JPS61233661A - 放射線療法の補助剤として有用な２‐（置換されたスルフアミル）‐６‐ニトロ安息香酸類及びそれらのアミド類及びエステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 現在、放射線療法の増感剤に数種の互いに関連性のない
化合物が実験的臨床に使用されている。しかしこれらの
化付物、たとえばメトロニダゾールやミソニタプールは
それら化合物がその神経毒性を引き起すという欠点をも
ち、そのためそれらの有用性が制限される。

本発明の化合物−゛効果的な放射線療法の増感剤であり
、より好丑しい治療比（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒａｔ
ｉｏ　）　ｆもつと信じられている。

本発明の組成物は以下の式で表示さ扛るニトロベンゼン
スルフォンアミド化付物である。

式中Ｒ１はヒドロキシ、ヒドロキシ−（低級アルコキシ
）、低級アルコキシ、アリルオキシ、アミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルア
ミノ、シ（ヒドロキシアルキル）−アミノあるいはアリ
ルアミノである。Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して水素、
１〜４個の炭素原子から成る低級アルキル、ヒドロキシ
−（低級アルキル）、アリル、アミノ−（低級アルキル
）、（低級アルキル）−アミノ−（低級アルキル）、シ
ー（低級アルキル）−アミノ−（低級アルキル）、（ヒ
ドロキシアルキル）−アミノ−（低級アルキル）、（ヒ
ドロキシアルキル）−アルキルアミノ−（低級アルキル
）あるいはジ（ヒドロキシアルキル）−アミノ−（低級
アルキル）１．あるいけ窒素原子が結合している基を１
−土とめにして考えるとモルフォリノ環も１〜＜Ｖｉ’
Ｒ４置換−３−オキソピペラジン−１−イル 炭素原子から成る低級アルキル、１〜４個の炭素原子か
ら成るヒドロキシアルキルであ谷〕から選ばれた複素環
を示す。

本発明の６−ニトロ安息香酸、６−ニトロ安息香酸エス
テル、６−ニトロ安息香酸アミド化ｆ物の２−（置換ス
ルファミル）誘導体は以下の方法に従って調莱ｊれる。

テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又
はクロロホルムのような非プロトン性浴媒中の２−クロ
ロスルフォニル置換基ｋｉｆるニトロへンズアミトもＩ
〜くけ置換二ンで処理する。反応過程で形成さ扛る塩＠
全中和するのに十分な量の塩基の存在下で反応を行うこ
とが好ましい一使用される塩基はトリエチルアミンヤビ
リシンのような３級アミンである。一方、理論的に要求
される少なくとも２倍モル叶の反応体アミンケ加えるこ
とによって同様な結果を得る。反応中、反応体アミンは
スルフォンアミド形成とアミノ化反応中形成する塩酸全
中和することの双方に使用さ扛る。

反応が行われる温度は臨界的でｉｔなく、０−１００℃
に変化し得る、丑だもし１００℃以下なら灼媒のリフラ
ックス温１１ｆでもよい。

反応温度は実際上１−２４時間以内に約（）−２５℃に
維持さ才する。アミン化反応は以下のように式で衣わさ
れる。

式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はすでに上記で述べた通りである
。

反応過程の出発物質は既知であるか、もしくは既知の２
−アミノ−６−ニトロ安息香酸から、エステル化の次に
アミノ基をシアン化し、そして形成されたジアソニウム
化合物なＣｏα２の存在下で８０２で処理して所望の出
発物２−クロロスルホニル−６−二トロヘンソエートエ
ステルケ形成するという方法によって容易に調製される
。

本発明のエステル誘導体は式１　（Ｒ，＝ＯＨ）のカル
ボン酸をエステル化することによっても調製される。塩
基を有するカルボン酸の工ステル化について確立された
方法を使用できる。これらは強酸性条件下でアルコール
もしくはジアゾアルカンを使用する反応を含む。

本発明のベンズアミド誘導体ｉｄ式１１１の２−モノ置
換スルファミル−６−ニドロベンソエートエステルも［
７くは式■の２−置換−４−二トロー２Ｈ−１，２−ペ
ンスインチアソール−３−オン１，１−ジオキシドを少
なくとも等量のアンモニアもしくは式■のモノあるいけ
ジアルキル置換アミンと反応させることにより調製され
る。

式１１（と■において、Ｒ２は上記で述べた通りであり
、そしてＲ５は低級アルキルもしくはヒドロキシ−（低
級アルキル）のいずれかである、反応は適当な溶媒たと
えば低級脂肪族アルコ−ルもｊ−＜は極性非プロトン性
溶媒たとえばジメチルフォルムアミド、ジメチルスルフ
オキシドもしくはテトラヒドロフラン、グリム（ｇｌｙ
ｍｅ）、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、クロロフォルム
、メチレンクロライドのような他の俗媒中で行われる。

反応温＃は臨界的でなく、〇−１００℃で変化すること
ができるが、好寸しくに１−１０日間、約２５−５０℃
である。

砥シ８燕アミンｐ更用される場合は、反応は密封容器中
で行われる。

本発明の化合物はアミンの式■（式中Ｒ１、Ｒ２け上記
で既に定義した通りであり、Ｒ６はハロアルキル、アル
キルスルフォニルオキシアルキル、もしくはアリールス
ルフォニルオキシアルキルのようなアルキル化する部分
である）のアミドもしくはエステルによるアルキル化に
よっても調製される。

反応は適当なプロトン性溶媒たとえばジメチルフォルム
アミド、アセトニトリル中で行われる。反応温度は１−
１０日間５０℃から溶媒の沸点まで変えてもよい。低沸
点アミンが使用される時は、反応は密封容器中で行うこ
とができる。反応過程中発生する酸を中和するのに十分
な量の塩基の存在下で反応を行うのが好ましい。使用さ
れる塩基はトリアルキルアミンやピリジンのような３級
アミンである。結局、理論上要求きれる反応体アミンの
少なくとも２倍モル量のアミンが使用される。この場合
、反応体アミンは所望の生成物を得るためとアミン化反
応中生成する酸を中和するために使用される。

のアルキル化物は確立された方法により相当するアルコ
ールから容易に調製される。

悪性の病気の放射線治療を受けるヒトの患者や家畜の治
療の方法に本発明の化合物を経口または静脈注射によシ
投与される薬学的組酸物として使用する。使用される投
与Ｍ′附それぞれ個々の患者の放射線プロトコル（ｐｒ
。

−１ｎｃｎｌ　）に依存する。照射にを多数の回に分割
するようなプロトコルでは、薬剤は各々の照射の間に投
与され得るが、それぞれの照射の回ごとに投Ｊジするこ
とは必ずしも必要でない。本発明の化合物は長期投与全
意図するものでないことに注怠すべきである。一般に、
本薬剤ｒＪ゛照射前１０分から５時間に体表面積の平方
メートルあたり約０．２５−４！Ｔ’の量で投与される
。

与えられた投与量の範囲は効果的な投与量の範囲であり
、使Ｊｌｉされる正確な投与量についての決定は患者の
一般的な肉体的条件についての投Ｊうする医師の判断に
基づいてなされる必要がある。個々の患者に対する投与
量の決定において、医師は０．２５９／体表面積平方メ
ートルの初期投与量で初めて、本則に如何に耐えられる
か全決定し、そして各放射線治療全継続しながら投与量
を増加することができる。このとき副作用について十分
に患者を観察する。投与される組成物は活性化合物の効
果的な量と前記活性化付物の粟学的な」［１体である。

静脈注射のための投薬形態は薬剤の無菌の等張溶液であ
る。経口投与時の形態はたとえば錠剤、カプセル、エリ
キシルなどである。

１つあたり２５．５０．１００．５００ｍりの薬剤ケ含
むカプセルや錠剤は本発明の治療の方法に使用して満足
のいくものである。

次の実施例げ、本発明の製造法、生成物、組成物″！ま
たは治療法全例証１〜ようとするものであり、限定しよ
うとするものではない。温厩は特別に指示がないならば
、出願全通して摂氏である。

例 パートＡ　Ｒ２とＲ３の少なくとも１つは塩基性の置換
基である化付物の例 例１ 工程Ａ：メチル２−アミノ−６−ニドロヘンソエート　
　　−２−アミノ−６−ニトロ安息香酸（１１，９ｙ６
５．３　ｍｍｏｌ　）とメチル−ｐ−トルエンスルホネ
ート（１５，１Ｓ’８１．１ミリモル）とトリエチルア
ミン（６，６０ｆ６５．３ミリモル）の混合物？１７０
＋ｎｌＤＭＦ中で窒素気流下６０°、１８時間攪拌した
。６０°、０．２脳圧ＴＩｑＭＦ全除去し、残渣をＥＴ
ＯＡｃに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次に
飽和食塩水で洗った。

ＢＴＯＡｃ抽出物金Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過（−１
減圧下で濃縮１７た。シリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフ全行い、５０％トルエン−５０％Ｃ■■Ｃｅ３
で溶出して、２−アミノ−６−ニトローヘンソエート（
７，６！７．　５９．４％）ｍ、ｐ。

１０５−１０７℃を得た。

一５°へ冷却ｊ７た氷酢酸（３７ｍｅ　）及び濃ＨＱ！
　（６７ｒｎｌ　）中のメチＪＩ、　２−７ミ／　−Ｌ
）　−二トロヘンソエート（７，６ｆ、３８゜７ミリモ
ル）ノサスヘンションヘＨ２０（１１，２ｍｅ）中の亜
硝酸ナトリウム（２，８６ｆｉ’、４１．４ミリモル）
の溶液をゆっくり加える。添加が完了した後、混合物を
さらに３０分間−５°〜０゜で攪拌Ｌｉ。コノ間Ｃｔ＋
ｒＪ２・２Ｈ２０（２，４５ｆ！　）水浴液（８，５ｍ
ｅ　）　ｉ調製し、ＳＯ２（２５Ｓ’０．３９モル）氷
酢酸浴液（５Ｑｍ／りに加えた。

シアソニウム塩溶液を冷５ｏ２−　Ｃｕα２混合物に少
しづつ加えた。３時間水浴中で攪拌（ッ、反応混合物１
２０−２５°に温め、その温度で１８時間攪拌した。次
に反応混合物を氷５ｏ。

７に注ぎ、沈澱した黄かっ色の固体を濾過により除去し
乾燥して、スルホニルクロライド（９，］ｆ　　、　　
８４．３　％　）ｍ−Ｐ・１５２−４　°　ｋ　　イ’
Ｊ　ｆｃ　。

例２ メチル２−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ
スルホニル〕−６−二トロペンソエートハイドロクロラ
イト及び２−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミ
ノスルホニルクー６−ニトメチル２−クロロスルホニル
−６−二トロヘンソエート（５（Ｉ　ＯｍＱ、１．７９
ミリモル）と２−ジメチルアミノエチルアミン（３１６
ｍＱ、３．５８ミリモ件）のＴＨＦ　（３４Ｍ＋ｇ）浴
液を水浴中で１時間、次に２（１−２５℃で１８時間攪
拌ｊ〜だ。減圧下ＴＨｒ’−ｉ除去１〜た後、残渣を飽
第１１　Ｎａ、、ＣＱ３浴液とＥｔＯＡＣに分配する。

有機抽出物音読い（飽−ｉｎ　ｔｚ　ｔｈ水）、乾燥１
〜（Ｎａ２ＳＯ，、）、ト過（〜、減圧下で７ｍ　４Ｆ
ｒ　Ｌ　ｆｉｃ。シリカケル上でクロマトクラフを行い
、クロロホルム−メタノール（９５：５）で溶出して油
状物を得た。ＥｔＯＡＣｆこねると発泡して分解した２
−ＣＮ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノスルホニ
ル〕−６−ニトロ安息香酸（９０ｒｔｖ７，１６％）ｍ
、ｌ）、　１９３℃全力えた。

ＥｔＯＡＣ可済性フラクションを無水Ｅ　ｔ　０Ｈ−Ｈ
αで処理し］ＪｔＯ］ｌ　−ＥＩＯＡＣから町結晶して
メチルエステルのＪＩ（”Ｉ！塩（２５０ｒｌＫ）、３
８　％　）　ｍ、Ｉ）。

］　］７０−１７３℃を得た。

例３ Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエ
チル）アミノスルホニル〕−６−ニトロベンズアミドハ
イドロクロライト 、メチル２−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミ
ノスルホニル〕−６−ニドロヘンソエート（２００ｍ！
７．０．５４／Ｉミリモル）と０．５ｍｌの４０％ジメ
チルアミン水浴液のメタノール溶液（５ｍｌ）　＋　２
０−２５　Ｔ　Ｉ　ｓ　ａｙ間放置１〜だ、減圧下で濃
縮後その残渣を無水エタノール−塩酸で処理し、ＭｅＯ
Ｈ−ＥｔＯＡｃから再結晶して塩酸塩ｍ、Ｉ）、　１６
６−６９を得た。

例４ Ｎ、Ｎ−ジメチル２−ＣＮ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニス
テップＡ　：　Ｎ、Ｎ−ジメチル２−（Ｎ−（２−ジメ
チルアミノエチル）−Ｎ−（２−（２−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラニルオキ シ）エチル）アミノスルホニル〕 Ｎ、Ｎ−ジメチル２（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル
）アミノスルホニルシー６−二トロベンスアミド塩酸塩
（３４７ｍＱ、　　０．９１ミリモル）のＤＭＦ　（５
ｍｅ　）懸濁液に窒素下で５０％ＮａＨ（８７ｍ！７．
１．８２ミリモル）を加えた。すべてのＮ　ａ　Ｈが反
応する１で２０−２’５°で１５分間攪拌した後、２−
（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ビランの
ＤＭＦ　（２：ｍｌ　）溶液音訓えた。浴液ｆｆ２Ｏ−
２５°で窒素下２０時間攪拌し、減圧上濃縮してＤＭＦ
の大部分を除去した。残渣をＥｔＯＡＣと飽和Ｎａα水
溶液に分配（７た。ＥｔＯＡＣ抽出物を乾燥（Ｎａ２５
ｏ４）Ｌ、濾過し、濃縮した後、残渣全シリカゲルクロ
マトトクラフにかけて、７％ＭｅＯＨ−９３％ＣＨα３
で溶出すると生成物１００ｍｇを得た。

ステップＢ：Ｎ、Ｎ−ジメチル２−［Ｎ−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−Ｎ−（２−ヒドロ キシエチル）アミノスルホニル〕 −６−二トロヘンスアミト塩酸塩 テトラヒドロピラニルエーテル（１００ｍ９）のＴＨＦ
　（１０ｍｅ　）　、水（５ｍｌ　）、ＨＯＡＣ（２０
ｍｌ）ｍ液ヲ５０°２４時間攪拌する。減圧下で濃縮後
、その残渣全ＥｔＯＡＣと飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液で分
配した。Ｅ　ｔ　ＯＡＣ抽出物ケ飽和食塩水で洗いＮａ
２ＳＯ４で乾燥し、Ｆｉ過後ａ縮した。粗生成物を塩酸
塩に変えることによって精製しＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ−
ヘキサンから再結晶して３２ｍｇの生成物ｍ、Ｉ）、１
６２−６４°（分解）を得た。

例５ Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−Ｎ−［２−（Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）−エチルヨーＮ−メ
チルアミノスルホニル−６−ニドロベンズアミドステツ
プＡ　：　Ｎ、Ｎ−ジメチル２−〔Ｎ−Ａ２−メチルス
ルホニルオキシエチル）−Ｎ−メチ ルアミノスルホニルシー６−二トロペ ンズアミド Ｎ、　Ｎ−ジメチル２４Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−Ｎ−メチルアミノスルホニルツー６−ニドロベンズア
ミド（参考のためにここに掲げるが、本ケースと同日に
出願されたウオルフレットサＩＪ　（Ｗａｌｆｒｅｄ　
５ａａｒｉ　）の例９　ＵＳＳＮ−ドケットＡケー　ス
（］’）ｏｃｋｅｔ　Ａ　ＣａＳｅ　）　１７２２：Ｎ
Ｂに記ｔ１戊された」二うに調製さ７Ｕた）（１，ｏｙ
、３．０ミリモル）とメタンスルホニルクロライド（０
，７１ｆｌ、　　６．２ミリモル）のピリジン溶液を２
０−２５°で１１］の間攪拌した。減圧下で譲縮後、そ
の残渣を酢酸エチルと１規定塩酸に外配置〜／こ３．酢
酸エチル抽出物ケ水で洗い乾・祿し濃縮した。純メシレ
ート（ｍｃｃｙｌａｔｅ　）　　（１，（’１ｙ）がシ
リカケル−フラッシュクロマトグラフ全行い、１％メタ
ノール−９９％クロロホルムで溶出することによって得
られた。

ステップＢ　：　Ｎ、　Ｎ−ジメチル２−Ｎ−［２−Ｎ
−（２セトロキシエチル）−Ｎ−メチルアミ刀 エチル］−Ｎ−メチルアミノスルホ ニル−６−ニドロベンスアミド水素オ キサレート Ｎ、Ｎ−ジメチル２−ＣＮ−＜２−メチルスルホニルオ
キシエチル）−Ｎ−メチルアミノスルホニル〕−６−二
トロベンスアミド（０，５０Ｐ、１．２ミリモル）と２
−（メチルアミノ）エタトル（０，２２ｆ、２．９ミリ
モル）のアセトニトリル溶液（２０ｍｌ　）　ｌｊ＜　
２０時間還流で攪拌した。減圧下で濃縮後、その残置全
酢酸エチルと水で分配した。

酢酸エチル層を乾゛燥（Ｎａ２５Ｏ４）　ｌ、て漣過１
〜た後濃縮した。残渣についてシリカゲル上でフラッシ
ュクロマトグラフを行い、クロロホルム−メタノール（
９５：５）で溶出することにより純粋な生成物４００ｍ
９を油状物として得た。水素オキサレート塩ｍ、ｐ。１
５９．０−１６２．０゜を分析用に調製した。

〕し パートＢ　　Ｒ２、Ｒｓのそれそ扛が非塩基性置換基で
ある例 例１ メチル２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチ
ルアミノスルホニル〕−６−ニドロペンゾエニードーー
ーーー□−一□−−−−−−−−−−−−−−−−−ス
テップＡ：メチル２−アミノ−６−ニトロヘンエート ２一アミノー６−ニトロ安息香酸（１１，９グ、６５．
３ミリモル）、メチルｐ−トルエンスルホネート（１５
，１，ｆ、８１．１ミリモル）及びトリエチルアミン（
６，６０ｆｌ、６５．３ミリモル）のＤＭＦ　（１７０
ｍ１）中温合物を窒素下６０′で１８時間攪拌した。Ｄ
ＭＦ　ｉ　６０°、０．２　Ｗｌｍ　ｔで除去Ｉ〜た後
残渣全そのＥｔＯＡＣに俗解し、飽和Ｎａ■］ＣＯ３浴
液で洗い、次に飽和Ｎａαで洗った。

酢酸エチル抽出物音Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濾過し減圧下
で濃縮１７た。シリカゲルーフラッシュクロマトクラフ
全行いクロロホルム−トルエン（１：１）で溶出して、
メチル２−アミノ−６−ニトロベンゾエート（７，６グ
、５９．４％）、ｍ、ｒ）、１０５−１０７°を得た。

ステップＢ　メチル２−クロロスルホニル−６−ニトロ
ベンゾエート ー５℃に冷した氷酢酸（３７ｍｌ　）及び濃塩酸（６７
１ｎ１３　）中のメチル２−アミノ−６−ニトロベンゾ
エート（７，６グ、３８．７ミリモル）の懸濁液へゆっ
くりと亜硝酸ナトリウム（２，８６７，４１，４ミリモ
ル）水溶液（１１，２＋＋＋ｅ）全加えた。完全に加え
終った後、混合物を一５℃−０℃でさらに３０分間（畳
拌した。この間にＲ２０（８５ｍｅ）中Ｃｏｃ４　・２
Ｈ２０（２，４５ｆｌ　）ノｉ　ｉ　’（ｉ＝　ＩＡＩ
製し氷酢酸（５０ｍｌ　）中５Ｏ２（２５９，０，３９
モル）の冷ｍ液に加えた。次にそのジアソニウム塩溶液
全冷却した５ｏ２−Ｃｏ（Ｊ。

混合物に加えた。３時間水浴中で帽、拌した後、その反
応混合物１２０−２５℃に暖め、この温度で１８時間攪
拌した。反応混合物を氷（５００ｆ）に注ぎ、黄色の沈
澱物ｋ　Ｐ別し、乾燥さして、スルホニルクロライド（
９，１＆、８４．３％）、ｍ、Ｉ）、１５２−４℃全得
た。

ステップＣメチル２−ＣＮ−（２−ヒドロキシエチル）
−Ｎ−メチルアミノスルホニルシ ー６−二トロヘンソエート Ｎ−メチルエタノールアミン（２，９６ｆ、３９．４ミ
リモル）ラメチル２−クロロスルホニル−６−ニトロベ
ンゾエート（５，５！ｊ′１１９．７ミリモル）の１５
０ｍ１ＴＨＦ溶液に加え混合物１２０−２５℃で１８時
間攪拌した。減圧下ＴＨＦ’全除き、その残渣１ｆ　Ｅ
ｔＯＡＣ及び■Ｉ２０に分装置−だ。有機抽出物全飽和
Ｎａα溶液で洗いＮａ２５ｏ、。

で乾燥した。その残１’にシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフにかけ１％ＭｅＯＨ−９９％ＣＨα３で溶
出して純スルホンアミドを得た。

ＥｔＯＡＣ−ヘキサンから再結晶全行い分析上純粋な生
成物（５，２？、８２．９％）ｍ、ｐ、９８−１０１℃
を得た。

例２ メチル２−［Ｎ、Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）アシ
（２−ヒドロキシエチル）アミン（０，７６ｙ。

７．２ミリモル）のＴＨＦ溶液（Ｉ　Ｑ　ｒｎｌ　）　
−２ｙｔチル２−クロロスルホニル−６−ニトロベンゾ
エート（１，Ｏｆ、３．６ミリモル）のＴＨＦ”（１０
グ、３６ミリモル）のＴ）（Ｆ　（］　Ｏｒｄ　）溶液
に加え、混合物１２０−２５℃で１８時間攪拌した。減
圧下ＴＨＦを除去した後、粗住酸物（ｉ７　ＥｔＯＡＣ
で抽出し、水で洗い、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥して、〃ｉ過
し、減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲ′ルーフラ
ッシュクロマトクラフにかけ（５％ＭｅＯＴ（−９５％
ＣＨＹ、）　テ溶出して純スルホンアミドを得た。分析
上純粋な生成９勿　（０゜５６　ｇ、　　４４．８　％
　）　　ｎｌ。ｐ、　　２　９　−　３　　℃がＥ　ｔ
　０ＡＣ−ヘキサンからの再結晶により得ら扛た。

例３ メチル６−ニトロ−２−［３−オキソ−１−ビペラビペ
ラシンー２−オン（０，３６ｆｌ、３．６ミリモル）全
メチル２−クロロスルホニル−６−ニトロベンゾエート
（１，０？、　　３．６ミリモル）との混合物のクロロ
ホルム（１２０ｍ１）Ｒ液に加え、得られた溶液を２０
−２５℃で１８時間攪拌した。減圧下でのＣＨα３の除
去及びシリカゲル上でのその残渣のフラッシュクロマト
グラフ（５％ＭｅＯＨ−９５％ＣＨα３で溶出）で純粋
なスルホアミド（１，２グ、９６．８％）を得た。Ｍｅ
ＯＨ−Ｔ（２［有］）らの再結晶で分析のサンプルｍ、
＋１．１８９−９１℃を得た。

例４ メチル２−（Ｎ−モルホリノスルホニル’：１−６−モ
ルホリン（１，２５グ、１４．３ミリモル）のＴＨＦ’
浴液（２ｏｍｅ）を３０分かけて攪拌したメチル２−ク
ロロスルホニル−６−ニトロベンゾエート（２，０１ｉ
’、７．１５ミリモル）の冷ＴＨＦ（２０ｍｇ）溶液に
加えた。２０−２５℃で１８時間攪拌した後減圧下でＴ
Ｈ’Ｆｉ除去した。残渣ｆ　ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣＪ
！−Ｈ２０に分配したぞｉ〜てＦｌ：　ｔ　ＯＡ　Ｃ抽
出物を水で洗い、乾燥しく硫酸ナトリウム）、Ｅ過し、
濃縮した。ＭｅＯＨ−ＥｔＯＨから再結晶して純スルホ
ンアミド（１，７グ、７２％）、ｍ、ｐ、　１４５−８
℃を得た。

例５ メチル２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチ
ル２−クロロスルホニル−６−ニトロベンゾエート（０
，Ｆｌ　Ｏｆｌ、　　１．７９ミリモル）とエタノール
アミン（０，３３ｆ、　　５．４ミリモル）のＴＨＦ溶
液（２０ｍｌ）ｋ２０−２５℃で１８時間攪拌した後減
圧下濃縮した。生成物をＥｔＯＡＣで抽出し、それを水
で洗いＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した後減圧下で濃縮
した。その残渣’ｉ　ＥｔＯＡＣ−ヘキサンから再結晶
して純スルホンアミド（０，２ｓ　ｙ、５１．４％）ｍ
、几１１〇−１２℃を得た。

例６ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ＣＮ−（２−ヒド
ロキシエチル）アミノスルホニル〕−６−ニトステツプ
Ａ　：　２−（２−ヒドロキシエチル）−４−二トロー
２Ｈ−１，２−ベンズイソ チアゾール−３−オン−１，１−ジオ キシド 水浴で冷やした約２　ｍｌのエチレンオキシドへＨ２Ｏ
（１４０ｍｌ）中の４−ニトロ−２Ｈ−１，２−ペンス
インチアソール−３−オン１，１−ジオキシド（２，０
，、？　、８．７ミリモル）のサスペンションを加えた
。水浴中１時間攪拌した後、その混合物１２０−２５℃
で１８時間攪拌した。減圧下で水を除去し、残渣につい
てシリカゲル」−でフラッシュクロマトグラフを行った
。ＣｌＩ２α２−イソプロパツール（９８：２）で浴出
し、そのもの−ｔ、　ＥｔＯＡＣ−ヘキサンから再結晶
して２−ヒドロキシエチル誘導体（０、３！ｌ　ｆ、１
６％）Ｉη、ｒ）、１４０−１℃を得た。

ステップＢ：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニル〕−６−
ニドロヘンスアミト２−（２−ヒドロキシエチル）−４
−二トロー２Ｈ−１，２−ベンズイソチアソール−３−
オン１，１−ジオキシド（１００ｍ！７．０．３７ミリ
モル）とエタノールアミン（２４１１に７．０．３９ミ
リモル）のＴＨＦ　（５ｍｌ　）浴液を２０−２５℃で
３日間放置した。減圧下でＴＨＦ全除去ｔ〜た後、その
残１にメタノール−酢酸エチルへキサンから再結晶］２
て、生成物１１２ｍノ（９１％）ｍ、ｐ。

１７６．５−１７７．５℃を得た。

例７ アリル２−［Ｎ−モルホリノスルホニル〕−６−二ステ
ツプＡ：アリル２−アミノ−６−ニトロベン２−アミノ
−６−ニトロ安息香酸（２，０？、１１ミリモル）、ア
リルクロライド（１，０５ｆ、１３．７ミリモル）及び
トリエチルアミン（１，１１Ｐ、１１ミリモル）のＤＭ
ｌｉ’　（５０ｍ１）中混会物全６０℃で１８時間攪拌
した。減圧下で濃縮した後、その残７４　ｋ酢酸エチル
で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と飽和ＮａｆｌＪで洗
い、乾燥（Ｎａ２５ｏ、　）　ｌ、て、濾過した。減圧
下でＥ　ｔＯＡｃを除去し、その残渣はシリカゲル上で
クロマトグラフを行った。５０％ヘキサン−５０％ＣＨ
α３で浴出してアリルエステル（１，１！？、４５％）
を得た。分析のサンプル（ｍ、　ｐ。５４−５℃）ヲト
ルエンーヘキサンから再結晶して得た。

ステップＢ：アリル２−クロロスルホニル−６−二トロ
ベンゾエート アリル２−アミノ−６−ニドロヘンソエート（３，３ｇ
、１４．９ミリモル）の−５℃に冷ヤした氷酢酸（８０
ｔｎｌ　）とａＨα（２６ｍｌ　）中の懸濁液へゆっく
りとＩ２０　（６ｍｌ！　）中の亜硝酸ナトリウム（１
，１０！ｉ′、　　１５．９ミリモル）溶液へ加えた。

完全に加え終った後１、その混付′！／Ｊを一５℃−０
℃でさらに３０分間憶押した。

このシアゾニウム塩浴液を徐々に、５ｏ２（１゜７、（
１，１５６モル）とＣＬＩα２−２Ｈ，、Ｏ（’１．１
９　ｆＩ）の冷酢酸（２０ｍｌ　）及び水（４ｔｎｌ　
）の溶液に加えた。水浴中で３時間攪拌した後、反応混
合物を２０−２５℃に暖め、その抜水（５００ｇ）に注
いだ。固体のスルホニルクロライド全Ｅ過（〜、乾燥し
て、３．５　′？（７７，４％）の生成物ｊη、ｐ、６
８−７０℃を得た。分析のサンプルｌＴ１．ｒ）、７０
−７２℃全０−フチルクロライドーヘキサシから再結晶
して得た。

ステップＣ：アリル２−〔Ｎ−モルホリノスルホモルホ
リン（１，６３グ、１８．７ミリモル）のＴＨＦ溶液（
３０ｍｌ）ｆｒ２５分かけて攪拌したアリル２−クロロ
スルホニル−６−ニドロベンソエート（２，８５ｙ　９
，３ミリモル）のＴＨＦ（８（１＋ｌ）冷溶液に加えた
。２０−２５℃で１８時間攪拌した後ＴＨＦを減圧下で
除去し、残渣全酢酸エチルと飽和賞塩水に分配した。

酢酸エチル抽出物を乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４）　、濾過し
、濃縮して、定量的収量のスルホンアミドｍ、Ｑ１４５
−７℃を得た。分析用のサンプルｍ、ｐ。

１、５０−２℃ケメタノールからの再結晶を得た。

例８ Ｎ、Ｎ−ジメチル２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
メチル２−［Ｎ１２−ヒドロキシエチル）−アミノスル
ホニルヨー６−ニドロベンソエート（４、５８ｆ、１５
．１ミリモル）の無水メタノール（５０ｍｌ）溶液をジ
メチルアミン（６，８グ、０．１５ミリモル）とカリウ
ムｔｅ丁ｔ−フ゛トキシド（ｔｅｒｔ−ブタノール中の
０゜２６２モル溶液０゜６８ｒｎｅ）の無水メタノール
（１０ｏｍｇ）溶液に加えた。２０−２５℃で４日間攪
拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル
に訂解し、０．５規定Ｈαで洗い、次いで飽和食塩水で
洗った。酢酸エチル抽出物を乾燥Ｌ　（Ｎａ２５ｏ４）
　Ｄ”過、濃縮して４．２Ｆ（８８“〆））の生成物ケ
得た。

上ユ Ｎ、Ｎ−ジメチル２−ＣＮ−（２−ヒドロキシエチル）
−Ｎ−メチルアミノスルホニル〕−６−ニトロベンＮ、
Ｎ−ジメチル２−ＣＮ−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノスルホニル〕−６−二トロペンズアミド（３，９７ｙ
、１２．５ミリセル）の乾燥１）ＭＦ’　（７Ｉｏ　ｍ
ｅ　＞　ｍ液を乾９　ＤＭＦ　］　Ｏｍｅ中の５０％Ｎ
ａＨ（０，６０Ｐ、１２．５ミリモル）の攪拌さ扛た懸
濁液に窒素下２０−２５℃でゆっくり加えた。ナトリウ
ム塩が完全に形成された後、メチルｐ−トルエンスルホ
ネート（２，４０’／。

１２．９ミリモル）のＤＭＦ　（４ｍｅ　）溶液［７Ｊ
ＩＩ　ｉ、反応混合物Ｔｈ２Ｏ−２５℃で２０時間攪拌
し次に６０℃で２３時間攪拌した。オレンジ色のｍ液を
酢酸エチル（４００ｍｅ）と混合し形成された白色固体
を戸別した。この沈澱物全酢酸エチル（１０（１＋ｌ）
で洗った。前の酢酸エチルと合わせて飽和ＮａＱ！で洗
った。Ｎａ２ｓｏ４で乾燥しＥ過］〜、そして減圧下で
濃縮した。

純生成物ｍ、＋１．１０７−８℃、２．５Ｐ（６０％）
がシリカゲノし」二でフラッシュクロマトグラフ全行い
、そして６５％ｎ−ブチルクロライド−３５％アヤトニ
トリル混合溶媒で溶出することによって得られた。

例１０ メチル２−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミメチ
ル２−クロロスルホニル−６−ニドロベンソエート（２
，８０！７．１ｏミＩＪ　−ＥＪＬ　）　ノＴＨＦ溶液
（１００７ＩＩｇ）ｋ氷温に冷却し、水浴中で３−アミ
ノ−１−プロパツール（９９％）（１，６７７，２２ミ
リモル）の溶液を４５分間にゎたつて？１４ｉ　Ｆ　ｌ
〜ながら攪拌した。水浴中での攪拌全３０分続けた。反
応混合物に１．２規定塩酸を３．０ｍｅ加え酸性にした
。減圧下ＴＨＦｉＨＦ上、残ｔｒ１を１００ｍ１酢酸エ
チルに吸収させた。

この溶液全４回２０ｍｅの飽和Ｎａα溶液で抽出１〜た
後酢酸エチル全蒸発し、そし１その残渣を酢酸エチル−
ヘキサンで再結晶し丁淡黄色結晶の生成物２７ＯＳ’（
８４，９％）　ｎｉ、ｐ、ｓ　７−８８．５　　℃　不
サイ４％　ｉヒ。

例１１ メチル２−ＣＮ−（２−ヒドロキシ−１−プロピル）メ
チル２−クロロスルホニル−６−ニドロベンソエート（
２゜８０ｆ１１１０ミリモル）の１００ｍ１　ＴＨＦ　
ｇ４液を水浴で冷却し、ＴＨＦの１０ｍ１中１−アミノ
−２−プロパツール（１，６５ｙ、２２ミリモル）の溶
液全５０分間にわたって滴々と加えながら攪拌１〜だ。

水浴中さらに３０分の攪拌を行った後反応混合物に１．
２規定塩酸３　ｍｌをカロえ酸性にした。ＴＨＦ　ｉ減
圧下で蒸発し、残渣”４１０（１＋ｌ酢酸エチルに吸収
させた。

４回２０ｍ１の飽和Ｎａα溶液で抽出した後、酢酸エチ
ルｋ　Ｎ”２ＳＯ４で乾燥して、溶媒を蒸発した。残渣
を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して２．０２ｆ（６
３，５％）　ｍ、ｐ、　９３．５−９５℃の黄色結晶を
得た。

例１２ Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−ＣＮ−（３−ヒドロキシプロピ
ル）アミノスルホニル〕−６−二トロペンスアメチルー
２−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノズルホニ
ル〕−６−二トロベンシエート（２，００Ｐ、６．２８
　ミＩＪ−ＥＪＬ）’ｉ６０ｍ１（７’：）メタノール
に溶解した。ナトリウムメトキシド（０，１Ｍ、１．０
ｍｌメタノール溶液）を加え、溶液を水浴中で冷却し、
ジメチルアミンの速い流れを１５分間攪拌のうすへ通し
ながら攪拌した。１６．５時間攪拌ｌ−た後（その間温
度は２５℃に上昇させておく）、メタノールと過剰のジ
メチルアミンを減圧下で蒸発させた。

ローブチルクロライド−アセトニトリル（６５：３５）
で展開したメルク（Ｍｅｒｃｋ）−シリカケル６０（２
３０−４００メツシユ）での残渣のフラッシュクロマト
グラフが２つのフラクションに単離された各８５−８７
℃で融解する明黄色の結晶全方えた。二番口のフラクシ
ョンは少量のＴ　Ｌ　Ｃ上でみえる第２の成分を含んで
いた。）Ｃｎ、それのフラクション全酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶して０．４８　ｆの生成物Ｉｎ、ｒ）、
　８６−８７．５℃と０．４３９の生成物８５．５−８
７℃ケ得た。それぞれの生成物は分析的に純粋であった
。

例１３ Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−
プロピメチル２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−プロピ
ル）アミノズルホニル〕−６−ニドロベンソエート（２
，００Ｐ、６２８ミリモル）　＠　６０　ｍｌのメタノ
ールに溶解した。ナトリウムメトキシド（０，１Ｍ、　
　１．０ｍｅメタノール溶液）を加叱−１溶液全冷却１
−１水浴中で攪拌した。その間、１５分間にわたりジメ
チルアミンの早い流れを攪拌しているうすへ通した。水
浴中での攪拌全１時間続は水浴からフラスコを取り除い
て、反応混合物全１晩室温で放置した。次にメタノール
と過剰のジメチルアミン全減圧下で蒸発し、残渣全酢酸
エチル８（ｌｌＩ？、０．２規定ＨＱ！　］　Ｏｍｌ！
、及び飽和ＮａＮａＣ１１Ｏと共にふりまぜた。酢酸エ
チル層全分離し、３回１５ｍ１の食塩水で抽出し、溶媒
を蒸発して、透明な黄色油状物ケ得た。２３時間真空下
で乾燥させて生成物２．０３ｆケ得た。３日後結晶ｆヒ
が始１つた。再結晶を酢酸エチル−ヘキサンの混合物か
ら行い生成物１．３３９　（６３，９％）ｍ、Ｉ）、　
　９　５．５　−　９　７　　℃　４辷・　イ（ｔだ。

例１４ Ｎ、　Ｎ−ジメチル−２−１：Ｎ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−Ｎ−メチルアミノスルホニルヨー６−ニドロ
ペンスアミド Ｎ、　Ｎ−ジメチル−２−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロ
ビル）アミノスルホニル〕−６−二トロヘンスアミト（
１，３７グ、４．１３ミリモル）の１２ｍ１！　ＤＭＦ
溶液ｆ　ＤＭＦ　３　ｍｌ中の５０％ＮａＨの１９８ｍ
！？（４，１３ミリモル）の懸濁液を窒素下で滴下した
。水素の放出が完全に終った時、メチルｐ−ｔ−ルエン
スルホネート（０，７９４！ｉ’、／１．１４ミリモル
）の２　ｍｌ　ＤＭＦ　溶液を加えた。透明な深黄色溶
液を２５℃で１７時間、次に６０℃で２３時間攪拌した
。浴液を１７５ｍ１の酢酸エチルと１ぜ、沈澱−＋ＶＳ
別し５０ｍ１の酢酸エチルで洗った。Ｆ液、洗液を会わ
せ、６回２５ｍｅ飽和食塩水で洗い酢酸エチルを蒸発し
て、１．６６ｆの透明な黄色油状物を得た。

メルクシリ力ゲ′ル６０　（２３０−４００メツシユ）
上でフラッシュクロマトグラフを行って、０．４９ｆの
透明な明黄色油状物を得た。

この物質−ｑ５０ｍｌクロロホルムに溶解しこの溶液を
４回５　ｍｌの１大も定木酸化ナトリウムで、次に３回
５　ｍｌの飽和食塩水で抽出し、Ｍ２ＳＯ４で乾燥した
。クロロホルムを蒸発した後、その残渣を酢酸エチルに
溶かし、濾過してトレースのＡ◇Ｓｏ、　’（、除去し
た。溶媒を蒸発して、０．４４　ｆの明黄色結晶性の生
成物ｍ、ｌ）、　９１．５−９２．５℃を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿１はヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキ
   シ、アリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
   ルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ジ（ヒドロ
   キシアルキル）アミノ又はアリルアミノであり； Ｒ＿２及びＲ＿３は、各々独立に、水素原子、アルキル
   、ヒドロキシアルキル、アリル、アミノアルキル、モノ
   アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、
   （ヒドロキシアルキル）アミノ−（低級アルキル）、（
   ヒドロキシアルキル）−アルキルアミノ−（低級アルキ
   ル）又はジ（ヒドロキシアルキル）−アミノ−（低級ア
   ルキル）であり、またそれらが結合している窒素原子と
   共にモルホリノ又はＲ＿４−置換された−３−オキソ−
   ピペラジノ−１−イル（ここに、Ｒ＿４は水素原子、ア
   ルキル又はヒドロキシアルキルである）から選ばれる複
   素環式環基を構成する〕の２−（置換されたアミノスル
   ホニル）−６−ニトロ安息香酸又はそのエステル又はア
   ミド。 ２　式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１はヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキ
   シ、アリルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
   ルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ジ（ヒドロ
   キシアルキル）アミノ又はアリルアミノであり； Ｒ＿２及びＲ＿３は各々独立に水素原子、アルキル、ヒ
   ドロキシアルキル、アリル、アミノアルキル、モノアル
   キルアミノアルキル、ジアルキル−アミノアルキル、（
   ヒドロキシアルキル）アミノ−（低級アルキル）、（ヒ
   ドロキシアルキル）−アルキルアミノ−（低級アルキル
   ）又はジ（ヒドロキシアルキル）−アミノ−（低級アル
   キル）である、ただしＲ＿２及びＲ＿３のうち少なくと
   も１つがアミノ−（低級アルキル）、（低級アルキル）
   −アミノ−（低級アルキル）、ジ−（低級アルキル）−
   アミノ−（低級アルキル）、（ヒドロル）、（ヒドロキ
   シアルキル）−アルキルアミノ−（低級アルキル）又は
   ジ（ヒドロキシアルキル）−アミノ−（低級アルキル）
   から選ばれる塩基性置換基を含むことを条件とする〕の
   ２−（置換されたアミノスルホニル）−６−ニトロ安息
   香酸又はそのエステル又はアミド。 ３　放射線治療を必要とする患者に、特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物の有効量を投与することを含む放射
   線の治療の効果を増強する方法。 ４　特許請求の範囲第１項に記載の化合物の有効量及び
   無毒の薬学的に受容し得る担体を含む放射線の治療効果
   を増強する薬学的組成物。 ５　２−〔Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノス
   ルホニル〕−６−ニトロベンゾエートハイドロクロライ
   ド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔Ｎ−（２−ジメチルアミ
   ノエチル）アミノスルホニル〕−６−ニトロベンズアミ
   ド；２−〔Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノス
   ルホニル〕−６−ニトロ安息香酸；Ｎ，Ｎ−ジメチル−
   ２−〔Ｎ−（２−ジメチルアミノメチル）−Ｎ−（２−
   ヒドロキシエチル）アミノスルホニル〕−６−ニトロベ
   ンズアミド；及びＮ，Ｎ−ジメチル−２−Ｎ−〔２−（
   Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エ
   チル〕−Ｎ−メチルアミノスルホニル−６−ニトロベン
   ズアミドから選ばれる特許請求の範囲第２項の化合物。 ６　式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｒ＿１はアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリルオ
   キシ、アミノモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
   ヒドロキシアルキルアミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）
   アミノ又はアリルアミノであり； Ｒ＿２及びＲ＿３は各々独立に水素原子、アルキル、ヒ
   ドロキシアルキル、アリルであり、またそれらが結合し
   ている窒素原子と共にモルホリノ又はＲ＿４−置換され
   た−３−オキソ−ピペラジン−１−イル（ここに、Ｒ＿
   ４は水素原子、アルキル、又はヒドロキシアルキルであ
   る）から選ばれる複素環式環基を構成する〕の置換され
   たアミノスルホニル−６−ニトロ安息香酸又はそのエス
   テル又はアミド。 ７　メチル２−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
   メチル−アミノスルホニル〕−６−ニトロベンゾエート
   ；メチル２−〔Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）ア
   ミノスルホニル〕−６−ニトロベンゾエート；メチル６
   −ニトロ−２−〔３−オキソ−１−ピペラジニルスルホ
   ニル〕ベンゾエート；メチル２−〔Ｎ−モルホリノスル
   ホニル〕−６−ニトロベンゾエート；メチル２−〔Ｎ−
   （２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニル〕−６−ニ
   トロベンゾエート；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２
   −〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノスルホニル
   〕ニトロベンズアミド；アリル２−〔Ｎ−モルホリノス
   ルホニル〕−６−ニトロベンゾエート；Ｎ，Ｎ−ジメチ
   ル−２−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホ
   ニル〕−６−ニトロベンズアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−
   ２−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミ
   ノスルホニル〕−６−ニトロベンズアミド；及びＮ，Ｎ
   −ジメチル−２−〔Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−
   Ｎ−メチルアミノスルホニル〕−６−ニトロベンズアミ
   ドから選ばれる特許請求の範囲第６項の化合物。