CZ20014163A3 - Deriváty purinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující - Google Patents
Deriváty purinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014163A3 CZ20014163A3 CZ20014163A CZ20014163A CZ20014163A3 CZ 20014163 A3 CZ20014163 A3 CZ 20014163A3 CZ 20014163 A CZ20014163 A CZ 20014163A CZ 20014163 A CZ20014163 A CZ 20014163A CZ 20014163 A3 CZ20014163 A3 CZ 20014163A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- radical
- formula
- radicals
- carbon atoms
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Deriváty purinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů purinu, způsobu jejich přípravy, nových meziproduktů, jejich použití jako léčiva, farmaceutických kompozic tyto deriváty obsahujících a nového použití těchto derivátů purinu.
Předmětem vynálezu jsou tedy nové deriváty purinu mající antiproliferační vlastnosti, a zejména deriváty purinu, které vykazují inhibiční účinky proti cyklinově dependentním kinázovým proteinům (tj. zkráceně a dále v textu „cdk).
Dosavadní stav techniky __________Srudie molekulových mechanismů,_______které řídí buněčný_________ cyklus, umožnily demonstrovat regulační úlohu takto definovaných cdk. Tyto cdk proteiny jsou tvořeny alespoň dvěma podjednotkami, tj . katalytickou podjednotkou (jejímž prototypem je cdc2) a regulační podjednotkou (cyklinem). Určitý počet cdk je tedy znám, takže cdk tvoří proteinové komplexy, které se podílí na určité fázi buněčného cyklu.
Existence a úloha cdk je v literatuře poměrně rozsáhle popsaná a jako příklad lze zmínit zejména dokument WO 97/20842.
Bylo rovněž popsáno několik inhibitorů kinázy, kterými jsou například konkrétně butyrolakton, flavopiridol a 2-(201-3563-01-Ma • « • · · ·
-hydroxyethylamino)-6-benzylamino-9-methylpurin, označovaný jako olomoucin.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou tedy produkty obecného vzorce I
kde:
Z reprezentuje dvouvazné radikály -CH2-, -SO2-, -C0-,
-C00-, -CONH- nebo -(CH2)2-NR3-;
n . reprezentuje celé čísl o .0 -nebo 1;----------------------------------- -----R se zvolí ze skupiny sestávající z atomu vodíku, arylového radikálu, -CH2-arylového radikálu, -S02-arylového radikálu, -CO-arylového radikálu, heterocyklického radikálu, -CH2-heterocyklického radikálu, alkylového radikálu a -S02-alkylového radikálu;
R2 reprezentuje případně substituovaný lineární nebo větvený alkylový radikál obsahující maximálně 10 atomů uhlíku, cykloalkylový radikál nebo nasycený nebo nenasycený heterocyklický radikál tvořený máximálně 6 členy, takže jeden nebo více členů reprezentuje atom kyslíku, atom síry nebo NR3 radikál;
i
01-3563-01-Ma ·» ···· ·»
Y reprezentuje atom kyslíku, atom síry nebo NR3 radikál;
D i D jsou identické nebo různé a zvolí se z množiny sestávající z atomu vodíku, hydroxylové skupiny, lineárního nebo větveného alkylového radikálu, alkoxyradikálu obsahujícího maximálně 6 atomů uhlíku a NHR5 radikály, nebo společně tvoří =0 nebo =N-OR4 radikál;
R--repre-z-erftn-j-e atom vodíku, áTkylový nebo cykloalkylový radikál;
*
R4 reprezentuje atom vodíku, alkylový radikál, cykloalkylový radikál nebo arylový radikál;
R5 reprezentuje atom vodíku, alkylový radikál nebo cykloalkylový radikál nebo -COOtBu(Boc) radikál;
R6 reprezentuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, lineární nebo větvený alkylový radikál, alkoxyradikál obsahující maximálně 6 atomů uhlíku nebo NHR3 radikál; _ _______.._____________________ přičemž všechny výše definované cykloalkylové radikály obsahují maximálně 6 atomů uhlíku;
všechny výše lineární nebo uhlíku (není-li definované alkylové radikály větven© a obsahuji maximálně 6 stanoveno jinak);
j sou atomů všechny výše definované cykloalkylové radikály, alkylové radikály, arylové radikály a heterocyklické radikály jsou případně substituované jedním nebo více radikály zvolenými z množiny sestávající z atomů
01-3563-01-Ma <·« · ····
halogenu, hydroxylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylového radikálu, trifluormethylového radikálu, trifluormethoxyradikálu, alkoxyradikálu obsahujícího maximálně 6 atomů uhlíku, -NHR4 radikálu, -COR4 radikálu, -COOR4 radikálu a -CONHR4 radikálu, ve kterých má R4 výše definovaný význam, a radikály s kyselinovou funkcí a ve formě isoesterů kyselin;
všechny výše definované arylové radikály a heterocyklické. radikály jsou rovněž případně substituovány jedním nebo více alkylovými radikály obsahujícími maximálně 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány CN radikálem nebo COOR4 radikálem, ve kterém má R4 výše definovaný význam;
všechny výše definované arylové radikály jsou rovněž případně substituovány dioxolovým radikálem, -S-alkylovým radikálem obsahujícím maximálně 6 atomů uhlíku nebo arylovým radikálem nebo cykloalkylovým radikálem, které obsahují maximálně 6 atomů uhlíku, přičemž tyto .atomy uhlíku j sou pří pádně - přerušeny jedním nebo více heteroatomy zvolenými z atomu kyslíku, atomu dusíku nebo atomu síry; a uvedené produkty obecného vzorce I se nacházejí ve všech možných racemických, enantiomerních a diastereoisomerních formách, a stejně tak ve formě adičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo minerálními a organickými bázemi.
V produktech obecného vzorce I a ve sloučeninách, které budou následovat, uvedené obecné výrazy znamenají:
výraz „lineární nebo větvený alkylový radikál označuje methylový radikál, ethylový radikál, propylový
01-3563-01-Ma • 89 ·
5·· radikál, isopropylový radikál, butylový radikál, isobutylový radikál, sek.butylový radikál, terč.butylový radikál, pentylový radikál, isopentylový radikál, hexylový radikál, isohexylový radikál a rovněž heptylový radikál, oktylový radikál, nonylový radikál a decylový radikál, a stejně tak jejich lineární nebo větvené poziční isomery;
- výraz „lineární nebo větvený alkoxyradikál označuje methoxyradíkál ethoxyrad:
Vol . J\.CX -L. f .soprupoxyradikál, lineární, ^sekundární nebo terciální butoxyradikál, pentoxyradikál nebo hexoxyradikál, a stejně tak jejich lineární nebo větvené poziční isomery;
- výraz „atom halogenu výhodně označuje atom chloru, ale rovněž může reprezentovat atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu;
výraz „cykloalkylový radikál označuje cyklopropylový radikál, cyklobutylový radikál, a zejména cyklopentylový radikál a cyklohexylový radikál;
-----------------------výraz „a ry1 ový radikál označuje- nenasycené monocyklické radikály nebo radikály tvořené kondenzovanými, karbocyklickými kruhy, přičemž jako příklady arylového radikálu lze zmínit fenylový radikál nebo naftylový radikál;
výraz „heterocyklický radikál označuje nasycený nebo nenasycený karbocyklický radikál tvořený maximálně 6 členy přerušenými jedním nebo více heteroatomy, které jsou identické nebo různé a které se zvolí z množiny sestávající z atomu kyslíku, atomu dusíku nebo atomu síry; zde lze zmínit zejména dioxolanový radikál, dioxanový radikál, dithiolanový radikál, thiooxolanový radikál, thiooxanový radikál, piperazinylový radikál, piperazinylový radikál substituovaný lineárním nebo větveným alkylovým radikálem,
01-3563-01-Ma fc · • · · » ···· ·
který obsahuje maximálně 4 atomy uhlíku, thienylový radikál, například 2-thienylový radikál a 3-thienylový radikál, furylový radikál, například 2-furylový radikál, pyridylový radikál, například 2-pyridylový radikál, 3-pyridylový radikál a 4-pyridylový radikál, pyrimidylový radikál, pyrrolylový radikál, thiazolylový radikál, isothiazolylový radikál, diazolylový radikál, triazolylový radikál, tetrazolylový radikál, thiadiazolylový radikál, ihi^ird^-zol^rLo-v-ý—radiká-1-,—oxa-zol-y-iov-ý—rad-i-káJ-,—©-x-a-di-a-z-e— iylový radikál, 3-Ísoxažolylový radikál nebo 4-isoxazolylový radikál; a rovněž zde lze zmínit kondenzované heterocyklické skupiny obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z množiny sestávající z atomu síry, atomu dusíku a atomu kyslíku, například benzothienylový radikál, zejména 3-benzothienylový radikál, benzofurylový radikál, benzopyrrolylový radikál, benzimidazolylový radikál, benzoxazolylový radikál, thionaftylový radikál, indolylový radikál nebo purinylový radikál; konkrétněji lze zmínit následující radikály: thienylový radikál, například 2-thienylový radikál a 3-thienylový radikál__furylový radikál, například
2-furylový radikál, tetrahydrofurylový radikál, thienylový radikál, tetrahydrothienylový radikál, pyrrolylový radikál, pyrrolinylový radikál a pyrrolidinylový radikál; přičemž za výhodné heterocyklické radikály lze považovat nenasycené heterocyklické radikály;
výraz „kyselinová funkce nebo „ester kyseliny označuje volnou karboxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu ve formě soli nebo esteru, volný tetrazolylový radikál nebo tetrazolylový radikál ve formě soli nebo radikály: -SO3H, -PO(OH)2, NH-SO2-CF3,
NH-SO2-NH-CO-V, -NH-CO-V, -NH-CO-NH-V, následuj ící -NH-SO2-NH-V,
-nh-co-nh-so2-v, —S02—NH—V, -SO2-NH-CO-V, -SO2-NH-CO-NH-V,
01-3563-01-Ma • · • · · ► · · · · · ·*' ····
7’
-CO-NH-V, -CO-NH-OH, -CO-NH-SO2-V, kde V reprezentuje atom vodíku, lineární nebo větvený alkylový nebo alkenylový radikál obsahující maximálně 6 atomů uhlíku, fenylový radikál nebo thiazolylový radikál, alkylový radikál, alkenylový radikál a fenylový radikál reprezentují V, který je případně substituován substituenty naznačenými výše, v souvislosti alkylovými radikály a arylovými radikály produktů obecného vzorce I; přičemž karboxylové(é) -s4řupifta-{-y-)—p-rodu/k-tů—©foecn-éfto—vzorce—I—l“ze převést ňa šoTT nebo és'tery pomocí různých, v daném oboru známých skupin, mezi nimiž lze například zmínit:
- pro převedení sloučenin na formu soli lze použít minerální báze, jako například ekvivalent sodné, draselné, lithné, vápenaté, hořečnaté nebo amonné nebo organické báze, jakými jsou například methylamin, propylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, N, N-dimethylethanolamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, ethanolamin, pyridin, pikolin, dicyklohexylamin, morfolin, benzylamin, prokain, lysin, arginin, histidin, W-methylglukamin;
pro převedení sloučenin na estery lze použít alkylové radikály, které vytvoří alkoxykarbonylové skupiny, jakými jsou například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, terc.butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina, přičemž tyto alkylové radikály mohou být substituovány radikály zvolenými například z množiny sestávající z atomů halogenu, hydroxylové skupiny, alkoxyradikálu, acylového radikálu, acyloxyradikálu, alkylthioskupiny, aminoskupiny nebo arylové radikály, které se nacházejí například v chlormethylovém radikálu, hydroxypropylovém radikálu, methoxymethylovém radikálu,
01-3563-01-Ma soli, vytvořené za použiti následujících chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, propionyloxymethylovém radikálu, methylthiomethylovém radikálu, dimethylaminoethylovém radikálu, benzylovém radikálu nebo fenethylovém radikálu.
Adičními solemi s minerálními nebo organickými kyselinami produktů obecného vzorce I mohou být například kyselin: kyseliny kyseliny jodosírové, kyseliny fosforečné, kyseliny propionové, kyseliny octové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny mravenčí, kyseliny benzoové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny sukcinové, kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny glyoxylové, kyseliny aspartové, askorbové, kyselin alkylmonosulfonových, jakými jsou například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina propansulfonová, kyselin alkyldisulfonových, jakými jsou například kyselina methandisulfonová, kyselina oí, β-ethandisulfonová, kyselin arylmonosulfonových, jakou je například kyselina benzensulfonová, a kyselin sulfonových.
kyseliny oxalové, kyseliny aryldiJe třeba připomenout, že stereoisomerismus lze v nej širším smyslu definovat jako isomerismus sloučenin, které mají stejné strukturní vzorce, ale jejichž různé skupiny jsou uspořádány v jiných polohách, takže například u monosubstituovaných cyklohexanů se může substituent nacházet v axiální nebo ekvatoriální poloze, a různé možné rotační konfigurace derivátů ethanu. Nicméně existuje další typ stereoisomerismu, který je dán různým prostorovým uspořádáním substituentů navázaných na dvojné vazby nebo na kruhy a který se rovněž označuje jako geometrický isomerismus nebo cis-trans isomerismus. Výraz nebo isomerismus.
01-3563-01-Ma «· ♦ »··· ·· ·· „stereoisomery je v přihlášce vynálezu použit v nejširším smyslu, a označuje tedy všechny výše naznačené sloučeniny.
Předmětem vynálezu jsou tedy produkty výše definovaného obecného vzorce I, které odpovídají obecnému vzorci Ia:
Ia, reprezentuje dvouvazné radikály -CH2-, -S02-, -C0nebo - (CH2)-NR3a-;
n reprezentuje celé číslo 0 nebo 1,
R a se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, fenylového radikálu, -CH2-fenylového radikálu, —S02—fenylového radikálu, -CO-fenylového radikálu, pyridylového radikálu, -CH2-pyridylového radikálu, alkylového radikálu a -S02-alkylového radikálu;
reprezentuje alkylový radikál, cykloalkylový radikál nebo nasycený nebo nenasycený heterocyklický radikál tvořený 5 členy, takže jeden ze členů reprezentuje atom kyslíku, atom síry nebo NR3 radikál;
Ya reprezentuje atom kyslíku, atom síry nebo NR3a radikál;
01-3563-01-Ma ·· 9999 99
10’ ► 0 0000
D^-a i D2a jsou identické nebo různé a zvolí se z množiny sestávající z atomu vodíku, hydroxylové skupiny, lineárního nebo větveného alkylového nebo alkoxyradikálu obsahujících maximálně 6 atomů uhlíku a NHR5a radikálů, nebo společně tvoří =0 nebo =N-0R4a radikál;
RJa reprezentuje atom vodíku, alkylový radikál nebo cykloalkylový radikál;
R-a-rep-re-z-ent-u-j-e-atom vodTku, aTkyTovy radikál, cykloalkylový radikál nebo fenylový radikál;
R5a reprezentuje atom vodíku, alkylový radikál, cykloalkylový radikál nebo -COOtBu(Boc) radikál;
R a reprezentuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, lineární nebo větvený alkylový nebo alkoxyradikál obsahující maximálně 6 atomů uhlíku nebo NHR3a radikál;
přičemž všechny obsahuj í výše definované cykloalkylové maximálně 6 atomů uhlíku;
všechny výše definované alkylové radikály jsou lineární nebo větvené a obsahují maximálně 6 atomů uhlíku;
všechny výše definované cykloalkylové radikály, alkylové radikály a fenylové radikály jsou případně substituovány jedním nebo více radikály zvolenými z množiny sestávající z atomů halogenu a následujících skupin: hydroxylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylového radikálu, trifluormethylového radikálu, trifluormethoxyradikálu, alkoxyradikálu, které obsahují maximálně 6 atomů uhlíku, -NHR4a,
01-3563-01-Ma
0 * •0 ·00· ·♦ »0·· · 0
11*
-COR4a, -COOR4a a -CONHR4a, ve kterých má R4a výše definovaný význam, a SO3H, PO(OH)2, NH-SO2-CF3, NH-SO2-NH-V, SO2-NH-V a NH-SO2-NH=CO-V radikálů, ve kterých V reprezentuje atom vodíku, fenylový radikál, thiazolylový radikál, alkylový radikál nebo alkenylový radikál, přičemž alkylové a alkenylové radikály jsou lineární nebo větvené a obsahují maximálně 6 atomů uhlíku;
všechny výše uvedené fenylové radikály jsou rovněž případně substituovány jedním nebo více radikály zvolenými z množiny sestávající z alkylových radikálů obsahujících maximálně 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány CN nebo COOR4a radikálem, ve kterém má R4a výše definovaný význam, -S-alkylovým radikálem obsahujícím maximálně 6 atomů uhlíku, arylovým nebo cykloalkylovým radikálem obsahujícím maximálně 6 atomů uhlíku, které jsou případněpřerušeny jedním nebo více atomy zvolenými z množiny sestávající z atomu kyslíku, atomu dusíku nebo atomu síry, a dioxolovým radikálem;
přičemž uvedené produkty obecného vzorce Ia se mohou nacházet ve všech možných racemických, enantiomerních a diastereoisomerních formách,.a stejně tak ve formě adičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a organickými bázemi.
Předmětem vynálezu jsou výhodněji produkty výše definovaného obecného vzorce I, které odpovídají obecnému vzorci Ib
01-3563-01-Ma
4 · • 4 4444
12*
44
4 4 4
4 4
4 4
4 4
4444
Ib,
Zb reprezentuje dvouvazné radikály -CH2-, -SO2-, -COnebo - (CH2) 2-NR3b-;
reprezentuje celé číslo 0 nebo 1;
R1b se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, fenylového radikálu, -CH2-fenylového radikálu, -CO-fenylového radikálu, -SO2-fenylového radikálu, pyridylového radikálu, -CH2-pyridylového radikálu, alkylového radikálu a -S02-alkylového radikálu, kde
-----------a-pkygový - radikál obs ahujé.....maximálně 4 ' atomy uh 1 í ku a alkylový a fenylový radikál jsou případně substituovány níže naznačeným způsobem;
R2b reprezentuje lineární nebo větvený alkylový radikál obsahující maximálně 6 atomů . uhlíku, cykloalkylový radikál obsahující maximálně 6 atomů uhlíku, tetrahydrofurylový radikál, tetrahydrothienylový radikál, pyrrolinylový radikál nebo pyrrolidinylový radikál;
Yb reprezentuje atom kyslíku nebo NR3b radikál;
D1b i D2b jsou stejné nebo různé a zvolí se z množiny sestávající z atomu vodíku, hydroxylové skupiny,
01-3563-01-Ma ·· ·»*·
«» · • 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999 9 9 9 · • · · · 9 *^β···· 9 99 « »· ·· lineárního nebo větveného alkylového a alkoxyradikálu obsahujícího maximálně 4 atomy uhlíku a NHR5b radikálu, nebo společně tvoří =0 nebo =N-0R4b radikál;
R3b reprezentuje atom vodíku, alkylový radikál obsahující maximálně 4 atomy uhlíku, cykloalkylový radikál obsahující maximálně 6 atomů uhlíku nebo -CH2-fenylový radikál;
Rv) reprízehtuj~e atom voďíTčuj alkylový radikál obsahující maximálně 4 atomy -CH2-řenyiový radikál obsahující maximálně uhlíku, fenylový radikál, nebo cykloalkylový radikál 6 atomů uhlíku, případně substituovaný -NHR3b radikálem;
R5b reprezentuje atom vodíku, alkylový a cykloalkylový radikál obsahující maximálně . 6 atomů uhlíku nebo -COOtBu(Boc) radikál;
přičemž . všechny výše uvedené cykloalkylové'radikály, alkylové radikály a fenylové radikály mohou být případně substituovány jedním nebo více radikály zvolenými z množiny sestávající z atomů halogenu a následujících skupin: hydroxylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, fenylového radikálu, trifluormethylového radikálu, trifluormethoxyradikálu, alkoxyradikálu obsahujícího maximálně 4 atomy uhlíku, karboxyskupiny ve volné formě nebo ve formě soli nebo esteru, radikálů -NHR4b , -COR4b a -CONHR4b, kde má R4b výše definovaný význam, a radikálů SO3H, PO(OH)2, NH-SO2-CF3, SO2NH2 a S02-NH-thiazolylového radikálu;
01-3563-01-Ma • * · • · 0 · I ···· · · •0 »0 » · · «
14’ ·· ·00« všechny výše uvedené fenylové radikály jsou případně substituovány jedním nebo více radikály zvolenými z množiny sestávající z alkylových radikálů obsahujících maximálně 4 atomy uhlíku, které jsou případně substituovány CN nebo COOR4b radikálem, kde má R4b výše definovaný význam, -S-alkylovým radikálem obsahujícím maximálně 4 atomy uhlíku, tetrazolylovým radikálem, cykloalkylovým radikálem, případně -P-ř-e-ru-š-eným—j-edním—nebo—ví-ee—atomy—zvolenými z množiny sestávající z atomu kyslíku nebo atomu dusíku, a U J_ U X O 1 O Vylu 323.Ó.1 ká 1 ΘΓΠ / přičemž produkty obecného vzorce Ib mohou existovat ve všech možných racemických, enantiomerních a diastereoisomerních formách, a stejně tak ve formě adičních solí s minerálními nebo organickými kyselinami nebo s minerálními nebo organickými bázemi.
Dalším výhodným předmětem vynálezu jsou produkty výše uvedeného obecného vzorce I, které odpovídají obecnému vzorci Ic:----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Ic, kde:
Zc reprezentuj e
-(CH2)2-NH-, dvouvazné radikály -CH2-, -S02~, -C0-,
- (CH2) 2-2\7-alkylový radikál, -(CH2)2-N01-3563-01-Ma • 9 9 • · 9 ···· • 9 ·»·* 9 • 9 *9 • · <9 9 • 9 ί» · · · 9 • 9 9·99
-CH2-fenylový radikál, kde jsou fenylové radikály případně substituovány atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, trifluormethylovým radikálem, alkoxyradikálem obsahujícím maximálně 4 atomy uhlíku nebo karboxyskupínou ve volné formě nebo ve formě soli nebo esteru;
n reprezentuje celé číslo 0 nebo 1;
íůc-s-e-zvolí-z—mn'O'ž_řny sesTavaj“ici ž atomu vodíku, fenolového radikálu, -CH2-fenylového radikálu, -S02-fenylového radikálu, -CO-fenylového radikálu, pyridylového radikálu, alkylového radikálu a -S02-alkylového radikálu, kde alkylové radikály obsahují maximálně 4 atomy uhlíku a jsou případně substituovány karboxylovou skupinou ve volné formě nebo ve formě soli nebo esteru, a všechny fenylové radikály jsou případně substituovány jedním nebo více radikály zvolenými z množiny sestávající z atomů halogenu a následujících skupin: hydroxylové skupiny, ________kyanoskupiny, pitroskupiny,__trifluormethylového radí--------------- kálu, trifluormethoxyradikálu, thioalkylového radikálu a alkoxyradikálu obsahujícího maximálně 4 atomy uhlíku, alkylového radikálu obsahujícího maximálně 4 atomy uhlíku, který je případně substituován kyanoskupinou, -COOH nebo COOalkylovým radikálem, fenylovým radikálem, tetrazolylovým radikálem, cykloalkylovými radikály přerušenými jedním nebo více atomy kyslíku nebo dusíku, -SO2NH2 a S02-NH-thiazolylovým radikálem, dioxolovým radikálem, karboxylovými skupinami ve volné formě nebo ve formě esteru nebo soli a radikály -NHR4c a -CONHR4c, kde R4c reprezentuje atom vodíku, alkylový radikál obsahující maximálně 4 atomy
01-3563-01-Ma uhlíku nebo cyklohexylový radikál, případně substituovaný aminoskupinou;
R2c reprezentuje lineární nebo větvený alkylový radikál obsahující maximálně 6 atomů uhlíku, cyklopentylový radikál, tetrahydrofurylový radikál nebo tetrahydrothienylový radikál;
Yc reprezentuje atom kyslíku nebo -NH nebo -TV-alky lový -r-adídcádr, kde TřneaTní nebo větvený alkylový radikál obsahuje maximálně 4 atomy uhlíku;
D1c i D2c jsou identické nebo různé a. zvolí se z množiny sestávající z atomu vodíku, hydroxylové skupiny, lineárního nebo větveného alkylového a alkoxyradikálu obsahujících maximálně 4 atomy uhlíku a aminoskupiny, radikálu -NH-COOtBu nebo -NH-alkylového radikálu, kde lineární nebo větvený alkylový radikál obsahuje maximálně 4 atomy uhlíku, nebo společně tvoří =0 nebo =N-0-alkylový radikál, kde lineární nebo větvený alkylový radikál obsahuje maximálně 4 atomy uhlíku;
R6c reprezentuje atom vodíku, atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu;
přičemž uvedené produkty obecného vzorce Ic mohou existovat ve všech možných racemických, enantiomerních a diastereoisomerních formách, a stejně tak ve formě adičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a organickými bázemi.
Dalším výhodným předmětem vynálezu jsou všechny produkty výše definovaného obecného vzorce I, které odpovídají obecnému vzorci Id
01-3563-01-Ma
Zc reprezentuje dvouvazné radikály -CH2-, -S02-, -C0-, — (CH2)2—NH—, - (CH2) 2-W-alkylový radikál, - (CH2) 2-N-CH2-fenylový radikál, kde je fenylový radikál případně substituován atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, trifluormethylovým radikálem, alkoxyradikálem obsahujícím maximálně 4 atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinou ve volné formě nebo ve formě soli nebo esteru;
reprezentuje celé číslo 0 nebo 1;
lůd se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, fenylového radikálu, -CH2-fenylového radikálu, -S02-fenylového radikálu, -CO-fenylového radikálu, alkylového radikálu a -S02-alkylového radikálu, kde alkylové radikály obsahují maximálně 4 atomy uhlíku a jsou případně substituovány karboxylovou skupinou ve volné formě nebo ve formě soli nebo esteru; přičemž všechny fenylové radikály jsou případně substituovány jedním nebo více radikály zvolenými z množiny sestávající z atomů halogenu, hydroxylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylového radikálu, trifluormethoxyradikálu, thioalkylového radikálu ·' 9
01-3563-01-Ma • 9 a alkoxyradikálu obsahujících maximálně 4 atomy uhlíku, alkylového radikálu obsahujícího maximálně 4 atomy uhlíku, který je případně substituován karboxylovou skupinou ve volné formě nebo ve formě soli nebo esteru, morfolinylového radikálu, fenylového radikálu, tetrazolylového radikálu, radikálu -SO2NH2,S02-NH-thiazolylového radikálu, dioxolového radikálu, karboxylové skupiny ve volné formě nebo ve formě soli _neb_o_esierir,-radi-ká-lů—=N-HR-o—a—-GGN-HR-e7-kde—R-ereprezentuje atom vodíku, alkylový radikál obsahující
Luniy neoo cyKionexyiový radikál, případně substituovaný aminoskupinou;
R2c reprezentuje lineární nebo větvený alkylový radikál obsahující maximálně 6 atomů uhlíku, cyklopentylový radikál, tetrahydrofurylový radikál nebo tetrahydrothienylový radikál;
Yc reprezentuje atom kyslíku -N-alkylový radikál, kde nebo iminoskupinu nebo lineární nebo větvený a1 kýlový.radikál obsahu j e _ ma ximá.l ně 4 a t omy uh1i ku;
Dlc i D2c jsou identické nebo různé a zvolí se z množiny sestávající z atomu vodíku, hydroxylové skupiny, lineárního nebo větveného alkylového a alkoxyradikálu obsahujících maximálně 4 radikálu -NH-COOtBu nebo lineární nebo větvený maximálně 4 atomy uhlíku, =N-0-alkylový radikál, alkylový radikál obsahuje atomy uhlíku a aminoskupinu, -NH-alkylového radikálu, kde alkyicvy radikál obsahuje nebo společně tvoří =0 nebo kde lineární nebo větvený maximálně 4 atomy uhlíku;
R6c reprezentuje atom vodíku, atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu;
»· ····
01-3563-01-Ma
přičemž uvedené produkty obecného vzorce Id mohou existovat ve všech možných racemických, enantiomerních a diastereoisomerních formách, a stejně tak ve formě adičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a organickými bázemi.
Zvláště výhodné jsou produkty, kde R2 reprezentuje cyklopentylový radikál.
-Z-viá-sPě výhodnými produkty výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu jsou následující sloučeniny:
dihydrochlorid butyl-trans-4-[[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9#-purin-6-yl]amino]methyl]benzoátu;
dihydrochlorid ethyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]benzoátu;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[(fenylmethyl) amino]ethyl]-9H-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6-(2-aminoethyl)-9-cyklopontyr-9H-pTiři'n^2y6-ai'áihihý“ťřiR)ý3rdcfilorr’ď7 ~ ~ trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-W6-[2-[[(4-methoxyfenyl)methyl]amino]ethyl]-9#-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6-[2-[[[4-chlor-3-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]ethyl]-9-cyklopentýl-9H-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[(difenylmethyl) amino]ethyl]-9#-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
·» ····
01-3563-01-Ma trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6-[2-[[(4-chlorfenyl)methyl]amino]ethyl]-9-cyklopentyl-9tf-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
dihydrochlorid ethyl-trans(.+-.)-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino]-9-(tetrahydro-3-thienyl)-9íf-purin-6-yl]amino]benzoátu;
trans(.+-.)-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-(tetrahydro-3-thien-yT-)—N6—[-4—(drri-fl-uO-rmeth.Oxyj-f-enyi“j^9“fí'-puTtin^276^'iamÍň7 dihydrochlorid;
trans(.+-.)-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-(tetrahydro-3-furanyl) -N6-[(4-trifluormethoxy)fenyl]-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid;
trans-N2- (4-aminocyklohexyl) -9- (1-ethylpropyl) -Λ76- [4- (trifluormethoxy) fenyl]-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid; a dihydrochlorid ethyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-(1-ethylpropyl)-9tf-purin-6-yl]amino]benzoátu.
Zvláště výhodnými ' produkty výše uvedeného obecného vzorce I jsou rovněž následující sloučeniny:
dihydrochlorid ethyl-trans-3-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yi]amino]benzoátu;
trans-N2-(4-aminocykiohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[(3,4— -dichlorfenyl) amino]methyl] ethyl] -9íf-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocykiohexyl)-9-cyklopentyi-N6-[2-[[(3,5— -dichlorfenyl)methyl]amino]ethyl]-9tf-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
·· ·»·1
01-3563-01-Ma • · • · « • ··« trans-4- [ [2- [ (4-aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9.fi-purin-6-yl]amino]benzenacetonitril, dihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid;
trans-4- [ [2- [ (4-aminocyklo'nexyl) amino] -9-cykiopentyl-9fí-purin-6-yl]amino]benzonitril, dihydrochlorid;
_trans-N2- (4-aminocyklohexyl) -9-ryJdjcp£ntyl^AI6^Jl^-ÍJtxQ^fenyl)-9fí-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6-(4-aminofenyl)-9-cyklopentyl-9fí-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-(4-methoxyf enyl)-9fí-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid; a dihydrochlorid diethyl-trans-5-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino] -9-cyklopentyl-9fí-purin-6-yl] amino] -1,3-benzendikarboxylátu.
----------------------------- Je třeba po značenat, · že u výhodných produktů podle--------------vynálezu se substituenty cyklohexylového radikálu nacházejí ve vzájemné trans poloze.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy produktů výše definovaného obecného vzorce I, který je charakteristický tím, že se sloučenina obecného vzorce II
0* 0 •0 0·0«
01-3563-01-Ma
0 · «0 0 0 0 0 0 «000 00 00 · 0 0«
000« 0 0« 0
00*0 uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce III
R2'-OH
III, kde má R2 stejný význam jako výše uvedený R2 a kde jsou připadne reakční funkční skupiny chráněny pomocí ochranných skupin, za vzniku produktů obecného^z-z.ox.ce—I-V-j--
N
N
I
R2 kde má R2 výše definovaný význam a produkt obecného vzorce IV se podrobí reakcím podle jednoho z následujících schémat 1 až 6:
-podle “ schématu......1 se produkt obecného vzorce IV uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce V:
NH2- (Z1') n-R1'
V, kde má R1' stejný význam jako výše uvedený R1 a kde jsou případné reakční funkční skupiny případně chráněny ochrannými skupinami a n reprezentuje celé číslo 0 nebo 1 a pokud n reprezentuje 1, potom Z1’ reprezentuje -CH2, a získá se produkt obecného vzorce VIII:
·· *999
01-3563-01-Ma kde R1
Rz ·* · « · * • · t • fcfc·· • · ···· · • · fc • · fc • fc · • · · *« » • fc) fc· • · · · • * · • · · fc · · ·· ····
a Z mají výše uvedené významy;
nebo ____ se podle schématu 2 produkt obecného vzorce IV uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce VI:
NH2-SO2-R1'
VI, kde má R1 výše definovaný význam a případné reakční funkční skupiny jsou případně chráněny ochrannými skupinami, za vzniku produktu obecného vzorce IX:
kde mají R1 a R2 výše definované významy;
nebo se podle schématu 3 produkt obecného vzorce IV uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce VII:
01-3563-01-Ma * · nh2- (CH2) 2-nh2
VII za vzniku produktu obecného vzorce X:
NH-(CH2)2-NH ιΓ
Cl N N R2'
X, kde R2 má výše definovaný význam, a tento produkt obecného vzorce X se podrobí:
buď reakci se sloučeninou obecného vzorce XI:
CI-SO2-R1'
XI, kde R1 má výše definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII:
kde R1 a R2 mají výše definované významy, nebo reakci s produktem obecného vzorce XIA:
• ·· · ··
01-3563-01-Ma • · • · ··· · · · ···· · ·· · ·· ····
Cl-CO-R1'
XIa, kde R1 má výše definovaný význam, za vzniku produktu obecného vzorce XIIR
xnA, kde R a R2 mají výše definované významy, nebo reakci v přítomnosti redukčního činidla s produktem obecného vzorce XVII
R7-CHO kde R7 reprezentuje arylový, heterocyklický nebo alkylový radikál, přičemž tyto radikály mají význam uvedený v definici radikálu R a případné reakční funkční skupiny jsou případně chráněny, za vzniku produktu obecného vzorce XIII:
XIII,
01-3563-01-Ma kde R a R mají výše definované významy, nebo se podle schématu 4 produkt obecného vzorce IV uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce XVIII:
R^-CO-NHz
XVIII, kde R1 má výše definovaný význam,
3. vzniku produktu obecného vzorce Mx:
kde R1 a R2 mají výše definované významy, nebo se podle schématu 5 nebo 6 produkt obecného vzorce IV uvede do reakce s amoniakem za vzniku produktu obecného vzorce XIX:
N
N
R
2' kde R2 má výše definovaný význam, a produkt obecného vzorce XIX se podrobí:
01-3563-01-Ma bud podle schématu 5 reakci s produktem obecného vzorce XX
C1COOR1'
XX, kde R má výše dsfinnvsnv význam za vzniku produktu obecného vzorce M2:
u
R2
M2, kde R a R mají výše definované významy, nebo se podle schématu 6 uvede do reakce s isokyanátem obecného vzorce XXI:
----------------------—------------Rr-l-N=C=O------------------------------------------XXI, kde R má výše definovaný význam, za vzniku produktu obecného vzorce M3:
N
M /
01-3563-01-Ma • · • · kde R1 a R2 mají výše definované významy, a produkty obecných vzorců VIII, IX, XII, XIII, Mi, M2 a M3 lze podrobit reakci podle některého z následujících schémat
a), b) nebo c);
a) reakci se sloučeninou obecného vzorce XIV:
“D
D ,-12'
nr5'h
XIV, kde D1 , D2 , R5 a R6 mají významy a R6 a jejich případné reakční chráněny ochrannými skupinami, za vzorce Ix:
definované pro D1, D2, R5 skupiny jsou případně vzniku produktu obecného
Rz kde R1
5' 6 ’ X * 2 1
R z R r D a D mají výše uvedené významy a
Z má výše definovaný význam pro Z a případné reakční funkční skupiny jsou případně chráněny ochrannými skupinami, a produkt obecného vzorce Ix tedy odpovídá produktu obecného vzorce I', kde Y reprezentuje -NR; produktů obecného vzorce 1' mající význam definovaný v souvislosti s
01-3563-01-Ma • · • · produkty obecného vzorce I a kde případné reakční funkční skupiny jsou případně chráněny ochrannými skupinami;
b) nebo reakci se sloučeninou obecného vzorce XV:
OH kde D1 a D2 mají výše definované významy, za vzniku produktu obecného vzorce Iy:
kde R1', R2’, R5', R6 významy, a produkt obecného obecného vzorce I' , reprezentuje -0-;
* 1 ’ 2 ’ * i D , D a Z mají výše definované vzorce Iy tedy odpovídá produktu který je definován výše a ve kterém Y
c) nebo reakci se sloučeninou obecného vzorce XVI:
D1'·
D2
SH
XVI,
01-3563-01-Ma *· ···· • · • · • ·· · kde D1 a D2 mají výše definované významy, za vzniku produktu obecného vzorce Iz:
Iz, kde R1', R2', R5', R6', významy, a produkt obecného obecného vzorce I', reprezentuje -S-,
D1 , D2' a z' mají výše definované vzorce Iz . tedy odpovídá produktu který je definován výše a kde Y a produkty obecných vzorců Ix, Iy a Iz mohou být produkty obecného vzorce I a které, pokud je žádoucí získat některé další produkty obecného vzorce I, lze podrobit jedné nebo ___...několika následuj icím. konverzním· reakcím,· a to v libovolném----------pořadí:
a) esterifikační reakci kyselinové funkční skupiny;
b) zmýdelňovací reakci, která převede esterové funkční skupiny na kyselinové funkční skupiny;
c) oxidační reakci, která převede alkylthioskupinu na odpovídající sulfoxid nebo sulfon;
d) konverzní reakci, která převede ketonovou funkční skupinu na oximovou funkční skupinu;
01-3563-01-Ma ·· ···«
I · I
I · ·
e) redukční reakci, která převede volné nebo esterifikované karboxylové funkční skupiny na alkoholové funkční skupiny;
f) konverzní reakci, která převede funkční alkoxyskupinu na hydroxylovou funkční skupinu nebo naopak hydroxylovou funkční skupinu na funkční alkoxyskupinu;
g) oxidační reakci, která převede alkoholovou funkční
-s-k-up-i-n-u—n-a—aldehydovou,-kyseTi-nOvou—nebo—ketonovoir funkční skupinu;
h) konverzní reakci, která převede nitrilový radikál na tetrazolylový radikál;
i) redukční reakci, která převede dusičnanové sloučeniny na aminové sloučeniny;
j) eliminační reakci, která odstraní ochranné skupiny z případně chráněných reakčních funkčních skupin;
k) reakci převádějící sloučeniny pomocí minerální nebo organicko kyso.llny nebo báze na odpovídájící sůl;.....
1) rezoluční reakci racemických forem, která poskytne jednotlivé isomery;
přičemž takto získané produkty obecného vzorce I se mohou nacházet ve všech možných racemických, enantiomerních a diastereoisomerních formách.
Je třeba upozornit, že takové konverzní reakce substituentů na další substituenty lze rovněž provádět u výchozích produktů, a stejně tak u meziproduktů definovaných výše, ještě před zahájením syntetických reakcí naznačených v rámci výše popsaného způsobu podle vynálezu.
01-3563-01-Ma ·· ··
Výše popsané způsoby podle vynálezu lze provádět za následujících výhodných podmínek.
obecného vzorce II s produktem III, která poskytne produkt obecného provádět v přítomnosti DEAD, DIAD nebo rovněž v přítomnosti v rozpouštědle, jakým je
Reakci produktu obecného vzorce vzorce IV, lze (diisopropylazodikarboxylát) trifenylfosfinu (P(fenyl)3) naoříklad '1’HF nebo ('.HoCi-, nphn rnvriP7 ΠΜΡ.
V produktu obecného vzorce III reprezentuje radikál R2 zejména alkylový radikál, cykloalkylový radikál, tetrahydrofurylový radikál nebo tetrahydrothienylový radikál.
Zde lze zmínit zejména následující produkty obecného vzorce III: cyklopentanol, 3-hydroxytetrahydrofuran, 3-hydroxytetrahydrothiofen, 2-hydroxybutanol a 3-hydroxypentanol.
Produkty obecného vzorce IV se podrobí reakcím podle výše definovaného schématu 1) s výše definovaným produktem
-------obecného vzorce V, kde n reprezentuje celé číslo 0 nebo-1 a
Z reprezentuje -CH2- radikál v případě, že n znamená 1, výhodně v alkoholu, jakým je například butanol, při teplotě přibližně 80 °C nebo v DMF a poskytnou výše definovaný produkt obecného vzorce VIII.
Produkty obecného vzorce IV se podrobí podle schématu 2) účinkům produktu výše definovaného obecného vzorce VI, kde Z reprezentuje -SO2, zejména v THF, DME, Cs2CO3, K2CO3 nebo rovněž v Na2CO3 a poskytne produkt výše definovaného obecného vzorce IX.
Produkty obecného vzorce IV se podrobí podle schématu 3) účinku produktu výše definovaného obecného ·· · ·· ···· ·· ·· • · · ·· · · · · · • · » ·«· · · * • ···· · · · · · · · · • · ··· · · · ···· · ·· · ·· ····
01-3563-01-Ma vzorce VII, kde Z reprezentuje -(CH2)2NHR3- radikál, zejména v butanolu, při teplotě přibližně 75 °C po dobu přibližně 2 h nebo 3 h a poskytnou produkt výše definovaného obecného vzorce X.
Takto získaný produkt obecného vzorce X lze podrobit účinku produktu výše definovaného obecného vzorce XI nebo XIA v DME, Cs2CO3 nebo rovněž CH2CI2 a N(Et)3 po dobu přibližně 1 h při pokojové teplotě a získat tak produkt výše definovaných obecných vzorců XII nebo XIIa.
Produkt obecného vzorce X lze rovněž podrobit účinku aldehydu obecného vzorce XVII, výhodně v alkoholu, jakým je například methanol nebo ethanol, v přítomnosti NaBH4 nebo NaBH3CN a získat tak produkt výše definovaného obecného vzorce XIII.
Další hodnoty Z se získají tak, že se odpovídající produkty připraví podle schémat 4), 5) a 6) způsobu podle vynálezu následujícím způsobem: produkty obecného vzorce IV se podrobí podle schématu 4) účinku produktu obecného vzorce XVIII, kde Z reprezentuje CO, a poskytnou produkt výše definovaného obecného vzorce Μχ.
Reakci produktu obecného vzorce IV s produktem obecného vzorce XVIII lze provádět za stejných podmínek, za kterých se provádí reakce produktu obecného vzorce IV s produktem obecného vzorce VI, která poskytne produkt obecného vzorce IX, kde Z reprezentuje S02.
Produkty obecného vzorce IV se podrobí účinku amoniaku a poskytnou produkt obecného vzorce XIX. Tento produkt obecného vzorce XIX lze následně podrobit buď podle schématu 5) účinku produktu obecného vzorce XX, kde Z reprezentuje C00, a získat tak produkt výše definovaného
01-3563-01-Ma ·· ·»·· ·· »0 • «0 0 • 0 ·
0 0
0« ···· obecného vzorce M2, nebo podle schématu 6) účinku produktu obecného vzorce XXI, kde Z reprezentuje CONH, a získat tak produkt výše definovaného obecného vzorce M3.
Reakce produktu obecného vzorce XIX s produkty obecného vzorce XX nebo XXI lze provádět v DME nebo THF, v přítomnosti Cs2CC>3 nebo K2CO3.
Takto získané produkty výše definovaných obecných vzO^rců VTTTy—TXy—XTT;—XTTřt—XTTT7—Mtt—M2—a—M-3—se—podrO-b-í— podle schématu a) účinku sloučeniny výše definovaného obecného vzorce XIV, kde Y reprezentuje -NR5, načež dojde ke kondenzační reakci, která se, pokud je to vhodné, provádí při teplotě přibližně 140 °C; načež po této kondenzační reakci může následovat reakce, která převede sloučeninu na sůl, a to například v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo rovněž v přítomnosti kyseliny vinné, kyseliny citrónové nebo kyseliny methansulfonové v alkoholu, jakým je například ethanol nebo methanol. Tímto způsobem se získají produkty výše definovaného obecného _v-zor.ce—Ix--_____. ,____________________________________.____,____._________
Produkty obecného vzorce Ix jsou tedy produkty obecného vzorce I, kde jsou případné funkční skupiny případně chráněny a kde Y reprezentuje -NR5-, jak je definován výše.
Produkty výše definovaných obecných vzorců VIII, IX, XII, ΧΙΙάζ XIII, Mi, M2 a M3 lze rovněž podrobit podle schématu b) účinku sloučeniny výše definovaného obecného vzorce XV, kde Y reprezentuje atom kyslíku, která povede ke kondenzační reakci, přičemž tato reakce se provádí například v přítomnosti NaH v THF nebo DMF při pokojové teplotě nebo při ohřevu; načež po této kondenzační reakci
01-3563-01-Ma
4 ·' ·*··
4* *4 • · · 4 4 4 · 4 * · • 4« »44 44 4
4444 4 · 4 4 · · · 4 • 4 4 44 ·4· ···· 4 »44 ·4 »·»· může následovat reakce, která převede sloučeninu na sůl, a to například v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo rovněž v přítomnosti kyseliny vinné, kyseliny citrónové nebo kyseliny methansulfonové v alkoholu, jakým je například ethanol nebo methanol. Tímto způsobem se získají produkty výše definovaného obecného vzorce Iy.
Produkty obecného vzorce Iy jsou tedy produkty
V Z. -L O ínadnp
-ť“—--Teakč/n í funkonl skupiny případně chráněny a kde Y reprezentuje -0-.
Produkty výše definovaných obecných vzorců VIII, IX, XII, XIIA, XIII, Mi, M2 a M3 lze rovněž podrobit podle schématu c) účinkům sloučeniny výše definovaného obecného vzorce XVI, kde Y reprezentuje atom síry, která povede ke kondenzační reakci v přítomnosti báze, jakou je například Na2CO3 nebo NaH v THF nebo DMF při pokojové teplotě nebo za ohřevu; načež po této kondenzační reakci může následovat reakce, která převede sloučeninu na sůl, a to například v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo rovněž v :i kyseliny vinné,. . kyseliny . citrónové nebo kyseliny methansulfonové v alkoholu, jakým je například ethanol nebo methanol. Tímto způsobem se získají produkty výše definovaného obecného vzorce Iz.
Produkty obecného vzorce Iz jsou tedy produkty obecného vzorce I, kde jsou případné reakční funkční skupiny případně chráněny a kde Y reprezentuje -S-, jak je definováno výše.
Aminová funkční skupina sloučenin výše definovaných obecných vzorců Ix, Iy a Iz chráněná skupinou, jakou je například Boc skupina nebo CH2-fenylový radikál, lze
01-3563-01-Ma
0« «0·· -0 ·
0000
0000 0 0 0 0 0 uvolnit za obvyklých podmínek, které jsou odborníkům v daném oboru známy.
Zmýdelňovací reakci lze provádět za použití běžných, odborníkům v daném oboru známých, metod, a to například v rozpouštědle, jakým je například methanol nebo ethanol, dioxan nebo dimethoxyethan, v přítomnosti sody nebo potaše.
Redukční nebo oxidační reakce produktu obecného vzorce Ix ňa produkt obecného vzorce I lze provádět za použití obvyklých, odborníkům v daném oboru známých, metod.
Na hodnotách R1', R2', R5', R6', R3', z', D1' a D2' záleží zda produkty obecných vzorců Ix, Iy a Iz tvoří nebo netvoří produkty obecného vzorce I a zda mohou poskytnout produkty obecného vzorce I nebo mohou být převedeny na jiné produkty obecného vzorce I tak, že se podrobí jedné nebo více výše naznačeným reakcím a) až k) .
Různé reakční funkční skupiny, které mohou konkrétní sloučeniny podrobené výše uvedeným reakcím nést, mohou být tedy v případě potřeby chráněny. Těmito skupinami mohou být například hydroxylová skupina, acylový radikál, volná karboxyskupina nebo rovněž aminoskupina a monoalkylaminoskupina, a tyto skupiny lze chránit vhodnými ochrannými skupinami.’
V této souvislosti lze zmínit následující nikterak neomezující seznam příkladů ochrany reakčních funkčních skupin:
hydroxylové skupiny lze například chránit pomocí alkylových radikálů, jakými jsou například terč.butylový radikál, trimethylsilylový radikál, terc.butyldimethylsilylový radikál, methoxymethylový radikál, tetrahydro01-3563-01-Ma • · pyranylový radikál, benzylový radikál nebo acetylový radikál;
- aminoskupiny lze například chránit pomocí acetylového radikálu, tritylového radikálu, benzylového radikálu, terc.butoxykarbonylového radikálu, benzyloxykarbonylo.vého radikálu, ftalimidového radikálu nebo dalších radikálů známých v chemii peptidů;
— acylove radŤkááry; j_a~kým—j_e—napíík±a'd—formyl-ový—radl-ká-l-;— lze například chránit ve formě cyklických nebo necyklických ketaiů nebo thioketalů, jakými jsou například dimethylketal nebo diethylketal nebo ethylendioxyketal nebo diethylthioketal nebo ethylendithioketal;
- kyselinové funkční skupiny výše popsaných ketaiů lze v případě potřeby převádět na amidy pomocí primárních nebo sekundárních aminů, a to například v methylenchloridu, například v přítomnosti l-ethyl-3-(dimethylaminopropyl)karbodiimidu, hydrochloridu, při pokojové teplotě:
- — - kyselinové - f unkční - skupiny 1 ze - napři klad · chr á ni t - ·- ve · formě esterů vytvořených za použití snadno štěpitelných esterů, jakými jsou například benzylester nebo terč.butylester nebo estery známé v chemii peptidů.
Reakce, kterým lze produkty výše definovaných obecných vzorců Ix, Iy a Iz podrobit, lze, pokud je to žádoucí nebo nezbytné, provádět například níže naznačeným způsobem.
«
a) Výše popsané produkty lze, pokud je to žádoucí, podrobit esterifikačním reakcím, které budou probíhat na případných karboxylových funkčních skupinách a
01-3563-01-Ma • · • · které lze provádět běžným, odborníkům v daném oboru známým, způsobem.
b)
c)
d)
Případnou konverzi esterových funkčních skupin na kyselinové skupiny výše popsaných produktů lze, pokud je to žádoucí, provádět za obvyklých, odborníkům v daném oboru známých, podmínek, a to výhodně za použití kyselé nebo zásadité hydrolýzy vyvolané sodou nebo potaši v a. T koho! o vélu. pisostřscli. f nspřiRlsci v nebo rovněž vyvolané kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou.
Případné alkylthioskupiny výše popsaných produktů lze, pokud je to žádoucí, převést na odpovídající sulfoxidové nebo sulfonové funkční skupiny za použití obvyklých, odborníkům v daném oboru známých, podmínek, například pomocí peroxokyselin, jakými jsou například kyselina peroctová nebo kyselina metachlorperbenzoová, nebo pomocí ozonu, oxonu a jodistanu sodného v rozpouštědle, jakým je například methylenchlorid nebo dioxan, při pokojové teplotě——----------------Sulfoxidovou funkční skupinu lze získat vytvořením ekvimolární směsi produktu obsahujícího alkylthioskupinu a reakčního činidla, jakým je výhodně peroxokyselina.
Sulfonovou funkční skupinu lze získat vytvořením směsi produktu obsahujícího alkylthioskupinu s přebytkem reakčního činidla, jakým je výhodně peroxokyselina.
Konverzní reakci ketonové funkční skupiny na oxim lze provádět za obvyklých, odborníkům v daném oboru známých, podmínek-, výhodně například v přítomnosti
01-3563-01-Ma • · · ·
případně O-substituovaného hydroxylaminu v alkoholu, jakým je například ethanol, a to při pokojové teplotě nebo za ohřevu.
e) Případnou volnou nebo esterifikovanou karboxylovou funkční skupinu výše popsaných produktů lze, pokud je to žádoucí, redukovat pomocí odborníkům v daném oboru známých metod na alkoholovou funkční skupinu.
Případné estTerířřkované karboxylové funkčnůr skupiny lze, pokud je to žádoucí, redukovat na alkoholové funkční skupiny pomocí odborníkům v daném oboru známých metod, a to výhodně pomocí hydridu lithného a hydridu hlinitého v rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran nebo rovněž dioxan nebo ethylether.
Případné volné karboxylové skupiny výše popsaných produktů lze, pokud je to žádoucí, redukovat na alkoholové funkční skupiny, výhodně pomocí hydridu boritého.
f) Případné funkční alkoxyradikály, zejména methoxyradikály, výše popsaných produktů lze, pokud je to žádoucí, převést na hydroxylové funkční skupiny za použití obvyklých, odborníkům v daném oboru známých, podmínek, například pomocí bromidu boritého v rozpouštědle, například v methylenchloridu, pomocí pyridinu, hydrobromidu nebo hydrochloridu, nebo rovněž pomocí kyseliny bromovodíkové nebo kyseliny chlorovodíkové ve vodě nebo kyseliny trifluoroctové za varu pod zpětným chladičem.
g) Případné alkoholové funkční skupiny výše popsaných produktů lze, pokud je to žádoucí, převést na
01-3563-01-Ma • · aldehydovou nebo kyselinovou funkční skupinu oxidací za běžných, odborníkům v daném obru známých, podmínek, například působením oxidu manganatého, které vede ke vzniku aldehydů, nebo působením Jonesova reakčního činidla, které poskytne kyseliny.
h)
Případné nitrilové funkční skupiny výše popsaných produktů lze, pokud je to žádoucí, převést na tst27či.zo3 ylové r oři ί Izó 1 v •JU O. V daném oboru známých, podmínek, a to například cyklizační adicí kovového azidu, jakým je například azid sodíku nebo trialkylcínazid, na nitrilové funkční skupině, který je popsán v následujícím článku: J. Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971), KOZÍMA S. & kol.
Je třeba poznamenat, že konverzní reakci karbamátu na močovinu, a zejména sulfonylkarbamátu na sulfonylmočovinu, lze provádět například za varu rozpouštědla, jakým je například toluen, pod zpětným _________ chladičem-, v přítomnosti vhodného aminu .-------- —- -- - ----------Je zřejmé, že výše popsané reakce lze provádět naznačeným způsobem nebo rovněž, pokud je to vhodné, za použití dalších obvyklých, odborníkům v daném oboru známých, metod.
i) Eliminaci ochranných skupin, jakými jsou například výše naznačené skupiny, lze provádět za obvyklých, odborníkům v daném oboru známých, podmínek, a to například za použití kyselé hydrolýzy s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou benzensulfonovou nebo kyselinou paratoluensulfonovou, kyselinou mravenčí
01-3563-01-Ma
9/ · •9« 99 · 99 91 •999999 9· 99 9 9 • 9 999 ···
2_ ···· · ·· · ·· ···· nebo kyselinou trifluoroctovou nebo rovněž za použití katalytické hydrogenace.
Ftalimidoskupinu lze eliminovat hydrazinem. Seznam různých ochranných skupin, které lze použít, je možné nalézt například v patentu BF 2 499 995.
j) Výše popsané produkty lze, pokud je to žádoucí, podrobit salifikačním reakcím, například za použití nmrercLÍ'n'í nebo erganbcké kysebiny-nebo-m±ne~rá±n~í nebo organické báze, a tyto reakce se provádí za použití běžných, odborníkům v daném oboru známých, metod.
k) Případné opticky aktivní formy výše popsaných produktů lze připravit rezolucí racemických směsí za použití běžných, odborníkům v daném oboru známých, metod.
Ilustrativní příklady těchto výše popsaných reakcí lze nalézt v níže uvedených příkladech přípravy.
Výše definované produkty obecného vzorce I, a stejně tak jejich adiční soli s kyselinami, mají užitečné farmakologické vlastnosti.
Výše definované produkty podle vynálezu inhibují kinázu s vysokou selektivitou.
Proteiny cdk hrají hlavní úlohu při iniciaci, vývoji a kompletaci jednotlivých úseků buněčného cyklu a inhibiční molekuly cdk jsou tedy schopny omezit bujení nežádoucích buněk, jakými jsou například buňky pozorované při rakovině, lupence, růstu plísní, v souvislosti s výskytem parazitů (zvířecích, jednobuněčných rostlinných nebo živočišných mikroorganismů); tyto inhibiční molekuly cdk jsou tedy schopny zasahovat do regulace neurodegenerativních chorob, jakou je například Alzheimerova choroba.
01-3563-01-Ma
Kinázami, které jsou zvláště citlivé na inhibiční působení derivátů podle vynálezu, jsou zejména cdkl, cdk2, cdk4, cdk5 a cdk7.
Produkty podle vynálezu tedy vykazují antimitotické vlastnosti.
Produkty podle vynálezu vykazují kromě svých specifických inhibičních vlastností v souvislosti s -ki-n-á-z-ami—i—da-l-šú—už-i-teěné—vT-a-s-tno-s-fe-i-7—j-alz-ý-m-i—j-s-ou—na.pří-k-1-aď antiproliferační vlastnosti, a zejména vyvolání apoptózy u buněk.
Z patentové přihlášky WO 97/20842 je známo, že existují vztahy mezi buněčným cyklem a apoptózou. Některé z cest vedoucích k apoptóze jsou závislé na kinázách.
Produkty podle léčení nádorů.
vynálezu j sou zvláště užitečné při
Produkty podle terapeutické účinky současnosti používají vynálezu mohou protinádorových tedy rovněž zvyšovat činidel, které se v
Produkty obecného vzorce I podle vynálezu mají tedy zejména antimitotické a antineurodegenerativní vlastnosti.
Tyto vlastnosti předurčují výše definované produkty obecného vzorce I, aby byly využity jako terapeutická činidla, a zejména jako léčiva, přičemž produkty obecného vzorce I se mohou nacházet ve všech možných racemických, enantiomerních a diastereoisomerních formách, a stejně tak ve formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a organickými bázemi uvedených produktů obecného vzorce I.
01-3563-01-Ma • 0 · 0 • ·' · • · · • · ·
Předmětem vynálezu jsou rovněž produkty obecného vzorce Ic jako léčiva:
NH-(Zc)n- R1c _ N
ΪΓ /
N i
R2c
N
'N
Fcc
D1c
D2c
Yc
Ic, kde:
Zc reprezentuje dvouvazné radikály -CH2-, -S02-, -C0-, — (CH2j2—NH—, - (CH2) 2-W-alkýlový radikál, - (CH2) 2-N-CH2-fenylový radikál, kde jsou fenylové radikály případně . substituovány atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, trifluormethylovým radikálem, alkoxyradikálem obsahujícím maximálně- 4 atomy uhlíku nebo volnou karboxylovou skupinou nebo karboxylovou skupinou ve __________________formě solí nebo esteru;___________________________________________________ n reprezentuje celé číslo 0 nebol;
íVo se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, fenylového radikálu, -CH2-fenylového radikálu, -S02-fenylového radikálu, -CO-fenylového radikálu, pyridylového radikálu, alkylového radikálu a -S02-alkylového radikálu, kde alkylové radikály obsahují maximálně 4 atomy uhlíku a jsou případně substituovány volnou karboxylovou skupinou nebo karboxylovou skupinou ve formě soli nebo esteru, a všechny fenylové radikály jsou případně substituovaný jedním nebo více radikály zvolenými z množiny sestávající z atomu
01-3563-01-Ma halogenů a následujících radikálů: hydroxylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylového radikálu, trifluormethoxyradikálu, thioalkylového radikálu a alkoxyradikálu obsahujících maximálně 4 atomy uhlíku, alkylového radikálu obsahujícího maximálně 4 atomy uhlíku případně substituovaného kyanoskupinou, -COOH radikálem nebo COOalkovým radikálem, fenylovým radikálem, tetrazolylovým
-padi-kád-em-,-cy-kloaiky-l-O-V-ým-radi-ká-Lem-,-které-j-sou přerušeny jedním nebo více atomy kyslíku nebo dusíku,
O kJ 2XT· 2 d O 2 tN Π -L V j/ ,Η-i kál v radikálem, volnou karboxylovou skupinou nebo karboxylovou skupinou ve formě esteru nebo soli a -NHR4c a -CONHR4c radikály, kde R4c reprezentuje atom vodíku, alkylový radikál obsahující maximálně 4 atomy uhlíku nebo cyklohexylový radikál případně substituovaný aminoskupinou;
R2c reprezentuje lineární nebo větvený alkylový radikál obsahující maximálně 6 atomů uhlíku, cyklopentylový radikál7~tetrahydroturylový radikál nebo tetrahydřothienylový radikál;
Yc reprezentuje atom kyslíku nebo -NH nebo -W-alkylový radikál, kde lineární nebo větvený alkylový radikál obsahuje maximálně 4 atomy uhlíku;
D1c i D2c j sou identické nebo různé a zvolí se z množiny sestávající z atomu vodíku, hydroxylové skupiny, lineárního nebo větveného alkylového a alkoxyradikálu obsahujících maximálně 4 atomy uhlíku a -NH2, -NH-COOtBu nebo -NH-alkylových radikálů, kde lineární nebo větvený alkylový radikál obsahuje maximálně 4 atomy uhlíku, nebo společně tvoří =0 nebo =N-001-3563-01-Ma
-alkylový radikál, kde lineární nebo větvený alkylový radikál obsahuje maximálně .4 atomy uhlíku;
R6c reprezentuje atom vodíku, atom halogenu hydroxylový radikál;
nebo uriuemz uvedene produkty <\ ΙΛ............
abn TΓ* TTinhfiu ovi ve všech možných racemických, enantiomerních a diastereoisomerních formách, a stejně tak ve formě adičních solí s “míneráTnrmí a organickými kys_eTin-a'mi nebo s m±n'e’rá±n~ími—a~ organickými bázemi.
Předmětem vynálezu jsou rovněž produkty výše definovaného obecného vzorce I odpovídající obecnému vzorci Id jako léčiva:
Id, kde:
Zc reprezentuje dvouvazné radikály -CH2-, -S02-, -C0-,
- (CH2) 2-NH-, - (CH2) 2-N-alkylový radikál, - (CH2) 2-N-CH2-fenylový radikál, kde fenylové radikály jsou výhodně substituovány atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, trifluormethylovým radikálem, alkoxyradikálem obsahujícím maximálně 4 atomy uhlíku nebo volnou karboxylovou skupinou nebo karboxylovou skupinou ve formě soli nebo esteru;
01-3563-01-Ma ·· »··»
n reprezentuje celé číslo 0 nebo 1;
íúd se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, fenylového radikálu, -CH2-fenylového radikálu, -S02-fenylového radikálu, -CO-fenylového radikálu, alkylového radikálu a -S02-alkylového radikálu, kde alkylové radikály obsahují maximálně 4 atomy uhlíku a jsou případně substituovány volnou karboxylovou skupinou nebo karboxylovou skupinou ve formě soli nebo esteru.
a všechny fenylové radikály jsou případně substituovány jedním nebo více radikály zvolenými z množiny sestávající z atomu halogenů a hydroxylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylového radikálu, trifluormethoxyradikálu, thioalkylového radikálu a alkoxyradikálu, které obsahují maximálně 4 atomy uhlíku, alkylového radikálu obsahujícího maximálně 4 atomy uhlíku, který je případně substituovaný kyanoskupinou nebo volnou karboxylovou skupinou nebo karboxylovou skupinou ve formě esteru, morfolinylovým radikálem, fenylovým radikálem, tetrazolylovým radikálem, -SO2NH2 radikálem salif i kovanýmSO2-NH-thiazolylovým radikálem, dioxolovým radikálem, volnou karboxylovou skupinou nebo karboxylovou skupinou ve formě esteru nebo soli, -NHR4c a -CONHR4c radikály, kde R4c reprezentuje atom vodíku, alkylový nebo cykloalkylový radikál obsahující maximálně 4 atomy uhlíku nebo cyklohexylový radikál, případně substituovaný aminoskupinou;
R2c reprezentuje lineární nebo větvený alkylový radikál obsahující maximálně 6 atomů uhlíku, cyklopentylový radikál, tetrahydrofurylový radikál nebo tetrahydrothienylový radikál;
01-3563-01-Ma ·♦ ··»·
Yc reprezentuje atom kyslíku nebo -NH nebo -N-alkylový radikál, kde lineární nebo větvený alkylový radikál obsahuje maximálně 4 atomy uhlíku;
D1c i D2c jsou identické nebo různé a zvolí se z množiny sestávající z atomu vodíku, hydroxylové skupiny, lineárních nebo větvených alkylových a alkoxyradikálů obsahujících maximálně 4 atomy uhlíku a -NH2, -NH-COOtBu nebo —NH-alkylového radikálu, kde lineární nebo větvený alkylový radikál obsahuje maximálně 4 atomy uhlíku, nebo společně tvoří =0 nebo =N-Oalkylový radikál, kde lineární nebo větvený alkylový radikál obsahuje maximálně 4 atomy uhlíku;
R6c reprezentuje atom vodíku, atom halogenu nebo hydroxylový radikál;
přičemž uvedené produkty obecného vzorce Id mohou existovat ve všech možných racemických, enantiomerních a diastereoisomerních formách, a stejně tak ve formě adičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a organickými bázemi.
Předmětem vynálezu jsou níže uvedených příkladech, definovaného obecného vzorce chemickým názvům, jako léčiva:
zejména produkty popsané v a zejména produkty výše I odpovídající následujícím dihydrochlorid butyl-trans-4-[[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino] -9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl] amino]methyl]benzoátu;
dihydrochlorid ethyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]benzoátu;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[(fenylmethyl) amino] ethyl] -9í7-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
01-3563-01-Ma ·· *·*· • · ·« · trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6-(2-aminoethyl)-9-cyklopentyl-9íí-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-W6-[2-[[(4— -methoxyfenyl)methyl]amino]ethyl]-9H-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6-[2-[[[4-chlor-3-(trifluormethyl) fenyl]methyl] amino] ethyl] -9-cvklopentyl-9íí-purintTitrydrt^lrlTyrdd?
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentvl-W6-[[(difenylmethyl) amino] ethyl] -9íí-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6-[2-[[(4-chlorfenyl) methyl] amino]ethyl]-9-cyklopentyl-9H-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
dihydrochlorid ethyl-trans()-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino] -9- (tetrahydro-3-thienyl) -9í/-purin-6-yl] amino] benzoátu;
trans(.+-.)-N2-(4-aminocykiohexyl)-9-(tetrahydro-3-thienyl) -M6- [4- (trifluormethoxy) fenyl] -9řř-purin-2, 6-diamin,, dihydrochlorid;
trans(.+-.)-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-(tetrahydro-3-furanyl)-N6-[(4-trifluormethoxy)fenyl]-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-(1-ethylpropyl)-N6-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid; <
dihydrochlorid ethyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-(1-ethylpropyl)-9#-purin-6-yl]amino]benzoátu.
01-3563-01-Ma
0 • · « « « • * ♦ 0« • ···· « Λ « • · · · •»«· · 00 • 0 000« ·0 0 · ♦ 0 0 « 0 0
0 0 0 0 • ·»· ·· 0000
Předmětem vynálezu jsou výhodně rovněž produkty výše definovaného obecného vzorce I, které odpovídají následujícím chemickým názvům, jako léčiva:
dihydrochlorid ethyl-trans-3-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]benzoátu;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-W6-[2-[[(3,4-dichlorfenvl)methyl]amino]ethyl]-9H-purin-2,6-diamin, t’rich-±O'rhyd-rát“;trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-W6-[2-[[(3,5-dichlorfenyl) methyl] amino] ethyl] -9íí-purin-2,6-diamin, trichlorhydrát ;
trans-4- [ [2- [ (4-aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl]amino]benzenacetonitril, dihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-W6-[4-(4-morfolinyl) fenyl] -9íř-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid;
trans-4- [ [2- [ (4-aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9íí-pu r in- 6-y1 ]' ami nb ]‘beh z on i t r i 1Γ dihydrochlorid; .........
dihydrochlorid trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9,10-cyklopentyl-N6- (4-nitrofenyl) -9íř-purin-2,6-diaminu;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6-(4-aminofenyl)-9-cyklopentyl-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-(4-methoxyfenyl)-9íí-purin-2, 6-diamin, dihydrochlorid; a dihydrochlorid diethyl-trans-5-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]-1,3-benzendikarboxylátu.
01-3563-01-Ma »4 • ·
• 4 4 4 • 4 «
• · 4 •4 4444 • · · 4 444
4444
Léčiva, která jsou předmětem vynálezu, jsou použitelná například jako antimitotika při chemoterapii rakoviny nebo rovněž při léčbě lupenky, parazitózy způsobené například jednobuněčnými rostlinnými nebo živočišnými mikroorganismy nebo houbami, nebo rovněž při léčbě Alzheimerovy choroby nebo neuronální apoptózy.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají farmaceutické
IfDTThtnvÍrO VťAró nhcabníí nabn nmnnnn ςίητίπι al oQnnřs
J X X-X _J -L. ^C^-L.****^ V* J »- Μ* M. r I X X výše definované léčivo.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou, pokud je to vhodné, rovněž obsahovat účinné složky dalších antimitotických léčiv, jakými jsou například léčiva na bázi taxolu, cisplatinu, činidla interkalující DNA a další.
Tyto farmaceutické kompozice lze podávat bukální cestou, parenterální cestou nebo lokálně ve formě topické aplikace na kůži a sliznice nebo injekcí, a to intravenózní nebo intramuskulámí cestou.
Tyto kompozice mohou být - pevné-nebo kapalné a mohou se nacházet ve všech farmaceutických formách, které se běžně používají v lidské medicíně a jakými jsou například obyčejné nebo cukrem potažené tablety, pilulky, pastilky, želatinové kapsle, kapky, granule, injekční přípravky, masti, krémy a gely; které lze připravit za použití běžných metod. Účinnou složku lze zabudovat společně s excipienty, které se v těchto farmaceutických kompozicích běžně používají a kterými jsou například mastek, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové máslo, vodná nebo bezvodá vehikula, mastné látky živočišného nebo rostlinného původu, parafinové deriváty, glykoly a různé smáčecí, dispergační nebo emulgační a konzervační látky.
01-3563-01-Ma • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ··· ·· ····
Podaná látka se v konkrétních případech liší, v závislosti na volbě použitého produktu, stavu léčeného pacienta a léčené chorobě, a může se například pohybovat od 0,05 g/den do 5 g/den u dospělého nebo výhodně od 0,1 g/den do 2 g/den.
Výchozí produkt obecného vzorce II, tj. dichlor-2,6-purin, je známý a komerčně dostupný.
-Pokud—jde—o—výctrcrzí.—produkty-obeOných—vztrrpů XTIg Ví
VI, VII, XI, XIA, XIV, XV a XVI, jsou buď známé a komerčně dostupné, nebo připraviteiné obvyklými, odborníkům v daném oboru známými, metodami.
V souvislosti s komerčními výchozími produkty obecných vzorců III, V, VI, VII, XI, XIA, XIV, XV a XVI lze například zmínit následující produkty obecného vzorce III: cyklopentanol, 3-hydroxytetrahydrofuran, 3-propanol, 3-hydroxythiofen nebo rovněž 2-butanol.
Mezi komerčními produkty obecného vzorce V lze zmínit hydroehloridový - produkt-----------methyl—4—(aminomethyl )benzoátu, ethyl-4-aminobenzoátu, 4-aminobenzamidu, methyl-3-aminobenzoátu nebo rovněž 3-aminobenzamidu.
Jako komerční produkty obecného vzorce XIV lze zmínit trans-1,4-diaminocyklohexan nebo rovněž trans-4-aminocyklohexanol.
Zejména určité výchozí produkty lze rovněž připravit z komerčních produktů například tak, že se podrobí jedné nebo více reakcím, které jsou popsány v odstavcích a) až 1) a prováděny za výše popsaných podmínek.
01-3563-01-Ma • ·
Zde lze například zmínit:
jako produkt obecného vzorce VI fenylsulfonamid,
3-bromfenylsulfonamid a 4-terč.butylfenylsulfonamid;
jako produkt obecného vzorce VII ethylendiamin;
jako produkt obecného vzorce XI isopropylsulfonylchiorid, paramethoxyfenylsulfonylchlorid nebo rovněž trifluormethansulfonylchlorid;
jako produkt obecného vzorce X±A 4-trifiuormethylbenzoylchlorid, 4-anisoylchlorid, 4-chlorbenzoylchlorid a 2-chlor-4-nitrobenzoylchlorid;
jako produkt obecného vzorce XVII benzaldehyd, paramethoxybenzaldehyd nebo rovněž parakyanobenzaldehyd.
Následující experimentální část poskytuje příklady těchto výchozích produktů.
Dalším předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecných vzorců VIII, IX, X, XII, XIIA, XIII, Mlř M2 a M3 jako nové průmyslové produkty.
Konkrétním předmětem vynálezu jsou farmaceutické kompozice obsahující alespoň jedno výše definované léčivo jako účinnou složku.
Výhodnějším předmětem vynálezu jsou výše definované .farmaceutické kompozice, které jsou použitelné jako antimitotická léčiva, a to zejména při chemoterapii rakoviny nebo rovněž při léčení lupenky, parazitózy způsobené například houbami nebo jednobuněčnými rostlinnými nebo živočišnými mikroorganismy, nebo rovněž při léčení Alzheimerovy choroby.
01-3563-01-Ma
Dalším důležitým předmětem vynálezu jsou výše definované farmaceutické kompozice, které jsou použitelné jako antineurodegenerativní léčiva, zejména při léčbě neuronální apoptózy.
Dalšími výhodným předmětem vynálezu je použití produktů výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiv určených pro chemoterapii při léčbě rskoviny, pro lečbí lupenky, parazíůožy způsobené napří“kTad houbami nebo“ jednobuněčnými rostlinnými nebo živočišnými mikroorganismy, nebo pro léčbu Alzheimerovy choroby nebo pro léčbu neurodegenerativních'chorob, zejména neuronální apoptózy.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Butyl-trans-4-[[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9íř-purin-6-yl] amino]methyl] benzoát, dihydrochlorid
Krok 1
9-Cyklopentyl-2,6-dichlor-9#-purin
Smísí se 378 mg dichlor-2,6-purinu, 5 ml tetrahydrofuranu, 0,27 ml cyklopentanolu, 787 mg trifenylfosfinu (P(fenyl)3) a 0,46 ml DEAD (diethylazodikarboxylát) a
01-3563-01-Ma reakční médium se přes noc míchá při pokojové teplotě a následně se odpaří do sucha. Surový produkt se purifikuje sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené CH2Cl2,AcOEt a cyklohexanem v poměru 50:25:25. Tímto způsobem se získá 400 mg očekávaného produktu.
NMR v CDC13 β Ω zt v 9 T (Ί f m \
-· r w r i
2,35(m)
4,98 (m)
8,15(s) 8,16(s)
Vil
2H CH2's cyklopentylu =C-N-CH-CH2
-CH=N
IR spektrum CHC13 1591; 1557; 1491 cm’1 17 47 cm’1 heterocyklické
C=O
Krok 2
Methyl-4-[[(2-chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl)amino]methyl]benzoát
Smísí se 450 mg produktu získaného ve výše popsaném kroku 1, 10 ml butanolu, 347 mg hydrochloridu methyl-4-(aminomethyl)benzoátu a 290 mg uhličitanu, draselného a reakční médium se přibližně 18 h míchá při teplotě přibližně 100 °C, načež se nechá ochladit na pokojovou teplotu. Potom se přidá 15 ml vody a následuje extrakce 2x 50 ml CH2C12 (methylenchlorid) , sušení, filtrace, odpařování rozpouštědel, následné ustálení v isopropyletheru a sušení za vakua při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 526 mg očekávaného produktu ve formě bezbarvých krystalů.
01-3563-01-Ma
IR spektrum CHCI3 NH 3424 cm'1 >=0 1720 cm’1 heterocyklické a aromatické 1619; 1575; 1528; 1499 cm'1
Krok 3
Butyl-trans-4-[[[2-[(4-aminocykiohexyl)amino]-9-cykiopentyl-9H-purin-6-yl]amino]methyl)benzoát, dihydrochlorid
Smísí se 50 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 2, 4 ml butanolu, 150 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se v průběhu přibližně 24 h ohřeje na přibližně 150 °C, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Potom se přidají 4 ml etheru a následuje separace a propláchnutí etherem a sušení při pokojové teplotě. Po vyjmutí ve 4 ml ethanolu, se přidají 2 ml 1,4N roztoku HC1 (kyseliny chlorovodíkové) v ethanolu, načež následuje odpařování. Tímto způsobem se získá 25 mg
---------------QČekávaného pr odukt u.---------------------------—------------------------- - ---------------------NMR v DMSO
0,92 (t) 1,40(m) 1,67 (m)
4,23(t)
O-C=
1,20 až 3,10 3,60 (maskováno)
4,75(m) 4,85(bs)
7,55 až 7,90 ΑΑ'ΒΒ’ 8,32 (bs)
C-CH2 =C-N-CH + NH3-CH fenyl-N-CH fenyl-CH2-N-C= =C-fenyl-0
N=C-CH-N
01-3563-01-Ma ··»· ·· r z- · · ··· · · · ··· · · ·· · ·· ··«
Příklad 2 trans- (. +- . ) -N2- (4-Aminocyklohexyl) -N6- (f enylmethyl) -9- (tetrahydro-3-furanyl) -9Jí-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Krok 1
(.+-.) -2,6-Dichlor-9- (tetrahydro-3-furanyl) -9íí-purin
Smísí se 945 mg dichlor-2,6-purinu, 660 mg 3-hydroxyte lranýorof uranu, /, g rrirenyiiosnnu \ F \ reny_Lj 3) a 20 ml tetrahydroíuranu, načež se během 10 min přidá 1,16 g reakční médium se míchá a nalije do 1M vodného
DEAD (diethylazodikarboxylát) a přes noc při pokojové teplotě roztoku NaH2PC>3. Potom se provede extrakce 3x 20 ml ethylacetátu, načež následuje propláchnutí 20 ml vody a následně 10 ml nasyceného vodného roztoku NaCl, vysušení a odpaření do sucha. Po chromatografii na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, ethylacetát _ a_ CH3CN_v poměru 70:15:15____následuje druhá chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v poměru 50:50. Tímto způsobem se získá 878 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
NMR v DMSO
| 2,21(m) | 1H | ||
| 2,67 (m) | 1H | >· | centrální CHZ |
| 4,02(m) 4,16(m) | 1H | >- | O-CH2-CH |
| 4,02(m) 4,24(m) | 1H | O-CH2-CH2 |
01-3563-01-Ma
5,38 (m) 1H 8,26 1H ch2-ch-n h2
Krok 2
(.+-.)-2-Chlor-W- (fenylmethyl)-9-(tetrahydro-3-furanyl)-9H-purin-6-amin
Smísí se 139 mg produktu získaného ve výše popsaném kroku 1, 2 ml butanolu a 0,06 ml benzylaminu a reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 95 °C a při této teplotě se udržuje 5 h a 30 min. Reakční médium se potom nechá ochladit na pokojovou teplotu a krystalizovat, načež následuje separace, propláchnutí 10 ml isopropanolu a sušení za vakua při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 157 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
NMR v DMSO
2,15(m) 2,60(m)
3,97 (m) 4,08(bd) 3,97 (m) 4,17(m) 4,83(br 6,50(br) 5,3 0 (m) 7,25 až 7,84(s)
s)
1H , 1H }
7,40(m)
CH2 v 4 '
CH2 v 2'
CH2 v 5 '
NH-CH2 -fenyl
NH-CH2-fenyl
H3' aromatický 5H
H2
01-3563-01-Ma
Krok 3 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-(fenylmethyl)-9- (tetrahydro-3-furanyl) -9Jí-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Smísí se 656 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu a 133 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 2 a reakční médium se ohřeje na teplotu 130 °C až 150 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 5 h, načež se nechá přes noc stát při pokojové teplotě. Potom se reakční médium vyjme v 10 ml vody a 20 ml ethylacetátu a nechá se usadit, načež následuje reextrakce 2x 5 ml ethylacetátu, propláchnutí 10 ml vody a 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušení a odpaření do sucha. Po purifikaci na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný (NH4OH) v poměru 98:2, se přidá 1,5 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu a reakční médium se nechá krystalizovat. Po naředění 2 ml ethylacetátu a ponechání 1 h při pokojové teplotě se provede separace, načež následuje propláchnutí 5 ml ethylacetátu a sušení při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 98 mg očekávaného produktu ve formě krémově bílých krystalů.
NMR v DMSO
| 1,40(m) 4H | axiální H cyklohexylu |
| 2,04(d) 4H | ekvatoriální H cyklohexyl |
| 2,30(m) 1H | |
| 2,50(maskováno) - | CH-CH2-CH2-O |
| 3,02 (br m) 1H | axiální H4 |
| 3,72 (br t) 1H | axiální Ηχ |
01-3563-01-Ma • 9 · • · · · 9
| 3,87(m) | 1H |
| 4,10(q) | 1H |
| 3,99(d) | 2H |
| 4,90(brs) | |
| 5,08(m) | 1H |
| 7,26(m) | 1H |
| 7,34(m) | 2H |
| 7,43(m) | 2H |
-8T-0-8-(-b-sj—>-2-H8,23(s) 1H
9,39 1H
CH2-CH2-O-CH2
CH2-CH2-O-CH2
NH-CH2-fenyl
NH-CH2-CH2-O aromatický
-N-H-2—(-s-a-l-i-f-i-ko-v-a-ný-)-:N=CH-N
Příklad 3 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(1-ethylpropyl)-N6-(fenylmethyl)-9H-purin-2,6-diamin, (2R,3S)-2,3-dihydroxybutandionát
Krok 1 v
2,6-Dichlor-9- (1-ethylpropyl) -9/í-purin
Smísí se 1,32 mg dichlor-2,6-purinu, 2,75 g trifenylfosfinu (P(fenyl)3), 35 ml tetrahydrofuranu, 1,13 ml pentanolu (10,5 mmol), reakční médium se míchá při pokojové teplotě a během 15 min se přidá 1,63 ml DEAD (diéthylazodikarboxylátu) (10,5 mmol), načež se v míchání pokračuje přibližně dalších 20 h při pokojové teplotě a potom následuje nalití do 1M vodného roztoku NaH2PO4, extrakce 3x 10 ml ethylacetátu, propláchnutí 10 ml vody a následně 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušení a odpaření do sucha. Po chromatografií na oxidu křemičitém,
01-3563-01-Ma · · · · · * · Β · ·
při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v poměru 90:10 následuje druhá chromatografie na oxidu křemičitém, při které se použije stejný eluent. Tímto způsobem se získá 1,12 g očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
Krok 2
2-Chlor-9- (1-ethylpropyl) -N-*( fenylmethyl) -9Ar-purin-6-amin
Smísí se 191 mg produktu získaného ve výše popsaném kroku 1, 2,5 ml butanolu a 0,115 ml benzylaminu a reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 90 °C až 110 °C a při této teplotě se udržuje 5 h. Reakční médium se potom nechá ochladit na pokojovou teplotu a krystalizovat, načež následuje separace, propláchnutí 10 ml isopropanolu a sušení za vakua při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 148 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
Krok 3 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(1-ethylpropyl)-N6-(fenylmethyl) -9Jí-purin-2,6-diamin, (2R, 3S) -2,3-dihydroxybutandionát
Smísí se 456 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu a 131 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 2 a reakční médium se ohřeje na teplotu 140 °C až 150 °C a při této teplotě se udržuje 4 h, načež se nechá ochladit na pokojovou teplotu. Po naředění 5 ml vody a 5 ml ethylacetátu se reakční médium nechá usadit, načež
01-3563-01-Ma • 9 ·»ί· • ·
následuje reextrakce 2x 10 ml ethylacetátu, propláchnutí ml vody vysušení a křemičitém, a 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, odpaření do sucha. Po purifikaci na oxidu při které se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný (NH4OH) v poměru 98:2, následuje salifikace 1M roztokem kyseliny mesovinné v ethanolu a reakční médium se nechá krystalizovat přes noc při pokojové teplotě, separuje, propláchne 10 ml ethylacetátu a suší při tepl.Qt-ě—p-ř-ib-Li-žně—5-0—řg_—T-í-m-bo—způsObem—se—zíslrá 9'7 mg očekávaného produktu ve formě béžové růžových krystalů.
NMR v DMSO 0,70(t) 6H l,81(m) 4H 1,22(m)
1, 37 (m) 4H l/92(d)
2,95(t)
3,57 (br m) 3,87(s) 2H 4,04(m) TH ' 7,20 7,29 7,36 7,85(s) 6,16(d)
7,85(bs)
4,59(bs)
1H
1H (ch3-ch2) 2-ch (CH3-CH2) 2-CH axiální Η cyklohexylu ekvatoriální Η cyklohexylu axiální H4 axiální H
NH-CH2-fenyl
-C-N-CH' .....
aromatický H N-CH-N=
NH-CH mobilní H's
01-3563-01-Ma
Přiklad 4 trans-9-Cyklopentyl-M2-(4-hydroxycyklohexyl)-N6-(fenylmethyl) -9íf-purin-2, 6-diamin, hydrochlorid
Krok 1
2^Chlor^9—cy±lopen-tyT---N-ý-fe-nyTmethyiý^9#=purivr^6^arrrin
Smísí se 1,03 g produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 z příkladu 1, 15 ml butanolu a 0,54 ml benzylaminu a reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 90 °C až 100 °C a při této teplotě se udržuje 4 h. Reakční médium se potom nechá ochladit na pokojovou teplotu a přes noc odstát. Po naředění 10 ml isopropanolu, se reakční médium nechá 1 h stát při pokojové teplotě, načež následuje separace, propláchnutí 20 ml. isopropanolu a sušení za vakua při teplotě přibližně 50 °C. Po purifikaci na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v poměru 90:10 následuje rekrystalizace z minimálního množství isopropanolu a sušení za vakua při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 114 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
Krok 2 trans-9-Cyklopentyl-M2-(4-hydroxycyklohexyl)-N6-(fenylmethyl)-9H-purin-2,6-diamin, hydrochlorid g trans-1,4-Aminocyklohexanolu se míchá a následně ohřeje na teplotu 50 °C až 60 °C. Do takto ohřátého trans-1,4-aminocyklohexanolu se přidá 212 mg produktu získaného
01-3563-01-Ma ♦ 0 ··»·
0 Í0 « 0 ·0 0 • 0000 0 ' ·
0 0 · '<·
0 0 0 0 0 0 0 '0 0 * 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 00 0000 ve výše uvedeném kroku 1 a vše se ohřeje na teplotu 140 °C až 150 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 4 h. Reakční médium se potom nechá ochladit zpět na teplotu 100 °C a přidá se 10 ml vody. Potom se reakční médium nechá usadit, přidá se 10 ml vody a 20 ml ethylacetátu a médium se opět ohřeje na teplotu 70 °C. Potom se přidá 10 ml vody a reakční médium se nechá přes noc stát při pokojové teplotě, potom se nechá usadit a následuje reextrakce 2x 20 ml_me-thyil-enchlorid-u—s—2-0—%—mebh-artoi-u^—s±-OTTČ'eTTÍ organlčn7“ kých fází, propláchnutí 10 ml vody a 10 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušení a odpařeni do sucha. Zbytek se následně rozpustí v minimálním množství ethanolu, přidá se 1,4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, reakční médium se nechá krystalizovat a následuje naředění v 5 mi ethanolu, ponechání stát 1 h při pokojové teplotě, separace, propláchnutí 10 ml ethanolu a sušení při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 215 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
NMR v DMSO
| 1,30(m) | 4Ή ”....... | centrální axiální H cyklohexylu |
| 1,70(m) | 2H | |
| 1,80 až | 2,10 | |
| 2,18 (m) | 2H | CH2's cyklopentylu |
| 1,80 až | 2,10 | centrální ekvatoriální H cyklohexylu |
| 3,45(br | m) 1H | axiální H4 |
| 3,71(br | m) 1H | axiální Hi |
| 4,75(m) | 1H | -CH cyklopentyl |
| 4,89(s, | br) 2H | N-CH2-fenyl |
| 7,26 (m) | 1H | |
| 7,33 (m) | 2H | |
| 7,43(d) | 2H | p > aromatický H |
01-3563-01-Ma
·· ···· «·’ · ·· . ' ··'
8,28
9,41 až 5,94 1H =N-CH=N mobilní
Příklad 5 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-(fenylmethyl)-9- (tetrahydro-3-thienyl) -9íf-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Krok 1
2,6-Dichlor-9-(tetrahydro-3-thienyl)-9H-purin
Při pokojové teplotě se smísí 312 mg 3-hydroxythiofenu, 380 mg 2,6-dichlorpurinu, 6 ml tetrahydrofuranu, 786 mg trifenylfosfinu (P (fenyl) 3), načež se během 10 min přidá 0,47 ml DEAD (diethylazodikarboxylát) a reakční médium se přes noc míchá při pokojové teplotě. Potom se přidá 10 ml 1M vodného roztoku NařUPC^, načež následuje extrakce 3x 10 m.1 methylonchloridu,,, propláchnutí—10 ml vody .s 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušení a odpaření do sucha. Po purifikaci na oxidu křemičitém, při které, se jako eluční soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v poměru 75:25 a následně 90:10, se při pokojové teplotě vytvoří pasta s 5 ml isopropyletheru, načež následuje separace, propláchnutí 5 ml isopropyletheru a sušení při pokojové teplotě. Tímto způsobem se získá 137 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
01-3563-01-Ma «4 444 4 • · • 4 • · 4
4 4 • 4 *
4»
Krok 2
2-Chlor-W- (fenylmethyl) -9- (tetrahydro-3-thienyl) -9JÍ-purin-6-amin
Smísí se 120 mg produktu získaného ve výše popsaném kroku 1, 2 ml butanolu a 0,105 ml benzylaminu a reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 95 °C až 100 °C a při této teplo tě se udržuje 10 h. Médium se potom_nechá ochladit na pokojovou teplotu a naředí 5 ml isopropanolu, načež následuje separace, propláchnutí 5 ml isopropanolu a sušení za vakua při teplotě přibližně 30 °C. Tímto způsobem se získá 132 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů. 7
Krok 3 trans(.+-.}-N2-(4-Aminocyklohexyi)-N6-(fenylmethyl)-9-(tetrahydro-3-thienyl)-9tf-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
400 mg trans-1,4-Diaminocyklohexanu se ohřeje na teplotu 60 °C až 70 °C, přidá se 119 mg produktu získaného ve výše.. . uvedeném kroku- 2, reakční médium' se ohřej e ' na teplotu 130 °C až 140 °C a při této teplotě se udržuje 3 h, načež se nechá ochladit na pokojovou teplotu, přidá se 5 ml vody a následuje extrakce 3x 10 ml ethylacetátu, propláchnutí 10 ml vody a 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušení a odpaření do sucha. Po purifikaci na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný (NH4OH) v poměru 98:2 následuje salifikace 1,4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, dvoudenní krystalizace při pokojové teplotě, separace, propláchnutí 10 ml ethanolu a sušení při teplotě
01-3563-01-Ma '·♦ ····
H ·
I ···· '· · · · ί· · '· · · « přibližně 50 C. Tímto způsobem se získá 112 mg očekávaného produktu ve formě krémově bílých krystalů.
NMR v DMSO
1,37(m)
1,53 (m) 2,04(d) 4H 2,45
4H axiální H's cyklohexylu ekvatoriální H's cyklohexylu
2,55 (maskováno)
2,97(m)
3,02 (maskováno)
-S-CH?-CH9-CH
-S-CH2-CH2-CH předpokládaný axiáli
| 3,32(m) | ||
| 3,24(m) | 2H | -s-ch2-ch |
| 3,73(t) | 1H | axiální Ηχ |
| 4,90(s, | 1) | NH-CH2-fenyl |
| 5,07 (m) | 1H | N=CH2-n-ch- |
| 7,27(m) 7,35(m) 7,43(m) | 1H 2H 2H | aromatický H |
| 8,33 (s) | 1H | N=CH-N |
8,11(bs) 9,49 (bs) mobilní H's
Příklad 6
Dihydrochlorid ethyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino] -9-cyklopentyl-9íf-purin-6-yl] amino] benzoátu
01-3563-01-Ma • « • · « » ··« ·· ···· »9 ····
Krok 1
Ethyl-4- [ (2-chlor-9-cyklopentyl-977-purin-6-yl) amino] benzoát
Při pokojové teplotě se do reakční nádoby zavede 8 6 mq produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 z příkladu 1, 2 ml n-butanolu a 66 mg ethyl-4-aminobenzoátu a reakční se ponoří do lázně, jejíž teplota je_přibli-žně
100 °C a při této teplotě se za stálého míchání udržuje 7 h, načež se nechá ochladit na pokojovou teplotu. Po ochlazení následuje separace, propláchnutí etherem a na závěr sušení za vakua. Tímto způsobem se získá 74 mg očekávaného produktu ve formě béžového prášku.
NMR v DMSO
| l,33(t) | 3H | -CO-CH2-CH3 |
| 4,30(a) | 2H | -CO-CH2-CH3 |
| 1,72(m) | 2H | |
| 1,89 (m) | 2H | |
| ......2,01 (m) | 2H---------- | -------- ---------------- -......-....... - |
| 2,18 (m) | 2H | CH2 cyklopentylu |
| 4,88(q) | 1H | CH2-CH-N |
| 7,95 2H | 1 | |
| 8,05 2H | J AA' BB' N-fenyl-C< | |
| 8,53 (s) | 1H | CH purinového kruhu |
| 10,69 | NH |
01-3563-01-Ma ·· · » »· · · « ··<· • · · · » · ♦ · · * β · • · · • · · ·'· 9 • 9 44 · · ♦
9 « • · ·
4 · > · ι· 9 9 ·
Krok 2
Dihydrochlorid ethyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino] -9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl] amino] benzoátu
1,14 g trans-1,4-Diaminocyklohexanu se ohřeje na teplotu přibližně 150 °C, načež se přidá 386 mg produktu získaného ve výše popsaném kroku 1. Reakční médium se nechá 3 h a 30 min míchat a potom_s_e_ochladí—z-pě-t—nepokojovou teplotu. Přidá se 10 ml vody, načež následuje separace, propláchnutí vodou, sušení při teplotě přibližně 50 °C a vyjmutí ve 110 mg ve 10 ml methanolu. Přidají se 4 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, načež následuje zahuštění do přibližně 4 ml, krystalizace, separace, propláchnutí ethanoiem a na závěr sušení při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 110 mg očekávaného produktu ve formě béžového prášku.
NMR v DMSO l,32(t) CO2-CH2-CH3
4,31 (q)......................CO2-CH2-CH3 ’ .........
1,39(m) l,52(m) axiální CH2 cyklohexylu
| 2,10(m) | ||
| 2,06(m) | ekvatoriální CH2 cyklohexylu | |
| 3,03(b) | ||
| 3,68(bt) | trans-isomer axiální H cyklopentyl | |
| 4,85 (b) | -N-CH cyklopentylu | |
| 2,16(m) | CH2 v α-poloze cyklopentylu | |
| 1,70 a l,90(m) | CH2 v β-poloze cyklopentylu | |
| 7,98(d) 2H | ||
| 8,18 maskováno 5H | AA’ | BB’ -NH-fenyl-C= + -N=CH- + -NH2 |
| 7,58 až 9,28 až 11, | 13 | mobilní absorpce |
01-3563-01-Ma
9· ·
I · · • · · • ··♦· ·· ···· ·· ····
Přiklad 7 trans-N2- (4-Aminocyklohexyl) -9-cyklopentyl-776- [2- [ (fenylmethyl) amino]ethyl]-9H-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
Krok 1
N~ (2-Aminoe-thy_I_T2^chlo-r—9—c-y-k-lope-n-t-yT—9-H—p-i-i-r-in-R---amin
Smísí se 3 g produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1, 21 ml butanolu, 7,5 ml 1,2-ethandiaminu, reakční médium se ohřeje na teplotu 75 °C a při této teplotě se udržuje 3 h. Rozpouštědlo se odpaří a po chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v. poměru 85:15:1,5, se získá 2,73 g očekávaného produktu ve formě žluté pryskyřice.
IR spektrum CHCI3________________________________________-_____________________________________________
NH 3423 cm-1 >=0 1685 cm-1 heterocyklus 1619; 1576; 1530; 1498 cm'1
Krok 2
2-Chlor-9-cyklopentyl-N- [2-[(fenylmethyl)amino]ethyl]-9H-purin-6-amin
Smísí se 141 mg produktu získaného ve výše popsaném kroku 1, 2 ml methanolu, 0,07 ml benzaldehydu, 0,1 ml kyseliny octové a 0,055 g NaBHsCN a reakční médium se nechá
01-3563-01-Ma • · ·· » » ···· ·· ·«!(· ·* ···· stát při pokojové teplotě přibližně 4 h. Potom se přidá 10 ml AcOEt- a následuje propláchnutí 2x 5 ml H2O, a následně 5 ml nasyceného vodného roztoku NaCl, vysušení a odpaření rozpouštědla. Po chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije CH2C12, methanol a hydroxid amonný v poměru 90:10:1, se získá 100 mg očekávaného produktu.
Krok 3 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2- [ (fenylmethyl) amino] ethyl] -9íř-purin-2, 6-diamin, trihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 1, při kterém se vychází z 0,090 g produktu získaného ve výše uvedeném kroku 2 a 277 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, načež se reakční médium ohřeje na přibližně 140 °C a při této teplotě se udržuje 2 h a purifikuje na oxidu
--------křemičitém - s CHjCl?, methanolem a hydroxidem amonným v poměru 85:15:1,5. Produkt se salifikuje 1,4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Tímto způsobem se získá 70 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO
1,34 (m) 2H l,46(m) 2H 1,70(m)
1,90 (m)
2,04 (m)
2, 14 (m)
3,03(bs) 3,93(bs) axiální H cyklohexylu
CH2's cyklopentylu + ekvatoriální CH2's cyklohexylu axiální H4 axiální Ηχ
01-3563-01-Ma ·« w «·υ· • · · · · · • · · · · · • ···· · · · · • · ··· ···· · ·« ·· ·· ·· • · · • · • · • · ····
3,23(bs)
3,67(předpokládá se maskování) 4,23(bs)
CH2-N' s
CH cyklopentylu
7,42(m) 7,56(m) 8,14 (s) 7,97 8,33
9,26
-fenylN-CH-N předpokládané mobilní H's
Příklad 8 trans-N2-[2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]benzensulfonamid, dihydrochlorid
Krok 1
ΛΖ- [ [2-Chlor-9-cyklopentyl-9H-pur.in-6-y.l] amino] benzensulfonamid
Smísí: se 257 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 z příkladu 1, 4 ml dimethoxyethanu (DME), 157 mg benzensulfonamidu a 390 mg uhličitanu česného (Cs2CO3) , načež se reakční médium se 2 h míchá při teplotě přibližně 100 °C. Přidají se 4 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 4 ml vody, načež následuje extrakce 30 ml ethylacetátu, sušení, filtrace, odpaření do sucha, rozředění v 5 ml etheru a sušení přibližně při 50 °C. Tímto způsobem se získá 237 mg očekávaného produktu ve formě béžových krystalů.
01-3563-01-Ma • · ·
Krok 2 trans-N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9ff-purin-6-yl]benzensulfonamid, dihydrochlorid
570 mg trans-1,4-Diaminocyklohexanu se ohřeje na teplotu přibližně 140 °C a přidá se 188 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1. Reakční médium se nechá při této teplotě stát přibližně 5 h, načež se nechá ochladit na pokojovou teplotu. Potom se přidá 10 ml vody a následuje separace a sušení za vakua při teplotě přibližně 50 °C. Po chromatografii na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 70:30:1, se provede rozředění v 5 ml etheru a sušení při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 40 mg očekávaného produktu ve formě hnědých krystalů.
NMR v DMSO
| 1,32(m) | 2H | >- |
| 1,4 8(m)· | 2H _> | —- ......axiální H's cyklohexyl u |
| 1, 67 (m) | 2H | |
| 1,87 (m) | 2H | |
| 2,04 (maskováno) 1 CH2' s cyklopentylu | ||
| 3,04(bs) | 1H | axiální H4 |
| 3,56 (bt) | 1H | axiální Hi |
| 4,70(m) | 1H | CH cyklopentylu |
| 7,59(m) | 3H | |
| 7,96 (m) | 1H J | aromatický H's |
| 8,12(s) | 1H | N=CH-N |
| 8,04 | předpokládaný mobilní H's |
01-3563-01-Ma ·· • ···· · · ·
Přiklad 9 trans (.+-.) -N2- (4-Aminocyklohexyl) -9- (1 -methylpropyl) -276-(fenylmethyl)-92í-purin-2,6-diamin, (2R,3S)-2,3-dihydroxybutandionát
Krok 1
(.+-.) -2,6-Dichlor-9-(1-methylpropyl) -92í-purin
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z příkladu 3 a smísí se 1,32 mg dichlor-2,6-purinu, 2,75 g of trifenylfosfinu (P(fenyl)3), 35 ml tetrahydrofuranu a 0,96 ml
2-butanolu, reakční médium se míchá při pokojové teplotě a přibližně během 20 min se přidá 1,63 ml DEAD (diethylazodikarboxylát), načež se reakční médium míchá přes noc při pokojové teplotě. Reakční médium se nalije do 10 ml 1M roztoku NaH2PC>4, načež následuje extrakce 3x 10 ml ethylacetátu, propláchnutí 10 ml vody a následně 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušení a odpaření do sucha. Po chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v poměru 90:10 následuje další chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije cyklohexan, ethylacetát a methylenchlorid v poměru 70:15:15. Tímto způsobem se získá 1,27 g očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
01-3563-01-Ma • · · ··♦·
Krok 2
(.+-.) -2-Chlor-9-(1-methylpropyl)-W- (fenylmethyl)-9H-purin-6-amin
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 3 a smísí se 161 mg produktu získaného ve výše popsaném kroku 1, 3 ml butanolu a 0,132 ml benzylaminu, reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 9_0_ϊ£:_η.ζ—1X0—ÍC-,—přdtéto teplotě se udržuje přibližně 5 h, načež se nechá ochladit na pokojovou teplotu. Po krystal!:
a iZ z*’ TN i médium naředí 10 ml isopropanolu, načež následuje separace, propláchnutí 10 ml isopropanolu a sušení za vakua při teplotě přibližně 50 °C. Po chromatografii na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v poměru 50:50, se získá 179 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
Krok 3 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(1-methylpropyl)-N6-~
-(fenylmethyl)-9H-purin-2,6-diamin, (2P,3S)-2,3-dihydroxybutandionát
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 3 a 388 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu se ohřeje na teplotu 150 °C, načež se přidá 107 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 2 a reakční médium se nechá přibližně 17 h stát při teplotě 140 °C až 150 °C, načež se nechá ochladit na pokojovou teplotu. Potom, co se vyjme v 10 ml ethylacetátu a vody v poměru 50:50, se reakční médium nechá usadit, načež následuje reextrakce 2x 10 ml ethylacetátu,
01-3563-01-Ma — Γ· · · · · · WWW
..... ·· · ·* ···’ propláchnutí 10 ml vody a 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušení a odpaření do sucha. Po purifikaci na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný (NH4OH) v poměru 98:2, se přidá 10 ml 1M roztoku kyseliny metavinné v ethanolu, načež následuje krystalizace, separace, propláchnutí 2x 1 ml ethanolu a sušení při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 78 mg očekávaného produktu ve formě bé-ž-ov-ých—k-ry-sb-aiů-,-:NMR v DMSO
| 0,73(t) | 3H | CH3-CH2-CH-CH3 |
| 1,69 až | 1,99 (m) | CH3-CH2-CH-CH3 |
| 1,44(d) | CH3-CH2-CH-CH3 | |
| 4,27(m) | 1H | CH3-CH2-CH-CH |
| 1,11 až | l,41(m) | axiální H cyklohexylu |
| l,91(d) | ekvatoriální H cyklohexylu | |
| 2,95(t) | axiální H4 | |
| 3,58 (m) | axiální Ηχ | |
| 4,59(bs) | 2H | fenyl-CH2-NH |
| 6,17 (dj | <1H | NH-CH |
| 7,19(m) | 1H 1 | |
| 7,28(m) | 2H r | |
| 7,34(m) | 2H J | aromatické H' s |
| 7,77 až | 7,74 | N=CH-N |
9,24
7,81 předpokládané mobilní H's
01-3563-01-Ma
Příklad 10 trans-N- (2- ( (2- ( (4-Aminocyklohexyl) amino) -9-cyklopentyl-9.fi-purin-6-yl)amino)ethyl)-4-methylbenzensulfonamid, dihydrochlorid k 1
N- [2- [ (2-Chlor-9-cyklopentyl-9fi-purin-6-yl) amino] ethyl] -4“ϊπθ t hvlb-θ-Γϊ Z-Gnsul f ousni-ó
Smísí se 280 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 z příkladu 7, 3 ml methylenchloridu, 0,17 ml NEt3 (triethylamin) a 230 mg chloridu kyseliny 4-methylbenzensulfonové, načež se reakční médium přibližně 30 min míchá při pokojové teplotě. Potom se přidají 2 ml vody, následuje extrakce 2x 5 ml methylenchloridu, propláchnutí 5 ml vody, sušení, odpařování, rozředění v etheru, separace a sušení. Tímto způsobem se získá 345 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N- (2- ( (2- ( (4-Aminocyklohexyl) amino) -9-cyklopentyl-9fí-purin-6-yl)amino)ethyl)-4-methylbenzensulfonamid, dihydrochlorid
Smísí se 320 mg produktu získaného ve výše popsaném kroku 1 a 844 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje na přibližně 140 °C, při této teplotě se udržuje přibližně 3 h a po uplynutí této doby ochladí na 80 °C. Potom se přidá 5 ml AcOEt a následně 10 ml teplé vody. Reakční médium se potom nechá ochladit zpět na
01-3563-01-Ma pokojovou teplotu, následuje extrakce 2x 10 ml ethylacetátu, propláchnutí 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a sušení. Po purifikaci chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 90:10:1, se přidá 1,5 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, načež následuje krystalizace, filtrace, propláchnutí 5 ml etheru a sušení za vakua. Tímto způsobem—se—zís-ká—1-7-3—mg—oče-k-á-v-a-n-é-h©—p-rod-u-k-t-u—-v-e—f-o-rměbílých krystalů.
| NMR v DMSO | |
| 1,39(m) | 2H |
| 1,53(m) | 2H |
| 1,71(m) | 2H |
| 1,90(m) | 2H |
| 2,07 (maskováno) | |
| 2,18.(m) | 2H |
| 2,34 (s) | 3H |
| 3,10(m) | 3H |
| 3,71(m) | 3H |
| 4,76(m) | 1H |
| 7,29 2H | |
| 7,65 2H | ΑΑ'ΒΒ' |
| 8,10(bs) | <3H |
| 7,54 | |
| 8,26 | |
| 8,81 |
axiální H cyklohexylu
CH2's cyklopentylu fenyl-CH3
1(CH2)2-NH + předpokládaný axiální H4 l(ČH2j2-NH + předpokládaný axiální Ηχ CH cyklopentylu
-fenyl-SO2 NH2 + N=CH-N předpokládaný mobilní H's /
01-3563-01-Ma • · ···· • ·
Příklad 11
Dihydrochlorid ethyl-trans(.+-.) [ [2- [ (4-aminocyklohexyl) amino] -9-(tetrahydro-3-furanyl)-9#-purin-6-yl]amino]benzoátu
Krok 1
Ethyl (.+-.)-4-( [2-chlor-9- (tetrahydro-3-furanyl) -97/-purin-6-yl]amino]benzoát
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 2,
| při kterém s | e vychází z 181 mg produktu získaného ve výše |
| uvedeném kroku 1 z příkladu 2 a 3 ml butanolu a namísto | |
| benzylaminu | se použije 124 ml ethylaminobenzoátu. Tímto |
| způsobem se | získá 214 mg očekávaného produktu ve formě |
| bílých krystalů. | |
| NMR v DMSO | |
| 2,31(m) | ....... ............ . . ... .. ... ... ... - -..... |
| 2,55(m) 2H | CH-CH2-CH2 |
| 3,91(m) 2H | -O-CH2-CH |
| 5,22(m) 2H | O-CH2-CH |
| 3,86(m) 1H | >. |
| 4,14(m) 1H | o-ch2-ch2 |
| 1,33(t) | |
| 4,30(q) | co2-ch3-ch2 |
| 7,95 až 8,03 | ΑΑ'ΒΒ’ N-fenyl-C= |
| 8,41(s) 1H | N=CH-N |
| 10,71(s) | =C-NH |
01-3563-01-Ma
4« ·<··
Krok 2
Dihydrochlorid ethyl-trans(.+-.)[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-(tetrahydro-3-furanyl)-9H-purin-6-yl]amino]benzoátu
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 2, při kterém se vychází z 200 mg produktu získaného ve výše popsaném kroku 1 a 600 mg trans-l, 4-diamino-C-y-k.l-oKexa.n.u-—P©purifikaci na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methanol a triethylamin (TEA) v poměru 95:5, se provede salifikace 1 ml až 2 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, načež následuje naředění 3 ml ethylacetátu, ponechání stát 2 h při pokojové teplotě, separace, propláchnutí 5 ml ethylacetátu a sušení při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 110 mg očekávaného produktu ve formě růžově béžových krystalů.
NMR v DMSO
| l,32(t) | co2-ch2-ch3 |
| 4,30(q) - | .....·· - co2 -ch2-ch3 |
| 1,30 až 1,60 | axiální H's |
| 2,07 | ekvatoriální |
| 2,36 (m) | |
| 2,50(m) J | CH2 v poloze 4 |
| 3,02 | CH2-N+ |
| 3,69 | CH-NC= |
| 3,86(m) ~l | |
| 4,13(m) | CH2 v poloze 5 |
| 3,97(m) γ | |
| 4,05 (m) J | CH2 v poloze 2 |
| 5,17(bs) | h3 |
| 7,96 až 8,17 | -fenyl-O- |
cyklohexylu H's cyklohexylu
01-3563-01-Ma ·· · «« ···· ·· ·· • * · · • · · • · · '· « · · · · θ,17 slabě absorpční mobilní NH3+
9,11 (s) až 11,07 (s) NH
7,56 další mobilní H's
Přiklsd 12 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-(2-aminoethyl)-9-cyklopentyl-9ff-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid__
Smísí se 160 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 z příkladu 7, 10 ml butanolu a 690 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje na přibližně 150 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 4 dny. Po chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 70:25:05 se provede salifikace 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Tímto způsobem se získá 60 mg očekávaného produktu.
| NMR v DMSO | |
| - · - · ------- | -----’ - - |
| 1,25 až | 1,55 |
| 1,60 až | 2,23 |
| 3,11 3,77 3,05 3, 68(b) 4,77(bs) 8, 16(bs) | } |
axiální H's cyklohexylu ekvatoriální H's cyklohexylu a CH2's cyklopentylu
CH-+N =C-NH-CH=C-N-CH2
N=C-N-CH mobilní H's
01-3563-01-Ma
0000
0 0 • · ·
0 0 · · • ···· 0 0 · · • 0 0 0 0
0000 0 00 0
Příklad 13 trans-(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-[(3-jodfenyl)methyl]-9-(tetrahydro-3-furanyl)-9H-purin-2,6-diamin, (2R,35)-2,3-dihydroxybutandionát
(.+-.)-2-Chlor-N- [(3-jodfenyl)methyl]-9-(tetrahydro-3 fnr;
nvl 1 - Q!J*·* J “
CHLIJ.11
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 2, při kterém se vychází ze 133 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 z příkladu 2 a 2 ml butanolu a namísto benzylaminu se použije 0,2 mg 3-jodbenzenmethanaminu (1,1 ekviv.). Tímto způsobem se získá 208 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
NMR v CDC13
| - 2,16(m) γ- - | -..... - | .......- -.....- - | - | |
| 2,61 (m) J | ch2 | v | poloze | 4 |
| 3,97(m) Ί | ||||
| 4,19(mj J | ch2 | v | poloze | 5 |
| 3,98(m) n | ||||
| 4,09 (bd) J | ch2 | v | poloze | 2 |
| 5,31(m) | h3 | |||
| 6,57(bs) | NH | |||
| 7,07(t) | h5' | |||
| 7,34(d) | ||||
| 7,62 (d) | h4' | a | h6' | |
| 7,73(bs) | h2 ’ | |||
| 7,90(s) | CH= | N |
01-3563-01-Ma • · ·
9999
I 9 9 9 » · · » 9 9 » 9 · •99 9999
Krok 2 trans(. 4--.)-272 -(4 -Aminocyklohexyl)-N6-[(3-jodfenyl)methyl]-9-(tetrahydro-3-furanyl)-9H-purin-2,6-diamin, (2R, 3S)-2,3-dihydroxybutandionát
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 2, při kterém se vychází z 187 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a 470 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu. Po purif-ikaoi na oxTdu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný (NH4OH) v poměru 98:2, a salifikaci 1M roztokem kyseliny metavinné v ethanolu, se reakční médium nechá přes noc stát při pokojové teplotě, načež následuje separace, propláchnutí 10 ml ethylacetátu a sušení při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 137 mg očekávaného produktu ve formě béžových krystalů.
NMR v DMSO
1, 29(m) l,93(d)
2,27(m) axiální CH2' s cyklohexylu ekvatoriální CH2.'.s cyklohexylu
| 40 (m) | 2H | o-ch2-ch2 | |
| 95(bt) | 1H | axiální H4 | |
| 60 (m) | 1H | axiální Ηχ | |
| 77 až | 4,00 | 4H | v přebytku |
| 08 1H | CH2-O's | ||
| 56 (bs) | 2H | fenyl-CH2-NH | |
| 94 (m) | 1H | -N-CH-CH2-0 | |
| 31 (d) | <1H | NH-CH | |
| H(t) | 1H | h5’ |
01-3563-01-Ma
9» 9«·9 «« 9 • · · • · · · «
9 9 · · • ···· · · a • 9 · «
99*9 * ·· ·» ·9 • 9 9 ·
9« 9999
| 1H | |
| 1H J | h4', h6 |
| 1H | h2' |
| 1H | N=CH-N |
7,99 předpokládaný mobilní H
Příklad 14
Sodná sůl kyseliny trans-4,( (2-(4-aminocyklohexyl) amino)-9-cyklopentyl-9íf-purin-6-yl) amino) benzoové
Do reakční nádoby se při pokojové teplotě zavedlo 240 mg produktu z příkladu 6, 10 ml ethanolu a následně 1 ml nátrium(.+-.)-2-chlor-l/-propyl-9-(tetrahydro-3-furanyl) - 9/í-purin-6-aminu, reakční médium se přibližně 20 h míchalo při pokojové teplotě, přibližně 3 h ohřívalo na přibližně 95 °C a přes noc se udrželo na pokojové teplotě,
| následně vysušilo | odpařením, rozředilo v kyselině |
| následně v etheru | , vysušilo při přibližně 50 °C, |
| získalo 244 mg očekávaného produktu ve formě | |
| krystalů. | |
| NMR v DMSO | |
| 1,17(m) 2H η | |
| l,26(m) 2H J | axiální H's cyklohexylu |
| 1, 67 (m) | |
| 1,83(m) | |
| l,98(m) 12H | ekvatoriální H's cyklohexylu + |
| 2,08(m) | CH2's cyklopentylu |
| 2,53 (maskováno) | axiální H4 |
| 3,65(ml) 1H | axiální Ηχ |
| 4,68(m) 1H | CH cyklopentylu |
01-3563-01-Ma
| 6, 43(d) | <1H | -HN-CH- |
| 7,76 2H 7,91 2H | } | AA' BB' NH-fenyl-CHO |
| 7,88(s) | 1H | -N=CH-N- |
| 9,28 | předpokládaný mobilní |
Příklad 15 trans (.+-.) -N2- (4-Amino„cy.klohexyl) -N6-propyl-9- (tetrahydro-3-furanyl)-9#-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Krok 1
(.+-.)-2-chlor-N-propyl-9-(tetrahydro-3-furanyl)-9H-purin-6-amin
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 2 a vychází se ze 181 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 2 a 3 ml butanolu a namísto benzylaminu se použije 0,062 ml 1-propanaminu. Tímto způsobem se získá 136 mg očekávaného produktu ve formě béžových krystalů.
NMR v DMSO 1,02(t) l,7l(m) 3,59 (m)
CH3-CH2-CH2-NH2
CH3-CH2-CH2-NH2
CH3-CH2-CH2-NH2
2,17 (m) 2,61 (m) 3,99 (m) 4,09 (bd)
CH2 v poloze 4
CH2 v poloze 2
01-3563-01-Ma « · • ·· · ··
3, 99(m) 4,19(m)
6,04 a 5,80 7,89(s)
CH2 v poloze 5 rozpuštěné NH
CH=N
Krok 2 ) -N2- (4-Aminocyklohexyl) -iv6-propyl-9-tetrahydro-3-furanyl)-9tf-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 2, při kterém se vychází ze 109 mg produktu získaného ve výše popsaném kroku 1 a 445 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu. Po purifikaci na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný (NH4OH) v poměru 98:2, se provede salifikace 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Tímto způsobem se získá 78 mg očekávaného produktu ve formě krystalů.
NMR v DMSO
| 0,94(t) | 3H | CH3-CH2-CH2-NH- |
| 1,65(m) | 2H | CH3-CH2-CH2-NH |
| 3,58(bs, | maskováno). | CH3-CH2-CH2-NH. ........ |
| 1,37 až | 1,52 | axiální H's cyklohexylu |
| 2,08 | ekvatoriální H's cyklohexylu | |
| 3,05(bn) | 1H | axiální H4 |
| 3,72(bt) | 1H | axiální Ηχ |
| 8,12(bs) | N=CHN = mobilní H's (NH2) | |
| 9,32(bs) | <1H | mobilní H |
01-3563-01-Ma • ·
Přiklad 16 trans-N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl]-4-(1-methylethyl)benzensulfonamid, dihydrochlorid
Krok 1
N- [ [2-Chlor-9-cyklopentyl-9íř-purin-6-yl] amino] -4- (1-methylethvl)benzensulfonamid
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z přikladu 8 a 257 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 z přikladu 1, se smísí se 4 ml dimethoxyethanu (DME), 390 mg uhličitanu česného (Cs2CO3) a 199 mg 4-(1-methylethyl)benzensulfonamidu namísto benzensulfonamidu. Reakční médium se potom přibližně 2 h 30 min míchá při teplotě přibližně 100 °C, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu a okyselí 4 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež následuje -'extrakce......2x 10 ml .....ethylacetátu, vysušení a odpaření do sucha. Provede se krystalizace z 5 ml etheru, načež následuje separace a sušení při pokojové teplotě. Tímto způsobem se získá 187 mg očekávaného produktu ve formě bezbarvých krystalů.
Krok 2 trans-N-[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9tf-purin-6-yl]-4-(1-methylethyl)benzensulfonamid, dihydrochlorid
01-3563-01-Ma
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 8 a 456 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu se ohřeje na teplotu přibližně 150 °C, načež se přidá 168 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a reakční médium se při této teplotě 150 °C udržuje přibližně 3 h a 30 min, načež se nechá ochladit na pokojovou teplotu. Přidá 10 ml vody, načež následuje separace, propláchnutí 5 ml vody a sušení za vakua při teplotě přibližně 50 °C. Provede se okyselení na hodnotu_p.H_4_a.ž_pH_5,,_následuje-ex-tra-k-c-e-1-0—m-1ethylacetátu a produkt ve vodné fázi se odpaří do sucha. Po rozpuštění v 5 ml ethanolu, se přidá kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, načež následuje odpaření do sucha a rozředění v 5 ml etheru. Tímto způsobem se získá 42 mg očekávaného produktu ve formě krystalů.
| NMR v DMSO | ||
| 1,22(d) | 6H | ch3-ch |
| 2,98 (m) | 1H | ch3-ch |
| 1,33 (m) | 2H Ί | |
| 1,53 (m) | 2H | axiální H's cyklohexylu |
| • 1,68 (m) | 2H | • - · · . · - - · - ........ · -........ |
| 1,88 (m) | 2H | CH2' s cyklopentylu |
| 2,06(m) | 8H | + ekvatoriální CH2' s cyklohexylu |
| 3,00(maskováno) | axiální H4 | |
| 3,57(m) | axiální Hi | |
| 4,71(m) | 1H | CH cyklopentylu |
| 7,43 2H | 1 | |
| 7,88 2H | J ΑΑ'ΒΒ' | iPr-fenyl-SO2- |
8,11(S) 1H N=CH-N
5,10 8,22 předpokládaný mobilní H's
01-3563-01-Ma • · · · · ·
Přiklad 17 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-(2-[[(4-methoxyfenyl) methyl] amino] ethyl] -9fí-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-9-cyklopentyl-W- [2- [ [ (4-methoxyfenyl)methylaminol ethvll — 9íř— p-urin—6—amin
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 7, při kterém se vychází z .280 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 z příkladu 7, 4 ml methanolu, 0,2 ml
4-methoxybenzaldehydu, 0,2 ml kyseliny octové a 100 mg NaBH3CN a reakční médium . se přibližně 6 h míchá při pokojové teplotě. Přidá se 10 ml AcOEt, načež následuje postupné propláchnutí 2x 5 ml H2O, 5 ml nasyceného vodného roztoku NaCl, vysušení a odpaření rozpouštědla. Po chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije CH2C12, methanol a hydroxid amonný v poměru,90:10:1, se získá 208 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-W6-[2-[[(4-methoxyfenyl)methyl] amino] ethyl] -97í-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z přikladu 7, při kterém se vychází z 186 mg produktu získaného ve výše popsaném kroku 1, 490 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu,
01-3563-01-Ma * · fcfc · '· · · ·
reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 140 °C a při této teplotě se udržuje 10 h. Provede se purifikace na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije dichlormethan, methanol a hydroxid amonný v poměru 85:15:1,5, a následně salifikace 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Tímto způsobem se získá 60 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO
| l,38(m) 2H Ί | ||
| l,55(m) 2H | axiální H's cyklohexylu | |
| 1,71(m) | Λ | |
| 1,90(m) | > | |
| 2,05 (maskováno) | ||
| 2,17 (m) | CH2's cyklopentylu |
2,06(m) ekvatoriální H's cyklohexylu
3,04(m,b) axiální H4
| 3,23 (bs) | 2H | ||
| 3,99 (bs) | 2H J | NH-CH2-CH2-NH | |
| 3,71(m) | axiální Ηχ | ||
| 3,78 (s) | ------------------------- | o-cn3 | ------- |
| 4,15(s) | 2H | NH-CH2-fenyl | |
| 4,77(m) | CH cyklopentylu | ||
| 6,96 2H | i | ||
| 7,51 2H | ΑΑ'ΒΒ' - | O-fenyl- | |
| 8,24 (s) | 1H | N=CH-N- |
8,12
8,70 L
9,42 J předpokládaný mobilní H's
01-3563-01-Ma • · 9
Příklad 18 trans -N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl] amino] ethyl] -9Jí-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-9-cyklopentyl-N- [2-[[(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)methyl] amino] ethyl] -9íř-purin-6-amin
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 7, při kterém se vychází z 280 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 z příkladu 7, 4 ml methanolu, 250 mg
7-methoxy-l, 3-benzodioxol-5-karboxaldehydu namísto benz#aldehydu, 0,2 ml kyseliny octové a 0,4 ml tetrahydrofuranu a reakční médium se nechá 4 h stát při pokojové teplotě. Potom se přidá 100 mg NaBH3CN a reakční médium se přibližně 3 h míchá při pokojové teplotě. Přidá se 10 ml AcOEt, načež následuje- postupné propláchnutí · 2x 5 ml H2O a 5 ml nasyceného vodného roztoku NaCl, vysušení, odpaření rozpouštědla a purifikační chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný v poměru způsobem se získá 311 mg očekávaného methylenchlorid, 90:10:1. Tímto produktu ve formě béžových krystalů.
01-3563-01-Ma • · « « · · · · 4 · · ··· ·
Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-776-[2-[ [ (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl] amino] ethyl] -9íí-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 7, při kterém se vychází ze 65 mg produktu získaného ve výše a 743 my trans-1,4-diaminocykiohexanu,
Reakční médium-se ohřeje na teplotu přibližně 140 °C a při této teplotě se udržuje 3 h, načež následuje naředění 10 ml vody, extrakce 2x 10 ml ethylacetátu, propláchnutí 10 ml NaCl (nasycený vodný roztok) a sušení nad MgSO4. Provede se salifikace 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, načež následuje filtrace, propláchnutí 5 ml ethanolu a sušení při teplotě přibližně 50 °C. .Tímto způsobem se získá 161 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO
| 1,35(m) 2H D | |
| l,53(m) 2H-' ..... | axiální H's cyklohexylu |
| l,70(m) 2H N | |
| l,89(m) 2H | CH2's cyklopentylu |
| 2,06 (maskováno) | |
| 2,15(m) 2H > | |
| 3,03(m,b) 1H | axiální H4 |
| 3,21(bs) 2H | |
| 3,96(bs) J | nh-ch2-ch2-nh |
| 3,70(bt) | axiální Hi |
| 3,83(s) | O-CH3 |
| 4,12(s) 2H | NH-CH2-fenyl |
| 4,76(m) 1H | CH cyklopentylu |
01-3563-01-Ma ··' ··«
6,01(s) 6, 84(d) 6,96(d)
8,24 (s) 9,42
2H }
1H
0-CH2-0 h4, h6 N=CH-N8,63 předpokládané mobilní H's
8,08
Příklad 19 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-[2-[[[4-chlor-3-trifluormethyl) fenyl]methyl] amino] ethyl] -9-cyklopentyl-9Jí-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-W- [2-[[[4-chlor-3-trifluormethyl)fenyl]methyl]amino] ethyl] -9-cyklopentyl-9íř-purin-6-amin
Použije se stejný postup jako ve výše uvedeném kroku 1 z příkladu 7 a vychází se ze 4 ml methanolu, 292 mg 4-chlor-3-(trifluormethyl)benzaldehydu namísto benzaldehydu a 0,2 ml kyseliny octové. Získané reakční. médium se přibližně 3 h míchá při pokojové teplotě. Přidá se 100 mg NaBH3CN a reakční médium se opět míchá přibližně 3 h při pokojové teplotě. Přidá se 10 ml AcOEt, načež následuje postupné propláchnutí 2x 5 ml H2O a 5 ml nasyceného vodného roztoku NaCl, vysušení a odpaření rozpouštědla. Po purifikaci chromatografii na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 90:10:1, se získá 367 mg očekávaného produktu ve formě béžových krystalů.
01-3563-01-Ma ·· *···
Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-[2-[[[4-chlor-3-(trifluormethyl) fenyl] methyl] amino] ethyl] -9-cyklopentyl-9íí-purin-2,β-diamin, trihydrochlorid n^·. n £ 4 4 z-K Λ 4- -4 vs Z, O ~ 1,1 j.. Π ruuóijc oc ouojny puouup jcixu v /vxkjjiu. z, piiMciuu t r při kterém se vychází z 320 mg produktu získaného ve výše popsaném kroku 1 a 770 mg trans-1,4-diaminocyklohexanuZískané reakční medium se ohreje ňa těpllťu přibližné 140 °C a při této teplotě se udržuje 3 h. Po purifikaci chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 85:25:1,5, se provede salifikace 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, načež následuje filtrace, propláchnutí 5 ml ethanolu a na závěr sušení při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 166 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO l,35(m) 2H -η l,54(m) 2H J l,70(m) 2H l,90(m) 2H 2,03 (maskováno) 2,16(m) 2H 2,03(m)
3,03(m,b) 1H 3,72(bt)
9,28(bs) 2H 4,00 (bs)
4,34(bs) 2H 4,78(m) 1H axiální H's cyklohexylu
CH2's cyklopentylu ekvatoriální H's cyklohexylu axiální H4 axiální Ηχ
NH-CH2-CH2-NH NH-CH2-fenyl CH cyklopentylu
01-3563-01-Ma ·· · • · ♦ β β ft • ···· ·· ··«· • '9 9 9 ·· ····
| 7,94 (dd) | 1H | Hs' |
| 7,77(d) | 1H | h6’ |
| 8,15(d) | 1H | h3 ' |
| 8,33(s) | 1H | N=CH-N- |
| 8,11 | ||
| 8,84 | > | předpokládané mob |
| 9,73 |
Přiklad 20 trans-N2- (4-Aminocyklohexyl) -9-cyklopentyl-A76- [ (difenylmethyl)amino]ethyl]-9H-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-9-cyklopentyl-N- [2-[(difenylmethyl)amino]ethyl]-9H-purin-6-amin
.....Použije se ste jný postup jako v kroku 2 z příkladu 7, při kterém se vychází ze 141 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 z příkladu 7, 2 ml methanolu, 0,7 ml (15 ekviv.) benzaldehydu a 0,1 ml kyseliny octové. Potom se získané reakční médium přibližně 3 h míchá při pokojové teplotě. Po uplynutí této doby se přidá 55 mg kyanoborohydridu sodného (NaBH3CN) a reakční médium se 1 h míchá při pokojové teplotě. Přidá se 10 ml AcOEt, načež následuje postupné propláchnutí 2x 5 ml H2O a 5 ml nasyceného vodného roztoku NaCl, vysušení a odpaření rozpouštědla. Po purifikaci chromatografii na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v poměru 70:30, se produkt
01-3563-01-Ma •ft ···· ·· ftft ft '· · · · « 9 9 9
9· 9 • ftftft
9999 rozředí v hexanu. Tímto způsobem se získá 143 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[[(difenyl. f U-LctllLXÍl f
Dl 2 V . -Dl____V Ί___2 D5 uiiivuiucinuiiu
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 7,
ΌΠα L. _L rrt Z*T Vlhli ·> -> O lz O O Ako -rrOi tróo/ itivj z- _l o jvCli iciio v ti v popsaném kroku 1 a 222 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, a reakční médium se přibližně 2 h ohřívá na teplotu přibližně 140 °C. Po purifikaci chromatografii na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 85:15:1,5, se provede salifikace 1,4N roztoku HC1 v EtOH, následuje filtrace, promytí 5 ml EtOH a vysušení při přibližně 50 °C.
| NMR v DM | SO | |
| 1,37(m) | 2H | Ί |
| 1,53(m) | 2H | J axiální H's cyklohexylu |
| 1,72(m) | ||
| 1,90(m) | ||
| 2,04(m) | ekvatoriální H's cyklohexylu a | |
| 2,18(m) | CH2's cyklopentylu | |
| 3,04(bs) | 1H | axiální H4 |
| 3,24(bs) | 2H ' | |
| 3, 97(bt) | nh-ch2-ch2-nh | |
| 3,68(bt) | 1H | Ηχ axiální |
| 4,29(bs) | 2H | NH-CH2-fenyl |
01-3563-01-Ma
9999
9 4 · · • · 9
9 9 ·· • '· · 9
4,75(m) 7,34 (m) 7,61 (bs) 8,19 8,08 o 8,68 o aromatické
N=CH-Npředpokládané mobilní H's
Příklad 21
-Di-hyďrooh-l-orl-d—k-ysei-i-n-y—tra-n-s—4—[-[-[-2—K_4—iam-i-no-oy-ki-o--hexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]methyl]benzoové
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příklad 1 a vychází se 741 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, který se ohřeje na přibližně 140 °C, načež se přidá 500 mg produktu získaného v kroku 2 z příkladu 1 a reakční médium se ponechá při této teplotě přibližně 3 h. Potom se ochladí zpět na pokojovou teplotu, přidá se 5 ml H2O a reakční médium se přefiltruje. Sraženina se vyjme v 10 ml ethanolu, načež se přidají 3 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu a následuje filtrace nerozpustné části a odpaření do sucha. Zbytek se rozředí v etheru a nakonec suší při pokojové teplotě. Tímto způsobem se získá 45 mg očekávaného produktu.
| NMR v DMSO | ||
| l,34(m) 2H | >- | |
| l,48(m) 2H | axiální H's cyklohexylu | |
| 1,70 2H | ||
| 1,89 2H | CH2's cyklopentylu | |
| 2,01 (maskováno) | ||
| 2,17 2H |
2,01(m) ekvatoriální H’s cyklohexylu
| 01-3563-01-Ma | 97 |
| 3,01(bs) 1H | axiální H4 |
| 3,68(bt) 1H | axiální Ηχ |
| 4,76(m) 1H 4,91(bs) 2H | CH cyklopentylu HN-CH2-fenyl |
| 7,50 2H s- | |
| 7,91 2H | ΑΑ'ΒΒ' fenyl-CHO |
| 8,01 ' >- 9,26 předpokládaný mobilní H's |
ťříklad 22
Trihydrochlorid methyl-trans-4-[[[2[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9fí-purin-6-yl] amino] ethyl] amino]methyl]benzoátu
Krok 1
Methyl-4- [ [ [2- [ (2-chlor-9-cyklopentyl-9.H-purin-6-yl) amino]cth yT]ami n o]met h y1]ben z oát
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 7 a vychází se z 280 mg produktu získaného ve -výše uvedeném · kroku 1 z příkladu 7, 4 ml methanolu, 230 mg methyl-4-formylbenzoátu namísto benzaldehydu a 0,2 ml kyseliny octové. Získané reakční médium se potom 5 h míchá při pokojové teplotě. Potom se přidá 100 mg NaBH3CN a reakční médium se opět přibližně 1 h míchá při pokojové teplotě. Přidá se 10 ml AcOEt, načež následuje postupné propláchnutí 2x 5 ml H2O, 5 ml nasyceného vodného roztoku NaCl, vysušení a odpaření rozpouštědla. Po purifikaci chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije
01-3563-01-Ma ·♦ · ·» ·· »· • * ♦ · · · · · · · • » β φ · · 99 e • ···· · · 9 9 999 9 • 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 999 99 9999 methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 95:05:0,5, se získá 260 mg očekávaného produktu.
Krok 2
Trihydrochlorid methyl-trans-4-[[[2[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino]-9-cyklopentyl-9#-purin-6-yl]amino]ethyl]anuno] methyl ] benzoátu
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 7 a vychází se z 256 mg produktu získaného ve výše popsaném kroku 1 a 700 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu. Získané reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 140 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 4 h, načež následuje extrakce 3x 10 ml ethylacetátu a propláchnutí 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po purifikaci chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 85:15:1,5, se provede saiifikace —----------1-, 4 N— - -r o z to k-em—kyseliny chlorovodí ko vé -v—ethanolu,—načež — -— následuje filtrace, propláchnutí 5 ml EtOH a na závěr sušení při přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 70 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO l,38(m) 2H l,52(m) 2H axiální H's cyklohexylu
1,70 až 2,06 (ma 2,04(m) 3,04(bs) 3,28(bs) 4,00(bs) ,89 kováno)
1H
až 2,17 J CH2's cyklopentylu ekvatoriální H's cyklohexylu axiální H4
NH-CH2-CH2-NH • 4
01-3563-01-Ma o ·«·>·
4 4 • · *
4 4
4444
3,72(bt) 1H 4,32(bs) 2H 4,77 3,88(s)
7,74 2H 7,98 2H ΑΑ'ΒΒ' 7,69 2H 7,89 2H AA'BB' 8,3-38,13 R QD
9,48 9,68 axiální Hi NH-CH2-fenyl CH cyklopentylu CO2-CH3 fenyl-CO2-CH3 fenyl-CO2H N^-CH-N
Příklad 23 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-[4-kyanofenyl)methyl]amino]ethyl]-9-cyklopentyl-9K-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid ________________________________________________________________________________________________________________
Krok 1
2-Chlor-N-[2-[[(4-kyanofenyl)methyl]amino]ethyl]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-amin
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 7 a vychází se z 280 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 z příkladu 7, 184 mg 4-kyanobenzaldehydu namísto benzaldehydu, 4 ml methanolu, 0,2 ml kyseliny octové a
0,5 ml tetrahydrofuranu. Získané reakční médium se potom přibližně 5 h míchá při pokojové teplotě. Přidá se 100 mg
01-3563-01-Ma
100 • · ·
9 9 • ···· · • 9
9999 ·
9999 • · • · • · · • 9' A1 • 9 99 • 9 · ·
9 9
9»
9 9 •9 9999
NaBH3CN a médium se 1 h míchá při pokojové teplotě. Potom se přidá 10 ml AcOEt a následuje postupné propláchnutí 2x 5 ml H20 a 5 ml nasyceného vodného roztoku NaCl, vysušení a odpaření rozpouštědla. Po purifikaci chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxylamin v poměru 95:05:0,33, se získá 347 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
Krok 2 trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6-[4-kyanofenyl)methyl]amino]ethyl]-9-cyklopentyl-9H-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 7 a vychází se z 250 mg produktu získaného ve výše popsaném kroku 1 a 720 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu. Získané reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 140 °C a při teto teplotě se udržuje 4 h, načež následuje vyjmutí.....v ml H2O, extrakce 3x 10 ml ethylacetátu a propláchnutí 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po purifikaci chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxylamin v poměru 85:15:1,5, se provede salifikace 1,4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, načež následuje filtrace, propláchnutí 5 ml ethanolu a na závěr sušení při 50 °C. Tímto způsobem se získá 222 mg očekávaného produktu.
• ·
01-3563-01-Ma
101
NMR v DMSO l,36(m) 2H l,55(m) 2H l,70(m) 2H l,89(m) 2H 2,05(maskováno axiální H's cyklohexylu
CH2's cyklopentylu
2,17(m) 2H ? . (3 4 (mí — ř - - \ — /
| 3,04(bs) | 1H |
| 3,73 (bt) | 1H |
| 3,28 (bs) | 2H |
| 4,02 (bs) | 2H |
| 4,33(bs) | 2H |
| 4,78(m) | 1H |
| 7,83 2H | |
| 7,88 2H | |
| 8,39 (bs) | 1H |
| 8,19 | |
| 9, 02 | - — |
| Příklad | 24 |
}
ΑΑ'ΒΒ' θkvstojsiálni. Hfs cyklohsxyl axiální H4 axiální Hi
NH-CH2-CH2-NH NH-CH2-fenyl CH cyklopentylu fenyl-CN
N=CH-N
J předpokládané mobilní H's trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]amino]ethyl]-9H-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
Krok 1 '
2-Chlor-9-cyklopentyl-N- [2-[[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl] amino] ethyl] -9íř-purin-6-amin
01-3563-01-Ma • ·
102
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 7 a vychází se z 280 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 z příkladu 7, 275 mg 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu namísto benzaldehydu, 4 ml methanolu a 0,2 ml kyseliny octové. Získané reakční médium se potom 5 h míchá při pokojové teplotě. Potom se přidá 100 mg NaBH3CN a reakční médium se přibližně 1 h míchá při pokojové teplotě. Přidá se 10 ml AcOEt, načež následuje postupné propláchnutí 2x 5 ml H20 a 5 ml nasyceného vodného roztoku NaCl ,_vy-S-UŠ-ení_ a odpaření rozpouštědla. Po purifikaci chromatografií na ί z4n V r-OTYi -í <^»-5 4- Am
Ν-'Λ._!_ Μ. Λ. J_ CiLlJ- _1_ LCHÍ:
které se eluční použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 95:05:0,33, se získá 305 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-W6-[2-[[3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]amino]ethyl]-9H-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 7 a vychází se z 297 mg produktu získaného ve výše popsaném kroku 1 a 735 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu. Získané reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 140 °C a při této teplotě se udržuje 3 h a 30 min, načež následuje nalití do 10 ml H2O, extrakce 3x 10 ml ethylacetátu a propláchnutí 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po purifikaci chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 85:15:1,5, se provede salifikace 1,4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, načež
103
01-3563-01-Ma následuje filtrace, propláchnutí 5 ml ethanolu a na závěr sušení přibližně při teplotě 50 °C.
NMR v DMSO l,38(m) 2H l,52(m) 2H
2,07(m)
3,04(ml) 1H j,/j icasrecne masKovanoi axiální H's cyklohexylu ekvatoriální H's cyklohexylu axiální H4 axiální Hi
| 1,70 Λ | ||
| 1,98 j, | c-ch2c | |
| 2,18 j | ||
| 4,78 | N-CH N-cyklopentyl | |
| 3,24(ml) | 2H Ί | |
| 4,02(bs) | 2H NH-CH2-CH2-NH , | |
| 3, 68(s) | ||
| 3,80 (s) | 3H J O-CH3 | |
| 4,15 | N-CH2-C=H2 CH's | tetrasubstituovaný |
| 8,ll(b) | až 8,35(b) 1H N=CH-N |
kruh
5,48 .
7,75 . ' předpokládaný mobilní H's
8,11 L
8,99
9,57 ,
Příklad 25 trans-A72- (4-Aminocyklohexyl) -N6- [2- [ [ (4-chlorfenyl)methyl] amino]ethyl]-9-cyklopentyl-9R-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
01-3563-01-Ma • ·' · · ♦ ·
104
Krok 1
2-Chlor-W-[2-[[(4-chlorfenyl)methyl]amino]ethyl]-9-cyklopentyl-9/í-purin-6-amin
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 7 a z 280 mg produktu získaného v kroku 1 z 197 mg 4-chlorbenzaldehydu namísto benzml ethanolu a 0,2 ml kyseliny octové a reakční vyKJiiciz, J_ Se příkladu 7, _ T ___Λ dlUeilVULi, H médium se 5 h míchá při pokojové teplotě. Potom se přidá 100 mg NaBHsCN a reakční médium se přibližně 1 h míchá při pokojové teplotě. Přidá se 10 ml ethylacetátu, načež následuje propláchnutí 2x 5 ml H2O a následně 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušení a odpaření rozpouštědla. Po purifikaci chromatografii na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 95:05:0,33, se získá 258 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-[2-[[(4-chlorfenyl)methyl]amino]ethyl]-9-cyklopentyl-9H-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 7 a vychází se z 242 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a 680 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje přibližně na 140 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 3 h a 30 min, načež se nalije do vody a následuje extrakce 3x 10 ml ethylacetátu a propláchnutí 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po purifikaci chromatografii na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční
01-3563-01-Ma • 9 '· * • · · ·
105 použije methylenchlorid, methanol a hydroxid poměru 85:15:1,5, se provede salifikace 1,4N kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, načež filtrace, propláchnutí 5 ml ethanolu a nakonec přibližně 50 °C.
soustava amonný v roztokem následuje sušení při
K]MD ττ ΠΜΟΠ
| 1,37(m) 1,54(m) | 2H 2H | 1 | axiální H'a cyklohexylu |
| 1,70(m) | 2H | ||
| l,89(m) | 2H | CH2' s cyklopentylu | |
| 2,05(maskováno) | |||
| 2,17(m) | 2H | J | |
| 2,05(m) | ekvatoriální H’s cyklohexylu | ||
| 3,05(bs) | 1H | axiální H4 | |
| 3,25(bs) | 2H | 7 | |
| 3,99(bs) | 2H | J | NH-CH2-CH2-NH |
| 3,77(bt) | 1H | axiální Ηχ | |
| 4,12(bs) | 2H | HN-CH2-fenyl | |
| 4,78(m) | 1H | CH cyklopentylu |
7,47 2H----------~r......................-----------------7,63 2H ΑΑ'ΒΒ' J -fenyl-Cl 8,35(bs) 1H N=CH-N 8,13 >
8,91 L předpokládané mobilní H's 9,61 I
Příklad 26 trans-N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9.fi-purin-6-yl]-3-brombenzensulfonamid, dihydrochlorid
01-3563-01-Ma
106
Krok 1
3-Brom-N-[[2-chlor-9-cyklopentyl-9-purin-6-yl]amino]benzensulfonamid
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z příkladu 8,
Př ή oo y O 7 ryi/τ nmHnV-hn 71 o V onób o rr 1/--^-/-,.1/-1-1 1
J- v-·'— xu í- uj v y i. X O. _u Z. »_/ I VUU. J\ U U Z _l_ O J\.aHcuv v Λ. X O A. Ul X X příkladu 1, 4 ml dimethoxyethanu (DME), 390 mg uhličitanu
ΓΌΟΤΊ Ób t rro~rn~ )
7b m /Ύ *5 — b r r\m bcn^Qnoiil -p z-\ v» o m -i N n *-» —v vn 4 o +- /—s XIL^ _/ XJ J. í-Ui X J. Viiailli U ilQlllXOUO' benzensulfonamidu. Získané reakční médium se míchá přibližně 2 h a 30 min při teplotě přibližně 100 °C, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu a okyselí 4 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Potom následuje extrakce 2x 10 ml ethylacetátu, sušení, odpaření do sucha, rozředění 5 ml etheru, separace a na závěr sušení při pokojové teplotě. Tímto způsobem se získá 356 mg očekávaného produktu ve formě béžových krystalů.
Krok 2 trans-N-[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9#-purin-6-yl]-3-brombenzensulfonamid, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 8 a 400 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu se ohřeje na teplotu přibližně 150 °C, přidá se 319 mg produktu získaného ve výše popsaném kroku 1, a při této teplotě 150 °C se reakční médium udržuje přes noc, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Potom následuje chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije dichlormethan, methanol a hydroxid amonný 70:30:1. Přidají se 4 ml ethanolu a 4 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, načež následuje odpaření do sucha,
01-3563-01-Ma ·· · «* ··*· ·· ·· • » · · · '9 9 9 9 9
-ιηπ · β β e β · · · ♦
X \J ! 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 • · ··,· ···
9999 9 99 9 99 9999 rozředění v 10 ml etheru a ethylacetátu v poměru 50:50 a sušení za vakua při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 231 mg očekávaného produktu ve formě béžových krystalů.
| NMR v DMSO | |
| l,34(m) 2H | |
| l,50(m) 2H | axiální H's cyklohexylu |
| -1 O Γ T X f UO \ 1LI ) Χ.Π | |
| l,87(m) 2H | » CH2's cyklopentylu |
2,07(maskováno)
| 2,07 | ekvatoriální H's cyklohexylu |
| 3,05(bs) 1H | axiální H4 |
| 3,60(bt) 1H | axiální Ηχ |
| 4,71(m) 1H | CH cyklopentylu |
| 7,54(t) 1H | h5' |
| 7,80(ddd) 1H | h6’ |
| 7,95(dt) 1H | h4 ' |
| 8,09(t) 1H | h2’ |
| 8,18 (bs) | N=CH-N |
| 8,14-------------------------- | _—předpokládané~mobilní H ' s----------——------------------------ |
| Příklad 27 |
trans-N-[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]-3-(trifluormethyl)benzensulfonamid, dihydro-
| chlorid | |
| Krok 1 |
N- [ [2-chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl] amino] -3-trifluormethylbenzensulfonamid
01-3563-01-Ma ·
108
0000 ·0 00 • 0 '·' · 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z příkladu 8 a vychází se z 257 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 příkladu 1, 4 ml dimethoxyethanu (DME) , 390 mg uhličitanu česného (CS2CO3) a 225 mg of 3-trifluormethylbenzensulfonamidu namísto benzensulfonamidu. Získané reakční médium se přibližně 2 h a 30 min míchá při teplotě přibližně 100 °C, načež se nechá ochladit na pokojovou teplotu,· okyselí 4 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové,
-nás-l-ed-u-j-e—e-x-t-r-a-k-ee—2-x-1-0—mi-et-hy-iacet-átu7-vysušení-a“ odpaření do sucha, rozředění v 10 ml etheru, separace a sušení při pokojové teplotě. Tímto způsobem se získá 273 mg očekávaného produktu ve formě bezbarvých krystalů.
Krok 2 trans-N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9íf-purin-6-yl]-3-(trifluormethyl)benzensulfonamid, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 8 a 286 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu se ohřeje na teplotu přibližně 150 °C a přidá se 222 mg produktu získaného v kroku 1. Získané reakční médium se při této teplotě 150 °C udržuje 3 h, načež se ochladí na teplotu 110 °C, při které se udržuje přes noc a potom opět 2 h při 150 °C. Potom se reakční médium nechá ochladit na pokojovou teplotu. Provede se chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije dichlormethan, methanol a hydroxid amonný v poměru 70:30:1, načež se přidá 5 ml ethanolu a 4 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Potom následuje odpaření do sucha, rozředění v 5 ml etheru a ethylacetátu v poměru 50:50 a sušení za vakua při teplotě
01-3563-01-Ma '9
109 ·· ···· • '*
99 přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 166 mg očekávaného produktu ve formě béžových krystalů.
2H
2H
2H
2H axiální H's cyklohexylu
NMR v DMSO 1,33 (m)
1, 49(m)
1,67(bs)
1,86 (bs)
2,08(maskováno) CH2 ’ s cyklopentylu
2,05 ekvatoriální H's cyklohexylu
| 3,04(bs) | 1H | axiální H4 |
| 3,60(bt) | 1H | axiální Ηχ |
| 4,71(bs) | 1H | CH cyklopentylu |
| 7,82(bt) | 1H | h5' |
| 7,96 (bd) | 1H | h4 ' |
| 8,24(m) | 2H | h6’, h2- |
| 8,16 (maskováno) | N=CH-N | |
| 8,16 | předpokládané mobilní |
Příklad 28 trans-N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9/í-purin-6-yl]-4-(1,1-dimethylethyl)benzensulfonamid, dihydrochlorid
Krok 1
N- [ [2-Chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl] amino] -4- (1,1-dimethylethyl) benzensulf onamid
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z příkladu 8 a vychází se z 257 mg produktu získaného ve výše uvedeném
01-3563-01-Ma ·· ·
110 ···· · ·· 99·· ·· ·· » · · · · 9 i » · · · 9 1 » · · · · · · • · · · · · kroku 1 z příkladu 1, 4 ml dimethoxyethanu (DME) , 390 mg uhličitanu česného (Cs2CO3) a 213 mg 4-(1,1-dimethylethyl)benzensulfonamidu namísto benzensulfonamidu. Získané reakční médium se přibližně 4 h míchá při teplotě přibližně 100 °C, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu a přidají se 4 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 5 ml vody, následuje extrakce 40 ml ethylacetátu, sušení, odpaření do sucha, rozředění v 10 ml etheru, separace a su-šenú—při—pO-ko'j“ové teplotě. Tímto způsobem se získá 253 mg očekávaného produktu ve formě béžových krystalů.
Krok 2 trans-N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9íf-purin-6-yl]-4-(1,1-dimethylethyl)benzensulfonamid, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 8 a 286 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu se ohřeje na teplotu přibližně 150 °C a přidá se 217 mg produktu získaného ve výše popsaném kroku 1. Získané reakční médium se udržuje přibližně 5 h při této teplotě, načež se nechá ochladit na pokojovou teplotu. Potom následuje chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 70:30:1, a rozpuštění v 10 ml ethanolu. Potom se přidají 4 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, načež následuje odpaření do sucha, rozředění v 10 ml etheru a sušení při pokojové teplotě. Tímto způsobem se získá 107 mg očekávaného produktu ve formě béžových krystalů.
01-3563-01-Ma ·· ·«··
111 ·· ·· • · · · • · *
NMR v DMSO
1,31(5)
1,34 (částečně maskováno) 1,54 (m) tBu axiální H's cyklohexylu (m)
1,88(m)
CH2's cyklopentylu
2,05(maskováno)
2~p0~53,04(bs) 1H 3,58(bt) 1H 4,71(m) 1H 7,59 2H 7,89 2H 8,16(bs) >3H
ΑΑ'ΒΒ' ekvatoriální H's cyklohexylu axiální H4 axiální Ηχ CH cyklopentylu
O2S-fenyl-tBu
N=GH-N + předpokládané mobilní H's,
Příklad 29 trans (. +- .) -ΛΖ2- (4-Aminocyklohexyl) -N6-propyl-9- (tetra------ hydro-3-thienyl)-9H-purin-6-amin dihydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-N-propyl-9- (tetrahydro-3-thienyl)-9#-purin-2,6-diamin
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 5 a vychází se ze 160 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 z příkladu 5, 3 ml butanolu a namísto benzylaminu se použije 0,100 ml 1-propanaminu a reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 80 °C až 85 °C a při této
01-3563-01-Ma
112 *· « « · · · • · · · · • <►··· * 9 9 • 9 · · ··· · '·»** '*· ·· • · ,· · · • 9 9 9 • ·999 • 9 9 9 • 99 9999 teplotě se udržuje 24 h, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Potom následuje odpaření do sucha, rozředění v 10 ml ethylacetátu při pokojové teplotě, separace, propláchnutí 10 ml a sušení za vakua při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 123 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
Krok 2 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-propyl-9-(tetrahydro3-thienyl) -9J/-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 5 a vychází se ze 400 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu a 106 mg produktu získaného ve výše popsaném kroku 1, reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 140 °C až 145 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 6 h, načež se nechá ochladit na pokojovou teplotu. Po purifikaci na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methanol a -hydroxid amonný (NH,SOH) v 'poměru 98:2, se provede salifikace 1,4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu a získá se 30 mg očekávaného produktu ve formě růžově
| béžových krystalů. | |
| NMR v DMSO | |
| 0,94(t) 3H | CH2-CH2-CH2-NH |
| 1,64 (m) 2H | CH2-CH2-CH2-NH |
| 3,55 (maskováno) | CH2-CH2-CH2-NH |
| l,43(m) 4H | axiální H's cyklohexylu |
| 2,07(bt) 4H | ekvatoriální H's cyklohexylu |
| 2,43(m) maskováno | S-CH2-CH2 |
| 2,98(m) 2H | s-ch2-ch2 |
| 3,05 (maskováno) | předpokládaný axiální H4 |
01-3563-01-Ma
113 fi* * » · Λ · « • ····
| 3,72(bt) | 1H | axiální Hi |
| 3,27(m) | s-ch2-ch | |
| 5,03(m) 1H | s-ch2-ch | |
| 8,01 (bs) | 3H | N=CH-N + mobilní H's |
| 8,18 (bs) 9,06 (bs) | } | mobilní H's |
-Př±-kl~a-d~3Q~ trans (. H— . ) -N2- (4-Aminocyklohexyl) -N6- [ (3-jodj • · · · · 9 • · ♦ ·* ···· \ w n 4· Li t » Ί . y xito ciiy J
9-(tetrahydro-3-thienyl)-9tf-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-W- [(3-jodfenyl)methyl]-9-(tetrahydro-3-thienyl)-9H-purin-6-amin
Použije, se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 5 přičemž se vychází ze 160 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 5, 3 ml butanolu a namísto benzylaminu se použije 0,114 ml 3-jodbenzenmethanaminu a reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 80 °C až 85 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 30 h, nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, naředí 3 ml isopropanolu a udržuje přibližně 1 h při teplotě přibližně 0 °C. Potom následuje separace, propláchnutí 5 ml isopropanolu a sušení za vakua při teplotě přibližně 50 °C. Po purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v poměru 90:10, se získá 173 mg očekávaného produktu ve formě běložlutých krystalů.
01-3563-01-Ma • 9 · • · · · · 9
114
Krok 2 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-[(3-j odfenyl)methyl]9-(tetrahydro-3-thienyl)-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z přikladu 5, přičemž se vychází ze 330 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu a 137 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1, reakční médium se oTrřeýe ňa teplot u p fibTi žne 140 °C až 145 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 6 h, načež se nechá ochladit na pokojovou teplotu a nechá přes noc odstát. Po purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný (NH40H) v poměru 98:2, se provede salifikace kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu, načež následuje separace a sušení při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 74 mg očekávaného produktu ve formě hnědorůžových krystalů.
NMR v DMSO 1,35(m) l,49(m) 4H 2,02(bd) 4H 2,42
2,54 částečně maskované axiální H's cyklohexylu ekvatoriální H's cyklohexylu
S-CH2-CH2
| 2,97(m) | 3H | s-ch2- | -CH2 + H4 předpokládaný |
| 3,27(m) | 2H | s-ch2-ch | |
| 3,71(bt) | částečně | maskované | axiální Hi |
| 4,80 (bs) | 2H | NH-CH2-fenyl | |
| 5,05(m) | 1H | n-ch-ch2-s- | |
| 7,16(t) | 1H | h5- | |
| 7,45(d) | 1H η | ||
| 7,64(d) | 1H J | h4', H6' | |
| 7,80(s) | 1H | h2' |
01-3563-01-Ma • · ··
115
8,04(bs) >2H
8,33(bs)
9,37(bs)
N=CH-N + předpokládané mobilní H's předpokládané mobilní H's
Příklad 31 trans (. +-.) -2V2- (4-Aminocyklohexyl) -N6-fenyl-9- (tetrahydro-3-thienyl) -9íř-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-2\7-fenyl-9- (tetrahydro-3-thienyl) -9íí-purin-6-amin
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 5, přičemž se vychází ze 160 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 5, 3 ml butanolu a namísto benzylaminu se použije 0,055 ml anilinu. Získané reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 80 °C až 85 °C, při které se udržuje 20 h, potom se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu,, naředí 5 ml isopropanolu, udržuje přibližně 1 h při teplotě přibližně 0 °C, načež následuje separace, propláchnutí 5 ml isopropanolu a sušení za vakua při teplotě přibližně 50 °C. Po purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v poměru 90:10, se získá 173 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
01-3563-01-Ma •» · ··« ·
116
Krok 2 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-W6-fenyl-9-(tetrahydro-3-thienyl)-9íř-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 5, přičemž se vychází z 536 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu a 156 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1, reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně_l-4O—ÍT._a-z—1-4-5 °C apři této teplotě se udržuje přibližně 4 h a 30 min, načež se ochladí zpět na pokojovou teplotu. Po purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný (NH4OH) v poměru 98:2, se provede salifikace 1,4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, načež následuje separace, propláchnutí a sušení při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 145 mg očekávaného produktu ve formě růžově béžových krystalů.
NMR v DMSO l,39(m) -i
1,52 (ήί) 4H τ axiální H's cyklohexylu
2,074H ekvatoriální H's cyklohexylu
2,46(maskováno) η
| 2,60(m) 1H | O -CH2-CH2-S |
| 3,00(m) 3H | -CH2-CH2—S + předpokládaný axiální H4 |
| 3,32(m) 2H | -ch-ch2-s |
| 5,13(m) 1H | -CH-CH2-S |
| 3,71(m) 1H | axiální Hi |
| 7,ll(t) 1H | |
| 7,39(t) 2H | * aromatický H |
| 7,94(d) 2H | |
| 8,08(bs) >2H | N=CH-N + mobilní H's |
01-3563-01-Ma ·· · •4 ····
117
8,86
10,52 předpokládané mobilní H's
Příklad 32
Dihydrochlorid ethyl-trans(.+-.)-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino] -9- (tetrahydro-3-thienyl) -9fř-purin-6-yl] amino] -benz-erá-tu- _
Krok 1
Ethyl-4-((2-chlor-9-(tetrahydro-3-thienyl)-9K-purin-6-yl) amino)benzoát
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 5, přičemž se vychází ze 160 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 5, 3 ml butanolu a namísto benzylaminu se použije
100 mg ethyl-4-aminobenzoátu. Získané reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 80 °C—až 85 °C- a při této teplotě se udržuje 30 h, nechá ochladit zpět na-pokojovou teplotu, naředí 3 ml isopropanolu, umístí přibližně na 1 h při teplotě přibližně 0 °C) načeč následuje separace, propláchnutí 5 ml isopropanolu a sušení za vakua při teplotě přibližně 50 °C. Po purifikaci na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené methylenchloridem a ethylacetátem v poměru 90:10 se získá 202 mg očekávaného produktu ve formě krémově bílých krystalů.
01-3563-01-Ma ·· · ·· ····
118
Krok 2
Dihydrochlorid ethyl-trans(.+-.)-4-[[2- [(4-aminocyklohexyl) amino] -9- (tetrahydro-3-thienyl) -9/ř-purin-6-yl] amino]benzoátu
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 5, přičemž se vychází z 513 mg trans-1, 4-diaminocyklohexanu, který se ohřeje na teplotu přibližně 70 °C až_7_5_ÍC—a—do kterého se přidá 181 mg produktu získaného v kroku 1. Získané reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 140 °C až 145 °C a při této teplotě se udržuje 4 h a 30 min, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Po purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako elučni soustava použije methanol a hydroxid amonný (NH4OH) v poměru 98:2, a po salifikaci 1,4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se provede separace, načež následuje propláchnutí 10 ml ethanolu a sušení při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 150 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
NMR v DMSO
| l,33(t) 3H | CH3-CH2-O | |
| 4,31(q) | CH3-CH2-O | |
| l,45(m) 4H | axiální H's | cy] |
| 2,08(bt) 4H | ekvatoriální | H |
| 2,43(dd) b | ||
| 2,58(dd) J | CH2 v poloze | 4 |
| 2,98(m) 2H | CH2 v poloze | 5 |
| 3,00 (maskováno) | axiální H4' | |
| 3,31(m) 2H | CH2 v poloze | 2 |
| 3,70(bt) 1H | axiální Ηχ' | |
| 5,12(m) 1H | h3 |
01-3563-01-Ma ·♦ · ·· ··
119
7,95 2H 8,16 2H AB
NH-fenyl-C=O
8,08 (maskováno) N=CH-N
8,08
8,83 předpokládané mobilní H's
10,73 J
Příklad 33 trans-(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(tetrahydro-3-thienyl) -276- [4- (trifluormethoxy) fenyl] -9íř-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-9-(tetrahydro-3-thienyl)-N-[4-(trifluormethoxy)fenyl] -9íř-purin-6-amin
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 5, přičemž se vychází ze 160 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 5, 3 ml butanolu a namísto benzylaminu se použije 0,081 ml 4-(trifluormethoxy)benzylaminu, reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 80 °C až 85 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 20 h, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, naředí 3 ml isopropanolu, udržuje přibližně 1 h přibližně při teplotě 0 °C. Potom následuje separace, propláchnutí 5 ml isopropanolu. a sušení za vakua při teplotě přibližně 50 °C. Po purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v poměru 90:10, se získá 203 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
01-3563-01-Ma • ·
120
Krok 2 trans(.+-.)-272-(4-Aminocyklohexyl)-9-(tetrahydro-3-thienyl) -276- [4- (trifluormethoxy) fenyl] -92í-purin-2, 6-diamin, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 5, přičemž se vychází ze 186 mg produktu získaného v kroku 1 a 513 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se -oh-řeje—n-a—tepio-tu—př-i-bi-i-žně—1-4Ό——až—1-4-5——a—při—této teplotě se udržuje 4 h a 30 min, potom se nechá ochladit na pokojovou teplotu. Po purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný (NH4OH) v poměru 98:2, a salifikaci 1,4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, se provede separace, načež následuje propláchnutí 10 ml ethanolu a sušení při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 117 mg očekávaného produktu ve formě růžově béžových krystalů.
NMR v DMSO l,39(m) l,52(m) 4H 2,06(bt) 4H 2,42(m)
2,59(m)
2,99 (m)
3,00 (maskováno) 3,31(m)
5,10(m) 1H 3,69(bt) 1H 7,33 2H
8,09 2H AB 8,04 >2H axiální H's cyklohexylu ekvatoriální H's cyklohexylu
S-CH2-CH2
S-CH2-CH2 předpokládaný axiální H4
S-CH2-CH
S-CH2-CH předpokládaný axiální Ηχ
0-fenyl-N
N=CH-N + mobilní H's
01-3563-01-Ma
121
8,60
10,35 předpokládané mobilní H's
Příklad 34 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-fenyl-9-(tetrahydro-3-furanyl)-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Krok 1
(.+-.)-2-Chlor-N-fenyl-9-(tetrahydro-3-furanyl)-9H-purin-6-amin
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 2, vychází se z 200 mg (0,77 mmol) produktu získaného v kroku 1 příkladu z 2 a 3 ml butanolu a namísto benzylaminu se použije 0,088 ml anilinu (0,96 mmol). Tímto způsobem se získá 213 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
Krok 2 trans (.+-.) -N2- (4-Aminocyklohexyl) -Z/6-fenyl-9- (tetrahydro-3-furanyl) -9íí-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 2, přičemž se vychází ze 198 mg produktu získaného v kroku 1 a 716 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu. Po purifikaci na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené methanolem a hydroxidem amonným (NH4OH) v poměru 98:2 a salifikaci 1,4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se získá 169 mg očekávaného produktu ve formě růžově béžových krystalů.
| 01-3563-01-Ma | 122 | • 0 · 0· 0000 ·· ·· 0 0 0 00 0 0 0 00 0 0 0 00 0 · * * 0 000000 0 0 · · · · 0 0 000 000 0000 0 00 0 0· 0000 |
| NMR v DMSO l,39(m) 2H l,53(m) 2H | axiální H's | cyklohexylu |
| 2,08(m) 4H | ekvatoriální | H's cyklohexylu |
| 2,38(m) 1H | ||
| 2,55 (maskováno)- | J O-CH2-CH2 | |
| 3,03(bs) 1H | axiální H4 | |
| 3,73(bt) 1H | axiální Ηχ | |
| 3,89(m) 1H η | ||
| 4,13(m) 1H | o-ch2-ch2 | |
| 4,04(m) 2H | ||
| 5,14(m) 1H | N-CH | |
| 7,10(t) 1H Ί 7,38(t) 2H Γ | aromatický H | |
| 7,93(d) 21H > 8,06(bs) <3H | CH-N + NH2 | |
| 8,68 až 10,36 | mobilní H's |
Příklad 35 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(tetrahydro-3-furanyl) -N6-[(4-trifluormethoxy)fenyl]-9tf-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Krok 1
(.+-.)-2-Chlor-9-(tetrahydro-3-furanyl)-N-[4-(trifluormethoxy) fenyl] -9íí-purin-6-amin
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 2, přičemž se vychází z 200 mg (0,77 mmol) produktu získaného v kroku 1 z příkladu 2 a 3 ml butanolu a namísto
01-3563-01-Ma • » · 9 « ·
123 ·· ·· 9 · · • · · • ·· · · benzylaminu benzylaminu očekávaného se použije 0,130 ml 4-(trifluormethoxy)(0,96 mmol). Tímto způsobem se získá 72 mg produktu ve formě bílých krystalů.
Krok 2 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(tetrahydro-3-furanyj-7 -ivo- l iH-LiiiiuurnLetnoxyj lenyrj -221-purin-z, o-aiamin, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 2, přičemž se vychází ze 153 mg produktu získaného v kroku 1 a 433 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu. Po purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný (NH4OH) v poměru 98:2, a po salifikaci 1,4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se získá 114 mg očekávaného produktu ve formě krémově bílých krystalů.
NMR v DMSO
| 1,38 (m) | 2H -.......... - |
| 1,51 (m) | 2H |
| 2,07(bt) | 4H |
| 2,36(m) | 1H |
| 2,50 (maskováno) | |
| 3,03 (bs) | 1H |
| 3,70 (maskováno) | |
| 3,88 (maskováno) | |
| 4,12(m) | 1H |
| 4,02(d) | 2H |
| 5,10(m) | 1H |
| 7,31 2H | |
| 8,09 2H |
axiální H's cyklohexylu ekvatoriální H's cyklohexylu
O-CH2-CH2 axiální H4 předpokládaný axiální Hi
O-CH2-CH2
O-CH2-CH
N-CH
ΑΑ'ΒΒ' NH-fenyl-OCF3
01-3563-01-Ma ·♦ 0
124 • 0 0 0 0 0 0· * * • ·0·0 00 0
0 0 0
0000 0 ·0
0* «0««
0 0 0 0 0 0 0 0 » 0 0 * «00 0 0 0 0 0 « «0 0000
8,00(bd) <3H 8,41 (s) až 10,18(s)
N=CH-N + NH2 mobilní H's
Příklad 36 trans-N2- (4-Aminocyklohexyl)-9-(1-ethylpropyl)-W6-propyl—9H—purin-2, 6—diamin dihydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-9- (1-ethylpropyl) -W-propyl-9íí-purin-6-amin
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 3 a vychází se z 200 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 3 a 4 ml butanolu a namísto benzylaminu se použije 0,129 ml propylaminu. Reakční médium se míchá při pokojové teplotě, načež se ohřeje na teplotu přibližně 80 °C až 85 °C a při této teplotě se udržuje 5 h. Po uplynutí této doby se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu a potom následuje odpaření do sucha, rozředění v 5 ml pentanu při pokojové teplotě, separace, propláchnutí a na závěr sušení při teplotě přibližně 50 °C. Po purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v poměru 90:10, se získá 145 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
01-3563-01-Ma
125 *$♦ <
ft ftft • · » • ··· • · • ftftft · ftft ftftft· • · ft • ft ftft ft ftft o ft ft ft • ftft • ftft ·· ftftftft
Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(1-ethylpropyl)-N6-propyl-9fí-purin-2, 6-diamin, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 3, přičemž se vychází ze 121 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a 489 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu a reakcm medium se ohřeje na teplutu 140 °C až 150 °C a při této teplotě se udržuje 4 h. Po uplynutí této doby se ochladí na 70 °C až 80 °C, naředí 20 ml vody a ethylacetátu v poměru 50:50 a nechá usadit. Potom následuje propláchnutí 10 ml vody a 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušení a odpaření do sucha. Po purifikaci na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené methanolem a hydroxidem amonným (NH4OH) v poměru 98:2 a po salifikaci 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se získá 114 mg očekávaného produktu ve formě krystalů.
NMR v DMSO
| 0,77(t) | 6H -· | CH3-CH2-CH --------------------------------------- |
| 0,95 (t) | 3H | CH3-(CH2)2 |
| 1,39(m) | τ | |
| 1,49(m) | 4H | J axiální H's cyklohexylu |
| 1,65(m) | 2H | ch3-ch2-ch2-nh |
| 1,92 (m) | 4H | ch2-ch3 |
| 2,07(m) | 4H | ekvatoriální H's cyklohexylu |
| 3,05(bs) | 1H | axiální H4 |
| 3,56(bs) | nh-ch2-ch2-ch3 | |
| 3,68 (bt) | 1H | axiální Ηχ |
| 4,19(m) | N-CH | |
| 8,08(bs) | 3H | NH2 + N=CH-N |
| 8,22 až | 9, 22 | předpokládané mobilní H’s |
• ·
01-3563-01-Ma • ·
126
Přiklad 37 trans-N2- (4-Aminocyklohexyl)-9-(1-ethylpropyl)-W6-fenyl-9H-purin-2,6-diainin, dihydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-9- (1-ethylpropyl) -N-f enyl-9íZ-purin-6-amin
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 3, přičemž se vychází z 200 mg (0,77 mmol) produktu získaného v kroku 1 z příkladu 3, 4 ml butanolu a namísto benzylamínu se použije 0,088 ml (0,96 mmol) anilinu. Reakční médium se míchá při pokojové teplotě a následně ohřeje na teplotu 80 °C až 85 °C a při této teplotě se udržuje 22 h. Po uplynutí této doby se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, naředí 4 ml isopropanolu, nechá 2 dny stát při teplotě přibližně propláchnutí 10 ml °C, načež následuje separace, isopropanolu a sušení při teplotě přibližně 50 °C. Po purifikací na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v poměru 90:10, se získá 104 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
Krok 2 trans-N2- (4-Aminocyklohexyl) -9- (1-ethylpropyl) -N6-f enyl-9Jí-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 3, přičemž se vychází z 97 mg produktu získaného v kroku 1 a 350 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu a reakční médium se • ·
01-3563-01-Ma
127 • · · · · ♦·· ···· · ·· · ·· ·· ohřeje na teplotu 140 °C až 150 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 4 h, potom se ochladí na 70 °C až 80 °C a naředí 20 ml vody a ethylacetátu v poměru 50:50 a nechá usadit, načež následuje propláchnutí 10 ml vody a 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušení a odpaření do sucha. Po purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný (NH4OH) v poměru 98:2, a po salifikaci 1,4N roztokem kyseliny
-chlo.r-ov-od-í-kov-é—-v—e-t-h-a-n-o-l-u—s-e-z-í-s-ká-66 mg-oče-kávanéhoproduktu ve formě krystalů.
NMR v DMSO
0,82(t) 6H
1,96 (maskováno) l,39(m) γ l,52(m) 4H J axiální H's 2,08(m)
3,02(bs) 1H 3,70(tt) 1H 4,32(m)
CH3-CH2CH3-CH2 cyklohexylu ekvatoriální H's cyklohexylu axiální H4 axiální Hi N-CH-CH27,11
7,39 > aromatické H's
7,93
8,03(bs) >2H
8,78 až 10,40
NH2 + N=CH-N mobilní H's
Příklad 38 trans-N-[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]-4-ethoxybenzensulfonamid, dihydrochlorid
• ·'
01-3563-01-Ma
128
Krok 1
N-[[2-Chlor-9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl]amino]-4-ethoxybenzensulf onamid
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z příkladu 8, přičemž se vychází z 257 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1, 4 ml dimethoxyethanu (DME), 390 mg uhličitanu česného (CS2CO3) a 201 mg 4-ethoxybenzensulfonamidu namúshn benzensulfonamidu. Získané reakční médium se přibližně 2 h a 30 min míchá při teplotě přibližně 100 °C a po uplynutí této doby se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, okyselí 4 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež následuje extrakce 2x 10 ml ethylacetátu, sušení,. filtrace, odpaření do sucha, rozředění v 10 ml etheru a sušení při pokojové teplotě. Tímto způsobem se získá 325 mg očekávaného produktu ve formě béžových krystalů.
Krok 2 trans -N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl]-4-ethoxybenzensulfonamid, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 8 a 400 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu se ohřeje na teplotu přibližně 150 °C a potom se přidá 295 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1. Získané reakční médium se při této teplotě udržuje přibližně 7 h a 30 min, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Provede se purifikační chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 70:30:1 a následně 90:10:1. Potom se přidá 10 ml ethanolu a 3 ml 1,4N roztoku kyseliny
01-3563-01-Ma • ·
129 chlorovodíkové v ethanolu, načež následuje odpaření do sucha, rozředění v 10 ml etheru a sušení za vakua při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 146 mg očekávaného produktu ve formě béžových krystalů.
NMR v DMSO
1,34 (maskováno) Ί l,51(m) 2H J axiální H's cyklohexylu
1,34(t) CH3-CH2=O
| 4,12(a) | 2H | ch3-ch2-o |
| 1, 67 (m) | 2H η | |
| 1,86(m) | 2H | CH2' s cyklopentylu |
| 2,05(maskováno) J | ||
| 2,05(bd) | ekvatoriální H's cyklohexylu | |
| 3,03(bs) | 1H | axiální H4 |
| 3,57(bt) | 1H | axiální Hi |
| 4,71(m) | 1H | CH cyklopentylu |
| 7,08 2H | ||
| 7,89 2H | ΑΑ'ΒΒ' | O-fenyl-SO2- |
| 8,11 | N=CH-N + NH2 | |
| 4,79 | T- | • · · · - |
| 8.27 | mobilní H' s |
Příklad 39 trans-N-[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]~9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]-4-brombenzensulfonamid, dihydrochlorid
Krok 1
4-Brom-W- [ [2-chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino] benzensulfonamid • ·
01-3563-01-Ma
130 ♦' ·'· • · · » · · · ·
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z příkladu 8, přičemž se vychází z 257 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1, 4 ml dimethoxyethanu (DME) , 390 mg uhličitanu česného (Cs2CO3) a 236 mg
4-brombenzensulfonamidu namísto benzensulfonamidů a reakční médium se míchá přibližně 2 h 30 min při teplotě přibližně 100 °C, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, okyselí 4 ml 2N roztoku kyseliny chlorovo-dí-ko^Z-é___P-O-tom-násl-ed-u-j-e--e-x-t-ra-k-ce-2-x-1-0-mT ethylacetátu, sušení, filtrace, odpaření do sucha, rozředění v 10 ml etheru a sušení při pokojové teplotě. Tímto způsobem se získá 226 mg očekávaného produktu ve formě béžových krystalů.
Krok 2 trans-N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopenťyl-9fí-purin-6-yl]-4-brombenzensulfonamid, dihydrochlorid
..........Použije se stejný postup jako v krcku 2 z příkladu 8 a
228 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu se ohřeje na teplotu přibližně 150 °C, přidá se 182 mg produktu získaného v kroku 1 a reakční médium se při této teplotě udržuje 8 h. Provede se chromatografie na oxidu při které se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný v poměru
80:20:1, potom se přidá 10 ml ethanolu a 4 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, načež se reakční médium nechá přes noc stát, odpaří do sucha, rozředí v 10 ml etheru a suší za vakua při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 74 mg očekávaného produktu ve formě béžových krystalů.
přibližně křemičitém, methylenchlorid,
01-3563-01-Ma
131
| NMR v DMSO | |
| l,34(m) 2H | Ί |
| l,50(m) 2H | _J axiální H's cyklohexylu |
| 2,07(m) 4H | ekvatoriální H's cyklohexylu |
| 3,04(bs) 1H | axiální H4 |
| 3,58(bt) 1H | axiální Ηχ |
| 4,70(m) 1H | N-CH cyklopentylu |
| l,68(m) 2H | Ί |
| 1,87(m) 2H | 6 CH?*s cyklopentylu |
2,07(m) 4H 7,75 7,88
8,01 (s)
8,03(bs) 3H
ΑΑ'ΒΒ'
-fenylN-CH=N + mobilní H's
Příklad 40 trans-N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9íf-purin-6-yl]-4-methy Lbenzensulfonamid,......dihydrocnlord d 'Krok 1
N-[[2-chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]-4-methylbenzensulfonamid
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z příkladu 8, přičemž se vychází z 257 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1, 4 ml dimethoxyethanu (DME), 390 mg uhličitanu česného (CS2CO3) a 171 mg 4-methylbenzensulfonamidu namísto benzensulfonamidu a reakční médium se míchá přibližně 2 h a 30 min při teplotě přibližně 100 °C, načež
01-3563-01-Ma
132 se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu a okyselí 4 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Potom následuje extrakce 2x 10 ml ethylacetátu, sušení, filtrace, odpaření do sucha, rozředění v 10 ml etheru a sušení při pokojové teplotě. Tímto způsobem se získá 292 mg očekávaného produktu ve formě béžových krystalů.
-K-ro-k—2 trans-N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9íř-purin-6-yl]-4-methylbenzensulfonamid, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 8 a 285 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu se ohřeje na teplotu přibližně 150 °C, načež se přidá 196 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1. Reakční médium se při· této teplotě udržuje přibližně 7 h. Provede se chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 8 0 :20:1, potom · se · přidá 8 ml * ethanolu, 4 ml 1,4N ' roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Reakční médium se .nechá přes noc stát, odpaří do sucha, rozředí v 10 ml etheru a suší za vakua při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 112 mg/ očekávaného produktu získaného ve formě béžových krystalů.
NMR v DMSO l,33(m) 2H l,51(m) 2H l,68(m) 2H l,87(m) 2H 2,06(m) 4H 2,06(bd) 4H
axiální H's cyklohexylu
CH2's cyklopentylu ekvatoriální H's cyklohexylu ··> 99··
01-3563-01-Ma
133 • * · · • · ·' • · · ····
| 3,02(bs) | 1H | axiální H4 |
| 3,58(bt) | 1H | axiální Ηχ |
| 4,71(m) | 1H | CH cyklopentylu |
| 7,37’ 2H | 1 | |
| 7,85 2H | J ΑΑ'ΒΒ' | -fenyl-SO2 |
| 8,12 <3H | N-CH=N + NH2 | |
| 8,16(s) | 1H | mobilní H |
| Příklad | 41 |
tra.ns-N2- (4-Aminocyklohexyl-9- (1-ethylpropyl) -N6- [ (3-jodfenyl)methyl]-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-9-(1-ethylpropyl)-N- [(3-jodfenyl)methyl)-9H-purin-6-amin ____________Použije se. stejný postup jako ..v kroku 2 z příkladu 3,.......
přičemž se vychází z 200' mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 3 a 4 ml butanolu a namísto benzylaminu se použije 0,123 ml 3-jodbenzenmethanaminu. Reakční médium se míchá při pokojové teplotě, potom se reakční médium ohřeje na teplotu 80 °C až 85 °C a při této teplotě se udržuje 22 h, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, naředí 4 ml isopropanolu a 3 h ponechá při teplotě přibližně 0 °C. Potom následuje separace, propláchnutí 10 ml isopropanolu a sušení při teplotě přibližně 50 °C. Po purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije cyklohexan, ethylacetát a methylenchlorid v poměru 70:15:15, se získá 235 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
01-3563-01-Ma
134
Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl-9-(1-ethylpropyl)-N6-[(3-jodfenyl)methyl]-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 3, přičemž se vychází z 226 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a 565 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu a reakční médium se ohřeje na teplotu 140 °r = ; o az uu o a při této teplotě se udržuje 4 h, potom se ochladí na 70 °C až 80 °C, naředí 20 ml vody a ethylacetátu v poměru 50:50 a nechá usadit, načež následuje propláchnutí 10 ml vody a 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušení a odpaření do sucha. Po purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný (NH4OH) v poměru 98:2, a po salifikaci 1,4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se získá 160 mg očekávaného produktu ve formě krystalů.
NMR v DMSO
| 0, 79 (t) | 6H | CH3-CH2-CH |
| 1,93(m) | 4H | ch3-ch2-ch |
| 1,37(m) | 2H “O | |
| 1,50 (m) | 2H _J | axiální H's cyklohexylu |
| 2,05 (m) | 4H | ekvatoriální H'.s cyklohexylu |
| 3,03(bs) | 1H | axiální' H4 |
| 3,70 (bt) | 1H | axiální Ηχ |
| 4,24(m) | CH- (CH2-CH3) 2 | |
| 4,83(bs) | 2H | NH-CH2-fenyl |
| 7,17(t) | 1H | h5- |
| 7,46(d) | 1H 1 | |
| 7,64 (dt) | 1H _J | H4’ H6' |
| 7,82(s) | 1H | h2' |
·· ·«»«
01-3563-01-Ma
135
8,04(bs) 3H NH2 + N=CH-N
8,31 až 9,32 mobilní H's
Příklad 42 trans-172- (4-Aminocyklohexyl) -9- (1-ethylpropyl) -N6- [4- (trifluormethoxy) fenyl] -9íí-purin-2, 6-diamin, dihydrochlorid _:_
Krok 1
2-Chlor-9-(1-ethylpropyl)-N- [4-(trifluormethoxy)fenyl]-9H-purin-6-amin
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 3, přičemž se vychází z 200 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 3 a 4 ml butanolu a namísto benzylaminu se použije 0,13 ml 4-(trifluormethoxy)benzenaminu. Reakční médium se míchá při..pokojové, teplotě, potem, ohřeje na 80- °C až 85 cC a při této teplotě se udržuje 22 h, nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, naředí 4 ml isopropanolu, ponechá 4 h při teplotě přibližně 0 °C, načež následuje separace, propláchnutí 10 ml isopropanolu a sušení při teplotě přibližně 50 °C. Po purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije cyklohexan, ethylacetát a methylenchlorid v poměru 70:15:15, se získá 169 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
01-3563-01-Ma ·
• · «
9 9
136
Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(1-ethylpropyl)-N6-[4-(trifluormethoxy) fenyl]-9tf-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 3, přičemž se vychází ze 160 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a 456 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu a reakční médium se ohřeje na teplotu 140 °C až 150 °C a při teto teprotě šě udržuje 4 h, potom se ochladí na 70 °C až °C a naředí 20 ml vody a ethylacetátu v poměru 50:50 a nechá usadit, načež následuje propláchnutí 10 ml vody a 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušení a odpaření do sucha. Po purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný (NH4OH) v poměru 98:2, a po salifikaci 1,4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se získá 149 mg očekávaného produktu ve formě krystalů.
| NMR v DMSO | ||
| 0,77(t) | 6H | (ch3-ch2)2-ch |
| 1,95 (m) | (CH3-CH2)2-CH | |
| 1,34(m) | 2H | |
| 1,50(m) | 2H | axiální H's.cyklohexylu |
| 2,03(m) | 4H | ekvatoriální H's cyklohexylu |
| 3,02(bs) | 1H | axiální H4 |
| 3,64(bt) | 1H | axiální Ηχ |
| 4,30(m) | 1H | CH- (CH2-CH3) 2 |
| 7,38 | ||
| 8,09 2H | ΑΑ’ΒΒ' | F3CO-fenyl-N |
| 8,07 | NH2 + N=CH-N | |
| 8,93 až | 10,76 | předpokládané mobilní H's |
«0 ··»*
01-3563-01-Ma
137
Μ *
0 ♦ · 4 • 0 0 0·
0
0000 0
0. 0 0 0 0 0 ·
0 0
0»
0 0 |· 00»·
Příklad 43
Dihydrochlorid ethyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-(1-ethylpropyl)-9H-purin-6-yl]amino]benzoát
Krok 1 _E-th_y_l^_4^[_[-2—c hlo-r^^-l—e-t-h-yT-piropy-l·-)—9-77- p ur i-n^6=y lyhamínol“ benzoát
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 3, přičemž se vychází z 200 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 3 a 4 ml butanolu a namísto benzylaminu se použije· 158 mg ethyl-4-aminobenzoátu. Reakční médium se míchá při. pokojové teplotě a následně se ohřeje na teplotu 80 °C až 85 °C a při této teplotě se udržuje 22 h; potom se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, naředí 4 ml isopropanolu, ponechá 2 dny při teplotě přibližně 0 °C, načež následuje ..separace, propláchnutí 10 mlisopropanolu a— sušení při teplotě přibližně 50 °C. Po purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v poměru 90:10, se získá 209 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
Krok 2
Dihydrochlorid ethyl-trans-4-[ [2- [(4-aminocyklohexyl)amino]-9-(1-ethylpropyl)-9ff-purin-6-yl]amino]benzoátu
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 3, přičemž se vychází ze 198 mg produktu získaného v kroku 1 a
01-3563-01-Ma
9i 9 9 · «
138 • · 9 * ···♦ • · ··«« e • · • · • 9 9
9 9
9
99
9 9 ·
9 t
9999
582 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu a reakční médium se ohřeje na teplotu 140 °C až 150 °C a při této teplotě se udržuje 4 h, načež se ochladí na 70 °C až 80 °C, naředi 20 ml vody a ethylacetátu v poměru 5.0:50 a nechá usadit, načež následuje propláchnutí 10 ml vody a 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušení a odpaření do sucha. Po purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako elučni soustava použije methanol a hydroxid amonný (NH4OH) v poměru 98:2 a _po_salifikaci_1_,_J.N_r_o.z_to-kem—kyseliny—ch-loro-vodi-ko-vé—vethanolu se získá 184 mg “očekávaného produktu ve formě krystalů.
| NMR v DMSO | ||
| 0,80(t) 6H | CH3-CH2-CH | |
| 2,00(q) 4H | CH3-CH2-CH | |
| l,39(m) 2H | τ | |
| 1,53(m) 2H | axiální H's cyklohexylu | |
| 2,09(m) 4H | ekvatoriální H's cyklohexylu | |
| 3,03(bs) 1H | axiální H4 | |
| 3,69(btt) 1H | axiální Ηχ | |
| • 4,32 (m)' ........ - - ' ’ | ‘ ....... N-CH-(CH2)2 + O-CH2-CH3................. | |
| l,34(t) 3H | O-CH2-CH3 | |
| 7,96 2H η | ||
| 8,15 2H J | ΑΑ'ΒΒ' =C-NH-fenyl-CO2 | |
| 8,08 | NH2 + N=CH-N | |
| 9,00 až 10,86 | předpokládané mobilní H’s |
Příklad 44 trans (.+-.) -N2- (4-Aminocyklohexyl) -776- [ (3-jodfenyl)methyl] 9-(1-methylpropyl)-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
01-3563-01-Ma
139
Krok 1
(.+-.)-2-Chlor-N- [(3-jodfenyl)methyl]-9-(1-methylpropyl)-9H-purin-6-amin
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 9, přičemž se vychází z 200 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 9 a 4 ml butanolu a namísto benzylamínu se použije 0,128 ml 3-jodbenzenmethanaminu. Reakční médium se ohřeje -na—tepl-o-t-u—8-0——a-ž—8-5—-G—a—p-ři—této—teplotě—se—udržuje přibližně 22 h, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, naředí 4 ml isopropanolu a nechá stát dva dny při teplotě přibližně 0 °C, načež následuje separace, propláchnutí 10 ml isopropanolu a sušení při teplotě přibližně 50 °C. Po purifikací na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v poměru 90:10, se získá 290 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
Krok 2----------------------------------------- - --------—.....—------- --------- ----------------— trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-[(3-jodřeny1)methyl]-9-(1-methylpropyl)-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid .
Použije se stejný postup jako v kroku 3 z příkladu 9, přičemž se vychází z 279 mg produktu získaného v kroku 1 a 720 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu. Po purifikací prováděné za stejných podmínek jako v příkladu 9, se provede salifikace 10 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu a následně odpaření do sucha. Tímto způsobem se získá 232 mg očekávaného produktu ve formě krystalů.
| 01-3563- | 01-Ma | 140 . • ···· · • · • · · · · | • 9 9 99 9 9 9 · • · · • · · • · · • · · |
| NMR v DMSO | |||
| 0,80(t) | 3H | CH3-CH2- | |
| 1,78 až | 2,00 2H | CH3-CH2 | |
| 1,27 až | 1,58(m) 4H | axiální H's cyklohexyl | u |
| 1,52(d) | 3H | CH3-CH | |
| 2,03(m) | 4H | ekvatoriální H's cyklohexylu | |
| 3,03 (bs) | 1H | axiální H4 | |
| -Ί x* r\ / 1 j_ \ | |||
| ú , Ό 1JJ L ) | ±n | axiai.ni Hi | |
| 4,49 (m) | 1H | N-CH-CH3 | |
| 4,78(bs) | 2H | NH-CH2-fenyl | |
| 7,16(t) | H5 | ||
| 7,46 (bd) | 1H | ||
| 7,64(dt) | 1H | h4, h6 | |
| 7,80(bs) | 1H | h2 | |
| 8,06(bs) | <3H | NH2 + N=CH-N | |
| 8,41 až | 9,42 | předpokládané mobilní | H' s |
| Příklad | 45 |
trans-N- (4-Aminocyklohexyl) -2- [ [ [2- [ [2- [ (4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9R-purin-6-yl]amino]ethyl]amino]sulfonyl]benzamid, trihydrochlorid
Krok 1
Ethyl-2 [ [ [2- [ (2-chlor-9-cyklopentyl-9íf-purin-6-yl) amino] ethyl]amino]sulfonyl]benzoát
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z příkladu 10, přičemž se vychází z 280 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 4 ml methylenchloridu, 0,2 ml triethylaminu a
01-3563-01-Ma
141
400 mg methyl-2-(chlorsulfonyl)benzoátu namísto chloridu kyseliny 4-methylbenzensulfonové, potom se reakční médium míchá při pokojové teplotě po dobu přibližně 30 min, načež se přidá 5 ml vody a následuje extrakce 2x 10 ml methylenchloridu, propláchnutí 5 ml vody, vysušení a λ v. —, ϋ Λ 4 ΤΊ z*. Λ Vs V Λ WS 4— z-s v·. —< Jp ? Π V“. **, Λ ·! 1 1.T ΤΆ + Árv\ 1 r <4 T t r>
kjuipcl X Clil · X k_zl IX kJilLCl l_ kJkj X Cl X X X HCX PC1UA Λ. OC jako eluční soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v Doměru 70:30. se získá 129 ma očekávaného Oroduktu.
Krok 2 trans-N-(4-Aminocyklohexyl)-2-[[[2 —[[2-[(4-aminocyklohexyl) amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]ethyl]amino]sulfonyl]benzamid, trihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 10, přičemž se vychází ze 111 mg produktu získaného v kroku 1 a 262 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje na přibližně 140 °C a při této teplotě se udržuje
-........-p-řibli-žně. 3 h, .potom -se- - ochladí, zpět. .na.. 80·.· °-C- a —přidá---se------------ -------5 ml AcOEt a následně 10 ml teplé vody. Potom se reakční medium nechá opět ochladit na pokojovou teplotu, extrahuje 2x 10 ml ethylacetátu, propláchne 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší. Po purifikaci chromatografii na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 80:20:2,5 se přidá 5 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, reakční médium se nechá krystalizovat, načež následuje filtrace, propláchnutí 5 ml etheru a sušení za vakua. Tímto způsobem se získá 58 mg očekávaného produktu ve formě béžové pevné látky.
01-3563-01-Ma
142
NMR v DMSO
1,29 až 1,62 8H l,71(m) 2H l,90(m) 2H 2,07 (maskováno) 2,18(m) 2H 2,07(m) 8H
Ί l
I
J axiální H's cyklohexylu
CH2' s cyklopentylu
3,02(bs) >2H ekvatoriální H’s cyklohexylu v přebytku axiální H4-H4''s
3,18(m)
2H
| 3,11 (maskováno) 1 | CH2 -NH's | |
| 3,71 (maskováno) 3H | předpokládáno axiální | |
| 4,76(m) 1H | CH cyklopentylu | |
| 7,42(dd) 1H | ||
| 7,58(m) 2H l | >— | aromatické H's |
| 7,84(dd) 1H J | ||
| 8,17 | NH2 + N=CH-N | |
| 7,02 | ||
| 8,23 | >- | předpokládané mobilní |
| 8,37 | ||
| 8,83 _> |
Příklad 46 trans-N- (2- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl]amino]ethyl]trifluormethansulfonamid, dihydrochlorid
Krok 1
N- [2- [ (2-Chlor-9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl) amino] ethyl] trifluormethansulfonamid
01-3563-01-Ma ·' ·
143
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z příkladu 10, přičemž se vychází z 280 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 3 ml methylenchloridu, 0,17 ml triethylaminu, 0,128 ml chloridu kyseliny trifluormethansulfonové namísto chloridu kyseliny 4-methylbenzensulfonové, potom se reakční médium přibližně 30 min míchá při pokojové teplotě. Potom se přidají 2 ml vody, načež následuje extrakce 3x 5 ml methylenchloridu, propláchnutí 5 ml nasyceného roztoku
-eh-l-o-ri-d-u—sod-n-é-h©-,—sušení-,—odpařo-vání-,—ro.z ředění—v_5_ml_ etheru a následně v 5 ml pentanu, separace a na závěr sušení. Tímto způsobem se získá 315 mg očekávaného produktu ve formě béžové pevné látky.
Krok 2 trans-N-(2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl] amino] ethyl] trifluormethansulfonamid, dihydrochlorid
Použije-se stejný postup jako v kroku 2· z příkladu 10, přičemž se vychází z 292 mg produktu získaného v kroku 1 a 810 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu a reakční médium se ohřeje přibližně na teplotu 140 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 3 h, potom se nechá ochladit zpět na 80 °C, přidá se 5 ml AtOEt a v zápětí 10 ml teplé vody, načež se nechá ochladit na pokojovou teplotu, extrahuje 2x 10 ml ethylacetátu, propláchne 10 ml nasyceným roztokem chloridu sodného a suší. Po purifikaci chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 85:15:1,5, se přidá 5 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, reakční médium se nechá krystalizovat,
01-3563-01-Ma • fc ·
144 načež následuje filtrace, propláchnutí 5 ml etheru a sušení za vakua. Tímto způsobem se získá 167 mg očekávaného produktu ve formě bílé pevné látky.
NMR v DMSO
| l,38(m) 2H l,52(m) 2H 1,70(m) 2H l,90(m) 2H | A Γ | axiální H’s cyklohexylu CH/s cyklopentylu | |
| 2,03 maskované (m) | |||
| 2,18(m) 2H | |||
| 2,07(m) 4H | ekvatoriální H's cyklohexylu | ||
| 3,05(bs) 1H | axiální H4 | ||
| 3,46(bt) 2H | CH2-NH-SO2 | ||
| 3,74 (bt) | axiální Ηχ | ||
| 3,79 (maskováno) | ch2-nh-c=n | ||
| 4,77(m) 1H | CH cyklopentylu |
8,02 <3H NH2 + N=CH-N
8,31 ~Ί
8,93 předpokládané mobilní H's
9,47 J
Příklad 47 trans-4- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -N- [2- [ [2- [. (4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9tf-purin-6-yl]amino]ethyl]benzensulfonamid, trihydrochlorid
01-3563-01-Ma • ·
145
Krok 1
N-[2-[(2-Chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl)amino]ethyl]-4-fluorbenzensulfonamid
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z příkladu 10, přičemž se vychází z 280 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 3 ml methylenchloridu, 0,17 ml triethylaminu a
-0—12-8—m-1—ehio-r-i-d-u—ky-s-el-i-ny—4—fiu-orben-z-e-n-s-ui-fo-n-o-vé—na-m-í-s-tochloridu kyseliny 4-methýlbenzensulfonové, potom se reakční médium přrPližně JO min micna pru pokojové reprote. Přidají se 2 ml vody, methylenchloridu, chloridu sodného, načež následuje extrakce 3x 5 ml propláchnutí 5 ml nasyceným roztokem sušení, odpařování, rozředění v 5 ml etheru a následně v 5 ml pentanu, separace a sušení. Tímto způsobem se získá 360 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-4-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-N- [2-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]ethyl]benzensulfonamid, trihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 10, přičemž se vychází ze 173 mg produktu získaného v kroku 1 a 450 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje přibližně na 140 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 3 h. Potom se nechá ochladit na 80 °C, přidá se 5 ml AcOEt a následně 5 ml teplé vody, reakční médium se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, načež následuje extrakce 2x 10 ml ethylacetátu, propláchnutí 10 ml nasyceným roztokem chloridu sodného a na závěr sušení. Po purifikaci chromatografii na oxidu křemičitém, při které se
01-3563-01-Ma
146 ·· ···· • · e β β » ···· jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 75:22:03, se přidá 5 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, reakční médium se nechá krystalizovat, načež následuje filtrace, propláchnutí 5 ml etheru a sušení za vakua. Tímto způsobem se získá 62 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
ΙΝΠΛ V VPUĎ V
| 1,15 až | l,61(m) 8H | axiální H's cyklohexylu | |
| 1,69 (m) | 2H | Ί t 1 | |
| 1,88 (m) | 2H | CH2's cyklopentylu | |
| 2,03 maskováno (m) | J | ||
| 2,17(m) | 2H | ||
| 2,03(m) | 8H | ekvatoriální H's cyklohexylu | |
| 2,99 (m) | 4H | 1 | CH2-CH2-NH + H4-H4' předpoklad axiální |
| 3,22 (bt) | 1H | axiální Ηχ' | |
| 3,70(m) | 3H | 1 CH2-CH2-NH + předpoklad axiální Ηχ | |
| 4,75(m) | 1H | CH cyklopentylu | |
| 6,63 2H | |||
| 7,45 2H | ΑΑ'ΒΒ' - | SO2-fenyl-NH | |
| 8,15(s) | v přebytku | NH2 + N=CH-N | |
| 7,18 | η | ||
| 8,31 | 1 | L | předpokládané mobilní H's |
| 8,37 | |||
| 8,96 |
Příklad 48 trans-N- (2- [ [2- [ [4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9Jí-purin-6-yl]amino]ethyl]-4-(trifluormethyl)benzensulfonamid, dihydrochlorid
01-3563-01-Ma ····
147 ·· ·· • · · ·
Krok 1
N- [2- [ (-Chlor-9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl) amino] ethyl] -4-(trifluormethyl), benzensulfonamid
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z příkladu 10, přičemž se vychází z 280 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 3 ml methylenchloridu, 0,17 ml triethylaminu a 280 mg chloridu kyseliny 4—(trifluormethyl)benzensulfonové namísto chloridu-kyseliny 4-metfiyTbenzensurfonové7 potom se reakční médium přibližně 30 min míchá při pokojové teplotě. Potom se přidají 2 ml vody, načež následuje extrakce 3x 5 ml methylenchloridu, propláchnutí 5 ml nasyceným roztokem chloridu sodného, sušení, odpařování, rozředění v 5 ml etheru a následně v 5 ml pentanu, separace a sušení. Tímto způsobem se získá 375 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N-(2-[[2-[[4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]ethyl]-4- (trifluormethyl)benzensulfonamid, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 10, přičemž se vychází ze 188 mg produktu získaného v kroku 1 a 440 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje na přibližně 140 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 3 h, načež se nechá ochladit na 60 °C, přidá se 5 ml AcOEt a následně 5 ml teplé vody, reakční médium se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, načež následuje extrakce 2x 5 ml ethylacetátu, propláchnutí 5 ml nasyceným roztokem chloridu sodného a nakonec sušení. Po purifikaci chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako
01-3563-01-Ma
148 ·♦ 8
88 * ♦ · 1 eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 90:10:1, se přidá 5 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, reakční médium se nechá krystalizovat, načež následuje filtrace, propláchnutí 5 ml etheru a sušení za vakua. Tímto způsobem se získá 148 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
NMR v DMSO
| 1,36 (m) | 2H V | |
| l,51(m) | 2H _J | axiální H's cyklohexylu |
| 1,70(m) | 2H | |
| l,88(m) 2H | CH2's cyklopentylu |
2,04 maskováno 2,16(m) 2H 2,06 3,05(bs)
3,15 2H 3,69 3H 4,75(m) ekvatoriální H's cyklohexylu H4 axiální
HN-CH2-CH2-NH + Hi předpokládaný axiální CH cyklopentylu
| ------7,88 | -2K | - ' · - · - ........ ----- | |
| 8,00 | 2H | AA' BB' | F3C-fenyl-SO2 |
| 8,10 | 3H | NH2 + N=CH-N | |
| 8,30 8,92 | t předpokládané | mobilní H's |
Příklad 49 trans (.+-.) -N2- ( 4-Aminocyklohexyl) -9- (1-methylpropyl) -276-propyl-9íí-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
01-3563-01-Ma ft* ft·*·
149 • ftft • ftft • ···· • · • ••ft · • · · • ft * • · · • ft · ·· « ftft ft· • · · · • · · • ftft • ftft ft· ····
Krok 1
(.+-.) -2-Chlor-9- (1-methylpropyl) -27-propyl-92í-purin-6-amin
Použije se stejný postup jako v kroku 2' z příkladu 9, __o r\ r\ „ 1, au τ „ £>C V^UzllClAX ZC Z. U VJ iliy jJlUUUAtll ólOAdilCliU V Λ,Χ^Λ,ΙΧ X z příkladu 9 a 4 ml butanolu a namísto benzylaminu se použije n i -3?
— η-ΤΓ^τΊΛΤΊΛτηή mn
RdpVřn? medium qp míchá riři pokoj ové teplotě a potom šě ohřejě ňa teplotu 8Ό C až~ 85 °C. Při této teplotě se udržuje přibližně 22 h, nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, načež následuje vyjmutí v 5 ml ethylacetátu, odpaření do sucha, rozředění v 5 ml pentanu při pokojové teplotě, separace, propláchnutí 5 ml pentanu a sušení při teplotě přibližně 50 °C. Po purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v poměru 90:10, se získá 203 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
Krok 2 trans (.+-.) -N2- (4-Aminocyklohexyl) -9- (1-methylpropyl) -276-propyl-92í-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 44, přičemž se vychází ze 117 mg produktu získaného v kroku 1 a 500 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu. Tímto způsobem se získá 80 mg očekávaného produktu ve formě krystalů.
NMR v DMSO
0,81(t) 3H 0,96(t) 3H 1,38 až 1,47 4H
CH3-CH2-CH
CH3-CH2-CH2 axiální H's cyklohexylu
| 01-3563-01-Ma | 99 · 150 * z:.:. • 9 9999 · | 99 «t ♦' • · · · · fc • · fc · · fcfc 9 9 · · · • · · fcfcfc · ·· ·· |
| l,52(d) 2H | ch3-ch | |
| l,66(m) 2H | CH3-CH2-CH2 | |
| l,96(m) 2H | CH3-CH2-CH | |
| 2,08(m) 4H | ekvatoriální H's | cyklohexylu |
| 3,04(bs) 1H | axiální H4 | |
| 3,63(bs) 2H | HN-CHo-(řetězec) | |
| 3,72(bt) 1H | axiální Hi | |
| 4,43(m). 1H | N-CH- | |
| 8,ll(-bsj <3Ή- | -NH?. + N-CH-N | |
| 8,25 až 9,12 | předpokládané mobilní H's | |
| Příklad 50 | ||
| trans (.+-.) -N2- | (4-Aminocyklohexyl)-9-(1-methylpropyl)-N6- |
-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Krok i
(.+-.)-2-Chlor-9-(1-methylpropyl)-N- [4-(trifluormethoxy)fenyl] -9íí-purin-6-amin
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 9, přičemž se vychází z 200 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 9 a 4 ml butanolu a namísto benzylaminu se použije 0,135 ml 4-(trifluormethoxy)benzenaminu. Reakční médium se míchá při pokojové teplotě, načež se ohřeje na teplotu 80 °C až 85 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 22 h. Potom se nechá ochladit na pokojovou teplotu, naředí 4 ml isopropanolu a nechá stát dva dny při teplotě přibližně 0 °C, načež následuje separace, propláchnutí 5 ml isopropanolu a sušení při teplotě přibližně 50 °C. Po
01-3563-01-Ma purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v poměru 90:10, se získá 210 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
trans ( ..+-.) -N2- (4-Aminocyklohexyl )-9-( 1-methylpropyl) -N6-[4-(trifluormethoxy)fenyl-9ff-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 44, přičemž se vychází z 201 mg produktu získaného v kroku 1 a 595 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu. Tímto způsobem se získá 139 mg očekávaného produktu ve formě krystalů.
NMR v DMSO
| 0,84 (t) | 3H | CH3-CH2 |
| 1,83 až | 2,02(m) 2H | CH3-CH2 |
| 1,38 až | 1,53 4H | axiální H's cyklohexylu |
| 1,57 ídL | 3H | CH3-CH |
| 2,05(m) | 4H | ekvatoriální H's cyklohexylu |
| 3, 02(bs) | 1H | axiální H4 |
| 3, 69(bt) | 1H | axiální Ηχ |
| 4,54(m) | 1H | n-ch-ch2- |
| 7,36 |
8,08 2H ΑΑ'ΒΒ' O-fenyl-NH
8,10 (maskováno)—* NH2 + N=CH-N
8,94 -γ_
10,7 4 předpokládané mobilní H's
01-3563-01-Ma
152
Přiklad 51
Dihydrochlorid ethyl-trans(+-)-4-[[2-[[4-aminocyklohexyl) amino]-9-(1-methylpropyl)-9H-purin-6-yl]amino]benzoátu
Krok 1
Ethyl(.+-.)-4-[[2-chlor-9-(1-methylpropyl)-9H-purin-6-yl]amino]benzoát
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 9, přičemž se vychází z 200 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 9 á 4 ml butanolu a namísto benzylaminu se použije 0,165 mg ethyl-4-aminobenzoátu. Reakční médium se míchá při pokojové teplotě, načež se ohřeje na teplotu 80 °C až 85 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 22 h, nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, naředí 4 ml isopropanolu a nechá stát dva dny při teplotě přibližně 0 °C, načež následuje separace, propláchnutí 5 ml isopropanolu a sušení při teplotě přibližně 50 °C. Po purifikaci na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v poměru 90:10, se získá 289 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
Krok 2
Dihydrochlorid ethyl-trans(+-)-4-[[2-[[4-aminocyklohexyl)amino]-9-(1-methylpropyl)-9H-purin-6-yl]amino]benzoátu
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 44, přičemž se vychází z 275 mg produktu získaného v kroku 1 a
01-3563-01-Ma
153
840 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu. Tímto způsobem se získá 267 mg očekávaného produktu ve formě krystalů.
NMR v DMSO
| 0,84(t) | 3H | ch3-ch2 |
| _L f Cl Z- | 2,04(m) 2H | |
| 1,34 (t) | 3H | ch3-ch2-o |
| A /n\ | ou | ΓΗ.-ΓΉ.-Π |
| f | í-ii | |
| 1,37 až | 1,53 4H | axiální H's cyklohexylu |
| l,57(d) | 3H | ch3-ch |
| 2,09(m) | 4H | ekvatoriální H's cyklohexylu |
| 3,03 (bs) | 1H | axiální H4 |
| 3,71 (bt) | 1H | axiální Ηχ |
| 4,56(m) | 1H | n-ch-ch2- |
| 7,96 2H | ||
| 8,15 2H | ΑΑ'ΒΒ'η | NH-fenyl-C=O |
| 8,10 (bs) | <3H J | NH2 + N=CH-N |
| 9,08 Ί |
10,93......J ^předpokládané mobilní ..His
Příklad 52 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(1-methylpropyl)-N6-fenyl-9íf-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Krok 1
(.+-.) -2-Chlor-9- (1-methylpropyl) -N-fenyl-9íí-purin-6-amin
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 9, přičemž se vychází z 200 mg produktu získaného v kroku 1 z ··· ·
01-3563-01-Ma
154
příkladu 9 a 4 ml butanolu a namísto benzylaminu se použije 0,091 ml anilinu. Reakční médium se míchá při pokojové teplotě, načež se ohřeje na teplotu 80 °C až 85 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 22 h, potom se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, naředí 4 ml isopropanoiu a °C, načež následuje nechá stát dva dny při tepiote přibližné separace.
propláchnutí 5 ml
-í π _1_ VA 1 1 V-Z _1_ IA.
sušeni při teplotě přibližné 80
P^ purifikaci na oxidůT“křemičitém) kdy se j~ako eluchi soustava použije methylenchlorid a ethylacetát v poměru 90:10, se získá 176 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
Krok 2 trans(.+-.)-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-(1-methylpropyl)-N6-fenyl-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 44, přičemž se vychází ze 166 mg produktu získaného v kroku 1 a 629 mg trans-1,4-diaminocykiohexanu. Tímto způsobem se získá 158' mg očekávaného produktu ve formě krystalů.
| NMR v DMSO | |
| 0,84 (t) | 3H |
| 1,83 až | 2,10(m) 2H |
| 1,29 až | 1,61 4H |
| 1,57(d) | 3H |
| 2,08(m) | 4H |
| 3,02(bs) | 1H |
| 3,70(bt) | 1H |
CH3-CH2
CH3-CH2 axiální H’s cyklohexylu CH3-CH ekvatoriální H's c axiální H4 axiální Ηχ yklohexylu
01-3563-01-Ma ····
155.....
| 4,55(m) 1H | -ch-ch2- |
| 7,12(t) 1H | |
| 7,40(t) 2H | > aromatický H |
| 7,94(d) 2H |
8,10(bs) <3H
NH2 + N=CH-N
9,01 10, 66 >předpokládané mobilní H's
Příklad 53 trans-N- [2- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9.fi-purin-6-yl]amino]ethyl]-4-methoxybenzensulfonamid, dihydrochlorid
Krok 1
N-[2-[(2-Chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl)amino]ethyl]-4-methoxybenzensulfonamid ....... -......-...... -........-.....
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z příkladu 10, přičemž se vychází z 280 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 4 ml methylenchloridu, 0,2 ml triethylaminu a
248 mg chloridu kyseliny 4-methoxybenzensulfonové namísto chloridu kyseliny 4-methylbenzensulfonové, načež se reakční médium přibližně 1 noc míchá při pokojové teplotě. Potom se přidají 2 ml vody, načež následuje extrakce 3x 5 ml methylenchloridu, propláchnutí 5 ml nasyceným roztokem chloridu sodného, sušení, odpařování, rozředění v 5 ml etheru a následně v 5 ml pentanu, separace a sušení. Po chromatografii na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methylenchlorid a CH3CN v poměru 70:30, se
01-3563-01-Ma
156 získá 250 mg očekávaného produktu ve formě béžové pevné látky.
Krok 2 trans-N- [2- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9.fi-purin-6-yl]amino]ethyl]-4-methoxybenzensulfonamid, -dihy-d-ro-G-hl-o-ri-dPoužije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 10, přičemž se vychází z 126 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a 319 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje přibližně na teplotu 140 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 3 h, načež se nechá ochladit na 80 °C, přidá se 5 ml AcOEt a následně 5 ml teplé vody. Potom se reakční médium nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, načež následuje extrakce 2x 5 ml ethylacetátu, propláchnutí 5 ml nasyceným roztokem chloridu sodného a na závěr sušení. Po purifikaci chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru
| 85:15:1 | ,5, se | přidá 5 | ml 1,4N roztoku | kyseliny |
| chlorovodíkové | v ethanolu | a reakční médium | se nechá | |
| krystalizovat, | načež následuje filtrace, propláchnutí 5 ml | |||
| etheru | a sušení za vakua. | Tímto způsobem se získá 95 mg | ||
| očekávaného produktu ve formě béžové pevné látky. | ||||
| NMR v | DMSO | |||
| 1,39 (m) | 2H τ | |||
| 1,53(m) | 2H J | axiální H's | cyklohexylu | |
| 2,05 | ekvatoriální | H's cyklohexylu | ||
| 1,71 a | 1, 90 | ch2-ch2-ch-n | ||
| 2,00 a | 2,17 | ch2-ch2-ch-n |
01-3563-01-Ma
157 > '· · • · · • · · · · • · t · · · · »· ··»·
| 4,75 | CH2-CH2-CH-N |
| 3,03 (maskováno) ε | |
| 3,71 (maskováno) e | |
| 3,09(t) | L |
| 3,71(m) - | > N-CH2-CH2-N |
| O D *> / — \ | £__..1 r\ íeny _l—v-íllc tnyi |
| 7,00 | |
| 7.70 Γ • , - j | feny1—0—methyl |
| 7,47 | |
| 8,04 | předpokládané |
| 8,24 | >- |
| 8,73 |
Příklad 54 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]ethyl]-4-chlorbenzensulfonamid, dihydrochlorid
Krok 1
4-Chlor-M- [2- [ (2-chlor-9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl) amino] ethyl]benzensulfonamid
Použije se stejný způsob jako v kroku 1 příkladu 10 a vychází se z 280 mg produktu získaného v kroku 1 příkladu 7, 4 ml methylenchloridu, 0,2 ml triethylaminu a 255 mg chloridu kyseliny 4-chlorbenzensulfonové namísto chloridu kyseliny 4-benzensulfonové. Získané reakční médium se potom 30 min míchá při pokojové teplotě. Přidají se 2 ml vody, načež následuje extrakce 3x 5 ml
01-3563-01-Ma
158 methylenchloridu, propláchnutí 5 ml nasyceným roztokem chloridu sodného, sušení, odpaření, rozředění v 5 ml etheru a následně v 5 ml pentanu, separace a na závěr sušení. Po purifikační chromatografií na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methylenchlorid a CH3CN v poměru 70:30, se získá 350 mg očekávaného produktu ve formě béžové pevné látky.
Krok 2 trans-N- [2- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9.fi-purin-6-yl]amino]ethyl]-4-chlorbenzensulfonamid, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 10, přičemž se vychází ze 161 mg produktu získaného v kroku 1 a 403 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje přibližně na teplotu 140 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 3 h a 30 min, načež se nechá ochladit na teplotu 80 °C. Potom 'sc.....přidá 5 ml AcOEt a ~ následně 5 ml teplé vody, reakční médium se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, načež následuje extrakce 2x 5 ml ethylacetátu, propláchnutí 5 ml nasyceným roztokem chloridu sodného a na závěr sušení. Po purifikaci chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný v poměru přidá 5 ml 1,4N methylenchlorid,
85:15:1,5, se chlorovodíkové v ethanolu a reakční médium se nechá krystalizovat, načež následuje filtrace, propláchnutí 5 ml etheru a sušení za vakua. Tímto způsobem se získá 113 mg očekávaného produktu ve formě béžově bílých krystalů.
roztoku kyseliny
01-3563-01-Ma • ·
159 • · · · · · · • · · · · · ·· · · · ···
NMR v DMSO
1,37(m) 1,57(m) 2,04 1,70 a
2H
2H
1,89 o nn
Z. f \J \J
Ό 1 7 Z. f X z
4,75
3,05 (maskováno) 3y70 (maKk'o'vá'no_)~
3,13(q)
3,70(bt) J axiální H's cyklohexylu ekvatoriální H's cyklohexylu
CH2-CH2-CH-N r’u__r,u__r,u_M — V-'AA2 “ ^Α A AN
CH2-CH2-CH-N axiální H4 a'XŤái“n í—Ηχ n-ch2-ch2-n
7,84(t)
7,53 7,76(s 8,07 8,28 8,85
NH-CH2
fenyl-SO2 předpokládané mobilní H's a CH=N
Příklad 55 trans-N-[2-[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl] amino] ethyl] -1-methyle'thansulfonamid, dihydrochlorid
Krok 1
N- [2- [ (2-Chlor-9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl) amino] ethyl] -1-methylethansulfonamid
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z příkladu 10, přičemž se vychází z 280 mg produktu získaného v kroku 1 z
01-3563-01-Ma ·
• ·
0 .0 » « « • 0 0 0.0 «0 «0 • »0 0 · 0
160 příkladu 7, 4 ml methylenchloridu, 0,2 ml triethylaminu a
172 mg chloridu kyseliny 1-methylethansulfonové namísto chloridu kyseliny 4-methylbenzensulfonové. Potom se reakční médium přibližně 30 min míchá při pokojové teplotě a po uplynutí této doby se přidají 2 ml vody, načež následuje
V· m 1 _L CX t-xi ii i L4. t--L w/ IUJ.
sušení, odpařování, ml pentanu, separace a sušení! Po čhromatografíT ňa oxidu kremicibénr; kdy ser jako eluční soustava použije methylenchlorid a CH3CN v poměru 70:30, se získá 115 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
O.. c _ 1 _ oá u iii-L nic uiiy iciiuniux j_u.u r nasyceným roztokem chloridu sodného, rozředění v 5 τη! a následně v 5
Krok 2 trans-N- [2- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl]amino]ethyl]-1-methylethansulfonamid, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 10, přičemž se vychází ze 157 mg produktu získaného v kroku 1 a 315 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje přibližně 140 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 3 h a 30 min, načež se ochladí na 80 °C. Potom se přidá 5 ml AcOEt a 5 ml teplé vody, reakční médium se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, načež následuje extrakce 2x 5 ml ethylacetátu, propláchnutí 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a na závěr sušení. Po purifikaci chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 85:15:1,5, se přidá 5 ml 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu a reakční médium
01-3563-01-Ma
161
0» #9 • '· · • e •· « • · ·· 9»>« se nechá krystalizovat, načež následuje filtrace, propláchnutí 5 ml etheru a sušení za vakua. Tímto způsobem se získá 98 mg očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
NMR v DMSO 1,23 (d)
3,19(m) l.,3.9 Cm)2.H
CH3-CH-CH3
CH3-CH-CH3
| l,53(m) 2H J | axiální' H' s |
| 2,06 e) | rvatnri 31ní H’ |
| 1,71 a 1,90 | CH2-CH2-CH-N |
| 2,00 a 2,17 | CH2-CH2-CH-N |
| 4,76 (m) | CH2-CH2-CH-N |
| 3,05 (maskováno) axiální | |
| 3,73 (maskováno) axiální | |
| 3,29(t) Ί | |
| 3,76(m) | N-CH2-CH2-N |
| 6, 94 | jeden z NH-C |
— TT I
předpokládané mobilní H's a CH-N
Příklad 56
Dihydrochlorid ethyl-trans-2-[[[2 —[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino] -9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl] amino] ethyl] amino] sulfonyl]benzoátu
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z příkladu 45 a namísto methyl-2-(chlorsulfonyl)benzoátu se použije ethyl-O-chlorsulfonylbenzoát, přičemž se vychází z produktu
01-3563-01-Ma
162
• » «
· • 9 ··»· získaného tímto způsobem. K získání očekávaného produktu se použije stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 45.
Příklad 57 trans-N- [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9Jí-purin-6-yl]benzamid, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z příkladu 8 a namísto benzensulfonamidu se použije benzamid, přičemž se vychází z produktu získaného tímto způsobem. K získání očekávaného produktu se použije stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 8.
Příklad 58
Dihydrochlorid kyseliny trans-3-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9tf-purin-6-yl]amino]benzoové
Krok 1
Methyl-3- [ (2-chlor-9-cyklopentyl-9fř-purin-6-yl) amino) benzoát
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z příkladu 6 a do reakční nádoby se při pokojové teplotě zavede 257 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1, 4 ml butanolu a
181 mg methyl-3-aminobenzoátu, reakční médium ohřeje na teplotu přibližně 100 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 5 h, načež následuje odpařování, rozředění v
01-3563-01-Ma
163 ·· etheru a na závěr sušení. Tímto způsobem se získá 352 mg očekávaného produktu ve formě ne zcela bílých krystalů.
IR spektrum NUJOL >=0 1722 cm-1
C=C + C=N + aromatické 1648; 1619; 1600; 1582; 1558; 1528; 1500 cm-1
1,72(m)
1,89(m) 2,01(m) 2,19(m) 3,88 (s) 4,87(m) 1H 8,52(s) 1H 7,51(t) 7,68(d) 8,13 (bd)
8,56(bs) 10,-58 (s) cyklické CH2 1 s cyklopentylu -CO2CH3
-N-CH (CH cyklopentylu)
-CH=N
H5 h6 h4 h2
NH -......
Krok 2
Dihydrochlorid kyseliny trans-3-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]benzoové
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 6 a 400 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu se ohřeje na teplotu přibližně 150 °C, načež se přidá 260 mg produktu získaného v kroku 1. Reakční médium se 5 h míchá a potom se ponechá přes noc při pokojové teplotě. Přidá se 5 ml vody, načež následuje extrakce 40 ml ethylacetátu, přidání 10 ml
01-3563-01-Ma
164 methanolu, sušení, filtrace, odpaření do sucha, vyjmutí ve 4 ml 1,4N roztoku HC1 v ethanolu a 20 ml methanolu,
| odpaření | do | sucha, rozředění v 5 ml etheru a sušení při |
| teplotě | přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 73 mg | |
| očekávaného produktu ve formě béžové pevné látky. | ||
| NMR v DMSO | ||
| 1,40(m) | ||
| 1, 52 (m) | Λ TT í 4Π J | axiální H's cyklohexylu |
| l,71(m) | 2H | |
| 1,91 (m) | 2h) 1 | CH2's cyklopentylu |
| 2,04(m) | 2H Γ | |
| 2,19(m) | 4H-^ | |
| 2,04(m) | 4H | ekvatoriální H's cyklohexylu |
| 2,98(bs) | 1H | axiální H4 |
| 3,77(bt) | 1H | axiální Hi |
| 4,82(m) | 1H | CH cyklopentyl |
| 7,50(t) | 1H | h4’ |
| 7,67 (d) | 1H | h3' |
| 8,06(bs) | <3H | NH2 + N-CH-N....... ..... - .................. |
| 8,13 | ||
| 8,26 | Hi', H5' | |
| 8,44 až | 8,83 | až 10,58 předpokládané mobilní H's |
Příklad 59
Dihydrochlorid ethyl-trans-3-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]benzoátu
01-3563-01-Ma «> · • ·
165
Krok 1
Ethyl-3- [ (2-chlor-9-cyklopentyl-9/í-purin-6-yl) amino]benzoát
Do reakční nádoby se při pokojové teplotě zavede 257 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1,- 4 ml n-butanolu a 200 mg ethyl-3-aminobenzoátu. Reakční médium se ponoří do lázně, jejíž teplota je přibližně 100 °C, a p.ř_i—té-to—teplo-tě—se—mi-ehá—6—h—a—30—mLn-7—n-a-ěe-ž—se—nechá ochladit a 16 h ponechá při pokojové teplotě. Potom
Spctl/dCe, px?OpJ_clCílíiUL 3. βυΠβΧ“βΐπ čl Hd ZáVŠIŤ SUŠSní za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 364 mg očekávaného produktu.
Krok 2
Dihydrochlorid ethyl-trans-3-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino] -9-cyklopentyl-9íf-purin-6-yl] amino] benzoátu
400 mg trans-1, 4-diaminocyklohexanu se ohřeje ' na teplotu přibližně 140 °C a potom se přidá 270 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1, reakční médium se 5 h míchá, načež se nechá ochladit na pokojovou teplotu. Potom se přidá 15 ml vody a následuje extrakce dichlormethanem, propláchnutí vodou, vysušení a odpaření rozpouštědel. Zbytek se purifikuje chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný v poměru 98:2, vyjme v ethanolu, salifikuje 1,4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, načež následuje sušení očekávaného hydrochloridu při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 156 mg očekávaného produktu.
• ·
01-3563-01-Ma
166
| NMR v DMSO | |
| l,35(t) 3H, 4,35(q) 2H | CO2-CH2-GH3 |
| l,43(m) 4H | axiální CH2 cyklohexylu |
| l,71(m) až l,91(m) až 2, | 06 (maskováno) až 2,20 (m) |
| cyklopentylu | |
| 2,-07 (m) H | ekvatoriální cyklohexylu |
| 3,00(s) 1H, H4' | axiální |
| 3,70(t) 1H, Hi' | axiální |
| 4,8 4(m) 1H | OH cyklopentylu |
| 7,53 (tj 1H, | h5 |
| 7,68(dt) 1H, | h4 |
| 8,09(bs) <3H | N=CH + mobilní H's |
| 8,32(t) 1H, | h2 |
| 8,37(d) 1H, | h6 |
| 8,89 až 10,71 | mobilní H's |
CH2' s
Příklad 60 trans-4-((2-((4-Aminocyklohexyl)amino)-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl)amino)benzamid, dihydrochlorid
Krok 1
4- [ (2-Chlor-9-cyklopentyl-9f/-purin-6-yl) amino] benzamid
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z příkladu 6 a do reakční nádoby se při pokojové teplotě zavede 193 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1, 2 ml butanolu a mg 4-aminobenzamidu. Získané reakční médium se přibližně h míchá při teplotě přibližně 100 °C, načež následuje
01-3563-01-Ma ♦ *
167 odpařování, rozředění, v etheru a na závěr sušení. Tímto způsobem se získá 170 mg očekávaného produktu ve formě krystalů.
IR spektrum NUJOL >=O 1653 cm'1 konjugovaný systém + aromatický 1616; 1605; 1555; 1517;
91 cm’1
| NMR v DMSO | ||
| l,73(m) | 2H | |
| 1,90 (m) | 2H | |
| 2,02(m) | 2H | CH2' s cyklopentylu |
| 2,19(m) | 2H | |
| 4,87(m) | 1H | CH cyklopentyl |
| 8,43 (s) | 1H | N=CH-N- |
10,33(s) 7,22 (bs)
1H předpokládané mobilní H's
-fenyl-C=
Krok 2 trans-4- ((2-( (4-Aminocyklohexyl) amino) -9-cyklopentyl-9.fi-purin-6-yl)amino)benzamid, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 6 a při pokojové teplotě a za míchání se do reakční nádoby zavede 800 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu. Potom reakční médium ohřeje přibližně na 150 °C a při této teplotě se udržuje až do roztavení reakčního média, načež se přidá 249 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1, reakční médium se 4 h a 30 min míchá, načež se nechá ochladit zpět
01-3563-01-Ma
168 ♦; · β β β fc ···· na pokojovou teplotu. Přidá se 10 ml vody, načež následuje extrakce 10 ml methylenchloridu obsahujícího 25 % methanolu, sušení, filtrace, odpaření do sucha a vyjmutí v ml ethanolu. Přidají se chlorovodíkové v ethanolu, ml 1,4N roztoku kyseliny načež následuje odpařování, krystalů zace, !, propláchnutí ethanolem a na závěr sušení při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 207 mg očekávaného produktu ve formě bezbarvých krystalů.
| NMR v DMSO 1,43 -η 1,60 J” 2,08 | |
| 1,75(m) | 2H |
| 1,95(m) | 2H |
| 2,05(m) | 2H |
| 2,20(m) | 2H |
axiální.H's CH2's cyklohexylu ekvatoriální H's CH2' s cyklohexylu
CH2's cyklopentylu
3,04(m) 3,76 (tt) 4,84(m)
7,96 ’’ΊΓ
8,06 J 8,10 axiální H4' axiální Ηχ' úhlový H cyklopentylu
-fenylmobilní H's a H2
8,88(s), 10,65(s), 7,3 mobilní H's
Příklad 61 trans-3-[[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]methyl]benzamid, dihydrochlorid
Použije se stejný postup jako v příkladu 6 a v kroku 1 příkladu 6 se namísto ethyl-4-aminobenzoátu použije
01-3563-01-Ma • ·· ·
169
3-methylaminobenzamid. Pro získání požadovaného produktu se dále použije krok 2 příkladu 6.
Příklad 62
Dihydrochlorid ethyl-trans-3-[[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9tf-purin-6-yl]amino]methyl]benzoátu
Použije se stejný postup jako v příkladu 1 a namísto hydrochloridu methyl-4-(aminomethyl)benzoátu se v kroku 2 z příkladu 1 použije hydrochlorid methyl-3-(aminomethyl)benzoátu.
Příklad 63 trans-N-(2-(([4-Aminocyklohexyl)amino)-9-cyklopentyl-9N-purin-6-yl)-3-pyridinsulfonamid, dihydrochlorid
Krok 1
N- [ [2-Chlor-9-cyklopentyl-9Jí-purin-6-yl] amino] -3-pyridinsulfonamid
Použije se stejný postup jako v kroku 1 z příkladu 8, přičemž se vychází z 514 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1, 8 ml dimethoxyethanu (DME), 780 mg uhličitanu česného (CS2CO3) a 316 mg 3-pyridinsulfonamidu namísto benzensulfonamidu, a reakční médium se přibližně 5 h a 30 min míchá při teplotě přibližně 100 °C a potom ponechá přes noc při pokojové teplotě. Přidají se 4 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež následuje separace vytvořené
01-3563-01-Ma
170 sraženiny, propláchnutí 5 ml vody a sušení za vakua při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 414 mg očekávaného produktu ve formě béžových krystalů.
trans-N- (2- ( ( [4-Aminocyklohexyl) amino) -9-cyklopentyl-9if-purin-6-yi)-3-pyridinsulfonamid, dihydrochlorid_
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 8 a 400 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu se ohřeje na teplotu přibližně 140 °C, načež se přidá 265 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a reakční médium se při této teplotě udržuje přibližně 3 h 30 min. Po chromatografii na oxidu křemičitém, kdy se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný v poměru 98:2, se přidají 4 ml ethanolu a 2 ml methanolu a následně 4 ml 1,4N roztoku chlorovodíkové v ethanolu, načež následuje kyseliny filtrace mírně nerozpustné části, odpaření do sucha, rozředění v 10 ml etheru'' a sušení za vakua při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 148 mg očekávaného produktu ve formě hnědých krystalů.
NMR v DMSO
| 1,34(m) | 2H | τ |
| 1,50(m) | 2H | 0 axiální H's cyklohexylu |
| 1,68 (m) | 2H | |
| 1,88 (m) | 2H | CH2's cyklopentylu |
2,05 (maskováno) 2,06
3,03(bs) 1H 3,59(bt) 1H ekvatoriální H’s cyklohexylu axiální H4 axiální Hi
01-3563-01-Ma
171
| 4,72(m) | 1H | CH cyklopentylu |
| 7,62(dd) | h5' | |
| 8,33(dt) | 1H | h4* |
| 8,77(dd) | 1H | h6' |
| 9,12(d) | h2' | |
| 8,13(bs) | <3H | n=ch-n + nh2 |
| 8,22(s) | 1H | předpokládané mobilní H |
Příklad 64
Dihydrochlorid ethyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]butanoátu
Použije se stejný způsob jako v příkladu 1 a v kroku 2 z příkladu 1 se namísto hydrochloridu methyl-4(aminomethyl)benzoátu použije ethyl-a-aminobutyrát. Pro získání očekávaného produktu se následně použije krok 3 z příkladu 1.
Příklad 65
Dihydrochlorid ethyl-tráns-4'- [ [9-cyklopentyl-2- [ [4-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]cyklohexyl] methylamino] -9H-purin-6-yl]amino]benzoátu
Použije se stejný postup jako v kroku 2 z příkladu 6 a namísto trans-1,4-diaminocyklohexanu se použije trans-1-(NBOC)-4-(N-methyl)cyklohexan. Tímto způsobem se získá očekávaný produkt.
01-3563-01-Ma
172
« · '· · '·
Příklad 66
Dihydrochlorid ethyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)methylamino] -9-cyklopentyl-92í-purin-6-yl ] amino]benzoátu
Působením kyseliny trifluoroctové se odstraní z produktu z příkladu 65 N-BOC aminová skupina. Tímto způsobem se získá očekávaný produkt.
Příklad 67 trans-9-Cyklopentyl-272- (4-hydroxy-4-methylcyklohexyl) -276- (f enylmethyl) -9H-purin-2,6-diamin', dihydrochlorid
Použije se stejný způsob jako v příkladu 1, v kroku 2 z příkladu 1 se namísto hydrochloridu methyl-4-(aminomethyl)benzoátu použije benzylamín a v kroku 3 z příkladu 1 se namísto trans-1,4-diaminocyklohexanu použije 1-methyltrans-1,4-aminocyklohexanol.
Příklad 68
272— (4-Amino-2-hydroxycyklohexyl) -9-cyklopentyl-276- (fenylmethyl) -9íf-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Použije se stejný způsob jako v příkladu 1, v kroku 2 z příkladu 1 se namísto hydrochloridu methyl-4-(aminomethyl) benzoátu použije benzylamín a v kroku 3 z příkladu 1 se namísto trans-1,4-diaminocyklohexanu použije 2-hydroxy-trans-1,4-diaminocyklohexan.
01-3563-01-Ma ,* >»·«
173
Příklad 69
272-(4-Amino-3-hydroxycyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-(fenylmethyl) -9Jř-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Použije se stejný způsob jako v příkladu 1, v kroku 2 z přikladu 1 se namísto hydrochloridu methyl-4-(aminomethyl )benzoátu použije benzylamin a v kroku 3 z příkladu 1 se namísto trans-1,4-diaminocyklohexanu použije 3-hydroxytrans-1, 4-diaminocyklohexan.
Příklad 70 trans-N2-(4-Amino-3-fluorcyklohexyl)-9-cyklopentyl-276-(fenylmethyl)-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Použije se stejný způsob jako v příkladu 1, v kroku 2 z příkladu 1 se namísto hydrochloridu methyl-4-(aminomethyl) benzoátu použije benzylamin a v kroku 3 z příkladu 1 se . namísto... trans-1,4-diaminocyklohexanu - použije - 3-fluor-trans-1,4-diaminocyklohexan.
Přiklad 71 trans-2-[(4-Aminocyklohexyl)oxy]-9-cyklopentyl-27-(fenylmethyl) -97í-purin-6-amin, dihydrochlorid
Použije se stejný způsob jako v příkladu 1, v kroku 2 z příkladu 1 se namísto hydrochloridu methyl-4-(aminomethyl) benzoátu použije benzylamin a v kroku 3 z přikladu 1 se namísto trans-1,4-diaminocyklohexanu použije
01-3563-01-Ma (· (· ·
174 • 9 • i···· trans-1, 4-Boc-aminocyklohexanol v přítomnosti roztoku hydridu sodného (NaH) v dimethylformamidu.
Příklad 72
4- [ [9-Cyklopentyl-6- [ (fenylmethyl) amino] -9fí-purin-2-yl] amino]cyklohexanon, dihydrochlorid t Dne \ v J- !
Produkt z příkladu 4 sě oxiduje v DMF v přítomnosti p y r i α i n i Uma i c h r On in d nu po filtraci na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije CH2CI2 a methanol v poměru 80:20, se získá požadovaný produkt.
Příklad 73
O-Methyloxim 4-[[9-cyklopentyl-6-[(fenylmethyl) amino]-9H-purin-2-yl]amino]cyklohexanonu, dihydrochlorid
Produkt z příkladu 72 se vaří pod zpětným chladičem s roztokem O-methylhydroxylaminu v ethanolu, čímž se získá očekávaný produkt.
Příklad 74 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-W6-[2-[[(3,4-dichlorfenyl) methyl] amino] ethyl] -9fí-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
01-3563-01-Ma
175 ž ·· ’
Krok 1
2-Chlor-9-cyklopentyl-Z7- [2- [ [ (3,4-dichlorfenyl)methyl] amino] ethyl] -9fí-purin-6-amin
Smísí se 281 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu Ί, 4 mi methanolu, 0,2 ml 3,4-dichlorbenzaldehydu a 0,2 ml kyseliny octové, reakční medium se míchá 2 h a 30 min, přidá se 0,1 g NaBHaCN—a—-v—mí-e-há-n-í—se—pcdíracuj-e další. ..hodinu při pokojové 1 teplotě’- Po odpaření rozpouštědla se zbytek purifikuje chromatografií na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem, methanolem a hydroxidem amonným v poměru 95:0,5:0,33 a získá se 278,4'mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[(3,4-dichlorfenyl)methyl] amino] ethyl] -9íí-purin-2, 6-diamin, trihydrochlorid
Smísí se 278 mg produktu získaného v kroku 1, 4 ml butanolu, 360 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje na teplotu 140 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 10 h, načež’ se nechá ochladit na pokojovou teplotu. Po odpaření se zbytek chromatograficky purifikuje na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem, methanolem a hydroxidem amonným v poměru 85:15:1,5 a poskytne 93 mg produktu, který se saiifikuje 1,4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu a poskytne 115 mg očekávaného produktu.
01-3563-01-Ma
176 • · ·
-· * · • · · > »··· • · •«< · ·
NMR v DMSO l,36(m) až l,49(m) axiální H's cyklohexylu l,71(m) až l,90(m) až 2,04(m) CH2's cyklopentylu 2,05(m) ekvatoriální H’s cyklohexylu
3,02 (bs) 1H H4
3,25(t) 2H až 3,90(bs) 2H CH2-N
3,69 (předpokládáno maskováno) axiální Ηχ
4,24(bs) 2H -4T7-3-fm)—2Ή— 7,56(dd) 1H 7,67(d) 1H 7,87(d) 1H 7,93(bs) 3H 9,40 >1H
N-CH2-fenyl 'CH cyklopentylu
Hc
Hb
Ha
NH
Příklad 75 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-M6-[2-[[[4-(trifluormethoxy)fenyljmethyl]amino]ethyl]-9H-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-9-cyklopentyl-M- [2-[[[4-(trifluormethoxy)fenyl]methyl]amino]ethyl]-9H-purin-6-amin
Smísí se 281 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 4 ml methanolu, 0,16 ml 4-trifluormethoxybenzaldehydu a 0,2 ml kyseliny octové, reakční médium se míchá 2 h a 30 min, přidá se 0,1 g of NaBH3CN a v míchání se pokračuje další hodinu při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se purifikuje chromatografií na oxidu
01-3563-01-Ma
9«
177
Λ0 * « · »
0 * • 0·0 0 0
0000 * e .0 • 0 »0 0 4 <0 ·
0 * β © *
0· ·· 0:0'0 4 křemičitém, při které se jako eluční soustava použije dichlormethan, methanol a hydroxid amonný v poměru 95:0,5:0,33, a získá se 129 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2—[[[4— --(-t-r-i-f-l-u-©-rme-th-ox-y-)-£e-n-y-l-]-me-thy-lj-ami.no-_]_e±.hy_l-]^9_Jí-p_u.r_ÍJiri2_,_6r -diamin, trihydrochlďrid
| médium se | ohřej e | 140 |
| přibližně | 5 h a | 30 |
| pokoj ovou | teplotu. | Po |
Smísí se 129 mg produktu získaného v kroku 1, 4 ml butanolu a 170 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční 140 °C a při této teplotě se udržuje 30 min, načež se nechá ochladit na Po odpaření se zbytek chromatografíčky purifikuje na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem, methanolem a hydroxidem amonným v poměru 85:15:1,5, čímž se získá 90 mg produktu, který se salifikuje 1,4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu a poskytne 65 rňg očekávaného produktu.
NMR v DMSO
1,39(m) až l,53(m) 4H axiální H's cyklohexylu l,72(m) až l,89(m) až 2,17(m) CH2's cyklopentylu
2,06(m) 4H
3,03(bs) 1H
3,17(t) 4H až 4,00(bs) 4H ekvatoriální H's cyklohexylu H4
CH2-N' s
3,73 (maskováno)
4,27(s) 2H
4,76(m) 1H
7,38 až 7,75 ΑΑ'ΒΒ'
8,20(s) 1H
8,09 < 2H axiální Hi N-CH2-fenyl CH cyklopentylu F3C-O-fenyl-CH2 N=CH
NH2
01-3563-01-Ma e* ·
178 ceí® ·· ··*· • * -·
• · *·«·
8,05 až 9,62
NH
Přiklad 76 trans-N2- (4-Aminocyklohexyl) -9-cyklopentyl-276- [2- [[(3,5-dichlorfenyl)methyl] amino] ethyl] -9fř-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
Krok I·
2-Chlor-9-cyklopentyl-N- [2-[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino] ethyl] -9/í-purin-6-amin
Smísí se 281 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 4 ml methanolu, 0,16 ml 3,5-dichlorbenzaldehydu a 0,2 ml kyseliny octové, reakční médium se míchá 2 h a 30 min, přidá se 0,1 g NaBH3CN a v míchání se pokračuje další hodinu při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se zbytek purifikuje chromatografií na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené CH2CI2, methanolem a hydroxidem amonným v poměru 95:0,5:0,33 a získá se 119 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[(3,5-dichlorfenyl) methyl] amino] ethyl] -9fí-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
01-3563-01-Ma • · • · · · »· ··
179 β·β
Smísí se 119 mg produktu získaného v kroku 1, 4 ml butanolu a 155 mg of trans-1, 4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje na teplotu 140 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 5 h, potom se přidá dalších 155 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, médium se opět zahřeje na teplotu 140 °C a při této teplotě se udržuje' 3 h, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Po odpaření se zbytek chromatografíčky purifikuje na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem, methanolem a hydroxidem amonným v poměru 85:15:1,5 a 17,3 mg získaného produktu se salifikuje 1,4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Tímto způsobem se získá 23,8 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO l,38(m) až l,51(m) 4H l,71(m) až l,91(m) až 2, 2,06(m)
3,03(bs) 1H
3,27(bt) až 3,97(bs)
3,72 (maskováno)
4,26(s) 2H 4,76(m) 1H 7,59 (t) 1H 7,70(d) 2H
8,03(bs) až 8,40(bs) 9, i. 8,16 (s) axiální H's cyklohexylu 5 (m) CH2 ' s cyklopentylu ekvatoriální H's cyklohexylu H4
CH2-N's.........................
Ηχ
N-CH2-fenyl CH cyklopentylu Ha
Hb's (bs) NH's
N=CH • 4
01-3563-01-Ma • 4
180
Příklad 77 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[(4-fluorfenyl)methyl]amino]ethyl]-9H-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-9-cyklopentyl-N- [2-[[(4-fluorfenyl)methyl]amino] ethyl] -9íí-purin-6-amin
Smísí se 281 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 4 ml methanolu, 0,15 ml 4-fluormethoxybenzaldehydu a 0,2 ml kyseliny octové, reakční médium se míchá 2 h a 30 min, načež se přidá 0,1 g NaBH3CN a v míchání se pokračuje další hodinu při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se zbytek purifikuje chromatografií na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem, methanolem a hydroxidem amonným v poměru 95:0,5:0,33 a poskytne 230 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[(4-fluorfenyl)methyl] amino] ethyl] -9íí-purin-2, 6-diamin, trihydrochlorid
Smísí se 200 mg produktu získaného v kroku 1, 4 ml butanolu a 400 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 140 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 16 h, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Po odpaření se zbytek
01-3563-01-Ma • «' ·· ··*·
4·
CH2's cyklopentylu elz-xr i Ί-y· Ί o T ri Ί 14 o
H4
CH2-N's Hi
N-CH2-fenyl CH cyklopentylu Hb's
Ha's
NH
N=CH
NH chromatograficky purifikuje na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem, methanolem a hydroxidem amonným v poměru 85:15:1,5 a 54 mg získaného produktu se salifikuje 1,4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Tímto způsobem se získá 57,7 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO —a_ž_l-,-5S-(-m-)—4-H—:-a-x-i-á-l-n-í—H—s—oy-klohex-y-l-u------l,71(m) až l,90(m) až'2,17 (m) o n £ : w \ /: u f V xj \ ill / *111
3,02(bs) 1H
3,25(bt) 2H až 3,99(bs) 2H 3,74 1H 4,22(s) 2H 4,77(m) 1H 7,22(bt) 2H 7,66(dd) 2H 8,09(bs) > 2H 8,22(s) 1H
8,60(bs) 1H až 9,54(bs) > 1H
Příklad 78 trans-W2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[[4- (trifluormethyl) fenyl] methyl] amino] ethyl] -9íí-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
01-3563-01-Ma ♦' · ♦ ♦· • · · > · · e e
4 «
182 «· 4 4 4 4
Krok 1
2-Chlor-9-cyklopentyl-N- [2-[[[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]amino]ethyl]-9H-purin-6-amin
Smísí se 281 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 4 ml methanolu, 0,19 ml 4-trifluormethylbenzaldehydu a 0,2 ml kyseliny octové, reakční médium se míchá .2—h—a—3Ό—m in.,_n ač e-ž_s-e_p.ř-id á_0-,_l_g_N aB H-3C N_a_v_m í-chá ní—se_ pokračuje další 1 h při pokojové teplotě. Po odpaření rn7nnnšťλ 7bvťek rniri f i Ιπιίρ rbrnTn^tnnraf i i nvíHn křemičitém za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem, methanolem a hydroxidem amonným v poměru 95:0,5:0,33 a získá se 146 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N2- (4-Aminocyklohexyl) -9-cyklopentyl-N6- [2—[[[4 —
- (trifluormethyl) fenyl]methyl] amino] ethyl] -97í-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
Smísí se 220 mg produktu získaného v kroku 1, 4 ml butanolu, 571 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje na teplotu 140 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 5 h a 30 min, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Po odpaření se zbytek chromatografíčky purifikuje na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem, methanolem a hydroxidem amonným v poměru 85:15:1,5 a získaný produkt se salifikuje pomocí 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Tímto způsobem se získá 66 mg očekávaného produktu.
01-3563-01-Ma
183
| NMR | v I | DMSO | |
| 1,39 | až | 1,53 | axiální H's cyklohexylu |
| 1,70 | až | 1,90 až 2,02 až 2,16 | CH2's cyklopentylu |
| 2,05 | ekvatoriální H's cyklohexylu | ||
| 2,84 | až | 3,04 | h4 |
| η r\ | V, | a r\ r\ | /ΊΗ lil — |
| Z> , Δ? | az | 4 , UU | ΌΠ2”1Ν ' 3 |
| 3, 55 | až | 3,73 | Ηχ axiální |
| Δ _ 7Δ * r * | í <3 \ —' / | N-CH2-fenyl |
4,76 CH cyklopentylu
| 7,76 až 7,85 | F3C-f enyl |
| 8,20 | N=CH |
| 8,07 až 8,43 až 8,59 | mobilní H's |
Příklad 79 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[2-[[(3-chlorfenyl) methyl] amino] ethyl] -9fí-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-N-[2-[[(3-chlorfenyl)methyl]amino]ethyl]-9-cyklopentyl-9fí-purin-6-amin
Smísí se 281 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 4 ml methanolu, 0,2 ml 3-chlorbenzaldehydu a
0,2 ml kyseliny octové. Reakční médium se míchá 2 h a min, načež se přidá 0,1 g NaBH3CN a v míchání při pokojové teplotě se pokračuje další 1 h. Po odpaření rozpouštědla se zbytek purifikuje chromatografií na oxidu
01-3563-01-Ma c e c · '« · © ······ · · · • · · · ·
184 .... -i «« « křemičitém za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem, methanolem a hydroxidem amonným v poměru 95:0,5:0,33 a poskytne 172 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N2- (4-Aminocyklohexyl) -9-cvklopentyl-Af6- [2- [ [ (3—_
-chlorfenyl)methyl]amino]ethyl]-9H-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid.
Smísí se 111 mg produktu získaného v kroku 1, 4 ml butanolu a 312 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje 140 °C a při této teplotě se udržuje přibližně 5 h a 30 min, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Po odpaření se zbytek chromatograficky purifikuje na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem, methanolem a hydroxidem amonným v poměru 85:15:1,5 a 92,7 mg získaného produktu se salifikuje pomocí 1,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v
| ethanolu, čímž se získá 68 mg | očekávaného produktu. |
| NMR v DMSO | |
| l,38(m) až l,52(m) 4H | axiální H's cyklohexylu |
| l,71(m)až l,90(m) až 2,15(m) | CH2' s cyklopentylu |
| 2,05(m) 4H | ekvatoriální H's cyklohexyl |
| 3,04(bs) 1H | h4 |
| 3,26(bt) až 3,98(bs) | CH2-N's |
| 3,72 (maskováno) | axiální Ηχ |
| 4,25(s) 2H | CH2-fenyl |
| 4,76(m) 1H | CH cyklopentylu |
| 7,45(m) 2H a 7,55(m) 1H | Ηχ,, Hc, a Hej |
| 7,70(bs) 1H | Ha |
01-3563-01-Ma ·'·
185
8,04(bs)>2H až 8,38(bs) 1H až 9,53(bs) > 1H NH
8,15(s) 1H CH=N
Příklad 80 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-9-cyklopentyl-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-N- [(1,1'-bifenyl)-4-yl]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-amin
Při pokojové teplotě se do reakční nádoby zavede 257,mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1 ve 4 ml n-butanolu a 203 mg 4-aminobifenylu a reakční médium se míchá 5 h a 30 min v lázni o teplotě 100 °C, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Potom následuje separace a propláchnutí - etherem a na závěr sušení- za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 328 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-9-cyklopentyl-9íř-purin-2, 6-diamin, dihydrochlorid
342 mg trans-1,4-Diaminocyklohexanu se ohřeje na teplotu přibližně 150 °C a přidá se 234 mg produktu získaného v kroku 1, reakční médium se 9 h a 30 min míchá při teplotě 140 °C, načež se nechá ochladit zpět na
01-3563-01-Ma
6 pokojovou teplotu. Po přidání 10 ml vody následuje extrakce dichlormethanem, sušení a odpařování rozpouštědla. Zbytek se chromatograficky purifikuje na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené methanolem a hydroxidem amonným v poměru 98:2, načež následuje vyjmutí v 5 ml roztoku kyseliny chlorovodíkovér odpérováni rozpouštědel, rozředění zbytku v etheru a sušení za sníženého tlaku při 60 °C. Tímto způsobem se získá 93 mg crček'ávan'éŤro— pxOhhrktur-NMR v DMSO
| 1,42(m) | až | 1,53(m) | axiální H's cyklohexylu |
| l,72(m) | až | l,91(m) 4H | CH2-CH cyklopentylu |
| 2,09 (m) | ekvatoriální H's cyklohexylu | ||
| 2,09(m) | až | 2,21(m) 4H | CH2-CH2-CH cyklopentylu |
| 3,03 (bs) | h4 | ||
| 3,73 (bt) | Hí | ||
| 4,84(m) | CH cyklopentylu |
7,34(tt) 1H Hc
7,46(bt) 2H Hb's
7,69(bd) až 8,07(bd) 4H ΑΑ'ΒΒ’ Ha's + fenyl 8,07 3H -NH
8,93(s) 1H CH-C=N
10,66(bs) NH
Příklad 81 trans-4- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9íř-purin-6-yl]amino]benzenacetonitril, dihydrochlorid
01-3563-01-Ma
187 ·« *'·*
I ♦' * «
Krok 1
4-[(2-Chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl)amino]benzenacetonitril
Do reakční nádoby se při pokojové teplotě zavede 257 mg produktu získaného v kroku 1 z přikladu 1 ve 4 ml n-butanolu a 159 mg 4-aminofenylacetonitrilu a reakční .médium_se míchá 5 h a 30 min v lázni o teplotě 100 °C, načež se nechá ochladit zpětná pokojovou teplotu. Potom následuje separace, propláchnutí etherem a na závěr sušení za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 296 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-4-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]benzenacetonitril, dihydrochlorid
684.mg trans-1,4-Diaminocyklohexanu.. se. ohřeje na teplotu přibližně 140 °C, načež se přidá 211 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a reakční médium se 6 h udržuje za míchání při teplotě 140 °C, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Po přidání 10 ml vody následuje extrakce dichlormethanem, vysušení a odpaření rozpouštědla. Zbytek se purifikuje chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný v poměru 98:2, načež následuje vyjmutí v 6 ml ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové, odpařování rozpouštědel, rozředění zbytku v etheru a na závěr sušení za sníženého tlaku při teplotě 60 °C. Tímto způsobem se připraví 199 mg očekávaného produktu.
01-3563-01-Ma
188 ··, fy·1' '· · ·
NMR v DMSO
1,46(m)
1,72(m) až 1,91 (m)
2,08 (maskováno)
2,21(m) 8H o η n / w \
z. r u y \ili/
3,02(bs)
3,71(bt) _3_9.g_(_s_)_ 2Ή4,84
7,36 až 7,97 AA-BB'
8,06(bs) 3H 8,81(s) 1H 10,46(bs) 1H axiální H's cyklohexylu
CH2's cyklopentylu ekvatoriální H's cyklohexylu axiální H4 axiální Ηχ
-fenyl—&H2—ONCH cyklopentylu fenyl
-NH
CH=N
NH
Příklad 82 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-W6-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Krok 12-Chlor-9-cyklopentyl-N- [4- (4-morfolinyl) fenyl] -9íí-purin-6-amin
Do reakční nádoby se při pokojové teplotě zavede 257 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1 ve 4 ml n-butanolu a 214 mg 4-morfolinoanilinu, reakční médium se míchá 24 h při pokojové teplotě, načež následuje separace, propláchnutí etherem a na závěr sušení za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Tímto způsobem se získá 286 mg očekávaného produktu.
01-3563-01-Ma
• ·. r* *'·
9
Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-9H-purin-2, 6-diamin, dihydrochlorid
800 mg trans-1,4-Diaminocyklohexanu se ohřeje na teplotu přibližně 140 °C, načež se přidá 286 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1, reakční médium se
C V·* w-i 4 οι E A v* 4 +· z~s v\ 1 4- X Ί /1 D
1A .Lil J-CU 1 Cl CtCpXUCC X *3 V pokojovou teplotu. Potom se přidá 15 ml vody a následuje extrakce dichlormethanem, vysušení a odpaření rozpouštědla. Zbytek se chromatografický purifikuje na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené methanolem a hydroxidem amonným v poměru 98:2, načež následuje vyjmutí ve 4 ml ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové, odpařování rozpouštědel a sušení za sníženého tlaku při 50 °C. Tímto způsobem se získá 143 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO
| 1,40(m) až 1,540(m) | axiální H's cyklohexylu |
| 1,72(m) až 1,91(m) | |
| 2,07(m) 8H | CH2's cyklopentylu |
| 2,21(m) | |
| 2,07(m) 4H | ekvatoriální H's cyklohexylu |
| 3,02 (bs) | axiální H4 |
| 3,20(m) 4H | CH2-N |
| 3,71(tt) 1H | axiální Ηχ |
| 3,81(m) 4H | CH2-0' s |
| 4,83(m) | CH cyklopentylu |
| 7,10 až 7,77 ΑΑ'ΒΒ' | 4H fenyl |
8,12(bs) 3H až 10,46(bs) 1H NH's a NH2's 8,78 (s) 1H CH=N
01-3563-01-Ma
190 • · '9'· • <·><* '<· * '·
Příklad 83 trans-4- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl]amino]benzonitril, dihydrochlorid
Krok 1
4- [ (2-Chlor-9-cyklopentyl-9řř-purin-6-vl) amino] benzonitril
Do reakční nádoby se při pokojové teplotě zavede 1,03 g produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1 ve 14 ml n-butanolu a 567 mg 4-aminobenzonitrilu a reakční médium se míchá 7 h v lázni o teplotě 100 °C, načež se 16 h ponechá při pokojové teplotě a následuje částečné zahuštění, separace, propláchnutí etherem a na závěr sušení za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 1,13 g očekávaného produktu.
Krok 2 trans-4-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]aminobenzonitril, dihydrochlorid g trans-1,4-Diaminocyklohexanu se ohřejí na teplotu přibližně 150 °C, načež se přidá 1,18 g produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1, reakční médium se 6 h míchá při 140 °C, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Potom se přidá 30 ml vody a následuje extrakce dichlormethanem, vysušení a odpaření rozpouštědla. Zbytek se chromatograficky purifikuje na oxidu křemičitém za použití elučni soustavy tvořené methanolem a hydroxidem amonným v poměru 98:2, odebere se 130 mg získaného produktu a vyjme v
01-3563-01-Ma
191 ml ethanolu, načež se přidají 4 ml ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové a následuje separace, propláchnutí etherem a sušení za sníženého tlaku při 50 °C. Tímto způsobem se získá 144 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO l,41(m) až l,53(m) axiální H's cyklohexylu
1,72 (m) až 1,91 (m)
-2.2-,_0-3_(-m) 8H_CH2-hs_cy-klopen-t-yl-u___
2,18(m)
| 2 Ω7(ml — r \ *«“· / | 4H | ekvatoriální H' |
| 3,04 (bs) | 1H | h4 |
| 3,70 (tt) | 1H | Ηχ |
| 4,81(m) | 1H | CH cyklopentylu |
| 7,76 až | 8,23 4H ΑΑ'ΒΒ’ | HN-fenyl-CN |
| 8,03(bs) | 3H až 10,55(bs) | H NH' s |
| 8,60(s) | 1H | CH=N |
Příklad 84 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-(4-nitrofenyl) -9íí-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-9-cyklopentyl-N- (4-nitrofenyl) -9H-purin-6-amin
Do reakční nádoby se při pokojové teplotě zavede
257 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1 ve 4 ml n-butanolu a 166 mg 4-nitroanilinu a reakční médium se míchá 5 h a 30 min v lázni o teplotě 100 °C, načež se >·' '0 0 • <J0 • « » « • 0 >··. ··»·
01-3563-01-Ma
192 nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Potom následuje separace, propláchnutí etherem a na závěr sušení za sníženého tlaku při 50 °C. Tímto způsobem se získá 275 mg očekávaného produktu.
Kx?o k 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-(4-nitrofenyl) -9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
740 mg trans-1,4-Diaminocyklohexanu se ohřeje na
V teplotu přibližně 150 °C, načež se přidá 466 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1, reakční médium se 6 h míchá při teplotě 140 °C a potom se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Přidá se 15 ml vody a následuje extrakce dichlormethanem, vysušení a odpaření rozpouštědla. Zbytek se chromatografíčky purifikuje na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené methanolem a hydroxidem amonným v poměru - 98 :-2 > - 27 0 mg získaného produktu se odebere a vyjme v 10 ml ethanolu, načež se přidá 6 ml ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež následuje separace, propláchnutí etherem a sušení za sníženého tlaku při 60 °C. Tímto způsobem se získá 79 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO l,42(m) až l,53(m) axiální H's cyklohexylu
1,73(m) až 1,92(m)
2,10(m) 8H CH2's cyklopentylu
2,18(m)
2,10(m) 4H ekvatoriální H's cyklohexylu
3,04(bs) 1H
01-3563-01-Ma
193
3,72 (tt) 1H
4,81(m) 1H
8,04(bs) 3H až 10,64(bsj 1H 8,20 až 8,30 ΑΑ'ΒΒ'
8,54(s) 1H
Hi
CH cyklopentylu NH a NH2 HN-fenyl-NO2 CH=N trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[4-(trifluormethyl) fenyl] -9řř-purin-2, 6-diamin, dihydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-9-cyklopentyl-N- [4-(trifluořmethyl)fenyl]-9H-purin-6-amin
Do reakční nádoby se při pokojové teplotě zavede 257 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1 ve 4 ml n-butanolu a 193 mg 4-trifluormethylanilinu a reakční médium se 7 h míchá v lázni o teplotě 100 °C, načež se ponechá při pokojové teplotě, na 4 h opět ohřeje na 100 °C, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Rozpouštědla se odpaří a následuje rozředění v etheru a na závěr sušení za sníženého tlaku při 50 °C. Tímto způsobem se získá 314 mg očekávaného produktu.
>·» ► * í# ,· » ·
01-3563-01-Ma .·*. ί ‘“ί ··/♦ β .· ’· · fc .,».··· :·· ♦ · · « • ’· fcfcfc
194 « · · *
Krok 2 trans-N2- (4-Aminocyklohexyl) -9-cyklopentyl-776- [4- (trifluormethyl) fenyl] -9íí-purin-2, 6-diamin, dihydrochlorid
684 mg trans-1,4-Diaminocyklohexanu se ohřeje na teplotu přibližně 150 °C a potom se přidá 229 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1, reakční médium se 5 h míchá při 140 °C, načež se nechá ochladit na pokojovou_ teplotu. Potom se přidá’ 15 ml vody a následuje extrakce dichlormethanem, sušení a odpařování rozpouštědla. Zbytek se chromatograficky purifikuje na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené methanolem a hydroxidem amonným v poměru 98:2, vyjme v 10 ml ethanolu, načež se přidá 6 ml ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové a následuje separace, propláchnutí etherem a na závěr sušení za sníženého tlaku při 60 °C. Tímto způsobem se získá 159 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO
| 1,42 | (m) | až 1,62 | (m) | axiální H's cyklohexylu | ||
| 1,72 | (m) | až 1,91 | (m) | až 2, | 19 (m) | 8H CH2's cyklopentylu |
| 2,10 | (m) | 4H | ekvatoriální H's cyklohexylu | |||
| 3, 03 | (bs) | 1H | h4 | |||
| 3,72 | (tt) | 1H | Hi | |||
| 4,82 | (m) | 1H | CH cyklopentylu | |||
| 7,66 | až | 8,23 | HN-fenyl-CF3 | |||
| 8,01 | (bs) | 3H až | 10, | 38(bs) | 1H | NH a NH2's |
| 8,57 | (s) | 1H | CH=N |
01-3563-01-Ma
195
». -'9 β1· '· ♦ ·’ .9,9-9. 4 9 9 ·
99b «θ· ·*, „ f···.
'9 9 4 Í4 <9 ‘9 9
i.· 4 · .· 4 '9' • 9 9 ·· 9 9 * >· · · íe · · ,9 9 4 \99 '····
Příklad 86 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-N6-(4-aminofenyl)-9-cyklopentyl-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
455 mg Produktu získaného v příkladu 84 v 10 ml tetrahydrofuranu se 16 n hydrogenuje při pokojové teplotě v přítomnosti 230 mg palladia na aktivním uhlíku,načež následuje filtrace, propláchnutí tetrahydrofuranem a odpařování rozpouštědla. Zbytek se chromatograficky purifikuje na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené methanolem a hydroxidem amonným v poměru 98:2, vyjme v 10 ml ethanolu, načež se přidají 4 ml ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové a následuje separace, propláchnutí etherem a sušení za snízeného'tlaku při 60 °C. Tímto způsobem se získá 338 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO
1,40(m) až 1,53(m) l,72(m) až l,91(m)
2,08(maskováno) 8H 2,21(m)
2,07(b) 4H cyklohexylu
3,01(bs) 1H
3,68(tt) 1H
4,85(qt) 1H
7,40 2H až 7,99 2H ΑΑ'ΒΒ' 8,15(bs) 3H 8,93 až 10,71 axiální H's cyklohexylu
CH2's cyklopentylu ekvatoriální H's
H4
Hi
CH cyklopentylu HN-fenyl-NH2 mobilní H's + N=CH-N . mobilní H's
01-3563-01-Ma
196
Příklad 87 trans-9-Cyklopentyl-N2- (4-hydroxycyklohexyl) -N6-fenyl-9.fi-purin-2,6-diamin, hydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-9-cyklopentyl-N-fenyl-9íř-puriri-6-amin
Do reakční nádoby se za pokojové teploty zavede 2,57 g produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1 ve 25 ml n-butanolu a 1,1 ml anilinu a reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 90 °C až 100 °C, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, načež následuje naředění 20 ml isopropanolu, 15 min míchání, separace, propláchnutí isopropanolem a na závěr sušení za sníženého tlaku při 40 °C. Tímto způsobem se získá 2,43 g .očekávaného produktu. - .... ........
Krok 2 trans-9-Cyklopentyl-N2- (4-hydroxycyklohexyl) -N6-fenyl-9.fi-purin-2,6-diamin, hydrochlorid
Mísí se 575 mg trans-1,4-aminocyklohexanolu a reakční médium se ohřeje na teplotu 50 °C až 60 °C, potom se přidá 313 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a provede se míchání při teplotě
01-3563-01-Ma
197 «9 9 «
9 β • ···
9 ·« 9 «
9999 • 9 ·
9 9 '9 ’♦ 9 9
9 9 e e e
99 ‘9 9 9
9 9 »99 :9 9 9 ee i© «·β.9
150 °C až 160 °C. Při této teplotě se reakční médium udržuje přibližně 20 h a potom se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, vyjme se v ethylacetátu a ve vodě. Potom se ohřeje na teplotu přibližně 60 °C a nechá usadit, načež následuje reextrakce ethylacetátem, propláchnutí nasyceným vodným 2? o z t o kem chloridu sodného, sušení a odpařování do sucha. Zbytek se chromatograficky purifikuje na oxidu
-k-řem-i-č-i--tém-a-j-a-k-o-e-l-u-ěn-í-s-ou-s-ta-v-a-se-pou-ži-j-edichlormethan a methanol, a to v poměru 95:5, vyjme a
na mg c v c cm js.yotsxlny LiuOlOvOCllKOve nechá krystalizovat, načež následuje separace a závěr sušení za sníženého tlaku, čímž se získá 266 očekávaného produktu.
NMR v DMSO
| 1,29 | (m) | 4H | až | 1, | 90(m) 4H | CH2's cyklohexylu |
| 1, 70 | (m) | 2H | až | od | 2 do 2,30 6H | CH2's cyklopentyl |
| 3, 43 | (m) | 1H | h4 | |||
| 3, 67 | (m) | 1H | Ηχ | |||
| 4,84 | (q) | 1H | -CH cyklopentylu | |||
| 7,12 | (t) | 1H | Hc | |||
| 7,37 | (t) | 2H | Hb's | |||
| 7,94 | (bd) | 2H | Ha's | |||
| 9,10 | (s) | až | io( | , 80 | (s) | CH=N + mobilní H' |
Příklad 88
Dihydrochlorid ethyl-trans-9-cyklopentyl-4-[[2-[(4-hydroxycyklohexyl) amino] -9ff-purin-6-yl] amino] benzoátu
01-3563-01-Ma
9* 9
198 ·· 9 9» 9 ·» e 9 β • ··*· 4 ♦ ««SS ® ·» • 9 · · a .9 >
.· a a · ♦ '9 9 9 .9. 99 *♦··
Krok 1
Ethyl-4- [ (2-chlor-9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl) amino] benzoát
Do reakční nádoby se při pokojové teplotě zavede 514 mg produktu získaného v kroku 1 z přikladu 1 v 5 ml n-butanolu a 396 mg ethyl-4-aminobenzoátu a reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 90 °C až 100 °C a při této teplotě se -udržuje 19 h, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, načež následuje naředění 3 ml isopropanolu, 30 min míchání, separace a propláchnutí isopropanolem a na závěr sušení za sníženého tlaku při 50 °C. Tímto způsobem se získá 761 mg očekávaného produktu.
Krok 2
Dihydrochlorid ethyl-trans-9-cyklopentyl-4-[[2-[(4-hydroxycyklohexyl) amino] -9íř-purin-6-yl] amino]benzoátu
Mísí se 575 mg trans-1,4-aminocyklohexanolu a reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 50 °C až 60 °C, potom se přidá 385 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a reakční médium se 17 h míchá při teplotě přibližně 140 °C, potom se reakční médium nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, vyjme se s ethylacetátem a vodou, načež se ochladí na teplotu přibližně 50 °C. Reakční médium se nechá usadit, načež následuje . reextrakce ethylacetátem, propláchnutí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušení a odpaření do sucha. Zbytek se vyjme v ethanolovém roztoku kyseliny chlorovodíkové, nechá krystalizovat, načež
01-3563-01-Ma
1. QQ · 44 4··« «0 ·· 9 φ e β i é· 0 0 4 ·*·* »000 0 · 0 · • 0*00 0 0· «'··« -« ® «0 5eíí následuje separace a na závěr sušení za sníženého tlaku při 50 °C, čímž se získá 381 mg očekávaného surového produktu. 347 mg Tohoto hydrochloridu se rozpustí ve vodě, přidá se vodný roztok hydroxidu amonného (hodnota pH 12) a následně ethylacetát a potom následuje dekantace, extrakce ethylacetátu, propláchnutí n vodným roztokem chloridu sodného, vysušení a odpaření do sucha. Zbytek se chromatografíčky purifikuje na oxidu -k-řemi-ei-fém—a—j-a-te©—el-učn-í—ěi-ni-di-o—se_použ±j_e—ďi^htborrtreXhan- a methanol v poměru 95:5, načež následuje vyjmutí v _J'1 roztoku kyseliny chlorovodíkové, krystalizace, separace a na závěr sušení za sníženého tlaku, čímž se získá 300 mg očekávaného čistého produktu.
NMR v DMSO l,33(m) 7H ,64 až 2,30(m)
3,46(m) 1H až 3,69 1H 4,32(t) 2H 4,8 3(m)’1H
7,93 2H až 8,14 2H ΑΑ'ΒΒ' 8,88(bs) 1H 10,70(bs)
CH3 + axiální H's cyklohexylu CH2' s cyklopentylu + ekvatoriální H's cyklohexylu CH's cyklohexylu OCH2
-CH cyklopentylu HN-fenyl-CO2Et N-CH=N mobilní H
Příklad 89 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]ethyl]-4-(trifluormethyl)benzamid, dihydrochlorid v
' (
01-3563-01-Ma
200 ·· · • · * ©99 • ···· ·· 9999 • · · • 9 ·· ·· • · · · • · · • •a e
9 9
9999
Krok 1
N- [2- [ (2-Chlor-9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl) amino] ethyl] -4-(trifluormethyl)benzamid
Smísí se 280 mg produktu získaného v kroku 1 z £* 4 1.Γ 1 «λ rí i n *7 A w 7 Λ»+·]Λ,7Ί/*,νΛ/ΊΐΛΐΛ\ν>η<4ιη Γ\ O Q τν\ 7 Fv>i/>4*U7t1 f-*±ri.j.auu / , -i mx nic uu y ±uu, \j , v mj_ lx ±c uu y ±αιιι±ιιυι a 0,18 ml of 4-trifluormethylbenzoylchloridu a reakční médium se. za současného záchvtu etherem. 1 h míchá Dři ptrkcjtívé t_epTo’téy načerž násTe_du’j~e separarce a suserrí za; sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 353 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9íř-purin-6-yl] amino] ethyl] -4- (trifluormethyl) benzamid, dihydrochlorid
Smísí se 342 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a 428 mg trans-1,4-diáminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje přibližně na 140 °C a při této teplotě se udržuje 4 h a 30 min. Po odpařování rozpouštědla se provede chromatografie na oxidu křemičitém za použití eluční soustavy tvořené methylenchloridem, methanolem a hydroxidem amonným v poměru 85:15:1,5, načež následuje vyjmutí v ethanolovém roztoku kyseliny chlorovodíkové, krystalizace, separace a na závěr sušení za sníženého tlaku, čímž se získá 281,6 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO l,38(m) až l,48(m) 4H axiální H's cyklohexylu
1,70(m) až 1,90(m)
2,02 (maskováno) 8H
CH2's cyklopentylu
01-3563-01-Ma
201
2,16 (m)
2,04(m) 4H
3,04 (bs) 1H
3,61(m) až 3,85(bs)
3,69(tt)
4,73(q) 1H
7,79 až 8,01 AA'DD'
7,94(bs) > 2H až 8,13 (s) 1H -8-,-64- (-bt-)—1-H-:ekvatoriální H's cyklohexylu axiální H4
CH2-NH's axiální Ηχ
CH cyklopentylu
-fenylN=CH + mobilní H's
Příklad 90 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]ethyl]-4-methoxybenzamid, dihydrochlorid
Krok 1
N-[2-[(2-Chlor-9-cykiopentyl-9H-purin-6-yl)amino]ethyl]-4-methoxybenzamid
Smísí se 280 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 4 ml methylenchloridu, 0.,28 ml triethylaminu a 0,18 ml 4-anisoylchloridu a reakční médium se 30 min míchá při pokojové teplotě. Potom se přidají 2 ml vody a následuje extrakce methylenchloridemem, vysušení a odpaření rozpouštědel. Provede se chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava postupně použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 85:15:1,5, dichlormethan a akrylonitril v poměru 8:2 a methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v
01-3563-01-Ma
202 «βββ « e · 0 poměru 85:15:1,5. Tímto způsobem se získá 275 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N-[z- L Lé-L(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]ethyl]-4-methoxybenzamid, dihydrochlorid
Smísí se 263 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a 360 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu a reakční médium se ohřeje přibližně na teplotu 140 °C a při této teplotě se udržuje 19 h. Po odpaření rozpouštědla se provede chromatografíe na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 85:15:1,5, načež následuje vyjmutí v ethanolovém roztoku kyseliny chlorovodíkové, krystalizace, separace a na závěr sušení za sníženého
| tlaku. | Tímto způsobem se |
| produktu | • |
| NMR v DMSO | |
| 1,37 (m) | až l,49(m) |
| 1,70 (m) | až l,89(m) |
| 2,00(m) | |
| 2,18 (m) | |
| 2,07 (m) | |
| 3,06 (bs) | |
| 3, 58(m) | až 3,80 (maskováno) |
| 3, 70(tt) | |
| 3,82(s) | |
| 4,74(q) |
získá 194 mg očekávaného axiální H's cyklohexylu
CH2' s cyklopentylu ekvatoriální H’s cyklohexylu axiální H4
CH2-NH's axiální Ηχ
-fenyl-O-CH3
CH cyklopentylu
01-3563-01-Ma • · · · © ·
6,96 až 7,81 ΑΑ'ΒΒ' -fenyl7,98(bs) až 8,16(s) až 8,81(s) N=CH + mobilní H's 8,27(bt) CH2-NH
Příklad 91 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-3fl-purw-o-yij čiifij-íluj euiyij -o, 3-ui<Jii±urufcsiizcuftiu, uiiiyurochlorid
Krok 1
N- [2- [ (2-Chlor-9-cyklopentyl-9fí-purin-6-yl) amino] ethyl] -3,5-dichlorbenzamid
Smísí se 280 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 4 ml methylenchloridu, 0,28 ml triethylaminu a 255 mg 3,5-dichlorbenzoylchloridu a reakční médium se míchá .30 min při pokojové teplotě. Potem se přidá jí. 2 ml vody a následuje extrakce methylenchloridemem, vysušení a odpaření rozpouštědel.. Tímto způsobem se získá 454 mg očekávaného produktu. ...
Krok 2 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl] amino] ethyl] -3,5-dichlorbenzamid, dihydrochlorid
01-3563-01-Ma
204 • · · » ·· β βίίί e • · » · · · · mg produktu získaného ve výše uvedeném trans-1,4-diaminocyklohexanu a reakční přibližně na 140 °C a při této teplotě Po odpaření rozpouštědla se provede oxidu křemičitém, při které se jako použije methylenchlorid, methanol a v poměru 85:15:1,5, načež následuje
Smísí se 360 kroku 1 a 450 mg médium se ohřeje se udržuje 6 h. chromatografie na el η Λυί i Λ ή ή <4 1 hydroxid amonný l/UOCil j k-· _L_ krystalizace, separace a na závěr sušení za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 280 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO
| l,37(m) až l,52(m) 4H | axiální H's cyklohexylu |
| 1,71(m) až 1,89(m) | |
| 2,01 (maskováno) 8H | -CH2's cyklopentylu |
| 2,17(m) | |
| 2,06(m) 4H | ekvatoriální H's cyklohexyi |
| 3,05(bs) 1H | axiální H4 |
| 3,58 (m) až 3,87(bs) - | . CH2-NH's........ .......... |
| 3,70(tt) | axiální Ηχ |
| 4,75(q) 1H | CH cyklopentylu |
| 7,71(bt) 1H | Ha ....... |
| 7,82(bd) 2H | Hb's |
| 8,03(bs) 3H | |
| 8,21(bs) | HN=CH + mobilní H's |
| 8,96(bs) < H1 | |
| 8,70(bt) 1H | ch2-nh |
01-3563-01-Ma β seee β c
205
Příklad 92 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9fř-purin-6-yl] amino] ethyl] -4-chlorbenzamid, dihydrochlorid
N-[2- [ (2-Chlor-9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl) amino]ethyl] 4—chlorbenzamid
Smísí se 280 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 4 ml methylenchloridu, 0,28 ml triethylaminu a 0,16 ml 4-chlorbenzoylchloridu, načež se reakční médium, přibližně 1 h míchá při pokojové teplotě. Potom se přidají 4 ml vody, načež následuje extrakce methylenchloridem, vysušení a odpaření rozpouštědel. Tímto způsobem se získá 230 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N-[2-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]ethyl]-4-chlorbenzamid, dihydrochlorid
Smísí se 222 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a 302 mg trans-1,4-diaminocykiohexanu a reakční médium se ohřeje na teplotu 140 °C a při této teplotě se udržuje 6 h. Po odpaření rozpouštědla se provede chromatografie na oxidu křemičitém a jako eluční soustava
01-3563-01-Ma
······· · · · · · ·
206 .:.. : ·..· :
se použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 85:15:1,5, načež následuje vyjmutí v ethanolovém roztoku kyseliny chlorovodíkové, krystalizace, separace a na závěr sušení za sníženého tlaku, čímž se získá 208 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO l,35(m) až l,49(m) 4H axiální H's cyklohexylu l-,-7-0-(-m-)—a-ž—l-,-8-8-(-mj1, 97 (maskováno) 8H CH2' s cyklopentylu z f 1 o \ in j
2,04(m) 4H
| 3,05 (bs) | 1H |
| 3,57 (m) | až 3,82(bs) |
| 3, 68(bt) | |
| 4,74 (q) | 1H |
| 7,50(bt) | až 7,85 ΑΑ'ΒΒ |
| 8,01(bs) | 3H |
| 8,20(bs) | < 1 |
| 8,97(bs) | < 1H |
| 8,58(bt) | . 1H |
ekvatoriální H's cyklohexylu axiální H4
CH2-NH's axiální Ηχ
CH cyklopentyl
-fenylHN=CH + mobilní H's ch2-nh
Příklad 93 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]ethyl]-3,4-dichlorbenzamid, dihydrochlorid
01-3563-01-Ma
207
Krok 1
N-[2-[(2-Chlor-9-cyklopentyl-92í-purin-6-yl)amino]ethyl]-3,4-dichlorbenzamid
Smísí se 280 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 4 ml methylenchloridu, 0,28 ml triethylaminu a 251 mg 3,4-dichlorbenzoylchloridu a reakční médium se 1 h míchá při pokojové teplotě. Potom se přidají 2 mi vody, načež následuje extrakce methylenchloridem, vysušení a odpaření rozpouštědel. Tímto způsobem se získá 237 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]ethyl]-3,4-dichlorbenzamid, dihydrochlorid
Smísí se .225 mg produktu získaného ve.výše .uvedeném kroku 1 a 285 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje přibližně na 140 °C a při této teplotě se udržuje 6 h. Po odpaření rozpouštědla se provede chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako elučni soustava použije methylenchlorid,· methanol a hydroxid amonný v poměru 85:15:1,5, načež následuje vyjmutí v ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové, krystalizace, separace a na závěr sušení za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 168 mg očekávaného produktu.
01-3563-01-Ma ► ···· ·· ·· • · 9 r»> · · • · · · fc
208 ···· ·
NMR v DMSO l,35(m) až l,50(m) 4H 1,69(m) až 1,88(m) 2,04 (maskováno) 8H 2,16 (m)
2,04(m) 4H
3,04(bs) 1H
3,58(m) až 3,82(bs) axiální H's cyklohexylu
CH2's cyklopentylu ekvatoriální H's cyklohexylu předpokládáno axiální H4
ΓΗ.-ΝΗ ' c
| 3,68(bt) | 1H | axiální Ηχ |
| 4,74(q) | 1H | CH cyklopentylu |
| 7,71(d) | 1H | Hc |
| 7,80(dd) | 1H | Hb |
| 8,03(d) | 1H . | Ha |
| 8,06(bs) | 3H | |
| 8,24(bs) | N=CH + mobilní H's | |
| 9,15(bs) | < 1H | |
| 8,72(bt) | 1H | CH2-NH |
Přiklad 94 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9fí-purin-6-yl] amino] ethyl] -3,4-dimethoxybenzamid, dihydrochlorid
Krok 1
N- [2- [ (2-Chlor-9-cyklopentyl-9fí-purin-6-yl) amino] ethyl] -3,4-dimethoxybenzamid
Smísí se 280 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 4 ml methylenchloridu, 0,28 ml triethylaminu
01-3563-01-Ma .··.; .··.··*:
• · · ·· · ·'· *>
• ···· · · · · 0 · · · „ λ r, · · · ·· ··.
209 ···· · ·· ♦ ·« ···· a 241 mg 3,4-dimethoxybenzoyichloridu a reakční médium se přibližně 5 h míchá při pokojové teplotě. Potom se přidají 2 ml vody, načež následuje extrakce methylenchloridem, vysušení a odpaření rozpouštědel. Tímto způsobem se získá 230 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N-[2-[[2-{(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]ethyl]-3,4-dimethoxybenzamid, dihydrochlorid
Smísí se 230 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a 293 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje na 140 °C a při této teplotě se udržuje 6 h. Po odpařování rozpouštědla se provede chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 85:15:1,5, načež následuje vyjmutí v ethanolovém roztoku· kyseliny chlorovodíkové, krystalizace, separace a na závěr sušení za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 99 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO l,35(m) až l,48(m) 4H 1,69(m) až 1,88(m) 2,03 (maskováno)
2,15(m) 8H 2,02(m) 4H 3,05(bs) 1H 3,46(m) až 3,77(bs) axiální H's cyklohexylu
CH2's cyklopentylu ekvatoriální H's cyklohexylu axiální H4 CH2-NH's 4
01-3563-01-Ma • 9 ····
210
3,67 (bt)
3,80(s) 3Hx2
4,74(qt) 1H
6,99(d) 1H
7,40 až 7,48(m) 2H
7,99(bd) >2H
8,22(bs) až 8,32(bt) až
Ηχ předpokládáno axiální OCH3' s
CH cyklopentylu H3'
H4' - H6'
NHo + N=CH-N
9,04(bs) mobilní H's
Příklad 95 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]ethyl]-2-chlor-4-nitrobenzamid, dihydrochlorid
Krok 1
2-Chlor-N-[2-[(2-chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl)amino]ethyl]-4-nitrobenzamid
Smísí se 280 mg produktu -získaného v kroku 1 z příkladu 7, 4 ml methylenchloridu, 0,28 ml triethylaminu a 264 mg 2-chlornitrobenzoylchloridu a reakční médium se 3 h míchá při pokojové teplotě.. Potom se přidají 2 ml vody, načež následuje extrakce methylenchloridem, vysušení a odpaření rozpouštědel. Tímto způsobem se získá 295 mg očekávaného produktu.
01-3563-01-Ma o 1 π · * · · '·
Zll ···· · ·· ·
Krok 2 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl] amino] ethyl] -2-chlor-4-nitrobenzamid, dihydrochlorid
Smí s i kroku 1 a médium se se 295 mg produktu získaného ve výše
362 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu a _ 1_ M · ~ 1 A r\ 0 C -X v-x -íi -i 4- A 4- z-x onreje píiuiiónc uct iiv α jýtx tetu vedeném reakční +- /-» V~x 1 z-x 4“ A u. j_ o u O se udržuje 6 h. Po odpaření rozpouštědla se provede chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 85:15:1,5, a produkt se vyjme v ethanolovém roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež následuje krystalizace, separace a na závěr sušení za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 105 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO l,35(m) až l,50(m) 4H
1-, 7 0(m) až l,90(m) 1,97 (maskováno) 8H axiální H's cyklohexylu
CH2's cyklopentylu
| 2,17(m) | |
| 2,05(m) 4H | ekvatoriální H's cyklohexylu |
| 3,04(bs) 1H | axiální H4 |
| 3,59(m) až 3,83 | (maskováno) CH2-NH's |
| 3,71(m) 1H | axiální Ηχ |
| 4,76(q) 1H | CH cyklopentylu |
| 7,77(d) 1H | Hc |
| 8,19(dd) 1H | Hb |
| 8,28(d) 1H | Ha |
| 8,02 (bs) 3H až | 9,02(bs) < 1H N=CH + mobilní H's |
| 8,71(bt) 1H | ch2-nh |
Příklad 96 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]ethyl]-3,5-bis(trifluormethyl)benzamid, dihydrochlorid
Krok 1
N- [2- [ (2-Chlor-9-cyklopentyl-9íí-purin-6T:ýr] amino TetTiyT]“ -3,5-bis(trifluormethyl)benzamid
Smísí se 280 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 4 ml methylenchloridu, 0,28 ml triethylaminu a 241 mg 3,5-trifluormethylbenzoylchloridu a potom se reakční médium přibližně 5 h míchá při pokojové teplotě. Potom se přidají 2 ml vody, načež následuje extrakce methylenchloridem, vysušení a odpaření rozpouštědel. Tímto způsobem se získá 390 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9ff-purin-6-yl]amino]ethyl]-3,5-bis(trifluormethyl)benzamid, dihydrochlorid
Smísí se 368 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a 402 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje na 140 °C a při této teplotě se udržuje 6 h. Po odpaření rozpouštědla se provede chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 85:15:1,5, načež následuje vyjmutí v ethanolovém
01-3563-01-Ma
V ·' '···>·
213··· '* roztoku kyseliny chlorovodíkové, krystalizace, separace a sušení za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 210 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO /1 u
W 1 a ruH nbovvl n l,69(m) až l,90(m) až 2,15(m) 8H H2' s cyklopentylu
2-ΟΟίπΝ 4H ekvatoriální H's cvklohexvlu
3y02-(W—1Ή-3,63(m)
3,67 (maskováno) 4,74(qt) 1H 8,25(s) 1H 8,45(s) 2H 8,04(bs) 3H 9,07(bt) 1H axbábnú-H4 ch2-nh ' s předpokládané axiální Ηχ CH cyklopentylu Ha
Hb's
CH=N + mobilní H's ch2-nh
Příklad 97 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9Jí-purin-6-yl] amino] ethyl] - 4- (methylthio)benzamid, dihydrochlorid
Krok 1
N-[2-[(2-Chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl)amino]ethyl]-4-(methylthio)benzamid
Smísí se 200 mg kyseliny 4-(methylthio)benzoové,
205 mg 1-hydroxybenzotriazolu, hydrátu, 290 mg l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, hydrochloridu, ve
01-3563-01-Ma ·♦ . · • · 4 • ·
2.14··* • 4' ·« • ♦ · · • -· <
• · · • · · ·· ·«·· ml dichlormethanu a přidá se 280 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7. Získané reakční médium se míchá 4 h a 30 min při pokojové teplotě. Přidá se voda, načež následuje separace, propláchnutí etherem, sušení, čímž se získá 336 mg očekávaného produktu.
Ki?ok 2 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9Jí-purin-6-yl]amino] ethyl] -4- (methylthio)benzamid, dihydrochlorid
Smísí se 296 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a 393 mg of trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje přibližně na 140 °C a při této teplotě se udržuje 6 h. Po odpaření rozpouštědla se provede chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije . methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 85:15:1,5, načež následuje vyjmutí v' ethanólového roztoku'kyseliny chlorovodíkové, krystalizace, separace a na závěr sušení za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 51 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO l,35(m) až l,50(m) 4H 1,69(m) až 1,90(m) l,95(m) 8H 2,15 (m)
2,03(m) 4H
2,50 (maskováno)
3,05(bs) 1H ·
3,57(m) až 3,80 (maskováno) axiální H's cyklohexylu
CH2's cyklopentylu ekvatoriální H's cyklohexylu
CH3-S-fenyl axiální H4
CH2-N' s l ií · <a a ’ a x, 1 ,
01-3563-01-Ma
3,68 (bt)
4,73(g) 1H
7,29 až 7,77 ΑΑ'ΒΒ' 4H 8,02 (bs) <3H 8,21(bs) 1H 9,06(bs) <1H axiální Ηχ CH cyklopentylu
-fenylN=CH +.mobilní H's
8,45(bt)
1H ch2-nh
Příklad 98 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]ethyl]-4-fluorbenzamid, dihydrochlorid
Krok 1
N-[2-[(2-Chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl)amino]ethyl]-4-fluorbenzamid
Smísí se 280 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 4 ml methylenchloridu, 0,28 ml triethylaminu a 0,14 ml 4-fluorbenzoylchloridu a reakční médium se 2 h míchá při pokojové teplotě. Potom se přidá ether, načež následuje separace, sušení, vyjmutí ve vodě, extrakce methylenchloridem, vysušení a odpaření rozpouštědel. Tímto způsobem se získá 283 mg očekávaného produktu.
01-3563-01-Ma fcfc • fcfc*
• fc fcfc '· fcfc ·
216— fc
Krok 2 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]ethyl]-4-fluorbenzamid, dihydrochlorid
Smísí se 247 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a 350 mg of trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium ss ohřeje na 140 °C a při této teplotě se udržuje 6 h. Po odpařování rozpouštědla se provede chromatografíe na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 85:15:1,5, načež následuje vyjmutí v ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové, krystalizace, separace a na závěr sušení za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 130 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO l,37(m) až l,48(m) 4H l,69(m) až l,89(m) 2,03 (maskováno) 8H 2,15(m)
2,03(m) 4H
3,06(bs) 1H
3,47 až 3,96(m)
4,74 (qt) 1H 7,25(t) 2H až 7,90(t) 8,04(bs) >2H 8,23(bs) <1H 8,53(bt) <1H 9,07(bs) <1H axiální H's cyklohexylu
CH2's cyklopentylu ekvatoriální H's cyklohexylu axiální H4
CH2-NH's + předpokládáno axiální Hi CH cyklopentylu
2H F-fenyl-CO NH2 + N=CH mobilní H's
01-3563-01-Ma .·*.·*»:
• · · · · © ······· · © ·
Příklad 99 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]ethyl]-3-(trifluormethyl)benzamid, dihydrochlorid
Krok 1
N- [2- [ (2-Chlor-9-cyklopentyl-9fí-purin-6-yl) amino] ethyl] -3-(trifluormethyl)benzamid
Smísí se 280 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 203 mg hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, 287 mg 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, hydrochloridu, ve 4 ml dichlormethanu, přidá se 230 mg kyseliny
3-trifluormethylbenzoové a následuje 6 h a 30 min míchání při pokojové teplotě. Přidá se voda, načež následuje separace, propláchnutí etherem a na závěr sušení. Tímto způsobem se získá 307 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9fí-purin-6-yl] amino] ethyl] -3- (trifluormethyl) benzamid, dihydrochlorid
Smísí se 290 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a 365 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje přibližně na 140 °C a při této teplotě se udržuje 6 h. Po odpaření rozpouštědla se provede chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a
Ά. ‘.o. . aJrJfe.·:
01-3563-01-Ma
9 999· ·* ·· • * · ·
218·· hydroxid amonný v poměru 85:15:1,5 načež následuje vyjmutí v ethanolovém roztoku kyseliny chlorovodíkové, krystalizáce, separace a na závěr sušení za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 206 mg očekávaného produktu.
-- nn/iO/C iNtvir\ v υποϋ
1,36(m) až l,51(m) 4H axiální H's cyklohexylu l,96(m) 8H CH2' s cyklopentylu
2,16(m)
2,04(m) 4H 3,05 (bs) 1H
3,61(m) až 3,88 (bs)
3,70(bt) 1H 4,74(q) 1H 7,70(t) 1H 7,86(bd) 1H 8,13(bs) 2H 7,99(bs) h2H 8,17(s) 1H 8,88(bs) <1H 8,71(bt) 1H
1H
2H ekvatoriální H's cyklohexylu axiální H4
CH2-NH's axiální Ηχ
CH cyklopentylu
Hc
Hb
Ha a Hd
N=CH + mobilní H's
CH2-NH
Příklad 100 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]ethyl]-3-(trifluormethoxy)benzamid, dihydrochlorid
01-3563-01-Ma ·· ♦ · β· ···* ·♦ ·· • « a
219»*·« *a ··»·
Krok 1
N- [2- [ (2-Chlor-9-cyklopentyl-9Jí-purin-6-yl) amino] ethyl] -3-(trifluormethoxy)benzamid
Smísí se 280 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 7, 203 mg hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, 287 mg 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, hydrochloridu, ve 4 mi dichlormethanu a přidá se 230 mg kyseliny 3-t'rif luormethoxybenzoové. Získané reakční médium se 4 h a 30 min míchá při pokojové teplotě. Přidá se voda, načež následuje extrakce methylenchloridem, sušení, odpařování rozpouštědel, rekrystalizace z etheru, separace a na závěr sušení. Tímto způsobem se získá 326 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]ethyl]-3-(trifluormethoxy)benzamid/ ' dihydrochlorid
Smísí se 300 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a 365 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje přibližně na 140 °C a při této teplotě se udržuje 6 h. Po odpařování rozpouštědla se provede chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční činidlo použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 85:15:1,5, načež následuje vyjmutí v ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové, krystalizace, separace a na závěr sušení za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 200 mg očekávaného produktu.
(9
01-3563-01-Ma
0 • 6 6 6 6 0 «Μ»
220···· · ·· 000« >6 · • 0 ·
6 0 6
6 6
Θ· ·
06 · · 0 • 6 6 6 6 6 6 6 6
6660
NMR v DMSO l,36(m) až 1,50(m) 4H 1,70(m) až 1,90(m) l,96(m) 8H 2,15(m)
2,04(m) 4H
3,05(bs) 1H
3,60(m) až 3,84(bs) -3—7-0-(-fet-)—1-H-4,74(q) 1H
| 7,49 (fod) | ±H |
| 7,59(t) | 1H |
| 7,75(bt) | 1H |
| 7,87(bd) | 1H |
| 7,94 (bs) | ^3H až 8,10(bs |
| 8,60 (bt) | 1H |
axiální H's cyklohexylu
CH2's cyklopentylu ekvatoriální H's cyklohexylu axiální H4 CH2-NH's —a-x-iální—CH cyklopentylu Hb
Hc
Ha
Hd
1H N=CH + mobilní H's ch2-nh
Příklad 101 trans-N-[2-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-3-chlor-9-cyklopentyl-9Jí-purin-6-yl] amino] ethyl] benzamid, dihydrochlorid
Krok 1
3-Chlor-W- [2- [ (2-chlor-9-cyklopentyl-9fí-purin-6-yl) amino]ethyl]benzamid
Smísí se 190 mg kyseliny 3-chlorbenzoové, 205 mg hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, 287 mg 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, hydrochloridu, ve 4 ml __dichlormethanu,_přidá se 280 mg produktu získaného v
asi. *· 1
01-3563-01-Ma
221 kroku 1 z příkladu Ί a reakční médium se 5 h a 30 min míchá při pokojové teplotě. Přidá se voda, načež následuje extrakce methylenchloridem, sušení, odpařování rozpouštědel, rekrystalizace z etheru, separace a na závěr sušení. Tímto způsobem se získá 334 mg očekávaného nrnHnktn.
Krok 2' trans-N-[2-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-3-chlor-9-cyklopentyl-9Jí-purin-6-yi] amino] ethyl] benzamid, dihydrochlorid
Smísí se 292 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 a 396 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, reakční médium se ohřeje přibližně na 140 °C a při této teplotě se udržuje 6 h. Po odpaření rozpouštědla se provede chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný '' v poměru 85:15:1,5, načež následuje vyjmutí v ethanolovém roztoku kyseliny chlorovodíkové, krystalizace, separace a na závěr sušení za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 127,5 mg očekávaného produktu.
| NMR v DM | iSO | |
| l,35(m) | až | l,50(m) 4H |
| 1, 69(m) | až | 1,90 (m) |
| 1,97(m) | 8H | |
| 2,15(m) | ||
| 2,03(m) | 4H | |
| 3,05(bs) | 1H | |
| 3, 58 (m) | až | 3,81 (maskováno) |
axiální H's cyklohexylu
CH2's cyklopentylu ekvatoriální H’s cyklohexylu axiální H4
CH2-NH's
01-3563-01-Ma
222
| 3, 68(bt) | 1H | axiální Hx |
| 4,74(q) | 1H | CH cyklopentylu |
| 7,47(t) | 1H | Hc |
| 7,57(ddd) 1H | Hd | |
| 7,78(bd) | 1H , | Hb |
| 7 fidíhql | 1H | Ha |
| 8,03 (bs) | 3H | |
| 8,23(bs) | 1H | N=CH + mobilní H's |
| -9^0-6-(-bs-) | —1-H- |
8,63(bt) 1H CH2-NH
Příklad 102
Dihydrochlorid trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9tf-purin-6-yl]amino]benzenethylacetátu
Krok 1
4- [ (2-Chlor-9-cyklopentyl-9fí-purin-6-ýl) amino] benzenethylacetát
Při pokojové teplotě se smísí 257 mg' produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1 ve 4 ml ethanolu a 215 mg 4-aminobenzenethylacetátu a 165 mg uhličitanu draselného, reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 90 °C a při této teplotě se udržuje 20 h, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, naředí 15 ml ethylacetátu a 10 ml vody. Potom následuje extrakce ethylacetátem, propláchnutí vodou, odpařování rozpouštědel, vyjmutí v isopropyletheru, separace a sušení za sníženého tlaku při 50 °C. Tímto způsobem se získá 222 mg _o č e k á v a něho produktu._________
ω . ·£ϊ ’
01-3563-01-Ma
223 ····
Krok 2
Dihydrochlorid trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9Jí-purin-6-yl] amino] benzenethylacetátu
Smísí se 180 mg produktu i 360 mg trans-1,4-diaminocyklohexanu, médium se ohřeje na přibližně 140 °C a při této se udržuje 5 h. Po odpaření rozpouštědla se chromatografie na oxidu k'ř'em±č±t'éTn.7 při které s-e eluční soustava použije methanol poměru 98:2, načež následuje roztoku kyseliny chlorovodíkové, rozředění v etheru, separace Tímto sníženého tlaku při 50 °C. očekávaného produktu.
NMR v DMSO l,20(t) l,40(m) až l,49(m) 4H 1,72(m) až 1,91(m)
2,07 (maskováno) 8H 2,20(m)
2,07(m) 4H
3,02(bs) 1H
3,63(s) 2H
3,70(bt) 1H
4,10(q)
4,84(q) 1H
7,27 až 7,90 ΑΑ'ΒΒ' 8,07(bs) >3H 8,93(bs) 1H získaného ve výše uvedeném reakční teplotě provede —j-a-k-oa hydroxid amonný v vyjmutí v ethanolového odpařování rozpouštědel, a na závěr sušení za způsobem se získá 142 mg
CH3-CH2-O axiální H's cyklohexylu
CH2's cyklopentylu ekvatoriální H's cyklohexylu axiální H4 fenyl-CH2-CO axiální Hx
CH3-CH2-O
CH cyklopentylu
-fenylN=CH + mobilní H's
10,56(bs) 1H
01-3563-01-Ma • · ·· ··
224
Přiklad 103 trans-4-[[2-[(4-Amínocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9tf-purin-6-yl]amino]-N- (2-thiazolyl)benzensulfonamid, dihydrochlorid
Krok 1
4- [ (2-Chlor-9-cyklopentyl-9íf-purin-6-yl) amino] -77- (2-thiazolyl)benzensulfonamid
Do reakční nádoby se při pokojové teplotě zavede 257 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1 ve 4 ml n-butanolu a 306 mg 4-amino-77-(2-thiazolyl) benzensulf onamidu, reakční médium se ponoří do lázně o teplotě přibližně 100 °C a při této teplotě se míchá 14 h. Potom se reakční médium nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, načež následuje separace, propláchnutí etherem a na závěr sušení za sníženého tlaku při 50 °C. Tímto způsobem se získá 74 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-4-[[2-[(4-Aminocyklóhexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl] amino] -77- (2-thiazolyl) benzensulfonamid, dihydrochlorid
400 mg trans-1,4-Diaminocyklohexanu se ohřeje na teplotu přibližně 150 °C, přidá se 333 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1, reakční médium se nechá 3 h míchat, načež se nechá ochladit na pokojovou teplotu a naředí 30 ml dichlormethanu. Přidá se 10 ml
225 ·· ····
01-3563-01-Ma ·· ···· axiální H's cyklohexylu
CH2's cyklopentylu ekvatoriální H's cyklohexylu axiální H4 axiální Ηχ
CH cyklopentylu
Ha a Hb
-fenyl-............
N=CH + mobilní H's methanolu, načež následuje propláchnutí 10 ml vody, vysušení a odpaření rozpouštědel. Provede se chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný v poměru 98:2. Zbytek se vyjme v ethanolovém roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež následuje odpařování rozpouštědel, rozředění v etheru, separace a na závěr sušení za sníženého tlaku při pokojové teplotě. Tímto způsobem se získá 66 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO l,38(m) až l,51(m) 4H 1,71(m) až 1,91(m)
2,05(m) 8H 2,18(m)
2,09(m) 4H 3,02(bs) 1H 3,69 (maskováno) 1H 4,82(q) 1H
6,81(d) až 7,20(d) 2H 7,77 až 8,15' ΑΑ'ΒΒ' 4H 8,06(bs) <3H
8,81(s) 1H 10,64(bs) <1H
Příklad 104 trans-4-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]benzensulfonamid, dihydrochlorid
·« ··*·
01-3563-01-Ma ····
226
Krok 1
4- [ (2-Chlor-9-cyklopentyl-9fí-purin-6-yl) amino]benzensulfonamid
Při pokojové teplotě se do reakční nádoby zavede 257 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1 ve 4 ml n-butanolu a 207 mg sulfanilamidu, reakční médium se ponoří do lázně o teplotě přibližně 100 °C a při této teplotě se 16 h míchá, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Potom následuje separace, propláchnutí etherem a na závěr sušení za sníženého tlaku při 50 °C. Tímto způsobem se získá 339 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-4- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9.fi-purin-6-yl]amino]benzensulfonamid, dihydrochlorid
400 mg trans-1,4-Diaminocyklohexanu se ohřeje na přibližně 150 °C a přidá se 275 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1. Získané reakční médium se nechá 3 h míchat a po uplynutí této doby se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, načež následuje odpařování rozpouštědel a chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný v poměru 98:2. Zbytek se vyjme v ethanolovém roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež následuje odpařování rozpouštědel, rozředění v etheru, separace a na závěr sušení za sníženého tlaku při pokojové teplotě. Tímto způsobem se získá 205 mg očekávaného produktu.
01-3563-01-Ma
·· ····
227
NMR v DMSO l,40(m) až l,55(m) 4H l,72(m) až l,91(m) 2,08 (maskováno) 8H 2,19(m)
2,08(d) 4H
3,03(bs) 1H
4,84(qt) 1H
7,83 až 8,16 ΑΑ'ΒΒ' 4H 8,08(bs) >2H 7,17(bs)
2H až 8,88(bs) 1H 10,75(bs) axiální H's cyklohexylu
CH2's cyklopentylu ekvatoriální H's cyklohexylu axiální H4 axiální H2
CH cyklopentylu
-fenylNH2-cyklohexyl + N=CH-N mobilní H's
1H
Příklad 105 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-V6-(4-methoxyfenyl) -9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid · <
Krok 1
2-Chlor-9-cyklopentyl-W- (4-methoxyfenyl)-9H-purin-6-amin
Při pokojové teplotě se do reakční nádoby zavede 257 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1 ve 4 ml n-butanolu a 148 mg p-anisidinu, reakční médium se ponoří do lázně o teplotě přibližně 100 °C a 17 h se míchá, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu a následuje separace, propláchnutí etherem a na závěr »· ····
01-3563-01-Ma • 9 9 9 9 • «ββ· .228 sušení za sníženého tlaku při 50 °C získá 239 mg očekávaného produktu.
Tímto způsobem se
Krok 2 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-(4-methoxyfenyl)-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
400 mg trans-1,4-Diaminocyklohexanu šě oKrejb na teplotu přibližně 150 °C a přidá se 172 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1, reakční médium se 2 h a 30 min míchá, načež se nechá ochladit na pokojovou teplotu. Po odpařování rozpouštědel se zbytek podrobí chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný v poměru 98:2. Zbytek se vyjme v ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež následuje odpařování rozpouštědel, rozředění v etheru, separace a na závěr sušení za sníženého tlaku při pokojové teplotě. Tímto způsobem se získá 188 mg očekávaného-produktu. ......... ...
| NMR v DMSO | |
| l,36(m) až l,51(m) 4H l,71(m) až l,91(m) | axiální H's cyklohexylu |
| 2,05 (maskováno) 8H 2,20(m) | CH2's cyklopentylu |
| 2,06(d) 4H | ekvatoriální H's cyklohexylu |
| 3,02(bs) 1H | axiální H4 |
| 3,68(tt) 1H | axiální Ηχ |
| 3,78(s) 3H | och3 |
| 4,82(qt) 1H | CH cyklopentylu |
| 6, 98 2H až 7,78 2H ΑΑ'ΒΒ' | -fenyl-0 |
| 8,06(bs) <3H | NH2-cyklohexyl + N=CH-N |
01-3563-01-Ma • 4 4 4 4
444«
229
8,83(bs) <2H až 10,53(bs) <1H mobilní H's
Příklad 106
Dihydrochlorid butyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino] -9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl] amino] benzenacetátu
Krok 1
Butyl-4- [ (2-chlor-9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl) amino] benzenacetát
Při pokojové teplotě se smísí 257 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1 ve 4 ml ethanolu, 215 mg ethyl-4-aminofenylmethylkarboxylátu a 165 mg uhličitanu draselného, reakční médium se ohřeje na teplotu přibližně 100 °C a při této teplotě se udržuje 24 h, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Po odpařování rozpouštědel se naředí 10 ml vody, načež následuje extrakce ethylacetátem, odpařování rozpouštědel a chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije dichlormethan a ethylacetát v poměru 8:2.
Krok 2
Dihydrochlorid butyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]benzenacetátu
400 mg trans-1,4-Diaminocyklohexanu a 200 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 se ohřeje na
01-3563-01-Ma
230 přibližně 150 °C, reakční médium se 5 h a 30 min míchá a potom se nechá ochladit na pokojovou teplotu. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se chromatograficky purifikuje na oxidu křemičitém a jako eluční soustava se použije methanol a hydroxid amonný v poměru 98:2. Zbytek se vyjme v ethanolovém roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež následuje odpařování rozpouštědel, rozředění v etheru, separace a na závěr sušení za sníženého tlaku
-p-ři—pe-kog-ov-é—hep-l-o-tš-.—T-ímto_způsobem_se_získá 165 mg očekávaného produktu/'
NMR v DMSO
0,88(t) CH3-CH2-CH2-CH2O
1,32 (m) CH3-CH2-CH2-CH2O
1,56 (m)
4,06(t) l,37(m) až l,52(m) 4H 1,72(m) až 1,92(m)
2,08(m) 8H 2,21(m)
2,08(d) 4H
3,02(bs) 1H
3,64(s) 2H
3,70(tt) 1H
4,85(qt) 1H
7,28 2H až 7,90 2H ΑΑ'ΒΒ' 8,10(bs) <3H
9,02(bs) <1H až 10,67(bs)
CH3-CH2-CH2-CH2O
CH3-CH2-CH2-CH2O axiální H's cyklohexylu
CH2's cyklopentylu ekvatoriální Ή'š cyklohexylu axiální H4 -fenyl-CH2-CO axiální Ηχ CH cyklopentylu -fenyl-0
NH2-cyklohexyl + N=CH-N <1H mobilní H's
01-3563-01-Ma
231 e* f k * Λ • · · • ···· • · »··· · ·· ···;
«· ·· e · * · ·· ·♦··
Příklad 107 trans-N2-(4-Aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-N6-[4-(1#-tetrazol-5-yl)fenyl]-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid
Při pokojové teplotě se smísí 296 mg produktu získaného v příkladu 83 ve 3 ml toluenu a 0,26 ml azidotributylcínu, reakční médium se ohřeje na teplotu přibližné ízu c při této teplete se udržuji načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Do získané suspenze se přidá 7 ml tetrahydrofuranu, načež následuje jednominutové probublávání plynnou kyselinou chlorovodíkovou a následně desetiminutové probublávání dusíkem. Získaný produkt se separuje, načež následuje propláchnutí etherem a sušení za sníženého tlaku při 50 °C. Tímto způsobem se získá 37 4 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO
| 1,43(m) | až 1,55(m) 4H | axiální H's cyklohexylu |
| 1,72(m) | až 1,91(m) ..... | ..................... ....... ...... |
| 2,09(m) | 8H | CH2' s cyklopentylu |
| 2,20 (m) | ||
| 2,09 (m) | 4H | ekvatoriální H's cyklohexylu |
| 3, 06(bs) | 1H | axiální H4 |
| 3,75(tt) | 1H | axiální Hx |
| 4,83 (m) | 1H | CH cyklopentylu |
| 8,12 až | 8,23 ΑΑ’ΒΒ' | -fenyl-0 |
| 8,03 '(bs) | >3H | |
| 8,84(bs) | 1H | N=CH-N + mobilní H's |
10,69(bs) 1H e o
01-3563-01-Ma
232
Příklad 108 trans-3-[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]benzamid, dihydrochlorid
Krok 1
3- [ (2-Chlor-9-cyklopentyl-9Jí-purin-6-yl) amino]benzamid
Do reakční nádoby se při pokojové teplotě zavede 257 mg produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1 ve 4 ml n-butanolu a 163 mg 3-aminobenzamidu, reakční médium se ponoří do lázně o teplotě přibližně 100 °C a při této teplotě se 16 h míchá, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu a následuje separace, propláchnutí etherem a na závěr sušení za sníženého tlaku při pokojové teplotě. Tímto způsobem se získá 334 mg očekávaného produktu.
Krok 2 trans-3- [ [2- [ (4-Aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9íí-purin-6-yl]amino]benzamid, dihydrochlorid
400 mg trans-1,4-Diaminocyklohexanu a 250 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1 se ohřeje na teplotu přibližně 150 °C, reakční médium se 5 h míchá, načež se nechá během 16 h ochladit zpět na pokojovou teplotu. Přidá se 8 ml methanolu a provede se chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný v poměru 98:2. Zbytek se vyjme v ethanolovém roztoku kyseliny
01-3563-01-Ma
233
chlorovodíkové, načež následuje odpařování rozpouštědel, rozředění v etheru, separace a na závěr sušení za sníženého tlaku při pokojové teplotě. Tímto způsobem se získá 101 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO l,38(m) až l,52(m) 4H axiální H's cyklohexylu
1,71(m) až 1,92(m)
| o r\ n / i ___' \ (mciawvciiiu/ | i .i- ί ,, ΟΠ2 0 kjy Mupcn uy x u. | |
| 2,21(m) 8H | ||
| 2,05(d) 4H | ekvatoriální H's cyklohexylu | |
| 2,99(bs) 1H | axiální H4 | |
| 3,76(t) 1H | axiální Hi | |
| 4,85(qt) 1H | CH cyklopentylu | |
| 7,46(t) 1H | h5' | |
| 7,60(d) 1H | H6' v | |
| 8,09(bs) 2H | h4' | |
| 8,ll(bs) 3H | NH2-cyklohexyl + N=CH-N | |
| 8,29(bs) 1H | h2' | |
| 7,29(bs) | ||
| 9,04(s) 1H | mobilní H's | |
| 10,79(bs) <1H |
Příklad 109
Dihydrochlorid diethyl-trans-5-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino] -9-cyklopentyl-9íf-purin-6-yl] amino] -1,3-benzendikarboxylátu
Xi • 9
01-3563-01-Ma ···· ·
234
Krok 1
Diethyl-5-[(2-chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl) amino]-1,3-benzendikarboxylát
Při pokojové teplotě se smísí 514 mg produktu získaného v kroku i z příkladu 1 v 8 ml butanolu, 570 mg diethyl-5-amino-l,3-benzendiacetátu a 331 mg uhličitanu draselného, načež se reakční médium zahřeje na teplotu přibližně 100 °C a při této teplotě se udržuje 5 h a 30 min, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu a naředí 15 ml vody, načež následuje extrakce ethylacetátem, propláchnutí vodou, sušení, odpařování rozpouštědel, rozředění v etheru a na závěr sušení za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 723 mg očekávaného produktu.
Krok 2
Dihydrochlorid diethyl-trans-3 [[2-[(4-uminocyklohexyl)- ‘ amino] -9-cyklopentyl-9fí-purin-6-yl] amino] -1,3-benzendikarboxylátu
1,12 g trans-1,4-Diaminocyklohexanu a 641 mg produktu, získaného ve výše uvedeném kroku 1, se ohřeje na přibližně 150 °C, načež se reakční médium 6 h a 30 min míchá a potom se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu, při které se udržuje 16 h. Přidá se 8 ml methanolu a provede se chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný v poměru 98:2. Tímto způsobem se získá 116 mg produktu, který se vyjme v ethanolovém roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež následuje
• · • ·
01-3563-01-Ma
235 odpařování rozpouštědel, rozředění v etheru, separace a na závěr sušení za sníženého tlaku při pokojové teplotě. Tímto způsobem se získá 144 mg očekávaného produktu.
axiální H's cyklohexylu
CH2's cyklopentylu
NMR v DMSO l,37(m) 10H l,72(m) až l,92(m) 2,05 (maskováno) 8H
2,03(m) 4H CH3 ' s
2,97(bs) 1H
3,73(t) 1H
4,40(q) 4H
4,84 (qt) 1H
8,02(bs) <3H
8,20(t) 1H
8,66(d) 2H
8,85(bs) až 10,90(bs) <1H + ekvatoriální H's cyklohexylu axiální H4 axiální Hi CH2O' s
CH cyklopentylu NH2-cyklohexyl + N=CH-N H4' h2 1 h6‘ mobilní H's
Příklad 110
Disodná sůl kyseliny trans-3-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino)-9-cyklopentyl-9fí-purín-6-yl]amino)-1,3-benzendikarboxylové
Do 5 ml ethanolu se zavede 37 0 mg produktu připraveného v příkladu 109, načež se přidá 1,5 ml IN roztoku sody a reakční médium se 21 h míchá při pokojové teplotě. Postupně se do reakčního média přidají 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 ml vody, sraženina se separuje a následuje sušení za sníženého tlaku při 50 °C. Zbytek se vyjme v 50 ml methanolu, přidají se 3 ml IN roztoku sody, načež následuje odpaření ·«· ·
01-3563-01-Ma ·· • ·
236 do sucha a rozředění v etheru. Tímto způsobem se získá 475 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO
| 1,12 (m) | až | 1,27(m) | 4H | axiální H's cyklohexylu |
| 1, 67 (m) | až | 1,95(m) | 4H | ekvatoriální H's cyklohexylu |
| 1, 68 (m) | a z | 1,90 (m) | ||
| 2,05(m) | 8H | CH2's cyklopentylu |
μίίαοΑυ vanu /
| 2,51 (maskováno) | axiální H4 |
| 3,75(tt) 1H | axiální Ηχ |
| 4,61(m) 1H | CH cyklopentylu |
| 7,40(s) 1H | N=CH |
| 7,87(s) 1H | Ha |
| 7,99(s) 2H | Hb' s |
| Příklad 111 |
Dihydrochlorid ethyl-trans-3-[[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino] - 9-čyklopentyl-9íf-purin-6-yl j amino] methyl] benzoátu·
Krok 1
Ethyl-3-[[(2-chlor-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl)amino]methyl]benzoát
Do reakční nádoby se při pokojové teplotě zavede 1,03 g produktu získaného v kroku 1 z příkladu 1 v 18 ml n-butanolu a 872 mg 3-(aminomethyl)benzenethylacetátu a reakční médium se míchá 5 h a 30 min v lázni o teplotě 100 °C, načež se reakční médium nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Po odpařování rozpouštědel se zbytek
01-3563-01-Ma
237 ·· · ·· ··»· ®í ee#e vyjme v methylenchloridu, načež následuje propláchnutí vodou, vysušení a odpaření rozpouštědel. Zbytek se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije dichlormethan a ethylacetát v poměru 9:1. Tímto způsobem se získá 482 mg očekávaného produktu.
-Krok—2
Dihydrochlorid ethyl-trans-3-[[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl]amino]methyl]benzoátu
750 mg trans-1,4-Diaminocyklohexanu se ohřeje na teplotu přibližně 150 °C, potom se přidá 375 mg produktu získaného ve výše uvedeném kroku 1, reakční médium se míchá 5 h 30 min při 140 °C, načež se nechá ochladit zpět na pokojovou teplotu. Potom se přidá 5 mi methanolu a provede se chromatografie na oxidu křemičitém, při které se jako eluční soustava použije methanol a hydroxid amonný v poměru· 98:2. Tímto způsobem se získá 314 mg produktu, z něhož se 67 mg vyjme ve 4 ml ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po odpaření rozpouštědel se získá 84 mg očekávaného produktu.
NMR v DMSO l,32(t) 3H
4,32(q) 2H
1,35(m) až 1,48(m) 1,69(m) až 1,88(m) 2,03 (maskováno) 8H 2,17(m)
3,02(bs) 1H 3,69(bt) 1H
CH3-CH2O
CH3-CH2O axiální H's cyklohexylu
CH2's cyklopentylu axiální H4 axiální Ηχ
01-3563-01-Ma
238 ·· «»·· • fc fcfc • · · · • · · • · · e · · «· ··♦·
| 4, | 76 | (qt) | 1H | |
| 4, | 91 | (bs) | ||
| 7, | 50 | (t) | 1H | |
| 7, | 70 | (d) | 1H až 7, | 87(d) 1H |
| 8, | 01 | (s) | 1H | |
| 8, | 08 | (bs) | <3H | |
| 8, | 42 | (bs) | <1H až | 9,53(bs) |
CH cyklopentylu
HN-CH2-fenyl
H5’ h4' - H6' h2'
NH2-cyklohexyl + N=CH-N <1H mobilní H's
Příklad 112
Kyselina trans-3-[[[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl] amino] methyl] benzoová
Při pokojové teplotě se 250 mg produktu získaného v 0,6 ml IN sody. Reakční médium teplotě, načež následuje rozředění v etheru a na závěr při pokojové teplotě. Tímto očekávaného produktu.
NMR v DMSO 1,00 až 1,66 (m)
1,75 (m)
3,60 (m)
4,65 (m)
4,68
5,73 (bd)
7,15(t)
7,25(bd)
7,40(bt)
7, 68(s) do 5 ml ethanolu zavede příkladu 111 a přidá se se 12 h míchá při pokojové odpařování rozpouštědel, sušení za sníženého tlaku způsobem se získá 227 mg l,30(m) 5H až l,90(m) až 2,03(m) až l,90(m) 5H 1H
1H (maskováno) 2H
1H
1H až 7,69 (maskováno)
1H
1H axiální H's cyklohexylu 8H CH2's cyklopentylu ekvatoriální H's cyklohexylu axiální Ηχ
CH cyklopentylu HN-CH2-fenyl N=C(NH)-N=
Hc
2H Hb-Hd
HN-CH2-fenyl N=CH
2H
01-3563-01-Ma
239 ·· · «« 0000 • 0 0 · · ·
0000 4 · · · e 4 · · ·
0000 · * »0 • 00 « * · · • 0 « <
• · · e« 0000
7,86(bs) 1H
H=
Příklad 113
Farmaceutická kompozice
Z ná s 1 sdu 3_ c i ch složsk produkt z příkladu 6 . ..................... 0,2 g excipient na 1 tabletu ,................... 1 g (složky excipientu: laktóza, mastek, stearát hořečnatý).
Příklad 114
Farmaceutická kompozice
Z následujících složek se připraví tablety:
produkt z přikladu 59.................. ... 0,2 g excipient na 1 tabletu . . .................. 1 g (složky excipientu: laktóza, mastek,, stearát hořečnatý) .
Claims (14)
1. Produkty obecného vzorce I
-L, kde:
Z reprezentuje dvouvazné radikály -CH2-, -SO2~, -C0-,
-COO-, -CONH- nebo - (CH2) 2-NR3-;
n reprezentuje celé číslo 0 nebo 1;
R1 se zvolí ze skupiny sestávající z atomu vodíku, arylového radikálu, -CH2-arylového radikálu, -S02-arylového radikálu, ' -CO-árylóvéhd radikálu, hetero cyklického radikálu, -CH2-heterocyklického radikálu, alkylového radikálu a -S02-alkylového radikálu;
R2 reprezentuje případně substituovaný lineární nebo větvený alkylový radikál obsahující maximálně 10 atomů uhlíku, cykloalkylový radikál nebo nasycený nebo nenasycený heterocyklický radikál tvořený maximálně 6 členy, takže jeden nebo více členů reprezentuje atom kyslíku, atom síry nebo NR3 radikál;
Y reprezentuje atom kyslíku, atom síry nebo NR3 radikál;
D1 i D2 jsou identické nebo různé a zvolí se z množiny _sestává jící z atomu vodíku,_h ydrox ylové sku pin y
01-3563-01-Ma β · β β • ·
241 ·:” lineárního nebo větveného alkylového radikálu, alkoxyradikálu obsahujícího maximálně 6 atomů uhlíku a NHR5 radikály, nebo společně tvoří =0 nebo =N-0R4 radikál;
R3 reprezentuje atom vodíku, alkylový nebo cykloalkylový radikál;
R4 . reprezentuje atom vodíku, alkylový radikál, -cy-ki-oad-kyi-ový—radi-kád-nebo-a-ryi-ový—raďi_ká3-“7R5 reprezentuje atom vodíku, alkylový radikál nebo cykloalkylový radikál nebo -COOtBu(Boc) radikál;
R6 reprezentuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, lineární nebo větvený alkylový radikál, alkoxyradikál obsahující maximálně 6 atomů uhlíku nebo NHR3 radikál;
přičemž všechny výše definované cykloalkylové radikály obsahují maximálně 6 atomů uhlíku;.......................
všechny výše definované alkylové radikály jsou lineární nebo větvené a obsahují maximálně 6 atomů uhlíku (není-li stanoveno jinak);
všechny výše definované cykloalkylové radikály, alkylové radikály, arylové radikály a heterocyklické radikály jsou případně substituované jedním nebo více radikály zvolenými z množiny sestávající z atomů halogenu, hydroxylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylového radikálu, trifluormethylového radikálu, trifluormethoxyradikálu, alkoxyradikálu obsahujícího maximálně 6 atomů uhlíku, -NHR4 radikálu,
01-3563-01-Ma β · · ·
242 β ββββ
-COR4 radikálu, -COOR4 radikálu a -CONHR4 radikálu, ve kterých má R4 výše definovaný význam, a radikály s kyselinovou funkcí a ve formě isoesterů kyselin;
všechny výše definované arylové radikály a heterocyklické radikály jsou rovněž případně substituovány jedním nebo více alkylovými radikály obsahujícími maximálně 6 atomů uhlíku, které jsou případně o 11 b e b i h n /oxr ό η \ r Γ’ΝΤ r ob i l/ó 1 qw ncsbri υό b ί l/o 1 kj UXJ kJ k- -L- kz V Wll y \_zlV X. t-A kX X_ JkLX U_ kol LI iik/XX/ X. d d X J\l_4 X kzill ; W Nz kterém má R4 výše,definovaný význam;
všechny výše definované arylové radikály jsou rovněž případně substituovány dioxolovým radikálem, -S-alkylovým radikálem obsahujícím maximálně 6 atomů. uhlíku nebo arylovým radikálem nebo cykloalkylovým radikálem, které obsahují maximálně 6 atomů uhlíku, přičemž tyto atomy uhlíku jsou případně přerušeny jedním nebo více heteroatomy zvolenými z atomu kyslíku, atomu dusíku nebo atomu síry; a uvedené produkty obecného vzorce I se nacházejí ve všech možných racemických, enantiomerních a diastereoisomerních formách, a stejně tak ve formě adičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo minerálními a organickými bázemi.
2. Produkty obecného vzorce I podle nároku 1, které
01-3563-01-Ma
243 kde
Za n
Rxa reprezentuje dvouvazné radikály -CH2-, -S02~, -C0nebo - (CH2) -NR3a-;
reprezentuje celé číslo 0 nebo 1, se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, fenylového radikálu, -CH2-fenylového radikálu, •ou2’“^enyxuvexio raai Kaxu, -wj-ienyio véno raaiK.a±u, pyridylového radikálu, -CH2-pyridylového radikálu, alkylového radikálu a -S02-alkylového radikálu;
R2a reprezentuje alkylový radikál, cykloalkylový radikál nebo nasycený nebo nenasycený heterocyklický radikál tvořený 5 členy, takže jeden ze členů reprezentuje atom kyslíku, atom síry nebo NR3 radikál;
Ya reprezentuje atom kyslíku, atom síry nebo NR3a radikál;
^a i D2a jsou identické nebo různé a zvolí se z množiny sestávající z atomu vodíku, hydroxylové skupiny, lineárního nebo větveného alkylového nebo alkoxyradikálu obsahujících maximálně 6 atomů uhlíku a NHR5a radikálů, nebo společně tvoří =0 nebo =N-0R4a radikál;
R3a reprezentuje atom vodíku, alkylový radikál nebo cykloalkylový radikál;
R4a reprezentuje atom vodíku, alkylový radikál, cykloalkylový radikál nebo fenylový radikál;
R5a reprezentuje atom vodíku, alkylový radikál, cykloalkylový radikál nebo -COOtBu(Boc) radikál;
01-3563-01-Ma
R6a reprezentuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, lineární nebo větvený alkylový nebo alkoxyradikál obsahující maximálně 6 atomů uhlíku nebo NHR3a radikál;
přičemž všechny výše definované cykloalkylové radikály obsahují maximálně 6 atomů uhlíku;
všechny výše definované alkylové radikály jsou lineární nebo větvené a obsahují maximálně 6 atomů uhlíku;
všechny výše definované cykloalkylové radikály, alkylové radikály a fenylové radikály jsou případně substituovány jedním nebo více radikály zvolenými z množiny sestávající z atomů halogenu a následujících skupin: hydroxylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylového radikálu, trifluormethylového radikálu, trifluormethoxyradikálu, alkoxyradikálu,
......které · obsahují maximálně - 6 atomů uhlíku, .....-NHR4a,
-COR4a, -COOR4a a -CONHR4a, ve kterých má R4a výše definovaný význam, a SO3H, PO(OH)2, NH-SO2-CF3, NH-SO2-NH-V, SO2-NH-V a NH-SO2-NH=CO-V radikálů, ve kterých V reprezentuje atom vodíku, fenylový radikál, thiazolylový radikál, alkylový radikál nebo alkenylový radikál, přičemž alkylové a alkenylové radikály jsou lineární nebo větvené a obsahují maximálně 6 atomů uhlíku;
všechny výše uvedené fenylové radikály jsou rovněž případně substituovány jedním nebo více radikály zvolenými z množiny sestávající z alkylových radikálů obsahujících maximálně 6 atomů uhlíku, které jsou
01-3563-01-Ma
245 případně substituovány CN nebo COOR4a radikálem, ve kterém má R4a výše definovaný význam, -S-alkylovým radikálem obsahujícím maximálně 6 atomů uhlíku, arylovým nebo cykloalkylovým radikálem obsahujícím maximálně 6 atomů uhlíku, které jsou případně přerušeny jedním nebo více atomy sestávající z atomu kyslíku, atomu dusíku nebo atomu síry, a dioxolovým radikálem;
přičemž uvedené produkty obecného vzorce Ia se mohou nacházet ve všech možných racemických, enantiomerních a diastereoisomerních formách, a stejně tak ve formě adičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a organickými bázemi.
3. Produkty obecného vzorce I podle nároku 1, které odpovídají obecnému vzorci Ib
Ib, kde:
Zb reprezentuje dvouvazné radikály -CH2-, -S02-, -C0nebo - (CH2) 2-NR3b-;
n reprezentuje celé číslo 0 nebo 1;
01-3563-01-Ma
24 6 ··*·
R1b se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, fenylového radikálu, -CH2-fenylového radikálu,.,
-CO-fenylového radikálu, -SO2-fenylového radikálu, pyridylového radikálu, -CH2-pyridylového radikálu, alkylového radikálu a -S02-alkylového radikálu, kde alkylový radikál obsahuje maximálně 4 atomy uhlíku a alkylový a fenylový radikál jsou případně substituovány níže naznačeným způsobem;
R2b reprezentuje lineární nebo větvený alkylový radikál obsahující maximálně 6 atomů uhlíku, cykloalkylový radikál obsahující maximálně 6 atomů uhlíku, tetrahydrofurylový radikál, tetrahydrothienylový radikál, pyrrolinylový radikál nebo pyrrolidinylový radikál;
Yb reprezentuje atom kyslíku nebo NR3b radikál;
D1b i D2b jsou stejné nebo různé a zvolí se z množiny sestávající z atomu vodíku, hydroxylové skupiny, lineárního nebo větveného alkylového a alkoxyradikálu obsahujícího maximálně 4 atomy uhlíku a NHR5b radikálu, nebo společně tvoří =0 nebo =N-OR4b radikál;
R3b reprezentuje atom vodíku, alkylový radikál obsahující maximálně 4 atomy uhlíku, cykloalkylový radikál obsahující maximálně 6 atomů uhlíku nebo -CH2-fenylový radikál;
R4b reprezentuje atom vodíku, alkylový radikál obsahující maximálně 4 atomy -CH2-fenylový radikál obsahující maximálně uhlíku, fenylový radikál, nebo cykloalkylový radikál 6 atomů uhlíku, případně substituovaný -NHR3b radikálem;
01-3563-01-Ma .*·.:
• · · • ···
247 ···’ :
R5b reprezentuje atom vodíku, alkylový a cykloalkylový radikál obsahující maximálně 6 atomů uhlíku nebo -COOtBu(Boc) radikál;
pncemz ττ/,ΓΤν πττ<\<Μν\ A 1 ΛΟ 1 Vvl AVQ r 2^1 VÓ 1 W 2 1 1/ví ΟΤΓΩ
V OCbliny V y O U V Ό Λ.±θ/α.χ J\ j XO V j tax JYJ v radikály a fenylové radikály mohou být případně substituovány jedním nebo více radikály zvolenými z množiny sestavagbcí z a~t'omů harl~ogenu a n’á'sd~e’dugb-cí-chskupin: hydroxylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, fenylového radikálu, trifiuormethyiového radikálu, trifluormethoxyradikálu, alkoxyradikálu obsahujícího maximálně 4 atomy uhlíku, karboxyskupiny ve volné formě nebo ve formě soli nebo esteru,, radikálů -NHR4b , -COR4b a -CONHR4b, kde má R4b výše definovaný význam, a radikálů SO3H, PO(OH)2, NH-SO2-CF3, SO2NH2 a SC>2-NH-thiazolylového radikálu;
všechny výše uvedené- fenylové radikály jsou případně substituovány jedním nebo více radikály zvolenými z množiny sestávající z alkylových radikálů obsahujících maximálně 4 atomy uhlíku, které jsou případně substituovány CN nebo COOR4b radikálem, kde má R4b výše definovaný význam, -S-alkylovým radikálem obsahujícím maximálně 4 atomy uhlíku, tetrazolylovým radikálem, cykloalkylovým radikálem, případně přerušeným jedním nebo více atomy zvolenými z množiny sestávající z atomu kyslíku nebo atomu dusíku, a dioxolovým radikálem;
přičemž produkty obecného vzorce lb mohou existovat ve všech možných racemických, enantiomernich a diastereoisomernich formách, a stejně tak ve formě adičnich solí s
01-3563-01-Ma • i
248 minerálními nebo organickými kyselinami nebo s minerálními nebo organickými bázemi.
4. Produkty obecného vzorce I podle nároku 1, které odpovídají obecnému vzorci Ic lc, kde
Zc reprezentuje dvouvazné radikály -CH2-, -S02-, -C0-, — (CH2)2—NH—, - (CH2) 2-N-al kýlový radikál, -,(CH2)2-N-CH2-fenylový radikál, kde jsou fenylové radikály případně substituovány atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, trifluormethylovým radikálem, kálem obsahujícím maximálně 4 atomy karboxyskupinou ve volné formě nebo ve formě soli nebo esteru;
alkoxyradiuhlíku nebo reprezentuje celé číslo 0 nebo 1;
Rxc se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, fenylového radikálu, -CH2-fenylového radikálu, -S02-fenylového radikálu, -CO-fenylového radikálu, pyridylového radikálu, alkylového radikálu a -S02_-alkylového radikálu, kde alkylové radikály_obsahuj i_
01-3563-01-Ma ♦ ·
243 • · · • ···· · ·· ·· ► · ♦ I maximálně 4 atomy uhlíku a jsou případně substituovány karboxylovou skupinou ve volné formě nebo ve formě soli nebo esteru, a všechny fenylové radikály jsou případně substituovány jedním nebo více radikály zvolenými z množiny sestávající z atomů halogenu a následujících skupin: hydroxylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylového radikálu, trifluormethoxyradikálu, thioalkylového radiká-1-u—a—^a-l-k-o-x-y-rad-i-k-á-l-u—obs-a-hug-í-eí-ho—maximá-lně—4—atomy uhlíku, alkylového radikálu obsahujícího maximálně 4 atomy uhlíku, který je případně substituován kyanoskupinou, -COOH nebo COOalkylovým radikálem, fenylovým radikálem, tetrazolylovým radikálem, cykloalkylovými radikály přerušenými jedním nebo více atomy kyslíku nebo dusíku, -SO2NH2 a S02-NH-thiazolylovým radikálem, dioxolovým radikálem, karboxylovými skupinami ve volné formě nebo ve formě esteru nebo soli a radikály -NHR4c a -CONHR4c, kde R4c reprezentuje atom vodíku, alkylový radikál obsahující maximálně 4 atomy uhlíku nebo cyklohexylový. radikál, případně substituovaný aminoskupinou;
R2c reprezentuje lineární nebo větvený alkylový radikál obsahující maximálně 6 atomů uhlíku, cyklopentylový radikál, tetrahydrofurylový radikál nebo tetrahydrothienylový radikál;
Yc reprezentuje atom kyslíku nebo -NH nebo -N-alkylový radikál, kde lineární nebo větvený alkylový radikál obsahuje maximálně 4 atomy uhlíku;
D^-c i D2c jsou identické nebo různé a zvolí se z množiny sestávající z atomu vodíku, hydroxylové skupiny, lineárního nebo větveného alkylového a alkoxyradikálu
01-3563-01-Ma
250
4 4 · • · · • · β • ···« »» ·· • · 4 obsahujících maximálně 4 radikálu -NH-COOtBu nebo lineární nebo větvený maximálně 4 atomy uhlíku, =N-0-alkylový radikál, alkylový radikál obsahuje atomy uhlíku a aminoskupiny, -NH-alkylového radikálu, kde alkylový radikál obsahuje nebo společně tvoří =0 nebo kde lineární nebo větvený maximálně 4 atomy uhlíku;
R6c reprezentuje atom vodíku, atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu;
přičemž uvedené produkty obecného vzorce Ic mohou existovat ve všech možných racemických, enantiomerních a dias.tereoisomerních formách, a stejně tak ve formě adičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a organickými bázemi.
5. Produkty obecného vzorce I podle nároku 1, které odpovídají obecnému vzorci Id
Id, kde:
Zc reprezentuje dvouvazné radikály -CH2-, -SO2-, -C0-, — (CH2)2—NH—, - (CH2) 2-W-alkylový radikál, - (CH2) 2-N-CH2-fenylový radikál, kde je fenylový radikál případně substituován atomem halogenu, hydroxylovou skupinou,
01-3563-01-Ma
251
9 ·
0 0 0 » 000«
06 0000 trifluormethylovým radikálem, alkoxyradikálem obsahujícím maximálně 4 atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinou ve volné formě nebo ve formě soli nebo esteru;
Rxd reprezentuje celé číslo 0 nebo 1;
se zvolí z množiny sestávající z fenylového radikálu, -CH2-fenylového atomu vodíku, .L au-L X u, “OU?“ ^fěnyToveho radTkaluj -CO-fenylového rádiká1u, alkylového radikálu a -S02-alkylového radikálu, kde alkylové radikály obsahují maximálně 4 atomy uhlíku a jsou případně substituovány karboxylovou skupinou ve volné formě nebo ve formě soli nebo esteru; přičemž všechny fenylové radikály jsou případně substituovány jedním nebo více radikály zvolenými z množiny sestávající z atomů halogenu, hydroxylové skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny,' trifluormethylového radikálu, trifluormethoxyradikálu, thioalkylového radikálu a alkoxyradikálu obsahujících maximálně 4 atomy uhlíku, alkylového radikálu obsahujícího maximálně 4 atomy uhlíku, který je případně substituován karboxylovou skupinou ve volné formě nebo ve formě soli nebo esteru, morfolinylového radikálu, fenylového radikálu, tetrazolylového radikálu, radikálu -SO2NH2, S02-NH-thiazolylového radikálu, dioxolového radikálu, karboxylové skupiny ve volné formě nebo ve formě soli nebo esteru, radikálů -NHR4c a -CONHR4c, kde R4c reprezentuje atom vodíku, alkylový radikál obsahující maximálně 4 atomy uhlíku nebo cyklohexylový radikál, případně substituovaný aminoskupinou;
R2c reprezentuje lineární nebo větvený alkylový radikál obsahující maximálně 6 atomů uhlíku, cyklopentylový
01-3563-01-Ma
252 ·· ·«·· • · · • · · • · · * · · ee « ·· ee • · · « • e · • · · ·· · · • · · · r · radikál, tetrahydrofurylový radikál nebo tetrahydrothienylový radikál;
Yc reprezentuje atom kyslíku nebo iminoskupinu nebo -N-alkylový radikál, kde lineární nebo větvený alkylový radikál obsahuje maximálně 4 atomy uhlíku;
D2c i D2c jsou identické nebo různé a zvolí se z množiny sestávající z atomu vodíku,
T_ , τ T Ί uy ux υΛγιυ ve
-1-ín'e'á’rntho-nebo vě'tveněho alkylového a alkoxyradikálu obsahujících maximálně 4 atomy uhlíku a aminoskupinu, radikálu -NH-COOtBu nebo -NH-alkylového radikálu, kde lineární nebo větvený alkylový radikál obsahuje maximálně 4 atomy uhlíku, nebo společně tvoří =0 nebo =N-0-alkylový radikál, kde lineární nebo větvený alkylový radikál obsahuje maximálně 4 atomy uhlíku;
R6c reprezentuje atom vodíku, atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu;
přičemž uvedené produkty obecného vzorce Id mohou existovat ve všech možných racemických, enantiomernich a diastereoisomerních formách, a stejně tak ve formě adičních solí s minerálními a organickými kyselinami nebo s minerálními a organickými bázemi.
6. Produkty obecného vzorce I podle nároku 1 až 5, které odpovídají následujícím chemickým názvům:
dihydrochlorid butyl-trans-4-[[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino] -9-cyklopentyl-9H-purin-6-yl] amino]methyl] benzoátu;
dihydrochlorid ethyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino] -9-cyklopentyl-97ř-purin-6-yl] amino] benzoátu;
01-3563-01-Ma ·» ·»·· ·« », ’ζ · . * · »♦ « í í · · · · * í · · · · »
253 '·*·· · : trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-W6-[2-[(fenylmethyl)amino]ethyl]-9íř-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6-(2-aminoethyl)-9-cyklopentyl-9H-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-W6-[2-[[(4-methoxyfenyl) methyl] amino] ethyl] -92í-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)- N6-[2-[[[4-chlor-3-(trifluormethyl) fenyl]methyl]amino]ethyl]-9-cyklopentyl-9H-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
trans-N2- (4-aminocyklohexyl) -9-cyklopentyl-2\76- [ (difenylmethyl)amino]ethyl]-9H-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-N6-[2-[[(4-chlorfenyl)methyl]amino] ethyl] -9-cyklopentyl-9/í-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
dihydrochlorid ethyl-trans(.+-.)-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-(tetrahydro-3-thienyl)-9H-purin-6-yl]amino]benzoátu;
trans(.+-.)-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-(tetrahydro-3-thienyl) -Δ76- [4- (trifluormethoxy) fenyl] -9H-purin-2, 6-diamin, dihydrochlorid;
trans(.H .)-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-(tetrahydro-3-furanyl) -N6-[(4-trifluormethoxy)fenyl]-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-(1-ethylpropyl)-N6-[4-(trifluormethoxy ) fenyl]-9íf-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid; a
01-3563-01-Ma • · · • · • 8
88 8888 dihydrochlorid ethyl-trans-4-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-(1-ethylpropyl)-9#-purin-6-yl]amino]benzoátu.
7. Produkty obecného vzorce I podle nároku 1 až 6, které odpovídají následujícím chemickým názvům:
dihydrochlorid ethyl-trans-3-[[2-[(4-aminocyklohexyl)ami n o1 -9-cvk1opent y1-9 H-p,u r.i nrUo^-yl-l-amin o-l-b e.n-zo á-t-n-.·trans-N2- (4-aminocyklohexyl) -9-cyklopentyl-276- [2- [ [ (3,4-dichlorfenyl) amino]methyl] ethyl] -9íí-purin-2, 6-diamin, trihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-276-[2-[[(3,5-dichlorfenyl)methyl]amino]ethyl]-9tf-purin-2,6-diamin, trihydrochlorid;
trans-4- [ [2- [ (4-aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-9íř-purin-6-yl]amino]benzenacetonitril, dihydrochlorid;
trans-N2-(4-aminocyklohexyl)-9-cyklopentyl-276-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid;
trans-4- [ [2- [ (4-aminocyklohexyl) amino] -9-cyklopentyl-92í-purin-6-yl]amino]benzonitril, dihydrochlorid;
trans-N2- (4-aminocyklohexyl) -9-cyklopentyl-276- (4-nitrofenyl)-9H-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid;
trans-N2- (4-aminocyklohexyl) -276- (4-aminofenyl) -9-cyklopentyl-927-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid;
trans-272- (4-aminocyklohexyl) -9-cyklopentyl-N6- (4-methoxyfenyl)-9tf-purin-2,6-diamin, dihydrochlorid; a
01-3563-01-Ma
040
255
0G
4 0000
0 0 ·00· .0
0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 •04 »04 *0 4004 dihydrochlorid diethyl-trans-5-[[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-9-cyklopentyl-9tf-purin-6-yl]amino]-1,3-benzendikarboxylátu.
8. Způsob přípravy produktů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného tr v r\ v/--o T T v _|_
M
I N
H uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce III
R2'-OH
III, kde má R2 význam naznačený v nároku 1 pro R2 a kde jsou případné reakční funkční skupiny chráněny pomocí ochranných skupin, za vzniku produktů obecného vzorce IV:
N
I
R2’
Cl
IV,
01-3563-01-Ma kde má R2’ výše definovaný význam a produkt obecného vzorce IV se podrobí reakcím podle jednoho z následujících schémat 1 až 6:
podle schématu 1 se produkt obecného vzorce IV uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce V:
NH2-(Z1') n-R1'
-----V-7-kde má R1 význam naznačený v nároku 1 pro R1 a kde jsou případné reakční funkční skupiny případně chráněny ochrannými skupinami a n reprezentuje celé číslo 0 nebo 1 a pokud n reprezentuje 1, potom Z1' reprezentuje -CH2, a získá se produkt obecného vzorce VIII:
kde R1 , R2' a Z1' mají výše uvedené významy;
nebo se podle schématu 2 produkt obecného vzorce IV uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce VI:
NH2-SO2-R1'
VI, kde má R1’ výše definovaný význam a případné reakční funkční skupiny jsou případně chráněny ochrannými skupinami, .za_v. z n i ku~pr odukt u-obe cného -vz or ce —IX:--
μ.
01-3563-01-Ma • · · ·
257
-k-de—ma-j-í—R-—a—R- výše-deffnované významy;
nebo se podle schématu 3 produkt obecného vzorce IV uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce VII:
NH2-(CH2)2-NH2
VII za vzniku produktu obecného vzorce X:
kde R2 má výše definovaný význam, a tento produkt obecného vzorce X se podrobí:
buď reakci se sloučeninou obecného vzorce XI:
C1-SO2-R1'
XI,
01-3563-01-Ma
258 kde R1 má výše definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII:
NH-(CH2)2-NH-SO2-R1
Ci r\
XII, kde R a R mají výše definované významy, nebo reakci s produktem obecného vzorce XIA:
Cl-CO-R1'
XIA, kde R má výše definovaný význam, za vzniku produktu obecného vzorce XIIA
XIIA, kde R1 a R2 mají výše definované významy, nebo reakci v přítomnosti redukčního činidla s produktem obecného vzorce XVII
R7-CHO
XVII,
01-3563-01-Ma • · • · · · · ·
259 kde R7 reprezentuje arylový, heterocyklický nebo alkylový radikál, přičemž tyto radikály mají význam uvedený v definici radikálu R1 a případné reakční funkční skupiny jsou případně chráněny, za vzniku produktu obecného vzorce XIII:
XIII, kde R2' a R7 mají výše definované významy, nebo se podle schématu 4 produkt obecného vzorce IV uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce XVIII:
R^-CO-NHz ' XVIII, kde R1 má výše definovaný význam, za vzniku produktu obecného vzorce Μχ:
kde R1' a R2' mají výše definované významy, nebo
01-3563-01-Ma
260 se podle schématu 5 nebo 6 produkt obecného vzorce IV uvede do reakce s amoniakem za vzniku produktu obecného vzorce XIX:
_ __ . . XIX, kde R ma vyse definovaný význam, a produkt obecného vzorce XIX se podrobí:
buď podle schématu 5 reakci s produktem obecného vzorce XX:
ClCOOR1'
XX, kde R1 má výše definovaný význam, za vzniku produktu obecného vzorce M2:
M2, kde R1 a R2 mají výše definované významy, nebo se podle schématu 6 uvede do reakce s isokyanátem obecného vzorce XXI:
R1'-N=C=O
01-3563-01-Ma
261
XXI, kde R1 má výše definovaný význam, obecného vzorce M3:
za vzniku produktu
M3, kde R1 a R2 mají výše definované významy, a produkty obecných vzorců VIII, IX, XII, XIII, Mx, M2 a M3 lze podrobit reakci podle některého z následujících schémat
a), b) nebo c):
a) reakci se sloučeninou obecného vzorce XIV:
NR5'H kde D1 , D2 , R5 a R6 mají významy a R6 a jejich případné reakční chráněny ochrannými skupinami, za vzorce Ix:
definované pro D1, D2, R5 skupiny jsou případně vzniku produktu obecného
01-3563-01-Ma ··· · ·
262
NH-(Z')n-R1' funkční skupiny jsou případně chráněny ochrannými skupinami, a produkt obecného vzorce lx tedy odpovídá produktu obecného vzorce I', kde Y reprezentuje -NR5- produktů obecného vzorce 1' mající význam definovaný v souvislosti s produkty obecného vzorce I a kde případné reakční funkční skupiny jsou případně chráněny ochrannými skupinami;
b) nebo reakci se sloučeninou obecného vzorce XV:
OH
XV kde D1 a D2 mají výše definované významy za vzniku produktu obecného vzorce Iy:
NH-(Z')n-R1'
D
D'
N
N
01-3563-01-Ma ·· ··«·
263 kde R1', R2', R5', r6 významy, a produkt obecného obecného vzorce I1, reprezentuje -0-;
' T-\l ’ 2 ’ ’ « z z r D r D a Z mají výše definované vzorce Iy tedy odpovídá produktu který je definován výše a ve kterém Y nebo reakci se sloučeninou obecného vzorce XVI:
kde D1 a D2 mají výše definované významy, za vzniku produktu obecného vzorce Iz:
kde R1', R2', R5', R6 významy, a produkt obecného obecného vzorce I', reprezentuje -S-,
1 ’ 2 * ’ ·
D , D a Z mají výše definované vzorce Iz tedy odpovídá produktu který je definován výše a kde Y a produkty obecných vzorců Ix, Iy a Iz mohou být produkty obecného vzorce I a které, pokud je žádoucí získat některé další produkty obecného vzorce I, lze podrobit jedné nebo
01-3563-01-Ma
9 β β 9 9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 '9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 99 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
264 ···* * ·* * ·· ··*· několika následujícím konverzním reakcím, a to v libovolném pořadí:
a)
b)
c) esterifíkačni reakci kyselinové funkční skupiny;
zmýdelňovací reakci, která převede esterové funkční skupiny na kyselinové funkční skupiny;
oxidační reakci, která převede alkylthioskupinu na odpovídající sulfoxid nebo sulfon;__
d) konverzní reakci, která převede ketonovou funkční skupinu na oximovou funkční skupinu;
e) redukční reakci, která převede volné nebo esterifikované karboxylové funkční skupiny na alkoholové funkční skupiny;
f) konverzní reakci, která převede funkční alkoxyskupinu na hydroxylovou funkční skupinu nebo naopak hydroxylovou funkční skupinu na funkční alkoxyskupinu;
g) oxidační.....reakci, která převede ..alkoholovou funkční skupinu na aldehydovou, kyselinovou nebo ketonovou funkční skupinu;
h) konverzní reakci, která převede nitrilový radikál na tetrazolylový radikál;
i) redukční reakci, která převede dusičnanové sloučeniny na aminové sloučeniny;
j) eliminační reakci, která odstraní ochranné skupiny z případně chráněných reakčních funkčních skupin;
k) reakci převádějící sloučeniny pomocí minerální nebo organické kyseliny nebo báze na odpovídající sůl;
01-3563-01-Ma »» · • · · • · 9
9 999
265 ·*·· *
1) rezoluční reakci racemických forem, která poskytne jednotlivé isomery;
přičemž takto získané produkty obecného vzorce I se mohou nacházet ve všech možných racemických, enantiomerních a diastereoisomerních formách.
9. Produkty obecného vzorce I podle nároku 1 až 7.a stejně tak jejich adični soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními a organickými kyselinami nebo minerálními a organickými'bázemi produktů obecného vzorce I, jako léčiva.
10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jedno léčivo podle nároku 9.
11. Sloučeniny obecných vzorců VIII, IX, X, XII, XIIft, XIII, Mi, M2 a M3 jako nové průmyslové produkty.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačená tím, že je použitelná jako antimitotické léčivo, zejména při chemoterapii· rakoviny nebo rovněž při léčení lupénky, parazitózy způsobené například houbami nebo jednobuněčnými rostlinnými nebo živočišnými mikroorganismy, nebo rovněž při léčení Alzheimerovy choroby.
01-3563-01-Ma
266
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačená tím, že je použitelná jako antineurodegenerativní léčivo, zejména při léčbě neuronální apoptózy.
14. Použití produktů obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 όγο vvrnhn léčiv m-nenvch nro ch
4,- — - ~ — — ·— --- -·- w ΙπΙ.Ι.'-,ΚΗΐΙΥλΗ'ϋ i- N-/ Nnli
EtíítOtex Spix při- léčbě
-ra'koív±ny, pro léčbu lupenky, paražitózy způsobené například houbami nebo jednobuněčnými rostlinnými nebo živočišnými mikroorganismy, nebo pro léčbu Alzheimerovy choroby nebo pro léčbu neurodegenerativních chorob, zejména neuronální apoptózy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9906456A FR2793794B1 (fr) | 1999-05-21 | 1999-05-21 | Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014163A3 true CZ20014163A3 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=9545846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014163A CZ20014163A3 (cs) | 1999-05-21 | 2000-05-18 | Deriváty purinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7122669B1 (cs) |
| EP (1) | EP1183256B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003500407A (cs) |
| KR (1) | KR100707895B1 (cs) |
| CN (1) | CN1298719C (cs) |
| AP (1) | AP1477A (cs) |
| AR (1) | AR035317A1 (cs) |
| AT (1) | ATE370951T1 (cs) |
| AU (1) | AU4764500A (cs) |
| BR (1) | BR0011282A (cs) |
| CA (1) | CA2374714A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20014163A3 (cs) |
| DE (1) | DE60036102T2 (cs) |
| DK (1) | DK1183256T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3166A1 (cs) |
| EA (1) | EA005072B1 (cs) |
| ES (1) | ES2290033T3 (cs) |
| FR (1) | FR2793794B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0201649A3 (cs) |
| IL (1) | IL146441A0 (cs) |
| MA (1) | MA26791A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA01011834A (cs) |
| NO (1) | NO20015659L (cs) |
| NZ (1) | NZ515556A (cs) |
| PL (1) | PL352293A1 (cs) |
| PT (1) | PT1183256E (cs) |
| SK (1) | SK16722001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200103349T2 (cs) |
| TW (1) | TWI284130B (cs) |
| UA (1) | UA68441C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000071543A1 (cs) |
| YU (1) | YU86601A (cs) |
| ZA (1) | ZA200109602B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ302122B6 (cs) * | 2009-01-28 | 2010-10-20 | Univerzita Palackého v Olomouci | Substituované deriváty 6-(2-aminobenzylamino)purinu, jejich použití jako léciva a prípravky tyto slouceniny obsahující |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6413974B1 (en) * | 1998-02-26 | 2002-07-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 6,9,-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl) amino] purines |
| US6479487B1 (en) * | 1998-02-26 | 2002-11-12 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 6, 9-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl)amino] purines |
| US6969720B2 (en) | 1999-03-17 | 2005-11-29 | Amr Technology, Inc. | Biaryl substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents |
| MXPA03003774A (es) * | 2000-10-31 | 2003-07-28 | Aventis Pharm Prod Inc | Derivados de acilo y sulfonilo de 2-(trans-1, 4-diaminociclohexil)-purinas 6,9-disubstituidas y sus uso como agentes antiproliferativos. |
| US6861524B2 (en) * | 2000-10-31 | 2005-03-01 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Acyl and sulfonyl derivatives of 6,9-disubstituted 2-(trans-1,4-diaminocyclohexyl)-purines and their use as antiproliferative agents |
| FR2818642B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2005-07-15 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilistion |
| US6667311B2 (en) * | 2001-09-11 | 2003-12-23 | Albany Molecular Research, Inc. | Nitrogen substituted biaryl purine derivatives as potent antiproliferative agents |
| US6812232B2 (en) | 2001-09-11 | 2004-11-02 | Amr Technology, Inc. | Heterocycle substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents |
| WO2003031406A2 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Irm Llc | Kinase inhibitor scaffolds and methods for their preparation |
| AU2003301407B2 (en) * | 2002-10-15 | 2010-04-22 | Irm Llc | Compositions and methods for inducing osteogenesis |
| FR2851248B1 (fr) * | 2003-02-18 | 2005-04-08 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation |
| EP1682150B1 (en) | 2003-11-10 | 2012-12-26 | The Scripps Research Institute | Compositions and methods for inducing cell dedifferentiation |
| CA2563123A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Adenosine Therapeutics, Llc | Selective antagonists of a2a adenosine receptors |
| WO2012142029A2 (en) | 2011-04-10 | 2012-10-18 | Florida A&M University | Serms for the treatment of estrogen receptor-mediated disorders |
| WO2015162518A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Pfizer Inc. | Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands |
| EP3518925A4 (en) * | 2016-09-30 | 2020-04-15 | SRI International | DUAL CLK / CDK1 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| CZ308029B6 (cs) * | 2017-03-20 | 2019-11-06 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | 2,6-Disubstituované-9-cyklopentyl-9H-puriny, jejich použití jako léčiva a farmaceutické přípravky |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4008858A1 (de) * | 1990-03-20 | 1991-09-26 | Hoechst Ag | Substituierte purine, verfahren zu ihrer hertellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
| EP0841810B1 (en) * | 1991-12-05 | 2000-06-21 | Texas Instruments Incorporated | Method to improve a video signal |
| CA2084222C (en) * | 1991-12-06 | 2004-04-06 | David R. Borcherding | Novel trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants |
| ATE236161T1 (de) * | 1995-11-01 | 2003-04-15 | Novartis Pharma Gmbh | Purinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2741881B1 (fr) * | 1995-12-01 | 1999-07-30 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques |
| US5866702A (en) * | 1996-08-02 | 1999-02-02 | Cv Therapeutics, Incorporation | Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 |
| US6790958B2 (en) * | 1996-08-02 | 2004-09-14 | Robert T. Lum | Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 & IKBA |
| US6153618A (en) * | 1996-10-11 | 2000-11-28 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase 3 kinase |
| WO1999007705A1 (en) * | 1997-08-07 | 1999-02-18 | The Regents Of The University Of California | Purine inhibitor of protein kinases, g proteins and polymerases |
| US6479487B1 (en) * | 1998-02-26 | 2002-11-12 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 6, 9-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl)amino] purines |
| US6413974B1 (en) * | 1998-02-26 | 2002-07-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 6,9,-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl) amino] purines |
| GB9903762D0 (en) * | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| FR2818642B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2005-07-15 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilistion |
-
1999
- 1999-05-21 FR FR9906456A patent/FR2793794B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-09 TW TW089108817A patent/TWI284130B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 UA UA2001128864A patent/UA68441C2/uk unknown
- 2000-05-18 TR TR2001/03349T patent/TR200103349T2/xx unknown
- 2000-05-18 JP JP2000619799A patent/JP2003500407A/ja not_active Abandoned
- 2000-05-18 DZ DZ003166A patent/DZ3166A1/xx active
- 2000-05-18 MX MXPA01011834A patent/MXPA01011834A/es active IP Right Grant
- 2000-05-18 EA EA200101224A patent/EA005072B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 DK DK00929625T patent/DK1183256T3/da active
- 2000-05-18 YU YU86601A patent/YU86601A/sh unknown
- 2000-05-18 BR BR0011282-8A patent/BR0011282A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-18 CZ CZ20014163A patent/CZ20014163A3/cs unknown
- 2000-05-18 PL PL00352293A patent/PL352293A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-05-18 IL IL14644100A patent/IL146441A0/xx unknown
- 2000-05-18 ES ES00929625T patent/ES2290033T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 AT AT00929625T patent/ATE370951T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 AP APAP/P/2001/002355A patent/AP1477A/en active
- 2000-05-18 PT PT00929625T patent/PT1183256E/pt unknown
- 2000-05-18 EP EP00929625A patent/EP1183256B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 CA CA002374714A patent/CA2374714A1/fr not_active Abandoned
- 2000-05-18 HU HU0201649A patent/HUP0201649A3/hu unknown
- 2000-05-18 SK SK1672-2001A patent/SK16722001A3/sk unknown
- 2000-05-18 DE DE60036102T patent/DE60036102T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-18 US US09/979,389 patent/US7122669B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-18 WO PCT/FR2000/001335 patent/WO2000071543A1/fr active IP Right Grant
- 2000-05-18 NZ NZ515556A patent/NZ515556A/en unknown
- 2000-05-18 AU AU47645/00A patent/AU4764500A/en not_active Abandoned
- 2000-05-18 CN CNB008106509A patent/CN1298719C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-18 KR KR1020017014800A patent/KR100707895B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 AR ARP000102428A patent/AR035317A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-11-15 MA MA26410A patent/MA26791A1/fr unknown
- 2001-11-20 NO NO20015659A patent/NO20015659L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-11-21 ZA ZA200109602A patent/ZA200109602B/xx unknown
-
2004
- 2004-12-07 US US11/006,013 patent/US7208598B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ302122B6 (cs) * | 2009-01-28 | 2010-10-20 | Univerzita Palackého v Olomouci | Substituované deriváty 6-(2-aminobenzylamino)purinu, jejich použití jako léciva a prípravky tyto slouceniny obsahující |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20014163A3 (cs) | Deriváty purinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující | |
| EP3565815B1 (en) | Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents | |
| CN110546151B (zh) | 凋亡诱导剂 | |
| AU2019245390B2 (en) | Mono-(acid) salts of 6-aminoisoquinolines and uses thereof | |
| JP2018521092A (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物（１，３，４−Ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ Ｓｕｌｆａｍｉｄｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ） | |
| CN104892525A (zh) | Lsd1的基于芳基环丙胺的脱甲基酶抑制剂及其医疗用途 | |
| BR122019020471B1 (pt) | Inibidores da desmetilase específica para lisina 1, seus usos e método para sua identificação, e composições farmacêuticas | |
| FR2820136A1 (fr) | Nouveaux derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation | |
| AU2015257540A1 (en) | Pharmacologically active quinazolinedione derivatives | |
| US11168078B2 (en) | Sulfoximine, sulfonimidamide, sulfondiimine and diimidosulfonamide compounds as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase | |
| US20030119876A1 (en) | Compounds for the treatment of protozoal diseases | |
| US20100137275A1 (en) | Triaminopyrimidine derivatives as inhibitors of cdc25 phosphatase | |
| WO2009018344A1 (en) | Anticancer agents | |
| TW202233620A (zh) | Cftr調節劑化合物、組合物及其用途 | |
| CN106660971B (zh) | 用于神经退行性疾病和阿尔茨海默病的治疗中的用途的双重抑制剂化合物 | |
| JP2004506618A (ja) | Ｃｄｃ２５ホスファターゼ阻害剤 | |
| AU2006202270A1 (en) | Purine derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same |