JP2017517580A - 神経変性障害およびアルツハイマー病の治療における使用ための二重阻害剤化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
R1は、水素、直鎖状または分岐鎖状の非置換または置換C1‐6アルキルであり;
R2は、直鎖状または分岐鎖状の非置換または置換C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、非置換または置換C3‐6シクロアルキル、非置換または置換C3‐6シクロアルキルC1‐6アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールC1‐6アルキル、非置換または置換アリールオキシC1‐6アルキル、非置換または置換ヘテロアリールC1‐6アルキル、非置換または置換ヘテロアリールオキシC1‐6アルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキルC1‐6アルキル、COR5からなる群より選択され;
R5は、直鎖状または分岐鎖状の非置換または置換C1‐9アルキル、非置換または置換C3‐6シクロアルキル、非置換または置換C3‐6シクロアルキルC1‐6アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールC1‐6アルキル、非置換または置換アリールオキシC1‐6アルキル、非置換または置換ヘテロアリールC1‐6アルキル、非置換または置換ヘテロアリールオキシC1‐6アルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキルC1‐6アルキルからなる群より選択される。
別の選択肢として、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と連結して、窒素および酸素から選択される3個以下のヘテロ原子を含む4から7員環のアザシクロ環を形成してよい。
R1は、水素、または非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換された直鎖状C1‐6アルキルであり;
R2は、非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状C1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたC3‐6シクロアルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたC3‐6シクロアルキルC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリール;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリール;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリールC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリールオキシC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリールC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリールオキシC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロシクロアルキルC1‐6アルキル;またはCOR5からなる群より選択され;
R5は、非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状C1‐9アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたC3‐6シクロアルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたC3‐6シクロアルキルC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリール;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリール;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリールC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリールオキシC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリールC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリールオキシC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロシクロアルキルC1‐6アルキルからなる群より選択され;
R6は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群より選択される。
別の選択肢として、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と連結して、2個以下の窒素原子を含む4から7員環のアザシクロ環を形成してよい。
R3およびR4は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖状または分岐鎖状の非置換または置換C1‐6アルキル、非置換または置換C1‐6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群より選択される。
R1は、水素、または非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換された直鎖状C1‐4アルキルであり;
R2は、非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状C1‐4アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたC3‐6シクロアルキル;非置換もしくは1つ以上のR6で置換されたC3‐6シクロアルキルC1‐4アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリール;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリール;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリールC1‐4アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリールC1‐4アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロシクロアルキルC1‐4アルキル;またはCOR5からなる群より選択され;
R5は、非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状C1‐7アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリールC1‐4アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリールオキシC1‐4アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリールC1‐4アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリールオキシC1‐4アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロシクリルC1‐4アルキルからなる群より選択され;
R6は、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群より選択される。
R3およびR4は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖状または分岐鎖状の非置換または置換C1‐3アルキル、非置換または置換C1‐3アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルからなる群より選択される。
R1は、水素、非置換もしくは1つのR6置換基で置換されたメチル、エチル、およびn‐プロピルであり;
R2は、メチル、エチル、n‐プロピル、i‐プロピル、n‐ブチル、i‐ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、4‐ピリジルメチル、ピペリジン‐1‐イルプロピル、モルホリン‐4‐イル‐プロピル、4‐メチルピペラジン‐1‐イル‐プロピル、またはCOR5からなる群より選択され;
R5は、メチル、エチル、n‐プロピル、i‐プロピル、i‐ブチル、1‐プロピルブチル、非置換もしくは1つのR6置換基で置換されたフェノキシメチル;非置換もしくは1つのR6置換基で置換されたヘテロアリールオキシエチル;非置換もしくは1つのR6置換基で置換されたヘテロシクロアルキルブチルからなる群より選択され;
R6は、フッ素およびジアルキルアミノ基からなる群より選択される。
R3およびR4は、独立して、水素、フッ素、およびメチルからなる群より選択される。
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(メチルアミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(エチルアミノ)‐4‐(o‐トリル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(エチルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(エチルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(エチルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(プロピルアミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(イソプロピルアミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(イソブチルアミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(フェニルアミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(ジメチルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(ジエチルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(ピペリジン‐1‐イル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(ブチルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(エチルアミノ)‐4‐(ピリジン‐3‐イル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(ピロリジン‐1‐イル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)アセタミド;
N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)‐2‐プロピルペンタンアミド;
5‐(1,2‐ジチオラン‐3‐イル)‐N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)ペンタンアミド;
3‐((1H‐ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール‐1‐イル)オキシ)‐N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)プロパンアミド;
N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)‐2‐フェノキシアセタミド;
2‐(4‐フルオロフェノキシ)‐N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)アセタミド;
6‐((3‐(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐((3‐(ピペリジン‐1‐イル)プロピル)アミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(ベンジルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐((ピリジン‐4‐イルメチル)アミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(ジプロピルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン
からなる群より選択されてよい。
6‐(シクロプロピルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐((シクロプロピルメチル)アミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐((3‐(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐((3‐モルホリノプロピル)アミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐((3‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)プロピル)アミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(アゼチジン‐1‐イル)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)プロピオンアミド;
N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)ブチルアミド;
N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)イソブチルアミド;
N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)‐3‐メチルブタンアミド
は、上記の化合物に用いられるものと同じ方法によって合成されてよい
1つの実施形態では、式(I)の化合物は、本明細書で述べるスキーム中に記載される化学的変換の適用によって得ることができる。
市販の試薬および溶媒はすべて、シグマアルドリッチ社(Sigma-Aldrich)、フルカ社(Fluka)(イタリア)から購入した状態で、さらなる精製を行わずに用いた。
作製I(実施例1〜15、22〜26)
R1が、水素、直鎖状または分岐鎖状の非置換または置換C1‐6アルキルであり、R2が、直鎖状または分岐鎖状の非置換または置換C1‐6アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールC1‐6アルキル、非置換または置換ヘテロアリールC1‐6アルキル、非置換または置換ヘテロシクリルC1‐6アルキルであるか、またはR1およびR2が、それらが結合している窒素原子と連結して、窒素および酸素から選択される3個以下のヘテロ原子を含む4から7員環のアザシクロ環を形成してよく、R3、R4、Y1、およびY2が、式(I)において定める通りである式(I)の化合物の一般的な合成
表題の化合物を、概略手順Aに従い、メチルアミン塩酸塩(0.63g、9.30mmol)を用いて得た。この粗物質をEt2Oと研和して、黄色オイルとしてIVaが得られ、これを、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた:0.72g(77%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 2.74(s,3H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 28.4,120.2,163.4。
表題の化合物を、概略手順Aに従い、エチルアミン塩酸塩(2.29g、27.07mmol)を用いて得た。DCM/MeOH/33% NH3水溶液(9:1:0.1)での溶出により、IVbを黄色オイルとして得た:2.5g(73%)。1H‐NMR(D2O,400MHz)δ 1.19(t,J=6.8,3H),3.23(q,J=6.8,2H)。13C‐NMR(D2O,100MHz)δ 13.3,36.5,120.5,161.1。
表題の化合物を、概略手順Aに従い、プロピルアミン塩酸塩(2.30g、24.53mmol)を用いて得た。DCM/MeOH/33% NH3水溶液(9:1:0.1)での溶出により、IVcをワックス状固体として得た:1.9g(63%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 0.90(t,J=7.2,3H),1.49−1.54(m,2H),3.09(t,J=6.8,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 10.1,22.2,42.8,118.8,161.7。
表題の化合物を、概略手順Aに従い、イソプロピルアミン塩酸塩(0.89g、9.30mmol)を用いて得た。この粗物質をEt2OおよびDCMと研和して、白色固体としてIVdが得られ、これを、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた:0.80g(69%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)(4.5:1 回転異性体の混合物)δ 1.12(d,J=6.0,1.1H,2CH3 マイナー),1.29(d,J=6.0,4.9H,2CH3 メジャー),3.37−3.43(m,0.8H,CH メジャー),3.52−3.58(m,0.2,CH マイナー)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 19.6(2CH3 メジャー),21.6(2CH3 マイナー),43.3(CH マイナー),43.9(CH メジャー),119.1,165.3。
表題の化合物を、概略手順Aに従い、イソブチルアミン塩酸塩(1.02g、9.30mmol)を用いて得た。この粗物質をEt2OおよびDCMと研和して、ワックス状固体としてIVeが得られ、これを、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた:1.23g(95%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 0.88(d,J=6.8,6H),1.75−1.78(m,1H),2.95(d,J=7.2,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 19.0,28.2,48.4,119.1,161.7。
表題の化合物を、概略手順Aに従い、アニリン塩酸塩(0.65g、5.05mmol)を用いて得た。この粗物質をH2Oと研和して、白色固体としてIVfが得られ、これを、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた:0.80g(定量的収率)。1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ 6.98(br s,exch,2H),7.05−7.09(m,1H),7.28−7.35(m,2H),9.03(br s,exch,1H)。13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ 117.6,121.7,124.2,129.2,138.4,159.9。
表題の化合物を、概略手順Aに従い、ジメチルアミン塩酸塩(1.52g、18.72mmol)を用いて得た。この粗物質をDCMと研和して、白色固体としてIVgが得られ、これを、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた:0.40g(18%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 2.77(s,6H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 36.5,119.0,161.1。
表題の化合物を、概略手順Aに従い、ジエチルアミン塩酸塩(1.02g、9.30mmol)を用いて得た。この粗物質をEt2Oと研和して、黄色固体としてIVhが得られ、これを、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた:0.95g(73%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)(1.5:1 回転異性体の混合物)δ 1.13(t,J=6.8,3.6H,2CH3 メジャー),1.30(t,J=6.8,2.4H,2CH3 マイナー),3.04(q,J=6.8,1.8H,2CH2 マイナー),3.5(q,J=6.8,2.2H,2CH2 メジャー)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 10.3(2CH3 マイナー),12.0(2CH3 メジャー),42.2(2CH2 マイナー),42.5(2CH2 メジャー),119.3,159.8。
表題の化合物を、概略手順Aに従い、ピペリジン塩酸塩(1.13g、9.30mmol)を用いて得た。この粗物質をDCMと研和して、白色固体としてIViが得られ、これを、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた:0.46g(33%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 1.52−1.57(m,4H),1.62−1.67(m,2H),3.44−3.46(m,4H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 23.7,25.2,45.7,119.2,159.9。
表題の化合物を、概略手順Aに従い、ブチルアミン塩酸塩(1.02g、9.30mmol)を用いて得た。この粗物質をDCMと研和して、ガム状固体としてIVjが得られ、これを、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた:1.12g(86%)。1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ 0.83−0.88(m,3H),1.22−1.27(m,2H),1.29−1.39(m,2H),3.00−3.02(m,2H)。13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ 14.0,19.8,31.5,40.11,118.8,161.6。
表題の化合物を、概略手順Aに従い、ピロリジン塩酸塩(1.00g、9.30mmol)を用いて得た。この粗物質をEt2Oと研和して、薄黄色固体としてIVkが得られ、これを、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた:0.97g(76%)。1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ 1.76−1.78(m,4H),3.20−3.23(m,4H)。13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ25.3,47.2,118.8,159.0。
表題の化合物を、概略手順Aに従い、N1,N1‐ジメチルプロパン‐1,3‐ジアミン二塩酸塩(0.51g、2.90mmol)を用いて得た。この粗物質を、40mLのMeOH/2N HCl水溶液(1:0.5)で取り出し、2つの部分に分割し、2つの2g ISOLUTE SCX‐2カラムにローディングし、MeOH/33% NH3水溶液(1:0.1)(2×15mL)で溶出した。有機相を真空濃縮することで、ガム状固体としてIVlが得られ、これを、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた:0.10g(21%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 1.68−1.76(m,2H),2.24(s,6H),2.33−2.39(m,2H),3.16−3.22(m,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 26.8,38.4,44.0,56.1,118.7,160.1。
表題の化合物を、概略手順Aに従い、3‐(ピペリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐アミン二塩酸塩(0.51g、2.36mmol)を用いて得た。この粗物質を、20mLの飽和Na2CO3水溶液で取り出し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を回収し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。残渣を、DCM/MeOH/33% NH3水溶液(8:2:0.2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製した。ガム状固体としてIVmを得た:0.34g(45%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 1.44−1.48(m,2H),1.59−1.65(m,4H),1.70−1.77(m,2H),2.44−2.56(m,6H),3.17(t,J=6.4,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 23.4,24.7,25.5,39.2,53.8,55.5,118.7,161.8。
表題の化合物を、概略手順Aに従い、ベンジルアミン塩酸塩(1.34g、9.36mmol)を用いて得た。DCM/MeOH/33% NH3水溶液(9:1:0.1)で溶出して、ガム状固体としてIVnを得た:0.81g(50%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz) 4.30(s,2H),7.18−7.29(m,5H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 44.7,119.0,127.0,127.2,128.4,138.1,161.7。
表題の化合物を、概略手順Aに従い、ピリジン‐4‐イルメタナミン二塩酸塩(1.69g、9.36mmol)を用いて得た。DCM/MeOH/33% NH3水溶液(8:2:0.2)で溶出して、ガム状固体としてIVoを得た:0.93g(57%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz) 4.40(s,2H),7.25(d,J=5.6,2H),8.39(d,J=5.6,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 43.4,118.7,122.2,147.6,148.8,161.9。
表題の化合物を、概略手順Aに従い、ジプロピルアミン塩酸塩(0.94g、9.30mmol)を用いて得た。この粗物質を、EtOAcで取り出し、水で洗浄した。有機層を真空濃縮することで、無色オイルとしてIVpが得られ、これを、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた:0.76g(50%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 0.88(t,J=7.2,6H),1.55−1.60(m,4H),3.24(t,J=7.6,4H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 10.2,20.6,49.8,119.4,160.3。
表題の化合物を、概略手順Bに従い、IVa(0.77g、7.12mmol)を用いて得た。IIIaを、黄色オイルとして得た:0.66g(83%)。1H‐NMR(CD3OD,200MHz)δ 2.80(s,3H)。13C‐NMR(CD3OD,50MHz)δ 26.1,161.2,166.9。
表題の化合物を、概略手順Bに従い、IVb(2.50g、20.46mmol)を用いて得た。IIIbを、ガム状固体として得た:3.90g(定量的収率)。1H‐NMR(D2O,400MHz)δ 0.48(t,J=6.8,3H),2.58(q,J=6.8,2H)。13C‐NMR(D2O,100MHz)δ 12.1,35.8,152.8,155.2。
表題の化合物を、概略手順Bに従い、IVc(1.80g、14.26mmol)を用いて得た。IIIcを、ガム状固体として得た:2.40g(定量的収率)。1H‐NMR(D2O,400MHz)δ 0.49−0.54(m,3H),1.14−1.25(m,2H),2.71(t,J=6.8,1H),2.83(t,J=6.8,1H)。13C‐NMR(D2O,100MHz)δ 10.1,21.1,42.6,155.7,156.3。
表題の化合物を、概略手順Bに従い、IVd(0.80g、6.39mmol)を用いて得た。IIIdを、ガム状固体として得た:0.50g(54%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)(1.1:1 回転異性体混合物)δ 1.25(d,J=6.8,3.1H,2CH3 メジャー),1.29(d,J=6.8,2.9H,2CH3 マイナー),3.39−3.46(m,0.48H,CH マイナー),3.81−3.88(m,0.52H,CH メジャー)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 19.6(2CH3 メジャー),21.0(2CH3 マイナー),43.9(CH メジャー),44.0(CH マイナー),153.3,155.6。
表題の化合物を、概略手順Bに従い、IVe(1.23g、8.77mmol)を用いて得た。IIIeを、ガム状固体として得た:1.39g(定量的収率)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)(2.3:1 回転異性体混合物)δ 0.23(d,J=5.2,4.2H,2CH3 メジャー),0.42(d,J=5.2,1.8H,2CH3 マイナー),0.51−0.53(m,0.3H,CH マイナー),1.16−1.18(m,0.7H,CH メジャー),2.39(d,J=6.8,0.6H,CH2 マイナー) 2.87(d,J=6.8,1.4H,CH2 メジャー)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 16.2(2CH3 マイナー),18.0(2CH3 メジャー),26.7(CH メジャー+マイナー),47.4(CH2 マイナー),47.5(CH2 メジャー) 153.6,154.6。
表題の化合物を、概略手順Bに従い、IVf(0.80g、4.90mmol)を用いて得た。IIIfを、白色固体として得た:0.72g(82%)。1H‐NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.01−7.06(m,3H),7.21−7.25(m,2H)。13C‐NMR(CDCl3,100MHz)δ 124.0,125.0,129.5,140.0,155.6,163.6。
表題の化合物を、概略手順Bに従い、IVg(0.72g、5.89mmol)を用いて得た。IIIgを、白色固体として得た:0.46g(60%)。1H‐NMR(DMSO,400MHz)δ 2.86(s,6H)。13C‐NMR(DMSO,100MHz)δ 36.5,160.8,167.0。
表題の化合物を、概略手順Bに従い、IVh(0.95g、6.76mmol)を用いて得た。IIIhを、黄色オイルとして得た:0.73g(68%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)(4.2:1 回転異性体混合物)δ 1.11(t,J=6.8,4.8H,2CH3 メジャー),1.18(t,J=6.8,1.2H,2CH3 マイナー),3.36(q,J=6.8,3.2H,2CH2 メジャー),3.46(q,J=6.8,0.8H,2CH2 メジャー)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 12.0(2CH3 マイナー),12.6(2CH3 メジャー),41.4(2CH2 メジャー),43.1(2CH2 マイナー),158.9,167.1。
表題の化合物を、概略手順Bに従い、IVi(0.46g、3.02mmol)を用いて得た。IIIiを、ガム状固体として得た:0.51g(定量的収率)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 1.65−1.73(m,6H),3.50−3.59(m,4H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 23.1,24.9,46.9,153.2,155.3。
表題の化合物を、概略手順Bに従い、IVj(1.07g、7.64mmol)を用いて得た。IIIjを、ガム状固体として得た:1.15g(95%)。1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ 0.85−0.89(m,3H),1.27−1.33(m,2H),1.36−1.43(m,2H),3.04−3.08(m,2H)。13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ 13.7,19.5,31.3,39.6,160.3,166.8。
表題の化合物を、概略手順Bに従い、IVk(0.97g、7.04mmol)を用いて得た。IIIkを、薄黄色固体として得た:0.80g(73%)。1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ 1.76−1.79(m,4H),3.25−3.28(m,4H)。13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ 25.1,46.2,155.9,158.1。
表題の化合物を、概略手順Bに従い、IVl(0.10g、0.61mmol)を用いて得た。IIIlを、黄色ガム状固体として得た:0.11g(95%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 1.71−1.76(m,2H),2.25(s,6H),2.37(t,J=7.6,2H),3.20(t,J=7.6,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 26.7,38.3,43.9,56.3,155.3,156.4。
表題の化合物を、概略手順Bに従い、IVm(0.34g、1.62mmol)を用いて得た。IIImを、黄色ガム状固体として得た:0.23g(93%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 1.42−1.48(m,2H),1.59−1.63(m,4H),1.76−1.83(m,2H),2.48−2.52(m,6H),3.24−3.31(m,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 23.6,24.9,25.3,38.7,53.7,54.8,157.4,159.5。
表題の化合物を、概略手順Bに従い、IVn(0.80g、4.60mmol)を用いて得た。IIInを、白色固体として得た:0.82g(93%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 4.35(s,2H),7.21−7.30(m,5H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 44.1,126.9,127.0,128.1,128.3,160.9,167.5。
表題の化合物を、概略手順Bに従い、IVo(0.93g、5.31mmol)を用いて得た。IIIoを、ガム状固体として得た:0.86g(85%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 4.49(s,2H),7.34(d,J=5.6,2H),8.44(d,J=5.6,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 42.7,122.2,147.6,148.7,159.8,165.6。
表題の化合物を、概略手順Bに従い、IVp(0.77g、4.60mmol)を用いて得た。IIIpを、白色固体として得た:0.68g(79%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 0.79(t,J=7.2,6H),1.42−1.48(m,4H),3.16(t,J=7.6,4H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 11.5,21.2,48.2,159.7,167.2。
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(メチルアミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、概略手順Cに従い、4‐フルオロ‐ベンズアルデヒド(IIa)(0.73mL、6.84mmol)およびIIIa(0.66g、5.7mmol)を用いて得た。DCM/MeOH/33% NH3水溶液(8.5:1.5:0.1)での溶出により、実施例1の化合物を白色固体として得た:0.33g(26%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 2.76(s,3H),5.68(s,1H),7.07−7.12(m,2H),7.42−7.45(m,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 26.5,66.0,115.0(d,J=16.0),128.1(d,J=8.3),138.1,150.7,154.2,162.9(d,J=244)。MS(ESI) m/z:223[M+H]+;MS(ESI) m/z:221[M−Η]−。
6‐(エチルアミノ)‐4‐(o‐トリル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、概略手順Cに従い、o‐トリル‐ベンズアルデヒド‐ベンズアルデヒド(IIb)(0.36mL、3.19mmol)およびIIIb(0.34g、2.65mmol)を用いて得た。DCM/MeOH/33% NH3水溶液(9:1:0.1)での溶出により、実施例2の化合物を白色固体として得た:0.26g(43%)。1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ 1.02(t,J=8.0,3H),2.37(s,3H),3.05(q,J=8.0,2H),5.32(br s,exch,1H),5.77(s,1H),7.14−7.16(m,3H),7.25−7.27(m,1H),7.35(br s,exch,1H),8.48(br s,exch,1H)。13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ 15.4,19.1,35.3,67.1,126.4,126.6,130.7,131.3,135.7,141.9,148.3,153.5.MS(ESI) m/z:233[M+H]+。
6‐(エチルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、概略手順Cに従い、4‐フルオロ‐ベンズアルデヒド(IIa)(0.50mL、4.60mmol)およびIIIb(0.50g、3.84mmol)を用いて得た。有機溶媒の混合物(DCM/MeOH)との研和により、実施例3の化合物を白色固体として得た:0.46g(50%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 1.11(t,J=8.0,3H),3.20(q,J=8.0,2H),5.65(s,1H),7.06−7.10(m,2H),7.40−7.43(m,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 14.9,36.7,67.5,116.3(d,J=22.0),129.5(d,J=8.0),139.6,156.6,158.5,164.2(d,J=244.0)。MS(ESI) m/z:237[M+H]+;MS(ESI) m/z:235[M−H]−。
(+)6‐(エチルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、実施例3のラセミ化合物のキラルHPLCによるエナンチオマー分離によって、白色固体として得た:0.046g(61%)。ee>99.5%(検出器UV240nm)。分析用キラルHPLCでの保持時間:8.475分。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 1.11(t,J=8.0,3H),3.20(q,J=8.0,2H),5.65(s,1H),7.06−7.10(m,2H),7.40−7.43(m,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 14.9,36.7,67.5,116.3(d,J=22.0),129.5(d,J=8.0),139.6,156.6,158.5,164.2(d,J=244.0)。MS(ESI) m/z:237[M+H]+;MS(ESI) m/z:235[M−H]−。[α]20 D=+2.1(c 0.13,MeOH)[対応するトリフルオロ酢酸塩に対して算出]。
(−)6‐(エチルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、実施例3のラセミ化合物のキラルHPLCによるエナンチオマー分離によって、白色固体として得た:0.043g(57%)。ee>99.4%(検出器UV240nm)。分析用キラルHPLCでの保持時間:16.479分。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 1.11(t,J=8.0,3H),3.20(q,J=8.0,2H),5.65(s,1H),7.06−7.10(m,2H),7.40−7.43(m,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 14.9,36.7,67.5,116.3(d,J=22.0),129.5(d,J=8.0),139.6,156.6,158.5,164.2(d,J=244.0).MS(ESI) m/z:237[M+H]+;MS(ESI) m/z:235[M−H]−。[α]20 D=−0.9(c 0.13,MeOH)[対応するトリフルオロ酢酸塩に対して算出]。
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(プロピルアミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、概略手順Cに従い、4‐フルオロ‐ベンズアルデヒド(IIa)(0.36mL、3.32mmol)およびIIIc(0.40g、2.77mmol)を用いて得た。DCM/MeOH/33% NH3水溶液(9:1:0.1)での溶出により、実施例6の化合物を白色固体として得た:0.11g(16%)。1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ 0.84(t,J=7.2,3H),1.40−1.49(m,2H),3.03(t,J=6.0,2H),5.59(s,1H),5.75(br s,exch,1H),7.14−7.18(m,2H),7.34−7.38(m,2H),7.55(br s,exch,1H),8.55(br s,exch,1H)。13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ 11.8,22.7,42.3,68.1,115.4(d,J=22.0),128.6(d,J=8.0),141.2,149.0,153.8,161.6(d,J=244.0)。MS(ESI) m/z:251[M+H]+。
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(イソプロピルアミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、概略手順Cに従い、4‐フルオロ‐ベンズアルデヒド(IIa)(0.45mL、4.15mmol)およびIIId(0.50g、3.46mmol)を用いて得た。有機溶媒の混合物(DCM/Et2O)との研和により、実施例7の化合物を白色固体として得た:0.19g(22%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 1.11(m,6H),3.81−3.92(m,1H),5.65(s,1H),7.08−7.12(m,2H),7.41−7.45(m,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 21.6,21.7,42.1,65.5,114.9(d,J=20.5),128.1(d,J=8.3),138.6,150.5,154.6,164.2(d,J=242.0)。MS(ESI) m/z:251[M+H]+;MS(ESI) m/z:249[M−H]−。
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(イソブチルアミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、概略手順Cに従い、4‐フルオロ‐ベンズアルデヒド(IIa)(1.13mL、10.52mmol)およびIIIe(1.34g、8.77mmol)を用いて得た。DCM/MeOH/33% NH3水溶液(9:1:0.05)での溶出により、実施例8の化合物を白色固体として得た:0.33g(14%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 0.91(d,J=6.8,6H),1.79−1.82(m,1H),3.00−3.05(m,2H),5.69(s,1H),7.08−7.12(m,2H),7.43−7.46(m,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 19.1,28.1,66.0,115.0(d,J=21.2),128.1(d,J=8.3),138.2,149.2,153.8,162.8(d,J=243.8)。MS(ESI) m/z:265[M+H]+;MS(ESI) m/z:263[M−H]−。
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(フェニルアミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、概略手順Cに従い、4‐フルオロ‐ベンズアルデヒド(IIa)(0.30mL、2.70mmol)およびIIIf(0.40g、2.24mmol)を用いて得た。DCM/MeOH(9:1)での溶出により、実施例9の化合物を白色固体として得た:0.06g(10%)。1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ 5.78(s,1H),6.89−6.92(m,1H),7.17−7.24(m,4H),7.41−7.45(m,2H),7.52−7.54(m,2H),7.82(br s,exch,1H),8.02(br s,exch,1H),8.52(br s,exch,1H)。13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ 68.3,114.6(d,J=21.0),118.1,121.3,128.2(d,J=9.0),128.6,140.0,145.11,145.6,152.1,162.0(d,J=240.2)。MS(ESI) m/z:285[M+H]+;MS(ESI) m/z:283[M−H]−。
6‐(ジメチルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、概略手順Cに従い、4‐フルオロ‐ベンズアルデヒド(IIa)(0.45mL、4.25mmol)およびIIIg(0.46g、3.54mmol)を用いて得た。DCM/MeOH/33% NH3水溶液(8.5:1.5:0.1)での溶出により、実施例10の化合物を白色固体として得た:0.11g(13%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 3.02(s,6H),5.67(s,1H),7.11−7.15(m,2H),7.45−7.49(m,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 36.0,66.2,115.0(d,J=21.2),128.1(d,J=9.1),139.2,153.6,155.6,162.9(d,J=244.0)。MS(ESI) m/z:237[M+H]+;MS(ESI) m/z:235[M−Η]−。
6‐(ジエチルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、概略手順Cに従い、4‐フルオロ‐ベンズアルデヒド(IIa)(0.59mL、5.52mmol)およびIIIh(0.73g、4.60mmol)を用いて得た。有機溶媒の混合物(DCM/Et2O)との研和により、実施例11の化合物を白色固体として得た:0.25g(21%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 1.12(t,J=7.0,6H),3.42(q,J=7.0,4H),5.66(s,1H),7.07−7.12(m,2H),7.43−7.46(m,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 12.3,41.5,64.7,115.0(d,J=21.2),128.0(d,J=8.4),137.9,150.8,153.7,162.9(d,J=243.3)。MS(ESI) m/z:265[M+H]+;MS(ESI) m/z:263[M−H]−。
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(ピペリジン‐1‐イル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、概略手順Cに従い、4‐フルオロ‐ベンズアルデヒド(IIa)(0.40mL、3.62mmol)およびIIIi(0.51g、3.02mmol)を用いて得た。DCM/MeOH/33% NH3水溶液(9:1:0.05)での溶出により、実施例12の化合物を白色固体として得た:0.23g(28%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 1.55−1.58(m,4H),1.64−1.68(m,2H),3.49−3.52(m,4H),5.67(s,1H),7.10−7.14(m,2H),7.44−7.48(m,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 23.9,25.4,45.6,64.5,115.0(d,J=22.0),128.1(d,J=8.3),137.5(d,J=3.9),151.8,156.0,164.3(d,J=243.8)。MS(ESI) m/z:277[M+H]+;MS(ESI) m/z:275[M−Η]−。
6‐(ブチルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、概略手順Cに従い、4‐フルオロ‐ベンズアルデヒド(IIa)(0.94mL、8.76mmol)およびIIIj(1.15g、7.30mmol)を用いて得た。DCM/MeOH/33% NH3水溶液(9:1:0.1)での溶出により、実施例13の化合物を白色固体として得た:0.71g(39%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 0.88−0.92(m,3H),1.32−1.36(m,2H),1.48−1.54(m,2H),3.17−3−18(m,2H),5.70(s,1H),7.06−7.11(m,2H),7.43−7.46(m,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 14.2,21.0,32.4,41.6,67.1,116.3(d,J=21.9),129.4(d,J=8.4),139.3,151.3,155.2,163.7(d,J=243.8)。MS(ESI) m/z:265[M+H]+;MS(ESI) m/z:263[M−H]−。
6‐(エチルアミノ)‐4‐(ピリジン‐3‐イル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、概略手順Cに従い、3‐ピリジンカルボキシアルデヒド(IIc)(0.43mL、4.61mmol)およびIIIb(0.50g、3.84mmol)を用いて得た。DCM/MeOH/33% NH3水溶液(8:2:0.2)での溶出により、実施例14の化合物を白色固体として得た:0.08g(10%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 1.40(t,J=6.8,3H),3.19(q,J=6.8,2H),5.79(s,1H),7.44−7.47(m,1H),7.89(d,J=8.5,1H),8.50(d,J=5.0,1H),8.58(s,1H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 13.4,35.3,65.0,124.0,134.9,138.5,147.2,148.8,151.3,155.2。MS(ESI) m/z:220[M+H]+;MS(ESI) m/z:218[M−H]−。
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(ピロリジン‐1‐イル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、概略手順Cに従い、4‐フルオロ‐ベンズアルデヒド(IIa)(0.65mL、6.10mmol)およびIIIk(0.80g、5.08mmol)を用いて得た。DCM/MeOH/33% NH3水溶液(9:1:0.05)での溶出により、実施例15の化合物を白色固体として得た:0.29g(22%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 1.91−1.93(m,4H),3.40−3.43(m,4H),5.69(s,1H),7.08−7.13(m,2H),7.46−7.49(m,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 24.7,46.3,64.8,115.0(d,J=21.2),128.3(d,J=8.3),137.7,155.3,160.4,163.5(d,J=244.4)。MS(ESI) m/z:263[M+H]+。
R1が、水素、直鎖状または分岐鎖状の非置換または置換C1‐6アルキルであり、R2が、COR5であり、R3、R4、R5、Y1、およびY2が、式(I)において定める通りである式(I)の化合物の一般合成
式(VIII)の中間体を、作製Iに記載する手順により、スキーム1の工程1〜3に従って得た。
N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)アセタミド. 表題の化合物を、概略手順E、方法(a)に従い、VIIIa(0.08g、0.38mmol)およびAcCl(27μL、0.38mmol)の2,6‐ルチジン/DMF(3:1)溶液/懸濁液、から得た。DCM/MeOH(9.5:0.5)での溶出により、実施例15の化合物を白色固体として得た:24mg(25%)。1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ 1.98(s,3H),5.74(s,1H),7.13−7.17(m,2H),7.33−7.36(m,2H),7.96(br s,exch,1H)。13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ 23.8,67.2,114.8(d,J=22.0),127.3(d,J=8.0),139.6,146.9,152.3,161.2(d,J=244.0),174.8。MS(ESI) m/z:251[M+H]+;MS(ESI) m/z:249[M−H]−。
N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)‐2‐プロピルペンタンアミド. 表題の化合物を、概略手順E、方法(b)に従い、VIIIa(0.15g、0.72mmol)およびバルプロ酸(104μL、0.65mmol)のDMF溶液から得た。DCM/MeOH(9.5:0.5)での溶出により、実施例16の化合物を白色固体として得た:80mg(37%)。1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ 0.81−0.85(m,6H),1.19−1.25(m,4H) 1.26−1.35(m,2H),1.45−1.54(m,2H),2.35−2.37(m,1H),5.78(s,1H),7.18−7.20(m,2H),7.35−7.37(m,2H),7.95(br s,exch,1H),9.84(br s,exch,1H),10.76(br s,exch,1H)。13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ 14.0,20.5,34.7,47.3,68.2,115.5(d,J=21.0),127.5(d,J=8.3),139.3,145.6,152.3,162.5(d,J=247.3),180.0。MS(ESI) m/z:335[M+H]+;MS(ESI) m/z:333[M−Η]−。
5‐(1,2‐ジチオラン‐3‐イル)‐N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)ペンタンアミド. 表題の化合物を、概略手順E、方法(b)に従い、VIIIa(0.15g、0.72mmol)および(+/−)リポ酸(0.13g、0.65mmol)DCM混合物から得た。DCM/MeOH(9.5:0.5)での溶出により、実施例17の化合物を白色固体として得た:77mg(31%)。1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ 1.33−1.39(m,2H),1.49−1.59(m,3H),1.62−1.70(m,1H),1.82−1.90(m,1H),2.31(t,J=4.0,2H),2.36−2.44(m,1H),3.08−3.14(m,1H),3.15−3.21(m,1H),3.58−3.66(m,1H) 5.80(s,1H),7.18−7.23(m,2H),7.39−7.42(m,2H) 8.00(br s,exch,1H),9.88(br s,exch,1H),10.65(br s,exch,1H)。13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ 24.2,27.9,33.9,36.2,38.0,39.7,55.9,67.5,115.1(d,J=21.0),128.0(d,J=8.3),139.2,145.6,151.2,162.1(d,J=243.0),176.8。MS(ESI) m/z:397[M+H]+;MS(ESI) m/z:395[M−Η]−。
3‐((1H‐ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール‐1‐イル)オキシ)‐N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)プロパンアミド. 表題の化合物を、概略手順E、方法(b)に従い、VIIIa(0.10g、0.48mmol)およびアクリル酸(33μL、0.48mmol)DMF混合物から得た。室温で一晩撹拌した後、白色固体の析出が見られた。この析出物をろ過によって回収し、DCM/Et2Oの混合物と研和して、対象の化合物を白色固体として得た:45mg(25%)。1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ 2.98−3.01(m,2H),4.69−4.71(m,2H),5.79(s,1H),7.19−7.24(m,2H),7.35−7.38(m,2H),7.41−7.45(m,1H),7.66−7.70(m,1H),7.86(d,J=8.8,1H),7.93(d,J=8.4,1H),8.15(br,exch,1H),9.74(br,exch,1H),10.62(br,exch,1H)。13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ 30.5,43.6,67.5,112.5,114.7,115.3(d,J=21.0),124.4,128.1(d,J=9.0),130.3,133.9,134.0,137.8,147.8,150.5,161.8(d,J=246),175.3。MS(ESI) m/z:398[M+H]+;MS(ESI) m/z:396[M−H]−。
N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)‐2‐フェノキシアセタミド. 表題の化合物を、概略手順E、方法(c)に従い、VIIIa(0.20g、0.96mmol)およびフェノキシ酢酸(0.18g、1.15mmol)から得た。DCM/Et2Oの混合物で研和して、実施例19の化合物を白色固体として得た:11mg(3%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 4.64(s,2H),5.90(s,1H),6.94−6.96(m,3H),7.13−7.17(m,2H),7.25−7.28(m,2H),7.45−7.48(m,2H)。MS(ESI) m/z:343[M+H]+;MS(ESI) m/z:341[M−Η]−。
2‐(4‐フルオロフェノキシ)‐N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)アセタミド. 表題の化合物を、概略手順E、方法(c)に従い、VIIIa(0.16g、0.78mmol)および4‐フルオロ‐フェノキシ酢酸(0.16g、0.94mmol)から得た。DCM/Et2Oの混合物で研和して、実施例20の化合物を白色固体として得た:34mg(12%)。1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ 4.57(s,2H),5.78(s,1H),6.84−6.87(m,2H),7.04−7.08(m,2H),7.20−7.24(m,2H),7.37−7.40(m,2H),8.42(br s,exch,1H),10.38(br s,exch,1H)。13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ 64.4,69.0,115.3,115.6,115.7,127.8,137.1,147.6,151.0,154.6,155.8(d,J=260),162.0(d,J=244),172.7。MS(ESI) m/z:361[M+H]+;MS(ESI) m/z:359[M−Η]−。
6‐((3‐(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、概略手順Cに従い、4‐F‐ベンズアルデヒド(IIa)(78μL、0.72mmol)およびIIIl(0.10g、0.60mmol)を用いて得た。DCM/MeOH/33% NH3水溶液(7.5:2.5:0.2.5)での溶出により、実施例22の化合物を白色固体として得た:30mg(17%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 1.69−1.73(m,2H),2.22(s,6H),2.38(t,J=7.2,2H),3.21−3.28(m,2H),5.67(s,1H),7.08−7.13(m,2H),7.42−7.46(m,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 25.8,38.6,46.2,55.8,66.0,115.3(d,J=21.6)128.5(d,J=8.7),139.5,150.6,152.7,162.3(d,J=242.8)。MS(ESI) m/z 294[M+H]+;MS(ESI) m/z 292[M−H]−。
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐((3‐(ピペリジン‐1‐イル)プロピル)アミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、概略手順Cに従い、4‐F‐ベンズアルデヒド(IIa)(0.20mL、1.80mmol)およびIIIm(0.34g、1.50mmol)を用いて得た。DCM/MeOH/33% NH3水溶液(7.5:2.5:0.2.5)での溶出により、実施例23の化合物を白色固体として得た:0.12g(24%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 1.44−1.46(m,2H),1.56−1.60(m,4H),1.70−1.74(m,2H),2.37−2.44(m,6H),3.20−3.23(m,2H),5.65(s,1H),7.07−7.11(m,2H),7.40−7.44(m,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 23.6,24.9,25.8,38.6,53.9,55.8,66.0,115.0(d,J=21.2),128.1(d,J=8.4),138.2,150.3,153.2,162.7(d,J=243.8)。MS(ESI) m/z 334[M+H]+;MS(ESI) m/z 332[M−H]−。
6‐(ベンジルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、概略手順Cに従い、4‐F‐ベンズアルデヒド(IIa)(0.56mL、5.20mmol)およびIIIn(0.82g、4.30mmol)を用いて得た。DCM/MeOH/33% NH3水溶液(9:1:0.1)での溶出により、実施例24の化合物を白色固体として得た:0.12g(36%)。1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ 4.40−4.44(m,2H),5.71(s,1H),7.06−7.11(m,2H),7.26−7.31(m,7H)。13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ 44.5,67.3,114.9(d,J=21.2),126.7,127.0(d,J=8.3),128.06,128.1,138.3,142.7,150.6,152.8,162.5(d,J=242.6)。MS(ESI) m/z 299[M+H]+;MS(ESI) m/z 297[M−H]−。
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐((ピリジン‐4‐イルメチル)アミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、概略手順Cに従い、4‐F‐ベンズアルデヒド(IIa)(0.58mL、5350mmol)およびIIIo(0.86g、4.46mmol)を用いて得た。DCM/MeOH/33% NH3水溶液(8:2:0.2)での溶出により、実施例25の化合物を白色固体として得た:0.18g(14%)。1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ 4.35(s,2H),5.59(s,1H),7.08−7.13(m,2H),7.24−7.26(m,4H),8.47(d,J=4.8,2H)。13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ 42.4,67.1,114.5(d,J=21.3),121.8,127.9(d,J=8.2),139.4,148.6,149.1,152.5,153.2,161.3(d,J=250.0)。MS(ESI) m/z 300[M+H]+;MS(ESI) m/z 298[M−H]−。
6‐(ジプロピルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン. 表題の化合物を、概略手順Cに従い、4‐フルオロ‐ベンズアルデヒド(IIa)(0.47mL、4.38mmol)およびIIIp(0.68g、3.64mmol)を用いて得た。有機溶媒の混合物(DCM/Et2O)での研和により、実施例26の化合物を白色固体として得た:0.23g(22%)。1H‐NMR(CD3OD,400MHz)δ 0.88(t,J=7.2,6H),1.55−1.61(m,4H),3.27−3.30(m,2H),3.36−3.41(m,2H),5.65(s,1H),7.10−7.14(m,2H),7.43−7.47(m,2H)。13C‐NMR(CD3OD,100MHz)δ 9.8,20.8,48.8,64.6,115.0(d,J=22.0),128.0(d,J=9.0),137.9,156.7,161.2,162.9(d,J=243)。MS(ESI) m/z 293[M+H]+;MS(ESI) m/z 291[M−Η]−。
BACE‐1の阻害
β‐セクレターゼ(BACE‐1、シグマアルドリッチ社)阻害の検討は、基質として、APP配列を模倣するペプチド(メトキシクマリン−Ser−Glu−Val−Asn−Leu−Asp−Ala−Glu−Phe−Lys−ジニトロフェニル、M‐2420、バッヘム社(Bachem)、ドイツ)を用いて実施した。以下の手順を用いた。5μLの試験化合物(または、コントロールウェルを作製する場合はDMSO)を、175μLの酵素(3‐[(3‐コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]‐1‐プロパンスルホネート(CHAPS)の0.1w/v%を含有する20mM 酢酸ナトリウム溶液)と共に室温で1時間プレインキュベートした。次に、基質(3μM、最終濃度)を添加し、37℃で15分間反応させた。蛍光シグナルを、Fluoroskan Ascentを用い、λem=405nm(λexc=320nm)で読み取った。最終混合物のDMSO濃度は、5%(体積/体積)未満に維持し、酵素活性の著しい低下が起こらないことを確保した。阻害剤の有無での蛍光強度を比較し、試験化合物の存在に起因する阻害パーセントを算出した。バックグラウンドシグナルを、BACE‐1以外のすべての試薬を含有するコントロールウェルで測定し、それを差し引いた。濃度を増加させた試験化合物の存在に起因する阻害%を、以下の式、100−(IFi/IFo×100)によって算出した。式中、IFiおよびIFoは、それぞれ、阻害剤の存在下および非存在下においてBACE‐1に対して得られた蛍光強度である。可能である場合、アッセイサンプル中の阻害剤濃度の対数に対する阻害%をプロットすることで阻害曲線を得た。直線回帰パラメータを決定し、IC50を外挿した(GraphPad Prism 4.0、グラフパッドソフトウェア社(GraphPad Software Inc.))。BACE‐1活性の阻害を実証するために、ペプチド模倣阻害剤(β‐セクレターゼ阻害剤IV、カルビオケム社(Calbiochem)、IC50=20nM)を反応ウェル中に段階希釈した。結果を表1に示す。
ヒト組換えGSK‐3βを、ミリポア社(ミリポアイベリカ社(Millipore Iberica S.A.U.))から購入した。予めリン酸化したポリペプチド基質を、ミリポア社(ミリポアイベリカ社)から購入した。Kinase‐Glo Luminescent Kinase Assayを、プロメガ社(プロメガビオテックイベリカ社(Promega Biotech Iberica, SL))から入手した。ATPおよびその他の試薬はすべて、シグマアルドリッチ社からであった。アッセイ緩衝液は、50mM 4‐(2‐ヒドロキシエチル)‐1‐ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)(pH7.5)、1mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、1mM エチレングリコール四酢酸(EGTA)、および15mM 酢酸マグネシウムを含有した。Bakiによって開発された方法に従って[Baki et al. Assay and Drug Development Technologies 2007, 5(1), 75-83]、GSK‐3βの阻害を分析した。Kinase‐Gloアッセイは、白色96ウェルプレートを用い、アッセイ緩衝液中で実施した。典型的なアッセイでは、10μL(10μM)の試験化合物(1mMの濃度でDMSOに溶解し、アッセイ緩衝液によって予め所望される濃度に希釈した)および10μL(20ng)の酵素を、各ウェルに添加し、続いて、25μMの基質および1μMのアデノシン三リン酸(ATP)を含有するアッセイ緩衝液20μLを加えた。反応混合物中の最終DMSO濃度は、1%を超えなかった。30℃で30分間のインキュベーション後、40μLのKinase‐Glo試薬で反応を停止した。10分後に、Fluoroskan Ascentマルチモードリーダーを用いて、グロー発光を記録した。
初代細胞培養
Luna-Medina et al.によって過去に報告されたようにして[Luna-Medina, R.; Cortes-Canteli, M.; Alonso, M.; Santos, A.; Martinez, A.; Perez-Castillo, A. Regulation of inflammatory response in neural cells in vitro by thiadiazolidinones derivatives through peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation. J. Biol. Chem. 2005, 280, 21453-21462]、新生仔(P2)ラットの大脳皮質からアストロサイトを調製した。
GSK‐3βの過剰発現および/または過剰活性は、様々な神経変性疾患におけるミクログリア活性化のレベルの上昇をもたらす。さらに、GSK‐3βは、アストロサイトの炎症耐性を制御することが示されている[Beurel, E.; Jope, R.S. Glycogen synthase kinase-3 regulates inflammatory tolerance in astrocytes. Neuroscience 2011, 169, 1063-1070]。そのため、発明者らは、これらの新しいBACE‐1/GSK‐3β二重阻害剤が、細胞アッセイにおいて抗炎症効果を発揮することが可能であるかどうかについて調べた。
ニューロスフェア培養
ニューロスフェア(NS)培養物は成体ラットの海馬に由来し、公開されたプロトコルに従い、確立された継代培養法で増殖を誘導して最適な細胞増殖を得た[Ferron, S.R.; Andreu-Agullo, C.; Mira, H.; Sanchez, P.; Marques-Torrejon, M.A.; Farinas, I. A combined ex/in vivo assay to detect effects of exogenously added factors in neural stem cells. Nature Protoc. 2007, 2, 849-859]。報告されているように、ラットを断頭し、脳を取り出し、海馬を解体した[Morales-Garcia, J.A.; Luna-Medina, R.; Alfaro-Cervello, C.; Cortes-Canteli , M.; Santos, A.; Garcia-Verdugo, J.M.; Perez-Castillo, A. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands regulate neural stem cell proliferation and differentiation in vitro and in vivo. Glia 2011, 59, 293-307]。簡潔に述べると、細胞を12ウェルディッシュに播種し、10ng/mLの上皮増殖因子(EGF、ペプロテック社(Peprotech)、ロンドン、英国)、10ng/mLの線維芽細胞増殖因子(FGF、ペプロテック社)、およびB27培地(ギブコ社)を含有するDMEM/F12(1:1、インビトロジェン社(Invitrogen))中で培養した。培養の3日後、NSを、示した化合物(10μM)の存在下または非存在下で1週間培養した。その後、10日間培養物からのNSを、100μg/mL ポリ‐L‐リジンコーティングカバーグラス上に、外因性増殖因子の非存在下で72時間播種培養した。
神経発生は、それが、損傷した脳における修復機構として内因性再生を増加させ、神経細胞の喪失および変性を低減する可能性を付与するものであることから、新規なAD修飾薬にとって欠かせない特性である。GSK‐3βの阻害が神経発生を制御し、増加させると報告されていることを考慮して[Lange, C.; Mix, E.; Frahm, J.; Glass, A.; Muller, J.; Schmitt, O.; Schmole, A.C.; Klemm, K.; Ortinau, S.; Hubner, R.; Frech, M.J.; Wree, A.; Rolfs, A. Small molecule GSK-3 inhibitors increase neurogenesis of human neural progenitor cells. Neurosci. Lett. 2011, 488, 36-40;Morales-Garcia, J.A.; Luna-Medina, R.; Alonso-Gil, S.; Sanz-SanCristobal, M.; Palomo, V.; Gil, C.; Santos, A.; Martinez, A.; Perez-Castillo, A. Glycogen Synthase Kinase 3 Inhibition Promotes Adult Hippocampal Neurogenesis in Vitro and in Vivo. ACS Chem. Neurosci. 2012, 3, 963-971]、実施例3および6の化合物を初代ラット神経幹細胞のNS培養物に添加することによって、神経細胞表現型への細胞の分化を制御することができるかどうかを確認することは興味深いものであった。従って、細胞をβ‐チューブリンおよび微小管結合タンパク質(microtule-associated protein)(MAP2)などの、本発明の化合物の潜在的な神経発生効果を実証するものである細胞マーカーを検出する免疫細胞化学分析用に処理した。
初代細胞培養
混合グリア細胞培養物を、過去に報告されているように、新生仔ウィスターラット(ラッタス・ノルベギクス(Rattus norvegicus))の大脳皮質から調製した[Monti, B.; D'Alessandro, C.; Farini, V.; Bolognesi, A.; Polazzi, E.; Contestabile, A.; Stirpe, F.; Battelli, M.G. In vitro and in vivo toxicity of type 2 ribosome-inactivating proteins lanceolin and stenodactylin on glial and neuronal cells. Neurotoxicology 2007, 28, 637-644]。簡潔に述べると、脳組織から髄膜を除去し、15分間37℃でトリプシン処理し、機械的解離後、細胞懸濁液を洗浄し、ポリ‐L‐リジン(シグマアルドリッチ社、セントルイス、ミズーリ州、米国、10μg/mL)コーティングフラスコ(75cm2)に播種した。混合グリア細胞を、100mL/L 熱失活FBS(ライフテクノロジーズ社(Life technologies Ltd.))、2mmol/L グルタミン(シグマアルドリッチ社)、および100μmol/L 硫酸ゲンタマイシン(シグマアルドリッチ社)を添加した基本イーグル培地(BME、ライフテクノロジーズ社、ペイズリー、英国)中で、10〜13日間培養した。
増加する濃度の実施例3および6の化合物(0、10、20、および50μM)に24時間暴露された初代培養物中の様々な脳細胞の生存率を、MTTアッセイによって評価した[Monti, B.; D'Alessandro, C.; Farini, V.; Bolognesi, A.; Polazzi, E.; Contestabile, A.; Stirpe, F.; Battelli, M.G. In vitro and in vivo toxicity of type 2 ribosome-inactivating proteins lanceolin and stenodactylin on glial and neuronal cells. Neurotoxicology 2007, 28, 637- 644]。簡潔に述べると、チアゾリルブルーを、0.1mg/mLの最終濃度で培地に添加した。CGNに対しては20分間のインキュベーション、グリア細胞に対しては2時間のインキュベーションを、暗所中37℃で行った後、MTT沈殿物を、5% Triton X‐100を含有する0.1M Tris‐HCl緩衝液(すべてシグマアルドリッチ社より)に溶解し、吸光度を、マルチプレート分光光度リーダー(バイオ‐ラッド社(Bio-Rad))により、570nmで読み取った。
神経保護性M2から細胞傷害性M1グリア細胞への転換が、ADの進行において不可欠な工程であると考えられている[Boche, D.; Perry, V.H.; Nicoll, J. A. Review: activation patterns of microglia and their identification in the human brain. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2013, 39, 3-18]。このM1/M2表現型分類は、炎症促進性または抗炎症性サイトカインおよび受容体の特異的パターンに基づいており、それらの放出および発現は、特にGSK‐3β活性によって制御されている[Goldmann, T. ; Prinz, M. Role of microglia in CNS autoimmunity. Clin. Dev. Immunol. 2013, 2013, 208093]。これに関して、GSK‐3βの活性化は、炎症誘発性状態を促進し、維持すると報告されている。これに基づいて、発明者らは、グリア細胞に対する、M1マーカーとしての誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)およびM2マーカーとしてのミエロイド細胞上で発現される誘発性受容体2(TREM2)の発現レベルを調節する実施例3および6の化合物の能力をについて評価した。
Claims (14)
- 式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
式中:
R1は、水素、直鎖状または分岐鎖状の非置換または置換C1‐6アルキルであり;
R2は、直鎖状または分岐鎖状の非置換または置換C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、非置換または置換C3‐6シクロアルキル、非置換または置換C3‐6シクロアルキルC1‐6アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールC1‐6アルキル、非置換または置換アリールオキシC1‐6アルキル、非置換または置換ヘテロアリールC1‐6アルキル、非置換または置換ヘテロアリールオキシC1‐6アルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキルC1‐6アルキル、COR5からなる群より選択され;
R5は、直鎖状または分岐鎖状の非置換または置換C1‐9アルキル、非置換または置換C3‐6シクロアルキル、非置換または置換C3‐6シクロアルキルC1‐6アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールC1‐6アルキル、非置換または置換アリールオキシC1‐6アルキル、非置換または置換ヘテロアリールC1‐6アルキル、非置換または置換ヘテロアリールオキシC1‐6アルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキルC1‐6アルキルからなる群より選択されるか;
または、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と連結して、窒素および酸素から選択される3個以下のヘテロ原子を含む4から7員環のアザシクロ環を形成してよく;
Y1およびY2は、独立して、CまたはNから選択され;
R3およびR4は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖状または分岐鎖状の非置換または置換C1‐6アルキル、非置換または置換C1‐6アルコキシ、非置換または置換ヒドロキシC1‐6アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換または置換フルオロC1‐6アルキル、非置換または置換フルオロC1‐6アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群より選択される。 - R1が、水素、または非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換された直鎖状C1‐6アルキルであり;
R2が、非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状C1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたC3‐6シクロアルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたC3‐6シクロアルキルC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリール;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリール;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリールC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリールオキシC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリールC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリールオキシC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロシクロアルキルC1‐6アルキル;またはCOR5からなる群より選択され;
R5が、非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状C1‐9アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたC3‐6シクロアルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたC3‐6シクロアルキルC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリール;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリール;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリールC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリールオキシC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリールC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリールオキシC1‐6アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロシクロアルキルC1‐6アルキルからなる群より選択され;
R6が、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群より選択されるか;
または、R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と連結して、2個以下の窒素原子を含む4から7員環のアザシクロ環を形成してよく;
Y1およびY2が、独立して、CまたはNから選択され;
R3およびR4が、独立して、水素、ハロゲン、直鎖状または分岐鎖状の非置換または置換C1‐6アルキル、非置換または置換C1‐6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群より選択される、
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - R1が、水素、または非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換された直鎖状C1‐4アルキルであり;
R2が、非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状C1‐4アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたC3‐6シクロアルキル;非置換もしくは1つ以上のR6で置換されたC3‐6シクロアルキルC1‐4アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリール;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリール;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリールC1‐4アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリールC1‐4アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロシクロアルキルC1‐4アルキル;およびCOR5からなる群より選択され;
R5が、非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状C1‐7アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリールC1‐4アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたアリールオキシC1‐4アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリールC1‐4アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロアリールオキシC1‐4アルキル;非置換もしくは1つ以上のR6置換基で置換されたヘテロシクリルC1‐4アルキルからなる群より選択され;
R6が、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群より選択されるか;
または、R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と連結して、1個の窒素原子を含む4から6員環のアザシクロ環を形成してよく;
Y1およびY2が、独立して、CまたはNから選択され;
R3およびR4が、独立して、水素、ハロゲン、直鎖状または分岐鎖状の非置換または置換C1‐3アルキル、非置換または置換C1‐3アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルからなる群より選択される、
請求項1または請求項2のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - R6が、ハロゲンおよびジアルキルアミノからなる群より選択される、請求項2または請求項3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R1が、水素、メチル、エチル、および非置換もしくは1つのR6置換基で置換されたn‐プロピルであり;
R2が、メチル、エチル、n‐プロピル、i‐プロピル、n‐ブチル、i‐ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、4‐ピリジルメチル、ピペリジン‐1‐イルプロピル、モルホリン‐4‐イル‐プロピル、4‐メチルピペラジン‐1‐イル‐プロピル、COR5からなる群より選択され;
R5が、メチル、エチル、n‐プロピル、i‐プロピル、i‐ブチル、1‐プロピルブチル、非置換もしくは1つのR6置換基で置換されたフェノキシメチル、非置換もしくは1つのR6置換基で置換されたヘテロアリールオキシエチル、非置換もしくは1つのR6置換基で置換されたヘテロシクロアルキルブチルからなる群より選択され;
R6が、フッ素およびジアルキルアミノ基からなる群より選択されるか;
または、R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と連結して、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジン環系から選択されるアザシクロ環を形成していてもよく;
Y1およびY2が、独立して、CまたはNから選択され;
R3およびR4が、独立して、水素、フッ素、メチルからなる群より選択される、
請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - 4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(メチルアミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(エチルアミノ)‐4‐(o‐トリル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(エチルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(エチルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(エチルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(プロピルアミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(イソプロピルアミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(イソブチルアミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(フェニルアミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(ジメチルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(ジエチルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(ピペリジン‐1‐イル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(ブチルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(エチルアミノ)‐4‐(ピリジン‐3‐イル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐(ピロリジン‐1‐イル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)アセタミド;
N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)‐2‐プロピルペンタンアミド;
5‐(1,2‐ジチオラン‐3‐イル)‐N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)ペンタンアミド;
3‐((1H‐ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール‐1‐イル)オキシ)‐N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)プロパンアミド;
N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)‐2‐フェノキシアセタミド;
2‐(4‐フルオロフェノキシ)‐N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)アセタミド;
6‐((3‐(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐((3‐(ピペリジン‐1‐イル)プロピル)アミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(ベンジルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐((ピリジン‐4‐イルメチル)アミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(ジプロピルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン、
上の前記化合物に対して用いられる方法と同じ方法で合成されてよい以下の化合物:
6‐(シクロプロピルアミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐((シクロプロピルメチル)アミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐((3‐(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐((3‐モルホリノプロピル)アミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐((3‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)プロピル)アミノ)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
6‐(アゼチジン‐1‐イル)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3,4‐ジヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2(1H)‐オン;
N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)プロピオンアミド;
N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)ブチルアミド;
N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)イソブチルアミド;
N‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐6‐オキソ‐1,4,5,6‐テトラヒドロ‐1,3,5‐トリアジン‐2‐イル)‐3‐メチルブタンアミド、
からなる群より選択される請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、およびその医薬的に許容されるキャリア、安定化剤、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
- 第二の治療剤をさらに含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記第二の治療剤が、神経保護剤またはアルツハイマー病治療剤からなる群より選択され、さらに、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、およびメマンチンからなる群より選択される、請求項7または請求項8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または請求項7から請求項9のいずれか1項に記載の組成物。
- 中枢神経系疾患もしくは障害の予防または治療における使用のための、請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または請求項7から請求項9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記中枢神経系疾患が、認知、神経変性、もしくは神経の疾患または障害である、請求項11に記載の使用のための、請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または請求項7から請求項9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記認知、神経変性、もしくは神経の疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、全脳炎パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、ピック病、大脳皮質基底核変性症、ハンチントン病、エイズ関連認知症、癌関連認知症、2型糖尿病関連認知障害および2型糖尿病関連認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、急性脳卒中および脳卒中後機能回復からなる群より選択される神経外傷性疾患、てんかん、抑うつおよび統合失調症および双極性障害からなる群より選択される気分障害、大脳出血、単発性脳アミロイド血管症に起因する大脳出血、運動ニューロン疾患、軽度から重度の認知障害、虚血、頭部外傷、脳傷害、特に外傷性脳傷害、ダウン症候群、レビー小体病、炎症および慢性炎症性疾患、タウオパチー、進行性核上性麻痺、拳闘家痴呆、慢性外傷性脳障害、17番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム、リティコ・ボディグ病、グアム‐パーキンソン認知症複合、神経原線維変化優位型認知症、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、アミロイドーシス、老年性全身性アミロイドーシス、クロイツフェルト・ヤコブ病、脳アミロイド血管症、家族性角膜アミロイドーシス、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス、からなる群より選択される、請求項11または請求項12に記載の使用のための、請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または請求項7から請求項9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記認知、神経変性、もしくは神経の疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、急性脳卒中および脳卒中後機能回復などの神経外傷性疾患、てんかん、抑うつおよび統合失調症および双極性障害からなる群より選択される気分障害、大脳出血、虚血、軽度から重度の認知障害、頭部外傷、脳傷害、特に外傷性脳傷害、炎症および慢性炎症性疾患、ならびに、エイズ関連認知症、癌関連認知症、2型糖尿病関連認知症、拳闘家痴呆、前頭側頭型認知症、グアム‐パーキンソン認知症複合、神経原線維変化優位型認知症からなる群より選択される認知症、からなる群より選択される、請求項13に記載の使用のためである、請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または請求項7から請求項9のいずれか1項に記載の組成物。
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