TWI284130B - New derivatives of purine, their preparation process, their use as medicaments, pharmaceutical compositions and new use - Google Patents

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TWI284130B TW089108817A TW89108817A TWI284130B TW I284130 B TWI284130 B TW I284130B TW 089108817 A TW089108817 A TW 089108817A TW 89108817 A TW89108817 A TW 89108817A TW I284130 B TWI284130 B TW I284130B
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Description

1284130 A7 _ B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於嘌呤之新穎衍生物、彼等之製法、該製 法所得之新穎中間產物、彼等用作醫藥的用途、含有彼等 的藥學組成物以及如是嘌呤之新穎衍生物的新用途。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，本發明的標的爲具有抗增生性質之嘌呤的新穎 衍生物，尤指對於依賴細胞周期素（c y c 1 i n e )之激酶蛋白 質（亦縮寫爲、c d k 〃 ，其將用於下文中）具有抑制作 用的新穎嘌呤衍生物。 對於控制細胞周期之分子機轉所進行的硏究已證實如 是所定義之c d k的調節角色。c d k’ s係由至少二個 亞單位所組成的蛋白質，一爲催化的亞單位（其中 c d c 2爲原型）’另一爲調節亞單位（細胞周期素）。 因此，有一定數量之c d k’s係爲已知者。該c d k’s因 此會形成蛋白質複合體，彼等各自涉及細胞周期的一個階 段。 在文獻上，有許多的文件已記載了 c d k’s的存在及 角色且用實施例加以說明，例如，可特別提及的是W〇 9 7 / 2 0 8 4 2。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 已有多個激酶的抑制劑已被發表出來，諸如，丁酸內 酯（butyrolactone )、福拉富皮利多（flavopiridol )及 2 一（2 —經基乙胺基）一 6 —苯甲基胺一 9 —甲基嘌卩令（ 稱爲歐羅冒辛〔olomoucine〕）。 因此，本發明的標的之一爲式（I )所示的產物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4-
1284130 A7 --- B7 五、發明說明（2 (I) 式中： Z 不二價的一 CH2 —、一 S〇2 —、一 C〇一、 —C〇〇一、一 CONH —或一 （CH2) 2 — NR3 —原 子團； η示〇或1的整數；
Ri係選自氫原子、芳基、一 CH2 —芳基、一 S〇2 一芳基、一C〇一芳基、雜環基、一CH2—雜環基、烷基 及一SO2—烷基原子團； R 2示任意經取代、線性或支鏈之含有至多1 〇個碳原 子的烷基原子團、環烷基原子團或由至多6個環成員（其 中有一或多個成員係示氧原子、硫原子或NR 3原子團）所 組成之飽和或不飽和雜環原子團； 、· Y示氧原子、硫原子或N R 3原子團； D i及D 2係相同或互異的，且係選自氫原子、羥基原 子團、含有至多6個碳原子之線性或支鏈的烷基、烷氧基 原子團以及NHR5原子團，或是二者一同形成=〇或 = N — 〇R4原子團； r3示氫原子、烷基或環烷基原子團； R4示氫原子、烷基、環烷基或芳基原子團； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284130 A7 __ B7 五、發明說明（3 ) R 5示氫原子、烷基、環烷基原子團或 一 C〇〇tBu (Boc)原子團； R6示氫原子、鹵素原子、羥基原子團、含有至多6個 碳原子之線性或支鏈的烷基、烷氧基原子團或N H R 3原子 團； 前文所定義之所有環烷基原子團含有至多6個碳原子 前文所定義之所有烷基原子團係直鏈或支鏈的且含有 至多6個碳原子； 前文所定義之所有環烷基、烷基、芳基及雜環原子團 係任意經一或多個選自下列的原子團所取代：鹵素原子、 羥基、氰基、硝基、芳基、三氟甲基、三氟甲氧基及含有 至多6個碳原子的烷氧基原子團、一 NHR4、一 C〇R4 、——C〇〇R4及一 C〇NHR4原子團（其中R4係如前 文所定義）以及帶有酸官能及酸同位質的原子團； 前文所定義之所有芳基及雜環原子團還可任意經一或 多個含有至多6個碳原子之烷基原子團（其任意經一個 " C N原子團所取代）所取代或任意經一個C 0 0 R 4原子團 所取代（其中R 4如前文所定義）， 前文所定義之所有芳基原子團還可任意經間二氧雜環 戊烯原子團、含有至多6個碳原子的- S -烷基原子團或 是含有至多6個碳原子之芳基或環院基原子團所取代（該 芳基或環院基原子團可任意被一或多個選自氧、氮或硫原 子的雑原子所間隔）； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^--------訂-----1---· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284130 Δ7 Α7 ___ Β7 五、發明說明（4 ) 該式（I )產物係呈所有可能的消旋、鏡像異構物及 非鏡像異構物的形式，以及該式（I )產物與無機及有機 酸或與無機及有機鹼所形成的加成鹽類。 在式（I )產物的定義及下文中： 一「直鏈或支鏈的烷基原子團」一詞係指甲基、乙基 、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 戊基、異戊基、己基、異己基原子團及庚基、辛基、壬基 及癸基，還有彼等之直鏈或支鏈位置的異構物； -「直鏈或支鏈的烷氧基原子團」一詞係指甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、直鏈、第二或第三丁氧基、 戊氧基或己氧基原子團以及彼等之直鏈或支鏈位置的異構 物； -「鹵素原子」一詞宜指氯原子，但亦可示氟、溴或 碘原子； -「環烷基原子團」一詞係指環丙基、環丁基原子團 且尤指環戊基及環己基原子團；_ -「芳基原子團」一詞係指不飽和的單環或由稠合環 所組成的環碳原子團。如是芳基原子團的例子有苯基及萘 基原子團； -「雜環原子團」一詞係指飽和或不飽和之環碳原子 團，其係由至多6個環成員所組成且經一或多個相同或互 異之選自下列的雜原子所間隔：氧、氮或硫原子。其中可 特別提及者有：二氧戊環、二吗院、二硫戊環、硫氧戊環 、硫哼;!：完、六氫吡畊基、經含有至多4個碳原子之直鏈或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------^91. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284130 A7 B7 五、發明說明（5 ) 支鏈烷基原子團所取代的六氫吡畊基、噻吩基（諸如，2 一噻吩基及3 -噻吩基）、呋喃基（諸如，2 -咲喃基） 、吡啶基（諸如，2 -吡啶基、3 —吡啶基及4 一吡啶基 嘧啶基、吡咯基 、噻唑基、異噻唑基、二唑基、 基、四唑基、噻二d坐基、噻三唑基、噚唑基、噚二唑基、 3 -或4 -異鸣唑基原子團；另可提及的是含有至少一個 選自硫、氮及氧之雜原子的稠合雜環基，例如，苯并噻吩 基（諸如，3 —苯并噻吩基）、苯并呋喃基、苯并吡咯基 、苯并咪唑基、苯并哼唑基、噻萘基、吲哚基或嘌呤基。 特別可提出的是噻吩基原子團（諸如，2 -噻吩基及3 -噻吩基）、呋喃基（諸如，2 -呋喃基）、四氫呋喃基、 噻吩基、四氫噻吩基 在飽和或不飽和 子團較佳。 一「酸官能或酸 的羧基原子團、自由 、吡咯基、吡咯啉基及吡咯啶基。 的雜環原子團中，以不飽和的雜環原 同位質」一詞係指自由、鹽化或酯化 或鹽化的四唑原子團或下列原子團： 一 S〇3H、一 Ρ〇（〇Η Ν Η — S 〇
C F 請 先 閱 讀 背 之 注 項
If I訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇 s I H N V I Η Ν
H N HHO 〇 〇 Ν N s s c 2 2 〇
H N V I 〇
V I 〇 c I H N
、Η o 、ο V N c V 7 I --一 〇〇 、 Η H c c H Ν N 一 - o 一一 Η H 一 ο ο Ν Ν H c c - N
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V 〇 s 〇 c
〇 s I H N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
V I H N 、 中 V 其 I , Η V N 1 -8 - 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6 ) V示氫原子、直鏈或支鏈之含有至多6個碳原子的j：完基或; 烯基原子團、苯基原子團或噻唑基原子團；V所示之 、烯基及苯基原子團可任意經在前述式（I )產物之院基 及芳基原子團中所提及的取代基所取代。 式（I )產物的羧基原子團可被習於此藝之士已知的 各種基團鹽化或酯化，其中，可提及者有，例如： -就鹽化的化合物而言，無機鹼類，例如，一當量的 鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨；或是有機鹼類，例如，甲基胺 、丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N， N—二甲基乙 醇胺、三（羥甲基）胺基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲吡啶、 二環己基胺、嗎福啉、苯甲胺、普魯卡因（procaine )、 賴胺酸、精氨酸、組織胺酸、N —甲基葡萄糖胺，· -就酯化的化合物而言，烷基原子團（以供形成烷氧 羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基或苯甲 氧羰基）；此等烷基原子團能夠被選自下列的原子團所取 代：鹵素原子、羥基、烷氧基、_基、醯氧基、烷硫基、 胺基或芳基原子團、·，而其例有，例如，氯甲基、羥丙基夂 甲氧基一甲基、丙醯氧基甲基、甲硫基甲基、二甲基一胺 基乙基、苯甲基或苯乙基。 式（I )產物與無機或有機酸類所形成的加成鹽類可 爲，例如，與下列酸所形成的鹽類：氫氯酸、氫溴酸、氫 碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸 、苯甲酸順丁烯二酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸 、草酸、乙醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸' 烷基單磺酸類（ (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1284130 A7 _— B7 ___ 五、發明說明（7 ) 例如，甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸）、烷基二磺酸類（例如 ，甲烷二磺酸、α，/3 -乙烷二磺酸）、芳基單磺酸類（ 諸如，苯磺酸）以及芳基二磺酸類。 切記立體異構性應以最廣義的方式，被定義爲具有相 同結構式但不同基團的空間排列不同之化合物的異構性， 諸如，在單取代的環己烷類化合物中，其取代基可在軸鍵 或赤道位置；以及乙烷衍生物之各種可能的旋轉位置。然 而，基於固定取代基的不同空間排列（在雙鍵上或在環上 )，還有另一類型的立體異構性，通稱爲幾何異構性或順 式-反式異構性。在本文所提到的立體異構性係依其廣義 定義，因此，係關於前文所提及之所有化合物。 因此，本發明的標的之一係在於具有式（.I a )之前 文所定義的式（I )產物：
式中： Z a不一價的一CH2 —、一 S〇2 —、一 C〇一或 一（CH2) 2 — NR3a — 原子團·’ η示0或1的整數
Ri a係選自氫原子及苯基、一 CH2 -苯基、 一 S〇2 —苯基、一 CO —苯基、吡啶基、一 CH2 —吡啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1284130 i、發明說明（8 ) 基、烷基及一 S〇2—烷基原子團； (請先閱讀背面之注意事項 寫本頁) R2 a示烷基、環烷基原子團或是飽和或不飽和之由5 個環成員所組成的雜環原子團（其中有一環成員爲氧原子 、硫原子或N R 3原子團）， Y a示氧原子、硫原子或NR3 a原子團； D i a及D2 a係相同或互異地選自氫原子、經基原子 團、直鏈或支鏈之含有至多6個碳原子之烷基、烷氧基以 及NHR 5 a原子團，或是二者一同形成=〇或 =N—〇R4a原子團， R3 a示氫原子、烷基或環烷基原子團， R4 a示氫原子、烷基、環烷基或苯基原子團， R5 a示氫原子、烷基、環烷基原子團或 一 C〇〇tBu (Boc)原子團， R6 a示氫原子、鹵素原子、羥基原子團、直鏈或支鏈 之含有至多6個碳原子之烷基、烷氧基原子團或NHR3 a 原子團， / 前文所定義之'所有環烷基原子團含有至多6個碳原夺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？衣 前文所定義之所有院基係直鏈或支鏈者且含有至多6 個碳原子， 前文所定義之所有環烷基、烷基及苯基原子團係任意 經一或多個選自下列的的原子團所取代：鹵素原子及羥基 、氰基、硝基 '芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、含有至多 6個碳原子之烷氧基、一NHR4a 、一（：01143及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） -11 - 1284130 A7 B7 五、發明說明（9 ) 一 C〇NHR4a原子團（其中R4a原子團如前所定義） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、S〇3H、 P〇（〇H) 2、NH— S〇2 — CF3、 NH—S〇2 — NH — V、S〇2 — NH — V 及 1^?1一3〇2 — 1^11一（：〇一¥原子團（其中又示氫原子、 苯基、噻唑基、烷基或烯基原子團，該烷基及烯基原子團 係直鏈或支鏈者且含有至多6個碳原子）； 前文所定義之所有苯基原子團還可任意經一或多個選 自下列的原子團所取代：含有至多6個碳原子的烷基原子 團（該烷基任意經C N或C〇〇R 4 a所取代，R 4 a係如 前文所定義）、含有至多6個碳原子的一 S -烷基原子團 、含有至多6個碳原子且任意經一或多個選自氧、氮或硫 原子之原子所間隔的芳基或環烷基原子團以及間二氧雜環 戊烯原子團； 該式（I a )產物係呈所有可能的消旋、鏡像異構物 及非鏡像異構物的形式，以及該式（I a )產物與無機及 有機酸或與無機及有機鹼所形成的加成鹽類。 本發明之一更加特定的標的係具有式（I b )所示結 構式之如前所定義的式（I )產物：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- 1284130 A7 B7 五、發明說明（i〇 )
Zb不二價的一 CH2 —、一 S〇2 —、一 C〇一或 —(CH2) 2 — NR3b — 原子團； η示〇或1的整數
Rib係選自氫原子及苯基、一CH2-苯基、 —S〇2 —苯基、一 c〇一苯基、吡啶基、一 CH2 —吡啶 基、烷基及一 S〇2 —烷基原子團，其中，該烷基原子團含 有至多4個碳原子且該烷基及苯基原子團係如下文所述地 任意被取代；
Rsb示含有至多6個碳原子的烷基、至多含有6個碳 原子的環烷基原子團、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啉 基或观咯啶基原子團；
Yb示氧原子或NR3b原子團；
Dib及D2b係相同或互異地選自氫原子、羥基、直 鏈或支鏈之含有至多6個碳原子之烷基及烷氧基以及 NHR5b原子團，或是二者一同形成=〇或 —〇R4b原子團；
Rs b示氫原子、含有至多4個碳原子的烷基原子團歳 含有至多6個碳原子的環烷基原子團或- CH2 -苯基原子 團； 示氫原子、含有至多4個碳原子之烷基原子團、 苯基、-CH2—苯基原子團或含有至多6個碳原子且任意 經一 N H R 3 b原子團所取代之環烷基；
Rsb示氫原子、烷基、含有至多6個碳原子之環烷基 原子團或一COOtBu (Boc)原子團， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意
賣 I I I I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ί -13- 1284130 a7 B7 五、發明說明（11) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 前文所定義之所有環烷基、烷基及苯基原子團係任意 經一或多個選自下列的的原子團所取代：鹵素原子及羥基 、氰基、硝基、苯基、三氟甲基、三氟甲氧基、含有至多 4個碳原子之烷氧基、自由、鹽化或酯化的羧基、 一 NHR4b 、一C〇R4b 及一C〇NHR4b 原子團（ 其中R4b原子團如前所定義）、S〇3H、 P 0 (OH) 2、NH— S〇2 — CF3、 S 0 2 ~ N Η 2 S. 一 S〇2 — NH —噻哇基原子團； 前文所定義之所有苯基原子團還可任意經一或多個選 自下列的原子團所取代：含有至多4個碳原子的烷基原子 團（該烷基任意經C N或C〇〇R 4 b所取代，R 4 b係如 前文所定義）、含有至多4個碳原子的-S-烷基原子團 、四唑基原子團、任意經一或多·個選自氧或氮原子之原子 所間隔之環烷基原子團以及間二氧雜環戊烯原子團； 該式（I b )產物係呈所有可能的消旋、鏡像異構物 及非鏡像異構物的形式，以及該式（I b )產物與無機及 有機酸或與無機及有機鹼所形成的加成鹽類。 / 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之另一特定的標的爲具有式（I c )所示結構 式之如前文所定義的式（I )產物：‘
R2c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284130 A7 B7 五、發明說明（12) Z c 示二價的一 CH2 —、一S〇2 —、一 C〇一、 —(CH2) 2 - NH -、一（CH2) 2 - N — 院基或一（ CH2) 2 - N—CH2 —苯基原子團，其中該苯基原子團 係任意經下列原子團所取代：鹵素原子、羥基、三氟甲基 、含有至多4個碳原子的院氧基或自由、鹽化或醋化的竣 基原子團； η示0或1的整數
RiC係選自氫原子及苯基、一CH2-苯基、 一S〇2—苯基、一C0—苯基、吡啶基、烷基及一S〇2 -烷基原子團，其中，該烷基原子團含有至多4個碳原子 且任意經自由、鹽化或酯化的羧基原子團所取代，且所有 的苯基原子團任意經一或多個選自下列的原子團所取代： 鹵素原子及羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、 硫烷基及含有至多4個碳原子的烷氧基、含有至多4個碳 原子且任意經氰基原子團、一C〇〇Η或C〇〇一烷基原 子團所取代的烷基、苯基、四唑基、經一或多個氧或氮原 子所間隔的環烷基原子團、一 S〇2 N Η 2及S〇2 — N Η -噻唑基原子團、間二氧雜環戊烯、自由、酯化或鹽化的 羧基原子團以及一NHR4c及一C〇NHR4c原子團（ 其中R4 c原子團係示氫原子、含有至多4個碳原子的烷基 原子團或任意經N Η 2原子團所取代的環己基原子團）； R2 c示含有至多6個碳原子之直鏈或支鏈的烷基、環 戊基、四氫呋喃基原子團或四氫噻吩基原子團； Y c示氧原子或一 ΝΗ或一 Ν -烷基原子團，其中該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） π 裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284130 A7 ______B7__ 五、發明說明（13 ) 院基原子團係直鏈或支鏈者且含有至多4個碳原子；
DlC及D2c係相同或互異地選自氫原子、羥基原子 團、直鏈或支鏈之含有至多4個碳原子之烷基及烷氧基以 及一NH2、一 NH—C〇〇t B u或一 NH —烷基原子團 (其中該直鏈或支鏈的烷基原子團含有至多4個碳原子） ，或是二者一同形成=〇或—〇一烷基原子團，其中 該直鏈或支鏈的烷基原子團含有至多4個碳原子； R6 c示氫原子、鹵素原子或羥基原子團； 該式（I c )產物係呈所有可能的消旋、鏡像異構物 及非鏡像異構物的形式，以及該式（I c )產物與無機及 有機酸或與無機及有機鹼所形成的加成鹽類。 本發明之另一特定的標的係具有式（I d )所示結構 式之如前文所定義的式（I )產物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- C1 c D D2
d1 A \/ c n N>NIR2
d I 禮· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 : 示 2 中 c H 式 z c Η c I 的 價 Η Ν
〇 S
〇 C Η c
N 原氟化 基三酯 或苯、或 基該基化 烷中羥鹽 I 其、、 ， 子由 團原自 子素或 原鹵基 基：氧 苯代烷 1 取的 所子 團原 子碳 原個 列 4 一下多 )2經至 2 意有 Η 任含 C 係、 彳團基 I 子甲 Η C I Ν 釐 公 一 7 Ι29 X 110 12 6 1284130 A7 B7 五、發明說明（14) 的羧基原子團； η示0或1的整數
Rid係選自氫原子及苯基、一CH2-苯基、 一 S〇2 —苯基、一 C0 —苯基、烷基及一 S〇2 —烷基原 子團，其中，該烷基原子團含有至多4個碳原子且任意經 自由、鹽化或酯化的羧基原子團所取代，且所有的苯基原 子團任意經一或多個選自下列的原子團所取代··鹵素原子 及羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、含有至多 4個碳原子的硫烷基及烷氧基、含有至多4個碳原子且任 意經氰基原子團或是自由或鹽化之羧基原子團所取代的烷 基、嗎福啉基、苯基、四唑基、一 S〇2 N Η 2、 S〇2 — ΝΗ —噻唑基原子團、間二氧雜環戊烯、自由、酯 化或鹽化的羧基、一NHR4C及一C〇NHR4c原子團 (其中R4 c原子團係示氫原子、含有至多4個碳原子的烷 基原子團或任意經N Η 2原子團所取代的環己基原子團）； R2 c示含有至多6個碳原子之直鏈或支鏈的烷基、環 戊基、四氫呋喃基原子團或四氫噻吩基原子團； / Y c示氧原子或一 ΝΗ或一 Ν —烷基原子團，其中該 烷基原子團係直鏈或支鏈者且含有至多4個碳原子；
Di c及D2 c係相同或互異地選自氫原子、羥基原子 團、直鏈或支鏈之含有至多4個碳原子之烷基及烷氧基以 及一 NH2、一 NH— C〇〇t B u或一NH —烷基原子團 (其中該直鏈或支鏈的烷基原子團含有至多4個碳原子） ，或是二者一同形成二〇或—〇一烷基原子團（其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項巧填寫本頁) rl裝 ----訂---I----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印i农 -17- 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（15) 該烷基原子團係直鏈或支鏈者且含有至多4個碳原子）； Re c示氫原子、鹵素原子或羥基原子團； 該式（I d )產物係呈所有可能的消旋、鏡像異構物 及非鏡像異構物的形式，以及該式（I d )產物與無機及 有機酸或與無機及有機鹼所形成的加成鹽類。 尤以其R 2不環戊基的化合物特別較佳。 本發明之一相當特定的標的係符合下列化學式之如前 文所定義的式（I )產物： 一反式一 4 一〔〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基）一胺 基〕—9 一環戊基—9H -嘌呤一 6 -基〕一胺基〕一甲 基〕-苯甲酸丁酯的二氫氯酸鹽， 一反式—4 一〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基）一胺基 〕一 9 —環戊基一 9H -嘌呤一 6 —基〕一胺基〕一苯甲 酸乙酯的二氫氯酸鹽， · 一反式一 N2 -（4 一胺基環己基）一 9 一環戊基一 N6 —〔2 —〔（苯基甲基）一胺基〕一乙基〕一 9H — 嘌呤一2， 6—二胺三氫氯酸鹽， 一反式一 N2— (4 —胺基環己基）—N6— (2-胺基乙基）一9一環戊基一9H—嘌呤一2， 6—二胺三 氫氯酸鹽， —反式一 N2 —（4 一胺基環己基）—9 一環戊基一 N6 —〔2 -〔〔 （4 一甲氧基苯基）一甲基〕一胺基〕 一乙基〕一9H—2， 6-二胺三氫氯酸鹽， —反式一 N2 — (4 —胺基環己基）—N6 —〔2 - (請先 ---------»!裝 閱讀背面之注意事項 寫本頁)
T · ϋ H 1 H ^ ^ I I n n —Bi 11 ·ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 1284130 A7 B7 五、發明說明（16 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔〔〔4 一氯一 3 —（三氟甲基）一苯基〕一甲基〕一胺 基〕一乙基〕一9一環戊基一9H一嘌呤一2， 6—二胺 三氫氯酸鹽， 一反式一 N 2 -（ 4 一胺基環己基）一 9 一環戊基一 N6 —〔（二苯基甲基）一胺基〕一乙基〕一 9H —嘌呤 一2， 6-二胺三氫氯酸鹽， 一反式—N2 -（4 一胺基環己基）一 N6 —〔2 -〔〔（4 —氣本基）一甲基〕一胺基〕一乙基〕一 9 一環 戊基一9H-嘌呤一2， 6—二胺三氫氯酸鹽， —反式（土）一 4 —〔 〔2 —〔4 一胺基環己基〕一 胺基〕一 9 一（四氫一 3 —噻吩基）一 9H —嘌呤一 6 -基〕一胺基〕一苯甲酸乙酯的二氫氯酸鹽， 一反式（土）一 N2 —（4 一胺基環己基）一 9 一（ 四氫一 3 —噻吩基）一 N6 —〔4 一（三氟甲氧基）一苯 基〕一 9H —嘌呤一 2，6 —二胺二氫氯酸鹽， 一反式（土）一 N2— (4二胺基環己基）一 9 一（ 四氫一 3 —呋喃基）一 N6 —〔 （4 一三氟甲氧基）一· 基〕一9H-嘌呤一2， 6-二胺二氫氯酸鹽， 一反式一 N2— (4 —胺基環己基）一9 一（1 一乙 基一丙基）一 N6 -〔4 一（三氟甲氧基）一苯基〕一 9 Η—嘌呤一2， 6-二胺二氫氯酸鹽， —反式一 4 —〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基）一胺基 〕一9 — (1 一乙基丙基）一9Η —嘌呤—6 -基〕一胺 基〕一苯甲酸乙酯的二氫氯酸鹽。 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
I裝 頁I I I I I I 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（17) 本發明之另一相當特定的標的爲符合下列化學式之如 前文所定義的式（I )化合物Z 一反式一 3 -〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基）一胺基 〕一 9 —環戊基一 9H —嘌呤一 6 —基〕一胺基〕一苯甲 酸乙酯的二氫氯酸鹽， —反式—N 2 — (4 —胺 N6 -〔2-〔〔（3，4一 〕一乙基〕—9H —嘌呤一 2 一反式一 N 2 -（4 一胺 N6 -〔2 -〔〔（3，5 ~ 〕一乙基〕一 9H —嘌呤一 2 —反式一 4 —〔〔2-〔 基環己基）—9 一環戊基一 二氯苯基）一胺基〕一甲基 6 -二胺三氫氯酸鹽， 基環己基）一9一環戊基一 二氯苯基）一甲基〕一胺基 6 -二胺三氫氯酸鹽， (4一胺基環己基）一胺基 〕—9 一環戊基一 9H —嘌呤一 6 —基〕胺基〕苯乙腈二 氫氯酸鹽， —反式一 N2 — (4 -胺基環己基）一 9 一環戊基一 N6 -〔4 一（4 一嗎福啉基）二苯基〕一 9H —嘌呤一 2， 6-二胺二氫氯酸鹽， 一反式一 4 一〔〔2 —〔 〕—9 一環戊基一9H —嘌呤 腈二氫氯酸鹽， (4一胺基環己基）一胺基 一 6 —基〕一胺基〕一苯甲 一反式—N2 — (4 —胺基環己基）—9 一環戊基一 N6 -（4 —硝苯基）一 9H -嘌呤一 2， 6 —二胺二氫 氯酸鹽， 一反式—N2 — (4 —胺基環己基）一 N6 — (4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 !裝 頁I w I I 里 I I I訂 -20- 1284130 Α7 Β7 五、發明說明（18 ) 胺基苯基）一9一環戊基一9H-嘌呤一2， 6—二胺二 氫氯酸鹽， 一反式一 N 2 -（4 一胺基環己基）一 9 一環戊基 N6— (4 —甲氧基苯基）一 9H —嘌呤一 2, 6 —二胺 二氫氯酸鹽， 一反式一 5 -〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基）一胺基 〕一 9 一環戊基一 9 Η -嘌呤—6 —基〕一胺基〕一上， 3 —苯二羧酸二乙酯的二氫氯酸鹽。 在前述本發明之較佳化合物中，可注意到環己基原子 團的取代基係在相對於其他取代基的反式位置上。 本發明的標的還有如前文所定義之式（I )產物的製 備方法，其特徵在於：令式（Π )所示之化合物 ---I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項#|填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R 一〇Η (Π (式中，R2’係如前述之R2的定義，其中，任意的反 應性官能係任意地被保護基所保護） 而獲得式（IV )所示的產物
與式（m )所示的化合物反應 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1284130 A7 ____B7 五、發明說明（19 )
CI
r2· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，R 2 /係如前所定義） 令該式（IV )化合物進行下列途徑1至6中的任一反 應： 根據途徑1 ，式（IV )之產物係與式（V )所示的化 合物反應 NH2 - (Zl^) n-Rl^ ( V ) (式中，R i /係如前述之R i的定義，其中，任意的 反應性官能係任意地被保護基所保護，且η示0或1的整 數，而當η示1時，Ζ! /示一 CH2) 而獲得式（观）所示的產物 /
CI
R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (VIII) (式中，R i /、R 2 /及Z i /如前所定義）； 或是，根據途徑2 ，令式（IV )之產物與式（VI )所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22- 1284130 Δ7 Α7 __Β7_五、發明說明（20 ) 示的化合物反應 ΝΗ2— S〇2 — Ri ( VI ) (式中，R i /如前所定義，其中，任意的反應性官能 係任意地被保護基所保護） 而獲得式（K )所示的化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 cl
X I (式中，Rl<及R2>如前所定義）； 或是，根據途徑3 ，令式（IV )之產物與式（W )所 示之化合物反應 2 Η Ν
2 Η Ν 1 2 2 Η C 物 產 之 X 式 得 獲 而 cl
2 Η
、(x VE 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
-23- 1284130 A7 B7五、發明說明（21 ) (式中，R2 /如前所定義） 令該式（X )之產物與式（X I )所示的化合物反應 Cl— S〇2 - Ri (XI) (式中，R 1 /如前所定義） 而獲得式（X Π )所示的化合物
(XII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 (式中，R i /及R .2 /係如前所定義） 或是令該式（X)產物與式（X I ) a化合物反應 C 1 — C 0 一 R 1 . ( X I ) a (式中，Rx /如前文所定義） 而獲得式（ΧΠ) A之產物 α
R 0 C -Ν (XII)a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24- 1284130 A7 B7 五、發明說明（22 ) (式中，Ri /及R2 >如前所定義） 或是令該式（X)產物與式（χνπ)之化合物在還 原劑存在下反應 R 7 — C Η 〇 ΧΥΠ) (式中，R7示芳基、雜環或烷基原子團，此等原子團 係如R i原子團中所定義者，其中，任意的反應性官能任意 被保護） 而獲得式（X m )之產物
NT
NH-(CH2)2-NH-CH2-R7 -N (XIII)’
請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 S J裝 頁I 訂 cr 1 R〇
(式中，R2 /及R7如前所定義） 或是，根據途徑4，令式（IV)之產物與式（XV HI 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 應 反 物 合 化 之
R
H N I 〇 C 定物 所產 前之 如} 〆 1 1 Μ R ( ， 式 中得 式獲 C 而 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 1284130 A7 B7 五、發明說明（23 ) NH-CO-R'
(式中，R i 及R 2 /係如前所定義） 或是，根據途徑5或6 ，令式（IV)產物與氨反應 而獲得式（XIX)之產物
NK (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁)
n I 裝
NT (XIX) α Ν
NIR 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R 2 /如前所定義） 根據途徑5 ，令式（X I X)之產物與式（XX)之 化合物反應 _ C 1 C 0 0 R 1 ^ (XX) (式中，R i /如前所定義） 而獲得式（Μ 2 )之產物 訂---------
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 26- 1284130 A7 B7 五、發明說明（24 ) Ν'
〇II NH-C-OR1 -N (M2) cr (式中，R i /及R 2 /係如前所定義）或是根據途徑6，令式（X I X)之產物與式 XXI)之異氰酸酯反應
R
XXI 義 定物 所產 1刖之 如 } S3 1 Μ R ( ， 式 中得 式獲 C 而
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NIR 3
) <徑 義、^ 定}列 所 ηττ 前 χΙί 如彳進 系 物 Γ 、產 2X之 R Κ ) Γν 及 3 V 、 Μ 1 Ny /IV RM及 ， ( 中式2) 式令Μ 丨可 C
X b Μ 或
C 應 反 行 進 物 合 化 之 \)/ :IV 應 X 反 C 一 式 任與 的 } 中 a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- (XIV)1284130 A7 B7 五、發明說明（25)
(式中，D i /、D 2 '、R 5 -及R 6，係分別如前文 所述之D 1、D 2、R 5及R 6的定羲，其中，任意的反應性 官能任意被保護基所保護） 而獲得式（I X )之產物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R D D1
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R
R
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D 定 所 前 如 係 Z 且 6 Z R之 、 述 '所 …文 前 如
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(XV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28- 1284130 A7 B7 五、發明說明（26 ) (式中，Di /及D2 /如前所定義） 而獲得式（I y )之產物 dy) (式中、R2' 、R5〆 、R6， 、 D 2 /及Z /如前所定義） 因此，該式（I y )之產物係相當於其Y示一〇一之 如前文所定義的式（I/)化合物， c )或是與式（XV I )之化合物反應 (XVI) (式中，D ! 及D 2 /如前所定義） ------------裝----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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5
6 R
2 V I D 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- 1284130 A7 ___B7__ 五、發明說明（27 ) D 2 /及z /係如前所定義） 因此，該式（I z )之產物係相當於其γ爲一 S〜之 前文所定義之式（I >)產物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 彼等式（IX) 、（Iy)及（Iz)之產物可爲式 (I )的產物，而爲了獲得其他的式（I )產物，彼等可 視情況需要，以任何的順序，進行下列的轉化反應： a) 酸官能的酯化反應， b) 將酯官能轉化爲酸官能的皂化反應， c) 將烷硫基轉化爲對應之亞硕或硕的氧化反應， d )將酮官能轉化爲肟的轉化反應， e )將自由或酯化的羧基官能轉化爲醇官能的還原反 應， f )將烷氧基官能轉化爲羥基官能或將羥基官能轉化 爲烷氧基的轉化反應， g )將醇官能轉化爲醛、酸或酮官能的氧化反應， h )將腈原子團轉化爲四唑基的轉化反應， 1 )將硝化的化合物轉化爲胺化之化合物的還原反i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 行 進 鹽 得 來 匕匕 厶目 官 性 ffi心 反 的 護 保 被 由 可 其 應 反 的 基 護 保 去 獲 而 ffi心 反 化 皂 之 行 進 來 驗 由 或 酸 機 有 或 機 無 由 k 猙得 式獲 形所 旋是 消如 將， >此 1 因 應 反 析 解 的 物 產 析 解 爲 析 式 之 消 的 匕匕 會 可 有 所 呈 係 物 產 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30- 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（28) 旋、鏡像立體異構及非鏡像立體異構之異構物形式。 可注意到的是，如是之將取代基轉化爲其他取代基的 轉化反應亦可在起始物上進行，還可在依照前述方法之反 應持續進行合成之前，在前文所定義之中間物上進行。 在實施本發明之較佳狀況下，前述之方法可依下列方 式來進行： 式（π)之產物與式（m)之產物反應以產生式（IV )之產物的反應宜在DEAD、D I AD (偶氮基二羧酸 二異丙酯）或三苯基膦（P (苯基）3)存在下、於溶劑中 (諸如，THF或CH2 - C 12或DMF)進行。 在式（m)之產物中，該R2原子團尤示烷基、環烷基 、四氫呋喃基或四氫噻吩基原子團。 在此可特別提及者爲下列的式（ΠΙ )產物：環戊醇、 3 —羥基一四氫呋喃、3 —羥基一四氫噻吩、2 —羥基丁 醇及3 -羥基戊醇。 如是所得之式（IV )產物可依前述之途徑1 )，尤其 在醇中（諸如，丁醇）、約80t的溫度下或是在DMF 中，與前述之式（V)產物（其中，η示0之整數且當η 爲1時，Ζ示—CH2 —原子團）反應，而獲得前述之式（ V瓜）產物。 式（IV)產物係依途徑2)，尤其在THF'DME 、C s2C〇3、K2C〇3或Na2C〇3中，與前述之式 (VI)產物（其中Z示一 SO 2—）反應，而獲得前述之式 (I X )產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂------ # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - 1284130 A7 _____B7______ 五、發明說明（29 ) 式（iv )之產物係依照途徑3 )，尤其在丁醇中、約 75 °C的溫度下，與前述之式（W)產物（其中Z示一（ C Η 2 ) 2 N H R 3 -原子團）進行反應約2或3小時，而 獲得前述之式（X )產物。 如是所得之式（X)產物可在DME、C S2C〇3或 CH2C 12及N (E t ) 3中、周溫下，與前述式（X I )或（X I ) a的產物進行反應約1小時，而分別獲得前述 之式（ΧΠ)或（ΧΠ)Α產物。 式（X)之產物亦可尤其在醇（諸如，甲醇或乙醇） 中、NaBH4或NaBH3CN存在下，與式（XVII) 之醛反應，而獲得前述之式（xm)產物。 至於其他定義的Z，對應的產物可依製法之途徑4、 5及6製得：式（IV)產物依照途徑4，與式（XVIt) 之產物（其中Z示C〇）反應，而獲得前述之式（Mi)產 物0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
與； 之 C 式彳 產 在行 }式之物 之 可進 X 與述產 。} 應下 I， 前之物 I 反件^5得}產>< 的條 { 徑獲 I 之 X 物的 式途而X}彳 產同 生照，xv[3或 之相。產依應 {(M} )應)2而可反式t(x 1[.反3 ，物}與 hx V之示應產06產彳 X物Z反之016可式 ί產其氨} CM ，與 式}，與 ><!示'^應物 與VI物可I ζδΒ反產 物{產物乂中^>之 產式}產彳其 hH} 之及X之式C ;<NX }物1} ， 物勿〇1 IV產 CIV後產 WCX 彳} 式 C 然之 } 示丨 式IV得式。}2Z 式 C 獲 物XM 中 式而 產 X € 其 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284130 A7 B7 五、發明說明（30 ) 物的反應可在DME或THF中、於C s2C〇3或 k2C〇3存在下進行= 如是所得之如前·文所定義的式（V瓜）、（IX)、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} (X Π ) 、 （ΧΠ)α、 ( X m ) 、 (Μι) 、 （M2)及 (Μ 3 )產物係依照途徑a )，與前文所定義之式（X IV ) 化合物（其中γ示一 N R 5 )進行縮合反應，其係視需要·於 大約1 4 0 °C的溫度下進行；在如是之縮合反應之後，可 接著進行皂化反應，在例如，氫氯酸或酒石酸、檸檬酸或 甲烷磺酸存在下、於醇類中（諸如，乙醇或甲醇）進行， 而產生前文所定義之式（I X )產物。 因此，式（I X )之產物乃其中之任意的反應性官能 係任意經保護且其中Y示一 N R 5 —之如前文所定義的式（ I )產物。 前文所定義之式（Vit) 、(IX) 、( X Π )、( ΧΠ)Α、( X Π ) 、(Ml) 、（M2)及（M3)亦可依 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 照途徑b )，與前文所定義之式c x V )化合物（其中Y 示氧原子）進行縮合反應，其係在例如’ τ H F或D Μ Ρ 中、N a Η存在下、於局溫或加熱的條件下進行；在如是 縮合反應之後，可接著進行皂化反應，在例如’氫氯酸或 酒石酸、檸檬酸或甲烷確酸存在下、於醇類中（諸如’乙 醇或甲醇）進行，而產生前文m定義之式（I y)產物。 因此，式（I y )之產物乃其中之任意的反應性官能 係任意被保護且其中γ示一〇一之如前文所定義的式（1 )產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規咚（210 X 297公爱） -33 - 1284130 A7 B7 五、發明說明（31) 前文所定義之式（νπΐ) 、 (IX) 、( X π )、( ΧΠ)Α、 （ΧΙΕ) 、 (Μι) 、 （M2)及（M3)亦可依 照途徑c ) ’與前文所定義之式（χ γϊ )化合物（其中γ 示硫原子）進行縮合反應，其係在例如，T H F或D M F 中、鹼（諸如，N a2c〇3或Na Η)存在下、於周溫或 加熱的條件下進行；如是之縮合反應之後，可接著進行皂 化反應，在例如’氫氯酸或酒石酸、檸檬酸或甲烷磺酸存 在下、於醇類中（諸如，乙醇或甲醇）進行，而產生前文 所定義之式（I ζ )產物。 因此’式（I ζ )之產物乃其中之任意的反應性官能 係任意被保護且其中Υ示- S -之如前文所定義的式（I )產物。 前文所定義之式（Ι；Χ) 、（Iy)及（Ιζ)化合 物之被諸如Β 〇 c或CH2 -苯基之基團所保護的胺官能可 在習於此藝之士已知的一般條件下釋出。 皂化反應可依習於此藝之士已知的一般方法來進行， 諸如在，例如，溶劑（諸如，甲醇或乙醇、二nf烷或二申 氧基乙烷）中、鈉鹼或鉀鹼存在下進行。 式（I X )產物還原或氧化爲式（I )產物的反應係 依照習於此藝之士已知的一般方法來進行。 視 R 1 〆、R 2 '、 R 5 一 、 R 6 / 、 R 3 / 、 Z 一 、
Di<及D2 /的定義而定，式（lx) 、 （Iy)及（ I ζ )產物會構成或不構成式（I )產物，或是可藉由進 行前述反應a )至k )中的一或多個反應，而轉化爲其他 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----I--丨訂·--III---· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284130 A7 ___________________ B7 五、發明說明（32) 的式（I )產物。 因此，前文所定義之某些化合物所帶有之各種反應性 官能’視需要’可被保護：例如，經基、醯基、自由的竣 基或胺基及單烷基胺基原子團可被適當的保護基所保護。 可提及之（非排他的）反應性官能保護的例子如下： -羥基可被，例如，烷基原子團所保護，諸如，第三 丁基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、甲氧基甲 基、四氫哌喃基、苯甲基或乙醯基， 一胺基可被，例如，乙醯基、三苯甲基、苯甲基、第 二丁基鑛基、苯甲氧基碳基、酞醯亞胺基原子團或其他在 肽化學上已知的原子團所保護， -醯基（諸如，甲醯基）可被保護成，例如，環狀或 非環狀的縮酮或硫縮酮的形式，諸如，二甲基或二乙基縮 酮或乙二氧基縮酮或二乙基硫縮酮或乙二氧基硫縮酮， -前述產物的酸官能，視需要，可在，例如，二氯甲 烷中、在例如，1 一乙基一 3 —（.二甲基胺基丙基）碳化 二醯亞胺氫氯酸鹽存在下、於周溫下，被一級或二級胺m 醯胺化， -酸官能可被保護成，例如，與易裂解的酯類所形成 的酯類，諸如，苯甲酯或第三丁酯或肽化學上已知的酯類 前文所定義之式（I X) 所進行的反應，視需要，可依 行。 請 先 閱 讀 背 Sj 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (I y )及（I Z )產物 例如，下文所述的方式進 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35- 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（33) a)前述之產物可視需要進行任意之羧基官能的酯化 反應’其可依照習於此藝之士已知的一般方法來進行。 b )前述產物之將酯官能轉化爲酸官能的任意轉化反 應可視需要在習於此藝之士已知的一般條件下進行，尤指 藉由酸或鹼水解反應來進行，例如，藉由鈉鹼或鉀鹼在醇 的介質（例如，甲醇）中所進行者或藉由氫氯酸或硫酸所 進行者。 c )前述產物之任意的烷硫基可視需要在習於此藝之 士已知的一般條件下，轉化爲對應的亞硕或硕官能，諸如 ’利用例如，過酸類（例如，過乙酸或間氯過苯甲酸）或 臭氧、丙酮、過碘酸鈉，在溶劑（諸如，二氯甲烷或二哼 烷）中、周溫下進行反應。 含有烷硫基之產物與特別是諸如過酸之試劑的等莫耳 混合物可促進亞硕官能的獲得。 含有烷硫基之產物與過量之尤其是諸如過酸之試劑的 混合物可促進硕的獲得。 · d )酮官能轉化爲肟的轉化反應可在習於此藝之士 B 知的一般條件下進行，尤其是諸如，在0 -經任意取代之 羥基胺存在下、於醇（諸如，乙醇）中、於周溫或加熱的 條件下所進行的反應。 e )前述產物之任意的自由或酯化的羧基官能可視需 要，藉由習於此藝之士已知的方法，還原爲醇官能：任意 的酯化羧基官能可視需要，藉由習於此藝之士已知的方法 ，還原爲醇官能，尤指藉由氫化鋰及氫化鋁，在溶劑（例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — —— — — — -III — — — — 11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -36- 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（34) 如’四氫呋喃或二鳄烷或乙醚）中所進行者。 前述產物之任意的自由羧基官能可視需要，還原爲醇 官能，尤指藉由氫化硼所進行者。 f )前述產物之任意的烷氧基（諸如，尤其是甲氧基 )可視需要，在習於此藝之士已知的一般條件下，轉化爲 羥基官能，例如，使用三溴化硼，在溶劑（例如，二氯甲 烷）中所進行者，或是使用吡啶氫溴酸鹽或氫氯酸鹽或是 藉由氫溴酸或氫，在水或三氟乙酸中、回流的條件下所進 行者。 g )前述產物之任意的醇官能可視需要，在習於此藝 之士已知的一般條件下，藉由氧化作用，轉化爲醛或酸官 能，例如，藉助氧化鎂的作用，而獲得醛類或可供得到酸 類的瓊斯試劑（Jones reagent)。 h )前述產物之任意的腈官能可視需要，在習於此藝 之士已知的條件下，轉化爲四唑基，諸如，參考下列文獻 所記載的方法，藉由金屬疊氮化物（諸如，疊氮化鈉或疊 氮化三烷基錫），在腈官能上所進行的環加成反應： ‘‘ J. Organometallic Chemistry.，3 3，337 (1971) KOZIMA S. et al·。 可注意到的是，胺基甲酸酯轉化爲脲的轉化反應（尤 指磺醯基胺基甲酸酯轉化爲磺醯基脲的反應）可在，例如 ，溶劑（例如，甲苯）回流的條件下、適當的胺存在下進 行。 前述的反應應可在前文所提及的的方式下進行，或者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -37- 1284130 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 B7 五、發明說明（35 ) 視需要，亦可依照習於此藝之士已知的其他一般方法來進 行。 i )保護基（諸如，前文所提及者）可視需要，在習 於此藝之士已知的條件下移除，尤指以酸類（諸如，氫氯 酸、苯磺酸或對甲苯磺酸、甲酸或三氟乙）所進行的酸水 解反應或催化性氫化反應。 酞醯亞胺基可藉由肼來移除。 可使用的各種不同保護基的淸單可見於，例如，專利 BF 2 4 9 9 995。 j )前述產物視需要，可進行皂化反應，例如，依照 習於此藝之士已知的一般方法，以無機或有機酸或藉由無 機或有機鹼來進行。 k )前述產物之任意的旋光活性形式可依照習於此藝 之士已知的一般方法，藉由消旋物的解析作用而製得。 前述反應係例示於下文的實施例中。 前文所定義的式（I )產物以及彼等與酸所形成之加 成鹽類具有藥理性質。 " B11文所疋義之本發明的產物具有選擇性高的激酶抑制 性質。 cdk’ s在細胞周期的起始、發展及完成中扮演著 重要的角色，因此’ c d k的抑制分子能夠限制非所要的 細胞增殖，諸如，在癌症、牛皮癬、黴菌生長、寄生蟲（ 動物、原生物）中所發現者：如是之c d k的抑制分子因 此亦能夠介入神經變性疾病（諸如，阿耳滋海默氏症）的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 n n ϋ ^ · Μ·· MM I ΜΜ MM * -38- 1284130 A7 _ B7 五、發明說明（36) 控制。 對於本發明之衍生物的抑制作用尤其敏感的激酶尤指 cdkl、cdk2、cdk4、cdk5 及 cdk7o 本發明之產物因而具有抗有絲分裂的性質。 本發明的產物除了特異之抑制激酶的性質外，還具有 有用的細胞作用，諸如，抗增殖性質，尤其是對於膿腫的 作用。 由文獻（諸如，W0 97/20842)所記載者 ，可得知細胞周期與膿腫之間的關係。在導致膿腫的途徑 中，有一些係取決於激酶的。 本發明的產物特別可用於腫瘤的治療。 因此，本發明的產物亦可增加目前所用之抗腫瘤劑的 治療效果。 本發明的式（I )產物因此具有相當特別的抗有絲分 裂及抗神經變性的性質。 此等性質讓前述產物有資格用於治療用途，且本發明 的一特定標的爲作·爲藥物之前文所定義的式（I )產物 該式（I )產物係呈所有可能的消旋、鏡像異構物及非鏡 像異構物的形式，以及該式（I )產物與無機及有機酸或 與無機及有機鹼所形成的加成鹽類。 因此，本發明之一更特定的標的爲作爲藥物之式（ I c )所定義的產物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -39- 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（37)
(Ic) Z c 不二價的一CH2 —、一 S〇2 —、一 C〇一、一 (CH2) 2 — NH —、—（CH2) 2 — N -烷基或 一（CH2) 2 — N - CH2 -苯基原子團，其中該苯基原 子團係任意經下列原子團所取代：鹵素原子、羥基、三氟 甲基、含有至多4個碳原子的烷氧基或自由、鹽化或酯化 的羧基原子團； N示〇或1的整數 RiC係選自氫原子及苯基、一CH2-苯基、 —S〇2 —苯基、一 C〇一苯基、吡啶基、烷基及一 S〇2 -烷基原子團，其中，該烷基原子團含有至多4個碳原子 且任意經自由、鹽化或酯化的羧碁原子團所取代，且所有 的苯基原子團任意、經一或多個選自下列的原子團所取代‘： 鹵素原子及羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、 硫烷基及含有至多4個碳原子的烷氧基、含有至多4個碳 原子且任意經氰基原子團、一 C〇〇H或C〇〇一烷基原 子團所取代的烷基、苯基、四唑基、經一或多個氧或氮原 子所間隔的環烷基原子團、一 S〇2NH2及S〇2 — NH -噻唑基原子團、間二氧雜環戊烯、自由、酯化或鹽化的 羧基原子團以及一 NHR4C及一 C0NHR4C原子團（ 請 先 閱 讀 背 Sj 之 注 意 事 項 % 本 頁 I I I I I 訂 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40- 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（38) 其中R4 C原子團係示氫原子、含有至多4個碳原子的烷基 原子團或任意經N Η 2原子團所取代的環己基原子團）； R2 c示含有至多6個碳原子之直鏈或支鏈的烷基、環 戊基、四氫呋喃基原子團或四氫噻吩基原子團； Y c示氧原子或一 NH或一 N -烷基原子團，其中該 烷基原子團係直鏈或支鏈者且含有至多4個碳原子；
Di c及D2 c係相同或互異地選自氫原子、羥基原子 團、直鏈或支鏈之含有至多4個碳原子之烷基及烷氧基以 及一 NH2、一 NH— C〇〇t B u或一 NH —烷基原子團 (其中該直鏈或支鏈的烷基原子團含有至多4個碳原子） ，或是二者一同形成=〇或=N —〇一烷基原子團，其中 該直鏈或支鏈的烷基原子團含有至多4個碳原子； R6 c示氫原子、鹵素原子或羥基原子團； 該式（I c )產物係呈所有可能的消旋、鏡像異構物 及非鏡像異構物的形式，以及該式（I c )產物與無機及 有機酸或與無機及有機鹼所形成的加成鹽類。 本發明之一更特定的標的係作爲藥物之如式（Id y 所定義的式（I )產物：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 - --------------------訂·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284130 A7 B7 五、發明說明（39 ) Z c 示二價的一 CH2 —、一 S〇2 —、一 C〇一、 一（CH2) 2 - NH -、一（CH2) 2 - N - 院基或 _ (CH2) 2 — N — CH2 —苯基原子團，其中該苯基原 子團係任意經下列原子團所取代：鹵素原子、羥基、三氟 甲基、含有至多4個碳原子的烷氧基或自由、鹽化或酯化 的羧基原子團； N示〇或1的整數
Rid係選自氫原子及苯基、—CH2 -苯基、 一 S〇2 —苯基、一 C〇一苯基、院基及一 S〇2 —院基原 子團，其中，該烷基原子團含有至多4個碳原子且任意經 自由、鹽化或酯化的羧基原子團所取代，且所有的苯基原 子團任意經一或多個選自下列的原子團所取代：鹵素原子 及羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、含有至多 4個碳原子的硫烷基及烷氧基、含有至多4個碳原子且任 意經氰基原子團或是自由或鹽化之羧基原子團所取代的烷 基、嗎福啉基、苯基、四唑基、一 .S〇2 N Η 2、 S〇2 — Ν Η -噻嗤"基原子團、間二氧雜環戊烯、自由、_ 化或鹽化的羧基、一 NHR4c及—C〇NHR4c原子團 (其中r4 c原子團係示氫原子、含有至多4個碳原子的烷 基原子團或任意經N Η 2原子團所取代的環己基原子團）； R2 c示含有至多6個碳原子之直鏈或支鏈的烷基、環 戊基、四氫呋喃基原子團或四氫噻吩基原子團； Y c示氧原子或一 ΝΗ或一 Ν -烷基原子團，其中該 烷基原子團係直鏈或支鏈者且含有至多4個碳原子； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·1111111 11111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -42- 1284130 A7 B7 五、發明說明（40)
Di c及D2 c係相同或互異地選自氫原子、羥基原子 ®'直鏈或支鏈之含有至多4個碳原子之烷基及烷氧基以 及一NH2、一 NH — C〇〇t B u或一 NH —烷基原子團 (其中該直鏈或支鏈的烷基原子團含有至多4個碳原子） ’或是二者一同形成=〇或=N —〇一烷基原子團（其中 該烷基原子團係直鏈或支鏈者且含有至多4個碳原子）；
Re C示氫原子、鹵素原子或經基原子團； *該式（I d )產物係呈所有可能的消旋、鏡像異構物 及非鏡像異構物的形式，以及該式（I d )產物與無機及 有機酸或與無機及有機鹼所形成的加成鹽類。 本發明之更特定的標的爲作爲藥物之具有下列化學式 之下文的實施例中所記載的產物及尤其是前文所定義的式 (I )產物： —反式一 4 一〔〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基）一胺 基〕—9 —環戊基一 9H -嘌呤一 6—基〕—胺基〕一甲 基〕一苯甲酸丁酯的二氫氯酸鹽，. 一反式一 4 —、，〔 〔2 -〔 （4 —胺基環己基）一胺塞 〕一9 一環戊基一 9H —嘌呤一 6 -基〕一胺基〕一苯甲 酸乙酯的二氫氯酸鹽， 一反式一 N2 -（4 一胺基環己基）一 9 一環戊基一 N6 —〔2 —〔（苯基甲基）一胺基〕一乙基〕一 9H — 嘌呤一2， 6-二胺三氫氯酸鹽， 一反式—N2 — (4 -胺基環己基）—N6 —（2 — 胺基乙基）一 9 —環戊基一 9H -嘌呤一 2， 6 —二胺三 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
If I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43- 1284130 Α7 Β7 五、發明說明（41) 氫氯酸鹽， 一反式一 N2 — (4 —胺基環己基）一 9 一環戊基 N6 — 〔2 — 〔〔 （4 —甲氧基苯基）一甲基〕 —乙基〕—9H— 2，6 —二胺三氫氯酸鹽， 一反式—N2 -（4 —胺基環己基）—N6 〔〔〔4 一氯一 3 —(三氟甲基）一苯基〕一甲 基〕一乙基〕一9 —環戊基一 9H —嘌呤一 2， 三氫氯酸鹽， 一胺基〕 -C 2 -基〕一胺 6 —二胺 一反式—N2 — (4 —胺基環己基）一 9 一環戊基一 一〔（二苯基甲基）一胺基〕—乙基〕一 9 Η —嘌π令 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 6 -二胺三氫氯酸鹽， 反式一 Ν2— (4 -胺基環己基）一 Ν6 4 一氯苯基）一甲基〕—胺基〕一乙基〕 戊基一 9Η —嘌呤—2，6 —二胺三氫氯酸鹽， 一反式（±) — 4 —〔 〔2 —〔4 一胺基環己基〕一 胺基〕一 9 一（四氫一 3 —噻吩基）—9Η —嘌呤一 6 — 基〕一胺基〕一苯甲酸乙酯的二氫氯酸鹽， ：‘ 一反式（±) — Ν2 — (4 —胺基環己基）一9 一（ 四氫一 3 —噻吩基）一Ν6 —〔4 一（二氟/甲氧基）一苯 基〕一9Η-嘌呤一2， 6-二胺二氫氯酸鹽， 一反式（±) — Ν2— (4 —胺基環己基）一 9 一 （ 四氫—3 —呋喃基）一 Ν6 —〔 （4 一三氟甲氧基）一苯 基〕一 9Η -嘌呤—2，6 -二胺二氫氯酸鹽， —反式—Ν2 -（4 一胺基環己基）一 9 一 （1 一乙 [[( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -44- 1284130 Α7 _ Β7 五、發明說明（42) 基一丙基）一 N6 —〔4 一（三氟甲氧基）—苯基〕一 9 Η〜嘌呤一 2，6 —二胺二氫氯酸鹽’ 一反式一4 一〔〔 2 一〔 （4 一胺基環己基）一胺基 〕—g— (1 一乙基丙基）一 9Η —嘌呤一 6 -基〕—胺 基〕一苯甲酸乙酯的二氫氯酸_° 本發明之另一相當特定的標的爲作爲藥物之符合下列 化學式之如前文所定義的式（I )化合物： —反式一 3 一〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基）一胺基 〕—Θ —環戊基一 ΘΗ —嘌呤一 6 一基〕一胺基〕一苯甲 酸乙酯的二氫氯酸鹽， 一反式一 Ν2 -（4 一胺基環己基）一 9 一環戊基一 Ν6 -〔2 -〔〔 （3，4 一二氯苯基）一胺基〕—甲基 〕一乙基〕一 9Η -嘌呤—2，6 —二胺三氫氯酸鹽， 一反式一 Ν 2— (4 —胺基環己基）一 9 —環戊基一 Ν6 —〔2 -〔 〔 （3， 5 —二氯苯基）一甲基〕一胺基 〕一乙基〕一 9Η -嘌呤—2，6 —二胺三氫氯酸鹽， —反式—4 一、〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基）一胺塞 〕一9 一環戊基-9Η -嘌呤一 6 -基〕胺基〕苯乙腈二 氫氯酸鹽， 一反式一 Ν2— (4 -胺基環己基）—9 一環戊基一 Ν6 -〔4 一（4 一嗎福啉基）一苯基〕—9Η —嗓卩令一 2， 6-二胺二氫氯酸鹽， 一反式一 4 一〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基）一胺基 〕一 9 一環戊基一 9Η —嘌呤一 6 —基〕一胺基〕一苯甲 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -45- 6 -二胺二氫 1284130 A7 B7 五、發明說明（43) 腈二氫氯酸鹽， 一反式一N2—(4—胺基環己基）一9一環戊基一 N6 -（4 —硝苯基）一 9H -嘌呤一 2， 氯酸鹽， 一反式一 N2 -（4 一胺基環己 胺基苯基）一9一環戊基一9H—嘌 氫氯酸鹽， 一反式一 N2 — (4 —胺基環己 N6 —（4 一甲氧基苯基）一 9H-二氫氯酸鹽， 基）—N6 -（4 一 呤—2，6 — 二胺二 基）一 9 一環戊基一 嘌呤一 2， 6 —二胺
先 閱 讀 背 δ 之 注 意 事 項 I裝 頁I 一反式一 5 -〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基）一胺基 胺基〕一 1， 9 一環戊基一 9H —嘌呤一 6 -基〕一
I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 3 —苯二羧酸二乙酯的二氫氯酸鹽。 本發明標的之一的藥物的用途有 分裂劑、用於癌症的化療或是用於治 (諸如，由原生物或黴菌所引起者） 默氏症或用於治療神經單位的膿腫。 本發明還包括含有至少一種前文 性成份的藥學組成物。 本發明之如是藥學組成物視需要 絲分裂藥物的活性成份，諸如，基於 D N A嵌入劑等的藥物。 此等藥學組成物可藉由經頰途徑 途徑（以在皮膚或黏膜上的局部施藥 ，例如，作爲抗有絲 療牛皮癬、寄生狀態 或用於治療阿耳滋海 所定義之藥物作爲活 ，亦可含有其他抗有 紫杉醇、順氯氨鉑、 、非經腸途徑、局部 來進行者）或藉由注
I tr i I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -46- 1284130 A7 B7 五、發明說明（44) 射途徑（經靜脈或經肌下），進行投藥。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此等組成物可爲固態或液態且可呈人類醫藥領域所常 用的所有藥學形式，諸如，原味或包糖衣的片劑、九劑、 錠劑、明膠囊、滴劑、顆粒劑、可注射的製劑、軟膏、乳 劑、凝膠；彼等可依照一般的方法製得。活性成份可與常 用於藥學組成物的賦形劑倂用，諸如，滑石、阿拉伯膨、 乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可豆油、含水或不含水的載劑 、動物或植物來源的脂質、石蠟烴衍生物、二元醇、各種 潤濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。 所投用的劑量係取決於所用的產物、接受治療的病人 及疾病，且可爲每天0·05至5g (成人），以每天 〇· 1至2 g較佳。 式（Π )之起始物，亦即，二氯一 2，6 —嘌呤係已 知且可購得者。 在式（m) 、 （v) 、 （vi) 、 ( v π ) 、 (XI) 、(X I ) A > (XIV) 、（XV)及（XVI)之起始物中 ，有些是已知且係市面上可購得者，有些係可依照習於庇 藝之士已知的方法製得者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在式（瓜）、(V ) 、 （VI) 、 ( V Π ) 、 (XI) 、（X I ). A、（ X IV )及（X VI )之市面上可購得的起始 物中，可提及者有，例如，下列的式（ΠΙ )產物：環戊醇 、3 —羥基四氫呋喃、3 —丙醇、3 —羥基噻吩或2 -丁 醇。 在式（V )之市面上可購得的產物中，可提及者爲4 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（45) 一（胺甲基）一苯甲酸甲酯、4 一胺基苯甲酸乙酯、4 一 胺基苯甲醯胺、3 —胺基苯甲酸甲酯或3 —胺基苯甲醯胺 的氫氯酸鹽產物。 式（XIV)之市面上可購得的產物有反式一 1，4 一 二胺基環己烷或反式一 4 -胺基環己醇。 詳而言之，某些起始物亦可藉由市面上可購得的產物 ，例如，在前述之條件下，進行在前述a )至1 )中所記 載的一或多個反應，而製得。 可舉出做爲例子的有： 一作爲式（VI )產物者，苯基磺醯胺、3 —溴基苯基 磺醯胺、4 -第三丁基苯基磺醯胺， 一作爲式（νπ)產物者，乙二胺， 一作爲式（X I )產物者，異丙基一磺醯氯、對甲氧 基苯基磺醯氯或三氟甲烷磺醯氯， 一作爲式（XI ) a產物者，4 一三氟甲基苯甲醯氯、 4 一大茴香甲醯氯、4 一氯苯甲酸氯、2 —氯一 4 一硝基 苯甲醯氯， 、' 一作爲式（χνπ)產物者，苯甲醛、對甲氧基苯甲 醛或對氰基苯甲醛。 下文中的實驗部分係提供如是起始物的實施例。 最後，本發明的標的之一爲作爲新穎之產物的式（ vm)、（ix)、（x)、（xn)、（xn)A、( X m ) 、(Μι) 、（M2)及（m3)化合物。 因此，本發明的一特定標的爲含有至少一種如前文所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 《· n n n 1· ϋ n ·ϋ^t · n n I «i_i n >ϋ n I . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284130 A7 B7 五、發明說明（46 ) 定義之藥物作爲活性成份的藥學組成物。 (請先閱讀背面之注意事項¾填寫本頁) 本發明之一更特定的標的爲如前文所定義的藥學組成 物’彼等之特徵係在於··彼等係作爲抗有絲分裂的藥物， 尤其可用於癌症的化療，亦可用於治療牛皮癬、寄生狀態 (諸如，由黴菌或原生物所引起者）或用於治療阿耳滋海 默氏症。 本發明之一更特定的標的亦爲如前文所定義的藥學組 成物，彼等的特徵係在於：彼等係作爲抗神經變性藥物， 尤指神經單位的抗膿腫劑。 本發明的標的之一係前文所定義之式（I )產物用於 製備藥物的用途，而該藥物係供用於癌症的化療、或是用 於治療牛皮癖、寄生狀態（諸如，由黴菌或原生物所引起 者）或用於治療阿耳滋海默氏症或用於治療神經變性疾病 ，尤指神經單位的膿腫。 下面的貫施例係例不本發明，但非偏限本發明。 實施例1 :反式—，、4 一〔 〔 〔2 —〔 （4 一胺基一環己塞 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 )胺基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 -某〕一胺基〕 一甲基〕一苯甲酸丁酯二氣氯酸_ 階段J_L_ 9 —環戊基一 2，6 —二氯一 9H -曝η令 m 1之四氫 將3 78 mg之二氯—2，6 —嘌呤 呋喃、0 · 27ml之環戊醇、787mg之三苯基膦（ ,Ρ (苯基）3)及〇 · 46ml之DEAD (偶氮二羧酸二 乙酯）混合在一起’並於周溫下，進行攪動一整晚，然後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -49 - 1284130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（47) ’予以蒸發至乾。用矽膠層析法（使用二氯甲烷5 0 /乙 酸乙酯2 5 /環己烷2 5爲洗提劑），將產物純化。如此 ~來’可獲得4 0 Omg之所預期的產物。 於 C D C 1 3 中） 1.80至2.10(111)‘6 111 2 . 3 5 ( m ) 2Η-ί 環戊基的 CH2/s 4 . 9 8 ( m ) =C-N-C JL- C Η 2 8.15(s)8.16(s) -C ϋ_= N c h c l 3 1591; 1557; 14 9 1cm — 1 雜環 1 7 4 7 cm·1 歷: 4 一〔 〔 （2 -氯一 9 一環戊基—9H —嘌呤一 6 —基）一胺基〕一甲基〕苯甲酸甲酯 將4 5 0 m g之前述階段1所得到的產物、1 0 m 1 之丁醇、3 4 7mg之4 一（胺基甲基）一苯甲酸甲酯的 氫氯酸鹽及29Omg之碳酸鉀混合在一起，並在大約 / 1 0 0 t的溫度下，予以攪動約1 8小時，然後令反應介 質回到周溫。接著，添加1 5 m 1的水，然後，用2 X 5 0 m 1之二氯甲烷予以萃取，予以乾燥、過濾及蒸發。 然後，令反應介質於異丙醚中形成漿狀物並在約5 0 °C的 真空下乾燥。依此方式，可得到5 2 6 m g之呈無色晶體 的預期產物。 I R 光譜 C D C 1 3 ^--------訂------丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -50- 1284130 A7 B7 五、發明說明（48 ) N H 3424cm-1 > = 〇172〇cm_1 雜環以及芳族的1 6 1 9 ; 1 5 7 5 ; 1 5 2 8 ; 1 4 9 9 c m _ 1。 3 _:反式一 4 一〔 〔 〔2 —〔4 一（胺基—環己基） 一胺基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 -基〕一胺基〕 一甲基〕一苯甲酸丁酯二氫氯酸鹽 將5 0 m g之前述階段2所得到的產物、4 m 1之丁 醇、150mg之反式一1， 4一二胺基環己烷混合在一 起，在大約1 5 0 °C下加熱約2 4小時，然後，讓反應介 質回到周溫。接著，添加4 m 1之乙醚，然後，進行分離 並用乙醚漂洗，然後，於周溫下乾燥。在納入4 m 1之乙 醇後，添加在乙醇中之2 m 1的1 · 4 N氫氯酸，然後， 進行蒸發。如此可得到2 5 m g之預期的產物。 NMR (於 DMSO) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n i_i n ϋ^OJ« n n ϋ n I _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 . 9 2 ( t ) 1 . 4 0 ( m ) ，’ 1 . 6 7 ( m ) 4 . 2 3 ( t ) 1 · 2 〇至 3 · 1 0 3 · 6〇（遮蔽） 4 . 7 5 ( m ) 4-85 ( b s ) 7 · 5 5 至 7 · 9 〇 〇一C = C - C Η 2 ==C 一 N - CH + NH3 — G 苯基一 N - C H 苯基一 C H 2 — N — C — AA，BB，=C 一苯基一〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -51 -
1284130 A7 B7 五、發明說明（49 ) • 32 b s
N = C 一 CH — N 實施例2 :反式（±) — N2 —（4 —胺基一環己基）一
N6—(苯基甲基）一 9—(四氫一 3 —咲喃基）一9H 一嘌呤一2， 6—二胺二氫氯酸鹽 階段1 : (士）一 2， 6 — —氣一9 一 （四氫一 3 —咲喃 基）一 9 Η —嘌呤 將945mg之二氯一2， 6—嘌呤 3 -羥基四氫呋喃、7 · 9 6 g之三苯基膦（p (苯基）3 )及2 Om 1之四氫呋喃混合在一起，然後，在1 〇分鐘 期間，添加1·16g之DEAD(偶氮基二羧酸二乙酯 )，並在周溫下，攪動一整晚。將反應介質倒入 N a H2P〇3的1M水溶液中。用2 Om 1之乙酸乙酯萃 三次，然後，先後用20ml的水及l〇mi之NaCl 的飽和水溶液淸洗，予以乾燥並蒸發至乾。 在矽膠上進行層析（以二氯甲J：完/乙酸乙酯/ C Η 3 C Η 70/15/15爲洗提劑），接著，進行第 二次的矽膠層析（以二氯甲烷/乙酸乙酯5 0/5 0爲洗 提劑），如此，可得到8 7 8 m g之呈白色晶體的預期產 物。 N M，R (於 D M S 〇） 2 . 2 1 ( m ) 1 Η η 2 · 6 7 ( m ) 1 Η J 中央的 C Η 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -52- 1284130 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) 4 . 0 2 ( m ) 4 4 4 5 8 Μ. 氫 1 6 ( m ) 0 2 ( m )
HJ 〇一CH2 — CH
2 4 ( m ) 1 H 3 8 ( m ) 1 H
0 - C H 2 - C H
C H 2 - C H — N 請 先 閱 讀 背 2
H
H 段2 : (±) - 2—氯一N —(苯基甲基）一9 —(四 一 3 —咲喃）—9H -嗓π令一 6_胺 將1 3 9 m g之前述階段1所得到的產物、2 m 1之 丁醇及0 . 0 6 m 1之苯甲胺混合在一起並在約9 5 °C的 溫度下，加熱5小時3 0分鐘。然後，讓反應介質回到周 溫，讓其結晶析出，接著進行分離、用1 0 m 1之異丙醇 淸洗並於約5 0 °C的真空下乾燥。如此，可得到1 5 7 m g之呈白色晶體的預期產物。 NMR (於 DMSO) 之 注 意 事 項
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 2 3 4 3 4 4 .1 5 ( m ) 1 Η .6 0 ( m ) 、、1 Η .9 7 ( m ) .0 8 ( b d ) .9 7 ( m ) .1 7 ( m ) .8 3 (寬的單峰） • 5〇（寬） • 3 0 ( m ) 位置4 /上的C Η 2 2 /位置上的C Η 2 位置上的C Η 2 Ν Η - C Η 苯基 ΝΗ— CH2 -苯基 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -53- 1284130 Α7 Β7 五、發明說明（51) 7·25至7.4〇(m) 芳族5H，s 7 · 8 4 ( s ) η 2 堕^_^:反式—（±) - Ν2— (4 一胺基環己基）一 Ν 6 —（苯基甲基）一9 一（四氫〜3 —呋喃基）一 9Η -嘌呤一2， 6—二胺二氫氯酸鹽 將656mg之反式一1， 4一二胺基環己烷及 1 3 3 m g之前述階段2所得到的產物混合在一起，並令 其在1 3 0至1 5 0 °C的溫度下，待大約5小時期間，然 後，令其在周溫下待一整晚。然後，將反應介質納入1 〇 m 1的水及2 Om 1的乙酸乙酯中，讓其沉降，接著用2 X 5 m 1的乙酸乙酯再萃取、用1 〇 m丨的水及1 〇 m ^ 之氯化鈉的飽和水溶液淸洗、進行乾燥並予以蒸發至乾。 在矽膠上進行純化（以甲醇/氫氧化銨（N Η 4〇η ) 9 8 /2爲洗提劑），然後，添加1 · 5m 1之在乙醇中的 1·4N氫氯酸並反應介質結晶析出。用2m1之乙酸乙 酯稀釋反應介質並讓其待在周溫下1小時，接著進行：分|| 、用5 m 1之乙酸乙酯淸洗並於約5 0 °C的溫度下，予以 乾燥。如此，可得到呈白色乳油狀的預期產物。 NMR (於 DMSO) 1 . 4 0 ( m ) 4 Η 環己基的軸鍵H^s 2.04(d) 4 Η 環己基的赤道H/s 2 . 3 0 ( m ) 1 Η η 2·5〇（遮蔽） Η,2 - C η 2 — 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -54- — 1284130 A7 B7 五 發明說明（52 ) •〇 2 ( m，寬）1 Η .7 2 ( t，寬）1 Η • 8 7 ( m ) 1 Η 4 3 4 5 7 7 7 1 Ο ( q ) 9 9(d) Η Η (寬的單峰） 〇 8 ( m ) 2 6 ( m ) 3 4 ( m ) 4 3 ( M )
1 H 1 H 2 H 2 Η H 軸鍵H 4 軸鍵H i } J C H 2 - C H 2 — ◦- C H CH2 — CH2-〇一CH2 N H - C H 2 -苯基
N H — C H 芳族 0 8 ( b s ) > 2 H NH2(鹽化） 8.23
H
N = C H - N
C H 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
移動1 H 實施例3 ••反式-N2 —（4 —胺基環己基）一9 一（1 一乙基丙基）一 N6 —（苯基甲基）一 9H —嘌呤一 2, 6 - 二胺（2R，3S) - 2，3 —二羥基丁二酸酯 ‘‘ 階段1 = 2， 6—二氯一 9 — (1-乙基丙基）一9H — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 嘌呤 2mg 之二氯一 2， 6 - 嘿啥、2 · 7 之三苯基膦（P (苯基） 1 . 1 3 m 1之3 -戊醇 m 1之四氫呋喃及 g • 5 mmoles ) 混合在一起 在周溫下，攪動反應介質並在1 5分鐘期間，添加 • 63ml之DEAD (偶氮基二羧酸二乙酯）（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -55- 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（53) 1 0 · 5 m Μ )，於周溫下，進行攪動約2 0小時。將反 應介質倒入1Μ之Na Η2Ρ〇4水溶液中，用1 Om 1之 乙酸乙酯萃取三次，先後用1 〇m 1之水及1 Om 1之氯 化鈉飽和水溶液淸洗，予以乾燥及蒸發至乾。在以二氯甲 烷/乙酸乙酯（9 0 / 1 0 )作爲洗提劑進行矽膠層析後 ，再以相同的洗提劑，進行第二次的矽膠層析，如此，可 得到1 · 1 2 g之呈白色晶體的預期產物。 階段2 : 2 —氯一 9— (1 一乙基丙基）—N —（苯基甲 基）—9H-嘌呤一6—胺 將1 9 1 m g之前述階段1所得的產物、2 · 5 m 1 之丁醇及0 · 1 1 5 m 1之苯甲胺混合在一起並在9 0 — 1 1 0 t下，將反應介質加熱5小時。讓反應介質回到周 溫，讓其結晶，然後分離，用1 0 m 1之異丙醇淸洗並在 約5 0 °C的真空下乾燥。如此，可得到1 4 8 m g之呈白 色晶體之預期產物。 . % · •’ 階段3 :反式一 N2 —（4 一胺基環己基）一 9 一（1 一 乙基丙基）一 N6—(苯基甲基）一 9H — ’嘌呤一 2， 6 一二胺（2R，3S)—2，3 — 二羥丁二酸酯 將456mg之反式一1， 4一二胺基環己烷及 1 3 1 m g之階段2所得的產物混合在一起並維持在 1 4 0 — 1 5 0 °C下4小時，然後，讓反應介質回到周溫 。然後，用5 m 1的水及5 m 1的乙酸乙酯稀釋反應介質 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -56- —裝·----丨——訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284130 A7 B7 五、發明說明（54) ， 用 1 〇 m 1 的 水及丨 5 m 1之氯/ 化 鈉 的飽和水溶 液 淸 洗 ， 予 以 乾 燥 並 蒸 發 至乾。 在矽膠上， 以甲醇/氫氧化銨（ N Η 4丨 0 ： Η〕 1 ( 9 8/ 2 )爲洗提 劑 進 行純化後， 用 在 乙 醇 中 的 1 Μ 消 旋 酒 丨石酸溶液進行鹽· 化 並令反應介 質 於 周 溫 下 5 進 行 結 晶 — •整晚 ，然後分離 9 用 1 〇 m 1 的 乙 酸 乙 酯 淸 洗 並 在 約 5 0 °C的ί 篮度下乾燥 0 如 此，可得到 9 7 m g 之 呈 米 粉 紅色 晶 體的預期產物。 N Μ R ( 於 D Μ S〇） 〇 • 7 0 ( t ) 6 H ( C Η 3 一 C Η 2 ) 2 一 C Η 1 • 8 1 ( m ) 4 H ( C Η 3 一 C Η 2 ) 2 — C Η 1 • 2 2 ( m ) 1 • 3 7 ( m ) 4 Η 環己 基 的 軸鍵H / S 1 • 9 2 ( d ) 環己 基 的 赤道H / s 2 • 9 5 ( t ) 軸鍵 Η 4 3 • 5 7 ( m 寬） 軸鍵 Η 1 3 • 8 7 ( s ) 2 Η Ν Η C Η 2 -苯基 4 0 4 ( m ) 1 Η = C — Ν 一 c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.207.297-36
7 ‘ • 85 ( s ) 1 Η Ν - C 一 Ν 6 , .16 ( d ) 1 Η Ν il •一 C Η 7.85 ( b s ) ^ 4 . 5 9 ( b s ) ，」移動 H〃s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -57- 1284130 A7 B7 五、發明說明（55) 例4 :反式一 9 一環戊基一 N2 -（4 一羥基環己基 )一 N6 -（苯基甲基）一 9H —嘌呤一2，6 —二胺氫 氯酸鹽 : 2 -氯—9 —環戊基一 N —（苯基甲基）一9H 二嘌呤—6 -胺 將1 · 0 3 g之前述實施例1階段1所得產物、1 5 m 1之丁醇及〇 · 5 4m 1之苯甲胺混合在一起並在約 9 0至1 〇 〇 °c的溫度下，將反應介質加熱4小時。讓反 應介質回到周溫並予以靜置一整晚。用I 〇 m 1之異丙醇 進行稀釋並讓反應介質於周溫下待1小時，接著進行分離 、用2 Om 1之異丙醇進行淸洗並在約5 〇°C的真空下乾 燥。先在矽膠上，用9 0 / 1 0之比例的二氯甲烷/乙酸 乙酯爲洗提劑，進行純化，然後，自最少量的異丙醇再結 晶出。於5 0 °C之真空下乾燥後，可得呈白色晶體之預期 產物。 . 階段2 ：反式—9 一環戊基一 N2 -（4 —羥基一環己基 )一 N6 —（苯基甲基）一 9H —嘌呤一 2， 6—二胺氫 氯酸鹽 將lg之反式一 1，4 一胺基環己醇加熱至50 — 6〇t，然後添加2 1 2 m g之前述階段1所得到的產物 並在1 4 0至1 5 0 t的溫度下，將反應介質加熱約4小 時。然後，讓反應介質回到1 0 0 °C，添加1 〇 m 1的水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
team —ϋ 1· n JI ϋ·. 11 n n n MM§§ m I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -58- 1284130 A7
五、發明說明（56 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 ， 讓 其 沉 降 然 後 添加 1 0 m 1的水 及 2 0 m 1 的 乙 酸 乙 酯 並 將 反 應 介 質 加熱. 至7 0 C。添 加 10 m 1的 水 並 m 反 應 介 質 待 在 周 溫 下一 整晚。然後， 讓 反應 介 質 m 降 接 著 用 2 X 2 〇 m 1 之二 氯甲烷（含有 2 0 % 甲 醇 ) 再 萃 取 將 有 機 相 合 倂 Ϊ 用1 0 m 1的水及 1 0 m 1 之 氯 化 鈉 的 飽 和 水 溶 液 淸 洗 進行 乾燥並蒸發至 乾 〇妖 後 將 反 應 介 質 溶 於 最 少 量 的 乙 醇， 添加在乙醇中 的 1 . 4 N 氫 氯 酸 並 讓 反 應 介 質 結 晶 〇 用5 m 1的乙醇進 行 稀釋 然 後 m 反 應 介 質 待 在 周 溫 下 1小 時，接著進行 分 離， 用 1 〇 m 1 的 乙 醇 淸 洗 並 在 大 約 5 0 °C的溫度下乾 燥 〇如 此 5 可 得 到 2 1 5 m g 之 呈 白 色1 晶體的預期產物。 N Μ R ( 於 D Μ S 〇 ) 1 • 3 0 ( m ) 4 Η 環己基的中 央 軸鍵 Η S 1 • 7 0 ( m ) 2 Η 1 • 8 〇 至 2 • 1 〇 2 • 1 8 ( m ) 2 Η 環戊基的C Η 2 S 1 • 8 〇 至 2 • 1 0 環己基的中 央赤道 Η S 3 • 4 5 ( m > 寬 ) 1 Η軸鍵Η 4 3 • 7 1 ( m > 寬 ) 1 Η軸鍵Η 1 4 • 7 5 ( m ) 1 Η 一 C Η環戊 基 4 8 9 ( s > 寬 ) 2 Η Ν — C Η 2 · —苯; m 7 . 2 6 ( m ) 1 Η ' 7 . 3 3 ( m ) 2 Η \ 7.43(d) 2 Η 」芳族H's (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---— II--訂· ------ ·. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -59- 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（57) 8-28 =N - C N 9·41 至 5.94 移動 1Η ίΜΜ. 5 :反式（土）一 Ν2— (4 —胺基一環己基）— Ν6 —（苯基甲基）一 9 一（四氫一 3 —噻吩基）一 9Η 一嘌呤一2， 6—二胺二氫氯酸鹽 MiX.： 2 , 6 —二氯一 9 一（四氫一 3 — 噻吩基）一 9 Η —嘌呤 將312mg之3 —羥基噻吩、38〇mg之2， 6 一二氯嘌呤、6m 1之四氫呋喃、7 8 6mg之三苯基膦 (P (苯基）3 )混合在一起，在周溫下混合，然後，在 10分鐘期間，添加〇 · 47ml之DEAD (偶氮基二 羧酸二乙酯）且在周溫下，攪動一整晚。然後，添加1 0 ml之NaH2P〇4的1M水溶液，接著，用l〇ml之 二氯甲烷萃取三次，用1 0 m 1的水及5 m 1之氯化鈉的 飽和水溶液淸洗，予以乾燥並蒸發至乾。在矽膠上，先用 7 5 / 2 5比例的亡氯甲烷/乙酸乙酯爲洗提劑，在用 / 9〇/ 1 0比例的二氯甲烷/乙酸乙酯爲洗提劑’進行純 化，然後，在周溫下，於5 m 1之異丙醚中，予以漿化’ 進行分離，用5 m 1之異丙醚淸洗並在周溫下乾燥。如此 可得1 3 7 m g之呈白色晶體的預期產物。 階段2 : 2 —氯一 N — （苯基甲基）一 9 一（四氫一 3 — 噻吩基）—9H —嘌呤一 6 —胺 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝 --I I ^ 11111111 #· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -60- 1284130 Α7 Β7 五、發明說明（58 ) 將1 2 0 m g之前述階段1所得的產物、2 m 1之丁 醇及〇 · 105ml之苯甲胺混合在一起，在95至 1 〇 〇 °C的溫度下，將反應介質加熱1 〇小時。讓反應介 質回到周溫，然後，用5 m 1之異丙醇予以稀釋，接著進 行分離，用5 m 1之異丙醇淸洗並在約3 〇艺的真空下進 行乾燥。如此可得1 3 2 m g之呈白色晶體的預期產物。 【段1 :反式（土）一 N2 —（4 一胺基一環己基）一 N6 —（苯基甲基）一 9 一（四氫一 3 —噻吩基）一 9H 一嘌呤一2， 6-二胺二氫氯酸鹽 將400mg之反式一1， 4一二胺基環己烷加熱至 6 0 — 7 0 °C的溫度，然後，添加1 1 9 m g之階段2所 得的產物並在1 3 0 — 1 4 0 °C的溫度下，將反應介質加 熱3小時。讓反應介質回到周溫，添加5 m 1的水，接著 ，用3 X 1 0 m 1的乙酸乙酯萃取，用1 0 m 1的水及5 m 1之氯化鈉的飽和水溶液淸洗：進行乾燥並蒸發至乾。 以9 8 / 2之比例 '的甲醇/氫氧化氨（Ν Η 4〇Η )爲洗:提 劑，在矽膠上進行純化後，以在乙醇中的1 · 4 Ν氫氯酸 進行鹽化，並讓反應介質在周溫下，進行二天的結晶，然 後，進行分離，用1 0 m 1的乙醇淸洗並在約5 〇 t的溫 度下乾燥。如此可得1 1 2 m g之呈白色/乳油狀晶體的 預期產物。 Ν M R (於 D M S 〇） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項Η 裝—— Γ寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -61 - 1284130 A7 B7 五 2 2 發明說明（59 ) .3 7 ( m ) .5 3 ( m ) .04(d) • 45 • 5 5 (遮蔽） .9 7 ( m )
4 Η 環己基的軸鍵Η' s 4 Η 環己基的赤到Η/ s j - S-CH2- C H 2 一 C H -S-CH2-CH2-CH 02(遮蔽）假定的軸鍵H4 3 2 ( m ) -) 4 7
2 4 ( m ) 2 H 7 3 ( t ) 1 H 9 0 ( s，b ) 0 7 ( m ) 1 H 2 7 ( m ) 1 H J - S - C H 2 - C H 軸鍵H 1 N H - C H 2 -苯基 N H - C H 2 - N - C PL* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mms b b /IV ,\ /(V /IV /IV 5 3 3 1 9 3 4 3 1 4 7 7 8 8 9 6 例 施 實 基 胺 9 \)/ \)/ s s H 動 移
4 基 - 戊 式環 反 I
s N 2 嘌 I Η 9 ) 苯 基| 己 J 環基 I 胺 基 Λ-χ 胺基 - I 4 6( - [ 令
6 I 玲 嘌 I Η 9 I 基 戊 環 I 9 一酯 氯乙 -酸 鹽 2 甲 酸{苯 氯 t I 氯 一 ·—, 二 4 基 酯：胺 乙 1 } 酸段基 甲階 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62- 1284130 A7 B7 五
並 小 粉 N ‘發明說明（60 ) 在周溫下，將8 6 m g之實施例1的階段1所得產物 2m 1之正丁醇及6 6mg之4 一胺基苯甲酸乙酯混合 且將反應介質浸在約1 0 〇°C的浴中且攪動’共歷時7 時’然後，讓其回到周溫。進丫了分離’接者用乙酸漂洗 然後，在真空中乾燥。如此可得到7 4 m 2之呈米黃色 末的預期產物。 4 2 2 4 7 8 8 M R (於 D M S 〇） • 3 3 ( t ) 3 Η •30(a) 2 Η • 7 2 ( m ) • 8 9 ( m ) •〇 1 ( m ) • 1 8 ( m ) .8 8 ( q ) .9 5 2 H .0 5 2 H • 5 3 ( s ) 一 C〇 一 CH2— C H 3 一 C 〇 一 C H 2 C H 3
2 H 2 H 2 H 2 H 1 H
A A H
環戊基的C H 2 C H 2 — C Η ~ N
—苯基一C〇 嘌P令環的c H N H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段 :反式—4 一〔〔 2 (4 一胺基環己基）一胺 基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 -基〕胺基〕一苯甲 酸乙酯二氫氯酸鹽 將1 · 14g之反式一 1，4 一二胺基環己烷加熱至 約1 5 0 °C，然後，添加3 8 6 m g之前述階段1所得的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 63 _ 1284130 Α7 Β7 五、發明說明（61) 產物，將反應介質攪動3小時3 0分鐘，然後’讓其回到 周溫。然後，添加1 0 m 1的水，接著，進行分離’用水 淸洗並在約5 0 °C的溫度下乾燥。將1 1 0 m g之反應介 質納入1 0 m 1的甲醇中，添加4 m 1之在乙醇中的1 · 4N氫氯酸，接著予以濃縮至〜4m1 ，讓反應介質進行 結晶，然後，進行分離並用乙醇淸洗，接著’在約5 0 °C 的溫度下乾燥。如此可得1 1 0 m g之呈米黃色粉末的預 期產物。 N M R (於 D M S 〇） 1 . 3 2 ( t ) C Ο 2 - C Η 2 - C Η a 4 . 3 1 ( Q ) C Ο 2 — C Η 2 - C Η 3 1 . 3 9 ( m ) 1 . 5 2 ( m ) 環己基的軸鍵CH2<s 2 . 1 0 ( m ) 2 . 0 6 ( m ) 環己基的赤道CH2/s 3.03(1) .. 3 . 6 8 ( b t ) ' 環戊基之軸鍵H反式異構物
4.8 5(1) 環戊基的一 N—CJL 2 . 1 6 ( m ) 在環戊基之α位置上的CH2 1 .79及1.90 (m) 在環戊基之石位置上的CH2 7.98(d) 2 Η
8.18(遮蔽）5H AA'BB'-N —苯基一 C =+ - N=CH - + 一 nH2 7·58;9·28;11·13 移動的吸收 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項_寫本頁)
Τ . —I n n in ^ ^ 0 ·ϋ 11 1^1 n n «^1 US I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -64- 1284130 Α7 ___ Β7 _ 五、發明說明（62 ) 實施..例....7 :反式一 Ν2 — (4 -胺基環己基）一 9 —環戊 基一 Ν6 —〔2 —〔（苯基甲基）一胺基〕一乙基〕一 9 Η -嘿哈一 2，6 —二胺三氫氯酸鹽 階段1—_: N -（2 —胺基乙基）—2 -氯一 9 一環戊基一 9H —嘌呤—6 —胺 將3 g之實施例1階段1所得到的產物、 21ml之丁醇、7 .5ml之1，2 —乙二胺混合 在一起並將反應介質的溫度維持在7 5 °C下3小時。蒸除 溶劑並在矽膠上，以8 5 / 1 5 / 1 · 5比例的二氯甲烷 /甲醇/氫氧化銨作爲洗提劑，進行層析後，可得 2·73g之呈黃色樹脂狀的預期產物。 I R 光譜 C H C 1 3 Ν Η 3 4 2 3 cm'1 > =〇 1 6 8 5 cm-1 . 雜環 ΙΘΙΘίΙδΤδίΙδβΟίΙΑΘδειη-1' 階段2 : 2 -氯一 9 一環戊碁一 Ν —〔2 —〔（苯基甲基 )一胺基〕一乙基〕—9Η —嘌呤一 6 —胺 將1 4 1 m g之前述階段1所得到產物、2 m 1之φ 醇、0 · 07ml之苯甲醛、0 · lml之乙酸及 〇· 055g之NaBH3CN混合在一起並讓其在周溫τ 待4小時。添加1 0 m 1之A c〇E t ，然後，用2 χ巧 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ϋ I * n n n n n n 1 TJ HI ΜΜΙ · MM AHM I MM ΜΗ··庸 # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1284130 A7 B7 五、發明說明（63) m 1的水淸洗，接著用5 m 1之氯化鈉的飽和水溶液淸洗 ，進行乾燥並蒸除溶劑。在矽膠上’以9 0 / 1 0 / 1比 例的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提劑進行層析後’可 得10〇mg之預期產物。 ^ 3 :反式一 N2 -（4 一胺基環己基）—9 —環戊基 一 N6 —〔2 —〔（苯基甲基）一胺基〕一乙基〕一 9H 一嘌呤一2， 6-二胺三氫氯酸鹽 如實施例1之階段3所述之程序進行’由〇 · 〇 9 0 g之前述階段2所得的產物及2 7 7 m g之反式一 1，4 一二胺基環己烷開始反應，在1 4 0 °C下加熱2小時。用 8 5/1 5/1 _ 5比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲 洗提劑，在矽膠柱上進行純化。用在乙醇中之1 · 4 N氫 氯酸溶液，將產物鹽化。如此可得7 〇 m g之預期產物。 NMR (於 DMSO) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) in 1_1 ϋ ·ϋ 一51，a ·_ϋ n ί ϋ «ϋ I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1 . 3 4 ( m ) 1 . 4 8 ( m ) 1 . 7 0 ( m ) 1 . 9 0 ( m ) 2 . 0 4 ( m ) 2 . 1 4 ( m ) 3 . 0 3 ( b s 3 . 9 3 ( b s
2 H '2 H
環己烷的軸鍵H 環戊基的C H 2 / s 環己基之赤道CH2 軸鍵H 4 軸鍵H x 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -66- 1284130 A7 B7 五、發明說明（64) 3 · 2 3 ( b s ) 3 · 6 7 (假定遮蔽的） 4 · 2 3 ( b s ) 4 · 7 5 ( m ) 7 · 4 2 ( m ) 7 · 5 6 ( m ) 8 . 1 4 ( s ) 7.97 n
C H 2 - N 環戊基的C H 一苯基一 N - C N 2 」假定的移動s 實施例8 :反式一 N -〔2 -〔 （4 一胺基環己基）一胺 基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 -基〕一苯磺醯胺二 氫氯酸鹽 階段1 : N —〔〔 2 -氯-一基〕一胺基〕一苯磺醯胺 一環戊基一 9 Η -嘌呤一 6 I n I I H ϋ I I 一 δ，I n l I an an n ί I ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2 5 7 m g之前述實施例1階段1所得的產物、4 ml之二甲氧基乙烷（DME) 、157m g之苯磺醯胺 及3 9 0 m g之碳酸鉋（C s 2 C〇3 )混合在一起’在約 1〇0 °C的溫度下，將反應介質攪動2小時。添加4 m 1 之2 N氫氯酸及4 m 1之水，接著用3 0 m 1之乙酸乙酯 萃取，予以乾燥、過濾及蒸發至乾。然後，在5 m 1之乙 醚中進行漿化，然後，在約5 0 °C的真空中乾燥。如此可 得2 3 7 m g之呈米黃色晶體的預期產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -67- 1284130 A7 B7 五、發明說明（65 ) :反式一 N -〔2 —〔 （4 一胺基環己基）一胺基 〕一9 一環戊基一 9Η -嘌呤一 6 -基〕一苯磺醯胺二氫 氯酸鹽 將5 7 Omg之反式一 1，4 一二胺基環己烷加熱到 約1 4 0 °C的溫度，然後，添加1 8 8 m g之在前述階段 1所得的產物並讓反應介質保持在此溫度下5小時。讓反 應介質回到周溫。添加1 0 m 1的水，接著進行分離及在 約5 0 °C的真空下乾燥。在以7 0 / 3 0 / 1比例之二氯 甲烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提劑，進行矽膠層析後，於5 m 1之乙醚中漿化，然後，在約5 0 °C的溫度下乾燥。如 此可得4 0 m g之呈棕色晶體的預期產物。 N M R (於 D M S 〇） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1 . 3 1 . 4 1 . 6 1 . 8 2 . 0 3 . 0 3 . 5 4 . 7 7 . 5 7.9 8 . 1 8.0 2 ( m ) 8 ( m ) 7 ( m ) 7 ( m ) 4 (遮蔽） 4(b) 6 ( b t ) 0 ( m )9 ( m ) 6 ( m ) 2 ( s ) 4
2 H 2 H 2 H 2 H 1 H 1 H 1 H 3 H 1 H 1 H 環己基的軸鍵H / s J環戊基的C H 2 — s 軸鍵H 4 軸鍵H i 環戊基的C H J芳族H / s N = C [- N 假定的移動H / s 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1284130 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（66) 實施例9 : ( 2 R , 3S) — 2， 3 -二羥基丁二酸反式 (±) —N2 —（4 一胺基環己基）一 9 一（1 一甲基丙 基）一 N6 —（苯基甲基）一9H —嘌呤一 2， 6 —二胺 酯 階段1 : (±) — 2， 6 —二氯一9 一（1 一甲基丙基） 一 9 Η -嘌呤 依照實施例3階段1的方法，將1 · 3 2 m g之二氯 一 2，6 -嘌呤、2 · 75g之三苯基膦（P (苯基）3) 、3 5ml之四氫呋喃及0 · 9 6ml之2 —丁醇混合在 一起，在周溫下攪動反應介質並在約2 0分鐘期間，添加 1 · 63ml之DEAD (偶氮二羧酸二乙酯）且於周溫 下，攪動一整晚。將反應介質倒入1 1之Na2P〇4 的1M溶液中，接著用1 〇m 1之乙酸乙酯萃取三次，先 後用1 0 m 1的水及5 m 1之氯化鈉的飽和水溶液淸洗， 予以乾燥並蒸發至乾。在用9 0 / 1 〇比例之二氯甲烷/ 乙酸乙酯爲洗提劑’’，進行矽膠層析後，另以7 0 / 1 5 > 1 5比例之環己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷爲洗提劑，進行 另一次矽膠層析，可得1 · 2 7 g之呈白色晶體的預期產 物。 階段2 _: (±) — 2 —氯一 9 一 （1—甲基丙基）一 n — (苯基甲基）一 9H -嘌呤一 6 —胺 依照實施例3之階段2的方法，將χ 6 1 m g之前述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（67 ) 階段1所得到的產物、3 m 1之丁醇及0 · 1 3 2 m 1之 苯甲胺混合在一起並在9 0至1 1 〇 t的溫度下’將反應 介質加熱5小時。讓反應介質回到周溫，令其結晶’用 1 0 m 1之異丙醇予以稀釋，然後，進行分離，用1 0 m 1之異丙醇淸洗並在約5 0 °C的真空下乾燥。在用5 0 / 5 0比例之二氯甲烷/乙酸乙酯爲洗提劑，進行矽膠層 析後，可得1 7 9 m g之呈白色晶體的預期產物。 階段3 : ( 2 R , 3S) — 2, 3 —二羥基丁二酸反式一 (±) — N2 — （4 一胺基環己基）一 9 一（1 一甲基丙 基）一N6 —（苯基甲基）一 9H —嘌呤一2， 6 —二胺 酯 依照實施例3之階段3的方法，將3 8 8 m g之反式 一 1，4 一二胺基環己烷加熱至1 5 0 °C的溫度且添加 1 0 7 m g之前述階段2所得到的產物，讓反應介質在 1 4 0 — 1 5 0 t的溫度下待1 7小時，然後，讓其回到 周溫。將反應介質、納入10ml之50/50比例的乙酸 乙酯/水中，令其沉降，然後，用2xl〇ml之乙酸乙 酯萃取，用1 0 m 1的水及5 m 1之氯化鈉的飽和水溶液 淸洗，予以乾燥及蒸發至乾。在用9 8 / 2比例之甲醇/ 氫氧化銨爲洗提劑，於矽膠上進行純化後，添加1 0 m 1 之間-酒石酸於乙醇中的1 Μ溶液，並讓反應介質結晶， 接著進行分離並用2 X 1 m 1之乙醇淸洗，於約5 0 °C的 溫度下乾燥。如此可得7 8 m g之呈米黃色晶體的預期產 (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁) i!裝 — — — — — — — — — 禮· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -70- 1284130 A7 B7 五、發明說明（68) 物。 NMR (於 DMSO) 〇 3 ( t ) Η C Η 3 - C Η C Η - C Η 3 9 至 1 · 99 (m) C H a - C H 2 - C H ~ C H 3 4(d) CH3-CH2-CH-CH3 4 4 7 ( m ) 1 H 1 至 1 · 4 1 ( m ) 9 1(d) 9 5 ( t ) 5 8 ( m ) 5 9 ( b s ) 2 H 17(d)
C H 3 - C H 2 - C 1L- C H 環己基的軸鍵H / s 環己基的赤道H / s 軸鍵H 4 軸鍵H i 苯基—C H 2 — N H < 1 H NH-CH 請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 7 · 1 9 ( m ) 1 Η 7 · 2 8 ( m ) 2 Η 7 · 3 4 ( m ) 2 Η 7 · 7 7 一 7 7 4 2 4
芳族H / s N = C H - N 7 」假定的移動H / s 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 :反式一 N— (2 — ( (2— ( (4 — 胺基一 環己基）胺基）一 9 一環戊基一 9H —嘌呤一 6 —基）一 胺基）一乙基）一4一甲基一苯磺醯胺二氫氯酸鹽 階段1 : N —〔2 -〔 （2 —氯一 9 —環戊基—9H —嘌 玲一 6 -基）一胺基〕一乙基〕一 4 —甲基一苯磺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 71 - 1284130 Β7 五、發明說明（69) 將2 8 0 m g之實施例7階段1所得的產物、3 m 1 之二氯甲烷、0 · 17ml之NE t3 (三乙基胺）及 2 3 Omg之4 一甲基一苯磺醯氯混合在一起，然後，在 周溫下，將反應介質攪動約3 0分鐘。然後，添加2 m 1 的水，接著用2 X 5m 1之二氯甲烷萃取’用5m 1的水 淸洗，進行乾燥及蒸發。在乙醚中進行漿化，接著進行分 離及乾燥。如此，可得到3 4 5 m g之預期的產物。 g皆段2 :反式一 N -（2 -（ （2 -（（4 —胺基一環己 基）胺基）—9一環戊基一 9H —嘌呤一 6 -基）—胺基 )一乙基）一4一甲基一苯磺醯胺二氫氯酸鹽 將3 2 0 m g之前述階段1所得的產物及8 4 4 m g 之反式一 1，4 一二胺基環己院混合在一起並在約1 4 0 。(：下，將反應介質加熱約3小時，然後，將溫度降低至 8 0°C，接著先後添加5 m 1之乙酸乙酯及1 〇m 1的熱 水。讓反應介質回到周溫，接著用2 X 1 0 m 1之乙酸乙 酯萃取，用1 0 nr 1之氯化鈉的飽和溶液淸洗，然後，争 以乾燥。在用矽膠層析（以9 0 / 1 〇 / 1比例的二氯甲 烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提劑）進行純化後’添加1 · 5 ml之1 · 4N二氯甲烷/乙醇，用5m 1的乙醚漂洗並 在真空下乾燥。如此可得到1 7 3 m g之呈白色晶體的預 期產物。 N M R (於 D M S 〇） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -72- 1284130 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（7〇 ) 1 . 3 9 ( m ) 2 Η 1 . 5 3 ( m ) 2 Η 1 . 7 1 ( m ) 2 Η 1 . 9 Ο ( m ) 2 Η 2 · Ο 7 (遮蔽） 2 . 1 8 ( m ) 2 Η 環己基的軸鍵Η / s 2.343.10 (s ) 3 Η (m ) 3 Η .7 1 ( m ) Η 4 7 7 8 7 • 76 • 29 • 65 .10 • 54 • 26 (m ) 1 Η 2 Η 2 Η A A (b s ) < 3 Η 環戊基的C Η 2 / s 苯基—C且丄 1 (CH2)2-NH + 假 定的軸鍵Η 4 1 (CH2)2 - ΝΗ + 假 定的軸鍵H i 環戊基的C Η
Ββ/」一苯基一S〇2 NH2 + N= CH — N 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 頁 8.81 假定的移動H>s 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 實施例1 1 :反式（±) —〔 〔2 —〔 （4 一胺基一環己 基）_胺基〕一9_(四氫—3—咲喃基）一9^1一嘿啥 一 6 —基〕一胺基〕一苯甲酸乙酯二氫氯酸鹽 階段 1 ·· (±) - 4— 〔 〔2 —氯一9 —(四氫一 3 —呋 喃基）一 9H -嘌呤一 6 -基〕一胺基〕—苯甲酸乙酯 依照實施例2階段2的方法，以1 8 1 m g之實施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -73- 1284130 A7 B7 五、發明說明（71) 2階段1所得產物及3 m 1之丁醇爲起始物，但用1 2 4 m 1之4 -胺基-苯甲酸乙酯取代苯甲胺。如此可得到 2 1 4 m g之呈白色晶體的預期產物 NMR (於 DMSO) 2 · 4 · 1 . 4 · 7 · 8 · 10 3 1 ( m ) 5 5 ( m ) 2 Η 9 1 ( m ) 2 Η 2 2 ( m ) 2 Η 8 6 ( m ) 1 Η 1 4 ( m ) 1 Η 3 3 ( t ) 3 Ο ( q ) 9 5-8.03 4 1 ( s ) 1 H • 7 1 ( s )
C H - C H 2 - C H 2 〇一 C旦丄一 C H 〇 一 C H 2 - C 1L I 〇 一 C H 2 - C H 2 C 0 2 一 C H 3 一 C H 2 AA<BB/N-苯基 N = C [- N =C 一 N JL
C 階段 :反式（±": 〔〔2 4 一胺基環己基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺基〕一 9 一（四氫一 3 —呋喃基）一 9H -嘌呤—6 — 基〕一胺基〕一苯甲酸乙酯二氫氯酸鹽 依照實施例2階段3的方法，以2 0 〇 ni g之前述階 段1所得到的產物及6 0 0 m g之反式一 1， 4 一二胺基 環己烷爲起始物。在用9 5 / 5比例之甲醇/三乙胺（ T E A )爲洗提劑，於矽膠上進行純化後’用1至2 m 1 之1 . 4 N的氫氯酸進行鹽化。用3 m 1之乙酸乙酯稀釋 (請先閱讀背面之注意事項_寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -74- 128413〇 A7 b/ 五、發明說明（72 ) ’讓反應介質在周溫下待2小時，接著進行分離，用5 m 1的乙酸乙酯淸洗並於約5 0 °C的溫度下乾燥。如此可 得1 1 0 m g之呈米粉紅色晶體的預期產物。 (於 D M S 〇） 4 · 3 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 3 4 5 7 8 9 7 〇 3 5 0 6 8 1 9 2 ( t ) Ο ( Q ) 0 - 1 · 7 6 ( m ) Ο ( m ) 2 9 6 ( m ) 3 ( m ) 7 ( m ) 5 ( m ) 7( 6 -7 b s 1 5 6 0 7 C〇2—CH2—CH3 C 〇 2 - C H 2 — C H 3 環己基的軸鍵H / S 環己基的赤道H / s 位置4上的C H 2 C H 2 - N + C H — N C = 位置5上的C H 2 位置2上的C H 2
H —苯基一〇一 弱吸收移動N Η 1 ( s ) — 1 1 ·〇 7 ( s 6 其他移動Η / s 實施例1 2 1反式—N2 — (4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂--------- N Η (2—胺基乙基）一 9一環戊基一 9H —嘌呤〜2, 1284130 A7 B7 五、發明說明（73) 二胺三氫氯酸鹽 將1 6 0 m g之實施例7階段1所得到的產物、1 〇 ml之丁醇及690mg之反式一1， 4一二胺基環己烷 混合在一起，在約1 5 0 °C下，將反應介質加熱4天。在 用7 0/2 5/0 5比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲 洗提劑，進行矽膠層析後，以氫氯酸在乙醇中的1 · 4 N 溶液進行鹽化，且如此可得6 0 m g之所預期的產物。 NMR (於 DMSO) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 4 2 5 - 1 6 0 — 2 2 • 77 • 05 .68(1) .7 7 ( b s .1 6 ( b s 環己基的軸鍵Η / s 環己基的赤道H 及環戊基 的 C Η 2 / s C + N =C 一 N Η - C Η — C - Ν - C Η 2 N=C - N - CH 移動Η / s '*
I訂 繼 I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 窨施例1 3 ·· (2R，3S) - 2， 3 -二羥基丁二酸反 式（土）一 N2— (4 -胺基環己基）一 N6 — 〔 （3 — 碘苯基）一甲基〕—9_ (四氫一 3 —呋喃基）一9H — 嘌呤一 2，6 —二胺酯 階段1 = (±) — 2 —氯一 N — 〔 （3 —碘苯基）〜甲基 〕一9 一（四氫一 3 -呋喃基）一 9H -嘌呤一 6 —胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -76- 1284130 A7 B7 五、發明說明（74) 依照實施例2階段2的方法，以1 3 3 m g之實施例 2階段1所得到的產物及2 m 1之丁醇爲起始物，但用 0·2mg之3-碘基一苯甲烷胺（1·1當量）取代苯 甲胺。如此可得到2 0 8 m g之呈白色晶體的預期產物。 M R (於 C D C 1 3 ) 2 · 1 6 ( m ) η ------------#裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 . 6 1 ( m ) J 位 3 . 9 7 ( m ) -λ 4 · 1 9 ( m ) J 位 3 · 9 8 ( m ) ^ 4.09 ( b d ) J 位 5 . 3 1 ( m ) H a
6 · 5 7 ( b s ) N H 7 . 0 7 ( t ) H 5 7.34(d) 7.62(d) H 4
7 . 7 3 ( b s ) '' H 2 7 . 9 0 ( s ) C H 階段 2 ·· ( 2 R，3 S )- ±) — N2 — （4 一胺基環 基）一甲基〕一 9 一（'四氫 一 2，6 -二胺酯 依照實施例2階段3的 置4的C Η 2 置5的C Η 2 置2的C Η 2 n / =Ν 2，3 -二羥基丁二酸反式（ 己基）一 Ν6 —〔 （3 — 苯 一 3 -呋喃基）—9Η —嘌呤 方法，以1 8 7 m g之前述階 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -77- 1284130 Α7 Β7 五、發明說明（75 ) 段1所得到的產物及4 7 0 m g的反式一]L，4 一二胺基 環己院爲起始物。用9 8 / 2比例之甲醇/氫氧化銨（ N Η 4〇η )爲洗提劑，在矽膠上進行純化後，用間一酒石 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸於乙醇的1 Μ溶液進行鹽 整晚’接著進行分離，用1 5 0 C的溫度下乾燥。如此 晶體的預期產物。 Ν —M R (於 d 1.29 (m) 環己基的 1.93(d) 環己基的 2 · 2 7 ( m ) ^ 2 -40 ( m ) J 2 Η 0 2 · 9 5 ( b t ) 1 Η 3 · 6 0 ( m ) 1 Η 3.7 7 - 4.0 0 4 Η 4 . 0 8() 1 Η C Η 4 · 5 6 ( b s ) '2 Η 4 · 9 4 ( m ) 1 Η 6.31(d) < 1 Η 7 · 1 1 ( t ) 1 Η 7.35(d) 1 Η 7.57(d) 1 Η 7 . 7 1 ( s ) 1 Η 7 . 7 3 ( s ) 1 Η 化，讓反應介質在周溫下待一 0 m 1之乙酸乙酯淸洗並在約 可得到13 7mg之呈米黃色 軸鍵C Η 2 / s 赤道C H 2 / s 一 C Η 2 - C Η 2 軸鍵Η 4 軸鍵Η 1 過量
2 — 〇： S 苯基一 C Η 2 - Ν Η 一 Ν Η - C [一 C Η 2 -〇 N JL - C Η Η 5 ^ ^ Η 4 Η 6 " Η 2 / Ν = C Η — Ν -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1284130 A7 B7 五、發明說明（76) 7.99 假定的移動Η 實施例1 4 :反式—4 一（（2 -（4 一胺基環己基）一 胺基）—9 一環戊基一 9Η -嘌呤—6 —基）胺基）一苯 甲酸鈉鹽 於周溫下 將2 4 0 m g之實施例6的產物 〇 m 1之
驗 9 接 在 色 N
9 -導入 5 t： 著予 約5 晶體 MR 乙醇，然後，lml之（土）一 2 —氯一 N —丙基 (四氫一 3 -呋喃基）一 9H —嘌呤—6 —胺的鈉 ，在周溫下，將反應介質攪動約2 0小時，在約 下，加熱約3小時，然後，在周溫下，待一整晚， 以蒸發至乾。先後在乙酸及乙醚中進行漿化，接著 0 t下進行乾燥，如此可得到2 4 4 m g之呈米黃 的預期產物。 (於D M S〇 請 先 閱 si 背 面 之 注 意 事 項 ί裝 頁I 一 I I I I I I訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 4 .1 • 2 .6 • 8 .9 •〇 .5 7 ( m ) 6 ( m ) 7 ( m ) 3 ( m ) 8 ( m ) 8 ( m ) 3 (遮蔽） 5 (ml) 8 ( m ) .4 3 ( d
H H
2 H
1 H 1 H < 1 Η 環Ξ基的軸鍵H / s
環己基的赤道H / s 環戊基的C H 2 / s 軸鍵H 4 軸鍵H x 環戊基的C H Η Ν — C Η - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -79- 1284130 A7 ______B7____ 五、發明說明（77 ) 7.7 6 2 Ή η
7.91 2 H JaA^BB'NH-苯基- CHO 7 . 8 8 ( s ) 1 H -N=C 1L— N -
9.28 假定的移動H 實施例1 5 :反式（土）一 N2 —（4 一胺基環己基）一 N6 —丙基一 9 —(四氫一 3 — 1:1 夫喃基）—9H —嘌卩令— 2， 6—二胺二氫氯酸鹽 階段1 I (土）一 2 —氯一N —丙基一9 一（四氫一 3 — 呋喃基）一 9H -嘌呤—6 -胺 依照實施例2階段2的方法，以1 8 1 m g之實施例 2階段1所得的產物及3 m 1之丁醇爲起始物，但用 〇.0 6 2 m 1之1 一丙胺取代苯甲胺。如此可得到 1 3 6 m g之所預期的產物。 NMR (於 DMS〇） 1 . 0 2 ( t ) C H a - ς Η 2 — C Η 2 — Ν Η 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -—~ VI -I CD CD CD 75169091 13223434
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Η C
Η C 3 3
Η C
Η C
Η C
Η C 2 2 Η Ν Η Ν 2 2 Η C 的 4 置 位 Η c 的 2 置 位 Η C 的 5 置 位 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -80- 1284130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（78) 6·〇4及5.80 解析的ΝΗ 7 · 8 9 ( s ) C H = Ν 歷:反式（±) — Ν2 - (4 —胺基環己基）一 Ν6 一丙基一9一（四氫一3—呋喃基）一9Η—嘌呤一2, 6 -二胺二氫氯酸鹽 依照實施例2階段3的方法，以1 0 9 m g之前述階 段 1 所得 到 白t 丨產牧 i及4 4 5 m g之反式一 1 5 4 -二 胺 基 環 己 垸爲 起 始物。 在用 9 8 / 2比例之甲醇 / 氫 氧化 銨 ( N Η 4〇： Η : )； 爲洗提劑， 在矽膠上進行純化後 用 在乙 醇 中 的 1 • 4 Ν 氫氯酸進行 鹽化 。如此可得7 8 m g 之呈 晶 體 的 預 期產 物 0 N Μ R ( 於 D MS 〇） 1 • 9 4 ( t ) 3 Η C Η 3 ~ C Η 2 - C Η 2 - -Ν ： Η . — 1 • 6 5 ( m ) 2 Η C Η 3 - C Η 2 - C Η 2 一 Ν Η 3 • 5 8 ( b s ， 遮蔽） 1 C Η ?· - C Η 2 - C Η 2 一 Ν Η 1 • 3 7 一 1 • 5 2 環己基的軸鍵Η 〆 s .· 2 • 〇8 環己基的赤道Η 〆 s 3 • 0 5 ( b η ) 1 Η 軸鍵Η 4 3 • 7 2 ( b t ) 1 Η 軸鍵Η 1 8 - 12 ( b s ) N=CHN=移動 Η' s ( Ν Η 2 ) 9 3 2 ( b s ) <1 Η 移動Η mw,例1 6 :反式一 N -〔2 -〔 （4 —胺基環己基）一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -81 - ▼裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再凑寫本頁) 1284130 Α7 Β7 五、發明說明（79) 胺基〕一 9 一環戊基一 9H -嚷d令—6 -基〕一 4〜（1 一甲基乙基）一苯磺醯胺二氫氯酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 腾.1.1 : N -〔 〔2 -氯一 9 一環戊基—9H〜嘌呤一6 一基〕胺基〕—4 一（ 1 一甲基乙基）一苯磺酿胺 依照實施例8階段1的方法，將2 5 7 m g之實施例 1階段1所得到的產物、4 m 1之二甲氧基乙烷（D M E )、3 9 0mg之碳酸鉋（CsC〇3)混合在一起，並用 1 9 9mg之4 一（ 1 一甲基乙基）一苯磺醯胺取代苯磺 醯胺，在大約1 0 0 °C的溫度下，將反應介質.攪動大約2 小時3 0分鐘。讓反應介質回到周溫，接著用4 m 1之 2N氫氯酸進行酸化，用2 X 1 〇m 1之乙酸乙酯萃取， 予以乾燥並蒸發至乾。由5 m 1之乙醚，進行結晶析出， 進行分離及在周溫下乾燥。如此可得到1 8 7 m g之呈無 色晶體的預期產物。 _階段_2一 ··反式—N -〔2 —〔 （4 一胺基環己基）胺基〕 一 9 —環戊基—9H —嗓哈一 6 —基〕一 4 一（1 一甲基 乙基）-苯磺醯胺二氫氯酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 依照實施例8階段2的方法，將4 5 9 m g之反式一 1，4 一二胺基環己烷加熱到約1 5 0 °C的溫度，添加 1 6 8 m g之前述階段1所得到的產物，並將反應介質維 持在1 5 0 °C的溫度下3小時3 0分鐘，然後，讓其回到 周溫。添加1 0 m 1的水，接著進行分離，用5 m 1的水 淸洗並在約5 0 °C之真空下乾燥。將反應介質酸化至P Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -82- 1284130 Α7 Β7 五、發明說明（80)=4 — 5 ，然後，用1 0 m 1之乙酸乙酯萃取，接著，將 水相中的產物蒸發至乾，然後，將其溶於5 m 1的乙醇中 。添加5ml之1.4N的乙醇/氫氯酸，然後，蒸發至 乾，於5 m 1之乙醚中漿化，如此可得到4 2 m g之呈晶 體的預期產物。 N M R (於 D M S 〇 1 . 2 2 . 9 1 . 3 1 . 5 1 . 6 1 . 8 2 . 0 3 . 0 3 . 5 4 . 7 7 . 4 7 . 8 2 8 3 3 8 8 6〇 7 1 (d ) (m ) (m ) (m ) (m ) (m ) (m ) (遮蔽） (m ) (m )
6 H 1 H 2 H 2 H 2 H 2 H 8 H
C H
C H
C H
C 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
If 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1〇
1 H 2 H 2 H 1 H
」環己基的軸鍵H — s 環戊基的C H 2 / s +環己基的赤道CH2/s 軸鍵H 4 軸鍵H i 環戊基的C H J AA / BB >異丙基一苯基 — S〇2 — N = C H — N 實施例1 7 :反式—Ν2— (4 -胺基環己基）—9 —環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I I訂 -83- 1284130 A7 B7 五、發明說明（81 ) 戊基一 N6 —〔2 —〔〔 （4 一甲氧基苯基）甲基〕胺基 〕一乙基〕—9H —嘌呤一 2，6 -二胺三氫氯酸鹽 ·· 2 — 氯一 9 —環戊基—N —〔2 —〔 〔 （4 —甲 氧基苯基）一甲基〕一胺基〕一乙基〕一 9H —嘌呤一 6 一胺 依照實施例7階段2的方法，以2 8 0 m g之實施例 7階段1所得到的產物、4 m 1之甲醇、〇 · 2 m 1之4 一甲氧基一苯甲醛、0 · 2m 1之乙酸及1〇 〇mg之 N a BHsCN開始反應，在周溫下，將反應介質攪動6小 時。添加1 〇m 1之乙酸乙酯，接著先後用2 X 5m 1的 水及5 m 1之氯化鈉的水溶液淸洗，予以乾燥並蒸除溶劑 。用9 0/1 〇/1比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨作 爲洗提劑，進行矽膠層析後，可得2 0 8 m g之預期的產 物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I段2 :反式一 N2 —（4 —胺棊環己基）—9 一環戊基 —N6 —〔2 —〔’〔 （4 —甲氧基苯基）一甲基〕一胺i 〕—乙基〕—9H —嘌呤一 2，6_二胺三氫氯酸鹽 依照實施例7階段3的方法，以1 8 6 m g之前述階 段1所得到的產物、4 9 0 m g之反式一 1，4 一二胺基 環己烷開始進行反應，在1 4 0 °C下，將反應介質加熱 1 0小時。以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨（8 5 / 1 5 / 1 · 5 )作爲洗提劑，進行純化，然後’用氫氯酸在乙醇 中的1 · 4 N溶液進行鹽化。如此可得到6 0 m g之預期 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1284130 A7 B7 五、發明說明（82) 產物。 NMR (於 DMSO) 1 . 3 8 ( m ) 2 Η 1 . 5 5 ( m ) 2 Η 1 . 7 1 ( m ) 1 . 9 Ο ( m ) 2 ·〇5 (遮蔽） 2 . 1 7 ( m ) 2 . Ο 6 ( m ) 3 · Ο 4 ( m，b ) 3 · 2 3 ( b s ) 2 H 3 . 9 9 ( b s ) 2 H 3 . 7 1 ( m ) 環己基的軸鍵H / s 一環戊基的C H 2 / s 環己基的赤道H / s 軸鍵H 4
NH-CH2-CH2-NH
軸鍵H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 4 4 6 7 8 8 7 8 15 s s
2 H
〇一 C H N H — C H 2 -苯基 7 7 ( m )
環戊基的C H
2 H、 2 H 2 4 12 7 0 4 2 實施例 AA/BB^JO —苯基一 H N=CH-N- 假定的移動H / s :反式—N2 — (4 —胺基環己基） 環
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -85- 1284130 A7 B7 五、發明說明（83) 戊基一 N6 —〔2 -〔〔 （7 —甲氧基一 1， 3 —苯並間 二氧雜環戊烯一 5 —基）一甲基〕一胺基〕一乙基〕一9 H —嘌呤—2，6 —二胺三氫氯酸鹽 階段1 : 2 —氯一 9 一環戊基一 N —〔2 —〔〔 （7 —甲 氧基一 1， 3 —苯並間二氧雜環戊嫌一 5 —基）一甲基〕 一胺基〕一乙基〕_ 9 H —嗓卩令— 胺 依照實施例7階段2的方法，由2 8 0 m g之實施例 階段1所得到的產物、4 m 1之甲醇、2 5 0 m g之7 — 甲氧基一 1， 3 —苯并間二氧雜環戊烯一 5 —甲醛（取代 苯甲醛）、0 · 2ml之乙酸及〇 . 4ml之四氫呋喃開 使反應，並讓反應介質待在周溫下4小時。然後，添加 1 0 0 m g之N a B Η 3 C N並在周溫下，進行攪動約3小 時。添加1 Om 1之乙酸乙酯，接著先後用2x 5m 1的 水及5 m 1之氯化鈉的飽和水溶液淸洗，予以乾燥並溶劑 蒸除。在以矽膠層析（使用9 0 / 1 0 / 1比例之二氯甲 烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提劑）進行純化後，可得呈米黃 色晶體的預期產物。 / 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段 :反式一 N2 -（4 一胺基環己基）—9 一環戊基 —N6-〔2 - 〔 〔 （7 —甲氧基—1， 3 —苯并間二氧 雜環戊烯—5 —基）一甲基〕一胺基〕一乙基〕一 9H-嘌呤—2, 6 —二胺三氫氯酸鹽 依照實施例7階段3的方法，由6 5 m g之前述階段 1所得到的產物、7 4 3 m g之反式一 1，4 一二胺基環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -86- 1284130 Α7 Β7 五、發明說明（84) 己烷開始反應，在約1 4 。用1 0 m 1的水予以處 乙酯萃取，用l〇ml的 令其經硫酸鎂乾燥。用1 ’然後過潇，用5 πι 1的 進行乾燥。如此可得1 6 NMR (於 DMSO) 1 · 3 5 ( m ) 2 Η 1 · 5 3 ( m ) 1 · 7 0 ( m ) 1 · 8 9 ( m ) 2 · 0 6 (遮蔽） • 1 5 ( m ) 0 t下，將反應介質加熱3小時 理，接著用2. X 1 〇 m 1的乙酸 氯化鈉（飽和的水溶液）淸洗並 • 4 N之氫氯酸/乙醇進行鹽化 乙醇淸洗，接著於〜5 〇 °c下， 1 m g之預期產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 4 4
2 H 2 H 2 H
H • 0 3 ( m，b ) • 2 1 ( b s ) 2 H .9 6 ( b s ) ' • 7 0 ( b t ) .8 3 ( s ) • 1 2 ( s ) 2 H .7 6 ( m ) 1 H .01 ( s ) 2 H .84(d) .96(d) 環己基的軸鍵H / s j環戊基的CH2 s 環己基的赤道H / s Η 軸鍵Η 4 1 Ν Η - C Η 2 - C Η 軸鍵Η ι 〇 一 C Η 3 Ν Η — C Η 2 — 本基 環戊基的C Η 〇一 C Η 2 一〇 Η 4 Η 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -87- 1284130 A7 B7 五、發明說明（85)
8 . 2 4 ( s ) 1 H N C Η - N 9.42 η 8.63 > 8.08 J假定的H^s 實施例1 9 ··反式一 N2 — (4 —胺基環己基）一 N6 — 〔2 -〔〔 〔4 一氯—3 —三氟甲基〕一苯基〕一甲基〕 —胺基〕—乙基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤一 2, 6 - 二胺三氫氯酸鹽 階段 1 : 2 -氯一 N —〔2 —〔〔 〔4 一氯一 3 -（三氟 甲基）一苯基〕一甲基〕一胺基〕一乙基〕一 9 一環戊基 —9H-嘌呤一β—胺 依照實施例7階段2的方法’由2 8 0 m g之實施例 7階段1所得到的產物、4 m 1的甲醇、2 9 2 m g之4 —氯一 3 —（三氟甲基）苯甲醛（取代苯甲醛）及0 · 2 m 1的乙酸開始進行反應’然後，，在周溫下，將反應介質 攪動約3小時。添加1 〇 0 m S之N a Β Η 3 C N並在周盒 下，攪動約3小時。添加1 0 m 1之乙酸乙酯’接著，先 後用2 X 5 m 1的水及5 m 1之氯化鈉的飽和水溶液，進 行乾燥並將溶劑蒸除。在以矽膠層析（使用9 0 / 1 0 / 1比例之二氯甲院/甲醇/氫氧化錢爲洗提劑）進行純化 後，可得3 6 7 m g之呈米黃色晶體的預期產物。 階段2 :反式一N2 -（4 —胺基環己基）—N6 —〔2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -88- 1284130 A7 B7 五、發明說明（86) 一〔〔〔4 一氯一 3 —（三氟甲基）一苯基〕一甲基〕一 胺基〕一乙基〕—9 一環戊基一 9H —嘌呤一 2， 6 —二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺三氫氯酸鹽 依照實施例7階段3的方法’以3 2 0 m g之前述階 段1所得到的產物以及7 7 0 m g之反式一 1，4 一二胺 基環己烷開始反應，並在約1 4 0 °C的溫度下，將反應介 質加熱3小時。在以矽膠層析（使用8 5/2 5/1 · 5 比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提劑）進行純化後 ，用1 · 4N之HCl/Et〇H進行鹽化，.接著進行過 濾、用5 m 1之乙醇淸洗，然後，在〜5 0 °C下乾燥。如 此可得到1 6 6 m g的預期產物。 NMR (於 DMSO) 1 · 3 5 ( m ) 2 Η 1 . 5 4 ( m ) 2 H ^環己基的軸鍵H^s 1 . 7 Ο ( m ) 2 Η η 1 . 9 Ο ( m ) 2 Η 1 2 · Ο 3 (遮蔽）( 2 . 1 6 ( m ) 2 Η 」環戊基的CH2^s 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 2 . Ο 3 ( m ) 環己基的赤道H^s 3 · Ο 3 ( m，b ) 1 H 軸鍵 Η 4 3 . 7 2 ( b t ) 軸鍵 H i
9 . 2 8 ( b s ) 2 H
4.00 ( b s ) NH - C H 2 — C H 2 — N H 4 . 3 4 ( b s ) . 2 Η N H - C H 2 —苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -89- 1284130 A7 B7 五、發明說明（87) 4 . 7 8 ( m ) 1 Η 7 . 9 4 ( d d ) 1 Η 7.77(d) 1 Η 8.15(d) 1 Η 8 . 3 3 ( s ) 1 Η 環戊基的C Η Η 5 Η 6 Η 3 ^ Ν = C Η — Ν — 8 4 7 假定的移動Η / s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 實施例2 Ο :反式—Ν2 —（4 一胺基環己基）一 9 一環 戊基一 Ν6—〔（二苯基甲基）一胺基〕一乙基〕一 9Η 一嘌呤—2，6 —二胺三氫氯酸鹽· 階段1 : 2 -氯一 9 一環戊基一 Ν —〔2 -〔（二苯基甲 基）一胺基〕一乙基〕一 9Η -嘌卩令一 6 -胺 依照實施例7階段2的方法，以1 4 1 m g之實施例 7階段1所得的產物、7 · 2 m 1:之甲醇、0 · 7 m 1 ( 15當量）苯甲醛SO · lml之乙酸開始反應，然後； 在周溫下，將反應介質攪動約3小時。然後，添加5 5 mg之氰基硼氫化鈉（Na BH3CN)並在周溫下，攪動 1小時。添加1 0 m 1之乙酸乙酯，接著，先後用2 X 5 m 1的水及5 m 1之氯化鈉飽和水溶液淸洗，進行乾燥並 蒸除溶劑。在以矽膠層析（使用7 0 / 3 0比例之二氯甲 烷/乙酸乙酯爲洗提劑）進行純化後，令所得的產物在己 烷中漿化，如此可得1 4 3 m g之所預期的產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -90- 1284130 A7 B7 五、發明說明（88) 2 ••反式一 N2 -（4 一胺基環己基）一 g —環戊基 —N6 —〔（二苯基甲基）一胺基〕一乙基〕一 9H —嘌 呤一2， 6-二胺三氫氯酸鹽 依照實施例7階段3的方法，以9 〇 m g之前述階段 1所得到的產物及222mg之反式一1， 4一二胺基環 己烷開始反應，並在約1 4 〇 °c下，將反應介質加熱約2 小時。在以矽膠層析（使用8 5 / 1 5 / 1 · 5比例之二 氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提劑）進行純化後，用 1 · 4 N氫氯酸/乙醇進行鹽化，然後過濾，用5 m 1的 乙醇淸洗並在〜5 0 °C下乾燥。 NMR (於 DMS〇） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1 . 3 7 ( m ) 1 . 5 3 ( m ) 1 . 7 2 ( m ) 1 . 9 〇·（ m ) 2 . 0 4 ( m ) 2 . 1 8 ( m ) 3 . 0 4 ( b s ) 3 . 2 4 ( b s ) 3 · 9 7 ( b t ) 3 · 6 8 ( b t ) 4.29 ( b s ) 4 . 7 5 ( m )
H H
1 H 2 H 1 H 2 H 1 H 環己基的軸鍵H / s
環己基的赤道H/s及 環戊基的C H 2 / s 軸鍵H 4 J N H - C H 2 - C H 2 - N H 軸鍵H i N H - C H 2 -苯基 二 C 一 N - C H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -91 - 1284130 Α7 Β7 五、發明說明（89) 7 · 3 4 ( m ) 7 · 6 1 ( b s ) 1 Ο Η 芳族 8 〇 8 6 8 假定的移動Η / s ΜΛΜ 2 1 :反式一 4 一〔〔〔2 -〔（4 一 )一胺基〕—9 —環戊基一 9H -嘌呤一 6 -〕一甲基〕一苯甲酸的二氫氯酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照實施例1階段3 1，4 一二胺基環己烷開 ，然後，添加5 0 0 m g ’並讓反應介質待在該溫 至周溫。添加5 m 1之水 1 0 m 1的乙醇中，然後 中的氫氯酸，接著過濾出 留物於乙醚中漿化，接著 m g之預期產物。/ NMR (於 DMSO) 1 . 3 4 ( m ) 2 Η 1 . 4 8 ( m ) 2 Η 1.7 0 2 Η 1.8 9 2 Η 2.01 遮蔽 2.17 2 Η 的方法，以7 4 1 m 始（其已在約1 4 0 之實施例1階段2所 度下約3小時，然後 ，接著進行過濾。將 添加3 m 1 1.4 不溶的部分，並蒸發 於周溫T乾燥，如此 胺基環己基 基〕一胺基 g之反式一 °C下加熱） 得到的產物 ，讓其回到 沉澱物納入 N之於乙醇 至乾。令殘 可得到4 5 環己基的軸鍵H / s 環戊基的C Η 2 / s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -92- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284130 五、發明說明（9〇 2 . 0 3 . 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7
m ) 環己 基 的 赤道 Η s b s ) 1 H 軸 鍵 Η 4 b t ) 1 H 軸 鍵 Η 1 m ) 1 H 環 戊 基的 C Η b s ) 2 H N Η 一 C Η 2 —苯 基 2 H 1 2 H j A A 〆 Β Β 〆 苯基- C 假定的移動H / s 實直例 2 2 :反式一 4 一〔〔〔2 -〔〔2 —〔（4 —胺 基一環己基）一胺基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤—6〜 基〕一肢基〕一乙基〕一胺基〕一甲基〕一苯甲酸甲酯的 三氫氯酸鹽 階ϋ : 4 一〔 〔 〔2 —〔 （2 —氯一 9 一環戊基一 9Η 一嘌呤一 6 —基）一胺基〕一乙基〕一胺基〕一甲基〕— 苯甲酸甲酯 、' :: 依照實施例7階段2的方法，以2 8 0 m g之實施例 7階段1所得到的產物、4 m 1之甲醇、2 3 0 m g之4 一甲醯基一苯甲酸甲酯（取代苯甲醛）及〇 · 2m 1的乙 酸開始反應，然後，在周溫下，將反應介質攪動5小時。 然後，添加1 0 Omg之Na BHsCN並在周溫下，攪動 約1小時。添加1 0 m 1的乙酸乙酯，接著，先後用2 X 5 m 1的水及5 m 1之氯化鈉的飽和水溶液淸洗，予以乾
9 1 5 0 9 1 〇1 2 6 4 7 7 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -93- 1284130 Α7 Β7 五、發明說明（91) 燥並將溶劑蒸除。在藉由矽膠層析（使用9 5/5/ 0 . 5比例的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提劑）進行 純化後，可得2 6 0 m g之預期產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 階段 2 :反式一 4 一〔 〔 〔2 —〔 〔2 -〔 （4 一 胺基一 環己基）一胺基〕一 9 一環戊基—9H -嘌d令一 6 -基〕 一胺基〕一乙基〕一胺基〕一甲基〕一苯甲酸甲酯的三氫 氯酸鹽 依照實施例7階段3的方法，以2 5 6 m g前述階段 1所得到的產物及反式一 1，4 一二胺基環己烷開始反應 ，在約1 4 0 °C下，將反應介質加熱約4小時。然後，用 3 X 1 Om 1的乙酸乙酯萃取，接著用1 Om 1之氯化鈉 飽和水溶液淸洗。在以矽膠層析（使用8 5 / 1 5 / .5比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提劑）進行 化後，用1 · 4 N之H C 1 / E t〇Η進行鹽化，接著 濾、用5 m 1之E t〇Η淸洗λ然後，在〜5〇t下乾 。如此可得到7 m g之預期產物。 。 M R (於 D M S 〇） .3 8 ( m ) 2 Η 飞 .5 2 ( m ) 2 H ^環己烷的軸鍵Η / s
的 1 純 過 燥 N 2 .70-1.89 .〇6 (遮敝）一2· .0 4 ( m ) .0 4 ( b s ) 1 Η 7 J環戊烷的C Η 2 / s 環己烷的赤道Η / s 軸鍵Η 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -94- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284130 A7 B7 五、發明說明（92) 3 · 2 8 ( b s ) 2 H - i 4 , ,〇 〇 ( b s ) i Ν H - C H2-CH2-NH 3 . .7 2 ( b t ) 1 H 軸鍵H 1 4 ‘ .3 2 ( b s ) 2 H Ν H — C H 2 —苯基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.77 環戊基的CH 3 · 8 8 ( s ) C 〇 2 - C Η 3 7.7 4 2 Η 7.98 2 Η ΑΑ^ΒΒ^ 苯基一 C〇2CH3 7.6 9 2 Η 7.8 9 2 Η ΑΑ'ΒΒ'苯基一 C〇2H 8.33 Ν = C Η - Ν8.13 8.90 9.48 9.68 」假定的移動H^s 實施例2 3 :反式—N2- (4 —胺基環己基）一N61 〔4 一（氰基苯基）—甲基〕—胺基〕—乙基〕一 9 —環 戊基一9H-嘌呤一2， 6-二胺三氫氯酸鹽 階段1 z 2 —氯一 N —〔2 —〔〔 （4 —氰基苯基）—甲 基〕—胺基〕—乙基〕—9 一環戊基—9H —嘌呤—6 — 胺 依照實施例7階段2的方法，由2 8 0 m g之實施例 7階段2所得到的產物、1 8 4 m g之4 —氰基一苯甲醛
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) K裝 ”再填寫大 訂--------- -95 - 1284130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（93) (取代苯甲醛）、4 m 1之甲醇及〇 . 2 m 1之乙酸以及 0 · 5 m 1之四氫咲喃開始反應，然後，在周溫下，將反 應介質攪動約5小時。然後，添加1 〇 〇 m g之 Na BH3CN並在周溫下，攪動1小時。添加1 〇m 1之 乙酸乙酯，接著先後用2 X 5 m 1的水及5 m 1之氯化鈉 的飽和水溶液淸洗，進行乾燥並將溶劑蒸除。在用矽膠層 析（使用9 5/0 5/0 · 3 3比例之二氯甲烷/甲醇/羥 基胺爲洗提劑）進行純化後，可得3 4 7 m g之呈白色晶 體的預期產物。 階段2 :反式—N2 —（4 一胺基環己基）一 N6 —〔4 一（氰基苯基）一甲基〕一胺基〕一乙基〕一 9 一環戊基 一9H-嘌呤一2, 6—二胺三氫氯酸鹽 依照實施例7階段3的方法，由2 5 0 m g之前述階 段1所得到的產物及7 2 ·0 m g之反式一 1，4 一二胺基 環己烷開始反應，並在約1 4 0 °C下，將反應介質加熱4 小時’接著將其納/入1 0 m 1的水中，然後，用3 X 1 ‘0 m 1的乙酸乙酯萃取並用1 〇 m 1之氯化鈉的飽和水溶液 淸洗。在以矽膠層析（使用8 5 / 1 5 / 1 · 5比例之二 氯甲烷/甲醇/羥基胺爲洗提劑）進行純化後，用1 . 4 N之HC 1/E t OH進行鹽化，接著過濾、用5m 1之 乙醇淸洗，然後，在〜5 0 °C下乾燥。如此可得到2 2 2 m g之預期產物。 NMR (於 DMSO) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- -96- 1284130 A7 B7 五 2 2 2 4 4 4 7 7 8
發明說明（94 ) • 3 6 ( m ) 2 Η .55 ( m ) 2 Η • 7 〇（m ) 2 Η .8 9 ( m ) 2 Η •〇5 (遮蔽） • 1 7 ( m ) 2 Η .Ο 4 ( m ) .Ο 4 ( b s ) .7 3 ( b t ) 1 H .2 8 ( b s ) 2 H .0 2 ( b s ) 2 H .3 3 ( b s ) 2 H 環己基的軸鍵H / s 環戊基的C H / s 環己基的赤道H / s 1 H 軸鍵H 4
軸鍵H 7 8 ( m )
2 H
H
J N H - C H 2 - C H 2 - N H N H - C H 2 -苯基 環戊基的C H π
88 2 H AA'BB’ 」苯基—CN 3 9 ( b s ) 1 H N = CH — N 〇 假定的移動H / s -裝—----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貫施例2 4 :反式—N 2 —（4 一胺基環己基）一 9 —環 戊基一 N6 -〔2 —〔 〔 （3， 4， 5 -三甲氧基苯基） 一甲基〕一胺基〕一乙基〕一9 H —嘌卩令—2， 6— 一胺 三氫氯酸鹽 階段 1 : 2 —氯一 9 —環戊基—N -〔2 —〔 〔 （3，4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -97- 1284130 Α7 Β7 五、發明說明（95 ) · ，5 —二甲氧基一苯基）一甲基〕一胺基〕一乙基〕一 9 Η -嘌π令一 6 -胺 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照實施例7階段2的方法，由2 8 0 m g之實施例 7階段1所得到的產物、2 7 5 m g之3，4， 5 —三甲 氧基苯甲醛（取代苯甲醛）、4rnl之甲醇及〇 . 2rni 之乙酸開始反應，然後，在周溫下，將反應介質攪動5小 時。添加1 0 Omg之Na BH3CN並在周溫下，攪動1 小時。添加1 Om 1之乙酸乙酯，接著先後用2 X 5m 1 的水及5 m 1之氯化鈉的飽和水溶液淸洗，進行乾燥並將 溶劑蒸除。在用矽膠層析（使用9 5 / 0 5 / 0 · 3 3比 例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化胺爲洗提劑）進行純化後， 可得3 0 5mg之呈白色晶體的預期產物。 階段2 :反式一 N 2— (4 -胺基環己基）一 9 一環戊基 一 N6 —〔2 —〔〔 （3，4， 5-三甲氧基苯基）一甲 基〕—胺基〕一乙基〕一 9 Η —嘌卩令一 2，6 —二胺二氫 氯酸鹽 依照實施例7階段3的方法，由2 9 7 m g之前述_ 段1所得到的產物及7 3 5 m g之反式一 1 , 4 一二胺基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 環己烷開始反應，並在約1 4 0 °C下，將反應介質加熱3 小時3 0分鐘，然後，將其倒入1 0 m 1的水中，接著， 用3 X 1 Om 1的乙酸乙酯萃取並用1 0m l之氯化鈉的 飽和水溶液淸洗。在以矽膠層析（使用8 5 / 1 5 / 1 · 5比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化胺爲洗提劑）進行 純化後，用1 · 4 N之H C 1 / E t〇Η進行鹽化’接著 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -98- 1284130 A7 五、發明說明（96 ) 過濾、用5 m 1之乙醇淸洗，然後，在〜5 0 °C下乾燥 NMR (於 DMSO) 1 · 3 8 ( m ) 2 H j 1 . 5 2 ( m ) 2 H J環己基的軸鍵Η < s 2 . 0 7 ( m ) 環己基的赤道H^s 3 ·〇 4 ( m 1 ) 1 H 軸鍵 H 4 3.73 (部份遮蔽） 軸鍵H i1.70 2 4 3 4 7 8 J C 一 C Η 2 C < s N-CH N-環戊基 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 2 4 (ml) 2 Η n 0 2 ( b s ) 2 H J N H - C H 2 - C H 2 - N H 6 8 ( s ) π 8 0 ( s ) 3 H J 0 - C H 3 15 N - C H 2 C = H 2 .四取代環的 CH^s 1 1 ( 1 ) - 8·、. 3 5 ( 1 ) 1 Η N = C Η - N 4 8 7 5 7 實施例 · n in I l_i n I n·-，9 eMM n n ϋ n ·ϋ ϋ I — "口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 假定的移動Η / s :反式—N2 — (4 -胺基環己基）一 N6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -99 - 1284130 A7 B7 五、發明說明（97 ) 〔2 〔〔 （4 一氣本基）一甲基〕—胺基〕一乙基〕一 9一環戊基一9H-嘌呤一2， 6-二胺三氫氯酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 階段_JL: 2 一氯一 N —〔2 —〔 〔 （4 一氯苯基）一甲基 〕一胺基〕一乙基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 -胺 依照實施例7階段2的方法，由2 8 0 m g之實施例 7階段1所得到的產物、1 9 7 m g之4 一氯苯甲醛（取 代苯甲醛）、4m 1之甲醇及〇 · 1之乙酸開始反應 ，然後，在周溫下，將反應介質攪動5小時。添加1 〇 〇 mg之N a BH3CN並在周溫下，攪動1小時。添加1〇 m 1之乙酸乙酯，接著先後用2x 5m 1的水及5m 1之 氯化鈉的飽和水溶液淸洗，進行乾燥並將溶劑蒸除。在用 矽膠層析（使用9 5/ 0 5/ 0 · 3 3比例之二氯甲院/ 甲醇/氫氧化胺爲洗提劑）進行純化後，可得2 5 8 m g 之呈白色晶體的預期產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段2 :反式一 N2— (4 —胺基環己基）—N6 —〔2 —〔〔（4 一氯苯_)—甲基〕一胺基〕一乙基〕一 9二 環戊基一 9 Η —嘌呤一 2, 6 -二胺三氫氯酸鹽 依照實施例7階段3的方法，由2 4 2 ·πι g之前述階 段1所得到的產物及6 8 0 m g之反式—1，4 一二胺基 環己烷開姶反應，並在約1 4 0 °C下，將反應介質加熱3 小時3 0分鐘，然後，將反應介質倒入1 〇 m 1的水中， 接著，用3 X 1 〇m 1的乙酸乙酯萃取並用1 Qm 1之氯 化鈉的飽和水溶液淸洗。在以矽膠層析（使用8 5 / 1 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -100- 1284130 A7 B7 五、發明說明（98) / 1 . 5比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化胺爲洗提劑）進 行純化後，用1 · 4 N之H C 1 / E t〇Η進行鹽化，接 著過濾、用5 m 1之乙醇淸洗，然後，在〜5 0 °C下乾燥 NMR (於 DMSO) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 . 3 1 . 5 1 . 7 1 . 8 2 . 0 2 . 1 2 . 0 3 . 0 3 . 2 3 . 9 3 .7 4 . 1 4 . 7 7 . 4 7 . 6 8.3
7 ( m ) 2 Η 4 ( m ) 2 Η 〇（m ) 2 Η 9 ( m ) 2 Η 5 (遮蔽） 7 ( m ) 2 Η 5 ( m ) 5 ( m ) 1 H 5 ( b s ) 2 H 9 ( b s ) 2 H 7 ( b t ) 1 H 2 ( b s ) '2 H 環己基的軸鍵H / s 8 ( m ) 7 2 H 3 2 H 5 ( b s )
H
環戊基的C H / s 環己基的赤道H / s 軸鍵H 4 J N H - C H 2 - C H 2 - N H 軸鍵H i HN— CH2 -苯基 環戊基的C H J假定的移動H / s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） >--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -101 - 1284130 A7 B7 五、發明說明（99) 實施例2 6 ••反式一 N -〔2 -〔 （4 一胺基環己基）一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺基〕—9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 -基〕一 3 -溴基 苯磺醯胺三氫氯酸鹽
階段1 : 3 -溴基一 N —〔 〔 2 —氯一 9 一環戊基一 9H 一嘌呤一 6 -基〕一胺基〕一苯磺醯胺 依法實施例8階段1的方法，由2 5 7 m g之實施例 1階段1所得到的產物、4 m 1之二甲氧基乙烷（.D Μ E )、39〇mg之碳酸鉋（CsC〇3)及236mg之3 -溴基苯磺醯胺（取代苯磺醯胺）開始反應，並在約 100 °C下，將反應介質攪動·約2小時3 0分鐘。讓反應 介質回到周溫，用4 m 1之2 N氫氯酸予以酸化，接著用 2x1〇m1的乙酸乙酯萃取，予以乾燥並蒸發至乾。於 5 m 1的乙醚中進行漿化，然後分離並於周溫下乾燥。如 此可得到3 5 6 m g之呈米黃色晶體的預期產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 霞段2 :反式N —1 2 —〔 （ 4 一胺基環己基）一胺基〕 一 9 一環戊基一 9H -嘌啥一 6 —基〕一 3 —溴基苯磺醯 胺二氫氯酸鹽 依照實施例8階段2的方法，將4 0 0 m g之反式_ 1，4 一二胺基環己烷的溫度帶到約1 5 0 °C，添加 3 1 9 m g之前述階段1所得到的產物並將反應介質維持 在該溫度下（1 5 0 °C ) —整晚。讓反應介質回到周溫， 然後進行矽膠層析（以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨（7 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -102- 1284130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（100) Q/l)爲洗提劑），然後添加4ml之乙醇及4 m 1 ^ Ί 2 1 · 4 Ν乙醇/氫氯酸，接著，予以蒸發至乾，於 1 Q m 1之5 0 / 5 0比例的乙醚/乙酸乙酯中漿化，並 於約5 〇它的真空下乾燥。如此可得到2 3 1 g之呈米 黃色晶體的預期產物。 於 D M S 〇） 環己基的軸鍵Η / s (請先閱讀背面之注意事項 裝--------訂------- 丨！#- 再填寫本頁) 實施例2 7 :反式一 N -〔2 -〔 （4 一胺基環己基）一 胺基〕—9 —環戊基一 9H -嘌呤一 6 -基〕—3_ (三 7 · 9 5 ( d t ) 8 ·〇 9 ( t ) 8 . 1 8 ( b s ) 8.14 1 Η H 4 / 1 Η H 2 ^ N = C [ - N 假定的移動H / s 1 · 3 4 ( m ) 2 Η η ^ · 5 〇 ( m ) 2 Η 1 · 6 8 ( m ) 2 Η 1 . 8 7 ( m ) 2 H 2 · 〇 7 (遮蔽） J環戊基的 C Η 2 . 0 7 環己基的赤道Η S 3 . 〇 5 ( b s ) 1 H 軸鍵Η 4 3 . 6 0 ( b t ) 1 H 軸鍵H i 4 . 7 1 ( m ) 1 H 環戊基的C Η 7 . 5 4 ( t ) 1 H Η 5 ： 7 . 8 0 ( d d d 、） 1 Η Η 6 / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ ]〇;3 1284130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（101) 氟甲基）-苯磺醯胺二氫氯酸鹽 I段 1 : N 一〔 〔2 —氯 一9 一環戊基一 9H — 嘌呤一 β 一基〕一胺基〕一 3 —三氟甲基一苯磺醯胺 依照實施例8階段1的方法，由2 5 7 m g之實施例 1階段1所得到的產物、4 m 1之二甲氧基乙烷（D Μ E )、39〇mg之碳酸鉋（CsC〇3)及225mg之3 -三氟甲基苯磺醯胺（取代苯磺醯胺）開始反應’並在約 1 0 0 °C下，將反應介質攪動約2小時3 0分鐘。讓反應 介質回到周溫，用4m 1之2N氫氯酸予以酸化，接著用 2 x 1 〇 m 1的乙酸乙酯萃取，予以乾燥並蒸發至乾 。於1 0 m 1的乙醚中進行漿化，然後分離並於周溫下乾 燥。如此可得到2 7 3 m g之呈無色晶體的預期產物。 腫段1 ••反式N 一〔2 -〔 （4 一胺基環己基）一胺基〕 —9 一環戊基一 9H —嘿吟一 6 —基〕一 3 —（三氟j甲基 )一苯磺醯胺二氫氯酸鹽 依照實施例8 ί皆段2的方法，將2 8 6 m g之反式一 1，4 一二胺基環己烷的溫度升高到約1 5 0 t，添加 2 2 2 m g之前述階段1所得到的產物並將反應介質維持 在該溫度下（1 5 0 °C ) 3小時，然後在1 1 〇 °c下一整 晚’然後在1 5 0 °C下2小時。讓反應介質回到周溫，然 後進行矽膠層析（以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨（7 〇 / 30/1)爲洗提劑），然後添加5m1之乙醇及4m丄 之1 · 4 N乙醇/氫氯酸，接著，予以蒸發至乾，於5 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 禮- -104- 1284130 A7 B7
五 m 5 晶 N 、發明說明（1(32) 1之5 0/5 0比例的乙醚/乙酸乙酯中漿化’並於約 0 °C的真空下乾燥。如此可得到1 6 6 m g之呈米黃色 體的預期產物。 4 7 7 8 M R (於D M S〇 .3 3 ( m ) • 4 9 ( m ) .6 7 ( b s ) .8 6 ( b s ) • 0 8 (遮蔽） .0 5 • 0 4 ( b s ) .6 0 ( b t ) .7 1 ( b s ) .8 2 ( b t ) .9 6 ( b d ) • 2 4 ( m ) 2 H 2 H 2 H 2 H 環戊基的C H 2 / s 環己基的赤道H / s 1 H 軸鍵H 4 1 H 軸鍵H i 1 H 環戊基的C H 1 Η H 5 ^ 1 Η H 4 / 環己基的軸鍵H / s 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 % 本 頁 2 Η Η Η
16(遮蔽）'N=CH
N 8 . 1 假定的移動Η / s 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 8 :反式一 N —〔2 -〔 （4 一胺基環己基）一 胺基〕—9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 -基〕一 4 一（1 ，1 一二甲基乙基）一苯磺醯胺二氫氯酸鹽 階段1 : N —〔 〔2 -氯一 9 一環戊基一 9H -嘌卩令一 6 一基〕一胺基〕一 4一 （1， 1 一二甲基乙基）一苯磺醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -105- 1284130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（103) 胺 依照實施例8階段1的方法，由2 5 7 m g之實施例 1階段1所得到的產物、4 m 1之二甲氧基乙烷（D Μ E )、390mg之碳酸鉋（CsC〇3)及213mg之4 一（1， 1 一二甲基乙基）一苯磺醯胺（取代苯磺醯胺） 開始反應，並在約1 0 0 °C下，將反應介質攪動約4小時 。讓反應介質回到周溫，添加4m 1之2 N氯氯酸及5 m 1的水，接著用4 Om 1的乙酸乙酯萃取，予以乾燥並 蒸發至乾。於1 0 m 1的乙醚中進行漿化，然後分離並於 周溫下乾燥。如此可得到2 5 3 m g之呈米黃色晶體的預 期產物。 階段2 :反式一 N -〔2 -〔 （4 一胺基環己基）一胺基 〕一9 —環戊基—9H -嚷卩令—6 -基〕一4 一（1， 1 一二甲基乙基）一苯磺醯胺二氫氯酸鹽 依照實施例8階段2的方法，，將2 8 6 m g之反式一 1，4 一二胺基環Ξ烷的溫度升到約1 5 0 t，添加 · 2 1 7 m g之前述階段1所得到的產物並將反應介質維持 在該溫度下（1 5 0 t ) 5小時。讓反應介質回到周溫， 然後進行矽膠層析（以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨（7 〇 / 3 0 / 1 )爲洗提劑），然後將其溶於1 0 m 1之乙醇 ，接著添加4ml之1·4N乙醇/氫氯酸，予以蒸發至 乾，於1 0 m 1之乙醚中漿化，並於周溫下乾燥。如此可 得到1 0 7 m g之呈米黃色晶體的預期產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I裝·！----訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -106- 牛4 :第 89108817 號專利申請案 中文說明書替換頁 民國9〗年;、7月14:日修正 I ' ' ' 五、發明説明（194 NMR (於 DMS〇） 1 . 3 1 ( s ) 1 · 3 4 (部份遮蔽） 1 . 5 4 ( m ) 1 . 6 9 ( m ) 1 · 8 8 ( m ) 2 · Ο 5 (遮蔽） 2.05 3 · Ο 4 ( b s ) 3 . 5 8 ( b t ) 4 . 7 1 ( m ) 丨補充則a B u 環己基的軸鍵H / s
環戊基的C H 2 環己基的赤道H / s 1 H 軸鍵H 4 1 H 軸鍵H ! 1 H 環戊基的C H 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
7.5 9 2 Η π 7.8 9 2 H 」AA 8.16 ( b s ) > 3 H B B ^ 〇2S —苯基一tBu H=CH-N+假定的移動 Η ^ s 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 實施例29 :反式（±) — Ν2— (4 —胺基環己基）一 Ν6 -丙基一 9一（四氫一 3 —噻吩基）—9Η -嘌呤一 2， 6—二胺二氫氯酸鹽 階段 :2 -氯一 Ν -丙基一9 一（四氫一 3 —噻吩基） 一9Η-嘌呤一2， 6—二胺 依照實施例5階段2的方法，由1 6 0 m g之實施例 5階段1所得到的產物、3 m 1之丁醇以〇 · 1 〇 〇 m 1 之1 -丙胺（取代苯甲胺）開始反應，並令反應介質的溫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -107- 1284130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（105) 度維持在約8 0至8 5。(：之間2 4小時。讓反應介質回到 周溫’接著予以蒸發至乾，在周溫下，於1 1的乙酸 乙酯中漿化，進行分離，用1 〇 m 1淸洗並在約5 0 t的 真空下乾燥。如此可得到i 2 3 m g之呈白色晶體的預期 產物。 I段[:一反式（士）一 N2 — (4 —胺基環己基）一 N6 一丙基—9—(四氫一3-噻吩基）一9H—嘌呤一2, 6 -二胺二氫氯酸鹽 依照實施例5階段3的方法，以4 0 0 m g之反式一 1，4 —二胺基環己院及1〇 6mg之前述階段1所得到 的產物，令反應介質的溫度達到約1 4 0至1 4 5 °C之間 約6小時，然後，讓其回到周溫。在藉由矽膠層析（以 9 8 / 2比例的甲醇/氫氧化銨（N Η 4〇Η )爲洗提劑） 進行純化後，用1 · 4 Ν之在乙醇中的氫氯酸進行鹽化， 可得到3 0 m g之呈米粉紅色晶體_的預期產物。 N M R (於 D M S 0 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------' C Η 2 C Η 2 - C H 2 - C H 2 - N H C H 2 - C H 2 - C n H 環己基的軸鍵H / s 環己基的赤道H / s S — C H 2 — C H 2
S — C H 2 — C H • 9 4 ( t ) 3 Η • 6 4 ( m ) 2 Η • 5 5 (遮蔽） • 4 3 ( m ) 4 Η • 0 7 ( b t ) 4 Η • 4 3 ( m )遮蔽 .9 8 ( m ) 2 Η
CH2 — CH2 — NH -108- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1284130 A7 B7 五、發明說明（106) 〇5 (遮蔽） 假定的軸鍵 3.72(bt) 1 Η 軸鍵Hi S - C Η 2 - C Η S - C Η 2 - C JL N=CH — N+ 移動 s 3 * 2 7 ( m ) 5 · 〇 3 ( m ) 8 · 〇 1 ( b s ) 8 · 1 8 ( b s ) 9.〇6(bs) J移動 反式（±)—N2 — (4_胺基環己基）_ N6~〔 （3_碘苯基）_甲基〕_9_ (四氫_3—噻 吩基）一9H —嘌呤—2，6 —二暌二氫氯酸鹽 . 2 —氯—N —〔 （3 -碘苯基）_ 甲基〕_g_ (四氯一 3 —嘻吩基）一 9H—2，6 —二胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照實施例5階段2的方法，由]_ 6 〇 m g之實施例 5階段1所得到的產物、3 m 1之丁醇以及〇 ·丄丄4 m 1之3 -碘基苯甲烷胺（取代苯甲胺）開始反應，並令 反應介質的溫度維、持在約8 〇至8 5 °C之間3 0小時。言襄 反應介質回到周溫’用3 m 1之異丙醇予以稀釋，置於約 5 0 C的溫度下約1小時，接著進行分離、用5 m 1的異 丙醇淸洗並在約5 0 °C的真空下乾燥。在矽膠上進行純化 (用9 0 / 1 0比例的二氯甲烷/乙酸乙酯爲洗提劑）後 ，可得到1 7 3 m g之呈白一黃色晶體的預期產物。 階段2 :反式（±) — N2 — （4 一胺基環己基）一 N6 -109- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1284130 五、發明說明（1〇7) 一〔（3 —碘苯基）—甲基〕一 9 一（四氫一 3 —噻吩基 )—9H—嘌呤一2， 6-二胺二氫氯酸鹽 依照實施例5階段3的方法，以3 3 0 m g之反式一 ^ 一肢基環己丨兀及1 3 7 m g之則述階段]_所得到 的產物’令反應介質的溫度達到約1 4 0至1 4 5 °C之間 約6小時’然後，讓其回到周溫。在藉由矽膠層析（以 9 8 / 2比例的甲醇/氫氧化銨（Ν Η 4〇Η )爲洗提劑） 進行純化後，用1 · 4 Ν之在乙醇中的氫氯酸進行鹽化， 並分離’接著進行淸洗及在約5 〇 °c的溫度下乾燥。如此 可得到3 0 m g之呈棕一粉紅色晶體的預期產物。 N—M R (於 d M S 〇） 1 · 3 5 ( m ) 1 · 4 9 ( m ) 4 Η 2 · 0 2 ( b d ) 4 Η 2.42 2 · 5 4部份遮蔽 2 · 9 7 ( m ) '3 Η 3 · 2 7 ( m ) 2 Η 3.71 ( b t ) 部份遮蔽 軸鍵Η χ 4*80 ( b s ) 2 Η NH - C H 2 —苯基
5 . 0 5 ( m ) 1 Η N - C C H 2 — S 7 . 1 6 ( t ) 1 Η H 5 ^ -----------------^----訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
} J環己基的軸鍵Η — s 環己基的赤道H / s ^ s-ch2~ch2 s 一 c 一 c h 2 + 假定的 軸鍵H 4 S — C H 2 — C H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -110 - 1284130 五、發明説明（1f 7.45(d) 7.64(d) 7 · 8 〇（s ) 8 . 〇 4 ( b s ) 1 Η 1 Η 1 Η > 2 Η Η〆Η Η N = CH - Ν +假定的 移動Η / s 8*339.37 b s b s 假定的移動H / s 實施例3 1 :反式（±) — N2 — （4 一胺基環己基）一 N6 —苯基一 9 一（四氫—3 -噻吩基）〜gH —嘌呤一 2， 6-二胺二氫氯酸鹽 階段1 : 2 -氯一 N -苯基一 9一（四氫—3 -噻吩基） 一 9 Η —嘌呤一 6 —胺 依照實施例5階段2的方法，由1 6 0 m g之實施例 5階段1所得到的產物、3 τη 1之丁醇以及q . 〇 5 5 m 1之苯胺（取代苯甲胺）開始反應，並令反應介質的溫 度維持在約8 0至8 5 °C之間2 0小時。讓反應介質回到 下約 ο 3 6 度在 1 7 N 2 溫並 \ 1 I i 的洗ο 到 }呤 P 淸 9 得 基嘌 ο 醇用可己 i 約丙 {， 環 Η 於異化後 基 9 置的純 } 胺 I ， 1 行劑 1 } 釋m進提 4 基 稀 5 上洗。彳吩 以用膠爲 噻 予、砂醋產 2 1 醇離在乙期 N 3 丙分。酸預 I 一 異行燥乙^> } 氫 之進乾 \ 體 ± 四 1 著下烷晶彳ί m接空甲色式 一 5 ， 真氯白反 9 用時的二呈：一 ， 小°c的之 2 基 溫 1 ο 例 段苯 周約 5 比1T1階 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -111 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284130 A7 B7 五、發明說明（1〇9) 6 -二胺二氫氯酸鹽 依照實施例5階段3的方法，以5 3 6 m g之反式一 1，4 一二胺基環己烷及1 5 6 m g之前述階段1所得到 的產物，令反應介質的溫度達到約1 4 0至1 4 5 °C之間 ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 線€· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 約4小時3 0分鐘，然後， 析（以9 8 / 2比例的甲醇 提劑）進行純化後，用1 · 鹽化，並進行分離，接著進 乾燥。如此可得到1 4 5 m 物。 NMR (於 DMSO) 1 · 3 9 ( m ) 1 . 5 2 ( m ) J 4 2.0 7 4 Η 環己 2 · 4 6 (遮蔽） 2 . 6 0 ( m ) 1 Η 3 . 0 0 ( m ) '3 Η 3 . 3 2 ( m ) 2 Η 5 · 1 3 ( m ) 1 Η 3 . 7 1 ( m ) 1 Η 7 . ‘ 1 1 ( t ) 1 Η 7 . .3 9 ( t ) 2 Η 7 . ,9 4 ( d ) 2 Η 讓其回到周溫。在藉由矽膠層 /氫氧化銨（ΝΗ4〇Η)爲洗 4 Ν之在乙醇中的氫氯酸進行 行淸洗及在約5 0 °C的溫度下 g之呈米粉紅色晶體的預期產 Η 環己基的軸鍵H / s 基的赤道H / s } J - C Η 2 — C Η 2 - S G Η 2 — C Η 2 — s + 假定的 軸鍵Η 4 -C Η - C Η 2 — S 一 C 1L一 C Η 2 — S 軸鍵H i > 」芳族的H / s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -112- Α7 Β7 N=CH — Ν+ 移動 s 1284130 五、發明說明（11〇) 8.08(bs) > 2 Η 8.86 ^ 假定的移動Η < s 重 例 3 2 .:反式（土）〜4 一〔 〔2 — 〔 （4 一 胺基一 環己基）一胺基〕—g〜（四氫一 3 一噻吩基）—9H — 嘿啥一 6 —基〕一胺基〕〜苯甲酸乙酯的二氫氯酸鹽 階-段」: 4一（（2 -氯〜9一（四氫一 3_噻吩基）一 9H—嘌呤一6—基）一胺基）一苯甲酸乙酯 依照實施例5階段2的方法，由1 6 0 m g之實施例 5階段1所得到的產物、3 m 1之丁醇以及1 g之 4 一胺基苯甲酸乙酯（取代苯甲胺）開始反應，並令反應 介質的溫度維持在約8 0至8 5 °C之間3 0小時。讓反應 介質回到周溫，用3 m 1之異丙醇予以稀釋，置於約〇 t 的溫度下約1小時，接著進行分離、用5 m 1的異丙醇淸 洗並在約5 0 °C的真空下乾燥。在矽膠上進行純化（用 9 ◦/ 1 0比例的±1氯甲烷/乙酸乙酯爲洗提劑）後，可 得到2 0 2 m g之呈白色乳油狀晶體的預期產物。 階段2 :反式（±) — 4 —〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基 )一胺基〕一 9 一（四氫—3 -噻吩基）—9H —嘌呤一 6 -基〕一胺基〕一苯甲酸乙酯的二氫氯酸鹽 依照實施例5階段3的方法，以5 1 3 m g之反式一 1，4 一二胺基環己烷（令其溫度達到約7 0 - 7 5 °C ) 並添加1 8 1 m g之前述階段1所得到的產物，令反應介 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -113 - 1284130 A7 ___—__B7____ 五、發明說明（111) 質的溫度達到約1 4 0至1 4 5 t：之間約4小時3 0分鐘 ，然後，讓其回到周溫。在藉由矽膠層析（以9 8 / 2比 例的甲醇/氫氧化銨（Ν Η 4〇Η )爲洗提劑）進行純化後 ，用1 · 4 Ν之在乙醇中的氫氯酸進行鹽化，接著進行分 離、用1 0 m 1的乙醇淸洗及在約5 〇 t的溫度下乾燥。 如此可得到1 5 0 m g之呈白色晶體的預期產物。 NMR (於 DMSO) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 3 1 3 3 58388010 4 0 4 5 9 0 3 7 2 5 6 8 8 3 7 1± CD ι-H CD CD 00 . ············· cu 22223335788881 Η 3
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Q Η c 2Η c 〇 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) \)y tm b Η Η 4 4 s s 〆 〆Η H 鍵道 軸赤 勺 勺 rff άμ 基基 己己 環環 置位 Η 位軸 Η 位 鍵 Ίν > 軸Η Η Η Η ΟΟ C0 1 ι—I \)/ XI/ Nj, d d ) 0 ) t ) d d m 遮 m b m 2 H He c 的 的上 上 5 4 置 Η c 的/ 上 1 2- Η 置鍵 ----J----訂--------- Η H 2 2
B A 蔽 遮
N
cI 基 苯 i Ν Η ι ΝΗ J C 〇 3 H 動 移 的 定 假 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -114- 1284130 A7 B7 實施例 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（112) 反式（±) — N2— (4 —胺基環己基）一 9 —(四氫一 3 —噻吩基）一N6 —〔4 一（三氟甲氧基 )一苯基〕一9H-嘌呤一2， 6-二胺二氫氯酸鹽 .【段1 · 2 一氯一 9一（四氫一3—噻吩基）一 n —〔4 (一^氣甲興基）一本基〕一 9 Η —曝π令一 6 —胺 依照實施例5階段2的方法，由丨6 〇 m g之實施例 5階段1所得到的產物、3 m 1之丁醇以及〇 · 〇 8 1 m 1之4 一（三氟甲氧基）苯胺（取代苯甲胺）開始反應 ，並令反應介質的溫度維持在約8 〇至8 5 C之間2 〇小 時。讓反應介質回到周溫，用3 m 1之異丙醇予以稀釋， 置於約0 °C的溫度下約1小時，接著進行分離、用5 m 1 的異丙醇淸洗並在約5 0 °C的真空下乾燥。在砂膠上進行 純化（用9 0 / 1 0比例的二氯甲烷/乙酸乙酯爲洗提劑 )後’可得到2 0 3 m g之呈白色乳油狀晶體的預期產物 階段2 •反式（土）一 N2 — （4 一胺基環己基）—9 — (四氫一 3 —噻吩基）一 N6 —〔4 —(三氟甲氧基）一 苯基〕—9H —嘌呤一 2，6 —二胺二氫氯酸鹽 依照實施例5階段3的方法，以1861112之前述階 段1所得到的產物以及5 1 3 m g之反式一 1， 4 一二胺 基環己烷開始反應，令反應介質的溫度達到約1 4 0至 1 4 5 t之間約4小時3 0分鐘，然後’讓其回到周溫。 在藉由矽膠層析（以9 8 / 2比例的甲醇/氫氧化銨（
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -115- 1284130 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（彳13) N Η 4〇Η )爲洗提劑）進行純化後，用；[· 4 N之在乙醇 中的氫氯酸進行鹽化，接著進行分離、用1 〇m 1的乙醇 淸洗及在約5 0。(：的溫度下乾燥。如此可得到1 1 7 m g 之呈米粉紅色晶體的預期產物。 jj_M R (於 D Μη、1 · 3 9 ( m ) η 1 · 5 2 ( m ) 4 η ^環己基的軸鍵Η / s2.〇6(bt) 4 H 環己基的赤道H’s2 · 4 2 ( m ) n 2 . 5 2 . 9 3。0 3 . 3 5 . 1 3 . 6 7.3 8 . 0 8 . 0 8 . 6 1 0 . 9 901 〇 9 40 (m ) (m ) (遮蔽） (m ) (m )
H
(b t ) 1 H
H J S - C H 2 — C H 2 S — C H 2 — C H 2 假定的軸鍵H 4
S — C H
C H S - C H 2 - C JL 假定的軸鍵H : 2 H ' A B J〇一苯基一 N > 2 Η N 二 C 1L— N + 移動 H ) J假定的移動H / s 實施例3 4 ••反式（±) — N2 — （4 一胺基環己基）一 N6 -苯基—9 一（四氫一 3 —呋喃基）一 9H —嘌卩令一 2，6 -二胺二氫氯酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -116- -----^----訂· —丨—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線0. 1284130 A7 B7 五、發明說明（114) 膣 :(土）— 2 —氯一 N—苯基一 9 一（四氫一 3 — 口夫喃基）—9H-嘌呤一6-胺 依照實施例2階段2的方法，以2 0 0 m g ( 0 · 7 7 m Μ )之實施例2階段1所得到的產物及3 m 1 之丁醇以及0·088ιη1(0·96 mmole )之苯胺（ 取代苯甲胺）開始反應。如此可得2 1 3 m g之呈白色晶 體的預期產物。 :反式（± ) — N 2 (4 一胺基環己基）
N 一苯基一 9 一（四氫一 3 —呋喃基）一 9H —嘌呤一 2,
6 段 環 N 之 粉 N 二胺二氫氯酸鹽 依照實施例2階段3的方法，以1 9 8 m g之前述階 1所得到的產物及7 mg之反式一 1，4 —二胺基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財.產局員工消費合作社印製 己烷開始反應。使用9 8 / 2比例之甲醇/氫氧化銨（ Η 4 0 Η )爲洗提劑，在矽膠上進行純化後，用1 · 4 N 在乙醇中的氫氯酸進行鹽話，可得到1 6 紅色晶體的預期產物。 M R (於 D M S 〇） .3 9 ( m ) 2 Η .5 3 ( m ) 2 H 環己基的軸鍵Η .0 8 ( m ) 4 Η 環己基的赤道Η .3 8 ( m ) 1 Η Ί 5 5 (遮蔽） 3 ( b s ) 1 Η 訂------ m g之呈米 s s 〇 一 C Η 2 - C Η 軸鍵Η 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 117 1284130 Α7 Β7 軸鍵Η 1 3 〇 一 C Η 2 - C Η 2 〇 一 C Η 2 - C Η 2 Ν — C Η 五、發明說明（115) 3 . 7 3 ( b t ) 1 Η 3 · 8 9 ( m ) 1 Η 4 · 1 3 ( m ) 1 Η 4 . Ο 4 ( m ) 2 Η 5 . 1 4 ( m ) 1 Η 7 · 1 〇（t ) 1 Η 7 · 3 8 ( t ) 2 Η 7.39(d) 2 1 8 . Ο 6 ( b s ) < 3 Η C Η ~ Ν + Ν Η 2 8.68—10.36 移動H^s .實施例3 5 :反式（±) — Ν2 —（4 一胺基環己基）一 9 —(四氫一 3 —呋喃基）一N6 —〔 （4 一（三氟甲氧 基）一苯基）一 9H —嘌呤一 2，6 -二胺二氫氯酸鹽 階段1 ·· (土）一 2 —氯一 9 一（四氫一3 —咲喃基）一 N —〔4—(三氟甲氧基）一苯棊〕—9H —嘌呤一6 — 胺 ·' ’’ 依照實施例2階段2的方法，以2 0 〇 m g ( 〇· 7 7 m m ο 1 e s )之實施例2階段1所得到的產物及3 ml 之丁醇及〇· 130ml (〇· 96 mmoles )之 4 一 (三氟甲氧基）一苯胺（取代苯甲胺）開始反應。如此可 得到7 2 m g之呈白色晶體的預期產物。 階段2 :反式（±) — N2— (4 —胺基環己基）一9 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -118- 1284130 A7 B7 五、發明說明（116) (四氫一 3 —呋喃基）_N6 —〔 （4 一三氟甲氧基） 苯基〕 H —嘌呤一 2，6 -二胺二氫氯酸鹽 依照實施例2階段3的方法，以1 5 3 m g之前述階
段 TOT N 之 色 N 1所得到的產物及4 mg之反式一 1，4 一二胺基 2 己烷開始反應。使用9 8 / 2比例之甲醇/氫氧化銨（ Η 4〇Η )爲洗提劑，在矽膠上進行純化後，用1 · 4 N 在乙醇中的氫氯酸進行鹽化，可得到1 1 4 m g之呈白 乳油狀晶體的預期產物。 M R (於 D M S 〇） .3 8 ( m ) 2 Η η .5 1 ( m ) 2 Η 」環己基的軸鍵H^s .0 7 ( b t ) 4 H 環己基的赤道 • 3 6 ( m ) 1 Η Ί (遮蔽）
〇一 C H
C H ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 3 ( b s ) 1 H 軸鍵 H 4 7 0 (遮蔽） 假定的軸鍵Hi 8 8 (遮蔽）1 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 4 5 7 12 ( m )0 2(d) 1 〇(m ) 3 1 〇9
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〇 一 C H 2 - C H 0 - C旦丄一 C H N - C PL N H -苯基
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.〇〇（b d ) < 3 H
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C H - N + N H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -119 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284130 δ7 ________ B7 五、發明說明（117) 8.41(s) - i〇.i8(s) 移動 H^s 實施例3 6 ••反式一 N2 —（4 —胺基環己基）一9 —( 1 一乙基丙基）一N6 —丙基一 9H —嘿啥一 2， 6 —二 胺二氫氯酸鹽 階段1 : 2 -氯—9— (1 一乙基丙基）—N -丙基_ 9 H —嘌吟—6〜胺 依照實施例3階段2的方法，以2 0 0 m g之實施例 3階段1所得到的產物及4 m 1之丁醇以及0 · 1 2 9 m 1丙基胺（取代苯甲胺）開始反應。在周溫下攪動反應 介質，然後，將其溫度升高至8 0 - 8 5 °C並維持在此溫 度下5小時。讓反應介質回到周溫，接著蒸發至乾，然後 ，在周溫下，於5 m 1的戊烷中漿化，進行分離、淸洗及 在約5 0 t下乾燥。使用9 0 / 1 〇比例之二氯甲烷/乙 酸乙酯爲洗提劑，在矽膠上純化後，可得到1 4 5 m g呈 白色晶體之預期產物。 / 階段2 :反式一 N2— (4 —胺基環己基）一9 一（1 — 乙基丙基）一 N 6 —丙基一 9 Η -曝卩令一 2， 6 — —肢一 氫氯酸鹽 依照實施例3階段3的方法，以1 2 1 m g之前述階 段1所得到的產物及4 8 9 m g之反式—1， 4 一二胺基 環己烷開始反應，令反應介質的溫度到達1 4 0 — 1 5〇 C並維持在此溫度下4小時，然後’將其冷卻至7 0 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公®! ~~" -----^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284130 a7 B7 五、發明說明（118) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 · 8 · 8 · N Μ 1 . 以 2 〇 m 1 之 5〇 /50 比例 的水/ 乙酸 乙 酯 稀 其 沉 降 5 接 著 用1 〇m 1 的水 ‘及5 m 1之 氯 化 鈉 水 溶 液 淸 洗 予 以乾 燥並蒸 發至 .乾。用 9 8 / 2 比 醇 / 氫 氧 化 錢 (N Η 4 〇Η ) 爲洗提劑， 在矽 膠 上 進 後 用 1 • 4 Ν 之在 乙醇中 的氫 ,氯酸進 行鹽 化 如 1 1 4 m g 之呈晶體的預期產物 〇 ( 於 D M S 〇： ) 7 ( t ) 6 Η C Η 3 -C Η 2 - C Η 5 ( t ) 3 Η C H a -( C Η 2 ) 2 9 ( m ) 1 9 ( m ) 4 Η j環 己基的 軸鍵 H ^ s 5 ( m ) 2 Η C Η 3 一 C Η 2 - C Η 2 — Ν Η 2 ( m ) 4 Η C Η 2 -C Η 3 7 ( m ) 4 Η 環己基 的赤道Η s 5 ( b s ) 1 Η 軸鍵Ή 4 6 ( b s ) Ν Η 一 C Η 2 — C Η 2 一 C Η 3 8 ( b t ) 、1 Η 軸鍵Η 1 9 ( m ) Ν — C Η__ 8 ( b s ) 3 Η Ν Η 2 + Ν =C JL - - Ν 9 假定的移動Η > s 2 實施例3 7 :反式一 N 2 —（ 4 —胺基環己基）一 9 一 1 一乙基丙基）—N6 —苯基一 9H -嘌呤一 2， 6 — 氫氯酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -121 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284130 A7 B7 五、發明說明（119) 階段1 : 2 -氯一 9一（1 一乙基丙基）—N—苯基一 9H-嘌呤一6-胺 依照實施例3階段2的方法，以2 0 0 m g ( Ο · 7 7 moles )之實施例3階段1所得到的產物及4 m 1 之丁醇以及〇 · 〇88ml (0 · 96 mmoles )苯胺（取 代苯甲胺）開始反應。在周溫下攪動反應介質，然後，將 其溫度升高至8 0 - 8 5 °C並維持在此溫度下2 2小時。 讓反應介質回到周溫’接著用4 m 1之異丙醇予以稀釋， 讓其待在約0 °C的溫度下二天’然後’進行分離’用1〇 m 1的異丙醇淸洗並在約5 0 °C下乾燥。使用9 0 / 1 0 比例之二氯甲烷/乙酸乙酯爲洗提劑在矽膠上純化後， 可得到1 0 4 m g呈白色晶體之預期產物。 階段2 :反式一 N2— (4 —胺基環己基）一9 一（1 — 乙基丙基）一 N6 —苯基一 9H —嘌呤一 2， 6 —二胺二 氫氯酸鹽 , 依照實施例3階段3的方法，以9 7 m g之前述階段 1所得到的產物及3 5 0 m g之反式一 1，4 一二胺基環 己烷開始反應，令反應介質的溫度到達1 4 0 — 1 5 0 °C 並維持在此溫度下4小時，然後，將其冷卻至7 0 - 8〇 °C，以2 0 m 1之5 0 / 5 0比例的水/乙酸乙酯稀釋並 讓其沉降，接著，用1 〇 m 1的水及5 m 1之氯化鈉的飽 和水溶液淸洗，予以乾燥並蒸發至乾。用9 8 / 2比例之 甲醇/氫氧化銨（N Η 4〇Η )爲洗提劑，在矽膠上進行純 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' -122 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------- 1284130 α7 Β7 五、發明說明（120) 化後，用1 . 4 N之在乙醇中的氫氯酸進行鹽化，如此可 得到6 6 m g之呈晶體的預期產物。 NMR (於 DMSO) 〇 . 8 2 ( t ) 6 H C Η 3 - C Η 2 1.96(遮蔽） C Η 3 - C Η 2 1 . 3 9 ( m ) η 1 . 5 2 ( m ) ^ 4 H 環己基的軸鍵 2 . 0 8 ( m ) 環己基的赤道H>s .02 ( b s ) 1 Η 軸鍵Η 4 .7 0 ( t t ) 1 Η 軸鍵Η i 4 · 3 2 ( m ) N - C H_— C Η 2 - 7.11 η 7.39 ' 7.93 」芳族H / s
8 . 0 3 ( b s ) > 2 Η N H 2 + N = C H_- N 8.7 8 - 1 0.4 0 移動 H^s 實施例3 8 :反式—N —〔2 -（4 一胺基環己基）一胺 基〕-9 一環戊基一 9H —嘌呤一 6 —基〕一 4 一乙氧基 -苯磺醯胺二氫氯酸鹽 階段1 :N -〔 〔2 —氯—9 一環戊基—9H —嘌呤—6 —基〕一胺基〕一 4 一乙氧基一苯磺醯胺
依照實施例8階段1的方法，以2 5 7 m g之實施例 1階段1所得到的產物、4 m 1之二甲氧基乙烷（D Μ E 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-----：----訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -123- 1284130 A7 B7 五、發明說明（121) )、39〇mg 之碳酸鉋（CsC〇3)及 2〇lmg24 -乙氧基-苯磺醯胺（取代苯磺醯胺）開始反應，並在約 1 〇 0 °C的溫度下，將反應介質攪動約2小時3 〇分鐘。 讓反應介質回到周溫，接著，用4 m 1之2 N氫氯酸予以 酸化，用2 X 1 0 m 1之乙酸乙酯萃取，予以乾燥、過濾 、蒸發至乾、於1 0 m 1之乙醚中漿化及在周溫下乾燥。 如此可得到3 2 5 m g之呈米黃色晶體的預期產物。 階m:反式—N一—〔 （4一胺基環己基）一胺基 〕一 9 —環戊基—9H —嘌呤—6 —基〕一 4 一乙氧基一 苯磺醯胺二氫氯酸鹽 依照實施例8階段2的方法，令4 〇 0 m g之反式一 1 , 4 一二胺基環己烷的溫度達到約1 5 0 °C，添加 2 9 5 m g之前述階段1所得到的產物，並將反應介質維 持在該溫度下約7小時3 0分鐘。讓反應介質回到周溫， 接著，在進行矽膠層析，先後用7 〇/3 0/1及9 0/ 1 0 / 1比例之二氡甲烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提劑，蔣 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
4 的 • IX 11T1 之 ο -—- IX m於 3 ， 及乾 醇至 乙發 的蒸 1其 m將 ο ’ 1 著 加接 添， ， 醇 後乙 然 \ 。 酸 化氯 純氫 物之 產N ο 預 的 } 6 體 ο 約晶 S 在色 Μ 並黃 D 化米於_ 漿呈C 中之 R 醚 g Μ 乙 m Ν 6 4 I—I 得 可 此 如 ο 燥 乾 下 空 真 的 物 產 期 蔽 遮 /|\ 4 1 m Η 2 S 〆 Η 鍵 軸 的 基 己 環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -124 - 1284130 Α7 Β7 五、發明說明（122) 4 2 4 7 7 3 4 12 6 7 8 6 0 5 〇5 0 3 5 7 7 10 8
(t )(a )(m ) (m ) (遮蔽） (b d ) (b s ) (b t ) (m ) 2 H 2 H
C H
2 H 2 H 2 H
1 H 1 H 1 H C H 2 — 〇
C H a - C H 〇
J環戊基的C H 2 環己基的赤道H / s 軸鍵H 4 軸鍵H i 環戊基的C H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
4 . 7 7 AA^BB^ J〇一苯基一S〇2 N=CH — N + NH2 移動H / s 訂i 實施例 :反式—N —〔2 -〔 （4 —胺基環己基）— •線0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺基〕—9 一環戊基—9H -嘌呤—6 -基〕-4 —溴基 苯磺醯胺二氫氯酸鹽 階段1 : 4 —溴—N —〔 〔2 -氯一 9 —環戊基—9H — 嘌啥一 6 -基〕—胺基〕一苯擴醯胺 依照實施例8階段1的方法，以2 5 7 m g之實施例 1階段1所得到的產物、4 m 1之二甲氧基乙烷（D Μ E )、39〇1112之碳酸鉋（〇3(：〇3)及2361112之4 -溴基-苯磺醯胺（取代苯磺醯胺）開始反應，並在約 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -125- 1284130 A7 B7 五、發明說明（123) 1 0 0 °C的溫度下’將反應介質攪動約2小時3 〇分鐘。 讓反應介質回到周溫’接者’用4 m 1之2 N氫氯酸予以 酸化，用2 X 1 0 m 1之乙酸乙酯萃取，予以乾燥、過濾 、蒸發至乾、於1 0 m 1之乙醚中漿化及在周溫下乾燥。 如此可得到2 2 6 m g之呈米黃色晶體的預期產物。 基）一胺基 一溴基一苯 g之反式一 添力口 反應介質維 析，用8 0 爲洗提劑， N之氫氯酸 蒸發至乾， 下乾燥。如 頁 請 先 閱 讀 背 © 之 注 意 事 項 階段:反式—N —〔2 —〔 （4 一胺基環己 〕一9 一環戊基—9H -嘌卩令一 6 —基〕一 4 磺醯胺二氫氯酸鹽 依照實施例8階段2的方法，令2 2 8 m 1，4 一二胺基環己烷的溫度達到約1 5 0 °C， 1 8 2 m g之前述階段1所得到的產物，並將 持在該溫度下約8小時3 0分鐘。進行矽膠層 /2 0/ 1比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨 然後，添加10ml的乙醇及4ml之1 _ 4 /乙醇並讓反應介質靜置一整晚，_接著，將其 於1 0 m 1的乙醚、中漿化並在約6 0 °C的真空 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 此 可 得 7 4 m g 之 呈米黃色晶體的 丨預期產物。 N Μ R ( 於 D M S 〇） 1 • 3 4 ( m ) 2 Η Ί 1 • 5 〇 ( m ) 2 Η J 環 己基的軸鍵Η 2 • 〇 7 ( m ) 4 Η 環 己 基的赤道Η / 3 • 〇 4 ( b s ) 1 Η 軸 鍵 Η 4 3 • 5 8 ( b t ) 1 Η .軸 鍵 Η ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -126- 1284130 A7 B7 五、發明說明（124) 4 7 7 8 • 7 〇 ( m ) • 6 8 ( m ) • 8 7 ( m ) • 〇 7 ( m ) •75 •88 • 〇 1 ( s ) • Ο 3 ( b s 1 Η 2 Η 2 Η 4 Η
環戊基的N—CH 環戊基的C Η 2 一苯基一 Η Ν - C Η Ν +移 ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΆΜΜ 4 0 :反式_Ν —〔2 -〔 （4 一胺基環己基）一 胺基〕一 9 一環戊基一 9Η —嘌呤一 6 —基〕一 4 一甲基 -苯磺醯胺二氫氯酸鹽 階_殺I: Ν -〔 〔2 -氯—9一環戊基—9Η -嘌呤一 6 一基〕一肢基〕一 4 一甲基一苯擴釀月女 依照實施例8階段1的方法，，以2 5 7 m g之實施例 1階段1所得到的產物、4 m 1之二甲氧基乙烷（D Μ E )、39〇111忌之碳酸鉋（〇8(：〇3)及171111忌之4 -甲基基-苯磺醯胺（取代苯磺醯胺）開始反應，並在約 1 0 0 t的溫度下，將反應介質攪動約2小時3 0分鐘。 讓反應介質回到周溫，接著，用4 m 1之2 N氫氯酸予以 酸化，用2 X 1 〇 m 1之乙酸乙酯萃取，予以乾燥、過濾 、蒸發至乾、於1 0 m 1之乙醚中漿化及在周溫下乾燥。 如此可得到2 9 2 m g之呈米黃色晶體的預期產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -127- 1284130 A7 B7 五、發明說明（125) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階 段 2 反 式 一 N 一 (2 一 ( (4 一 胺 基 己 基 ) — 胺 基 ) — 9 — 環 戊 基 — 9 Η - 嘌 呤 一 6 一 基 ] 一 4 一 甲 基 — 苯 磺 醯 胺 二 氫 氯 酸 鹽 依 照 施 例 8 階 段2 的 方 法， 令 2 8 5 m g 之 反 式 — 1 4 一 二 胺 基 rrn. 壞 己烷的溫度: 達到約] i C 、°C， 添加 1 9 6 m g 之 .Λ /· 刖 述 階 段1 所 得 到的 產 物 並 將 反 應 介 質 維 持 在 該 溫 度 下 約 7 小 時3 〇 分 鐘。 進 行 矽 膠 層 析 用 8 〇 / 2 0 / 1 比 例 之 二 氯甲 垸 / 甲醇 / 氫 氧 化 銨 爲 洗 提 劑 然 後 添 加 1 0 m 1 的乙 醇 及 4 m 1 之 1 • 4 N 之 氫 氯 酸 / 乙 醇 並 讓 反 應 介 質 靜置 一 整 晚， 接 著 將 其 蒸 發 至 乾 > 於 1 〇 m 1 的 乙 醚 中 漿化 並 在 :約6 0 °C 的 真 空 下 乾 燥 〇 如 此 可 得 1 1 2 m g 之」 呈米黃色1 晶體的預期產物。 N Μ R ( 於 D Μ S 〇 ) 1 • 3 3 ( m ) 2 Η Ί f 1 • 5 1 ( m ) 2 Η J r環己 基 的 軸 鍵 Η 〆 S 1 • 6 8 ( m ) '2 Η Ί 1 • 8 7 ( m ) 2 Η ( ψ 2 • 0 6 ( m ) 4 Η j 環戊 基 的 C Η 2 〆 S 2 • 〇 6 ( b d ) 4 Η 環己基 的 赤 道 Η S 3 • 〇 2 ( b s ) 1 Η 軸鍵Η 4 3 • 5 8 ( b t ) 1 Η 軸鍵Η 1 4 • 7 1 ( m ) 1 Η 環戊基 的 C Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -128- 1284130 A7 B7 I充 五、發明説明（1f 7.3 7 2 Η 7.8 5 2 Η 8.12 < 3 Η 8 · 1 6 ( s ) 1 Η Α A ^ Β Β ^ 一 苯基一 S〇2 Ν— CH = N + NH2 移動Η 實施例41:反式一Ν2〜（4一胺基環己基）_ 1 一乙基丙基）一 N6 -〔 （3一碘苯基）甲基〕 2， 6-二胺二氫氯酸鹽 一（ 9 Η -嘌啥 階段1 碘苯基）甲基一9Η—嘌呤 依 :δ —氯一 9 一 ( 乙基丙基）一Ν —〔 （3 — 胺 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 照貫施例3階段2的方法，@ 3階段1所得到的產物及4 m 1之τ 之3 —碘基-苯甲烷胺（取代苯甲胺 下攪動反應介質，然後，令其溫度達 在此溫度下2 2小時。讓反應介皙回 m 1之異丙醇予以稀釋，讓其在約〇 ，然後，進行分離、用l〇mi之異 °C的溫度下乾燥。用7 0 / 1 5 / 1 酸乙酯/二氯甲烷爲洗提劑，在矽膠 2 3 5 m g之呈白色晶體的預期產物。 階段2 :反式一 N 2 —（ 4 一胺基環己基一 9 一 （ 基丙基）一 N6 —〔 （3 -碘苯基）甲基〕一9H —2，6 -二胺二氫氯酸鹽 依照實施例3階段3的方法，以2 2 6 m g之前述階 2 〇 〇 m g 之 醇及0 · 1 2 )開始反應。 8 0 - 8 5 °C 到周溫，接著 °C的溫度下待 丙醇淸洗並在 5比例之環己 上進行純化後 實施例 3 m 1 在周溫 並維持 ，用4 3小時 約5 0 烷/乙 ，可得 1 -乙 一嘌呤 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -129- 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
五、發明說明（127) 段1所得到的產物以及5 6 5 m g之反式一 1，4 一二胺 基環己烷開始反應，並令反應介質的溫度達1 4 0 -1 5 0 °C並維持在此溫度下4小時，然後，將其冷卻至7 〇一 80 °C，用20ml之50/50比例的水/乙酸乙 酯稀釋且讓其沉降，接著用1 0 m 1的水及5 m 1的氯化 鈉飽和水溶液淸洗，予以乾燥及蒸發至乾。用9 8 / 2比 例之甲醇/氫氧化銨（NH4〇H)爲洗提劑，在矽膠上進 行純化後，用1 · 4 N之在乙醇中的氫氯酸進行鹽化，可 得1 6 0 m g之呈晶體的預期產物。 NMR (於 DMSO) 0.79 ( t ) 6 Η 1 . 9 3 ( m ) 4 Η 1 . 3 7 ( m ) 2 Η 1 . 5 0 ( m ) 2 Η 2 . 0 5 ( m ) 4 Η 3 · 0 3 ( b s ) 1 H 3 . 7 0 ( b t )，1 H 4 . 2 4 ( m ) C 旦 4 . 8 3 ( b s ) 2 H 7 . 1 7 ( t ) 1 H 7.46(d) 1 H 7 . 6 4 ( d t ) 1 H 7 . 8 2 ( s ) 1 H 8 . 0 4 ( b s ) 3 H C H 3 — C H 2 — C H C H 3 - C H 2 — C H 3環己基的軸鍵H / s 環己基的赤道H / s 軸鍵H 4 軸鍵H x (C H 2 - C H 3 ) 2 N H - C H 2 - 苯基 Η 5 / 3 Η 4 / Η 6 / Η 2 / Ν Η 2 + Ν = C Η — Ν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -130- (請先閱背面之注音？事項再填寫本頁) ----:----訂---------線齡 1284130 A7 -------- B7______ 五、發明說明（128) 8·31—9·32 移動 H^s 貫方拒伊j 4 2一 .反式—N2〜（4 —胺基環己基）一 9一（ 1 一乙基丙基）—N6 —〔4一（三氟甲氧基）苯基〕一 9H —嘌啥—2，6 一二胺=氫氯酸鹽 階段...~： 2 —氯一9 一（1〜乙基丙基）一 N —〔4一（ 三氟甲氧基）苯基〕一 9 Η〜嘌呤一 6 一胺 依照實施例3階段2的方法，由2 〇 〇 m g之實施例 3階段1所得到的產物及4 m丨之丁醇及〇 · 1 3 m 1之 3 —三氟甲氧基-苯胺（取代苯甲胺）開始反應。在周溫 下攪動反應介質，然後，令其溫度達8 〇 一 8 5 t並維持 在此溫度下2 2小時。讓反應介質回到周溫，接著，用4 m 1之異丙醇予以稀釋，讓其在約〇它的溫度下待3小時 ，然後’進行分離、用1 〇 m 1之異丙醇淸洗並在約5 〇 °C的溫度下乾燥。用7 0 / 1 5 / 1 5比例之環己烷/乙 酸乙酯/二氯甲烷爲洗提劑，在矽膠上進行純化後，可得 169mg之呈白色晶體的預期產物。 · 階段2 ··反式一 N2 — (4 —胺基環己基一 9 一（1 一乙 基丙基）一 N6 —〔 （3 —三氟甲氧基）苯基〕一 9H — 嘌呤一2， 6—二胺二氫氯酸鹽 依照實施例3階段3的方法，以1 6 0 m g之前述階 段1所得到的產物以及4 5 6 m g之反式一 1， 4 一二胺 基環己烷開始反應，並令反應介質的溫度達1 4 0 — 1 5 0 t並維持在此溫度下4小時，然後，將其冷卻至 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----^----訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -131 - 1284130 A7 B7 五、發明說明（129) 7〇一8〇t：，用2〇ml之50/50比例的水/乙酸 乙酯稀釋且讓其沉降，接著用1 0 m 1的水及5 m丨的氯 化鈉飽和水溶液淸洗，予以乾燥及蒸發至乾。用g g / 2 比例之甲醇/氫氧化銨（Ν Η 4〇Η )爲洗提劑，在矽膠上 進行純化後’用1 · 4 N之在乙醇中的氫氯酸進行鹽化， 可得1 4 9 m g之呈晶體的預期產物。 NMR (於 DMSO) 0 · 7 7 ( t ) 6 Η 1 · 9 5 ( m )
1 · 3 4 ( m ) 2 H
1 · 5 0 ( m ) 2 H
2 · 0 3 ( m ) 4 H
3 ·〇 2 ( b s ) 1 H
3 · 6 4 ( b t ) 1 H
4 . 3 0 ( m ) 1 H 7.38
(c C H 2 ) 2 一 c H (CH3-CH2) 2-CH
環己基的軸鍵H / s 環己基的赤道H / s 軸鍵H 4 軸鍵H i c 1L一（ c H 2 — C H I I 訂 請 先 閱 背 S 之 注 意 事 項 ί( 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 6 、 2 Η Η 7 2 N . ο ι—I - 9 7 3 0 0 9 8 8 8 4 例 施 實 式 反
Β \ A A HI c II Ν 定 假 :N I 基 苯 I 〇 S C ' 3 Η F 勖 S3 ' 移 Β Ν的 4 乙 4 勺 I 白 1 旨 2 酉 1 乙C ( ^ [ 酉 一 甲 i 9 苯 4 一 I /—'^ t—V Ϊ 基基段I 安安皆| *馳9 丙氫一 基 Μ 氯 Η 9 基基 己 I 環 6 基 I 胺呤 I 嘌 鹽 基 丙 基 乙 Η 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -132 - 1284130 A7 B7 五、發明說明（130) 一嘌卩令一 6 —基〕胺基〕一苯甲酸乙酯 依照貫施例3階段2的方法，由2 〇 0 m g之實施例 3階段1所得到的產物及4 m 1之丁醇及1 5 8 m g之4 -胺基一苯甲酸乙酯（取代苯甲胺）開始反應。在周溫下 攪動反應介質’然後，令其溫度達8 0-8 5 °C並維持在 此溫度下2 2小時。讓反應介質回到周溫，接著，用4 m 1之異丙醇予以稀釋，讓其在約〇 °c的溫度下待3小時 ’然後，進行分離、用1 〇m 1之異丙醇淸洗並在約5 0 °C的溫度下乾燥。用9 0 / 1 〇比例之環二氯甲烷/乙酸 乙酯爲洗提劑’在矽膠上進行純化後，可得2 0 9 m g之 呈白色晶體的預期產物。 喈··反式一 4 一〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基）胺基 〕—9一（1—乙基丙基）一 9H —嘌哈—6 —基〕胺基 〕苯甲酸乙酯的二氫氯酸鹽 依照實施例3階段3的方法，/以1 9 8 m g之前述階 段1所得到的產物、以及5 8 2 m g之反式-1，4 一二胺 基環己烷開始反應，並令反應介質的溫度達1 4 0 — 1 5 0 °C並維持在此溫度下4小時，然後，將其冷卻至 7〇一8〇C ’用2〇m 1之5〇/5〇比例的水/乙酸 乙酯稀釋且讓其沉降，接著用1 0 m 1的水及5 m 1的氯 化鈉飽和水溶液淸洗，予以乾燥及蒸發至乾。用9 8 / 2 比例之甲醇/氫氧化銨（N Η 4〇Η )爲洗提劑，在矽膠上 進行純化後，用1 · 4 Ν之在乙醇中的氫氯酸進行鹽化， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-I H· «ϋ «ϋ —a— n i 一：口，I n I n II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -133 - 1284130 A7 ___ B7 五、發明說明（131) 可得1 8 4 m g之呈晶體的預期產物 N M R (於 D M S 〇） 〇 2 2 .8 0 ( t ) 6 Η .Ο Ο ( q ) 4 Η .3 9 ( m ) 2 Η .5 3 ( m ) 2 Η .Ο 9 ( m ) 4 Η .Ο 3 ( b s ) 1 Η .69 ( b t t ) C Η 3 - - C Η 2 - C Η C Η 3 - -C Η 2 — C Η 4 1 7 8 8 」環己基的軸鍵Η / s 環己基的赤道Η / s 軸鍵Η 4 Η 軸鍵Η丄 • 3 2 ( m ) Ν - C -（ C Η 2 ) 2 + ) - C Η 2 一 C Η 3 .3 4 ( t ) 3 Η 〇-C Η 2 - C .9 6 2 Η η • 15 2 Η A A Β Β J = C - Ν Η - 苯 基一 C〇2 .0 8 Ν Η 2 + Ν = C JL- Ν .0 0 - 1 0 . 8 6 假定的移動H^s 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 實施例4 4 :反式（土）一 N2 —（4 一胺基環己基）一 N6 —〔 （3 -碘苯基）甲基〕—9 一（1 一甲基丙基） 一 9H —嘌呤一 2，6 -二胺二氫氯酸鹽 階段1 = (±) — 2 —氯一 N — 〔 （3 —碘苯基）甲基〕 一 9 — (1 一甲基丙基）一 9H —嘌呤一6_胺 依照實施例9階段2的方法，由2 0 0 m g之實施例 9階段1所得到的產物及4 m 1之丁醇及〇 · 1 2 8 m 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -134- 1284130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（132) 之3 -碘基苯甲烷胺（取代苯甲胺）開始反應。令反應介 質溫度達8 0 - 8 5 °C並維持在此溫度下2 2小時。讓反 應介質回到周溫’接著’用4 m 1之異丙醇予以稀釋，讓 其在約0 °C的溫度下待二天，然後，進行分離、用1〇 m 1之異丙醇淸洗並在約5 Q艺的溫度下乾燥。用9 〇 / 1 0比例之環二氯甲烷/乙酸乙酯爲洗提劑，在矽膠上進 行純化後，可得2 9 0 m g之呈白色晶體的預期產物。 I段2 :反式（士）一 N2 —（4 一胺基環己基）一 N6 一〔（3 —碗苯基）甲基〕一9 一（1 一甲基丙基）一 9 Η -嘌哈一 2，6 —二胺二氫氯酸鹽 依照實施例9階段3的方法，以2 7 9 m g之前述階 段1所得到的產物及7 2 0 m g之反式—1，4 一二胺基 環己烷開始反應。在以與實施例6所進行者相同的條件下 進行純化後，用1 0 m 1之1 . 4 N氫氧/乙醇進行鹽化 ，然後，予以蒸發至乾。如此可得到2 3 2 m g之呈晶體 的預期產物。 ' NMR (於 DMS〇） 0 . 8 0 ( t ) 3 H C Η 3 — C Η 2 - 1.78 - 2.00 2 H C Η 3 — C Η 2 1.27 - 1.58(m) 4 H 環己基的軸鍵H^s 1.52(d) 3 H C Η 3 - C Η 2 . 0 3 ( m ) 4 H 環己基的赤道H^s 3 . 0 3 ( b s ) 1 H 軸鍵 H4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----：----訂----I----線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -135- 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 軸鍵H i N - C 1L— C Η 3 N H - C旦_2 -苯基 Η 4 Η 6 Η 2 Η Ν Η 2 + Ν = C Ν 假定的移動Η / s 4 —胺基環己基）一 2 -（（ 基環己基）胺基）一9一環戊 胺基）乙基）胺基）磺醯基） (2-氯一9一環戊基一9Η 基〕胺基〕磺醯基〕一苯甲酸 的方法，以2 8 0 m g之實施 4m 1之二氯甲烷、0 · 2 之2 — （氯磺醯基）一苯甲酸 醯氯）開始反應，在周溫下’ 。然後，添加5 m 1的水，用 取，用5 m 1的水淸洗’予以 析（以7 0 / 3 〇比例之二氯 五、發明說明（133) 3 · 6 9 ( b t ) 1 Η 4 · 4 9 ( m ) 1 η 4 · 7 8 ( b s ) 2 Η 7 · 1 6 ( t ) Η 5
7 · 4 6 ( b d ) 1 H
7 . 6 4 ( d t ) 1 H
7 . 8 〇（b s ) 1 H 8 · 0 6 ( b s ) <3 8.41-9.42 實施例4 5 反式一 N —（ (2 -（（2 -（（4 —胺 基一 9H -嘌呤一 6 -基） -苯醯胺三氫氯酸鹽 階段 1 : 2 -〔〔〔 2 -〔 一嘿卩令一 6 —基）胺基〕乙 乙酯 依照實施例1 0階段1 例7階段1所得到的產物、 m 1之三乙胺及4 0 ◦ m g 乙酯（取代4 一甲基一苯磺 將反應介質攪動約3 0分鐘 2x1Oml之二氯甲烷萃 乾燥及蒸發。在進行矽膠層 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -136- 1284130 五、發明說明（134) 甲院/乙酸乙酯爲洗提劑）後 產物。 可得到1 2 9 m g之預期 :反式一 N -（4 一胺基環己基）一 2 —( 一（（2— ( (4 —胺基環己基）胺基）一 9 一環 2 戊基一 ϋ〜嘌呤一6-基）胺基）乙基）胺基）磺醯基）一苯 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 Μ胺三氫氯酸鹽 依照實施例1 0階段2的方法，以1 1 1 階段1所得到的產物及2 6 2 m g之反式一 1 基環己烷開始反應，且在約1 4 0 °C的溫度下 質加熱約3小時，然後，將溫度降低至8 0 t： 添加5 m 1的乙酸乙酯及1 〇 m 1的水。讓反應介 周溫，接著，用2xl〇ml的乙酸乙酯萃取、用] m 1之氯化鈉的飽和水溶液淸洗，然後予以乾燥。 層析（使用8 0/2 0/ 2 . 5比例之二氯甲烷/ 氫氧化銨爲洗提劑）進行純化後，添加5 m 1之1 氫氯酸/乙醇，讓反應介質結晶析出，接著予以過 m 1的乙醚漂洗並在真空下乾燥。如此可得到5 8 呈米黃色固體的預期產物。 NMR (於 DMS〇） 2 8 Η 2 Η 2 Η 1 · 2 9 -1 · 6 1 · 7 1 ( m ) 1 . 9 0 ( m ) 2 ·〇7 (遮蔽） 2 . 1 8 ( m ) 2 Η 之前述 S 4 -二胺 將 趁 反應介 熱先後 質回到 0 以矽膠 甲醇/ .4 N 濾、用 m g έ 環己基的軸鍵Η / s 環戊基的C Η 2 ------------^—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -137- 1284130 a7 B7 五、發明說明（135) 2 . 0 7 ( m ) 3 . Ο 2 ( b s ) 3 . 1 8 ( m ) 3 · 1 1 (遮蔽） 3 · 7 1 (遮蔽） 4 . 7 6 ( m ) 7 . 4 2 ( d d ) 7 . 5 8 ( m ) 7 . 8 4 ( d d ) 8.17 7.02
8 H 環己基的赤道H^s >2H過量 軸鍵H4—H4' 2 H
C H 2 - N H
3 H 1 H 1 H 2 H 1 H
假定的軸鍵H i 環戊基的C H 芳族H / s
N H
H 7 假定的移動H / s 實施例4 6 :反式一 N —〔2 — £〔2 —〔 （4 —胺基環 ----K----訂--------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
己基）胺基〕 9 一環戊基一 9 Η —嘌呤—6 —基〕胺基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 〕乙基〕三氟甲烷磺醯胺二氫氯酸鹽 階段1 = Ν —〔2 —〔 （2 -氯一 9 一環戊基—9Η -嘌 呤一 6 —基）胺基〕乙基〕——三氟甲烷磺醯胺 依照實施例1 0階段1的方法，以2 8 0 m g之實施 例7階段1所得到的產物、3 m 1之二氯甲烷、0 · 1 7 ml之三乙胺以及0 · 128ml之三氟甲烷磺醯氯（取 代4 -甲基-苯磺醯氯）開始反應，在周溫下，將反應介 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -138- 1284130 A7 B7 五、發明說明（136) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 質攪動約3 0分鐘。然後，添加2 m 1的水，接著，用3 X 5m 1的二氯甲烷萃取、用5m 1之飽和氯化鈉淸洗， 予以乾燥及蒸發，先在5m 1的乙醚中漿化，再以5m 1 之戊烷漿化，進行分離及乾燥。如此可得到3 1 .5 m g之 呈米黃色固體的預期產物。 階段2 :反式一 N —〔2 —〔 〔2-〔 （4 一胺基環己基 )胺基〕一 9 一環戊基一 9H —嘌呤-6 -基〕胺基〕乙 基〕三氟甲烷磺醯胺二氫氯酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照實施例1 0階段2的方法，以2 9 2 m g之前述 階段1所得到的產物及8 1 0 m g之反式一 1，4 一二胺 基環己烷開始反應，在1 4 0 °C下，將反應介質加熱約3 小時，然後，將溫度降至8 0 t，接著，趁熱先後添加5 m 1之乙酸乙酯及1 〇 m 1的水。讓反應介質回到周溫， 接著，用2x1Om1的乙酸乙酯萃取、用1〇m1的飽 和氯化鈉淸洗，然後乾燥。藉由砍膠層析（用8 5 / 1 5 / 1 · 5比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提劑）進 行純化後，添加5 m 1之1 . 4 N氫氯酸/乙醇，讓反應 介質結晶析出，接著，進行過濾，用5 m 1的乙醚漂洗並 在真空下乾燥。如此可得到1 6 7 m g之呈白色固體的預 期產物。 NMR (於 DMSO) 1 . 3 8 ( m ) 2 Η 飞 1.52( m) 2 H J環己基的軸鍵H^s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -139- 1284130 A7 B7 五、發明說明（137) 1 . 7 0 ( ΠΊ ) 1 . 9 0 ( m ) 2 · 0 3遮蔽（m 2 . 1 8 ( m ) 2 . Ο 7 ( m ) 3 . Ο 5 ( b s ) 3 . 4 6 ( b t ) 3 . 7 4 ( b t ) 3 . 7 9 (遮蔽） 4 . 7 7 ( m ) 8.02 <2 8 · 3 1 η 8.93
2 H 2 H 2 H 4 H 1 H 2 H 環戊基的C H 2 / s 環己基的赤道H / s 軸鍵H 4 CH2-NH — S〇2 閱 讀 背 s 之 注 意 事 項
H
軸鍵H i CH2 - NH - C = N 1H 環戊基的CH NH2 + N= CH-N
t 4 7 假定的移動H / s 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mmm 4 7 :反式一 4 一〔 （4二胺基環己基）胺基〕一 N -〔2 —〔 〔2 一〔 （4 一胺基環己基）胺基〕一 9一 環戊基一 9H —瞟昤一 6 —基〕胺基〕乙基〕一苯磺醯胺 三氫氯酸鹽 階段1 : N -〔2 一〔 （2 -氯一 9 一環戊基—9H —嘌 呤一 6 -基）胺基〕乙基〕一 4 一氟基一苯磺醯胺 依照實施例1 〇階段1的方法’以2 8 0 m g之實施 例7階段1所得_的產物、3 m 1之二氯甲烷、0 · 1 7 1之三乙胺以及 m m 1之4 一氟基苯磺醯氯 本紙張尺度適3中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -140- 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（138) 取代4 -甲基-苯磺醯氯）開始反應，在周溫下，將反應 介質攪動約3 0分鐘。然後，添加2 m 1的水，接著，用 3 X 5 m 1的二氯甲烷萃取、用5 m 1之飽和氯化鈉淸洗 ，予以乾燥及蒸發，先在5 m 1的乙醚中漿化，再與5 m 1之戊烷漿化，進行分離及乾燥。如此可得到3 6〇 m g之預期產物。 階段2 ••反式一 4 一〔 （4 一胺基環己基）胺基〕一 N - 〔2 -〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基）胺基〕一 9 —環戊 基一 9H —嘌呤一 6 -基〕胺基〕乙基〕苯磺醯胺二氫氯 酸鹽 依照實施例1 0階段2的方法，以1 7 3 m g之前述 階段1所得到的產物及4 5 0 m g之反式一 1 , 4 一二胺 基環己烷開始反應，在1 4 0 °C下，將反應介質加熱約3 小時，然後，將溫度降至8 0 °C，接著，趁熱先後添加5 m 1之乙酸乙酯及5 m 1的水。讓反應介質回到周溫，接 著，用2 X 1 Ο ηΓΐ的乙酸乙酯萃取、用1 0 m 1的飽和 氯化鈉淸洗，然後乾燥。藉由矽膠層析（用7 5 / 2 2 / 0 3比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提劑）進行純 化後，添加5 m 1之1 ♦ 4 N氫氯酸/乙醇，讓反應介質 結晶析出，接著，進行過濾，用5 m 1的乙醚漂洗並在真 空下乾燥。如此可得到6 2 m g之呈白色固體的預期產物 〇 NMR (於 DMS〇） 冒裝-----^----訂-------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -141 - 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284130 A7 B7 五、發明說明（14〇) 呤一 6 —基）胺基〕乙基〕一 4 一（三氟甲基）一苯磺醯 胺 依照實施例1 0階段1的方法，以2 8 0 m g之實施 例7階段1所得到的產物、3 m 1之二氯甲烷、0 · 1 7 ml之三乙胺以及0 · 17ml之4 一（三氟甲基）一苯 磺醯氯（取代4 -甲基-苯磺醯氯）開始反應，在周溫下 ，將反應介質攪動約3 0分鐘。然後，添加2 m 1的水， 接著，用3 X 5 m 1的二氯甲烷萃取、用5 m 1之飽和氯 化鈉淸洗，予以乾燥及蒸發，先在5 m 1的乙醚中漿化， 再與5 m 1之戊烷漿化，進行分離及乾燥。如此可得到 375mg之預期產物。 階段2 ：反式一 N —（2 —〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基 )胺基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 —基〕胺基〕乙 基）—4 一（二氟甲基）一苯磺醯胺二氫氯酸鹽 依照實施例1 0階段2的方法，以1 8 8 m g之前述 階段1所得到的產、物及440mg之反式一 1，4 一二月安 基環己烷開始反應，在1 4 0 °C下，將反應介質加熱約3 小時，然後，將溫度降至8 0 t，接著，趁熱先後添加5 m 1之乙酸乙酯及5 m 1的水。讓反應介質回到周溫，接 著，用2 X 1 0 m 1的乙酸乙酯萃取、用1 0 m 1的飽和 氯化鈉淸洗，然後乾燥。藉由矽膠層析（用9 0 / 1 0 / 1比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提劑）進行純化 後，添加5 m 1之1 . 4 N氫氯酸/乙醇，讓反應介質結 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) J----訂----
-143- 1284130 A7 B7 五、發明說明（141) 晶析出，接著，進行過濾，用5 m 1的乙醚漂洗並在真空 下乾燥。如此可得到1 4 8 m g之呈白色晶體的預期產物 NMR (於 DMSO) 1 . 3 6 ( m ) 2 Η 1 . 5 1 ( m ) 2 Η 1 . 7 Ο ( m ) 2 Η 1 . 8 8 ( m ) 2 Η 2 ·〇4遮蔽（m ) 2 . 1 6 ( Μ ) 2 Η 2.06 環己基的赤道H^s 3 . Ο 5 ( b s ) 軸鍵 H 4 3.15 2 Η Ί 環己基的軸鍵H / s 環戊基的C H 2 / s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----
H 4 7 7 5 ( m ) 2 H、'
H
HN - CH2-CH2 - NH + 假定的軸鍵H i 環戊基的C H 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 8 . 〇 實施例4 2HAA^BB^ 」F3C —苯基一S〇2 3 H NH2^ s=N=CH-N 3假定的移動H / s ••反式（± ) N 2 (4一胺基環己基）一 (1 一甲基丙基）一 N6 —丙基—9H -嘌呤一 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -144 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284130 A7 _____ B7 五、發明說明（142) 6 -二胺二氫氯酸鹽 階段1 : (土）一 2 —氯一 9— (1—甲基丙基）一 N — 丙基一 9 Η -嘌哈—6 -胺 依照實施例9階段2的方法，以2 0 0 m g之實施例 9階段1所得到的產物、4 m 1之丁醇及〇 · 3 2 1 m 1 之1 -丙烷胺（取代苯甲胺）開始反應。在周溫下攪動反 應介質，然後，令其溫度達到8 0 — 8 5 °C並維持在此溫 度下2 2小時。讓反應介質回到周溫，然後，將其納入5 m 1之乙酸乙酯中，接著，予以蒸發至乾，在周溫下，於 5 m 1的戊烷中漿化，進行分離、用5 m 1的戊烷淸洗並 在約5 0 °C的溫度下乾燥。用9 0 / 1 0比例之二氯甲院 /乙酸乙酯爲洗提劑，在矽膠上進行純化後，可得到 2 0 3mg之呈白色晶體的預期產物。 階段2 :反式（土）一 N2— (4 —胺基環己基）一9 — (1-甲基丙基）一 N6 —丙基一.9H —嘌呤一 2， 6 — 二胺二氫氯酸鹽/ " 依照實施例4 4階段2的方法，以1 7 7 m g之前述 階級1所得到的產物及5 0 0 m g之反式一 1， 4 —二胺 基環己烷開始反應。如此可得到8 0 m g之呈晶體的預期 產物。 NMR (於 DMSO) 0 . 8 1 ( t ) 3 H C Η 3 — C Η 2 - C Η 0.96 ( t ) 3 H C Η 3 — C Η 2 — C Η 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -145- ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284130 五、發明說明（143)1 · 3 8 〜1 · 4 7 1 · 5 2 ( d ) 1 · 6 6 ( m ) 1 · 9 6 ( m ) 2 · 〇 8 ( m ) 3 · 〇 4 ( b s ) 3 · 6 3 ( b s ) 3 · 7 2 ( b t ) A7 B7
4 H 2 H 2 H 2 H 4 H 1 H 2 H 1 H
C H C H 3 - C H 2 - C H 2 C H 3 - C H 2 一 C H 環己基的赤道H / s 軸鍵H 4 Η N - C H 2 -(鏈） 軸鍵H i 4 · 4 3 ( m ) 1 Η N - C ϋ_- 8.1： 1 ( b s ) < 3 Η N Η 2 + N 8·2ί 5-9.12 假定的移動Η / 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 反式（±)—N2 — (4 一胺基環己基）〜 9一（1 一甲基丙基）一 N6—〔4 一（三氟甲氧基）苯 基一9H-嘌呤一2， δ—二胺二氫氯酸鹽 : (±)— 2 —氯一9一（1 一甲基丙基） 〔4 ( —每甲氧基）本基〕—9Η —嘌π令一 6 —胺 依照實施例9階段2的方法，由2 〇 〇 m g之實施例 9階段1所得到的產物及4 m 1之丁醇及〇 · 1 3 5 ηι 1 之4 一（三氟甲氧基.）一苯胺（取代苯甲胺）開始反應。 在周溫下攪動反應介質，然後，令反應介質溫度達8 〇〜 8 5C並維持在此溫度下2 2小時。讓反應介質回到周_溫 ’接者’用4 m 1之異丙醇予以稀釋，讓其在約q t的溫 度下待二天，然後·，進行分離、用5 m 1之異丙醇淸洗並 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -146- 1284130 A7 ________B7 —________ 五、發明說明（I44) 在約5 〇 t的溫度下乾燥。用9 〇 κι 〇比例之環二氯甲 院/乙酸乙酯爲洗提劑，在矽膠上進行純化後，可得 21之呈白色晶體的預期產物。 ··反式（±) — N2— (4 —胺基環己基）一 9一 (1 一甲基丙基）·— N6 —〔4一（三氟甲氧基）苯基一 9 Η -嘌π令一 2，6 -二胺二氫氯酸鹽 依照實施例4 4階段2的方法，以2 0 1 m g之前述 階段1所得到的產物及5 9 5 m g之反式一 1，4 一二胺 基環己烷開始反應。如此可得到1 3 9 m g之呈晶體的預 斯產物。 NMR (於 DMSO) 〇· 8 4 ( t ) 3 H C Η 3 - C Η 2 1.83-2.02 (m) 2 Η C Η 3 - C Η 2 1.38-1.53 4 Η 環己基的軸鍵H^s 1.57(d) 3 Η C Η a - C Η 2 . 0 5 ( m ) 4 Η _環己基的赤道Η 一 s 3 ·〇 2 ( b s ) ’· 1 H 軸鍵 Η 4 ' 3 . 6 9 ( b t ) 1 H 軸鍵 H i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 . 5 4 ( m ) 1 Η N— C - C H 2 - 7.36
8.0 8 2 Η -ί A A ^ B B ^ 〇一苯基一NH
8.10(遮蔽）Jnh2 + N= C Ji_— N 8.94 飞 10.74 」假定的移動H^s -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1284130 A7 B7 五、發明說明（145) _L_:反式（土）一4一 〔 〔2 — 〔 （4 一 胺基環 己基）胺基〕一 9 一（1 一甲基丙基）一 9H —嘌呤—6 一基〕胺基〕苯甲酸乙酯的二氫氯酸鹽 :( 土）— 4 一 〔〔2 —氯一 9一（1 一甲基丙基 )一 9H -嘌呤一 6 —基〕一胺基〕一苯甲酸乙酯 依照實施例9階段2的方法，由2 0 0 m g之實施例 9階段1所得到的產物及4 m 1之丁醇及〇 · 1 6 5 m g 之4 一胺基苯甲酸乙酯（取代苯甲胺）開始反應。在周溫 下攪動反應介質，然後，令反應介質溫度達8 0 — 8 5 t 並維持在此溫度下2 2小時。讓反應介質回到周溫，接著 ，用4 m 1之異丙醇予以稀釋，讓其在約0 °C的溫度下待 二天，然後，進行分離、用5 m 1之異丙醇淸洗並在約 5 0 °C的溫度下乾燥。用9 0 / 1 0比例之環二氯甲烷/ 乙酸乙酯爲洗提劑，在矽膠上進行純化後，可得2 8 9 m g之呈白色晶體的預期產物。 階段2 :反式（±) — 4 一〔 〔2 —〔 （4 —胺基環己基 )胺基〕一 9 一（1 一甲基丙基）一 9H —嘌呤一6 —基 〕胺基〕苯甲酸乙酯的二氫氯酸鹽 依照實施例4 4階段2的方法，以2 7 5 m g之前述 階段1所得到的產物及8 4 0 m g之反式一 1， 4 一二胺 基環己烷開始反應。如此可得到2 6 7 m g之呈晶體的預 期產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） -148- 1284130 A7 B7 五 N 〇 、發明說明（146) M R (於 D M S 〇） 4 2 4 78 .8 4 • 85 • 34 • 32 • 37 .5 7 .0 9 .0 3 • 71 .5 6 .9 6 .15 .1〇 .0 8 0 . 9 (t ) 3 Η -2 · Ο 4 ( m )
C H 3 - C H (t )(Q ) -1 . 5(d )(m ) (b s ) (b t ) (m ) 2 H 2 H (b s )
H
C H 3 - C H
3 H 2 H 4 H 3 H 4 H 1 H 1 H 1 H A A / B B < 3 H
C H
C H 〇
C H 3 - C H 2 -〇 環己基的軸鍵H / s C H 3 — C H 環己基的赤道H / s 軸鍵H 4 軸鍵H i N - C [- C H 2 - η NH —苯基一C =〇 j NH2 + N= CH-N 假定的移動H / s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 :反式（±) — N2 — (4 —胺基環己基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1—甲基丙基）一 N6 —苯基一9H -嘌呤一2, 6 -二胺二氫氯酸鹽 階段1 : ( ± ) — 2 —氯一 苯基一9H-嘌呤一6—胺 (1 一甲基丙基
N 依照實施例9階段2的方法，由2 0 0 m g之實施例 階段1所得到的產物及4 m 1之丁醇及0 . 0 9 1 m 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -149 - 1284130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 —---——___B7 ______ 五、發明說明（147) 之苯胺（取代苯甲胺）開始反應。在周溫下攪動反應介質 ’然後’令反應介質溫度達8 〇 - 8 5 °C並維持在此溫度 下2 2小時。讓反應介質回到周溫，接著，用4m 1之異 丙醇予以稀釋，讓其在約〇 °c的溫度下待二天，然後，進 行分離、用5 m 1之異丙醇淸洗並在約8 0 °C的溫度下乾 燥。用9 0 / 1 〇比例之環二氯甲烷//乙酸乙酯爲洗提劑 ’在矽膠上進行純化後，可得1 7 6 m g之呈白色晶體的 預期產物。 【段2 :反式（土）一 N2— (4 —胺基環己基）一 9 — (1—甲基丙基）一 N6 —苯基一 9H —嘌呤一 2， 6 — 二胺二氫氯酸鹽 依照實施例4 4階段2的方法，以1 6 6 m g之前述 階段1所得到的產物及6 2 9 m g之反式一 1， 4 一二胺 基環己烷開始反應。如此可得到1 5 8 m g之呈晶體的預 期產物。 NMR (於 DMSO) 〇· 8 4 ( t ) '3 H C Η 3 - C Η 2 1.83~2.10(m) 2 Η CHs - C Η 2 1.29-1.61 4 Η 環己基的軸鍵 1.57(d) 3 Η C Η 3 — C Η 2 . 〇 8 ( m ) 4 Η 環己基的赤道H^s 3 . 0 2 ( b s ) 1 H 軸鍵H4 3 · 7〇（b t ) 1 H 軸鍵H工 4.55( m) 1 H — C 一 C H 2 — ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -150- 1284130 A7 B7 五、發明說明（148) 7 · 1 2 ( t ) 7 . 4 Ο ( t ) 7.94(d) Η Η Η 芳族Η / s 8 . 1 Ο ( b s ) < 3 Η NH2 + N= C 1L— Ν • Ο Ο · 假定的移動Η / s 實施例 ••反式一 Ν —〔2 —〔〔2 (4 一胺基環 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 己基）胺基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤—6 -基〕胺基 〕乙基〕一 4 一甲氧基一苯磺醯胺二氫氯酸鹽 階段,.丄_: N -〔2 -〔 （2 —氯一 9 一環戊基一 9H -嘌 玲一 6 -基）胺基〕乙基〕一 4 一甲氧基一苯磺醒胺 依照實施例1 0階段1的方法，以2 8 0 m g之實施 例7階段1所得到的產物、4 m 1之二氯甲烷、0 · 2 m 1之三乙胺及2 4 8mg之4 一甲氧基一苯磺醯氯（取 代4 -甲基-苯磺醯氯）開始反鹰_，在周溫下，將反應介 質攪動一整晚。然後，添加2 m 1的水，接著用3 X 5· *' m 1之二氯甲烷萃取，用5 m 1之飽和的氯化鈉淸洗，予 以乾燥及蒸發’先在5 m的乙醚中獎化，再以5 m 1的戊 烷漿化，然後進行分離及乾燥。在進行矽膠層析（以7 0 / 3 0比例之二氯甲烷/ C Η 3 C N爲洗提劑）後，可得到 1 2 9mg之成米黃色固體的預期產物。 ••反式一 N —〔2 -〔 〔2 -〔 （4 —胺基環己基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------^-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -151 - 1284130 依照實施例1 0階段2的方法，以1 2 6 m g之前述 階段 基環 質加 添加 溫， 化鈉 用8 化銨 酸/ ml 呈米 N Μ 1所得到的產物及 A7 B7 五、發明說明（149) )胺基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 -基〕胺基〕乙 基〕一 4 一甲氧基一苯磺醯胺二氫氯酸鹽 mg之反式—1，4 —二胺 己烷開始反應，且在約1 4 0 °C的溫度下，將反應介 熱約3小時。然後，將溫度降低至8 0 °C，趁熱先後 5 m 1的乙酸乙酯及5 m 1的水。讓反應介質回到周 接著，用2 X 5 m 1的乙酸乙酯萃取、用5 m 1之氯 的飽和水溶液淸洗，然後予以乾燥。以矽膠層析（使 0/15/1.5·5比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧 爲洗提劑）進行純化後，添加5 m 1之1 · 4 N氫氯 乙醇，讓反應介質結晶析出，接著予以過濾、用5 的乙醚漂洗並在真空下乾燥。如此可得到9 5 m g之 黃色固體的預期產物。 R (於D M S〇） 3 9 ( m ) 2 Η η 5 3 ( m ) 2 Η 」環己基的軸鍵Η / s “ · I I I I I I I « — — —— 111 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 〇 環己基的赤道Η / s 7 1 及 1 . 9 〇0及2 . 1 7 5 〇3 (遮蔽） 7 1 (遮蔽） C Η 2 — C Η C Η — Ν 7 C Η 2 - C Η 2 - C Η - Ν CH2 — CH2 — C Η — Ν 軸鍵Η 4 軸鍵Η i -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公髮 1284130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 Α7 Β7 五、發明說明（150) 3 · 0 9 ( t ) 飞
3 * 7 1 ( m ) Jn—CH2 - CH2 - N 3 · 8 2 ( s ) 苯基一〇一甲基 7 · 〇 0 飞 7 · 7 0 j苯基一〇一甲基 7·47 η 8 · 0 4 > 8-24
8·73 」假定的移動H，s及CH=N 實施例Fi 4 :反式—N —〔2 -〔〔2 -〔（4 一胺基環 己基）胺基〕一 9 —環戊基一 9H —嘌呤一 6 一基〕胺基 〕乙基〕一 4 一氯基苯磺醯胺二氫氯酸鹽 階段1 ·· 4 一氯一 N -〔2 -〔 （2 -氯一 9 一環戊基一 9H—嘌呤一 6 —基）胺基〕乙基〕一苯磺醯胺 依照實施例1 0階段1的方法，以2 8 0 m g之實施 例7階段1所得到的產物、4 m 1之二氯甲烷、0 · 2 m 1之三乙胺及2 5 5mg之4 一氯基一苯磺醯氯（取代 4 -甲基-苯磺醯氯）開始反應，在周溫下’將反應介質 攪動3 0分鐘。然後，添加2 m 1的水，接著用3 X 5 m 1之二氯甲烷萃取，用5 m 1之飽和的氯化鈉淸洗’予 以乾燥及蒸發，先在5 m的乙醚中漿化，再以5 m 1的 戊烷漿化，進行分離及乾燥。在進行矽膠層析（以7 0 / 3〇比例之二氯甲烷/ C Η 3 C N爲洗提劑）後，可得到 ▼裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -153- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284130 7 Α7 __ Β7 五、發明說明（151) 3 5 Omg之成米黃色固體的預期產物。 階段2 :反式-N -〔2 —〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基 )胺基〕一 9 一環戊基一 9 H —嘌呤一 6 —基〕胺基〕乙 基〕一 4 一氯基一苯磺醯胺二氫氯酸鹽 依照實施例1 0階段2的方法，以1 6 1 m g之前述 階段1所得到的產物及4 0 3 m g之反式一 1 , 4 一二胺 基環己烷開始反應，且在約1 4 0 °C的溫度下，將反應介 質加熱約3小時。然.後，將溫度降低至8 0 °C，趁熱先後 添加5 m 1的乙酸乙酯及5 m 1的水。讓反應介質回到周 溫，接著，用2x5ml的乙酸乙酯萃取、用5ml之氯 化鈉的飽和水溶液淸洗，然後予以乾燥。以矽膠層析（使 用80/15/1·5·5比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧 化銨爲洗提劑）進行純化後，添加5 m 1之1 · 4 N氫氯 酸/乙醇，讓反應介質結晶析出，接著予以過濾、用5 m 1的乙醚漂洗並在真空下乾燥。如此可得到1 1 3 m g 之呈白米黃色固體的預期產物。.. NMR (於 DMSO) 1 . 3 7 ( m ) 2 Η 飞 1 · 5 7 ( m ) 2 Η 」環己基的軸鍵η / s 2.04 環己基的赤道H's 1 · 7 〇及 1 · 8 9 C Η 2 - C Η 2 — C Η — Ν 2·00 及 2·17 C Η 2 — C Η 2 — C Η — Ν 4.75 CH2 - CH2- C Η 一 Ν 3 · 0 5 (遮蔽） 軸鍵Η 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -154- --------------------—訂- --------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284130
五 、發明說明（152) * 7 〇 (遮蔽） 軸鍵H i 7 7 7 8
^ ° C q ； 7 〇 ( b t ) 8 4 ( t ) 53 ] 7 6 J 0 7 2 8 V 8 5 J Ν - CH2 - CH2 — N N H - C Η 2 苯基一 S〇2 假定的移動Η# s及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝----- 訂---------· 5 :反式—N —〔2 -〔2 -〔 （4 一胺基環己 基）胺基〕—9 一環戊基一 9H —嘌呤一 6 一基〕胺基〕 乙基〕〜1 一甲基一乙烷磺醯胺二氫氯酸鹽 1 —: N —〔2 —〔 （2 — 氯一 9 一環戊基一 9H — 嘌 呤一 6〜基）胺基〕乙基〕一甲基一乙烷磺醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 依照實施例1 0階段1的方法，以2 8 0 m g之實施 例7階段1所得到的產物、4 m 1之二氯甲烷、〇 · 2 m 1之三乙胺及1 7 2mg之4 一甲基一苯磺醯氯（取代 4 -甲基-苯磺醯氯）開始反應，在周溫下，將反應介質 攪動3 0分鐘。然後，添加2 m 1的水，接著用3 X 5 m 1之二氯甲烷萃取，用5 m 1之飽和的氯化鈉淸洗，予 以乾燥及蒸發，先在5 m的乙醚中漿化，再以5 m 1的 戊烷漿化，然後，進行分離及乾燥。在進行矽膠層析（以 7〇/ 3 0比例之二氯甲烷/ C η 3 C N爲洗提劑）後，可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -155- 1284130 A7 ___B7___ 五、發明說明（153) 得到1 1 5 m g之成米黃色固體的預期產物。 階段2 :反式—N -〔2 -〔2 -〔 （4 —胺基環己基） 胺基〕一 9 一環戊基—9H -嘌呤一 6 -基〕胺基〕乙基 〕一 1 一甲基一乙烷磺醯胺二氫氯酸鹽 依照實施例1 0階段2的方法，以1 5 7 m g之前述 階段1所得到的產物及3 1 5 m g之反式一 1，4 一二胺 基環己院開始反應，且在約1 4 0 °C的溫度下，將反應介 質加熱約3小時3 0分鐘。然後，將溫度降低至8 0 °C， 趁熱先後添加5 m 1的乙酸乙酯及5 m 1的水。讓反應介 質回到周溫，接著，用2 x5m 1的乙酸乙酯萃取、用5 m 1之氯化鈉的飽和水溶液淸洗，然後予以乾燥。以矽膠 層析（使用80/15/1·5·5比例之二氯甲烷/甲 醇/氫氧化銨爲洗提劑）進行純化後，添加5 m 1之 1 · 4 N氫氯酸/乙醇，讓反應介質結晶析出，接著予以 過濾、用5 m 1的乙醚漂洗並在真空下乾燥。如此可得到 98mg之呈白色固體的預期產物。 ~ --------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再壤寫本頁)
R Μ Ν 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 〇 S Μ D 於： 3 2 9 9 3 3 5 d m m m Η c Η c Η Η 2 2 c c I IH HI c c Η Η 3 3 s 〆 H 鍵 軸 tuii 的 基 己 環 6 〇 2 Η 道 赤 的 基 己 環 H c 的 基 己 環 及 s 〇 9 1-1 及 γΉ 7 Η c Η c
Ν I Η C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -156- 1284130 Δ7 ___—__ B7 五 4 發明說明（154) .〇 〇 及 2 · 1 7• 7 6 ( m ) .〇 5 (遮蔽） .7 3 (遮蔽） • 2 9 ( t ) C Η 2 - C Η 2 - C Η - Ν C Η 2 — C Η 2 — C 1L 一 Ν 軸鍵Η 4 軸鍵Η i 8 8 76(m) 」N- CH2- CH2-N 9 4 N 1L〜C Η 2 〆 s 之一 0 4 8
假定的移動Η，s及CH Ν (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 訂---------· 眚施例 5 6_:反式 一2 -〔 〔 〔2 -〔 〔2 —〔 （4 一胺 基環己基）胺基〕〜9一環戊基一9Η-嘌呤一6-基〕 胺基〕乙基〕胺基〕磺醯基〕苯甲酸乙酯的二氫氯酸鹽 依照實施例4 5階段1的方法，使用2 —（氯磺醯基 )一苯甲酸甲酯取代〇一氯磺醯基苯甲酸乙酯。使用如此 所得到的產物爲起凫物，依照實施例4 5階段2的方法、 可得到預期的產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例5 7 :反式一 Ν —〔2 -〔 （4 一胺基環己基）胺 基〕一 9 —環戊基一 9Η —嘌呤一 6 —基〕—苯甲酶胺〜 氫氯酸鹽 依照實施例8階段1的方法，使用苯磺醯胺的处 醯胺。使用如此所得到的產物爲起始物，依照實施# % 例 δ 1¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -157- 1284130 A7 ---—---- 五、發明說明（155) IS 2的方法，可得到預期的產物。 8 ••反式一 3 — ( (2 — ( (4 -胺基環己基） 胺基）一 9 一環戊基—9H 一嘌呤一 6 一基）胺基）—苯 甲酸二氫氯酸鹽 依照實施例6階段1的方法，在周溫下，導入2 5 7 m g之實施例1階段1所得到的產物、4 m 1之丁醇及 1 8 lmg之3 —胺基苯甲酸甲酯，並在約1 0 〇°C的溫 度下，將反應介質加熱5小時，接著進行蒸發、於乙醚中 漿化，然後，進行乾燥。 如此可得到3 5 2 m g之呈破裂白色晶體的預期產物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) > c
光 R m L C 〇 2 _—i 2 u 7 N 1 It 〇 c c
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〇 s M D 於 rv R M 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m /* 2 7 \)ym /l\ 9 8 m r\ t—H o 2 2 9 m s /(V 8 8 3 m /l\ 7 8 4 2 5 8
H c 狀. 環L 的 2 基〇 戊 c 環 I s
Η c 的 基 戊 環 Η c I N N H H c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 -158- 1284130 A7 B7 五、發明說明（156)
7 · 5 1 ( t ) Η 5 7 · 6 8 ( d ) Η 6 8 · 1 3 ( b d ) Η 4 8 · 5 6 ( b s ) H 2 1 0 · 5 8 ( s ) N H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :反式一 3 —（（2 -（（4 一胺基環己基）胺基 )一9一環戊基一9H—嘌呤一6—基）胺基）一苯甲酸 二氫氯酸鹽 依照實施例6階段2的方法並使4 0 0 m g之反式一 1，4 一二胺基環己烷的溫度達到約1 5 0 °C，添加 2 6 0 m g之前述階段1所得到的產物；將反應介質攪拌 5小時，然後，在周溫下靜置一整晚。然後，添加5 m 1 之水’接著，用4 0 m 1的乙酸乙酯萃取，添加1 〇 m 1 的甲醇’然後，乾燥、過濾及蒸發至乾。將反應介質納入 4 m 1之在乙醇中的氫氯酸（1 · _ 4 N )及2 0 m 1甲醇 ，接著，蒸發至乾、於5 m 1的乙醚中漿化並在約6 0 °C 的溫度下乾燥。如此可得到7 3 m g之呈米黃色固體的預 期產物。 N M R (於 D M S 〇） 1 · 4 0 ( m ) η 1.52( m) 4 H 」環己基的 1 . 7 1 ( m ) 2 Η 1 . 9 1 ( m ) 2 Η 環己基的CH2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線隊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -159- 1284130 A7 五、發明說明（157) 2 4 7 7 8 〇 4 ( m ) 1 9 ( m ) 〇 4 ( m ) 9 8 ( b s ) ”（b t ) 8 2 ( m ) 5 0 ( t ) 6 7(d) 〇 6 ( b s )
2 H 4 H 4 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H > 3 H
N 8 ·
H
H 假定的移動Η / s 8·44 — 8·83 — 10.58 奮施例5 9 :反式—3 —〔 〔2 -〔 （4 一胺基瓌己基） 一胺基〕一 9 —環戊基一 9H —嘌呤一 6 -基〕胺基〕一 苯甲酸乙酯的二氫氯酸鹽 / 階段 3 —〔 （、2 — 氯一9 一環戊基一 9H — 嘌 11令一 έ 一基）胺基〕一苯甲酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 在周溫下，導入257mg之.實施例階段1所得到的 產物及2 0 Omg之3 —胺基苯甲酸乙酯，在攪動的同時 ，將反應介質浸在溫度爲約1 〇 0 °C的浴中6小時3 0分 鐘，然後，讓其回到周溫，接著進行分離及用乙醚漂洗， 然後，在減壓下乾燥。如此可得到3 6 4 m g之預期產物 -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1284130 B7 五、發明說明（158) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階 段 2 反 式 一 3 一 ( ( 2 一〔 ( 4 一胺基 環 己 基 ) 一胺 基 — 9 — TSB 戊 基 — 9 Η — 嘌呤 — 6 一基〕 胺 基 一 苯甲 酸 乙 酯 的 二 氫 氯1 酸丨 鹽 令 4 0 0 m g 之‘ 反 式 — 1， 4 一 二胺基 環 己 烷 的 溫度 達 到 1 4 0 °c 然 後 ， 添 加 2 7 0 m g之前 述 階 段 1 所得 到 的 產 物 將 反 應 介 質 攪 動 5小 時 > 然後， 讓 其 回 到 周溫 〇 然 後 y 添 加 1 5 m 1 的 水 ，接 著 用二氯 甲 烷 萃 取 、用 水 淸 洗 並 乾 燥 0 蒸 除 溶 劑 y 在矽 膠 上 對殘留 物 進 行 層 析（ 使 用 甲 醇 / 氫 氧 化 銨 ( 9 8 /2 ) 爲 洗提劑 ) 〇 將 殘 留物 納 入 乙 醇 中 0 用 1 * 4 Ν 之 氫氯 酸 於 乙醇中 的 溶 液 進 行鹽 化 5 並 在 約 6 〇 °C 的 溫 度 下 ，將 所 得 到氫氯 酸 鹽 乾 燥 。如 此 可 得 到 1 5 6 m g之預; 朗產物 〇 N Μ R ( 於 D Μ S 〇： ) 1 • 3 5 (t ) 3 Η ，4 .3 5 ( Q ) 2 Η C〇2 !-( ：Η 2 - C Η 3 1 • 4 3 ( m ) 4 Η 環己基 f的 軸鍵C Η 2 〆 S 1 • 7 1 (m 1 )- 1 • 9 1 (m ) - 2 · 0 6 (遮蔽）- 2 • 2 〇 (m) 環戌 :基的C Η 2 2 • 〇 7 ( m ) Η 環己基 :的 赤道C Η 2 3 ♦ 〇 0 ( S ) 1 Η 5 Η 4 軸鍵 3 • 7 〇 ( t ) 1 Η 5 Η 1 軸寄 4 • 8 4 ( m ) 1 Η 環戊基 丨的 C Η_ 7 • 5 3 ( t ) 1 Η y Η 5 7 6 8 ( d t ) 1 Η Η 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -161 - A7 1284130 _B7 五、發明說明（159) 8 _ ,〇 9 ( b s )< 3 H N = C 1L+ 移動 H / s 8 . .3 2 ( t ) 1 H， H 2 8 ‘ .3 7 ( d ) 1 H， H 6 8 . .8 9 L 0 • 71 移動H / s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例6 0 :反式一 4一（ （2 -（ （4 一胺基一環己基 )胺基）一 9 —環戊基一 9 H -嘌呤一 6 —基）胺基）一 苯甲醯胺二氫氯酸鹽 階段1 : 4 —〔 （2 -氯—9 —環戊基一 9H —嘌呤一6 一基）胺基〕一苯甲醯胺 依照實施例6階段1的方法’在周溫下，導入1 9 3 m g之實施例1階段1所得到的產物、2 m 1之丁醇及 6 8 m g之4 一胺基苯甲醯胺，並在約1 0 〇 °C的溫度下 ，將反應介質攪動約2 0小時，接著，進行蒸發、在乙醚 中漿化，然後，進行乾燥。如此可得到1 7 0 m g之呈晶 體的預期產物。 / I R光譜N U J〇L· > =0 1653cm1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 共軛系統+芳族 1 6 1 6 ; 1 6 0 5 ; 1 5 5 5 ; 1517； 1491cm-1 NMR (於 DMS〇） 1 . 7 3 ( m ) 2 Η 1 . 9 0 ( m ) 2 Η 9 . 0 2 ( m ) 2 H 環戊基的 CH2's 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284130 A7 _ B7 五、發明說明（160) 2 . 1 9 ( m ) 2 Η 4 8 7 ( m ) 1 Η 環戊 基的C Η 8 4 3 ( s ) 1 Η Ν = C H 一 Ν _ 1 〇 .3 3 (s ) 1 Η 7 . 2 2 ( b s ) 假 定的 移動Η s 7 . 8 6 7 • 9 3 J - 苯基— C = 階 段 立： 反 式一 4 一（（ 2 - ((4 一胺基一環己基） 基）一 9 一環戊基一 9H —嘌呤一 6 —基）胺基）一苯甲 醯胺二氫氛酸鹽 依照實施例6階段2的方法，在周溫下，邊攪動邊導 入8〇〇mS之反式一1， 4一二胺基環己院，然後，在 約1 5 0 °C的溫度下，將反應介質加熱小時並添加2 4 9 m g之前述階段1所得到的產物。將反應介質攪動4小時 3 0分鐘，然後，讓其回到周溫。·然後，添加1 0 m 1的 水，接著，用1 0 ’m 1之含有2 5 %甲醇的二氯甲烷萃耳又 ，予以乾燥、過濾及蒸發至乾。將反應介質納入5 m 1的 乙醇中，添加2ml之1·4N氫氯酸/乙醇，然後，進 行蒸發。讓反應介質結晶，接著進行分離並用乙醇淸洗， 然後，在約6’ 0 t的溫度下乾燥。如此可得到2 0 7 m g 之呈無色晶體的預期產物 NMR (於 DMSO) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
五 1284130 A7 _ B7 發明説明（161) 2 2 2 4 7 8 8 8 4 3 1 6 〇 :環己基之CH2 /中的軸鍵H/s 〇 8 環己基之CH2/中的赤道H—s 7 5 ( ni ) 2 Η Q Β ( m ) 2 Η 2 Η 環基的CH2 2 Η 軸鍵Η 4 / 軸鍵Η i / 環戊基的彎角Η 〇 5 ( m ) 2 Ο ( m ) 〇 4 ( m ) 7 6 ( t t 8 4 ( m ) 〇 6 」一苯基一 10 移動Η / s及Η 28 8 (s ) ? 10 · 65(s)， 7 移動H / s -裝--------訂--I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 窨施例6 1_ ••反式一3 —〔〔〔之一〔（4 一胺基環己基 )一胺基〕一 9 一環戊基—9H -嘌D令一 6 -基〕胺基j 甲基〕一苯甲醯胺二氫氯酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 依照實施例6的方法，使用3 —甲基胺基苯甲醯胺來 取代在實施例6階段1所用的4 -胺基苯甲酸乙酯。然後 ，依照實施例6階段2的方法，可得到預期的產物。 實施例6 2 :反式—3 —〔 〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基 )一胺基〕一 9 —環戊基一 9H —嘌呤一 6 -基〕胺基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -164- 1284130
五、發明說明（162) 甲基〕苯甲酸乙酯的二氫氯酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照實施例1的方法，使用3 一（胺基甲基）一苯甲 酸乙酯的氫氯酸鹽來取代在實施例1階段2所用的4 一（ 胺基甲基）一苯甲酸甲酯的氫氯酸鹽。 复J拒例H :反式—N -〔2 -〔 （4 一胺基環己基）一 胺基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 —基〕一 5 -吡啶 -磺醯胺二氫氯酸鹽 階」爱1 .: N —〔 〔2 —氯—g -環戊基—gH 一嘌呤一 6 一基〕胺基〕一 3 -吡啶磺醯胺 依照實施例8階段1的方法，以5 1 4 m g之實施例 1階段1所得到的產物、8 m 1之二甲氧基乙烷（D Μ E )、78〇mg之碳酸鉋（CsC〇3)及316mg之3 -吼D定磺醯胺（取代苯磺醯胺）開始反應，在約1 〇 〇 〇c 的溫度下，將反應介質攪動約5小時3 〇分鐘，然後，讓 其在周溫下靜置一整晚。然後，添加4m 1之2 N氫氯酸 ，分離出所形成的沉澱，接著，用5 m 1的水漂洗並在氣 度爲約5 0 °C的真空下乾燥。如此可得到4 1 4 m g之呈 米黃色晶體的預期產物。 階段:反式一 N —〔2 -〔 （4 一胺基環己基）一胺基 〕一9 一環戊基—9H —嘿D令一 6 -基〕一 5 -卩比卩定一磺 醯胺二氫氯酸鹽 依照實施例8階段2的方法，令4 0 0 m g之反式一 本纸張尺度適帛巾@ @家標準（CNS)A4規格（21G X 297公g )""""""' ^ g ~" ▼裳--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284130 A7 B7 五、發明說明（163) 1，4 一二胺基環己烷的溫度達到1 4 0 °C，添加2 6 5 m g之前述階段1所得到的產物並將反應介質維持在該溫 度下3小時3 0分鐘。用9 8/2比例之甲醇/氫氧化銨 爲洗提劑，在矽膠上進行層析，然後，添加4 m 1的乙醇 並先後添加2ml的甲醇及4ml之1 . 4N氫氯酸/乙 醇，接著過濾出稍微不溶的部分，然後，蒸發至乾，於 1 0 m 1的乙醚中漿化並在溫度爲約6 0 °C的真空下乾燥 。如此可得到1 4 8 m g之呈棕色晶體的預期產物。 NMR (於 DMSO) 2 3 4 ( m ) 2 Η 5 Ο ( m ) 2 Η 6 8 ( m ) 2 Η 8 8 ( m ) 2 Η 〇5 (遮蔽） 06 環己基的赤道Η 環己基的軸鍵H / s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 4 7 .0 3 ( b s .5 9 ( b t .7 2 ( m ) .62 ( d d .3 3 ( d t .7 7 ( d d .12(d) .1 3 ( b s
1 H 1 H 1 H H 5 ^ 1 H 1 H H 2 ^ < 3 H 環戊基的C H 2 s 軸鍵H 4 軸鍵H i 環戊基的C H H 4 ^ H 6 ^
N C H — N + N H 2 ----訂--------- 2 2
H
假定的移動H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -166- 1284130 A7 ___B7___ 五、發明說明（164) 實施例6 4 :反式一 4二〔〔2 —〔 （4 一胺基環己基） 胺基〕一 9 一環戊基一 9H —嘌呤—6 -基〕胺基〕—丁 酸乙酯的二氫氯酸鹽 依照實施例1的方法’使用α 一胺基丁酸乙酯來取代 在實施例1階段2所用的4 一（胺基甲基）一苯甲酸甲酯 ，然後，以如是所得的產物爲起始物’依照實施例1階段 3所述者，進行反應。 實施例6 5 :反式一 4 一〔 〔9 一環戊基一 2 — 〔 〔4 一 〔〔（1， 1一二甲基乙氧基）羰基〕胺基〕環己基〕甲 基胺基〕一 9Η —嘌呤一 6 —基〕胺基〕一苯甲酸乙酯的 二氫氯酸鹽 依照實施例6階段2的方法，使用反式1 一（ NBOC) — 4— (Ν —甲基）環己烷來取代反式一 1， 4 一二胺基環己烷。依此方式，可·得到預期的產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例 施 實 基 胺 基 甲 基基 己胺 環3 基基 胺 I 1 6 4 | ( t 嘌 I I 2 H ( 9 C I I 基 4 戊 I 環 式 I 反 9 用 利 摧心 反 行 進 始 開 物 始 起 鹽爲 酸物 氯產 氫的 二 5 的 6 酯例 乙施 酸實 甲由 苯 式 方 此 依 Ο 護 保 的 胺 C 〇 B I N 除 去。 ’ 物 用產 作的 期 酸預 乙到 氟得 三可
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -167 - 1284130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（165) :反式—9 —環戊基一 N2 -（4 一羥基—4 一甲基環己基）—N6 —(苯基甲基）一 9H —嘌呤—2 ，6-二胺二氫氯酸鹽 依照實施例1的方法，使用苯甲胺來取代在實施例1 階段2所用的4 —(胺基甲基）一苯甲酸甲酯，且用1 一 甲基-反式一 1，4 一二胺基環己醇來取代在實施例1階 段3所用的反式一1， 4一二胺基環己烷。 實JIM 6 8 : N2 -（4 一胺基一 2 -羥基環己基）—9 一環戊基一 N6 —（苯基甲基）一9H —嘌呤一 2，6 — 二胺二氫氯酸鹽 依照實施例1的方法，用苯甲胺取代在實施例1階段 2所用之4 一（胺基甲基）一苯甲酸甲酯的氫氯酸鹽，且 用2-羥基一反式一1， 4一二胺基環己烷取代實施例1 階段3所用的反式一 1，4 一二胺基環己烷。 f施例6 9 : N 2 —（ 4 一胺基一 3 —羥基環己基）一 f 一環戊基一 N6 —(苯基甲基）—9H —嘌呤一 2， 6 — 二胺二氫氯酸鹽 依照實施例1的方法，用苯甲胺取代在實施例1階段 2所用之4—(胺基甲基）一苯甲酸甲酯，且用3—羥基 —反式一 1，4 —二胺基環己烷來取代在實施例1階段3 所用的反式—1，4 一二胺基環己烷。 用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284130 Α7 五、發明說明（166) 實施例7 __反式〜M2 — (4 —胺基一 3 -氟環己基） 9 環戊基—Ν6 —(苯基甲基）一 9η —嘌呤一 2， 6 -二胺二氫氯酸鹽 請 先 閱 讀 背 © 之 注 意 事 項 依照貫施例1的方法，用苯甲胺取代在實施例工階段 2所用之4—(胺基甲基）—苯甲酸甲酯，且用3 一氟基 一反式一 1，4 一二胺基環己烷來取代在實施例1階段3 所用的反式一 1，4 —二胺基環己烷。 ΜΜΛ7 1 ··反式〜2 —〔 （4 一胺基環己基）伸氧基〕 一 9 —環戊基—N〜、（苯基甲基）一 9H—嘌呤一 6 一胺 二氫氯酸鹽 依照實施例1的方法，用苯甲胺取代在實施例1階段 2所用之4 一（胺基甲基）一苯甲酸甲酯，且用反式一 1 ，4 一 B 〇 c —胺基環己醇來取代在實施例1階段3所用 的反式一 1，4 一二胺基環己烷並在氫化鈉（於二甲基甲 醯胺中）存在下，進行反應。 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施JI. 7—^ ： 4 —〔 〔9 一環戊基一 6 -〔（苯基甲基） 胺基〕一 9 Η -嘌呤一 2 -基〕胺基〕一環己酮二氫氯酸 鹽 以實施例4的產物爲起始物，在二鉻酸紕錠（P D C )存在下，於D M F中進行氧化，且依此方式，於矽膠上 進行過濾（使用二氯甲烷/甲醇：8 0/2 0爲洗提劑） 後，可得到預期的產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -169- !28413〇 Α7 Β7 五、發明説明（~ 實施例73 : 4 -〔 〔9 一環戊基一 6 -〔（苯基甲基） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 月女基〕一 9 Η -嘌啥一 2 —基〕胺基〕一環己酮二氫氯酸 鹽的〇一甲基肟 令實施例7 2的產物在回流的條件下，於乙醇中與〇 一甲基羥基胺反應，依此方式，可得到預期產物。 實施例7 4 ··反式一 Ν2 — (4 -胺基環己基）一 9 一環 戊基一 Ν6 -〔2 -〔 （3，4 一二氯苯基）一甲基〕— 乙基〕一 9 Η —嘌卩令—2，6 —二胺三氫氯酸鹽 階段 1 : 2 -氯一 9 一環戊基一 Ν -〔2 -〔〔 （3 -二 氯苯基）—甲基〕一胺基〕一乙基〕一 9Η —嘌呤一 6 -胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2 8 1 m g之實施例7階段1所得到的產物、4 ml之甲醇、〇.2ml之3，4 —二氯一苯甲醛及 0 · 2 m 1之乙酸混合在一起，將反應介質攪動2小時 30分鐘，添加0·lg之NaBHsCN且在周溫下，予 以攪動1小時。蒸P余溶劑，對殘留物進行矽膠層析（以二 氯甲烷/甲醇/氫氧化銨（9 5/0 · 5/0 · 3 3)爲 洗提劑），可得2 7 8 · 4 m g之預期產物。 階段2 :反式一 N 2 -（ 4 一胺基環己基）一 9 一環戊基 一 N6 —〔2 -〔 〔 （3，4 —二氯苯基）一甲基〕.一乙 基〕一 9 Η -嘌呤一 2，6 -二胺三氫氯酸鹽 - 170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1284130 A7 ι\ί __B7______ 五、發明說明（168) 將2 7 8 m g之前述階段1所得到的產物、4 m 1之 丁醇及3 6 Omg之反式一 1，4 —二胺基一環己烷混合 在一起，在1 4 〇 °C下’將反應介質加熱約1 0小時’讓 其回到周溫，接著’進行蒸發’對殘留物進行矽膠層析（ 以二氯甲院/甲醇/氫氧化錢（8 5/1 5/1 · 5 )爲 洗提劑），可得到93mg的產物，用1·4N之氫氯酸 /乙醇溶液，予以鹽化。可得到1 1 5 m 2之預期產物。 N M R (於 D M S 〇）_ 1 · 36 (m)_l · 49 (m)環己基的軸鍵H / s 1.71 (m) -1 · 9〇（m) -2 · 04 (m) 環戊基的C Η 2 2 . 0 5 ( m ) 環己基的赤道H s 3 . 0 2 ( b s ) 1 Η H 4
3 . 2 5 ( t ) 2 H-3 . 9 0 ( b s ) 2H C H 2 - N / s 3 · 6 9 (假定的遮蔽） 軸鍵Η χ 4 . 2 4 ( b s ) " 2 Η N - C .¾丄一苯基 —裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 \1/ d \)/ \ί/ SΗ md d d b 1 Γν Γν Γ\ Γν Γν7 3 6 7 7 3 0 7 5 6 8 9 4 4 7 7 7 7 9
Ji Ji ΤΗΧ T^i ΤΗΧ ΤΗΧ Thx TF ΤΗΧ Thx CN3 τχ IX γ-Η οο Η c 的 基 戊。 b 3 Η 環 Η Η Η Ν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -171- 1284130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（169) :反式一 N2 —（4 一胺基環己基）一 9 —環 -〔2 —〔 〔 〔4 一（三氟甲氧基）一苯基〕 —甲基〕一胺基〕一乙基〕一 9H —嘌呤一 2， 6 —二胺 三氫氯酸鹽 : 2 —氯—9 —環戊基一 N —〔2 -〔 〔 〔4 —( 三氟甲氧基）一苯基〕—甲基〕一胺基〕一乙基〕一 9H 一嘌呤一 6 —胺 將2 8 1 m g之實施例7階段1所得到的產物、4 ml之甲醇、〇 · i6ml之4 一三氟甲氧基一苯甲醛及 Q · 2m 1之乙酸混合在一起，將反應介質攪動2小時 30分鐘，添加〇·ig之NaBH3CN且在周溫下，予 以攪動1小時。蒸除溶劑，對殘留物進行矽膠層析（以二 氯甲烷/甲醇/氫氧化銨（95/0·5/0.33)爲 洗提劑），可得1 2 9 m g之預期產物。 1段2 ·:反式一 N2 — (4 -胺基環己基）一 9 一環戊基 一 N6 —〔2 — 〔、、〔 〔4 一 （三氟甲氧基）一苯基〕一 _ 基〕一胺基〕一乙基〕一9H—嘌呤一2， 6-二胺三氫 氯酸鹽 將1 2 9 m g之前述階段1所得到的產物、4 m 1之 丁醇及170mg之反式一1， 4〜二胺基一環己烷混合 在一起’在1 4 0 °C下，將反應介質加熱約5小時，然後 ，讓其回到周溫。在進行蒸發後，對殘留物進行矽膠層析 (以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨（8 5/1 5/1 · 5 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） |裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -172 - 1284130 A7 B7 五、發明說明（170) 爲 洗 提 劑 )， 可 得到9 3 m g 的 產物 ，用 1 .4 N 之氫 氯 酸 / 乙 醇 溶液 ，予以鹽化 。可得到6 5 m g 之 預期產物。 1 _M 丄 於D Μ s〇） 1 • 3 9 (m ) - 1 · 5 3 ( m ) 4 H 環 己基的軸鍵 Η s 1 參 7 2 (m ) -1 · 8 9 ( m ) - 2 · 1 7 ( m ) 環 戊 基 的 C Η 2 2 • 〇 6 4 Η 環 己 基 的 赤道H 〆 s 3 • 0 3 (b s ) 1 Η H 4 3 • 1 7 (t ) 4 Η -4 · 0 0( b s ) 4 H C Η 2 - -Ν ^ S 3 • 7 3 (遮薇 ) 1 Η 軸鍵 H 1 4 • 2 7 (s ) 2 Η N — C H 2 - -苯基 4 • 7 6 (m ) 1 Η 環戊 基 的 c Η 7 • 3 8 - 7 , .75 A A 一 B B ^ F 3 C - 0 - 苯 基- - C Η 2 8 • 2 0 (s ) 1 Η _N = C Η 8 • 0 9 <^2 Η N H 2 8 0 5 一 9 , .e )2 N H s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例7 fi ••反式一 N2 — (4 -胺基環己基）一 9 一環 戊基一 N6 — 〔2 — 〔 〔 （3， 5 —二氯苯基）一甲基〕 一胺基〕一乙基〕一 9H -嘌呤一 2， 6 -二胺三氫氯酸 鹽 階段 1 : 2 —氯一 9 一環戊基一 N —〔2 —〔 〔 （3， 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -173- 1284130 A7 B7 五、發明說明（171) 一二氯苯基）一甲基〕一胺基〕一乙基〕一 9H —嘌呤一 6 -胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2 8 1 m g之實施例7階段1所得到的產物、4 ml之甲醇、0 · 6ml之3， 5 —二氯一苯甲醛及 〇 · 2 m 1之乙酸混合在一起，將反應介質攪動2小時 30分鐘，添加0 · lg之NaBH3CN且在周溫下，予 以攪動1小時。蒸除溶劑，對殘留物進行矽膠層析（以二 氯甲烷/甲醇/氫氧化銨（95/0·5/0·33)爲 洗提劑），可得1 1 9 m g之預期產物。 階段2 :反式—N2 -（4 —胺基環己基）一 9 一環戊基 一N6-〔2—〔〔（3， 5—二氯苯基）一甲基〕一胺 基〕一乙基〕一 9H —嘌呤一 2，6 —二胺三氫氯酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1 1 9 m g之前述階段1所得到的產物、4 m 1之 丁醇及15 5mg之反式—1，4 一二胺基一環己烷混合 在一起，在1 4 0 °C下，將反應介質加熱約5小時，再次 加入155mg之反式一 1，4 一二胺基環己烷，再在 1 4 0 °C下，將反應介質加熱3小時，然後，讓其回到周 溫。進行蒸發後，對殘留物進行矽膠層析（以二氯甲烷/ 甲醇/氫氧化銨（85/15/1· 5)爲洗提劑），可 得到1 7 · 3 m g的產物，用1 · 4 N之氫氯酸/乙醇溶 液，予以鹽化。可得到2 3 · 8 m g之預期產物。 NMR (於 DMSO) 1.38( m) -1.51 (m) 4 Η 環己基的軸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 -174- 1284130 A7 B7 五 發明說明（172) 2 鍵H〆s 7 1 (m )~ 1 . 9 1 (m )- 2 · 1 6 ( ^ 環戊基的 C Η 2 " s (m ) 環己基的赤道Η # s 〇 〇 b s 7 (遮蔽） 4 4 7 7 8 ^ b ( s ) 7 6 ( m ) 5 9 ( t ) 7 0(d) 〇 3 ( b s ) - 8 N H ^ s 1 6 ( s ) 1 H 9 7 H i 2 H 1 H 1 H 2 H 4 0 N =
H b s N - C H 2 -苯基 環戊基的C Η Η a Η b ^ s b s ) ~ 9 . 6 0 (bs
C H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 實施例7 7 :反式一 N2 —（4 一.胺基環己基）一 9 一環 戊基一 N6 —〔2、一〔〔 （4 一氟苯基）—甲基〕一胺墓 〕一乙基〕一 9 Η —嘿π令一 2，6 —二胺二氫氯酸鹽 墮段 1 .: 2 - 氯一 9 —環戊基-Ν —〔2 —〔（ （4 一氟 苯基）一甲基〕一胺基〕一乙基〕一 9Η —嘌呤一 6 —胺 將2 8 1 m g之實施例7階段1所得到的產物、4 ml之甲醇、〇 · 15 ml之4 一氟甲氧基一苯甲醛及 〇· 2 m 1之乙酸混合在一起，將反應介質攪動2小時 3 ◦分鐘，添加0 . lg之NaBHsCN且在周溫下，予 ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -175- 1284130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（173) 以ί*動1小時。蒸除溶劑，對殘留物進行矽膠層析（以二 氯甲院/甲醇/氫氧化銨（95/0·5/0·33)爲 洗提劑），可得230mg之預期產物。 :反式一 N2 -（4 一胺基環己基）一 9 一環戊基 —N6〜〔2 —〔〔 （4 —氟苯基）一甲基〕一胺基〕一 乙基〕〜9H-嘌昤一2， 6—二胺三氫氯酸鹽 將2 〇 〇 m g之前述階段1所得到的產物、4 m 1之 丁醇及4 0 0 m g之反式一 1，4 一二胺基—環己烷混合 在一起，在1 4 0 t下，將反應介質加熱約1 6小時，讓 其回到周溫。.進行蒸發後，對殘留物進行矽膠層析（以二 氯甲烷/甲醇/氫氧化銨（85/15/1·5)爲洗提 劑），可得到5 4 m g的產物，用1 · 4 N之氫氯酸/乙 醇溶液，予以鹽化。可得到5 7 · 7 m g之預期產物。 NMR (於 DMSO) 1.39(m) - 1.53(m) 4 Η 環己基的 軸鍵H / s 1 .71 (m) — Γ’·9〇（m) —2 · 17 (m) 環 基的C Η 2 / s 2 · 0 5 ( m ) 4 H 環己基的赤道Η # s 3 . 0 2 ( b s ) 1 Η H 4
3 . 2 5 ( b t ) 2H_3.99(bs)2H C H 2 - N s 3.74 1 Η H i 4 . 2 2 ( s ) 2 Η N— C H 2 -苯基 I裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -176- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1284130 A7 ___ B7 五、發明説明（174)
4 .7 7 ( m ) 1 H 環戊基的C H 7 .2 2 ( b t ) 2 H H b " s 7 .6 6 ( d d ) 2 H H a ^ S 8 .0 9 ( b s ) > 2 H N H 8 .2 2 ( s ) 1 H jsj = C H
8 . 6 〇 ( b s ) 1H-9 . 54 (bs) >1H N H 實施盤••反式一 N 2 -（4 一胺基環己基）—9 —環 戊基一 N6 —〔2 —〔〔 〔4—(三氟甲基）一苯基〕一 甲基〕一胺基〕一乙基〕一9H—嘌呤一2， 6—二胺三 氫氯酸鹽 階 I受 L,: 2 - 氯一 9 一環戊基一 N -〔2 —〔 〔 〔4一（ 三氟甲基）一苯基〕一甲基〕一胺基〕一乙基〕—9H — 嘌呤一 β —胺 將2 8 1 m g之實施例7階段1所得到的產物、4 ml之甲醇、〇 · 19ml之4 一_•三氟甲基一苯甲醒及 〇.2 m 1之乙酸混合在一起，將反應介質攪動2小時 " 30分鐘，添加〇· lg之NaBHsCN且在周溫下’予 以攪動1小時。蒸除溶劑’對殘留物進行矽膠層析（以二 氯甲烷/甲醇/氫氧化銨（95/0 · 5/0 · 33)爲 洗提劑），可得1 4 6 m g之預期產物。 階段；2 :反式一N 2 -（4 一胺基環己基）一 9 —環戊基 一 N6 — 〔2 — 〔 〔 〔4 —(三氟甲基）一苯基〕一甲基 ▼裝----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 禮丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -177- 1284130 A7 B7 五 、發明說明（175) 酸鹽 基〕一乙基〕〜 9H —嘌呤一 2，6 -二胺三氫氯 將 丁醇及 在一起 鐘，然 膠層析 對所得 N MR 1 · 3 1 . 7 C Η 2 2 2 0 m g之前述階段1所得到的產物、4 ^ 1之 57 11112之反式一1，4一二胺基一環己烷混合 ’在1 4 0 °C下，將反應介質加熱約5小時3 〇分 後’讓其回到周溫。進行蒸發後，對殘留物進行矽 (以二氯甲院/甲醇/氫氧化銨（8 5/1 5/ )爲洗提劑），用1 . 4 N之氫氯酸/乙醇溶液， 的產物進行鹽化。可得到6 6 m g之預期產物。 J於D M S〇 9 一 1·53 環己基的軸鍵H^s 0-1.90-2.02-2.16 環戊基的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 2 · 8 4 - 3 · 0 43 · 2 9 -4 · 0 0 3，5 5 - 3 · 7 3 4 · 3 4 ( s )4.76 7 · 7 6 - 7 8 5 8· 0 7-8.43 - 8 環己基的赤道H / s Η 4 C Η 2 — Ν / s 軸鍵Η i N - C Η 苯基 環戊基的C Η F 3 C -苯基 移動Η / s 實施例7 9 :反式一 N2 —（4 一胺基環己基）一9 一環 戊基一 N6 -〔2 —〔 〔 （3 —氯苯基）一甲基〕一胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -178- 1284130 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（176) 〕一乙基〕—9H —嘌呤一 2，6 -二胺三氫氯酸鹽 階段_.1 : 2 —氯—N —〔2 —〔 〔 （3 —氯苯基）一甲基 〕一胺基〕—乙基〕一 9 —環戊基一 9H —嘌呤一 6 —胺 將2 8 1 m g之實施例7階段1所得到的產物、4 ml之甲醇、〇 · 2ml之3 —氯一苯甲醛及〇 · 2ml 之乙酸混合在一起，將反應介質攪動2小時3 0分鐘，添 加0 · lg之NaBHsCN且在周溫下，予以攪動1小時 。蒸除溶劑，對殘留物進行矽膠層析（以二氯甲烷/甲醇 /氫氧化錢（9 5/0· 5/0· 3 3)爲洗提劑），可 得17 2mg之預期產物。 階段2 :反式一 N 2 —（ 4 一胺基環己基）一 9 一環戊基 一 N6 -〔2 -〔 〔 （3 —氯苯基）一甲基〕一胺基〕一 乙基〕一9H—嘌呤一2， 6—二胺三氫氯酸鹽 將1 1 1 m g之前述階段1所得到的產物、4 m 1之 丁醇及3 1 2 m g之反式一 1，4 一二胺基一環己烷混合 在一起，在1 4 0 t下，將反應介質加熱約5小時3 0务 鐘，然後，讓其回到周溫。進行蒸發後，對殘留物進行矽 膠層析（以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨（8 5/1 5/ 1 · 5 )爲洗提劑），可得到9 2 · 7 m g的產物，用1 • 4 N之氫氯酸/乙醇溶液，予以鹽化。可得到6 8 m g 之預期產物。 NMR (於 DMSO) 1 . 3 8 ( m ) - 1 . 5 2 ( m ) 4 Η 環己基的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -179 - 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（177) 軸鍵H / s 1 · 71 (m) -1 . 90 (m)-2 · 15 (m) 環戊 基的C Η 2 / s 2 . 0 5 ( m ) 4 H 環己基的赤道H^s 3 . 0 4 ( b s ) 1 Η H 4 3.26(bt) - 3.98(bs) C H 2 - N ^ s 3 · 7 2 (遮蔽） 軸鍵H i 4 · 2 5 ( s ) 2 H C H 2 -苯基 4 . 7 6 ( m ) 1 H 環戊基的CH 7 . 4 5 ( m ) 2H 及 7.55(m) lHHb，Hc 及H d 7 . 7 0 ( b s ) 1 H Ha· 8.04(bs)>2H - 8.38(bs) 1 H - 9 . 5 3 (b s ) > 1 Η N H 8 . 1 5 ( s ) 1 H C H = N 實施例8 0 :反式—N2 -（4 一胺基環己基）一 N6J [(1, 1 / 一聯苯基）—4 —基〕一 9 一環戊基一 9H 一嘌呤一 2，6 —二胺二氫氯酸鹽 階段1 : 2 —氯一 N -〔 （ 1， 1 / 一聯苯基）—4 一基 〕一 9 —環戊基一 9H -嘌呤—6 —胺 在周溫下，導入2 5 7 m g之實施例1階段1所得到 的產物及2 0 3 m g之4 一胺基聯苯且在1 0 0 °C的浴中 ，將反應介質攪動5小時3 0分鐘，然後，讓其回到周溫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -180- 1284130 A7 __B7____ 五、發明說明（178) ，接著進行分離，用乙醚淸洗，然後，在減壓下乾燥。如 此可得到3 2 8 m g之預期產物。 階段2 ：反式一 N2 -（4 一胺基環己基）—N6 —〔（ 1， 1# 一聯苯基）一4 一基〕—9 一環戊基一 9H -嘌 呤一2， 6-二胺二氫氯酸鹽 令342mg之反式一1, 4一二胺基環己烷的溫度 達到約1 5 0 °C，然後，添加2 3 4 m g之前述階段1所 得到的產物，在1 4 0 °C下，將反應介質攪動9小時3 0 分鐘，然後，讓其回到周溫。接著，添加1 0 m 1的水， 然後，用二氯甲烷萃取，進行乾燥、蒸除溶劑，在矽膠上 對殘留物進行層析（洗提劑：甲醇/氫氧化銨9 8 / 2 ) ，將其納入5 m 1之氫氯酸的乙醇溶液中，接著，蒸發溶 劑，於乙醚中漿化，於6 0 °C的減壓下乾燥，可回收得 9 3 m g之預期產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 \)/ 〇 S Μ D 於 R Μ Ν
Ν)/ \)/m m /fvv /(\ 2 2 4 7 τ—Η ι—I
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的 基 s 戊 '環 Η 道 赤 的 Η 基 4 己 環 \iym 1—I s 3 3 s t Η Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -181 - 1284130 Α7 Β7 五 4 、發明說明（179) 7 . 4 4 m Η 環戊基的C Η Η 〇 7 · 4 6 ( b t ) 2 Η H，s 7-69(bd) - 8.07(bd) 4HAA H a - S +苯基
B B 0 7
H 8 . 0 · 6 6 ( b
一 N H H C JL— C = N N H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 竄:反式一 4 —〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基） 一胺基〕一 9 一環戊基一 9H —嘌呤一 6 -基〕一胺基〕 一苯乙腈二氫氯酸鹽 ^1^:4一〔（2-氯一9一環戊基一9 11一嘌呤—6 一基）—胺基〕一苯乙腈 在周溫下，將2 5 7 m g之實施例1階段1所得到的 產物加至4m 1之正丁醇及1 5 9. mg之4 一胺基苯基乙 腈中’且在1 0 0、°C的浴中，將反應介質攪動5小時3 0 分鐘’然後，讓其回到周溫，接著進行分離，用乙醚淸洗 ’然後，在減壓下乾燥。如此可得到2 9 6 m g之預期產 物。 階段2 :反式—4 —〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基）—胺 基〕一 9 一環戊基一 9 Η -嘌卩令—6 -基〕胺基〕苯乙腈 二氫氯酸鹽 ----訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -182- 1284130 Α7 Β7 五、發明說明（_) 令 6 8 4 m g 之 反: 式 一 達到約 1 4 0 t： 然 後 添 得到的 產 物 ，在 1 4 〇( 下 後， |讓 其 回 到周 溫 ο 接: 著 二氯甲 院 萃 取， 進 行 乾: m 進行層 析 ( 洗提 劑 ; 甲j 酵 / 入E )m 1 之 氫氯 酸 的 乙j 醇 溶 醚中漿 化 於6 〇 °C 的: 減 壓 之預期 產 物 0 Ν M R ( 於 DM s 〇 ) 1 _ • 4 6 ( m ) 1 . .7 2 ( m ) -1 • 9 1 ( 2 . .〇 8 ( 遮蔽 ) 2丨 .2 1 ( m ) 8 Η 2 .〇 9 ( m ) 3 .0 2 ( b s ) 3 .7 1 ( b t ) 3 .9 8 ( s ) 2 Η 4 • 8 4 7 • 3 6 -7 ·〔 )7 'A ‘ A 〆 Β 8 •〇 6 ( b s ) 3 Η 8 • 8 1 ( s ) 1 Η 1 ( 〕· 4 6 (b s ) ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1，4 一二胺基環己烷的溫度 力口 2 1 1 m g之前述階段1所 ’將反應介質攪動6小時，然 添加1 0 m 1的水，然後，用 蒸除溶劑。在矽膠上對殘留物 氫氧化銨9 8 / 2 )，將其納 液中，接著，蒸發溶劑，於乙 下乾燥，可回收得1 9 9 m g 環己基的軸鍵Η / s m ) 環戊基的C Η 2 / s 環己基的赤道Η > s .軸鍵Η 4 軸鍵Η ζ 苯基—C Η 2 - C Ν 環戊基的C Η Β ^ 苯基 一 Ν Η C 1= Ν 1 Η Ν Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -183- 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（181) 實施例8 2 :反式—N2— (4 —胺基環己基）一 9 一環 戊基一 N6 -〔4— (4 一嗎福啉基）—苯基〕—9H -嘌呤一2， 6-二胺二氫氯酸鹽 階段1 : 2 —氯一 9 —環戊基一 N —〔4 一（4 一嗎福啉 基）苯基〕一 9H —嘌呤一 6 -胺 在周溫下，將2 5 7 m g之實施例1階段1所得到的 產物加至4 m 1之正丁醇及2 1 4 m g之4 一嗎福啉基苯 胺中，且周溫下，將反應介質攪動2 4小時。在進行分離 及用乙醚淸洗後，在5 0 °C的減壓下乾燥。如此可得到 286mg之預期產物。 階段__2 :反式一 N2 -（4 一胺基環己基）一 9 一環戊基 一 N 6 -〔 4 一（ 4 一嗎福啉基）—苯基〕一 9 Η -嘌啥 一2， 6-二胺二氫氯酸鹽 令8 0 0 m g之反式—1，4 一二胺基環己烷的溫度 達到約1 4 0 °C ’然後，添加2 S 6 m g之前述階段1所 得到的產物，在1、’4 0 °C下，將反應介質攪動6小時，無 後’讓其回到周溫。接著，添加1 5 m 1的水，然後，用 二氯甲烷萃取，進行乾燥、蒸除溶劑。在矽膠上對殘留物 進行層析（洗提劑：甲醇/氫氧化銨9 8 / 2 )，將其納 入4 m 1之氫氯酸的乙醇溶液中，接著，蒸發溶劑，並於 5 0 °C的減壓下乾燥，可回收得1 4 3 m g之預期產物。 NMR (於 DMSO) 1 · 4〇（m ) - 1 · 5 4 0 ( m ) 環己基的軸鍵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------1 --------1 ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -184- 1284130 A7 B7 五、發明說明（182) H / s 1.72(m) - 1.91(m) 環戊基的C K_2_ / s 環己基的赤道H / s 軸鍵H 4 C H 2 - N / s 軸鍵H i C H 2 -〇 / s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 . Ο 7 ( m ) 8 Η 2.21 ( m ) 2 · Ο 7 ( m ) 4 Η 3 . Ο 2 ( b s ) 3 · 2 Ο ( m ) 4 Η 3.71 ( t t ) 1 Η 3.81 ( m ) 4 Η
環戊基的c jl B B / 苯基 4 6 ( b s ) 1 H C N 4 · 8 3 ( m )
7.10-7.77 A A 8 · 1 2 ( b s ) 3 H - 1 〇
N H / s 及 N H 2 / s 8 . 7 8 ( s ) 1 H 實施例8 :反式一 4 一〔〔 2 〔（4 一胺基環己基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —胺基〕—9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 -基〕-胺基j -苯甲腈二氫氯酸鹽 階段1 : 4 一〔 （2 —氯一 9 —環戊基—9H —嘌呤—6 一基）胺基〕一苯甲腈 在周溫下，將1 · 0 3 g之實施例1階段1所得到的 產物加到1 4m 1之正丁醇及5 6 7mg之4 一胺基苯甲 腈中，並在1 0 0 °C的浴中，將反應介質攪動7小時，接 著，進行部分濃縮、分離及用乙醚淸洗，然後，在減壓下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -185- 1284130 A7 B7 3 g之預期產物 階段2 :反式一 4 一〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基）一胺 基〕一 9 一環戊基—9H -嘌呤一 6 -基〕一胺基〕一苯 甲腈二氫氯酸鹽 令2 g之反式—1，4 一二胺基環己烷的溫度達到 15 產物 後， 萃取 提劑 mg 酸的 減壓 N Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（183) 乾燥。如此可得到 0 °C，然後，添加1 · 1 8 g之前述階段1所得到的 ，在1 4 0 °C的溫度下，將反應介質攪動6小時，然 讓其回到周溫。添加3 0 m 1水，然後，用二氯甲烷 、進行乾燥及蒸發溶劑。對殘留物進行矽膠層析（洗 :甲醇/氫氧化銨98/2)，取出所得之130 產物，將其納入1 〇 m 1乙醇中，添加4 m 1之氫氯 乙醇溶液，接著進行分離、用乙醚淸洗及於5 0 °C的 下乾燥，可回收得1 4 4 m g之預期產物。 R (於D M S〇） 41 (m) -1 · 53 (m) 環己基的軸鍵H / s 7 2 ( m ) - 1'· · 9 1 ( m ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 0 3 ( m ) 2 . 1 8 ( m ) 2 . 0 7 ( m ) 3 . 0 4 ( b s ) 3 . 7 0 ( t t ) 4 . 8 1 ( m ) 7.76-8.2
8 H 4 H •1 H 1 H 1 H
環戊基的C / s 環己基的赤道H / s H 4 H i 環戊基的C H Η N -苯基 -186 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1284130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（
一 C N 8 · 0 3 ( b s ) 3H-10 . 55 (bs) Η Ν Η - s 8 · 6 〇 ( s ) 1 Η C Η = Ν 直··反式—N2 -（4 —胺基環己基）一9 一環 戊基—1^6-（4—硝苯基）一911一嘌呤一2，6-二 胺二氫氯酸鹽 —1__ · 2 - 氣 一 9 一 環戊基一 N -（4 一 硝本基）一 9H-嘌呤一6-胺 在周溫下，將2 5 7 m g之實施例1階段1所得到的 產物加到1 4 m 1之正丁醇及1 6 6 m g之4 一硝基苯胺 中’並在1 0 0°C的浴中，將反應介質攪動5小時3 0分 鐘’然後’讓其回到周溫，接著，進行分離並用乙醚淸洗 ，然後，在5 0 t的減壓下乾燥。如此可得到2 7 5 m g 之預期產物。 _ % ,· 階段:反式一 N2 -（4 一胺基環己基）一 9 —環戊基 一 N6— (4 —硝苯基）一 9H — 嘌呤一 2，6 - 二胺二 氫氯酸鹽 令7 4 0 mg之反式一]_ 4 一二胺基環己烷的溫度 達到1 5 0 °C，然後，添加4 6 6 m g之前述階段1所得 到的產物，在1 4 〇 °C的溫度下，將反應介質攪動6小時 ，然後，讓其回到周溫。添加1 5 m 1水，然後，用二氯 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -187- 1284130 A7 B7 1丨 .4 2 ( m ) - 1 .5 3 ( 1 .7 3 ( m ) - 1 • 9 2 ( 2 • 1 〇 ( m ) 8 Η 五、發明說明（185) 甲烷萃取、進行乾燥且蒸發溶劑。對殘留物進行矽膠層析 (洗提劑：甲醇/氫氧化銨9 8/2)，取出所得之 270mg產物，將其納入i〇ml乙醇中，添加6ml 之氫氯酸的乙醇溶液，接著進行分離、用乙醚淸洗及於 6 0 °C的減壓下乾燥，可回收得7 9 m g之預期產物。 NMR (於 DMSO) --------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 . 1 8 ( m ) 2 · 1 Ο ( m ) 4 Η 3 . Ο 4 ( b s ) 1 Η
3 · 7 2 ( t t ) 1 H
4 . 8 1 ( m ) 1 H 8.04(bs)3H-10 N H 及 N H 2
8 · 2 0 ~ 8 . 3 0 A A N〇2 8 · 5 4 ( s ) 實施例8 5 :反式—N 2 -戊基一 N6 -〔4 一（三氟 一2， 6-二胺二氫氯酸鹽 階段1 : 2 —氯一 9 —環戊 m ) 環己基的軸鍵H / s m ) 環戊基的C旦1/ s 環己基的赤道H / s Η 4 Η 1 環戊基的C Η .6 4 ( b s ) 1 Η ^ B B Η N 一 苯基一 1 H C 1= Ν (4一胺基環己基）一9一環 甲基）一苯基〕一 9H —嘌呤 基一 N —〔4 —(三氟甲基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ ^ 88 _ 1284130 A7 B7 五、發明說明（186) 一苯基〕—9 Η —嘌呤一 6 -胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在周溫下，將2 5 7 m g之實施例1階段1所得到的 產物加到4m 1之正丁醇及1 9 3mg的4 一三氟甲基苯 胺中，並在1 0 0°C的浴中，將反應介質攪動7小時，然 後，讓其回到周溫，再次於1 〇 〇 °C下加熱4小時，然後 ，再讓其回到周溫。將溶劑蒸除，接著，在乙醚中漿化， 然後，在5 0 °C的減壓下乾燥。如此可得到3 1 4 m g的 預期產物。 階段2 :反式一 N2 -（4 一胺基環己基）一 9 一環戊基 一 N6 —〔4 一（三氟甲基）一苯基〕一 9H —嘌呤一 2 ，6-二胺二氫氯酸鹽 令684mg之反式一1， 4一二胺基環己烷的溫度 達到1 5 0 t，然後，添加2 2 9 m g之前述階段1所得 到的產物，在1 4 0 °C下，將反應介質攪動5小時，然後 ，讓其回到周溫。然後，添加1 5.. m 1的水，接著用二氯 甲烷萃取，進行乾燥並將溶劑蒸發。對殘留物進行矽膠詹 析（洗提劑：甲醇/氫氧化銨9 8 / 2 ) ’然後’將所得 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 的產物納入1 0 m 1的乙醇中，添加6 m 1之氫氯酸的乙 醇溶液，接著，進行分離、以乙醚淸洗並於6 0 °C的減壓 下乾燥，如此可得到1 5 9 m g之預期產物。 NMR (於 DMS〇） 1 · 4 2 ( m ) - 1 . 6 2 ( m ) 環己基的軸鍵Η — s 1.72(m) - 1.91 (m) - 2·19 (m) 8 Η -189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1284130 A7 B7 五、發明說明（187) 環戊基的C Η 2 2 · 1 〇 ( m ) 3 ·〇 3 ( b s ) 3 · 7 2 ( t t ) 4 · 8 2 ( m )
4 H 1 H 1 H 1 H 6 — 8
環己基的赤道H / s H 4 H i 環戊基C i HN -苯基—c F 8.〇l b 3H — 10.38 (bs
H
N H / s 及 N H 2 / s 5 7 ( s ) 1 H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 寬遽例8 6 :反式一 N2 —（4 一胺基環己基）〜N6_ (4一胺基苯基）一9一環戊基一9H-嘌呤一2， 6— 二胺二氫氯酸鹽 在周溫下，於2 3 0 m g之載於活性碳上的鈀存在γ ’將4 5 5 m g之實施例8 4所得到的產物（於1 〇 m 1 的四氫呋喃中）氫化1 6小時。在進行過濾後，用四氫口夫 喃淸洗且將溶劑蒸發，對殘留物進行矽膠層析（洗提劑·:‘ 甲醇/氫氧化銨9 8 / 2 )，將所得的產物納入1 〇 m 1 乙醇中，添加4 m 1之氫氯酸的乙醇溶液，接著進行分離 、用乙醚淸洗、在6 0 °C的減壓下乾燥，可得到3 3 8 m g之預期產物。 N M R (於 D M S 〇） 1.40(m) - 1.53(m) 1 . 72 (m)—1 . 91 (m) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 環己基的軸鍵Η / s -190- 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（188) 2 • 〇 8 ( 遮 蔽） 8 Η 環戊基的c Η 2 / s 2 • 2 1 ( m ) 2 • 〇 7 ( 1 ) 4 Η 環己基的 赤道Η s 3 • 〇 1 ( b s ) 1 Η Η 4 3 • 6 8 ( t t ) 1 Η Η 1 4 • 8 5 ( Q t ) 1 Η 環戊基的C旦_ 7 • 4 〇 2 Η -7 .9 9 2 Η A A / B B ， Η N —苯 基 一 N Η 2 8 • 1 5 ( b s ) 3 Η 移動Η / s + Ν = C Η - Ν 8 • 9 3 —] L 0 . 7 1 移動Η / S 實 施 例 8 7 反式 - 9 一 環戊基 一 Ν 2 - (4 一 羥基環己 基 ) 一 Ν 6 一 苯基- - 9 Η - -嘌呤- - 2，6 - -二胺氫氯酸鹽 階 段 1 ·· 2 — 氯一 9 一 環 戊基一 Ν -苯基 一 9 Η 一嘌呤一 6 -胺 在周溫下，將2 · 5 7 g之實施例1階段1所得到的 產物加入2 5 m 1之正丁醇及1 · 1 m 1之苯胺中，在ΐ勺 9 〇 - 1 〇 〇°C的溫度下，加熱反應介質，然後，讓其回 到周溫。用2 0 m 1的異丙醇稀釋反應介質，予以攪動 1 5分鐘，接著進行分離並用異丙醇漂洗，然後，在4 0 °C的減壓下乾燥。如此可得到2 · 4 3 g之預期產物。 階段2 ••反式一 9 —環戊基一 N2 — (4 -羥基環己基） —N6 -苯基一 9H -嘌呤—2，6 -二胺氫氯酸鹽 11¾--------t---------礞 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -191 - 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（189) 令5 7 5mg之反式一 1, 4 —二胺基環 達到50-60 ^：，然後，添加3 131112之 所得到的產物，並在1 5 〇至1 6 0 °C的溫度 介質攪動2 0小時。讓反應介質回到周溫，將 乙醋及水中’並將其溫度升局至約6 。然 降，接著用乙酸乙酯予以再萃取、用氯化鈉的 淸洗、進行乾燥並蒸發至乾。對殘留物進行矽 提劑：二氯甲烷/甲醇9 5 / 5 )，將所得產 酸的乙醇溶液中，讓其結晶，接著進行分離、 燥，可得到2 6 6 m g的預期產物。 NMR (於 DMSO) 己醇的溫度 前述階段1 下，將反應 其納入乙酸 後，令其沉 飽和水溶液 膠層析（洗 物納入氫氯 於減壓下乾 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) (m ) 4 Η 1.29(m)4H- 1.9 C Η 2 ^ s 1.70(m)2H — 2 至 2.306H C Η 2 / s 環己基的 環戊基的 3 · 4 3 ( m ) 3 . 6 7 ( m ) 4.84(q) 7 . 1 2 ( t ) 7 . 3 7 ( t ) 7
動H 4 ( b d ) 10 1 H 1 H 1 H 1 H 2 H 2 H• 80 H 4 H i 環戊基的一 C H He H b / s H a / s -192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1284130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（190) &AA8 8 :反式一 9 一 環戊基—4一〔 〔2 -〔 （4一 羥基環己基）胺基〕一 9H -嘌呤一 6 —基〕胺基〕一苯 甲酸乙酯的二氫氯酸鹽 I段1一 : 4 一〔 （2 —氯一 9 一環戊基一 9H -嘌呤—6 一基）一胺基〕一苯甲酸乙酯 在周溫下，將5 1 4 m g之實施例1階段1所得到的 產物加入5m 1之正丁醇及3 9 6mg之4 一胺基苯甲酸 乙酯中，在約9 0 — 1 0 Ot的溫度下，加熱反應介質 1 9小時’然後，讓其回到周溫。用3 m 1的異丙醇稀釋 反應介質，予以攪動3 0分鐘，接著進行分離並用異丙醇 漂洗，然後，在5 0 °C的減壓下乾燥。如此可得到7 6 1 m g之預期產物。 階段2 :反式一 9 一環戊基一 4 一〔 〔2 -〔 （4 一經基 環己基）胺基〕一 9H —嘌呤一 6 —基〕胺基〕一苯甲酸 乙酯的二氫氯酸鹽 令575mg之反式一1， 4一二胺基環己醇的溫食 達到5 0 — 6 0 °C ’然後，添加3 8 5 m g之前述階段1 所得到的產物，並在1 4 0 °C的溫度下，將反應介質攪動 1 7小時。讓反應介質回到周溫，將其納入乙酸乙酯及水 中，並將其溫度升高至約5 0 °C。然後，令其沉降，接著 用乙酸乙酯予以再萃取、用氯化鈉的飽和水溶液售洗、進 行乾燥並蒸發至乾。將殘留物納入氫氯酸的乙醇溶液中， 讓其結晶，接著進行分離、於5 0 °C的減壓下乾燥，可得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -193- 1284130 A7 B7 五、發明說明（191) 38lmg之粗製的預期產物。將347mg之此氫氯酸 鹽丨谷於水中，先添加氫氧化錢的水溶液（p Η : 1 2 )， 再添加乙酸乙酯，接著進行傾析、用乙酸乙酯萃取、用氯 化鈉的飽和水溶液淸洗、乾燥及蒸發至乾。對殘留物進行 矽膠層析（洗提劑：二氯甲烷/甲醇9 5 / 5 )，將所得 產物納入氫氯酸的乙醇溶液中，讓其結晶，在進行分離及 於減壓下乾燥後，可得到2 6 6 m g的預期產物。 NMR (於 DMSO) 1 . 3 3 ( m ) 7 H CH3+環己基的軸鍵H 1 ·64 - 2· 30 (m) 環戊基的CH2 +環己基 的赤道H / s 3.46(m)lH-3.691Η 環己基的CH^s 4 . 3 2 ( t ) 2 Η 0 C Η 2 4 · 8 3 ( m ) 7 · 9 3 2 Η - 8 基一C〇2 Ε t 8 . 8 8 ( b s ) 1 ◦ · 7 〇（b s 1H 環戊基的一〇H 1 4 2 H A A / B B \ Η N — 苯
H
N - C H = N 移動H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例8 9 :反式一 N -〔2 -〔 〔2 -〔 （ 4 一胺基環 己基）一胺基〕一 9 一環戊基—9H -嘌呤一 6 —基〕胺 基〕一乙基〕一 4 —(三氟甲基）一苯甲酿胺二氫氯酸鹽 階段1 : N —〔2 -〔 （2 -氯一 9 一環戊基一 9 H 一嘌 呤一 6 -基）一胺基〕一乙基〕一 4 一（三氟甲基）—苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -194- 1284130 A7 ____B7___ 五、發明說明（192) 甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2 8 0 m g之實施例7階段1所得到的產物、4 ml之二氯甲烷、〇 · 28ml之三乙胺及〇 · i8ml 之4 -三氟甲基苯甲醯氯混合在一起，然後，在周溫下， 將反應介質攪動1小時（夾帶乙醚），接著進行分離並在 減壓下乾燥。如此可得3 5 3 m g之預期的產物。 階._段2._ :反式—N —〔2 -〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基 )一胺基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 -基〕胺基〕 一乙基〕一 4 一（三氟甲基）一苯甲醯胺二氫氯酸鹽 將3 4 2 m g之前述階段1所得到的產物及4 2 8 m g之反式一 1，4 一二胺基環己烷混合在一起並在約 1 4 0 °C下，將反應介質加熱4小時3 0分鐘。蒸除溶劑 ，以8 5 / 1 5 / 1 · 5比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化 銨爲洗提劑，在矽膠上進行層析，然後，將殘留物納入氫 氯酸的乙醇溶液中，讓其結晶，接著進行分離、於減壓下 乾燥，可得到2 8 1 . 6 m g之預期產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇 S Μ D 於I R M N V), s m' (H 8 鍵 3 軸 Jtur •的 1 基 ΝΛΙ/m 8 4 Η 4 己 環 ¾\)y Nly m遮mm r\ /fv /· 's—\ 0 2 6 4 7 0 10 • · * · 12 2 2 Ν)/m /{\ o 9 H 8 Η 4 Η c 的 基 戊 環 s 〆 H 道 赤 的 基 己 環
S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -195- 五、
軸鍵H
C H 2 — N H 軸鍵H j 環戊基的C H —苯基一
H
N
C H 2 - N H !28413〇 Α7 Β7 發明説明（巧3 • 0 4 ( b s ) 1 Η • 61 ( m ) — 3 . 8 5 ( b s 3 . 6 9 ( t t )
4 · 7 3 ( Q ) · 1 H 7· 7 9 - 8.01 A A ^ B B 7.94(t)s)>2H—8.1〔 CH+移動H/s 8 . 6 4 ( b t ) 貫施例90 .反式一 N —〔2 -〔 〔2 -〔 （4 —胺基環 己基）一胺基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 -基〕一 胺基〕一乙基〕一 4 一甲氧基一苯甲醯胺二氫氯酸鹽 階段1 : N -〔 2 -〔（ 2 -氯一 9 —環戊基—9 Η —嘌 呤一 6 —基）一胺基〕一乙基〕一 4 一甲氧基一苯甲醯胺 將2 8 0 m g之實施例7階段1所得到的產物、4 ml之二氯甲烷、〇 · 28ml之三乙胺及0 . 18 ml 之4 -大茴香甲醯氯混合在一起，然後，在周溫下，將反 應介質攪動3 0分鐘。然後，添加2 m 1的水，接著用二 氯甲烷萃取，予以乾燥並將溶劑蒸發。進行矽膠層析（洗 提劑··二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨8 5 / 1 5 / 1 · 5 ) 。可得2 7 5 m g之預期的產物。 階段2 :反式一 N -〔 2 -〔 〔 2 —〔 （ 4 —胺基環己基 )一胺基〕—9 一環戊基一 9 Η -嘌呤一 6 —基〕一胺基
H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇X 297公釐） 一 196 - 1284130 A7 B7
洗 的 N 、發明說明（194) 一乙基〕一 4 一甲氧基一苯甲醯胺二氫氯酸鹽 將2 6 3 m g之前述階段1所得到的產物及3 6 0 S之反式一1， 4一二胺基環己烷混合在一起並在約 4 〇 °c下，將反應介質加熱1 9小時。蒸除溶劑，以 5/15/1·5比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲 提劑，在砂膠上進行層析，然後，將殘留物納入氫氯酸 乙醇溶液中，讓其結晶，接著進行分離、於減壓下乾燥 可得到1 9 4 m g之預期產物。 M R (於 D M S 〇） • 37 (m) - 1 ·49 (m) 環己基的軸鍵 •7〇(m) — 1.89(m) 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 了 Ο〇 18 0 7 0 6 5 8 7 0 8 2 7 4 9 6 9 8 Ν = 2 7 環戊基的C Η 2 / s (m ) (m ) (m ) (b s ) (m ) - 3 · 8 0 (遮蔽..） C H 2 - N H ^ s (t t ) · (s ) (Q ) 一 7 · 8 1 A A (b s ) — 8 . 1 e C旦_+移動H / s (b t ) 環己基的赤道H / s 軸鍵H 4 軸鍵Η i 一苯基一〇一 cil 環戊基的C Η Β Β ^ 一苯基一 (s) — 8·81 ( s
C Η 2 — N H ----------—--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -197- 1284130 Α7 Β7 五、發明說明（195) 實施例9 1 :反式一 N -〔2 -〔 〔2 -〔 （4 一胺基環 己基）一胺基〕一 9 一環戊基一 9H—嘌呤一 6 —基〕一 胺基〕一乙基〕一3， 5—二氯苯甲醯胺二氫氯酸鹽 階段1 : N -〔2 -〔 （2 -氯—9 —環戊基一 9H —嘌 D令—6 —基）一胺基〕一乙基〕一3， 5 —二氯一苯甲醯 胺 將2 8 0 m g之實施例7階段1所得到的產物、4 ml之二氯甲烷、0 · 28ml之三乙胺及255mg之 3， 5-二氯苯甲醯氯混合在一起，然後，在周溫下，將 反應介質攪動3 0分鐘。然後，添加2m 1的水，接著用 二氯甲烷萃取，予以乾燥並將溶劑蒸發。如此可得4 5 4 .m g之預期的產物。 階段2 :反式一 N -〔2 —〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基 )一胺基〕一 9 一環戊基一 9 Η —嘿卩令一 6 -基〕一胺基 〕—乙基〕—3，5 -二氯苯甲醯胺二氫氯酸鹽 將3 6 0 m g’之前述階段1所得到的產物及4 5 0 m g之反式- 1，4 一二胺基環己烷混合在一起並在約 1 4 0 °C下，將反應介質加熱6小時。蒸除溶劑，以8 5 /1 5/1 · 5比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提 劑，在矽膠上進行層析，然後，將殘留物納入氬氯酸的乙 醇溶液中，讓其結晶，接著進行分離、於減壓下乾燥，可 得到2 8 0 m g之預期產物。 N M R (於 D M S 〇） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 親 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -198- 1284130 A7 B7 五、發明說明（196) 1 . 3 軸鍵Η 1 . 7 2 . Ο 2 . 1 2 . Ο 3 . Ο 4 Η 環己基的 1( 7( 6( 遮蔽） m ) m ) 5 ( b s
8 H 4 H 1 H
58(m)-3.87(bs 7 0 ( t t ) 7 5 ( q ) 1 H
4 7 .7 1 ( b t ) 1 H 7 • 8 2 ( b d ) 1 H 8 • 0 3 ( b s ) 3 H 8 • 2 1 ( b s ) 8 .9 6 ( b s ) 8 .7 〇 ( b t ) 1 H 環戊基的C H 2 環己基的赤道H / s 軸鍵H 4 ) C H 2 - N H ^ s 軸鍵H i 環戊基的C旦_ H a H b / s HN=CH+ 移動 s
.•C Η 2 — N 1L 請 先 閱 讀 背 Sj 之 注 意 事 項 再J m 禽 本 頁
I I I I I訂 > I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例9 2 :反式—Ν -〔2 —〔 〔2 -〔 （4 一胺基環 己基）一胺基〕一 9 一環戊基一 9Η —嘌呤—6 —基〕一 胺基〕—乙基〕一 4 一氯一苯甲醯胺二氫氯酸鹽 階段1 = Ν —〔2 —〔 （2 -氯一 9 一環戊基一 9Η -嘌 呤—6 —基）一胺基〕—乙基〕_4 一氯一苯甲醯胺 將2 8 0 m g之實施例7階段1所得到的產物、4 m 1之二氯甲烷、0 · 2 8 m 1之三乙胺及〇 · 1 6 m 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -199- 1284130 A7 B7 五、發明說明（197) 之4 -氯基苯甲醯氯混合在一起，然後，在周溫下，將反 應介質攪動1小時。然後，添加4 m 1的水，接著用二氯 甲烷萃取，予以乾燥並將溶劑蒸發。如此可得2 3 0 m g 之預期的產物。 階段2 ••反式一 N -〔2 -〔 〔2 —〔 （4 —胺基環己基 )一胺基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 —基〕一胺基 〕一乙基〕一 4 一氯基苯甲醯胺二氫氯酸鹽 將2 2 2 m g之前述階段1所得到的產物及3 0 2 m g之反式一 1，4 —二胺基環己烷混合在一起並在約 1 4 0 °C下，將反應介質加熱6小時。蒸除溶劑，以8 5 /1 5/1 · 5比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提 劑，在矽膠上進行層析，然後，將殘留物納入氫氯酸的乙 醇溶液中，讓其結晶，接著進行分離、於減壓下乾燥，可 得到2 0 8 m g之預期產物。 NMR (於 DMSO) 1.35(m)—1.49(m)_. 4 Η 環己基的 軸鍵H / s ， ' 1.70(m) - 1.88(m)
1.97(遮蔽）8H 環戊基的CH2—S 2 . 1 5 ( m ) 2 . 0 4 ( m ) 4 Η 環己基的赤道H^s 3 . Ο 5 ( b s ) 1 H 軸鍵 H4 3.57(m)~3.82(bs) C N H ^ s 3 . 6 8 ( b t ) 軸鍵 H i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -200- 1284130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（198) 4 * 7 4 ( q ) 1 Η 環戊基的Cl 7.5〇(bt)一7.85AA'BB， 一苯基一 8 · 〇 1 ( b s ) 3 Η 8 · 2 〇 ( b s ) HN=C 1L+ 移動 H 〆 s
8 · 9 7 ( b s ) <^1 H
8 · 5 8 ( b t ) 1 H C H 2 - N 1L 貝施例Q 9 :反式一 n -〔2 —〔 〔2 - [(4 一 fee基環 己基）〜胺基〕一 9 一環戊基一 9H —嘌呤一 6 —基〕一 胺基〕〜乙基〕一3， 4一二氯苯甲醯胺二氫氯酸鹽 堕: N -〔2 -〔 （2 - 氯一 9 一環戊基一 9H — 嘌 呤一6—基）一胺基〕一乙基〕一3， 5—二氯一苯甲醯 胺 將2 8 0 m g之實施例7階段1所得到的產物、4 ml之二氯甲烷、〇 · 28ml之三乙胺及25 lmg之 3， 4一二氯苯甲醯氯混合在一起，然後，在周溫下，將 反應介質攪動3 0分鐘。然後，添加2m 1的水，接著用 二氯甲烷萃取，予以乾燥並將溶劑蒸發。如此可得2 3 7 m g之預期的產物。 階段2 ••反式—N —〔2 -〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基 )一胺基〕一 9 一環戊基—9H -嘿啥一 6 -基〕一胺基 〕一乙基〕一3， 4一二氯苯甲醯胺二氫氯酸鹽 將2 2 5 m g之前述階段1所得到的產物及2 8 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -201 - 1284130 A7
五、m1 / 劑 醇 得 N 發明說明（199) 2之反式一1， 4一二胺基環己烷混合在一起並在約 4 〇 15 ，在 溶液 到1 Mr 軸 2 • 3 鍵Η • 6 • 0 .1 °c下，將反應介質加熱6小時。蒸除溶劑，以8 5 /1 · 5比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提 矽膠上進行層析，然後，將殘留物納入氫氯酸的乙 中，讓其結晶，接著進行分離、於減壓下乾燥，可 68mg之預期產物。 —(於D M S〇） 5(m) - 1·50(πί) 4 Η 環己基的
9(m)-1.88(m) 4 (遮蔽）8 Η 6 ( m ) 4 ( m ) 4 Η 4 ( b s ) 1 H 環戊基的C H 2 環己基的赤道H / s 軸鍵H 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 〇 58(m)-3.82(bs) C H 2 - N H ^ s 6 7
8 ( t t ) 4 ( q ) Ί H
.軸鍵H ! 環戊基的C H 裝·-------訂---------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t d s s s s t b b b b b b b /fv /l\ /IV ,WV /IV ,\ '\ 1 0 3 6 4 5 2 7 8 0 0 2 1 7 7 7 8 8 8 9 8
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HI N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -202 - 1284130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（200) 貫施例9 4 :反式一 N —〔2 -〔 〔2 -〔 （4 一胺基環 己基）一胺基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 —基〕胺 基〕一乙基〕一3, 4—二甲氧基苯甲醯胺二氫氯酸鹽 階段1 : N —〔2 -〔 （2 -氯一 9 一環戊基一 9H -嘌 啥一 6 —基）一胺基〕一乙基〕一 3， 4 一二甲氧基苯甲 醯胺 將2 8 0 m g之實施例7階段1所得到的產物、4 ml之二氯甲烷、〇 · 28ml之三乙胺及241mg之 3， 5—二甲氧基苯甲醯氯混合在一起，然後，在周溫下 ，將反應介質攪動3 0分鐘。然後，添加2m 1的水，接 著用二氯甲烷萃取，予以乾燥並將溶劑蒸發。如此可得2 30mg之預期的產物。 階段2 :反式一 N —〔2 —〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基 )一胺基〕一 9 一環戊基一 9H -·嘌呤一 6 -基〕一胺基 〕一乙基〕一3， 4一二甲氧基苯甲醯胺二氫氯酸鹽 " 將2 3 0 m g之前述階段1所得到的產物及2 9 3 m g之反式一 1，4 一二胺基環己烷混合在一起並在約 1 4 0 °C下，將反應介質加熱6小時。蒸除溶劑，以8 5 /15/1.5比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提 劑，在矽膠上進行層析’，然後，將殘留物納入氫氯酸的乙 醇溶液中，讓其結晶，接著進行分離、於減壓下乾燥，可 得到9 9 m g之預期產物。 -------------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -203- 1284130 A7 B7 五、發明說明（201) NMR (於 DMSO) -------------裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.35(m)-1.48 軸鍵H / s 1.69 (m) - 1.88 2 ·〇3 (遮蔽） 2 . 1 5 ( m ) 8 Η 2 . Ο 2 ( m ) 4 Η 3 · Ο 5 ( b s ) 1 Η 3.46 (m) - 3.77 3 . 6 7 ( t t ) 3 . 8 0 ( s ) 3 H x 2
4 . 7 4 ( q ) 1 H
6.99(d) 1 H 7.40-7.48(m)
7 . 9 9 ( b d ) > 2 H 8.22(bs)-8.3 ) 移動H a s 實施例9 5 :反式—N —〔 己基）一胺基〕一9-環戊 胺基〕一乙基〕一 2 —氯一 階段1 = 2 -氯—N -〔 2 9H -嘌呤一 6 —基）—胺 甲醯胺 (m ) 4 Η 環己基的 (m ) 環戊基的C Η 2 環己基的赤道H / s 軸鍵Η 4 (b s ) C Η 2 - Ν Η ^ s 假定軸鍵Η ι 0 C Η a ^ s 環戊基的C旦_ Η 3 / 2 Η Η 4 / - Η 6 Ν Η 2 + Ν = C Κ_- Ν 2(ht) - 9.04(bs 2 —〔〔2 -〔（4 —胺基環 基—9H -嘌呤—6 —基〕一 4 -硝基苯甲醯胺二氫氯酸鹽 —〔（2 -氯—9 一環戊基一 基〕一乙基〕一4 一石肖基一苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -204- 1284130 A7 B7 五、發明說明（202) 將2 8 0 m g之實施例7階段1所得到的產物、4 ml之二氯甲烷、〇 · 28ml之三乙胺及264mg之 2 -氯基苯甲醯氯混合在一起，然後，在周溫下，將反應 介質攪動3小時。然後，添加2 m 1的水，接著用二氯甲 烷萃取，予以乾燥並將溶劑蒸發。如此可得2 9 5 m g之 預期的產物。 階段2 :反式一 N -〔2 —〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基 )一胺基〕—9 一環戊基一 9H —嘌呤一 6 —基〕一胺基 〕一乙基〕一 2 —氯一 4 一硝基苯甲醯胺二氫氯酸鹽 將2 9 5 m g之前述階段1所得到的產物及3 6 2 mg之反式一1， 4一二胺基環己烷混合在一起並在約 1 4 0 °C下，將反應介質加熱6小時。蒸除溶劑，以8 5 /15/1·5比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提 劑，在矽膠上進行層析，然後，將殘留物納入氫氯酸的乙 醇溶液中，讓其結晶，接著進行分離、於減壓下乾燥，可 得到1 0 5 m g之預期產物。 N M R (於 D M S 0 ) 1.35(m) — 1.50(m) 4 Η 環己基的 軸鍵H / s 1.70(m) - 1.90(m) 1·97(遮蔽） 8Η 環戊基的CH2 2 · 1 7 ( m ) 2 . Ο 5 ( m ) 4 H 環己基的赤道H—s 3 · Ο 4 ( b s ) 1 H 軸鍵 H 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -205- 1284130 A7 B7 五、發明說明（203) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 • 5 9 ( m ) — 3 .! 5 ； 3 (遮蔽） C Η 2 一 N Η S 3 • 7 1 ( t t ) 軸 鍵Η 1 4 • 7 6 ( Q ) 1 Η 環 :戊基 :的C ：il 7 鲁 7 7 ( b t ) 1 Η Η C 8 • 1 9 ( d ) 1 Η Η b 8 • 2 8 ( d ) 1 Η Η a 8 • 〇 2 ( b s ) 3 Η — 9 • 〇 2 ( b s ) 一 1 Η Η N = C Η 移 動 H 〆 S 8 • 7 1 ( b t ) 1 Η C Η 2 一 N IL 實 施 例 9 6 ； 反 .式 一 Ν 一 [ 2 一 [ [ 2 一〔 ( 4 一 胺 基 TSSL 己 基 ) — 胺 基 ) — 9 — 環 戊 基 — 9 Η 一 嘌呤 — 6 一 基 ] — 胺 基 ] — 乙 基 ] — 3 5 — 雙 ( 三 氟 甲 基） — 苯 甲 醯 胺 二 氫 氯 酸 鹽 階 段 1 : Ν — [ 2 一 [ ( 2 — 氯 — 9 環戊 基 — 9 Η 一 嘌 呤 一 6 — 基 ) — 胺 基 ] 一 乙 基 ] 3 ， 5 — 雙 ( 三 氟 甲 基 ) — 苯 甲 醯 胺 將 2 8 〇 m g 之實施例丨 7階段] .所得 :到的 1產物、 4 m 1 之 二 氯 甲 院 〇 • 2 8 m 1 之 二 乙‘ 胺及 2 5 5 m g 之 3 1 5 — 三 氟 甲 基 苯 甲 醯 氯 混 合 在 起 ，然 後 在 周 溫 下 將 反 應 介 質 攪 動 5 小 時 0 然 後 ， 添 加 2 m 1 的 水 5 接 著 用二氯甲烷萃取，予以乾燥並將溶劑蒸發。如此可得 3 9 Omg之預期的產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I-------II-- I I---1 I 訂-! — II---· (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -206- 1284130 1.33(m)—1.48(m) 軸鍵H / s 1.69(m)—1.90(m) — 環戊基的C Η 2 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____Β7____ 五、發明說明（204) 階段2 :反式一 Ν —〔2 -〔 〔2 —〔 （4 —胺基環己基 )一胺基〕一 9 一環戊基一 9 Η -嘌啥一 6 —基〕一胺基 〕一乙基〕一 3， 5 —雙（三氟甲基）一苯甲醯胺二氫氯 酸鹽 將3 6 8 m g之前述階段1所得到的產物及4 0 2 mg之反式一1， 4一二胺基環己烷混合在一起並在約 1 4 0 °C下，將反應介質加熱6小時。蒸除溶劑，以8 5 /15/1·5比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提 劑，在矽膠上進行層析，然後，將殘留物納入氫氯酸的乙 醇溶液中，讓其結晶，接著進行分離、於減壓下乾燥，可 得到2 1 0 m g之預期產物。 NMR (於 DMSO) 4 Η 環己基的 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 S1 I裝 頁I w I I I I I I 訂
4 H 1 H •〇 0 ( m ) • 0 2 ( b s ) .6 3 ( m ) • 6 7 (遮蔽） 4 7 4 ( Q t ) 1 Η 2 5 ( S ) 1 Η 4 5 ( S ) 1 Η 〇 4 ( b s ) 3 Η 環己基的赤道H s 軸鍵H 4 C H 2 一 N H s 假定的軸鍵H i 環戊基的c H a H b / s HN=CH+移動H- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -207 - 1 5 ( m ) 8 Η 1284130 A7 B7 五、發明說明（205)
9 . 0 7 ( b t ) 1 H CH2 — NJL 實施例9 7 :反式一 Ν —〔2 -〔 〔2 —〔（4 一胺基環 己基—胺基）一 9 一環戊基一 9Η —嘌呤一 6 —基〕—胺 基〕一乙基〕一 4 一（甲硫基）一苯甲醯胺二氫氯酸鹽 階段1 : Ν —〔2 -〔 （2 -氯一 9 一環戊基一 9Η -嘌 呤一 6 —基）一胺基〕一乙基〕一 4 一（甲硫基）一苯甲 醯胺 將200mg之4 一（甲硫基）苯甲酸、205mg 之1 一羥基苯并三唑水合物、290mg之1 一（3 -二 甲基胺基丙基）一 3 -乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（於4 m 1的二氯甲烷中）混合在一起，然後，添加2 8 Omg 之實施例7階段1所得到的產物並在周溫下，將反應介質 攪動4小時3 0分鐘。添加水，接著，進行分離、用乙醚 淸洗、乾燥，可得到3 3 6 m g之預期產物。 階段2 :反式—Ν’—〔2 -〔 〔2 —〔 （4 —胺基環己基 一胺基）一 9 一環戊基一 9Η —嘌呤一 6 -基〕一胺基〕 一乙基〕一 4 一（甲硫基）一苯甲醯胺二氫氯酸鹽 將2 9 6 m g之前述階段1所得到的產物及3 9 3 mg之反式一1， 4一二胺基環己烷混合在一起並在約 1 4 0 t下，將反應介質加熱6小時。蒸除溶劑，以8 5 / 1 5 / 1 . 5比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提 劑，在矽膠上進行層析，然後，將殘留物納入氫氯酸的乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - - - - ----訂--------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -208- 1284130 A7 B7 五、發明說明（206) 醇溶液中，讓其結晶，接著進行分離、於減壓下乾燥，可 得到5 1 m g之預期產物。 NMR (於 DMSO) 1.35(m)-1.50(m) 4 Η 環己基的 軸鍵Η > s 2 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 7 8 8 9 8 6 9 1 0 5 〇 5 6 7 2 m ) - 1 . 9 0 ( m ) 9( 5( 5( 3( 0( 5( 7 (m) -3.80(遮蔽） 8 ( b t ) 3 ( q )9-7.77
m ) 8 H m ) m ) 4 H 遮蔽） b s ) 1 H 環戊基的C H 2 / s 環己基的赤道H / s C H 3 - S 一苯基 軸鍵Η 4 C Η 2 — Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η
A A
〇 2 ( b s ) <__3 H 2 1 ( b s ) '1 H
0 6 ( b s ) .1 H 4 5 ( b t ) 1 H 實施例 軸鍵Η i 環戊基的C iL B B ^ 4H - 苯基一
C H 2 — N H :反式一 N -〔2 -〔 〔2 —〔 （4 —胺基環 己基）—胺基〕—9 一環戊基一 9H -嘌呤—6 —基〕一 胺基〕一乙基〕一 4 一氟基苯甲醯胺二氫氯酸鹽 階段1 : N —〔2 — ·〔 （2 —氯—9 —環戊基—9H —嘌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -209- 1284130 A7 B7 五、發明說明（2〇7) 啥〜6〜基）一胺基〕一乙基〕一 4 一氟基苯甲醯胺 將2 8 0 m g之實施例7階段1所得到的產物、4 ml之二氯甲烷、〇 · 28ml之三乙胺及〇 · 14ml 之4 -氟基苯甲醯氯混合在一起，然後，在周溫下，將反 應介質攪動2小時。然後，添加乙醚，接著進行分離、乾 燥、納入水中、用二氯甲烷萃取，乾燥及蒸除溶劑。如此 可得283mg之預期的產物。 ΆΜ 2 :反式一 N -〔2 —〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基 )一胺基〕一 9 一環戊基一 9H —嘌呤一 6 -基〕一胺基 〕一乙基〕一 4 一氟基一苯甲醯胺二氫氯酸鹽 將2 4 7 m g之前述階段1所得到的產物及3 5 0 mg之反式一 1, 4 —二胺基環己烷混合在一起並在約 1 4 0 °C下，將反應介質加熱6小時。蒸除溶劑，以8 5 /1 5/1 . 5比例之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨爲洗提 劑，在矽膠上進行層析，然後，將殘留物納入氫氯酸的乙 醇溶液中，讓其結'蟲，接著進行分離、於減壓下乾燥，可 得到1 3 0 m g之預期產物。 NMR (於 DMSO) 1.37(m)— 1.48(m) 4 Η 環己基的 軸鍵H / s 1.69 (m) - 1 · 89 (m) 2.03(遮蔽）8 Η 環戊基的CH2/s 2 . 1 5 ( m ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） „210- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π裝·-------訂------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284130 A7 B7 五、發明說明（208) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 • 〇 3 ( m ) 4 Η 環己基 的赤 道 Η ^ S 3 • 0 6 ( b s ) 1 Η 軸鍵Η 4 3 • 4 7 至 3 • 9 6 (m〕 ) C Η 2 一 N Η S + 假 定 的 軸 鍵 Η 1 4 • 7 4 ( Q t ) 1 Η 環戊基 的C Η 7 • 2 5 ( t ) 2 Η · 1 7 I 9 ( 3 (t ) 2 ：Η F — 苯 基 — C 〇 8 • 〇 4 ( b s ) > 2 Η Ν Η 2 + Ν = C Η_ 8 • 2 3 ( b s ) < 1 Η 8 • 5 3 ( b t ) < 1 Η 移動Η S 9 • 〇 7 ( b s ) < 1 Η 實 施 例 9 9 : 反 式 一 Ν 一 [ 2 一 〔〔2 一〔 ( 4 一 胺 基 環 己 基 ) — 胺 基 :) — 9 — 環 戊 基 一 9 Η - 嘌呤 一 6 - 基 — 胺 基 〕 一 乙 基 :) 一 3 — ( 三 氟 甲 基）一 苯甲 醯 胺二 氫 氯 酸 鹽 -- 階 段 1 ： N 一 ( 2 、一 〔 ( 2 一 氯 一 9 一 環戊 基 一 9 Η 一 m 呤 一 6 — 基 ) 一 胺 基 ] 一 乙 基 一 3 - (三 氟 甲基 ) — 苯 甲 醯 胺 將 2 8 〇 m g 之實施例1 7階段1所得到的產物、 2 〇 3 m g 之 1 一 羥 基 苯 并 二 唑 水合物 以及 2 8 7 m g 之 1 一 ( 3 一 二 甲 基 胺 基 丙 基 ) 一 3 -乙 基碳 化 二亞 胺 氫 氯 酸 鹽 ( 於 4 m 1 之 二 氯 甲 院 中 ) 混合在 一起 添加 2 3 0 mg之3 -三氟甲基苯甲酸並在周溫下，將反應介質攪動 ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -211 - 1284130 A7 B7 i ' 發明( 20% 0 t +時3 〇分鐘。添加水，接著進行分離、用乙醚淸洗、 ’可得到3 〇 7 m g之預期產物。 :反式一 N —〔2 -〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基 )〜胺基〕一 9 一環戊基一 9H —嘌呤一 6 —基〕一胺基 〕〜乙基〕一 3 一（三氟甲基）—苯甲醯胺二氫氯酸鹽 ^ 2 9 0 m g之前述階段1所得到的產物以及3 6 5 m 2之反式一 1，4 一二胺基環己烷混合在一起並在約 1 4 〇 °C的溫度下，將反應介質攪動6小時。蒸除溶劑， ^ @ ϊ夕膠層析（洗提劑：二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨8 $ / 1 5 / 1 · 5 )，然後，將殘留物納入氫氯酸的乙醇溶 '液中’讓其結晶，接著進行分離、於減壓下乾燥，可得到 之預期產物。 ΚΜΛΛη Ό M S 0 ) l-36(m)— 1.51(m) 4 H 環己基的 Η、 1 · 7 0 ( m ) - 1 · 9 0 ( m )
1 · 9 6 ( m ) 8 H 環戊基的 CH2/S 2 · 1 6 ( m ) 2 . 0 4 ( m ) 4 Η 環己基的赤道Η 3 . 0 5 ( b s ) 1 H 軸鍵 H 4 3.61(m)— 3.88(bs) C H 2 一 N H 一 s 3 . 7 0 ( b t ) 1 H 軸鍵Η!
4.74(a) 1 H 環戊基的C1L (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -212- 1284130
五、發明說明（210) 7 * 7 〇 ( t ) 1 Η 7 7 • 8 6 ( b d ) 1 Η
• 1 3 ( b s 0 2 H
• 9 9 ( b s ) >_2 H
8 · 1 7 ( s ) 1 H
8 * 8 8 ( b s ) 1 H
8 · 7 1 ( b t ) 1 H
Hc H b H a 及 H d
N = C 1+ 移動 H / s C H 2 - N H &AJL1 0 Ο :反式一 Ν—〔2 -〔〔2 -〔（4 環己基）一胺基〕一 9 一環戊基一 9Η -嘌呤-6 一胺基〕一乙基〕一 3 —（三氟甲氧基）一苯甲醯胺二氫 氯酸鹽 階段 一胺基 -基〕 :Ν — 2 〔（2-氯一9一環戊基一9Η—嘌 呤一 6 -基）一胺基〕一乙基〕一 3 —（三氟甲氧基）一 苯甲醯胺 將2 8 0 m g之實施例7階段.1所得到的產物、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 0 3 m g之1 一羥基苯并三唑水合物以及2 8 7 m g ‘之 1— (3 -二甲基胺基丙基）一 3 -乙基碳化二亞胺氫氯 酸鹽（於4m 1之二氯甲烷中）混合在一起，添加2 3 0 m g之3 -三氟甲氧基苯甲酸並在周溫下，將反應介質攪 動4小時3 0分鐘。添加水，接著用二氯甲烷萃取，進行 乾燥並將溶劑蒸發，可得到3 2 6 m g之預期產物。 階段 :反式一 N-〔2 -〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基 -213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公髮） 1284130 Α7 Β7 五、發明說明（211) )一胺基〕一 9 —環戊基一 9H -嘌D令一 6 -基〕一胺基 〕一乙基〕一 3 —（三氟甲氧基）一苯甲醯胺二氫氯酸鹽 將3 〇 〇 m g之前述階段1所得到的產物以及3 6 5 之反式一1， 4一二胺基環己院混合在一起並在約 i 4 〇 °C的溫度下，將反應介質攪動6小時。蒸除溶劑， 進行矽膠層析（洗提劑：二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨8 5 / ! 5 / 1 · 5 )，然後，將殘留物納入氫氯酸的乙醇溶 、液中，讓其結晶，接著進行分離、於減壓下乾燥，可得到 之預期產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (於 D M S 〇) 1 .3 6 ( m ) 一 1 • 5 〇 ( m ) 4 Η 環己基的 軸鍵Η 〆 S 1 .7 0 ( m ) — 1 • 9 〇 ( m ) 1 .9 6 ( m ) 8 Η 環戊基的C Η 2 / s 2 .1 5 ( m ) 2 .0 4 ( m ) 4 Η _環己基的赤道Η# s 3 .0 5 ( b s ) ，、1 Η 軸鍵Η 4 3 .6 〇 ( m ) 一 3 • 8 4 ( b s ) C JL2 - N Η 〆 s 3 .7 〇 ( t t ) 1 Η 軸鍵H i 4 .7 4 ( Q ) 1 Η 環戊基的C 1L 7 .4 9 ( b d ) 1 Η H b 7 .5 9 ( t ) 1 Η H 〇 7 .7 5 ( b t ) 1 Η H a 7 .8 7 ( b d ) 1 Η H d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -214- 1284130 A7 丨修正 蚊本拎Ί心 五、發明説明（2)2 ~-- 7 - 94 (bs)<3H-8. 1〇 (bs) 1H N = C Η + H ^ s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
8 · 6 0 ( b t ) 1 H CH2 — NH 貫施例101 :反式一N —〔2 —〔 〔2 —〔 （4 一胺基 環己基）一胺基〕一 9 一環戊基—9H -嘌呤一 6 -基〕一 月女基〕一乙基〕—3 —氯一苯甲醯胺二氫氯酸鹽 階段1 : 3 —氯一 N —〔2 -〔 （2 -氯一 9 一環戊基一 9H —嘌呤一 6 —基）一胺基〕一乙基〕一苯甲醯胺 1 9 0m g之3 —氯苯甲酸、2 0 5 m g之1 一羥基 苯幷三卩坐水合物以及2 8 7 m g之1 一（ 3 —二甲基胺基 丙基）一 3 -乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（於4m 1之二氯 甲院中）混合在^一起’然後添加2 8 0 m g之貧施例7階 段1所得到的產物並在周溫下，將反應介質攪動5小時 3 0分鐘。添加水，接著進行分離、用乙醚淸洗、乾燥， 可得到3 0 7 m g之預期產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段2 :反式—N —〔 2 —〔 〔 2 —〔 （ 4 一胺基環己基 )一胺基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 -基〕一胺基 〕一乙基〕一 3 —氯一苯甲醯胺二氫氯酸鹽 將2 9 2 m g之前述階段1所得到的產物以及3 9 6 m g之反式-1，4 一二胺基環己烷混合在一起並在約 1 4 0 °C的溫度下，將反應介質攪動6小時。蒸除溶劑， 進行矽膠層析（洗提劑：二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨8 5 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇>< 297公釐） -215- 1284130 A7 B7 五、發明說明（213) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 / 1 5 / 1 • 5 ) 9 然後 5 將殘1 g物納入氫氯酸 的 乙 醇 溶 液 中 讓 其 結 晶 接 著進 行 分離 、於減壓下乾燥 5 可 得 到 1 2 7 • 5 m g 之 預期產: 物 ο N Μ R ( 於 D M S 〇： ) 1 鲁 3 5 ( m ) — 1 • 5 〇 (m ) 4 Η 環 己 基 的 軸 鍵 Η 〆 S 1 • 6 9 ( m ) 一 1 .9 0 (m ) 1 • 9 7 ( m ) 8 Η 環戊基的C Η 2 〆 S 2 • 1 5 ( m ) 2 • 〇 3 ( m ) 4 Η 環己基的赤道Η 〆 S 3 • 〇 5 ( b s ) 1 Η 軸鍵Η 4 3 • 5 8 ( m ) — 3 • 8 1 (遮蔽） C 1L2 - N Η 〆 S 3 • 6 8 ( b t ) 1 Η 軸鍵H i 4 參 7 4 ( Q ) 1 Η 環戊基的c 1L 7 • 4 7 ( t 〇 1 Η H c 7 • 5 7 ( d d d ) 1 .Η H d 7 • 7 8 ( b d ) 、、1 Η Η b 7 • 8 4 ( b s ) 1 Η Η a 8 • 〇 3 ( b s ) 3 Η 8 • 2 3 ( b s ) 1 Η Ν = C 1L+移動 Η S 9 • 〇 6 ( b s ) 1 Η 8 . 6 3 ( b t ) 1 Η C Η 2 — N 1 實施例1 0 2 :乙酸反式—4 —〔 〔2 -〔 （4 —胺基環 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -216- 128413〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（214) 己基）一胺基〕—9 一環戊基一 9H —嘌呤一 6 -基〕— 一苯乙酯的二氫氯酸鹽 :乙酸4 —〔 （2 —氯一9 一環戊基一 9H -嘌玲 〜6 —基）一胺基〕一苯乙酯 在周溫下，將2 5 7 m g之實施例1階段1的產物（ 於4m1之乙醇中）、215mg之乙酸4一胺基苯乙醋 以及1 6 5 m g之碳酸鉀混合在一起，然後，在約9 0 °C 下’將反應介質攪動約2 0小時，然後，讓其回到周溫。 在用1 5 m 1之乙酸乙酯稀釋且添加了 1 〇 m 1的水後， 接著用乙酸乙酯萃取、用水淸洗、將溶劑蒸發、納入異丙 醚中、進行分離並在5 0 °C的減壓下乾燥。如此可得到 222mg之預期產物。 【段2 :乙酸反式一 4 —〔 〔 2 -〔（ 4 一胺基環己基） 一胺基〕—9-環戊基一 9H —嘌呤一 6 -基〕一胺基〕 一苯乙酯的二氫氯酸鹽 將1 8 0 m g之前述階段1所得到的產物及3 6 0 ‘ m g之反式一 1，4 一二胺基環己烷混合在一起並在約 1 4 0 °C的溫度下，將反應介質攪動5小時。蒸除溶劑， 進行矽膠層析（洗提劑：甲醇/氫氧化銨9 8 / 2 )，然 後，納入氫氯酸的乙醇溶液中，接著將溶劑蒸發，於乙醚 中漿化、進行分離、於5 0 °C的減壓下乾燥，可得到 1 4 2 m g之預期產物。 N MR (於 D M S 〇） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -217- 1284130 A7 B7 五、發明說明（215)
4 7 〇 2 〇 ( t ) C H 3 - 一 C Η 2 - 〇 4 〇 ( m ) — 1 .49( m ) 4 Η 環己基 Η 〆 S 7 2 ( m ) — 1 .91( m ) 〇 7 ( 遮 蔽 ) 8 H 環 戌 :基的C Η 2 / 2 〇 ( m ) 〇 7 ( m ) 4 H 環 己 基 的 赤道Η > s 〇 2 ( b s ) 1 H 軸 鍵 Η 4 6 3 ( s ) 2 H 苯 基 — C Η 2 - C 〇 7 〇 ( b t ) 1 H 軸 鍵 Η 1 1 0 ( Q ) C Η 3 - — C Η 2 - 0 8 4 ( Q ) 1 H 環 戊 基 的 C JL 2 7 — 7 • 9 〇 A A > B B 〆 一苯基一 〇 7 ( b s ) > 3 H 9 3 ( b s ) 1 H N C Η 移動Η / s 5 6 ( b s ) 1 H --------------------訂------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1〇 :反式—4 —〔 〔2 -〔 （4-胺基環己基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )一胺基〕一 9 —環戊基—9H -嘌啥一 6 -基〕一胺基 〕—N -（2 —噻唑基）—苯磺醯胺二氫氯酸鹽 階段1 : 4 —〔 （2 -氯—9 —環戊基—9H —嘌呤—6 一基）一胺基〕—N— (2 —噻唑基）一苯磺醯胺 在周溫下，將2 5 7 m g之實施例1階段1所得到的 產物導入4m 1之正丁醇及3 0 6 m g的4 一胺基—N — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -218- 1284130 A7 B7 五、發明說明（216) (2 -噻唑基）-苯磺醯胺中’並將反應介質浸在溫度爲 約1 0 0 °C的浴中且同時攪動1 4小時，然後，讓其回到 周溫’接著進行分離、用乙醚淸洗，然後，在5 〇。(：的減 壓下乾燥。如此可得到7 4 m g之預期產物。 階-段2—:反式一 4 —〔 〔2 —〔 （4 —胺基環己基）—胺 基〕—9 一環戊基一 9H -嘌呤—6-基〕一胺基〕一 N 一（2 -噻唑基）一苯磺醯胺二氫氯酸鹽 令4 0 Omg之反式一 1，4 一二胺基環己烷的溫度 達到約1 5 0 °C，然後，添加3 3 3 m g之前述階段1所 得到的產物。將反應介質攪動3小時，然後，讓其回到周 溫。用3 〇m 1之二氯甲院進ί了稀釋，添加1 〇m 1的甲 醇，接著用1 0 m 1的水淸洗，進行乾燥、將溶劑蒸發並 進行矽膠層析（洗提劑：甲醇/氫氧化銨9 8/2 )。將 殘留物納入氫氯酸的乙醇溶液中，蒸除溶劑，接著進乙醚 中進行漿化，進行分離、於周溫、j咸壓下乾燥，可得到 66mg之預期產物。 ’ 請 先 閱 讀 背 之 注 意 項
頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 S Μ D 於I Γν R Μ Ν 8 ' 3 Η •鍵 \)/m \)/m /IV rH 5 Η 4 的 基 己 環
S \)/ \)y \Ι/ Ν!/mmmm /ι\ /νν /V y(v 15 8 9 7 0 10 12 2 2 m 一—I 9 Η 8 Η 4 Η c 的 基 戊 環 s S \ Η 道 赤 的 基 己 環 -219- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製. 五、發明說明（217) 3 . 0 2 ( b s ) 1 Η 軸鍵 Η4 3.69(遮蔽）1H 軸鍵Ηχ
4 . 8 2 ( q ) 1 H 環戊基的CJL
6.81(d) - 7.20(d) 2 H 7·77-8·15ΑΑ'ΒΒ， 4 Η 一苯基—
8 · 0 6 ( b s ) <_3 H 8.81 ( s ) 1 H N=C 1L+ 移動 H / s
1 0 . 6 4 ( b s ) <^1 H 實施例1 0 4 :反式一 4 —〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基 )一胺基〕一 9 一環戊基一 9H —嘌呤一 6 —基〕一胺基 〕一苯磺醯胺二氫氯酸鹽 階段1 : 4 一〔 （2 —氯一 9 一環戊基一 9H -嘌呤〜6 一基）一胺基〕一苯磺醯胺 在周溫下，將2 5 7 m g之實施例1階段1所得到的 產物導入4m 1之正丁醇及2 0 了_ mg的對胺苯礦釀胺中 ，並將反應介質浸' 在溫度爲約1 0 0 °c的浴中.且同時攪動 1 6小時，然後，讓其回到周溫，接著進行分’離、用乙_ 淸洗，然後，在5 0 °C的減壓下乾燥。如此可得到3 3 9 m g之預期產物。 、 階段2 :反式一 4 —〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基）一胺 基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 -基〕—胺基〕一苯 磺醯胺二氫氯酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •220- 1284130 Α7 Β7 五、發明說明（218) 令4〇〇mg之反式一1， 4一二胺基環己烷的溫度 達到約1 5 0 °C，然後，添加2 7 5 m g之前述階段1所 得到的產物。將反應介質攪動3小時，然後，讓其回到周 溫’蒸除溶劑並進行矽膠層析（洗提劑：甲醇/氫氧化錢 9 8/2)。將殘留物納入氫氯酸的乙醇溶液中，蒸除 溶劑’接著進乙醚中進行漿化，進行分離、於周溫、減壓 下乾燥，可得到2 0 5 m g之預期產物。 N M R (於 d M S 〇） 4 Η l-4〇(m)-1.55(m) Η / s 1 . 7 2 . 0 環己基的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 . 0 3 . 0 3 . 7 4 . 8 7 . 8 8 . 0 N = C 7 . 1 H / s 2( 8( 9( 8( 3( 1( 4( 3 -8( m ) 遮蔽 m ) d ) b s t t Q t b s _ N 7 ( b s H — 7 5 ( b 1 . 9 1 ( m )
)8 H
4 H
H ) 1 H )、、1 H 1 6 A A / B B )> 2 H )2 H — 8 · 8 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
環戊基的C H
2 S 環己的赤道H / s 軸鍵H 4 軸鍵H i 環戊基的C Η 4 Η —苯基-Ν Η 2 —環己基+ (b s ) 1 Η 移度 -221 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284130 A7 B7 五、發明說明（219) 實施徵JL〇5 ••反式一 N2 —（4 —胺基環己基）一 9 一 環戊基一 N6 -（4 一甲氧基苯基）一 9H -嘌呤一 2, 6 一二胺二氫氯酸鹽 階段1 : -氯一 9 一環戊基一 N — (4 -甲氧基苯基） 一 9 Η -嘌D令—6 —胺 在周溫下，將2 5 7 m g之實施例1階段1所得到的 產物導入4m 1之正丁醇及1 4 8mg的對甲氧苯胺中， 並將反應介質浸在溫度爲約1 0 0°C的浴中且同時攪動 1 7小時，然後，讓其回到周溫，接著進行分離、用乙醚 淸洗，然後，在5 0 °C的減壓下乾燥。如此可得到2 3 9 m g之預期產物。 階段2 :反式一 N2— (4 —胺基環己基）一 9 一環戊基 一 N6—(4 —甲氧基苯基）一 9H —嘌呤一 2， 6 —二 胺二氫氯酸鹽 令400mg之反式一1， 4一二胺基環己烷的溫度 達到約1 5 0 °C，、、然後，添加1 7 2 m g之前述階段1芦斤 得到的產物。將反應介質攪動2小時3 0分鐘，然後，讓 其回到周溫。將溶劑蒸發並進行矽膠層析（洗提劑··甲醇 /氫氧化銨 98/2)。將殘留物納入氫氯酸的乙醇溶 液中’蒸除溶劑，接著在乙醚中漿化，進行分離、於周溫 的減壓下乾燥，可得到1 8 8 m g之預期產物。 NMR (於 DMSO) 1·36(πί) - 1.51(m) 4 Η 環己基的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線| -222- 1284130 A7 五、發明說明（22〇) 軸鍵Η - s ^ ^ 1 ( m ) - 1 1 ( m 2 〇 2 〇 4 7 8
5 (遮蔽）8 Η 〇 ( m ) 6(d) 4 Η 2 ( b s ) 1 Η 8 ( t t ) 1 H 8 ( s ) 3 H 2 ( q t ) 1 H
環戊基的C H 2 / s 環己基的赤道H / s 軸鍵H 4 軸鍵H i 〇C H 3 環戊基的C H
8 . 〇 8 . 8 移動H
82H-7 · 782HAA'BB^ — 苯基一〇 6 ( b s ) < 3 H NH2 —環己基 + N= C 1L — N 3(bs)<2H-l〇.53(bs)<lH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 n ft :反式一 4 一〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基 )一 S女基〕一 9 一環戊基一 9 Η τ嘿哈—6 —基〕一月女基 〕-苯乙酸丁酯的亡氫氯酸鹽 “ 階段1 : 4一〔 （2 -氯一 9 —環戊基一 9Η -嘌呤一 6 一基）一胺基〕一苯乙酸丁酯二氫氯酸鹽 在周溫下，將2 5 7 m g之實施例1階段1所得到的 產物（於4m 1的乙醇中）、2 1 5mg之乙酸4 一胺基 苯乙酯及1 6 5 m g之碳酸鉀混合在一起，然後’在約 1〇0 °C的溫度下，將反應介質攪動2 4小時’然、m _ 其回到周溫。蒸除溶劑，接著用1 0 m 1的水稀釋、用乙
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -223- 1284130 A7 ____B7____ 五、發明說明（221) 酸乙酯萃取、將溶劑蒸發且進行矽膠層析（洗提劑：二氯 甲烷/乙酸乙酯8/2)。 階段2 ··反式一 4 一〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基）一胺 基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 -基〕—胺基〕一苯 乙酸丁酯的二氫氯酸鹽 令40Omg之反式一1， 4一二胺基環己烷及 2 0 0 m g之前述階段1所得到的產物達到約1 5 0 °C。 將反應介質攪動5小時3 0分鐘，然後，讓其回到周溫， 接著將溶劑蒸發並對殘留物進行矽膠層析（洗提劑：甲醇 /氫氧化銨9 8 / 2 )。將殘留物納入氫氯酸的乙醇溶液 中，接著將溶劑蒸發、於乙醚中漿化，進行分離，於周溫 、減壓下乾燥，可得到1 6 5 m g之預期產物。 NMR (於 DMSO) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 o 3 H ...鍵 1 4 1 軸 8 2 6 6 2 8 18 /IV /l\ \)y t m m t m H c Η Η H c c c 3 3 3 2 2 Η H c c 2 2 Η H c c \1/ \)/ N)y \!/ mmmd rv s κί\ /iv /l\ rv Η 8 \)/m /(V 2 \)/m /iv 2 Η 4
的 〇 〇 〇 〇 C 基 2 2 2 2 Η Η Η Η 己 c c c C ^ 1111 2 2 2 2 Η Η Η H c c c c H s 2 H c 的 基 戊 環 s Η 道 赤 的 基 己 環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -224- • I I 1 I I I I « — IIII1I — - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284130 A7 B7 五、發明說明（222) 3 * 0 2 ( b s ) 1 Η 軸鍵 Η4 3 * 6 4 ( s ) 2 Η 一 苯基一 C Η 2 - C 〇 3 · 7 〇 ( t t ) 1 H 軸鍵 Η !
4 · 8 5 ( q t ) 1 H 環戊基的 CJL 7 · 282H — 7 · 902HAA'BB' — 苯基一〇
8 · 1 〇 ( b s ) <3HNH2 —環己基 + N= C 1L- N
9 * 0 2 ( b s ) <1H- 10.67(bs)<lH 移動H # s 實7 :反式一 N2 —（4 一胺基環己基）一 9一 環戊基〜N6 —〔4 一（1H —四唑一 5 —基）苯基〕一 9H—嘌呤一 2，6 —二胺二氫氯酸鹽 將2 9 6 m g之實施例8 3所得到的產物（於3 m 1 的甲苯中）及〇 . 2 6m 1之疊氮基三丁基錫混合在一起 ’然後，在約1 2 0 °C的溫度下，將反應介質攪動2 2小 時。將7 m 1之四氫呋喃添加至所得的懸浮液中，通入氣 態的氫氯酸1分鐘"，然後，通入氮氣1 0分鐘，接著分_ 出所得到的產物，用乙醚予以淸洗並於5 0 °C的減壓下乾 燥。如此可得到3 7 4 m g之預期產物。 NMR (於 DMSO) 1.43(m〇一 1.55 (m) 4H環己基的軸鍵 H / s 1 ·72 (m)— 1 · 91 ( m ) 2 . 〇 9 ( m ) 8 H 環戊基的 CH2/s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n n n n n』：OJt n n n n n ϋ n I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 - 225- A7 1284130 B7 五、發明說明（223) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 • 2 0 ( m ) 2 • 0 9 ( m ) 4 Η 環己基 的赤道 ：Η 〆 S 3 參 〇 6 ( b S ) 1 Η 軸鍵Η 4 3 • 7 5 ( t t ) 1 Η 軸鍵Η 1 4 • 8 3 ( m ) 1 Η 環戊基 的 I c il 8 • 1 2 一 8 鲁 2 3 A A / Β Β / ’ 一 •苯基- •〇 8 • 0 3 ( b S ) >_3 H 8 • 8 4 ( b S ) 1 H Ν c il 一 N +移 動 Η 〆 S 1 0 • 6 9 ( b S ) 1 H 實 施 例 1 0 8 ： 反 式一 3 - -C ( 2 -〔 ( 4 一 胺 基 環 己 基 ) 一 胺 基 ] 一 9 一 環戊基- -9 Η 一嘌呤 一 6 - 基 ] 一 胺 基 — 苯 甲 醯 胺 二 氫 氯酸鹽 階 段 1 : 3 — [ ( 2 —氯- •9 — 環戊基 一 9 Η 一 嘌 呤 一 6 — 基 ) 一 胺 基 ] — 苯甲醯胺 在 周 溫 下 將 2 5 7 m g 之 實施例 1 階段 1 所 得 到 的 產 物 導 入 4 m 1 的 '正丁醇以及 1 6 3m S 之3 一 胺 基 苯 醯 胺 中 9 然 後 將 反應介質在 溫 度約1 0 0 °C 的 浴 中 並 同 時 攪 動 1 6 小 時 然後，讓其 回 到周溫 接著 進 行 分 離 用 乙 醚 淸 洗 然 後 ，在周溫 、減壓下乾燥。 如此可得 :到 3 3 4 m g 之 預 期 產物。 階 段 2 ； 反 式 一 3 -〔〔2 ) _ ( (4 — 胺 基環 己 基 ) 一 胺 基 — 9 —— 環 戊 基 一 9 Η — -嘌 呤 一 6 — 基 〕一 胺 基 ] 一 苯 甲醯胺二氫氯酸鹽 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -226- 1284130 A7 B7 五、發明說明（224) 令400mg之反式一1， 4一二胺基環己烷及 2 5 0 m g之前述階段1所得到的產物達到約1 5 0 °C。 將反應介質攪動5小時3 0分鐘，然後，讓其回到周溫下 1 6小時。添加8 m 1的甲醇，並進行矽膠層析（洗提劑 :甲醇/氫氧化銨9 8 / 2 )。將殘留物納入氫氯酸的乙 醇溶液中，接著將溶劑蒸發，於乙醚中漿化，進行分離， 於周溫、減壓下乾燥，可得到1 0 1 m g之預期產物。 NMR (於 DMSO) 軸 1 2 2 • 38 (m) - 1. 52 (m)鍵Η、 • 71(m) - 1.92(m) • 0 .2 4 Η 環己基的 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 7 7 7
3 (遮蔽） 1 ( m ) 8 Η • 05(d) 4 Η • 9 9 ( b s ) 1 H .7 6 ( t ) 1 H .8 5 ( q t )、1 H .4 6 ( t ) 1 H .6 0 ( t ) 1 H .0 9 ( b s ) 2 H .1 1 ( b s ) 3 H .2 9 ( b s ) 1 H .29 ( b s ) .0 4 ( s ) 1 H 環戊基的C H 2 / s 環己基的赤道H / s 軸鍵H 4 軸鍵H x 環戊基的C JL H 5〆 H 6 ^ H 4 ^ NH2 —環己基 +N=C N H 2 / 移動H / s 訂---------^91. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -227- 1284130
'發明說明（225) 0 7 9 b s < 1 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :反式—5 -〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基 ) 肢基〕一 9 —環戊基一 9 Η -嘌D令一 6 一基〕一胺基 〕一1， 3-苯二羧酸二乙酯二氫氯酸鹽 墜—〔（2 —氯一 9 一環戊基一 9Η —嘌呤一6 一基）一胺基〕一1， 3—苯二羧酸二乙酯 在周溫下，將5 1 4 m g之實施例1階段1所得到的 產物、8ml的丁醇、570mg之5-胺基一 1.， 3- 苯二乙酸二乙酯及3 3 1 mg之碳酸鉀混合在一起，然後 ’在約1 0 0 °C的溫度下，將反應介質加熱5小時3 0分 鐘’然後，讓其回到周溫，接著用i 5 m 1的水稀釋、用 乙酸乙酯萃取、用水淸洗、乾燥、蒸除溶劑、於乙醚中漿 化並於減壓下乾燥，如此可得到7 2 3 m g之預期產物。 階段2 :反式一 5 —〔 〔2 -〔 （_.4 一胺基環己基）一胺 基〕一 9 一環戊基二9 Η —嘌呤一 6 —基〕一胺基〕一 Γ· ，3—苯二羧酸二乙酯二氫氯酸鹽 令1 · 12g之反式一 1，4 一二胺基環己烷及 6 4 1 m g之前述階段1所得到產物的溫度達到約1 5〇 °C。將反應介質攪動6小時3 0分鐘，然後，讓其回到周 溫1 6小時。添加8 m 1之甲醇，然後，進行矽膠層析（ 洗提劑：甲醇/氫氧化銨9 8 / 2 )。將所得到的1 1 6 m g的產物納入氫氯酸的乙醇溶液中’接著將溶劑蒸發、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-228 - ----- ----I--裝--------訂--II I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（226) 於乙醚中漿化、進行分離且於周溫、減壓下乾燥，可得到 1 4 4 m g之預期產物。 iLM R (於 D M S 〇） 1 . 3 7 ( m ) 1 Ο Η 環己基得軸鍵 1.72(m) - 1.92(m) 2.05(遮蔽）8H 環戊基的CH2/s 2 . 2 1 ( m ) 2 . 〇 3 ( m ) 4 Η CH3/s+環己基的赤道H>s 2 . 9 7 ( b s ) 1 H 軸鍵H4 3 · 7 3 ( t ) 1 Η 軸鍵 Η : 4.40(d) 4 H C Η 2 Ο ^ s
4 . 8 4 ( Q t ) 1 Η 環戊基的C I
8 . 〇 2 ( b s ) <3HNH2 —環己基 + N= C 1L— N 8 · 2 0 ( t ) 1 Η H 4 / 8.66(d) 2 Η H 2 / - H 6 /
8.85(bs)-10.90(bs) < 1 H 移動H / s " 窨施例1 1〇:反式一 5 -〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基 )—胺基〕一 9 —環戊基—9 H —嘌D令一 6 -基〕一胺基 〕一1， 3-苯二羧酸（二鈉鹽） 將3 7 0 m g之實施例1 0 9所製得的產物導入5 m 1的乙醇中，添加1 . 5 m 1的1 N碳酸鈉，並在周溫 、下，將反應介質攪動2 1小時。先後添加2 m 1之濃氫氯 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -229 - 1284130 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 227) 酸及1 0 m 1的水，接著分離出沉澱物且於5 0 °C的減壓 下乾燥。將.殘留物納入5 0 m 1的甲醇中，添加3 m 1之 1 N碳酸鈉，接著蒸發至乾，於乙醚中漿化，如此可得到 475mg之預期產物。 N Μ R ( 於 D M s 〇： ) 1 • 1 2 ( m ) — 1 .2 7 ( m ) 4 Η 環 己 基 的 Η 〆 S 1 • 6 7' ( m ) 一 1 .9 5 ( m ) 4 Η rm 己 基 的 赤 道 Η 〆 S 1 • 6 8 ( m ) — 1 .9 〇（m ) 2 • 0 5 ( m ) 8 Η 環戊基的c Η 2 〆 S 2 • 5 1 ( 遮 蔽 ) 2 • 5 1 ( 遮 蔽 ) 軸鍵Η 4 3 鲁 7 5 ( t t ) 1 Η 軸鍵Η ! 4 • 6 1 ( m ) 1 Η 環戊基的c iL 7 • 4 0 ( s ) 1 Η N = C 1L 7 • 8 7 ( s ) i Η H a 7 • 9 9 ( s ) 2 Η H b / s 實 施 例 1 1 1 ! 反 式 -3 一〔〔 〔2 -〔（ 4 一 •胺 基 rm 5¾ 己 基 ) — 胺 基 ] 一 9 一 環戊 !基一 9 H —嘌呤一 6 一 基 — 胺 基 ) — 甲 基 ] — 苯 甲酸乙 酯的二氫氯酸鹽 階 段 1 ： 3 — ( C ( 2 - 氣一 9 一環戊基一 9 Η 嘌 呤 一 •6 —基）_胺基〕一甲基〕一苯甲酸乙酯 ------------裝--------訂 -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-230 - 1284130 A7 B7 五、發明說明（228) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1 · 0 3 g之實施例1階段1所得到的產物導入 1 8m 1的正丁醇及8 7 2mg之乙酸3 —（胺基乙基） 一苯乙酯中，並在1 0 0°C的浴中，將反應介質攪動5小 時3 0分鐘。蒸除溶劑，將殘留物納入二氯甲烷中，接著 用水淸洗，進行乾燥並將溶劑蒸發。對殘留物進行矽膠層 析（洗提劑：二氯甲烷/乙酸乙酯9 / 1 )，可得到 4 8 2mg之預期產物。 階段2 :·反式一3 —〔 〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基）— 胺基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤—6 -基〕一胺基〕一 甲基〕一苯甲酸乙酯的二氫氯酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令7 5 Omg之反式—1，4 一二胺基環己烷的溫度 達到約1 5 0 °C，然後，添加3 7 5 m g之前述階段1所 得到的產物，在1 4 0 °C下，將反應介質攪動5小時3 0 分鐘，然後，讓其回到周溫。然後，添加5 m 1的甲醇’ 進行矽膠層析（洗提劑：甲醇/氫.氧化銨9 8/2) ’可 得到3 1 4 m g之產物，將其中的6 7 m g納入4 m 1乏 氫氯酸的乙醇溶液，接著將溶劑蒸發，可得到8 4 m g之 預期產物。 NMR (於 DMSO) 1 . 3 2 ( t ) 3 H C Η 3 - C Η 2 Ο 4.32(d) 2 Η CHs - C ϋ丄〇 1.35 (m) — 1.48(m) 環己基的軸鍵H s 1.69(m)— 1.88( m) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -231 - 1284130 Α7 Β7 五、發明說明（229) 2 · 〇 3 2 · 1 7 3 · 0 2 4 · 7 4 · 9 7 · 5 7 . 7 8 . 〇 8 . 〇 8 . 4 移動Η 0 遮 蔽 ) 8 H 環戊基的 C Η 2 * s m ) b s ) 1 H 軸鍵 Η 4 b t ) 1 H 軸鍵 Η 1 Q t ) 1 H 環戊 基 的 c b s ) Η Ν — c ϋ 1 一 苯基 t ) 1 H Η 5 〆 d ) 1 H - r 7.87( d .) 1 Η Η 4，一 Η 6 s ) 1 H Η 2 b s ) < 3 Η Ν Η 2 一 環 己 基+ Ν = C Η — 8 2 (bs) <1Η-9 . 53 (bs) <1H s 實施例 :反式—3 -〔〔〔 2 -〔（ 4 一胺基環己 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）一胺基〕一 9 一環戊基一 9H -嘌呤一 6 -基〕胺基 〕一甲基〕一苯甲酸 在周溫下，將δ 5 0 m g之賓施例1 1 1所得到的逢 物導入5 ml的乙醇中並添加〇 · 6m 1之1N碳酸鈉。 在周溫下，將反應介質擾動1 2小時’接著將溶劑蒸發、 於乙醚中漿化，然後，在周溫、減壓下乾燥，可得到 2 2 7 m g之預期產物。 NMR (於 DMSO) 1.0〇M1.3〇（m) 5 Η 環己基的軸鍵H^s 1.66(m) — 1.9〇（m)-1.3〇（m) 8 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱）-232 - 1284130 A7 B7 五、發明說明（23〇) 環戊基 的 C Η 2 / S 1 · 7 5 ( m )-1 • 9 〇（ ：.m ) 5 H 環 己基的 赤道Η 〆 S 3 · 6 〇 ( m ) 1 H 軸鍵 Η 1 4 . ,6 5 ( m ) 1 H 環戊 基的 c il 4 _ ,6 8 ( 遮 蔽）2 H Η N — C H 2 -苯 基 5 . • 7 3 ( b d ) 1 H N = C ( N Η )- -N = 7 - .1 5. ( t ) 1 H H c 7.25 (bd) - 7.69 (遮蔽） 2HHb — Hd 7 · 4 〇 ( b t ) 1 H ϋ__Ν - C H 2 -苯基 7 . 6 8 ( s ) 1 H N = c il 7 · 8 6 ( b s ) 1 H H a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
in n n n 一 δ, · ·ϋ n n I n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -233 -

Claims (1)

1284130： A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 附件2A :第89 1 088 1 7號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 修正 補充 民國95年12月26曰修正 種式（I )所示的化合物
(I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 其中： Ζ 示二價的一 CH2 —、一 S〇2 —、一CO —、 —C〇〇一、一 CONH —或一（CH2) 2 — NR3 —原 子團； η示0或1的整數； Ri係選自氫原子、苯基、一CH2 —苯基、一 S〇2 一苯基、一CO—苯基、吡啶基、一CH2-苯并間二氧雜 環戊烯基、Ci — 6烷基及—S〇2— Ci -6烷基原子團； R 2示C i i 〇烷基、C 3 6環烷基、四氫呋喃基或四 氫噻吩基； Y 示 N R 3 ; D i及D 2分別獨立爲氫原子、羥基或胺基； R3示氫原子或C16烷基； R 6不氫原子； 則文所述之所有苯基係可任意經一至二個選自下列的 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1 - 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284130 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 原子團所取代：鹵素原子、氰基、硝基、苯基、三氟甲基 、三氟甲氧基、C 1 — 6院基、Cl -6院氧基、一 NHR4、 —C〇〇R 4及C i 6烷硫基，其中R 4爲氫原子或C i 6 烷基； 該式（I )化合物係呈所有可能的消旋、鏡像異構物 及非鏡像異構物的形式，以及該式（I )化合物與無機及 有機酸或與無機及有機鹼所形成的加成鹽類， 先決條件爲當Z爲—CH2 -，η爲〇或1，Rz爲苯 基、—CH2 —苯基、吡啶基、一 CH2 -苯并間二氧雜環 戊烯基-Ci-e烷基，Y爲NR3且R2、R3及R4爲如前 文所定義者時，則〇2及〇2中的一個不是氫。 2 .如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其係 符合式（I a ): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
其中： Za示二價的一 CH2 —、一 S〇2 —、一 C〇一或一 (CH2) 2 — NRsa —原子團； η示0或1的整數 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R:a係選自氫原子及苯基、—CH2 —苯基、 一 S〇2 —苯基、一 C〇—苯基、吡啶基、c ! 6烷基及一 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐）-2 - 1284130 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 S〇2 — Cl 6院基原子團； R_2 a示C 16院基、C 3 6環院基、四氣卩夫喃基或四 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫噻吩基； Y a 示 N R 3 a ; Di a及D2 a分別獨立爲氫原子、羥基或胺基’ R3a示氫原子或烷基， R 6 a示氬原子， 前文所述之所有苯基原子團係可任意經一至三個選自 下列的的原子團所取代：鹵素原子、氰基、硝基、苯基、 三氟甲基、三氟甲氧基、Ci-6烷氧基、一 1^：»1143及— COOR4a原子團，其中R4a爲氫原子或Ci — 6烷基； 該式（I a )化合物係呈所有可能的消旋、鏡像異構 物及非鏡像異構物的形式，以及該式（I a )化合物與無 機及有機酸或與無機及有機鹼所形成的加成鹽類。 3 ·如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其係符 合式（I b ):
R2b 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： Zb 不一價的一CH2 —、一 S〇2 —、一 C0 —或一 (CH2) 2 - NR3b — 原子團； 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 3 - 1284130 A8 B8 C8 P8 __ 六、申請專利範圍 n示〇或1的整數 Rlb係選自氫原子及苯基、一CH2-苯基、 一 S〇2 —苯基、—C〇一苯基、D比陡基、Cl 4院基及一 S 0 2 — c i — 4 烷基； R 2 b示C i 6烷基、C 3 6環烷基、四氫呋喃基或四 氫噻吩基； Y b 示 N R 3 b ; D 1 b及D2 b分別獨立爲氫原子、經基或胺基； R 3 b示氫原子、或C i 4烷基； R 6 b示氫原子， 前文所述之所有苯基原子團係可任意經一至三個選自 下列的的原子團所取代：齒素原子、氰基、硝基、苯基、 三氟甲基、三氟甲氧基、Ci-4烷氧基及一 NHRib原子 團，其中R4b爲氫原子或Ci-6烷基； 該式（I b )化合物係呈所有可能的消旋、鏡像異構 物及非鏡像異構物的形式，以及該式（1 b )化合物與無 機及有機酸或與無機及有機鹼所形成的加成鹽類° 4 ·如申請專利範圍第1項之式（I)化合物’其係 符合式（I c ):
其中： 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS)从协（210x297公釐）-4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284130 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 Z c 不二價的一CH2 —、一 S〇2 —、一 CO —、一 (CH2) 2 — NH -或—（CH2) 2 — N— Ci 6 烷基； η示〇或1的整數 RiC係選自氫原子及苯基、一 CH2 —苯基、 —S 0 2 —苯基、一 C〇一苯基、吡n定基、C 1 4院基及一 S〇2 — C i - 4烷基，其中所有的苯基原子團可任意經一至 三個選自下列的原子團所取代：鹵素原子 '氰基、硝基、 三氟甲基、三氟甲氧基、C i - 6硫烷基、C ! 4烷氧基及 —NHR4 c原子團，其中c示氫原子或C14烷基； r2 (：示（：6烷基、環戊基、四氫呋喃基或四氫噻吩 基； Y c不一 NH或一 N — Ci- 4院基原子團； Di c及D2 c分別獨立爲氫原子、羥基或胺基； R 6 c示氫原子； 該式（I c )化合物係呈所有可能的消旋、鏡像異構 物及非鏡像異構物的形式，以及該式（I c )化合物與無 機及有機酸或與無機及有機鹼所形成的加成鹽類。 5 .如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其係符 合式（I d ): (請先聞·#背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-5 - 1284130 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
(請先閲部背面之注意事項再填寫本頁) 其中： Z c 示二價的一 CH2 —、一 S〇2 —、一 CO —、一 (CH2) 2 — NH -、—（CH2) 2 — N - Cl-6 院基； η示0或1的整數 Ri d係選自氫原子及苯基、—CH2 —苯基、 一 S〇2 —苯基、一 CO —苯基、Cl — 4院基及一S〇2 — C i 4烷基原子團，其中所有的苯基原子團可任意經一至 三個選自下列的原子團所取代：鹵素原子、氰基、硝基、 三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4硫院基及Cl -4院氧基、 Ci-4烷基及一 NHR4 c原子團’其中R4 c示氫原子或 C 1 _ 4院基； R2 c示Ci-6烷基、環戊基、四氫呋喃基或四氫噻吩 基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y c 示—NH 或一 N — Ci - 4 院基； Di c及D2 c分別獨立爲氫原子、羥基或胺基； R 6 c示氫原子； 該式（I d )化合物係呈所有可能的消旋、鏡像異構 物及非鏡像異構物的形式’以及該式（1 d )化合物與無 機及有機酸或與無機及有機鹼所形成的加成鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-6 - 1284130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 6 ·如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其係符 合下列化學式： —反式一4 一〔〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基）—胺 基〕—9 —環戊基—9H —嘌卩令—6 —基〕—胺基〕一甲 基〕一苯甲酸丁酯的二氫氯酸鹽， —反式一4_〔 〔2_〔 （4 一胺基環己基）一胺基 〕—9—環戊基—9H —嘌卩令一 6 —基〕一胺基〕一苯甲 酸乙酯的二氫氯酸鹽， —反式一 N2— (4_胺基環己基）—9 —環戊基— N6 —〔2 —〔（苯基甲基）一胺基〕一乙基〕一9H — 嘌呤一2， 6-二胺三氫氯酸鹽， —反式—N2 —（4 —胺基環己基）—N6— (2 — 胺基乙基）一 9 —環戊基—9H —嘌呤—2，6 —二胺三 氫氯酸鹽， 一反式—N2— (4 -胺基環己基）—9 —環戊基一 N6 —〔2-〔〔 （4 一甲氧基苯基）—甲基〕一胺基〕 _乙基〕一9H-2， 6—二胺二氫氯酸鹽， —反式一 N2 — (4 -胺基環己基）一 N6 —〔2 — 〔〔〔4 —氯—3 —（二氟甲基）—苯基〕一甲基〕一胺 基〕—乙基〕—9 —環戊基—9H —嘌卩令一 2，6 -二胺 三氫氯酸鹽， —反式—N2 — (4 -胺基環己基）—9 一環戊基一 N6 —〔（二苯基甲基）一胺基〕一乙基〕—9H —嘌呤 一2， 6-二胺三氫氯酸鹽， (讀先聞讀背面之注意事 •項再填 :寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-7 - 1284130 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先聞·#背面之注意事項再填寫本頁) —反式一N2 -（4 —胺基環己基）—N6 —〔2 — 〔〔（4 —氯苯基）—甲基〕一胺基〕一乙基〕—9 —環 戊基一 9H —嘌呤一 2, 6 —二胺三氫氯酸鹽， 一反式（±) — 4 —〔 〔2 —〔4 —胺基環己基〕一胺 基〕—9 —(四氫—3 -噻吩基）—9H -嘌呤—6 —基 〕一胺基〕一苯甲酸乙酯的二氫氯酸鹽， —反式（±) — N2 — (4 —胺基環己基）一9 —(四 氫—3 —噻吩基）—N6 —〔4—(三氟甲氧基）一苯基 〕—9H -嘌呤-2，6_二胺二氫氯酸鹽， 一反式（±) — N2 — （4 一胺基環己基）一9 —(四 氫—3 —呋喃基）一 N6 —〔 （4_三氟甲氧基）一苯基 〕—9H -嘌呤—2，6 —二胺二氫氯酸鹽， —反式—N2 — (4 —胺基環己基）一 9 — (1—乙 基—丙基）—N6 -〔4 —(三氟甲氧基）_苯基〕— 9H-嘌呤一2， 6-二胺二氫氯酸鹽， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —反式—4 —〔 〔2 -〔 （4 —胺基環己基）一胺基 〕—9 一（1—乙基丙基）—9H -嘌呤—6 -基〕—胺 基〕-苯甲酸乙酯的二氫氯酸鹽。 7 ·如申請專利範圍第1項的式（I)化合物，其係符 合下列化學式z —反式—3 —〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基）一胺基 〕—9 —環戊基—9H —嘌呤—6 —基〕—胺基〕一苯甲 酸乙酯的二氫氯酸鹽， —反式—N2 — (4 —胺基環己基）—9 一環戊基— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 8 _ 1284130 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N6 -〔2 —〔〔 （3，4 —二氯苯基）一胺基〕一甲基 〕一乙基〕一 9H —嘌哈一 2，6 —二胺三氫氯酸鹽， (請先閲部背面之注意事項再填寫本頁) 一反式一 N2 — (4 —胺基環己基）—9 一環戊基— N6 -〔2 —〔 〔 （3，5 —二氯苯基）一甲基〕一胺基 〕—乙基〕一 9H -嘌哈—2，6 —二胺三氫氯酸鹽， 一反式一 4 一〔 〔2 —〔 （4 一胺基環己基）一胺基 〕一9 一環戊基一 9H —嘌呤一 6 —基〕胺基〕苯乙腈二 氫氯酸鹽， 一反式一 N2 — (4 -胺基環己基）一 9 一環戊基— N 6 —〔 4 - ( 4 —嗎福啉基）一苯基〕—9 Η —嘌呤一 2，6 —二胺二氫氯酸鹽， —反式一 4 一〔 〔2 -〔 （4 一胺基環己基）一胺基 〕一 9 —環戊基一 9Η -嘌呤一 6 —基〕一胺基〕—苯甲 腈二氫氯酸鹽， 一反式一 Ν2 -（4 一胺基環己基）一 9 一環戊基一 Ν6 -（4 —硝苯基）—9Η —嘌呤一 2，6 —二胺二氫 氯酸鹽， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一反式—Ν2 — (4 -胺基環己基）—Ν6 — (4 — 胺基苯基）—9 一環戊基—9Η -嘌呤一 2，6 —二胺二 氫氯酸鹽， —反式—Ν2 -（4 —胺基環己基）一 9 一環戊基一 Ν6 — (4 —甲氧基苯基）—9Η —嘌呤—2， 6 —二胺 氯酸鹽， 一反式一 5 -〔 〔2 -〔 （4 —胺基環己基）一胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）-9 - 1284130 as B8 C8 D8六、申請專利範圍 〕—9 一環戊基—9H -嘌呤—6 —基〕一胺基〕一 1， 3 —苯二羧酸二乙酯的二氫氯酸鹽。 8 · —種供製備申請專利範圍第1項之式（I )化合 物的方法，其特徵在於： 令式（Π )所示之化合物 CI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CI Ν丨 ,Ν N汐 NIH 與式（m )所示的化合物反應 (式中，R 2 /係如申請專利範圍第1項中之R 2的定 義，其中，任意的反應性官能係任意地被保護基所保護） 而獲得式（IV )所示的產物
(式中，R 2 /係如前所定義） 令該式（IV )化合物進行下列途徑1至6中的任一反 應： 根據途徑1 ，式（IV )之產物係與式（V )所示的化 --------0·^------訂------0— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -10- 1284130 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 合物反應 NH2-(Zl^)n-Rl^ ( V ) (式中，R i /係如申請專利範圍第1項之R i的定義 ，其中，任意的反應性官能係任意地被保護基所保護，且 η示〇或1的整數，而當η示1時，Ζ! /示一 CH2) 而獲得式（V0I )所示的產物 (請先閲讀背面之注意事- 裝— 項再填寫本頁
訂 (式中，尺1/、112/及21/如前所定義）； 或是，根據途徑2，令式（IV)之產物與式（VI)所 示的化合物反應 Ν Η 2 - S 0 2 - R 1 ^ (VI) (式中，R 1 >如前所定義，其中，任意的反應性官能 係任意地被保護基所保護） 而獲得式（Κ )所示的化合物 Φ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 1284130 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
巳， (式中，Rx /及R2 /如前所定義）； 或是，根據途徑3，令式（IV)之產物與式（W)所 示之化合物反應 N Η 2 - ( C Η 2 ) 2 - Ν Η 2 ( W ) 而獲得式（X )之產物
--------0^------訂------^9— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R 2 >如前所定義） 令該式（X )之產物與式（X I )所示的化合物反應 C 1 — S 〇 2 - R !… (XI) (式中，S〇2 — R ! 〃係如R〗 > 之定義且R i /如前 所定義） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 1284130 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 而獲得式（X Π )所示的化合物
(XII) (式中，R i 〃及R 2 >係如前所定義） 或是令該式（X)產物與式（X I ) a化合物反應 C 1 一 C 〇 一 R 1 X (式中，C 0 - R i ”’係如1^ /之定義且！^ /如前文 所定義） 而獲得式（ΧΠ) A之產物
請 先 閲 面 之 注 I 旁 t 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R 1 / 及R 2 /如前所定義） 或是令該式（X)產物與式（χνπ)之化合物在還 原劑存在下反應 R*7-CH〇 (XVII) (式中，R7示芳基、雜環或烷基原子團，此等原子團 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 13 1284130 A8 B8 C8 D8
六、申請專利範圍 係如R i原子團中所定義者，其中，任意的反應性官能任意 被保護） 而獲得式（X ΠΙ )之產物 (XIII) (式中，R2 >及R7如前所定義） 或是，根據途徑4，令式（IV)之產物與式（χνιπ 之化合物反應： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R 一 C 〇一Ν Η (X V ΙΠ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(式中，R i /如前所定義） 而獲得式（M i )之產物 (Μι) (式中，Ri >及R2 >係如前所定義） 或是，根據途徑5或6，令式（IV )產物與氨反應 而獲得式（X I X )之產物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 1284130 A8 B8 C8 D8
六、申請專利範圍 (XIX) (式中，R 2 /如前所定義） 根據途徑5，令式（X I X)之產物與式（XX)之 化合物反應 --------0^-- (請先閲脅背面之注意事項再填寫本頁) R 〇 〇 C IX C X X 定物 所產 前之 如 } 〆 2 1 Μ R ( ，式 中得 式獲 C 而
M2 訂 NIR Φ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R i 及R 2 係如前所定義） 或是根據途徑6，令式（X I X)之產物與式（ XXI)之異氰酸酯反應 R^-N-^C 二〇 （XXI) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）· 15 - 1284130 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (式中，Ri >如前所定義） 而獲得式（Μ 3 )之產物 NH-CO-NH-R',
(Μ3) R·， (式中，R i /及R 2 >係如前所定義）； 可令式（ΥΠΙ) 、 (IX) 、 ( X Π ) 、 ( X Π )、( Mi) 、（M2)及（M3)之產物進行下示途徑a)的反 應： a )與式（X I V )之化合物進行反應： (XIV) 〇ϊ>Γ
NR1, Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，D ! /、D 2 /、R 3 /及R 6 /係分別如前文 所述之Di、D2、R3及R6的定義，其中，任意的反應性 官能任意被保護基所保護） 而獲得式（I X )之產物：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 16 - 1284130 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (式中，Ri^ 、R2〆 、R3' 、R6，，及 D2 /係如前所定義且Z >如前文所述之Z的定義，其中， 任意的反應性官能被保護基任意取代）因此，式（I x ) 之產物相當於其Y示一 NR5 —的式（I /)化合物，該式 (I /)化合物係如前文式（I )化合物的定義，其中任 意的反應性官能可任意地被保護基所保護， 該式（I X)之化合物可爲式（I )的化合物，而爲 了獲得其他的式（I )化合物，其可視情況需要，以任何 的順序，進行一或多個下列的轉化反應： b )將酯官能轉化爲酸官能的皂化反應， h)將腈原子團轉化爲四唑基的轉化反應， i )將硝化的化合物轉化爲胺化之化合物的還原反應 k )由無機或有機酸或由鹼來進行之皂化反應，而獲 請 先 閲 Λ 之 注 旁 得鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1)將消旋形式解析爲解析產物的解析反應， 如是所獲得之式（I )化合物係呈所有可能的消旋、 鏡像立體異構及非鏡像立體異構之異構物形式。 9 ·如申請專利範圍第1至7項中任一項之式（I ) 化合物’其以本身形式或與藥學上可接受之無機及有機酸 類或無機及有機鹼類所形成的加成鹽類形式，用於製備藥 物。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之式（I )化合物，其 中該藥物係供用於癌症的化療、或是用於治療牛皮癬、寄 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) M規格（2ΐ〇χ297公嫠） -17- 1284130 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 生狀態（諸如，由黴菌或原生物所引起者）或用於治療阿 耳滋海默氏症或用於治療神經變性疾病，尤指神經單位的 膿腫。 1 1 . 一種用作抗有絲分裂藥物或抗神經變性藥物之 藥學組成物，其含由至少一種如申請專利範圍第1至7項 中任一項之式（I )化合物或其與藥學上可接受之無機及 有機酸類或無機及有機鹼類所形成的加成鹽類作爲活性成 份。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之藥學組成物，其中 該抗有絲分裂藥物係用於癌症的化療，或是亦可用於治療 牛皮癖、寄生狀態（諸如，由原生物或黴菌所引起者）或 用於治療阿耳滋海默氏症。 1 3 ·如申請專利範圍第1 1項之藥學組成物，其中 該抗神經變性藥物係爲抗神經單位膿腫的藥物。 (請先聞·«背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）-18 -
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