MX2009001171A - Derivados de n-fenil-prenilamina para el tratamiento de enfermedades o desordenes cognitivos, neurodegenerativos o neuronales. - Google Patents

Derivados de n-fenil-prenilamina para el tratamiento de enfermedades o desordenes cognitivos, neurodegenerativos o neuronales.

Info

Publication number
MX2009001171A
MX2009001171A MX2009001171A MX2009001171A MX2009001171A MX 2009001171 A MX2009001171 A MX 2009001171A MX 2009001171 A MX2009001171 A MX 2009001171A MX 2009001171 A MX2009001171 A MX 2009001171A MX 2009001171 A MX2009001171 A MX 2009001171A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
disease
compound
formula
alkyl
diseases
Prior art date
Application number
MX2009001171A
Other languages
English (en)
Inventor
Ana Martinez Gil
Miguel Medina Padilla
Pilar Munoz Ruiz
Ana Castro Morera
Celia De Austria De Luque
Daniel Ignacio Perez Fernandez
Javier Lopez Ogalla
Esther Garcia Palomero
Paola Usan Egea
Rita Valenzuela Liminana
Pablo Garcia Fernadez
Elena Delgado Hernandez
Original Assignee
Noscira Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Noscira Sa filed Critical Noscira Sa
Publication of MX2009001171A publication Critical patent/MX2009001171A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C07C211/48—N-alkylated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La presente invención está relacionada con una familia de derivados de N-fenil-prenilamina de fórmula (I), y con su uso en el tratamiento de una enfermedad o desorden cognitivo, neurodegenerativo o neuronal, tal como enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson. La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende los mismos. Además, la presente invención se dirige al uso de compuestos en la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o desorden cognitivo, neurodegenerativo o neuronal.

Description

DERIVADOS DE N- FENIL-PRENILAMINA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES O DESORDENES COGNITIVOS, NEURODEGENERATIVOS O NEURONALES Campo da la Invención La I presente invención está relacionada con una familia de deri ados de N- fenil -prenilamina de fórmula (I) y con su uso en| el tratamiento de enfermedades o desórdenes cogniti†os , neurodegenerativos o neuronales, tales como enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson. La presenté invención también está relacionada con una composición farmacéutica que comprende lo mismo. Además, la presenté invención está dirigida al uso de compuestos en la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o desorden cognitivo, neurodegenerativo o neuronal .
Antecedentes de la Invención La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) es una proteína quinasa de serina/treonina que comprende isoformas a y ß, la cual fo£ forila diversas proteínas diana, tales como enzimas o factores de transcripción. GSK-3P desempeña un papel regúlate rio importante en varias rutas de señalización de procesos celulares, tales como la iniciación de la síntesis de prot|eínas, la proliferación celular, la apoptosis o el desarro] lo embrionario {Díscovery and development of GSK3 inhibí tó¡>rs for the treatment of type 2 diabetes, Wagman et al. , Cuxrr Pharm. Des. 200 ; 10 (10) : 1105-37) . Desórdenes de muchas de estas rutas regulatorias están implicados en enfermedades humanas, tales como enfermedad de Parkinson - - (GSJ-3b ta inhibí tion/beta-catenin stabilization in ventral midjbraí 4 precursors increases differentiation into dopa ine neurons Castelo-Branco et al., J Cell Sci. 2004 Nov 15; 117 ( Pt 24) :5731-7), enfermedad de Alzheimer, diabetes tipo II, des rdenes bipolares, enfermedades causadas por parásitos unicelu ares que expresan homólogos de GSK-3 {Pharmacological inhibí tcprs of glycogen synthase kinases 3, Maijer L et al., Trends Pharmacol. Sci. 2004; 25 (9) : 471-80)) o neurodejjeneración inducida por priones {Prion peptide induces neurona cell death through a pathway involving glycogen synthas kinase 3, Pérez M. et al., Biochem. J. 2003 ; 372 (Pt 1) : 129 36) . Un importante proceso regulatorio donde GSK-3 interviene es la rúta de las Wnt . Las Wnt son una familia de proteínas ricas en cisteína y glucosiladas que actúan como activadores de diférentees procesos, tales como la diferenciación en el crecimi Ínto, la migración y el destino celulares (The Wnts, Miller R, Geno e Biol . 2002 ;3 (1) :REVIEWS3001) . Una proteína clave dé esta ruta es la ß-catenina, la cual se transloca al núcleo ? activa diferentes genes cuando una Wnt se une a su recepto Un complejo multiproteico que incluye APC ( "aidenomatous polyposis coli") y axina, entre otras proteínás, facilita que GSK-3 fosforile la ß-catenina en varios sitios de su dominio N-terminal. Este suceso desencadena la unión de la ubiquitina a la ß-catenina fosfori ada y su posterior degradación en el proteasoma. La Enfermedad de Alzheimer (EA) es un desorden neuirodegenerativo caracterizado por la presencia de depósitos de prot ína ß-amiloide en el núcleo de placas neuríticas y por ovilíos neurofibrilares anormales en el cerebro de los - - pacient s con EA. La proteína ß-amiloide (?ß) se forma a partir :de dos escisiones endoproteolíticas de la proteína precurs ra de ß-amiloide (?ß??) , una gran proteína transmerhbrana tipo I. Una proteasa, denominada ß-secretasa, corta Aß?? en el extremo N-terminal del dominio ?ß para generar la ?ß?? soluble y los fragmentos C-terminal enlazados a la membrana (CTFs) . Después, una segunda secretasa, llamada ?-secretasa, corta los CTFs a lo largo de la región transmembrana para formar ?ß, el cual es secretado de las células La identificación de compuestos capaces de prevenir o reduc!ir este proceso se ha convertido en un importante obj eti?f en la investigación para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer. Tarjibién otras enfermedades han sido relacionadas con la presenc a de depósitos de beta amiloide en el cerebro, Algunos ejemplos son deterioro cognitivo leve ("Mild Cogni ti ? Impairment", MCI), síndrome de Down, hemorragia heredit ria cerebral con amiloidosis de tipo holandés, angiopatj ía cerebral amiloide, otras demencias degenerativas incluyeijido demencias de origen mixto vascular y degenerativo, demenci asociada con la Enfermedad de Parkinson, demencia asociad con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración cortical basal, y Enfermedad de Alzheim r del tipo cuerpos de Lewy difusos (ver publicación US20040 32782) . BACtE ( "/? site ?ß?? cleaving enzy e") es una aspartil proteas< con actividad de ß-secretasa. BACE es una proteína integra de membrana de tipo I con un motivo típico de asparti proteasa en su dominio luminal . BACE hidroliza ?ß?? al., J| Neurobiochem. 2005, 92, 226-234), los astrocitos podrían ¡representar también una fuente celular alternativa de péptidod (-amiloide. El papel de los astrocitos en la patogénesis de la EA permanece sin determinar y podría ser diferente según los casos debido a la dependencia de un amplio spectro de acontecimientos interactivos en neuronas, astrocitíos y microglías.
Sumario |de la Invención La presente invención está relacionada con una nueva familia de derivados de N- fenil -prenilamina de fórmula general (I) . Han mostrado un efecto inhibitorio sobre la diana etízimática GSK-3, y muchos de ellos también sobre BACE en ensaiyoís in vitro. Se sabe que GSK-3, como se detalla arriba , desempeña un papel importante en numerosas enfermecjlades y condiciones de muy diversa naturaleza, especia mente enfermedades cognitivas, neurodegenerativas o neurona es, y así se sabe que la inhibición de esta enzima es una buena aproximación terapéutica para el tratamiento de dichas enfermedades y condiciones. Además, la inhibición de la enzifría BACE, como detallado arriba, también es una buena diana terapéutica para el tratamiento de numerosas enfermecjlades y condiciones. De este modo, teniendo en cuenta que se sabe que estas enzimas están implicadas en una varieda de enfermedades y desórdenes cognitivos, neurode enerativos o neuronales, y que su inhibición ayuda a preveni y tratar estas enfermedades, los compuestos de fórmula (I) son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermecjlades o desórdenes cognitivos, neurodegenerativos o neurona es . - - siendo R12 seleccionado entre alquilo C1-C12 opcionalmente substituido con un grupo hidroxilo o un grupo heterociclilo; siendo R13 seleccionado entre alquilamino C1-C12 o heterociclilo ; R2 |se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, acilo Ci-C12, alcjoxi C1-C12, alcoximetil éter, nitro, amino, alduilamino C1-C12 y dialquilamino C1-C12, R3 | se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, C( 0)ORi4, donde R14 es alquilo C1-C12, y un grupo prenilo de I fórmula II Fórmula (II) donde' n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; R4 |y R7 se seleccionan independientemente entre -CH3, CH2|-CH3, - (CH2)q-OR15, - (CH2)q-S02-R6 y - (CH2)q-NH-S02-R8, siendo R6 y Rs independientemente seleccionados entre alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6 , fenilo substituido o no substituido y N- piperazina substituida o no substituida, siendo R15 seleccionado entre hidrógeno, hidroxi, heterociclilo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12 y alquinilo C2-Ci2; y q es 1 ó 2 ; con la condición de que al menos uno de Ri, R2 y R3 no sea hidrógeno, y que el compuesto no esté definido por: Ri = -H, R2 = -OMe, R3 = -H, m = 0, R4 = -CH3; Un aspecto adicional de la presente invención es un compuestlo novedoso de fórmula (I) como definido arriba, para uso como medicamento. La presente invención está además relacionada con una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de fórmula (I) como definido arriba, o sales, solvatos y prodrogas del mismo, y al menos un transportador, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. aspecto adicional de la invención es un proceso para la síntesis del compuesto de fórmula (I) definido arriba, que comprenc.e hacer reaccionar la correspondiente anilina de fórmula (A) (A) dor.de R1; R2 y R3 son como definidos arriba; con un bromuro de alquilo insaturado adecuado de fórmula (B) (B) doride m es como definido arriba; en presene:ia de una base. Ot aspecto de la presente invención es el uso de un compuestlo de fórmula (I) - - R2 |se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, acilo C1-C12, aldoxi C1-C12, alcoximetil éter, nitro, amino, alcfuilamino Ci-C12 y dialquilamino C1-C12, se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, C(=(0)0Ri4, donde R14 es alquilo ^-C^, Y un grupo prenilo de I fórmula II Fórmula II donde n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; R4 |y R7 se seleccionan independientemente entre -CH3, CH2|-CH3, - (CH2)q-ORi5, - (CH2)q-S02-R6 y - (CH2)q-NH-S02-R8, siendo R$ y Rs independientemente seleccionados entre alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, fenilo substituido o no substituido y N- piperazina substituida o no substituida, siendo Ri5 seleccionado entre hidrógeno, hidroxi, heterociclilo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12 y alquinilo C2-Ci2; y q es 1 ó 2 ; y las bales, preferiblemente sales, solvatos y prodrogas farmacé Uticamente aceptables del mismo; en la producción de un medi¡camento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermeciad o desorden cognitivo, neurodegenerativo o neurona] En un aspecto adicional, la presente invención está relacioijada con un método para tratar y/o prevenir una - - enfermedad o desorden cognitivo, neurodegenerativo o neurona , dicho método comprende la administración a un pacient que necesite tal tratamiento de una cantidad terapéutjicamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula ( I ) com0 definido arriba o una composición farmacéutica del mismo .
Descripción Detallada de la Invención En la definición de arriba de compuestos de fórmula (I), los sigi}ientes términos tienen el significado indicado: El término "alquilo C1-C12" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene instauración, que tieme de uno a doce átomos de carbono y que está enlazado al rest de la molécula por un enlace sencillo. Ejemplos de grupos ¡alquilo incluyen, pero no están limitados a grupos alquilo tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil - 1 propilo, 2 -metil -2 -propilo, 2 -metil - 1 -butilo , 3-metil - 1 butilo, 2-metil-3-butilo, 2 , 2 -dimetil - 1 -propilo , 2-metil pentilo, 3 -metil - 1 -pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2 -penti o, 3 -metil -2 -pentilo , 4 -metil -2 -pentilo , 2,2-dimetil-1-butil 3 , 3 -dimetil - 1 -butilo , 2 -etil - 1 -butilo , butilo, isobuti o, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, y hexilo , heptilo, y octilo. Un grupo alquilo puede ser no substiti*ido o substituido con uno o dos substituyentes adecuadós como definido abajo. El término "alquenilo C2-C12" se refiere a un radical de cadena idrocarbonada lineal o ramificada que tiene uno o más dobles nlaces carbono-carbono y tiene de dos a doce átomos de carbcbno , y el cual se enlaza al resto de la molécula por un enla :e sencillo. El doble enlace de un grupo alquenilo puede s< r no conjugado o conjugado con otro grupo insaturado. Grupos > lquenilos adecuados incluyen, pero no están limitados a grupo álquenilos tales como vinilo, alilo, butenilo (e.g. 1-buten: lo, 2-butenilo, 3-butenilo), pentenilo (e.g. 1-penteni! o, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4 -pentenilo) , hexenilo (e .g. -hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenili ), butadienilo, pentadienilo (e.g. 1 , 3 -pentadienilo , 2,4--pentiadienilo) , hexadienilo (e.g. 1 , 3 -hexadienilo, 1,4-hexadie ilo, 1 , 5-hexadienilo, 2 , 4-hexadienilo, 2,5-hexadierailo) , 2 -etilhexenilo (e.g. 2-etilhex-l-enilo, 2-etilhex 2-enilo, 2 -etilhex-3 -enilo , 2 -etilhex-4 -enilo , 2-etilhex 5-enilo) , 2 -propil -2 -butenilo , 4 , 6-dimetil -oct-6-enilo . Un grupo alquenilo puede ser no substituido o substit ido con uno o dos substituyentes adecuados como definídcb abaj o . El término "alcoxi C1-C12" se refiere a un radical de fórmula -0Ra, donde Ra es un radical alquilo como definido arriba , por ejemplo metoxi , etoxi, propoxi , etc. El término "acilo C1-C12" se refiere a un radical de fórmula -OC(=0)Ra, donde Ra es un radical alquilo como definidd) arriba, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, etc. El término "alcoximetil éter" se refiere a un radical de fórmula -CH2-0-R' , donde R' es un radical alquilo, alquenilo, arilo , .ralquilo o trialquilsililo como definido aquí, tales como metoximetil éter, 2 -metoxietoximetil éter, bencil -O imetil éter, p-metoxibenciloximetil éter, 2-(trimet losilil ) etoximetil éter. El término "alquinilo C2-C12" significa un radical de cadena ¾iidrocarbonada lineal o ramificada que tiene uno o más triples enlaces carbono- carbono y de dos a doce átomos de carbono , y el cual se enlaza al resto de la molécula por un enlace enciH°- El triple enlace de un grupo alquinilo puede ser no | conjugado o conjugado con otro grupo insaturado. Grupos álquinilos adecuados incluyen, pero no están limitados a grupos alquinilo tales como, etinilo, propinilo (e.g. 1-propinilo, 2 -propinilo) , butinilo (e.g. 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo), pentinilo (e.g. 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4 -pentinilo) , hexinilo (e.g. 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo) , metilpropinilo , 3 -metil - 1 -butinilo , 4 -metil-2 -heptinilo, y 4-etil -2 -octinilo . Un grupo alquinilo puede ser no substituido o subst:ituido con uno o dos substituyentes adecuados como definido abajo El termino "arilo" se refiere un radical hidrocarbonado aromático tal como fenilo, naftilo antraci o . El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido a un grijipo alquilo tal como bencilo y fenetilo. Háterociclilo" se refiere a un anillo de 3 a 15 miembros; estable que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, más preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de aniljlo monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir I sistemas de anillos condensados ; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede ¡estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heteroc clilo puede ser parcial o completamente saturado o aromáti o. Ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero no están .imitados a, azepinas, benzimidazol , benzotiazol, furano , isotiazol, imidazol, indol , piperidina, purina, quinolina , tiadiazol, tetrahidrofurano . El término "alquilamino C1-C12" pretende significar "monoa uilamino C1-C12" , y se refiere a un grupo amino enlazadj) al resto de la molécula por un enlace sencillo, substit ido con una cadena sencilla de alquilo como definida arriba . El término "dialquilamino C1-C12" se refiere a un grupo amino nlazado al resto de la molécula por un enlace sencill , substituido con dos cadenas alquílicas, cada una igual o diferente como definido arriba. La referencias aquí a grupos substituidos en los compues os de la presente invención se refieren al resto específ co que podría estar substituido en una o más posiciornes disponibles por uno o más grupos adecuados, por ej emplo halógenos tales como flúor, cloro, bromo y yodo; c1ano ; jiidroxil; nitro; azido; alcanoil tales como un grupo alcanoi Ci_6 tal como acil y similares; carboxamido; grupos alquilo que incluyen aquellos grupos que tienen de 1 a unos 12 átom<t>s de carbono o de 1 a unos 6 átomos de carbono y más preferí 1emente 1-3 átomos de carbono; grupos alquenil y alquini incluyen grupos que tienen una o más uniones insaturadas y de 2 a unos 12 carbonos o de 2 a unos 6 átomos de carb!|ono; grupos alcoxi que tienen una o más uniones de oxígeno y de 1 a unos 12 átomos de carbono o de 1 a unos 6 átomos de carbono; ariloxi tales como fenoxi; grupos Preferiblemente, m es un número entero seleccionado entre O 1, 2, 3 ó 4, preferiblemente 0 ó 1 ; según otra realizaqión preferida, n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3 ó 4 Compuestos preferidos de fórmula (I) son los siguientes: - - adición lácidas incluyen sales de adición de ácidos minerales tales |como, por ejemplo, hidrocloruro , hidrobromuro , hidroyoduro , sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumaratc , citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluensulfonato . Ejemplos de sales de adición alcalinas incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina , etanolamina, N,N-dialquil enetanolamina , trietanolamina , glucamina y sales aminoácidas básicas. El término "prodroga" como usado en esta solicitud se define aquí como significando un compuesto químico que ha experimentado una derivación química tal como substitución o adición de un grupo químico adicional para cambiar (para uso farmacéutico) alguna de sus propiedades fisico-químicas , tales como solubilidad o biodisponibilidad, por ejemplo éster y éter derivado de un compuesto activo que da un compuesto activo per se después de la administración a un sujeto. Ejemplos de métodos bien conocidos de producir una prodroga de un compuesto activo dado son conocidos por aquellos expertos en la materia y pueden ser encontrados, por ejemplo, en Krogsgaard-Larsen et al . , Textbook of Drug Design and Discoveiry, Taylor & Francis (Abril 2002) . El término "solvato" según esta invención se entiende como significando cualquier forma de un compuesto de la invención que tiene otra molécula (más probablemente un solvente polar) enlazado a él a través de un enlace no covalente. Ejemplos de solvatos incluyen hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato. - - normales Los niveles de pureza para el fármaco están preferit lemente por encima del 50%, más preferiblemente por encima del 70%, y aún más preferiblemente por encima del 90%.
En una realización preferida está por encima del 95% del compuestlo de fórmula (I) , o de sus sales, solvatos o prodroga s . Los; compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) arriba descrita pueden incluir enantiónjieros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples jemplo, Z, E) . Los isómeros, enantiómeros o diasteráómeros individuales y mezclas de los mismos están dentro c.el alcance de la presente invención. Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) como definido arriba, para uso como un medicamento La presente invención además proporciona composiciones farmacé ticas que comprenden al menos un compuesto novedoso de fórmula (I) de la presente invención, o sales, solvatos o prodroga.s farmacéuticamente aceptables del mismo y al menos un transportador, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la administración a un paciente. El término "transportador, adyuvante y/o vehículo" se refiere a entidades moleculares o substancias con las que se administ.ra el ingrediente activo. Tales transportadores, adyuvant.es o vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellas de petróleo o de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares, excipientes, disgregantes, agentes humectantes o diluyentes. Se describen transportadores farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences!" de E.W. Martin. Ejejmplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier sólido (comprimidos, pildoras, cápsulas, gránulos, etc.) o| composiciones líquidas (soluciones, suspensiones o emulsiorjes) para administración oral, tópica o parenteral . En I una realización preferida las composiciones farmacéuticas están en forma oral . Formas de dosificación adecuadas para administración oral pueden ser comprimidos o cápsulas y pueden contener excipientes convencionales conocidos en el Estado de la Técnica tales como agentes ligantes., por ejemplo sirope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacant, o polivinilpirrolidona; materiales de carga, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para comprimidos, por ejemplo estearat.o de magnesio; desintegrantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, sodio almidón glicolato o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como lauril sulfato de sodio. Las composiciones orales sólidas pueden ser preparadas mediante métodos convencionales de mezcla, relleno o compresión. Se pueden usar operaciones repetidas de mezcla para distribuir el agente activó a través de las composiciones empleando cantidades grandes de materiales de carga. Tales operaciones son convencionales en el Estado de la Técnica. Los comprimidos pueden, por ejemplo, ser preparados mediante granulación por vía seca o húmeda y opcionalmente ser recubiertos según métodos bien conocidos en la prádtica farmacéutica normal, en particular con un recubrít lento entérico, Las composiciones farmacéuticas pueden también ser adaptada]s para administración parenteral, tales como soluciones, suspensiones o productos liofilizados estériles, en la : :orma unitaria de dosificación adecuada. Se pueden emplear excipientes adecuados, tales como agentes para dar volumen, agentes tamponadores o surfactantes . Las! mencionadas formulaciones serán preparadas usando métodos estándar tales como aquellos descritos o referendiados en las farmacopeas española y estadounidense y textos de referencia similares, La administración de los compuestos novedosos de fórmula (I) o [composiciones de la presente invención pueden ser mediante1 cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa , preparaciones orales , y administración intrapeiitoneal e intravenosa. La administración oral es preferida debido a la conveniencia para el paciente y el carácter crónico de muchas de las enfermedades a ser tratadas Los compuestos y composiciones novedosos de esta invención pueden ser empleados junto con otros fármacos para proporcionar una terapia combinada. Los otros fármacos pueden formar barte de la misma composición, o ser proporcionados como ura composición separada, para su administración al mismo tiempo o en un momento diferente Un I aspecto adicional es el uso de un compuesto de fórmula | ( I - - seleccionado, pero no limitado a, condiciones neurodegenerativas crónicas incluyendo demencias tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, parálisis supranudlear progresiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico , encefalitis pugilística, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, ertfermedad de Pick, degeneración corticobasal , demencia frontotemporal , enfermedad de Huntington, demencia asociada a SIDA, esclerosis amiotrófica lateral, esclerosis múltiple y enfermec.ades neurotraumáticas tales como apoplejía aguda, epilepsia, desórdenes del estado anímico, tales como depresión, esquizofrenia y desórdenes bipolares, promoción de la recuperación funcional post-apoplej ía, hemorragia cerebral (por ejemplo, debido a una angiopatía amiloide cerebral aislada), deterioro cognitivo leve, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, angiopatía amiloide; cerebral, isquemia, daño cerebral, especialmente daño cerebral traumático, síndrome de Down, enfermedad de cuerpos de Lewy, inflamación y enfermedades inflamatorias crónica.! . Enfermedades o desórdenes preferidos son las condiciones neurodegenera ivas crónicas incluyendo demencias tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral, esclerosis múltiple y enfermedades neurotraumáticas tales como apoplejía aguda, pilepsia, desórdenes del estado anímico, tales como depresión, esquizofrenia y desórdenes bipolares, promoción de la recuperación funcional post-apoplej ía, hemorragia cerebral (por ejemplo, debido a una angiopatía amiloide cerebral aislada), deterioro cognitivo leve, isquemia, daño cerebral, especialmente daño cerebral traumático, inflamación Y enfermedades inflamatorias crónicas Enfermedades especialmente preferidas son enfermedad de Al zheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplej ía, epilepsia, desórdenes del estado anímico, isquemia daño cerebral y enfermedades inflamatorias crónicas Los ompuestos de fórmula (I) según invención pueden ser preparados sintéticamente partiendo de compuestos disponibles comercialmente ; todos los compuestos pueden ser sintetizados por alquilación directa de anilinas diferentemente sustituidas disponibles comercialmente con los correspondientes bromuros de alquilo disponibles comercie.lmente . Sin embargo, para algunos de los compuestos se requiere una posterior hidrólisis del grupo metil éster. Por ejemplo, a una solución de la anilina en THF anhidro, se añadieron 2,5 eq de carbonato de potasio en polvo, y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadió 1,1 eq del correspondiente bromuro de alquilo insaturádo en THF y la mezcla resultante se dejó agitar durante más de 16-18 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, se añadió solución de HCl 1 M y la mezcla resultante se extrajo con DCM. Los extractos combinados se lavaron I con agua, solución saturada de NaCl y se secaron (Na2S04) ¡ y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo resultaijite se purificó en una columna cromatográfica flash empleando una mezcla de eluyentes tal y como se indica para cada caso. Por tanto, según un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como definido arriba, comprendiendo hacer reaccionar la correspondiente anilina de fórmula (A) (A) donde Rlt R2 y R3 son como definidos arriba; con un bromuro de alquilo insaturado adecuado de fórmula (B) (B) donde m es como definido arriba; en presencia de una base. El proceso de la invención puede comprender transformaciones adicionales. Por ejemplo, según una realización los compuestos de fórmula (I) que resultan de la reacción entre la anilina de fórmula (A) y el bromuro de alquilo de fórmula (B) , pueden transformarse adicionalmente en otros compuestos de fórmula (I) . Según una realización, el método de la invención comprende adicionalmente la · etapa de alquilar el nitrógeno del grupo anilina. Si R2 y/o R3 son hidroxilo dichos grupos pueden alquilarse simultáneamente o por etapas. Además, el nitrógeno del grupo anilina, R2 y/o R3 pueden alquilarse simultáneamente o por etapas. Los compuestos 40, 43 y 44 pueden sintetizarse siguiendo este procedimiento. Ver esquema 1.
- - Esquema 3 Alternativamente , la anilina de partida de fórmula (A) puede estar N-protegida, por ejemplo mediante un grupo Boc o un grupo alquilo. El compuesto 33 puede sintetizarse siguiendo este procedimiento. Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar y/o prevenir una enfermedad o desorden cognitivo, neurodegenerativo o neuronal , que comprende administrar a un paciente: que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) como definido arriba o una composición farmacéutica del mismo . El término "enfermedad o desorden cognitivo, neurodegenerativo o neuronal" se interpretará como indicado arriba . La enfermedad o desorden se selecciona preferiblemente entre, pero no se limita a, condiciones neurodegenerativas crónicas incluyendo demencias tales como enfermedad de Alzheim r, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear enfermeqad. "Tratamiento" también abarca prevenir, aliviar o eliminar! las secuelas fisiológicas de la enfermedad. El Itérmino "aliviar" en el contexto de esta invención se entiende! como significando cualquier mejora de la situación del paciente tratado - tanto subjetivamente (sentimiento del o sobre el paciente) como objetivamente (parámetros medidos) En I lo siguiente, la presente invención se explica adicioneilmente mediante ejemplos. En ningún caso deberá ser interpretado como una limitación del alcance de la invención tal y cómo se define en las reivindicaciones.
EJEMPLOS Preparacjión sintética Siguiendo los métodos generales de reacción arriba indicad , se obtuvieron los siguientes compuestos: Compuesto 3 Compuesto 4 Compuesto 5 Compuesto 6 Compuesto 7 Compuesto 18 Compuesto 38 Compuesto 39 Compuesto 40 Compuesto 41 H Compuesto 42 Compuesto 43 4.14 (s 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.73 (d, 2H, J = 6.6 Hz) , 2.07 (m, 8H) 1.72 (s, 3H) , 1.69 (s, 3H) , 1.61 (s, 6H) . 13C-N R (25°C; CDC13 ; 100 MHz ; ppm) 146.8, 138.7, 138.4, 135.2 , 131.2, 124.3, 123.8, 121.7, 121.2, 116.2, 109.9, 109.2 , 5.3, 41.6, 39.6, 39.5, 26.7, 26.3, 25.6, 17.6, 16.3, 16.0. 3 : Síntesis del compuesto 13 Acido 3 ( 3 , 7 -dimetil-octa-2 , 6 -dienilamino) -benzoico Preparación del áster metílico derivado del Compuesto 13 A una disolución de éster metílico del ácido 3-amino-benzoicc (500 mg, 3,31 mmol) en THF anhidro (25 mi) se añadió carbonato de potasio en polvo (950 mg, 6.89 mmol) y la mezcla resultar.te se agitó durante 10 minutos. Se añadió bromuro de geranilc (3.64 mmoles, 0.86 mi) en THF (5 mi) y la mezcla resultar.te se dejó agitar durante 16-18 horas adicionales. El disolver.te se evaporó bajo presión reducida, se añadió disolución de HC1 1 M (50 mi) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 50 mi) . Los extractos combinados se lavaron con agua (100 mi) , disolución saturada de NaCl (100 mi), se secaron (Na2S04) y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se purificó en una columna cromatográfica flash empleando hexano:EtOAc (30:1) Rendimiento : """H- MR (25°C, CDCI3, 400 MHz, ppm) 7.36 (dt, 1H, J = 1.3 Hz, J 7.7 Hz) , 7.27 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.9 Hz 6. †8 (ddd, 1H, J = 0.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 8.0 Hz), 5.32 (dt, ÍHJ J = 1.2 Hz, J = 6.7 Hz) , 5.08 (dt, 1H, J = 1.4 Hz, J = 6.8 Hjz) , 3.89 (s, 3H) , 3.74 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.08 (m, 4H) , 1.72 (s, 3H) , 1.68 (s, 3H) , 1.60 (s, 3H) 13C- MR (25°C, CDCI3 , 100 MHz) 167.5, 148.3, 139.5, 131.7, 130.9, 129.0, 123 120.9, 118.3, 117.3, 113.3, 51.9, 41.9, 39.5, 26 4, 25.6, 17.6, 16.3.
Hidrólisis del éster metílico derivado del Compuesto 13 El derivado de metil éster obtenido (50 mg, 0,174 mmol) se disolvió en una mezcla de THF (2,5 mi), MeOH (1 mi) y agua 1,5 mi ) , y se añadió hidróxido de litio monohidrato (110 mg, 2,61 mmql) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante 16 horas y se neutralizó a pH= 4 con solución de HC1 1 M. La mezcla (resultante se extrajo con DCM (3 x 25 mi) . Los extracto!s combinados se lavaron con agua (25 mi) , solución de NaCl sa .urada (25 mi) y se secaron (Na2S04) . La evaporación del disolventee bajo presión reducida dio un residuo que fue purificádo en una columna cromatográfica flash (eluyente DCM en 5% ¡de MeOH) para dar el compuesto enunciado con un rendimie!nto del 95%. """H- MR (25°C, CDCI3, 400 MHz, ppm) 7,45 (dt, 1H, J = 1.2 Hz, J = 7.6Hz), , 7.34 (t, 1H, J = 2.1 Hz) , 7.25 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 6.83 ddd 1H, J = 0.8 Hz, J = 2.5'Hz, J =8.1 Hz) , 5.33 (dt, 1H, J 1.2Hz, J = 6.6Hz), 5.09 (dt, 1H, J =1.4 Hz, J = 6.8 Hz) , †5 (d, 2H, J = 6.6 Hz) , 2.09 (m, 4H) , 1.73 (s, 3H) , 1.68 3H) , 1.61 (s, 3H) . 13 C-NMR (25°C, CDCI3, 100 MHz, ppm) 172.3, 148.4, 139.6, 131.7, 130.1, 129.1, 123.8, 120.9, 119.0, 118.1, 113. 41.9, 39.5, 26; 4 , 25 17.7, 16.4. resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadió bromuro de geranilo (4,5 mmoles, 1,22 mi) en THF (5 mi) y la mezcla resultante se dejó agitar durante 16-18 horas adicionales. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, se añadió disolución de HCl 1 M (50 mi) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 50 mi) . Los extractos combinados se lavaron con agua (100 mi) , disolución saturada de NaCl (100 mi) , se secaron (Na2S04) y el disolvente se evaporó hasta sequedad . El residuo resultante se purificó en una columna cromatocráf ica flash empleando hexano : EtOAc (30:1) . Rendimiento: 46% ^-NMR (25°C, CDC13, 400 Hz, ppm) 7.39 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J" = 2.7 Hz) , 7.32 (td, 1H, J = 1,1 Hz, J = 7.6 Hz) , 7.23 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 6.86 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, J = 8.6 Hz) , 5.18 (t, 2H, J = 5.7 Hz) , 5.06 (dt, 2H, J = 1,4 Hz , J = 6.8 Hz) , 3.91 (dj 4H, J" = 6.2 Hz) , 3.88 (s, 3H) , 2.06 (m, 8H) , 1.71 (s, 6H) ,| 1.65 (s, 6H) , 1.58 (s, 6H) . 13 C- MR I (25°C, CDCI3, 100 MHz, ppm) 167.8, 149.0, 138.0, 131.5, 130.7, 128.9, 123.9, 121.1, 117.2, 117.0, 113.8, 51.9, 48.1, 39.6, 26.4, 25.6, 17.6, 16.2.
Ej emplo 6: Síntesis del compuesto 28 Ester metílico del ácido 3 - [bis- (3,7, 11- trimetil-dodeca- 2,6, 10-ttrienil) -amino] - 4 -hidroxi -benzoico A una disolución de éster metílico del ácido 3-amino-4-hidroxi-fbenzoico (500 mg, 2,99 mmol) en THF anhidro (25 mi) se añadió carbonato de potasio en polvo (950 mg, 6.89 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadió bromuro I de farnesilo (2,99 mmoles, 0,81 mi) en THF (5 mi) y la mezdla resultante se dejó agitar durante 16-18 horas Tabla I % Actividad de GSK-3 % Actividad de BACE beta 25 µ 50 µ 1 UM 10 µ? Coripuesto 41.61 28.52 100 68 + 11 3 Coripuesto 70.19 52.83 50 + 9 0 5 Coripuesto / 54.72 0 0 7 Coripuesto 84.14 39.63 89.5 ± 9 25.5 ± 6 9 Coiipuesto 74.79 56.66 94 ± 8 64.5 ± 9 12 Cotnpuesto 55.55 35.46 75 ± 5 70 ± 19 13 Coinpuesto 61.75 25.41 60 ± 17 4 ± 6 14 COInpues o 73.2 42.14 43 ± 15 0 17 COInpuesto 56.64 5.35 100 100 18 COInpuesto 30.57 15.29 60 ±14 46 ±28 19 Co npuesto 67.32 36.25 76 ± 25 3 ± 5 20 Co npuesto 37.44 21.56 41 ± 12 0 23 - - % Actividad de GSK-3 % Actividad de BACE beta 25 µ? 50 UM 1 UM 10 µ? Cor tipuesto 37.44 24.61 24 ± 12 1.6 ± 2 24 Cor apuesto 88.5 ± 90.7 59.58 51 ± 16 27 0.7 Cor vpues o 40.5 ± 48.52 20.7 83 ± 12 28 19 Cor vpuesto 71.3 40.4 2.5 ± 3.5 0 ± 0 29 Cor ipuesto 17.31 0.17 48 ± 6 33 + 7 30 Cor apuesto 108.11 17.43 89.5 ± 18 4.5 ± 6 31 Tabla II % Actividad de GSK-3 % Actividad de BACE beta 25 UM 50 UM 1 UM 10 µ? Corrí puesto 27, 88 19, 81 92±4 61±17 33 Com puesto 34 , 68 19, 14 100 100 34 Corr puesto 104, 76 97, 9 91±9 41±14 35 Corr puesto 79, 67 80, 06 45±12 7±7 36

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I! Fórmula I donde m es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; Ri se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2, alcoxi C1-C12, NHC(=0)R5, -C(=0)OR5, -C(=0)N(Rio) (Rn) , -C(=0)- N=C(NH2) -N(H) -R12, y -C(=0) -N(H) -C(=NH) -Ri3; siendo R5 seleccionado entre hidrógeno, hidroxi, heterociclilo, alquilo Ci-C12, alquenilo C2-Ci2 y alquinilo C2-C12, siendo Ri0 seleccionado entre hidrógeno, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-Ci2 y alquinilo C2- C12 ; siendo Rn seleccionado entre un alquilo Ci-C12 opcionalmente substituido con un grupo hidroxilo o un grupo heterociclilo; o ambos Ri0 y Rn juntos forman un grupo heterociclilo substituido, Ri = -H, R2 = -OMe, R3 = -H, m = 0, R4 = -CH3; Ri = -CH2COOH, R2 = -H , R3 = -H, m = 2, R4 = -CH3; Ri = -H , R2 = -OMe, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3; Ri = -H , R2 = -NO2, R3 = -H, m = 0, R4 = -CH3; Ri = -H, R2 = -H, R3 es un grupo prenilo de fórmula II donde R7 es -CH3 y n= 0 , m = 0, R4 = -CH3; R = -C(=0)OH, R2 = -H, R3 = -H, m = 2, R = -CH3; Rx = -C(=0)OH, R2 = -H, R3 es un grupo prenilo de fórmula II donde R7 es -CH2-CH3 y n= 1, m = 1, R4 = —CH2 _CH3 ; Rx = -C(=0)OH, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH2- CH3; R-L = -C (=0) O-CH2-CH3, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = - CH3; R-_ = -C(=0)0-CH3, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3; Rx = -C(=0)H, R2 = -H, R3 = -H, m = 2, R = -CH3; Rx = -CH(CH3)2) R2 = -H, R3 = -H, m = 0, R4 = -CH3; Ri = -CH3, R2 = -H, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3; Rx = -OMe, R2 = -H,' R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3; Ri = -OMe, R2 = -OMe, R3 = -H, m = 1, R4 = -CH3; y las sales, preferiblemente sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables del mismo. Compuesto según la reivindicación 1, donde Ri se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2, alc;uinilo C2-Ci2, alcoxi d-C^, -NHC(=0)R5, -C(=0)OR5, - C( O)N(Rio) (R11) , -C(=0) -N=C(NH2) -N(H) -R12, y -C(=0) -N(H) C( NH)-R13, siendo R5, Ri0, Rn, R12 y R13 como definidos en la reivindicación 1. Compuesto 1 Compuesto 2 Compuesto 3 0^ Compuesto 4 Compuesto 5 Compuesto 31 Compuesto 33 Compuesto 34 °\ Compuesto 35 Compuesto 36 Compuesto 37 Compuesto 44 Compuesto NH2 45 Compuesto 46 Compuesto I NH2 47 Compuesto 48 OH y las sales, preferiblemente sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables del mismo. Un compuesto de fórmula (I) como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso como un medi camento . Una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de fórmula (I) como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o sales, solvktos o prodrogas del mismo, y al menos un siendo Ri2 seleccionado entre alquilo C1-C12 opcionalmente substituido con un grupo hidroxilo o un grupo heterociclilo; siendo R13 seleccionado entre alquilamino C1-C12 y heterociclilo; R2 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, acilo Ci-C12 , alcoxi C1-C12, alcoximetil éter, nitro, amino, alquilamino C1-C12 y dialquilamino C1-C12, R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, C(=0)0Ri4, donde Ri4 es alquilo C1-C12, y un grupo prenilo de fórmula II Fórmula (II) donde n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; R4 y R7 se seleccionan independientemente entre -CH3, -CH2-CH3, - (CH2)q-ORi5/ - (CH2) q-S02-R6 y -(CH2)q-NH-S02-R8, siendo R6 y R8 independientemente seleccionados entre alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo substituido o no substituido y N- piperazina substituida o no substituida, siendo R15 seleccionado entre hidrógeno, hidroxi, heterociclilo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2 y alquinilo C2-Ci2; y q es 1 ó 2 ; y le|s sales, preferiblemente sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables del mismo; en la producción de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o desorden cognitivo, neurodegenerativo o neuronal . Uso I según la reivindicación 14, donde la enfermedad o desdrden se selecciona entre condiciones neurodegener]ativas crónicas incluyendo demencias tales come enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico , encefalitis pugilística, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal , demencia frontotemporal , enfermedad de Huntington, demencia asociada a SIDA, esclerosis amiotrófica lateral, esclerosis múltiple y enfermedades neurotraumáticas tales como apoplejía aguda, epilepsia, desórdenes del estado anímico, tales como depresión, esquizofrenia y desórdenes bipolares, promoción de la recuperación funcional post -apoplej ía , hemoprragia cerebral (por ejemplo, debido a una angijopatía amiloide cerebral aislada) , deterioro cogn]itivo leve, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, angiopatía amiloide cerebral , isquemia, daño cerebral, especialmente daño cerebral traumático, síndrome de Down, enfermedad de cuerpos de Lewy, inflamación y enfermedades inflAmatorias crónicas. Uso según la reivindicación 15, donde la enfermedad o desorden se selecciona entre condiciones neurodegenerativas crónicas incluyendo demencias tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral, esclerosis múltiple y enfermedades neurotraumáticas tales como apoplejía aguda, epilepsia, desordenes del estado anímico, tales como depresión, esqujizofrenia y desórdenes bipolares, promoción de la recuperación funcional post -apoplej ía , hemorragia cerebral, deterioro cognitivo leve, enfermedad ateriosclerótica cardiovascular, hipertensión, isquemia, daño cerebral, especialmente daño cerebral traumático, infllamación y enfermedades inflamatorias crónicas. Uso I según la reivindicación 16, donde la enfermedad o desorden se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, epilepsia, desórdenes del estado anímico, isquemia, daño cerebral y enfermedades inflamatorias crónicas. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, comprendiendo hacer reaccionar la correspondiente anilina de fórmula (A) (A) donde Rlt R2 y R3 son como definidos en la reivindicación 1; con un bromuro de alquilo insaturado adecuado de fórmula (B) donde m es como definido en la reivindicación en tiresencia de una base. Métqdo de tratamiento y/o prevención de una enfermedad o descorden cognitivo, neurodegenerativo o neuronal , que compjrende administrar a un paciente que necesita tal trabamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) como definido en cualquiera de las reivindicaciones 11 una composición farmacéutica del mismo. Métddo según la reivindicación 19, siendo la enfermedad o désorden seleccionado entre condiciones asociadas con condiciones neurodegenerativas crónicas incluyendo deméncias tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de I Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico , encefalitis pugilística, compilejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de PickL degeneración corticobasal , demencia frorjtotemporal , enfermedad de Huntington, demencia asoejiada a SIDA, esclerosis amiotrófica lateral, esclerosis múltiple y enfermedades neurotraumáticas tale!s como apoplejía aguda, epilepsia, desórdenes del estado anímico, tales como depresión, esquizofrenia y desc rdenes bipolares, promoción de la recuperación fune ional post -apoplej ía , hemorragia cerebral (por ejemplo, debido a una angiopatía amiloide cerebral ais!ada) , deterioro cognitivo leve, hemorragia cerebral herejditaria con amiloidosis de tipo holandés, angiopatía amil|oide cerebral, isquemia, daño cerebral, especialmente daño cerebral traumático, síndrome de Down!, enfermedad de cuerpos de Lewy, inflamación y enfermedades inflamatorias crónicas.
MX2009001171A 2006-08-01 2007-08-01 Derivados de n-fenil-prenilamina para el tratamiento de enfermedades o desordenes cognitivos, neurodegenerativos o neuronales. MX2009001171A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06380221 2006-08-01
PCT/EP2007/057972 WO2008015240A1 (en) 2006-08-01 2007-08-01 N-phenyl-prenylamine derivatives for the treatment of cognitive, neurodegenerative or neuronal diseases or disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2009001171A true MX2009001171A (es) 2009-02-12

Family

ID=37692770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2009001171A MX2009001171A (es) 2006-08-01 2007-08-01 Derivados de n-fenil-prenilamina para el tratamiento de enfermedades o desordenes cognitivos, neurodegenerativos o neuronales.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20100041665A1 (es)
EP (1) EP2057114A1 (es)
JP (1) JP2009545565A (es)
KR (1) KR20090035006A (es)
CN (1) CN101522608A (es)
AU (1) AU2007280399A1 (es)
BR (1) BRPI0714581A2 (es)
CA (1) CA2658547A1 (es)
IL (1) IL196615A0 (es)
MA (1) MA30661B1 (es)
MX (1) MX2009001171A (es)
NO (1) NO20090814L (es)
NZ (1) NZ575192A (es)
RU (1) RU2009107128A (es)
WO (1) WO2008015240A1 (es)
ZA (1) ZA200900739B (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2213286A1 (en) * 2009-02-02 2010-08-04 Zeltia, S.A. N-(phenyl or pyridyl)prenylamine derivatives for the treatment of obesity, diabetes and cardiovascular diseases
GB201403595D0 (en) * 2014-02-28 2014-04-16 Isis Innovation Quinoline compounds
EP3154953B1 (en) * 2014-06-13 2018-04-04 Fondazione Istituto Italiano di Tecnologia Dual inhibitor compounds for use in the treatment of neurodegenerative disorders and alzheimer's disease
KR20210011382A (ko) 2018-05-23 2021-02-01 바이엘 악티엔게젤샤프트 치환된 4-아미노인단을 제조하는 방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2338819A1 (de) * 1972-08-03 1974-02-14 Ciba Geigy Ag Schaedlingsbekaempfungsmittel
GB2062622A (en) * 1979-11-07 1981-05-28 American Cyanamid Co Aniline Derivatives
DE3004654A1 (de) * 1980-02-08 1981-08-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Marineblaue farbstoffmischungen
JPS58113105A (ja) * 1981-12-26 1983-07-05 Earth Chem Corp Ltd 害虫忌避剤
JPS58164551A (ja) * 1982-03-26 1983-09-29 Teiji Tsuruta 改良されたイソプレンオリゴマ−の製造法
US6613313B2 (en) * 1997-11-28 2003-09-02 Fuji Photo Film Co., Ltd. Aniline compound-containing hair dye composition and method of dyeing hair
WO2004103352A1 (en) * 2003-05-23 2004-12-02 Ramot At Tel Aviv University, Ltd. Ras antagonists for treating neurodegenerative disorders
WO2005112915A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Exeter Life Sciences Decrease in oxidative stress status through the administration of natural products and pharmaceutical drugs

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0714581A2 (pt) 2013-05-14
CN101522608A (zh) 2009-09-02
US20100041665A1 (en) 2010-02-18
AU2007280399A1 (en) 2008-02-07
RU2009107128A (ru) 2010-09-10
WO2008015240A1 (en) 2008-02-07
KR20090035006A (ko) 2009-04-08
CA2658547A1 (en) 2008-02-07
NO20090814L (no) 2009-02-20
MA30661B1 (fr) 2009-08-03
IL196615A0 (en) 2009-11-18
EP2057114A1 (en) 2009-05-13
NZ575192A (en) 2011-07-29
ZA200900739B (en) 2010-05-26
JP2009545565A (ja) 2009-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7012117B2 (ja) リルゾールプロドラッグおよびそれらの使用
JP6463366B2 (ja) １２−リポキシゲナーゼ阻害物質としての４−（（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド誘導体
CN106470991B (zh) 在中枢神经系统障碍治疗中的2,4-噻唑烷二酮衍生物
TWI630194B (zh) 雙環止痛化合物
JP7120549B2 (ja) Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ関連ｋチャネル）チャネルのアクチベータ
JP6876625B2 (ja) Ｎｒ２ｂｎｍｄａレセプターアンタゴニストとしての３，３−ジフルオロピペリジンカルバメート複素環式化合物
WO2018031707A1 (en) Acyl benzo[d]thiazol-2-amine and their methods of use
AU2017232391A1 (en) Enhancers of notch signaling and their use in the treatment of cancers and malignancies medicable by upregulation of notch
TW201305148A (zh) ５－甲基－１－（萘－２－基）－１ｈ－吡唑衍生物類
EP3201178B1 (en) Arylalkylpiperazines for use as neuroprotective agents
MX2009001171A (es) Derivados de n-fenil-prenilamina para el tratamiento de enfermedades o desordenes cognitivos, neurodegenerativos o neuronales.
MX2009001172A (es) Derivados de fenil-prenil-eter para el tratamiento de enfermedades o desordenes cognitivos, neurodegenerativos o neuronales.
US20110092591A1 (en) Phenyl-prenyl derivatives, of marine and synthetic origin, for the treatment of cognitive, neurodegenerative or neuronal diseases or disorders
KR102334283B1 (ko) 신규한 트랜스글루타미나제 2 억제제 및 이의 용도
ITMI20111463A1 (it) 1,4-diaril-2-azetidinoni ad attivita&#39; antitumorale
TWI780150B (zh) Trpv1調節劑化合物
JP7033139B2 (ja) 障害の治療のためのヒドロキシノルケタミン誘導体
US20240158386A1 (en) Benzoxazolone inhibitors of inflammasomes
US20230357190A1 (en) Crystalline forms of a magl inhibitor
WO2017189831A1 (en) Novel beta lactams as modulators of glutamate uptake and methods for use thereof
JP2024520758A (ja) Ｔｔｂｋ１の阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal