CN106660971B - 用于神经退行性疾病和阿尔茨海默病的治疗中的用途的双重抑制剂化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物以及包含该化合物的药物组合物。本发明还涉及式(I)的化合物以及包含该化合物的药物组合物在预防或治疗中枢神经系统疾病或病症，尤其是认知、神经退行性或神经元疾病或病症中的用途。
Figure DDA0001177916670000011

Description

用于神经退行性疾病和阿尔茨海默病的治疗中的用途的双重 抑制剂化合物
技术领域
本发明涉及新型三嗪酮衍生物，以及它们作为治疗剂(therapeutic agent)来治疗多种神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病(AD)的用途。
背景技术
AD是进行性神经系统疾病，特征在于认知功能恶化、痴呆、记忆丧失和行为改变。
AD是在神经学中的主要未满足的医疗需要，并且据估计，到2050年，全世界可能有超过1亿AD患者[Alzheimer's Association,2013 Alzheimer's disease facts andfigures.Alzheimer's&Dementia 2013,9,208-45]。AD显著影响患者及其家属的生活质量，并且尽管大量投资，但对于AD，有很少的(如果有的话)有效的治疗。
AD发病机理涉及遗传和生化因素的复杂的相互作用，包括β-淀粉样肽的增加的产生(淀粉样蛋白假说)和微管相关tau蛋白的增加的磷酸化(tau假说)[Querfurth,H.W.andLaFerla,F.M.Mechanisms of disease:Alzheimer's disease.N Engl J Med 2010,362,329-44]。通过膜相关的淀粉样前体蛋白的淀粉样断裂(amyloidogenic cleavage)来生成β-淀粉样肽(Αβ)。两种主要酶已被确定为负责Αβ形成，即β-分泌酶(BACE-1)和γ-分泌酶。巨大的努力一直致力于任一种这些酶的小分子抑制剂的识别。γ-分泌酶抑制剂已达到III期临床试验，但是失败了，这是由于缺乏功效以及严重的副作用(即，皮肤癌)[Blennow,K.；Zetterberg,H.；Haass,C.；Finucane,T.Semagacestat's fall:where next for ADtherapies？Nat Med 2013,19,1214-15]。
BACE-1抑制剂仍处于临床开发，其中最先进的化合物处于III期临床试验。BACE-1仍然是少数几个目标选项之一，其可以用于在AD的淀粉样蛋白假说(amyloid hypothesis)内的潜在有效的治疗[Rafii,M.S.Update on Alzheimer's disease therapeutics.RevRecent Clin Trials 2013,8,110-18]。
至于tau假说，研究活动一直专注于激酶抑制剂的识别，因为几种激酶已被确定为负责tau磷酸化。在这些酶中，糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)已被确定为在此病理级联(pathological cascade)内的关键成员之一。GSK-3β负责tau过磷酸化，其引起tau被分离自微管并沉淀为内神经元缠结聚集体[Avila,J.；Wandosell,F.；Hernandez,F.Role ofglycogen synthase kinase-3in Alzheimer's disease pathogenesis and glycogensynthase kinase-3inhibitors.Expert Rev Neurother 2010,10,703-10]。此外，GSK-3β已被提议为在β-淀粉样肽和tau蛋白之间的可能的连接[Hernandez,F.；Gomez deBarreda,E.；Fuster-Matanzo,A.；Lucas,J.J.；Avila,J.GSK3:a possible link betweenbeta amyloid peptide and tau protein.Exp Neurol.2010,223,322-25]。因此，已经长期追求GSK-3β抑制剂[Martinez,A.；Perez,D.I.；Gil,C.Lessons learnt from glycogensynthase kinase 3inhibitors development for Alzheimer's disease.Curr Top MedChem 2013；13,1808-19]。
尽管已经对比地考虑两种假设，但最近的证据表明，AD是多因素疾病，其中几种神经退行性途径可以同时有助于神经元死亡和相关的神经退行性变(神经变性，neurodegeneration)[Ittner,L.M.；Gotz,J.Amyloid-βand tau a toxic pas de deux inAlzheimer's disease.Nat Rev Neurosci 2011,12,65-72]。
在这种情况下，多靶点药物(MTD)，即能击中影响不同病理途径的多个目标的小有机分子正在成为有前景的疾病修饰化合物，用于治疗复杂的神经系统疾病[Cavalli,A.；Bolognesi,M.L.；Minarini,A.；Rosini,M.；Tumiatti,V.；Recanatini,M.；Melchiorre,C.Multi-target-directed ligands to combat neurodegenerative diseases.J MedChem 2008,51,347-72.Bolognesi,M.L.；Simoni,E.；Rosini,M.；Minarini,A.；Tumiatti,V.；Melchiorre,C.Multitarget-directed ligands:innovative chemical probes andtherapeutic tools against Alzheimer's disease.Curr Top Med Chem 2011,11,2797-806]。
借助于单一化合物，同时靶向两种或更多种蛋白的策略可以提供的治疗效果优于选择性药物的治疗效果。
这可以通过，经由使用MTD所提供的，相对于混合剂(混合物，cocktail)或多组分药物的潜在益处的数目来解释。MTD的优点可以总结如下：1)在临床开发中减小的不确定性，因为预测单一化合物的药物动力学比预测药物混合剂的药物动力学要容易得多，从而克服不同的生物利用度、药物动力学和代谢的问题；2)关于药效学的确定性；3)改善的功效，这是由于同时抑制多个目标的协同效应；4)改善的安全性，其中通过减少与药物混合剂的负载相关的副作用(药物相互作用的降低的风险)；这特别与药物代谢相关，其中不同的药物对于相同的代谢酶的竞争会影响其毒性。所有这些考虑是特别相关的，因为在药物开发中，损失率的主要原因之一仍然是候选药物的药代动力学分析。
另一个重要的优点是简化的治疗方案和改善的依从性(compliance)，其对于老年AD患者以及其照顾者是特别重要的[Small,G.；Dubois,B.A review of compliance totreatment in Alzheimer's disease:potential benefits of a transdermalpatch.Curr Med Res Opin 2007,23,2705-2713]。在这方面，关键问题在于，AD患者易受广泛的伴随疾病(共患病，morbidity))的影响，包括高血压、血管疾病和糖尿病，其往往可以是关联的。因此，在老年人群中与多重用药关联的问题近年来已被确认为关键的。这些问题主要包括在此人群中更频繁地发生的药物相互作用，这是由于慢性病和受损的器官功能的共存。本身是安全的两种药物不能被认为是组合安全的，尤其是在老年患者中。由此得出结论，同时给予的药物的数目应尽可能减少，因为，对于药物治疗，老年是不可预测的风险因素[Turnheim,K.When drug therapy gets old:pharmacokinetics andpharmacodynamics in the elderly.Exp Geront 2003,38,843-853]。因此，考虑到在老年人中在多重用药、复合病变、改变的药效敏感性和药物动力学的变化之间的相互作用的复杂性，MTD强烈好于联合治疗。MTD的临床使用还可以简化治疗方案[Youdim,M.B.,andBuccafusco,J.J.CNS Targets for multifunctional drugs in the treatment ofAlzheimer's and Parkinson's diseases.J Neural Transm 2005,112,519-537]。对处方用药方案的依从性对于有效治疗是必不可少的。非依从性是一个普遍的问题，但对于健忘AD患者以及其照顾者是特别具有挑战性[Small,G.,and Dubois,B.A review ofcompliance to treatment in Alzheimer's disease:potential benefits of atransdermal patch.Curr Med Res Opin 2007,23,2705-2713]。因此，简化的MTD方案可能增加治疗依从性。利用药物混合剂，不可获得所有上述优点。
多靶配体策略是开发用于治疗复杂的神经系统疾病的新型候选药物的创新方式，尤其是鉴于以下事实：在神经退行性疾病中涉及的主要基本过程具有多因素特性[Cavalli,A.；Bolognesi,M.L.；Minarini,A.；Rosini,M.；Tumiatti,V.；Recanatini,M.；Melchiorre,C.Multi-target-directed ligands to combat neurodegenerativediseases.J Med Chem 2008,51,347-72]。因此这样的策略是基于这样的概念：可以开发单官能团化合物以击中在构成AD和其它神经退行性疾病的基础的神经退行性过程中配合的多个靶点，并因此将阻止在相互作用的致病途径之间的不期望的代偿(补偿，conpensation)。确实，多靶点化合物可以表示使用药物组合的实用替代。因为许多神经元病症共享大部分的神经退行性机制，所以这样的多靶点化合物还可以用作用于其它疾病的药剂。
与多靶点化合物相关的一个问题在于，就它们的每单位分子量的结合能而言，它们中的许多是低效的。这是因为，它们含有这样的基团，该基团仅对于靶点之一是重要的，该靶点仅仅由其它基团所容忍。这导致不平衡分布(unbalanced profile)[Morphy,R.,andRankovic,Z.Fragments,network biology and designing multiple ligands.DrugDiscov Today 2007,12,156-160；Morphy,R.The influence of target family andfunctional activity on the physicochemical properties of pre-clinicalcompounds.J Med Chem 2006,49,2969-2978]。活性的随后优化不是一项容易的任务。事实上，多靶点化合物被认为是具有其本身的药理学分布的新化学实体，因此它对靶的功效是不可先验地预测的，因此必须面对药物开发的完整的过程。
在MTD的上下文中，仅举几例，我们可以提及美莫醌(memoquin)，几年前由Cavalli和同事所披露[Cavalli,A.；Bolognesi,M.L.；Capsoni,S.；Andrisano,V.；Bartolini,M.；Margotti,E.；Cattaneo,A.；Recanatini M.；Melchiorre,C.A small molecule targetingthe multifactorial nature of Alzheimer's disease.Chem Int Ed Engl 2007,46,3689-92]，和拉多替吉(ladostigil)，由Youdim和同事所开发并且目前在II期临床试验[Weinreb,0.；Mandel,S.；Bar-Am,0.；Yogev-Falach,M.；Avramovich-Tirosh,Y.；Amit,T.；Youdim,M.B.Multifunctional neuroprotective derivatives of rasagiline as anti-Alzheimer's disease drug.Neurotherapeutics 2009,6,163-74]。
WO 2008/015240披露了N-苯基-普尼拉明(异戊烯胺，prenylamine)衍生物的家族并且声称它们用来治疗认知、神经退行性或神经元疾病或病症，如阿尔茨海默病或帕金森病；在体外测定中，它们表现出对酶靶GSK-3β的轻度至中度的抑制作用，并且只有其中的几个也对BACE表现出轻度至中度抑制作用。
EP2138488 A1披露了4-(吡啶-4-基)-1H-[1,3,5]-三嗪-2-酮衍生物作为用于治疗神经退行性疾病的选择性GSK-3β抑制剂；除了单靶点抑制剂外，其中描述的化合物是芳族的，并且显示出三嗪酮核心支架的平面几何形状，其中在承载吡啶环的三嗪酮环的位置4处的碳原子是sp2-杂化的，因此不能形成立体异构体。因此，EP2138488的化合物是非手性化合物。
多靶点药物发现中，已报道基于片段的方法发挥关键作用。事实上，是片段，而不是类先导(lead-like)化合物，可以具有结合超过单个靶点的能力[Hann,M.M.；Leach,A.R.；Harper,G.Molecular complexity and its impact on the probability offinding leads for drug discovery.J Chem Inf Comput Sci 2001,41,856-64.Bottegoni,G.；Favia,A.D.；Recanatini,M.；Cavalli,A.The role of fragment-basedand computational methods in polypharmacology.Drug Discov Today 2012,17,23-34]。然后，在片段到先导化合物的步骤中，应该细心地保持相对于病理靶点的所期望的生物学分布，同时避免起因于脱靶结合的潜在倾向。
在这些前提下，基于片段的方法已用来设计能够抑制BACE-1和GSK-3β酶(在AD的两个主要的病理级联内的两种证实的靶的小分子)。明显地，这些酶在祖先上(ancestrally)是相当不同的，具有接近随机限制的19％的序列同一性。为了设计双重抑制剂(dual inhibitor)，已使用基于配体的方法，其中使负责分别结合于BACE-1和GSK-3β的那些药效基团特征(feature)，如胍基基序和环酰胺基团进行组合，以及，随后，进行对接仿真(docking simulation)，其旨在研究进入两种酶的催化袋的新设计的化合物的相互作用。
一系列的4-苯基-6-氨基-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(lH)-酮发现是具有用于结合于两种靶所需要的化学特点的框架(支架，scaffold)[Prati F.et al.,Structure-baseddesign and synthesis of novel BACE-1/03Κ-3βdual inhibitors.8th Annual drugdiscovery conference for neurodegeneration.2月2-4,2014,Miami,FL]。
在若干文献出版物中，描述了在4-苯环处不同取代的4-苯基-6-氨基-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮的合成、识别(通过物理和光谱数据)和相关的物理化学性能[Ostrogovich A.,Gazzetta Chimica Italiana 1909,39i,540；Ostrogovich A.,MedianV.B.,Gazzetta Chimica Italiana 1929,59,181-198；Ostrogovich A.,Median V.B.,Gazzetta Chimica Italiana 1929,59,198-200；Ostrogovich A.,Median V.B.,GazzettaChimica Italiana 1934,64,792-800；Wakabayashi k.,Okuzu M.,Nippon DojoHiryogaku Zasshi 1970,41(6),237-245；Bacaloglu R.et al.Revue Roumaine deChimie 1972,17(4),747-754；Neamtiu et al.,Zeitschrift fuer PhysikalischeChemie(Leipzig)1976,257,1089-1090；Gorbatenko V.I.,et al.,ZhurnalOrganicheskoi Khimii 1976,12(nb.l0),2103-2107]。
然而，从神经保护和神经发生的观点考虑，这些分子没有被认为是令人满意的。
在本领域中需要发现新的MTD来治疗阿尔茨海默病。
发明内容
因此，本发明的目的是提供新化合物，其具有大范围的神经保护和抗神经退行性性能并且能够有效地治疗AD。尤其是，本发明的目的之一是提供新化合物，其具有针对BACE-1和GSK-3β的抑制活性，从而表现出增加的神经保护和神经发生活性以治疗阿尔茨海默病。
根据权利要求1的化合物、根据权利要求7的药物组合物、根据权利要求10和11的用途已经满足上述目的。在从属权利要求内阐述了优选的实施方式。
尤其是，本发明人现在已经确定新的系列的4-芳基-6-氨基-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(lH)-酮，其不同于在现有技术中描述的化合物，能够抑制BACE-1和GSK-3β酶，具有增加的有效的药理作用，并具有非平面几何形状，其中在三嗪酮环的位置4处的碳原子是sp3-杂化的。这样的修饰引起较高的构象自由度，包括生成相应的对映异构体的可能性。此外，不同于现有技术的化合物，本发明的化合物的特征在于，在3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮环的位置C6处存在仲或叔氨基、或仲或叔酰胺基团，和相应的已知伯胺比较，其出乎意料地，在星形胶质和小胶质细胞的神经炎症的药理学模型中表现出优越的神经保护和神经发生活性。
就针对BACE-1和GSK-3β的结构-活性关系(SAR)而言，通过合成和测试多种新的示例性化合物(它们针对两种酶的抑制活性)已进一步研究了此新系列的化合物。
以下段落提供了根据本发明的化合物的各种化学部分的定义，并且旨在统一适用于整个说明书和权利要求，除非另有明确阐述，定义提供了更广泛的定义。
如本文中所使用的术语"烷基"，其自身或作为另一取代基的一部分是指脂族烃基。这样的术语包括直链(非支链)或支链，其可以是完全饱和的、单或多不饱和的。
术语"不饱和的"脂族烃基包括烯基和炔基。
如在本文中所使用的，术语"烯基"是指烷基，优选具有2至6个碳原子并且含有至少一个碳-碳双键。
如在本文中所使用的，术语"炔基"是指烷基，优选具有2至6个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键。
根据本发明的烷基的非限制性实例是，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-或2-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-或2-丁炔基等。
根据本发明的烷基可以是未取代的或者用一个或多个取代基取代的。
如在本文中所使用的，术语"环烷基"是指饱和的或部分不饱和的具有单环的碳环基团。它包括环烯基基团。
根据本发明的环烷基基团的非限制性实例是，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环己二烯等。
根据本发明的环烷基可以是未取代的或者用一个或多个取代基取代的。
如在本文中所使用的，术语"杂烷基"是指烷基基团，如上所定义的，其通过杂原子，连接于化合物的剩余部分，或者可替换地，是指烷基基团，其中至少一个碳原子被杂原子替换。杂烷基可以是未取代的或者用一个或多个取代基取代的。
术语"杂环烷基"基团("非芳族杂环"基团)是指环烷基基团(非芳族基团)，其中碳原子的至少之一已被杂原子替换，上述杂原子选自氮、氧和硫。杂环烷基可以是未取代的或取代的。
如在本文中所使用的，术语"杂原子"是指不同于碳或氢的原子。杂原子通常意味着包括氧(O)、氮(N)和硫(S)。如在本文中所使用的，杂原子可以可选地被氧化以及氮杂原子可以可选地被季铵化。
根据本发明的杂烷基基团的非限制性实例是，例如-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝NOCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。多达两个杂原子可以是连续的，如，例如-CH2-NH-OCH3。
杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺、环状氨基甲酸酯、1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶(2-哌啶基、3-哌啶基)、1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁英、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷(oxathiane)、1,4-氧硫杂环己二烯(oxathiin)、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、吗啉(4-吗啉基、3-吗啉基)、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃(四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基)、1,2-二硫戊环-3-基、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-间二氧杂环戊烯、1,3-二氧戊环、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1,3-氧硫杂环戊烷(oxathiolane)。
如本文中所使用的，术语"烷氧基"是指这样的烷基，其通过氧原子，连接于化合物的剩余部分。
如在本文中所使用的，术语"卤素"是指氟、氯、溴和碘。
如在本文中所使用的，术语"卤代烷基"是指单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语"卤代(C1-6)烷基"是指包括但不限于氟C1-6烷基，如三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等。
如在本文中所使用的，术语"卤代烷氧基"是指单卤代烷氧基和多卤代烷氧基。例如，术语"卤代(C1-6)烷氧基"是指包括但不限于氟C1-6烷氧基，如三氟甲氧基、2,2-二氟甲氧基等。
如在本文中所使用的，术语"芳基"是指由未取代的或取代的单、双或三碳环系统组成的烃，其中上述环被稠合在一起以及碳环的至少之一是芳族的。术语"芳基"是指，例如环状芳族，如6元烃环、两个六元稠合烃环。芳基基团的非限制性实例是，例如苯基、α-或β-萘基、9,10-二氢蒽基、茚满基、芴基等。根据本发明的芳基可以是未取代的或者用一个或多个取代基取代的。
如在本文中所使用的，术语"杂芳基"是指如上所定义的芳基，其中1至4个碳原子独立地被杂原子替换，上述杂原子选自由氮、氧和硫组成的组。杂芳基基团的非限制性实例是，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并[d][1,2,3]三唑-l-基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基。根据本发明的杂芳基基团可以是未取代的或者用一个或多个取代基取代的。
如在本文中所使用的，术语"芳族环"是指，其中取代基碳原子构成不饱和环系统的部分，在环系统中的所有的原子是sp2杂化的以及π电子的总数等于4n+2，其中n是整数。
如在本文中所使用的，术语"杂芳族环"是指如上所定义的"芳族环"，其中一个或多个碳原子独立地被杂原子替换，上述杂原子选自由氮、氧和硫组成的组。
除非另有说明，如在本文中所使用的，术语"取代的"是指，上述基团的一个或多个氢原子被另一非氢原子或官能团替换，条件是，维持正常价态以及取代导致稳定化合物。尤其是，根据本发明，非氢原子或官能团选自由与以下各项组成的组：烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、羟基、杂芳基、杂芳氧基、杂环氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、卤素、硝基、氰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、氧基(＝O)、-C(＝O)-NRhRk和-NRpRq，其中每个Rh、Rk、Rp和Rq独立地表示氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的杂环基、酰基、芳酰基、杂芳酰基，以及当Rh和Rk、或Rp和Rq连同它们所结合的氮原子一起时，基团-NRhRk或基团NRpRq表示杂环基残基，并且其中，术语烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基是如上所定义的。
术语"药学上可接受的盐"是指下面确定的式(I)的化合物的盐，其保留所期望的生物活性并且由管理机构(regulatory authority)接受。
如在本文中所使用的，术语"盐"是指根据本发明制备自无机或有机酸或碱的化合物的盐，以及内部形成的盐。通常，这样的盐具有生理学上可接受的阴离子或阳离子。
此外，式(I)的化合物可以形成酸加成盐或碱盐，这取决于取代基的种类，以及这些盐包括在本发明中，只要它们是药学上可接受的盐。
这样的盐的实例包括，但不限于与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐，以及与以下有机酸形成的盐，如乙酸、三氟乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、藻酸、聚谷氨酸和萘磺酸。盐酸盐是优选的。
生理或药学上可接受的盐特别适合于医疗应用，这是由于，相对于母体化合物，它们具有更大的水溶性。
使用常规方法，药学上可接受的盐还可以制备自其它盐，包括式(I)的化合物的其它药学上可接受的盐。
术语"衍生物"是指式(I)的每种化合物，并且是指包括它们的药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体形式、同位素标记衍生物、互变异构体、几何或光学异构体、立体异构体、药物活性衍生物，以及如下文所说明的任何合适的形式。
有机化学领域的技术人员将理解，多种有机化合物可与溶剂(在其中它们进行反应或它们从其沉淀或结晶)形成复合物。这些复合物被称为"溶剂化物"。例如，与水的复合物被称为"水合物"。本发明的化合物的溶剂化物是在本发明的范围之内。通过结晶或适当的溶剂的蒸发，可以连同溶剂分子一起容易地分离式(I)的化合物以给出相应的溶剂化物。
式(I)的化合物可以是晶体形式(晶型，crystalline form)。在某些实施方式中，式(I)的化合物的晶体形式是多晶型物(polymorph)。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与在式(I)和下文中叙述的那些化合物相同，但由于以下事实而不同：一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替换。可以加入本发明的化合物及其药学上可接受的盐的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、125I。
本发明的化合物以及含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的所述化合物的药学上可接受的盐是在本发明的范围内。本发明的同位素标记的化合物，例如其中加入放射性同位素，如3H、14C的那些化合物在药物和/或底物组织分布检测中是有用的。氚化，即3H和碳-14，即14C，同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。11C和18F同位素在P(T(正电子发射断层扫描)中是特别有用的，以及125I同位素在SPECT(单光子发射计算机化断层显像)中是特别有用的，均可用于脑成像。此外，用较重同位素，如氘，即2H的取代，可以提供某些治疗优势，其来自更大的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或减小的剂量要求，因而在某些情况下可以是优选的。通过执行在方案中和/或在以下实施例中披露的程序，通过用容易获得的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂，一般可以制备本发明的式(I)和下文的同位素标记的化合物。
包括在本发明中的某些基团/取代基可以存在为异构体，或者具有一种或多种互变异构形式。因此，在某些实施方式中，在一些情况下，式(I)的化合物可以存在为其它互变异构体或几何异构体，这取决于取代基的种类。在本说明书中，可以仅以上述异构体的一种形式来描述化合物，但本发明包括所有上述异构体、异构体的分离形式或它们的混合物。此外，在一些情况下，式(I)的化合物可以具有不对称碳原子或轴向不对称，因此，相应地，它可以存在为旋光异构体如(R)形式、(S)形式等。本发明的范围包括所有上述异构体，包括外消旋体、对映体和它们的混合物。
尤其是，在本发明的范围内包括所有立体异构形式，包括对映体、非对映异构体和它们的混合物，包括外消旋体，以及一般提及的式(I)的化合物包括所有立体异构形式(除非另有说明)。
一般来说，本发明的化合物或盐应解释为排除那些(如果有的话)，化学上非常不稳定的化合物(本身或在水中)，以致它们显然不适用于制药用途(通过所有给予途径，口服、胃肠道外或以其他方式)。对于熟练的化学家来说，上述化合物是已知的。
术语"药物活性衍生物"是指源自式(I)的化合物的任何化合物，其在给予受体以后能够直接或间接提供本文披露的活性。
本发明还包括式(I)的化合物的活性代谢物。
具体实施方式
根据本发明的第一方面，提供了式(I)的化合物
Figure BDA0001177916650000131
或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在式(I)的化合物中：
R1是氢、直链或支链、未取代的或取代的C1-6烷基；
R2选自由以下各项组成的组：直链或支链、未取代的或取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、未取代的或取代的C3-6环烷基、未取代的或取代的C3-6环烷基C1-6烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳基C1-6烷基、未取代的或取代的芳氧基C1-6烷基、未取代的或取代的杂芳基C1-6烷基、未取代的或取代的杂芳氧基C1-6烷基、未取代的或取代的杂环烷基C1-6烷基、COR5；
R5选自由以下各项组成的组：直链或支链未取代的或取代的C1-9烷基、未取代的或取代的C3-6环烷基、未取代的或取代的C3-6环烷基C1-6烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳基C1-6烷基、未取代的或取代的芳氧基C1-6烷基、未取代的或取代的杂芳基C1-6烷基、未取代的或取代的杂芳氧基C1-6烷基、未取代的或取代的杂环烷基C1-6烷基。
可替换地，R1和R2连同它们所连接的氮原子一起可以形成4至7元含有多达三个杂原子的氮杂环，其中上述杂原子选自氮和氧。
Y1和Y2独立地选自C或N。
R3和R4独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、直链或支链未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的C1-6烷氧基、未取代的或取代的羟基C1-6烷基、羟基、氰基、硝基、未取代的或取代的氟C1-6烷基、未取代的或取代的氟C1-6烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基。
根据第一实施方式：
R1是氢或直链C1-6烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的；
R2选自由以下各项组成的组：未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的直链或支链C1-6烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的C3-6环烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的C3-6环烷基C1-6烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的芳基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的杂芳基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的芳基C1-6烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的芳氧基C1-6烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的杂芳基C1-6烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的杂芳氧基C1-6烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的杂环烷基C1-6烷基或COR5；
R5选自由以下各项组成的组：未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的直链或支链C1-9烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的C3-6环烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的C3-6环烷基C1-6烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的芳基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的杂芳基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的芳基C1-6烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的芳氧基C1-6烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的杂芳基C1-6烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的杂芳氧基C1-6烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的杂环烷基C1-6烷基；
R6选自由卤素、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基组成的组。
可替换地，R1和R2连同它们所连接的氮原子一起可以形成4至7元含有多达两个氮原子的氮杂环。
Y1和Y2独立地选自C或N；
R3和R4独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、直链或支链未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的C1-6烷氧基、羟基、三氟甲基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基。
根据第二实施方式：
R1是氢或未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的直链C1-4烷基；
R2选自由以下各项组成的组：未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的直链或支链C1-4烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的C3-6环烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代的C3-6环烷基C1-4烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的芳基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的杂芳基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的芳基C1-4烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的杂芳基C1-4烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的杂环烷基C1-4烷基、COR5；
R5选自由以下各项组成的组：未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的直链或支链C1-7烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的芳基C1-4烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的芳氧基C1-4烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的杂芳基C1-4烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的杂芳氧基C1-4烷基、未取代的或者用一个或多个R6取代基取代的杂环基C1-4烷基；
R6选自由卤素、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基组成的组。
尤其是，R6可以选自由卤素、二烷基氨基组成的组。
可替换地，R1和R2连同它们所连接的氮原子一起可以形成含有一个氮原子的4至6元氮杂环。
Y1和Y2独立地选自C或N；
R3和R4独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素、直链或支链未取代的或取代的C1-3烷基、未取代的或取代的C1-3烷氧基、羟基、三氟甲基。
根据第三实施方式：
R1是氢、未取代或者用一个R6取代基取代的正丙基和乙基、甲基；
R2选自由以下各项组成的组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环丙基甲基、苯基、苄基、4-吡啶基甲基、哌啶-l-基丙基、吗啉-4-基-丙基、4-甲基哌嗪-l-基-丙基或COR5；
R5选自由以下各项组成的组：未取代或者用一个R6取代基取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、1-丙基丁基、苯氧基甲基；未取代的或者用一个R6取代基取代的杂芳氧基乙基；未取代的或者用一个R6取代基取代的杂环烷基丁基；
R6选自由氟和二烷基氨基组成的组。
可替换地，R1和R2连同它们所连接的氮原子一起可以形成氮杂环，其选自氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环系统。
Y1和Y2独立地选自C或N；
R3和R4独立地选自由氢、氟和甲基组成的组。
根据本发明的第四实施方式，式(I)的化合物可以选自由下述化合物组成的组：
4-(4-氟苯基)-6-(甲基氨基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(乙基氨基)-4-(邻甲苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(乙基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(乙基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(乙基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-(丙基氨基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-(异丙基氨基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-(异丁基氨基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-(苯基氨基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(二甲基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(二乙基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-(哌啶-l-基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(丁基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(乙基氨基)-4-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-(吡咯烷-l-基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)乙酰胺；
N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)-2-丙基戊酰胺；
5-(1,2-二硫戊环-3-基)-N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-1,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)戊酰胺；
3-((lH-苯并[d][1,2,3]三唑-l-基)氧基)-N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)丙酰胺；
N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)-2-苯氧基乙酰胺；
2-(4-氟苯氧基)-N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-1,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)乙酰胺；
6-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-((3-(哌啶-l-基)丙基)氨基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(苄基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-((吡啶-4-基甲基)氨基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(二丙基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮。
以下化合物可以借助用于上述化合物的相同的方法进行合成：
6-(环丙基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-((环丙基甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-((3-(二乙基氨基)丙基)氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-((3-吗啉代丙基)氨基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-((3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙基)氨基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(氮杂环丁烷-l-基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)丙酰胺；
N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)丁酰胺；
N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)异丁酰胺；
N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基丁酰胺。
使用以下一般方法和程序，例如在Michael Smith,Jerry March-March'sAdvanced Organic Chemistry:reactions mechanisms and structure–第6版，JohnWiley&Sons Inc.,2007中举例说明的，本发明中举例说明的化合物可以容易制备自可用的起始材料。
本领域普通技术人员公知的是，化学官能(chemical function)到另一官能的转化可能要求在含有此官能团的化合物中的一个或多个反应中心被保护，以避免不希望的副反应。上述反应中心的保护，以及在合成转化的结束时的随后的去保护，可以按照，例如，在Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts-Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley&Sons Inc.,2006中描述的标准程序来完成。
将可以理解的是，在给出了典型或优选的实验条件(即，反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，除非另有说明，也可以使用其它实验条件。最佳反应条件可随所用的具体反应物或溶剂而变化，但使用常规优化程序，本领域技术人员可以确定这样的条件。
按照以下描述的合成方法，可以以逐步的方式来进行式(I)的化合物的合成，由此，在进行后续反应以前，通过标准纯化技术，如，例如柱层析法，来分离和纯化每种中间体。可替换地，可以以所谓的"一锅法"方法，如本领域中已知的，来进行合成序列的两个或更多个步骤，由此仅来自两个或更多个步骤的化合物被分离和纯化。
可以通过常规技术或方式，例如通过过滤、蒸馏、层析、再结晶和它们的组合，来处理或纯化借助于下文描述的方法所制备的式(I)的化合物。
可以通过在溶液中使碱性化合物和所期望的酸反应来制备式(I)的化合物的盐。
一般方法
在一种实施方式中，可以通过应用在文描述的方案中报道的化学转化来获得式(I)的化合物。
特别是，当R1是氢、直链或支链C1-6烷基时，R2是直链或支链未取代的或取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、未取代的或取代的C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-6烷基、未取代的或取代的芳基、杂芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基，或者R2连同R1一起形成C4-7氮杂环，其包括R1和R2所连接的氮原子，以及R3、R4、Y1和Y2是如上文在式(I)中所定义的时，可以按照方案1来合成式(I)的化合物。
(P27)(丁醇；步骤；回流；分钟；)
Figure BDA0001177916650000201
式(I)的化合物可以通过在可商购式(II)的苯甲醛(其中R3、R4、Y1和Y2是如上所定义的)和式(III)的取代的脒基脲(其中R1和R2是如上文在式(I)中所定义的)之间的缩合反应来制备[Ostrogovich,A.,Gazzetta Chimica Italiana 1909,39,540-549]。
作为一般方法，将式(II)和(III)的化合物溶解于浓H2SO，并在室温下搅拌得到的反应混合物72小时，从而提供式(I)的化合物，作为在三嗪酮环的C4处的外消旋体。
如上所定义的式(III)的脒基脲(guanylurea)是可商购的或可以在70％H2SO4中在回流下加热45分钟通过化学式(IV)的氰基胍的酸催化水合加以制备，其中R1和R2是如上文在式(I)中所定义的。化学式(IV)的氰基胍是可商购的或可以通过在1-丁醇中，在回流下加热可商购的化学式(V)的二氰胺钠和化学式(VI)的伯胺或仲胺盐酸盐6-8小时加以制备，其中R1和R2是如上文在式(I)中所定义的。
此外，当R1是氢、直链或支链C1-6烷基，R2是COR5以及R3、R4、R5、Y1和Y2是如上文在式(I)中所定义的时，可以按照方案2来合成式(I)的化合物。
Figure BDA0001177916650000211
式(I)的化合物可以通过化学式(VII)的酰氯或羧酸(其中X分别是氯或/和羟基，以及R5是如在式(I)中所定义的)和化学式(VIII)的中间体，(其中R1、R3、R4、Y1和Y2是如上文在式(I)中所定义的)之间的偶联反应来制备。
作为一般方法，当X是氯时，利用有机溶剂的混合物，例如吡啶/DCM、DMF/DCM、2,6-二甲基吡啶/DMF，在室温下搅拌3-4小时来进行偶联反应。
当X是羟基基团时，在DMF或DCM中，在活化剂，如EDCI.HC1或EDCI.HCl/HOBt和碱，优选DIPEA或Et3N的存在下，在室温下搅拌过夜来进行偶联反应。
可以按照先前在方案1中描述的方法来合成如上所定义的化学式(VIII)的化合物。
可以借助于通过手性HPLC的分离来获得式(I)的化合物或式(VIII)的化合物的单对映体(single enantiomer)。
本发明的第二方面涉及药物组合物，该组合物包含如上文披露的式(I)的化合物及其药学上可接受的载体、稳定剂、稀释剂或赋形剂。
本领域技术人员知道适用于配制药物组合物的各种这类载体、稀释剂或赋形剂化合物。
可以将本发明的化合物连同常规使用的佐剂、载体、稀释剂或赋形剂一起配制成药物组合物以及其单位剂量的形式，并且这样的形式可以用作固体，如片剂或填充的胶囊剂，或液体，如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂，或填充有药物组合物的单位剂量的形式的胶囊剂，均用于口服使用，或用于胃肠道外给予(包括皮下和静脉内使用)的无菌注射溶液的形式。这样的药物组合物以及其单位剂型(剂量形式，dosage form)可以包含常规比例的组分，有或没有另外的活性化合物或成分，并且这样的单位剂型可以含有任何合适的有效量的活性组分，其相当于待采用的预期日剂量范围。
含有本发明的化合物的药物组合物可以以在制药领域中已知的方式进行制备，并且包含至少一种活性化合物。通常，以药学有效量来给予本发明的化合物。通常由医生，根据有关情况，包括待治疗的病症、选择的给予途径、给予的实际化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等，来确定实际给予的化合物的量。
本发明的药物组合物可以通过各种途径，包括口服途径、直肠途径、皮下途径、静脉内途径、肌内途径、鼻内途径和肺途径给予。用于口服给予的组合物可以采取本体液体溶液(bulk liquid solution)或混悬剂(悬浮液，suspension)或整装散剂(散装粉末，bulkpowder)的形式。然而，更常见地，以单位剂型来呈现组合物以方便精确计量。术语"单位剂型(单位剂量形式，unit dosage form)"是指适合作为用于人主体和其它哺乳动物的单位剂量的物理上分离的单位，每个单位含有经计算会产生所需的治疗效果的预定量的活性材料，并联合与适宜的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充的、预先测量的针剂或注射器，或丸剂、片剂、胶囊剂等(在固体组合物的情况下)。
适用于口服给予的液体形式可以包括适宜的水性或非水性载体，其含有缓冲剂、悬浮和分散剂、着色剂、调味剂等。固体形式可以包括，例如，任何以下组分或类似特性的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如藻酸，原生凝胶(羧甲基淀粉钠，Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如胶态二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如辣薄荷、水杨酸甲酯或橙味味香精(橙味调味剂，orange flavouring)。
可注射组合物通常基于注射无菌盐水或磷酸盐缓冲液或在本领域中已知的其它可注射载体。
药物组合物可以以下形式：片剂、丸剂、胶囊剂、溶液、混悬剂、乳剂、散剂(powder，粉末)、栓剂以及作为持续释放制剂。
如果需要，可以通过标准水性或非水性技术来涂布片剂。在某些实施方式中，这样的组合物和制剂可以含有至少0.1百分比的活性化合物。在这些组合物中活性化合物的百分比当然可以变化，并且可以方便地为约1百分比至约60百分比的单位的重量。在这样的治疗有效组合物中，活性化合物的量是使得达到治疗活性剂量的量。还可以以鼻内途径，作为，例如液滴或喷雾剂来给予活性化合物。
片剂、丸剂、胶囊剂等还可以含有粘合剂，如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型是胶囊剂时，除上述类型的材料之外，它还可以含有液体载体，如脂肪油。各种其它材料可以存在为涂层或用来改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可以涂布有虫胶(shellac)、糖或两者。除活性组分之外，糖浆剂或酏剂还可以含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、染料和调味剂，如樱桃或橙味香精。为了在通过胃肠道的上部的运输过程中防止分解，组合物是肠溶衣制剂。
用于肺部给予的组合物包括，但不限于干粉组合物，其由式(I)的化合物或其盐的粉末和适宜的载体和/或润滑剂的粉末组成。用于肺部给予的组合物可以吸入自本领域技术人员已知的任何适宜的干粉吸入器装置。
根据治疗方案且以足以在主体中减少炎症和疼痛的剂量，来给予组合物。在一些实施方式中，在本发明的药物组合物中，通常以剂量单位来配制活性成分。对于每日给予，剂量单位可以含有0.1至1000mg的式(I)的化合物/剂量单位。
在一些实施方式中，对于具体制剂的有效的量将取决于疾病、病症或病情的严重性、以前的治疗、个体的健康状况和对药物的反应。在一些实施方式中，按重量计，剂量为制剂的0.001％至约60％。
当连同一种或多种其它活性组分一起使用时，可以以比当单独使用每种时更低的剂量来使用本发明的化合物和其它活性组分。
关于制剂，考虑到任何种类的给予途径、用于药物的给予的方法和制剂，披露于Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Gennaro et al.Eds.,Mack PublishingCo.,1985,and Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro AR ed.第20版，2000,Williams&Wilkins PA,USA,and Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins Eds.,2005；and in Ansel's PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems，第8版，Lippincott Williams&WilkinsEds.,2005。
用于口服给予或可注射组合物的上述成分仅仅是代表性的。
还可以以持续释放剂型或从持续释放药物递送系统来给予本发明的化合物。
此外，根据本发明的药物组合物可以包含第二治疗剂，例如神经保护剂或用于阿尔茨海默病治疗的已知的试剂，优先选自但不限于(4aS,6R,8aS)-5,6,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，还称为加兰他敏(galatamine)，(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基N-乙基-N-甲基氨基甲酸酯，还称为利伐斯的明(卡巴拉汀，rivastigmine)，(RS)-2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5,6-二甲氧基-2,3-二氢茚-l-酮，还称为多奈哌齐，以及3,5-二甲基金刚烷-l-胺，还称为美金刚(美金胺，memantine)。
本发明的第三方面涉及作为药物的上文披露的式(I)的化合物或其药物组合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
事实上，BACE-1和GSK-3β酶的双重抑制剂可以在各种各样的中枢神经系统的病理性病症中找到治疗研究。尤其是，这些化合物可用来治疗或预防中枢神经系统疾病或病症，更具体地认知的、神经退行性的或神经元的疾病或病症。上述疾病或病症优先选自，但不限于慢性神经退行性病症，包括痴呆，如阿尔茨海默病、帕金森病、全脑炎帕金森病(panencephalitic parksinsonism)、脑炎后帕金森病、皮克病、皮质基底节变性、亨廷顿病、艾滋病相关性痴呆、癌症相关性痴呆、2型糖尿病相关认知病症和2型糖尿病相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化和神经损伤疾病，其选自急性卒中和卒中后功能康复、癫痫、情绪病症，其选自由抑郁症、精神分裂症和双相病症(bipolar disorders)组成的组、脑出血如由于孤立性脑淀粉样血管病引起的脑出血、运动神经元疾病、轻度至重度认知病症、局部缺血、头部创伤、脑损伤，尤其是创伤性脑损伤、唐氏综合征、路易体疾病、炎症和慢性炎性疾病。
此外，这些化合物可以在tau蛋白病的领域中找到应用，其中上述tau蛋白病是一类与tau蛋白的病理聚集关联的神经退行性疾病。
tau的过磷酸化可以负责蛋白从神经元微管的分离，从而产生细胞内聚集体，还被称为神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle)(NFT)。阿尔茨海默病本身是tau蛋白病(tau蛋白病理，tau)的实例，然而是过多的神经退行性疾病与更广泛的tau蛋白的病理聚集关联。
尤其是，本发明的化合物类别可以应用于治疗以下疾病：进行性核上麻痹；拳击员痴呆(慢性创伤脑病)；额颞痴呆和帕金森病，其与17号染色体相关；利替可-波帝格(Lytico-Bodig病)(关岛帕金森-痴呆综合征)；缠结为主型痴呆，具有类似于阿尔茨海默病的NFT，但没有斑块；神经节胶质瘤和神经节细胞瘤；脑膜瘤血管瘤病；亚急性硬化性全脑炎。
此外，鉴于本发明的化合物减少淀粉样蛋白斑块的形成的能力，它们还可以治疗淀粉样变性(amyloidosis)。
淀粉样变性是指各种病症，其中通常可溶性蛋白变得不溶，并且沉积在各种器官或组织的细胞外空间中，从而破坏正常功能。在这些病理性病症中，本发明的化合物可以治疗以下疾病：老年性系统性淀粉样变性；朊病毒蛋白相关疾病，包括克-雅病；脑淀粉样血管病；家族性角膜淀粉样变性、具有荷兰型的淀粉样变性遗传性脑出血。
尤其是，式(I)的化合物可以用来治疗或预防疾病或病症，其选自：阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，神经损伤疾病，如急性卒中和卒中后功能康复，癫痫，选自由抑郁症、精神分裂症和双相病症组成的组的情绪病症，脑出血，局部缺血，轻度至重度认知病症，头部创伤，脑损伤，尤其是创伤性脑损伤，炎症和慢性炎性疾病，痴呆，其选自由艾滋病相关性痴呆、癌症相关性痴呆、2型糖尿病相关性痴呆、拳击员痴呆、额颞痴呆、关岛帕金森-痴呆综合征、缠结为主型痴呆组成的组。
在下文中，将通过一些实施例来说明本发明，其不被解释为限制本发明的范围。
下文在所附的实施例中使用以下缩写：乙酸(AcOH)、乙腈(MeCN)、乙酰氯(AcCl)、氨(NH3)、乙酸铵(NH4OAc)、氘代氯仿(CDC13)、氘代二甲亚砜(DMSO-d6)、氘代甲醇(CD3OD)、氧化氘(D2O)、二氯甲烷(DCM)、二乙醚(Et2O)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙醇(EtOH)、乙酸乙酯(EtOAc)、盐酸(HC1)、羟基苯并三唑水合物(HOBt)、氯化锂(LiCl)、甲醇(MeOH)、室温(rt)、碳酸钠(Na2CO3)、氢氧化钠(NaOH)、硫酸钠(Na2SO4)、硫酸(H2SO4)、三乙胺(Et3N)、三氟乙酸(TFA)、水(H2O)。
化学品、材料和方法
使用购买自Sigma-Aldrich,Fluka(意大利)的所有商业可用的试剂和溶剂，而没有进一步纯化。
在快速条件(flash condition)下，利用Sigma Aldrich硅胶级9385，
Figure BDA0001177916650000271
230-400目，进行柱层析纯化。用0.20mm硅胶60F254板(Merck，德国)进行薄层色谱法(TLC)，其是通过暴露于紫外光(254和366nm)和高锰酸钾染色，加以可视化。通过利用溴甲酚绿喷显剂(0.04％，在EtOH中，通过NaOH变成蓝色)，接着加热上述板，来可视化涉及胺的产生或消耗的反应。遵循由ChemBioDraw Ultra(版本13.0)所用的IUPAC规则来命名化合物。
在Varian VXR 200或Bruker Avance III 400(对于1H为200或400MHz；50或对于13C为100MHz)上进行核磁共振(NMR)实验。利用DMSO-d6、CD3OD、D20或CDC13作为溶剂，在300K下获得光谱。利用残留的非氘化溶剂作为内部标准，以百万分之几(ppm)为单位，来记录1H和13C光谱的化学位移。数据报道如下：化学位移(ppm)，多重性(表示为：s，单峰；br s，宽单峰；exch，可与D2O交换的质子；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰以及它们的组合)，以赫兹(Hz)为单位的耦合常数(J)，以及积分强度。
用Waters ACQUITY UPLC-MS系统进行UPLC-MS分析，该系统由配备有电雾化电离(ESI)界面的SQD(单四极检测器)质谱仪(MS)和光电二极管阵列检测器(PDA)构成。PDA范围是210-400nm。用ACQUITY UPLC HSS T3 C18柱(50mm x 2.1mm内径，颗粒尺寸1.8μm)进行分析，该柱具有VanGuard HSS T3 C18前置柱(预柱，pre-column)(5mm x 2.1mm内径，颗粒尺寸1.8μm)。流动相是在H2O中的10mM NH4OAc，在pH5下，用AcOH调节(A)或在MeCN-H2O(95:5)中的10mM NHOAc，在pH 5下(B)。在质量扫描范围100-500 Da内，施加正离子和负离子模式(正和负模式，positive and negative mode)的ESI。
用Waters Alliance HPLC仪器(其由e2695分离模块和2998PDA构成)来进行通过手性HPLC的分析。PDA范围是210-400nm。用Daicel ChiralPak AD柱(250mm x 4.6mm内径，颗粒尺寸10μm)进行等度分析。流动相是0.1％TFA庚烷/EtOH(90:10)。用Waters AllianceHPLC仪器(其由1525二元HPLC泵、水分收集器III和2998PDA构成)来进行通过手性HPLC制备(preparative chiral HPLC)的分离。UV检测是在215nm处。用Daicel ChiralPak AD柱(250mm x 10mm内径，颗粒尺寸10μm)进行等度纯化。流动相是0.1％TFA庚烷/EtOH(90:10)。
用Rudolf Research Analytical Autopol II自动旋光仪来测量旋光度，其中使用钠灯(589nm)作为光源，浓度以g/100mL为单位来表示，使用MeOH作为溶剂和1dm测定池(cell)。
通过NMR和UPLC-MS分析，所有最终化合物表现出>95％的纯度。
为了更好地说明本发明，提供了在图1中报道的实例化合物的合成。
如下所述，合成了在图1中报道的化合物。
制备和实施例
制备I(实施例1-15，22-26)
式(I)的化合物的一般合成，其中R1是氢、直链或支链未取代的或取代的C1-6烷基，R2是直链或支链未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳基C1-6烷基、未取代的或取代的杂芳基C1-6烷基、未取代的或取代的杂环基C1-6烷基，或R1和R2连同它们所连接的氮原子一起可以形成4至7元含有多达三个杂原子的氮杂环，其中上述杂原子选自氮和氧，以及R3、R4、Y1和Y2是如在式(I)中所定义。
一般方法(A)：式(IV)的中间体的合成-步骤1，方案1。
Figure BDA0001177916650000291
向双氰胺钠(V)(1.2当量)在1-丁醇(1.2M)中的悬浮液，添加适当的胺盐酸盐(VI)(1.0当量)。在回流下加热得到的混合物6-8小时，从而提供白色沉淀物，将其过滤掉。在真空下浓缩滤液以产生粗氰基胍(IV)。当需要时，通过快速色谱法，进行进一步纯化。
(IVa)N-氰基-N'-甲基胍
按照一般方法A，并使用甲胺盐酸盐(0.63g，9.30毫摩尔)来获得标题化合物。借助于Et2O来研制(Triturate)原料，从而提供作为黄色油状物(yellow oil)的Iva，其用于下一步骤而没有进一步纯化：0.72g(77％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ2.74(s,3H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ28.4,120.2,163.4。
(IVb)N-氰基-N'-乙基胍
按照一般方法A，并使用乙胺盐酸盐(2.29g，27.07毫摩尔)来获得标题化合物。借助于DCM/MeOH/33％NH3水性溶液(9:1:0.1)的洗脱提供作为黄色油状物的IVb：2.5g(73％)。1H-NMR(D20,400MHz)δ1.19(t,J＝6.8,3H),3.23(q,J＝6.8,2H)。13C-NMR(D20,100MHz)δ13.3,36.5,120.5,161.1。
(IVc)N-氰基-N'-丙基胍
按照一般方法A并使用丙胺盐酸盐(2.30g，24.53毫摩尔)来获得标题化合物。借助于DCM/MeOH/33％NH3水溶液(9:1:0.1)的洗脱提供作为蜡状固体的IVc：1.9g(63％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ0.90(t,J＝7.2,3H),1.49-1.54(m,2H),3.09(t,J＝6.8,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ10.1,22.2,42.8,118.8,161.7。
(IVd)N-氰基-N'-异丙基胍
按照一般方法A并使用异丙胺盐酸盐(0.89g，9.30毫摩尔)来获得标题化合物。借助于Et2O和DCM来研制原料，从而提供作为白色固体的IVd，其用于下一步骤而没有进一步纯化：0.80g(69％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)(旋转异构体的4.5:1混合物)δ1.12(d,J＝6.0,1.1H,2CH3次要(minor)),1.29(d,J＝6.0,4.9H,2CH3主要(major)),3.37-3.43(m,0.8H,CH(major)主要),3.52-3.58(m,0.2,CH次要)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ19.6(2CH3主要),21.6(2CH3次要),43.3(CH次要),43.9(CH主要),119.1,165.3。
(IVe)N-氰基-N'-异丁基胍
按照一般方法A，使用异丁胺盐酸盐(1.02g，9.30毫摩尔)来获得标题化合物。借助于Et2O和DCM来研制原料，从而提供作为蜡状固体的IVe，其用于下一步骤而没有进一步纯化：1.23g(95％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ0.88(d,J＝6.8,6H),1.75-1.78(m,1H),2.95(d,J＝7.2,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ19.0,28.2,48.4,119.1,161.7。
(IVf)N-氰基-N'-苯基胍
按照一般方法A，使用苯胺盐酸盐(0.65g，5.05毫摩尔)来获得标题化合物。借助于H2O来研制原料，以提供作为白色固体的IVf，其用于下一步骤而没有进一步纯化：0.80g(定量产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ6.98(br s,exch,2H),7.05-7.09(m,1H),7.28-7.35(m,2H),9.03(br s,exch,1H)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ117.6,121.7,124.2,129.2,138.4,159.9。
(IVg)N-氰基-N'-二甲基胍
按照一般方法A，使用二甲胺盐酸盐(1.52g，18.72毫摩尔)来获得标题化合物。借助于DCM来研制原料，从而提供作为白色固体的IVg，其用于下一步骤而没有进一步纯化：0.40g(18％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ2.77(s,6H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ36.5,119.0,161.1。
(IVh)N-氰基-N',N'-二乙基胍
按照一般方法A，使用二乙胺盐酸盐(1.02g，9.30毫摩尔)来获得标题化合物。借助于Et2O来研制原料，从而提供作为黄色固体的IVh，其用于下一步骤而没有进一步纯化：0.95g(73％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)(旋转异构体的1.5:1混合物)δ1.13(t,J＝6.8,3.6H,2CH3主要),1.30(t,J＝6.8,2.4H,2CH3次要),3.04(q,J＝6.8,1.8H,2CH2次要),3.5(q,J＝6.8,2.2H,2CH2主要)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ10.3(2CH3次要),12.0(2CH3主要),42.2(2CH2次要),42.5(2CH2主要),119.3,159.8。
(IVi)N-氰基-l-哌啶甲脒
按照一般方法A并使用哌啶盐酸盐(1.13g，9.30毫摩尔)来获得标题化合物。借助于DCM来研制原料，从而提供作为白色固体的IVi，其用于下一步骤而没有进一步纯化：0.46g(33％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ1.52-1.57(m,4H),1.62-1.67(m,2H),3.44-3.46(m,4H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ23.7,25.2,45.7,119.2,159.9。
(IVj)N-氰基-N'-丁基胍
按照一般方法A，使用丁胺盐酸盐(1.02g，9.30毫摩尔)来获得标题化合物。借助于DCM来研制原料，从而提供作为胶状固体(gummy solid)的IVj，其用于下一步骤而没有进一步纯化：1.12g(86％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.83-0.88(m,3H),1.22-1.27(m,2H),1.29-1.39(m,2H),3.00-3.02(m,2H)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ14.0,19.8,31.5,40.11,118.8,161.6。
(IVk)N-氰基-l-吡咯烷甲脒
按照一般方法A，使用吡咯烷盐酸盐(1.00g，9.30毫摩尔)来获得标题化合物。借助于Εt20来研制原料，从而提供作为浅黄色固体的IVk，其用于下一步骤而没有进一步纯化：0.97g(76％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.76-1.78(m,4H),3.20-3.23(m,4H)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ25.3,47.2,118.8,159.0。
(IVI)N-氰基-N'-(二甲基丙烷-3-氨基)胍
按照一般方法A，使用N1-N1-二甲基丙烷-l,3-二胺二盐酸盐(0.51g，2.90毫摩尔)来获得标题化合物。用40mL的MeOH/2N HCl水溶液(1:0.5)来吸收(taken up)原料，分为两部分，加载到两个2g ISOLUTE SCX-2柱，然后用MeOH/33％NH3水性溶液(1:0.1)(2x15mL)加以洗脱。在真空下浓缩有机相，从而提供作为胶状固体的IV1，其用于下一步骤而没有进一步纯化：0.10g(21％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ1.68-1.76(m,2H),2.24(s,6H),2.33-2.39(m,2H),3.16-3.22(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ26.8,38.4,44.0,56.1,118.7,160.1。
(IVm)N-氰基-N'-(3-(哌啶-l-基)丙烷)胍
按照一般方法A，使用3-(哌啶-l-基)丙烷-l-胺二盐酸盐(0.51g，2.36毫摩尔)来获得标题化合物。用20mL的Na2CO3饱和水性溶液来吸收原料并用EtOAc(3x 20mL)加以提取。收集有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。用快速色谱法来纯化残余物，用DCM/MeOH/33％NH3水性溶液(8:2:0.2)加以洗脱。获得作为胶状固体的IVm：0.34g(45％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ1.44-1.48(m,2H),1.59-1.65(m,4H),1.70-1.77(m,2H),2.44-2.56(m,6H),3.17(t,J＝6.4,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ23.4,24.7,25.5,39.2,53.8,55.5,118.7,161.8。
(IVn)N-氰基-N'-苄基胍
按照一般方法A，使用苄胺盐酸盐(1.34g，9.36毫摩尔)来获得标题化合物。用DCM/MeOH/33％NH3水性溶液(9:1:0.1)进行的洗脱提供作为胶状固体的IVn：0.81g(50％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)4.30(s,2H),7.18-7.29(m,5H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ44.7,119.0,127.0,127.2,128.4,138.1,161.7。
(IVo)N-氰基-N'-吡啶-4-基甲基胍
按照一般方法A，使用吡啶-4-基甲胺二盐酸盐(1.69g，9.36毫摩尔)来获得标题化合物。利用DCM/MeOH/33％NH3水性溶液(8:2:0.2)进行的洗脱，提供作为胶状固体的IVo：0.93g(57％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)4.40(s,2H),7.25(d,J＝5.6,2H),8.39(d,J＝5.6,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ43.4,118.7,122.2,147.6,148.8,161.9。
(IVp)N-氰基-N',N'-二丙基胍
按照一般方法A，使用二丙胺盐酸盐(0.94g，9.30毫摩尔)来获得标题化合物。用EtOAc来吸收原料并用水洗涤。在真空下浓缩有机层，从而提供作为无色油状物的IVp，其用于下一步骤而没有进一步纯化：0.76g(50％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ0.88(t,J＝7.2,6H),1.55-1.60(m,4H),3.24(t,J＝7.6,4H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ10.2,20.6,49.8,119.4,160.3。
一般方法(B)：式(III)的中间体的合成-步骤2，方案1。
Figure BDA0001177916650000331
向氰基胍(IV)(1当量)在水(1.2M)中的溶液添加70％含水硫酸(2当量)。在室温下搅拌得到的混合物15分钟，然后在回流下加热1小时。然后将反应混合物冷却至室温，并用Na2CO3碱化。在真空中蒸发水相，然后用MeOH来吸收原料。过滤掉残余物并在真空下浓缩有机溶剂，以提供化合物III，其用于下一步骤而没有进一步纯化。
(IIIa)(N'-甲基甲脒基)脲
按照一般方法B，使用IVa(0.77g，7.12毫摩尔)来获得标题化合物。获得作为黄色油状物的IIIa：0.66g(83％)。1H-NMR(CD3OD,200MHz)δ2.80(s,3H)。13C-NMR(CD3OD,50MHz)δ26.1,161.2,166.9。
(IIIb)(N'-乙基甲脒基)脲
按照一般方法B，使用IVb(2.50g，20.46毫摩尔)来获得标题化合物。获得作为胶状固体的IIIb：3.90g(定量产率)。1H-NMR(D20,400MHz)δ0.48(t,J＝6.8,3H),2.58(q,J＝6.8,2H)。13C-NMR(D20,100MHz)δ12.1,35.8,152.8,155.2。
(IIIc)(N'-丙基甲脒基)脲
按照一般方法B，使用IVc(1.80g，14.26毫摩尔)来获得标题化合物。获得作为胶状固体的IIIc：2.40g(定量产率)。1H-NMR(D20,400MHz)δ0.49-0.54(m,3H),1.14-1.25(m,2H),2.71(t,J＝6.8,1H),2.83(t,J＝6.8,1H)。13C-NMR(D20,100MHz)δ10.1,21.1,42.6,155.7,156.3。
(IIId)(N'-异丙基甲脒基)脲
按照一般方法B，使用IVd(0.80g，6.39毫摩尔)来获得标题化合物。获得作为胶状固体的IIId：0.50g(54％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)(旋转异构体的1.1:1混合物)δ1.25(d,J＝6.8,3.1H,2CH3主要),1.29(d,J＝6.8,2.9H,2CH3次要),3.39-3.46(m,0.48H,CH次要),3.81-3.88(m,0.52H,CH主要)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ19.6(2CH3主要),21.0(2CH3次要),43.9(CH主要),44.0(CH次要),153.3,155.6。
(IIIe)(N'-异丁基甲脒基)脲
按照一般方法B，使用IVe(1.23g，8.77毫摩尔)来获得标题化合物。获得作为胶状固体的IIIe：1.39g(定量产率)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)(旋转异构体的2.3:1混合物)δ0.23(d,J＝5.2,4.2H,2CH3主要),0.42(d,J＝5.2,1.8H,2CH3次要),0.51-0.53(m,0.3H,CH次要),1.16-1.18(m,0.7H,CH主要),2.39(d,J＝6.8,0.6H,CH2次要)2.87(d,J＝6.8,1.4H,CH2主要)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ16.2(2CH3次要),18.0(2CH3要),26.7(CH主要+次要),47.4(CH2次要),47.5(CH2主要)153.6,154.6。
(IIIf)(N'-苯基甲脒基)脲
按照一般方法B，使用IVf(0.80g，4.90毫摩尔)来获得标题化合物。获得作为白色固体的IIIf：0.72g(82％)。1H-NMR(CDC13,400MHz)δ7.01-7.06(m,3H),7.21-7.25(m,2H)。13C-NMR(CDC13,100MHz)δ124.0,125.0,129.5,140.0,155.6,163.6。
(IIIg)(N',N'-二甲基甲脒基)脲
按照一般方法B，使用IVg(0.72g，5.89毫摩尔)来获得标题化合物。获得作为白色固体的IIIg：0.46g(60％)。1H-NMR(DMSO,400MHz)δ2.86(s,6H)。13C-NMR(DMSO,100MHz)δ36.5,160.8,167.0。
(IIIh)(N',N'-二乙基甲脒基)脲
按照一般方法B，使用IVh(0.95g，6.76毫摩尔)来获得标题化合物。获得作为黄色油状物的IIIh：0.73g(68％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)(旋转异构体的4.2:1混合物)δ1.11(t,J＝6.8,4.8H,2CH3主要),1.18(t,J＝6.8,1.2H,2CH3次要),3.36(q,J＝6.8,3.2H,2CH2主要),3.46(q,J＝6.8,0.8H,2CH2主要)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ12.0(2CH3次要),12.6(2CH3主要),41.4(2CH2主要),43.1(2CH2次要),158.9,167.1。
(IIIi)(哌啶-l-碳酰亚胺基)脲((piperidine-1-carboximidoyl)urea)
按照一般方法B，使用IVi(0.46g，3.02毫摩尔)来获得标题化合物。获得作为胶状固体的IIIi：0.51g(定量产率)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ1.65-1.73(m,6H),3.50-3.59(m,4H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ23.1,24.9,46.9,153.2,155.3。
(IIIj)(N'-丁基甲脒基)脲
按照一般方法B，使用IVj(1.07g，7.64毫摩尔)来获得标题化合物。获得作为胶状固体的IIIj：1.15g(95％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.85-0.89(m,3H),1.27-1.33(m,2H),1.36-1.43(m,2H),3.04-3.08(m,2H)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ13.7,19.5,31.3,39.6,160.3,166.8。
(IIIk)(吡咯烷-l-碳酰亚胺基)脲
按照一般方法B，使用IVk(0.97g，7.04毫摩尔)来获得标题化合物。获得作为浅黄色固体的IIIk：0.80g(73％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.76-1.79(m,4H),3.25-3.28(m,4H)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ25.1,46.2,155.9,158.1。
(III1)(N'-(二甲基丙烷-3-氨基)甲脒基)脲
按照一般方法B，使用IV1(0.10g，0.61毫摩尔)来获得标题化合物。获得作为黄色胶状固体的III1：0.11g(95％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ1.71-1.76(m,2H),2.25(s,6H),2.37(t,J＝7.6,2H),3.20(t,J＝7.6,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ26.7,38.3,43.9,56.3,155.3,156.4。
(IIIm)(N'-(3-(哌啶-l-基)丙烷))甲脒基)脲
按照一般方法B，使用IVm(0.34g，1.62毫摩尔)来获得标题化合物。获得作为黄色胶状固体的IIIm：0.23g(93％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ1.42-1.48(m,2H),1.59-1.63(m,4H),1.76-1.83(m,2H),2.48-2.52(m,6H),3.24-3.31(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ23.6,24.9,25.3,38.7,53.7,54.8,157.4,159.5。
(ΙΙΙn)(N'-苄基甲脒基)脲
按照一般方法B，使用IVn(0.80g，4.60毫摩尔)来获得标题化合物。获得作为白色固体的IIIn：0.82g(93％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ4.35(s,2H),7.21-7.30(m,5H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ44.1,126.9,127.0,128.1,128.3,160.9,167.5。
(IIIo)(N'-吡啶-4-基甲基甲脒基)脲
按照一般方法B，使用IVo(0.93g，5.31毫摩尔)来获得标题化合物。获得作为胶状固体的IIIo：0.86g(85％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ4.49(s,2H),7.34(d,J＝5.6,2H),8.44(d,J＝5.6,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ42.7,122.2,147.6,148.7,159.8,165.6。
(IIIp)(N',N'-二丙基甲脒基)脲
按照一般方法B，使用IVp(0.77g，4.60毫摩尔)来获得标题化合物。获得作为白色固体的IIIp：0.68g(79％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ0.79(t,J＝7.2,6H),1.42-1.48(m,4H),3.16(t,J＝7.6,4H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ11.5,21.2,48.2,159.7,167.2。
一般方法(C)：式(I)的化合物的合成-步骤3，方案1
Figure BDA0001177916650000371
向脒基脲(III)(1当量)在浓H2SO(5.5M)中的溶液添加适当的苯甲醛(II)(1.2当量)。在室温下搅拌72小时以后，用少量的冷的H2O来稀释反应混合物。然后用Na2CO3使溶液变成碱性，从而提供沉淀物，其是通过过滤加以收集。而在没有观察到沉淀的情况下，则真空浓缩水相。通过借助于有机溶剂的研制(trituration)或通过快速色谱法，来纯化粗三嗪酮(I)。
实施例1
4-(4-氟苯基)-6-(甲基氨基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮。按照一般方法C，并使用4-氟-苯甲醛(IIa)(0.73mL，6.84毫摩尔)和IIIa(0.66g，5.7毫摩尔)来获得标题化合物。用DCM/MeOH/33％NH3水性溶液(8.5:1.5:0.1)进行的洗脱提供作为白色固体的实施例1的化合物：0.33g(26％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ2.76(s,3H),5.68(s,1H),7.07-7.12(m,2H),7.42-7.45(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ26.5,66.0,115.0(d,J＝16.0),128.1(d,J＝8.3),138.1,150.7,154.2,162.9(d,J＝244)。MS(ESI)m/z:223[M+H]+；MS(ESI)m/z:221[M–Η]-。
实施例2
6-(乙基氨基)-4-(甲苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(lH)-酮。按照一般方法C，使用邻甲苯基-苯甲醛-苯甲醛(lIb)(0.36mL，3.19毫摩尔)和IIIb(0.34g，2.65毫摩尔)来获得标题化合物。用DCM/MeOH/33％NH3水性溶液(9:1:0.1)进行的洗脱提供作为白色固体的实施例2的化合物：0.26g(43％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.02(t,J＝8.0,3H),2.37(s,3H),3.05(q,J＝8.0,2H),5.32(br s,exch,1H),5.77(s,1H),7.14-7.16(m,3H),7.25-7.27(m,1H),7.35(br s,exch,1H),8.48(br s,exch,1H)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ15.4,19.1,35.3,67.1,126.4,126.6,130.7,131.3,135.7,141.9,148.3,153.5.MS(ESI)m/z:233[M+H]+。
实施例3
6-(乙基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮。按照一般方法C，使用4-氟-苯甲醛(IIa)(0.50mL，4.60毫摩尔)和IIIb(0.50g，3.84毫摩尔)来获得标题化合物。借助于有机溶剂的混合物(DCM/MeOH)的研制提供作为白色固体的实施例3的化合物：0.46g(50％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ1.11(t,J＝8.0,3H),3.20(q,J＝8.0,2H),5.65(s,1H),7.06-7.10(m,2H),7.40-7.43(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ14.9,36.7,67.5,116.3(d,J＝22.0),129.5(d,J＝8.0),139.6,156.6,158.5,164.2(d,J＝244.0)。MS(ESI)m/z:237[M+H]+；MS(ESI)m/z:235[M-H]-。
实施例4
(+)6-(乙基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮。通过实施例3的外消旋化合物的手性HPLC对映体分离来获得作为白色固体的标题化合物：0.046g(61％)。ee>99.5％(检测器UV240nm)。关于分析手性HPLC的保留时间：8.475分钟。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ1.11(t,J＝8.0,3H),3.20(q,J＝8.0,2H),5.65(s,1H),7.06-7.10(m,2H),7.40-7.43(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ14.9,36.7,67.5,116.3(d,J＝22.0),129.5(d,J＝8.0),139.6,156.6,158.5,164.2(d,J＝244.0).MS(ESI)m/z:237[M+H]+；MS(ESI)m/z:235[M-H]-。[α]20D＝+2.1(c 0.13,MeOH)[针对相应的三氟乙酸盐的计算]。
实施例5
(-)6-(乙基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮。通过实施例3的外消旋化合物的手性HPLC对映体分离来获得作为白色固体的标题化合物：0.043g(57％)。ee>99.4％(检测器UV 240nm)。关于分析手性HPLC的保留时间：16.479分钟。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ1.11(t,J＝8.0,3H),3.20(q,J＝8.0,2H),5.65(s,1H),7.06-7.10(m,2H),7.40-7.43(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ14.9,36.7,67.5,116.3(d,J＝22.0),129.5(d,J＝8.0),139.6,156.6,158.5,164.2(d,J＝244.0).MS(ESI)m/z:237[M+H]+；MS(ESI)m/z:235[M-H]-。[α]20 D＝-0.9(c 0.13,MeOH)[针对相应的三氟乙酸盐的计算]。
实施例6
4-(-氟苯基)-6-(丙基氨基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮。按照一般方法C，使用4-氟-苯甲醛(IIa)(0.36mL，3.32毫摩尔)和IIIc(0.40g，2.77毫摩尔)来获得标题化合物。利用DCM/MeOH/33％NH3水性溶液(9:1:0.1)进行的洗脱提供作为白色固体的实施例6的化合物：0.11g(16％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.84(t,J＝7.2,3H),1.40-1.49(m,2H),3.03(t,J＝6.0,2H),5.59(s,1H),5.75(br s,exch,1H),7.14-7.18(m,2H),7.34-7.38(m,2H),7.55(br s,exch,1H),8.55(br s,exch,1H)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ11.8,22.7,42.3,68.1,115.4(d,J＝22.0),128.6(d,J＝8.0),141.2,149.0,153.8,161.6(d,J＝244.0)。MS(ESI)m/z:251[M+H]+。
实施例7
4-(4-氟苯基)-6-(异丙基氨基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮。按照一般方法C，使用4-氟-苯甲醛(IIa)(0.45mL，4.15毫摩尔)和IIId(0.50g，3.46毫摩尔)来获得标题化合物。借助于有机溶剂的混合物(DCM/Et2O)的研制提供作为白色固体的实施例7的化合物：0.19g(22％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ1.11(m,6H),3.81-3.92(m,1H),5.65(s,1H),7.08-7.12(m,2H),7.41-7.45(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ21.6,21.7,42.1,65.5,114.9(d,J＝20.5),128.1(d,J＝8.3),138.6,150.5,154.6,164.2(d,J＝242.0)。MS(ESI)m/z:251[M+H]+；MS(ESI)m/z:249[M-H]-。
实施例8
4-(4-氟苯基)-6-(异丁基氨基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮。按照一般方法C，使用4-氟-苯甲醛(IIa)(1.13mL，10.52毫摩尔)和IIIe(1.34g，8.77毫摩尔)来获得标题化合物。用DCM/MeOH/33％NH3水性溶液(9:1:0.05)进行的洗脱提供作为白色固体的实施例8的化合物：0.33g(14％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ0.91(d,J＝6.8,6H),1.79-1.82(m,1H),3.00-3.05(m,2H),5.69(s,1H),7.08-7.12(m,2H),7.43-7.46(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ19.1,28.1,66.0,115.0(d,J＝21.2),128.1(d,J＝8.3),138.2,149.2,153.8,162.8(d,J＝243.8)。MS(ESI)m/z:265[M+H]+；MS(ESI)m/z:263[M-H]-。
实施例9
4-(4-氟苯基)-6-(苯基氨基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮。按照一般方法C，使用4-氟-苯甲醛(IIa)(0.30mL，2.70毫摩尔)和IIIf(0.40g，2.24毫摩尔)来获得标题化合物。用DCM/MeOH(9:1)进行的洗脱提供作为白色固体的实施例9的化合物：0.06g(10％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ5.78(s,1H),6.89-6.92(m,1H),7.17-7.24(m,4H),7.41-7.45(m,2H),7.52-7.54(m,2H),7.82(br s,exch,1H),8.02(br s,exch,1H),8.52(br s,exch,1H)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ68.3,114.6(d,J＝21.0),118.1,121.3,128.2(d,J＝9.0),128.6,140.0,145.11,145.6,152.1,162.0(d,J＝240.2)。MS(ESI)m/z:285[M+H]+；MS(ESI)m/z:283[M-H]-。
实施例10
6-(二甲基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮。按照一般方法C，使用4-氟-苯甲醛(IIa)(0.45mL，4.25毫摩尔)和IIIg(0.46g，3.54毫摩尔)来获得标题化合物。用DCM/MeOH/33％NH3水性溶液(8.5:1.5:0.1)进行的洗脱提供作为白色固体的实施例10的化合物：0.11g(13％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ3.02(s,6H),5.67(s,1H),7.11-7.15(m,2H),7.45-7.49(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ36.0,66.2,115.0(d,J＝21.2),128.1(d,J＝9.1),139.2,153.6,155.6,162.9(d,J＝244.0)。MS(ESI)m/z:237[M+H]+；MS(ESI)m/z:235[M–Η]-。
实施例11
6-(二乙基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮。按照一般方法C，使用4-氟-苯甲醛(IIa)(0.59mL，5.52毫摩尔)和IIIh(0.73g，4.60毫摩尔)来获得标题化合物。借助于有机溶剂的混合物(DCM/Et2O)的研制提供作为白色固体的实施例11的化合物：0.25g(21％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ1.12(t,J＝7.0,6H),3.42(q,J＝7.0,4H),5.66(s,1H),7.07-7.12(m,2H),7.43-7.46(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ12.3,41.5,64.7,115.0(d,J＝21.2),128.0(d,J＝8.4),137.9,150.8,153.7,162.9(d,J＝243.3)。MS(ESI)m/z:265[M+H]+；MS(ESI)m/z:263[M–H]-。
实施例12
4-(4-氟苯基)-6-(哌啶-l-基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮。按照一般方法C，使用4-氟-苯甲醛(IIa)(0.40mL，3.62毫摩尔)和IIIi(0.51g，3.02毫摩尔)来获得标题化合物。用DCM/MeOH/33％NH3水性溶液(9:1:0.05)进行的洗脱提供作为白色固体的实施例12的化合物：0.23g(28％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ1.55-1.58(m,4H),1.64-1.68(m,2H),3.49-3.52(m,4H),5.67(s,1H),7.10-7.14(m,2H),7.44-7.48(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ23.9,25.4,45.6,64.5,115.0(d,J＝22.0),128.1(d,J＝8.3),137.5(d,J＝3.9),151.8,156.0,164.3(d,J＝243.8)。MS(ESI)m/z:277[M+H]+；MS(ESI)m/z:275[M–Η]-。
实施例13
6-(丁基氨基)-4-(-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮。按照一般方法C，使用4-氟-苯甲醛(IIa)(0.94mL，8.76毫摩尔)和IIIj(1.15g，7.30毫摩尔)来获得标题化合物。用DCM/MeOH/33％NH3水性溶液(9:1:0.1)进行的洗脱提供作为白色固体的实施例13的化合物：0.71g(39％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ0.88-0.92(m,3H),1.32-1.36(m,2H),1.48-1.54(m,2H),3.17-3-18(m,2H),5.70(s,1H),7.06-7.11(m,2H),7.43-7.46(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ14.2,21.0,32.4,41.6,67.1,116.3(d,J＝21.9),129.4(d,J＝8.4),139.3,151.3,155.2,163.7(d,J＝243.8)。MS(ESI)m/z:265[M+H]+；MS(ESI)m/z:263[M–H]-。
实施例14
6-(乙基氨基)-4-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮。按照一般方法C，使用3-吡啶羧基醛(IIc)(0.43mL，4.61毫摩尔)和IIIb(0.50g，3.84毫摩尔)来获得标题化合物。用DCM/MeOH/33％NH3水性溶液(8:2:0.2)进行的洗脱提供作为白色固体的实施例14的化合物：0.08g(10％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ1.40(t,J＝6.8,3H),3.19(q,J＝6.8,2H),5.79(s,1H),7.44-7.47(M,IH),7.89(d,J＝8.5,1H),8.50(d,J＝5.0,1H),8.58(s,1H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ13.4,35.3,65.0,124.0,134.9,138.5,147.2,148.8,151.3,155.2。MS(ESI)m/z:220[M+H]+；MS(ESI)m/z:218[M–H]-。
实施例15
4-(4-氟苯基)-6-(吡咯烷-l-基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮。按照一般方法C，使用4-氟-苯甲醛(IIa)(0.65mL，6.10毫摩尔)和IIIk(0.80g，5.08毫摩尔)来获得标题化合物。用DCM/MeOH/33％NH3水性溶液(9:1:0.05)进行的洗脱提供作为白色固体的实施例15的化合物：0.29g(22％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ1.91-1.93(m,4H),3.40-3.43(m,4H),5.69(s,1H),7.08-7.13(m,2H),7.46-7.49(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ24.7,46.3,64.8,115.0(d,J＝21.2),128.3(d,J＝8.3),137.7,155.3,160.4,163.5(d,J＝244.4)。MS(ESI)m/z:263[M+H]+。
制备II(实施例16-21)
式(I)的化合物的一般合成，其中R1是氢、直链或支链未取代的或取代的C1-6烷基，R2是COR5，以及R3、R4、R5、Y1和Y2是如在式(I)中所定义。
一般方法(D)：式(VIII)的中间体的合成-步骤1-3，方案1
按照在制备I中报道的方法，按照在方案1中的步骤1-3，来获得式(VIII)的中间体。
(VIIIa)6-氨基-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮。按照一般方法D，用4-氟-苯甲醛(IIa)(2.5mL，23.80毫摩尔)和可商购的脒基脲硫酸盐(3.0g，19.80毫摩尔)来获得标题化合物。借助于有机溶剂的混合物(DCM/MeOH)的研制提供作为白色固体的VIIIa：2.90g(88％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ5.56(s,1H),5.75(br s,exch,1H)7.15-7.19(m,2H),7.35-7.38(m,2H),7.49(br s,exch,1H),8.51(br s,exch,1H)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ67.5,115.4(d,J＝22.0),128.6(d,J＝8.0),140.2,150.8,153.5,161.2(d,J＝244.0)。MS(ESI)m/z:209[M+H]+。
一般方法(E)：式(I)的化合物的合成-方案2
Figure BDA0001177916650000431
Figure BDA0001177916650000441
方法(a)：向VIII(l当量)在有机溶剂的混合物，如吡啶/DCM,DMF/DCM和2,6-二甲基吡啶/DMF(0.4M)中的冰冷的溶液/悬浮液滴加适当的酰氯(VII)(1当量)。在0℃下搅拌3-4小时以后，用DCM或EtOAc来稀释反应混合物并用2N HC1加以洗涤。经无水Na2SO4干燥有机相，并在减压下蒸发。通过快速色谱法来纯化粗三嗪酮(I)。
方法(b)：用HOBt(1.3当量)来处理适当的羧酸(VII)(1当量)和EDCI.HCl(1.3)在DCM或DMF(0.15M)中的溶液。在室温下搅拌混合物1小时，然后滴加入VIII(1.1当量)在DCM或DMF(0.12M)中的冰冷悬浮液。在添加Et3N或DIPEA(1.1当量)以后，允许在室温下搅拌得到的混合物过夜。
然后，在反应溶剂分别是DCM或DMF的情况下，反应混合物用DCM加以稀释并用H2O加以洗涤，或用EtOAc加以稀释并用5％LiCl水性溶液加以洗涤。经无水Na2SO4干燥有机相并在减压下蒸发。通过快速色谱法来纯化粗三嗪酮(I)。
方法(c)：在室温下，搅拌适当的羧酸(VII)(1.2当量)和EDCI.HCl(1.56)在DMF(0.4M)中的溶液1小时，然后滴加入VIII(1当量)在DMF(0.12M)中的冰冷悬浮液。在室温下搅拌过夜以后，用EtOAc来稀释反应混合物并用5％LiCl水性溶液加以洗涤。经无水Na2SO4干燥有机相并在减压下蒸发。然后用有机溶剂来研制残余物，从而提供感兴趣的化合物而没有进一步纯化。
实施例16
N-(4-(-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)乙酰胺。按照一般方法E，方法(a)，自VIIIa(0.08g，0.38毫摩尔)和在2,6-二甲基吡啶/DMF(3:1)中的AcCl(27μL，0.38毫摩尔)来获得标题化合物。用DCM/MeOH(9.5:0.5)进行的洗脱提供作为白色固体的实施例15的化合物：24mg(25％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.98(s,3H),5.74(s,1H),7.13-7.17(m,2H),7.33-7.36(m,2H),7.96(br s,exch,1H)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ23.8,67.2,114.8(d,J＝22.0),127.3(d,J＝8.0),139.6,146.9,152.3,161.2(d,J＝244.0),174.8.MS(ESI)m/z:251[M+H]+；MS(ESI)m/z:249[M-H]-。
实施例17
N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)-2-丙基戊酰胺。按照一般方法E，方法(b)，从在DMF中的VIIIa(0.15g，0.72毫摩尔)和丙戊酸(104μL，0.65毫摩尔)，来获得标题化合物。借助于DCM/MeOH(9.5:0.5)的洗脱提供作为白色固体的实施例16的化合物：80mg(37％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.81-0.85(m,6H),1.19-1.25(m,4H)1.26-1.35(m,2H),1.45-1.54(m,2H),2.35-2.37(m,1H),5.78(s,1H),7.18-7.20(m,2H),7.35-7-37(m,2H),7.95(br s,exch,1H),9.84(br s,exch,1H),10.76(br s,exch,1H)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ14.0,20.5,34.7,47.3,68.2,115.5(d,J＝21.0),127.5(d,J＝8.3),139.3,145.6,152.3,162.5(d,J＝247.3),180.0。MS(ESI)m/z:335[M+H]+；MS(ESI)m/z:333[M–Η]-。
实施例18
5-(1,2-二硫戊环-3-基)-N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-1,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)戊酰胺。按照一般方法E，方法(b)，从在DCM中的VIIIa(0.15g，0.72毫摩尔)和(+/-)硫辛酸(0.13g，0.65毫摩尔)来获得标题化合物。借助于DCM/MeOH(9.5:0.5)的洗脱提供作为白色固体的实施例17的化合物：77mg(31％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.33-1.39(m,2H),1.49-1.59(m,3H),1.62-1.70(m,1H),1.82-1.90(m,1H),2.31(t,J＝4.0,2H),2.36-2.44(m,1H),3.08-3.14(m,1H),3.15-3.21(m,1H),3.58-3.66(m,1H)5.80(s,1H),7.18-7.23(m,2H),7.39-7.42(m,2H)8.00(br s,exch,1H),9.88(br s,exch,1H),10.65(br s,exch,1H)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ24.2,27.9,33.9,36.2,38.0,39.7,55.9,67.5,115.1(d,J＝21.0),128.0(d,J＝8.3),139.2,145.6,151.2,162.1(d,J＝243.0),176.8。MS(ESI)m/z:397[M+H]+；MS(ESI)m/z:395[M–Η]-。
实施例19
3-((lH-苯并[d][1,2,3]三唑-l-基)氧基)-N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)丙酰胺。按照一般方法E，方法(b)，从DMF在中的VIIIa(0.10g，0.48毫摩尔)和丙烯酸(33μL，0.48毫摩尔)，来获得标题化合物。在室温下搅拌过夜以后，观察到白色固体的沉淀。通过过滤来收集沉淀物并借助于DCM/Et2O的混合物加以研制，从而提供作为白色固体的感兴趣的化合物：45mg(25％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.98-3.01(m,2H),4.69-4.71(m,2H),5.79(s,1H),7.19-7.24(m,2H),7.35-7.38(m,2H),7.41-7.45(m,1H),7.66-7.70(m,1H),7.86(d,J＝8.8,1H),7.93(d,J＝8.4,1H),8.15(br,exch,1H),9.74(br,exch,1H),10.62(br,exch,1H)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ30.5,43.6,67.5,112.5,114.7,115.3(d,J＝21.0),124.4,128.1(d,J＝9.0),130.3,133.9,134.0,137.8,147.8,150.5,161.8(d,J＝246),175.3.MS(ESI)m/z:398[M+H]+；MS(ESI)m/z:396[M-H]-。
实施例20
N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)-2-苯氧基乙酰胺。按照一般方法E，方法(c)，从VIIIa(0.20g，0.96毫摩尔)和苯氧基乙酸(0.18g，1.15毫摩尔)来获得标题化合物。借助于DCM/Et2O的混合物的研制提供作为白色固体的实施例19的化合物：11mg(3％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ4.64(s,2H),5.90(s,1H),6.94-6.96(m,3H),7.13-7.17(m,2H),7.25-7.28(m,2H),7.45-7.48(m,2H)。MS(ESI)m/z:343[M+H]+；MS(ESI)m/z:341[M–Η]-。
实施例21
2-(4-氟苯氧基)-N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-1,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)乙酰胺。按照一般方法E，方法(c)，从VIIIa(0.16g，0.78毫摩尔)和4-氟-苯氧基乙酸(0.16g，0.94毫摩尔)来获得标题化合物。借助于DCM/Et2O的混合物的研制提供作为白色固体的实施例20的化合物：34mg(12％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ4.57(s,2H),5.78(s,1H),6.84-6.87(m,2H),7.04-7.08(m,2H),7.20-7.24(m,2H),7.37-7.40(m,2H),8.42(br s,exch,1H),10.38(br s,exch,1H)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ64.4,69.0,115.3,115.6,115.7,127.8,137.1,147.6,151.0,154.6,155.8(d,J＝260),162.0(d,J＝244),172.7。MS(ESI)m/z:361[M+H]+；MS(ESI)m/z:359[M–Η]-。
实施例22
6-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮。按照一般方法C，使用4-F-苯甲醛(IIa)(78μL，0.72毫摩尔)和III1(0.10g，0.60毫摩尔)来获得标题化合物。用DCM/MeOH/33％NH3水性溶液(7.5:2.5:0.2.5)进行的洗脱提供作为白色固体的实施例22的化合物：30mg(17％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)51.69-1.73(m,2H),2.22(s,6H),2.38(t,J＝7.2,2H),3.21-3.28(m,2H),5.67(s,IH),7.08-7.13(m,2H),7.42-7.46(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ25.8,38.6,46.2,55.8,66.0,115.3(d,J＝21.6)128.5(d,J＝8.7),139.5,150.6,152.7,162.3(d,J＝242.8)。MS(ESI)m/z 294[M+H]+；MS(ESI)m/z 292[M-H]-。
实施例23
4-(4-氟苯基)-6-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮。按照一般方法C，使用4-F-苯甲醛(IIa)(0.20mL，1.80毫摩尔)和IIIm(0.34g，1.50毫摩尔)来获得标题化合物。用DCM/MeOH/33％NH3水性溶液(7.5:2.5:0.2.5)进行的洗脱提供作为白色固体的实施例23的化合物：0.12g(24％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ1.44-1.46(m,2H),1.56-1.60(m,4H),1.70-1.74(m,2H),2.37-2.44(m,6H),3.20-3.23(m,2H),5.65(s,IH),7.07-7.11(m,2H),7.40-7.44(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ23.6,24.9,25.8,38.6,53.9,55.8,66.0,115.0(d,J＝21.2),128.1(d,J＝8.4),138.2,150.3,153.2,162.7(d,J＝243.8)。MS(ESI)m/z 334[M+H]+；MS(ESI)m/z 332[M-H]-。
实施例24
6-(苄基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮。按照一般方法C，使用4-F-苯甲醛(IIa)(0.56mL，5.20毫摩尔)和IIIn(0.82g，4.30毫摩尔)来获得标题化合物。用DCM/MeOH/33％NH3水性溶液(9:1:0.1)进行的洗脱提供作为白色固体的实施例24的化合物：0.12g(36％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ4.40-4.44(m,2H),5.71(s,1H),7.06-7.11(m,2H),7.26-7.31(m,7H)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ44.5,67.3,114.9(d,J＝21.2),126.7,127.0(d,J＝8.3),128.06,128.1,138.3,142.7,150.6,152.8,162.5(d,J＝242.6)。MS(ESI)m/z 299[M+H]+；MS(ESI)m/z 297[M-H]-。
实施例25
4-(4-氟苯基)-6-((吡啶-4-基甲基)氨基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮。按照一般方法C，使用4-F-苯甲醛(IIa)(0.58mL，5350毫摩尔)和IIIo(0.86g，4.46毫摩尔)来获得标题化合物。用DCM/MeOH/33％NH3水性溶液(8:2:0.2)进行的洗脱提供作为白色固体的实施例25的化合物：0.18g(14％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ4.35(s,2H),5.59(s,1H),7.08-7.13(m,2H),7.24-7.26(m,4H),8.47(d,J＝4.8,2H)。13C-NMR(DMSO-d6,100MHz)δ42.4,67.1,114.5(d,J＝21.3),121.8,127.9(d,J＝8.2),139.4,148.6,149.1,152.5,153.2,161.3(d,J＝250.0)。MS(ESI)m/z 300[M+H]+；MS(ESI)m/z 298[M-H]-。
实施例26
6-(二丙基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮。按照一般方法C，使用4-氟-苯甲醛(IIa)(0.47mL，4.38毫摩尔)和IIIp(0.68g，3.64毫摩尔)来获得标题化合物。借助于有机溶剂的混合物(DCM/Et2O)的研制提供作为白色固体的实施例26的化合物：0.23g(22％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ0.88(t,J＝7.2,6H),1.55-1.61(m,4H),3.27-3.30(m,2H),3.36-3.41(m,2H),5.65(s,1H),7.10-7.14(m,2H),7.43-7.47(m,2H)。13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ9.8,20.8,48.8,64.6,115.0(d,J＝22.0),128.0(d,J＝9.0),137.9,156.7,161.2,162.9(d,J＝243)。MS(ESI)m/z 293[M+H]+；MS(ESI)m/z 291[M–Η]-。
测定本发明的化合物的生化活性的方法
BACE-1的抑制
通过采用模拟APP序列的肽作为底物(甲氧基香豆素-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys-二硝基苯基，M-2420，Bachem，德国)进行β-分泌酶(BACE-1，Sigma-Aldrich)抑制研究。采用以下方法：在室温下，用175μL的酶(在20mM乙酸钠中，其含有3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸酯(CHAPS)，0.1％w/v)预温育5μL的测试化合物(或DMSO，如果制备对照孔)1小时。然后添加底物(3μΜ，最终浓度)并让其在37℃下反应15分钟。利用Fluoroskan Ascent，在λem＝405nm(λexc＝320nm)处读取荧光信号。在最终混合物中维持低于5％(v/v)的DMSO浓度保证了酶活性没有显著损失。比较有和没有抑制剂的荧光强度，并计算由于测试化合物的存在导致的百分比抑制。在含有除BACE-1之外的所有试剂的对照孔中测量背景信号并减去。通过以下表达式：100-(IFi/IFo x 100)来计算起因于存在增加的测试化合物浓度的％抑制，其中IFi和IF0分别是在存在和不存在抑制剂的情况下针对BACE-1获得的荧光强度。如果可能，通过绘制％抑制与在测定样品中抑制剂浓度的对数，来获得抑制曲线。确定线性回归参数并外推IC50(GraphPad Prism4.0,GraphPadSoftware Inc.)。为了证明BACE-1活性的抑制，将肽模拟物抑制剂(β-分泌酶抑制剂IV，Calbiochem，IC50＝20nM)连续稀释到反应孔。结果示于表1。
GSK-3β的抑制
人重组GSK-3β购买自Millipore(Millipore Iberica S.A.U.)。预磷酸化多肽底物购买自Millipore(Millipore Iberica SAU)。激酶-Glo发光激酶测定获得自Promega(Promega Biotech Iberica,SL)。ATP和所有其他试剂是来自Sigma-Aldrich。测定缓冲液含有50mM的4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)(pH 7.5)、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、1mM乙二醇四乙酸(EGTA)和15mM乙酸镁。采用由Baki开发的方法[Baki et al.Assay andDrug Development Technologies 2007，5(1)，75-83]来分析GSK-3β的抑制。利用白色96孔板，在测定缓冲液中进行激酶-Glo测定。在典型的测定中，将10μL(10μM)的测试化合物(溶解于DMSO，在1mM浓度下并预先在测定缓冲液中稀释到所期望的浓度)和10μL(20ng)酶加入每个孔，接着加入20μL的含有25μM底物和1μM腺苷三磷酸(ATP)的测定缓冲液。在反应混合物中最终DMSO浓度不超过1％。在30℃下30分钟温育以后，用40μL的激酶-Glo试剂来停止酶促反应。在10分钟以后，利用Fluoroskan Ascent多模读取器来记录辉光型发光(glow-typeluminescence)。
活性与总的和消耗的ATP之间的差异成比例。基于在总抑制浓度(5μM)下，分别在不存在抑制剂的情况下以及存在参比化合物抑制剂(SB415826[Coghlan et al.Chem Biol2000，7，793-803]，Merck Millipore，IC50＝54nM)的情况下测得的最大激酶(AVERAGE阳性)和荧光素酶活性(AVERAGE阴性)来计算抑制活性。
确定线性回归参数并外推IC50(GraphPad Prism 4.0，GraphPad软件公司)。结果示于表1。
表1
实施例 BACE-1 IC<sub>50</sub>(μM) GSK-3β IC<sub>50</sub>(μM)
2 50.31±6.61 40.71±2.70
3 16.05±0.64 7.11±0.37
4 8.13 12.57
5 12.55 15.67
6 36.83±9.85 4.34±0.63
9 n.a. 6.93±0.14
n.a.：不可获得
测定本发明的化合物的神经保护活性的方法
原代细胞培养
星形胶质细胞制备自新生(P2)大鼠大脑皮质，如由Luna-Medina等先前描述的[Luna-Medina，R.；Cortes-Canteli，M.；Alonso，M.；Santos，A.；Martinez,A.；Perez-Castillo,A.Regulation of inflammatory response in neural cells in vitro bythiadiazolidinones derivatives through peroxisome proliferator-activatedreceptor gamma activation.J.Biol.Chem.2005,280,21453-21462]。
简要地说，在脑膜的除去以后，解剖，分离大脑皮质，然后在37℃下用0.25％胰蛋白酶/EDTA加以温育1小时。在离心以后，用Hanks平衡盐溶液(HBSS)(Gibco)洗涤沉淀物3次，然后将细胞放入无涂层烧瓶中并保持在含有10％胎牛血清(FBS)的HAMS/Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)(1:1)培养基中。在15天以后，在37℃下，在240rpm的定轨振荡器上振荡烧瓶4小时，收集上清液，离心，然后将含有小胶质细胞的细胞沉淀物再悬浮于完全培养基(HAMS/DMEM(1:1)，含有10％FBS)并接种在未涂覆的96孔板上。允许细胞黏附2小时，然后除去培养基以消除非黏附少突胶质细胞。添加含有10ng/mL粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的新的新鲜培养基。然后胰蛋白酶消化黏附在烧瓶上的剩余的星形胶质细胞，收集，离心，并平板接种在含有完全培养基的96孔板上。通过此方法获得的培养物的纯度是>98％，如通过免疫荧光，并借助于OX42(小胶质细胞标记)和胶质细胞原纤维酸性蛋白(GFAP，星形胶质细胞标志物)抗体所确定的。
亚硝酸盐测量
在不同的神经退行性疾病中，GSK-3β的过表达和/或过活性导致增加水平的小胶质细胞活化。此外，GSK-3β被证明会调节在星形胶质细胞中的炎性耐受性[Beurel,E.；Jope,R.S.Glycogen synthase kinase-3regulates inflammatory tolerance inastrocytes.Neuroscience 2011,169,1063-1070]。因此，我们探索了在基于细胞的测定中这些新的ΒΑ0Ε-1/03Κ-3β双重抑制剂是否可以发挥抗炎作用。
通过评估来自原代培养的胶质细胞的产生的亚硝酸盐来测试选择的化合物的潜在的抗炎活性。连同选择的化合物(10uM)一起温育星形胶质细胞和小胶质细胞的原代培养物1小时，然后连同有效的抗炎剂，如脂多糖(LPS)(10g/mL)一起来培养细胞另外24小时。LPS能够诱导培养基中的亚硝酸盐产生和积累，其是通过标准Griess反应加以测定。自培养基收集上清液并混合与等容积的Griess试剂(Sigma)。然后在室温下温育样品15分钟并利用板读数器在492/540nm处读取吸光度。
当用LPS刺激原代星形胶质细胞和小胶质细胞时，我们观测到亚硝酸盐生产的显著诱导，其通过通过三嗪酮处理来减小(图2A，2B)。特别是，实施例3、6和9的6-(烷基氨基)和6-(苯基氨基)化合物通常表现出比用作参比化合物(在以下表2中的化合物A-C)的6-氨基三嗪酮更高的效力。更有趣的是，表现出平衡的GSK-33/BACE-1抑制谱(inhibitoryprofile)的实施例3和6的化合物在测试的衍生物中结果是最有效的，并且在星形胶质细胞中它们能够将产生的亚硝酸盐恢复到基础水平(图2A)。
测定本发明的化合物的神经原性活性的方法
神经球培养物
神经球(NS)培养物源自成年大鼠的海马，并且使用已建立的传代方法，神经球被诱导用于增殖，以根据公布的方法实现最佳细胞扩增[Ferron,S.R.；Andreu-Agullo,C.；Mira,H.；Sanchez,P.；Marques-Torre on,M.A.；Farinas,I.A combined ex/in vivoassay to detect effects of exogenously added factors in neural stemcells.Nature Protoc.2007,2,849-859]。大鼠被断头，去除大脑，并解剖海马，如所描述的[Morales-Garcia,J.A.；Luna-Medina,R.；Alfaro-Cervello,C.；Cortes-Canteli,M.；Santos,A.；Garcia-Verdugo,J.M.；Perez-Castillo,A.Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands regulate neural stem cell proliferation anddifferentiation in vitro and in vivo.Glia 2011,59,293-307]。简要地说，将细胞接种到12孔培养皿并在含有10ng/mL表皮生长因子(EGF，Peprotech,London,UK)、10ng/mL成纤维细胞生长因子(FGF,Peprotech)和B27培养基(Gibco)的DMEM/F12(1:1，Invitrogen)中培养。在培养3天以后，在一周期间，在存在或不存在指定化合物(10μM)的情况下，培养NS。之后，在不存在外源性生长因子的情况下，在100g/mL聚-L-赖氨酸包被的玻片上平板接种来自10天的培养物的NS，时间为72小时。
免疫细胞化学
对于新的AD修饰药物而言，神经发生是关键特性，因为它在受损脑中赋予增加内源性再生的潜力作为修复机制，并且减少神经元损失和变性。考虑到，GSK-3β抑制被认为会调节和增加神经发生[Lange,C.；Mix,E.；Frahm,J.；Glass,A.；Muller,J.；Schmitt,0.；Schmole,A.C.；Klemm,K.；Ortinau,S.；Hubner,R.；Freeh,M.J.；Wree,A.；Rolfs,A.Smallmolecule GSK-3inhibitors increase neurogenesis of human neural progenitorcells.Neurosci.Lett.2011,488,36-40；Morales-Garcia,J.A.；Luna-Medina,R.；Alonso-Gil,S.；Sanz-SanCristobal,M.；Palomo,V.；Gil,C.；Santos,A.；Martinez,A.；Perez-Castillo,A.Glycogen Synthase Kinase 3Inhibition Promotes Adult HippocampalNeurogenesis in Vitro and in Vivo.ACS Chem.Neurosci.2012,3,963-971]，所以感兴趣的是，证实将实施例3和6的化合物加入原代大鼠神经干细胞的NS培养物是否可以调节分化向着神经元表型进行。因此，对细胞进行免疫细胞化学处理以检测神经标记，如β-微管蛋白和微管相关蛋白(MAP2)，其表明本发明的化合物的潜在神经源性作用。
对细胞进行免疫细胞化学处理，如先前描述的[Luna-Medina,R.；Cortes-Canteli,M.；Alonso,M.；Santos,A.；Martinez,A.；Perez-Castillo,A.Regulation ofinflammatory response in neural cells in vitro by thiadiazolidinonesderivetives through peroxisome proliferator-activated receptor gammaactivation.J.Biol.Chem.2005,280,21453-21462]。简要地说，在处理期结束时，在24孔细胞培养板中的玻璃盖玻片上培养NS培养物。然后用磷酸盐缓冲盐水(PBS)来洗涤培养物，在25℃下用4％多聚甲醛固定30分钟，并在37℃下用0.1％Triton X-100透性化处理30分钟。在用所选择的一抗(多克隆抗-β-微管蛋白(克隆Tuj1；Abcam)和小鼠单克隆抗MAP2(Sigma))温育1小时以后，用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞并在37℃下用相应的Alexa标记的二抗(Alexa-488和Alex-647以分别揭示β-微管蛋白和MAP2，Molecular Probes，Leiden，荷兰)加以温育45分钟。随后，利用TCS SP5激光扫描共聚焦显微镜(Leica Microsystems)来获得图像。调节共聚焦显微镜设置以产生最佳信噪比。Dapi染色用作核标记。
如图3所示，当用三嗪酮处理神经球时，观测到一些神经源性效应。特别是，当与对照比较时，在用实施例3的化合物处理的培养物中，β-微管蛋白阳性细胞(未成熟神经元标记)的数目显著增加。显著地，实施例6的化合物显著扩增MAP-2阳性细胞(成熟神经元标记)的数目，而在用参比化合物A处理的细胞中只可察觉到轻微的增加。
用来测定本发明的化合物的神经毒性作用和胶质调节活性的方法
原代细胞培养物
混合胶质细胞培养物制备自新生Wistar大鼠(Rattus norvegicus)的大脑皮质，如先前描述的[Monti,B.；D'Alessandro,C.；Farini,V.；Bolognesi,A.；Polazzi,E.；Contestabile,A.；Stirpe,F.；Battelli,M.G.In vitro and in vivo toxicity of type2ribosome-inactivating proteins lanceolin and stenodactylin on glial andneuronal cells.Neurotoxicology 2007,28,637-644]。简要地说，脑组织清除脑膜，在37℃下胰蛋白酶消化15分钟，然后，在机械解离以后，洗涤细胞悬液并平板接种在聚-L-赖氨酸(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA，10μg/mL)涂布的烧瓶(75cm2)上。在补充有100mL/L热灭活FBS(Life technologies)、2毫摩尔/L谷氨酰胺(Sigma-Aldrich)和100μmοl/L硫酸庆大霉素(Sigma-Aldrich)的Eagle基本培养基(BME,Life technologies Ltd,Paisley,UK)中培养混合胶质细胞10-13天。
通过机械振动，小胶质细胞收获自混合胶质细胞培养物，再悬浮于无血清的新鲜培养基，然后以1.5x106个细胞/1.5mL培养基/孔的密度平板接种在未涂覆直径为35mm的平皿上，用于蛋白质印迹分析，或以1x105个细胞/0.2mL培养基/孔的密度平板接种在96孔上，用于MTT测定。使细胞附着30分钟，然后洗涤以除去未贴壁细胞。这些原代培养物是纯小胶质细胞，其中大于99％的贴壁细胞对于同工凝集素(isolectin)B4为阳性以及对于星形胶质细胞和少突胶质细胞标记为阴性。
为了制备纯化的星形胶质细胞培养物，剧烈振荡10天龄原代混合胶质细胞培养物发分离小胶质细胞和少突胶质细胞(生长在星形胶质细胞层的顶部)。用胰蛋白酶(0.25％)/EDTA(Life technologies)来分离剩余的贴壁细胞，然后在室温下将获得的细胞悬液放置在未涂覆烧瓶中，以允许小胶质细胞附着于塑料表面。在20-30分钟以后，在烧瓶的轻微摇动以后，收集非粘附或松散贴壁细胞，然后再次进行粘附步骤。收集含有非贴壁细胞的上清液并离心，将细胞再悬浮于无血清的新鲜BME培养基(Life technologies)，并以1.5x106个细胞/1.5mL培养基/孔的密度再接种在聚-L-赖氨酸涂布的(Sigma-Aldrich)直径为35mm的平皿上，用于蛋白质印迹分析，或以1x105个细胞/0.2mL培养基/孔的密度再接种在96孔上，用于MTT测定。之后，进行蛋白质印迹分析。
小脑粒状神经元(CGN)的原代培养物制备自Wistar品系的7日龄大鼠，如先前描述的[Monti,B.；D'Alessandro,C.；Farini,V.；Bolognesi,A.；Polazzi,E.；Contestabile,A.；Stirpe,F.；Battelli,M.G.In vitro and in vivo toxicity of type 2 ribosome-inactivating proteins lanceolin and stenodactylin on glial and neuronalcells.Neurotoxicology 2007,28,637-644]。简要地说，细胞分离自小脑并以在补充有100mL/L热灭活FBS(Life technologies)、2毫摩尔/L谷氨酰胺、100μmοl/L硫酸庆大霉素和25毫摩尔/L KCl(均来自Sigma-Aldrich)的BME中的2x105个细胞/cm2的密度平板接种在直径为35 0mm的平皿上或在24孔板中，其预先涂布有10μg/mL聚-L-赖氨酸。16小时以后，添加10μΜ胞嘧啶阿拉伯呋喃糖苷(Sigma-Aldrich)以避免胶质细胞增生。在体外7天以后(7DIV)，将分化的神经元转移到含有25毫摩尔/L KCl的无血清BME培养基并用于MTT测定。
MTT测定
通过MTT测定来评估在暴露于增加浓度的实施例3和6的化合物(0、10、20和50μM)24小时的原代培养物中不同的脑细胞的生存力[Monti,B.；D'Alessandro,C.；Farini,V.；Bolognesi,A.；Polazzi,E.；Contestabile,A.；Stirpe,F.；Battelli,M.G.in vitro andin vivo toxicity of type 2 ribosome-inactivating proteins lanceolin andstenodactylin on glial and neuronal cells.Neurotoxicology 2007,28,637-44]。简要地说，以0.1mg/mL的最终浓度，将噻唑蓝(thiazolyl blue)加入培养基。在37℃下，在黑暗中，在对CGN温育20分钟和对胶质细胞温育2小时以后，将MTT沉淀物溶解于含有5％Triton X-100的0.1M Tris-HCl缓冲液(均来自Sigma-Aldrich)，并用多片分光光度读数器(Bio-Rad)读取在570nm处的吸光度。
重要的是，在神经胶质细胞和神经元细胞中，高达50μΜ，实施例3和6的化合物并不表现出任何毒性(图4a，4b和4c)。
蛋白质印迹分析
在AD的进展中，从神经保护M2到细胞毒性Ml胶质细胞的转化被认为是关键步骤[Boche,D.；Perry,V.H.；Nicoll,J.A.Review:activation patterns of microglia andtheir identification in the human brain.Neuropathol.Appl.Neurobiol.2013,39,3-18]。这种M1/M2表型分类是基于促或抗炎细胞因子和受体的特定模式，除了别的以外，通过GSK-3β活性，来调节其释放和表达[Goldmann,T.；Prinz,M.Role of microglia in CNS autoimmunity.Clin.Dev.Immunol.2013,2013,208093]。在这方面，已报道GSK-3β激活会培育并保持促炎状态。在此基础上，我们评估了在胶质细胞上，实施例3和6的化合物调节诱导的一氧化氮合酶(iNOS)作为M1标记物，以及表达在髓样细胞2(TREM2)上的触发受体(triggering receptro)作为M2标记物的表达水平的能力。
在存在或不存在不同浓度(0、5、10和20μM)的实施例3和6的化合物的情况下，将暴露于LPS(100ng/mL)24小时的小胶质细胞和星形胶质细胞是直接置于冰冷的裂解缓冲液(Tris 50mM，SDS 1％，蛋白酶抑制剂混合剂0.05％)中，然后通过使用Lowry方法来确定蛋白质含量[Lowry,0.H.；Rosebrough,N.J.；Farr,A.L.；Randall,R.J.Protein measurementwith the Folin phenol reagent.J.Biol.Chem.1951,193,265-275]。将20μg蛋白提取物再悬浮于20μL加样缓冲液(0.05M Tris-HCl pH 6.8；40g/L的十二烷基硫酸钠；20mL/L甘油；2g/L溴酚蓝和0.02M二硫苏糖醇；所有化学品均来自Sigma-Aldrich)并加载到10％的十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶(SDS-PAGE；Bio-Rad Laboratories SrL,Segrate,MI,IT)上，在电泳并转移到硝酸纤维素膜(GE Healthcare Europe GmbH,Milano,MI,IT)上以后，用在磷酸盐缓冲盐水(PBS，Sigma-Aldrich)，pH 7.4中的5％非脂乳(Bio-Rad)/0.1％吐温-20来封闭膜1小时，然后在4℃下用在0.1％吐温-20/PBS中的一抗(兔多克隆抗iNOS或抗TREM2 1:1000，两者均来自Santa Cruz Biotechnology Inc.,Santa Cruz,CA,USA，或小鼠单克隆抗β肌动蛋白，1:2000,Sigma-Aldrich)加以温育过夜。然后在室温下在0.1％吐温-20/PBS中用与辣根过氧化物酶(1:2000；Santa Cruz)结合的抗兔或抗小鼠二抗来温育膜90分钟。通过使用增强化学发光方法(ECL；Bio-RAD)来检测标记蛋白。通过利用来自NIH的Scion Image软件来进行光密度分析。
如图5所示，当用LPS刺激原代大鼠胶质细胞的培养物时，我们观测到预期的iNOS诱导，通过用实施例3和6的化合物的24小时共处理，iNOS诱导以剂量依赖的方式减小(图5a和b)。此外，沿着相同的方法，在用LPS处理的小胶质细胞中，我们观测到TREM2表达的减小，通过用实施例3和6的化合物24小时共处理，TREM2表达得到恢复(图5c)。
表2
Figure BDA0001177916650000571

Claims (13)

1.选自由以下各项组成的组的化合物或其药学上可接受的盐：
4-(4-氟苯基)-6-(甲基氨基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(乙基氨基)-4-(邻甲苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(乙基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-(丙基氨基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-(异丙基氨基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-(异丁基氨基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-(苯基氨基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(二甲基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(二乙基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-(哌啶-l-基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(丁基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(乙基氨基)-4-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-(吡咯烷-l-基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)乙酰胺；
N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)-2-丙基戊酰胺；
5-(1,2-二硫戊环-3-基)-N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-1,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)戊酰胺；
3-((lH-苯并[d][1,2,3]三唑-l-基)氧基)-N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)丙酰胺；
N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)-2-苯氧基乙酰胺；
2-(4-氟苯氧基)-N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-1,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)乙酰胺；
6-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(苄基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-((吡啶-4-基甲基)氨基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(二丙基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，
6-(环丙基氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-((环丙基甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-((3-(二乙基氨基)丙基)氨基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-((3-吗啉代丙基)氨基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
4-(4-氟苯基)-6-((3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙基)氨基)-3,4-二氢-l,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
6-(氮杂环丁烷-l-基)-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮；
N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)丙酰胺；
N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)丁酰胺；
N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)异丁酰胺；
N-(4-(4-氟苯基)-6-氧代-l,4,5,6-四氢-l,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基丁酰胺。
2.药物组合物，包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及它们的药学上可接受的载体、稳定剂、稀释剂或赋形剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，进一步包含第二治疗剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂选自由神经保护剂或者用于阿尔茨海默病治疗的药剂组成的组。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述神经保护剂或者用于阿尔茨海默病治疗的药剂选自由加兰他敏、利伐斯的明、多奈哌齐和美金刚组成的组。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求2所述的药物组合物制备药物的用途。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求2所述的药物组合物制备用于预防或治疗中枢神经系统疾病或病症的药物的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述中枢神经系统疾病是认知的、神经退行性的或神经元的疾病或病症。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述认知的、神经退行性的或神经元的疾病或病症选自由以下各项组成的组：阿尔茨海默病，帕金森病，皮克病，皮质基底节变性，亨廷顿病，2型糖尿病相关认知障碍，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，神经损伤疾病，癫痫，情绪障碍，脑出血，运动神经元疾病，轻度至重度认知障碍，局部缺血，头部创伤，脑损伤，唐氏综合征，路易体疾病，炎症和慢性炎性疾病，tau蛋白病，进行性核上麻痹，慢性创伤脑病，利替可-波帝格病，神经节胶质瘤，神经节细胞瘤，脑膜瘤血管瘤病，淀粉样变性，克-雅病，脑淀粉样血管病。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述神经损伤疾病选自急性卒中和卒中后功能康复；所述情绪障碍选自抑郁症、精神分裂症和双相障碍；所述脑出血是由于孤立性脑淀粉样血管病引起的脑出血或具有荷兰型的淀粉样变性的遗传性脑出血；所述脑损伤是创伤性脑损伤；所述帕金森病是全脑炎帕金森病，脑炎后帕金森病或与17号染色体相关的帕金森病；所述炎症和慢性炎性疾病是亚急性硬化性全脑炎；并且所述淀粉样变性是老年系统性淀粉样变性和家族性角膜淀粉样变性。
11.根据权利要求8所述的用途，其中，所述认知的、神经退行性的或神经元的疾病或病症选自由以下各项组成的组：阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，神经损伤疾病，癫痫，情绪障碍，脑出血，局部缺血，轻度至重度认知障碍，头部创伤，脑损伤，炎症和慢性炎性疾病，痴呆。
12.根据权利要求11所述的用途，其中，所述神经损伤疾病选自急性卒中和卒中后功能康复；所述情绪障碍选自抑郁症、精神分裂症和双相障碍；所述脑损伤是创伤性脑损伤；所述痴呆选自艾滋病相关性痴呆、癌症相关性痴呆、2型糖尿病相关性痴呆、拳击员痴呆、额颞痴呆、关岛帕金森-痴呆综合征和缠结为主型痴呆。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述额颞痴呆是与17号染色体相关的额颞痴呆。
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Citations (2)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2008015240A1 (en) * 2006-08-01 2008-02-07 Noscira, S.A. N-phenyl-prenylamine derivatives for the treatment of cognitive, neurodegenerative or neuronal diseases or disorders
CN102137854A (zh) * 2008-06-26 2011-07-27 田边三菱制药株式会社 作为GSK3β抑制剂用于治疗神经变性疾病的4-(吡啶-4-基)-1H-(1，3，5)三嗪-2-酮衍生物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Multi-target-Directed Ligands To Combat Neurodegenerative Diseases;Andrea Cavalli et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20080109;第51卷(第3期);347-372 *

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