčné médium sa nechá kryštalizovať, načo nasleduje filtrácia, prepláchnutie 5 ml éteru a sušenie za vákua. Týmto spôsobom sa získa 148 mg očakávaného produktu vo forme bielych

152 kryštálov.

NMR v DMSO 1,36 (m) 2H

1,51 (m) 2H axiálny H's cyklohexylu l,70(m) 2H 1,88 (m) 2H

CH₂'s cyklopentylu

2,04 maskované (m) J 2,16(m) 2H

2, 06 3,05(bs) 3,15 2H ekvatoriálny H's cyklohexylu H₄ axiálny

3, 69 3H 4,75(m) 1H 7,88 2H 8,00 2H 8,10 3H 8, 30

HN-CH_Z-CH_Z-NH + Ηχ predpokladaný axiálny CH cyklopentylu

AA' BB' F₃C-fenyl-SO₂

NH₂ + N=CH-N

8, 92 predpokladané mobilné H's

Príklad 49 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(1-metylpropyl) -N6propyl-9Jí-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

153

Krok 1

(.+- .) -2-Chlór-9- (1-metylpropyl) -N-propyl-9H-purín-6-amín ' Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 ž príkladu 9, pričom sa vychádza zo 200 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 9 a 4 ml butanolu a namiesto benzylamínu sa použije 0,132 ml 1-propanamínu. Reakčné médium sa mieša pri izbovej teplote a potom sa ohreje na teplotu 80 °C až 85 °C. Pri tejto teplote sa udržuje približne 22 h, nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, načo nasleduje vyňatie v 5 ml etylacetátu, odparenie do sucha, rozriedenie v 5 ml pentánu pri izbovej teplote, separácia, prepláchnutie 5 ml pentánu a sušenie pri teplote približne 50 °C. Po purifikácii na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 90:10, sa získa 203 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2 trans (.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(l-metylpropyl)-N6propyl-Rfŕ-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 44, pričom sa vychádza zo 117 mg produktu získaného v kroku 1 a 500 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu. Týmto spôsobom sa získa 80 mg očakávaného produktu vo forme kryštálov.

NMR v DMSO 0,81(t) 3H 0,96(t) 3H 1,38 až 1,97 4H 1, 52 (d) 2H

CH3-CH2-CH

CH3-CH2-CH2 axiálny H's cyklohexylu CH₃-CH

154

1,66 (m) 2H	CH3-CH2-CH2
1,96 (m) 2H	CH3-CH2-CH
2, 08(m) 4H	ekvatoriálny H's	cyklohexylu
3,04(bs) 1H	axiálny H₄
3,63(bs) 2H	HN-CH₂-(reťazec)
3,72(bt) 1H	axiálny Hi
4,43(m) 1H	N-CH-
8,ll(bs) <3H	NH₂ + N=CH-N
8,25 až 9,12	predpokladané mobilné	H's
Príklad 50

trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(1-metylpropyl)-N6- [ 4(trifluórmetoxy) fenyl]-9/ŕ-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

Krok 1

(.+-.)-2-Chlór-9-(1-metylpropyl)-N-[4-(trifluórmetoxy)fenyl]9tf-purín-6-amín

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 9, pričom sa vychádza z 200 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 9 a 4 ml butanolu a namiesto benzylamínu sa použije 0,135 ml 4-(trifluórmetoxy)benzenamínu. Reakčné médium sa mieša pri izbovej teplote, načo sa ohreje na teplotu 80 °C až 85 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 22 h. Potom sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, nariedi 4 ml izopropanolu a nechá stať dva dni pri teplote približne 0 °C, načo nasleduje separácia, prepláchnutie 5 ml izopropanolu a sušenie pri teplote približne 50 °C. Po purifikácii na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 90:10, sa získa 210 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

155

Krok 2 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(1-metylpropyl)-N6-[4(trifluórmetoxy) fenyl-9Jí-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 44, pričom sa vychádza z 201 mg produktu získaného v kroku 1 a 595 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu. Týmto spôsobom sa získa 139 mg očakávaného produktu vo forme kryštálov.

NMR v DMSO
0,	84 (t	)	3H
1,	83 až	2, 02	(m)
1,	38 až	1,53	4H
1,	57 (d)	3H
2,	05 (m)	4H
3,	02(bs)	1H
3,	69(bt)	1H
4,	54 (m)	1H
7,	36

CH3-CH2

CH3-CH2 axiálny H's cyklohexylu

CH3-CH ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄axiálny Ηχ N-CH-CH₂8,08 2H

AA'BB'

O-fenyl-NH

8,10 (maskované)

NH₂ + N=CH-N

8, 94

10, 74 predpokladané mobilné H's

Príklad 51

Dihydrochlorid etyl-trans(+-)-4-[[2-[[4-aminocyklohexyl)amino]-9-(1-metylpropyl)-9tf-purín-6-yl]amino]benzoátu

156

Krok 1

Etyl(.+-.)-4-[[2-chlór-9-(1-metylpropyl)-9tf-purín-6-yl]ämino]benzoát

I

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 9, pričom sa vychádza z 200 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 9 a 4 ml butanolu a namiesto benzylamínu sa použije 0,165 mg etyl-4-aminobenzoátu. Reakčné médium sa mieša pri izbovej teplote, načo sa ohreje na teplotu 80 °C až 85 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 22 h, nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, nariedi 4 ml izopropanolu a nechá stať dva dni pri teplote približne 0 °C, načo nasleduje separácia, prepláchnutie 5 ml izopropanolu a sušenie pri teplote približne 50 °C. Po purifikácii na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 90:10, sa získa 289 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2

Dihydrochlorid etyl-trans(+-)-4-[[2-[[4-aminocyklohexyl)amino]-9-(1-metylpropyl)-9H-purín-6-yl]amino]benzoátu

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 44, pričom sa vychádza z 275 mg produktu získaného v kroku 1 a 840 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu. Týmto spôsobom sa získa 267 mg očakávaného produktu vo forme kryštálov.

NMR v DMSO 0,84(t) 3H 1,85 až 2,04(m) 2H 1,34 (t) 3H

CH3-CH2

CH3-CH2-O

157

4,32 (q) 2H	CH3-CH2-O
1,37 až 1,53 4H	axiálny H's cyklohexylu
1,57 (d) 3H	CH₃-CH
2,09(m) 4H	ekvatoriálny H's cyklohexylu
3,03(bs) 1H	axiálny H₄
3,71(bt) 1H	axiálny Hi
4,56(m) 1H	N-CH-CH2-
7,96 2H
8,15 2H AA'BB'	NH-fenyl-C=O

8,10(bs) <3H

9, 08

10,93

Príklad 52

NH₂ + N=CH-N predpokladané mobilné H's trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(1-metylpropyl)-N6-fenyl 9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Krok 1

(.+-.) -2-Chlór-9- (1-metylpropyl) -N-fenyl-9Jí-purín-6-amín

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 9, pričom sa vychádza z 200 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 9 a 4 ml butanolu a namiesto benzylamínu sa použije 0,091 ml anilínu. Reakčné médium sa mieša pri izbovej teplote, načo sa ohreje na teplotu 80 °C až 85 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 22 h, potom sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, nariedi 4 ml izopropanolu a nechá stať dva dni pri teplote približne 0 °C, načo nasleduje separácia, prepláchnútie 5 ml izopropanolu a sušenie pri teplote

158 približne 80 ’C. Po purifikácii na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a etylacetát v pomere 90:10, sa získa 176 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(1-metylpropyl)-N6-fenyl9H-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 44, pričom sa vychádza zo 166 mg produktu získaného v kroku 1 a 629 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu. Týmto spôsobom sa získa 158 mg očakávaného produktu vo forme kryštálov.

NMR v DMSO

0,84(t) 3H	ch₃-ch₂
1,83 až 2,10(m) 2H	CH3-CH2
1,29 až 1,61 4H	axiálny H's	cyklohexylu
1,57 (d) 3H	CH3-CH
2,08(m) 4H	ekvatoriálny	H's cyklohexylu
3,02(bs) 1H	axiálny H₄
3,70(bt) 1H	axiálny Hi
4,55(m) 1H	-CH-CH2-

7,12(t) 1H

Ί

J

7,40 (t) 2H aromatický H

7,94(d) 2H

8,10(bs) <3H NH₂ + N=CH-N

159

9,01 τ

10,66 predpokladané mobilné H's

Príklad 53 trans-N- [2- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9tfpurín-6-yl]amino]etyl]-4-metoxybenzénsulfonamid, dihydrochlorid

Krok 1

N- [2-[(2-Chlór-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl)amino]etyl]-4metoxybenzénsulfonamid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 10, pričom sa vychádza z 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 4 ml metylénchloridu, 0,2 ml trietylamínu a 248 mg chloridu kyseliny 4-metoxybenzénsulfónovej namiesto chloridu kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej, načo sa reakčné médium približne 1 noc mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridajú 2 ml vody, načo nasleduje extrakcia 3x 5 ml metylénchloridu, prepláchnutie 5 ml nasýteným roztokom chloridu sodného, sušenie, odparovanie, rozriedenie v 5 ml éteru a následne v 5 ml pentánu, separácia a sušenie. Po chromatografii na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a CH3CN v pomere 70:30, sa získa 250 mg očakávaného produktu vo forme béžovej pevnej látky.

Krok 2 trans-N- [2- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9ífpurín-6-yl]amino]etyl]-4-metoxybenzénsulfonamid,

160 dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 10, pričom sa vychádza z 126 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 319 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje približne na teplotu 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 3 h, načo sa nechá ochladiť na 80 °C, pridá sa 5 ml AcOEt a následne 5 ml teplej vody. Potom sa reakčné médium nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, načo nasleduje extrakcia 2x 5 ml etylacetátu, prepláchnutie 5 ml nasýteným roztokom chloridu sodného a na záver sušenie. Po purifikácii chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1;5, sa pridá 5 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole a reakčné médium sa nechá kryštalizovať, načo nasleduje filtrácia, prepláchnutie 5 ml éteru a sušenie za vákua. Týmto spôsobom sa získa 95 mg očakávaného produktu vo forme béžovej pevnej látky.

NMR v DMSO l,39(m) 2H

1,53 (m) 2H 2,05

1.71 a 1,90 2,00 a 2,17 4,75

3,03 (maskované)

3.71 (maskované) 3,09(t)

3,71(m) 1 3, 82(s) l· axiálny H's cyklohexylu ekvatoriálny H's cyklohexylu CH₂-CH₂-CH-N

CH2-CH2-CH-N

CH2-CH2-CH-N axiálny H₄ axiálny Hi

N-CH2-CH2-N fenyl-O-metyl

161

7, 00

7,70 fenyl-O-metyl

7,47

8,04 predpokladané mobilné H's a CH=N í

r !

8,24 ^J

8,73

Príklad 54 trans-N-(2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9Hpurín-6-yl]amino]etyl]-4-chlórbenzénsulfonamid, dihydrochlorid

Krok 1

4-Chlór-N-[2-[(2-chlór-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl)amino]etyl]benzénsulfonamid

Použije sa rovnaký spôsob ako v kroku 1 príkladu 10 a vychádza sa z 280 mg produktu získaného v kroku 1 príkladu 7, 4 ml metylénchloridu, 0,2 ml trietylamínu a 255 mg chloridu kyseliny 4-chlórbenzénsulfónovej namiesto chloridu kyseliny 4benzénsulfónovej. Získané reakčné médium sa potom 30 min mieša pri izbovej teplote. Pridajú sa 2 ml vody, načo nasleduje extrakcia 3x 5 ml metylénchloridu, prepláchnutie 5 ml nasýteným roztokom chloridu sodného, sušenie, odparenie, rozriedenie v 5 ml éteru a následne v 5 ml pentánu, separácia a na záver sušenie. Po purifikačnej chromatografii na oxide

162 kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a CH3CN v pomere 70:30, sa získa 350 mg očakávaného produktu vo forme béžovej pevnej látky.

Krok 2 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9Hpurín-6-yl]amino]etyl]-9-chlórbenzénsulfonamid, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 10, pričom sa vychádza zo 161 mg produktu získaného v kroku 1 a 403 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje približne na teplotu 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 3 h a 30 min, načo sa nechá ochladiť na teplotu 80 °C. Potom sa pridá 5 ml AcOEt a následne 5 ml teplej vody, reakčné médium sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, načo nasleduje extrakcia 2x 5 ml etylacetátu, prepláchnutie 5 ml nasýteným roztokom chloridu sodného a na záver sušenie. Po purifikácii chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, sa pridá 5 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole a reakčné médium sa nechá kryštalizovať, načo nasleduje filtrácia, prepláchnutie 5 ml éteru a sušenie za vákua. Týmto spôsobom sa získa 113 mg očakávaného produktu vo forme béžovo bielych kryštálov.

NMR v DMSO

1,37 (m) 2H

1,57 (m) 2H 2, 04

1,70 a 1,89 2,00 a 2,17 4,75 axiálny H's cyklohexylu ekvatoriálny H's cyklohexylu CH2-CH2-CH-N

CH2-CH2-CH-N

163

3,05 (maskované) 3,70 (maskované) 3,13(q) τ

3,70(bt) J

7,84(t)

7, 53 7,76(s) axiálny H₄axiálny H_x

N-CH₂-CH₂-N

NH-CH₂ fenyl-SO₂

8,07

Ί ί

)

8,28

8,85 predpokladané mobilné H's a CH=N

Príklad 55 trans-N- [2- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9íípurín-6-yl]amino]etyl]-1-metýletánsulfonamid, dihydrochlorid

Krok 1

N- [2- [ (2-Chlór-9-cyklopentyl-97í-purín-6-yl) amino] etyl] -1metyletánsulfonamid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 10, pričom sa vychádza z 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 4 ml metylénchloridu, 0,2 ml trietylamínu a 172 mg chloridu kyseliny 1-metyletánsulfónovej namiesto chloridu kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej. Potom sa reakčné médium približne 30 min mieša pri izbovej teplote a po uplynutí tejto doby sa pridajú 2 ml vody, načo nasleduje extrakcia 3x 5 ml

164 metylénchloridu, prepláchnutie 5 ml nasýteným roztokom chloridu sodného, sušenie, odparovanie, rozriedenie v 5 ml éteru a následne v 5 ml pentánu, separácia a sušenie. Po chromatografii na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metylénchlorid a CH₃CN v pomere 70:30, sa získa 115 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

Krok 2 trans-N- [2- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9.frpurín-6-yl]amino]etyl]-1-metyletánsulfonamid, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku .2 z príkladu 10, pričom sa vychádza zo 157 mg produktu získaného v kroku 1 a 315 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje približne 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 3 h a 30 min, načo sa ochladí na 80 ’C. Potom sa pridá 5 ml AcOEt a 5 ml teplej vody, reakčné médium sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, načo nasleduje extrakcia 2x 5 ml etylacetátu, prepláchnutie 5 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a na záver sušenie. Po purifikácii chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, sa pridá 5 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole a reakčné médium sa nechá kryštalizovať, načo nasleduje filtrácia, prepláchnutie 5 ml éteru a sušenie za vákua. Týmto spôsobom sa získa 98 mg očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.

NMR v DMSO

1,23 (d) CH₃-CH-CH₃

3,19(m) CH₃-CH-CH₃

1,39 (m) 2H

1,53 (m) 2H axiálny H's cyklohexylu

165

2, 06	ekvatoriálny H's cykl
1,71	a 1,90	CH2-CH2-CH-N
2,00	a 2,17	CH2-CH2-CH-N
4,76	(m)	ch₂-ch₂-ch-n
3, 05	(maskované)	• axiálny H₄
3, 73	(maskované)	axiálny Hi
3,29(t)

3,76 (m) 6, 94

N-CH2-CH2-N jeden z NH-CH₂'s

8, 09 ►

8, 25

8,85 predpokladané mobilné H's a CH-N

Príklad 56

Dihydrochlorid etyl-trans-2-[[[2-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino] -9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl] amino] etyl] amino] sulfonyl]benzoátu

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 45 a namiesto metyl-2-(chlórsulfonyl)benzoátu sa použije etyl-Ochlórsulfonylbenzoát, pričom sa vychádza z produktu získaného týmto spôsobom. K získaniu očakávaného produktu sa použije rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 45.

Príklad 57 trans-N- [2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purín166

6-yl] benzamid, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 8 a namiesto benzénsulfonamidu sa použije benzamid, pričom sa vychádza z produktu získaného týmto spôsobom. K získaniu očakávaného produktu sa použije rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 8.

Príklad 58

Dihydrochlorid kyseliny trans-3-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl]amino]benzoovej

Krok 1

Metyl-3- ( (2-chlór-9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl) amino)benzoát

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 6 a do reakčnej nádoby sa pri izbovej teplote zavedie 257 mg produktu získaného , v kroku 1 z príkladu 1, 4 ml butanolu a 181 mg metyl-3-aminobenzoátu, reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 100 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 5 h, načo nasleduje odparovanie, rozriedenie v éteru a na záver sušenie. Týmto spôsobom sa získa 352 mg očakávaného produktu vo forme nie plne bielych kryštálov. ' ,

IR spektrum NUJOL >=O 1722 cm ^_1

C=C + C=N + aromatické 1648; 1619; 1600; 1582; 1558; 1528;

1500 cm ^_1

NMR v DMSO

1,72(m)

167

1,89 (m)

2, 01 (m)

2, 19(m) 3,88(s)

4,87(m) 1H 8,52(S) 1H 7,51(t)

7, 68 (d) 8,13 (bd) 8,56(bs) 10,58 (s) cyklické CH₂'s cyklopentylu -CO2CH3

-N-CH (CH cyklopentylu)

-CH=N

H₅

H₆ h₄ h₂

NH

Krok 2

1,52 (m) 4H

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 6 a 400 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 150 °C, načo sa pridá 260 mg produktu získaného v kroku 1. Reakčné médium sa 5 h mieša a potom sa ponechá cez noc- pri izbovej teplote. Pridá sa 5 . ml vody, načo nasleduje extrakcia 40 ml etylacetátu, pridanie 10 ml· metanolu, sušenie, filtrácia, odparenie do sucha, vyňatie v 4 ml 1,4N roztoku HCl v etanole a 20 ml metanolu, odparenie do sucha, rozriedenie v 5 ml éteru a stíšenie pri teplote približne 60 ' °C.' Týmto spôsobom sa získa 73 mg očakávaného produktu vo forme béžovej pevnej látky.

NMR v DMSO

1,40(m) }

axiálny H's cyklohexylu

168 l,71(m) 2H

1,91 (m) 2H CH₂' s cyklopentylu >

2, 04(m) 2H
2,19(m) 4H
2,04(m) 4H	ekvatoriálny H's	cyklohexylu
2,98(bs) 1H	axiálny H₄
3,77(bt) 1H	axiálny Hi
4, 82(m) 1H	CH cyklopentyl
7,50(t) 1H	H/
7, 67(d) 1H	h₃'
8,06(bs) <3H	NH₂ + N=CH-N
8,13
8, 26	Hi' , H₅'
8,44 až 8,83 až 10,58	predpokladané mobilné	H's

Príklad 59

Dihydrochlorid etyl-trans-3-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9cyklopentyl-9H-purín-6-yl]amino]benzoátu

Krok 1

Etyl-3-[(2-chlór-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl)amino]benzoát

Do reakčnej nádoby sa pri izbovej teplote zavedie 257 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1, 4 ml n-butanolu a 200 mg etyl-3-aminobenzoátu. Reakčné médium sa ponorí do kúpela, ktorého teplota je približne 100 °C, a pri tejto teplote sa mieša 6 h a 30 min, načo sa nechá ochladiť a 16 h

169 ponechá pri izbovej teplote. Potom nasleduje separácia, prepláchnutie éterom a na záver sušenie za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 364 mg očakávaného produktu.

Krok 2

Dihydrochlorid etyl-trans-3-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino] -9cyklopentyl-9tf-purín-6-yl]amino]benzoátu

400 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 140 °C a potom sa pridá 270 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1, reakčné médium sa 5 h mieša, načo sa nechá ochladiť na.izbovú teplotu. Potom sa pridá 15 ml vody a nasleduje extrakcia dichlórmetánom, prepláchnutie vodou, vysušenie a odparenie rozpúšťadiel. Zvyšok sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny v pomere 98:2, vyjme v etanole, salifikuje 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole, načo nasleduje sušenie očakávaného hydrochloridu pri teplote približne 60 °C. Týmto spôsobom sa získa 156 mg očakávaného produktu.

,NMR v DMSO
'1,35 (t)	3H, 4,35(q) 2H	CO2-CH2-CH3
1,43 (m)	4H	axiálny CH₂ cyklohexylu
1,71(m)	až 1,91 (m) až 2,06	(maskované) až 2,20 (m) CH₂'s
		cyklopentylu
2,07 (m)	H	ekvatoriálny cyklohexylu
3,00 (s)	1H, H₄'	axiálny
3,70(t)	1H, Hr	axiálny
4,84(m)	1H	CH cyklopentylu
7,53(t)	1H,	H₅

7,68 (dt) 1H, 8,09 (bs)<3H

N=CH + mobilný H's

170

8, 32	(t)	1H,	h₂
8,37	(d)	1H,	h₆
8,89	až	10, 71	mobilný H's

Príklad 60 trans-4- ((2-( (4-Aminocyklohexyl) amino) -9-cyklopentyl-9H-purin6-yl)amino)benzamid, dihydrochlorid

Krok 1

4- [ (2-Chlór-9-cyklopentyl-9/í-purín-6-yl) amino]benzamid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 6 a do reakčnej nádoby sa pri izbovej teplote zavedie 193 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1, 2 ml butanolu a 68 mg 4aminobenzamidu. Získané reakčné médium sa približne 20 h mieša pri teplote približne 100 °C, načo nasleduje odparovanie, rozriedenie v éteri a na záver sušenie. Týmto spôsobom sa získa

170 mg	očakávaného	produktu vo forme kryštálov.
IR spektrum NUJOL·
>=0		1653 cm ^-1
konjugovaný systém +	aromatický 1616; 1605; 1555; 1517
		1491 cm ^-1
NMR v DMSO
1,73 (m)	2H
1,90 (m)	2H
2,02 (m)	2H	CH₂'s cyklopentylu 2,19(m) ;
4,87 (m)	1H	CH cyklopentyl
8,43(s)	1H	N=CH-N-
10,33 (s]	i 1H

171

7,22 (bs) 7, 86

7, 93 predpokladané mobilné H's

-fenyl-C=

Krok 2 trans-4- ( (2- ( (4-Aminocyklohexyl) amino) -9-cyklopentyl-9/í-purín6-yl)amino)benzamid, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 6 a pri, izbovej teplote a za miešania sa do reakčnej nádoby zavedie 800 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu. Potom reakčné médium, ohreje približne na 150 °C a pri tejto teplote sa udržuje až do roztopenia reakčného média, načo sa pridá 249 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1, reakčné médium sa 4 h a 30 min mieša, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Pridá sa 10 ml vody, načo nasleduje extrakcia 10 ml metylénchloridu obsahujúceho filtrácia, odparenie do sucha

Pridajú sa 2 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole, načo nasleduje odparovanie, kryštalizácia, separácia, prepláchnutie etanolom a na záver sušenie pri teplote približne 60 °C. Týmto spôsobom sa získa 207 mg očakávaného produktu vo forme bezfarebných kryštálov.

% metanolu, sušenie, a vyňatie, v 5 ml etanolu.

NMR v DMSO

1,43

1, 60
2, 08
l,75(m)	2H
1, 95(m)	2H
2, 05(m)	2H

axiálny H's CH₂' s cyklohexylu ekvatoriálny H's CH₂'s cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu

172

2,20(m) 2H

3, 04 (m) 3,76 (tt)

4, 84(m)

7, 96 axiálny H₄' axiálny Ηχ' uhlový H cyklopentylu l·

8,06 J

8,10

8,88(s), 10,65(s), 7,3

-fenylmobilný H's a H₂ mobilné H's

Príklad 61 trans-3-[[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9tfpurin-6-yl]amino]metyl]benzamid, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v príklade 6 a v kroku 1 príkladu 6 sa namiesto etyl-4-aminobenzoátu použije 3metylaminobenzamid. Pre získanie požadovaného produktu sa ďalej použije krok 2 príkladu 6.

Príklad 62

Dihydrochlorid etyl-trans-3-[[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9cyklopentyl-9H-purín-6-yl]amino]metyl]benzoátu

Použije sa rovnaký postup ako v príklade 1 a namiesto hydrochloridu metyl-4-(aminometyl)benzoátu sa v kroku 2 z príkladu 1 použije hydrochlorid metyl-3-(aminometyl)benzoátu.

Príklad 63 trans-N- (2- ( ( [4-Aminocyklohexyl) amino) -9-cyklopentyl-9H-purín173

6-yl)-3-pyridínsulfonamid, dihydrochlorid

Krok 1

N-( [2-Chlór-9-cyklopentyl-P//-purín-6-yl] amino]-3-pyridínsulfonamid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 1 z príkladu 8, pričom sa vychádza z 514 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1, 8 ml dimetoxyetánu (DME), 780 mg uhličitanu· cézneho (CS2CO3) a 316 mg 3-pyridínsulfonamidu namiesto benzénsulfonamidu, a reakčné médium sa približne 5 h a 30 min mieša pri teplote približne 100 °C a potom ponechá cez noc pri izbovej teplote. , Pridajú sa 4 ml 2N roztoku, kyseliny chlorovodíkovej, načo nasleduje separácia vytvorenej zrazeniny, prepláchnutie 5 ml vody a sušenie za vákua pri teplote približne 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 414 mg očakávaného produktu vo forme béžových kryštálov.

Krok 2 trans-N-(2-(([4-Aminocyklohexyl)amino)-9-cyklopentyl-9H-purín6-yl)-3-pyridínsulfonamid, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 8 a 400 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu sá ohreje na tesplotu približne 140 °C, načo sa pridá 265 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a reakčné médium sa pri tejto teplote udržuje približne 3 h 30 min. Po chromatografii na oxide kremičitom, kedy sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny v pomere 98:2, sa pridajú 4 ml etanolu a 2 ml metanolu a následne 4 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole, načo nasleduje filtrácia mierne nerozpustnej časti, odparenie do sucha, rozriedenie v 10 ml éteri a sušenie za vákua pri

174 teplote približne 60 ’C. Týmto spôsobom sa získa 148 mg očakávaného produktu vo forme hnedých kryštálov.

NMR v DMSO 1,34(m) 2H

1,50 (m) 2H J	axiálny H's cyklohexylu
1,68 (m) 2H
1,88 (m) 2H	CH₂'s cyklopentylu
2,05 (maskované)

2,06 ekvatoriálne H's cyklohexylu

3,03(bs) 1H	axiálny H₄
3,59(bt) 1H	axiálny Hi
4,72 (m) 1H	CH cyklopentylu
7,62 (dd)	H₅'
8,33(dt) 1H	h₄'
8,77(dd) 1H	h₆'
9,12 (d)	h₂'
8,13(bs) <3H	N=CH-N + NH₂
8,22(s) 1H	predpokladané mobilné H
Príklad 69

Dihydrochlorid etyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9cyklopentyl- 9íf-pur in-6-yl ] amino] butanoátu

Použije sa rovnaký spôsob ako v príklade 1 a v kroku 2 z príkladu 1 sa namiesto hydrochloridu metyl-4(aminometyl)benzoátu použije etyl-a-aminobutyrát. Pre získanie očakávaného produktu sa následne použije krok 3 z príkladu 1.

Príklad 65

175

Dihydrochlorid etyl-trans-4-[[9-cyklopentyl-2-[[4-[[(1,1dimetyletoxy) karbonyl] amino] cyklohexyl]metylamino] -9/í-purín-6yl]amino]benzoátu

I

Použije sa rovnaký postup ako v kroku 2 z príkladu 6 a namiesto trans-1,4-diaminocyklohexánu sa použije trans-1(NBOC)-4-(N-metyl)cyklohexán. Týmto spôsobom sa získa očakávaný produkt.

Príklad 66

Dihydrochloridetyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl) metylamino]-9-cyklopentyl-9tf-purín-6-yl]amino]benzoátu

Pôsobením kyseliny trifluóroctovej sa odstráni z produktu z príkladu 65 N-BOC amínová skupina. Týmto spôsobom sa získa očakávaný produkt.

Príklad 67 trans-9-Cyklopentyl-N2-(4-hydroxy-4-metylcyklohexyl)-N6(fenylmetyl) -Äíŕ-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký spôsob ako v príklade 1, v kroku 2 z príkladu 1 sa namiesto hydrochloridu metyl-4

-(aminometyl)benzoátu použije benzylamín a v kroku 3 z príkladu 1 sa namiesto trans-1,4-diaminocyklohexánu použije 1metyltrans-1,4-aminocyklohexanol.

Príklad 68

176

N2-(9-Amino-2-hydroxycyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-(fenylmetyl) -9//-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký spôsob ako v príklade 1, v kroku 2 z príkladu 1 sa namiesto hydrochloridu metyl-4-(aminometyl)benzoátu použije benzylamín a v kroku 3 z príkladu 1 sa namiesto trans-1,4-diaminocyklohexánu použije 2-hydroxy -trans-1, 4-diaminocyklohexán.

Príklad 69

N2-(4-Amino-3-hydroxycyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-(fenylmetyl) -9tf-purín-2, 6-diamí n, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký spôsob ako v príklade 1, v kroku 2 z príkladu 1 sa namiesto hydrochloridu metyl-4-(aminometyl)benzoátu použije benzylamín a v kroku 3 z príkladu 1 sa namiesto trans-1,4-diaminocyklohexánu použije 3-hydroxy trans-1,4-diaminocyklohexán.

Príklad 70 trans-N2-(4-Amino-3-fluórcyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6(fenylmetyl) -9/í-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký spôsob ako v príklade 1, v kroku 2 z príkladu 1 sa namiesto hydrochloridu metyl-4-(aminometyl)benzoátu použije benzylamín a v kroku 3 z príkladu 1 sa namiesto trans-1,4-diaminocyklohexánu použije 3-fluór -trans-1, 4-diaminocyklohexán.

Príklad 71

177 trans-2-[(4-Aminocyklohexyl)oxy]-9-cyklopentyl-N- (fenyl metyl)-9H-purín-6-amín, dihydrochlorid

Použije sa rovnaký spôsob ako v príklade 1, v kroku 2 z príkladu 1 sa namiesto hydrochloridu metyl-4-(aminometyl)benzoátu použije benzylamín a v kroku 3 z príkladu 1 sa namiesto trans-1,4-diaminocyklohexánu použije trans-1,4-Bocaminocyklohexanol v prítomnosti roztoku hydridu sodného (NaH) v dimetylformamide.

Príklad 72

4- [ [9-Cyklopentyl-6- [ (fenylmetyl) amino] -9/í-purín-2-yl] amino]cyklohexanón, dihydrochlorid

Produkt z príkladu 4 sa oxiduje v DMF v prítomnosti (PDC) pyridíniumdichromnanu a po filtrácii na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije CH₂C1₂ a metanol v pomere 80:20, sa získa požadovaný produkt.

Príklad 73

O-Metyloxím 4-[[9-cyklopentyl-6-((fenylmetyl)amino]-Ptf-purín2-yl]amino]cyklohexanónu, dihydrochlorid

Produkt z príkladu 72 sa varí pod spätným chladičom s roztokom O-metylhydroxylamínu v etanole, čím sa získa očakávaný produkt.

Príklad 74

178 trans-N2-(9-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-W6- [2- [ [ (3,4dichlór fenyl)metyl]amino]etyl]-9H-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-9-cyklopentyl-N- [2- [ [ (3, 4-dichlórfenyl)metyl] amino]etyl]-9H-purín-6-amín

Zmieša sa 281 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 4 ml metanolu, 0,2 ml 3,4-dichlórbenzaldehydu a 0,2 ml kyseliny octovej, reakčné médium sa mieša 2 h a 30 min, pridá sa 0,1 g NaBH₃CN a v miešaní sa pokračuje ďalšiu hodinu pri izbovej teplote. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej dichlórmetánom, metanolom a hydroxidom amónnym v pomere 95:0,5:0,33 a získa sa 278,4 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[(3,4dichlórfenyl)metyl] amino] etyl] -9Jí-purín-2, 6-diamín, trihydrochlorid

Zmieša sa 278 mg produktu získaného v kroku 1, 4 ml butanolu, 360 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje na teplotu 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 10 h, načo sa nechá ochladiť na izbovú teplotu. Po zvyšok chromatograficky za použitia elučnej odparení sa kremičitom purifikuje sústavy dichlórmetánom, metanolom a hydroxidom amónnym na oxide tvorenej v pomere

179

85:15:1,5 a poskytne 93 mg produktu, ktorý sa salifikuje 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole a poskytne 115 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO l,36(m) až l,49(m)

1,71(m) až 1,90(m) až 2,04(m) 2,05(m)

3,02 (bs) 1H

3,25(t) 2H až 3,90(bs) 2H 3, 69 (predpokladané maskované) 4,24(bs) 2H

4,73(m) 2H

7,56(dd) 1H

7, 67 (d) 1H

7,87(d) 1H

7,93(bs) 3H axiálny H's cyklohexylu CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu H₄ ch₂-n axiálny Hi

N-CH₂-fenyl

CH cyklopentylu

H_c

H_b

H_a

NH

9,40 >1H

Príklad 75 ťrans-N2- (4-Aminocyklohexyl) -9-cyklopentyl-JV6- [2- [ [ [4(trif luórmetoxy) fenyljmetyl] amino] etyl] -9tf-purín-2, 6-diamín, trihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-9-cyklopentyl-N-(2-[[[4-(trifluórmetoxy)fenyl]metyl]amino]etyl]-9H-purín-6-amín

Zmieša sa 281 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 4 ml metanolu, 0,16 ml 4-trifluórmetoxybenzaldehydu a 0,2 ml kyseliny octovej, reakčné médium sa mieša 2 h a 30 min, pridá sa 0,1 g NaBH₃CN a v miešaniu sa pokračuje ďalšiu hodinu

180 pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije dichlórmetán, metanol a hydroxid amónny v pomere 95:0,5:0,33, a získa sa 129 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N2- (4-Aminocyklohexyl) -9-cyklopentyl-N6- [2- [ [ [4(trifluórmetoxy) fenyl]metyl] amino] etyl] -9H-purín-2, 6-diamín, trihydrochlorid

Zmieša sa 129 mg produktu získaného v kroku 1, 4 ml butanolu a 170 mg trans-l,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje na 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 5 h a 30 min, načo sa nechá ochladiť na izbovú teplotu. Po zvyšok chromatograficky purifikuje na oxide za použitia elučnej sústavy tvorenej dichlórmetánom, metanolom a hydroxidom amónnym v pomere 85:15:1,5, čím sa získa 90 mg produktu, ktorý sa salifikuje 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole a poskytne 65 mg očakávaného produktu.

odparení sa kremičitom

NMR v DMSO l,39(m) až l,53(m) 4H l,72(m) až l,89(m) až 2,17(m)

2,06(m) 4H

3,03(bs) IH

3,17 (t) 4H až 4,00(bs)

3,73 (maskované)

4,27(s) 2H

4,76(m) IH

7,38 až 7,75 AA'BB'

8,20(s) IH

4H axiálny H's cyklohexylu , CH₂' s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu H₄

CH₂-N's axiálny Hi N-CH₂-fenyl CH cyklopentylu F₃C-O-fenyl-CH₂N=CH

181

8,09 < 2Η 8, 05 až 9,62 nh₂

NH

Príklad 76 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2—[[(3,5— dichlórfenyl)metyl]amino]etyl]-9H-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-9-cyklopentyl-N- [2-[[(3,5-dichlórfenyl)metyl]amino]etyl]-9H-purín-6-amín

Zmieša sa 281 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 4 ml metanolu, 0,16 ml 3,5-dichlórbenzaldehydu a 0,2 ml kyseliny octovej, reakčné médium sa mieša 2 h a 30 min, pridá sa 0,1 g NaBH₃CN a v miešaní sa pokračuje ďalšiu hodinu pri izbovej teplote. Po odparení, rozpúšťadla sa zvyšok purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej CH2CI2, metanolom a hydroxidom amónnym v pomere 95:0,5:0,33 a získa sa 119 mg očakávaného produktu.

Krok 2 ' ' ' ' trans-N2- (4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[(3,5dichlórfenyl) metyl] amino] etyl] -9íí-purín-2, 6-diamín, trihydrochlorid

Zmieša sa 119 mg produktu získaného v kroku 1, 4 ml butanolu a 155 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje na teplotu 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 5 h, potom sa pridá ďalších 155 mg trans182

1,4-diaminocyklohexánu, médium sa opäť zohreje na teplotu 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 3 h, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Po odparení sa zvyšok chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej dichlórmetánom, metanolom a hydroxidom amónnym v pomere 85:15:1,5 a 17,3 mg získaného produktu sa salifikuje 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Týmto spôsobom sa získa 23,8 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1, 38 (m) až 1, 51 (m) 4H	axiálny H's cyklohexylu
1,71 (m) až 1,91 (m) až 2,16(m)	CH₂'s cyklopentylu
2,06 (m)	ekvatoriálny H's cyklohexylu
3,03(bs) 1H	h₄
3,27(bt) až 3,97(bs)'	CH_Z-N's
3,72 (maskované)	Hi
4,26(s) 2H	N-CH₂-fenyl
4,76(m) 1H	CH cyklopentylu
7,59(t) 1H	H_a
7,70(d) 2H	H_b' s
8,03(bs) až 8,40(bs) 9,60(bs)	NH's
8,16(s)	N=CH

Príklad 77 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[ [ (4fluórfenyl)metyl]amino]etyl]-9tf-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-9-cyklopentyl-N- [2-[[(4-fluórfenyl)metyl]amino]etyl]Rtf-purín-6-amín

183

Zmieša sa 281 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 4 ml metanolu, 0,15 ml 4-fluórmetoxybenzaldehydu a 0,2 ml kyseliny octovej, reakčné médium sa mieša 2 h a 30 min, načo sa pridá 0,1 g NaBH₃CN a v miešaní sa pokračuje ďalšiu hodinu pri izbovej teplote. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej dichlórmetánom, metanolom a hydroxidom amónnym v pomere 95:0,5:0,33 a poskytne 230 mg očakávaného produktu. ·

Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[(4fluórfenyl)metyl]amino]etyl]-9H-purín-2, 6-diamín, trihydrochlorid

Zmieša sa 200 mg produktu získaného v kroku 1, 4 ml butanolu a 400 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 16 h, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Po odparení sa zvyšok chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej dichlórmetánom, metanolom a hydroxidom amónnym v pomere 85:15:1,5 a 54 mg získaného produktu sa salifikuje 1,4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Týmto spôsobom sa získa 57,7 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1,39 (m)	až 1,53 (m)	4H
1,71 (m)	až l,90(m)	až 2,17 (m)
2, 05(m)	4H
3, 02(bs)	1H
3,25(bt)	2H až 3,99(bs) 2H

axiálny H's cyklohexylu CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu H₄

CH₂-N's

184

3, 74 1H	Hi
4,22(s) 2H	N-CH₂-fenyl
4,77(m) 1H	CH cyklopentylu
7,22(bt) 2H	H_b's
7,66(dd) 2H	H_a's
8, 09 (bs) > 2H	NH
8,22(s) 1H	N=CH
8, 60 (bs) 1H až 9, 54 (bs)	> 1H NH
Príklad 78
trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)	-9-cyklopentyl-N6-[2-[
(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]etyl]-9H-purín-2,
trihydrochlorid
Krok 1

2-Chlór-9-cyklopentyl-N- (2-[[[4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]etyl]-9H-purín-6-amín

Zmieša sa 281 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 4 ml metanolu, 0,19 ml 4-trifluórmetylbenzaldehydu a 0,2 ml kyseliny octovej, reakčné médium sa mieša 2 h a 30 min, načo sa pridá 0,1 g NaBH₃CN a v miešaní sa pokračuje ďalšiu 1 h pri izbovej teplote. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej dichlórmetánom, metanolom a hydroxidom amónnym v pomere 95:0,5:0,33 a získa sa 146 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-W6-[2-[[[4185 (trlfluórmetyl)fenyl]metyl]amino]etyl]-9F-purín-2, 6-diamín, trihydrochlorid

Zmieša sa 220 mg produktu získaného v kroku 1, 4 ml butanolu, 571 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje na teplotu 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 5 h a 30 min, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Po odparení sa zvyšok chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej dichlórmetánom, metanolom a hydroxidom amónnym v pomere 85:15:1,5 a získaný produkt sa salifikuje pomocou 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Týmto spôsobom sa získa 66 mg očakávaného produktu.

NMR ’	v DMSO
1,39	až 1,53
1,70	až 1,90
2, 05
2,84	až 3,04
3,29	až 4,00
3,55	až 3,73
4,34 (s)
4,76
7,76	až 7,85

CH₂-N' s

Hi axiálny

N-CH₂-fenyl

CH cyklopentylu

F3C-fenyl

8, 20

8,07 až 8,43 až 8,59

N=CH mobilný H's

Príklad 79 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[(3chlórfenyl)metyl]amino]etyl]-9H-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid

186

Krok 1

2-Chlór-N-[2-[[(3-chlórfenyl)metyl]amino]etyl]-9-cyklopentyl9H-purín-6-amín

Zmieša sa 281 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 4 ml metanolu, 0,2 ml 3-chlórbenzaldehydu a 0,2 ml kyseliny octovej. Reakčné médium sa mieša 2 h a 30 min, načo sa pridá 0,1 g NaBH₃CN a v miešaní pri izbovej teplote sa pokračuje ďalšiu 1 h. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej dichlórmetánom, metanolom a hydroxidom amónnym v pomere 95:0,5:0,33 a poskytne 172 mg očakávaného, produktu.

Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6- [2-(((3— chlórfenyl)metyl]amino]etyl]-9H-purín-2,6-diamín,trihydrochlorid

Zmieša sa 111 mg produktu získaného v kroku 1, 4 ml butanolu a 312 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje približne 5 h a 30 min, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Po odparení sa zvyšok chromatograficky kremičitom za použitia elučnej dichlórmetánom, metanolom a na oxide tvorenej v pomere purifikuje sústavy hydroxidom amónnym

85:15:1,5 a 92,7 mg získaného produktu sa salifikuje pomocou 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole, čím sa získa 68 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1,38 (m) až 1,52 (m) 4H axiálny H's cyklohexylu

187 l,71(m)až l,90(m) až 2,15(m) 2,05(m) 4H 3,04(bs) 1H 3,26(bt) až 3,98(bs)

3,72 (maskované)

4,25(s) 2H 4,76(m) 1H

7,45(m) 2H a 7,55(m) 1H 7,70(bs) 1H

8,04(bs)>2H až 8,38(bs) 1H až 8,15(s) 1H

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu H₄

CH₂-N's axiálny Η_χ ‘

CH₂-fenyl CH cyklopentylu Η^, H_c, a Ης} ^Ha

9,53(bs) > 1H NH

CH=N

Príklad 80 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-9cyklopentyl-9H-purín-2,6-diamin, dihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-N- [(1,1'-bifenyl)-9-yl]-9-cyklopentyl-£tf-purín-6amín

Pri izbovej teplote sa do reakčnej nádoby zavedie 257 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1 vo 4 ml n-butanolu a 203 mg 4-aminobifenylu a reakčné médium sa mieša 5 · h a 30 mih v kúpeli o teplote 100 °C, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Potom nasleduje separácia a prepláchnutie éterom a na záver sušenie za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 328 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-9188 cyklopentyl-9-fí-pur í n-2, 6-diamín, dihydrochlorid <J

342 mg trans-1, 4-Diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 150 °C a pridá sa 234 mg produktu získaného v kroku 1, reakčné médium sa 9 h a 30 min mieša pri teplote 140 °C, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Po pridaní 10 ml vody nasleduje extrakcia dichlórmetánom, sušenie a odparovanie rozpúšťadla. Zvyšok sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej metanolom a hydroxidom amónnym v pomere 98:2, načo nasleduje vyňatie v 5 ml etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, odparovanie rozpúšťadiel, rozriedenie zvyšku v éteri a sušenie za zníženého tlaku pri 60 °C. Týmto spôsobom sa získa 93 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

l,42(m) až l,53(m)	axiálny H's cyklohexylu
1,72 (m) až 1,91 (m) 4H	CH₂-CH cyklopentylu
2,09(m)	ekvatoriálny H's cyklohexylu
2,09(m) až 2,21(m) 4H	CH₂-CH₂-CH cyklopentylu
3,03(bs)	H₄
3,73(bt)	Hi
4,84 (m)	CH cyklopentylu
7,34(tt) 1H	H_c
7,46(bt) 2H	H_b's
7,69(bd) až 8,07(bd) 4H	AA'BB’ H_a's + fenyl
8,07 3H	-NH
8,93(s) 1H	CH-C=N
10,66(bs)	NH

Príklad 81 trans-4- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9H-purín189

6-yl]amino)benzénacetonitril, dihydrochlorid

Krok 1

4-[(2-Chlór-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl)amino]benzénacetonitril

Do reakčnej nádoby sa pri izbovej teplote zavedie 257 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1 vo 4 ml n-butanolu a 159 mg 4-aminofenylacetonitrilu a reakčné médium sa mieša 5 h a 30 min v kúpeli o teplote 100 °C, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Potom nasleduje separácia, prepláchnutie éterom a na záver sušenie za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 296 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-4-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purín6-yl]amino]benzénacetonitril, dihydrochlorid

684 mg trans-1, 4-Diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 140 °C, načo sa pridá 211 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a reakčné médium sa 6 h udržuje za miešania pri teplote 140 °C, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Po pridaní 10 ml vody nasleduje extrakcia dichlórmetánom, vysušenie a odparenie rozpúšťadla. Zvyšok sa purifikuje chromatografiou na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny v pomere 98:2, načo nasleduje vyňatie v 6 ml etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, odparovanie rozpúšťadiel, rozriedenie zvyšku v éteri a na záver sušenie za zníženého tlaku pri teplote 60 °C. Týmto spôsobom sa pripraví 199 mg očakávaného produktu.

190

NMR v DMSO l,46(m)

1, 72 (m) až 1, 91 (m) 2,08 (maskované)

2,21(m) 8H 2,09 (m)

3,02(bs)

3,71 (bt)

3,98 (s) 2H 4,84

7,36 až 7,97 AA-BB' 8,06(bs) 3H 8,81(s) 1H 10,46(bs) 1H axiálny H's cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄ axiálny Ηχ fenyl-CH?-CN

CH cyklopentylu fenyl

-NH

CH=N

NH

Príklad 82 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[4-(4morfolinyl) fenyl] -9/f-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-9-cyklopentyl-N- [4-(4-morfolinyl)fenyl]-9H-purín-6amín

Do reakčnej nádoby sa pri izbovej teplote zavedie 257 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1 v 4 ml n-butanolu a 214 mg 4-morfolinoanilínu, reakčné médium sa mieša 24 h pri izbovej teplote, načo nasleduje separácia, prepláchnutie éterom a na záver sušenie za zníženého tlaku pri teplote 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 286 mg očakávaného produktu.

191

Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[4-(4morfolinyl) fenyl]-9/í-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

I

800 mg trans-1,4-Diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 140 °C, načo sa pridá 286 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1, reakčné médium sa 5 h mieša pri teplote 140 °C, načo sa nechá ochladiť na izbovú teplotu.

Potom sa pridá 15 ml vody a nasleduje extrakcia dichlórmetánom, vysušenie a odparenie rozpúšťadla. Zvyšok sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej metanolom a hydroxidom amónnym v pomere 98:2, načo nasleduje vyňatie vo 4 ml etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, odparovanie rozpúšťadiel a sušenie za zníženého tlaku pri 50 °C. Týmto spôsobom sa získa

143 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1,40(m) až 1,540(m)

1,72 (m) až 1,91 (m)

2,07 (m) -8H

2,21(m)

2,07(m) 4H

3,02(bs)

3,20(m) 4H

3,71(tt) 1H

3, 81(m) 4H

4,83(m)

7,10 až 7,77 AA'BB' 4H 8,12(bs) 3H až 10,46(bs) 1H 8,78(s) 1H axiálny H's cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄

CH₂-N . ' axiálny Hi

CH₂-O's

CH cyklopentylu fenyl

NH's a NH₂'s

CH=N

192

Príklad 83 trans-4- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9/í-purín6-yl]amino]benzonitril, dihydrochlorid

Krok 1

4-[(2-Chlór-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl)amino]benzonitril

Do reakčnej nádoby sa pri izbovej teplote zavedie 1,03 g produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1 v 14 ml n-butanolu a -567 mg 4-aminobenzonitrilu a reakčné médium sa mieša 7 h v kúpeli o teplote 100 °C, načo sa 16 h ponechá pri izbovej teplote a nasleduje čiastočné zahustenie, separácia, prepláchnutie éterom a na záver sušenie za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 1,13 g očakávaného produktu.

Krok 2 trans-4-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purín6-yl]aminobenzonitril, dihydrochlorid g trans-1, 4-Diaminocyklohexánu sa ohrejú na teplotu približne 150 °C, načo sa pridá 1,18 g produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1, reakčné médium sa 6 h mieša pri 140 °C, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Potom sa pridá 30 ml vody a nasleduje extrakcia dichlórmetánom, vysušenie a odparenie rozpúšťadla. Zvyšok sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej metanolom a hydroxidom amónnym v pomere 98:2, odoberie sa 130 mg získaného produktu a vyjme v 10 ml etanolu, načo sa pridajú 4 ml etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej a nasleduje separácia, prepláchnutie éterom a sušenie za zníženého tlaku pri 50 °C. Týmto spôsobom sa získa

193

144 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO l,41(m) až l,53(m)

1, 72 (m) až 1, 91 (m)

22,03(m) 8H

2,18 (m)

2, 07(m) 4H

3,04(bs) IH

3,70(tt) IH

4,81(m) IH

7,76 až 8,23 4H AA'BB' 8,03(bs) 3H až 10,55(bs)

8,60(s) IH

Príklad 84 axiálny H's cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu

H₄

Hi

CH cyklopentylu

HN-fenyl-CN

H NH's

CH=N trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-(4-nitrofenyl)9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-9-cyklopentyl-N- (4-nitrofenyl)-9H-purín-6-amín

Do reakčnej nádoby sa pri izbovej teplote zavedie 257 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1 vo 4 ml n-butanolu a 166 mg 4-nitroanilínu a reakčné médium sa mieša 5 h a 30 min v kúpeli o teplote 100 °C, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Potom nasleduje separácia, prepláchnutie éterom a na záver sušenie za zníženého tlaku pri 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 275 mg očakávaného produktu.

Krok 2

194 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-(4-nitrofenyl)9/í-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

740 mg trans-1,4-Diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 150 °C, načo sa pridá 466 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1, reakčné médium sa 6 h mieša pri teplote 140 °C a potom sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Pridá sa 15 ml vody a nasleduje extrakcia dichlórmetánom, vysušenie a odparenie rozpúšťadla. Zvyšok sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej metanolom a hydroxidom amónnym v pomere 98:2, 270 mg získaného produktu sa odoberie a vyjme v 10 ml etanolu, načo sa pridá 6 ml etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, načo nasleduje separácia, prepláchnutie éterom a sušenie za zníženého tlaku pri 60 ’C. Týmto spôsobom sa získa 79 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO
l,42(m) až l,53(m)	axiálny H's cyklohexylu
1,73(m) - až 1,92(m)
2,10(m) 8H	CH₂'s cyklopentylu
2,18 (m)
2,10(m) 9H	ekvatoriálny H's cyklohexylu
3,04 (bs ) 1H	h₄
3,72 (tt) 1H	Hi
4,81(m) 1H	CH cyklopentylu _t
8,04(bs) 3H až 10,64(bs) 1H	NH a NH₂
8,20 až 8,30 AA'BB'	HN-fenyl-NO₂
8,54(s) 1H	CH=N

Príklad 85 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6- [4-(tri195 fluórmetyl)fenyl]-9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-9-cyklopentyl-N- [4-(trifluórmetyl)fenyl]-9H-purín-6amín

Do reakčnej nádoby sa pri izbovej teplote zavedie 257 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1 vo 4 ml n-butanolu a 193 mg 4-trifluórmetylanilínu a reakčné médium sa 7 h mieša v kúpeli o teplote 100 °C, načo sa ponechá pri izbovej teplote, na 4 h opäť ohreje na 100 °C, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Rozpúšťadlá sa odparia a nasleduje rozriedenie, v éteri a na záver sušenia za zníženého tlaku pri 50 °C. Týmto,spôsobom sa získa 314 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-W6-[4(trifluórmetyl)fenyl]-9#-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

684 mg trans-1,4-Diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 150 °C a potom sa pridá 229 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1, reakčné médium sa 5 h mieša pri 140 °C, načo sa nechá ochladiť na izbovú teplotu. Potom sa pridá 15 , ml vody a nasleduje extrakcia dichlórmetánom,, sušenie a odparovanie rozpúšťadla. Zvyšok sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej metanolom a hydroxidom amónnym v pomere 98:2, vyjme v 10 ml etanolu, načo sa pridá 6 ml etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej a nasleduje separácia, prepláchnutie éterom a na záver sušenia za zníženého tlaku pri 60 °C. Týmto spôsobom sa získa 159 mg očakávaného produktu.

196

NMR v DMSO

1,42 (m) až 1,62 (m)	axiálny H's cyklohexylu
l,72(m) až l,91(m) až 2,19(m)	8H CH₂'s	cyklopentylu
2,10(m) 4H	ekvatoriálny H's	cyklohexylu
3,03(bs) 1H ί	h₄
3,72(tt) 1H	Hi
4,82(m) 1H	CH cyklopentylu
7,66 až 8,23	HN-fenyl-CFa
8,01 (hs) 3H až 10,38(bs) 1H	NH a NH₂'s
8,57(s) 1H	CH=N

Príklad 86 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-(4-aminofenyl)-9-cyklopentylRtf-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid

455 mg produktu získaného v príklade 84 v 10 ml tetrahydrofuránu sa 16 h hydrogenuje pri izbovej teplote v prítomnosti 230 mg paládia na aktívnom uhlíku, načo nasleduje filtrácia, prepláchnutie tetrahydrofuránom a odparovanie rozpúšťadla. Zvyšok ’ sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej metanolom a hydroxidom amónnym v pomere 98:2, vyjme v 10 ml etanolu, načo sa pridajú 4 ml etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej a nasleduje separácia, prepláchnutie éterom a sušenie za zníženého tlaku pri 60 °C. Týmto spôsobom sa získa 338 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1,40(m) až 1,53(m) axiálny H's cyklohexylu >

1,72 (m) až 1,91 (m)

2,08(maskované) 8H 2,21(m)

CH₂'s cyklopentylu

197

2,07(b) 4H 3,01(bs) 1H

3, 68 (tt) 1H

4,85(qt) 1H

7,40 2H až 7,99 2H AA'BB' 8,15(bs) 3H 8,93 až 10,71 ekvatoriálny H's cyklohexylu h₄

Hí

CH cyklopentylu

HN-fenyl-NH₂ mobilný H's + N=CH-N mobilný H's

Príklad 87 trans-9-Cyklopentyl-N2-(4-hydroxycyklohexyl)-W6-fenyl-9Hpurín-2,6-diamín_z hydrochlorid

Krok 1 .

2-Chlór-9-cyklopentyl-W-fenyl-9H-purín-6-amín

Do reakčnej nádoby sa za izbovej teploty zavedie 2,57 g produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1 vo 25 ml n-butanolu a 1,1 ml anilínu a reakčné médium, sa ohreje na teplotu približne 90 °C až 100 °C, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, načo nasleduje nariedenie 20 ml izopropanolu, 15 min miešania, separácia, prepláchnutie izopropanolom a na záver sušenie za zníženého tlaku pri 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 2,43 g očakávaného produktu.

Krok 2 trans-9-Cyklopentyl-N2-(4-hydroxycyklohexyl)-N6-fenyl-9Hpurín-2,6-diamín, hydrochlorid

Mieša sa 575 mg trans-1,4-aminocyklohexanolu a reakčné médium sa ohreje na teplotu 50 °C až 60 °C, potom sa pridá 313

198 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a prevedie sa miešanie pri teplote 150 °C až 160 °C. Pri tejto teplote sa reakčné médium udržuje približne 20 h a potom sa nechá ochladiť spať na izbovú teplotu, vyjme sa v etylacetáte a vo vode. Potom sa ohreje na teplotu približne 60 °C a nechá usadiť, načo nasleduje reextrakcia etylacetátom, prepláchnutie nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušenie a odparovanie do sucha. Zvyšok sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom a ako elučná sústava sa použije dichlórmetán a metanol, a to v pomere 95:5, vyjme sa v etanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej a nechá kryštalizovať, načo nasleduje separácia a na záver sušenie za 266 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1,29 (m) 4H až 1,90 (m) 4H 1,70(m) 2H až od 2 do 2,30 6H 3,43(m) 1H

3,67 (m) 1H

4,84(q) 1H

7,12(t) 1H

7,37(t) 2H

7,94(bd) 2H

9,10(s) až 10,80(s) zníženého tlaku, čím sa získa

CH₂'s cyklohexylu CH₂'s cyklopentylu H₄

Hi

-CH cyklopentylu H_c

H_b' s

H_a' S

CH=N + mobilný H's

Príklad 88

Dihydrochlorid etyl-trans-9-cyklopentyl-4-[[2-[(4hydroxycyklohexyl)amino]-9H-purín-6-yl]amino]benzoátu

199

Krok 1

Etyl-4- [ (2-chlór-9-cyklopentyl-91í-purín-6-yl) amino]benzoát

Do reakčnej nádoby sa pri izbovej teplote zavedie 514 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1 v 5 ml n-butanolu a 396 mg etyl-4-aminobenzoátu a reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 90 °C až 100 °C a pri tejto teplote sa udržuje 19 h, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, načo nasleduje nariedenie 3 ml izopropanolu, 30 min miešania, separácia a prepláchnutie izopropanolom a na záver sušenie za

I zníženého tlaku pri 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 761 mg očakávaného produktu.

Krok 2

Mieša sa 575 mg trans-l,4-aminocyklohexanolu a reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 50 °C až 60 °C, potom sa pridá 385 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a reakčné médium sa 17 h mieša pri teplote približne 140 °C, potom sa reakčné médium nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, vyjme sa s etylacetátom a vodou, načo sa ochladí na teplotu približne 50 °C. Reakčné médium sa nechá usadiť, načo nasleduje reextrakcia etylacetátom, prepláchnutie nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušenie a odparenie do sucha. Zvyšok sa vyjme v etanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, nechá kryštalizovať, načo nasleduje separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku pri 50 °C, čím sa získa 381 mg očakávaného surového produktu. 347 mg tohto hydrochloridu sa rozpustí vo vode, pridá sa vodný roztok

200 hydroxidu amónneho (hodnota pH 12) a následne etylacetát a potom nasleduje dekantácia, extrakcia etylacetátu, prepláchnutie nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušenie a odparenie do sucha. Zvyšok sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom a ako elučné činidlo sa použije dichlórmetán a metanol v pomere 95:5, načo nasleduje vyňatie v etanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, kryštalizácia, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku, čím sa získa 300 mg očakávaného čistého produktu.

NMR v DMSO 1,33 (m) 7H 1,64 až 2,30(m)

3,46(m) 1H až 3, 69 1H 4,32(t) 2H 4,83(m) 1H

7,93 2H až 8,19 2H AA'BB'

8,88(bs) 1H

10,70(bs)

CH₃ + axiálny H's cyklohexylu CH₂'s cyklopentylu + ekvatoriálny H's cyklohexylu

CH's cyklohexylu

OCH₂

-CH cyklopentylu

HN-fenyl-CO₂Et

N-CH=N mobilný H

Príklad 89 trans-N- [2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9Hpurín-6-yl]amino]etyl]-4-(trifluórmetyl)benzamid, dihydrochlorid

Krok 1

N-(2-[(2-Chlór-9-cyklopentyl-9tf-purín-6-yl)amino]etyl]-4(trifluórmetyl)benzamid

201

Zmieša sa 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 4 ml metylénchloridu, 0,28 ml trietylamínu a 0,18 ml 4trifluórmetylbenzoylchloridu a reakčné médium sa, za súčasného zachytenia éterom, 1 h mieša pri izbovej teplote, načo nasleduje separácia a sušenie za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 353 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N- [2- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9Hpurín-6-yl]amino]etyl]-9-(trifluórmetyl)benzamid, dihydrochlorid

Zmieša sa 342 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 428 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje približne na 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 4 h a 30 min. Po odparovaní rozpúšťadla sa prevedie chromatografla na oxide kremičitom za použitia elučnej sústavy tvorenej metylénchloridom, metanolom a hydroxidom amónnym v pomere 85:15:1,5, načo nasleduje vyňatie v etanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, kryštalizácia, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku, čím sa získa 281,6 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO l,38(m) až l,48(m) 4H l,70(m) až l,90(m) 2,02 (maskované) 8H 2,16(m)

2, 04(m) 4H

3,04 (bs) 1H

3,61(m) až 3,85(bs)

3,69(tt) axiálny H's cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄CH₂-NH's axiálny Ηχ

202

4,73(q) 1H

7,79 až 8,01 AA'DD'

CH cyklopentylu -fenyl7, 94 (bs) 2H až 8, 13 (s) 1H N=CH + mobilný H's

8, 64 (bt) 1H

CH₂-NH

Príklad 90 trans-N- [2- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9Hpurín-6-yl]amino]etyl]-4-metoxybenzamid, dihydrochlorid

Krok 1

N- [2-[ (2-Chlor-9-cyklopentyl-9/í-purín-6-yl) amino] etyl]-4metoxybenzamid

Zmieša sa 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 4 ml metylénchloridu, 0,28 ml trietylamínu a 0,18 ml 4anizoylchloridu a reakčné médium sa 30 min mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridajú 2 ml vody a nasleduje extrakcia metylénchloridom, vysušenie a odparenie rozpúšťadiel. Prevedie sa chromatografia na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava postupne použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, dichlórmetán a akrylonitril v pomere 8:2 a metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5. Týmto spôsobom sa získa 275 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N- [2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9#purín-6-yl]amino]etyl]-4-methxybenzamid, dihydrochlorid

Zmieša sa 263 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 360 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu a reakčné médium

203 sa ohreje približne na teplotu 140 C a pri tejto teplote sa udržuje 19 h. Po odparení rozpúšťadla sa prevedie chromatografla na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, načo nasleduje vyňatie v etanolovom roztoku

Ί kyseliny chlorovodíkovej, kryštalizácia, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 194 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1,37(m) až 1,49(m) l,70(m) až l,89(m)

2,00(m)

2,18 (m)

2,07 (m)

3,06 (bs )

3,58(m) až 3,80 (maskované)

3,70(tt)

3, 82(s)

4,74(q)

6,96 až 7,81 ΑΑ'ΒΒ'

7,98(bs) až 8,16(s) až 8,81(s) 8,27 (bt) axiálny H's cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄CH₂-NH's axiálny H;

-fenyl-O-CH3 CH cyklopentylu -fenylN=CH + mobilný H's

CH₂-NH

Príklad 91 trans-N- (2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9Hpurín-6-yl]amino]etyl]-3,5-dichlórbenzamid, dihydrochlorid

Krok 1

N-[2-[(2-Chlór-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl)amino]etyl]-3,5dichlórbenzamid

204

Zmieša sa 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 4 ml metylénchloridu, 0,28 ml trietylamínu a 255 mg 3,5dichlórbenzoylchloridu a reakčné médium sa mieša 30 min pri izbovej teplote. Potom sa pridajú 2 ml vódy a nasleduje extrakcia metylénchloridom, vysušenie a odparenie rozpúšťadiel. Týmto spôsobom sa získa 454 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9Hpurín-6-yl]amino]etyl]-3,5-dichlórbenzamid, dihydrochlorid

Zmieša sa 360 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 450 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu a reakčné médium sa ohreje približne na 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 6 h. Po odparení rozpúšťadla sa prevedie chromatografia na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučné činidlo použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, načo nasleduje vyňatie v etanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, kryštalizácia, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 280 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1, 37 (m) až 1, 52 (m) 4H 1,71(m) až 1,89(m)

2,01 (maskované) 8H 2,17 (m)

2,06(m) 4H

3,05(bs) 1H

3, 58 (m) až 3, 87 (bs )

3,70(tt) axiálny H's cyklohexylu

-CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄CH₂-NH's axiálny Ηχ

205

4,75(q)	1H	CH cyklopentylu
7,71 (bt)	1H	H_a
7,82 (bd)	2H	H_b' s
8,03(bs)	3H
8,21 (bs)		HN=CH + mobilný H's
8,96(bs)	<H1
8,70(bt)	1H	ch₂-nh
Príklad	92

trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9Hpurín-6-yl]amino]etyl]-4-chlórbenzamid, dihydrochlorid

Krok 1

N- [2- [ (2-Chlór-9-cyklopentyl-9íf-purín-6-yl) amino] etyl] 4chlórbenzamid

Zmieša sa 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 4 ml metylénchloridu, 0,28 ml trietylamínu a 0,16 ml 4chlórbenzoylchloridu, načo sa reakčné médium približne 1 h mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridajú 4 ml vody, načo nasleduje extrakcia metylénchloridom, vysušenie a odparenie rozpúšťadiel. Týmto spôsobom sa ziska 230 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N-[2-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9Hpurín-6-yl]amino]etyl]-4-chlórbenzamid, dihydrochlorid

Zmieša sa 222 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 302 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu a reakčné médium sa ohreje na teplotu 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 6

206

h. Po odparení rozpúšťadla sa prevedie chromatografia na oxide kremičitom a ako elučná sústava sa použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, načo nasleduje vyňatie v etanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, kryštalizácia, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku, čím sa získa 208 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

l,35(m) až l,49(m) 4H	axiálny H's cyklohexylu
1,70 (m) až 1,88 (m)
1,97 (maskované) 8H	ČH₂'s cyklopentylu
2,15(m)
2,04(m) 4H	ekvatoriálny H's cyklohexylu
3,05(bs) 1H	axiálny H₄
3, 57 (m) až 3,82(bs)	CH₂-NH's
3, 68 (bt)	axiálny Hi
4,74(q) 1H	CH cyklopentyl
7,50(bt) až 7,85 AA'BB'	-fenyl-
8,01(bs) 3H
8,20(bs) < 1	HN=CH + mobilný H's
8,97(bs) < 1H
8,58(bt) 1H	ch₂-nh

Príklad 93 trans-N- [2- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9ŕfpurín-6-yl]amino]etyl]-3,4-dichlórbenzamid, dihydrochlorid

Krok 1

N-[2-[(2-Chlór-9-cyklopentyl-PH-purín-6-yl)amino]etyl]-3,4dichlórbenzamid

207

Zmieša sa 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 4 ml metylénchloridu, 0,28 ml trietylamínu a 251 mg 3,4dichlórbenzoylchloridu a reakčné médium sa 1 h mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridajú 2 ml vody, načo nasleduje extrakcia metylénchloridom,. vysušenie a odparenie rozpúšťadiel. Týmto spôsobom sa získa 237 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N- [2- [ [2- [ (4-Ämmocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-Plfpurin-6-y1]amino]etyl]-3,4-dichlórbenzamid, dihydrochlorid

Zmieša sa 225 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 285 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje približne na 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 6 h. Po odparení rozpúšťadla sa prevedie chromatografia na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, načo nasleduje vyňatie z etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, kryštalizácia, separácia a na záver sušenia za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 168 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO l,35(m) až l,50(m) 4H 1,69(m) až 1,88(m) 2,04 (maskované) 8H 2,16(m)

2,04(m) 4H

3,04 (bs) 1H

3, 58 (m) až 3,82 (bs)

3, 68 (bt) 1H

4,74 (q) 1H axiálny H's cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu predpokladané axiálne H₄CH₂-NH's axiálny Hi

CH cyklopentylu

208

7,71 (d)	1H	H_c
7,80 (dd)	1H	H_b
8,03 (d)	1H	Ha
8,06 (bs)	3H	N=CH + mobilný H's
8,24 (bs)
9,15(bs)	< 1H
8,72 (bt)	1H	CH₂-NH
Príklad	94

trans-N- [2- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9ífpurín-6-yl]amino]etyl]-3,4-dimetoxybenzamid, dihydrochlorid

Krok 1

N- [2-[(2-Chlór-9-cyklopentyl-9#-purín-6-yl)amino]etyl]-3,4dimetoxybenzamid

Zmieša sa 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 4 ml metylénchloridu, 0,28 ml trietylamínu a 241 mg 3,4dimetoxybenzoylchloridu a reakčné médium sa približne 5 h mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridajú 2 ml vody, načo nasleduje extrakcia metylénchloridom, vysušenia a odparenie rozpúšťadiel. Týmto spôsobom sa získa 230 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N- [2- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9/ípurín-6-yl]amino]etyl]-3,4-dimetoxybenzamid, dihydrochlorid

Zmieša sa 230 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 293 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium

209 sa ohreje na 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 6 h. Po odparovaní rozpúšťadla sa prevedie chromatografia na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, načo nasleduje vyňatie v etanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, kryštalizácia, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 99 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO
l,35(m) až l,48(m) 4H	axiálny H's cyklohexylu
l,69(m) až l,88(m)
2,03 (maskované)	CH₂'s cyklopentylu
2, 15(m) 8H
2,02(m) 4H	ekvatoriálny H's cyklohexylu
3,05(bs) 1H	axiálny H₄
3,46(m) až 3,77(bs)	CH₂-NH' s
3,67(bt) Hl	predpokladané	axiálne
3,80 (s) 3Hx2	OCH₃' s
4,74(qt) 1H	CH cyklopentylu
6, 99 (d) 1H	Ha'
7,40 až 7,48(m) 2H'	H/ - H₆'
7,99(bd) >2H	NH₂ + N=CH-N
8,22(bs) až 8,32(bt) až 9,04(bs)	mobilný H's

Príklad 95 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9Hpurín-6-yl]amino]etyl]-2-chlór-4-nitrobenzamid, dihydrochlorid

Krok 1

2-Chlór-W-[2-[(2-chlór-9-cyklopentyl-9tf-purín-6-yl)210 amino]etyl]-4-nitrobenzamid

Zmieša sa 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 4 ml metylénchloridu, 0,28 ml trietylamínu a 264 mg 2chlórnitrobenzoylchloridu a reakčné médium sa 3 h mieša pri _f I izbovej teplote. Potom sa pridajú 2 ml vody, načo nasleduje extrakcia metylénchloridom, vysušenie a odparenie rozpúšťadiel. Týmto spôsobom sa získa 295 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N-[2-[(2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentylpurín-6-yl]amino]etyl]-2-chlór-4-nitrobenzamid, dihydrochlorid

Zmieša sa 295 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 362 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu a reakčné médium sa ohreje približne na 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 6 h. Po odparení rozpúšťadla sa prevedie chromatografia na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, a produkt sa vyjme v etanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, načo nasleduje kryštalizácia, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 105 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO l,35(m) až l,50(m) 4H

1,70 (m) až 1,90 (m)

1,97 (maskované) 8H 2,17 (m)

2,05(m) 4H

3,04(bs) 1H

3,59(m) až 3,83 (maskované) axiálny H's cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄

CH₂-NH's

211

3,71(m) IH	axiálny Hi
4,76(q) IH	CH cyklopentylu
7,77(d) IH	H_c
8,19(dd) IH	H_b
8,28(d) IH	H_a
8,02(bs) 3H až 9,02(bs)	IH N=CH + mobilný H's
8,71(bt) IH	ch₂-nh

Príklad 96 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9Hpurín-6-yl]amino]etyl]-3,5-bis(trifluórmetyl)benzamid, dihydrochlorid

Krok 1

N-[2- [ (2-Chlór-9-cyklopentyl-PH-purín-6-yl]amino]etyl] -3, 5bis(trifluórmetyl)benzamid

Zmieša .sa 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu Ί, 4 ml metylénchloridu, 0,28 ml trietylamínu a 241 mg 3,5trifluórmetylbenzoylchloridu a potom sa reakčné médium približne 5 h mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridajú 2 ml vody, načo nasleduje extrakcia metylénchloridom, vysušenie a odparenie rozpúšťadiel. Týmto spôsobom sa získa 390 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N- [2- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-P/ípurín-6-yl]amino]etyl]-3,5-bis(trifluórmetyl)benzamid, dihydrochlorid

212

Zmieša sa 368 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 402 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje na 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 6 h. Po odparení rozpúšťadla sa prevedie chromatografia ha oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, načo nasleduje vyňatie v etanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, kryštalizácia, separácia a sušenie za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 210 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1,33(m)	až	1, 48(m)	4H
1,69(m)	až	1,90 (m)	až 2,15(m
2, 00(m)	4H

3,02(bs) 1H 3, 63(m)

3,67 (maskované) 4,74(qt) 1H 8,25(s) 1H 8,45(s) 2H 8,04(bs) 3H 9,07(bt) 1H axiálny H's cyklohexylu

8H H₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄

CH₂-NH' s predpokladané axiálne Hi

CH cyklopentylu

H_a

H_b's

CH=N + mobilný H's

CH₂-NH

Príklad 97 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9Hpurín-6-yl]amino]etyl]-4-(metyltio)benzamid, dihydrochlorid

Krok 1

N-[2-[(2-Chlór-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl)amino]etyl]-4213 (metyltio)benzamid

Zmieša sa 200 mg kyseliny 4-(metyltio)benzoovej, 205 mg 1hydroxybenzotriazolu, hydrátu, 290 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, hydrochloridu, v 4 ml dichlórmetánu a pridá sa 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7. Získané reakčné médium sa mieša 4 h a 30 min pri izbovej teplote. Pridá sa voda, načo nasleduje separácia, prepláchnutie éterom, sušenie, čím sa získa 336 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9Hpurín-6-yl]amino]etyl]-4-(metyltio)benzamid, dihydrochlorid

Zmieša sa 296 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 393 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje približne na 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 6 h. Po odparení rozpúšťadla sa prevedie chromatografia na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,6, načo nasleduje vyňatie z etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, kryštalizácia, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 51 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1,35	(m)	až 1,	50	(m) 4H	axiálny H's cyklohexylu
1, 69	(m)	až 1,	90	(m)
1,95	(m)	8H			CH₂'s cyklopentylu

2,15(m)

2, 03(m) 4H

2,50 (maskované) ekvatoriálny H's cyklohexylu CH3-S-fenyl

214

3,05(bs) IH

3,57(m) až 3,80 (maskované) 3, 68(bt)

4,73(q) IH

7,29 až 7,77 AA'BB' 4H 8,02 (bs) < 3H 8,21(bs) IH 9,06(bs) í IH 8,45(bt) IH axiálny H₄CH₂-N's axiálny Hi CH cyklopentylu -fehylN=CH + mobilný H's

CH₂-NH

Príklad 98 trans-N- [2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9Hpurín-6-,yl] amino] etyl]-4-f luórbenzamid, dihydrochlorid

Krok 1

N- [2-[(2-Chlór-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl)amino]etyl]-4fluórbenzamid

Zmieša sa 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 4 ml metylénchloridu, 0,28 ml trietylamínu a 0,14 ml 4fluórbenzoylchloridu a reakčné médium sa 2 h mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridá éter, načo nasleduje separácia, sušenie, vyňatie vo vode, extrakcia metylénchloridom, vysušenie a odparenie rozpúšťadiel. Týmto spôsobom sa získa 283 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N- [2- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9Hpurín-6-yl]amino]etyl]-4-fluórbenzamid, dihydrochlorid

215

Zmieša sa 247 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 350 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje na 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 6 h. Po odparovaní rozpúšťadla sa prevedie chromatografia na oxide kremičitom, pr.i ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, načo nasleduje vyňatie z etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, kryštalizácia, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 130 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1, 37 (m) až 1, 48 (m) 4H 1,69(m) až 1,89(m)

2,03 (maskované) 8H 2,15(m)

2,03(m) 4H

3,06(bs) 1H

3,47 až 3, 96 (m) CH₂-NH's +

4,74 (qt) 1H

7,25(t) 2H až 7,90(t) 2H 8,04(bs) >2H 8,23(bs) <1H 8,53(bt) <1H 9,07(bs) <1H

Príklad 99 axiálny H's cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄ predpokladaný axiálny Hi CH cyklopentylu F-fenyl-CO NH₂ + N=CH mobilný H's trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9Hpurín-6-yl]amino]etyl]-3-(trifluórmetyl)benzamid, dihydrochlorid

Krok 1

216

N- [2-[(2-Chlór-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl)amino]etyl]-3(trifluórmetyl)benzamid

Zmieša sa 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 203 mg hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, 287 mg l—(3— dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, hydrochloridu, vo 4 ml dichlórmetánu, pridá sa 230 mg kyseliny 3trifluórmetylbenzoovej a nasleduje 6 h a 30 min miešanie pri izbovej teplote. Pridá sa voda, načo nasleduje separácia, prepláchnutie éterom a na záver sušenie. Týmto spôsobom sa získa 307 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9Hpurín-6-yl]amino]etyl]-3-(trifluórmetyl)benzamid, dihydrochlorid

Zmieša sa 290 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 365 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje približne na 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 6 h. Po odparení rozpúšťadla sa prevedie chromatografia na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5 načo nasleduje vyňatie v etanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, kryštalizácia, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 206 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1,36(m) až 1,51(m) 4H axiálny H's cyklohexylu

1,70(m) až 1, 90(m) l,96(m) 8H 2, 16(m)

CH₂'s cyklopentylu

217

2,04(m) 4H	ekvatoriálny H's	cyklohexylu
3,05 (bs) 1H	axiálny H₄
3, 61 (m) až 3, 88 (bs)	CH₂-NH' s
3,70(bt) 1H	axiálny Hi
4,74(q) 1H	. CH cyklopentylu
7,70(t) 1H	H_c
7,86(bd) 1H	H_b
8,13 (bs) 2H	H_a a H_d
7,99(bs) ž 2H
8,17(s) 1H	N=CH + mobilný H'	s
8,88(bs) < 1H
8,71(bt) 1H	CH₂-NH
Príklad 100

trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9tfpurín-6-yl]amino]etyl]-3-(trifluórmetoxy)benzamid, dihydrochlorid

Krok 1

N- [2- [ (2-Chlór-9-cykloperityl-9íí-purín-6-yl) amino] etyl] -3(trifluórmetoxy)benzamid

Zmieša sa 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7, 203 mg hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, 287 mg l—(3— dimetylamínopropyl)-3-etylkarbodiimidu, hydrochloridu, v 4 ml dichlórmetánu a pridá sa 230 mg kyseliny 3trifluórmetoxybenzoovej. Získané reakčné médium sa 4 h a 30 min mieša pri izbovej teplote. Pridá sa voda, načo nasleduje extrakcia metylénchloridom, sušenie, odparovanie rozpúšťadiel, rekryštalizácia z éteru, separácia a na záver sušenie. Týmto spôsobom sa získa 326 mg očakávaného produktu.

218

Krok 2 trans-N- [2- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-P/ípurín-6-yl]amino]etyl]-3-(trifluórmetoxy)benzamid, dihydrochlorid

Zmieša sa 300 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 365 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje približne na 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 6 h. Po odparovaní rozpúšťadla sa prevedie chromatografia na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučné činidlo použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, načo nasleduje vyňatie z etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, kryštalizácia, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 200 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO
1,36 (m) až 1,50 (m). 4H	axiálny H's cyklohexylu
1,70 (m) až 1,90 (m)
1,96 (m) 8H	CH₂'s cyklopentylu
2,15 (m)
2,04(m) 4H	ekvatoriálny H's cyklohexylu
3,05(bs) 1H	axiálny H₄
3, 60 (m) až 3,84 (bs )	CH₂-NH' s
3,70(tt) 1H	axiálny Hi
4,74(q) 1H	CH cyklopentylu
7,49(bd) 1H	H_b
7,59(t) 1H	H_c
7,75(bt) 1H	H_a
7,87(bd) 1H	H_d
7,94(bs) < 3H až 8,10(bs) 1H	N=CH + mobilný H's
8,60(bt) 1H	ch₂-nh

219

Príklad 101 trans-N-[2-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-3-chlór-9cyklopentyl-9H-purín-6-yl]amino]etyl]benzamid, dihydrochlorid

Krok 1

3-Chlór-N-[2-[(2-chlór-9-cyklopentyl-9tf-purín-6-yl)amino]etyl]benzamid

I

Zmieša sa 190 mg kyseliny 3-chlórbenzoovej, 205 mg hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, 287 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidu, hydrochloridu, v 4 ml dichlórmetánu, pridá sa 280 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 7 a reakčné médium sa 5 h a 30 min mieša pri izbovej teplote. Pridá sa voda, načo. nasleduje extrakcia metylénchloridom, sušenie, odparovanie rozpúšťadiel, rekryštalizácia z éteru, separácia a na záver sušenie. Týmto spôsobom sa získa 334 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-3-chlór-9cyklopentyl-9/í-purín-6-yl] amino] etyl]benzamid, dihydrochlorid

Zmieša sa 292 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 396 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje približne na 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 6 h. Po odparení rozpúšťadla sa prevedie chromatografia na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metylénchlorid, metanol a hydroxid amónny v pomere 85:15:1,5, načo nasleduje vyňatie v etanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, kryštalizácia, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 127,5 mg

220

očakávaného produktu.
NMR v DMSO
1, 35 (m) až 1,50 (m) 4H	axiálny H's cyklohexylu
1> 69 (m) až 1,90 (m)
1,97 (m) 8H	CH₂'s cyklopentylu
2,15(m)
2,03(m) 4H	ekvatoriálny H's cyklohexylu
3,05(bs) 1H	axiálny H₄
3,58(m) až 3,81 (maskované)	CH₂-NH' s
3,68 (bt)	axiálny Hi
4,74(q) 1H	CH cyklopentylu
7,47(t) 1H	H_c
7,57 (ddd) 1H i	H_d
7,78(bd) 1Ή	H_b
7,84(bs) 1H	H_a
8,03(bs) 3H
8,23(bs) 1H	N=CH + mobilný H's
9,06(bs) 1H
8,63 (bt) 1H	CH₂-NH

Príklad 102

Dihydrochlorid trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9 cyklopentyl-9H-purín-6-yl] amino]benzénetylacetátu

Krok 1

4- [ (2-Chlór-9-cyklopentyl-9/ŕ-purín-6-yl) amino]benzénetylacetát

Pri izbovej teplote sa zmieša 257 mg produktu získaného kroku 1 z príkladu 1 vo 4 ml etanolu a 215 mg 4

221 aminobenzénetylacetátu a 165 mg uhličitanu draselného, reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 90 °C a pri tejto teplote sa udržuje 20 h, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, nariedi 15 ml etylacetátu a 10 ml vody. Potom nasleduje extrakcia etylacetátom, prepláchnútie vodou, odparovanie rozpúšťadiel, vyňatie v izopropyléteri, separácia a sušenie za zníženého tlaku pri 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 222 mg očakávaného produktu.

Krok 2

Dihydrochlorid trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9cyklopentyl-9H-purín-6-yl]amino]benzénetylacetátu

Zmieša sa 180 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 a 360 mg trans-1,4-diaminocyklohexánu, reakčné médium sa ohreje na približne 140 °C a pri tejto teplote sa udržuje 5 h. Po odparení rozpúšťadla sa prevedie chromatografia na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny v pomere 98:2, načo nasleduje vyňatie z etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, .odparovanie rozpúšťadiel, rozriedenie v éteri, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku pri 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 142 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1.20 (t) l,40(m) až l,49(m) 4H 1,72(m) až 1, 91(m) 2,07 (maskované) 8H

2.20 (m)

2,07 (m) 4H

3,02 (bs) 1H

CH3-CH2-O axiálny H's cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄

222

3,	63 (s)	2H
3,	70 (bt)	1H
4,	10 (q)
4,	84 (q)	1H
7,	27 až	7, 90 AA'BB'
8,	07(bs)	£ 3H
8,	93 (bs)	1H
10	, 56 (bs	) 1H

fenyl-CH₂-CO axiálny Hi ch₃-ch₂-o CH cyklopentylu -fenylN=CH + mobilný H's

Príklad 103 trans-4-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purín6-yl]amino]-N- (2-tiazolyl)benzénsulfonamid, dihydrochlorid

Krok 1

4-[(2-Chlór-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl)amino]-N-(2tiazolyl)benzénsulfonamid

Do reakčnej nádoby sa pri izbovej teplote zavedie 257 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1 v 4 ml n-butanolu a 306 mg 4-amino-7V- (2-tiazolyl)benzénsulfonamidu, reakčné médium sa ponorí do kúpela o teplote približne 100 °C a pri tejto teplote sa mieša 14 h. Potom sa reakčné médium nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, načo nasleduje separácia, prepláchnutie éterom a na záver sušenia za zníženého tlaku pri 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 74 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-4- [ [ 2 — ( (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9/í-purín6-yl]amino]-N- (2-tiazolyl)benzénsulfonamid, dihydrochlorid

223

400 mg trans-1,4-Diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 150 °C, pridá sa 333 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1, reakčné médium sa nechá 3 h miešať, načo sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a nariedi 30 ml dichlórmetánu. Pridá sa 10 ml metanolu, načo nasleduje prepláchnutie 10 ml vody, vysušenie a odparenie rozpúšťadiel. Prevedie sa chromatografla na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny v pomere 98:2. Zvyšok sa vyjme v etanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, načo nasleduje odparovanie rozpúšťadiel, rozriedenie v éteri, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa získa 66 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1, 38 (m) až 1, 51 (m) 4H axiálny H's cyklohexylu l,71(m) až l,91(m)

2, 05(m) 8H 2,18(m)

2,09(m) 4H

3,02(bs) 1H

3,69 (maskované) 1H

4,82 (q) 1H

6,81 (d) až 7,20(d) 2H

7,77 až 8,15 AA'BB' 4H

8,06(bs) < 3H

8,81(s) 1H

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄ axiálny Hi

CH cyklopentylu

H_a a Hb

-fenylN=CH + mobilný H's

10,64(bs) < 1H

Príklad 104 trans-4- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9/í-purín6-yl]amino]benzénsulfónamid, dihydrochlorid

224

Krok 1

4- [ (2-Chlór-9-cyklopentyl-97/-purín-6-yl) aminojbenzénsulfonamid

I

Pri izbovej teplote sa do reakčnej nádoby zavedie 257 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1 v 4 ml n-butanolu a 207 mg sulfanilamidu, reakčné médium sa ponorí do kúpeľa o teplota približne 100 °C a pri tejto teplote sa 16 h mieša, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Potom nasleduje separácia, prepláchnutie éterom a na záver sušenia za zníženého tlaku pri 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 339 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-4- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9/í-purín6-yl]amino]benzénsulfonamid, dihydrochlorid

400 mg trans-1,4-Diaminocyklohexánu sa ohreje na približne 150 °C a pridá sa 275 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1. Získané reakčné médium sa nechá 3 h miešať a po uplynutí tejto doby sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, načo nasleduje odparovanie rozpúšťadiel a chromatografia na oxidu kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny v pomere 98:2. Zvyšok sa vyjme v etanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, načo nasleduje odparovanie rozpúšťadiel, rozriedenie v éteri, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa získa 205 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1,40 (m) až 1,55 (m) 4H

1,72 (m) až 1,91 (m) axiálny H's cyklohexylu

225

2,08 (maskované) 8H 2,19(xn)

2,08 (d) 4H 3,03(bs) 1H 3,71(tt) 1H 4,84(qt) 1H

7,83 až 8,16 AA'BB' 4H 8,08(bs) >2H 7, 17 (bs)

2H až 8,88(bs) 1H 10,75(bs)

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄ axiálny Ηχ í

CH cyklopentylu

-fenylNH₂-cyklohexyl + N=CH-N mobilný H's 1H

Príklad 105 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6- (4-metoxyfenyl)9H-purín-2,6-diamin, dihydrochlorid

Krok 1

2-Chlor-9-cyklopentyl-N- (4-metoxyfenyl)-9H-purín-6-amín

Pri izbovej teplote sa do reakčnej nádoby zavedie 257 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1 vo 4 ml n-butanolu a 148 mg p-anizidínu, reakčné médium sa ponorí do kúpela o teplote približne 100 °C a 17 h sa mieša, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu a nasleduje separácia, prepláchnutie éterom a na záver sušenie za zníženého tlaku pri 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 239 mg očakávaného produktu.

Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-(4-metoxyfenyl) 9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid

226

400 mg trans-1,4-Diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 150 °C a pridá sa 172 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1, reakčné médium sa 2 h a 30 min mieša, načo sa nechá ochladiť na izbovú teplotu. Po odparovaní rozpúšťadiel sa zvyšok podrobí chromatografii na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny v pomere 98:2. Zvyšok sa vyjme z etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, načo nasleduje odparovanie rozpúšťadiel, rozriedenie v éteri, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa získa 188 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1, 36 (m) až 1, 51 (m) 4H l,71(m) až l,91(m)

2,05 (maskované) 8H 2,20(m)

2,06(d) 4H

3,02 (bs) 1H

3,68(tt) 1H

3,78 (s) 3H

4,82(qt) 1H

6,98 2H až 7,78 2H AA'BB' 8,06(bs) <3H

8,83(bs) <2H až 10,53(bs) < 1H axiálny H's cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄axiálny Ηχ OCH₃

CH cyklopentylu

-fenyl-0

NH₂-cyklohexyl + N=CH-N mobilný H's

Príklad 106

Dihydrochlorid butyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9 cyklopentyl-9ŕí-purín-6-yl] amino] benzénacetátu

227

Krok 1

Butyl-4- [ (2-chlór-9-cyklopentyl-9íí-purín-6-yl) amino] benzénacetát

Pri izbovej teplote sa zmieša 257 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1 v 4 ml etanolu, 215 mg etyl-4aminofenylmetylkarboxylátu a 165 mg uhličitanu draselného, reakčné médium sa ohreje na teplotu približne 100 °C a pri tejto teplote sa udržuje 24 h, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Po odparovaní rozpúšťadiel sa nariedi 10 ml vody, načo nasleduje extrakcia etylacetátom, odparovanie rozpúšťadiel a chromatografia na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije, dichlórmetán a etylacetát v pomere 8:2.

Krok 2

Dihydrochlorid butyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9cyklopentyl- 9íf-purín-6-yl ] amino ] benzénacetátu

400 mg trans-1,4-Diaminocyklohexánu a 200 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 sa ohreje na približne 150 °C, reakčné médium sa 5 h a 30 min mieša a potom sa nechá ochladiť na izbovú teplotu. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa chromatograficky purifikuje na oxide kremičitom a ako elučná sústava sa použije metanol a hydroxid amónny v pomere 98:2. Zvyšok sa vyjme v etanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, načo nasleduje odparovanie rozpúšťadiel, rozriedenie v éteri, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa získa 165 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO 0,88(t)

CH3-CH2-CH2-CH2O

228

1,32(m)

1,56(m)

4,06(t)

1,37 (m) až 1,52 (m) 4H

1,72 (m) až 1, 92 (m)

2,08(m) 8H

2,21 (m)

2,08(d) 4H

3,02(bs) 1H

3,64(s) 2H

3,70(tt) 1H

4,85(qt) 1H

7,28 2H až 7,90 2H ÄA'BB' 8,10(bs) <3H

9,02(bs) <1H až 10,67(bs) <1H

CH3-CH2-CH2-CH2O

CH3-CH2-CH2-CH2O axiálny H's cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄

-f enyl-CH₂-CO axiálny Hi

CH cyklopentylu

-feňyl-0

NH₂-cyklohexyl + N=CH-N mobilný H's

Príklad 107 trans-N2- (4-Aminocyklohexyl) -9-cyklopentyl-N6·- [4- (lH-tetrazol5-yl)fenyl]-PH-purin-2,6-diamín_z dihydrochlorid

Pri izbovej teplote sa zmieša 296 mg produktu získaného v príkladu 83 v 3 ml toluénu a 0,26 ml azidotributylcínu, reakčné , médium sa ohreje na teplotu približne 120 °C a pri tejto teplote sa udržuje 22 h, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Do získanej suspenzie sa pridá 7 ml tetrahydrofuránu, načo nasleduje jednominútové prebublávanie plynnou kyselinou chlorovodíkovou a následne desaťminútové prebublávanie dusíkom. Získaný produkt sa separuje, načo nasleduje prepláchnutie éterom a sušenie za zníženého tlaku pri 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 374 mg očakávaného produktu.

229

NMR v DMSO
l,43(m) až l,55(m) 4H	axiálny H's cyklohexylu
l,72(m) až l,91(m)
2,09(m) 8H	CH₂'s cyklopentylu
2,20 (m)
2, 09(m) 4H	ekvatoriálny H's cyklohexylu
3,06(bs) 1H	axiálny H₄
3,75(tt) 1H	axiálny Ηχ
4, 83(m) 1H	CH cyklopentylu
8, 12 až 8,23 AA'BB'	-fenyl-0
8,03(bs) > 3H
8,84(bs) 1H	N=CH-N + mobilný H's
10,69(bs) 1H

Príklad 108 trans-3- [ (2-[ (4-Aminocyklohexyl) amino]-9-cyklopentyl-9íí-purín6-yl]amino]benzamid, dihydrochlorid

Krok 1

3- [ (2-Chlór-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl) amino]benzamid

Do reakčnej nádoby sa pri izbovej teplote zavedie 257 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1 v 4 ml n-butanolu a 163 mg 3-aminobenzamidu, reakčné médium sa ponorí do kúpela o teplote približne 100 °C a pri tejto teplote sa 16 h mieša, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu a nasleduje separácia, prepláchnutie éterom a na záver sušenie za zníženého tlaku pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa získa 334 mg očakávaného produktu.

230

Krok 2 trans-3-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purín6-yl] amino] benzamid, dihydrochlorid

400 mg trans-1,4-Diaminocyklohexánu a 250 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1 sa ohreje na teplotu približne 150 °C, reakčné médium sa 5 h mieša, načo sa nechá počas 16 h ochladiť späť na izbovú teplotu. Pridá sa 8 ml metanolu a prevedie sa chromatografia na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny v pomere 98:2. Zvyšok sa vyjme v etanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, načo nasleduje odparovanie rozpúšťadiel, rozriedenie v éteri, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa získa 101 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1,38 (m) až 1,52 (m) 4H 1,71(m) až 1, 92(m)

2,03 (maskované)

2,21(m) 8H 2,05(d) 4H 2,99(bs) 1H 3,76(t) 1H 4,85(qt) 1H 7,46 (t) 1H 7,60(d) 1H 8,09(bs) 2H 8,ll(bs) 3H 8,29(bs) 1H 7,29(bs)

9,O4(S) 1H

10,79(bs) <1H axiálny H's cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄ axiálny Hi

CH cyklopentylu

H₅'

He'

H₄'

NH₂-cyklohexyl + N=CH-N H₂' mobilný H's

Dihydrochlorid dietyl-trans-5-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl]amino]-1, 3-benzéndikarboxylátu

231

Príklad 109

Krok 1

Dietyl-5-[(2-chlór-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl)amino]-1,3benzéndikarboxylát

Pri izbovej teplote sa zmieša 514 mg produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1 v 8 ml butanolu, 57 0 mg dietyl-5-amino1,3-benzéndiacetátu a 331 mg uhličitanu draselného, načo sa reakčné médium zohreje na teplotu približne 100 °C a pri tejto teplote sa udržuje 5 h a 30 min, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu a nariedi 15 ml vody, načo nasleduje extrakcia etylacetátom, prepláchnutie vodou, sušenie, odparovanie rozpúšťadiel, rozriedenie v éteri a na záver sušenie za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 723 mg očakávaného produktu.

Krok 2

Dihydrochlorid dietyl-trans-5-([2-[(4-aminocyklohexyl)amino]9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl]amino]-1,3-benzéndikarboxylátu

1,12 g trans-1,4-Diaminocyklohexánu a 641 mg produktu, získaného vo vyššie uvedenom kroku 1, sa ohreje na približne 150 °C, načo sa reakčné médium 6 h a 30 min mieša a potom sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu, pri ktorej sa udržuje 16 h. Pridá sa 8 ml metanolu a prevedie sa chromatografla na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny v pomere 98:2. Týmto spôsobom sa

232 získa 116 mg produktu, ktorý sa vyjme v etanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, načo nasleduje odparovanie rozpúšťadiel, rozriedenie v éteri, separácia a na záver sušenie za zníženého tlaku pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa získa 144 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1,37 (m) 10H

1,72 (m) až 1, 92 (m)

2,05 (maskované) 8H 2,21(m)

2,03(m) 4H CH₃'s

2,97(bs) IH

3,73(t) IH

4,40(q) 4H

4,84 (qt) IH

8,02(bs) <3H

8,20(t) IH

8,66 (d) 2H

8,85(bs) až 10,90(bs) <1H axiálny H's cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu + ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny H₄axiálny Hi CH₂O'š

CH cyklopentylu NH₂-cyklohexyl + N=CH-N H₄' h₂' h₆' mobilný H's

Príklad 110

Disodná sol kyseliny trans-5-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino)-9cyklopentyl-Pŕf-purín-6-yl] amino) -1,3-benzéndikarboxylovej

Do 5 ml etanolu sa zavedie 370 mg produktu pripraveného v príkladu 109, načo sa pridá 1,5 ml IN roztoku sódy a reakčné médium sa 21 h mieša pri izbovej teplote. Postupne sa do reakčného média pridajú 2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml vody, zrazenina sa separuje a nasleduje sušenie za zníženého tlaku pri 50 °C. Zvyšok sa vyjme v 50 ml metanolu, pridajú sa 3 ml IN roztoku sódy, načo nasleduje odparenie do sucha a rozriedenie v éteri. Týmto

233 spôsobom sa získa 475 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO
1, 12 (m) až 1, 27	(m) 4H	axiálny H's cyklohexylu
1, 67 (m) až 1,95 (m)	4H	ekvatoriálny H's cyklohexylu
1, 68 (m) až 1, 90 (m)
2,05(m) 8H		CH₂'s cyklopentylu
2,51 (maskované)
2,51 (maskované)		axiálny H₄
3,75(tt) 1H		axiálny Hi
4, 61(m) 1H		CH cyklopentylu
7, 40 (s) 1H		N=CH
7,87 (s) 1H		H_a
7,99(s) 2H		H_b's

Príklad 111

Dihydrochlorid etyl-trans-3-[[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9cyklopentyl- Rtf-purin-6-yl ] amino) metyl) benzoátu

Krok 1

Etyl-3- [ [ (2-chlór-9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl) amino) metyl]benzoát

Do reakčnej nádoby sa pri izbovej teplote zavedie 1,03 g produktu získaného v kroku 1 z príkladu 1 v 18 ml n-butanolu a 872 mg 3-(amínometyl)benzénetylacetátu a reakčné médium sa mieša 5 h a 30 min v kúpeli o teplote 100 °C, načo sa reakčné médium nechá ochladiť späť na izbovú teplotu. Po odparovaní rozpúšťadiel sa zvyšok vyjme v metylénchloride, načo nasleduje prepláchnutie vodou, vysušenie a odparenie rozpúšťadiel. Zvyšok sa podrobí chromatografii na oxide kremičitom, pri

234 ktorej sa ako elučná sústava použije dichlórmetán a etylacetát v pomere 9:1. Týmto spôsobom sa ziska 482 mg očakávaného produktu.

Krok 2

Dihydrochlorid etyl-trans-3-[[(2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9cyklopentyl- 9/í-pur in- 6-yl ] amino ] metyl ] benzoátu

750 mg trans-1,4-Diaminocyklohexánu sa ohreje na teplotu približne 150 °C, potom sa pridá 375 mg produktu získaného vo vyššie uvedenom kroku 1, reakčné médium sa mieša 5 h 30 min pri 140 °C, načo sa nechá ochladiť späť na izbovú teplotu.

Potom sa pridá 5 ml metanolu a prevedie sa chromatografia na oxide kremičitom, pri ktorej sa ako elučná sústava použije metanol a hydroxid amónny v pomere 98:2. Týmto spôsobom sa získa 314 mg produktu, z ktorého sa 67 mg vyjme v 4 ml etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Po odparení rozpúšťadiel sa získa 84 mg očakávaného produktu.

NMR V DMSO
1, 32(t)	3H
4,32(q)	2H
l,35(m)	až 1,48 (m)
1,69(m)	až 1,88 (m)
2,03 (maskované) 8H
2,17 (m)
3,02(bs)	1H
3,69(bt)	1H
4,76(qt)	1H
4,91(bs)
7,50(t)	1H
7,70(d)	1H až 7,87(d)
8,01(s)	1H

CH₃-CH₂O ch₃-ck₂o axiálny H's cyklohexylu

CH₂'s cyklopentylu axiálny H₄ axiálny Hi

CH cyklopentylu HN-CH₂-fenyl H₅' h₄ ' - H₆' h₂'

235

8,08(bs) <3H NH₂-cyklohexyl + N=CH-N

8,42(bs) <1H až 9,53(bs) <1H mobilný H's

Príklad 112 ,

Kyselina trans-3-[[(2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9#-purín-6-yl]amino]metyl]benzoová

Pri izbovej teplote sa do 5 ml etanolu zavedie 250 mg produktu získaného v príklade 111 a pridá sa 0,6 ml IN sódy. Reakčné médium sa 12 h mieša pri izbovej teplote, načo nasleduje odparovanie rozpúšťadiel, rozriedenie v éteri a na záver sušenie za zníženého tlaku pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa získa 227 mg očakávaného produktu.

NMR v DMSO

1,00 až 1,30 (m) 5H l,66(m) až l,90(m) až l,75(m) až l,90(m) 5H 3,60(m) 1H

4,65(m) 1H

4,68 (maskované) 2H axiálny H's cyklohexylu 2,03(m) 8H. CH₂'s cyklopentylu ekvatoriálny H's cyklohexylu axiálny Hi CH cyklopentylu HN-CH₂-fenyl

5,73(bd).1H	N=C(NH)-N=
7,15(t) 1H	H_c
7,25(bd) až 7,69	(maskované) 2H
7,40(bt) 1H	HN-CH₂-fenyl
7,68 (s) 1H	N=CH
7,86 (bs) 1H	H_a

H_b-Hd

236

Príklad 113

Farmaceutická kompozícia

Z nasledujúcich zložiek sa pripravia tablety:

produkt z príkladu 6 ...................... 0,2 g excipient' na 1 tabletu .................... 1 g (zložky excipientu: laktóza, mastenec, stearát horečnatý).

Príklad 114

Farmaceutická kompozícia

Z nasledujúcich zložiek sa pripravia tablety:

produkt z príkladu 59...................... 0,2 g excipient na 1 tabletu .................... 1 g (zložky excipientu: laktóza, mastenec, stearát horečnatý).

237

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Produkty obecnéhp vzorca I

T

A i reprezentuje dvojväzbové radikály -CH₂-, -S0₂-, -C0-, C00-, -CONH- alebo - (CH₂) ₂-NR₃-;

n reprezentuje celé číslo 0 alebo 1;

R¹ sa zvolí arylového

-arylového cyklického alkylového zo skupiny zostávajúcej z atómu vodíka, radikálu, -CH₂-arylového radikálu, -S0₂radikálu, -CO-arylového radikálu, heteroradikálu, -CH₂-heterocyklického radikálu, radikálu a -S0₂-alkylového radikálu;

R² reprezentuje prípadne substituovaný lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahujúci maximálne 10 atómov uhlíka, cykloalkylový radikál alebo nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický radikál tvorený maximálne 6 členmi, takže jeden alebo viacej členov reprezentuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR₃ radikál;

Y reprezentuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR₃ radikál;

238

D¹ i D² sú identické alebo rôzne a zvolia sa z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, hydroxylovej skupiny, lineárneho alebo vetveného alkylového radikálu, alkoxyradikálu obsahujúceho maximálne 6 atómov uhlíka a NHR⁵ radikály, alebo spoločne tvoria =0 alebo =N-0R⁴radikál;

R³ reprezentuje atóm vodíka, alkylový alebo cykloalkylový radikál;

R⁴ reprezentuje atóm vodíka, alkylový radikál, cykloalkylový radikál alebo arylový radikál;

R⁵ reprezentuje atóm vodíka, alkylový radikál alebo cykloalkylový radikál alebo -COOtBu(Boc) radikál;

R⁶ reprezentuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyiovú skupinu, lineárny alebo vetvený alkylový radikál, alkoxyradikál obsahujúci maximálne 6 atómov uhlíka alebo NHR³ radikál;

pričom všetky vyššie definované cykloalkylové radikály obsahujú maximálne 6 atómov uhlíka;

všetky vyššie definované alkylové radikály sú lineárne alebo vetvené a obsahujú maximálne 6 atómov uhlíka (ak nie je stanovené inak);

všetky vyššie definované cykloalkylové radikály, alkylové radikály, arylové radikály a heterocyklické radikály sú prípadne substituované jedným alebo viacej radikálmi

239 zvolenými z množiny zostávajúcej z atómov halogénu, hydroxylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylového radikálu, trifluórmetylového radikálu, trifluórmetoxyradikálu, alkoxyradikálu obsahujúceho maximálne 6 atómov uhlíka, -NHR⁴ radikálu, COR⁴ radikálu, -COOR⁴ radikálu a -CÓNHR⁴ radikálu, v ktorých má R⁴ vyššie definovaný význam, a radikály s kyselinovou funkciou a vo forme izoesterov kyselín;

všetky vyššie definované arylové radikály a heterocyklické radikály sú taktiež prípadne substituované jedným alebo viacej alkylovými radikálmi obsahujúcimi maximálne 6 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované CN radikálom alebo COOR⁴ radikálom, v ktorom má R⁴ vyššie definovaný význam;

všetky vyššie definované arylové radikály sú taktiež prípadne substituované dioxolovým radikálom, -S-alkylovým radikálom, ktorý obsahuje maximálne 6 atómov uhlíka alebo arylovým radikálom alebo cykloalkylovým radikálom, ktoré obsahujú maximálne 6 atómov uhlíka, pričom tieto atómy uhlíka sú prípadne prerušené jedným alebo viacej heteroatómami zvolenými z atómu kyslíka, atómu dusíka alebo atómu síry; a uvedené produkty obecného vzorca I sa nachádzajú vo všetkých možných racemických, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách, a rovnako tak vo forme adičných solí s minerálnymi a organickými kyselinami alebo minerálnymi a organickými bázami.
2. Produkty obecného vzorca I podlá nároku 1, ktoré odpovedajú obecnému vzorci la:

R^ea

240

D’a

D²a la, kde:

Za reprezentuje dvojväzbové radikály -CH₂-, -SO₂-, -CO- alebo - ( CH₂ ) -NR³a-;

n reprezentuje celé číslo 0 alebo 1,

R¹a sa zvolia z množiny zostávajúcej vodíka, fenylového radikálu, -CH₂-fenylového -S0₂-fenylového radikálu, -CO-fenylo’vého pyridylového radikálu, -CH₂-pyridylového alkylového. radikálu a -S0₂-alkylového radikálu z atómu radikálu, radikálu, radikálu,

R²a reprezentuje alkylový radikál, cykloalkylový radikál alebo nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický radikál tvorený 5 členmi, takže jeden zo členov reprezentuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR³ radikál;

Ya reprezentuje atóm kyslíka, atóm síry alebo NR³a radikál;

D^xa i D²a sú identické alebo rôzne a zvolia sa z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, hydroxylovej skupiny, lineárneho alebo vetveného alkylového alebo alkoxyradikálu obsahujúcich maximálne 6 atómov uhlíka a NHR⁵a radikálov, alebo spoločne tvoria =0 alebo =N-OR⁴a radikál;

241

R³a reprezentuje atóm vodíka, alkylový radikál alebo cykloalkylový radikál;

R⁴a reprezentuje atóm vodíka, alkylový radikál, cykloalkylový radikál alebo fenylový radikál;

R⁵a reprezentuje atóm vodíka, alkylový radikál, cykloalkylový radikál alebo -COOtBu(Boc) radikál;

R⁶a reprezentuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, lineárny alebo vetvený alkylový alebo alkoxyradikál obsahujúci maximálne 6 atómov uhlíka alebo NHR³a radikál;

pričom všetky vyššie definované cykloalkylové radikály obsahujú maximálne 6 atómov uhlíka;

všetky vyššie definované alkylové radikály sú lineárne alebo vetvené a obsahujú maximálne 6 atómov uhlíka;.

zostávajúcej hydroxylovej arylového všetky vyššie definované cykloalkylové radikály, alkylové radikály a fenylové radikály sú prípadne substituované jedným alebo viacej radikálmi zvolenými z množiny z atómov halogénu a nasledujúcich skupín:

skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, radikálu, trifluórmetylového radikálu, alkoxyradikálu, ktoré obsahujú trifluórmetoxyradikálu, maximálne 6 atómov uhlíka, -NHR⁴a, -COR⁴a, -COOR⁴a a CONHR⁴a, v ktorých má R⁴a vyššie definovaný význam, a SO3H, PO (OH) ₂, NH-SO2-CF3, NH-SO2-NH-V, SO2-NH-V a NH-SO₂-NH=CO-V radikálov, v ktorých V reprezentuje atóm vodíka, fenylový radikál, tiazolylový radikál, alkylový radikál alebo

242 alkenylový radikál, pričom alkylové a alkenylové radikály sú lineárne alebo vetvené a obsahujú maximálne 6 atómov uhlíka;

všetky vyššie uvedené fenylové radikály sú taktiež prípadne substituované jedným alebo viacej radikálmi zvolenými z množiny zostávajúcej z alkylových radikálov obsahujúcich maximálne 6 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované CN alebo COOR⁴a radikálom, v ktorom má R⁴a vyššie definovaný význam, -S-alkylovým radikálom obsahujúcom maximálne 6 atómov uhlíka, arylovým alebo cykloalkylovým radikálom obsahujúcom maximálne 6 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne prerušené jedným alebo viacej atómami zvolenými z množiny zostávajúcej z atómu kyslíka, atómu dusíka alebo atómu síry, a dioxolovým radikálom;

pričom uvedené produkty obecného vzorca la sa môžu nachádzať vo všetkých možných racemických, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách, a rovnako tak vo forme · adičných solí s minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi a organickými bázami.
3. Produkty obecného vzorca I podía nároku 1, ktoré odpovedajú obecnému vzorcu Ib

NH-(Zb)n-R¹b i

i

Ib

243

Zb reprezentuje dvojväzbové radikály -CH₂-, -S0₂-, -CO- alebo - (CH₂) ₂-NR³b-;

reprezentuje celé číslo 0 alebo 1;

R¹b sa zvolia z množiny zostávajúcej vodíka, fenylového radikálu,-CH₂-fenylového -CO-fenylového radikálu, -S0₂-fenylového pyridylového radikálu, alkylového radikálu z atómu radikálu, radikálu,

-CH₂-pyridylového radikálu, a -S0₂-alkylového radikálu, kde alkylový radikál obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka a alkylový a fenylový radikál sú prípadne substituované nižšie naznačeným spôsobom;

R²b reprezentuje lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahujúci maximálne 6 atómov uhlíka, cykloalkylový radikál obsahujúci maximálne 6 atómov uhlíka, tetrahydrofurylový radikál, tetrahydrotienylový radikál, pyrrolinylový radikál alebo pyrrolidinylový radikál;

Yb reprezentuje atóm kyslíka alebo NR³b radikál;

D³b i D²b sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, hydroxylovej skupiny, lineárneho alebo vetveného alkylového a ' alkoxyradikálu obsahujúceho maximálne 4 atómy uhlíka a NHR⁵b radikálu, alebo spoločne tvoria =0 alebo M^-OR^b radikál;

R³b reprezentuje atóm vodíka, alkylový radikál obsahujúci maximálne 4 atómy uhlíka, cykloalkylový radikál obsahujúci maximálne 6 atómov uhlíka alebo -CH₂-fenylový radikál;

244

R⁴b reprezentuje atóm vodíka, alkylový radikál maximálne 4 -CH₂-fenylový obsahujúci maximálne atómy uhlíka, fenylový radikál alebo cykloalkylový 6 atómov obsahujúci radikál, radikál uhlíka, prípadne substituovaný -NHR³b radikálom;

R⁵b reprezentuje atóm vodíka, alkylový a cykloalkylový radikál obsahujúci maximálne 6 atómov uhlíka alebo -COOtBu(Boc) radikál;

pričom všetky vyššie uvedené cykloalkylové radikály, alkylové radikály a fenylové radikály môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacej radikálmi zvolenými z množiny zostávajúcej z atómov halogénu a nasledujúcich skupín: hydroxylovéj skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, fenylového radikálu, trifluórmetylového radikálu, trifluórmetoxyradikálu, alkoxyradikálu obsahujúceho maximálne 4 atómy uhlíka, karboxyskupiny vo volnej forme alebo vo forme soli alebo esteru, radikálov -NHR⁴b , COR⁴b a -CONHR⁴b, kde má R⁴b vyššie definovaný význam, a radikálov SO₃H, PO(OH)₂, NH-SO₂-CF₃, SO₂NH₂ a SO₂-NHtiazolylového radikálu;

všetky vyššie uvedené fenylové radikály sú prípadne substituované jedným alebo viacej radikálmi zvolenými z množiny zostávajúcej z alkylových radikálov obsahujúcich maximálne 4 atómy uhlíka, ktoré sú prípadne substituované CN alebo COOR⁴b radikálom, kde má R⁴b vyššie definovaný význam, -S-alkylovým radikálom, ktorý obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka, tetrazolylovým radikálom, cykloalkylovým radikálom, prípadne prerušeným jedným alebo viacej atómami

245 zvolenými z množiny zostávajúcej z atómu kyslíka alebo atómu dusíka, a dioxolovým radikálom;

pričom produkty obecného vzorca Ib môžu existovať vo všetkých možných racemických, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách, a rovnako tak vo forme adičných solí s minerálnymi alebo organickými kyselinami alebo s minerálnymi alebo organickými bázami.
4. Produkty obecného vzorca I podlá nároku 1, ktoré odpovedajú obecnému vzorcu Ic:

Ic, kde:

Zc reprezentuje dvojväzbové radikály -CH₂-, -S0₂-, -CO-,

-(CH₂)₂-NH-, -( CH₂)₂ -N-alkylový radikál, - (CH₂) ₂-N-CH₂fenylový radikál, kde sú fenylové radikály prípadne substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovým radikálom, alkoxyradikálom, ktorý obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka alebo karboxyskupinou vo volnej forme alebo vo forme soli alebo esteru;

reprezentuje celé číslo 0 alebo 1;

246

R¹c sa zvolia z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, fenylového radikálu, -CH₂-fenylového radikálu, -S0₂~ -fenylového radikálu, -CO-fenylového radikálu, pyridylového radikálu, alkylového radikálu a -SO₂-alkylového radikálu, kde alkylové radikály obsahujú maximálne 4 atómy uhlíka a sú prípadne substituované karboxylovou skupinou vo voinej forme alebo vo forme soli alebo esteru, a všetky fenylové radikály sú prípadne substituované jedným alebo viacej radikálmi zvolenými z množiny zostávajúcej z atómov halogénu a nasledujúcich skupín: hydroxylovéj skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, . trifluórmetylového radikálu, trifluórmetoxyradikálu, tioalkylového radikálu a alkoxyradikálu obsahujúceho maximálne 4 atómy uhlíka, alkylového radikálu obsahujúceho maximálne 4 atómy uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný kyanoskupinou, -COOH alebo COOalkylovým radikálom, fenylovým radikálom, tetrazolylovým radikálom, cykloalkylovými radikálmi prerušenými jedným alebo viacej atómami kyslíka alebo dusíka, -SO₂NH₂ a -SO₂NHtiazolylovým radikálom, dioxolovým radikálom, karboxylovými skupinami vo voinej forme alebo vo forme esteru alebo soli a radikálmi -NHR⁴c a -CONKR⁴c, kde R⁴c reprezentuje atóm vodíka, alkylový radikál obsahujúci maximálne 4 atómy uhlíka alebo cyklohexylový radikál, prípadne substituovaný aminoskupinou;

R²c reprezentuje lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahujúci maximálne 6 atómov uhlíka, cyklopentylový radikál, tetrahydrofurylový radikál alebo tetrahydrotienylový radikál;

Yc reprezentuje atóm kyslíka alebo -NH alebo -N-alkylový radikál, kde lineárny alebo vetvený alkylový radikál

247 obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka;

D¹c i D²c sú identické alebo rôzne a zvolia sa z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, hydroxylovej skupiny, lineárneho alebo vetveného alkylového a alkoxyradikálu obsahujúcich maximálne 4 atómy uhlíka a aminoskupiny, radikálu -NH-COOtBu alebo -NH-alkylového radikálu, kde lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka, alebo spoločne tvoria =0 alebo =N-0alkylový radikál, kde lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka;

r^{5 6}c reprezentuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo hydroxylovú skupinu;

pričom uvedené produkty obecného vzorca Ic môžu existovať vo všetkých možných racemických, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách, a rovnako tak vo forme adičných solí s minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi a organickými bázami.
5. Produkty obecného vzorca I podía odpovédajú obecnému vzorcu ld nároku 1, ktoré

248

Id, kde:

Zc reprezentuje dvojväzbové radikály -CH₂-, -SO₂-, -C0-,

-(CH₂)₂-NH-, -( CH₂)₂ -N-alkylový radikál, - (CH₂) ₂-N-CH₂fenylový radikál, kde je fenylový radikál pripadne substituovaný atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovým radikálom, alkoxyradikálom, ktorý obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka alebo karboxylovou skupinou vo volnej forme alebo vo forme soli alebo esteru;

n reprezentuje celé číslo 0 alebo 1;

R^ľd sa zvolia z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, fenylového radikálu, -CH₂-fenylového radikálu, -S0₂-fenylového radikálu, -CO-fenylového radikálu, pyridylového radikálu, alkylového radikálu a -S0₂-alkylového radikálu, kde alkylové radikály obsahujú maximálne 4 atómy uhlíka a sú prípadne substituované karboxylovou skupinou vo volnej forme .alebo vo forme soli alebo esteru; pričom všetky fenylové radikály sú prípadne substituované jedným alebo viacej radikálmi zvolenými z množiny zostávajúcej z atómov halogénu, hydroxylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylového radikálu, trifluórmetoxyradikálu, tioalkylového radikálu a alkoxyradikálu obsahujúceho maximálne 4 atómy uhlíka, alkylového radikálu obsahujúceho maximálne 4 atómy uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný karboxylovou skupinou vo volnej forme alebo vo forme soli alebo esteru , morfolinylového radikálu, fenylového radikálu, tetrazolylového radikálu, -SO₂NH₂ a -SO₂NHtiazolylového radikálu, dioxolového radikálu,

249 karboxylovej skupiny vo volnej forme alebo vo forme soli alebo esteru, radikálov -NHR⁴c a -CONHR⁴c, kde R⁴c reprezentuje atóm vodíka, alkylový radikál obsahujúci maximálne 4 atómy uhlíka alebo cyklohexylový radikál, prípadne substituovaný aminoskupinou;

, . i

R²c reprezentuje lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahujúci maximálne 6 atómov uhlíka, cyklopentylový radikál, tetrahydrofurylový radikál alebo tetrahydrotienylový radikál;

Yc reprezentuje atóm kyslíka alebo iminoskupinu alebo -Nalkylový radikál, kde lineárny alebo Vetvený alkylový radikál obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka;

i D²c sú identické alebo rôzne a zvolia sa z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, hydroxylovej skupiny, lineárneho alebo vetveného alkylového a alkoxyradikálu obsahujúcich maximálne 4 atómy uhlíka a aminoskupinu, radikálu -NH-COOtBu alebo -NH-alkylového radikálu, kde lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka, alebo spoločne tvoria =0 alebo =N-0alkylový radikál, kde lineárny alebo vetvený alkylový radikál obsahuje maximálne 4 atómy uhlíka;

R⁶c reprezentuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo hydroxylovú skupinu;

pričom uvedené produkty obecného vzorca Id môžu existovať vo všetkých možných racemických, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách, a rovnako tak vo forme adičných solí s minerálnymi a organickými kyselinami alebo s minerálnymi a organickými bázami.

250
6. Produkty obecného vzorca I podľa nároku 1 až 5, ktoré odpovedajú nasledujúcim chemickým názvom:

dihydrochlorid butyl-trans-4-[[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]9-cyklopentyl-9H-purín-6-yl]amino]metyl]benzoátu;

dihydrochlorid etyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9cyklopentyl-9ŕí-purín-6-yl] amino] benzoátu;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[(fenylmetyl) amino]etyl]-9H-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6- (2-aminoetyl)-9-cyklopentyl9H-purín-2,6-diamín, trihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[(4metoxyfenyl)metyl]amino]etyl]-9H-purín-2, 6-diamín, trihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6- [2-[[[4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]etyl]-9-cyklopentyl-9H-purín-2,6diamín, trihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[(difenylmetyl) amino] etyl]-Pŕŕ-purín-2, 6-diamín, trihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6- [2-[[(4-chlórfenyl)metyl] amino]etyl]-9-cyklopentyl-9tf-purín-2,6-diamín, trihydro chlorid;

dihydrochlorid etyl-trans()-4-[[2-[(4-aminocyklo hexyl)amino]-9-(tetrahydro-3-tienyl)-9tf-purín-6-yl]

251 amino]benzoátu;

trans(.+-.)-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-(tetrahydro-3-ti enyl) -N6- [4- (trifluórmetoxy) fenyl] -9/í-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid; i trans(.+-.)-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-(tetrahydro-3-fura nyl) -N6- [ (4-trif luórmetoxy) fenyl] -9Jí-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-(1-etylpropyl)-N6-[4-(tri fluórmetoxy)fenyl]-9tf-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid; a dihydrochlorid etyl-trans-4-[[2-[ (4-aminocyklohexyl) amino]-9-(1-etylpropyl)-9H-purín-6-yl]amino]benzoátu.
7. Produkty obecného vzorca I podlá nárokov 1 až 6, odpovedajú nasledujúcim chemickým názvom:

dihydrochlorid etyl-trans-3-[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9/í-purín-6-yl] amino]benzoátu;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2—[[(3,4 -dichlórfenyl)amino]metyl]etyl]-9H-purín-2, 6-diamín, trihydrochlorid;

trans-N2- (4-aminocyklohexyl) -9-cyklopentyl-N6·- [2- [[(3,5 -dichlórfenyl)metyl] amino] etyl] -9/í-purín-2, 6-diamín, trihydrochlorid;

ktoré trans-4- [ [2- [ (4-aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9Jí-purín6-yl]amino]benzénacetonitril, dihydrochlorid;

252 trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[4-(4morfolinyl) fenyl] -9íí-purín-2, 6-diamín, dihydrochlorid;

trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H -purín-6-yl]amino]benzonitril, dihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-(4-nitrofenyl)9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6-(4-aminofenyl)-9-cyklo pentyl-9H-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid;

trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-(4-metoxyfenyl)9/í-purín-2,6-diamín, dihydrochlorid; a dihydrochlorid dietyl-trans-5-[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9tf-purín-6-yl]amino]-1,3-benzéndikarboxylátu.
8. Spôsob prípravy produktov obecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa zlúčenina obecného vzorca II

II, uvedie do reakcie so zlúčeninou obecného vzorca III

253

R²'-OH

III, kde má R² význam naznačený v nároku 1 pre R² a kde sú prípadné reakčné funkčné skupiny chránené pomocou ochranných skupín, za vzniku produktov obecného vzorca IV:

N

N

I

R² kde má R² vyššie definovaný význam a produkt obecného vzorca IV sa podrobí reakciám podía jednej z nasledujúcich schém 1 až 6:

podľa schémy 1 sa produkt obecného vzorca IV uvedie do reakcie so zlúčeninou obecného vzorca V:

NH₂- ( Z¹ ) n-R¹

V, kde má R¹ význam naznačený v nároku R¹ a kde sú prípadné reakčné funkčné skupiny prípadne chránené ochrannými skupinami a n reprezentuje celé číslo 0 alebo 1 a pokial n reprezentuje 1, potom Z¹ reprezentuje -CH₂, a získa sa produkt obecného vzorca VIII:

254 kde R¹ , R² a Z¹ majú vyššie uvedené významy;

alebo sa podlá schémy 2 produkt obecného vzorca IV uvedie do so zlúčeninou obecného vzorca VI:

NH2-SO2-R¹'

VI, kde má R¹ vyššie definovaný význam a prípadné reakčné skupiny sú pripadne chránené ochrannými skupinami, za vzniku produktu obecného vzorca IX:

NH-SO.-R'

I ‘ reakcie funkčné

IX, kde majú R¹ a R² vyššie definované významy;

alebo sa podía schémy 3 produkt obecného vzorca IV uvedie do reakcie

255 so zlúčeninou obecného vzorca VII:

nh₂- (ch₂) ₂-nh₂

VII za vzniku produktu obecného vzorca X:

kde R² má vyššie definovaný význam, a tento produkt obecného vzorca X sa podrobí:

buď reakcii so zlúčeninou obecného vzorca XI:

Cl-SC^-R¹' kde R¹ má vyššie definovaný význam, za vzniku zlúčeniny obecného vzorca XII:

XI,

256

NH-(CH₂)j-NH-SO_rR¹ ν-\λ i L >

Cr N όϊ

XII, kde R¹ a R² majú vyššie definované významy, alebo reakcii s produktom obecného vzorca XI_A:

Cl-CO- R¹' xi_A, kde R¹ má vyššie definovaný význam, za vzniku produktu obecného vzorca XII_A

Cl

R²

XIIa, kde R¹ a R² majú vyššie definované významy, alebo reakcii v prítomnosti redukčného činidla a produktom obecného vzorca XVII

257

R⁷-CHO

XVII, kde R⁷ reprezentuje arylový, heterocyklický alebo alkylový radikál, pričom tieto rädikály majú význam uvedený v definícii radikálu R¹ a prípadné reakčné funkčné skupiny sú prípadne chránené, za vzniku produktu obecného vzorca XIII:

XIII, kde R² a R⁷ majú vyššie definované významy, alebo sa podía schémy 4 produkt obecného vzorca IV uvedie do reakcie so zlúčeninou obecného vzorca XVIII:

R^x'-CO-NH₂ kde R¹ má vyššie definovaný význam,

XVIII,

258 za vzniku produktu obecného vzorca Mi:

R²'

Mi, kde R¹ a R²’ majú vyššie definované významy, alebo sa podlá schémy 5 alebo 6 produkt obecného vzorca IV uvedie do reakcie s amoniakom za vzniku produktu obecného vzorca XIX:

XIX, kde R² má vyššie definovaný význam, a produkt obecného vzorca XIX sa podrobí:

buď podlá schémy 5 reakcii s produktom obecného vzorca XX:

259

C1C00 R¹'

XX, kde R¹ má vyššie definovaný význam, za vzniku produktu obecného vzorca M₂:

M₂, kde R^{1 a} R² majú vyššie definované významy, alebo sa podlá schémy 6 uvedie do reakcie s izokyanátom obecného vzorca XXI:

R¹ -N=C=O

XXI, kde R¹ má vyššie definovaný význam, za vzniku produktu vzorca M₃:

260

Μ₃, kde R¹ a R² majú vyššie.definované významy, a produkty obecných vzorcov VIII, IX, XII, XIII, Mi, M₂ a M₃možno podrobiť reakcii podľa niektorej z nasledujúcich schém

a), b) alebo c):

a) reakcii so zlúčeninou obecného vzorca XIV:

nh⁵;k kde D¹ , D² , R⁵ a R⁶ majú významy definované pre D¹, - D², R⁵ a R⁶ a ich prípadné reakčné skupiny sú prípadne chránené ochrannými skupinami, za vzniku produktu obecného vzorca Ix:

kde R¹

2'

R⁵',

6'

D¹ a D² majú vyššie uvedené významy a Z' má vyššie definovaný význam pre Z a prípadné reakčné funkčné skupiny sú prípadne chránené ochrannými skupinami, a produkt obecného vzorca Ix teda zodpovedá produktu obecného vzorca ľ, kde Y reprezentuje -NR⁵- produktov obecného vzorca

261

I' majúci význam definovaný v súvislosti s produktmi obecného vzorca I a kde prípadné reakčné funkčné skupiny sú prípadne chránené ochrannými skupinami;

b) alebo reakcii so zlúčeninou obecného vzorca XV:

kde D¹ a D² majú vyššie definované významy, za vzniku produktu obecného vzorca Iy:

ly, kde R¹ , R² , R⁵ , R⁶ , D¹ , D² a Z' majú vyššie definované významy, a produkt obecného vzorce ly teda odpovedá produktu obecného vzorca I', ktorý je definovaný vyššie a v ktorom Y reprezentuje -O-;

c) alebo reakcii so zlúčeninou obecného vzorca XVI:

D¹'

D^r

SH

262

XVI, kde D¹ a D² majú vyššie definované významy, za vzniku produktu obecného vzorca Iz:·

Iz, kde 'R¹ , R² , R⁵ , R⁶ , D¹ , D² a Z' majú vyššie definované významy, a produkt obecného vzorce Iz teda odpovedá produktu obecného vzorca ľ, ktorý je definovaný vyššie a kde Y reprezentuje -S;

a produkty obecných vzorcov Ix, Iy a Iz môžu byť produktmi obecného vzorca I a ktoré, pokial je žiadúce získať niektoré ďalšie produkty obecného vzorca I, možno podrobiť jednej alebo niekolkým nasledujúcim konverzným reakciám, a to v lubovolnom poradí: .

a) esterifikačnej reakcii kyselinovej funkčnej skupiny;

b) reakcii zmydelnenia, ktorá prevedie esterové funkčné skupiny na kyselinové funkčné skupiny;

c) oxidačnej reakcii, ktorá prevedie alkyltioskupinu na odpovedajúci sulfoxid alebo sulfón;

263

d) konverznej reakcii, ktorá prevedie ketónovú funkčnú skupinu na oxímovú funkčnú skupinu;

e) redukčnej reakcii, ktorá prevedie voľné alebo esterifikované karboxylové funkčné skupiny na alkoholové funkčné skupiny;

f) konverznej reakcii, ktorá prevedie funkčnú alkoxyskupinu na hydroxylovú funkčnú skupinu alebo naopak hydroxylovú funkčnú skupinu na funkčnú alkoxyskupinu;

g) oxidačnej reakcii, ktorá prevedie alkoholovú funkčnú skupinu na aldehydovú, kyselinovú alebo ketónovú funkčnú skupinu;

h) konverznej reakcii, ktorá prevedie nitrilový radikál na tetrazolylový radikál;

i) redukčnej reakcii, ktorá prevedie dusičnanové zlúčeniny na amínové zlúčeniny;

j) eliminačnej reakcii, ktorá odstráni ochranné skupiny z prípadne chránených reakčných funkčných skupín;

k) reakcii, ktorá prevádza zlúčeniny pomocou minerálnej alebo organickej kyseliny alebo bázy na odpovedajúcu soľ;

. ' i - '

l) rezolučnej reakcii racemických foriem, ktorá poskytne jednotlivé izoméry;

pričom takto získané produkty obecného vzorca I sa môžu nachádzať vo všetkých možných racemických, enantiomérnych a diastereoizomérnych formách.

264
9. Produkty obecného vzorce I podľa nároku 1 až 7, a rovnako tak ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými minerálnymi a organickými kyselinami alebo minerálnymi a organickými bázami produktov obecného vzorca I, ako liečiva.
10. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že obsahuje ako účinnú zložku aspoň jedno liečivo podlá nároku

9.
11.

XIII, Mi,

Zlúčeniny obecných vzorcov VIII, IX, M₂ a M₃ ako nové priemyslové produkty.

X,

XII,

XIIA,
12. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 10, vyznačená tým, že je použiteľná ako antimitotické liečivo, najmä pri chemoterapii rakoviny alebo taktiež pri liečení lupienky, parazitózy spôsobenej napríklad hubami alebo jednobunkovými rastlinnými alebo živočíšnymi mikroorganizmami, alebo taktiež pri liečení Alzheinerovej choroby.

'
13. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 10, vyznačená tým, že je použitelná ako antineurodegeneratívne liečivo, najmä pri liečbe neuronálnej apoptózy.
14. Použitie produktov obecného vzorca I podlá nárokov 1 až 7 pre výrobu liečiv určených pre chemoterapiu pri liečbe rakoviny, pre liečbu lupienky, parazitózy spôsobenej napríklad hubami alebo jednobunkovými rastlinnými alebo živočíšnymi

265 mikroorganizmami, alebo pre liečbu Alzheimerovej choroby alebo pre liečbu neurodegeneratívnych chorôb, najmä neuronálnej apoptózy.