PT1183256E

PT1183256E - Derivados de purina, processo de preparação e composições farmacêuticas que os contêm

Info

Publication number: PT1183256E
Application number: PT00929625T
Authority: PT
Inventors: Jean-Luc Haesslein
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1999-05-21
Filing date: 2000-05-18
Publication date: 2007-11-13
Also published as: MA26791A1; EA200101224A1; CN1361780A; KR100707895B1; KR20010113975A; DZ3166A1; US7122669B1; EP1183256A1; TR200103349T2; NZ515556A; DK1183256T3; US20050187228A1; HUP0201649A2; ES2290033T3; YU86601A; AU4764500A; NO20015659D0; IL146441A0; EA005072B1; FR2793794B1

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PURINA, PROCESSO DE PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção refere-se a novos derivados da purina, seu processo de preparação, aos novos intermediários obtidos, sua aplicação como medicamentos, às composições farmacêuticas que os contêm e à nova utilização desses derivados da purina. A invenção tem, também, como objectivo novos derivados da purina possuindo propriedades anti-proliferativas e, nomeadamente, derivados da purina dotados de um efeito inibidor em relação a proteínas cinases dependentes de ciclina, abreviadamente, "cdk" que se utilizará no texto daqui em diante. 0 estudo dos mecanismos moleculares que controlam o ciclo celular permite pôr em evidência o papel regulador das cdk assim definidas. As cdk são proteínas constituídas por, pelo menos, duas subunidades, uma subunidade catalítica (em que cdc2 é o protótipo) e uma subunidade reguladora (ciclina). É assim conhecido um determinado número de cdk. As cdk formam, deste modo, complexos proteicos em que cada um está implicado numa fase do ciclo celular. Vários documentos da literatura descrevem a existência e o papel das cdk e a título de exemplo, pode citar-se, nomeadamente, o documento WO 97/20842. 1

Foram descritos vários inibidores de cinases como a butirolactona, o flavopiridol e a 2(2-hidroxietilamino)-6-benzilamino-9-metilpurina, denominada olomoucina. A presente invenção tem, também, como objectivo os produtos de fórmula (I) :

em que: Z representa o radical divalente -CH2_, -S02-, -C0-, - (CH2) 2-NH-, - (CH2) 2-Nalquilo, - (CH2) 2-N-CH2-f enilo, em que os radicais fenilo são eventualmente substituídos com um átomo de halogéneo, radical hidroxilo, trifluorometilo, alcoxilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono ou carboxilo livre, salificado ou esterifiçado, n representa o número inteiro 0 ou 1,

Ri é seleccionado de entre o átomo de hidrogénio e os radicais fenilo, -CH2-fenilo, -S02-fenilo, -CO-fenilo, piridilo, alquilo e -S02-alquilo, em que os radicais alquilo contêm, no máximo, 4 átomos de carbono e são eventualmente substituídos com um radical carboxilo livre, salificado ou esterifiçado, e todos os radicais fenilo são eventualmente substituídos com um ou vários radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, 2 trifluorometoxilo, tioalquilo e alcoxilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono, alquilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono, eventualmente substituído com um radical ciano, -COOH ou COOalq, radicais fenilo, tetrazolilo, cicloalquilo interrompido por um ou vários átomos de oxigénio ou de azoto, radicais -S02nh2 e S02-NH-tiazolilo, radicais dioxol, carboxilo livre, esterificado ou salificado e radicais -NHR4 e -CONHR4, em que R4 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono ou um radical ciclo-hexilo, eventualmente, substituído com um radical nh2, R2 representa os radicais ciclopentilo, tetra-hidrofurilo ou o radical tetra-hidrotienilo, Y representa o átomo de oxigénio ou o radical -NH ou -Nalquilo em que o radical alquilo linear ou ramificado contém, no máximo, 4 átomos de carbono

Di e D2 sejam, idênticos ou diferentes, são seleccionados e entre o átomo de hidrogénio, radical hidroxilo, radicais alquilo e alcoxilo lineares ou ramificados contendo, no máximo, 4 átomos de carbono e os radicais -NH2, -NH-COOtBu ou -Nhalquilo, em que o radical alquilo linear ou ramificado contém, no máximo, 4 átomos de carbono, ou formam em conjunto o radical =0 ou =N-0alquilo, em que o radical alquilo linear ou ramificado contém, no máximo, 4 átomos de carbono, R6 representa o átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo ou radical hidroxilo, estando os referidos produtos de fórmula (I) isoméricas possíveis racémicas, 3 em todas as formas enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas dos referidos produtos de fórmula (I).

Nos produtos de fórmula (I) e nos que se seguem: - o termo radical alquilo linear ou ramificado designa os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, - o termo radical alcoxilo linear ou ramificado designa os radicais metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo linear, secundário ou terciário, - o termo átomo de halogéneo designa, de modo preferido, o átomo de cloro, mas pode também representar um átomo de flúor, de bromo ou de iodo, - o termo radical cicloalquilo designa os radicais ciclopropilo, ciclobutilo e, mais particularmente, os radicais ciclopentilo e ciclo-hexilo. 0 ou os radicais carboxilo dos produtos de fórmula (I) podem ser salificados ou esterifiçados pelos vários grupos conhecidos pelo especialista da técnica, entre os quais pode-se citar, por exemplo: - de entre os compostos de salificação, bases minerais tais como, por exemplo, um equivalente de sódio, potássio, litio, cálcio, magnésio ou amónio ou bases orgânicas, tais como, por exemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, N,N-dimetiletanolamina, 4 tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina piridina, picolina, diciclo-hexilamina, morfolina, benzilamina, procaína, lisina, arginina, histidina, N-metilglucamina, - de entre os compostos de esterificação, os radicais alquilo para formar grupos alcoxicarbonilo, tais como, por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo, estes radicais alquilo podem ser substituídos com radicais seleccionados, por exemplo, de entre átomos de halogéneo, radicais hidroxilo, alcoxilo, acilo, aciloxilo, alquiltio, amino ou arilo como, por exemplo, nos grupos clorometilo, hidroxipropilo, metoximetilo, propioniloximetilo, metiltiometilo, dimetilaminoetilo, benzilo ou fenetilo.

Os sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos dos produtos de fórmula (I) podem ser, por exemplo, os sais formados com os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, trifluoroacético, fórmico, benzóico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, os ácidos alcoilmonossulfónicos tais como, por exemplo, o ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido propanossulfónico, ácidos alcanodissulfónicos, tais como, por exemplo, ácido metanodissulfónico, ácido alfa, beta-etanodissulfónico, ácidos arilmonosulfónicos, tais como ácido benzenossulfónico e ácidos arildissulfónicos.

Pode lembrar-se que a estereoisomeria pode ser definida, em sentido lato, como a isomeria de compostos tendo as mesmas fórmulas desenvolvidas, mas em que os diferentes grupos são dispostos diferentemente no espaço, tais como, nomeadamente nos 5 ciclo-hexanos monossubstituidos, em que o substituinte pode estar em posição axial ou equatorial, e as diferentes conformações rotacionais possíveis derivadas do etano. Contudo, existe um outro tipo de estereoisomeria, devido aos arranjos espaciais diferentes de substituintes fixos, seja através de ligações duplas, seja através de ciclos que se denominam, frequentemente de isomeria geométrica ou isomeria cis-trans. O termo estereoisómeros é utilizado no presente pedido no seu sentido mais lato e refere-se, deste modo, ao conjunto dos compostos indicados acima. A presente invenção tem, mais particularmente, como objectivo os produtos de fórmula (I) tal como definido acima que corresponde à fórmula (id):

em que:

Zc representa o radical divalente -CH2-, -S02- -C0-, - (CH2) 2“NH-, - (CH2) 2-Nalquilo, - (CH2) 2-N-CH2-f enilo, em que os radicais fenilo são, eventualmente, substituídos por um átomo de halogéneo, radical hidroxilo, trifluorometilo, alcoxilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono, ou carboxilo livre, salificado ou esterifiçado, 6 n representa ο número inteiro 0 ou 1,

Rid é seleccionado de entre o átomo de hidrogénio e os radicais fenilo, -CH2-fenilo, -S02-fenilo, -CO-fenilo, alquilo e -S02-alquilo, em que os radicais alquilo contêm, no máximo, 4 átomos de carbono e são, eventualmente, substituídos por um radical carboxilo livre, salificado ou esterifiçado, e todos os radicais fenilo são, eventualmente, substituídos por um ou vários radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, tioalquilo e alcoxilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono, alquilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono, eventualmente, substituídos por um radical ciano ou carboxilo livre ou esterifiçado, os radicais morfolinilo, fenilo, tetrazolilo, -S02NH2, S02-NH-tiazolilo, dioxol, carboxilo livre, esterificado ou salificado, -NHR4c e -CONHR4c, em que R4c representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono ou um radical ciclo-hexilo, eventualmente, substituído com um radical NH2, R2c representa os radicais ciclopentilo, tetra-hidrofurilo ou o radical tetra-hidrotienilo,

Yc representa o átomo de oxigénio ou o radical -NH ou -N-alquilo em que o radical alquilo linear ou ramificado contém, no máximo, 4 átomos de carbono,

Dic e D2c sejam, idênticos ou diferentes, são seleccionados de entre o átomo de hidrogénio, radical hidroxilo, radicais alquilo e alcoxilo lineares ou ramificados contendo, no 7 máximo, 4 átomos de carbono e os radicais -NH2, -NH-COOtBu ou -NH-alquilo, em que o radical alquilo linear ou ramificado contém, no máximo, 4 átomos de carbono, ou formm em conjunto o radical =0 ou =N-0alquilo, em que o radical alquilo linear ou ramificado contém, no máximo, 4 átomos de carbono, R6c representa o átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou o radical hidroxilo, estando os referidos produtos de fórmula (Id) em todas as formas isoméricas possíveis racémicas, enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas dos referidos produtos de fórmula (Id). São, mais particularmente, preferidos, os produtos em que R2 representa ciclopentilo. A presente invenção tem como objectivo, mais particularmente, os produtos de fórmula (I) tal como definido acima, respondendo às fórmulas seguintes: - Dicloridrato de trans-4-[[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-metil]-benzoato de butilo, - Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo, - Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclo-pentil-N6-[2-[(fenilmetil)-amino]-etil]-9H-purin-2,6-diamina, Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-(2-aminoetil)-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina, - Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclo- pentil-N6-[2-[[(4-metoxifenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina- 2.6- diamina, - Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[2-[[[4- cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina, - Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclo- pentil-N6-[(difenilmetil)-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina, - Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[2-[[(4- clorofenil)-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purina-2, 6-diamina, - Dicloridrato de trans(+-)-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H-purina-6-il]-amino]-benzoato de etilo, - Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(tetra-hidro-3-tienil)-N6-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-9H-purina-2,6-diamina,

Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(tetra-hidro-3-furanil)—N 6 —[(4-trifluorometoxi)-fenil]-9H-purina- 2.6- diamina, A presente invenção tem ainda, mais particularmente, como objectivo, os produtos de fórmula (I) tal como definido acima, respondendo às fórmulas seguintes:

Dicloridrato de trans -3-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9- ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo, Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(3,4-diclorofenil)-amino]-metil]-etil]-9H-purina-2, 6-diamina, 9

Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(3,5-diclorofenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina, - Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]benzenoacetonitrilo, Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[4-(4-morfolinil)-fenil]-9H-purina-2,6-diamina, - Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]-benzonitrilo, - Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-(4-nitrofenil)-9H-purina-2,6-diamina, - Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-(4- aminofenil)-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina,

Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-(4-metoxifenil)-9H-purina-2, 6-diamina,

Dicloridrato de trans-5-[[2-[(4-amino-ciclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-1,3-benzenodicarboxilato de dietilo.

Note-se que nos produtos preferidos da presente invenção, os substituintes do radical ciclo-hexilo são em trans um em relação ao outro. A presente invenção tem igualmente, como objectivo, o método de preparação dos produtos de fórmula (I), tal como definido acima, caracterizada por se submeter o composto de fórmula (II) : 10

Ci ο

m Η a uma reacção com um composto de fórmula (III): (III)

R2' -OH em que R2' tem o significado indicado acima para R2, em que as eventuais funções reactivas são eventualmente protegidas por grupos protectores, para obter o produto de fórmula (IV):

Cl

em que R2' tem o significado indicado acima, produto de fórmula (IV) que se submete às reacções de qualquer uma das vias 1 a 6 seguintes: seja, de acordo com a via 1, submeter-se o produto de fórmula (IV) a uma reacção com um composto de fórmula (V): NH2- (Ζ2') n-R2' (V) 11 em que Rx' tem o significado indicado acima para Ri, em que as eventuais funções reactivas são eventualmente protegidas por grupos protectores, e n representa o número inteiro 0 ou 1 e quando n representa 1, então Ζχ' representa -CH2 para obter um produto de fórmula (VIII):

em que Ri', R2' e Zl' têm os significados indicados acima, seja, de acordo com a via 2, submeter-se o produto de fórmula (IV) a uma reacção com um composto de fórmula (VI): NH2-S02 Ri' (VI) em que Rx' tem o significado indicado acima, em que as eventuais funções reactivas são, eventualmente, protegidas por grupos protectores, para obter um produto de fórmula (IX):

em que Rx' e R2' têm os significados indicados acima, seja, de acordo com a via 3, submeter-se o produto de fórmula (IV) a uma reacção com o composto de fórmula (VII): 12 (VII) NH2-(CH2)2-NH2 para obter um produto de fórmula (X):

em que R2' tem o significado indicado acima, produto de fórmula (X) que se submete: seja a uma reacção com um composto de fórmula (XI): C1-S02"R" (XI) em que -S02“Ri" representa os valores correspondentes de Rj' e Rj' ao significado indicado acima, para obter um composto de fórmula (XII):

em que Ri" e R2' têm os significados indicados acima, seja a uma reacção com um produto de fórmula (XI)A: 13

Π f Cl-CO-Ri (XI ) A em que -CO-Ri'" representa os valores correspondentes de Ri' e Ri' tem o significado indicado acima, para obter um produto de fórmula (XII)A: > hf

Q

'N ! *v em que Ri'" e R2' têm os significados indicados acima, seja com uma reacção na presença de um redutor com um produto de fórmula (XVII): R7-CHO (XVII) em que R7 representa um radical arilo ou alquilo, sendo estes radicais, tais como definido acima para o radical Ri em que as eventuais funções reactivas são, eventualmente, protegidas, para obter um produto de fórmula (XIII):

em que R2' e R7 têm os significados indicados acima, 14 seja, de acordo com a via 4, submeter-se o produto de fórmula (IV) a uma reacção com um composto de fórmula (XVIII):

Ri'-CO-NH2 (XVIII) em que Ri' tem o significado indicado acima, para obter um produto de fórmula (Mi)

(M,) em que Ri' e R2' têm os significados indicados acima, produtos de fórmulas (VIII), (IX), (XII), (XIII) e (Μχ), que se podem submeter às reacções de qualquer uma das vias a) ou b) seguintes: a) seja a uma reacção com um composto de fórmula (XIV):

em que ϋχ', D2' e R6' têm os significados indicados anteriormente, respectivamente para Di, D2 e Ré em que as eventuais funções reactivas são, eventualmente, protegidas por grupos protectores, e R3 representa o átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono, para obter um produto de fórmula (Ix): 15

em que Ri', R2', R3, R6', Di' e D2' têm os significados indicados acima e Z' tem o significado indicado acima para Z, em que as eventuais funções reactivas são eventualmente protegidas por grupos protectores, produto de fórmula (Ix) que corresponde, deste modo, a um produto de fórmula (I'), em que Y representa -NR3- tendo os produtos de fórmula (I') o significado indicado acima para os produtos de fórmula (I), em que as eventuais funções reactivas são, eventualmente, protegidas por grupos protectores, b) seja a uma reacção com um composto de fórmula (XV):

-OH {XV) em que ϋχ' e D2' têm os significados indicados acima, para obter um produto de fórmula (Iy): 16

Oy> em que Ri', R2', R 6', Di', D2' e Z' têm os significados indicados acima, produto de fórmula (iy) que corresponde, deste modo, a um produto de fórmula (I') tal como definido acima, em que Y representa -0-, produtos de fórmulas (Ix) e (Iy) que podem ser produtos de fórmula (I) e que, para obter estes ou outros produtos de fórmula (I), se podem submeter, se desejado e se necessário, a uma ou várias das reacções de transformações seguintes, por qualquer ordem: a) uma reacção de esterificação de função ácida, b) uma reacção de saponificação de função éster em função ácida, c) uma reacção de oxidação de grupo alquiltio em sulfóxido ou sulfona correspondente, d) uma reacção de transformação de função cetona em função oxima, e) uma reacção de redução da função carboxilo livre ou esterificado em função álcool, f) uma reacção de transformação de função alcoxilo em função hidroxilo ou, ainda, de função hidroxilo em função alcoxilo, g) uma reacção de oxidação de função álcool em função aldeído, ácido ou cetona, 17 h) uma reacção de transformação de radical nitrilo em tetrazolilo, i) uma reacção de redução dos compostos nitrados em compostos aminados, j) uma reacção de eliminação dos grupos protectores que podem comportar as funções reactivas protegidas, k) uma reacção de salificação por um ácido mineral ou orgânico ou por uma base para obter o sal correspondente, l) uma reacção de desdobramento das formas racémicas em produtos desdobrados, sendo os referidos produtos de fórmula (I) assim obtidos em todas as formas isoméricas possíveis racémicas, enantiómeros e diastereoisómeros.

Note-se que tais reacções de transformação de substituintes em outros substituintes podem, igualmente, ser efectuadas sobre os produtos de partida, assim como sobre os intermediários tal como definido acima, antes de prosseguir a síntese de acordo com as reacções indicadas no método descrito acima.

Em condições preferidas de realização da invenção, o método descrito acima pode ser realizado da forma seguinte: A reacção do produto de fórmula (II) com um produto de fórmula (III) para produzir um produto de fórmula (IV) pode ser realizada, nomeadamente, na presença de DEAD, DIAD (diisopropilazodicarboxilato) ou ainda de trifenilfosfina p(fenil)3 num solvente tal como THF ou CH2-CI2 ou, ainda, DMF. 18

No produto de fórmula (III), o radical R2 representa, nomeadamente, um radical alquilo, cicloalquilo, tetra- hidrofurilo ou tetra-hidrotienilo.

Podem citar-se, nomeadamente, os produtos de fórmula (III) seguintes: ciclopentanol, 3-hidroxi-tetra-hidrofurano, 3-hidroxi-tetra-hidrotiofeno, 2-hidroxibutanol e 3-hidroxi- pentanol

Os produtos de fórmula (IV) assim obtidos são submetidos, de acordo com a via 1) tal como definido acima, à acção do produto de fórmula (V) tal como definido acima, em que n representa o número inteiro 0 e Z representa o radical -CH2_ quando n é igual a 1, nomeadamente, num álcool, tal como o butanol a uma temperatura de cerca de 80 °C ou no DMF para produzir um produto de fórmula (VIII) tal como definido acima.

Os produtos de fórmula (IV) são submetidos, de acordo com a via 2) à acção do produto de fórmula (VI) tal como definido acima, em que Z representa -S02, nomeadamente no THF, DME,

Cs2C03, K2C03 ou ainda Na2C03 para produzir um produto de fórmula (IX) tal como definido acima.

Os produtos de fórmula (IV) são submetidos, de acordo com a via 3, à acção do produto de fórmula (VII) tal como definido acima, em que Z representa o radical - (CH2) 2NHR3-, nomeadamente em butanol a uma temperatura de cerca de 75 °C durante cerca de 2 ou 3 horas para produzir um produto de fórmula (X) tal como definido acima. O produto de fórmula (X) assim obtido pode ser submetido à acção de um produto de fórmula (XI) ou (XI)A, tal como definido 19 acima, em DME, CS2CO3 ou, ainda, CH2CI2 e N(Et)3 durante uma hora a cerca da temperatura ambiente para produzir, respectivamente, um produto de fórmula (XII) ou (XII)A, tal como definido acima. 0 produto de fórmula (X) pode, igualmente, ser submetido à acção de um aldeido de fórmula (xvii), nomeadamente, num álcool tal como o metanol ou o etanol, na presença de NaBH4 ou NaBH3CN. para produzir um produto de fórmula (XIII) tal como definido acima.

Para os outros valores de Z, os produtos correspondentes são preparados de acordo com a via 4 do método como se segue: os produtos de fórmula (IV) são submetidos, de acordo com a via 4, à acção do produto de fórmula (xvni), em que Z representa CO para produzir um produto de fórmula (Mi) tal como definido acima. A reacção do produto de fórmula (IV) com o produto de fórmula (XVIII) pode ser realizada nas mesmas condições d a reacção do produto de fórmula (IV) com o produto de fórmula VI para produzir o produto de fórmula (IX), em que Z representa S02.

Os produtos de fórmula (IV) são submetidos à acção do amoniaco para produzir um produto de fórmula (XIX).

Os produtos assim obtidos de fórmulas (VIII), (IX), (XII), (XII)Ar (XIII) e (Mi), tais como definidos acima, são submetidos de acordo com a via a) à acção de um composto de fórmula (XIV), tal como definido acima, em que Y representa -NR5, para uma reacção de condensação que, neste caso, pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 140 °C: uma tal reacção de condensação pode ser seguida de uma reacção de salificação na presença de, por exemplo, ácido clorídrico, ou ainda, de ácido tartárico, 20 cítrico ou metanossulfónico, num álcool tal como, por exemplo, o etanol ou o metanol para produzir produtos de fórmula (Ix) tal como definido acima.

Os produtos de fórmula (Ix) são deste modo produtos de fórmula (I) em que as funções eventualmente reactivas são eventualmente protegidas e em que Y representa -NR5- tal como definido acima.

Os produtos de fórmulas (viu), (ix), (xii), (xii)A, (xiii) e (Mi), tais como definidos acima, podem igualmente ser submetidos de acordo com a via b) à acção de um composto de fórmula (XV), tal como definido acima, em que Y representa o átomo de oxigénio, para uma reacção de condensação, por exemplo, na presença de NaH em THF ou DMF à temperatura ambiente ou em aquecimento: uma tal reacção de condensação pode ser seguida de ume reacção de salificação na presença de, por exemplo, ácido clorídrico, por exemplo, ou ainda de ácido tartárico, cítrico ou metanossulfónico, num álcool, tal como, o etanol ou o metanol para produzir produtos de fórmula (Iy), tal como definido acima.

Os produtos de fórmula (Iy) são deste modo produtos de fórmula (I), em que as funções eventualmente reactivas são eventualmente protegidas e em que Y representa -0- tal como definido acima. A função amina dos compostos de fórmulas (Ix) e (Iy), tais como definidas acima, protegidas por um grupo tal como Boc ou CH2-fenilo pode ser libertada nas condições normais conhecidas do especialista da técnica. 21 A reacção de saponificação pode ser realizada de acordo com os métodos normais conhecidos pelo especialista da técnica, tais como, por exemplo, num solvente tal como o metanol ou o etanol, o dioxano ou o dimetoxietano, na presença de soda ou de potassa.

As reacções de redução ou oxidação do produto de fórmula (Ix) em produto de fórmula (I) podem ser realizadas de acordo com os métodos normais conhecidos pelo especialista da técnica.

De acordo com os valores de R2', R2', R5', R6', Ra', z', d2' e D2', os produtos de fórmulas (Ix) e (Iy) constituem ou não produtos de fórmula (I) e podem produzir produtos de fórmula (I), ou ser transformados em outros produtos de fórmula (I) sendo submetidos a uma ou várias das reacções a) a k) indicadas acima.

Também, as diversas funções reactivas que podem comportar certos compostos das reacções definidas acima podem, se necessário, ser protegidas: trata-se, por exemplo, dos radicais hidroxilo, acilo, carboxilo livres ou ainda amino e monoalquilamino que podem ser protegidos pelos grupos protectores apropriados. A lista seguinte, não exaustiva, de exemplos de protecção de funções reactivas pode ser citada: - os grupos hidroxilo podem ser protegidos, por exemplo, pelos radicais alquilo tais como terc-butilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, metoximetilo, tetra-hidro-piranilo, benzilo ou acetilo, - os grupos amino podem ser protegidos, por exemplo, pelos terc-butoxicarbonilo, radicais acetilo, tritilo, benzilo, 22 benziloxicarbonilo, ftalimido ou outros radicais conhecidos na química dos péptidos, - os grupos acilo, tal como o grupo formilo podem ser protegidos, por exemplo, sob a forma de cetais ou de tiocetais cíclicos ou não cíclicos, tais como dimetilo ou dietilcetal ou etileno dioxicetal, ou dietiltiocetal ou etilenoditiocetal, - as funções ácido dos produtos descritos acima podem ser, se desejado, amidificadas por uma amina primária ou secundária, por exemplo, em cloreto de metileno na presença, por exemplo, de cloridrato de l-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida à temperatura ambiente: - as funções ácido podem ser protegidas, por exemplo, sob a forma de ésters formados com os ésteres facilmente cliváveis tais como os ésteres benzílicos ou terbutílicos ou ésteres conhecidos na química dos péptidos.

As reacções em que os produtos de fórmulas (Ix) e (Iy) tais como definidos acima podem ser submetidos, se desejado ou se necessário, podem ser realizadas, por exemplo, como indicado a seguir. a) Os produtos descritos acima podem, se desejado, ter como objectivo, sobre as eventuais funcções carboxilo, reacções de esterificação que podem ser realizadas de acordo com os métodos normais conhecidos pelo especialista da técnica. b) As eventuais transformações de funções éster em função ácida dos produtos descritos acima podem ser, se desejado, realizadas nas condições normais conhecidas pelo especialista da técnica nomeadamente por hidrólise ácido ou alcalino, por exemplo, por soda ou por potassa em meio álcool tal como, por 23 exemplo, no metanol ou, ainda, pelo ácido clorídrico ou sulfúrico. c) Os eventuais grupos alquiltio dos produtos descritos acima podem ser, se desejado, transformados nas funções sulfóxido ou sulfona correspondentes nas condições normais conhecidas do especialista da técnica, tais como, por exemplo, pelos perácidos como, por exemplo, ácido peracético ou ácido metacloroperbenzóico ou ainda pela ozono, oxono, o periodato de sódio num solvente tal como, por exemplo, cloreto de metileno ou dioxano à temperatura ambiente. A obtenção da função sulfóxido pode ser favorecida por uma mistura equimolar do produto contendo um grupo alquiltio e do reactivo, tal como, nomeadamente, um perácido. A obtenção da função sulfona pode ser favorecida por uma mistura do produto contendo um grupo alquiltio com um excesso do reactivo, tal como, nomeadamente, um perácido. d) A reacção de transformação de uma função cetona em oxima pode ser realizada nas condições normais conhecidas pelo especialista da técnica, tal como, nomeadamente, uma acção na presença de uma hidroxilamina, eventualmente, O-substituída num álcool, tal como, por exemplo, etanol à temperatura ambiente ou em aquecimento. e) As eventuais funções carboxilo livre ou esterificado dos produtos descritos acima podem ser, se desejado, reduzidas na função álcool pelos métodos conhecidos pelo especialista da técnica: as eventuais funções carboxilo esterificado podem ser, se desejado, reduzidas na função álcool pelos métodos conhecidos pelo especialista da técnica e, nomeadamente, pelo hidreto de lítio e alumínio num solvente, tal como, por 24 exemplo, o tetra-hidrofurano ou, ainda, o dioxano ou o éter etílico. As eventuais funções carboxilo livre dos produtos descritos acima podem ser, se desejado, reduzidas na função álcool nomeadamente pelo hidreto de boro. f) As eventuais funções alcoxilo, tais como, nomeadamente, metoxilo, dos produtos descritos acima podem ser, se desejado, transformados na função hidroxilo nas condições normais conhecidas do especialista da técnica, por exemplo, pelo tribrometo de boro num solvente, tal como, por exemplo, o cloreto de metileno, pelo bromidrato ou cloridrato de piridina ou, ainda, pelo ácido bromídrico ou clorídrico em água ou pelo ácido trifluoroacético em refluxo. g) As eventuais funções álcool dos produtos descritos acima podem ser, se desejado, transformadas na função aldeído ou ácido por oxidação nas condições normais conhecidos pelo especialista da técnica, tais como, por exemplo, pela acção de óxido de manganésio para obter os aldeídos ou do reagente de Jones para aceder aos ácidos. h) As eventuais funções nitrilo dos produtos descritos acima podem ser, se desejado, transformadas em tetrazolilo nas condições normais conhecidas do especialista da técnica, tais como, por exemplo, por cicloadição de uma azida metálica, tal como, por exemplo, a azida de sódio ou uma azida de trialquilestanho sobre a função nitrilo tal como é indicado num método descrito: J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S.& coll. 25

Note-se que a reacção de transformação de um carbamato em ureia e, nomeadamente, de um sulfonilcarbamato em sulfonilureia, pode ser realizada, por exemplo, em refluxo de um solvente como, por exemplo, o tolueno na presença da amina adequada.

Entende-se que as reacções descritas acima podem ser efectuadas como indicado ou ainda, neste caso, de acordo com outros métodos normais conhecidos pelo especialista da técnica. i) A eliminação de grupos protectores tais como, por exemplo, os indicados acima pode ser efectuada nas condições normais conhecidas pelo especialista da técnica, nomeadamente, por uma hidrólise ácida efectuada com um ácido, tal como, ácido clorídrico, benzenossulfónico ou para-toluenossulfónico, fórmico ou trifluoroacético ou, ainda por uma hidrogenação catalítica. 0 grupo ftalimido pode ser eliminado por hidrazina. Encontra-se uma lista de diferentes grupos protectores utilizados, por exemplo, na Patente BF 2499995. j) Os produtos descritos acima podem, se desejado, ser objecto de reacções de salificação, por exemplo, por um ácido mineral ou orgânico ou por uma base mineral ou orgânica, de acordo com os métodos normais conhecidos pelo especialista da técnica. k) As eventuais formas opticamente activas dos produtos descritos acima podem ser preparadas por desdobramento das racémicas, de acordo com os métodos normais conhecidos pelo especialista da técnica. 26

As ilustrações de tais reacções definidas acima são fornecidas com a preparação dos exemplos descritos a seguir.

Os produtos de fórmula (I), tais como definido acima, assim como os seus sais de adição com os ácidos apresentam interessantes propriedades farmacológicas.

Os produtos da presente invenção, tais como definido acima, possuem propriedades inibidoras de cinases de uma grande selectividade.

As cdk desempenham um papel central na iniciação, desenvolvimento e conclusão dos eventos do ciclo celular e, deste modo, as moléculas inibidoras de cdk são susceptiveis de limitar as porliferações celulares não desejadas, tais como, as observadas nos cancros, psoríase, crescimento de fungos, de parasitas (animais, protistas): tais moléculas inibidoras de cdk são, deste modo, igualmente, susceptiveis de intervir na regulação de doenças neurodegenerativas, tal como a doença de Alzheimer.

As cinases particularmente sensíveis aos efeitos inibidores derivados da presente invenção são, nomeadamente, as cdkl, cdk2, cdk4, cdk5 e cdk7.

Os produtos da presente invenção são deste modo dotados de propriedades antimitóticas.

Os produtos da presente invenção possuem para além das suas propriedades inibidoras especificas de cinases, efeitos 27 celulares interessantes, tais como propriedades antiproliferativas e, nomeadamente, efeitos sobre a apoptose. É conhecido através de trabalhos descritos na literatura, tal como, no documento WO 97/20842 que existe relação entre o ciclo celular e a apoptose. Entre as vias que conduzem à apoptose, algumas são dependentes de cinases.

Os produtos da presente invenção são, nomeadamente, úteis para a terapia de tumores.

Os produtos da invenção podem assim, igualmente, aumentar os efeitos terapêuticos de agentes antitumorais normalmente utilizados.

Os produtos de fórmula (I) da presente invenção possuem, deste modo, mais particularmente, propriedades antimitóticas e anti-neurodegenerativas.

Estas propriedades justificam a sua aplicação em terapêutica e a invenção tem, particularmente, como objecto para medicamentos, os produtos de fórmula (I), tal como definido acima, estando os referidos produtos de fórmula (I) em todas as formas isoméricas possíveis racémicas, enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis dos referidos produtos de fórmula (I) · A invenção tem assim, mais particularmente como objectivo para medicamentos, os produtos, tal como definido por a fórmula (I) : 28 NH-iQivR^ Ο D,

¢0 m em que: Z representa o radical divalente -CH 2_, -S02_, -CO-, - (CH2) 2-NH-, - (CH2) 2-Nalquilo, - (CH2) 2-N-CH2-f enilo, em que os radicais fenilo são eventualmente substituídos por um átomo de halogéneo, um radical hidroxilo, trifluorometilo, alcoxilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono ou carboxilo livre, salificado ou esterifiçado, n representa o número inteiro 0 ou 1,

Ri é seleccionado de entre o átomo de hidrogénio e os radicais fenilo, -CH2-fenilo,-S02-fenilo, -CO-fenilo, piridilo, alquilo e -S02-alquilo, em que os radicais alquilo contêm, no máximo, 4 átomos de carbono e são eventualmente substituídos por um radical carboxilo livre, salificado ou esterifiçado, e todos os radicais fenilo são eventualmente substituídos por um ou vários radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, tioalquilo e alcoxilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono, alquilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono eventualmente substituído com um radical ciano, -COOH ou COOalk, os radicais fenilo, tetrazolilo, cicloalquilo interrompido por um ou vários átomos de oxigénio ou de azoto, 29 os radicais -S02NH2 e S02-NH-tiazolilo, os radicais dioxol, carboxilo livre, esterificado ou salificado e os radicais -NHR4 e -CONHR4, em que R4 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono ou um radical ciclo-hexilo eventualmente substituído com um radical nh2, R2 representa os radicais ciclopentilo, tetra-hidrofurilo ou o radical tetra-hidrotienilo, Y representa o átomo de oxigénio ou o radical -NH ou -Nalquilo em que o radical alquilo linear ou ramificado contém, no máximo, 4 átomos de carbono,

Di e D2 sejam, idênticos ou diferentes, são seleccionados de entre o átomo de hidrogénio, radical hidroxilo, radicais alquilo e alcoxilo lineares ou ramificados contendo, no máximo, 4 átomos de carbono e os radicais -NH2, -NH-COOtBu ou -NHalquilo em que o radical alquilo linear ou ramificado contém, no máximo, 4 átomos de carbono, seja formado em conjunto com o radical =0 ou =N-0alquilo, em que o radical alquilo linear ou ramificado contém, no máximo, 4 átomos de carbono, R6 representa o átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou 0 radical hidroxilo, estando os referidos produtos de fórmula (I) em todas as formas isoméricas possiveis racémicas, enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas dos referidos produtos de fórmula (I). 30 A invenção tem, ainda, mais particularmente, como objecto para medicamentos, os produtos de fórmula (I), tal como definido abaixo pela fórmula (Id):

NhHZcJn-Rjd

em que:

Zc representa o radical divalente -CH2-, -SO2- -CO-, -(CH2)2-NH-, - (CH2) 2-Nalquilo, - (CH2) 2-N-CH2-fenilo em que os radicais fenilo são eventualmente substituídos por um átomo de halogéneo, radical hidroxilo, trifluorometilo, alcoxilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono ou carboxilo livre, salificado ou esterifiçado, n representa o número inteiro 0 ou 1,

Rid é seleccionado de entre o átomo de hidrogénio e os radicais fenilo, -CH2-fenilo, -S02-fenilo, -CO-fenilo, alquilo e -S02-alquilo, em que os radicais alquilo contêm, no máximo, 4 átomos de carbono e são, eventualmente, substituídos por um radical carboxilo livre, salificado ou esterifiçado, e todos os radicais fenilo são eventualmente substituídos por um ou vários radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, tioalquilo e alcoxilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono, alquilo contendo, no máximo, 4 átomos de 31 carbono eventualmente substituído com um radical ciano ou carboxilo livre ou esterifiçado, os radicais morfolinilo, fenilo, tetrazolilo, -SO2NH2, SC>2-NH-tiazolilo salificado, dioxol, carboxilo livre, esterificado ou salificado, -NHR4c e -CONHR4C em que R4c representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono ou um radical ciclo-hexilo, eventualmente, substituído com um radical NH2, R2c representa os radicais ciclopentilo, tetra-hidrofurilo ou o radical tetra-hidrotienilo,

Yc representa o átomo de oxigénio ou o radical -NH ou -N-alquilo, em que o radical alquilo linear ou ramificado contém, no máximo, 4 átomos de carbono,

DiC e D2c sejam, idênticos ou diferentes, são seleccionados de entre o átomo de hidrogénio, radical hidroxilo, radicais alquilo e alcoxilo lineares ou ramificados contendo, no máximo, 4 átomos de carbono e os radicais -NH2, -NH-COOtBu ou -NH-alquilo, em que o radical alquilo linear ou ramificado contém, no máximo, 4 átomos de carbono, seja formado em conjunto o radical =0 ou =N-0alquilo, em que o radical alquilo linear ou ramificado contém, no máximo, 4 átomos de carbono, R6c representa o átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou o radical hidroxilo, estando os referidos produtos de fórmula (Id) em todas as formas isoméricas possíveis racémicas, enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas dos referidos produtos de fórmula (Id). 32 A invenção tem, mais particularmente, como objecto, para medicamentos, os produtos descritos a seguir nos exemplos, e, nomeadamente, os produtos de fórmula (I) tal como definido acima, respondendo às fórmulas seguintes: - Dicloridrato de trans-4-[[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-metil]-benzoato de butilo, - Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purina-6-il]-amino]-benzoato de etilo, - Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclo- pentil-N6-[2-[(fenilmetil)-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina, - Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-(2-aminoetil)-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina, - Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclo- pentil-N6-[2-[[(4-metoxifenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina- 2,6-diamina,

Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[2-[[[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-metil]-amino]-etil]-9-ciclo-pentil-9H-purina-2,6-diamina,

Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclo- pentil-N6-[(difenilmetil)-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina, Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[2-[[(4-clorofenil)-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purina-2, 6-diamina,

Dicloridrato de trans(+-)-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H-purina-6-il]-amino]-benzoato de etilo,

Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(tetra-hidro-3-tienil)-N6-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-9H-purina-2,6-diamina, 33

Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(tetra-hidro-3-furanil)—N 6 —[(4-trifluorometoxi)-fenil]-9H-purina-2,6-diamina, A presente invenção tem, ainda, mais particularmente como objecto, para medicamentos, os produtos de fórmula (I) tal como definido acima, respondendo às fórmulas seguintes: - Dicloridrato de trans -3-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo, - Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(3,4-diclorofenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina, - Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(3,5-diclorofenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2, 6-diamina, - Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]benzeno-acetonitrilo, - Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[4-(4-morfolinil)-fenil]-9H-purina-2,6-diamina, - Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]-benzonitrilo, - Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-(4-nitrofenil)-9H-purina-2,6-diamina, - Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-(4- aminofenil)-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina, - Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-(4-metoxifenil)-9H-purina-2, 6-diamina, - Dicloridrato de trans-5-[[2-[(4-amino-ciclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-1,3-benzenodicarboxilato de dietilo. 34

Os medicamentos, objecto da invenção, encontram a sua aplicação, por exemplo, como antimitóticos, na quimioterapia dos cancros, ou ainda no tratamento de psoriase, parasitoses, tais como as devidas a protistas ou a fungos ou, ainda, no tratamento da doença de Alzheimer ou no tratamento de apoptose neuronal. A invenção estende-se às composições farmacêuticas contendo como principio activo, pelo menos, um dos medicamentos, tais como definido acima.

Tais composições farmacêuticas da presente invenção podem igualmente, neste caso, conter princípios activos de outros medicamentos antimitóticos, tais como, nomeadamente, aqueles à base de taxol, cis-platina, os agentes intercalantes de adn e outros.

Estas composições farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por via parentérica ou por via local em aplicação tópica sobre a pele e as mucosas ou por injecção por via intravenosa ou intramuscular.

As composições podem ser sólidas ou liquidas e apresentar-se sob todas as formas farmacêuticas normalmente utilizadas em medicina humana como, por exemplo, os comprimidos simples ou drageifiçados, pílulas, pastilhas, cápsulas de gelatina, gotas, granulados, preparações injectáveis, pomadas, cremes ou géis; estas são preparadas de acordo com os métodos convencionais. 0 princípio activo pode ser incorporado com excipientes habitualmente empregues nestas composições farmacêuticas, tais como o talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não, corpos gordos de origem animal ou vegetal, os derivados parafínicos, os 35 glicóis, diversos agentes humidificadores, dispersantes ou emulsificantes, os conservantes. A posologia convencional, variável de acordo com o produto utilizado, o indivíduo tratado e a afecção em causa, pode ser, por exemplo, de 0,05 a 5 g por dia no adulto ou, de modo preferido, de 0,1 a 2 g por dia. O produto de partida de fórmula (II) sendo a dicloro-2,6-purina é conhecido e comercializado.

Entre os produtos de partida de fórmulas (III), (V), (VI), (VII), (XI), (XI)aí (XIV), (XV) e (XVI), algunss são conhecidos e podem ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados de acordo com os métodos convencionais conhecidos pelo especialista da técnica.

De entre os produtos de partida comerciais de fórmulas (III), (V), (VI), (VII), (XI), (XI)a, (XIV), (XV) e (XVI), podem citar-se, por exemplo, os produtos de fórmula (III) seguintes: ciclopentanol, 3-hidroxitetra-hidrofurano, 3-propanol, 3-hidroxitiofeno ou ainda 2-butanol.

De entre os produtos comerciais de fórmula (V), podem citar-se o produto cloridrato de 4-(aminometil)-benzoato de metilo, etil-4-aminobenzoato, 4-aminobenzamida, metil-3-aminobenzoate ou ainda 3-aminobenzamida.

Como produtos comerciais de fórmula (XIV), podem citar-se o trans-1,4-diaminociclo-hexano ou,, ainda, trans-4-aminociclo-hexanol. 36

Pode ainda, nomeadamente, preparar-se alguns produtos de partida a partir de produtos comerciais, por exemplo, submetendo-os a uma ou várias das reacções descritas acima de a) a 1), realizadas nas condições, igualmente, descritas acima.

Pode citar-se ainda a titulo de exemplo: como produto de fórmula (VI), o fenilsulfonamida, o 3-bromofenilsulfonamida, o 4-terbutilfenilsulfonamida, como produto de fórmula (VII), a etilenodiamina, como produto de fórmula (XI) o cloreto de isopropilsulfonilo, o cloreto de parametoxifenilsulfonilo ou ainda o cloreto de trifluorometanossulfonilo, como produto de fórmula (xi)A, cloreto de 4-trifluorometilbenzoílo, o cloreto de 4-anisoílo, cloreto 4-clorobenzoilo, cloreto 2-cloro-4-nitro-benzoílo, como produto de fórmula (XVII), o benzaldeido, o parametoxibenzaldeído ou, ainda, o paracianobenzaldeído. A parte experimental a seguir apresenta exemplos desses produtos de partida. A presente invenção tem como objecto final, como novos produtos industriais, os compostos de fórmulas (IX), (X), (XII), (xii)a, (XIII) e (Μχ). A invenção tem assim, particularmente, como objectivo as composições farmacêuticas contendo como principio activo, pelo menos, um dos medicamentos tais como definido acima A invenção tem, mais particularmente, como objecto as composições farmacêuticas, tais como definidas acima, 37 caracterizadas por serem são utilizadas como medicamentos antimitóticos, em particular, para a quimioterapia de cancros ou, ainda, para o tratamento de psoríase, parasitoses, tais como as devidas a fungos ou a protistas, ou doença de Alzheimer. A invenção tem igualmente, mais particularmente, como objectivo as composições farmacêuticas, tais como definidas acima caracterizadas por serem utilizadas como medicamentos anti-neurodegenerativos, nomeadamente, anti-apoptose neuronal. A invenção tem, nomeadamente, como objecto a utilização dos produtos de fórmula (I), tal como definido acima para a preparação de medicamentos destinados a quimioterapia de cancros, tratamento de psoríase, parasitoses, tais como as devidas a fungos ou a protistas, tratamento da doença de Alzheimer ou tratamento de afecções neurodegenerativas, nomeadamente, apoptose neuronal.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem, de algum modo, a limitar. EXEMPLO 1: Dicloridrato de trans-4-[[[2—[(4-aminociclo-hexil)amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-metil]-benzoato de butilo.

Etapa 1: 9-ciclopentil-2,6-dicloro-9H-purina

Mistura-se 378 mg de dicloro-2,6-purina, 5 mL de tetra-hidrofurano, 0,27 mL de ciclopentanol, 787 mg de trifenilfosfina (P(fenil)3) e 0,46 mL de DEAD (dietilazodicarboxilato) e agita-se uma noite à temperatura ambiente depois evapora-se até à secura. 38 0 produto bruto é purificado por cromatografia em coluna de sílica com CH2C12 50, AcOEt 25, Ciclo-hexano 25 como eluente. Obtém-se, assim, 400 mg de produto esperado. RMN em CDC13 1,80 a 2, 10 (m) 6H λ 2,35 (m) 2H J os CH2 do ciclopentilo 4,98 (m) =c-n-ch-ch2 8,15 (s) 8,16 (s) -CH=N Espectro IV CHC13 1591; 155 '7; 1491 cm 1 heterociclo 1747 cm-1 C=0

Etapa 2: 4-[ [ (2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)-amino]- metil]-benzoato de metilo

Mistura-se 450 mg do produto obtido na etapa 1 acima, 10 mL de butanol, 347 mg de cloridrato de 4-(aminometil)-benzoato de metilo e 290 mg de carbonato de potássio, e agita-se a uma temperatura de cerca de 100 °C durante cerca de 18 horas, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Adiciona-se então 15 mL de H20, extrai-se por 2 x 50 mL de CH2C12 (cloreto de metileno), seca-se, filtra-se e evapora-se. Engordura-se então em éter isopropílico e seca-se sob vácuo a cerca de 50 °C. Obtém-se assim 526 mg de produto esperado sob a forma de cristais incolores. 39

Espectro IV CHC13 NH 3424 crtf1 >=0 1720 cm-1 heterociclo e aromático 1619; 1575; 1528; 1499

Etapa 3 : Dicloridrato de trans-4-[[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-metil]-benzoato de butilo.

Mistura-se 50 mg do produto obtido na etapa 2 acima, 4 mL de butanol, 150 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, aquece-se a cerca de 150 °C durante cerca de 24 horas, deixa-se voltar à temperatura ambiente. Adiciona-se, então, 4 mL de éter, seca-se e lava-se com éter, depois seca-se à temperatura ambiente. Retoma-se em 4 mL de etanol, adiciona-se 2 mL de HC1 (ácido clorídrico) a 1,4 N em etanol e depois evapora-se. Obtém-se assim 25 mg de produto esperado.

RMN em DMSO 0,92 (t) 1,40 (m) 1,67 (m) 4,23 (t) 1,20 a 3,10 3,60(mascarado) 4,75 (m) 4,85 (sl) 7,55 a 7,90 AA'BB' 8,32 (sl) 0-C= OS C-CH2

=C-N-CH + NH3-CH fenil-N-CH fenil-CH2-N-C= =C-fenil-0 N=C-CH-N 40 EXEMPLO 2:

Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo- hexil)-N6-(fenilmetil)-9-(tetra-hidro-3-furanil)-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: ( + -)-2, 6-dicloro-9-(tetra-hidro-3-furanil)-9H- purina.

Mistura-se 945 mg de dicloro-2,6-purina, 660 mg de 3-hidroxitetra-hidrofurano, 7,96 g de trifenilfosfina (P(fenil)3), 20 mL de tetra-hidrofurano, depois adiciona-se em 10 minutos 1,16 g de DEAD (dietilazodicarboxilato) e agita-se durante uma noite à temperatura ambiente. Verte-se sobre uma solução aquosa a 1 M de NaH2PC>3. Extrai-se, então, por 3 vezes com 20 mL de acetato de etilo, lava-se com 20 mL de água, depois com 10 mL de solução aquosa saturada de NaCl, seca-se e evapora-se até à secura.

Após cromatografia sobre sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo/CH3CN como eluente na proporção de 70/15/15, depois uma segunda cromatografia sobre sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo como eluente na proporção de 50/50, obtendo assim 878 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

RMN em DMSO 41

2,21(m) 1H 1H

CHj céntral 4, 02 <m) 41 16 (m) m Q-CHjrCH-

4,02 (m) 4,24 (n) m5,38 (m) 1 H 8,26 1 H O-Çffs-CHj CH2-CH-N h2

Etapa 2: (+-)-2-cloro-N-(fenilmetil)-9-(tetra-hidro-3- furanil)-9H-purin-6-amina. Mistura-se 139 mg do produto obtido na etapa 1 acima, 2 mL de butanol e 0,06 mL de benzilamina e aquece-se a uma temperatura de cerca de 95 °C durante 5 horas e 30 minutos. Deixa-se então voltar à temperatura ambiente, deixa-se cristalizar, seca-se, lava -se por 10 mL de isopropanol e seca-se sob vácuo a cerca de 50 °C. Obtém-se assim 157 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos. RMN em DMSO IH \2,60 (m) 3, â? {ia} 4*08(ai) 3,97íni) 4,17 (m)4,83 (s largo)6,50 (largo)5,30 (m)7,25 a 7,40 (m)7,84 (S) 1H J em 4 ! } CKj em 2'

J em S' NH-CH2-fenilo NH-CH2-fenilo H3' 5H aromáticos h2 42

Etapa 3: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-(fenil-metil)-9-(tetra-hidro-3-furanil)-9H-purina-2,6-diamina.

Mistura-se 656 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e 133 mg do produto obtido na etapa 2 acima e leva-se a uma temperatura de 130 a 150 °C durante cerca de 5 horas e depois deixa-se uma noite à temperatura ambiente. Recupera-se então com 10 mL de água e 20 mL de acetato de etilo, deixa-se decantar, extrai-se novamente com 2 x 5 mL de acetato de etilo, lava-se com 10 mL de água e 10 mL de cloreto de sódio em solução aquosa saturada, seca-se e evapora-se até à secura. Após purificação sobre sílica com metanol/amoníaco (NH4OH) como eluente na proporção de 98/2, adiciona-se 1,5 mL de ácido clorídrico a 1,4 N em etanol e deixa-se cristalizar. Dilui-se em 2 mL de acetato de etilo e deixa-se uma hora à temperatura ambiente. Seca-se, lava-se com 5 mL de acetato de etilo e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Obtém-se assim 98 mg de produto esperado sob a forma de cristais branco/creme. 43

RMN em DMSO 1,40 (m; 4H os H axiais do ciclo 2,04 (d) 4H os H equatoriais do 2,301H \ 2,50 (asco) j CH-CBa-CKa-0 3.02 (m, largo) 1H H4 axial 3,72 (t, largo) 1H H1 axial 3,87 Cm) 1H I 4110 íq) IH - J CHa-CHa-O-CHa 3,yi* (d) 2N CH2*CHrO-CH2 4,90 (s, largo) 1H NH^CHa-fenilo 5,08 ímt iH NH-CHjf- CHrO ? , 2S (m) IH 7,34(m) 2H 7,43(mi 2H H aromáticos 8.06 (st) >2H NH2 (salificado) 8,23 (s) 1H N=OH‘N 9,3!·' 1H móvel PRODUTO 3:(2R,3S)-2,3-di-hidroxibutanodioato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(1-etilpropil)-N6-(fenilmetil)-9H-purina-2, 6-diamina.

Etapa 1: 2,6-dicloro-9-(1-etilpropil)-9H-purina.

Mistura-se 1,32 mg de dicloro-2,6-purina, 2,75 g de trifenilfosfina (P(fenil)3), 35 mL de tetra-hidrofurano, 1,13 mL de 3-pentanol (10,5 mmoles), agita-se à temperatura ambiente e adiciona-se em 15 minutos 1,63 mL de DEAD (dietilazodicarboxilato) (10,5 mM) e agita-se cerca de 20 horas 44 à temperatura ambiente. Verte-se sobre uma solução aquosa 1 M de NaH2P04, extrai-se por 3 vezes com 10 mL de acetato de etilo, lava-se com 10 mL de água depois com 10 mL de cloreto de sódio em solução aquosa saturada, seca-se e evapora-se até à secura. Após cromatografia em sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo como eluente na proporção de 90/10 depois uma segunda cromatografia em sílica com o mesmo eluente, obtendo assim 1,12 g de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 2: 2-cloro-9-(1-etilpropil)-N-(fenilmetil)-9H-purin-6-amina.

Mistura-se 191 mg do produto obtido na etapa 1 acima, 2,5 mL de butanol e 0,115 mL de benzilamina e aquece-se a uma temperatura de cerca de 90 a 110 °C durante 5 horas. Deixa-se então voltar à temperatura ambiente, deixa-se cristalizar, seca-se, lava-se com 10 mL de isopropanol e seca-se sob vácuo a cerca de 50 °C. Obtém-se assim 148 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 3: (2R, 3S)-2,3-di-hidroxibutanedioato de trans-N2-(4- aminociclo-hexil)-9-(1-etilpropil)-N6-(fenilmetil)-9H-purina-2,6-diamina.

Mistura-se 456 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e 131 mg do produto obtido na etapa 2 acima e leva-se a uma temperatura de 140 a 150 °C durante 4 horas, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Dilui-se então com 5 mL de água e 5 mL de acetato de etilo, deixa-se decantar, extrai-se novamente com 2 x 10 mL de acetato de etilo, lava-se com 10 mL de água e 5 mL de 45 cloreto de sódio em solução aquosa saturada, seca-se e evapora-se até à secura. Após purificação em sílica com como eluente metanol/amoníaco (NH4OH) na proporção de 98/2, salifica-se por uma solução a 1 M de ácido mesotartárico em etanol, deixa-se cristalizar durante uma noite à temperatura ambiente. Seca-se, lava-se com 10 mL de acetato de etilo e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Obtém-se, assim, 97 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege rosado.

RMN em DMSO

ojo 0) m 1.81 {m) 4H 1.22 ím) 1,37 (m) 4H

os H axiais do ciclo-hexilo os H eauatoriais do ciclo-hexilo H4 axial H1 axial

NH-CH^-fenilo -C*N-CH 7,23 ?„36

H aromáticos

N-CH-M NH-CH

.85 (si 1H

6,ie (d> 1H

46 EXEMPLO 4: Cloridrato de trans-9-ciclopentil-N2-(4- hidroxiciclo-hexil)-N6-(fenilmetil)-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-9-ciclopentil-N-(fenilmetil)-9H-purin-6-amina.

Mistura-se 1,03 g do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1 acima, 15 mL de butanol e 0,54 mL de benzilamina e aquece-se a uma temperatura de cerca de 90 a 100 °C durante 4 horas. Deixa-se, então, voltar à temperatura ambiente e deixa-se uma noite. Dilui-se com 10 mL de isopropanol, deixa-se uma hora à temperatura ambiente, seca-se, lava-se com 20 mL de isopropanol e seca-se sob vácuo a cerca de 50 °C. Após purificação em sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo como eluente na proporção de 90/10 mais recristalização num mínimo de isopropanol, seca-se sob vácuo a cerca de 50 °C e obtém-se 114 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 2: Cloridrato de , '". n -k- os H axiais do ciclo-hexilo hidroxiciclo-hexil)-N6-(fenilmetil) os H equatoriais do ciclo-hexilo

Mistura-se 1 g de trans-1,4-aminociclo-hexanol que se leva a uma temperatura de 50 a 60 °C, depois, adiciona-se 212 mg do produto obtido na etapa 1 acima e leva-se a uma temperatura de 140 a 150 °C, durante cerca de 4 horas. Deixa-se, então, voltar a uma temperatura de 100 °C, adiciona-se 10 mL de água, deixa-se decantar, adiciona-se 10 mL de água, 20 mL de acetato de etilo e leva-se a uma temperatura de cerca de 70 °C. Adiciona-se, então, 10 mL de água e deixa-se uma noite à temperatura ambiente. Deixa-se, então, decantar, extrai-se novamente com 2 x 20 mL de cloreto de metileno a 20% de metanol, junta-se as fases 47 orgânicas, lava-se com 10 mL de água e 10 mL de cloreto de sódio em solução aquosa saturada, seca-se e evapora-se até à secura. Dissolve-se então no mínimo de etanol, adiciona-se de ácido clorídrico a 1,4 N em etanol e deixa-se cristalizar. Dilui-se em 5 mL de etanol depois deixa-se uma hora à temperatura ambiente. Seca-se, lava-se com 10 mL de etanol e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Obtém-se assim 215 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

RMN em DMSO 1,30 (m) 4H os H axiais centrais do ciclo-hexilo 1,70 (m) 2H 1 ΆΡί β 1Λ t 9 áíy I Lr 2,18 (m)2H os CH5 do ciclooentilo 1,80 a 2,10 os H eauatoriais centrais do ciclo-hexilo •v 7,26 (m) IK 1 7,33 (ffi) 2H f j 7,43 (d) 2U H aromáticos 8,28 =N-CH=N 9,41 a 5,94 1H móvel EXEMPLO 5: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)—N6-(fenilmetil)-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: 2, 6-dicloro-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H-purina.

Mistura-se 312 mg de 3-hidroxitiofeno, 380 mg de 2,6-dicloropurina, 6 mL de tetra-hidrofurano, 786 mg de trifenilfosfina (P(fenil)3), mmistura-se à temperatura ambiente, 48 depois adiciona-se em 10 minutos 0,47 mL de DEAD (dietilazodicarboxilato) e agita-se uma noite à temperatura ambiente. Adiciona-se, então, 10 mL de NaH2PC>4 em solução aquosa 1 M, extrai-se por 3 vezes com 10 mL de cloreto de metileno, lava-se com 10 mL de água com 5 de cloreto de sódio em solução aquosa saturada, seca-se e evapora-se até à secura. Após purificação em sílica com eluente cloreto de metileno/acetato de etilo na proporção de 75/25, depois 90/10, empasta-se à temperatura ambiente em 5 mL de éter isopropílico, seca-se, lava-se com 5 mL de éter isopropílico e seca-se à temperatura ambiente. Obtém-se, assim, 137 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 2 : 2-cloro-N-(fenilmetil)-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H-purin-6-amina.

Mistura-se 120 mg do produto obtido na etapa 1 acima, 2 mL de butanol e 0,105 mL de benzilamina e aquece-se a uma temperatura de cerca de 95 a 100 °C durante 10 horas. Deixa-se então voltar à temperatura ambiente e dilui-se então em 5 mL de isopropanol, seca-se, lava-se com 5 mL de isopropanol e seca-se sob vácuo a cerca de 30 °C. Obtém-se assim 132 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 3: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-(fenilmetil)-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H-purina-2, 6-diamina

Coloca-se 400 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano a uma temperatura de 60 a 70 °C, adiciona-se então 119 mg do produto obtido na etapa 2 acima e leva-se a uma temperatura de 130 a 49 140 °C durante 3 horas. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, adiciona-se 5 mL de água, extrai-se em 3 x 10 mL de acetato de etilo, lava-se com 10 mL de água e 5 mL de cloreto de sódio em solução aquosa saturada, seca-se e evapora-se até à secura. Após purificação em silica com metanol/amoniaco (NH4OH) como eluente na proporção de 98/2, salifica-se pelo ácido clorídrico a 1,4 N em etanol e deixa-se cristalizar 2 dias à temperatura ambiente. Seca-se, lava-se com 10 mL de etanol e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Obtém-se, assim, 112 mg de produto esperado sob a forma de cristais branco/creme.

RMN em DMSO

4H os H axiais centrais do ciclo-hexilo os H equatoriais do ciclo-hexilo

-s-ch2-ch3-ch -S-GHj-GRj-CH H4 suposto axial

H, axiat NH-Cf^-fenilo N=CH,-f4-CH- 2 i 45 2, 55 (mascarado) a 97 (m) 3,02 (mascarado)

3,32: (SB) 3,24 (as) 3,73 (t) 1H

4,90 <;sJ) 5.07 (mj 1H

N=CH-N

8.33 (S11H O -M (olt "S

H móveis 50 EXEMPLO 6: Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo- de hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]-benzoato etilo.

Etapa 1: 4- [ (2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)amino]- benzoato de etilo.

Introduz-se, à temperatura ambiente, 86 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1, 2 mL de n-butanol e 66 mg de etil-4-aminobenzoato e imerge-se num banho à temperatura de cerca de 100 °C, durante 7 horas sob agitação, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Seca-se e lava-se com éter, depois seca-se sob vácuo. Obtém-se, assim, 74 mg de produto esperado sob a forma de pó bege.

RMN em DMSO -CO-CH2-CH3 -CG-CHjrCHs

ÇH-3 do ciclopentilo Chb-ÇB-N

CH da ciclopurina NH

1,33 ít) 3H 4,30 (a) 2H 1, 72 (rn) 2H

1.89 (mi 2H 2,01 ira) 2 H 2,18ím'}2H

4.89 (ct) 1N 7,95 2H 8,05 9,53 (s) 1H 10,69 51

Etapa 2: Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]-benzoato de etilo

Coloca-se 1,14 g de trans-1,4-diaminociclo-hexano a cerca de 150 °C, depois, adiciona-se 386 mg do produto obtido na etapa 1 acima: deixa-se sob agitação durante 3 horas 30 minutos, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Adiciona-se, então 10 mL de água, seca-se, lava-se com água e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Recupera-se 110 mg em 10 mL de metanol, adiciona-se 4 mL de HC1 a 1,4 N em etanol, depois concentra-se em ~4 mL: deixa-se cristalizar, seca-se e lava-se com etanol, depois seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Obtém-se assim 110 mg de produto esperado sob a forma de pó bege.

RMN em DMSO 1,32(1) co2-gh£-ch3 4.31 (q) C02*CH2-CH3 1,39 (m) 1,52 (m) O -t.A iVrA CH2 axiais do ciclo-hexilo F U |NU 2,06 ím) CHa equatoriais do ciclo-hexilo 3,03 (I) 3.,68(11) H axial isómero do ciclopentilo 4.35 flj -N-CH do ciclopentilo 2.,18 (m) CH2em alfa do ciclopentilo 1,70 et 1,90 (m) CH2em beta do ciclopentilo 7,98 (ci) 2H 8,18 mascarado 5ΗΑΑΈΒ’ -NH-fenil £« + +-NI 7,58-8,28-113 absorções móveis 52 EXEMPLO 7: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)- 9-ciclopentil-N6-[2-[(fenilmetil)-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: N-(2-aminoetil)-2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-amina.

Mistura-se 3 g do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1, 21 mL de butanol, 7,5 mL de 1,2-etano-diamina e leva-se a 75 °C durante 3 horas. Evapora-se o solvente e após cromatografia em sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 85/15/1,5, obtém-se 2,73 g de produto esperado sob a forma de resina amarela.

Espectro IV CHCI3 NH 3423 cm-1 >=0 1685 cm-1 heterociclo 1619; 1576; 1530; 1498 cm-1

Etapa 2 : 2-cloro-9-ciclopentil-N-[2-[(fenilmetil)-amino]-etil]-9H-purin-6-amina.

Mistura-se 141 mg do produto obtido na etapa 1 acima, 2 mL de metanol, 0,07 mL de benzaldeído, 0,1 mL de ácido acético e 0,055 g de NaBH3CN e deixa-se à temperatura ambiente durante cerca de 4 horas. Adiciona-se 10 mL AcOEt, lava-se com 2 x 5 mL H20, depois 5 mL de solução aquosa saturada de NaCl. Seca-se e evapora-se 0 solvente. Após cromatografia em sílica com CH2Ci2/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 90/10/1, obtém-se 100 mg de produto esperado. 53

Etapa 3: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[(fenilmetil)-amino]-etil]-9H-purina-2, 6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 1 a partir de 0,090 g do produto obtido na etapa 2 acima, 277 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, aquece-se a cerca de 140 °C durante 2 horas. Purifica-se sobre cartucho de sílica com CH2Cl2/metanol/amoníaco na proporção de 85/15/1,5. O produto é salificado por uma solução de HC1 em EOOH 1,4 N. Obtém-se assim 70 mg de produto esperado.

RMN em DMSO lf34<n0 1,48{ro)

2H

os H axiais do ciclo-hexilo 1,70 (m) 1 ·, 90 (m) 2,04 (rn) 2,14 Οτι.' 3,03 (sl) 3,93 (st) os CH2 do ciclopentilo+os CH2 equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial H1: axial 3,23{sl} 3,67 (suposbamente masc.) 4,23(sl) OS ch2-n 4,75 (m) 7,42 (m) 7, £6 (m) 8,14 (s) CH do ciclooentilo

-fenil- N-CH-N 7,97 8,33 9,2 6 H supostamente móveis 54 EXEMPLO 8: Dicloridrato de trans-N-[2-[(4-aminociclo- hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-benzenossulfonamida.

Etapa 1: N-[[2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzenossulfonamida.

Mistura-se 257 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1 acima, 4 mL de dimetoxietano (DME), 157 mg de benzenossulfonamida e 390 mg de carbonato de césio (Cs2C03) e agita-se a uma temperatura de cerca de 100 °C durante 2 horas. Adiciona-se 4 mL de ácido cloridrico 2 N e 4 mL de água, extrai-se com 30 mL de acetato de etilo, seca-se, filtra-se e evapora-se até à secura. Empasta-se então em 5 mL de éter e seca-se sob vácuo a cerca de 50 °C. Obtém-se assim 237 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege.

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N-[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-benzenossulfonamida.

Coloca-se 570 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano a uma temperatura de cerca de 140 °C, depois, adiciona-se 188 mg do produto obtido na etapa 1 acima e deixa-se a esta temperatura durante cerca de 5 horas. Deixa-se, então, voltar à temperatura ambiente. Adiciona-se 10 mL de água, seca-se e seca-se sob vácuo a uma temperatura de cerca de 5 0 °C. Após cromatograf ia em sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 70/30/1, empasta-se em 5 mL de éter e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Obtém-se assim 40 mg de produto esperado sob a forma de cristais castanhos. 55

RMN em DMSO

1/32 tffl) 2H 1,4Θ (m) 2H os H axiais do ciclo-hexilo lf67(rn} 2H L,87{m) 2H 2.04(mascarado) *s t- os CH2 do ciclopentilo

3,04 (si) 1H 3,56 (íl) 1H 4,70 (ffl) 1H H4 axial M1: axialch do ciclopentilo H aromáticos 7,59(11) 3H 7,96 (íft) líi

8.12 (s) 1H N=CH-N 8,c>4 h supostamente móveis PRODUTO 9: (2R,3S)-2,3-di-hidroxibutanodioato de trans (+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(1-metilpropil)-N6-(fenilmetil)-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: (+-)-2,6-dicloro-9-(1-metilpropil)-9H-purina

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 3 e mistura-se 1,32 mg de dicloro-2,6-purina, 2,75 g de trifenilfosfina (P(fenil)3), 35 mL de tetra-hidrofurano e 0,96 mL de 2-butanol, agita-se à temperatura ambiente e adiciona-se em cerca de 20 minutos 1,63 mL de DEAD (dietilazodicarboxilato) e agita-se uma noite à temperatura ambiente. Verte-se sobre 10 mL de uma solução a 1 M de NaH2P04, extrai-se 3 vezes com 10 mL de acetato de etilo, lava-se com 10 mL de água, depois com 5 mL de cloreto de sódio em solução aquosa saturada, seca-se e evapora-se até à secura. Após cromatografia em silica com cloreto de 56 metileno/acetato de etilo como eluente na proporção de 90/10,depois uma outra cromatografia em sílica com ciclo-hexano/acetato de etilo/cloreto de metileno como eluente na proporção de 70/15/15, obtém-se 1,27 g de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 2: (+-)-2-cloro-9-(1-metilpropil)-N-(fenilmetil)-9H- purin-6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 3 e mistura-se 161 mg do produto obtido na etapa 1 acima, 3 mL de butanol e 0,132 mL de benzilamina e aquece-se a uma temperatura de cerca de 90 a 110 °C durante cerca de 5 horas. Deixa-se então voltar à temperatura ambiente, deixa-se cristalizar, dilui-se com 10 mL de isopropanol, seca-se, lava-se com 10 mL de isopropanol e seca-se sob vácuo a cerca de 50 °C. Após cromatografia em sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo como eluente na proporção de 50/50, obtendo assim 179 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 3: (2R,3S)-2,3-di-hidroxibutanodioato de trans(+-) - N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(1-metilpropil)-N6-(fenilmetil)-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 3 e coloca-se 388 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano a uma temperatura de 150 °C e adiciona-se 107 mg do produto obtido na etapa 2 acima e deixa-se a uma temperatura de 140 a 150 °C durante cerca de 17 horas, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Recupera-se então com 10 mL de acetato de etilo/água na proporção de 50/50, deixa- 57 se decantar, extrai-se novamente com 2 x 10 mL de acetato de etilo, lava-se com 10 mL de água e 5 mL de cloreto de sódio em solução aquosa saturada, seca-se e evapora-se até à secura. Após purificação em sílica com metanol/amoníaco (NH4OH) como eluente na proporção de 98/2, adiciona-se 10 mL de uma solução a 1 M de ácido m-tartárico em etanol e deixa-se cristalizar. Depois seca-se, lava-se com 2 x 1 mL de etanol e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Obtém-se assim 78 mg de produto esperado sob a forma de cristais beges.

RMN em DMSO

0, 73 #) 3H 1. 6 9 à 1,99 írr ? 1.44 (d) 4.37 (m) 1H 1,11 á 1,41 ím) 1,91 (d) 2,95 ft) 3,55 (mj 4,59 í?f! £H 6,17 (d) <1H

CHj CHjOH CH.. CKpDB^CH €H3 CHg-CHj-CH-CHj CH:rCH2-Cl+CH os H axiais do ciclo-hexilo os H eauatoriais do ciclo-hexilo H4 axial axial

fenil -OH2-NH

NH-CH

N=CH-N

7,19{n} m 7,28 (tn} 2H 7.,77-7,.74 8,247,81

H supostamente móveis 58 EXEMPLO 10: Dicloridrato de trans-N-(2-((2-((4-aminociclo-hexil)amino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)-amino)-etil)-4-metil-benzenossulfonamida.

Etapa_1: N-[2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)- amino]-etil]-4-metil-benzenossulfonamida.

Mistura-se 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 3 mL de cloreto de metileno, 0,17 mL de NEt3 (trietilamina) e 230 mg de cloreto de ácido 4-metil-benzenossulfónico, depois agita-se à temperatura ambiente durante cerca de uma meia hora. Adiciona-se então 2 mL de água, extrai-se com 2 x 5 mL de cloreto de metileno, lava-se com 5 mL de água, seca-se e evapora-se. Empasta-se em éter, enxagua-se e seca-se. Obtém-se assim 345 mg de produto esperado.

Etapa 2 : Dicloridrato de trans-N-(2-((2-((4-aminociclo-hexil)amino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)-amino)-etil)-4-metil- benzenossulf onamida .

Mistura-se 320 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 844 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante cerca de 3 horas, depois reduzindo para 80 °C, adiciona-se, então, 5 mL de AcOEt, depois 10 mL de água morna. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, extrai-se com 2 x 10 mL de acetato de etilo, lava-se com 10 mL de solução de cloreto de sódio saturada, depois seca-se. Após purificação por cromatografia em silica com cloreto de metileno/metanol/amoniaco como eluente na proporção de 90/10/1, adiciona-se 1,5 mL de ácido cloridrico/etanol a 1,4 N, deixa-se cristalizar, depois, filtra-se, passa-se com 5 mL de éter e seca-se sob vácuo. Obtém- 59 se assim 173 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

RMN em DMSO X,39{s>) 2H 1, 53 (ittj

2K

os H axiais do ciclo-hexilo £ 1,71111¾) 2H 1,90(ιϊϊ) 2H 2,07 (mascarado) 2, lã (nt) ;>h

os CH2 do ciclopentilo

2,34 (.¾) 3H 3.: 10 ítní} 3H 3.,71 {m} 3H 4.73 (mj 1H -fenil- -ch?. 1(CH2) 2-KP+«4 supostamente axial 1(CH2)2-4«IH + H, .supostamente axial OH do ciclopentilo 7,29 2H 7, 652H Md BB' -fenil- SOa 8,1õ($lí «3H 7.54 8,.28 8.31

NH2+ N=CH-M H supostamente móveis EXEMPLO 11: Dicloridrato de trans(+-)[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-(tetra-hidro-3-furanil)-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo. Etapa 1: ( + -)-4-[[2-cloro-9-(tetra-hidro-3-furanil)-9H- purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo. Procede-se como na etapa 2 do exemplo 2 a partir de 181 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 2 e 3 mL de butanol e utilizando 124 mL de 4-aminobenzoato de etilo em vez da benzilamina. Obtém-se assim 214 mg de produto esperado sob a 60 forma de cristais brancos. RMN em DMSO 2,31 {m) 2,55 m 2H 3,81 (mj 2H 5,22 ím) 2H3,86 (m) 4,14 (nó 1,33(0 4.30 íq) 7,95 à 8,03 M'BB' N-fenil-C= 8.41 (s) 1H N=CH-N 10,71 {'sj =C-NH Etapa 2 : Dicloridrato de trans(+-)[[2-[(4-aminociclo- hexil)-amino]-9-(tetra-hidro-3-furanil)-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo. Procede-se como na etapa 3 do exemplo 2 a partir de 200 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 600 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano. Após purificação em sílica com metanol/trietilamina (TEA) como eluente na proporção de 95/5, salifica-se com 1 a 2 mL de ácido clorídrico a 1,4 N em etanol. Dilui-se em 3 mL de acetato de etilo, deixa-se duas horas à temperatura ambiente, seca-se, lava-se com 5 mL de acetato de etilo e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Obtém-se assim 110 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege rosé.

OH-CH:.-CH? O-CHa-CH O-CBs-CH

1K

XH O-CHa-CHa co2-ch3-ch2 61

RMN em DMSO 4,30 (q) 002-CHrCH5 1,30 a 1,60 os H axiais do ciclo-hexilo 2,07 os H equatoriais do ciclo-hexilo 2,36 (IR) \ 2,50 im) CHj em 4 3.02 CHr»+ 3.69 CH«NC= 3,86 fift) T 4,13 Çffi) CBa em 5 3,97<») > 4,05 ím) Γ J 7 ,'A|\ CHs em 2 5*1/ *>l) 7.36 a 8,17 Hg -fenil-O- 8,17 Q 11 /¾} 3. 11 07 fraca absorção móvel NH3+ i yu 5?., 1 1 Cl f j ,iVd 7,66 yOj Ml Γΐ outros H móveis EXEMPLO 12: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6- (2-aminoetil)-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina.

Mistura-se 160 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 10 mL de butanol e 690 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, aquece-se a cerca de 150 °C durante cerca de 4 dias. Após cromatografia em sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 70/25/05, salifica-se por uma solução de HC1 a 1,4 N em etanol e obtém-se, assim, 60 mg de produto esperado. 62

RMN em DMSO 1,25 a 1,55 os H axiais do ciclo-hexilo 1,60 a 2,23 os H equatoriais do ciclo-hexilo e os CH2 do ciclo-pentilo 3,11 CH-+N 3, 77 =C-NH-CH- 3, 05 3,68 (D J =c-n-ch2 4,77(sl) N=C-N-CH 8,16(sl) H móveis EXEMPLO 13: (2R,3S)-2,3-di-hidroxibutanodioato de trans-(+- )-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[(3-iodofenil)-metil]-9-(tetra-hidro-3-furanil)-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: ( + -)-2-cloro-N-[(3-iodofenil)-metil]-9-(tetra- hidro-3-furanil)-9H-purin-6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 2 a partir de 133 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 2 e 2 mL de butanol, e utilizando 0,2 mg de 3-iodo-benzenometanamina (1,1 eq) em vez da benzilamina. Obtém-se assiifraca absorção móvelNH3+ a forma de cristais brancos. 63 RMN em CPC13

1,32 ít) 4.30 íq) 1.30 à 1,60 2,07 CCt-GH^CHg GOa-CH^CHs os H axiais do ciclo-hexilo os H equatoriais do ciclo-hexilo 2,36 {m} 2,50 ím> CHa em 4 3,02 3,69 CHZN+ CH-NC- 3,8S{m) 4,13ím) CKj em 5 3,97{m) > 4,05 (m) CHa em 2 U », ti (Sl,> 7,06 à 8,17 8.17 9,11 (S) à 11,07( π·3 -fenil-0 fraca absorção móvelNH3+ s) NH 7>se outros móveis

Etapa 2 : (2R,3S)-2,3-di-hidroxibutanodioato de trans(+-)- N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[(3-iodofenil)-metil]-9-(tetra-hidro-3-furanil)-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 2 a partir de 187 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 470mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano. Após purificação em sílica com metanol/amoníaco (NH4OH) como eluente na proporção de 98/2 e salificação com uma solução 1 M de ácido m-tartárico em etanol, deixa-se uma noite à temperatura ambiente, seca-se, lava-se com 10 mL de acetato de etilo e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Obtém-se assim 137 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege.

RMN em DMSO 129 (m;, os CH2 axiais do ciclo-hexilo (dj os CH2 equatoriais do ciclo-hexilo 2,27 (m) 2,40(m) 2, 95 ftl) 1H 3#δΟΝ 1H 3,77 a 4,00 4H 4.08 1H 4,56 (sl) £H 4,94 (rn? 1H 6,31 (d) <1H 7,11 ít) 1H 7,3Síd> IH ?,57(d) 2H 0-CHa-CHs H4 axial: axial: em excesso os ch2-o fenil-CHj-NH -N-CH-CH;-0 NH-CH H-’ m y*.'. ih* 7,71 (s) m 7;,73 (s) 1H 7,99 H2’

N=CH-N H supostamente móvel EXEMPLO 14: Sal de sódio do ácido trans-4((2-(4-amino-ciclo-hexil)-amino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)amino)-benzóico.

Introduz-se à temperatura ambiente 240 mg do produto do exemplo 6, 10 mL de etanol, depois 1 mL de soda (+-)-2-cloro-N-propil-9-(tetra-hidro-3-furanil)-9H-purin-6-amina, agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 20 horas, aquece-se a cerca de 95°C durante cerca de 3 horas, depois deixa-se uma noite à temperatura ambiente e depois, evapora-se até à secura. Empasta-se no ácido acético, depois, seca-se em éter a cerca de 50 °C e obtém-se, assim, 244 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege. 65

RMN em DMSO X,17{nt) 2H Ί X,26(m> 2H ... [ os H axiais do ciclo-hexilo 1,67 (m) 1,63 (m) 1M (m) 12H os H equatoriais do ciclo-hexilo + 2,08 (m) os CH2 do ciclopentilo 2,S3 (mascarado) H4 axiai 3,65 nnu i m H, axlaf 4,68 (ra) 1H 6,43 (et) <1H CH do ciclopentilo 'HN-CH- 7,76 2H ~j L 7,91 m J I M' BR' HHtfenil -0*0 7,88 (s) 1H 9,28 -N:=CH-N- H supostamente móvel EXEMPLO 15: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-propil-9-(tetra-hidro-3-furanil)-9H-purina-2, 6-diamina.

Etapa 1: (+-)-2-cloro-N-propil-9-(tetra-hidro-3-furanil)- 9H-purin-6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 2 a partir de 181 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 2 e 3 mL de butanol e utilizando 0,062 mL de 1-propanamina em vez da benzilamina. Obtém-se, assim, 136 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege. 66

RMN em DMSO

1. Q2 (t) CHj-CHrCHrNH2 1,71 (m) 3,59 (m) CH:;,-CH,-CH2-NHc, CHyCH£-OH^H2 2,17 (m) ”"L 2,61(m) em 4 3,99(n) 4,09{ãl} > CHj em 2 3,99 (m) 4 f19 (m) > J CH j em S 6.04 e 5,80 7,89 isí NH desdobrado CH=N

Etapa 2: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)- N6-propil-9-(tetra-hidro-3-furanil)-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 2, a partir de 109 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 445 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano. Após purificação em silica com metanol/amoniaco (NH4OH) como eluente na proporção de 98/2, salifica-se pelo ácido clorídrico a 1,4 N em etanol. Obtém-se, assim, 78 mg de produto esperado sob a forma de cristais. 67

RMN em DMSO 0,94 (t! 3H CHrCH£rCH2-NH- 1,65 (m)2H 3. 58 fel, GH3-CH2-CH2-NH (mascarado) 1,37 à 1.52 os H axiais do ciclo-hexilo 2.:08 os H equatoriais do ciclo-hexilo 3.05 ;ri:l) 1H B4 axial 3.72 (tf) 1H Hj axial 3.12 (si) H=CHh = H móveis (MH-,) 9,32 (sh<lH H móvel EXEMPL016:Dicloridrato de trans-N-[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-4-(1-metiletil)-benzenossulfonamida.

Etapa 1: N-[[2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]-4-(1-metilotil)-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 8 e mistura-se 257 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1, 4 mL de dimetoxietano (DME), 390 mg de carbonato de césio (Cs2C03) e 199 mg de 4-(1-metiletil)-benzenossulfonamida em vez do benzenossulfonamida e agita-se a uma temperatura de cerca de 100 °C durante cerca de 2 horas 30 minutos. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, acidificar com 4 mL de ácido clorídrico a 2 N, extrai-se com 2 x 10 mL de acetato de etilo, seca-se e evapora-se até à secura. Cristaliza-se em 5 mL de éter, enxagua-se e seca-se à temperatura ambiente. Obtém-se, assim, 187 mg de produto esperado sob a forma de cristais incolores. 68

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N-[2-[(4-aminociclo- hexil)amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-4-(1-metilotil)-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 8 e coloca-se 456 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, a uma temperatura de cerca de 150 °C, adiciona-se 168 mg do produto obtido na etapa 1 acima e mantém-se a esta temperatura de 150 °C durante cerca de 3 horas 30 minutos, depois, deixa-se então voltar à temperatura ambiente. Adiciona-se 10 mL de água, seca-se, lava-se com 5 mL de água e seca-se sob vácuo a uma temperatura de cerca de 50 °C. Acidifica-se a pH=4-5, extrai-se com 10 mL de acetato de etilo, depois evapora-se até à secura o produto na fase aquosa. Dissolve-se em 5 mL de etanol, adiciona-se 5 mL de etanol/ácido cloridrico a 1,4 N, evapora-se até à secura, empasta-se em 5 mL de éter e obtém-se, assim, 42 mg de produto esperado sob a forma de cristais. 69

RMN em DMSO

ÇHyCH CHU-CH 1,22 icí) SH 2., 98 (m) 1H 1,33 («0 2K 1,53 Ííís) 1.68 (ro) 2H 1M m 2H 2,OS (m? 8H 3.0Θ (mascarado) 3,57 t'm,' 4,71 {ra) ÍH7,43 2H7,88 2H 8,11 (s) 1H5,108,22 EXEMPLO 17: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(4-metoxifenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina. Etapa_1: 2-cloro-9-ciclopentil-N-[2-[[(4-metoxifenil)- metil]-amino]-etil]-9H-purin-6-amina. Procede-se como na etapa 2 do exemplo 7, a partir de 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de metanol, 0,2 mL de 4-metoxi-benzaldeido, 0,2 mL de ácido acético e 100 mg de NaBH3CN e agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 6 horas. Adiciona-se 10 mL AcOEt, lava-se com 2 x 5ml H20, depois 5 mL de uma solução aquosa saturada de NaCl. Seca-se e evapora-se o solvente após cromatografia em sílica com CH2Cl2/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 90/10/1. a n

os H axiais do ciclo-hexilo os CH2 do ciclopentilo + os CH2 equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial asiâl CH do ciclopentilo

PA* SB* iPr» fenil -S02~ [Sl=CK-N L H supostamente móveis .wrr^ 70

Obtém-se assim 208 mg de produto esperado.

Etapa 2: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(4-metoxifenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 7 a partir de 186 mg do produto obtido na etapa 1 acima, 490 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, aquece-se a cerca de 140 °C durante 10 horas. Purifica-se sobre sílica com CH2Cl2/MeOH/NH4OH (85/15/1,5) como eluente depois salifica-se por uma solução de ácido clorídrico a 1,4 N em etanol. Obtém-se assim 60 mg de produto esperado. 71

RMN em DMSO 1,38(01} 2H 1.E5 (m) 2H' os H axiais do ciclo-hexilo 1,71(ra) 1,90(n) 2, OS (mascarado)

2,17(re}

os CH2 do ciclopentilo 2,08 (m) 3,04 íroJ) os H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial 3,23(sl) m 3,99(sl)

2H

8H-qta-qaa*SH 3.71 (nu 3,78 (s)· 4,15 (S)2H 4,77 (m) Hí axial OGH3 NH-CH^. -fenilo CH do ciclopentilo

6,9€ 2H 0-fenil- N=CH"N-

7,-51 2H

8,24 (b) 1H 8,12 8,70 ^J H supostamente móveis 9,42 EXEMPLO 18: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(7-metoxi-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa_1: 2-cloro-9-ciclopentil-N-[2-[[(7-metoxi-l,3- benzodioxol-5-il)-metil]-amino]-etil]-9H-purin-6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 7 a partir de 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de metanol, 250 mg de 7-metoxi-l,3-benzodioxole-5-carboxaldeído em vez do benzaldeído, 0,2 mL de ácido acético e 0,4 mL de tetra- 72 hidrofurano e deixa-se durante 4 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se então 100 mg de NaBH3CN e agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 3 horas. Adiciona-se 10 mL AcOEt, lava-se com 2 x 5 mL H20, depois 5 mL de solução aquosa saturada de NaCl. Seca-se e evapora-se o solvente. Após purificação por cromatografia em sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 90/10/1, obtendo assim 311 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege.

Etapa 2: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(7-metoxi-l,3-benzodioxol-5-il)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 7 a partir de 65 mg do produto obtido na etapa 1 acima, 743 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, aquece-se a cerca de 140 °C durante 3 horas. Trata-se com 10 mL de água e extrai-se com 2 x 10 mL de acetato de etilo, lava-se com 10 mL de NaCl (solução aquosa saturada) e seca-se sobre MgS04. Salifica-se com HCL/EtOH a 1,4 N, filtra-se lava-se com 5 mL de EtOH, depois seca-se a ~50°C. Obtém-se assim 161 mg de produto esperado. 73

RMN em DMSO

1.35{m) 2JÍ 1, 53(&) 2H os H axiais do ciclo-hexilo ϊ 1, 70(m) 2H Í,S9Ím) 2H 2,06 (mascarado) Ί os CH2 do ciclopentilo 2,iS(m)

2K

ÍSH“CHa-CHs-H8

3,03 (roj 1H 3,21-ísl) 2H 3,96(ôl) 3.70 (tlj 3,83 (S)

4,12 (s) 2H 4.78 (m) 1H 8,01 (*) 2 H H4 axial

Hf axial 04¾ NH-CHj-fenilo ch do ciclooentilo OCH**0 h*h6 N=CH-N-

6, 96 (ijj 8,24 (s) 1H 9,42 8, 63 8,08

H supostamente móveis EXEMPLO 19: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[2-[[[4-cloro-3-trifluorometil)-fenil]-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-N-[2-[[[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purin-6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 7 a partir de 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de metanol, 74 292 mg de 4-cloro-3-(trifluorometil)benzaldeído em vez do benzaldeído e 0,2 mL de ácido acético, depois, agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 3 horas. Adiciona-se, então, 100 mg de NaBH3CN e agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 3 horas. Adiciona-se 10 mL AcOEt, lava-se com 2 x 5 mL de H20, depois 5 mL de solução aquosa saturada de NaCl. Seca-se e evapora-se o solvente. Após purificação por cromatografia em sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 90/10/1, obtém-se 367 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege.

Etapa 2: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[2-[[[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-metil]-amino]-etil]-9- ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 7 a partir de 320 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 770 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante 3 horas. Após purificação por cromatografia em sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 85/25/1,5 salifica-se com HCl/EtOH a 1,4 N, filtra-se, lava-se com 5 mL EtOH, depois seca-se a ~50 °C. Obtém-se assim 166 mg de produto esperado. 75

RMN em DMSO 1,35 Cm) 1,54.Cm)

2H os H axiais do ciclo-hexilo ’-'Ν

2H

1,90 Cm) :2K

2,03 (masqué) 2 r 16 (m.) 2H os CH2 do ciclopentilo 2 03 (m) os H equatoriais do ciclo-hexilo 3,03 (ffi.,1) 1H H4 axial 3 72 ítl; Q Oft OH H| axial ur.|i£lrJ I,í5lq £.Π 4 00 (sl) NH-CHa-CHj-NH 4,34 (st) 2H NH-CHa-fenilo 4,78 ím) 1H 7Q,d i 14 óh do ciclooentilo H r /;,»4 >UU;j 1 Π: 7,77 (d) 1N Q A Γ. !A‘\ H U n,c; Hs o,,! b CU,! i Π a 33 iS)1H 8,11 “Ί N=C:H-N- 8,84 > 9,73 J - H supostamente móveis EXEMPLO 20: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[(difenilmetil)-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-9-ciclopentil-N-[2-[(difenilmetil)-amino]-etil]-9H-purin-6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 7 a partir de 141 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 2 mL de metanol, 0,7 mL (15 eq) de benzaldeido e 0,1 mL de ácido acético, depois, agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 3 horas. Adiciona-se então 55 mg de cianoboro-hidreto de sódio (NaBH3CN) e 76 agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Adiciona-se 10 mL de AcOEt, lava-se com 2 x 5 mL H20, depois 5 mL de solução aquosa saturada de NaCl. Seca-se e evapora-se o solvente. Após purificação por cromatografia em silica com cloreto de metileno/acetato de etilo como eluente na proporção de 70/30, o produto obtido é empastado em hexano, obtendo assim 143 mg de produto esperado.

Etapa 2: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[(difenilmetil)-amino]-etil]-9H-purina-2, 6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 7 a partir de 90 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 222 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante cerca de 2 horas. Após purificação por cromatografia em silica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 85/15/1,5 salifica-se com HCl/EtOH a 1,4 N, filtra-se, lava-se com 5 mL de EtOH, depois seca-se a ~50 °C. 77

RMN em DMSO 1,37 (iBÍ m i,53 ím) 2h J 1 72 tm.) os H axiais do ciclo-hexilo 1,90 (m) 2/04 (m) os H equatoriais do ciclo-hexilo 2,18 (mj os CH? ciclooentilo 3,04 (sl. 1H H4 axial 3,24íei) m 1 3,97(tlJ 3.08 (tl) 1H H, axial 4,29 (aí) 2H 4,75 (m) 1H NH-CHa-fenilo =C-M-CH 7,34(m) > 7,61(al) 10H J os aromáticos 8,19 N=CH-N- 8,08

8 M H supostamente móveis EXEMPLO 21: Dicloridrato do ácido trans-4-[[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-metil]-benzóico

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 1 a partir de 741 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano que se aquece a cerca de 140 °C, depois adiciona-se 500 mg do produto obtido na etapa 2 do exemplo 1 e deixa-se a esta temperatura durante cerca de 3 horas, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Adiciona-se 5 mL de H20, depois filtra. Recupera-se o precipitado em 10 mL de etanol, depois adiciona-se 3 mL de ácido clorídrico a 1,4 N em etanol, filtra-se o insolúvel e evapora-se até à 78 secura. Empasta-se o resíduo com éter, seca-se à temperatura ambiente e obtém-se assim 45 mg de produto esperado.

RMN em DMSO

1,34 (b) 2H 1,48 |ih) 2H os H axiais do ciclo-hexilo

1,892H 2, m (mascarado) 2,17 2H 2,01 (ni) 3 ,.01 (si) 1H 3,68 «1)1 H 4,76 (mj 1H 4,91 (ai) 2H 7,50 2H 7,91

os CH2 do ciclopentilo os H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial H, axialch do ciclopentilo HN-CH* -fenilo BB'

fenil-CHO 8 ( 01

H supostamente móveis EXEMPLO 22: Tricloridrato de trans 4-[[[2[[2-[(4-amino-ciclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-amino]-metil]-benzoato de metilo.

Etapa 1: 4- [ [ [2- [ (2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)- amino]-etil]-amino]-metil]-benzoato de metilo.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 7 a partir de 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de metanol, 230 mg de 4-formil-benzoato de metilo em vez do benzaldeído e 0,2 mL de ácido acético, depois, agita-se à temperatura ambiente 79 durante 5 horas. Adiciona-se, então, 100 mg de NaBH3CN e agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. Adiciona-se 10 mL de AcOEt, lava-se com 2 x 5 mL H20, depois 5 mL solução aquosa saturada de NaCl. Seca-se e evapora-se o solvente. Após purificação por cromatografia em sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 95/05/0,5, obtém-se 260 mg de produto esperado.

Etapa 2: Tricloridrato de trans 4-[[[2[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-amino]-metil]-benzoato de metilo.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 7 a partir de 256 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 700 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante cerca de 4 horas. Extrai-se então em 3 x 10 mL de acetato de etilo e lava-se com 10 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após purificação por cromatografia em sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 85/15/1,5, salifica-se com HCl/EtOH a 1,4 N, filtra-se lava-se com 5 mL EtOH depois seca-se a ~50°C. Obtém-se assim 70 mg de produto esperado.

RMN em DMSO

1, 30 (m) 2H 1,52 Cm) 1,70-1,89 2 , 06(mascarado) 2.04 <m) 3.04 (st) 1H

2H os H axiais do ciclo-hexilo

os CH2 do ciclopentilo os H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial 80 3,28í\sl) 2H 4,O0(si)

$H-- CHj -CHa^tíK 3,72(8) 1H 4.32 (st) 2H 4,77 3.88 (s) 7,74 2H 7.982H AA‘B8' 7.89 2H 7.89 2H MBS’ 8.33

Hf axial NH-Ct^-feniloCH do ciclooentilo CG^CHj fenil-CO^GH^

fenil-CO^H N=0H-N 8., 13 } H supostamente móveis 9,48 3,68 EXEMPLO 23: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[4-cianofenil)-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-N-[2-[[(4-cianofenil)-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purin-6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 7 a partir de 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 184 mg de 4-ciano-benzaldeído em vez do benzaldeído, 4 mL de metanol e 0,2 mL de ácido acético e 0,5 mL de tetra-hidrofurano, depois agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 5 horas. Adiciona-se, então, 100 mg de NaBH3CN e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Adiciona-se 10 mL de AcOET, lava-se com 2 x 5 mL de H20, depois 5 mL solução aquosa saturada de NaCl. Seca-se e evapora-se o solvente. Após purificação por cromatografia em sílica com cloreto de metileno/metanol/hidroxilamina como eluente na proporção de 95/05/0,33, obtém-se 347 mg de produto 81 esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 2 : Tricloridratodetrans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[4-cianofenil)-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purin-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 7 a partir de 250 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 720 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante 4 horas. Recupera-se com 10 mL H20 e extrai-se então 3 x 10 mL de acetato de etilo e lava-se com 10 mL de cloreto de sódio saturada. Após purificação por cromatografia em sílica com como eluente cloreto de metileno/metanol/hidroxilamina na proporção de (85/15/1,5), salifica-se com HCl/EtOH 1,4 N, filtra-se lava-se com 5 mL EtOH, depois, seca-se a -50 °C. Obtém-se, assim, 222 mg de produto esperado.

RMN em DMSO

1,70 fia) 2H

2, OS (mascarado) j 3,17(jn) 2« 82 2.04 fra)

3.04 (sl) 1H

3.73 (tl) 1H

3,28(81) m 4,02 (si) 2H

4,33 (sl) 2H

4.73 m 1H

7*83 2H 7,88 2H M/BB' - os H equatoriais do ciclo-hexilo N4 axial H1: axial NH-CNg-fenilo CH do ciclopentilo -fenilo "OB ¢33

N=CH-N

6.39 ísl.j 1H 8,19 5,82 H supostamente móveis EXEMPLO 24: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[3,4-5-trimetoxifenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-9-ciclopentil-N-[2-[[(3, 4,5-trimetoxi- fenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purin-6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 7 a partir de 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 275 mg de 3,4,5-trimetoxibenzaldeído em vez do benzaldeído, 4 mL de metanol e 0,2 mL de ácido acético, depois agita-se à temperatura ambiente durante 5 horas. Adiciona-se, então, 100 mg de NaBH3CN e agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. Adiciona-se 10 mL AcOEt, lava-se com 2 x 5 mL H20, depois, 5 mL solução aquosa saturada de NaCl. Seca-se e evapora-se 0 solvente. Após purificação por cromatografia em sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 95/05/0,33, obtém-se 305 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos. 83

Etapa 2: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[3,4-5-trimetoxifenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 7 a partir de 297 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 735 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante 3 horas 30 minutos. Verte-se sobre 10 mL H20 e extrai-se então em 3 x 10 mL de acetato de etilo e lava-se com 10 mL de cloreto de sódio saturada. Após purificação por cromatografia em silica com cloreto de metileno/metanol/amoniaco como eluente na proporção de 85/15/1,5, salifica-se com HCl/EtOH a 1,4 N, filtra-se lava-se com 5 mL EtOH, depois seca-se a ~50 °C.

RMN em DMSO

2H os H axiais do ciclo-hexilo

2H 1, 52 ÍHt) os H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axiaf 2,07 (m)

3.:04 ímí) 1H 84 3 73 (mascarado parcialmente) ι,η η !>~ os c~cHac

2,18 _J 4,78 Η·|; í&X.lÈtí N-CHN-ciclopentilo 1,24(ml) 2H 4,02(91) 2H _

MH - CHa ~ ÇHa -MH 3,€8(9) 3,80<s) m ~L J 0-CH;-i

4r15 8,11 H) «8,35 (l; 1H

N-CH?'C=H9 tes CH do ciclo tetrassubstituído N=CH-N 5,48 H supostamente móveis 7,75 8,11 8,99 9,57 EXEMPLO 25: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[2-[[(4-clorofenil)-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-N-[2-[[(4-clorofenil)-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purin-6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 7 a partir de 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 197 mg de 4-clorobenzaldeido em vez do benzaldeido, 4 mL de metanol e 0,2 mL de ácido acético, depois agita-se à temperatura ambiente 5 horas. Adiciona-se então 100 mg de NaBH3CN e agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. Adiciona-se 10 mL de AcOEt, lava-se com 2 x 5 mL H20, depois 5 mL solução aquosa 85 saturada de NaCl. Seca-se e evapora-se o solvente. Após purificação por cromatografia em silica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 95/05/0,33, obtém-se 258 mg de produto esperado.

Etapa 2: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[2-[[(4-clorofenil)-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil- 9H-purin-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 7 a partir de 242 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 680 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante cerca de 3 horas 30 minutos. Verte-se sobre H20, depois extrai-se, então, em 3 x 10 mL de acetato de etilo e lava-se com 10 mL de cloreto de sódio saturada. Após purificação por cromatografia em silica com cloreto de metileno/metanol/amoniaco como eluente na proporção de 85/15/1,5, salifica-se com HCl/EtOH a 1,4 N, filtra-se lava-se com 5 mL de EtOH, depois, seca-se a ~50 °C.

RMN em DMSO os H axiais do ciclo-hexilo 2# 1,37 (si) 2H 1,54 (!»} 86 os CH2 do ciclopentilo

1,70{m} 2H 1,89{mi 2H 2,05 (mascarado) >- 2,17[m] 2H 20* (ra) os H equatoriais dc 3,05 (sl) 1H H4 as tal 3,35(sl) 2H \ 3,99{sl) 2H J 3,77 (tl) 1H Hf axiai 4,12(sl)2H HMGH^-fenilo 4,78 (ra) 1H oh do ciclopentilo 7,47 2H -fenil- 7,63 2H M' BB' J -fenil- Cl â,35 (sl') 1H NaaCH-N 8,13 Ί · 8,91 f 9,61 H supostamente móveis EXEMPLO 26: Dicloridrato de trans-N-[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-3-bromo-benzenossulfonamida.

Etapa 1: 3-bromo-N-[[2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 8 a partir de 257 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1, 4 mL de dimetoxietano (DME), 390 mg de carbonato de césio (Cs2C03) e 236 mg de 3-bromo- benzenossulfonamida em vez do benzenossulfonamida e agita-se a uma temperatura de cerca de 100 °C durante cerca de 2 horas 30 minutos. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, acidificar com 4 mL de ácido clorídrico a 2 N, extrai-se por 2 x 10 mL de acetato de etilo, seca-se e evapora-se até à secura. Empasta-se 87 em 5 mL de éter, enxagua-se e seca-se à temperatura ambiente. Obtém-se assim 356 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege.

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N-[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-3-bromo-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 8 e coloca-se 400 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, a uma temperatura de cerca de 150 °C, adiciona-se 319 mg do produto obtido na etapa 1 acima e mantém-se a esta temperatura de 150 °C durante uma noite. Deixa-se então voltar à temperatura ambiente, depois cromatografia em sílica com CH2CL/MeOH/NH4OH (70/30/1) como eluente, adiciona-se então 4 mL de etanol e 4 mL de etanol/ácido clorídrico a 1,4 N, evapora-se até à secura, empasta-se em 10 mL de éter/acetato de etilo na proporção de 50/50 e seca-se sob vácuo a uma temperatura de cerca de 50 °C. Obtém-se assim 231 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege. 88

RMN em DMSO

1/34 (η) 2H l,5G{m) 2Hí, 68(m) 2H

os H axiais do ciclo-hexilo

1,87 fm) 2H os CH2 do ciclopentilo 2,07 (mascarado) 2.07 os H equatoriais do ciclo-hexilo 3,05(31) 1H H4 axial 3,00 (tl) 1H H{ sxiat 4,71 (m,. 1H CH do ciclopentilo 7,54 (ti 1H Hç 7,80 idítd) 1H Hç" 7.05 (dt) 1H 8.05 tf. 1H H2" 8,18 m 8,14 N=CH-N H supostamente móveis EXEMPLO 27: Dicloridrato de trans-N-[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-3-(trifluorometil)-benzenossulfonamida.

Etapa 1: N-[[2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-3-trifluorometil-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 8 a partir de 257 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1, 4 mL de dimetoxietano (DME), 390 mg de carbonato de césio (CS2CO3) e 225 mg de 3-trifluorometil-benzenossulfonamida em vez do benzenossulfonamida e agita-se a uma temperatura de cerca de 100 °C durante cerca de 2 horas 30 minutos. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, acidificar com 4 mL de ácido clorídrico a 89 2 N, extrai-se com 2 x 10 mL de acetato de etilo, seca-se e evapora-se até à secura. Empasta-se em 10 mL de éter, enxagua-se e seca-se à temperatura ambiente. Obtém-se assim 273 mg de produto esperado sob a forma de cristais incolores.

Etapa 2 : Dicloridrato de trans-N-[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-3-(trifluorometil)-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 8 e coloca-se 286 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, a uma temperatura de cerca de 150 °C, adiciona-se 222 mg do produto obtido na etapa 1 acima e mantém-se a esta temperatura de 150 °C durante 3 horas, depois a 110 °C durante uma noite depois a 150 °C durante 2 horas. Deixa-se então voltar à temperatura ambiente, depois cromatografia em sílica com ΟΗ2012/ΜθΟΗ/ΝΗ4ΟΗ (70/30/1) como eluente, adiciona-se então 5 mL de etanol e 4 mL de etanol/ácido clorídrico a 1,4 N, evapora-se até à secura, empasta-se em 5 mL de éter/acetato de etilo na proporção de 50/50 e seca-se sob vácuo a uma temperatura de cerca de 50 °C. Obtém-se assim 166 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege.

RMN em DMSO 1,33 (ffl) ΞΗ

L. os H axiais do ciclo-hexilo 90 2,08 (mascarado) 2,05

3,04 (st) 1H 3.60 (ti) ih 4,71 (st) 1H 7,82 (1:1)1 H 7,96 (dl) 1H 8,24 (m) 2H 8.16 (mascarado) 8.16 os 0¾ do ciclopentilo os H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial Ht asial CH do ciclopentilo HS' 'V He1, Ha' NiCH-N H supostamente móveis EXEMPLO 28: Dicloridrato de trans-N-[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-4-(1,1-dimetil-etil)-benzenossulfonamida.

Etapa 1: N-[[2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-4-(1,1-dimetiletil)-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 8 a partir de 257 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1, 4 mL de dimetoxietano (DME), 390 mg de carbonato de césio (Cs2C03) e 213 mg de 4-(1,1-dimetilotil)-benzenossulfonamida em vez de benzenossulfonamida e agita-se a uma temperatura de cerca de 100 °C durante cerca de 4 horas. Deixa-se voltar à temperatura ambiente e adiciona-se 4 mL de ácido clorídrico a 2 N e 5 mL de água, extrai-se com 40 mL de acetato de etilo, seca-se e evapora-se até à secura. Empasta-se em 10 mL de éter, enxagua-se e seca-se a temperatura ambiente. Obtém-se assim 253 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege. 91

Etapa 2 : Dicloridrato de trans-N-[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-4-(1,1-dimetiletil)-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 8 e coloca-se 286 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, a uma temperatura de cerca de 150 °C, adiciona-se 217 mg do produto obtido na etapa 1 acima e mantém-se a esta temperatura durante cerca de 5 horas. Deixa-se então voltar à temperatura ambiente, depois, cromatografia em silica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 70/30/1. Dissolve-se em 10 mL de etanol, adiciona-se, então, 4 mL de ácido cloridrico/etanol a 1,4 N, evapora-se até à secura, empasta-se em 10 mL de éter e seca-se à temperatura ambiente. Obtém-se assim 107 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege.

RMN em DMSO teu 1.31(8)

Os axiais do Ciclo-hexilo 1,34 (mascarado parcialmente) 1,54 (tn) 1,69 1,88 {jfô} P"“os CH2 do ciclopentilo 2, GS (mascarado)

2,t>5 3Λ>4 fsl) 1H 3,56 (tf) 1H 4 71 (ni) 1H

7,S9 2H 7,89 8,1:SM >3H os H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial H.) axial CHdo ciclopentilo 2K J* 02S'fenil-tBu N=CB-N + H supostamente móveis 92 EXEMPLO 29: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-propil-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H-purina-6-amina.

Etapa 1: 2-cloro-N-propil-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H- purina-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 5 a partir de 160 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 5, 3 mL de butanol e utilizando 0,100 mL de 1-propanamina em vez da benzilamina e leva-se a uma temperatura de cerca de 80 a 85 °C durante 24 horas. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, evapora-se até à secura, empasta-se em 10 mL de acetato de etilo à temperatura ambiente, seca-se, lava-se com 10 mL e seca-se sob vácuo a uma temperatura de cerca de 50 °C. Obtém-se assim 123 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 2: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-propil-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 5 a partir de 400 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e 106 mg do produto obtido na etapa 1 acima, leva-se a uma temperatura de cerca de 140 a 145 °C durante cerca de 6 horas, depois, deixa-se voltar à temperatura ambiente. Após purificação em sílica com eluente metanol/amoníaco (NH4OH) na proporção de 98/2 como eluente e salificação pelo ácido clorídrico a 1,4 N em etanol, obtém-se 30 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege rosados. 93

RMN em DMSO 0, 94 (t) 3N e^-CH2-CHrNH·. 1,84 (m) 2H C^GH^CH^NH 3., 55 (mascarado) GH^CH^CH^NH 1,43 (m) 4H os H axiais do ciclo-hexilo 2,87 t!j 4H: os H equatoriais do ciclo-hexilo 2,43 (m)(mascarado) S-CHrCH2 2,98 (m) 2H S"GHg’GH2 3,05 (mascarado) 3,72 (H) 1H H supostamente axial H1 axial 3,27 (m) S-OH^CH 5,03 (m) 1 Hl S-CH^-CH 8,01 'St) SH N=CH-N + H móveis 8,16(sl) ~1 3,06(sl) H móveis EXEMPLO 30: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[(3-iodofenil)-metil]-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-N-[(3-iodofenil)-metil]-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H-purina-6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 5 a partir de 160 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 5, 3 mL de butanol e utilizando 0,114 mL de 3-iodobenzenometanamina em vez da benzilamina e leva-se a uma temperatura de cerca de 80 a 85 °C durante cerca de 30 horas. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, dilui-se com 3 mL de isopropanol, coloca-se cerca de uma hora a uma temperatura de cerca de 0 °C, seca-se, lava-se com 5 mL de isopropanol e seca-se sob vácuo a uma temperatura de cerca de 50 °C. Após purificação em silica com cloreto de metileno/acetato de etilo como eluente na proporção 90/10, 94 obtém-se assim 173 mg de produto esperado sob a forma de cristais branco-amarelo.

Etapa 2 : Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[(3-iodofenil)-metil]-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 5 a partir de 330 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e 137 mg do produto obtido na etapa 1 acima, leva-se a uma temperatura de cerca de 140 a 145 °C durante cerca de 6 horas, depois, deixa-se voltar à temperatura ambiente e deixa-se uma noite. Após purificação em sílica com metanol/amoníaco (nh4OH) como eluente na proporção de 98/2 e salificação pelo ácido clorídrico a 1,4 N em etanol, seca-se, lava-se e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Obtém-se assim 74 mg de produto esperado sob a forma de cristais castanho rosado. 95

RMN em DMSO 1,49 (m)

«H J os H axiais do ciclo-hexilo

£.02 (dJ) 4H os H equatoriais do ciclo-hexilo 2,42 2, 54 mascarado em parte 2.97 (ffl| 3H 3J7{mPH 3.71 iti) mascarado em parte 4.30 {Sl} 2H £,.05 1H 7.1 7,4$(d) 7, 64 {d} 7.80 (Si 1H 8.04 {Sl . ;·2Η8,33 ísd) 3.,37(81}

S-CHa-OHas-ch^qh^ + H4 supostamente axial S-CH^CH Hj asferNN-OH^-fenilo N'CH-CH;.-S- Hs(

1H m }

κ J

Ht Λ H*r

Hs' n=ch-n + H supostamente móveis H supostamente móveis EXEMPLO 31: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-fenil-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa_1: 2-cloro-N-fenil-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H- purina-6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 5 a partir de 160 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 5, 3 mL de butanol e utilizando 0,055 mL de anilina em vez da benzilamina e leva-se a uma temperatura de cerca de 80 a 85 °C durante 20 horas. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, dilui-se por 5 mL de isopropanol, coloca-se cerca de uma hora a uma temperatura de cerca de 0 °C, seca-se, lava-se com 5 mL de isopropanol e seca- 96 se sob vácuo a uma temperatura de cerca de 50 °C. Após purificação em silica com cloreto de metileno/acetato de etilo como eluente na proporção 90/10, obtém-se assim 173 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 2: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-fenil-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 5, a partir de 536 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e 156 mg do produto obtido na etapa 1 acima, leva-se a uma temperatura de cerca de 140 a 145 °C durante cerca de 4 horas e 30 minutos depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Após purificação em sílica com metanol/amoníaco (NH4OH) como eluente na proporção de 98/2 e salificação pelo ácido clorídrico a 1,4 N em etanol, seca-se, lava-se e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Obtém-se assim 145 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege rosado. 97

RMN em DMSO "L 1,52(85} 4H -J os H axiais do ciclo-hexilo 2.07 4H os H equatoriais do ciclo-hex 2,46 (mascarado) 2,60 ím) 1H J "CH2“CH?"S 3, 00 (m) 3H CHrCHrs + H4supostamente axial -ΠΗ-OH^S ç.FliJF £.F1 5.13 (m) 1H -ch-ch2-s 3.71 <m) 1N Ht axfei 1,llit) is Ί 7,33{t) 2H > H aromáticos 7,94íd) 2H j aos ísij >2H N=CH;N +H móveis BtB€ \ 10, S2 H supostamente móveis EXEMPLO 32: Dicloridrato de trans (+-)-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo.

Etapa 1: 4-((2-cloro-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H-purin-6- il)-amino)-benzoato de etilo.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 5 a partir de 160 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 5, 3 mL de butanol e utilizando 100 mg de 4-aminobenzoato de etilo em vez da benzilamina e leva-se a uma temperatura de cerca de 80 a 85 °C, durante 30 horas. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, dilui-se por 3 mL de isopropanol, coloca-se cerca de uma hora a uma temperatura de cerca de 0 °C, seca-se, lava-se com 5 mL de 98 isopropanol e seca-se sob vácuo a uma temperatura de cerca de 50 °C. Após purificação em sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo como eluente na proporção 90/10, obtém-se assim 202 mg de produto esperado sob a forma de cristais branco-creme.

Etapa 2: Dicloridrato de trans(+-)-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 5 a partir de 513 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano que se leva a uma temperatura de cerca de 70 a 75 °C e, adiciona-se, 181 mg do produto obtido na etapa 1 acima, leva-se a uma temperatura de cerca de 140 a 145 °C durante 4 horas 30 minutos, depois, deixa-se voltar à temperatura ambiente. Após purificação em sílica com metanol/amoníaco (NH4OH) como eluente na proporção de 98/2, salificação pelo ácido clorídrico a 1,4 N em etanol, seca-se, lava-se com 10 mL de etanol e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Obtém-se assim 150 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos. 99

RMN em DMSO 1,33 (t) 3N 4.31 (q) 1,45 fm) 4H 2.08 (lí) 4H 2,58(dd) 2,98 (mj 2H S, 00 (mascarado) 3.31 p) 2H 3,78 m 1H 5,12 (m.j 1H 7,95 28 8,16 2H 8.08 (mascarado) M=C8~N8.08 S,03 10,73 CHa CH2-0α^-ϋΗ,-ο os H axiais do ciclo-hexilo os H equatoriais do ciclo-hexilo CH; l í em 4 CH2em 5 H/ axial CHsem 2 tV axial Hg Mí—fenil-C =0

J H supostamente móveis EXEMPLO 33: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(tetra-hidro-3-tienil)-N6-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-9-(tetra-hidro-3-tienil)-N-[4-(trifluorometoxi) -fenil]-9H-purin-6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 5 a partir de 160 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 5, 3 mL de butanol e utilizando 0,081 mL de 4-(trifluorometoxi)-benzenamina em vez da benzilamina e leva-se a uma temperatura de cerca de 80 a 85 °C durante cerca de 20 horas. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, dilui-se por 3 mL de isopropanol, coloca-se cerca de 100 1 hora a uma temperatura de cerca de 0 °C, seca-se, lava-se com 5 mL de isopropanol e seca-se sob vácuo a uma temperatura de cerca de 50 °C. Após purificação em sílica com cloreto de metileno/ acetato de etilo como eluente na proporção 90/10, obtém-se assim 203 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 2 : Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(tetra-hidro-3-tienil)-N6-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 5 a partir de 186 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 513 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, leva-se a uma temperatura de cerca de 140 a 145 °C durante 4 horas 30 minutos, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Após purificação em sílica com metanol/amoníaco (NH4OH) como eluente na proporção de 98/2 e salificação pelo ácido clorídrico a 1,4 N em etanol, seca-se, lava-se com 10 mL de etanol e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Obtém-se assim 117 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege rosado. 101

RMN em DMSO

a,39{®) 1,52ím> m 2M ¢8) 4H 2 j 42 {m} 2,59ímí 2,99 (m.) 3.00 (mascarado) 3.. 31(m) 5.1 W VH 3.. 69 (tl51H os H axiais do ciclo-hexilo os H equatoriais do ciclo-hexilo &CH,rCHj

Hjsupostamente axial

S-CHyCH S-CHrCtt H{supostamente axial

7,33 2H 8,09 2H AB 6.04 >2H O-fenil-N n=ch-n + H móveis s, .6010, 3 5

H supostamente móveis EXEMPLO 34: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-fenil-9-(tetra-hidro-3-furanil)-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: (4-)-2-cloro-N-fenil-9-(tetra-hidro-3-furanil)-9H- purin-6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 2 a partir de 200 mg (0,77 mM) do produto obtido na etapa 1 do exemplo 2 e 3 mL de butanol e utilizando 0,088 mL de anilina (0,96 mmole) em vez da benzilamina. Obtém-se assim 213 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos. 102

Etapa 2: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-fenil-9-(tetra-hidro-3-furanil)-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 2 a partir de 198 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 716 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano. Após purificação em sílica com metanol/amoníaco (NH4OH) como eluente na proporção de 98/2 e salificação pelo ácido clorídrico a 1,4 N em etanol, obtém-se 169 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege rosé

RMN em DMSO

1:.39 {ffl) 2H t,53 im) 2H 2:,03 (?«) 4H os H axiais do ciclo-hexilo os H equatoriais do ciclo-hexilo O-CHí-CHa H4 axial H, axial 2,38 ím| 1H 2 i 55 (mascarado)

3,03 ís| 1H 3,731¾) 1H 3,89(ffl) 1H 4,13 (m) 4,04 Ονο 2H 1H 0-C3ía-Ctta CKMíCH £.14 (m) 1H IK ^ ΝΌΗ 7,38ít) 2H Γ H aromáticos 7,33 ία} 8,08 (sl) <3H 21H CH'N+MHa 6.08 à 10 <30 H móveis 103 EXEMPLO 35: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(tetra-hidro-3-furanil)-N6-[(4-trifluorometoxi)-fenil]-9H- purin-2,6-diamina.

Etapa_1: (+-)-2-cloro-9-(tetra-hidro-3-furanil)-N-[4- (trifluorometoxi)-fenil]-9H-purin-6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 2 a partir de 200 mg (0,77 mmoles) do produto obtido na etapa 1 do exemplo 2 e 3 mL de butanol e utilizando 0,130 mL de 4-(trifluorometoxi)-benzenamina (0,96 mmole) em vez da benzilamina. Obtém-se assim 72 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 2: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(tetra-hidro-3-furalil)-N6-[(4-trifluorometoxi)-fenil]-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 2 a partir de 153 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 433 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano. Após purificação em sílica com metanol/amoníaco (NH4OH) como eluente na proporção de 98/2 e salificação pelo ácido clorídrico a 1,4 N em etanol, obtém-se 114 mg de produto esperado sob a forma de cristais branco creme. 104

RMN em DMSO

1,38111) 2U 1,51 ín) 2H

os H axiais do ciclo-hexilo

2.07 (tl) 4H os H equatoriais do ciclo-hexilo

2,36 (m) 1H 2 ( 50 (mascarado) 3,03 (sl) 1H 3..70 (mascarado) H4 axial supostamente axial

3,88 (mascarado)4,12 <ft) 1H 3* 0-CK,-CH,

4t02('d)2H 5,10 (mH H

O-CHs-CH N-CH 7,31 2H 8,09

m· BB' NH-fenil-OCF3 N=Ctí-N + NH2 H móveis B..00 rd 0 <3H 8,41 (s) â 10,18 (s; PRODUTO 36: Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(1-etilpropil)-N6-propil-9H-purin-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-9-(1-etilpropil)-N-propil-9H-purin-6- amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 3 a partir de 200 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 3 e 4 mL de butanol e utilizando 0,129 mL de propilamina em vez da benzilamina. Agita-se à temperatura ambiente, depois, leva-se a uma temperatura de 80 a 85 °C durante 5 horas. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, evapora-se até à secura, depois, empasta-se em 5 mL de pentano à temperatura ambiente, seca-se, lava-se e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Após purificação em 105 sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo como eluente na proporção de 90/10, obtém-se 145 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(1-etilpropil)-N6-propil-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 3 a partir de 121 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 489 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e leva-se a uma temperatura de 140 a 150 °C durante 4 horas, depois arrefece-se a 70-80 °C e dilui-se, então, com 20 mL de água/acetato de etilo na proporção 50/50, deixa-se decantar, lava-se com 10 mL de água e 5 mL de cloreto de sódio em solução aquosa saturada, seca-se e evapora-se até à secura. Após purificação em silica com metanol/amoníaco (NH4OH) como eluente na proporção de 98/2 e salificação pelo ácido clorídrico a 1,4 N em etanol, obtém-se assim 114 mg de produto esperado sob a forma de cristais.

RMN em DMSO

1.65 (m) 2H 1, &2(mj4H 2,07 (m) 4H 3.65 ís!) 1H 3,56 ísl)

CHyCHrCH. U Η?Γ (O H2L

CH^J^CHrrNH Wn.5~\>rig os H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial ΝΗ^ΟΗ^Η,-ΟΙ^ Ht axial N~CH NH2 f N=CH-N H supostamente móveis 3,68 (tl) 1H 4,19(0»)

106 PRODUTO 37: Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(1-etilpropil)-N6-fenil-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-9-(1-etilpropil)-N-fenil-9H-purina-6- amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 3 a partir de 200 mg (0,77 mmole) do produto obtido na etapa 1 do exemplo 3 e 4 mL de butanol e utilizando 0, 088 mL (0,96 mmole) de anilina em vez da benzilamina. Agita-se à temperatura ambiente, depois, leva-se a uma temperatura de 80 a 85 °C durante 22 horas. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, dilui-se por 4 mL de isopropanol, deixa-se durante dois dias a uma temperatura de cerca de 0 °C depois seca-se, lava-se com 10 mL de isopropanol e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Após purificação em sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo como eluente na proporção de 90/10, obtém-se 104 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(1-etilpropil)-N6-fenil-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 3 a partir de 97 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 350 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e leva-se a uma temperatura de 140 a 150 °C cerca de 4 horas, depois arrefece-se a 70-80 °C e dilui-se, então, com 20 mL de água/acetato de etilo na proporção 50/50, deixa-se decantar, lava-se com 10 mL de água e 5 mL de cloreto de sódio em solução aquosa saturada, seca-se e evapora-se até à 107 secura. Após purificação em sílica com metanol/amoníaco (NH4OH) como eluente na proporção de 98/2 e salificação pelo ácido clorídrico a 1,4 N em etanol, obtendo assim 66 mg de produto esperado sob a forma de cristais.

RMN em DMSO

CHyCttr CHj-ChJ os H axiais do ciclo-hexilo 0,82 <t) m 1,96 (mascarado)

1,52 (m) 4H 2,0« ítn) 3,02 (sí) 1H 3.70 ítt:i 1H 4,32 (m) os H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial H< axial N-CH-CH2- 7,11 7,39 f*” h aromáticos ?, 93

&,03{sf)>2H NH2+«=CH-W 8,78 a 10,40 H móveis EXEMPLO 38: Dicloridrato de trans-N-[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-4-etoxilo-benzenossulfonamida.

Etapa 1: N-[[2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-4-etoxilo-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 8 a partir de 257 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1, 4 mL de dimetoxietano (DME), 390 mg de carbonato de césio (Cs2C03) e 201 mg de 4-etoxilo-benzenossulfonamida em vez de benzenossulfonamida e agita-se a uma temperatura de cerca de 100 °C durante cerca de 108 2 horas 30 minutos. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, acidificar com 4 mL de ácido clorídrico 2 N, extrai-se com 2 x 10 mL de acetato de etilo, seca-se, filtra-se e evapora-se até à secura. Empasta-se em 10 mL de éter e seca-se à temperatura ambiente. Obtém-se assim 325 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege.

Etapa 2 : Dicloridrato de trans-N-[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-4-etoxilo-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 8 e coloca-se 400 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, a uma temperatura de cerca de 150 °C, adiciona-se 295 mg do produto obtido na etapa 1 acima e mantém-se a esta temperatura durante cerca de 7 horas 30 minutos. Depois deixa-se voltar à temperatura ambiente.

Submete-se a cromatografia em sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 70/30/1, depois 90/10/1, para purificar o produto. Adiciona-se então 10 mL de etanol e 3 mL de ácido clorídrico/etanol a 1,4 N, evapora-se até à secura, empasta-se em 10 mL de éter e seca-se sob vácuo a uma temperatura de cerca de 60 °C. Obtém-se assim 146 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege.

RMN em DMSO 1,34 (mascarado) l, Si {in} 1,34(.() } 2H -* os H axiais do ciclo-hexilo

CHyCHrO 109 (continuação) (continuação) os CH2 do ciclopentilo os H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial H.t axial CH do ciclopentilo 4,12 (3} 2H 1, 87 (ϊϊί ) 2H l,86{íTt) 2fí 2,05 (mascarado) 2.01 (dl)

3., 03 (st) 1N 3;.S7 (ti; 1H 4,71 (ra} 1H 7,08 2fl 7,89 2H 8,11 4,79 8,27 ~ M' SB' Ò -fenilo-S02- N-C-H-N + MN2 H aromáticos os H móveis EXEMPLO 39: Dicloridrato de trans-N-[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-4-bromo-benzeno-sulfonamida.

Etapa 1: 4-bromo-N-[[2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 8 a partir de 257 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1, 4 mL de dimetoxietano (DME), 390 mg de carbonato de césio (CS2CO3) e 236 mg de 4-bromo-benzenesulfonamida em vez de benzenossulfonamida e agita-se a uma temperatura de cerca de 100 °C durante cerca de 2 horas 30 minutos. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, acidificar com 4 mL de ácido clorídrico 2 N, extrai-se com 2 x 10 mL de acetato de etilo, seca-se, filtra-se e evapora-se até à secura. Empasta-se em 10 mL de éter e seca-se a temperatura ambiente. Obtém-se assim 226 mg de produto esperado sob a forma de 110 cristais bege.

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N-[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-4-bromo-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 8 e coloca-se 228 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, a uma temperatura de cerca de 150 °C, adiciona-se 182 mg do produto obtido na etapa 1 acima e mantém-se a esta temperatura durante cerca de 8 horas.

Submete-se a cromatografia em sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 80/20/1, adiciona-se então 10 mL de etanol, 4 mL de ácido clorídrico/etanol 1,4 N e deixa-se uma noite. Depois evapora-se até à secura, empasta-se em 10 mL de éter e seca-se sob vácuo a uma temperatura de cerca de 60 °C. Obtém-se assim 74 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege.

RMN em DMSO

1,50 ω 2,07 (π) 4H 3.04 (sí)1H 3.:58 ít) 1H 4,70 (n) 1H

os H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial Hf axial N-CH do ciclopentilo 111 os CH2 do ciclopentilo l,68 {«) 2K l,87{») 2H 2i07(n} 4.H.

λλ'ΒΒ' -fenil-

8., 01 (9) 8 f 03{$1} 3H

$-CH=N * H móveis EXEMPLO 40: Dicloridrato de trans-N-[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-4-metil-benzeno-sulfonamida.

Etapa 1: N-[[2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-4-metil-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 8 a partir de 257 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1, 4 mL de dimetoxietano (DME), 390 mg de carbonato de césio (Cs2C03) e 171 mg de 4-metil-benzenossulfonamida em vez de benzenossulfonamida e agita-se a uma temperatura de cerca de 100 °C durante cerca de 2 horas 30 minutos. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, acidificar com 4 mL de ácido clorídrico 2 N, extrai-se com 2 x 10 mL de acetato de etilo, seca-se, filtra-se e evapora-se até à secura. Empasta-se em 10 mL de éter e seca-se à temperatura ambiente. Obtém-se assim 292 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege. 112

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N-[2-((4-aminociclo-hexil)-aminol-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-4-metil-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 8 e coloca-se 285 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, a uma temperatura de cerca de 150 °c, adiciona-se 196 mg do produto obtido na etapa 1 acima e mantém-se a esta temperatura durante cerca de 7 horas. Submete-se a cromatografia em sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 80/20/1, adiciona-se então 8 mL de etanol, 4 mL de ácido clorídrico/etanol a 1,4 N e deixa-se uma noite. Depois evapora-se até à secura, empasta-se em 10 mL de éter e seca-se sob vácuo a uma temperatura de cerca de 60 °C. Obtém-se assim 112 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege.

RMN em DMSO

os H axiais do ciclo-hexilo

os H equatoriais do ciclo-hexilo N4 axial axial CH do ciclopentilo

N-CB=N + MH2 H móvel 113 PRODUTO 41: Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil-9-(1-etilpropil)-N6-[(3-iodofenil)-metil]-9H-purin-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-9-(1-etilpropil)-N-[(3-iodofenil)-metil)-9H-purin-6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 3 a partir de 200 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 3 e 4 mL de butanol e utilizando 0,123 mL de 3-iodo-benzenometanamina em vez da benzilamina. Agita-se à temperatura ambiente depois leva-se a uma temperatura de 80 a 85 °C, durante 22 horas. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, dilui-se por 4 mL de isopropanol, deixa-se durante três horas a uma temperatura de cerca de 0 °C, depois seca-se, lava-se com 10 mL de isopropanol e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Após purificação em sílica com ciclo-hexano/acetato de etilo/cloreto de metileno como eluente na proporção de 70/15/15, obtém-se 235 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil-9-(1-etilpropil)-N6-[(3-iodofenil)-metil]-9H-purin-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 3 a partir de 226 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 565 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e leva-se a uma temperatura de 140 a 150 °C durante 4 horas, depois arrefece-se a 70-80 °C e dilui-se então com 20 mL de água/acetato de etilo na proporção 50/50, deixa-se decantar, lava-se com 10 mL de água e 5 mL de cloreto de sódio em solução aquosa saturada, seca-se e evapora-se até à secura. Após purificação em sílica com metanol/amoníaco (NH4OH) como eluente na proporção de 98/2 e salificação pelo ácido clorídrico 114 a 1,4 N em etanol, obtém-se 160 mg de produto esperado sob a forma de cristais.

RMN em DMSO 0.78 (t) 6H CHyCHfCH 1,83 íirii 4H CHvGB-rGH 1,37 (a) 2H os H axiais do ciclo-hexilo 2,05 Cm) 4H os H equatoriais do ciclo-hexilo 3,03 (sf) 1H H4 axial 3,70 (11) 1H H, axial 4,24 Cm) ch-çch2-ch3?2 4,83 (sf) 2H NH-ct^-feniio 7,17(1) 1H H; 7,46(d) 1H “Ί 7,64{dt} 1H H4' Ki’ 7 J2 (s) 1H 8,04 (sf) 3H nh2 + n=cn^ 8,31 à 9,32 H móveis PRODUTO 42: Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(1-etilpropil)-N6-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-9H-purin-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-9-(1-etilpropil)-N-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-9H-purin-6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 3 a partir de 200 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 3 e 4 mL de butanol e utilizando 0, 13 mL de 4-(trifluorometoxi)-benzenamina em vez da benzilamina. Agita-se à temperatura ambiente, depois, leva-se a uma temperatura de 80 a 85 °C durante 22 horas. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, dilui-se por 4 mL de isopropanol, deixa- 115 se durante quatro horas a uma temperatura de cerca de 0 °C depois seca-se, lava-se com 10 mL de isopropanol e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Após purificação em sílica com ciclo-hexano/acetato de etilo/cloreto de metileno como eluente na proporção de 70/15/15, obtém-se 169 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(1-etilpropil)-N6-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-9H-purin-2, 6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 3 a partir de 160 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 456 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e leva-se a uma temperatura de 140 a 150 °C durante 4 horas, depois arrefece-se a 70-80 °C e dilui-se então com 20 mL de água/acetato de etilo na proporção 50/50, deixa-se decantar, lava-se com 10 mL de água e 5 mL de cloreto de sódio em solução aquosa saturada, seca-se e evapora-se até à secura. Após purificação em sílica com metanol/amoníaco (NH4OH) como eluente na proporção de 98/2 e salificação pelo ácido clorídrico a 1,4 N em etanol, obtém-se 149 mg de produto esperado sob a forma de cristais. 116

RMN em DMSO 0,77 (t) m 1,95(111) os H equatoriais do ciclo-hexilo 1,5Θ (m) 2H os H axiais do ciclo-hexilo 2,03 (m) 4H Jes H equatoriaux du eycioltejçfte asscsínH a.xlal 3,84 (ti) 1H H, axiai 4,30 (m) 1H S,Õ92HAABB' FgCO-fenil-N a,07 fí^ + N=CH-N 8,93 a 10,78 H supostamente móveis PRODUTO 43: Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-(1-etilpropil)-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo.

Etapa_4- [ [2-cloro-9- (1-etilpropil) -9H-purin-6-il] - amino]-benzoato de etilo.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 3 a partir de 200 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 3 e 4 mL de butanol e utilizando 158 mg de 4-aminobenzoato de etilo em vez da benzilamina. Agita-se à temperatura ambiente depois leva-se a uma temperatura de 80 a 85 °C durante 22 horas. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, dilui-se por 4 mL de isopropanol, deixa-se durante dois dias a uma temperatura de cerca de 0 °C, depois seca-se, lava-se com 10 mL de isopropanol e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Após purificação em sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo como eluente na proporção de 90/10, obtém-se 209 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos. 117

Etapa 2: Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-(1-etilpropil)-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 3 a partir de 198 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 582 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e leva-se a uma temperatura de 140 a 150 °C durante 4 horas, depois arrefece-se a 70-80 °C e dilui-se então com 20 mL de água/acetato de etilo na proporção 50/50, deixa-se decantar, lava-se com 10 mL de água e 5 mL de cloreto de sódio em solução aquosa saturada, seca-se e evapora-se até à secura. Após purificação em silica com metanol/amoniaco (NH4OH) como eluente na proporção de 98/2 e salificação pelo ácido clorídrico a 1,4 N em etanol, obtém-se 184 mg de produto esperado sob a forma de cristais.

RMN em DMSO

1X80 {Ç m CH&GH2-CH

2 0·) Ri) 4H CH3-CH2-CH

2.09 (mj 4H 3.03 is!) 1H 3.69 ítll) 1H 4.32 tm) os H axiais do ciclo-hexiloos H equatoriais do ciclo-hexilo

1: .34 ÍÇ 3M 7, »68,15 3 m 9 09 à 10.36 H1 axial N-CH-(CH2)2 + 0-€«2^Η3 o-ch2-c«3

NH2 + N=CHAiH supostamente móveis 118 PRODUTO 44: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[(3-iodofenil)-metil]-9-(1-metilpropil)-9H-purin-2,6-diamina.

Etapa_1: (+-)-2-cloro-N-[(3-iodofenil)-metil]-9-(1- metilpropil)-9H-purin-6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 9 a partir de 200 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 9 e 4 mL de butanol e utilizando 0,128 mL de 3-iodo-benzenometanamina em vez da benzilamina. Leva-se a uma temperatura de 80 a 85°C, durante cerca de 22 horas. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, dilui-se com 4 mL de isopropanol e coloca-se dois dias a uma temperatura de cerca de 0 °C. Depois seca-se, lava-se com 10 mL de isopropanol e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Após purificação em silica com cloreto de metileno/acetato de etilo como eluente na proporção de 90/10, obtém-se 290 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 2: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[(3-iodofenil)-metil]-9-(1-metilpropil)-9H-purin-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 3 do exemplo 9 a partir de 279 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 720 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano. Após purificação nas mesmas condições que do exemplo 9, salifica-se por 10 mL de HCl/etanol a 1,4 N e evapora-se até à secura. Obtém-se assim 232 mg de produto esperado sob a forma de cristais. 119

RMN em DMSO <0,60 (t) OH 1,78 a 2,00 2H 1,27 a tr58fm) 4H 0s H axiais do ciclo-hexilo 1,52 (cl) oH 2.03 Oro 4H v Π3 v 1 * oS H equatoriais do ciclo-hexilo S,03 (slj 1H m ΛΑ I11H J-1 I H4 axial y saviiâ! 3,69 itli 1H 4,49 (tfl) 1H P i «AICU· fPCH-CHj 4,78 (slj 2H NN-CHj-fenilo 7,18 © Ηδ 7,48 (dl; 1H 7,64 (dt) 1:H 7,80 í®!} 1H 8,08 (s!) <3H NH2 + N=CH-N 8,41 a 9,42 H supostamente móveis EXEMPLO 45: Tricloridrato de trans-N-(4-aminociclo-hexil)-2-[[[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-amino]-sulfonil]-benzamida.

Etapa 1: 2[[[2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)- amino]-etil]-amino]-sulfonil]-benzoato de etilo.

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 10 a partir de 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de cloreto de metileno, 0,2 mL de trietilamina e 400 mg de 2-(clorosulfonil)-benzoato de metilo em vez de cloreto de ácido 4-metil-benzenossulfónico, depois agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. Adiciona-se então 5 mL de água, extrai-se por 2 x 10 mL de cloreto de metileno, lava-se com 5 mL de H20, seca-se e evapora-se. Após cromatografia em sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo como eluente na proporção de 70/30, obtém-se assim 129 mg de produto esperado. 120

Etapa 2: Tricloridrato de trans-N-(4-aminociclo-hexil)-2-[[[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin- 6-il]-amino]-etil]-aminol-sulfonil]-benzamida.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 10 a partir de 111 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 262 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140°C durante cerca de 3, horas depois desce-se a 80 °C, adiciona-se então por 5 mL de AcOEt, depois 10 mL de água morna, deixa-se voltar à temperatura ambiente, extrai-se com 2 x 10 mL de acetato de etilo, lava-se com 10 mL de solução aquosa de cloreto de sódio saturada, depois seca-se. Após purificação por cromatografia em sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 80/20/2,5, adiciona-se 5 mL de ácido clorídrico/etanol a 1,4 N, deixa-se cristalizar depois filtra-se, passa-se com mL de éter e seca-se sob vácuo. Obtém-se assim 58 mg de produto esperado sob a forma de sólido bege.

RMN em DMSO os H equatoriais do ciclo-hexilo l,71(tft) 2H 1 os CH2 do ciclopentilo 1,90 Cm} 2U \ 2,0? (mascarado) |

2,18ím) 2H J

os H equatoriais do ciclo-hexilo os H4-H4’ axiais

121

3,71 (mascarado) 4,7'S Çmj 1H os H1-H1' supostamente axiais CH do ciclopentilo

Ή aromáticos 1,42(Ód) 1H 7,S8(mí 7,94 í<Mí 1H 8,17

os NH2 + N=CH-N

H supostamente móveis 7,m 8,23 S,37 8,83 EXEMPLO 46: Dicloridrato de trans-N-(2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino)-etil]-trifluorometanossulfonamida.

Etapa_1: N-[2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)-amino]-etil]-trifluorometanossulfonamida.

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 10 a partir de 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 3 mL de cloreto de metileno, 0,17 mL de trietilamina, 0,128 mL de cloreto de ácido trifluorometanossulfónico em vez do cloreto de ácido 4-metil-benzenossulfónico, depois agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. Adiciona-se, então, 2 mL de água, extrai-se em 3 x 5 mL de cloreto de metileno, lava-se com 5 mL de cloreto de sódio saturada, seca-se e evapora-se. Empasta-se com 5 mL de éter depois com 5 mL de pentano, exagua-se, e seca-se. Obtém-se assim 315 mg de produto esperado sob a forma de sólido bege. 122

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N-(2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-trifluorometanossulfonamida.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 10 a partir de 292 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 810 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante cerca de 3 horas, depois desce-se a 80 °C, adiciona-se 5 mL de AtOEt, depois 10 mL de água morna, deixa-se voltar à temperatura ambiente, extrai-se com 2 x 10 mL de acetato de etilo, lava-se com 10 mL de cloreto de sódio saturada, depois, seca-se. Após purificação por cromatografia em sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 85/15/1,5, adiciona-se 5 mL de ácido clorídrico/etanol a 1,4 N, deixa-se cristalizar depois filtra-se, passa-se com 5 mL de éter e seca-se sob vácuo. Obtém-se assim 167 mg de produto esperado sob a forma de sólido branco.

RMN em DMSO

1,3SÍíb) 2H l»52{m) 1,70(1») 2«

2,03 mascarado (m) 2,18 ira} 2H

2H os CH2 do ciclopentilo

207 í.m) 4H 3,0S 1H os H equatoriais do ciclo-hexilo

Hj axial: 123

3,46 (tt) 2H 3.74 3,79 (mascarado) 4,77 (m) 1H 8,02 <;?H

CH^NH-SGfe, H| axiat CHrNHC=NCH do ciclopentilofenilo os: NH^ + N=GH-N

H supostamente móveis 8,31 8,93 9,47 EXEMPLO 47: Tricloridrato de trans-4-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-benzeno-sulfonamida.

Etapa_1: N-[2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)- amino]-etil]-4-fluoro-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 10 a partir de 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 3 mL de cloreto de metileno, 0,17 mL de trietilamina e 0,128 mL de cloreto de ácido 4-fluorobenzenossulfónico em vez do cloreto de ácido 4-metil-benzenossulfónico, depois, agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. Adiciona-se então 2 mL de água, extrai-se em 3 x 5 mL de cloreto de metileno, lava-se com 5 mL de cloreto de sódio saturada, seca-se e evapora-se. Empasta-se com 5 mL de éter, depois com 5 mL de pentano, enxagua-se, e seca-se. Obtém-se assim 360 mg de produto esperado. 124

Etapa 2: Tricloridrato de trans-4-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-benzeno-sulfonamida.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 10 a partir de 173 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 450 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante cerca de 3 horas, depois deixa-se voltar a 80 °C, adiciona-se 5 mL de AcOEt, depois 5 mL de água morna. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, extrai-se com 2 x 10 mL de acetato de etilo, lava-se com 10 mL de cloreto de sódio saturada depois seca-se. Após purificação por cromatografia em sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 75/22/03, adiciona-se 5 mL de ácido clorídrico/etanol a 1,4 N, deixa-se cristalizar, depois filtra-se, passa-se com 5 mL de éter e seca-se sob vácuo. Obtém-se assim 62 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

RMN em DMSO

1,15 à 1,81 (m) 8N os H axiais do ciclo-hexilo

2H os CH2 do ciclopentilo

Ι,ββ(ϊΒ) 2U 2,03 mascarado (m)

os H equatoriais do ciclo-hexilo 1 ch2-ch2-nn + iVH/supostamente axiais H/ asiaf t GH2-qH,-NH + Hjsupostamente axial CH do ciclopentilo

125 8,15(g) em excesso ^ 7,18

os MHS + N«CH-N 8,31 8,37 H supostamente móveis

BM EXEMPLO 48: Dicloridrato de trans-N-(2-[[2-[[4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-4-(trifluorometil)-benzenossulfonamida.

Etapa_1: N-[2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)- amino]-etil]-4-(trifluorometil)-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 10 a partir de 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 3 mL de cloreto de metileno, 0,17 mL de trietilamina e 280 mg de cloreto de ácido 4-(trifluorometil)-benzenossulfónico em vez do cloreto de ácido 4-metilbenzenossulfónico, depois agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. Adiciona-se então 2 mL de água, extrai-se em 3 x 5 mL de cloreto de metileno, lava-se com 5 mL de cloreto de sódio saturado, seca-se e evapora-se. Empasta-se com 5 mL de éter, depois com 5 mL de pentano, enxagua-se, e seca-se. Obtém-se assim 375 mg de produto esperado.

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N-(2-[[2-[[4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-4-(trifluorometil)-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 10 a partir de 188 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 440 mg de trans-1,4- 126 diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante cerca de 3 horas. Deixa-se voltar a 80 °C, adiciona-se 5 mL de AcOEt, depois 5 mL de água morna. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, depois extrai-se com 2 x 5 mL de acetato de etilo, lava-se com 5 mL de cloreto de sódio saturado, depois seca-se. Após purificação por cromatografia em silica com cloreto de metileno/metanol/amoniaco como eluente na proporção de 90/10/1, adiciona-se 5 mL de ácido cloridrico/etanol a 1,4 N, deixa-se cristalizar, depois filtra-se, passa-se com 5 mL de éter e seca-se sob vácuo. Obtém-se assim 148 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

RMN em DMSO

1,70 (m) 2H 1, SB Ím) 20 os CH2 do ciclopentilo 2,04 mascarado (m) 1,36 {m} 2W 1,51(m)

os H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axiat 3,15 -2H. 3,69 CH do ciclopentilo

Fac-fenil-S02

os NH-, t N=CH-N

moveis

4.. 75 fffl) 1H

7.. 8B 2H 5.. 502H M'BB' 8,30 8,92 127 PRODUTO 49: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(1-metilpropil)-N6-propil-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: (+-)-2-cloro-9-(1-metilpropil)N-propil-9H-purina- 6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 9 a partir de 200 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 9 e 4 mL de butanol e utilizando 0,132 mL 1-propanamina, em vez da benzilamina. Agita-se à temperatura ambiente, depois leva-se a uma temperatura de 80 a 85 °C durante cerca de 22 horas. Deixa-se voltar à temperatura ambiente. Recupera-se com 5 mL de acetato de etilo e evapora-se até à secura. Empasta-se à temperatura ambiente em 5 mL de pentano, seca-se, lava-se com 5 mL de pentano e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Após purificação em sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo como eluente na proporção de 90/10, obtém-se 203 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 2: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(1-metilpropil)-N6-propil-9H-purin-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 44 a partir de 117 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 500 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano. Obtém-se assim 80 mg de produto esperado sob a forma de cristais. 128

RMN em DMSO 0,81 (tj 3H 0,98 Ct) 3H CHrCHyC^2 1,38 a L474M os H axiais do ciclo-hexilo 1,52 (d) 2H CH,rCH 1,68 ím) 2H CH3*CHa'CHg 1,96 (m)2H CHg-CHg’CH 2,08 (m) 4H os H equatoriais do ciclo-hexilo 3,04 (sl) 1H H4 axial 3,83 (sl)2H HN-CH^fcadeia) 3,72 (tl) 1H H, axial 4,43 (m)1H N-CH- 8,11 (sli) <3H NH£ + N=CH-N 8,25 a 9,12 H supostamente móveis PRODUTO 50: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil))-9-(1-metilpropil)-N6-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa_1: (+-) -2-cloro-9- (1-metilpropil)-N-[4- (trifluorometoxi)-fenil]-9H-purina-6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 9 a partir de 200 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 9 e 4 mL de butanol e utilizando 0,135 mL de 4-(trifluorometoxi)-benzenamina em vez da benzilamina. Agita-se à temperatura ambiente depois leva-se a uma temperatura de 80 a 85 °C durante cerca de 22 horas. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, dilui-se com 4 mL de isopropanol e coloca-se dois dias a uma temperatura de cerca de 0 °C. Depois seca-se, lava-se com 5 mL de isopropanol e seca-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Após purificação em sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo como eluente na proporção de 90/10, obtém-se 210 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos. 129

Etapa 2: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(1-metilpropil)-N6-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 44 a partir de 201 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 595 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano. Obtém-se assim 139 mg de produto esperado sob a forma de cristais.

RMN em DMSO

0.84 (t) m 1,83a 2,02 <m) 2H 1,38a 1,53 4H

ò H y C· Η ν' CHyCHg

os H axiais do ciclo-hexilo CHyCH os H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial Ht axial N-OH-CHz

8, 10, ?4

130 PRODUTO 51: Dicloridrato de trans(+-)-4-[[2-[[4-aminociclo-hexil)-amino]-9-(1-metilpropil)-9H-purin-6-il]amino]-benzoato de etilo.

Etapa 1: (+-)-4-[[2-cloro-9-(1-metilpropil)-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 9 a partir de 200 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 9 e 4 mL de butanol e utilizando 0,165 mg de 4-aminobenzoato de etilo em vez da benzilamina. Agita-se à temperatura ambiente, depois, leva-se a uma temperatura de 80 a 85 °C durante cerca de 22 horas. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, dilui-se com 4 mL de isopropanol e coloca-se dois dias a uma temperatura de cerca de 0 °C. Depois seca-se, lava-se com 5 mL de isopropanol e seca-se a uma temperatura de cerca de 50°C. Após purificação em sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo como eluente na proporção de 90/10, obtém-se 289 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 2: Dicloridrato de trans(+-)-4-[[2-[[4-aminociclo-hexil)-amino]-9-(1-metilpropil)-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 44 a partir de 275 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 840 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano. Obtém-se assim 267 mg de produto esperado sob a forma de cristais. 131

RMN em DMSO 0,84 (t)3H CH yCH2 1,85 a 2.:04 (mi 2i 4 CHyCHg 1,34 (t)3H CH?;CH2-0 4,32 {q) 2H CHyCHfO 1,37 a 1.S3 4H A ΙΓ'Τ ί',Ίΐ *3LJ os H axiais do ciclo-hexilo r^LJ ΓΊ*Ι 1-,34 ((!} ίΠ 2,02 ím) 4H os H equatoriais do ciclo-hexilo 3,03 (s| 1H H4.axtal 3,71 itl) 1H A Cft i i '\4 axial 7,96 2H '2 pi tf* •H AA‘BB# 1 |3H-fenil-C=0 8,10{«!) <3H j Mij + 9, OS 10,9? H supostamente móveis PRODUTO 52: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(1-metilpropil)-N6-fenil-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: (+-)-2-cloro-9-(1-metilpropil)-N-fenil-9H-purina- 6-amina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 9 a partir de 200 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 9 e 4 mL de butanol e utilizando 0,091 mL de anilina em vez da benzilamina. Agita-se à temperatura ambiente depois leva-se a uma temperatura de 80 a 85 °C durante cerca de 22 horas. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, dilui-se com 4 mL de isopropanol e coloca-se dois dias a uma temperatura de cerca de 0 °C. Depois seca-se, lava-se com 5 mL de isopropanol e seca-se a uma temperatura de cerca de 80 °C. Após purificação em sílica com cloreto de 132 metileno/acetato de etilo como eluente na proporção de 90/10, obtém-se 176 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 2: Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(1-metilpropil)-N6-fenil-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 44 a partir de 166 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 629 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano. Obtém-se assim 158 mg de produto esperado sob a forma de cristais.

RMN em DMSO

0.84 (t) 3H 1,83 a 2,10 (m) 2H 1.20 a 1.01 4».

157 (d) 3H 2,08 (m.j 4H 3,70 (tl)1H 4,55 (mi 1H

os H axiais do ciclo-hexilo CHg-CH os H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial axial -CH-CH2

7,12 (t) XH 7,40 ífc) 7,94 (d) 2H

NH2 + N=CH-N

8,10 (st) <3H 5,01 10,66 133 EXEMPLO 53: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-4-metoxi-benzenossulfonamida.

Etapa_1: N-[2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)- amino]-etil]-4-metoxi-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 10 a partir de 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de cloreto de metileno, 0,2 mL de trietilamina e 248 mg de cloreto de ácido 4-metoxi-benzenossulfónico em vez do cloreto de ácido 4-metilbenzenossulfónico, depois, agita-se à temperatura ambiente durante cerca de uma noite. Adiciona-se então 2 mL de água, extrai-se em 3 x 5 mL de cloreto de metileno, lava-se com 5 mL de cloreto de sódio saturada, seca-se e evapora-se. Empasta-se com 5 mL de éter, depois com 5 mL de pentano, enxagua-se, e seca-se. Após cromatografia em silica com cloreto de metileno/CHaCN como eluente na proporção de 70/30, obtendo assim 250 mg de produto esperado sob a forma de sólido bege.

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-4-metoxi-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 10 a partir de 126 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 319 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140°C, durante cerca de 3 horas. Deixa-se voltar a 80°C, adiciona-se 5 mL de AcOEt, adiciona-se 5 mL de água morna. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, extrai-se com 2 x 5 mL de acetato de etilo, lava-se com 5 mL de cloreto de sódio saturado, depois seca-se. Após 134

purificação por cromatografia em silica com cloreto de metileno/metanol/amoniaco como eluente na proporção de 85/15/1,5, adiciona-se 5 mL de ácido clorídrico/etanol a 1,4 N, deixa-se cristalizar, depois filtra-se, passa-se com 5 mL de éter e seca-se sob vácuo. Obtém-se assim 95 mg de produto esperado sob a forma de sólido bege. RMN em DMSO 1,39(») 2H Í,S3fm) 2H 2,CS 1.71 e 1.90 2.00 e 2.17 4,75 3 ^3 (mascarado) 3.71 (mascarado) 3,09 (fc) 3, 71ím) 3.82 (s) os H axiais do ciclo-hexilo os H equatoriais do ciclo-hexilo CHjrCB-CH-N ch^ch^ch-n H4 axial Ht axialN-CHarCHjt-Kfenil-O-metilo 7,00 7,70 fenil-O-metilo 7,47 8, 04 8,24 8,73

H supostamente móveis e CH=N EXEMPLO 54: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-4-cloro-benzenossulfonamida. Etapa 1: 4-cloro-N-[2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purina-6- 135 il)-amino]-etil]-benzenossulfonamida.

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 10 a partir de 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de cloreto de metileno, 0,2 mL de trietilamina e 255 mg de cloreto de ácido 4-clorobenzenossulfónico em vez do cloreto de ácido 4-metil-benzenossulfónico, depois agita-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adiciona-se, então, 2 mL de água, extrai-se em 3 x 5 mL de cloreto de metileno, lava-se com 5 mL de cloreto de sódio saturado, seca-se e evapora-se. Empasta-se com 5 mL de éter depois com 5 mL de pentano, enxagua-se, e seca-se. Após cromatografia em silica com cloreto de metileno/CH3CN como eluente na proporção de 70/30, obtém-se 350 mg de produto esperado sob a forma de sólido bege.

Etapa 2 : Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-4-clorobenzenossulf onamida.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 10 a partir de 161 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 403 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante cerca de 3 horas 30 minutos. Deixa-se voltar à 80 °C, adiciona-se 5 mL de AcOEt, depois 5 mL de água morna. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, extrai-se com 2 x 5 mL de acetato de etilo, lava-se com 5 mL de cloreto de sódio saturado, depois seca-se. Após purificação por cromatografia em silica com cloreto de metileno/metanol/amoniaco como eluente na proporção de 85/15/1,5, adiciona-se 5 mL de ácido cloridrico/etanol a 1,4 N, deixa-se cristalizar, depois filtra-se, passa-se com 5 mL de éter e seca-se sob vácuo. Obtém-se, assim, 113 mg de produto 136 esperado sob a forma de cristais bege branco.

RMN em DMSO 1,37 (a) 1,57 ÍKt)

2H

H axiais do ciclo-hexilo 2.04 1,70 e 1,89 2,00 .o 2,17 4,75 3,os (mascarado) ajo (mascarado) os H equatoriais do ciclo-hexilo

CH,-CHrC:H-N

CH2'GH>rGH-N

CHg-CHrCH-N H4 axial

Hf axial 3,13íq)3, '70 Ctl} 7,84#

N~CHS

CH?-N NH-CH2 7,53 1,7fi 8,07 8,28 (s)

S

fenil-SO 2 8,05

H supostamente móveis e CH=N EXEMPLO 55: Dicloridrato de trans-N-[2-[2-[(4-amino-ciclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-1-metil-etanossulfonamida.

Etapa_1: N—[2 —[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)- amino]-etil]-1-metil-etanossulfonamida.

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 10 a partir de 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de cloreto de metileno, 0,2 mL de trietilamina e 172 mg de cloreto de ácido 1-metiletanossulf ónico em vez do cloreto de ácido 137 4-metilbenzenossulfónico, depois agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. Adiciona-se, então, 2 mL de água, extrai-se em 3 x 5 mL de cloreto de metileno, lava-se com 5 mL de cloreto de sódio saturado, seca-se e evapora-se. Empasta-se com 5 mL de éter, depois com 5 mL de pentano, enxagua-se e seca-se. Após cromatografia em sílica com cloreto de metileno/CH3CN como eluente na proporção de 70/30, obtendo assim 115 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos.

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N-[2-[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-1-metil-etanossulfonamida.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 10 a partir de 157 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 315 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante cerca de 3 horas 30 minutos. Desce-se a 80 °C, adiciona-se 5 mL de AcOEt, adiciona-se 5 mL de água morna. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, extrai-se com 2 x 5 mL de acetato de etilo, lava-se com 5 mL de cloreto de sódio saturada, depois seca-se. Após purificação por cromatografia em sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 85/15/1,5, adiciona-se 5 mL de ácido clorídrico a 1,4 N em etanol, deixa-se cristalizar depois filtra-se, passa-se com 5 mL de éter e seca-se sob vácuo. Obtém-se assim 98 mg de produto esperado sob a forma de cristais brancos. 138

RMN em DMSO 1.23 (df 3,19 ímj 1,39 1,53 ím ch3-ch-ch3 CHg-CH^CHgH axiais do ciclo-hexilo os H equatoriais do ciclo-hexiloe os CH2 do ciclo-hexilo GHa-GHrCH-N CH^CH^CH-N CH^ChÇ-CH-N síXiâl H{ axial 3 f 76 {m} _J N-CHj-CB;*-» 6,94 6, 04 8.25a, 85

2H

OS 1,71 ie 1,90 2.00 fe 2,17 4 76 (itií 3,05 (mas.carado) 3,73 (mascarado) 3-29 (t)

um dos NN-CHr. } ^ H supostamente móveis e CH=N 56: Dicloridrato de trans-2-[[[2-[[2-[(4-

EXEMPLO aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-amino]-sulfonil]-benzoato de etilo.

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 45 utilizando em vez de 2-(clorosulfonil)-benzoato de metilo, 0-clorosulfonilo- benzoato de etilo. A partir do produto assim obtido, procede-se como na etapa 2 do exemplo 45 e obtém-se assim o produto esperado. 139 EXEMPLO 57: Dicloridrato de trans-N-[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-benzamida.

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 8, utilizando em vez da benzenossulfonamida, a benzamida. A partir do produto assim, procede-se como na etapa 2 do exemplo 8 e obtém-se, assim, o produto esperado. EXEMPLO 58: Dicloridrato de ácido trans-3-[[2-[ (4- aminociclo-hexil)-aminol-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzóico.

Etapa 1: 3-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)amino]- benzoato de metilo.

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 6 introduzindo, à temperatura ambiente, 257 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1, 4 mL de butanol e 181 mg de metil-3-aminobenzoato e aquece-se a uma temperatura de cerca de 100 °C durante cerca de 5 horas. Evapora-se, empasta-se com éter, depois seca-se. Obtém-se assim 352 mg de produto esperado sob a forma de cristais branco quebrado.

Espectro IV NUJOL >=0 1722 cnf1 C=C + C=N + aromático 1648; 1619; 1600; 1582; 1558; 1528; 1500 crtT1 140

RMN em DMSO 1,7? (ivO 1,83 tin)

a£,V 1 II Mj 2,19 (m) 3,88 ($) os CH2 cíclicos do ciclopentilo -CO^CHs 4,87 (m) 1H 8,52 (s) 1H 7.51 m -N-óH ÍCH du cyck»p§F)f/le.) -CH=N (CH do ciclopentilo) 7,88(¾ Hs 8,13 (dl) 8,58 (sl) Hg 10,58 (B) NH

Etapa 2 : Dicloridrato de ácido trans-3-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzóico.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 6 e coloca-se 400 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano a uma temperatura de cerca de 150 °C e adiciona-se 260 mg do produto obtido na etapa 1 acima: deixa-se sob agitação durante 5 horas, depois deixa-se uma noite à temperatura ambiente. Adiciona-se, então, 5 mL de água, extrai-se com 40 mL de acetato de etilo, adiciona-se 10 mL de metanol, seca-se, filtra-se e evapora-se até à secura. Retoma-se em 4 mL de HC1 a 1,4 N em etanol e 20 mL de metanol, evapora-se até à secura, depois empasta-se em 5 mL de éter e seca-se a uma temperatura de cerca de 60 °C. Obtém-se, assim, 73 mg de produto esperado sob a forma de sólido bege. 141

RMN em DMSO 1,40 (roí L 1,52 ίίϊι) 4H , 4 os H axiais do ciclo-hexilo 1, 71 fm)2H 1, 91(m) 2M η | CH2 do ciclopentilo 2,04(ffi) m 1 2tX9ÍIB) m J 2:,04 (ra]i 4H H equatoriais do ciclo-hexilo H4 âXKil 3.77 (9) ÍH H1 axial: 4,82 sm) 1H CH do ciclopentilo 7.50 i t) 1H H4' 1H Hg' 8,06 í St) <3H NH2+P4=CH-N •o,, lo< e,26 Η,'- H, 8,44-8,83-10,58 H supostamente móveis EXEMPLO 59: Dicloridrato de trans-3-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]-benzoato de etilo

Etapa 1: 3-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)amino]- benzoato de etilo

Introduz-se à temperatura ambiente 257 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1, 4 mL de n-butanol e 200 mg de etil-3-aminobenzoato e imerge-se num banho à temperatura de cerca de 100 °C durante 6 horas e meia sob agitação, depois 16 horas à temperatura ambiente, deixa-se voltar à temperatura ambiente. Seca-se e lava-se com éter, depois seca-se sob pressão reduzida. Obtém-se assim 364 mg de produto esperado. 142

Etapa 2: Dicloridrato de trans-3-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]-benzoato de etilo

Coloca-se 400 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano a cerca de 140 °C, depois adiciona-se 270 mg do produto obtido na etapa 1 acima, deixa-se sob agitação durante 5 horas, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Adiciona-se então 15 mL de água, extrai-se em diclorometano, lava-se com água, seca-se, evapora-se os solventes, Submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica com metanol/amoníaco (98/2) como eluente, recupera-se o resíduo em etanol. Salifica-se com o auxílio de uma solução de HC1 em EtOH a 1,4 N e seca-se a uma temperatura de cerca de 60 °C o cloridrato esperado. Obtém-se assim 156 mg de produto esperado.

RMN em DMSO 1,35 (1) 3H. 4.35 ίφ 2H 1,43 (ffi)4H 1,71 (m)-1,91 (m)-(mascarado) -2,20 (m) 2,07 (mi H 3,00' ($) 1 Η, H4' 3,70(0 1H.HÍ 4,84 (mj 1H 7.53 (t) 1H. 7. SB (dti 1H, 8,09 (sl) <3H 8,32 (t) 1H, 8,37(d) 1H. 8,39-10,71 CHj axiais do ciclo-hexilo CH2 do ciclopentilo equatoriais do ciclo-hexilo axial axial CH do ciclopentilo h4 N=CHt H mobiles H2 h6 H móveis 143 EXEMPLO 60: Dicloridrato de trans-4-((2-((4-aminociclo- hexil)amino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)amino)-benzamida

Etapa 1: 4-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)amino]- benzamida.

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 6 introduzindo, à temperatura ambiente, 193 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1, 2 mL de butanol e 68 mg de 4-aminobenzamida e agita-se a uma temperatura de cerca de 100 °C durante cerca de 20 horas. Evapora-se, empasta-se com éter, depois, seca-se. Obtém-se assim 170 mg de produto esperado sob a forma de cristais .

Espectro IV NUJOL > = 0 1653 cnf1 sistema conjugago + aromático 1616; 1605;1555;1517;1491cm_1

RMN em DMSO 1.73 (m) 2H 4 QA ívaS tJ:L| T.,yu ijuiji én 2,02 ftn) 2H 2,19 (m) 2H os CH2 do ciclopentilo 4,87 (m) 1H 8.43 (s) 1H CH do ciclopentilo N=CH-N- t Vy-JC1 <,·*>,} 1 Π· 7,32 (sl) H supostamente móveis 7,86 > 7, 93 -J -fenil-C== 144

Etapa 2: Dicloridrato de trans-4-((2-((4-aminociclo-hexil)-amino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)amino)-benzamida.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 6 e introduz-se, à temperatura ambiente, sob agitação, 800 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, depois aquece-se a cerca de 150 °C até a fusão e adiciona-se 249 mg do produto obtido na etapa 1 acima. Deixa-se sob agitação durante 4 horas 30 minutos, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Adiciona-se então 10 mL de água, extrai-se com 10 mL de cloreto de metileno contendo 25% de metanol, seca-se, filtra-se e evapora-se até à secura. Retoma-se em 5 mL de etanol, adiciona-se 2 mL de HC1 a 1,4 N em etanol, depois evapora-se. Deixa-se cristalizar, seca-se e lava-se com etanol, depois seca-se a uma temperatura de cerca de 60 °C.

Obtém-se assim 207 mg de produto esperado sob a forma de cristais incolores.

RMN em DMSO

17? trm 2H 1s9S{m)2H 2,0-5 (m) 2H 2, 20 (mi 2H

os H equatoriais dos CH2 ciclo-hexilo os CH2 do ciclopentilo 0.04 (m) 3,76 (tf) 4.84 (m) N4f axial axial H angular do ciclopentilo

7,96 8,06 H móveis e H2 H móveis

8.1 C 8.88(5),10,65 (¾). 7,3 145 EXEMPLO 61: Dicloridrato de trans-3-[[[2-[(4-aminociclo- hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]metil]-benzamida.

Procede-se como no exemplo 6 utilizando, na etapa 1 do exemplo 6, em vez de etil-4-aminobenzoato, 3 metilaminobenzamida, procedendo, em seguida, como na etapa 2 do exemplo 6, obtendo assim o produto esperado. EXEMPLO 62: Dicloridrato de trans-3-[[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]metil]-benzoato de etilo.

Procede-se como no exemplo 1, utilizando na etapa 2 do exemplo 1, em vez do cloridrato de 4-(aminometil)-benzoato de metilo, o cloridrato de 3-(aminometil)-benzoato de metilo. EXEMPLO 63: Dicloridrato de trans-N-(2-(([4-aminociclo-hexil)-amino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)-3-piridina-sulfonamida.

Etapa 1: N-[[2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]-3-piridinassulfonamida

Procede-se como na etapa 1 do exemplo 8 a partir de 514 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1, 8 mL de dimetoxietano (dme), 780 mg de carbonato de césio (CS2CO3) e 316 mg de 3-piridinassulfonamida em vez de benzenossulfonamida e agita-se a uma temperatura de cerca de 100 °C durante cerca de 5 horas 30 minutos e deixa-se uma noite à temperatura ambiente. Adiciona-se 146 então 4 mL de ácido clorídrico 2 N, seca-se o precipitado formado, passa-se com 5 mL de água e seca-se sob vácuo a uma temperatura de cerca de 50 °C. Obtém-se assim 414 mg de produto esperado sob a forma de cristais bege.

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N-(2-(([4-aminociclo- hexil)amino)-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)-3-piridina-sulfonamida.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 8 e coloca-se 400 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, a uma temperatura de cerca de 140 °C, adiciona-se 265 mg do produto obtido na etapa 1 acima e mantém-se a esta temperatura durante cerca de 3 horas 30 minutos. Submete-se a cromatografia em sílica com metanol/amoníaco como eluente na proporção de 98/2, adiciona-se então, 4 mL de etanol e 2 mL de metanol depois 4 mL de ácido clorídrico/etanol a 1,4 N, filtra-se o imperceptível insolúvel, depois evapora-se até à secura, empasta-se em 10 mL de éter e seca-se sob vácuo a uma temperatura de cerca de 60 °C. Obtém-se assim 148 mg de produto esperado sob a forma de cristais castanhos. 147

RMN em DMSO

l,34(m) 2H 1,50(m) 2l· I J os H axiais do ciclo-hexilo 1.68 Çm) 2H 1.88 (m) 2H os CH2 do ciclopentilo 2.05 (mascarado) 2M os H equatoriais do ciclo-hexilo 3,08 (Sl) 1H H4 axial 3,58 m 1H axial 4,72 (m) 1H 7 82 ícfd i CH do ciclopentilo H_: 8,33 (Cft) 1H »} 3,77 (íidi 1H: ΰ Y> ,',fi He1 N f i7, I 4 8,13 (sl) <3H Π··» N=CH-N + NH2 8,22 (S)1H H supostamente móvel EXEMPLO 64: Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]-butanoato de etilo.

Procede-se como no exemplo 1 utilizando na etapa 2 do exemplo 1, em vez do cloridrato de 4-(aminometil)-benzoato de metilo, o α-aminobutirato de etilo, depois, procede-se como na etapa 3 do exemplo 1 a partir do produto assim obtido. EXEMPLO 65: Dicloridrato de trans-4-[[9-ciclopentil-2-[[4-[[(1,1-dimetiletoxilo)carbonil]aminolciclo-hexil]metilamino]-9H-purin-6-il]amino]-benzoato de etilo.

Procede-se como na etapa 2 do exemplo 6 utilizando, em vez do trans 1-4 diaminociclo-hexano, o trans 1-(NBOC)-4-(n-metil)ciclo-hexano. Obtém-se assim o produto esperado. 148 EXEMPLO 66: Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo- hexil)metilamino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]-benzoato de etilo.

Procede-se a partir do produto do exemplo 65 desprotegendo a amina N-BOC por acção de ácido trifluoroacético. Obtém-se assim o produto esperado. EXEMPLO 67: Dicloridrato de trans-9-ciclopentil-N2-(4-hidroxi-4-metilciclo-hexil)-N6-(fenilmetil)-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como no exemplo 1, utilizando na etapa 2 do exemplo 1, em vez do cloridrato de 4-(aminometil)-benzoato de metilo, a benzilamina e na etapa 3 do exemplo 1, 1-metil-trans-1,4 aminociclo-hexanol em vez do trans 1-4-diaminociclo-hexano. EXEMPLO 68: Dicloridrato de N2-(4-amino-2-hidroxi-ciclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-(fenilmetil)-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como no exemplo 1 utilizando na etapa 2 do exemplo 1, em vez do cloridrato de 4-(aminometil)-benzoato de metilo, a benzilamina e na etapa 3 do exemplo 1 o 2-hidroxi-trans-1,4-diaminociclo-hexano em vez do trans 1-4 diaminociclo-hexano. 149 EXEMPLO 69: Dicloridrato de N2-(4-amino-3-hidroxi-ciclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-(fenilmetil)-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como no exemplo 1 utilizando na etapa 2 do exemplo 1, em vez do cloridrato de 4-(aminometil)-benzoato de metilo, a benzilamina e na etapa 3 do exemplo 1, o 3-hidroxi-trans-1,4 diaminociclo-hexano em vez do trans 1-4-diaminociclo-hexano. EXEMPLO 70: Dicloridrato de trans-N2-(4-amino-3- fluorociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-(fenilmetil)-9H-purina-2,6-diamina.

Procede-se como no exemplo 1 utilizando na etapa 2 do exemplo 1, em vez do cloridrato de 4-(aminometil)-benzoato de metilo, a benzilamina e na etapa 3 do exemplo 1, o 3-fluoro-trans-1,4-diaminociclo-hexano em vez do trans 1-4 diaminociclo- hexano . EXEMPLO 71: Dicloridrato de trans-2-[(4-aminociclo- hexil)oxi]-9-ciclopentil-N-(fenilmetil)-9H-purin-6-amina.

Procede-se como no exemplo 1 utilizando na etapa 2 do exemplo 1, em vez do cloridrato de 4-(aminometil)-benzoato de metilo, a benzilamina e na etapa 3 do exemplo 1, em vez do trans-l-4-diaminociclo-hexano, o trans-1,4-Boc-aminociclo-hexanol na presença de hidreto de sódio (NaH) em dimetilformamida. 150 EXEMPLO 72: Dicloridrato de 4-[[9-ciclopentil-6-[(fenil-metil)amino]-9H-purin-2-il]amino]-ciclo-hexanona.

Procede-se a partir do produto do exemplo 4 por oxidação em DMF na presença de (PDC) dicroamato de piridineo e obtém-se assim o produto esperado após filtração sobre sílica com CH2Cl2/metanol: 80/20 como eluente. EXEMPLO 73: Dicloridrato de O-metiloxima de 4—[[9— ciclopentil-6-[(fenilmetil)amino]-9H-purin-2-il]amino]-ciclo-hexanona .

Procede-se a partir do produto do exemplo 72 por reacção com a O-metil-hidroxilamina em etanol em refluxo e obtendo assim o produto esperado. EXEMPLO 7 4: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(3,4-diclorofenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-9-ciclopentil-N-[2-[[(3,4-diclorofenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purin-6-amina.

Mistura-se 281 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de metanol, 0,2 mL de 3,4-diclorobenzaldeído, 0,2 mL de ácido acético, agita-se 2 horas e meia, adiciona-se 0,1 g de

NaBH3CN e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora.

Evapora-se o solvente, submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica com CH2Cl2/metanol/amoníaco (95/0, 5/0, 33) como eluente e obtém-se 278,4 mg de produto esperado. 151

Etapa 2: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(3,4-diclorofenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina.

Mistura-se 278 mg do produto obtido na etapa 1 acima, 4 mL de butanol, 360 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, aquece-se a 140 °C durante cerca de 10 horas, deixa-se voltar à temperatura ambiente. Evapora-se, Submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica com CH2Cl2/metanol/amoníaco (85/15/1,5) como eluente e obtém-se 93 mg de produto que é salificado por uma solução de HC1 em EtOH a 1,4 N. Obtém-se 115 mg de produto esperado.

RMN em DMSO 1 .36 (m) Ί .:49 (no) 1,71 (m) *1.90 (no) ·£,Θ4 ira) 2.05 (m)

3,02 (st) 1H

3,25 (1) 2H-3,90 (si) 2H 3,69 (supost. mascarado) 4,24 (si) m

4,73 (fflj 2H

7.56 (dd) 1H

7,67 (d) 1H

7,87 (d) 1H 7,93(53) m

9,40 >1H os H axiais do ciclo-hexilo os CH2 do ciclopentino os H equatoriais do ciclo-hexilo H4 os CH^-N H1 axial T'K.-H-.-/-fenilo CH do ciclopentino

Hb

MN 152 EXEMPLO 75: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[[4-(trifluorometoxi)-fenil]-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-9-ciclopentil-N-[2-[[[4-(trifluorometoxi)-fenil]-metil]-amino]-etil]-9H-purin-6-amina.

Mistura-se 281 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de metanol, 0,16 mL de 4-trif luorometoxibenzaldeído, 0,2 mL de ácido acético, agita-se 2 horas e meia, adiciona-se 0,1 g de NaBH3CN e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Evapora-se o solvente, submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica com CH2Cl2/metanol/amoníaco (95/0,5/0,33) como eluente e obtém-se 129 mg de produto esperado.

Etapa 2: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[[4-(trifluorometoxi)-fenil]-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina.

Mistura-se 129 mg do produto obtido na etapa 1 acima, 4 mL de butanol, 170 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, aquece-se à 140 °C durante cerca de 5 horas e meia, deixa-se voltar à temperatura ambiente. Evapora-se, submite-se o resíduo a cromatografia sobre sílica com CH2Cl2/metanol/amoníaco (85/15/1,5) como eluente e obtém-se 90 mg de produto que é salificado por uma solução de HC1 em EtOH a 1,4 N. Obtém-se 65 mg de produto esperado. 153

RMN em DMSO 1.39 fm) -1.53 (m) 4H 1,72 (m) -1,89 ím) >2,17 (nrc)

2,08 (mj 4H 3,03 fs|} t H 3,17 (t) 4H-4, 60 (st) 4H 3J3 (mascarado) 1H os H axiais do ciclo-hexilo os CH2 do ciclopentilo os H equatoriais do ciclo-hexilo H4 os CH^-N H, axiat N-CHj-fenilo CH do ciclopentilo 4,27 (s) 2H 4.78 (m) 1H 7,38-7.75 M'BB'

FaC-CMenil-Chf

N=CH NHg

os NH EXEMPLO 7 6:Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(3,5-diclorofenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-9-ciclopentil-N-[2-[[(3,5-diclorofenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purin-6-amina.

Mistura-se 281 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de metanol, 0,16 mL de 3,5-diclorobenzaldeido, 0,2 mL de ácido acético, agita-se 2 horas e meia, adiciona-se 0,1 g de NaBH3CN e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Evapora-se o solvente, submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica com CH2Cl2/metanol/amoníaco (95/0,5/0,33) como eluente e obtém-se 119 mg de produto esperado. 154

Etapa 2: tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(3,5-diclorofenil)-metil]-amino]-etil] -9H-purina-2, 6-diamina.

Mistura-se 119 mg do produto obtido na etapa 1 acima, 4 mL de butanol, 155 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, aquece-se a 140 °C durante cerca de 5 horas, adiciona-se de novo 155 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, aquece-se de novo a 140 °C durante 3 horas, deixa-se voltar à temperatura ambiente. Evapora-se, submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica com CH2Cl2/metanol/amoníaco (85/15/1,5) como eluente e obtém-se 17,3 mg de produto que é salificado por uma solução de HC1 em EtOH a 1,4 N. Obtém-se 23,8 mg de produto esperado.

RMN em DMSO 1,38 (m) d..S1 (m) 4H 1,71 (mH ,91 (m) -2.1C (mi 2,06 (ra) a03(sl)1H 3,27 (tl) -3,97 (St) 3,72 (mascarado)

S,Q3 ísl) -8,4& (sl) -9,69 ísl) 3,13 (s) os H axiais do ciclo-hexilo os CH2 do ciclopentilo os H equatoriais do ciclo-hexilo H4

osCH2-N H, N-CH^-fenilo CH do ciclopentilo

os Hb os NH N=CH 155 EXEMPLO 77: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(4-fluorofenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa_1: 2-cloro-9-ciclopentil-N-[2-[[(4—fluorofenil)- metil]-amino]-etil]-9H-purin-6-amina.

Mistura-se 281 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de metanol, 0,15 mL de 4-fluorometoxibenzaldeido, 0,2 mL de ácido acético, agita-se 2 horas e meia, adiciona-se 0,1 g de NaBH3CN e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Evapora-se o solvente, submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica com CH2Cl2/metanol/amoníaco (95/0,5/0,33) como eluente e obtém-se 230 mg de produto esperado.

Etapa 2 : tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(4-fluorofenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina.

Mistura-se 200 mg do produto obtido na etapa 1 acima, 4 mL de butanol, 400 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, aquece-se a 140 °C durante cerca de 16 horas, deixa-se voltar à temperatura ambiente. Evapora-se, submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica com CH2Cl2/metanol/amoníaco (85/15/1, 5) como eluente e obtém-se 54 mg de produto que é salificado com uma solução de HC1 em EtOH a 1,4 N. Obtém-se 57,7 mg de produto esperado. 156

RMN em DMSO 1,39 (mi -1,53 (m) 4H os H axiais do ciclo-hexilo 1,71 (mH :.90(m)-2,1:7 (m) os CH2 do ciclopentilo

í-.èO :(.M) 1H-S,54{ãl) > 1H

2,;05 (m) 4H

3,:02 {sl) 1H 325 {tl| 2H-3.7& (st) ,2H 3.74 1H

4,22 ;S) 2H 4.. 77 (m) 1H 7.. 22 (t|) 2H 7.. 66 (dd) 2H 8,08(31) >2H S„22 (*)1H

os H equatoriais do ciclo-hexilo osCH-j-N Hj N-CHí-fenilo CH do ciclopentilo os Hb °sHa MH N=CH MH EXEMPLO 78: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[[4-(trifluorometil)-fenil]-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-9-ciclopentil-N-[2-[[[4-(trifluorometil)-fenil]-metil]-amino]-etil]-9H-purin-6-amina.

Mistura-se 281 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de metanol, 0,19 mL de 4-trif luorometilbenzaldeido, 0,2 mL de ácido acético, agita-se 2 horas e meia, adiciona-se 0,1 g de NaBH3CN e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Evapora-se o solvente, submete-se o residuo a cromatografia sobre silica com CH2Cl2/metanol/amoniaco (95/0,5/0,33) como eluente e obtém-se 146 mg de produto esperado. 157

Etapa 2: tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[[4-(trifluorometil)-fenil]-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina.

Mistura-se 220 mg do produto obtido como na etapa 1 acima, 4 mL de butanol, 571 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, aquece-se a 140 °C durante cerca de 5 horas e meia, deixa-se voltar à temperatura ambiente. Evapora-se, submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica com CH2Cl2/metanol/amoníaco (85/15/1,5) como eluente e salifica o produto obtido por uma solução de HC1 em EtOH a 1,4 N. Obtém-se 66 mg de produto esperado.

RMN em DMSO 1,39-1,:53 os H axiais do ciclo-hexilo 1,70-1.90-2,02-2,16 os Chfedociclopentilo os H equatoriais do ciclo-hexilo

8,07-if43-a,S9 os CH2-N H1 axial N-GHg-fenilo CH do ciclopentilo F^G-Fenilo N=GH H móveis 158 EXEMPLO 7 9: Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(3-clorofenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-N-[2-[[(3-clorofenil)-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purin-6-amina.

Mistura-se 281 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de metanol, 0,2 mL de 3-clorobenzaldeído, 0,2 mL de ácido acético, agita-se 2 horas e meia, adiciona-se 0,1 g de NaBH3CN e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Evapora-se o solvente, submete-se o residuo a cromatografia sobre silica com CH2Cl2/metanol/amoniaco (95/0,5/0,33) como eluente e obtém-se 172 mg de produto esperado.

Etapa 2 : tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(3-clorofenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina.

Mistura-se 111 mg do produto obtido na etapa 1 acima, 4 mL de butanol, 312 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano, aquece-se a 140 °C durante cerca de 5 horas e meia, deixa-se voltar à temperatura ambiente. Evapora-se, submete-se o residuo a cromatografia sobre silica com CH2Cl2/metanol/amoniaco (85/15/1,5) como eluente e obtém-se 92,7 mg de produto que é salificado por uma solução de HC1 em EtOH a 1,4 N. Obtém-se 68 mg de produto esperado. 159

RMN em DMSO

IJâím) -1,52 (m 4« 1,71 (m)»1,90 (ira) *>2,15 (m) 2,05 (m) 4H os H axiais do ciclo-hexilo os CH2 do ciclopentilo os H equatoriais do ciclo-hexilo 3.04 ÍSt)lH 3,26 (tl) - 3,88 ísl) 3,72 (mascarado)

4,25 (s) 2H 4,76 (m) 1H H4 os CH2-N H1 axial Cj^-fenilo CH do ciclopentilo Hb,Hco 7,45 (mj 2H e 7,76 (slj 1Ή

8.15 (S)1H

CH=K EXEMPLO 80: Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[(1,1'-bifenil)-4-il]-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-9-ciclopentil-9H-purina-6-amina.

Introduz-se, à temperatura ambiente, 257 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1 em 4 mL de n-butanol e 203 mg de 4-aminobifenilo e agita-se durante 5 horas e meia num banho a 100 °C, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente.

Enxagua-se e lava-se com éter, depois seca-se sob pressão reduzida. Obtém-se assim 328 mg de produto esperado.

Etapa 2 : dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[(1,1'-bifenil)-4-il]-9-ciclopentil-9H-purina-2, 6-diamina.

Coloca-se 342 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano a cerca de 150 °C, depois adiciona-se 234 mg do produto obtido na etapa 160 1 acima, mantendo sob agitação a 140 °C durante 9 horas 30 minutos, depois, deixa-se voltar à temperatura ambiente. Adiciona-se então 10 mL de água, extrai-se com diclorometano, seca-se, evapora-se o solvente, submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica (eluente: MeOH/NH4OH 98/2), recupera-se em 5 mL de solução etanólica de ácido clorídrico, evapora-se os solventes, empasta-se o resíduo em éter, seca-se sob pressão reduzida a 60 °C e recupera 93 mg de produto esperado.

RMN em DMSO 1,42 ímM,53'(m) 1,72 (m>-1.91 (m) 4H 2 09 :'mi 2.09 ;m) -2..É1 (ni) 4N 3.03 (si) 3,73$) 4,84 (H») 7.34 (tt) 1H 7.46 íti) £H 7,8W -8,07 W4H MW 8,07 m 8,93 í&) 1H 10,88 (si) os H axiais do ciclo-hexilo ÇHg-CH do ciclopentilo H equatoriais do ciclo-hexilo CHrCHrCH do ciclopentilo H1 CH do ciclopentilo Hc osHb °sHa + fenilo -HH CH-C=H m EXEMPLO 81: Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzenoacetonitrilo.

Etapa 1: 4- [ (2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)-amino]- benzenoacetonitrilo.

Introduz-se, à temperatura ambiente, 257 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1 em 4 mL de n-butanol e 159 mg de 161 4-aminofenilacetonitrilo e agita-se durante 5 horas e meia num banho a 100 °C, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Enxagua-se e lava-se com éter depois seca-se sob pressão reduzida. Obtém-se assim 296 mg de produto esperado.

Etapa 2 : dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzenoacetonitrilo.

Coloca-se 684 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano a cerca de 140 °C, depois, adiciona-se 211 mg do produto obtido na etapa 1 acima, mantém-se sob agitação a 140 °C durante 6 horas, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Adiciona-se então 10 mL de água, extrai-se com diclorometano, seca-se, evapora-se o solvente, submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica (eluente: MeOH/NH4OH 98/2), recupera-se em 6 mL de solução etanólica de ácido clorídrico, evaporam-se os solventes, empasta-se o resíduo em éter, seca-se sob pressão reduzida a 60 °C e recupera-se 199 mg de produto esperado.

RMN em DMSO

146 0oí H axiais do ciclo.hexilo (HfJF 2,06 (mascarado) os CHo do ciclopentilo 2,21 OíO SH 2M {m) H écjttfttoriauxdu c^ctohsxyte 3,02 (slj 3,71 <:ti> H4 axlat H-t axial ?,.m iii) 2H fenil-CH,.-CN 4,84 CH do ciclopentilo 7,36-7,97 M’BB’ fenilo &08 Μ 3H -NH 0,81 (s) 1Ή CH=N 1S,46 (st) 1H NH 162 EXEMPLO 82: Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[4-(4-morfolinil)-fenil]-9H-purina-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-9-ciclopentil-N-[4-(4-morfolinil)fenil]- 9H-purin-6-amina.

Introduz-se, à temperatura ambiente, 257 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1 em 4 mL de n-butanol e 214 mg de 4-morfolinoanilina e agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Enxagua-se e lava-se com éter, depois seca-se sob pressão reduzida a 50 °C. Obtém-se assim 286 mg de produto esperado.

Etapa 2: dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[4-(4-morfolinil)-fenil]-9H-purina-2,6-diamina.

Coloca-se 800 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano a cerca de 140 °C, depois, adiciona-se 286 mg do produto obtido na etapa 1 acima, mantém-se sob agitação a 140 °C durante 5 horas, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Adiciona-s,e então 15 mL de água, extrai-se com diclorometano, seca-se, evapora-se o solvente, submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica (eluente: MeOH/NH4OH 98/2), recupera-se em 4 mL de solução etanólica de ácido clorídrico, evapora-se os solventes, seca-se sob pressão reduzida a 50 °C e recupera-se 143 mg de produto esperado. 163

RMN em DMSO

H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial OS H| ãxfcal osÇHg-O CH do ciclopentilo fenilo os ί'ΊΗ NHo CH=N

1,40 (m) -1,540 ím) 1,72 (m) -1,01 (ra) 2.07 (m) m2,21 (m) 2.07 (m) 4Haosísi) 3,20 (m;< 4H 3,71 (tO 1H 3,81 (mj 4H 4,83 (iri) 7,10-7,77 A.AW4B 8,12 (SE13H-10,48 (sliltt 8,78 (s) 1H H axiais do ciclo-hexilo os CH2 do ciclopentilo EXEMPLO 83: Dicloridrato de trans-4-[[2—[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzonitrilo.

Etapa 1: 4-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)amino]- benzonitrilo.

Introduz-se, à temperatura ambiente, 1,03 g do produto obtido na Etapa 1 do exemplo 1 em 14 mL de n-butanol e 567 mg de 4-aminobenzonitrilo e agita-se durante 7 horas num banho a 100 °C, depois deixa-se 16 horas à temperatura ambiente. Concentra-se particularmente, seca-se e lava-se com éter, depois seca-se sob pressão reduzida. Obtém-se assim 1,13 g de produto esperado.

Etapa 2: dicloridrato de trans-4-[ [2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]-benzonitrilo.

Coloca-se 2 g de trans-1,4-diaminociclo-hexano a cerca de 164 150 °C, depois adiciona-se 1,18 g do produto obtido na etapa 1 acima, mantém-se sob agitação a 140 °C durante 6 horas, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Adiciona-se então 30 mL de água, extrai-se com diclorometano, seca-se, evapora-se o solvente, submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica (eluente: MeOH/NH4OH 98/2), extrai-se 130 mg do produto obtido que se recupera em 10 mL de etanol, adiciona-se 4 mL de solução etanólica de ácido clorídrico, enxagua-se -se, lava-se com éter, seca-se sob pressão reduzida a 50 °C e recupera-se 144 mg de produto esperado.

RMN em DMSO

1,41 CmM,S3(m) 1,72 imi-1,91 (m) 2.03 (m) 8H 2ΛΒ *m> 2,07 (m) 4H 3.04 (sl) 1H 3,70 (ít) 1H 4,81 ira) 1H 7,78-8,23 4H AAtítí' 8,03 (sl i 3H-10.S5 (ciclo-hexilo) sS,e0(s)1H H axiais do ciclo-hexilo os CH2 do ciclopentilo

H equatoriais do ciclo-hexilo H* Hí CH do ciclopentilo HN-.fenil, -CN osiNH CH=N EXEMPLO 84: Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-(4-nitrofenil)-9H-purin-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-9-ciclopentil-N-(4-nitrofenil)-9H-purin-6-amina. introduz-se, à temperatura ambiente, 257 mg do produto obtido na Etapa 1 do exemplo 1 em 4 mL de n-butanol e 166 mg de 4-nitroanilina e agita-se durante 5 horas e meia num banho a 165 100 °C, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Enxagua-se -se e lava-se com éter, depois seca-se sob pressão reduzida a 50 °C. Obtém-se assim 275 mg de produto esperado.

Etapa 2: dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-(4-nitrofenil)-9H-purina-2,6-diamina.

Coloca-se 740 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano a cerca de 150 °C depois adiciona-se 466 mg do produto obtido na etapa 1 acima, mantém-se sob agitação a 140 °C durante 6 horas, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Adiciona-se, então 15 mL de água, extrai-se com diclorometano, seca-se, evapora-se o solvente, submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica (eluente: MeOH/NH4OH 98/2) extrai 270 mg do produto obtido que se recupera em 10 mL de etanol, adiciona-se 6 mL de solução etanólica de ácido clorídrico enxagua-se -se, lava-se com éter, seca-se sob pressão reduzida a 60 °C e recupera-se 79 mg de produto esperado.

RMN em DMSO H axiais do ciclo-hexilo 1,42 fm) -1.53 im) 1, 73 «nVi -1 ,Ô2 (tní 2,10 (rn.i 8H 2,18 im)

2,10 fm) 4H 3,04 Μ 1H 3,72 ftt) 1H 4,81 (m) 1H

8,04 fsl) 3H-10,64 (SIS 1H 120-8,30 M'6&' &,S4 <s) 1H os CH2 do ciclopentilo H equatoriais do ciclo-hexilo H4 H,

CH do ciclopentilo NHe NH2 HN -fenil- «02 C'H=N 166 EXEMPLO 85: Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[4-(trifluorometil)-fenil]-9H-purin-2,6-diamina.

Etapa_1: 2-cloro-9-ciclopentil-N-[4-(trifluorometil)- fenil]-9H-purin-6-amina.

Introduz-se, à temperatura ambiente, 257 mg do produto obtido na Etapa 1 do exemplo 1 em 4 mL de n-butanol e 193 mg de 4-trifluorometilanilina e agita-se durante 7 horas num banho a 100 °C, abandona a temperatura ambiente, aquece-se de novo 4 horas a 100 °C, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Evaporam-se os solventes, empasta-se com éter, depois seca-se sob pressão reduzida a 50 °C. Obtém-se assim 314 mg de produto esperado.

Etapa 2: dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[4-(trifluorometil)-fenil]-9H-purin-2,6-diamina.

Coloca-se 684 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano a cerca de 150 °C depois adiciona-se 229 mg do produto obtido na etapa 1 acima, mantém-se sob agitação a 140 °C durante 5 horas, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Adiciona-se então 15 mL de água, extrai-se com diclorometano, seca-se, evapora-se o solvente, submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica (eluente: MeOH/NH4OH 98/2), recupera-se em 10 mL de etanol, adiciona-se 6 mL de solução etanólica de ácido clorídrico, enxagua-se , lava-se com éter, seca-se sob pressão reduzida a 60 °C e recupera-se 159 mg de produto esperado. 167

RMN em DMSO

1,4S (m) »1,82 (m) 1J2 (m) Ί ,S1 {fflii -2,19 (tn)SH 2.10 (rm 4H •3.03 (St) 1H 3,/2 (tf) 1H 4.82 (m) 1H 7,88-8,2:3

8.81 (St) 3H-1Q.38 isl) 1H 8.87 (s) 1H

H equatoriais do ciclo-hexilo CH? do ciclopentilo H axiais do ciclo-hexilo H<t »1 CH do ciclopentilo HN-.fenil-CF3 os NH et NH2 CH=N EXEMPLO 86: Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-(4-aminofenil)-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina

Hidrogena-se durante 16 horas, à temperatura ambiente, 455 mg de produto obtido como no exemplo 84 em 10 mL de tetra-hidrofurano na presença de 230 mg de paládio sobre carbono activo. Filtra-se, passa-se em tetra-hidrofurano, evapora-se o solvente, submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica (eluente: MeOH/NH4OH 98/2), recupera-se em 10 mL de etanol, adiciona-se 4 mL de solução etanólica de ácido clorídrico, enxagua-se , lava-se com éter, seca-se sob pressão reduzida a 60 °C e recupera-se 338 mg de produto esperado.

RMN em DMSO os H equatoriais do ciclo-hexilo 1.40 (m) -1,53 (m) 1,72 (m) -1,91 (m)

2,08 (mascarado) 8H 2,21 (m)

2,07(1) 4H 3,01 (sl) 1H 3,68 (tt) 1H 4,85 (qt) 1H 7.40 2H-7,99 2H ΑΑ'ΒΒ' 8,15 (sl) 3H 8,93-10,71 H axiais do ciclo-hexilo os CH2 do ciclopentilo H4

Hl CH do ciclopentilo HN-fenilo-NH2 H móveis + N=CH-N H móveis 168 EXEMPLO 87: Cloridrato de trans-9-ciclopentil-N2-(4- hidroxiciclo-hexil)-N6-fenil-9H-purin-2,6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-9-ciclopentil-N-fenil-9H-purin-6-amina. H móveis

Introduz-se, à temperatura ambiente, 2,57 g do produto obtido na Etapa 1 do exemplo 1 em 25 mL de n-butanol e 1,1 mL de anilina, e aquece-se a uma temperatura de cerca de 90 a 100 °C, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Dilui-se com 20 mL de isopropanol, agita-se 15 minutos, seca-se e passa-se com isopropanol, depois seca-se sob pressão reduzida a 40 °C. Obtém-se assim 2,43 g de produto esperado.

Etapa 2: cloridrato de trans-9-ciclopentil-N2-(4- hidroxiciclo-hexil)-N6-fenil-9H-purin-2,6-diamina.

Mistura-se 575 mg de trans-1,4-aminociclohexanol que se leva a uma temperatura de 50 a 60 °C depois adiciona-se 313 mg do produto obtido na etapa 1 acima e agita-se a uma temperatura de 150 a 160 °C durante cerca de 20 horas. Deixa-se então voltar à temperatura ambiente, recupera-se com acetato de etilo e de água e leva-se a uma temperatura de cerca de 60 °C. Deixa-se então decantar, re-extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se até à secura. Submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica (eluente: CH2Cl2/MeOH 95/5), recupera-se com uma solução etanólica de ácido clorídrico, deixa-se cristalizar, enxagua-se, seca-se sob pressão reduzida e recupera-se 266 mg de produto esperado. 169

RMN em DMSO

1,20 (m) 41+1,90 (m) 4H 1<70(ffl}a+dô2à2^O0H

9,10(3)-10,00(3} os 0Η? do ciclopentilo os CHg do ciclopentilo H4 H, -CH do ciclopentilo He os Hb osHa CH=N + H móveis EXEMPLO 88: Dicloridrato de trans-9-ciclopentil-4-[[2-[(4- de hidroxiciclo-hexil)amino]-9H-purin-6-il]amino]-benzoato etilo.

Etapa 1: 4- [ (2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)-amino]- benzoato de etilo.

Introduz-se, à temperatura ambiente, 514 mg do produto obtido na Etapa 1 do exemplo 1 em 5 mL de n-butanol e 396 mg de 4-aminobenzoato de etilo, e aquece-se a uma temperatura de cerca de 90 a 100 °C durante 19 horas, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Dilui-se com 3 mL de isopropanol, agita-se 30 minutos, seca-se e passa-se com isopropanol, depois enxagua-se sob pressão reduzida a 50 °C. Obtém-se assim 761 mg de produto esperado. 170

Etapa 2: dicloridrato de trans-9-ciclopentil-4-[[2-[(4- hidroxiciclo-hexil)-amino]-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo.

Mistura-se 575 mg de trans-1,4-aminociclohexanol que se leva a uma temperatura de 50 a 60 °C depois adiciona-se 385 mg do produto obtido na etapa 1 acima e agita-se a uma temperatura de cerca de 140 °C durante 17 horas. Deixa-se então voltar à temperatura ambiente, recupera-se com acetato de etilo e água e leva-se a uma temperatura de cerca de 50 °C. Deixa-se então decantar, extrai-se novamente com acetato de etilo, lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se até à secura. Recupera-se por uma solução etanólica de ácido clorídrico, deixa-se cristalizar, enxagua-se, seca-se sob pressão reduzida a 50 °C e recupera-se 381 mg de produto bruto esperado. Dissolve-se 347 mg deste cloridrato em água, adiciona-se uma solução aquosa de amoníaco (pH: 12), depois de acetato de etilo, decanta-se, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se até à secura. Submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica (eluente: CH2Cl2/MeOH 95/5), recupera-se por uma solução etanólica de ácido clorídrico, deixa-se cristalizar, enxagua-se, seca-se sob pressão reduzida e recupera-se 300 mg de produto puro esperado. 171

RMN em DMSO 1,33 ím) 7H 1,64 a 2,30 (m) 8,48 fra) 1H-3,Ê8 1H 4.32 (t)2H 4.33 (m) 1H 7,93 2H*8,142H ΑΑΉ8' 8,88 tsl) 1H 10,70 (st) CH-s+H axiais do ciclo-hexilo CHg do ciclopentilo + H equatoriais do ciclo-hexilo os CH do ciclo-hexilo DC:H2 -CH do ciclopentilo HN'-fenil-C02Et Í'i-CH=.N H móvel EXEMPLO 89: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]-etil]-4-(trifluorometil)-benzamida.

Etapa_1: N—[2—[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)- amino]-etil]-4-(trifluorometil)-benzamida.

Mistura-se 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de cloreto de metileno, 0,28 mL trietilamina e 0,18 mL de cloreto de 4-trifluorometilbenzoilo, depois agita-se à temperatura ambiente durante uma hora arrastando com éter, enxagua-se e seca-se sob pressão reduzida. Obtém-se assim 353 mg de produto esperado.

Etapa 2 : dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-4-(trifluorometil)-benzamida.

Mistura-se 342 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 428 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 172 140 °C durante 4 horas e meia. Evapora-se o solvente, cromatografia em sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 85/15/1,5, depois recupera-se com uma solução etanólica de ácido clorídrico, deixa-se cristalizar, ensagua-se, sob pressão reduzida e recupera-se 281,6 mg de produto esperado.

RMN em DMSO

1,38ím)-1,48ím) 4H 1 J&(m}-1 J0(m) 2,02 (mascarado) 8H 2.16 (m) 2tQ4(m>4H 3r04 (.91) 1H 3..81 (m) - 3JS (sl) 3.13 (tt) 4,73 (q) 1H 7.79-3.01 MBB’ 7J4 (sl) 2;2H'8::13(sj 1H 8,«4{tl)1H os H axiais do ciclo-hexilo os CH2 do ciclopentilo H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial os CH^NH H.t axial CH do ciclopentilo -fenilo- N=CH -f-H móveis CH-,-ΝΗ EXEMPLO 89: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-4-metoxi-benzamida.

Etapa_1: N-[2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)- amino]-etil]-4-metoxi-benzamida.

Mistura-se 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo

7, 4 mL de cloreto de metileno, 0,28 mL trietilamina e 0,18 mL de cloreto de 4-anisole, depois agita-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adiciona-se então 2 mL de água, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evaporam-se os solventes.

Sugeita-se a cromatografia em sílica (eluente cloreto de 173 metileno/metanol/amoníaco 85/15/1,5, depois CH2C12/CH3CN 8/2 depois cloreto de metileno/metanol/amoníaco 85/15/1,5. Recolheu-se 275 mg de produto esperado.

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-4-metoxibenzamida.

Mistura-se 263 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 360 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante 19 horas. Evapora-se o solvente, submete-se a cromatografia em sílica com cloreto de metileno/metanol/amoníaco como eluente na proporção de 85/15/1,5, depois recupera-se com uma solução etanólica de ácido clorídrico, deixa-se cristalizar, enxagua-se, seca-se sob pressão reduzida e recupera-se 194 mg de produto esperado.

RMN em DMSO os H axiais do ciclo-hexilo 1,37 01)-1,49 (mj 1.70 (ra)-1,89(m) 2M (m) 2,18 ím) ?.Q7 (ro) 3.06 (sl) os CH2 do ciclopentilo H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial 3,BB iro) -3, SO(mascarado) os s:7o m 3,62 m 474 (qj 6.96-7,01 ΑΑ'ΒΒ' H. axial -fenil-0-CH3 CH do ciclopentilo -fenil- 7,93(81)-8,16 (s) -3,3 1 (s) N=CH + H móveis 6,27 (tl) ch2-mh 174 EXEMPLO 91: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-3,5-dicloro-benzamida.

Etapa_1: N-[2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)- amino]-etil]-3,5-dicloro-benzamida.

Mistura-se 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de cloreto de metileno, 0,28 mL trietilamina e 255 mg de cloreto de 3,5-diclorobenzoilo, depois agita-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adiciona-se, então, 2 mL de água, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evapora-se os solventes. Obtém-se assim 454 mg de produto esperado.

Etapa 2: dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-3,5-dicloro-benzamida.

Mistura-se 360 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 450 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante 6 horas. Evapora-se o solvente, submete-se cromatografia em sílica (eluente cloreto de metileno/metanol/amoníaco 85/15/1,5) depois recupera-se com uma solução etanólica de ácido clorídrico, deixa-se cristalizar, seca-se, seca-se sob pressão reduzida e recupera-se 280 mg de produto esperado. 175

RMN em DMSO

1,37 (ffi)-1,52 (m) 4H 171 (m)-1,09 (m) 2.01 (mascarado) 8H 2,17 (m) 2,06 (m.) 4H 3,05 M1H 3,58 (m) -3,87 (sl) 3,7Θ ítt) 4,75 (q)1H 7,71 (t0 1H 7.82 (dl) 2H 8,03 (sl) SH 8,21 (sl) 8.96 (sl) < H1 8,70 (tl) 1H os H axiais do ciclo-hexilo os CH2_do ciclopentilo H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial os ΟΗ,-ΝΗ N1 axial ÇH do ciclopentilo

Ha os Ht,

HN=CH+H móveis CH2-MH EXEMPLO 92: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-4-cloro- benzamida.

Etapa_1: N-[2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)- amino]-etil]-4-cloro-benzamida.

Mistura-se 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de cloreto de metileno, 0,28 mL trietilamina e 0,16 mL de cloreto de 4-clorobenzoilo, depois, agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. Adiciona-se, então, 4 mL de água, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evapora-se os solventes. Obtém-se assim 230 mg de produto esperado. 176

Etapa 2: dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-4-cloro-benzamida.

Mistura-se 222 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 302 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a 140 °C durante 6 horas. Evapora-se o solvente, submete-se a cromatografia em silica (eluente cloreto de metileno/metanol/amoniaco 85/15/1,5), depois recupera-se por uma solução etanólica de ácido clorídrico, deixa-se cristalizar, seca-se, seca-se sob pressão reduzida e recupera-se 208 mg de produto esperado.

RMN em DMSO 1,35 (m) -1,49 (mj 4H os H axiais do ciclo-hexilo 1,70 itn; -i ,88 (m.j 1,97 (mascarado) 8H os CH2 do ciclopentilo 2,15 (m)

2,04 í'rn) 4H 3,05 (sIMH 3,57 (m) -â,82 isl) 3,08 (fl) 4,74 *q) 1H 7,5S (tl)-7,3S AABB' H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial tes CHj-NH Ht axial CJHdo ciclopentilo -fenil- HN=CH + H móveis

8,01 (sl) 3H 8,20 (sl) < 8,97 01)11H 8,58 (tl) 1H 177 EXEMPLO 93: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo- hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-3,4-diclorobenzamida.

Etapa_1: N-[2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)- amino]-etil]-3,4-dicloro-benzamida.

Mistura-se 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de cloreto de metileno, 0,28 mL trietilamina e 251 mg de cloreto de 3,4-dicloro-benzoilo, depois agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Adiciona-se, então, 2 mL de água, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evaporam-se os solventes. Obtém-se assim 237 mg de produto esperado.

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-3, 4- dicloro-benzamida.

Mistura-se 225 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 285 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante 6 horas. Evapora-se o solvente, submete-se a cromatografia em sílica (eluente cloreto de metileno/metanol/amoníaco 85/15/1,5), depois recupera-se com uma solução etanólica de ácido clorídrico, deixa-se cristalizar, enxagua-se, seca-se sob pressão reduzida e recupera-se 168 mg de produto esperado. 178

RMN em DMSO

1,3S (m) -1,50 (ro> 4H os H axiais do ciclo-hexilo 1,68 çrn) -1,88 (m) 2,04 (mascarado) 8H os CH2 do ciclopentilo 2,18 (IV.) 2,04 (m)4H H equatoriais do ciclo-hexilo 3,04 (sl) 1H H4âx[at 3,58 írn) -3,82 (si) os CHp-NH 3,68 (tl) 1H H | axial 4,74 iq? 1H CH do ciclopentilo 7,71 i;d)1H He ?,80 (dd) 1H Hb 8.03 (d} 1H Ha 8,06 tsl) 3H 8,24 0() N=CH + H móveis 9,15 (si) £ 1H 8,72 (II) 1H CHyNH EXEMPLO 94: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-3, 4-dimetoxibenzamida.

Etapa_1: N-[2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)- amino]-etil]-3,4-dimetoxibenzamida.

Mistura-se 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de cloreto de metileno, 0,28 mL trietilamina e 241 mg de cloreto de 3,4-dimetoxibenzoílo depois agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 5 horas. Adiciona-se, então, 2 mL de água, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evapora-se os solventes. Obtém-se assim 230 mg de produto esperado. 179

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-3,4-dimetoxibenzamida.

Mistura-se 230 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 293 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a 140 °C durante 6 horas. Evapora-se o solvente,submete-se a cromatografia em sílica (eluente cloreto de metileno/metanol/amoníaco 85/15/1,5), depois recupera-se com uma solução etanólica de ácido clorídrico, deixa-se cristalizar, seca-se, seca-se sob pressão reduzida e recupera-se 99 mg de produto esperado.

RMN em DMSO os H axiais do ciclo-hexilo

H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial osíOVNH l-h supostamente axial OS OCHg ÇH do ciclopentilo HV 185 (mH <48 (mj 4H 1,69 ím) -188 (ra) 2,03 (mascarado)

2.15 (ra) BH 2,02 tm 4H 3,05 (sl) 1N 3,48 (m) -3J7 (st) 3.87 (tl)

3,80 M :3H:<2 4.74 (C{t) 1H 8,99 m 1H os CH2 do ciclopentilo

+ N=CN-N

7,40 à 7,48 ím) 2H 7,99 (cíl) :>2H 8,22 tsl) -8,32 (tl) -s,G4isJ) os H móveis 180 EXEMPLO 95: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo- hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-2-cloro-4-nitro-benzamida.

Etapa 1: 2-cloro-N-[2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)-amino]-etil]-4-nitro-benzamida.

Mistura-se 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de cloreto de metileno, 0,28 mL trietilamina e 264 mg de cloreto de 2-cloronitrobenzoilo, depois, agita-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Adiciona-se então 2 mL de água, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evapora-se os solventes. Obtém-se assim 295 mg de produto esperado.

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-2-cloro-4-nitro-benzamida.

Mistura-se 295 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 362 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante 6 horas. Evapora-se o solvente, submete-se a cromatografia em sílica (eluente cloreto de metileno/metanol/amoníaco 85/15/1,5), depois recupera-se com uma solução etanólica de ácido clorídrico, deixa-se cristalizar, enxagua-se, seca-se sob pressão reduzida e recupera-se 105 mg de produto esperado. 181

RMN em DMSO os H axiais do ciclo-hexilo

1.3.5 (rr.í -1,50 (m) 4H 1, 70 (η) -1,90 (m) 1,97 (mascarado) 8H 2,17()1¾ 2.05 (ffi) 4H 3,04 (s| 1H tes N âxiaux da cyelotiexyle os CH2 do ciclopentilo

V^jWMtVI IMIW VIW WIWIW IVAM H éctuatorteux du eyctoliexyte H4 axial

3,59 (mascarado) os CHg*NH 3.71 (m 1H Ht axial 4,78 (q) 1H CjH do ciclopentilo 7,77 (d) 1H H5 8..19 (dcl) 1H Hb 6,28 (d) 1H H» 8,02 (sl) 3H’9,02 (sl) ώ 1H N=CH + H móveis

8.71 (tl) 1H CHrUH EXEMPLO 96: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-3,5-bis(trifluorometil)-benzamida.

Etapa_1: N-[2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]- amino]-etil]-3,5-bis(trifluorometil)-benzamida.

Mistura-se 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de cloreto de metileno, 0,28 mL trietilamina e 241 mg de cloreto de 3,5-trifluorometilbenzoilo, depois, agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 5 horas. Adiciona-se então 2 mL de água, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evapora-se os solventes. Obtém-se, assim, 390 mg de produto esperado. 182

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-3, 5-bis(trifluorometil)-benzamida.

Mistura-se 368 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 402 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a 140 °C durante 6 horas. Evapora-se o solvente, submete-se a cromatografia em silica (eluente cloreto de metileno/metanol/ amoníaco 85/15/1,5), depois, recupera-se com uma solução etanólica de ácido clorídrico, deixa-se cristalizar, enxagua-se, seca-se sob pressão reduzida e recupera-se 210 mg de produto esperado.

RMN em DMSO 1.33 (m) d ,48 (m) 4H os H axiais do ciclo-hexilo 1,S&(m) d >90 (mp2,1S(mj8N os CH2 do ciclopentilo

3,è7(mascarado) 474(qt)1H 8,2&fs)1H 8Λ5 i&) 2H •S,04 (Sl) 3H 9,07 dl) 1H

H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial os CH2-MH H, supostamente axial CH do ciclopentilo Ha os Hb CH=N +Ή móveis 183 EXEMPLO 97: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo- hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-4-(metiltio)-benzamida.

Etapa_1: N-[2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)- amino]-etil]-4-(metiltio)-benzamida.

Mistura-se 200 mg de ácido 4-(metiltio)benzóico, 205 mg de 1-hidroxibenzotriazole hidrato, 290 mg de cloridrato de 1 — (3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida em 4 mL de diclorometano, adiciona-se 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7 e agita-se 4 horas e meia à temperatura ambiente. Adiciona-se água, enxagua-se, lava-se com éter, seca-se e recupera-se 336 mg de produto esperado.

Etapa 2 : dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-4-(metiltio)-benzamida.

Mistura-se 296 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 393 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante 6 horas. Evapora-se o solvente, submete-se a cromatografia em silica (eluente cloreto de metileno/metanol/amoniaco 85/15/1,5), depois recupera-se com uma solução etanólica de ácido clorídrico, deixa-se cristalizar, enxagua-se, seca-se sob pressão reduzida e recupera-se 51 mg de produto esperado. 184

RMN em DMSO os H axiais do ciclo-hexilo os CH2 do ciclopentilo H equatoriais do ciclo-hexilo CHg-S-f enilo 1,3S íffl) -1,50 (m) 4H 1,69 im) -1; ,!:i j mu 1,9S(m)8H 2,1 S íffi) 2,03 (m) 4 H 2,50 (mascarado) 3..05 is!) 1H H4 ax:lal

3.57 ím}-3.80(mascarado) os CH^-N 3.58 (tf) asiaí 4,73 (q) 1H CH do ciclopentilo

7,29-7,77 ΆΆΊ3ΕΓ 4H -fenil-8,02 (Sl) <3H 8,21 (sl) 1H N=CH_+H móveis

9.06(sl>s1H

8.45. (tf) 1H CH.,-NH EXEMPLO 98: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-4-fluoro-benzamida.

Etapa_1: N-[2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)- amino]-etil]-4-fluoro-benzamida.

Mistura-se 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 4 mL de cloreto de metileno, 0,28 mL trietilamina e 0,14 mL de cloreto de 4-fluorobenzoilo, depois, agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Adiciona-se, então, éter, enxagua-se, seca-se, recupera-se com água, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evapora-se os solventes. Obtém-se, assim, 283 mg de produto esperado. 185

Etapa 2: dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-4-fluoro-benzamida.

Mistura-se 247 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 350 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a 140 °C durante 6 horas. Evapora-se o solvente, submete-se a cromatografia em silica (eluente cloreto de metileno/metanol/ amoníaco 85/15/1,5), depois recupera-se com uma solução etanólica de ácido clorídrico, deixa-se cristalizar, enxagua-se, seca-se sob pressão reduzida e recupera-se 130 mg de produto esperado.

RMN em DMSO 1,37 (rni-1,43 (ra) 4N os H axiais do ciclo-hexilo 1,69(ra)'1,89(m} 2.83 (mascarado) 8H os CH2 do ciclopentilo 2,15 2.83 (m) 4H H equatoriais do ciclo-hexilo 3,08 (st) 1H M4 axial 3,47à os CH^NH+H, supostamente axial 4,74 (qt) 1H CH do ciclopentilo

7,25 (t) 2H"7,90»%t 2H F-fenil-CO

8.04 (st) >2H NH2 + N=CH

8.23 >sh < 1H 8,63 (tl) < 1H os H móveis

9.07 (Stic 1H 186 EXEMPLO 99: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-3-(trifluorometil)-benzamida.

Etapa_1: N-[2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)- amino]-etil]-3-(trifluorometil)-benzamida.

Mistura-se 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 203 mg de 1-hidroxibenzotriazole hidrato, 287 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida em 4 mL de diclorometano, adiciona-se 230 mg de ácido 3-trifluorometilbenzóico e agita-se 6 horas e meia à temperatura ambiente. Adiciona-se água, enxagua-se, lava-se com éter, seca-se e recolhe-se 307 mg de produto esperado.

Etapa 2: dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-3-(trifluorometil)-benzamida.

Mistura-se 290 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 365 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante 6 horas. Evapora-se o solvente, submete-se a cromatografia em silica (eluente cloreto de metileno/metanol/amoniaco 85/15/1,5), depois recupera-se com uma solução etanólica de ácido clorídrico, deixa-se cristalizar, enxagua-se, seca-se sob pressão reduzida e recupera-se 206 mg de produto esperado. 187

RMN em DMSO

4H os H axiais do ciclo-hexilo 1,.70 (m) -1, M <n ή 1.96 (m) SH os CH2 do ciclopentilo 2,.16 Οτι:· 2..04 (m) 4H H equatoriais do ciclo-hexilo 3.0S (st) 1H H4 axial 3,.81 (m i -3, 88 {Si; i OS; CHgrMH 3,70 (Η) 1H Hj axial 4,,74¾) 1H CH do ciclopentilo 7,76 (t) 1H 7,86 (dl) 1H Hb 8„13(sl)2H Hd 7,99 (st) 12H 8.17 (sj 1H N=CH +H móveis 8,.8S(sl)i1H 8.71 (tli 1H CHrNH EXEMPLO 100: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-3-(trifluorometoxi)-benzamida.

Etapa_1: N-[2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)- amino]-etil]-3-(trifluorometoxi)-benzamida.

Mistura-se 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7, 203 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazole, 287 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida em 4 mL de diclorometano, adiciona-se 230 mg de ácido 3-trifluorometoxibenzóico e agita-se 4 horas e meia à temperatura ambiente. Adiciona-se água, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evaporam-se os solventes. Recristaliza-se em éter, enxagua-se, seca-se e recolhe-se 326 mg de produto esperado. 188

Etapa 2: dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-3-(trifluorometoxi)-benzamida.

Mistura-se 300 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 365 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante 6 horas. Evapora-se o solvente, submete-se a cromatografia em sílica (eluente cloreto de metileno/metanol/amoníaco 85/15/1,5), depois recupera-se com uma solução etanólica de ácido clorídrico, deixa-se cristalizar, enxagua-se, seca-se sob pressão reduzida e recupera-se 200 mg de produto esperado.

RMN em DMSO

1136 (m> -1 4H os H axiais do ciclo-hexilo 1 s70 (m) d ,.90 (m) 1.0Ê(m)SH os CH2 do ciclopentilo 2.15 ími 2M (ni) 4H H equatoriais do ciclo-hexilo 3,05 H4 axial 3,8Ô m -3,84 (sf) OS CH2-NH 3.70 (tt) 1H H,j axial 4.74 (C{) 1H CH do ciclopentilo 7,40 (ú\) 1H 7,50 (t) 1H H- 7,75 (ti) 1H Ha 7.57 (dl) 1H H, 7,04 Çsli) 10 fsEM H N=CH +H móveis 1N CH2-NH 189 EXEMPLO 101: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo- hexil)-amino]-3-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-benzamida.

Etapa 1: 3-cloro-N- [2-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)-amino]-etil]-benzamida.

Mistura-se 190 mg de ácido 3-clorobenzoico, 205 mg de 1-hidroxibenzotriazole hidrato, 287 mg de cloridrato de 1— (3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida em 4 mL de diclorometano, adiciona-se 280 mg do produto obtido na etapa 1 do exemplo 7 e agita-se 5 horas e meia à temperatura ambiente. Adiciona-se água, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evapora-se os solventes. Recristaliza-se em éter, enxagua-se, seca-se e recolhe-se 334 mg de produto esperado.

Etapa 2: Dicloridrato de trans-N-[2-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-3-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-etil]-benzamida.

Mistura-se 292 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 396 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante 6 horas. Evapora-se o solvente, submete-se a cromatografia em silica (eluente cloreto de metileno/metanol/amoníaco 85/15/1,5), depois recupera-se com uma solução etanólica de ácido clorídrico, deixa-se cristalizar, enxagua-se, seca-se sob pressão reduzida e recupera-se 127,5 mg de produto esperado. 190

RMN em DMSO

1 ,35 i.rm Λ ,$0 ι.πι! 4H -í fj-ft 4 ΛΛ í««1yV os H axiais do ciclo-hexilo f j&sf yTlJ Ί ],5íu iiJtí i ,07 (m) 8H 2.15 ím) os CH2 do ciclopentilo 2,03 (m)4H H equatoriais do ciclo-hexilo 3,05 (Sl) 1Ή H4 axial 3.58 (Dl) -3.81 (masc) os Ch^-NH 3,6801) 1H axial 4,74 íq) 1H 7.47 (t)1H CH do ciclopentilo 7,57{ddd|1H 7,78 ¢19) 1M Hd: Hb 7,84$)1H 8.03 ísl) 3H 8.23$) 1H 9,08(81} 1H H, N=CH -tH móveis 8,03 <t1.!( 1H CHyNH EXEMPLO 102: Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzenoacetato de etilo.

Etapa 1: 4-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)-amino]- benzenoacetate de etilo.

Mistura-se à temperatura ambiente 257 mg do produto obtido na Etapa 1 do exemplo 1 em 4 mL de etanol, e 215 mg de 4-amino-benzenoacetato de etilo e 165 mg de carbonato de potássio, depois aquece-se a uma temperatura de cerca de 90 °C durante 20 horas, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Dilui-se com 15 mL de acetato de etilo e 10 mL de água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, evaporam-se os solventes, recupera-se com éter isopropílico, enxagua-se e seca-se sob pressão reduzida a 50 °C. Obtém-se assim 222 mg de produto 191 esperado.

Etapa 2 : dicloridratodetrans-4-[[2—[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzenoacetato de etilo.

Mistura-se 180 mg do produto obtido na etapa 1 acima e 360 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano e aquece-se a cerca de 140 °C durante 5 horas. Evapora-se o solvente, submete-se a cromatografia em sílica (eluente metanol/amoníaco 98/2), depois recupera-se com uma solução etanólica de ácido clorídrico, evaporam-se os solventes, empasta-se com éter, enxua-se, seca-se sob pressão reduzida a 50°C e recupera-se 142 mg de produto esperado.

RMN em DMSO

1.20 itj 1.40 (mM,49Cm)4H 1.72 mi? -1.91 (nn) 2.07 i(mascarado) 8H 2.20 (m) 2.07 ím) 4H 3,02 tsíj 1H 3,33 <s) SB 3,70 (tl) ÍH 4,10 ® 4,84 (q)1H 7,27-7,90 ΜΈΒ’ 3.07 ísl? >3H csl} 1H 10,63 (si) 1H os H axiais do ciclo-hexilo os CH2_do ciclopentilo H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial fenil-CH2-CO H, axial CHj-CHjtO CH do ciclopentilo -fenil- N=0H +H móveis 192 EXEMPLO 103: Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo- hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-N-(2-thiazolil)-benzenossulfonamida.

Etapa 1: 4-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)-amino]-N- (2-tiazolil)-benzenossulfonamida.

Introduz-se à temperatura ambiente 257 mg do produto obtido na Etapa 1 do exemplo 1 em 4 ml de nbutanol e 306 mg de 4-amino-N-(2-tiazolil)-benzenossulfonamida e imerge-se num banho a uma temperatura de cerca de 100 °C durante 14 horas sob agitação, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Enxagua-se, lava-se com éter, depois seca-se sob pressão reduzida a 50°C. Obtém-se, assim, 74 mg de produto esperado.

Etapa 2: dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-N-(2-tiazolil)-benzenossulfonamida.

Coloca-se 400 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano a cerca de 150 °C, depois adiciona-se 333 mg do produto obtido na etapa 1 acima. Deixa-se sob agitação durante 3 horas, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Dilui-se com 30 mL de diclorometano, adiciona-se 10 mL de metanol, lava-se com 10 mL de água, seca-se, evapora-se os solventes e submete-se a cromatografia em sílica (eluente: MeOH/NH4OH 98/2). Recupera-se o resíduo por uma solução etanólica de ácido clorídrico, evaporam-se os solventes, empasta-se com éter, enxagua-se, seca-se sob pressão reduzida à temperatura ambiente e recupera-se 66 mg de produto esperado. 193

RMN em DMSO os H axiais do ciclo-hexilo os CH2 do ciclopentilo H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial H, axial CJHdo ciclopentilo Ha e Hb -fenil- 1,38 (m) "1.51 (m>4H 1,71 (m) -1,01 (m) 2,05 (:m) m 2,18 (tn)

2,09 (τη) 4H 3.02 isl) 1H 3,69 (mascarado) 1H 4,82# 1N

8.81 (d) -7,20 (d) 2H 7,77-8,15 ΑΑ'Βδ' 4H 8,08(sl)<3H

8.81 (S) 1H 10,64 (St) <1H N=CH + H móveis EXEMPLO 104: Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzenossulfonamida.

Etapa 1: 4-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)-amino]- benzenossulfonamida.

Introduz-se à temperatura ambiente 257 mg do produto obtido na Etapa 1 do exemplo 1 em 4 mL de n-butanol e 207 mg de sulfanilamida e imerge-se num banho a uma temperatura de cerca de 100 °C durante 16 horas sob agitação, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Enxagua-se, lava-se com éter, depois seca-se sob pressão reduzida a 50°C. Obtém-se assim 339 mg de produto esperado. 194

Etapa 2: Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzenossulfonamida.

Coloca-se 400 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano a cerca de 150 °C, depois adiciona-se 275 mg do produto obtido na etapa 1 acima. Deixa-se sob agitação durante 3 horas, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente, evapora-se os solventes e submete-se a cromatografia em sílica (eluente: MeOH/NH4OH 98/2). Recupera-se o resíduo por uma solução etanólica de ácido clorídrico, evapora-se os solventes, empasta-se com éter, enxagua-se, seca-se sob pressão reduzida à temperatura ambiente e recupera-se 205 mg de produto esperado.

RMN em DMSO 1.40 (mj d ,5£ lím) 4H os H axiais do ciclo-hexilo os CH2 do ciclopentilo H equatoriais do ciclo-hexilo

1,72 (mj -1,91 (ra) 2.08 (mascarado)2,19 (ra) 2.08 (d)4H 3,03 (st) 1H 3,71 ftí) 1H 4,84 (qt) 1H 7,83-8,16 AABB; 4N H4 axiat H1 axiaf CH^do ciclopentilo -fenil-

8,08 (st) >2H NH2-ciclo-hexilo + N=CH-N 7,17 (si) 2H-8.88 (si? 1Η H móveis

10,75 tsl) 1H 195 EXEMPLO 105: Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-(4-metoxifenil)-9H-purina-2, 6-diamina.

Etapa 1: 2-cloro-9-ciclopentil-N-(4-metoxifenil)-9H-purin-6-amina.

Introduz-se à temperatura ambiente 257 mg do produto obtido na Etapa 1 do exemplo 1 em 4 mL de n-butanol e 148 mg de p-anisidina e imerge-se num banho a uma temperatura de cerca de 100 °C durante 17 horas sob agitação, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Enxagua-se, lava-se com éter, depois seca-se sob pressão reduzida a 50 °C. Obtém-se assim 239 mg de produto esperado.

Etapa 2: dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-Νβ-(4-metoxifenil)-9H-purina-2,6-diamina.

Coloca-se 400 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano a cerca de 150 °C, depois adiciona-se 172 mg do produto obtido na etapa 1 acima. Deixa-se sob agitação durante 2 horas e meia, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Evapora-se os solventes e submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica (eluente: MeOH/NH4OH 98/2). Recupera-se o resíduo com uma solução etanólica de ácido clorídrico, evaporam-se os solventes, empasta-se com éter, enxagua-se, seca-se sob pressão reduzida à temperatura ambiente e recupera-se 188 mg de produto esperado. 196

RMN em DMSO os H axiais do ciclo-hexilo 1 ,38 (ra) 1,51 im) 4H 1,71 (m) 4,91 fm) 2X6 (mascarado) 8H2,20 m os CH2 do ciclopentilo

ikj εΙΧΙΐΗ U

2.08 (d) 4H 3,02 (sJ) 1H 3,83 ítt) 1H 3,78 (S) 3H 4,82 m 1H

$,S3 2H-7.78 2 H AA:BB: 8,08 m <3H 8,83 (st) <2H-10,S3 ísl) <1H H equatoriais do ciclo-hexilo Hi axial CH do ciclopentilo -fenil-0 NH2-ciclo-hexilo + N=CH-N H móveis EXEMPLO 106: Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzenoacetato de butilo.

Etapa 1: 4-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)-amino]- benzenoacetato de butilo.

Mistura-se à temperatura ambiente 257 mg do produto obtido na Etapa 1 do exemplo 1 em 4 mL de etanol, 215 mg de 4-aminofenilmetilcarboxilato de etilo e 165 mg de carbonato de potássio, depois aquece-se a uma temperatura de cerca de 100 °C durante 24 horas, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Evapora-se os solventes, dilui-se com 10 mL de água, extrai-se com acetato de etilo, evaporam-se os solventes e submete-se a cromatografia em silica (eluente: CH2Cl2/AcOEt 8/2). 197

Etapa 2: dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)- de amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzenoacetato butilo.

Coloca-se 400 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano a cerca de 150 °C e 200 mg do produto obtido na etapa 1 acima. Deixa-se sob agitação durante 5 horas e meia, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente, evaporam-se os solventes e submete-se o resíduo a cromatografia sobre sílica (eluente: MeOH/NH4OH 98/2). Recupera-se o resíduo com uma solução etanólica de ácido clorídrico, evapora-se os solventes, empasta-se com éter, enxagua-se, seca-se sob pressão reduzida à temperatura ambiente e recupera-se 165 mg de produto esperado.

RMN em DMSO 0,88(¾ 1,32 im) 158 i'rn;i 4.08 (¾ 1,37 íra) -1,52 (m) 4H 1,72 ira) -1,02 (m)

2.08 ira) 8H 2,21 íra)

2,08(d) 4H

3.02 (βΟ 1H

3,64 is) 2H 3,70 m 1H 4,88 (qí) 1H 7,28 2H-7,8G 2H ΑΑΉΒ'

8;10(sf)<3H 9.02 .si? <1 H-10,87 CH3-CH2-CH2-CH?0 ch3-ch2-ch2-ch2o

CHj-CHg-CHg-CH^O CHs-CHj-CH^CJ^O os H axiais do ciclo-hexilo os CH2 do ciclopentilo H equatoriais do ciclo-hexilo Kj axial -fenil-CHp-CO Hj axial CH do ciclopentilo -fenil-0 NH2-ciclo-hexilo + N=CH-N H móveis 198 EXEMPLO 107: Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclopentil-N6-[4-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-9H-purina-2,6-diamina.

Mistura-se à temperatura ambiente 296 mg do produto obtido no exemplo 83 em 3 mL de tolueno e 0,26 mL de azidotributilestanho, depois aquece-se a uma temperatura de cerca de 120 °C durante 22 horas, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Adiciona-se 7 mL de tetra-hidrofurano a uma suspensão obtida, faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso durante 1 minuto, depois azoto durante 10 minutos, enxagua-se o produto obtido, lava-se com éter e seca-se sob pressão reduzida a 50 °C. Obtém-se assim 374 mg de produto esperado.

RMN em DMSO

1,43 1,72 (m) -1,91 (m) 2,0S (m) 3H 2.2S tm) 2,09 (m) 4H 3,0ê(siMH 3,7E©1M 4.83 íffij 1H 8,12-8,23 AAW 8,03 M 23H os H axiais do ciclo-hexilo os CH2 do ciclopentilo H equatoriais do ciclo-hexilo H4 sxiaf H j: axiaf CH do ciclopentilo -fenil-0 8,84 (si) 1H N=CH-N + H móveis

10,.39 (aí) 1H 199 EXEMPLO 108: Dicloridrato de trans-3-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzamida.

Etapa 1: 3-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)-amino]- benzamida.

Introduz-se à temperatura ambiente 257 mg do produto obtido na Etapa 1 do exemplo 1 em 4 mL de n-butanol e 163 mg de 3-aminobenzamida e imerge-se num banho a uma temperatura de cerca de 100 °C durante 16 horas sob agitação, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Enxagua-se, lava-se com éter, depois seca-se sob pressão reduzida a temperatura ambiente. Obtém-se assim 334 mg de produto esperado.

Etapa 2 : dicloridrato de trans-3-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzamida.

Coloca-se 400 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano a cerca de 150 °C e 250 mg do produto obtido na etapa 1 acima. Deixa-se sob agitação durante 5 horas, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente durante 16 horas. Adiciona-se 8 mL de metanol, submete-se a cromatografia em sílica (eluente: MeOH/NH4OH 98/2). Recupera-se o resíduo por uma solução etanólica de ácido clorídrico, evapora-se os solventes, empasta-se com éter, enxagua-se, seca-se sob pressão reduzida a temperatura ambiente e recupera-se 101 mg de produto esperado. 200

RMN em DMSO

1,38troM,52íro}4H os H axiais do ciclo-hexilo 1,71 (mM,92(m) 2,S3(mascarado) os CH2 do ciclopentilo 2,21 (mj 8H 2,OS Μ) 4H H equatoriais do ciclo-hexilo 2,99 ÍSl> 1H H4 axial 3,7ê 1H H, axial 4,65 (¢) 1H CH do ciclopentilo 7,46 (t) 1H Hl 7.60(1) 1H 8.09 (sl) 2H h; 8,11 (st) m NH2-ciclo-hexilo + N=CH-N 8.29 (sl)1H h2’ 7.29 (sl) 9.04 (S)1H H móveis 10,79 (sl) <1H EXEMPLO 109: Dicloridrato de trans-5-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-1,3-benzeno-dicarboxilato de dietilo.

Etapa 1: 5-[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)-amino]- 1.3- benzenodicarboxilato de dietilo.

Mistura-se à temperatura ambiente 514 mg do produto obtido na Etapa 1 do exemplo 1 em 8 ml de butanol, 570 mg de 5-amino- 1.3- benzenodiacetato de dietilo e 331 mg de carbonato de potássio, depois aquece-se a uma temperatura de cerca de 100 °C durante 5 horas e meia, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Dilui-se com 15 mL de água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se, evapora-se os solventes, empasta-se com éter, seca-se sob pressão reduzida e obtém-se assim 723 mg de produto esperado. 201

Etapa 2: Dicloridrato de trans-5-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-1, 3-benzenodicarboxilato de dietilo.

Coloca-se 1,12 g de trans-1,4-diaminociclo-hexano a cerca de 150 °C e 641 mg do produto obtido na etapa 1 acima. Deixa-se sob agitação durante 6 horas e meia, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente durante 16 horas. Adiciona-se 8 mL de metanol, submete-se a cromatografia em sílica (eluente:

MeOH/NH4OH 98/2). Recupera-se 116 mg de produto por uma solução etanólica de ácido clorídrico, evapora-se os solventes, empasta-se com éter, seca-se, seca-se sob pressão reduzida a temperatura ambiente e recupera-se 144 mg de produto esperado.

RMN em DMSO 1.37 ira) 1ΘΗ 1,72 (in) d,92 (m) 2,0b (mascarado) 8H 2,21 firi)

2,03 (m) 4H 2,97 (sl) 1H 3,73 (t) 1H 4,40 (q| 4H 4.84 (qt) 1H 8,02 (sl) <SH 8,20 (t) 1H 8, m (cl) 2H os H axiais do ciclo-hexilo os CH2 do ciclopentilo

os CH3 + H equatoriais do ciclo-hexilo H4 axial H., axial os CR3O

CjH do ciclopentilo NH2-ciclo-hexilo + N=CH-N H,

Ha-Hg' 8,11 (sl) -10.90 (sl)<1 Η H móveis 202 EXEMPLO 110: Ácido trans-5-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-1,3-benzeno-dicarboxílico (sal dissódico).

Introduz-se 370 mg de produto preparado como no exemplo 109 em 5 mL de etanol, adiciona-se 1,5 mL de soda 1 N e agita-se 21 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se 2 mL de ácido clorídrico concentrado ao meio reaccional, depois 10 mL de água, seca-se o precipitado, seca-se sob pressão reduzida a 50 °C. Recupera-se o resíduo em 50 mL de metanol, adiciona-se 3 mL de soda a 1 N, evapora-se até à secura, empasta-se em éter e recolhe-se 475 mg de produto esperado.

RMN em DMSO 1,12 (m)-1,27 (mi# 1 H axiais do ciclo-hexilo ! H equatoriais do ciclo-hexilo 2,05 (mj 8H 2.51 (mascarado) os CH2 do ciclopentilo 2.51 (mascarado) H4 axial 3,75 fit) 1H Ht axial 461 (m'j 1H 7,40 (s) 1H CH do ciclopentilo N=CH 7,87 (a) 1H 7.99 íe-5 2H H, os Hh 203 EXEMPLO 111: Dicloridrato de trans-3-[[[2-[(4-aminociclo- hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-metil]-benzoato de etilo.

Etapa 1: 3-[[(2-cloro-9-ciclopentil-9H-purin-6-il)-amino]- metil]-benzoato de etilo.

Introduz-se à temperatura ambiente 1,03 g do produto obtido na etapa 1 do exemplo 1 em 18 mL de n-butanol e 872 mg de 3-(aminometil)-benzenoacetato de etilo e agita-se durante 5 horas e meia num banho a 100 °C, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Evaporam-se os solventes, recupera-se com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se e evapora-se os solventes. Submete-se o residuo a cromatografia sobre sílica (eluente: CH2Cl2/AcOEt 9/1) e recolhe-se 482 mg de produto esperado.

Etapa 2: dicloridratodetrans-3-[[[2 —[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-metil]-benzoato de etilo.

Coloca-se 750 mg de trans-1,4-diaminociclo-hexano a cerca de 150 °C, depois adiciona-se 375 mg do produto obtido na etapa 1 acima, mantém-se sob agitação a 140 °C durante 5 horas 30 minutos, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Adiciona-se, então, 5 mL de metanol, submete-se a cromatografia em sílica (eluente: MeOH/NH4OH 98/2) recolhe 314 mg de produto, recupera-se 6 7 mg de em 4 mL de solução etanólica de ácido clorídrico, evapora-se os solventes e recupera-se 84 mg de produto esperado. 204

RMN em DMSO 1,32 (t)3H CH3-CN20 4.32 (φ 2H CHg-CHgO 1.35 -1,48 (m) 1ie»(m)-1s88 (m) H axiais do ciclo-hexilo 2.03 (mascarado) 8H 2,17 (to) os CH2 do ciclopentilo 3,02 (S131H H4 axial 3.09 ít!) 1H Hf axial 4,78 (qt) 1H CH do ciclopentilo 4,91 M; HN-CH^rfenilo 7,50 iti 1M Hs' 7,70{d)1H-7,87{d)1H «4*4 8,01 ($} 1H h2' 8.0S isl» <3H NH2-ciclo-hexilo + N=CH-N 8,42 (s)í <1H-9,53 (si) *·1 H H móveis EXEMPLO 112: Ácido trans-3-[[[2-[(4-aminociclo-hexil)- amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]-metil]-benzóico.

Introduz-se à temperatura ambiente 250 mg do produto obtido no exemplo 111 em 5 mL de etanol e adiciona-se 0,6 mL de soda N. Agita-se 12 horas à temperatura ambiente, evapora-se os solventes, empasta-se com éter, seca-se sob pressão reduzida a temperatura ambiente e recolhe-se 227 mg de produto esperado. 205

RMN em DMSO

de 1,00 à 1,30 (m) m 1M (m) -1100 -¾ 03 (m) SH 1.75 (m) -1,90 (m) SH 3,GO tm) 1H 4.65 (m) 1H 4.66(mascarado) 2H ^73 (dl) 1H 7.15 (t) 1H 7.25 (dl) -7.69 (mascarado) 2H 7.40 (tl) 1H 7:68 (S) 1H 7r.86(Sl)1H

os H axiais do ciclo-hexilo os CH2 do ciclopentilo os H equatoriais do ciclo-hexilo Ht axial CJH do ciclopentilo HN-CHg-fenilo N=0(NH)-W= He Ht;Hd HN-CHg-fenilo N=CH

EXEMPLO 113: COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

Preparou-se comprimidos respondendo à fórmula seguinte:

Produto do exemplo 6 0,2 g

Excipiente para um comprimido completo (detalhe do excipiente lactose, talco, amido, estearato de magnésio). a 1 g

EXEMPLO 114: COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICA

Preparou-se comprimidos respondendo à fórmula seguinte Produto do exemplo 59 0,2 g

Excipiente para um comprimido completo à (detalhe do excipiente lactose, talco, amido, estearato de magnésio). 1 g

Lisboa, 26 de Outubro de 2007 206

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Produtos de fórmula (I):

(D em que: Z representa o radical divalente -CH2-, -S02- -C0-, -(CH2)2-NH-, - (CH2) 2-Nalquilo, - (CH2) 2-N-CH2-fenilo em que os radicais fenilo são eventualmente substituídos com um átomo de halogéneo, um radical hidroxilo, trifluorometilo, alcoxilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono ou carboxilo livre, salificado ou esterifiçado, n representa o número inteiro 0 ou 1, Ri é seleccionado de entre o átomo de hidrogénio e os radicais fenilo, -CH2-fenilo, -S02-fenilo, -CO-fenilo, piridilo, alquilo e -S02-alquilo, em que os radicais alquilo contêm, no máximo, 4 átomos de carbono e são eventualmente substituídos por um radical carboxilo livre, salificado ou esterifiçado, e todos os radicais fenilo são, eventualmente substituídos por um ou 1 vários radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, tioalquilo e alcoxilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono, alquilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono eventualmente substituído com um radical ciano, -COOH ou COOalq, os radicais fenilo, tetrazolilo, cicloalquilo interrompido por um ou vários átomos de oxigénio ou de azoto, os radicais -S02NH2 e S02-NH-tiazolilo, os radicais dioxol, carboxilo livre, esterificado ou salificado e os radicais -NHR4 e -CONHR4, em que R4 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono ou um radical ciclo-hexilo, eventualmente, substituído com um radical NH2, R2 representa os radicais ciclopentilo, tetra- hidrofurilo ou o radical tetra-hidrotienilo, Y representa o átomo de oxigénio ou o radical -NH ou -Nalquilo em que o radical alquilo linear ou ramificado contém, no máximo, 4 átomos de carbono, Di e D2 sejam, idênticos ou diferentes, são seleccionados de entre o átomo de hidrogénio, o radical hidroxilo, os radicais alquilo e alcoxilo lineares ou ramificados contendo, no máximo, 4 átomos de carbono e os radicais -NH2, -NH-COOtBu ou -NHalquilo, em que o radical alquilo linear ou ramificado contém, no máximo, 4 átomos de carbono, sejam formando em conjunto o radical =0 ou =N- 2 Oalquilo, em que o radical alquilo linear ou ramificado contém, no máximo, 4 átomos de carbono, R6 representa o átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou o radical hidroxilo, estando os referidos produtos de fórmula (I) em todas as formas isoméricas possíveis racémicas, enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas dos referidos produtos de fórmula (I) ·
2. Produtos de fórmula (I) tais como definida na reivindicação 1, respondendo à fórmula (Id):

I em que: Zc representa o radical divalente -CH2-, -S02-, -C0-, - (CH2) 2-NH-, - (CH2) 2-Nalquilo, - (CH2) 2-N-CH2-f enilo, em que os radicais fenilo são, eventualmente, substituídos por um átomo de halogéneo, radical hidroxilo, trifluorometilo, alcoxilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono ou carboxilo livre, salificado ou esterifiçado, 3 n representa ο número inteiro 0 ou 1, Rid é seleccionado de entre o átomo de hidrogénio e os radicais fenilo, -CH2-fenilo, -S02-fenilo, -CO-fenilo, alquilo e -S02-alquilo, em que os radicais alquilo contêm, no máximo, 4 átomos de carbono e são eventualmente substituídos por um radical carboxilo livre, salificado ou esterifiçado, e todos os radicais fenilo são, eventualmente, substituídos por um ou vários radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, tioalquilo e alcoxilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono, alquilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono eventualmente substituído com um radical ciano ou carboxilo livre ou esterifiçado, os radicais morfolinilo, fenilo, tetrazolilo, -S02NH2, S02-NH-tiazolilo, dioxol, carboxilo livre, esterificado ou salificado, -NHR4c e -CONHR4c em que R4c representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo, no máximo, 4 átomos de carbono ou um radical ciclo-hexilo, eventualmente, substituído com um radical NH2, R2c representa os radicais ciclopentilo, tetra-hidrofurilo ou radical tetra-hidrotienilo, Yc representa o átomo de oxigénio ou o radical -NH ou -N-alquilo em que o radical alquilo linear ou ramificado contém, no máximo, 4 átomos de carbono, 4 Dic e D2c sejam, idênticos ou diferentes, são seleccionados de entre o átomo de hidrogénio, radical hidroxilo, radicais alquilo e alcoxilo lineares ou ramificados contendo, no máximo, 4 átomos de carbono e os radicais -NH2, -NH-COOtBu ou -NH-alquilo em que o radical alquilo linear ou ramificado contém, no máximo, 4 átomos de carbono, seja formado em conjunto o radical =0 ou =N-0alquilo, em que o radical alquilo linear ou ramificado contém, no máximo, 4 átomos de carbono, R6c representa o átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou o radical hidroxilo, estando os referidos produtos de fórmula (Id) em todas as formas isoméricas possíveis racémicas, enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas dos referidos produtos de fórmula (id) .
3. Produtos de fórmula (I) tais como definidos nas reivindicações 1 e 2, respondendo às fórmulas seguintes: Dicloridrato de trans-4-[[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-metil]-benzoato de butilo, Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo, 5 - Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclo-pentil-N6-[2-[(fenilmetil)-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina, Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-(2-aminoetil)-9-ciclopentil-9H-purin-2,6-diamina, - Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclo-pentil-N6-[2-[[(4-metoxifenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina, Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[2-[[[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina, - Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-ciclo-pentil-N6-[(difenilmetil)-amino]-etil]-9H-purina-2, 6-diamina, - Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-[2-[ [(4-clorofenil)-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina, - Dicloridrato de trans(+-)-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-(tetra-hidro-3-tienil)-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo, Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(tetra-hidro-3-tienil)-N6-[4-(trifluorometoxi)-fenil] -9H-purina-2,6-diamina, Dicloridrato de trans(+-)-N2-(4-aminociclo-hexil)-9-(tetra-hidro-3-furanil)-N6-[(4-trifluorometoxi)-fenil]-9H-purina-2,6-diamina, Produtos de fórmula (I) tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 e 2, respondendo às fórmulas seguintes: Dicloridrato de trans -3-[ [2-[(4-aminociclo-hexil)- amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de 6 etilo Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9- ciclopentil-N6-[2-[[(3,4-diclorofeni)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina, Tricloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9- ciclopentil-N6-[2-[[(3,5-diclorofenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina, Dicloridrato de trans-4-[[2-[(4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]benzenoacetonitrilo, Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9- ciclopentil-N6-[4-(4-morfolinil)-fenil]-9H-purina-2,6-diamina, Dicloridrato de trans-4- [ [2-[ (4-aminociclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]-benzonitrilo, Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9- ciclopentil-Νβ-(4-nitrofenil)-9H-purina-2, 6-diamina, Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-N6-(4-aminofenil)-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina, Dicloridrato de trans-N2-(4-aminociclo-hexil)-9- ciclopentil-N6-(4-metoxifenil)-9H-purina-2,6-diamina, Dicloridrato de trans-5-[[2-[(4-amino-ciclo-hexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-1,3-benzenodicarboxilato de dietilo.
5. Método de preparação dos produtos de fórmula (I), tal como definidos na reivindicação 1, caracterizada por submeter-se o composto de fórmula (II): 7 Cl

m s H a uma reacção com um composto de fórmula (III) : (III) R2' -oh em que R2' tem o significado indicado na reivindicação 1 para R2, em que as eventuais funções reactivas são eventualmente protegidas por grupos protectores, para obter o produto de fórmula (IV): q

m em que R2' tem o significado indicado acima, produto de fórmula (IV) que se submete às reacções de qualquer uma das vias 1 a 6 seguintes: seja, de acordo com a via 1, submeter-se o produto de fórmula (IV) a uma reacção com um composto de fórmula (V): NH2-(Zl')n-Ri' (V) em que Ri' tem o significado indicado na reivindicação 1 para R2, em que as eventuais funções reactivas são eventualmente protegidas por grupos protectores, e n representa o número inteiro 0 ou 1 e quando n representa 1, então Zl' representa -CH2 para obter um produto de fórmula (VIII):

em que R2', R2' e Zl' têm os significados indicados acima, seja, de acordo com a via 2, submeter-se o produto de fórmula (IV) a uma reacção com um composto de fórmula (VI): NH2-S02-Ri' (VI) em que R2' tem o significado indicado acima, em que as eventuais funções reactivas são eventualmente protegidas por grupos protectores, para obter um produto de fórmula (IX) :

V em que Ri' e R2' têm os significados indicados acima, sejam, de acordo com a via 3, submete-se o produto de fórmula (IV) a uma reacção com o composto de fórmula (VII): 9 (VII) NH2-(CH2)2-NH2 para obter um produto de fórmula (X): N NH-ÍCH^NH* ar n

NN s em que R2' tem o significado indicado acima, produto de fórmula (X) que se submete: seja a uma reacção com um composto de fórmula (XI): CI-SO2-R1" (XI) em que -S02fRi" representa os valores correspondentes de Rx' e Rir tem o significado indicado acima, para obter um composto de fórmula (XII):

em que Ri" e R2' têm os significados indicados acima, sejam a uma reacção com um produto de fórmula (XI)A: 10 (XI) A li r Cl-CO-Ri em que -CO-Ri"' representa os valores correspondentes de Ri' e Ri' tem o significado indicado acima, para obter um produto de fórmula (xii)a:

em que Ri"' e R2' têm os significados indicados acima, sejam a uma reacção na presença de um redutor com um produto de fórmula (XVII): Rv-CHO (XVII) em que R7 representa um radical arilo ou alquilo, sendo estes radicais tais como definido acima para o radical Ri, em que as eventuais funções reactivas são, eventualmente, protegidas, para obter um produto de fórmula (XIII):

em que R2' e R7 têm os significados indicados acima, 11 seja, de acordo com a via 4, submeter-se o produto de fórmula (IV) a uma reacção com um composto de fórmula (XVIII): Ri'-CO-NH2 (XVIII) em que Ri' tem o significado indicado acima, para obter um produto de fórmula (Μχ) :

em que Ri' e R2' têm os significados indicados acima, produtos das fórmulas (VIII), (IX), (XII), (XIII) e (M2), que se podem submeter às reacções de qualquer uma das vias a) ou b) seguintes: a) seja a uma reacção com um composto de fórmula (XIV):

em que Dx', D2' e R6' têm os significados indicados anteriormente, respectivamente, para d2, d2 e R6 em que as eventuais funções reactivas são, eventualmente, protegidas por grupos protectores, e R3 representa o átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo, no 12 máximo, 4 átomos de carbono, para obter um produto de fórmula (Ix):

em que R]/, R2', R3, R6', e D2' têm os significados indicados acima e Z' tem o significado indicado acima para Z em que as eventuais funções reactivas são eventualmente protegidas por grupos protectores, produto de fórmula (Ix) que corresponde, deste modo, a um produto de fórmula (I') em que Y representa -NR3-, possuindo os produtos de fórmula (I') o significado indicado acima para os produtos de fórmula (I) em que as eventuais funções reactivas são, eventualmente, protegidas por grupos protectores, b) seja a uma reacção com um composto de fórmula (XV):

em que D]/ e d2' têm os significados indicados acima, para obter um produto de fórmula (Iy): 13

em que Ri', R2', Rô', Di', d2' e Z' têm os significados indicados acima, produto de fórmula (Iy) que corresponde deste modo a um produto de fórmula (I'), tal como definido acima ,em que Y representa -0-, produtos de fórmulas (Ix) e (Iy) que podem ser produtos de fórmula (I) e que, para obter estes ou outros produtos de fórmula (I), se podem submeter, se desejado e se necessário, a uma ou várias reacções de transformação seguintes, num ordem qualquer: a) uma reacção de esterificação de função ácida, b) uma reacção de saponificação de função éster em função ácida, c) uma reacção de oxidação de grupo alquiltio em sulfóxido ou sulfona correspondente, d) uma reacção de transformação de função cetona em função oxima, e) uma reacção de redução da função carboxilo livre ou esterificado em função álcool, f) uma reacção de transformação de função alcoxilo em função hidroxilo ou, ainda de função hidroxilo em função 14 alcoxilo, g) uma reacção de oxidação de função álcool em função aldeído, ácido ou cetona, h) uma reacção de transformação de radical nitrilo em tetrazolilo, i) uma reacção de redução dos compostos nitrados em compostos aminados, j) uma reacção de eliminação de grupos protectores que podem comportar as funções reactivas protegidas, k) uma reacção de salificação por um ácido mineral ou orgânico ou por uma base para obter o sal correspondente, l) uma reacção de desdobramento das formas racémicas em produtos desdobrados, estando os referidos produtos de fórmula (I) assim obtidos em todas as formas isoméricas possíveis racémicas, enantiómeros e diastereoisómeros.
6. Produtos de fórmula (I) com medicamentos, tais como definidos nas reivindicações 1 a 4, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis dos referidos produtos de fórmula (I). Composições farmacêuticas contendo como principio activo, 15 7. pelo menos, um dos medicamentos, tais como definido na reivindicação 6.
8. Compostos de fórmulas (IX), (X), (XII), (XII)A, (XIII) e (Μχ), como produtos industriais, tais como definidas na reivindicação 5.
9. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 7, caracterizadas por serem utilizadas como medicamentos antimitóticos, em particular, para a quimioterapia de cancros ou ainda para o tratamento de psoriase, de parasitoses tais como as devidas a fungos ou a protistas ou doença de Alzheimer.
10. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 7, caracterizadas por serem utilizadas como medicamentos anti-neurodegenerativos, nomeadamente anti-apoptose neuronal.
11. Utilização dos produtos de fórmula (I) tal como definida nas reivindicações 1 à 4, para a preparação de medicamentos destinados à quimioterapia de cancros, ao tratamento de psoriase, parasitoses, tais como as devidas a fungos ou a protistas, tratamento da doença de Alzheimer ou tratamento de afecções neurodegenerativas, nomeadamente, apoptose neuronal. Lisboa, 26 de Outubro de 2007 16