EA005072B1

EA005072B1 - Производные пурина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Info

Publication number: EA005072B1
Application number: EA200101224A
Authority: EA
Inventors: Жан-Люк Асслен
Original assignee: Авентис Фарма С.А.
Priority date: 1999-05-21
Filing date: 2000-05-18
Publication date: 2004-10-28
Also published as: HUP0201649A2; WO2000071543A1; CZ20014163A3; US20050187228A1; MA26791A1; AP2001002355A0; IL146441A0; EA200101224A1; US7122669B1; UA68441C2; TWI284130B; AR035317A1; CN1298719C; EP1183256A1; KR20010113975A; AP1477A; FR2793794A1; FR2793794B1; PL352293A1; CA2374714A1

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, в которой Z обозначает двухвалентный радикал -СН-, -SO-, -CO-, -COO-, -CONH- или -(СН)-NR-; n обозначает 0 или 1; Rобозначает водород, арил, -СН-арил, -SO-арил, -СО-арил, гетероциклический радикал, -СН-гетероциклический радикал, алкил и -SO-алкил; Rобозначает алкил, циклоалкил или гетероциклический радикал, содержащий кислород, серу или NR; Y обозначает кислород, серу или NR; Dи Dлибо выбирают из водорода, гидроксила, алкила, алкокси и NHR, либо образуют =O или =N-OR; Rобозначает водород, алкил или циклоалкил; Rобозначает водород, алкил, циклоалкил или арил; Rобозначает водород, алкил, циклоалкил или -COO-t-Bu; Rобозначает водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси или NHR; причем эти соединения существуют во всех изомерных формах и в виде солей; пригодным для использования в качестве лекарственных средств. Изобретение относится также к способу получения новых соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным пурина, способу их получения, полученным новым промежуточным продуктам, их применению в качестве лекарственных средств, содержащим их фармацевтическим композициям и новому использованию таких производных пурина.

Конкретнее, предметом изобретения являются новые производные пурина, обладающие антипролиферативными свойствами, и, в частности, производные пурина, проявляющие ингибиторный эффект в отношении белков - циклин-зависимых киназ, или сокращенно ЦЗК. Это сокращение будет использовано в последующем тексте.

Изучение молекулярных механизмов, регулирующих клеточный цикл, позволило выявить регуляторную роль определенных выше ЦЗК. Эти ЦЗК представляют собой белки, состоящие по меньшей мере из двух субъединиц: одной каталитической субъединицы (прототипом которой является сбк2) и одной регуляторной субъединицы (циклин). Известно определенное число ЦЗК. Эти белки образуют белковые комплексы, каждый из которых участвует в одной из фаз клеточного цикла.

Существование и роль ЦЗК описаны в многочисленных литературных документах, в качестве примера, можно, в частности, назвать документ \νϋ 97/20842.

Были описаны несколько ингибиторов киназ таких как бутиролактон, флавопиридол и 2(2-гидроксиэтиламино)-6-бензиламино-9метилпурин, называемый оломуцином.

Предметом изобретения являются, таким образом, соединения формулы I

К2 в которой

Ζ обозначает двухвалентный радикал -СН2-, -8О₂-, -СО-, -СОО-, -ΟΘΝΗ- или -(СН₂)2ΝΚ3-;

η обозначает целое число 0 или 1;

К! выбирают из атома водорода, радикалов арил, -СН₂-арил, -8О₂-арил, -СО-арил, гетероциклический радикал, -СН₂-гетероциклический радикал, алкил и -8О₂-алкил;

К₂ обозначает возможно замещенный нормальный или разветвленный алкильный радикал, содержащий не более 10 атомов углерода, циклоалкильный радикал или насыщенный или ненасыщенный гетероциклический радикал, образованный не более чем 6 звеньями, из которых одно или несколько звеньев представлены атомом кислорода, атомом серы или радикалом ΝΚ₃;

Υ обозначает атом кислорода, атом серы или радикал ΝΚ₃;

Ό₁ и Ό₂ либо, одинаковые или разные, выбирают из атома водорода, гидроксильного ра дикала, нормальных или разветвленных радикалов алкил и алкокси, содержащих не более 6 атомов углерода, и радикалов ΝΗΚ₅, либо вместе образуют радикал =О или =Ν-ΟΚ₄;

К₃ обозначает атом водорода, радикал алкил или циклоалкил;

К₄ обозначает атом водорода, радикал алкил, циклоалкил или арил;

К₅ обозначает атом водорода, радикал алкил, циклоалкил или радикал -СОО-1-Βι.ι (БОК);

К₆ обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил, радикал алкил, нормальный или разветвленный алкоксирадикал, содержащий не более 6 атомов углерода, или радикал ΝΗΚ₃;

причем все определенные выше циклоалкильные радикалы содержат не более 6 атомов углерода;

все определенные выше алкильные радикалы являются нормальными или разветвленными и содержат не более 6 атомов углерода (за исключением особых случаев);

все определенные выше радикалы циклоалкил, алкил, арил и гетероциклический радикал могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксил, циано, нитро, арил, трифторметил, трифторметокси, алкокси, содержащего не более 6 атомов углерода, радикалов -ΝΗΚ₄, -СОК₄, -СООК₄ и -СОИНК.₄, в которых К₄ имеет указанное выше значение и радикалов с кислотной функцией и изостер кислот;

все определенные выше арильные и гетероциклические радикалы могут быть также замещены одним или несколькими алкильными радикалами, содержащими не более 6 атомов углерода и, возможно, замещенными радикалом СN или радикалом СООК₄, в котором К₄ имеет указанное выше значение;

все определенные выше арильные радикалы могут, кроме того, быть замещены радикалом диоксол, радикалом -8-алкил, содержащим не более 6 атомов углерода, или радикалом арил или циклоалкил, содержащими не более 6 атомов углерода, прерываемые одним или несколькими гетероатомами, выбранных из атомов кислорода, азота и серы;

соединения формулы I существуют во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также в виде солевых аддуктов с минеральными и органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями названных соединений формулы I.

В соединениях формулы I и в последующем тексте термин “нормальный или разветвленный алкильный радикал” обозначает радикалы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, а также гептил, октил, нонил и децил, а также их нормальные или разветвленные изомеры положения;

термин “нормальный или разветвленный алкоксирадикал” обозначает радикалы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, нормальный, вторичный или третичный бутокси, пентокси или гексокси, а также их нормальные или разветвленные изомеры положения;

термин “атом галогена” преимущественно обозначает атом хлора, но может также обозначать атом фтора, брома или йода;

термин “циклоалкильный радикал” обозначает радикалы циклопропил, циклобутил и наиболее предпочтительно радикалы циклопентил и циклогексил;

термин “арильный радикал” обозначает ненасыщенные моноциклические радикалы или радикалы, состоящие из конденсированных карбоциклических циклов. В качестве примеров такого арильного радикала можно назвать радикалы фенил и нафтил;

термин “гетероциклический радикал” обозначает насыщенный или ненасыщенный карбоциклический радикал, образованный не более чем 6 звеньями, прерванными одним или несколькими одинаковыми или разными гетероатомами, выбираемыми из атомов кислорода, азота и серы. Можно, в частности, назвать радикал диоксолан, диоксан, дитиолан, тиооксолан, тиооксан, пиперазинил, пиперазинил, замещенный нормальным или разветвленным алкильным радикалом, содержащим не более 4 атомов углерода, тиенил, такой как 2-тиенил и 3тиенил, фурил, такой как 2-фурил, пиридил, такой как 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил, пиримидил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, тиатриазолил, оксазолил, оксадиазолил, 3- или 4-изоксазолил; можно также назвать конденсированные гетероциклические группы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из серы, азота и кислорода, например бензотиенил, такой как 3-бензотиенил, бензофурил, бензопирролил, бензимидазолил, бензоксазолил, тионафтил, индолил и пуринил. Особенно следует упомянуть радикалы тиенил, такой как 2тиенил и 3-тиенил, фурил, такой как 2-фурил, тетрагидрофурил, тиенил, тетрагидротиенил, пирролил, пирролинил и пирролидинил. Из насыщенных или ненасыщенных гетероциклических радикалов предпочтительны ненасыщенные гетероциклические радикалы;

термин “кислотная функция или кислотная изостера” обозначает свободный, превращенный в соль или этерифицированный карбоксильный радикал, свободный или превращенный в соль радикал тетразолил или радикалы: -8О3Н,

-РО(ОН)₂, ХН-8О₂-СЕ₃, -ΝΗ-8Ο₂-ΝΗ-ν, -ΝΗ8Ο₂-ΝΗ-0Ο-ν, -ΝΗ-ΟΟ-ν, -ΝΗ-ΟΟ-ΝΗ-ν, -ΝΗ0Ο-ΝΗ-8Ο₂-ν, -8Ο₂-ΝΗ-ν, -8Ο₂-ΝΗ-ΟΟ-ν, 8Ο₂ΝΗ-ΟΟ-ΝΗ-ν, -ΟΟ-ΝΗ-ν, -ΟΟ-ΝΗ-ΟΗ, -ΟΟ

ΝΗ-8Ο₂-ν, в которых ν обозначает атом водорода, нормальный или разветвленный радикал алкил или алкенил, содержащий не более 6 атомов углерода, радикал фенил или радикал тиазолил, причем обозначающие ν радикалы алкил, алкенил и фенил могут быть замещены заместителями, указанными выше для радикалов алкил и арил в соединениях формулы I.

Радикал или радикалы карбокси в соединениях формулы I могут быть превращены в соль или этерифицированы различными известными группами, из которых могут быть, например, названы из солеобразующих соединений: неорганические основания такие, например, как эквивалент натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, или органические основания такие, например, как метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, Ν,Νдиметилэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, Ν-метилглюкамин;

из этерифицирующих соединений: алкильные радикалы для образования алкоксикарбонильных групп таких, например, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, причем названные алкильные радикалы могут быть замещены радикалами, выбранными, например, из атомов галогена, радикалов гидроксил, алкокси, ацил, ацилокси, алкилтио, амино или арил как, например, в группах хлорметил, гидроксипропил, метоксиметил, пропионилоксиметил, метилтиометил, диметиламиноэтил, бензил или фенетил.

Солевые аддукты с минеральными или органическими кислотами соединений формулы I могут, например, быть солями, образованными следующими кислотами: хлористо-водородная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, пропионовая, уксусная, трифторуксусная, муравьиная, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, лимонная, щавелевая, глиоксиловая, аспарагиновая, аскорбиновая, алкилмоносульфоновые кислоты такие, например, как кислоты метансульфоновая, этансульфоновая, пропансульфоновая, алкилдисульфоновые кислоты такие, например, как метандисульфоновая кислота, α- и βэтандисульфоновые кислоты, арилмоносульфоновые кислоты такие как бензолсульфоновая кислота и арилдисульфоновые кислоты.

Можно напомнить, что стереоизомерия может быть определена в широком смысле как изомерия соединений, имеющих одинаковые структурные формулы, но различные группы которых по-разному расположены в пространстве, как это, в частности, имеет место в монозамещенных циклогексанах, заместитель в которых может быть в аксиальном или экваториальном положении, и различные возможные вращательные конформации производных этана. Однако существует еще один тип стереоизомерии, который обусловлен различным пространственным расположением заместителей, присоединенных либо у двойных связей, либо на циклах - такую стереоизомерию часто называют геометрической изомерией или цис-трансизомерией. В настоящей заявке термин “стереоизомерия” используется в его наиболее широком смысле и, следовательно, относится ко всей совокупности указанных выше соединений.

Предметом изобретения являются, таким образом, соединения определенной выше формулы I, соответствующие формуле 1а

в которой

Ζη обозначает двухвалентный радикал -СН2-, -8О2-, -СО- или -(СЩУ-ИКза-;

η обозначает целое число 0 или 1;

Кщ выбирают из атома водорода и радикалов фенил, -СН₂-фенил, -8О₂-фенил, -СО-фенил, пиридил, -СН₂-пиридил, алкил и -8О₂-алкил;

К₂а обозначает радикал алкил, циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный гетероциклический радикал, образованный 5 звеньями, из которых одно представлено атомом кислорода, атомом серы или радикалом ΝΚ₃;

Уа обозначает атом кислорода, атом серы или радикал ΝΚ.₃α;

Ό_ιη и Э₂а либо, одинаковые или разные, выбирают из атома водорода, гидроксильного радикала, нормальных или разветвленных радикалов алкил и алкокси, содержащих не более 6 атомов углерода, и радикалов ΝΗΚ₅;·ι. либо вместе образуют радикал =О или =Ы-ОК.₄а;

К₃а обозначает атом водорода, радикал алкил или циклоалкил;

К₄а обозначает атом водорода, радикал алкил, циклоалкил или фенил;

К₅а обозначает атом водорода, радикал алкил, циклоалкил или радикал -СОО-1-Βι.ι (БОК);

К₆а обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил, нормальный или разветвленный радикал алкил, алкокси-радикал, содержащие не более 6 атомов углерода или радикал ΝΗΚΰΐ;

все определенные выше алкильные радикалы являются нормальными или разветвленными и содержат не более 6 атомов углерода;

все определенные выше радикалы циклоалкил, алкил и фенил могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, циано, нитро, арила, трифторметила, трифторметокси, алкокси, содержащего не более 6 атомов углерода, радикалов ХНЯ-д -СОК₄а, -СООК₄а и -СОХНК.₄а, в которых К₄а имеет указанное выше значение, и радикалов 8О₃Н, РО(ОН)₂, ХН-8О₂-СР₃, ХН-8О₂-№Н-У, 8О₂-ЛН-У и ΝΗ8О₂-№Н-СО-У, в которых V обозначает атом водорода, радикал фенил, тиазолил, алкил или алкенил, из которых алкил и алкенил являются нормальными или разветвленными и содержащими не более 6 атомов углерода;

все определенные выше фенильные радикалы могут, кроме того, быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбранными из радикалов алкил, содержащего не более 6 атомов углерода и возможно замещенного радикалом ΟΝ или СООК₄а, в котором К₄а имеет указанное выше значение, радикала -8-алкил, содержащего не более 6 атомов углерода, радикала арил или циклоалкил, содержащих не более 6 атомов углерода, которые могут быть прерваны одним или несколькими атомами, выбранными из атомов кислорода, азота и серы, и радикала диоксол;

названные выше соединения формулы 1а существуют во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также в виде солевых аддуктов с минеральными и органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями названных соединений формулы

1а.

Предметом настоящего изобретения, более конкретно, являются соединения определенной выше формулы I, соответствующие формуле 1Ь

в которой

2Ь обозначает двухвалентный радикал -СН₂-, -8О₂-, -СО- или -(СН₂)₂-ЛК₃Ь-;

η обозначает целое число 0 или 1;

К₁Ь выбирают из атома водорода и радикалов фенил, -СН₂-фенил, -СО-фенил, -8О₂-фенил, пиридил, -СН₂-пиридил, алкил и -8О₂-алкил, в которых радикал алкил содержит не более 4 атомов углерода и радикалы алкил и фенил могут быть замещены как указано ниже;

К₂Ь обозначает нормальный или разветвленный радикал алкил, содержащий не более 6 атомов углерода, радикал циклоалкил, содержащий не более 6 атомов углерода, радикал тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пирролинил или пирролидинил;

УЬ обозначает атом кислорода или радикал ЯРД;

Όιό и ЭД либо, одинаковые или разные, выбирают из атома водорода, гидроксильного радикала, нормальных или разветвленных радикалов алкил и алкокси, содержащих не более 4 атомов углерода, и радикалов ΝΗΚ₅Κ либо вместе образуют радикал =О или =Ы-ОК₄Ь;

Ί

К₃Ь обозначает атом водорода, радикал алкил, содержащий не более 4 атомов углерода, циклоалкил, содержащий не более 6 атомов углерода, или -СН₂-фенил;

К₄Ь обозначает атом водорода, радикал алкил, содержащий не более 4 атомов углерода, фенил, -СН2-фенил или радикал циклоалкил, содержащий не более 6 атомов углерода, возможно замещенный радикалом -ИНК₃Ь;

К₅Ь обозначает атом водорода, радикал алкил, циклоалкил, содержащий не более 6 атомов углерода или радикал -СОО-1-Ви (БОК);

причем все определенные выше радикалы циклоалкил, алкил и фенил могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксил, циано, нитро, фенил, трифторметил, трифторметокси, алкокси, содержащего не более 4 атомов углерода, карбокси - свободного, в виде соли или этерифицированного, -ИНВ₄Ь, -СОВ₄Ь и -СОИНВ₄Ь, в которых В₄Ь имеет указанное выше значение, и радикалов 8О₃Н. РО(ОН)₂, ЫН-8О₂-СЕ₃, 8О₂ЫН₂ и 8О₂-ЫН-тиазолил;

все определенные выше радикалы фенил, могут кроме того быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбранными из радикалов алкил, содержащего не более 4 атомов углерода и возможно замещенного радикалом ί.’Ν или СООВ₄Ь, в котором К₄Ь имеет указанное выше значение, радикала -8-алкил, содержащего не более 4 атомов углерода, радикала тетразолил, радикала циклоалкил, который может включать один или несколько атомов, выбранных из атомов кислорода и азота, и радикала диоксол;

названные выше соединения формулы 1Ь существуют во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также в виде солевых аддуктов с минеральными и органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями названных соединений формулы

1Ь.

Предметом настоящего изобретения, еще более конкретно, являются соединения определенной выше формулы I, соответствующие формуле 1с

Н₂с в которой

Ζο обозначает двухвалентный радикал -СН₂-, -8О₂-, -СО-, -(СНЩ-ΝΠ-, -(СНЩ-Νалкил, -(СН₂)₂№СН₂-фенил, в которых радикалы фенил, могут быть замещены атомом галогена, радикалом гидроксил, трифторметил, алкокси, содержащим не более 4 атомов углерода, или карбокси - свободным, в виде соли или этерифицированным;

п обозначает целое число 0 или 1;

К.|С выбирают из атома водорода и радикалов фенил, -СН2-фенил,

-8О₂-фенил, -СО-фенил, пиридил, алкил и 8О₂-алкил, в которых алкильные радикалы содержат не более 4 атомов углерода и могут быть замещены карбокси-радикалом - свободным, в виде соли или этерифицированным, а все фенильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксил, циано, нитро, трифторметил, трифторметокси, тиоалкил и алкокси, содержащего не более 4 атомов углерода, алкила, содержащего не более 4 атомов углерода и возможно замещенного радикалом циано, -СООН или СООа1к, радикалов фенил, тетразолил, циклоалкил, цикл которого может включать один или несколько атомов кислорода или азота, радикалов -8О^Н₂ и 8О₂ΝΠ-тиазолил, радикалов диоксол, карбокси свободного, этерифицированного или в виде соли и радикалов -ΝΠΒ^ и -СОNНΒ₄С, у которых В₄с обозначает атом водорода, радикал алкил, содержащий не более 4 атомов углерода, или радикал циклогексил, который может быть замещен радикалом Ν4₂;

К₂с обозначает нормальный или разветвленный радикал алкил, содержащий не более 6 атомов углерода, радикалы циклопентил, тетрагидрофурил или радикал тетрагидротиенил;

Ус обозначает атом кислорода или радикал -Ν4 или -Ν-алкил, в котором нормальный или разветвленный алкильный радикал содержит не более 4 атомов углерода;

Ц₁с и Э₂с либо, одинаковые или разные, выбираются из атома водорода, гидроксильного радикала, нормальных или разветвленных радикалов алкил и алкокси, содержащих не более 4 атомов углерода, и радикалов -Ν4₂, -ΝΠ-СОО-!Ви или -ΝΠ-алкил, в котором нормальный или разветвленный алкильный радикал содержит не более 4 атомов углерода, либо вместе образуют радикал =О или =№О-алкил, в котором нормальный или разветвленный алкильный радикал содержит не более 4 атомов углерода;

К₆с обозначает атом водорода, атом галогена или гидроксильный радикал;

причем названные выше соединения формулы 1с существуют во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также в виде солевых аддуктов с минеральными и органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями названных соединений формулы

1с.

Предметом настоящего изобретения, еще более конкретно, являются соединения определенной выше формулы I, соответствующие формуле И

в которой

Ζο обозначает двухвалентный радикал -СН₂-, -8О2-, -СО-, -(СН₂)₂ЫН-, -(СН₂)₂-Ы-алкил, -(СН₂)₂-Ы-СН₂-фенил, в которых радикалы фенил, могут быть замещены атомом галогена, радикалом гидроксил, трифторметил, алкокси, содержащим не более 4 атомов углерода, или карбокси - свободным, в виде соли или этерифицированным;

η обозначает целое число 0 или 1;

КД выбирают из атома водорода и радикалов фенил, -СН₂-фенил, -8О₂-фенил, -СО-фенил, алкил и -§О₂-алкил, в которых алкильные радикалы содержат не более 4 атомов углерода и могут быть замещены карбокси-радикалом свободным, в виде соли или этерифицированным, а все фенильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксил, циано, нитро, трифторметил, трифторметокси, тиоалкил и алкокси, содержащего не более 4 атомов углерода, алкила, содержащего не более 4 атомов углерода и возможно замещенного радикалом циано или карбокси свободным или этерифицированным, радикалов морфолинил, фенил, тетразолил, -8О₂ИН₂, §О₂ΝΉ-тиазолил, диоксол, карбокси - свободного, этерифицированного или в виде соли, -ЫНК₄с и -СОИНК₄с. у которых К₄с обозначает атом водорода, радикал алкил, содержащий не более 4 атомов углерода, или радикал циклогексил, который может быть замещен радикалом ИН₂;

Ус обозначает атом кислорода или радикал -ИН или -Ν-алкил, в котором нормальный или разветвленный алкильный радикал содержит не более 4 атомов углерода;

О₁с и Э₂с либо, одинаковые или разные, выбираются из атома водорода, гидроксильного радикала, нормальных или разветвленных радикалов алкил и алкокси, содержащих не более 4 атомов углерода, и радикалов -ИН₂, -ИН-СОО-1Ви или -ИН-алкил, в которых нормальный или разветвленный алкильный радикал содержит не более 4 атомов углерода, либо вместе образуют радикал =О или =И-О-алкил, в котором нормальный или разветвленный алкильный радикал содержит не более 4 атомов углерода;

причем названные выше соединения формулы И существуют во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также в виде солевых аддуктов с минеральными и органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями названных соединений формулы И.

Особенно предпочтительны соединения, у которых К₅ обозначает циклопентил.

Предметом изобретения, который предпочтителен в наибольшей степени, являются соединения определенной выше формулы I, представляющие собой следующие соединения:

дигидрохлорид бутилового эфира транс-4[[(2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил] амино] метил] бензойной кислоты, дигидрохлорид этилового эфира транс-4[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил] амино] бензойной кислоты, тригидрохлорид транс-И2-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил-И6-[2-[(фенилметил) амино]этил]-9Н-пурин-2,6-диамина, тригидрохлорид транс-И2-(4-аминоциклогексил)-И6-(2-аминоэтил)-9-циклопентил-9Нпурин-2,6 -диамина, тригидрохлорид транс-И2-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил-И6-[2-[[(4-метоксифенил)метил]амино]этил]-9Н-пурин-2,6-диамина, тригидрохлорид транс-И2-(4-аминоциклогексил)-И6-[2-[[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил]амино]этил]-9-циклопентил-9Нпурин-2,6-диамина, тригидрохлорид транс-И2-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил-И6-[(дифенилметил) амино]этил]-9Н-пурин-2,6-диамина, тригидрохлорид транс-И2-(4-аминоциклогексил)-И6-[2-[[(4-хлорфенил)метил]амино] этил]-9-циклопентил-9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид этилового эфира транс (+-)4-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-(тетрагидро-3-тиенил)-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойной кислоты, дигидрохлорид транс(+-)-И2-(4-аминоциклогексил)-9-(тетрагидро-3-тиенил)-И6-[4-(трифторметокси)фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид транс(+-)-И2-(4-аминоциклогексил)-9-(тетрагидро-3-фуранил)-И6-[(4(трифторметокси)фенил]-9Н-пурин-2,6диамина, дигидрохлорид транс-И2-(4-аминоциклогексил)-9-(1-этилпропил)-И6-[4-(трифторметокси)фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид этилового эфира транс-4[[2-[(4-аминоциклогексил)амино] -9-(1 -этилпропил)-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойной кислоты.

Предметом изобретения, который предпочтителен в еще большей степени, являются соединения определенной выше формулы I, представляющие собой следующие соединения:

дигидрохлорид этилового эфира транс-3[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил] амино] бензойной кислоты, тригидрохлорид транс-И2-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил-И6-[2-[[(3,4-дихлорфенил)] метил] амино] этил]-9Н-пурин-2,6-диамина, тригидрохлорид транс-И2-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил-И6-[2- [[(3,5-дихлорфенил)метил]амино]этил]-9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид транс-4-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин6-ил]амино]бензолацетонитрила, дигидрохлорид транс-Ы2-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[4-(4-морфолинил) фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид транс-4-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин6-ил]амино]бензонитрила, дигидрохлорид транс-Ы2-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-(4-нитрофенил)-9Нпурин-2,6-диамина, дигидрохлорид транс-Ы2-(4-аминоциклогексил)-Ы6-(4-аминофенил)-9-циклопентил-9Нпурин-2,6-диамина, дигидрохлорид транс-Ы2-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-(4-метоксифенил)9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид диэтилового эфира транс5- [[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]- 1,3-бензолдикарбоновой кислоты.

Можно отметить, что у предпочтительных соединений настоящего изобретения заместители в циклогексильном радикале находится в транс-положении по отношению один к другому.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения соединений определенной выше формулы 1, отличающийся тем, что соединение формулы II

вводят во взаимодействие с соединением формулы III

К₂'-ОН (III), в которой К₂' имеет значение, указанное выше для К₂, в котором возможные реакционно способные функции могут быть защищены защитными группами, с получением соединения формулы IV

С1

в которой К₂' имеет указанное выше значение, после чего соединение формулы IV вводят в реакцию в соответствии с любым из следующих шести вариантов либо, согласно варианту 1, соединение формулы IV вводят во взаимодействие с соединением формулы V

ΝΗ2-(Ζι')η-Κι' (V), в которой К₁' имеет значение, указанное в п.1 для К₁ и в которой возможные реакционноспособные функции могут быть защищены защитными группами, η обозначает целое число 0 или 1, причем, когда η равно 1, тогда Ζ₁' обозначает -СН₂, с получением соединения формулы VIII

в которой К/, К₂' и Ζ₁' имеют указанные выше значения; либо, согласно варианту 2, соединение формулы IV вводят во взаимодействие с соединением формулы VI

ΝΗ₂-8Ο2-Κ1' (VI), в которой К₁' имеет указанное выше значение и в которой возможные реакционноспособные функции могут быть защищены защитными группами, с получением соединения формулы

в которой К₁' и К₂' имеют указанные выше значения;

либо, согласно варианту 3, соединение формулы IV вводят во взаимодействие с соединением формулы VII

ΝΗ₂-(ΟΗ)₂-ΝΗ₂ (VII) с получением соединения формулы X

<х>

в которой К₂' имеет указанное выше значение, после чего соединение формулы Х вводят во взаимодействие либо с соединением формулы

XI

С1-8О2-К1 (XI), в которой 8О₂-К.1 имеет значения К' и в которой К₁' имеет указанное выше значение, с образованием соединения формулы XII

в которой Κι и К₂' имеют указанные выше значения, либо с соединением формулы (ХЦд

С1-СО-К1' (ХЩ, в которой СО-К' имеет значения Κι' и в которой К₁' имеет указанное выше значение, с образованием соединения формулы ^Щд

в которой К₁' и К₂' имеют указанные выше значения, либо, в присутствии восстановителя, с соединением формулы XVII

К₇-СНО (XVII), в которой К₇ обозначает арил, гетероциклический радикал или алкил, причем эти радикалы имеют значения, определенные выше в отношении радикала К1, в которых возможные реакционноспособные функции могут быть защищены защитными группами, с образованием соединения формулы XIII

к;

в которой К₂' и К₇ имеют указанные выше зна чения;

либо, согласно варианту 4, соединение формулы IV вводят во взаимодействие с соединением формулы XVIII

КД-СО-ΝΗ (XVIII), в которой К₁' имеет указанное выше значение, с получением соединения формулы М₁

в которой К₁' и К₂' имеют указанные выше зна чения;

либо, согласно варианту 5 или 6, соединение формулы IV вводят во взаимодействие с аммиаком, с получением соединения формулы XIX

в которой К₂' имеет указанное выше значение, после чего соединение XIX вводят во взаимо действие, согласно варианту 5, с соединением формулы XX

С1СООК1' (XX), в которой К₁' имеет указанное выше значение, с образованием соединения формулы М₂

ΝΗ-С-ОК,'

или же, согласно варианту 6, с изоцианатом формулы XXI ^'-N^=0 (XXI), в которой К₁' имеет указанное выше значение, с получением соединения формулы М₃

при этом соединения формул VIII, IX, XII, XIII, М₁, М₂ и М₃ могут быть подвергнуты реакциям по любому из приведенных ниже вариантов а), Ь) и с)

а) либо взаимодействию с соединением формулы XIV

(XIV!

в которой Л₁', Л₂', К₃' и К₆' имеют значения указанные выше, соответственно, для Л_ь Л₂, К₅ и К.₆. в которых возможные реакционноспособные функции могут быть защищены защитными группами, с получением соединения формулы Бх

в которой К/, К₂', К₃', К₆', Л₁' и Л₂' имеют указанные выше значения, а Ζ' имеет значение, указанное выше для Ζ, в котором возможные реакционноспособные функции могут быть защищены защитными группами, при этом соединение формулы Ш соответствует соединению формулы I', в которой Υ обозначает -ΝΚ₅-, а соединения формулы I' имеют значения, указанные выше для соединений формулы I, в которой возможные реакционноспособные функции могут быть защищены защитными группами;

Ь) либо взаимодействию с соединением формулы XV

в которой Л₁' и Л₂' имеют указанные выше значения, с получением соединения формулы Ту

в которой К₁', К₂', К₆', Л₁', Л₂' и Ζ' имеют указанные выше значения, при этом соединение формулы I соответствует соединению определенной выше формулы I', в которой Υ обозначает -О-;

с) либо взаимодействию с соединением формулы XVI

в которой Л₁' и Л₂' имеют указанные выше значения, с получением соединения формулы Τζ

в которой К₁', К₂', К₆', Л₁', Л₂' и Ζ' имеют указанные выше значения, и при этом соединение формулы I/ соответствует соединению определенной выше формулы I', в которой Υ обозначает -8-;

а соединения формул Ьц Ц и I/, которые могут быть соединениями формулы I и, для того, чтобы получить другие соединения формулы I, можно при желании и при необходимости подвергнуть их одной или нескольким из следующих приведенных в произвольном порядке реакциям превращения:

а) реакции этерификации кислотной функ ции,

Ь) реакции омыления сложноэфирной функции в кислотную функцию,

с) реакции окисления алкилтиогруппы в соответствующий сульфоксид или сульфон,

б) реакции превращения кетонной функции в оксимную функцию,

е) реакции восстановления свободной или этерифицированной карбоксильной функции в спиртовую функцию,

ί) реакции восстановления алкоксильной функции в гидроксильную функцию или гидроксильной функции в алкоксильную функцию,

д) реакции окисления спиртовой функции в альдегидную, кислотную или кетонную функцию,

11) реакции превращения нитрильного радикала в тетразолил,

ί) реакции восстановления нитросоединений в аминосоединения,

_)) реакции удаления защитных групп, которые могут находиться на защищенных реакционноспособных функциях,

k) реакции солеобразования с минеральной или органической кислотой или с основанием с целью получения соответствующей соли,

l) реакции расщепления рацемических форм в расщепленные продукты, причем полученные таким образом соединения формулы I существуют во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных.

Можно отметить, что подобного рода реакции превращения одних заместителей в другие заместители могут быть также произведены на исходных соединениях, а также на определенных выше промежуточных соединениях с последующим продолжением синтеза с использованием реакций, указанных в описанном выше способе.

В предпочтительных условиях осуществления изобретения описанный выше способ может быть выполнен следующим образом.

Взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III с образованием соединения формулы IV может быть произведено в присутствии ΩΕΑΩ (диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты), ΩΜΩ (диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты) или трифенилфосфина (РР11₃) в растворителе таком как ТГФ или С^СЬ, или также ДМФ.

Радикал К₂ в соединении формулы III обозначает, в частности, радикал алкил, циклоалкил, тетрагидрофурил или тетрагидротиенил.

Можно конкретно назвать следующие соединения формулы III:

циклопентанол, 3-гидрокситетрагидрофуран, 3-гидрокситетрагидротиофен, 2-гидроксибутанол и 3-гидроксипентанол.

Полученные таким образом соединения формулы IV подвергают, в соответствии с определенным выше вариантом 1, действию соединения определенной выше формулы V, в которой η обозначает целое число 0 и Ζ обозначает радикал -СН₂-, когда η равно 1, в частности в спирте, таком как бутанол, при температуре приблизительно 80°С или в ДМФ с образованием соединения определенной выше формулы VIII.

Соединения формулы IV подвергают, в соответствии с вариантом 2, действию соединения определенной выше формулы VI, в которой Ζ обозначает -8О₂, в частности в ТГФ, ΩΜΕ (диметиловом эфире этиленгликоля), Ск₂СО₃, К₂СО₃ или также №ьСО₃ с образованием соединения определенной выше формулы IX.

Соединения формулы IV подвергают, в соответствии с вариантом 3, действию соединения определенной выше формулы VII, в которой Ζ обозначает радикал -(С^^НКз-, а частности в бутаноле, при температуре приблизительно 75°С в течение приблизительно 2 или 3 час с образованием соединения определенной выше формулы X.

Полученное таким образом соединение формулы Х может быть подвергнуто действию соединения определенной выше формулы XI или (ΧΊ)_Α в ΩΜΕ, Ск₂СО₃ или также в СШСГ и Ν(Εΐ)₃ в течение приблизительно одного часа при комнатной температуре с образованием, соответственно, соединения определенной выше формулы XII или (ХП)_А.

Соединение формулы Х может быть также подвергнуто действию альдегида формулы XVII, в частности в спирте, таком как метанол или этанол, в присутствии Ν;·ιΒΗ₃ или Ν;·ιΒΗ₃ί.'Ν с образованием соединения определенной выше формулы XIII.

Для других значений Ζ соответствующие продукты получают с использованием вариантов 4, 5 и 6 по следующему способу:

соединения формулы IV подвергают, в соответствии с вариантом 4, действию соединения формулы XVIII, в которой Ζ обозначает СО, с образованием соединения определенной выше формулы Μ₁.

Взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы XVIII может быть проведено в тех же условиях, что и условия взаимодействия соединения формулы IV с соединением формулы VI, с образованием соединения формулы IX, в которой Ζ обозначает 8О₂.

Соединения формулы IV подвергают действию аммиака с образованием соединения формулы XIX. Соединение формулы XIX может быть затем подвергнуто либо, в соответствии с вариантом 5, действию соединения формулы XX, в которой Ζ обозначает СОО с образованием соединения определенной выше формулы М2, либо, в соответствии с вариантом 6, действию соединения формулы XXI, в которой Ζ обозначает СΟNΗ с образованием соединения определенной выше формулы М₃.

Взаимодействие соединения формулы XIX с соединениями формул XX или XXI может быть проведено в ΩΜΕ или ТГФ в присутствии Ск₂СО₃ или К₂СО₃.

Полученные таким образом соединения определенных выше формул VIII, IX, XII, (ΧΙΙ)_Α, XIII, Μι, М₂ и М₃ подвергают, в соответствии с вариантом а), действию соединения определенной выше формулы XIV, в которой Υ обозначает -ΝΚ₅, для осуществления реакции конденсации, которая может быть проведена при температуре 140°С: вслед за реакцией конденсации может быть проведена реакция солеобразования в присутствии, например, хлористо-водородной кислоты или также винной, лимонной или метансульфоновой кислоты в спирте, таком, например, как этанол или метанол, с образованием соединений определенной выше формулы Е.

Соединения формулы I являются, таким образом, соединениями формулы I, в которой возможные реакционноспособные функции могут быть защищены и в которой Υ обозначает -ΝΚ₅-, как было определено выше.

Соединения определенных выше формул VIII, IX, XII, ^ВЦ, XIII, М₁, М₂ и М₃ могут быть также подвергнуты, в соответствии с вариантом Ь), действию соединения определенной выше формулы XV, в которой Υ обозначает атом кислорода, для осуществления реакции конденсации, например в присутствии ΝαΗ а ТГФ или ДМФ при комнатной температуре или при нагревании: вслед за реакцией конденсации может быть проведена реакция солеобразования в присутствии, например, хлористо-водородной кислоты или также винной, лимонной или метансульфоновой кислоты в спирте, таком, например, как этанол или метанол, с образованием соединений определенной выше формулы

Соединения формулы I являются, таким образом, соединениями формулы I, в которой возможные реакционноспособные функции могут быть защищены и в которой Υ обозначает -О-, как было определено выше.

Соединения определенных выше формул VIII, IX, XII, (ХП)_А, XIII, М₁, М₂ и М₃ могут быть также подвергнуты, в соответствии с вариантом с), действию соединения определенной выше формулы XVI, в которой Υ обозначает атом серы, для осуществления реакции конденсации, например в присутствии основания, такого как №1₂СО₃ или ΝαΗ в ТГФ или ДМФ при комнатной температуре или при нагревании: вслед за реакцией конденсации может быть проведена реакция солеобразования в присутствии, например, хлористо-водородной кислоты или также винной, лимонной или метансульфоновой кислоты в спирте, таком, например, как этанол или метанол, с образованием соединений определенной выше формулы I/.

Соединения формулы I/ являются, таким образом, соединениями формулы I, в которой возможные реакционноспособные функции могут быть защищены и в которой Υ обозначает -8-, как было определено выше.

Аминная функция соединений определенных выше формул Е, и I/. защищенных группой БОК или СН₂-фенил, может быть освобождена в обычных, известных специалистам условиях.

Реакция омыления может быть проведена в обычных, известных специалистам условиях, таких, например, как в растворителе, таком как метанол или этанол, диоксан или диметоксиэтан в присутствии едкого натра или едкого кали.

Реакции восстановления или окисления соединения формулы Е в соединение формулы I, могут быть проведены известными специалистам способами.

В зависимости от значений К/, К₂', К₅', К₆', К₃', Ζ', Ό₁' и Ό₂' соединения формул Βς и I/ могут быть или не быть соединениями формулы I и могут давать продукты формулы I или быть превращаемыми в другие соединения формулы I в результате одной или нескольких указанных выше реакций от а) до к).

Различные реакционноспособные функции, которые могут нести некоторые из соединений, участвующих в названных выше реакциях, могут быть при необходимости защищены: речь, например, идет о радикалах гидроксил, ацил, свободный карбоксил, а также амино и моноалкиламино, которые могут быть защищены подходящими защитными группами.

Можно привести следующий, не являющийся исчерпывающим, список примеров защиты реакционноспособных функций:

гидроксильные группы могут быть, например, защищены алкильными радикалами, такими как трет-бутил, триметилсилил, третбутилдиметилсилил, метоксиметил, тетрагидропиранил, бензил или ацетил;

аминогруппы могут быть, например, защищены радикалами ацетил, тритил, бензил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, фталимидо или другими известными в химии пептидов радикалами;

ацильные группы, такие как группа формил, могут быть, например, защищены в форме циклических или нециклических кеталей или тиокеталей, таких как диметил- или диэтилкеталь или этилендиоксикеталь, или диэтилтиокеталь, или этилендитиокеталь;

кислотные функции описанных выше соединений могут быть при желании амидированы каким-либо первичным или вторичным амином, например в хлористом метилене в присутствии, например, гидрохлорида 1-этил-3(диметиламинопропил)карбодиимида при комнатной температуре;

кислотные функции могут быть защищены, например, в форме сложных эфиров, образуемых с помощью легко разлагающихся сложных эфиров таких как бензиловые или третбутиловые сложные эфиры или сложные эфиры, которые известны в химии пептидов.

Реакции, которым могут быть подвергнуты соединения определенных выше формул 1х, 1у и Ιζ, могут быть при желании или при необходимости осуществлены как, например, указано ниже.

a) Описанные выше соединения могут быть подвергнуты реакциям этерификации по их возможным карбоксильным функциям, которые могут быть проведены с использованием обычных, известных специалистам способов.

b) Возможные превращения сложноэфирных функций в кислотную функцию описанных выше соединений могут быть проведены при желании в обычных, известных специалистам условиях, в частности в условиях кислотного или щелочного гидролиза, например едким натром или едким кали в спиртовой среде, такой, например, как метанол, или же в присутствии хлористо-водородной или серной кислоты.

c) Возможные алкилтиогруппы описанных выше соединений могут быть при желании превращены в соответствующие сульфоксидную или сульфоновую функции в обычных, известных специалистам условиях, таких, например, как условия, в которых используются надкислоты, такие, например, как надуксусная кислота или м-хлорнадбензойная кислота, или же с использованием озона, оксона, периодата натрия в растворителе, таком, например, как хлористый метилен, или диоксан, при комнатной температуре.

Получению сульфоксидной функции может способствовать эквимолярная смесь соединения, содержащего алкилтио-группу, с реагентом, таким, в частности, как надкислота.

Получению сульфоновой функции может способствовать смесь соединения, содержащего алкилтио-группу с избытком реактива, такого, например, как надкислота.

й) Реакция превращения кетонной функции в оксим может проводиться в обычных, известных специалистам условиях, таких, в частности, как при действии возможно Οзамещенным гидроксиламином в спирте, таком, например, как этанол, при комнатной температуре или при нагревании.

е) Возможные свободные или этерифицированные карбоксильные функции описанных выше соединений могут быть при желании восстановлены вспиртовую функцию известным специалистам способом. Возможные этерифицированные карбоксильные функции могут быть при желании восстановлены в спиртовую функцию известным специалистам способом и, в частности, с помощью алюмогидрида лития в растворителе, таком, например, как тетрагидрофуран или также диоксан или диэтиловый эфир. Возможные свободные карбоксильные функции описанных выше соединений могут быть при желании восстановлены в спиртовую функцию, в частности с помощью гидрида бора.

Г) Возможные алкоксильные функции, такие, в частности, как метокси, описанных выше соединений могут быть при желании превращены в гидроксильную функцию в обычных, известных специалистам условиях, например с помощью трехбромистого бора в растворителе, таком, например, как хлористый метилен, с помощью гидробромида или гидрохлорида пиридина, или бромистоводородной или хлористоводородной кислотой в воде или трифторуксусной кислоте, с обратным холодильником.

д) Возможные спиртовые группы описанных выше соединений могут быть при желании превращены в альдегидную или кислотную функции с помощью окисления в обычных, известных специалистам условиях, например действием оксида марганца для получения альдегидов или реактивом Джонса для получения кислот.

11) Возможные нитрильные группы описанных выше соединений могут быть при желании превращены в тетразолил в обычных, известных специалистам условиях, например с использованием реакции циклоприсоединения к нитрильной функции азида металла, такого, например, как азид натрия или азид триалкилолова, как это указано в способе, описанном в цитируемой ниже статье:

1. Ο^даηотеΐа11^с Сйетщйу, 33, 337 (1971) ΚΟΖΙΜΑ 8. & со11.

Можно отметить, что реакция превращения карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину, может быть проведена, например, в кипящем растворителе, таком, например, как толуол, в присутствии подходящего амина.

Разумеется, описанные выше реакции могут быть проведены как описано выше или же, в отдельных случаях, с использованием обычных, известных специалистам способов. 1) Удаление защитных, таких, например, которые указаны выше, может быть осуществлено в обычных, известным специалистам условиях, в частности кислотным гидролизом с использованием кислоты, такой как хлористо-водородная, бензолсульфоновая или п-толуолсульфоновая, муравьиная или трифторуксусная, или же с использованием каталитического гидрирования.

Фталимидная группа может быть удалена действием гидразина.

Список различных пригодных для использования защитных групп можно найти, например, в патенте ВЕ 2499995.

_)) Описанные выше соединения могут быть при желании подвергнуты реакциям солеобразования, например, с минеральными или органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями с использованием обычных, известных специалистам способов.

к) Возможные оптически активные формы описанных выше соединений могут быть полу чены расщеплением рацемических смесей с использованием обычных, известных специалистам способов.

Иллюстрации описанных выше реакций даны в приведенных ниже примерах.

Определенные выше соединения формулы I, а также их солевые аддукты с кислотами обладают ценными фармакологическими свойствами.

Определенные выше соединения настоящего изобретения обладают свойствами высокоселективных ингибиторов киназ.

Циклин-зависимые киназы играют центральную роль в инициировании, развитии и завершении событий клеточного цикла и, таким образом, ингибирующие ЦЗК молекулы способны ограничивать нежелательные клеточные пролиферации, такие как пролиферации, имеющие место при раках, псориазах, росте грибов, паразитов (животных, одноклеточных): такие ингибирующие ЦЗК молекулы способны также вмешиваться в регуляцию нейродегенеративных заболеваний таких как болезнь Альцгеймера.

Киназы, особенно чувствительные к ингибирующему действию производных настоящего изобретения - это, в частности, сбк1. сбк2. сбк4. сбк5 и сбк7.

Соединения настоящего изобретения обладают, таким образом, антимитотическими свойствами.

Соединения настоящего изобретения обладают, кроме того, специфической ингибирующей активностью по отношению к киназам и ценными клеточными эффектами, такими как антипролиферативные свойства и, в частности, влияние на апоптоз.

Из работ, описанных в литературе, например, в XVО 97/20842, известно, что существует взаимоотношение между клеточным циклом и апоптозом. Некоторые из приводящих к апоптозу путей являются зависимыми от киназ.

Соединения настоящего изобретения являются, в частности, полезными в терапии опухолей.

Соединения изобретения могут также усиливать терапевтическое действие обычно используемых противораковых агентов.

При этом соединения формулы I настоящего изобретения обладают прежде всего антимитотическими и антинейродегенеративными свойствами.

Эти свойства оправдывают применение этих соединений в терапии, а предметом изобретения являются прежде всего предназначенные для использования в качестве лекарственных агентов определенные выше соединения формулы I, причем соединения формулы I существуют во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также в виде солевых аддуктов с минеральными и органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями названных соединений формулы I.

Более конкретно, предметом изобретения являются предназначенные для использования в качестве лекарственных агентов соединения такие, которые определяются формулой К

К₂с в которой

2с обозначает двухвалентный радикал -СН2-, -8О2-, -СО-, -(СН2)2-ИН-, -(СН2)2-Иалкил, -(СН₂)₂-И-СН₂-фенил, в которых радикалы фенил, могут быть замещены атомом галогена, радикалом гидроксил, трифторметил, алкокси, содержащим не более 4 атомов углерода, или карбокси - свободным, в виде соли или этерифицированным;

п обозначает целое число 0 или 1;

К.,с выбирают из атома водорода и радикалов фенил, -СН₂-фенил, -8О₂-фенил, -СО-фенил, пиридил, алкил и -8О₂-алкил, в которых алкильные радикалы содержат не более 4 атомов углерода и могут быть замещены карбоксирадикалом - свободным, в виде соли или этерифицированным, а все фенильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксил, циано, нитро, трифторметил, трифторметокси, тиоалкил и алкокси, содержащего не более 4 атомов углерода, алкила, содержащего не более 4 атомов углерода и возможно замещенного радикалом циано, -СООН или СООа1к, радикалов фенил, тетразолил, циклоалкил, цикл которого может включать один или несколько атомов кислорода или азота, радикалов -8О₂ИН₂ и 8О₂-ИН-тиазолил, радикалов диоксол, карбокси - свободного, этерифицированного или в виде соли и радикалов -ИНК₄с и -СОИНК^с, у которых К₄с обозначает атом водорода, радикал алкил, содержащий не более 4 атомов углерода, или радикал циклогексил, который может быть замещен радикалом ИН₂;

Ус обозначает атом кислорода или радикал -ИН или -Ν-алкил, а котором нормальный или разветвленный алкильный радикал содержит не более 4 атомов углерода;

И₁с и Э₂с либо, одинаковые или разные, выбираются из атома водорода, гидроксильного радикала, нормальных или разветвленных радикалов алкил и алкокси, содержащих не более 4 атомов углерода, и радикалов -ИН₂, -ИН-СОО-1Ви или -ИН-алкил, в котором нормальный или разветвленный алкильный радикал содержит не более 4 атомов углерода, либо вместе образуют радикал =О или =И-О-алкил, в котором нор мальныи или разветвленный алкильный радикал содержит до 4 атомов углерода;

причем названные выше соединения формулы 1с существуют во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также в виде солевых аддуктов с минеральными и органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями названных соединений формулы 1с.

Предметом настоящего изобретения, еще более конкретно, являются предназначенные для использования в качестве лекарственных агентов соединения формулы I, определенной выше формулой Ш

в которой

2с обозначает двухвалентный радикал -СН2-, -8О2-, -СО-, -(ΟΗ₂)2ΝΗ-, -(СН₂)₂-Ы-алкил, -(СН₂)₂-Н-СН₂-фенил, в которых радикалы фенил, могут быть замещены атомом галогена, радикалом гидроксил, трифторметил, алкокси, содержащим не более 4 атомов углерода, или карбокси - свободным, в виде соли или этерифицированным;

п обозначает целое число 0 или 1;

Е|б выбирают из атома водорода и радикалов фенил, -СН₂-фенил, -8О₂-фенил, -СО-фенил, алкил и -8О₂-алкил, в которых алкильные радикалы содержат не более 4 атомов углерода и могут быть замещены карбокси-радикалом свободным, в виде соли или этерифицированным, а все фенильные радикалы могут быть заметены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксил, циано, нитро, трифторметил, трифторметокси, тиоалкил и алкокси, содержащего не более 4 атомов углерода, алкила, содержащего не более 4 атомов углерода и возможно замещенного радикалом циано или карбокси свободным или этерифицированным, радикалов морфолинил, фенил, тетразолил, -8Ο₂ΝΗ₂, 8О₂NН-тиазолил в виде соли, диоксол, карбоксисвободного, этерифицированного или в виде соли, -ΝΗΚ..·^ и ^ΟΝΗΚ^ο, у которых К₄с обозначает атом водорода, радикал алкил, содержащий не более 4 атомов углерода, или радикал циклогексил, который может быть замещен радикалом ΝΗ₂;

Ус обозначает атом кислорода или радикал -ΝΗ или -Ν-алкил, в котором нормальный или разветвленный алкильный радикал содержит не более 4 атомов углерода;

Э₁с и Э₂с либо, одинаковые или разные, выбираются из атома водорода, гидроксильного радикала, нормальных или разветвленных радикалов алкил и алкокси, содержащих не более 4 атомов углерода, и радикалов ΝΗ₂, -ΝΗ-СОО-!Ви или -ΝΗ-алкил, в которых нормальный или разветвленный алкильный радикал содержит не более 4 атомов углерода, либо вместе образуют радикал =О или =П-О-алкил, в котором нормальный или разветвленный алкильный радикал содержит не более 4 атомов углерода;

Предметом изобретения, который предпочтителен в наибольшей степени, являются предназначенные для использования в качестве лекарственных агентов соединения определенной выше формулы I, отвечающие следующим формулам:

дигидрохлорид бутилового эфира транс-4[[2-[4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]метил]бензойной кислоты, дигидрохлорид этилового эфира транс-4[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойной кислоты, тригидрохлорид транс-Ы2-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил-Н6-[2-[(фенилметил) амино]этил]-9Н-пурин-2,6-диамина, тригидрохлорид транс-Ы2-(4-аминоциклогексил)-Н6-(2-аминоэтил)-9-циклопентил-9Нпурин-2,6-диамина, тригидрохлорид транс-Ы2-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил-Н6-[2-[[(4-метоксифенил)метил]амино]этил]-9Н-пурин-2,6-диамина, тригидрохлорид транс-Ы2-(4-аминоциклогексил)-Ы6-[2-[[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил]амино]этил]-9-циклопентил-9Нпурин-2,6-диамина, тригидрохлорид транс-Ы2-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил-Н6-[(дифенилметил) амино]этил]-9Н-пурин-2,6-диамина, тригидрохлорид транс-Ы2-(4-аминоциклогексил)-Ы6-[2-[[(4-хлорфенил)метил]амино] этил]-9-циклопентил-9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид этилового эфира транс(+-)4-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-(тетрагидро-3-тиенил)-9Н-пурин-6-ил]амино]-бензойной кислоты, дигидрохлорид транс (+-)-Ы2-(4-аминоциклогексил)-9-(тетрагидро-3-тиенил)-Ы6-[4-(трифторметокси)фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид транс(+-)-И2-(4-аминоциклогексил)-9-(тетрагидро-3-фуранил)-Ы6-[(4трифторметокси)фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид транс-Ы2-(4-аминоциклогексил)-9-(1-этилпропил)-И6-[4-(трифторметокси)фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид этилового эфира транс-4[[2-[(4-аминоциклогексил)амино] -9-(1-этилпропил)-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойной кислоты.

Предметом изобретения, который предпочтителен в еще большей степени, являются предназначенные для использования в качестве лекарственных агентов соединения определенной выше формулы I, отвечающие следующим формулам:

- дигидрохлорид этилового эфира транс-3[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойной кислоты, тригидрохлорид транс-Ы2-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[2-[[(3,4-дихлорфенил)метил]амино]этил]-9Н-пурин-2,6-диамина, тригидрохлорид транс-Ы2-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[2-[[(3,5-дихлорфенил)метил]амино]этил]-9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид транс-4-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил] амино]бензолацетонитрила, дигидрохлорид транс -Ы2-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[4-(4-морфолинил) фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид транс-4-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил] амино]бензонитрила, дигидрохлорид транс -Ы2-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-(4-нитрофенил)-9Нпурин-2,6-диамина, дигидрохлорид транс -И2-(4-аминоциклогексил)-И6-(4-аминофенил)-9-циклопентил-9Нпурин-2,6-диамина, дигидрохлорид транс -И2-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил-9Н-Ы6-(4-метоксифенил)-9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид диэтилового эфира транс5-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]- 1,3-бензолдикарбоновой кислоты.

Представляющие собой предмет изобретения лекарственные средства находят применение, например, в качестве антимитотиков, в химиотерапии рака, а также при лечении псориаза, паразитозов, обусловленных простейшими или грибками, при лечении болезни Альцгеймера или при лечении нейронного апоптоза.

Изобретение распространяется на фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала по меньшей мере один из определенных выше лекарственных средств.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также содержать, в случае необходимости, активные начала других антимитотических лекарственных средств, такие, в частности, как лекарственные средства на основе таксола, цисплатины, ДНК-интеркалирующих агентов и других.

Фармацевтические композиции могут применяться перорально, парентерально или местно путем нанесения на кожу или слизистые ткани, а также путем внутривенной или внутримышечной инъекций.

Названные композиции могут быть твердыми или жидкими и находиться во всех обычно используемых в медицине фармацевтических формах, таких, например, как простые или дражевидные таблетки, пилюли, лепешки, желатиновые капсулы, капли, гранулы, препараты для инъекций, помады, кремы или гели. Они могут быть приготовлены обычными способами. Активное начало может вводиться в обычно применяемые в фармацевтических композициях наполнители, такие как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные и неводные носители, животные и растительные жировые вещества, парафиновые производные, гликоли, различные увлажняющие агенты, дисперсанты или эмульгаторы, консерванты.

Применяемые дозы, зависящие от используемого продукта, объекта лечения и характера заболевания, могут, например, составлять для взрослых от 0,05 до 5 г в сутки или, преимущественно, от 0,1 до 2 г в сутки.

Исходным соединением формулы II является известный и поставляемый в продажу 2,6дихлорпурин.

Некоторые из исходных соединений формул III, V, VI, VII, XI, (ΧΙ)_Α, XIV, XV и XVI являются известными и могут быть приобретены или получены с помощью обычных известных методов.

Из коммерческих исходных соединений формул III, V, VI, VII, XI, ^)_Α, XIV, XV и XVI можно в качестве примера назвать следующие соединения формулы III: циклопентанол, 3гидрокситетрагидрофуран, 3-пропанол, 3гидрокситиофен, а также 2-бутанол.

Из коммерческих исходных соединений формулы V могут быть названы гидрохлорид метилового эфира 4-(аминометил)бензойной кислоты, этил-4-аминобензоат, 4-аминобензамид, метил-3-аминобензоат или 3-аминобензамид.

В качестве коммерческих продуктов формулы XIV можно назвать транс-1,4-диаминоциклогексан, а также транс-4-аминоциклогексанол.

В частности, некоторые исходные соединения могут быть получены из коммерческих продуктов, которые подвергают, например, одной или нескольким описанным в пунктах от а) до 1) реакциям, проводимым в условиях, которые также описаны выше.

В качестве примера можно также назвать в качестве соединения формулы VI фенилсульфонамид, 3-бромфенилсульфонамид, 4трет-бутилфенилсульфонамид;

в качестве соединения формулы VII этилендиамин;

в качестве соединения формулы XI, изопропилсульфонилхлорид, п-метоксифенилсульфонилхлорид, а также трифторметансульфонилхлорид;

в качестве соединения формулы (ΧΣ)_α 4трифторметилбензоилхлорид, 4-анизоилхлорид, 4-хлорбензоилхлорид, 2-хлор-4-нитробензоилхлорид;

в качестве соединения формулы XVII бензальдегид, п-метоксибензальдегид, а также пцианобензальдегид.

В приведенной ниже экспериментальной части, даются примеры таких исходных соединений.

Наконец, предметом настоящего изобретения являются предназначенные для использования в качестве новых промышленных продуктов соединения формул VIII, IX, X, XII, (ΧΠ)_α, XIII, М₁, М₂ и М₃.

Таким образом, предметом изобретения конкретно являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала по меньшей мере одно из определенных выше лекарственных средств.

Наиболее конкретным предметом изобретения являются определенные выше фармацевтические композиции, отличающиеся тем, что их используют в качестве антимитотических лекарственных средств, в частности для химиотерапии рака, а также для лечения псориаза, паразитозов таких как паразитозы, обусловленные грибками или простейшими, или для лечения болезни Альцгеймера.

Наиболее конкретным предметом изобретения являются также определенные выше фармацевтические композиции, отличающиеся тем, что их используют в качестве антинейродегенеративных лекарственных средств, в частности при лечении нейронного апоптоза.

Изобретение иллюстрируют, не ограничивая его объема, следующие примеры.

Пример 1. Дигидрохлорид бутилового эфира транс-4-[[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил] амино] метил]-бензойной кислоты.

Стадия 1. 9-циклопентил-2,6-дихлор-9Нпурин.

Смешивают 378 мг 2,6-дихлорпурина, 5 мл тетрагидрофурана, 0,27 г циклопентанола, 787 мг трифенилфосфина (РРЕ₃) и 0,46 мл ΌΕΑΌ (диэтилазодикарбоксилата) и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре, после чего досуха упаривают.

Сырой продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смеси СН₂С1₂/АсОЕ1/циклогексан (50/25/25). Получают 400 мг целевого продукта.

ЯМР в СЭС13
1,80-2,10 (м)	6ΗΊ
2,35 (м)	2Н]^-	СН₂ циклопентила
4,98 (м)		=с-ы-сн-сн₂
8,15 (с) 8,16	(с)	-СН=И
ИК-спектр, СНС1₃

1591, 1557, 1491 см’¹ гетероцикл

174 7 см’¹ С=О

Стадия 2. Метиловый эфир 4-[[(2-хлор-9циклопентил-9Н-пурин-6-ил)амино]метил]бензойной кислоты.

450 мг полученного в стадии 1 продукта смешивают с 10 мл бутанола, 347 мг гидрохлорида метилового эфира 4-(аминометил)бензойной кислоты и 290 мг карбоната калия, перемешивают смесь при температуре приблизительно 100°С в течение приблизительно 18 ч, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего добавляют 15 мл воды, экстрагируют 2x50 мл СН₂С1₂ (хлористый метилен), сушат, фильтруют и упаривают. После этого загущают в диизопропиловом эфире и сушат в вакууме при приблизительно 50°С, получая 526 мг целевого продукта в виде бесцветных кристаллов.

ИК-слектр, СНС1₃

ΝΗ 3424 см'¹ >=О 1720 см’¹ гетероцикл и ароматика 1619, 1575, 1528, 1499 см’¹

Стадия 3. Дигидрохлорид бутилового эфира транс-4-[[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]метил]бензойной кислоты.

мг полученного в стадии 2 продукта смешивают с 4 мл бутанола и 150 мг транс-1,4диаминоциклогексана и нагревают смесь в течение приблизительно 24 часов при приблизительно 150°С, после чего оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Затем добавляют 4 мл этилового эфира, отжимают и промывают эфиром, сушат при комнатной температуре, поглощают 4-мя мл этанола, добавляют 2 мл 1,4 н раствор НС1 (хлористо-водородной кислоты) в этаноле и упаривают, получая 25 мг целевого продукта.

ЯМР а ДМСО

0,92 (т)

1,40 (м)

1,67 (м)

4,23 (т)

1,20-3,10

3,60 (скрытый)

4,75 (м)

4,85 (шир.с)

7,55-7,90 АА' ВВ

8,32 (шир.с)

О-С= группы С-СН₂=С-И-СН т ΝΗ,-СН фенил-И-СН фенил-СН₂-М-С= =С-фенил-0

Ν=0-ΟΗ-Ν

Пример 2. Дигидрохлорид транс(+-)-№-(4аминоциклогексил)^6-(фенилметил)-9-(тетрагидро-3-фуранил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. (+-)-2,6-Дихлор-9-(тетрагидро-3фуранил)-9Н-пурин.

Смешивают 945 мг 2,6-дихлорпурина, 660 мг 3-гидрокситетрагидрофурана, 7,96 г трифенилфосфина (РРЬ₃) и 20 мл тетрагидрофурана, после чего в течение 10 мин добавляют 1,16 г ΌΕΆΌ (диэтилазодикарбоксилата) и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. После этого вливают в 1М водный раствор №1РРОК трижды экстрагируют 20 мл этилацетата, промывают 20 мл воды, затем 10 мл насыщенного водного раствора КаС1, высушивают и досуха упаривают. После хроматографирования на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористого метилена/этилацета/СН₃СК (75/15/15) и затем повторного хроматографирования на силикагеле с ис пользованием в качестве элюента смеси хлористого метилена с этилацетатом (50/50) получают 878 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

ЯМР в ДМСО

2,21 (м) 1Н

2,67 (м) ГН.

4,02 (м)

4,16 (м) 1Н

4,02 (м)

4,24 (м) 1Н

5,38 (м) 1Н

8,26 1Н центральный СН₂

О-СНг-СНО-СНг-СН₂

СНг-СН-Ν

Н₂

Стадия 2. (+-)-2-Хлор-К-(фенилметил)-9(тетрагидро-3-фуранил)-9Н-пурин-6-амин.

139 мг полученного в стадии 1 продукта смешивают с 2 мл бутанола и 0,06 мл бензиламина, после чего нагревают в течение 5 ч 30 мин при температуре приблизительно 95°С и остав ляют охлаждаться до комнатной температуры.

Выпавшие кристаллы отжимают, промывают 10 мл изопропилового спирта и сушат в вакууме при температуре примерно 50°С, получая 157 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

ЯМР в ДМСО

2,15	(м) 1ΗΊ
2, 60	(м) 1н5	СН₂ в положении	4 ’
3,97	(м) Ί
4,08	(шир.д)	СН₂ в положении	2’
3, 97	(м) Ί
4,17	(М) ]	СН₂ в положении	5’
4,83	(шир.с)	ΝΗ-СНг-фенил
6,50	(шир)	ЫН-СН₂-фенил
5,30	(м)	Нз'
7,25-	7,40 (м)	ароматические 5Н
7,84	(С)	н₂

Стадия 3. Дигидрохлорид транс(+-)-№-(4аминоциклогексил)-К6-(фенилметил)-9-(тетрагидро-3-фуранил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Смешивают 656 мг транс-1,4-диаминоциклогексана и 133 мг полученного в стадии 2 продукта и доводят температуру смеси в течение приблизительно 5 ч до от 130 до 150°С, после чего оставляют на ночь при комнатной температуре. Поглощают 10 мл воды и 20 мл этилацетата, разделяют на фазы, повторно экстрагируют 2х5 мл этилацетата, промывают 10 мл воды и 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают и досуха упаривают. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/раствор аммиака (ΝΗ₄ΘΗ) (98/2) добавляют 1,5 мл 1,4 н раствор хлористо-водородной кислоты в этаноле и оставляют кристаллизоваться. Кристаллы разбавляют 2 мл этилацетата, оставляют на 1 ч при комнатной температуре, отжимают и промывают 5 мл этилацетата при температуре приблизительно 50°С, получая 98 мг целевого продукта в виде кристаллов беловато-кремового цвета.

ЯМР в ДМСО

1,40 (и) 4Н	аксиальные Н циклогексила
2,04 (д) 4Н	экваториальные Н циклогексила
2,30 (м) 1Н '	1
2,50 (скрытый)	1 СН-СН2-СН2-О
3,02 (шир.м) 1Н	аксиальный Н._;
3,72 (шир.т) 1Н	аксиальный Н_х
3,87 (м) 1Н ?	1
4,10 (кв) 1Н 1	\| СН₂-СН2-О-СН₂
3,99 (д) 2Н	СН₂-СН₂-О-СН2
4,90 (шир.с)	ΝΗ-СНг-фенил
5,08 (м) 1Н	ЬШ-СН₂-СН₂-0
7,26 (м) 1Н
7,34 (м) 2Н	►
7,43 (м) 2Н Н ,	ароматические Н
8,08 (шир.с) >2Н	ΝΗ₂ (в виде соли)
8,23 (с) 1Н	Ν=ΟΗ-Ν
9,39 1Н	подвижный

Пример 3. (2К,38)-2,3-дигидроксибутандиоат транс-№-(4-аминоциклогексил)-9-(1 -этилпропил)-К6-(фенилметил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 2,6-Дихлор-9-(1-этилпропил)9Н-пурин.

Смешивают 1,32 г 2,6-дихлорпурина, 2,75 г трифенилфосфина (РРЬ₃), 35 мл тетрагидрофурана и 1,13 мл (10,5 ммоль) 3-пентанола, перемешивают смесь при комнатной температуре, в течение 15 мин добавляют 1,63 мл (10,5 ммоль) ΌΕΆΌ (диэтилазодикарбоксилата) и перемешивают в течение приблизительно 20 часов при комнатной температуре. После этого вливают в 1 М водный раствор КаН₂РО₃, трижды экстрагируют 10 мл этилацетата, промывают 10 мл воды, затем 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают и досуха упаривают. После хроматографирования на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористого метилена с этилацетатом (90/10) затем повторного хроматографирования на силикагеле с использованием того же элюента получают 1,12 г целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. 2-Хлор-9-(1-этилпропил)-Ы(фенилметил)-9Н-пурин-6-амин.

191 мг полученного в стадии 1 продукта смешивают с 2,5 мл бутанола и 0,115 мл бензиламина, после чего нагревают в течение 5 часов 30 минут при температуре приблизительно 90100°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Выпавшие кристаллы отжимают, промывают 10 мл изопропилового спирта и сушат в вакууме при приблизительно 50°С, получая 148 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 3. (2В,38)-2,3-Дигидроксибутандиоат транс-Ы2-(4-амино-циклогексил)-9-(1этилпропил)-Ы6-(фенилметил)-9Н-пурин-2,6диамина.

Смешивают 456 мг транс-1,4-диаминоциклогексана со 131 мг полученного в стадии 2 продукта и доводят температуру смеси в течение 4 ч до 140-150°С, после чего оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Разбавляют 5 мл воды и 5 мл этилацетата, разделяют на фазы, повторно экстрагируют 2х10 мл этилацетата, промывают 10 мл воды и 5 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают и досуха упаривают. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/раствор аммиака (ΝΗ₄ΟΗ) (98/2) образуют соль с помощью 1М раствора мезовинной кислоты в этаноле, оставляют смесь кристаллизоваться в течение ночи при комнатной температуре. Кристаллы отжимают и промывают 10 мл этилацетата при температуре приблизительно 50°С, получая 97 мг целевого продукта в виде кристаллов бежево-розового цвета.

ЯМР е	1 ДМСО
0,70	(т) 6Н	!СНз-СН₂) ₂-СН
1, 81	(м) 4Н	(СН3-СН2) 2-СН
1,22	(м)
1,37	(м) 4Н	аксиальные Н циклогексила
1, 92	(Л)	экваториальные Н циклогексила
2,95	(т)	аксиальный Н₄
3,57	(шир. .м)	аксиальный Ηι
3, 87	(с) 2Н	ΝΗ-СНг-фенил
4,04	(м) 1Н	=С-Ы-СН
7,20	Ί
7,29
7,36		ароматические Н
7,85	(с) 1Н	Ν-ΟΗ-Ν-
6,16	(Д) 1Н	ΝΗ-СН
7,85	(шир.с) ]
4,59	(шир.с) )	подвижные Я
	Пример	4. Гидрохлорид транс-9

циклопентил-№-(4-гидроксициклогексил)^6(фенилметил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-9-циклопентил-К(фенилметил)-9Н-пурин-6-амин.

1,03 г продукта, полученного в стадии 1 примера 1, смешивают с 15 мл бутанола и 0,54 мл бензиламина, нагревают смесь в течение 4 ч при приблизительно 90-100°С и оставляют на ночь охлаждаться до комнатной температуры. Разбавляют смесь 10 мл изопропилового спирта, оставляют на 1 час при комнатной температуре, отжимают, промывают 20 мл изопропилового спирта и сушат в вакууме при приблизительно 50°С. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористого метилена с этилацетатом (90/10) и последующей перекристаллизации из минимального количества иэопропилового спирта, сушат в вакууме при приблизительно 50°С и получают 114 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. Гидрохлорид транс-9-циклопентил-№-(4-гидроксициклогексил)^6-(фенилметил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

г транс-1,4-аминоциклогексанола нагревают при перемешивании до температуры 5060°С и добавляют 212 мг полученного в стадии 1 продукта. Доводят температуру смеси а течение приблизительно 4 ч до 140-150°С и оставляют охлаждаться до температуры 100°С. Добавляют 10 мл воды, разделяют на фазы, добавляют 10 мл воды и 20 мл этилацетата и нагревают до температуры приблизительно 70°С, после чего добавляют 10 мл воды и оставляют на ночь при комнатной температуре. После этого разделяют на фазы, экстрагируют повторно 2х20 мл хлористого метилена с 20% метанола, объединяют органические фазы, промывают 10 мл воды и 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают и досуха упаривают. Растворяют в минимальном количестве этанола, добавляют 1 н раствор хлористоводородной кислоты в этаноле и оставляют кристаллизоваться, после чего разбавляют 5 мл этанола, оставляют на 1 ч при комнатной температуре, отжимают, промывают 10 мл этанола и сушат при температуре приблизительно 50°С, получая 215 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

ЯМ? з дмсс

1,30	(м) 4Н	аксиальные центральные Н циклогексила
1,7 и	(М1 2Н
1,80-	•2,10
2, 18	(м) 2Н		СНг циклопентила
1,80-	•2,10		экваториальные центральные Н циклогексила
3,45	(ШИр .М)	1Н	аксиальный Н«
3,71	(шир.м)	1Н	аксиальный Ηι
4,75	ί м) 1Н		-Сп циклопентила
4,89	(шир.с)	2Н	Ν-СНг-фенил
7,26	(И) 1Н	1
7,33	(м) 2 Н
7 ,43	(Д) 2Н		ароматические Н
8,28			=Ν-ΟΗ=Ν
9,41-	•5,94 1Н		подзижный

Пример 5. Гидрохлорид транс(+-)-№-(4аминоциклогексил)^6-(фенилметил)-9-(тетрагидро-3-тиенил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 2,6-Дихлор-9-(тетрагидро-3-тиенил)-9Н-пурин.

Смешивают 312 мг 3-гидрокситиофена, 380 мг 2,6-дихлорпурина, 6 мл тетрагидрофурана и 786 мг трифенилфосфина (РРЙ₃), перемешивают при комнатной температуре, добавляют в течение 10 мин 0,47 мл ΌΕΆΌ (диэтилазодикарбоксилата) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После этого добавляют 10 мл 1М водного раствора ЫаН₂РО₄, трижды экстрагируют 10 мл хлористого метилена, промывают 10 мл воды с 5 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают и досуха упаривают. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористого метилена с этилацетатом (75/20) и затем (90/10) загущают при комнатной температуре в 5 мл диизопропилового эфира, отжимают, промывают 5 мл диизопропилового эфира и сушат при комнатной температуре, получая 137 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. 2-Хлор-Ы-(фенилметил)-9-(тетрагидро-3-тиенил)-9Н-пурин-6-амин.

120 мг полученного в стадии 1 продукта смешивают с 2 мл бутанола и 0,105 мл бензиламина, нагревают 10 ч при температуре приблизительно 95-100°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры и разбавляют 5 мл изопропилового спирта. После этого отжимают, промывают 5 мл изопропилового спирта и сушат в вакууме при приблизительно 30°С, получая 132 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 3. Гидрохлорид транс(+-)-Ы2-(4аминоциклогексил)-Ы6- (фенилметил)-9-(тетрагидро-3-тиенил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Нагревают 400 мг транс-1,4-диаминоциклогексана до температуры 60-70°С, добавляют 119 мг полученного в стадии 2 продукта и в течение 3 ч доводят температуру до 130-140°С. После этого оставляют смесь охлаждаться до комнатной температуры, добавляют 5 мл воды, экстрагируют 3х10 мл этилацетата, промывают 10 мл воды и 5 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают и досуха упаривают. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/раствор аммиака (ΝΗ₄ΟΗ) (98/2), образуют соль с помощью 1,4 н раствора хлористоводородной кислоты в этаноле и оставляют смесь на 2 дня кристаллизоваться при комнатной температуре, после чего отжимают, промывают 10 мл этанола и сушат при температуре приблизительно 50°С, получая 112 мг целевого продукта в виде кристаллов беловато-кремового цвета.

ЯМР в ДМСО
1,37 (м)1
1,53 (м)/ 4Н	аксиальные Н циклогексила
2,04 (д) 4Н	экваториальные Н циклогексила
2,45 )	1
2,55 (скрытый))	Г -З-СЩ-СНг-СН
2,97 (и)	-3-СНг-СН_г-СН
3,02 (скрытый)	предположительно аксиальный Н₄
3,32 (м) )	ί
3,24 (м) 2Н )	1 -5-СНг-СН
3,73 (т) 1Н	аксиальный Н₂
4,90 (с, шир)	ΝΗ-СНг-фенил
5,07 (м) 1Н	ц=сн₂-ы-сн-
7,27 (м) 1Н '
7,35 (м) 2Н
7,43 (м) 2Н „	ароматические Н
8,33 (С) 1Н	Ν=ΟΗ-Ν
8,11 (с, шир)	1
9,49 (с, шир)	1 подвижные Н

Пример 6. Дигидрохлорид этилового эфира транс-4-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]-бензойной кислоты.

Стадия 1. Этиловый эфир 4-[(2-хлор-9циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойной кислоты.

Загружают при комнатной температуре 86 мг полученного в стадии 1 примера 1 продукта, 2 мл н-бутанола и 66 мг этилового эфира 4аминобензойной кислоты, нагревают при перемешивании в течение 7 ч погружением в баню с температурой приблизительно 100°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, отжимают, промывают этиловым эфиром и сушат в вакууме, получая 74 мг целевого продукта в виде порошка бежевого цвета.

ЯМР в дмсо

1,33	(т)	ЗН	-СО-СН2-СН3
4,30	(а)	2Н	-СО-СН2-СН3
1,72	(м)	2Н
1,89	(м)	2Н
2, 01	(м)	2Н
2,18	(м)	2Н	СНг циклопентила
4,88	(кв)	1Н	сн₂-сн-ы
7, 95	2Н		1
8,05	2Н		Г АА’ ВВ’ Ν-фенил-СО
8,53	(с)	1Н	СН пуринового цикла

10,69 ΝΗ

Стадия 2. Дигидрохлорид этилового эфира транс-4-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойной кислоты.

Нагревают 1,14 г транс-1,4-диаминоциклогексана до приблизительно 150°С, добавляют 386 мг полученного в стадии 1 продукта, перемешивают в течение 3 ч 30 мин и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После этого добавляют 10 мл воды, отжимают, промы вают водой, сушат при температуре приблизительно 50°С, поглощают 110 мг десятью мл метанола, добавляют 4 мл 1,4 н НС1 в этаноле, концентрируют до приблизительно 4 мл и оставляют кристаллизоваться. Кристаллы отжимают и промывают этанолом, после чего сушат при температуре приблизительно 50°С, получая 110 мг целевого продукта в виде порошка бежевого цвета.

ЯМР в ДМСО

1,32 ;т)

4,31 (кз)

1,39 (м)

1,52 (м)

2,10 (м)

2,06 (М)

3,03 (шир)

3,68 (шир.т)

4,85 (шир)

2,16 (и)

1,70 и 1,90 (м)

7,98 (д) 2Н

СО₂-СН₂-СНз

СО₂-СНг-СН₃ аксиальные СН₂ циклогексила экваториальные СН₂ циклогексила аксиальный И транс-изомера циклопентила

-Ν-СН-циклопентила

СН₂ в α-положении циклопентила

СН₂ в β-положении циклопентила

8,18 скрытый 5Н АД' ВВ' -ЫН-фенил-С= + -Ы=СН- + МН₂

7,58-9,28-11,13 подвижные поглощения

Пример 7. Гидрохлорид транс-Ы2-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[2-(фенилметил)амино] этил ]- 9Н-пурин-2,6- диамина.

Стадия 1. Ы-(2-аминоэтил)-2-хлор-9-циклопентил-9Н-пурин-6-амин.

г полученного в стадии 1 примера 1 продукта смешивают с 21 мл бутанола и 7,5 мл 1,2диаминоэтана и нагревают в течение 3 ч до 75°С, после чего отгоняют растворитель и хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смесь хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5), получая 2,73 г целевого продукта в виде смолы желтого цвета.

ИК-спектр, СНС1₃

ΝΗ 3423 см’^{* 1} >=О 1685 см'¹ гетероцикл 1619, 1576, 1530, 1498 см’¹

Стадия 2. 2-Хлор-9-циклопентил-Ы-[2[(фенилметил)амино]этил]-9Н-пурин-6-амин.

141 мг полученного в стадии 1 продукта смешивают с 2 мл метанола, 0,07 мл бензальдегида, 0,1 мл уксусной кислоты и 0,055 г ЫаВН₃СЫ и оставляют при комнатной температуре приблизительно на 4 ч, затем добавляют 10 мл АсОЕ1, промывают 2х5 мл воды, затем 5 мл насыщенного водного раствора ЫаС1, сушат и отгоняют растворитель. После хроматографирования на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси СН2С12/метанол/раствор аммиака (90/10/1) получают 100 мг целевого продукта.

Стадия 3. Тригидрохлорид транс-Ы2-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[2[(фенилметил)амино]этил]-9Н-пурин-2,6диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 1, исходя из 0,090 г продукта, полученного в стадии 2 настоящего примера, и 277 мг транс-1,4-диаминоциклогексана. Смесь в течение 2 ч нагревают при приблизительно 140°С, очищают на фильтрующем элементе с силикагелем, используя смесь СН2С12/метанол/ раствор аммиака (85/15/1,5). Продукт превращают в соль с помощью 1,4 н НС1 в этаноле, получая 70 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,34	(м) 2Н 1
1,4 8	(м) 2Н /	аксиальные Н циклогексила
1, 70	(м)
1, 90	(м)
2,04	(М)	СН₂ циклогексила
2, 14	(м)	+ экваториальные СН₂ циклогексила
3, 03	(шир.с)	аксиальный Н-
3, 93	(шир.с)	аксиальный Ηι
3,23	(шир.с)
3, 67	(предположительно скрытый) 1
4,23	(шир.с)	3 группы СН₂-Ы
4,75	(м)	СН циклопентила
7,42	(М)
7, 56	(м)	-фенил-
8, 14	(с)	Ы-СН-Ν
7, 97
8,33
9,26	)	предположительно подвижные Н

Пример 8. Дигидрохлорид транс-Ы-[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]бензолсульфонамида.

Стадия 1. Ы-[[2-хлор-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]-бензолсульфонамид.

257 мг полученного в стадии 1 примера 1 продукта смешивают с 4 мл диметоксиэтана (ΏΜΕ), 157 мг бензолсульфонамида и 390 мг карбоната цезия (Сз₂СО₃) и перемешивают в течение 2 ч при температуре приблизительно 100°С. Затем добавляют 4 мл 2 н раствор хлористо-водородной кислоты и 4 мл воды, экстрагируют 30 мл этилацетата, высушивают, фильтруют и досуха упаривают, после чего загущают в 5 мл этилового эфира и сушат в вакууме при приблизительно 50°С, получая 237 мг целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-Ы-[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]бензолсульфонамида.

Нагревают 570 мг транс-1,4-диаминоциклогексана до температуры приблизительно 140°С, добавляют 188 мг полученного в стадии продукта, смешивают и оставляют при этой температуре приблизительно на 5 ч и затем дают смеси охладиться до комнатной температуры. После этого добавляют 10 мл воды, отжимают и сушат в вакууме при температуре приблизительно 50°С. После хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (70/30/1), загущают в 5 мл этилового эфира и сушат при температуре приблизительно 50°С, получая 40 мг целевого продукта в виде кристаллов бурого цвета.

ЯМР в дмсо

1,32	(м)	2Н
1,48	(м)	2Н
1,67	(м)	2 И
1,87	(м)	2Н
2,04	(скр	ытый)

3,04 (шир.с) 1Н

3,56 (шир.т) 1Н

аксиальные Н циклогексила

СНг циклопентила аксиальный Н<

аксиальный Ηι

4,70 (м)

1Н

СН циклопентила

7,59 (м)

ЗН

7,96

1Н ароматические Н

8,12

1Н

Ν=ΟΗ-Ν метоксипропил)-Ы6-(фенилметил)-9Н-пурин2,6-диамина.

Повторяя последовательность операций стадии 3 примера 3, нагревают 388 мг транс-1,4диаминоциклогексана до температуры 150°С, добавляют 107 мг полученного в стадии 2 продукта и оставляют смесь в течение приблизительно 17 ч при температуре 140-150°С, после чего оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Затем поглощают смесь 10 мл смеси этилацетат/вода (50/50), разделяют фазы, повторно экстрагируют 2х10 мл этилацетата, промывают 10 мл воды и 5 мл насыщенного воднопредположительно подвижные Н

Пример 9. (2К,3Б)-2,3-Дигидроксибутандиоат транс(+-)-№-(4-аминоциклогексил)-9-(1метилпропил)-Н6-(фенилметил)-9Н-пурин-2,6 диамина.

Стадия 1. (+-)-2,6-Дихлор-9-(1-метилпропил)-9Н-пурин.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 3, смешивая 1,32 мг 2,6дихлорпурина, 2,75 г трифенилфосфина (РРй₃), 35 мл тетрагидрофурана и 0,96 мл 2-бутанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре и добавляют в течение приблизительно 20 мин 1,63 мл ΌΕΛΌ (диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты), после чего перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь вливают в 10 мл 1М раствора ЫаН₂РО₄, трижды экстрагируют 10 мл этилацетата, промывают 10 мл воды и затем 5 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают и досуха упаривают. После хроматографирования на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/этилацетат (90/10) и затем повторное хроматографирование на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат/хлористый метилен (70/15/15) получают 1,27 г целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. (+-)-2-Хлор-9-(1-метилпропил)Ы-(фенилметил)-9Н-пурин-6-амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 3, смешивая 161 мг полученного в стадии 1 продукта с 3 мл бутанола и 0,132 мл бензиламина. Смесь нагревают в течение приблизительно 5 ч при температуре приблизительно 90-110°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры и образования кристаллов, разбавляют 10 мл изопропилового спирта, отжимают, промывают 10 мл изопропилового спирта и сушат в вакууме при приблизительно 50°С. После хроматографирования на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/этилацетат (50/50) получают 179 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 3. (2К,3Б)-2,3-Дигидроксибутандиоат транс(+-)-№-(4-аминоциклогексил)-9-(1 го раствора хлорида натрия, высушивают и досуха упаривают. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/раствор аммиака (ΝΗ₄ΟΗ) 98/2 добавляют 10 мл 1М раствора винной кислоты в этаноле и оставляют кристаллизоваться. Кристаллы отжимают, промывают 2х1 мл этанола и сушат при температуре приблизительно 50°С, получая 78 мг целевого продукта в виде кристаллов бе-

жевого цвета. ЯМР в дмсо
0,73	(т)	зн
1,69-	1,99	(м)
1,44	(д)
4,27	(м)	1Н
1,11-	1,41	(м)
1,91	(д)
2,95	(г)
3,58	(м)
4,59	(шир.	с)
6, 17	ί д)	<1Н
7,19	(м)	1Н
7,28	(м)	2Н
7,34	(м)	2Н
7,77-	7,74
9,24	1
7,81	Г

снз-сн₂-сн-сн₃

СН3-СН2-СН-СН3

СНз-СНг-СН-СНз

СНз-СН₂-СН-СН аксиальные Н циклогексила экваториальные Н циклогексила аксиальный Н4 аксиальный Н_: фенил-СНг-МН

МН-СН ароматические Н

Ν=ΟΗ-Ν предположительно подвижные Н

Пример 10. Дигидрохлорид транс-№[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-4-метилбензолсульфонамида.

Стадия 1. №[2-[(2-Хлор-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил)амино]этил]-4-метилбензолсульфонамид.

280 мг полученного в стадии 1 примера 7 продукта смешивают с 3 мл хлористого метилена, 0,17 мл ΝΕΐ₃ (триэтиламина) и 230 мг 4метилбензолсульфонилхлорида и перемешивают в течение приблизительно 0,5 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 2 мл воды, экстрагируют 2х5 мл хлористого метилена, промывают 5 мл воды, высушивают и упаривают. Остаток загущают в этиловом эфире, отжимают и сушат, получая 345 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-№[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил

9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-4-метилбензолсульфонамид.

320 мг полученного в стадии 1 продукта смешивают с 844 мг транс-1,4-диаминоциклогексана и нагревают в течение приблизительно 3 часов при приблизительно 140°С, после чего опускают температуру до 80°С, добавляют 5 мл ЛсОЕ1, затем 10 мл горячей воды. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, экстрагируют 2х10 мл этилацетата, промывают 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и высушивают. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (90/10/1) добавляют 1,5 мл 1,4 н раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле, оставляют кристаллизоваться, фильтруют, промывают 5 мл этилового эфира и сушат в вакууме, получая 173 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Пример 11. Дигидрохлорид этилового эфира транс(+-)[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-(тетрагидро-3-фуранил)-9Н-пурин-6-ил] амино]бензойной кислоты.

Стадия 1. Этиловый эфир (+-)-4-[[2-хлор-9(тетрагидро-3-фуранил)-9Н-пурин-6-ил]амино] бензойной кислоты.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 2, исходя из 181 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 2, и 3 мл бутанола и используя 124 мл этилового эфира 4аминобензойной кислоты вместо бензиламина.

Получают, таким образом, 214 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

ЯМР в ДМСО

2,31	(м)
2,55	(м)	2Н	СН-СНг-СН₂
3, 91	(м)	2Н	О-СНз-СН
5,22	(м)	2Н	о-сн₂-сн
3,86	(м)	1Н 3
4, 14	(м)	1Н ]	О-СНг-СНэ
1,33	(т)
4,30	(КЗ)		со₂-сн₃-сн₂
7,95-	8, 03	АА'ВВ'	Ц-фенил-С=
9,41	( с )	1Н	Ν=ΟΗ-Ν
10, 71	(С)		=Ο-ΝΗ

Стадия 2. Дигидрохлорид этилового эфира транс(+-)[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9 (тетрагидро-3-фуранил)-9Н-пурин-6-ил]амино] бензойной кислоты.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 2, исходя из 200 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 600 мг транс-

1,4-диаминоциклогексана. После очистки на

СО₂-СН₂-СНз

СОг-СНг-СНз аксиальные Н циклогексила экваториальные Н циклокегсила силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/триэтиламин (95/5), образуют соль 1-2 мл с помощью 1,4 н раствора хлористоводородной кислоты в этаноле, разбавляют 3 мл этилацетата, оставляют на 2 ч при комнатной температуре, отжимают, промывают 5 мл этилацетат и сушат при температуре приблизительно 50°С, получая 110 мг целевого продукта в виде кристаллов бежево-розового цвета.

яме в дмсо

1,32 (т)

4,30 (кв)

1,30-1,60

2,07

2,36 (м) Ί

2,50 (м) /

3,02

3, 69

3,86 (м) Ί 4,13 (м) 5

3,97 (м) О 4,05 (м) /

5.17 (шир.С) 7,96-8,17

8.17

9,11 (с)—11,07

7,56

Пример

СН₂ в положении

СН₂-Ц+ <3Η-ΝΟ=

СН₂ в положении

12.

СН₂ в положении

Н₃

-фенил-Ослабое поглощение подвижного ΝΗ₂+

ΝΗ другие подвижные Н

Тригидрохлорид транс-№-(4аминоциклогексил)^6-(2-аминоэтил)-9-циклопентил-9Н-пурин-2,6-диамина.

160 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, смешивают с 10 мл бутанола и 690 мг транс-1,4-диаминоциклогексана, нагревают в течение приблизительно 4 дней при приблизительно 150°С. После хроматографирования на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (70/25/05) образуют соль с помощью 1,4 н раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле, получая 60 мг целевого продукта.

ЯМР в дмсо

1,25-1,55

1,60-2,23 аксиальные Н циклогексила экваториальные Н циклогексила и СН₂ циклопентила

ΟΗ-+Ν

3,11

Пример

13. (2К,38)-2,3-Дигидроксибутандиоат транс-(+-)-№-(4-аминоциклогексил) ^6-[(3-йодфенил)метил]-9-(тетрагидро-3-фуранил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. (+-)-2-Хлор-№[(3-йодфенил)метил]-9-(тетрагидро-3-фуранил)-9Н-пурин-6амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 2, исходя из 133 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 2, и 2 мл бутанола и используя 0,2 мг (1,1 экв.) 3йодбензолметанамина вместо бензиламина. По лучают, таким образом, 208 мг целевого продукта виде кристаллов белого цвета.

ЯМР в СРС1₃

2,16 (м) Ί

2,61 (и) 3 СН₂ э положении 4

3.97(м) 3

4,19 (м) ) СН₂ в положении 5

3.98(м) Ί

4,09 (шир.д) СН₂ в положении 2

5,31 (м)Н

6,57 (шир.с)ΝΗ

7,07 (т)Н

7,34(д)

7,62 (д) Н₄' и Н₆’

7,73 (шир.с)Н

7,90 (с) 0Η=Ν

Стадия 2. (2К,3 8)-2,3-Дигидроксибутандиоат транс(+-)-Ы2-(4-аминоциклогексил)-Ы6[(3-йодфенил)метил]-9-(тетрагидро-3-фуранил)9Н-пурин-2,6-диамин.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 2, исходя из 187 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 470 мг транс-

1,4-диаминоциклогексана. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/раствор аммиака (ΝΗ₄ΟΗ) (98/2) и образования соли с помощью 1М раствора винной кислоты в этаноле, продукт оставляют на ночь при комнатной температуре, отжимают, промывают 10 мл этилацетата и сушат при температуре приблизительно 50°С, получая 137 мг целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета.

ЯМР в дмсо	аксиальные сн₂	ци кл-огексила
1,29	(м)
1, 93	(Д)		экваториальные	СН? циклогекс
2,27	(м) '	!
2,40	(и)	1 ^2Н	О-СН_:-СНг
2, 95	(шир.	.г) 1Н	аксиальный 1Ц
3,60	' М '	1Н	аксиальный Ηχ
3, 77-	•4,00	4Н	в положении остатка
4, С8	1Н		группы СН₂-0
4,56	(шир.	.С) 2Н	фенил-СНг-ΝΗ
4, 94	(м)	1Н	-Ц-СН-СН₂-0
6, 31	(Д)	<1Н	ΝΗ-СН
7,11	(Т)	1Н
7,35	(Д)	^1н]
7, 57	(л)	1Н }	нг, и₆'
7,71	(с)	1Н'	Н₂'
7,73	(с)	1Н	:<-сн-м
7,99			предположительно подвижные

Пример 14. Натриевая соль транс-4[[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-5-ил] амино] бензойной кислоты.

Загружают при комнатной температуре 240 мг продукта примера 6, 10 мл этанола и затем 1 мл раствора натриевой щелочи и (+-)-2хлор-Ы-пропил-9-(тетрагидро-3-фуранил)-9Нпурин-6-амина, перемешивают смесь в течение приблизительно 20 ч при комнатной температуре, нагревают в течение приблизительно 3 часов при приблизительно 95°С и оставляют на ночь при комнатной температуре, после чего досуха упаривают. Продукт загущают в уксусной кислоте и затем в этиловом эфире, сушат при приблизительно 50°С и получают, таким образом, 244 мг целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета.

ЯМР в дмсо

1, 17	(м)	2Н У
1,26	(м)	2Н ]	аксиальные Н циклогексила
1,67	(м)
1,83	(м)
1,98	(м)	12Н	экваториальные И циклогексила +
2,08	(м)		СН₂ циклопентила
2,53	(скрытый)	аксиальный Н₄
3, 65	(шир	.м) 1Н	аксиальный И].
4,68	(м)	1Н	СН циклопе.чтила
6,43	(д)	<1Н	-ΗΝ-СН-
7,76	2Н '	1
7,91	2Н _	1 АА' ВВ’	ΝΗ-фенил-ОНО
7,88	(с)	1Н	-Ν=ΟΗ-Ν-
9, 28			предположительно подвижный Н
	Пример 15.	Дигидрохлорид транс(+-)-Ы2-

(4-аминоциклогексил)-Ы6-пропил-9-(тетрагидро-3-фуранил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. (+-)-2-Хлор-Ы-пропил-9-(тетрагидро-3-фуранил)-9Н-пурин-6-амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 2, исходя из 181 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 2, и 3 мл бутанола с использованием 0,062 мл 1аминопропана вместо бензиламина. Получают 136 мг целевого продукта в виде кристаллов

бежевого цвета.
ЯМР в	ДМСО
1,02	(т)	ΟΗ3-ΟΗ₂-ΟΗ₂-ΝΗ₂
1,71	(м)	ΟΗ₃-ΟΗ2-ΟΗ₂-ΝΗ₂
3,59	(м)	СНз-СНг-СНг-ЦНг
2,17	(м) Ί
2, 61	(М) /	СН₂ в положении 4
3, 99	(м) Ί
4,09	(шир.д) Ϊ	СН₂ в положении 2
3,99	(м) Ί
4,19	(М) 1	СН₂ в положении 5
6,04	и 5,80	расщепленный ΝΗ
7,89	(с)	сн=ы

Стадия 2. Дигидрохлорид транс(+-)-Ы2-(4аминоциклогексил)-Ы6-пропил-9-(тетрагидро-3фуранил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 2, исходя из 109 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 445 мг транс-

1,4-диаминоциклогексана. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/раствор аммиака (ΝΗ^Η) (98/2) образуют соль с помощью 1,4 н раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле, получая 78 мг целевого продукта в виде кристаллов.

ЯМР в	ДМСО
0, 94	(т) ЗН		СНз-СН₂-СН₂-МН-
1, 65	(м) 2Н		СНз-СНг-СНз-ЫН
3,58	(шир.с,	скрытый)	СНз-СНг-СНг-ЫН
1,37-	1,52		аксиальный Н циклогексила
2,08			экваториальный Н циклогексила
3,05	(шир.н)	1Н	аксиальный Н₄
3,72	(шир.т)	1Н	аксиальный Ηχ
8,12	(шир.с)		Ν=ΟΗΝ - Н подвижные (МН₂)
9,32	(шир.с)	<1Н	подвижный Н

Пример 16. Дигидрохлорид транс -Ν-[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклοпентил-9Ηпурин-6-ил]-4-(1-метилэтил)бензолсульфонамида.

Стадия 1. Ы-[[2-хлор-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил)амино]-4-(1-метилэтил)бензолсульфонамид.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 8, смешивая 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, 4 мл диметоксиэтана (ΌΜΕ), 390 мг карбоната цезия (Ск₂СО₃) и 199 мг 4-(1-метилэтил)бензолсульфонамида вместо бензолсульфонамида. Смесь перемешивают в течение приблизительно 2 ч 30 мин при температуре приблизительно 100°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, подкисляют 4 мл 2 н раствора хлористо-водородной кислоты. Продукт далее экстрагируют 2х10 мл этилацетата, высушивают, досуха упаривают, кристаллизуют из 5 мл этилового эфира, отжимают и сушат при комнатной температуре, получая 187 мг целевого продукта в виде бесцветных кристаллов.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-Ы-[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]-4-(1-метилэтил)бензолсульфонамида.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 8, нагревая 456 мг транс-1,4диаминоциклогексана до температуры приблизительно 150°С, после чего добавляют 168 мг полученного выше (стадия 1) продукта, выдерживают при температуре 150°С в течение приблизительно 3 ч 30 мин и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Затем добавляют 10 мл воды, отжимают, промывают 5 мл воды, сушат в вакууме при температуре приблизительно 50°С, подкисляют до рН 4-5, экстрагируют 10 мл этилацетата и досуха упаривают продукт в водной фазе. Продукт растворяют в 5 мл этанола, добавляют 5 мл 1,4 н раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле, досуха упаривают, загущают в 5 мл этилового эфира, получая 42 мг целевого продукта в виде кристаллов.

ЯМР в ДМСО

1,22	(Д)	6Н	СНз-СН
2, 98	(м)	1Н	СНз-СН
1,33	(м)	2Н ]
1,53	(м)	2Н ]	аксиальные Н циклогексила
1, 68	(м)	2Н
1,88	(м)	2Н	СН₂ циклопентила
2, 06	(м)	8Н	+ экваториальные СН₂ циклогексила

3,00	(скр	ытый)	аксиальный Н₄
3,57	(м)		аксиальный Н₂
4,71	(м)	1Н	СН циклопентила
7,43	2Н	1
7,88	2Н	] АА'ВВ'	гРг-фенил-ЗОг-
8,11	(с)	1Н	Ν=ΟΗ-Ν
5,10		1
8,22		1	предположительно подвижные Н

Пример 17. Тригидрохлорид транс-Ы2-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[2-[[(4метоксифенил)метил]амино]этил]-9Н-пурин2,6-диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-9-циклопентил-Ы-[2-[[(4метоксифенил)метил]-амино]этил]-9Н-пурин-6амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 7, исходя из 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл метанола, 0,2 мл 4-метоксибензальдегида, 0,2 мл уксусной кислоты и 100 мг ЫаВН₃СК Смесь перемешивают в течение приблизительно 6 ч при комнатной температуре, добавляют 10 мл АсОН1. промывают 2х5 мл воды, затем 5 мл насыщенного водного раствора №1С1, высушивают и отгоняют растворитель. После хроматографирования на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси СН₂С1₂/метанол/раствор аммиака (90/10/1) получают 208 мг целевого продукта.

Стадия 2. Тригидрохлорид транс-Ы2-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[2-[[(4метоксифенил)метил]амино]этил]-9Н-пурин2,6-диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 7, исходя из 186 мг полученного выше (стадия 1) продукта 490 мг транс-1,4диаминоциклогексана. Смесь нагревают в течение 10 ч при приблизительно 140°С, очищают на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси СΗ₂С1₂/ΜеΟΗ/NΗ₄ΟΗ (85/15/1,5), образуют соль с помощью 1,4 н раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле, получая 60 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1, 38 (м)

1,55 (м)

1,71 (μ) аксиальные Н циклогексила

1,90

2,05 (скрытый}

2, 17

2, 06

3,04 (шир.м)

3,23

2Η

3, 99 (шир.с)

2Н

3,71

2Н

4,77

6, 96

2Н

7,51

2Н

ΑΑ'ВВ’ (с)

1Н

9,12

9,70

9, 42

СНг циклопентила экваториальные Н циклогексила аксиальный

МН-СНз-СНз-ЫН аксиальный Ηι

О-СНз

Г7Н-СН2-фенил

СН циклопентила

О-фенилΝ=ΟΗ-Ν предположительно подвижные п

Пример 18. Дигидрохлорид транс-№-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил^6-[2-[[(7метокси-1,3 -бензодиоксол-5-ил)метил] амино] этил]-9Н -пурин-2,6-диамин.

Стадия 1. 2-Хлор-9-циклопентил-№[2-[[(7метокси-1,3 -бензодиоксол-5-ил)метил] амино] этил]-9Н-пурин-6-амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 7, исходя из 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл метанола, 250 мг 7-метокси-1,3-бензодиоксол-5 карбоксальдегида вместо бензальдегида, 0,2 мл уксусной кислоты и 0,4 мл тетрагидрофурана. Смесь оставляют на 4 ч при комнатной температуре, добавляют 100 мг ΝαΒΗΥ’Ν и перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 3 ч. После этого добавляют 10 мл АсОЕк промывают 2х5 мл воды, затем 5 мл насыщенного водного раствора №С1, высушивают и отгоняют растворитель. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (90/10/1) получают 311 мг целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета.

Стадия 2: Дигидрохлорид транс-№-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил^6-[2-[[(7метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]амино] этил]-9Н-пурин-2,6-диамин.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 7, исходя из 65 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 743 мг транс-1,4диаминоциклогексана. Нагревают смесь в течение 3 ч при приблизительно 140°С, обрабатывают 10 мл воды и экстрагируют 2х10 мл этилацетата, промывают 10 мл насыщенного водного раствора №1С1 и высушивают на Мд§О₄. После образования соли с помощью 1,4 н НС1 в этаноле, фильтруют, промывают 5 мл ЕЮН и сушат при приблизительно 50°С, получая 161 мг целевого продукта. яме в дмсо

1,35 (м) 2Н

1,53 <м) 2Н

1,70 (м) 2Н

1,09 (м) 2Н

2,06 (скрытый)

2,15 (м) 2Н

аксиальные Н циклогексила

СН₂ циклопентила аксиальный Н₄

ΝΗ-(7Η2-ΟΗ2-ΝΗ аксиальный Н;

0-¾

ΝΗ-СНг-фенил

СН циклопентила

О-СНг-О

Щ, Н₆

Ν=ΟΗ-Νпредположительно подвижные Н

Пример 19. Тригидрохлорид транс-№-(4аминоциклогексил)^6-[2-[[(4-хлор-3-трифторметил)фенил]метил]амино]этил]-9-циклопентил-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-№[2-[[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил]-амино]этил]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 7, исходя из 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл метанола, 292 мг 4-хлор-3-(трифторметил)бензальдегида вместо бензальдегида и 0,2 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение приблизительно 3 ч при комнатной температуре, добавляют 100 мг ΝαΒΗ₃ί’Ν и перемешива ют при комнатной температуре в течение приблизительно 3 ч. После этого добавляют 10 мл

АсОЕк промывают 2x5 мл воды, затем 5 мл насыщенного водного раствора №С1, высушивают и отгоняют растворитель. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (90/10/1) получают 367 мг целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета.

Стадия 2: Тригидрохлорид транс-Ν2-(4аминоциклогексил)^6-[2-[[(4-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил]амино]этил]-9-циклопентил-9Н-пурин-2,6-диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 7, исходя из 320 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 770 мг транс-

1,4-диаминоциклогексана и нагревая смесь в течение 3 часов при приблизительно 140°С. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/25/1,5) образуют соль с помощью 1,4 н НС1 в этаноле, фильтруют, промывают 5 мл ЕЮН и сушат при приблизительно 50°С, получая 166 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,35 (м) 2Н

1,54 (м) 2Н

1,70	(м)	2Н
1,90	(м)	2Н
2,03	(скр	>ытый
2,16	(м)	2Н
2,03	(м)

3, 03	(шир.м)	1Н
3,72	(шир.т)
9,28	(шир.с)	2Н
4,00	(шир.с)

4,34	(шир.	• С)
4,78	(м)	1Н
7, 94	(дд)	1Н
7,77	(д)	1Н
8,15	(д)	1Н
8,33	(с)	1Н
8, 11	1
8,84
9,73

аксиальные Н циклогексила

СН₂ циклопентила экваториальные Н циклогексила аксиальный Н₄аксиальный Н;

ЫН-СН₂-СН₂-ХН

ЫН-СНг-фенил

СН циклопентила

Н₅'

Н₆’

Нз’

Ν=0Η-Νпредположительно подвижные Н

Пример 20. Тригидрохлорид транс-И2-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил-И6-[(дифенилметил]амино]этил-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-9-циклопентил-И-[2[(дифенилметил)амино]этил]-9Н-пурин-6-амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 7, исходя из 141 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 2 мл метанола, 0,7 мл (15 экв.) бензальдегида и 0,1 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение приблизительно 3 ч при комнатной температуре, добавляют 55 мг цианоборогидрида натрия (ИаВН3СИ) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого добавляют 10 мл АсОЕГ промывают 2х5 мл воды, затем 5 мл насыщенного водного раствора ИаС1, высушивают и отгоняют растворитель. Продукт, полученный после очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/этилацетат (70/30), загущают в гексане и получают 143 г целевого продукта.

Стадия 2. Тригидрохлорид транс-И2-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил-И6-[(дифенилметил)амино]этил]-9Н-пурин-2,6-диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 7, исходя из 90 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 222 мг транс-1,4диаминоциклогексана и нагревая смесь в течение приблизительно 3 часов при приблизительно 140°С. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/25/1,5) образуют соль с помощью 1,4 н НС1 в этаноле, фильтруют, промывают 5 мл Е1ОН и сушат при приблизительно 50°С.

ЯМР в ДМСО

1,37	(м) 2Н	1
1,53	(м) 2Н		аксиальные Н циклогексила
1,72	(м)
1, 90	(м)
2, 04	(м)		экваториальные Н	циклогексила и
2,18	(м)		СН₂ циклопентила
3,04	(шир.с)	1Н	аксиальный Н₄
3,24	(шир.с)	2Н .
3, 97	(шир.т)	/	ЫН-СН2-СН₂-МН
3, 68	(шир.т)	1Н	аксиальный Ηχ
4,29	(шир.с)	2Н	ЫН-СН₂-фенил
4,75	(м\| 1Н		=Ο-Ν-ΟΗ
7, 34	(м)	1
7, 61	(шир.с)	юн /	ароматические
8, 19			Ν=ΟΗ-Ν-
8, 08	1
8, 68	I		предположитель но	подвижные Н
	Пример 21.	Дигидрохлорид	транс-4-[[[2-

[(4-аминоциклогексил)-амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]метил]бензойной кислоты.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 1, исходя из 741 мг транс-1,4диаминоциклогексана. Смесь нагревают до приблизительно 140°С и добавляют 500 мг продукта, полученного в стадии 2 примера 1, после чего оставляют в течение приблизительно 3 ч при 140°С и затем охлаждаться до комнатной температуры. Затем добавляют 5 мл воды, фильтруют, поглощают осадок 10 мл этанола, добавляют 3 мл 1,4 н раствора хлористоводородной кислоты в этаноле, отфильтровывают нерастворимые примеси и досуха упаривают. Остаток загущают в этиловом эфире и сушат при комнатной температуре, получая 45 мг целевого продукта.

ЯМР	з ДМСО
1,34	(м)	2Н	1
1,48	(м)	2Н	I	аксиальные Н циклогексила
1,70	2Н
1,89	2Н			СН₂ циклопентила
2,01	скрытый
2, 17	2Н
2,01	(и)			экваториальные Н	циклогексила
3,01	(шир	.с)	1Н	аксиальный Н₄
3,68	(шир	.Т)	1Н	аксиальный Ηχ
4,76	(м)	1Н		СН циклопентила
4,91	(С,	пир)	2Н	НМ-СН₂-фенил
7,50	2Н	у
7,91	2Н	] АА	’ ВВ’	фенил-СНО
8,01		1
9,26		1		предположительно	подвижные Н
	Пример	22.	Тригидрохлорид	метилового

эфира транс 4-[[[2-[[2-[(4-аминоциклогексил) амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино] этил] амино] метил] бензойной кислоты.

Стадия 1. Метиловый эфир 4-[[[2-[(2-хлор9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]этил] амино] метил] бензойной кислоты.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 7, исходя из 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, 4 мл метанола, 230 мг метилового эфира 4-формилбензойной кислоты вместо бензальдегида и 0,2 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, добавляют 100 мг ИаВН₃СИ и перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. После этого добавляют 10 мл АсОЕ1. промывают 2х5 мл воды, затем 5 мл насыщенного водного раствора ИаС1, высушивают и отгоняют растворитель. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (95/05/0,5) получают 260 мг целевого продукта.

Стадия 2. Тригидрохлорид метилового эфира транс-4-[[[2-[[2-[(4-аминоциклогексил) амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино] этил]амино]метил]бензойной кислоты.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 1, исходя из 256 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 700 мг транс1,4-диаминоциклогексана и нагревая смесь в течение приблизительно 4 ч при приблизительно 140°С с последующим экстрагированием 3 х10 мл этилацетата и промывкой 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/25/1,5) образуют соль с помощью 1,4 н НС1 в этаноле, которую отфильтровывают, промывают 5 мл Е1ОН и сушат при приблизительно 50°С, получая 70 мг целевого продукта.

ЯМР в дмсо

1,38	(м) 2Н	1
1,52	(м) 2Н
1,70-	•1,89
2,06	(скрытый	)-2,17
2,04	(м)
3,04	(шир.с)	1Н
3,28	(шир.с)	^2Н 1
4,00	(шир.с)
3,72	(шир.т)	1Н
4,32	(шир.с)	2Н
4,77
3,88	(С)
7,74	2Н
7, 98	2Н АА'ВВ	¹
7,69	2Н
7,89	2Н АА'ВВ	>

8,13 аксиальные Н цимклогексила

СН₂ циклопентила экваториальные Н циклогексила аксиальный Н₄

ΝΗ-ϋΗ2-ΟΗ2~ΝΗ аксиальный Ηχ

ΝΗ-СНг-фенил

СН циклопентила

СО₂-СНз фенил-СО₂СН₃ фенил-СО₂Н

Ν=ΟΗ-Ν предположительно подвижные Н

9, 68

Пример 23.

аминоциклогексил)-И6-[(4-цианофенил)метил] анино]этил]-9-циклопентил-9Н-пурин-2,6-диаТригидрохлорид транс-И2-(4мина.

Стадия 1. 2-Хлор-И-[2-[[(4-цианофенил) метил]амино]этил]-9-циклопентил-9Н-пурин-6амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 7, исходя из 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, 184 мг 4цианобензальдегида вместо бензальдегида, 4 мл метанола, 0,2 мл уксусной кислоты и 0,5 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение приблизительно 5 ч при комнатной температуре, добавляют 100 мг ИаВН3СИ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 10 мл АсОЕк промывают 2х5 мл воды, затем 5 мл насыщенного водного раствора ИаС1, высушивают и отгоняют растворитель. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/гидроксиламин (95/05/0,33) получают 347 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. Тригидрохлорид транс-И2-(4аминоциклогексил)-И6-[(4-цианофенил)метил] амино]этил]-9-циклопентил-9Н-пурин-2,6диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 7, исходя из 250 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 720 мг транс1,4-диаминоциклогексана и нагревая смесь в течение 4 ч при приблизительно 140°С с последующим поглощением смеси 10 мл воды, экстракцией 3х10 мл этилацетата и промывкой 10 мл насыщенного хлорида натрия. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/гидроксиламин (85/15/1,5) образуют соль с помощью 1,4 н НС1 в этаноле, фильтруют, промывают 5 мл Е1ОН и сушат при приблизительно 50°С, получая 222 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,36	(м) 2Н	1
1,55	(и) 2Н	1	аксиальные Н циклогексила
1,70	(м) 2Н
1,89	(м) 2Н		СНз циклопентила
2,05	(скрытый)
2,17	(м) 2Н
2,04	(м)		экваториальные Н циклогексила
3, 04	(шир.с)	1Н	аксиальный
3, 73	(шир.т)	1Н	аксиальный Ηχ
3,28	(шир.с)	2Н	1
4,02	(шир.с)	2Н	Г ын-сн₂-сн₂-ын
4,33	(шир.с)	2Н	ΝΗ-СНг-фенил
4,78	(м) 1Н		СН циклопентила
7,83	2Н
7, 88	2Н АА'ВВ' I	фенил-СЫ
8,39	(шир.с)	1Н	Ν=ΟΗ-Ν
8,19
9, 02			предположительно подвижные И
	Пример 24.	Тригидрохлорид транс-И2-(4-

аминоциклогексил)-9-циклопентил-И6-[2[[3,4,5-триметоксифенил)метил] амино] этил]9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-9-циклопентил-№[2[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]этил]9Н-пурин-6-амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 7, исходя из 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 275 мг 3,4,5триметоксибензальдегида вместо бензальдегида, 4 мл метанола и 0,2 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, добавляют 100 мг NаВН₃СN и перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. После этого добавляют 10 мл АсОЕк промывают 2х5 мл воды, затем 5 мл насыщенного водного раствора №С1, высушивают и отгоняют растворитель. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (95/05/0,33) получают 305 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. Тригидрохлорид транс-№-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил^6-[2-[[3,4,5триметоксифенил)метил]амино]этил-9Н-пурин2,6-диамина.

тил]амино]этил]-9-циклопентил-9Н-пурин-2,6диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-№[2-[[(4-хлорфенил) метил]амино]этил]-9-циклопентил-9Н-пурин-6амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 7, исходя из 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 197 мг 4хлорбензальдегида вместо бензальдегида, 4 мл метанола и 0,2 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, добавляют 100 мг ΝαΒΗ,Τ’Ν и перемешивают еще в течение приблизительно 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 10 мл АсОЕк промывают 2х5 мл воды, 5 мл насыщенного водного раствора №С1, высушивают и отгоняют растворитель. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (95/05/0,33) получают 258 мг целевого продукта.

Стадия 2. Тригидрохлорид транс-Ν2-(4аминоциклогексил)^6-[2-[[(4-хлорфенил)метил]амино]этил]-9-циклопентил-9Н-пурин-2,6Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 7, исходя из 297 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 735 мг транс1,4-диаминоциклогексана и нагревая смесь в течение 3 ч 30 мин при приблизительно 140°С с последующим выливанием в 10 мл воды, экстрагированием 3х10 мл этилацетата и промывкой 10 мл насыщенного хлорида натрия. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/25/1,5) образуют соль с помощью 1,4 н НС1 в этаноле, которую отфильтровывают, промывают 5 мл ЕЮН и сушат при приблизительно 50°С.

ЯМР в дмсо диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 7, исходя из 242 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 680 мг транс1,4-диаминоциклогексана и нагревая смесь в течение приблизительно 3 ч 30 мин при приблизительно 140°С с последующим выливанием в воду, экстрагированием 3х10 мл этилацетата и промывкой 10 мл насыщенного хлорида натрия. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хло1, 38

1, 52 аксиальные Н циклогексила

2,07 экваториальные Н циклогексила ристый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5) образуют соль с помощью 1,4 н НС1 в этаноле, которую отфильтровывают, промывают 5 мл ЕЮН 50°С.

ЯМР в дмсо сушат при приблизительно

3, 04 аксиальный Н₄

1,37 (м)

2Н

3,73 (частично скрытый) аксиальный Ηχ

1,54

2Н аксиальные Н циклогексила

1,70

2Н

1, 98

С-СН₂С

2, 18

4,78

Ν-СН Ν-циклопентила

3,24

2Н (м) (м) (скрытый) (м) 2Н

2Н

СН₂ циклопентила

4,02

2Н

ΝΗ-ΟΗ2-ΟΗ2-ΝΗ

3,68

3,80

ЗН

О-СНз

4,15

Ν-ΟΗ₂-ϋ=Η₂

СН тетразамешенного цикла

8, 11 (шир)-8,35

Ν=0Η-Ν

5,48

7,75

9, 57 предположительно подвижные Н

Пример 25. Тригидрохлорид транс-№-(4аминоциклогексил )-Ν6-[2-[ [(4-хлорфенил)ме-

2,05	(м)	экваториальные Н	циклогексила
3,05	(шир.с)	1Н	аксиальный Н₄
3, 25	(шир.с)	2Н '	1
3,99	(шир.с)	2Н	I МН-СНг-СНг-^Н
3, 77	(шир.т)	14	аксиальный Ηχ
4,12	(шир.с)	2Н	НЫ-СН₂-фенил
4,78	(м) 1Н		СН циклопентила
7, 47	2Н	1
7, 63	2Н АА'ВВ' ]	-фенил-С1
8,35	(шир.с)	1Н	М=СН-Ы
3,13	1
8,91			предположительно	подвижные Н

9, 61

Пример 26. Дигидрохлорид транс-№[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]-3-бромбензолсульфонамида.

Стадия 1. 3-Бром-№[[2-хлор-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]бензолсульфонамид.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 8, исходя из 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, 4 мл диметоксиэтана (ΌΜΕ), 390 мг карбоната цезия (С§₂СО₃) и 236 мг 3-бромбензолсульфонамида вместо бензолсульфонамида. Смесь перемешивают в течение приблизительно 2 ч 30 мин при температуре приблизительно 100°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего подкисляют 4 мл 2 н раствором хлористоводородной кислоты, экстрагируют 2х10 мл этилацетата, высушивают и досуха упаривают. Продукт загущают в 5 мл этилового эфира, отжимают и сушат при комнатной температуре, получая 356 мг целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета.

Стадия 2: Дигидрохлорид транс-Ν-[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]-3-бромбензолсульфонамида.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 8, нагревая 400 мг транс-1,4диаминоциклогексана до температуры приблизительно 150°С, после чего добавляют 319 мг полученного выше (стадия 1) продукта и поддерживают температуру 150°С в течение ночи. Затем смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь СН₂С1₂/МеОН/1МН₄ОН (70/30/1), добавляют после этого 4 мл этанола и 4 мл 1,4 н раствор хлористо-водородной кислоты в этаноле, загущают в 10 мл смеси этиловый эфир/этилацетат (50/50) и сушат в вакууме при температуре приблизительно 50°С, получая 231 мг целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета.

ЯМР в ДМСО

Стадия 1. №[[2-Хлор-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]-3-трифторметилбензолсульфонамид.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 8, исходя из 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, 4 мл диметоксиэтана (ΌΜΕ), 390 мг карбоната цезия (С§₂СО₃) и 225 мг 3-трифторметилбензолсульфонамида вместо бензолсульфонамида. Смесь перемешивают в течение приблизительно 2 ч 30 мин при температуре приблизительно 100°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего подкисляют 4 мл 2 н раствором хлористо-водородной кислоты, экстрагируют 2х10 мл этилацетата, высушивают и досуха упаривают. Продукт загущают в 10 мл этилового эфира, отжимают и сушат при комнатной температуре, получая 273 мг целевого продукта в виде бесцветных кристаллов.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-№[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]-3-(трифторметил)бензолсульфонамида.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 8, нагревая 286 мг транс-1,4диаминоциклогексана до температуры приблизительно 150°С, после чего добавляют 222 мг полученного выше (стадия 1) продукта, поддерживают температуру 150°С в течение 3 ч, затем при 110°С в течение ночи и при 150°С в течение 2 ч. Далее смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и хроматографиру ют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь СН₂С1₂/МеОН/1МН₄ОН (70/30/1), добавляют после этого 5 мл этанола и 4 мл 1,4 н раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле, загущают в 5 мл смеси этиловый эфир/этилацетат (50/50) и сушат в вакууме при температуре приблизительно 50°С, получая 166 мг целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета.

ЯМР в ДМСО

1,34	(м) 2Н 1
1, 50	(м) 2Н Г	аксиальные Н циклогексила
1,68	(м) 2Н Ί
1,87	(м) 2Н >	СН₂ циклопентила
2,07	(скрытый))
2,07		экваториальные Н	циклогексила
3,05	(шир.с) 1Н	аксиальный Н₄
3, 60	(шир.т) 1Н	аксиальный Н_х
4,71	(м) 1Н	СН циклопентила
7,54	(т) 1Н	Н₅'
7,80	(ддд) 1Н	н₆'
7, 95	(дт) 1Н	н₄’
8,09	(т) 1Н	Н₂’
8,18	(с, шир)	Ν=ϋΗ-Ν
8,14		предположительно	подвижные Н

Пример 27. Дигидрохлорид транс-Ν-[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]-3 -(трифторметил)бензолсульфонамида.

1,33

1,49

1,67

1, 86

2,08

2,05

3,04

3, 60

4, 71 аксиальные Н циклогексила (скрытый) (шир.т)

1Н

СН₂ циклопентила экваториальные Н циклогексила аксиальный Н₄ аксиальный Н₂

СН циклопентила

7,82

1Н (шир.т)

7, 96 (шир.д)

1Н н₄ ’

Пример 28. Дигидрохлорид транс-№[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]-4-(1,1-диметилэтил)бензолсульфонамида.

Стадия 1. Ы-[[2-Хлор-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]-4-(1,1-диметилэтил)бензолсульфонамид.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 8, исходя из 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, 4 мл диметоксиэтана (ΌΜΕ), 390 мг карбоната цезия (С§₂СО₃) и 213 мг 4-(1,1-диметилэтил)бензолсульфонамид вместо бензолсульфонамида. Смесь перемешивают в течение приблизительно 4 ч при температуре приблизительно 100°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего добавляют 4 мл 2 н раствор хлористо-водородной кислоты и 5 мл воды, экстрагируют 40 мл этилацетата, высушивают и досуха упаривают. Продукт загущают в 10 мл этилового эфира, отжимают и сушат при комнатной температуре, получая 253 мг целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-Ы-[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]-4-(1,1-диметилэтил)бензолсульфонамида.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 8, нагревая 286 мг транс-1,4диаминоциклогексана до температуры приблизительно 150°С, после чего добавляют 217 мг полученного выше (стадия 1) продукта, поддерживают температуру 150°С в течение 5 ч. Затем смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (70/30/1). Продукт растворяют в 10 мл этанола, добавляют 4 мл 1,4 н раствор хлористоводородной кислоты в этаноле, загущают в 10 мл этилового эфира и сушат при комнатной температуре, получая 166 мг целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета.

ЯМР в ДМСО

1,31	(с)	С-Вц
1,34	(частично скрытый)	Ί
1,54	(м)	] аксиальные Н циклогексила
1,69	(м) 1
1,88	(м) /	СНг циклопентила
2,05	(скрытый)
2,05		экваториальные Н циклогексила
3,04	(шир.с) 1Н	аксиальный Н₄
3, 58	(шир.т) 1Н	аксиальный Н₄
4,71	(м) 1Н	СН циклопентила
7,59	2Н Ί
7,89	2Н I АА'ВВ'	ОгЗ-фенил-Е-Ви
8,16	(шир.с) >ЗН	Ν=ΟΗ-Ν + предположительно подвижные Н
	Пример 29.	Дигидрохлорид 1ранс(+-)-Ы2-

(4-аминоциклогексил)-Ы6-пропил-9-(тетрагидро-3 -тиенил)-9Н-пурин-6-амина.

Стадия 1. 2-Хлор-Ы-пропил-9-(тетрагидро3-тиенил)-9Н-пурин-2,6-диамин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 5, исходя из 160 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 5, 3 мл бутанола и, используя 0,100 мл 1-аминопропана вместо бензиламина. Смесь нагревают в течение 24 ч до температуры приблизительно 80-85°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, досуха упаривают, загущают в 10 мл этилацетат при комнатной температуре, отжимают, промывают 10 мл и сушат в вакууме при температуре приблизительно 50°С, получая 123 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс(+-)-Ы2-(4аминоциклогексил)-Ы6-пропил-9-(тетрагидро-3тиенил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 5, исходя из 400 мг транс-1,4диаминоциклогексана и 106 мг полученного выше (стадия 1) продукта, нагревают смесь в течение приблизительно 6 ч до температуры приблизительно 140-145°С и оставляют ее охлаждаться до комнатной температуры. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/раствор аммиака (ΝΗ^Η) (98/2) и образования соли с помощью 1,4 н раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле получают 30 мг целевого продукта в виде кристаллов бежево-розового цвета.

ЯМР в ДМСО
0,94	(т) ЗН	СНг-СНг-СНг-ЫН-
1,64	(м) 2Н	СН₂-СНг-СН₂-МН
3,55	(скрытый)	СН₂-СН₂-СН2-ЫН
1, 43	(м) 4Н	аксиальные Н циклогексила
2, 07	(шир.т) 4Н	экваториальные Н циклогексила
2,43	(м) скрытый	3-СН₂-СН2
2, 98	(м) 2Н	З-СНг-СЩ
3,05	(скрытый)	предположительно аксилаьный Н₄
3,72	(шир.т) 1Н	аксиальный Ηχ
3,27	(м)	З-СНг-СН
5,03	(м) 1Н	3-СН₂-СН
8,01	(шир.с) ЗН	Ν=ΟΗ-Ν + подвижные Н
8,18	(шир.с) Ί
9, 06	(шир.с) ]	подвижные Н
	Пример 30.	Дигидрохлорид транс (+-)-Ν2-

(4-аминоциклогексил)-Ы6-[(3-йодофенил)метил]-9-(тетрагидро-3-тиенил)-9Н-пурин-2,6диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-Ы-[(3-йодофенил)метил]9-(тетрагидро-3-тиенил)-9Н-пурин-6-амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 5, исходя из 160 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 5, 3 мл бутанола и используя 0,114 мл 3-йодобензолметанамина вместо бензиламина. Смесь нагревают в течение приблизительно 30 ч до температуры приблизительно 80-85°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, разбавляют 3 мл изопропилового спирта, выдерживают приблизительно в течение одного часа при температуре близкой к 0°С, отжимают, промывают 5 мл изопропилового спирта и сушат в вакууме при температуре приблизительно 50°С. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/этилацетат (90/10) получают 173 мг целево57 го продукта в виде кристаллов беловатожелтого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс(+-)-Ы2-(4аминоциклогексил)-Ы6-[(3-йодофенил)метил]-9(тетрагидро -3 -тиенил)-9Н -пурин-2,6-диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 5, исходя из 330 мг транс-1,4диаминоциклогексана и 137 мг полученного выше (стадия 1) продукта, нагревают смесь в течение приблизительно 6 час до температуры приблизительно 140-145°С и оставляют ее охлаждаться до комнатной температуры. После выше (стадия 1) продукта, нагревают смесь в течение приблизительно 4 ч 30 мин до температуры приблизительно 140-145°С и оставляют ее охлаждаться до комнатной температуры. После очистки на силикагеле с использованием в качеочистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/раствор аммиака (ΝΗ4ΟΗ) (98/2) с последующим образованием соли с помощью 1,4 н раствора хлористоводородной кислоты в этаноле, отжима, промывки и сушки при температуре приблизительно 50°С получают 145 мг целевого продукта в виде кристаллов бежево-розового цвета.

ЯМ? в ДМСО стве элюента смеси метанол/раствор аммиака (ΝΗ₄ΟΗ) (98/2) с последующим образованием соли с помощью 1,4 н раствора хлористоводородной кислоты в этаноле, отжима, промывки и сушки при температуре приблизительно 50°С получают 74 мг целевого продукта в виде кристаллов буровато-розового цвета.

ЯМР в ДМСО

1,35

1,49

аксиальные Н циклогексила экваториальные Н циклогексила

2,42 Ί

2,54 частично скрытый Г 3-СН₂-СН:

2,97 (м) ЗН 5-СНг-СНг + предположительно аксиальный Н₄

3,27 (м) 2Н З-СНг-СН (м) I (м) 4Н

4Н (скрытый) (м) (м) (м)

(.М) (м) . {т) > {Т) : (д)

I (шир.С)

3,71 (шир.т) частично скрытый аксиальный Ηχ

4,90

2Н

5,05 (м)

1Н

ЫН-СНг-фенил

К-СН-СН₂-37,16 (т)

1Н

7,45 (д)

1Н

7,64 (Д)

1Н

Н₅‘

Н₄', Н₆’

7,90 (С)

1Н

8,33

9,37 (шир.с) >2Н

Ν=ΟΗ-Ν + предположительно подвижные Н

1, 39

1.52

2,07 2,46

2,60

3,00

3, 32

5,13

3,71

7,11

7,39

7, 94

8,08

8,86

10.52 Г

Пример 32.

эфира транс(+-)-4-[[2-[(4-аминоциклогексил) амино]-9-(тетрагидро-3-тиенил)-9Н-пурин-6-ил] амино]бензойной кислоты.

Стадия 1. Этиловый эфир 4-[[2-хлор-9(тетрагидро-3-тиенил)-9Н-пурин-6-ил]амино] бензойной кислоты.

аксиальные Н циклсгексила экваториальные Н циклогексила (шир.с) предположительно подвижные Н

Пример 31. Дигидрохлорид транс (+-)-Ν2(4-аминоциклогексил)-№-фенил-9-(тетрагидро3-тиенил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-№фенил-9-(тетрагидро3-тиенил)-9Н-пурин-6-амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 5, исходя из 160 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 5, 3 мл бутанола и используя 0,055 мл анилина вместо бензиламина. Смесь нагревают в течение 20 ч до температуры приблизительно 80-85°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, разбавляют 5 мл изопропилового спирта, выдерживают приблизительно 1 ч при температуре близкой к 0°С, отжимают, промывают 5 мл изопропилового спирта и сушат в вакууме при температуре приблизительно 50°С. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/этилацетат (90/10) получают 173 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс(+-)-№-(4аминоциклогексил)-№-фенил-9-(тетрагидро-3тиенил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 5, исходя из 536 мг транс-1,4диаминоциклогексана и 156 мг полученного

1Н

ЗН

2Н

1.4

1Н

1н

2Н

-СНг-СНг-З

СН₂~СН₂~3 + предположительно аксильный Н«

-СН-СН2-З

-СН-СН₂-3 аксиальный Ηχ ароматические Н >2Н

Ν=ϋΗ-Ν + подвижные Н предположительно подвижные И

Дигидрохлорид этилового

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 5, исходя из 160 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 5, 3 мл бутанола и используя 100 мг этилового эфира 4-аминобензойной кислоты вместо бензиламина. Смесь нагревают в течение приблизительно 30 ч до температуры приблизительно 80-85°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, разбавляют 3 мл изопропилового спирта, выдерживают приблизительно один час при температуре близкой к 0°С, отжимают, промывают 5 мл изопропилового спирта и сушат в вакууме при температуре приблизительно 50°С. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/этилацетат (90/10) получают 202 мг целевого продукта в виде кристаллов беловатокремового цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид этилового эфира транс(+-)-4-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9(тетрагидро-3-тиенил)-9Н-пурин-6-ил]амино] бензойной кислоты.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 5, исходя из 513 мг транс-1,4диаминоциклогексана, который нагревают до температуры приблизительно 70-75°С, после чего добавляют 181 мг продукта, полученного в описанной выше стадии 1. Смесь далее нагре59 вают в течение 4 ч 30 мин до температуры приблизительно 140-145°С и оставляют ее охлаждаться до комнатной температуры. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/раствор аммиака (ΝΗ₄ΟΗ) (98/2) с последующим образованием соли с помощью 1,4 н раствора хлористоводородной кислоты в этаноле, отжима, промывки 10 мл этанола и сушки при температуре приблизительно 50°С получают 150 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

ЯМР в ДМСО

1,33	(т) ЗН	СНЗ-СН2-0
4,31	(кв)	СНЗ-СН2-0
1,45	(м) 4Н	аксиальные Н циклогексила
2,08	(шир.т) 4Н	экваториальные Н циклогексила
2,43	(дд) Ί
2,58	(дд) /	СНг в положении 4
2,98	(м) 2Н	СН₂ в положении 5
3,00	(скрытый)	аксиальный Н₄ ¹
3,31	(м) 2Н	СН₂ в положении 2
3,70	(шир.т) 1Н	аксиальный Н_х'
5, 12	(м! 1Н	Нз
7,95	2Н ]
8, 16	2Н АВ 1	ЫН-фенил-С=О
8,08	(скрытый)	Ν=ΟΗ-Ν
8,08	Ί
8,83		предположительно подвижные В
10,73

Пример 33. Дигидрохлорид транс(+-)-№(4-аминоциклогексил)-9-(тетрагидро-3-тиенил)Ж>-|4-(трифторметокси)фенил|-9Н-пурин-2.6диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-9-(тетрагидро-3-тиенил)№[4-(трифторметокси)-фенил]-9Н-пурин-6амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 5, исходя из 160 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 5, 3 мл бутанола и используя 0,081 мл 4-(трифторметокси) бензиламина вместо бензиламина. Смесь нагревают в течение приблизительно 20 ч до температуры приблизительно 80-85°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, разбавляют 3 мл изопропилового спирта, выдерживают приблизительно один час при температуре близкой к 0°С, отжимают, промывают 5 мл изопропилового спирта и сушат в вакууме при температуре приблизительно 50°С. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/этилацетат (90/10) получают 203 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс(+-)-№-(4аминоциклогексил)-9-(тетрагидро-3-тиенил)Ж-[4-(трифторметокси)фенил]-9Н-пурин-2,6диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 5, исходя из 186 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 513 мг транс-

1,4-диаминоциклогексана. Смесь нагревают в течение 4 ч 30 мин до температуры приблизительно 140-145°С и оставляют ее охлаждаться до комнатной температуры. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюен та смеси метанол/раствор аммиака (ΝΗ₄ΟΗ) (98/2) с последующим образованием соли с помощью 1,4 н раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле, отжима, промывки 10 мл этанола и сушки при температуре приблизительно 50°С получают 117 мг целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета.

ЯМР в дмсо

3-СН₂-СН₂

2,99	(м)
3,00	(скрытый)
3,31	(м)
5, 10	(м) 1Н
3, 69	(шир.т) 1Н
7,33	_2Н 9
8,09	2Н АВ _Г
8,04	>2Н

5-СН2-СН2 предположительно аксиальный

З-СНг-СН

3-СН₂-СН предположительно аксиальный Н_г

О-фенил-Ν

Ν=ΟΗ-Ν + подвижные Н

8,60

10,35

предположительно подвижные Н

Пример 34. Дигидрохлорид транс (+-)-Ν2(4-аминоциклогексил)-Ж-фенил-9-(тетрагидро3-фуранил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. (+-)-2 -Хлор-Жфенил-9-(тетрагидро-3-фуранил)-9Н-пурин-6-амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 2, исходя из 200 мг (0,77 ммоль) продукта, полученного в стадии 1 примера 2, и 3 мл бутанола и используя 0,088 мл (0,96 ммоль) анилина вместо бензиламина, получают 213 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс(+-)-№-(4аминоциклогексил)-Ж-фенил-9-(тетрагидро-3фуранил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 2, исходя из 198 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 716 мг транс-

1,4-диаминоциклогексана. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/раствор аммиака (ΝΗ4ΟΗ) (98/2) с последующим образованием соли с помощью 1,4 н раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле получают 169 мг целевого продукта в виде бежево-розовых кристаллов.

ЯМР в ДМСО

1, 39 (м)

1,53

2,08

2Н

4.

1Н

2Н

1Н

2Н аксиальные Н циклогексила экваториальные И циклогекси.

2,38

2,55 (скрытый)

О-СН2-СН2

1Н аксиальный Н₄

3,89 (м)

1Н

1Н }

аксиальный Щ

3,03

3,73

4,13

4,04

5,14

7, 10

7,38

7,93 (д)

21Н

О-СН₂-СН

Ы-СН ароматические Н

СН-Ν + ΝΗ₂ подвижные Н

Пример 35. Дигидрохлорид транс (+-)-Ν2(4-аминоциклогексил)-9-(тетрагидро-3-фуранил)-Ж-[(4-трифторметокси)фенил]-9Н-пурин2,6-диамина.

Стадия 1. (+-)-2-Хлор-9-(тетрагидро-3-фуранил )-Ν- [4-(трифторметокси) фенил]-9Н-пурин-6-амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 2, исходя из 200 мг (0,77 ммоль) продукта, полученного в стадии 1 примера 2, и 3 мл бутанола и используя 0,130 мл (0,96 ммоль) 4-(трифторметокси)бензиламина вместо бензиламина, получают 72 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2: Дигидрохлорид транс (+-)-Ν2-(4аминоциклогексил)-9-(тетрагидро-3-фуранил)Ж-[(4-трифторметокси)фенил]-9Н-пурин-2,6диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 2, исходя из 153 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 433 мг транс-

1,4-диаминоциклогексана. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюен та смеси метанол/раствор аммиака (ΝΗ₄ΟΗ) (98/2) с последующим образованием соли с помощью 1,4 н раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле получают 114 мг целевого продукта в виде кристаллов кремово-белого цвета.

ЯМР в ДМСО

1,38 (м) 2Н

1,51 (м) 2Н

2,07 (шир.т)

2,36

2,50 (скрытый)

3, 03 (шир.с) 1Н

3,70 (скрытый) (скрытый)

4,12

1Н

4,02 (д)

2Н

5, 10

7,31 (м)

2Н

АА’ВВ'

8,00 (шир.д) <ЗН

8,41 аксиальные Н циклогексила экваториальные Н циклогексила

О-СН₂-СН₂ аксиальный Н₄ предположительно аксиальный Н_г

О-СНг-СН₂

О-СНг-СН

Ν-СН

ΝΗ-фенил-ОСГз

Ν=ΟΗ-Ν + ΝΗ₂ подвижные Н

Пример 36. Дигидрохлорид транс-№-(4аминоциклогексил)-9-( 1 -этилпропил)-Ж>пропил-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-9-(1-этилпропил)-Жпропил-9Н-пурин-6-амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 3, исходя из 200 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 3, и 4 мл бутанола и используя 0,129 мл пропиламина вместо бензиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре, затем нагревают в течение 5 ч до температуры 80-85°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего досуха упаривают, загущают в 5 мл пентана при комнатной температуре, отжимают, промывают и сушат при температуре приблизительно 50°С. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/этилацетат (90/10) получают 145 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2: Дигидрохлорид транс-Ж-(4аминоциклогексил)-9-(1-этилпропил)-Жпропил-9Н-пурин-2,6-диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 3, исходя из 121 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 489 мг транс-

1,4-диаминоциклогексана. Смесь нагревают в течение 4 ч до температуры 140-150°С, затем охлаждают до 70-80°С, разбавляют 20 мл смеси вода/этилацетат (50/50), разделяют на фазы, промывают 10 мл воды и 5 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают и досуха упаривают. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/раствор аммиака (ΝΗ₄ΟΗ) (98/2) с последующим образованием соли с помощью 1,4 н раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле получают 114 мг целевого продукта в виде кристаллов.

ЯМР а ДМСО

0,77 (т) 6Н

0,95 (т) ЗН

1,39 (м) 3

1,49 (м) 4Н Г

1,65 (м) 2Н

1,92 (м) 4Н

2, 07 (и) 4Н

3,05 (шир.с) 1Н

3,56 (шир.с)

3,68 (шир.т) 1Н

4,19 (м)

8,08 (шир.с) ЗН

8,22-9,22

СН3-СН2-СН

СНз-(СН₂)₂ аксиальные Н циклогексила

СНз-СНг-СНг-^Н

СН2-СН₃ экваториальные Н циклогексила аксиальный Н«

МН-СНг-СНг-СНз аксиальный Ηι

Ν-СН

ΝΗ₂ + Ν=ΰΗ-Ν предположительно подвижные Н

Пример 37. Дигидрохлорид транс-Ν2-(4аминоциклогексил)-9-(1-этилпропил)-Жфенил-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-9-(1-этилпропил)-Жфенил-9Н-пурин-6-амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 3, исходя из 200 мг (0,77 ммоль) продукта, полученного в стадии 1 примера 3, и 4 мл бутанола и используя 0,088 мл (0,96 ммоль) анилина вместо бензиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре, затем нагревают в течение 22 ч до температуры 80-85°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После этого смесь разбавляют 4 мл изопропилового спирта, оставляют на два дня при температуре близкой к 0°С, отжимают, промывают 10 мл изопропилового спирта и сушат при температуре приблизительно 50°С. После очистки на силикагеле с исполь зованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/этилацетат (90/10) получают 104 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-И2-(4аминоциклогексил)-9-(1-этилпропил)-И6-фенил-9Н-пурин-2,6-диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 3, исходя из 97 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 350 мг транс-1,4диаминоциклогексана. Смесь нагревают в течение приблизительно 4 ч до температуры 140150°С, затем охлаждают до 70-80°С, разбавляют 20 мл смеси вода/этилацетат (50/50), разделяют на фазы, промывают 10 мл воды и 5 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают и досуха упаривают.

После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/раствор аммиака (ИН4ОН) (98/2) с последующим образованием соли с помощью 1,4 н раствора хлористводородной кислоты в этаноле получают 66 мг целевого продукта в виде кристаллов.

ЯМР в дмсо

0, 82	(т) 6Н		СНз-СН₂-
1, 96	(скрытый	)	СН3-СН2
1,39	(м)	1
1, 52	(м) 4Н	1	аксиальные Н циклогексила
2, 08	(м)		экваториальные Н циклогексила
3,02	(шир.с)	1Н	аксиальный Щ
3,70	(тт) 1Н		аксиальный Ηχ
4,32	(м)		м-сн-сн₂-
7, 11
7,39			ароматические Н
7,93
8,03	(шир.с)	>2Н	ΝΗ₂ + Ν=ΟΗ-Ν
8, 78-	10,40		подвижные Н

Пример 38. Дигидрохлорид транс-Ν-[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]- 4-этоксибензолсульфонамид.

Стадия 1. И-[[2-Хлор-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]-4-этоксибензолсульфонамид.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 8, исходя из 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 3, 4 мл диметоксиэтана (ΌΜΕ), 390 мг карбоната цезия (Са2СО3) и 201 мг 4-этоксибензолсульфонамида вместо бензолсульфонамида. Смесь перемешивают в течение приблизительно 2 ч 30 мин при температуре приблизительно 100°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего подкисляют 4 мл 2 н раствором хлористоводородной кислоты, экстрагируют 2х10 мл этилацетата, высушивают, фильтруют и досуха упаривают. Остаток загущают в 10 мл этилового эфира и сушат при комнатной температуре, получая 325 мл целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-Ν-[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]-4-этоксибензолсульфонамид.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 8, нагревая 400 мг транс-1,4 диаминоциклогексана до температуры приблизительно 150°С, после чего добавляют 295 мг полученного выше (стадия 1) продукта выдерживают при температуре 150°С в течение приблизительно 7 ч 30 мин и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Затем продукт хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (70/30/1), затем (90/10/1). После этого добавляют 10 мл этанола и 3 мл 1,4 н раствор хлористо-водородной кислоты в этаноле, досуха упаривают, загущают в 10 мл этилового эфира и сушат в вакууме при температуре приблизительно 60°С, получая 146 мг целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета.

ЯМР в дмсо

1,34 (скрытый)
1,51 (м) 2Н -	аксиальные Н циклогексила
1,34 (т)	СНз-СН₂-О
4,12 (а) 2Н	СН₃-СН₂-О
1,67 (м) 2Н
1,86 (м) 2Н	• СН₂ циклопентила
2,05 (скрытый)
2,05 (шир.д)	экваториальные Н циклогексила
3,03 (шир.с) 1Н	аксиальный Н₄
3,57 (шир.т) 1Н	аксиальный Ηχ
4,71 (м) 1Н	СН циклопентила
7,08 2Н
7,89 2Н АА’ВВ'} О-фенил-ЗО₂-
8,11	Ы=СН-И + νη₂
4,79 Ί
8,27 }	подвижные Н

Пример 39. Дигидрохлорид транс-И-(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]-4-бромбензолсульфонамида.

Стадия 1. 4-Бром-И-[[2-хлор-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]-бензолсульфонамид.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 8, исходя из 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, 4 мл диметоксиэтана (ΌΜΕ), 390 мг карбоната цезия (С8₂СО₃) и 236 мг 4-бромбензолсульфонамида вместо бензолсульфонамида. Смесь перемешивают в течение приблизительно 2 ч 30 мин при температуре приблизительно 100°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего подкисляют 4 мл 2 н раствором хлористоводородной кислоты, экстрагируют 2х10 мл этилацетата, высушивают, фильтруют и досуха упаривают. Продукт загущают в 10 мл этилового эфира и сушат при комнатной температуре, получая 226 мг целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-И-(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]-4-бромбензолсульфонамида.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 8, нагревая 228 мг транс-1,4диаминоциклогексана до температуры прибли зительно 150°С, после чего добавляют 182 мг полученного выше (стадия 1) продукта и поддерживают температуру 150°С в течение приблизительно 8 ч. Затем смесь хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (80/20/1), добавляют 10 мл этанола и 4 мл 1,4 н раствор хлористо-водородной кислоты в этаноле и оставляют на ночь, после чего досуха упаривают, загущают в 10 мл этилового эфира и сушат в вакууме при температуре приблизительно 60°С, получая 74 мг целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета.

ЯМ? а ДМСО

2Н

1,50

2Н

2,07

4Н

3,04

3, 58

4, 70 аксиальные Н циклогексила экваториальные Н циклогексила

1Н

1И

1, 68 (м)

2Н аксиальный Н₄ аксиальный Ηχ

Ν-СН циклопентила (м)

2Н

СН₂ циклопентила

4Н

7,75

АА'ВВ'

-фенилΝ~ΟΗ=Ν + подвижные Н (шир.с) ЗН

Пример 40. Дигидрохлорид транс -Ν-[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурии-6-ил]-4-метилбензолсульфонамида.

Стадия 1. Ы-[[2-Хлор-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]-4-метил-бензолсульфон амид.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 8, исходя из 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, 4 мл диметоксиэтана (ΌΜΕ), 390 мг карбоната цезия (С§₂СО₃) и 171 мг 4-метилбензолсульфонамида вместо бензолсульфонамида. Смесь перемешивают в течение приблизительно 2 ч 30 мин при температуре приблизительно 100°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего подкисляют 4 мл 2 н раствором хлористоводородной кислоты, экстрагируют 2x10 мл этилацетата, высушивают, фильтруют и досуха упаривают. Продукт загущают в 10 мл этилового эфира и сушат при комнатной температуре, получая 292 мг целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-Ν-[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]-4-метилбензолсульфонамида.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 8, нагревая 285 мг транс-1,4диаминоциклогексана до температуры приблизительно 150°С, после чего добавляют 196 мг полученного выше (стадия 1) продукта и поддерживают температуру 150°С в течение приблизительно 7 ч. Затем смесь хроматографиру ют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (80/20/1), добавляют 8 мл этанола и 4 мл

1,4 н раствор хлористо-водородной кислоты в этаноле и оставляют на ночь, после чего досуха упаривают, загущают в 10 мл этилового эфира и сушат в вакууме при температуре приблизительно 60°С, получая 112 мг целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета. ЯМР в ДМСО

1,33	(м)	2Н	1
1,51	(м)	2Н	I	аксиальные Н циклогексила
1,68	(м)	2Н	1
1,87	(м)	2Н
2,06	(м)	4Н		СН₂ циклопентила
2,06	(шир	-д)	4Н	экваториальные Н циклогексила
3, 02	(шир	.с)	1Н	аксиальный Н₄
3, 58	(шир	т)	1Н	аксиальный Ηι
4, 71	(м)	1Н		СН циклопентила
7,37	2Н
7,85	2Н	] АА'ВВ'	-фенил-ЗОг
8, 12	<ЗН			Ν-ΟΗ=Ν + МН₂
8,16	(с)	1Н		подвижные Н
	Пример	41.	Дигидрохлорид транс-Ν2-(4-

аминоциклогексил-9-(1-этилпропил)-Ы6-[(3йодфенил)метил]-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-9-(1-этилпропил)-Ы-[(3йодфенил)метил]-9Н-пурин-6-амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 3, исходя из 200 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 3, и 4 мл бутанола и используя 0,123 мл 3-йодбензолметанамина вместо бензиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре, затем нагревают в течение 22 ч до температуры 80-85°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего разбавляют 4 мл изопропилового спирта, оставляют на 3 ч при температуре близкой к 0°С, отжимают, промывают 10 мл изопропилового спирта и сушат при температуре приблизительно 50°С. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат/хлористый метилен (70/15/15) получают 235 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-Ν2-(4аминоциклогексил-9-( 1 -этилпропил)-Ы6-[(3йодфенил)метил]-9Н-пурин-2,6-диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 3, исходя из 226 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 565 мг транс-

1,4-диаминоциклогексана. Смесь нагревают в течение 4 ч до температуры приблизительно 140-150°С, затем охлаждают до 70-80°С, разбавляют 20 мл смеси вода/этилацетат (50/50), разделяют на фазы, промывают 10 мл воды и 5 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают и досуха упаривают. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/раствор аммиака (МН₄ОН) (98/2) с последующим образованием соли с помощью 1,4 н раствора хлористоводородной кислоты в этаноле получают 160 мг целевого продукта в виде кристаллов.

ЯМР в ДМСО
0,79	(т)	6Н		СНз-СН_г-СН
1,93	(м)	4И		СНЗ-СН2-СН
1,37	(м)	2Н	1
1,50	(м)	2Н	1	аксиальные Н циклогексила
2,05	(м)	4Н		экваториальные Н циклогексила
3, 03	(шир	.с)	1Н	аксиальный Н4
3,70	(шир	т)	1Н	аксиальный Н_:
4,24	(м)			СН-(СН₂-СН₃) 2
4,83	(шир	.С)	2Н	ΝΗ-СНг-фенил
7,17	(т)	1Н		Н₅'
7,46	(д)	1Я	1
7,64	(дт)	1Н		Н₄' Н₆'
7,82	(с)	1Н		Н₂‘
8, 04	(шир	• с)	ЗН	ΝΗ₂ + Ν=ΟΗ-Ν
8, 31-	-9,32			подвижные Н
	Пример	42.	Дигидрохлорид транс-№-(4-

аминоциклогексил)-9-(1-этилпропил)-Ы6-[4(трифторметокси)фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-9-(1-этилпропил)-Ы-[4(трифторметокси)фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 3, исходя из 200 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 3, и 4 мл бутанола и используя 0,13 мл 4-(трифторметокси)бензиламина вместо бензиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре, затем нагревают в течение 22 ч до температуры 80-85°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После этого смесь разбавляют 4 мл изопропилового спирта, оставляют на четыре часа при температуре близкой к 0°С, отжимают, промывают 10 мл изопропилового спирта и сушат при температуре приблизительно 50°С. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат/хлористый метилен (70/15/ 15) получают 169 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-№-(4аминоциклогексил)-9-(1-этилпропил)-Ы6-[4(трифторметокси)фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 3, исходя из 160 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 456 мг транс-

1,4-диаминоциклогексана. Смесь нагревают в течение приблизительно 4 ч до температуры 140-150°С, затем охлаждают до 70-80°С, разбавляют 20 мл смеси вода/этилацетат (50/50), разделяют на фазы, промывают 10 мл воды л 5 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают и досуха упаривают. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/раствор аммиака (ΝΗ₄ΟΗ) (98/2) с последующим образованием соли с помощью 1,4 н раствора хлористоводородной кислоты в этаноле получают 149 мг целевого продукта в виде кристаллов.

ЯМР в ДМСО

0,77	(7)	6Н
1, 95	(м)
1,34	(м)	2Н
1,50	(м)	2Н
2,03	(м)	4Н
3,02	(шир	.с) 1Н
3,64	(шир	. т) 1 н
4,30	(м)	1Н

8,09

2Н АА'ВВ’

8,07 аксиальные Н циклогексила экваториальные Н аксиальный Н<

аксиальный Ηι

ГзСО-фенил-Ν циклогексила подвижные Н предположительно

Дигидрохлорид этилового

8,93-10,76

Пример 43.

эфира транс-4-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-(1-этилпропил)-9Н-пурин-6-ил)амино]бензойной кислоты.

Стадия 1. Этиловый эфир 4-[[2-хлор-9-(1этилпропил)-9Н-пурин-6-ил)амино]бензойной кислоты.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 3, исходя из 200 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 3, и 4 мл бутанола и используя 158 мг этилового эфира 4аминобензойной кислоты вместо бензиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре, затем нагревают в течение 22 ч до температуры 80-85°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После этого смесь разбавляют 4 мл изопропилового спирта, оставляют на два дня при температуре близкой к 0°С, отжимают, промывают 10 мл изопропилового спирта и сушат при температуре приблизительно 50°С. После очистки на силикагеле с исполь зованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/этилацетат (90/10) получают 209 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид этилового эфира транс-4-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-(1этилпропил)- 9Н-пурин-6-ил)амино]бензойной кислоты.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 3, исходя из 198 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 582 мг транс-

1,4-диаминоциклогексана. Смесь нагревают в течение 4 ч до температуры 140-150°С, затем охлаждают до 70-80°С, разбавляют 20 мл смеси вода/этилацетат (50/50), разделяют на фазы, промывают 10 мл воды и 5 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают и досуха упаривают. После очистки на силика геле с использованием в качестве элюента смеси метанол/раствор аммиака (ΝΗ₄ΟΗ) (98/2) с последующим образованием соли с помощью 1,4 н раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле получают 184 мг целевого продукта в виде кристаллов.

ЯМР в ДМСО

0,80 (т) 6Н СН3-СН2-СН

2,00 (кв) 4Н СН3-СН2-СН

1,39	(м) 2Н	1
1,53	(м) 2Н	1	аксиальные Н циклогексила
2,09	(м) 4Н		экваториальные Н циклогексила
3, 03	(шир.с)	1Н	аксиальный Н₄
3, 69	(шир.тт)	1Н	аксиальный Ηι
4,32	(м)		Ν-ΟΗ-(ΟΗ₂)₂ + О-СН2-СН3
1,34	(т) ЗН		О-СНз-СНз
7, 96	2Н *	1
8,15	2Н ,	Г АА'ВВ'	=С-МН-фенил-СО₂
8,08			ΝΗ₂ + Ν=ΟΗ-Ν
9,00-	•10,86		предположительно подвижные Н

Пример 44. Дигидрохлорид транс(+-)-Ы2(4-аминоциклогексил)-Ы6-[(3-йодфенил)метил]9-(1 -метилпропил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. (+-)-2-Хлор-Ы-[(3-йодфенил)метил]-9-(1-метилпропил)-9Н-пурин-6-амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 9, исходя из 200 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 9, и 4 мл бутанола и используя 0,128 мл 3йодбензолметанамина вместо бензиламина. Смесь нагревают в течение приблизительно 22 ч до температуры 80-85°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего разбавляют 4 мл изопропилового спирта, оставляют на два дня при температуре близкой к 0°С, отжимают, промывают 10 мл изопропилового спирта и сушат при температуре приблизительно 50°С. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/этилацетат (90/10) получают 290 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс(+-)-Ы2-(4аминоциклогексил)-Ы6-[(3-йодфенил)метил]-9(1-метилпропил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Повторяют последовательность операций стадии 3 примера 9, исходя из 279 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 720 мг транс-

1,4-диаминоциклогексана. После очистки в тех же условиях, что и в примере 9, образуют соль (10 мл) с помощью 1,4 н раствора хлористоводородной кислоты в этаноле получают 232 мг целевого продукта в виде кристаллов.

ЯМР ι	з ДМСО
0,80	(т) ЗН		снз-сн₂-
1,78-	-2,00 2Н		СНЗ-СН2
1,21-	-1,58(м)	4Н	аксиальные Н циклогексила
1, 52	(д) ЗН		СНз-СН
2,03	(м) 4Н		экваториальные Н	циклогексила
3, 03	(шир.с)	1Н	аксиальный Щ
3,69	(шир.т)	1Н	аксиальный Н_х
4,49	(м) 1Н		Ν-СН-СНз
4, 78	(шир.с)	2Н	МН-СН₂-фенил
7,16	(т)		Н₅
7,46	(шир.д)	1Н
7, 64	(дт) 1Н		Но н_б
7, 80	(шир.с)	1Н	Н₂
8,06	(шир.с)	<зн	МН₂ + Ν-ΟΗ-Ν
8,41-	-9, 42		предположительно	подвижные И
	Пример	45.	Тригидрохлорид	транс -Ν-(4-

аминоциклогексил)-2-[[[2-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6ил]амино]этил]амино]сульфонил]бензамида.

Стадия 1. Этиловый эфир 2-[[[2-[(2-хлор-9циклопентил-9Н-пурин-6-ил)амино]этил]амино] сульфонил]бензойной кислоты.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 10, исходя из 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл хлористого метилена, 0,2 мл триэтиламина и 400 мг метилового эфира 2-(хлорсульфонил)бензойной кислоты вместо 4-метилбензолсульфонилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 30 мин, добавляют 5 мл воды, экстрагируют 2х10 мл хлористого метилена, промывают 5 мл воды, высушивают и упаривают. После хроматографирования на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/этилацетат (70/30) получают 129 мг целевого продукта.

Стадия 2. Тригидрохлорид транс-Ы-(4аминоциклогексил)-2-[[[2-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6ил]амино]этил]амино]сульфонил]бензамида.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 10, исходя из 111 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 262 мг транс-

1,4-диаминоциклогексана. Смесь нагревают в течение приблизительно 3 часов при приблизительно 140°С, затем охлаждают до 80°С, добавляют 5 мл АсОНк затем 10 мл горячей воды, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, экстрагируют 2х10 мл этилацетата, промывают 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и высушивают. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (80/20/2,5) добавляют 5 мл 1,4 н раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле, оставляют кристаллизоваться, фильтруют, промывают этиловым эфиром и сушат в вакууме, получая 58 г целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЯМР в ДМСО

1,29-	1,62 8Н		аксиальные Н циклогексила
1,71	(м) 2Н
1, 90	(м) 2Н		СНг циклопентила
2,07	(скрытый)
2, 18	(м) 2Н
2,07	(м) 8Н		экваториальные Н циклогексила
3,02	(с, шир)	>2Н в избытке аксиальные Η4-Η4'
3,18	(м) 2Н	•
3,11	(скрытый)		группы ΟΗ₂-ΝΗ
3,71	(скрытый)	ЗН предположительно аксиальные Ηχ-Η
4,76	(м) 1Н		СН циклопентила
7,42	(ДД) 1Н
7,58	(м) 2Н		• ароматические Н
7,84	(ДД) 1Н
8,17			группы ΝΗ₂ + Ν=ΟΗ-Ν
7,02
8,23			предположительно подвижные Н
8,37
8,83

Пример 46. Дигидрохлорид транс -Ν-(2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил)трифторметансульфонамид.

Стадия 1. №[2-[(2-Хлор-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил)амино]этил]трифторметансульфонамида.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 10, исходя из 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 3 мл хлористого метилена, 0,17 мл триэтиламина и 0,128 мл трифторметансульфонилхлорида вместо 4метилбензолсульфонилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 30 мин, добавляют 5 мл воды, экстрагируют 3х5 мл хлористого метилена, промывают 5 мл насыщенного хлорида натрия, высушивают и упаривают. После загущения с 5 мл этилового эфира и затем с 5 мл пентана продукт отжимают и сушат, получая 315 мг целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-№(2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино)этил]трифторметансульфонамида.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 10, исходя из 292 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 810 мг транс-

1,4-диаминоциклогексана. Смесь нагревают в течение приблизительно 3 ч при приблизительно 140°С, охлаждают до 80°С, добавляют 5 мл ЛсОЕ1, затем 10 мл горячей воды, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, экстрагируют 2х10 мл этилацетата, промывают 10 мл насыщенного хлорида натрия и высушивают. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5) добавляют 5 мл 1,4 н раствор хлористо-водородной кислоты в этаноле, оставляют кристаллизоваться, фильтруют, промывают 5 мл этилового эфира и сушат в вакууме, получая 167 г целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.

ЯМР в ДМСО

1,38

1, 52 аксиальные Н циклогексила

1,70

1,90

2, 03 скрытый

СН₂ циклопентила

2,18

2,07

3,05

3,46

3,74

3,79

4,77 экваториальные Н циклогексила

1Н аксиальный Н,

2Н

0Η₂-ΝΗ-5Ο₂ аксиальный Ηι (скрытый)

СН₂-МН~С=Ц

СН циклопентила <ЗН группы ΝΗ₂ Ν=ΟΗ-Ν предположительно подвижные Н

9, 47

Пример 47. Тригидрохлорид транс-4 -[(4аминоциклогексил)амино]-№[2-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин6-ил]амино]этил]бензолсульфонамида.

Стадия 1. №[2-[(2-Хлор-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил)амино]этил]-4-фторбензолсульфонамид.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 10, исходя из 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 3 мл хлористого метилена, 0,17 мл триэтиламина и 0,128 мл 4-фторбензолсульфонилхлорида вместо 4метилбензолсульфонилхлорида. Смесь перемешивают в течение приблизительно 30 минут при комнатной температуре, добавляют 2 мл воды, экстрагируют 3х5 мл хлористого метилена, промывают 5 мл насыщенного хлорида натрия, высушивают и упаривают. Продукт загущают с 5 мл этилового эфира, затем с 5 мл пентана, отжимают и сушат, получая 360 мг целевого продукта.

Стадия 2. Тригидрохлорид транс-4-[(4аминоциклогексил)амино]-№[2-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин6-ил]амино]этил]бензолсульфонамида.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 10, исходя из 173 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 450 мг транс-

1,4-диаминоциклогексана. Смесь нагревают приблизительно 3 ч при приблизительно 140°С, охлаждают до 80°С, добавляют 5 мл ЛсОЕ1, затем 5 мл горячей воды, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, экстрагируют 2х10 мл этилацетата, промывают 10 мл насыщенного хлорида натрия и высушивают. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (75/22/03) добавляют 5 мл 1,4 н раствор хлористо-водородной кислоты в этаноле, оставляют кристаллизоваться, фильтруют, промывают 5 мл этилового эфира и сушат в вакууме, получая 62 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

ЯМР Е	) ДМСО
1,15-	1,61 (м) 8Н аксиальные Н циклогексила
1,69	(м) 2Н )
1,88	(м) 2Н < СН₂ циклопентила
2,03	скрытый (м)]
2,17	(м) 2Н
2,03	(м) 8Н экваториальные Н циклогексила
2,99	(м) 4Н 1 СН₂-СН₂-14Н + предположительно аксиальные гЦ-Н,
3,22	(шир.т; 1Н аксиальный
3, 70	(м) ЗН 1 СН₂-СН₂-МН + предположительно аксиальные
4,75	(м) 1Н СН циклопентила
6, 63	^2Н 1
7,45	2Н АА'ВВ' ) 5О₂-фенил-МН

8,15 (с) в избытке группы ΝΗ₂ + Ν=ΟΗ-Ν

7,18>

8,31 предположительно подвижные Н

8,37|

8,96]

Пример 48. Дигидрохлорид транс-№(2-[[2[(4-аминоциклогексил)-амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил)-4-(трифторметил) бензолсульфонамида.

Стадия 1. Ж[2-[(2-Хлор-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил)амино] этил]-4 -(трифторметил) бензолсульфонамид.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 10, исходя из 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 3 мл хлористого метилена, 0,17 мл триэтиламина и 280 мг 4-(трифторметил)бензолсульфоновой кислоты вместо 4-метилбензолсульфонилхлорида. Смесь перемешивают в течение приблизительно 30 мин при комнатной температуре, добавляют 5 мл воды, экстрагируют 3x5 мл хлористого метилена, промывают 5 мл насыщенного хлорида натрия, высушивают и упаривают. После загущения с 5 мл этилового эфира и затем с 5 мл пентана продукт отжимают и сушат, получая 375 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-Ν-(2-[[2[[4-аминоциклогексил)-амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил)-4-(трифторметил) бензолсульфонамид.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 10, исходя из 188 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 440 мг транс1,4-диаминоциклогексана. Смесь нагревают в течение приблизительно 3 ч при приблизительно 140°С, охлаждают до 80°С, добавляют 5 мл АсОЕк затем 5 мл горячей воды, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, экстрагируют 2х5 мл этилацетата, промывают 5 мл насыщенного хлорида натрия и высушивают. После очистки хроматографией на силикагеле с полученного в стадии 1 примера 9, и 4 мл бутанола и используя 0,132 мл 1-аминопропана вместо бензиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре, нагревают в течение приблизительно 22 ч до температуры 80-85°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего поглощают 5 мл этилацетата и досуха упаривают. Остаток загущают при комнатной температуре в 5 мл пентана, отжимают, промывают 5 мл пентана и сушат при температуре приблизительно 50°С. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/этилацетат (90/10) получают 203 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс(+-)-№-(4аминоциклогексил)-9-( 1 -метилпропил)-Ж>пропил-9Н-пурин-2,6-диамина.

Повторяя последовательность операций стадии 2 примера 44 и исходя из 117 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 500 мг транс-1,4-диаминоциклогексана, получают 80 мг целевого продукта в виде кристаллов. ЯМР в ДМСО

0,81 (т) ЗН

1,38-1,47 4Н

1, 52

1, 66

1, 96

2,08 (Д) (м) (м) использованием в качестве элюента смеси хло3, 04

2Н

2.4

2Н

4Н

1Н

СН₃-СН₂-СН

СНз-СН₂-СН₂ аксиальные Н циклогексила

СНз-СН

СН3-СН2-СН2

СН₃-СН₂-СН экваториальные Н циклогексила аксиальный Н₄ ристый метилен/метанол/раствор аммиака (90/10/1) добавляют 5 мл 1,4 н раствор хлористо-водородной кислоты в этаноле, оставляют кристаллизоваться, фильтруют, промывают 5 мл этилового эфира и сушат в вакууме, получая 148 мг целевого продукта в виде кристаллов белого

3, 63

3, 72

4,43

2Н

1Н <ЗН цвета.

ЯМР в ДМСО

1,36

1,51

1,70

1,88

2,04

2,16

2, 06

3,05

3,15

(м)	2Н Ί
(м)	2Н ί	аксиальные Н циклогексила
См)	2Н
(м)	2Н	СН₂ циклопентила
скрытый (м)	►
(м)	2Н
		экваториальные Н циклогексила
(шир	• О	аксиальный Н₄
2Н

ЗН

СН циклопентила

2Н

НМ-СН₂-СН₂-МН + предположительно аксиальные Ηι

3, 69

4,75

8, ОС

ГзС-фенил-ЗОг

8,10

ЗН группы ΝΗ₂ ⁺ Ы=СН-М

8,30

8, 92

ΗΝ-СНг- (цепь) аксиальные Ηχ

Ы-СНΝΗ₂ + М=СН-М предположительно подвижные Н

Пример 50. Дигидрохлорид транс(+-)-№(4-аминоциклогексил))-9-( 1-метилпропил)-Ж>[4-(трифторметокси)фенил]-9Н-пурин-2,6-диапредположительно подвижные Н

Пример 49. Дигидрохлорид транс(+-)-№(4-аминоциклогексил)-9-(1-метилпропил)-Жпропил-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. (+-)-2-Хлор-9-(1-метилпропил)мин.

Стадия 1. (+-)-2-Хлор-9-(1-метилпропил)Ν- [4-(трифторметокси)-фенил]-9Н-пурин-6амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 9, исходя из 200 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 9, и 4 мл бутанола и используя 0,135 мл 4-(трифторметокси)бензиламина вместо бензиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре, нагревают в течение приблизительно 22 ч до температуры 80-85°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего разбавляют 4 мл изопропилового спирта, выдерживают два дня при температуре близкой к 0°С, отжимают, промывают 5 мл изопропилового спирта и сушат при температуре приблизительно 50°С. После очистки на силикагеле с

Ν-пропил-9 Н -пурин-6 -амина.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 9, исходя из 200 мг продукта, использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/этилацетат (90/10) получают

210 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс(+-)-№-(4аминоциклогексил)-9-(1-метилпропил)-Ж-[4(трифторметокси)фенил]-9Н-пурин-2,6-диамин.

Повторяя последовательность операций стадии 2 примера 44 и исходя из 201 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 595 мг транс-1,4-диаминоциклогексана, получают 139 мг целевого продукта в виде кристаллов.

СНз-СН₂

СНз-СН;

аксиальные Н циклогексила

ЯМР в ДМСО

0,04 (т) ЗН

1,83-2,02 (м) 2Н

1,38-1,53 4Н

1,57	(д)	ЗН
2,05	(м)	4Н
3,02	(шир.с)	1Н
3,69	(шир.т)	1Н
4,54	(м)	1Н

7,36

8,08

8,10

2Н (скрытый)

СНз-СН экваториальные Н циклогексила аксиальный Н₄аксиальный Н_х

Ы-СН-СН₂-

АА'ВВ' О-фенил-ΝΗ

ΝΗ₂ + Ν=ΟΗ-Ν

8, 94

10,74 предположительно подвижные Н

Пример 51. Дигидрохлорид этилового эфира транс(+-)-4-[[2-[[4-аминоциклогексил) амино]-9-(1-метилпропил)-9Н-пурин-6-ил]амино]-бензойной кислоты.

Стадия 1. Этиловый эфир (+-)-4-[[2-хлор-9(1-метилпропил)-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойной кислоты.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 9, исходя из 200 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 9, и 4 мл бутанола и используя 0,165 мл этилового эфира 4аминобензойной кислоты вместо бензиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре, нагревают в течение приблизительно 22 ч до температуры 80-85°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего разбавляют 4 мл изопропилового спирта, выдерживают два дня при температуре близкой к 0°С, отжимают, промывают 5 мл изопропилового спирта и сушат при температуре приблизительно 50°С. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/этилацетат (90/10) получают 289 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид этилового эфира транс(+-)-4-[[2-[[4-аминоциклогексил)амино]-9(1-метилпропил)-9Н-пурин-6-ил]амино]-бензойной кислоты.

Повторяя последовательность операций стадии 2 примера 44 и исходя из 275 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 840 мг транс-1,4-диаминоциклогексана, получают 267 мг целевого продукта в виде кристаллов.

ЯМР в	. ДМСО
0, 84	(т) ЗН		СНз-СН₂
1,85-	2,04 (м)	2Н	СНз-СНг
1,34	(т) ЗН		СНз-СН₂-О
4,32	(кв) 2Н		СНз-СНг-0
1, 37-	1,53 4Н		аксиальные Н циклогексила
1,57	(д) ЗН		СНз-СН
2,09	(м) 4Н		экваториальные Н	циклогексила
3, 03	(шир.с}	1Н	аксиальный Н₄
3,71	(шир.т)	1Н	аксиальный Ηχ
4,56	(м) 1Н		Ν-СН-СНг-
7, 96	2Н
8,15	2Н АА’ВЕ	>· 1	ИН-фенил-С=О
8,10	(шир.с)	<ЗН	ΝΗ₂ + Ν=ΟΗ-Ν
9,08		1
10,93		предположительно	подвижные Н
	Пример 52.	Дигидрохлорид	этилового

эфира транс(+-)-№-(4-аминоциклогексил)-9-(1метилпропил)-Ж-фенил-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. (+-)-2-Хлор-9-(1-метилпропил)Жфенил-9Н-пурин-6-амин.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 9, исходя из 200 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 9, и 4 мл бутанола и используя 0,091 мл анилина вместо бензиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре, нагревают в течение приблизительно 22 ч до температуры 80-85°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего разбавляют 4 мл изопропилового спирта, выдерживают два дня при температуре близкой к 0°С, отжимают, промывают 5 мл изопропилового спирта и сушат при температуре приблизительно 80°С. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/этилацетат (90/10) получают 176 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс(+-)-№-(4аминоциклогексил)-9-( 1 -метилпропил)-Ж>фенил-9Н-пурин-2,6-диамина.

Повторяя последовательность операций стадии 2 примера 44 и исходя из 166 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 629 мг транс-1,4-диаминоциклогексана, получают 158 мг целевого продукта в виде кристаллов.

ЯМР в дмсо

0,84 (т) ЗН	СНд—СН₂
1,83-2,10 (м) 2Н	СНз-СНг
1,29-1,61 4Н	аксиальные Н циклогексила
1,57 (д) ЗН	СНз-СН
2,08 (м) 4Η	экваториальные Н циклогексила
3,02 (шир.с) 1Н	аксиальный Н4
3,70 (шир.т) 1Н	аксиальный Ηι
4,55 (м) 1Н	-сн-сн₂-
7,12 (т) 1Н '
7,40 (т) 2Н	’ ароматические Η
7,94 (д) 2Н .
8,10 (шир.с) <ЗН ЫН₂ + Ν=ΟΗ-Ν
9,01 л
10,66	предположительно подвижные Н

Пример 53. Дигидрохлорид транс -Ν-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)-амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил] амино] этил]-4 -метоксибензолсульфонамид.

Стадия 1. №[2-[(2-Хлор-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил)амино]этил]-4-метоксибензолсульфонамид.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 10, исходя из 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл хлористого метилена, 0,2 мл триэтиламина и 248 мг 4метоксибензолсульфонилхлорида вместо 4метилбензолсульфонилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно одной ночи, добавляют 2 мл воды, экстрагируют 3x5 мл хлористого метилена, промывают 5 мл насыщенного хлорида натрия, высушивают и упаривают. После загущения с 5 мл этилового эфира и затем с 5 мл пентана продукт отжимают и сушат. После хроматографирования на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/СНзСN (70/30) получают 250 мг целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-№[2-[[2[(4-аминоциклогексил)-амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-4-метоксибензолсульфонамид.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 10, исходя из 126 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 319 мг транс-

1,4-диаминоциклогексана. Смесь нагревают в течение приблизительно 3 ч при приблизительно 140°С, охлаждают до 80°С, добавляют 5 мл ΆοΟΕΐ, затем 5 мл горячей воды, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, экстрагируют 2х5 мл этилацетата, промывают 5 мл насыщенного хлорида натрия и высушивают. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5) добавляют 5 мл 1,4 н раствор хлористо-водородной кислоты в этаноле, оставляют кристаллизоваться, фильтруют, промывают 5 мл этилового эфира и сушат в вакууме, получая 95 г целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЯМР в ДМСО
1,39 (м) 2Е	ί
1,53 (м) 2 Н	аксиальные Н циклогексила
2,05	экваториальные И циклогексила
1,71 И 1,90	СНг-СН₂-СН-М
7,00 ά 2,17	СНг-СНг-СН-К

4,75	СН₂-СН2-СН-Ы
3,03 (скрытый)	аксиальный Н₄
3,71 (скрытый)	аксиальный Н_х
3,09 (т) '
3,71 (и)	М—СНг^- СН₂-N
3,32 (с)	фенил-0-метил
7,00 '	1
7,70 _	фенил-О-метил
7,47 '
3,04	предположительно подвижные Н и СН=М
3,24
3,73

Пример 54. Дигидрохлорид транс -Ν-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил] амино] этил]-4-хлорбензолсульфонамида.

Стадия 1. 4-Хлор-№[2-[(2-хлор-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]этил]бензолсульфонамида.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 10, исходя из 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл хлористого метилена, 0,2 мл триэтиламина и 255 мг 4хлорбензолсульфонилхлорида вместо 4-метилбензолсульфонилхлорида. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, добавляют 2 мл воды, экстрагируют 3х5 мл хлористого метилена, промывают 5 мл насыщенного хлорида натрия, высушивают и упаривают. Остаток загущают с 5 мл этилового эфира и затем с 5 мл пентана, отжимают и сушат. После хроматографирования на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/СΗзСN (70/30) получают 350 мг целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-Ν-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)-амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-4-хлорбензолсульфонамида.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 10, исходя из 161 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 403 мг транс-

1,4-диаминоциклогексана. Смесь нагревают в течение приблизительно 3 ч 30 мин при приблизительно 140°С, охлаждают до 80°С, добавляют 5 мл ΆοΟΕΐ, затем 5 мл горячей воды, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, экстрагируют 2х5 мл этилацетата, промывают 5 мл насыщенного хлорида натрия и высушивают. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5) добавляют 5 мл 1,4 н раствор хлористо-водородной кислоты в этаноле, оставляют кристаллизоваться, фильтруют, промывают 5 мл этилового эфира и сушат в вакууме, получая 113 мг целевого продукта в виде кристаллов беловато-бежевого цвета.

ЯМРвДМСО
1,37	(м) 2Н Ί
1,57	(м) 2Н	аксиальные Н циклогексила
2,04		экваториальные Н	циклогексила
1,70	и 1, 89	СН2-СН₂-СН-М
2,00	и 2,17	СН₂-СН₂-СН“К
4,75		СНг-СНг-СН-Ν
3,05	(скрытый)	аксиальный Н₄
3,70	(скрытый)	аксиальный Н_х
3,13	(кв) Ί
3,70	(шир.т,) )	ν-οη₂-οη₂-ν
7,84	(т)	ΝΗ-СНг
7,53
7,76	(С) ]	фенил-5О₂
8,07
8,28
8,85	1	предположительно	подвижные Н и ΟΗ=Ν

Пример 55. Дигидрохлорид транс -Ν-[2-[2[(4-аминоциклогексил)-амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-1-метилэтансульфонамида.

Стадия 1. И-[2-[(2-Хлор-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]-этил]-1-метилэтансульфонамид.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 10, исходя из 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл хлористого метилена, 0,2 мл триэтиламина и 172 мг 1метилэтансульфонилхлорида вместо 4-метилбензолсульфонилхлорида. Смесь перемешивают в течение приблизительно 30 мин при комнатной температуре, добавляют 2 мл воды, экстрагируют 3х5 мл хлористого метилена, промывают 5 мл насыщенного хлорида натрия, высушивают и упаривают. Остаток загущают с 5 мл этилового эфира и затем с 5 мл пентана, отжимают и сушат. После хроматографирования на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/СН₃СИ (70/30) получают 115 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-Ν-[2-[2[(4-аминоциклогексил)-амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-1-метилэтансульфонамида.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 10, исходя из 157 мг полученного выше (стадия 1) продукта и 315 мг транс1,4-диаминоциклогексана. Смесь нагревают в течение приблизительно 3 ч 30 мин при приблизительно 140°С, охлаждают до 80°С, добавляют 5 мл АсОЕ1, затем 5 мл горячей воды, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, экстрагируют 2х5 мл этилацетата, промывают 5 мл насыщенного хлорида натрия и высушивают. После очистки хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5) добавляют 5 мл 1,4 н раствор хлористо-водородной кислоты в этаноле, оставляют кристаллизоваться, фильтруют, промывают 5 мл этилового эфира и сушат в вакууме, получая 98 мг целевого продукта в виде кристаллов белого цвета.

Пример 56. Дигидрохлорид этилового эфира транс-2-[[[2-[[2-[(4-аминоциклогексил) амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино] этил]амино]сульфонил]бензойной кислоты.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 45, используя вместо метилового эфира 2-(хлорсульфонил)бензойной кислоты этиловый эфир о-хлорсульфонилбензойной кислоты. Из полученного при этом продукта получают искомый продукт, используя последовательность операций стадии 2 примера 45.

Пример 57. Дигидрохлорид транс-И-[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]бензамида.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 8, используя вместо бензолсульфонамида бензамид. Из полученного при этом продукта получают искомый продукт, используя последовательность операций стадии 2 примера 8.

Пример 58. Дигидрохлорид транс-3-[[2-[(4аминоциклогексил)-амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]бензойной кислоты.

Стадия 1. Метиловый эфир 3-[(2-хлор-9циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойной кислоты.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 6, вводя во взаимодействие при комнатной температуре 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, 4 мл бутанола и 181 мг метил-3-аминобензоата. Смесь нагревают приблизительно 5 ч при температуре приблизительно 100°С, упаривают, загущают в этиловом эфире и сушат, получая 352 мг искомого продукта в виде кристаллов грязноватобелого цвета.

ИК-спектр, нуйол >=О 1722 см^-1

С=С + СИ + ароматика 1648, 1619, 1600, 1582, 1558, 1528, 1500 см^-1

ЯМР в ДМСО

1,72 (м)

1,89 (м)

2,01

2,19

3, 88 (м) (с)

СН₂ циклический циклопентила

ЯМР в ДМСО

1,23	(Д)	СНз-СН-СН₃
3,19	(м)	СНз-СН-СНз
1,39	(м) 2Н Ί
1,53	(м) 2Н }	аксиальные Н циклогексила
2,06		экваториальные Н циклогексила
		и СН₂ циклогексила
1,71	и 1,90	с.ч₂-сн₂-сн-м
2,00	и 2,17	СН₂-СН2-СН-Ы
4,76	(м)	СН₂-СН₂-СН-Ы
3, 05	(скрытый)	аксиальный Н₄
3,73	(скрытый)	аксиальный Н-
3, 29	(т) Ί
3, 76	(м) ]	ν-οη₂-οη₂-ν
6, 94		мн-сн₂

8,04

8,85 У предположительно подвижные Н и ΟΗ=Ν

8,52 (с)

1Н

-СО₂СНз

-Ν-СН (СН циклопентила)

-ΟΗ=Ν

7,51 (т)Н

7,68 (д)Н'б

8,13 (шир.д)Щ

8,56 (шир.с)В

10,58 (с) ΝΗ

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-3-[[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]бензойной кислоты.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 6, нагревая 400 мг транс-1,4диаминоциклогексана до температуры приблизительно 150°С и добавляя затем 260 мг полу81 ченного выше (стадия 1) продукта. Смесь перемешивают в течение 5 ч и оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем добавляют 5 мл воды, экстрагируют 40 мл этилацетата, добавляют 10 мл метанола, высушивают, фильтруют и досуха упаривают. Остаток поглощают 4 мл 1,4 н НС1 в этаноле и 20 мл метанола, досуха упаривают, загущают в 5 мл этилового эфира и сушат при температуре приблизительно 60°С, получая 73 мг целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета.

ЯМР в ДМСО

1,40	(м) Ί
1,52	(м) 4Н		аксиальные Н циклогексила
1,71	(м) 2Н
1,91	(м) 2Н	1	СН₂ циклопентила
2,04	(м) 2Н
2,19	(м) 4Н	1
2,04	(м) 4Н		экваториальные Н	циклогексила
2, 98	(шир.с)	1Н	аксиальный Н₄
3,77	(шир.т)	1Н	аксиальный Н_х
4,82	(м) 1Н		СН циклопентила
7, 50	(т) 1Н		Н₄’
7,67	(Д) 1Н		Нз ’
8,06	(шир.с)	<зн	ΝΗ₂ + Ν=ΟΗ-Ν^Τ
8,13
8,26			Ηι' , Н₅'
8, 44-	8,83-10,	. 58	предположительно	подвижные Н

Дигидрохлорид этилового

Пример 59.

эфира транс-3-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил)амино]бензойной кислоты.

Стадия 1. Этиловый эфир 3-[(2-хлор-9циклопентил-9Н-пурин-6-ил)-амино]бензойной кислоты.

Вводят во взаимодействие при комнатной температуре 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, 4 мл н-бутанола и 200 мг этил-3-аминобензоата и выдерживают смесь в течение 6,5 ч при перемешивании на водяной бане с температурой приблизительно 100°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры в течение 16 ч, отжимают, промывают этиловым эфиром и сушат при пониженном давлении, получая 364 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид этилового эфира транс-3-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойной кислоты.

400 мг транс-1,4-диаминоциклогексана нагревают до приблизительно 140°С, добавляют 270 мг полученного выше (стадия 1) продукта, перемешивают 5 ч и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После этого добавляют 15 мл воды, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, высушивают, отгоняют растворители, остаток хроматографируют на силика геле с использованием в качестве элюента смеси метанол/раствор аммиака (98/2), поглощают этанолом, образуют соль с помощью 1,4 н раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле и сушат образовавшийся гидрохлорид при температуре приблизительно 60°С. Получают 156 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,35	(т)	ЗН,	4,35(кв) 2Н
1,43	(м)	4Н
1,71	(м)	- 1	, 91 (м) - 2,06
2, 07	(м)	Н
3,00	(с)	1Н,	Н4 '
3,70	(т)	1Н,	Н1

4,84 (м) 1Н

7,53 (т) 1Н,

7,68 (дт) 1Н,

8,09 (шир.с) <ЗН

8,32 (т) 1Н,

8,37 (д) 1Н,

8,89-10,71 со₂-сн₂-сн₃ аксиальные СН? циклогексила (скрытый) - 2,20 (м)

СН₂ циклепентила экваториальные циклогексила аксиальный аксиальный

СН циклопентила

Н'5 н₄

Ы=СН + подвижные Н

Н₆ подвижные Н

Пример 60. Дигидрохлорид транс-4-[[2-[(4аминоциклогексил)-амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]бензамида.

Стадия 1. 4-[(2-Хлор-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил)амино]бензамид.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 6, вводя во взаимодействие при комнатной температуре 193 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, 2 мл бутанола и 68 мг 4-аминобензамида. Смесь перемешивают в течение приблизительно 20 ч при температуре приблизительно 100°С, упаривают, загущают в этиловом эфире и сушат, получая 170 мг целевого продукта в виде кристаллов.

ИК-спектр, нуйол >=0 1653 см’¹ сопряженная система + ароматика 1616, 1605, 1555, 1517

1491 см'

ЯМР в ДМСО
1,73	(м)	2Н
1, 90	(м)	2Н
2,02	(м)	2Н	СН₂ циклопентила
2,19	(м)	2Н
4,87	(м)	1Н	СН циклопентила
8,43	(С)	1Н	Ν=ΟΗ-Ν-
10,33 (с)	1Н
1,22	(шир	%С)	предположительно подвижные Н
7,86		1
7,93		1	-фенил-С=
	Стадия 2.	Дигидрохлорид транс-4-[[2-[(4-

аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]бензамида.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 6, загружают при комнатной температуре и перемешивании 800 мг транс-1,4диаминоциклогексана, нагревают при приблизительно 150°С до расплавления и добавляют 249 мг полученного выше (стадия 1) продукта. Смесь перемешивают в течение 4 ч 30 мин и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Затем добавляют 10 мл воды, экстрагируют 10 мл хлористого метилена, содержащего 25% метанола, высушивают, фильтруют и досуха упаривают. Остаток поглощают 5 мл этанола, добавляют 2 мл 1,4 н НС1 в этаноле и упарива ют. Остаток оставляют кристаллизоваться, отжимают, промывают этанолом и сушат при температуре приблизительно 60°С, получая 207 мг целевого продукта в виде бесцветных кристаллов.

ЯМР в дмсо

1,43 1
1, 60			аксиальные Н СН₂ циклогексила
2,08			экваториальные Н СН₂ циклогексила
1,75	(и)	2Н
1, 95	(м)	2Н
2, С5	(м)	2Н	СН₂ циклопентила
2,20	(м)	2Н
3,04	(м)		аксиальный Н₄ ’
3,76	(тт)		аксиальный Ηχ’
4,84	(м)		угловой Н циклопентила
7,96		1
8,06		5	-фенил-
8, 10			подвижные Н и Н₂
8,88	(С),	10,65 (с)	, 7,3 подвижные Н
	Пример 61.	Дигидрохлорид транс-3-[[[2-

[(4-аминоциклогексил)-амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]метил]бензамида.

Повторяют последовательность операций примера 6, используя в стадии 1 примера 6 вместо этил-4-аминобензоата 3-метиламинобензамид. Повторяя далее последовательность операций стадии 2 примера 6, получают целевой продукт.

Пример 62. Дигидрохлорид этилового эфира транс-3-[[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]метил]бензойной кислоты.

Повторяют последовательность операций примера 1, используя в стадии 2 примера 1 вместо гидрохлорида метилового эфира 4(аминометил)бензойной кислоты гидрохлорид метилового эфира 3-(аминометил)бензойной кислоты.

Пример 63. Дигидрохлорид транс-N-(2(([(4-аминоциклогексил)-амино)-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил)-3-пиридинсульфонамида.

Стадия 1. И-[[2-Хлор-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]-3-пиридинсульфонамид.

Повторяют последовательность операций стадии 1 примера 8, исходя из 514 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, 8 мл диметоксиэтана (ΌΜΕ), 780 мг карбоната цезия (С§₂СОз) и 316 мг 3-пиридинсульфонамида вместо бензолсульфонамида. Смесь перемешивают в течение приблизительно 5 ч 30 мин при температуре приблизительно 100°С, оставляют на ночь при комнатной температуре. После этого добавляют 4 мл 2 н раствор хлористоводородной кислоты, отжимают образовавшийся осадок, промывают 5 мл воды и сушат в вакууме при температуре приблизительно 50°С, получая 414 мг целевого продукта в виде кристаллов бежевого цвета.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-И-(2-(([(4аминоциклогексил)амино)-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил)-3-пиридинсульфонамида.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 8, нагревая 400 мг транс-1,4диаминоциклогексана до температуры приблизительно 140°С, после чего добавляют 265 мг полученного выше (стадия 1) продукта, выдерживают при температуре 140°С в течение приблизительно 3 ч 30 мин. Продукт затем хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/раствор аммиака (98/2), добавляют 4 мл этанола и 2 мл метанола и затем 4 мл 1,4 н раствор хлористоводородной кислоты в этаноле, отфильтровывают нерастворимую муть, досуха упаривают, загущают в 10 мл этилового эфира и сушат в вакууме при температуре приблизительно 60°С, получая 148 мг целевого продукта в виде кристаллов бурого цвета.

ЯМР в ДМСО
1,34	(и)	2Н Ί
1, 50	(м)	2Н ]	аксиальные Н циклогексила
1,68	(м)	2Н
1,88	(м)	2Н	СН₂ циклопентила
2,05	(скрытый)
2,06			экваториальные И циклогексила
3,03	(шир	.с) 1Н	аксиальный Н₄
3, 59	(шир	. т) 1Н	аксиальный Ηχ
4, 72	(м)	1Н	СН циклопентила
7, 62	(дд)		Н₅'
8,33	(ДТ)	1Н	н₄ ¹
8,77	(дд)	1Н	Н_б'
9, 12	(д)		Н₂’
8,13	(шир	.с) <зн	М=СН-М + νη₂
8,22	(С)	1Н	предположительно подвижные Н
	Пример 64.	Дигидрохлорид этилового

эфира транс-4-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]бутановой кислоты.

Повторяют последовательность операций примера 1, используя в стадии 2 примера 1 вместо гидрохлорида метилового эфира 4-(аминометил)бензойной кислоты этил-а-аминобутират, и затем повторяют последовательность операций стадии 3 примера 1 из полученного выше продукта.

Пример 65. Дигидрохлорид этилового эфира транс-4-[[9-циклопентил-2-[[4-[[(1,1 -диметилэтокси)карбонил]амино]циклогексил]метиламино]-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойной кислоты.

Повторяют последовательность операций стадии 2 примера 6, используя вместо транс-1,4диаминоциклогексана транс-1-(И-БОК)-4-(Иметил)циклогексана. Получают таким образом целевой продукт.

Пример 66. Дигидрохлорид этилового эфира транс-4-[[2-[(4-аминоциклогексил)метиламино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино] бензойной кислоты.

Целевой продукт получают, исходя из продукта примера 65, снимая защиту Ν-БОК у амина действием трифторуксусной кислоты.

Пример 67. Дигидрохлорид транс-9циклопентил-Ы2-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)-Ы6-(фенилметил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Повторяют последовательность операций примера 1, используя в стадии 2 примера 1 вместо гидрохлорида метилового эфира 4(аминометил)бензойной кислоты бензиламин и в стадии 3 примера 1 вместо транс-1,4диаминоциклогексана 1-метил-транс-1,4диаминоциклогексанол.

Пример 68. Дигидрохлорид Ы2-(4-амино-2гидроксициклогексил)-9-циклопентил-Ы6-(фенилметил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Повторяют последовательность операций примера 1, используя в стадии 2 примера 1 вместо гидрохлорида метилового эфира 4(аминометил)бензойной кислоты бензиламина и в стадии 3 примера 1 вместо транс-1,4диаминоциклогексана 2-гидрокси-транс-1,4диаминоциклогексан.

Пример 69. Дигидрохлорид Ы2-(4-амино-2гидроксициклогексил)-9-циклопентил-Ы6-(фенилметил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Повторяют последовательность операций примера 1, используя в стадии 2 примера 1 вместо гидрохлорида метилового эфира 4(аминометил)бензойной кислоты бензиламин и в стадии 3 примера 1 вместо транс-1,4диаминоциклогексана 3 -гидрокси-транс-1,4диаминоциклогексан.

Пример 70. Дигидрохлорид транс-Ы2-(4амино-3-фторциклогексил)-9-циклопентил-Ы6(фенилметил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Повторяют последовательность операций примера 1, используя в стадии 2 примера 1 вместо гидрохлорида метилового эфира 4(аминометил)бензойной кислоты бензиламин и в стадии 3 примера 1 вместо транс-1,4диаминоциклогексана 3 -фтор-транс-1,4-диаминоциклогексан.

Пример 71. Дигидрохлорид транс-2-[(4аминоциклогексил)окси]-9-циклопентил-Ы(фенилметил)-9Н-пурин-6-амина.

Повторяют последовательность операций примера 1, используя в стадии 2 примера 1 вместо гидрохлорида метилового эфира 4(аминометил)бензойной кислоты бензиламин и в стадии 3 примера 1 вместо транс-1,4диаминоциклогексана транс-1,4-БОК-аминоциклогексанол в присутствии гидрида натрия (ЫаН) в диметилформамид.

Пример 72. Дигидрохлорид 4-[[9-циклопентил-6-[(фенилметил)-амино]-9Н-пурин-2ил]амино]циклогексанона.

Продукт примера 4 окисляют в ДМФ в присутствии дихромата пиридиния (РОС) и получают целевой продукт после фильтрации на силикагеле с использованием в качестве элюента СН2С12/метанол (80/20).

Пример 73. Дигидрохлорид О-метилоксима 4-[[9-циклопентил-6-(фенилметил)амино]-9Н-пурин-2-ил]амино]циклогексанона.

Целевой продукт получают взаимодействием продукта примера 72 с О-метилгидроксиламином в этаноле при кипении.

Пример 74. Тригидрохлорид транс-Ы2-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[2-[[(3,4дихлорфенил)метил]амино]этил]-9Н-пурин-2,6диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-9-циклопентил-Ы-[2[[(3,4-дихлорфенил)метил]-амино]этил]-9-Нпурин-6-амин.

Смешивают 281 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл метанола, 0,2 мл 3,4дихлорбензальдегида и 0,2 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 с половиной часов, добавляют 0,1 г ЫаВН₃СМ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого отгоняют растворитель и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси СН2С12/метанол/раствор аммиака (95/0,5/0,33), получая 278,4 мг целевого продукта.

Стадия 2. Тригидрохлорид транс-Ы2-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[2-[[(3,4дихлорфенил)метил]амино]этил]-9Н-пурин-2,6диамина.

278 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 4 мл бутанола и 360 мг транс-1,4-диаминоциклогексана, нагревают смесь в течение приблизительно 10 часов при 140°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После упаривания остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси СН2С12/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5) и получают 93 мг продукта, который превращают в соль с помощью 1,4 н раствора НС1 в Е1ОН, получая 115 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,36	(м) - 1,49 (м)	аксиальные Н циклогексила
1,71	(м) - 1,90 (м) -2,04 (	м) СН₂ циклопентила
2,05	(м)	экваториальные Н циклогексила
3,02	(шир.с) 1Н

3,25 (т) 2Н - 3,90 (шир.с) 2Н группы СН₂-М

3,69 (предположительно скрытый) аксиальный Н_;

Ν-СНг-фенил

СН циклопентила

4,24 (шир.с) 2Н

4,73 (м) 2К

7,56 (дд) 1Н

7,67 (д) 1Н

7,97 (д) 1Н

7,93 (с, шир! ЗН

9,40 >1Н

Н_с

Нь

На

МН

Пример 75. Тригидрохлорид транс-Ы2-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[2-[[[4(трифторметокси)фенил]метил]амино]этил]-9Нпурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-9-циклопентил-Ы-[2-[[[4(трифторметокси)фенил]метил]амино]этил]-9Нпурин-6-амин.

Смешивают 281 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл метанола, 0,16 мл 4трифторметоксибензальдегида и 0,2 мл уксус87 ной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 с половиной часов, добавляют 0,1 г МаВИзСМ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего отгоняют растворитель и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси СН₂С1₂/метанол/раствор аммиака (95/0,5/0,33), получая 129 мг целевого продукта.

Стадия 2. Тригидрохлорид транс-Ν2-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[2-[[[4(трифторметокси)фенил]метил]амино]этил]-9Нпурин-2,6-диамина.

129 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 4 мл бутанола и 170 мг транс-1,4-диаминоциклогексана, нагревают смесь приблизительно в течение 5 с половиной часов при 140°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После упаривания остаток хроматографируют на силикагеле с иссмесь в течение приблизительно 5 ч при 140°С, добавляют еще 155 мг транс-1,4диаминоциклогексана, нагревают еще в течение 3 часов при 140°С и оставляют смесь охлаждаться до комнатной температуры. После упаривания остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси СН₂С1₂/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5) и получают 17,3 мг продукта, который превращают в соль с помощью 1,4 н раствора НС1 в ΕΐΟΗ, получая 23,8 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО пользованием в качестве элюента смеси СН2С12/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5) и получают 90 мг продукта, который превращают в соль с помощью 1,4 н раствора НС1 в ΕΐΟΗ, получая 65 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,38	(м) - 1,51 (м)	4Н	аксиальные Н циклогексила
1,71	(м) - 1,91 (м)	-2,16 1	(м) СН₂ циклопентила
2,06	(м)		экваториальные И циклогексила
3,03	(шир.с) 1Н		Н₄
3,27	(шир.т) - 3,97	(шир.с)	группы 0Η₂-Ν
3,72	(скрытый)		Ηι
4,26	(с) 2Н		Ы-СНг-фенил
4,76	(м) 13		СН циклопентила
7,59	(т) 13		Н_а
7,70	(Д) 2Н		группы Нь
8,03	(шир.с) - 8,40	(шир.с)	- 9,60 (шир.с) группы МН
8, 16	(с)		и=сн

1,39

4Н аксиальные Н циклогексила

1,72

СН₂ циклопентила

2,06 (м) 4Н экваториальные Н циклогекси.

3,03 группы СНз-М

3,73 (скрытый) 1Н аксиальный Н₃

4,27

Ν-СНз-фенил

4,76

СН циклопентила

7,33-7,75 АА'ВВ'

Г₃С-О-фенил-СН₂

Ы=СН

8,09 2Н νη₂ группы ΝΗ

Тригидрохлорид транс-Ы2-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[2-[[(3,5дихлорфенил)метил]амино]этил]-9Н-пурин-2,68,05-9,62

Пример 76.

диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-9-циклопентил-Ы-[2[[(3,5-дихлорфенил)метил]амино]этил]-9Нпурин-6-амин.

Смешивают 281 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл метанола, 0,16 мл 3,5-дихлорбензальдегида и 0,2 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 с половиной часов, добавляют 0,1 г Ν;·ιΒΗ₃ΟΝ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего отгоняют растворитель и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси СН2С12/метанол/раствор аммиака (95/0,5/0,33), получая 119 мг целевого продукта.

Стадия 2. Тригидрохлорид транс-Ν2-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[2-[[(3,5дихлорфенил)метил]амино]этил]-9Н-пурин-2,6Пример 77. Тригидрохлорид транс-Ы2-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[2-[[(4фторфенил)метил]амино]этил]-9Н-пурин-2,6диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-9-циклопентил-Ы-[2-[[(4фторфенил)метил]амино]этил]-9Н-пурин-6амин.

Смешивают 281 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл метанола, 0,15 мл 4фторметоксибензальдегида и 0,2 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 с половиной часов, добавляют 0,1 г Ν;·ιΒΗ₃ΟΝ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего отгоняют растворитель и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси СН2С12/метанол/раствор аммиака (95/0,5/0,33), получая 230 мг целевого продукта.

Стадия 2. Тригидрохлорид транс-Ν2-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[2-[[(4фторфенил)метил]амино]этил]-9Н-пурин-2,6диамина.

200 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 4 мл бутанола и 400 мг транс-1,4-диаминоциклогексана, нагревают смесь в течение приблизительно 16 ч при 140°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После упаривания остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси СН2С12/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5) и получают 54 мг продукта, который превращают в соль с помощью 1,4 н раствора ИС1 в ΕΐΟΗ, получая 57,7 мг целевого продукта.

диамина.

119 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 4 мл бутанола и 155 мг транс-1,4-диаминоциклогексана, нагревают

ЯМР в ДМСО

1,39	(м) - 1,	53 (м) 4Н		аксиальные И циклогексила
1,71	(м) - 1,	.90 (м) - 2	,17 (м)	СН₂ циклопентила
2,05	(м) 4Н			экваториальные Н циклогексила
3, 02	(шир.с)	1Н		Н₄
3,25	(шир.т)	2.Н - 3, 99	(шир.с)	2Н	группы СН₂-Ы
3, 74	1Н			Ηί
4,22	(с) 2Н			ы-сн₂-	•фенил
4,77	(м) 1Н			СН ци	клопентила
7,22	(шир.т)	2Н		атомы	Нь
7, 66	(дд) 2Н			атомы	Н_а
8,09	(шир.с)	> 2Н		ЫН
8,22	(с) 1Н			Ы=СН
8, 60	(шир.с)	1Н - 9,54	(шир.с)	> 1Н	ЫН

Пример 78. Тригидрохлорид транс-Ы2-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[2-[[[4(трифторметил)фенил]метил]амино]этил]-9Нпурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-9-циклопентил-Ы-[2-[[[4(трифторметил)фенил]-метил]амино]этил]-9Нпурин-6-амин.

Смешивают 281 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл метанола, 0,19 мл 4трифторметилбензальдегида и 0,2 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 с половиной часов, добавляют 0,1 г ΝαΒΗ,ί’Ν и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего отгоняют растворитель и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси СН₂С1₂/метанол/раствор аммиака (95/0,5/0,33), получая 146 мг целевого продукта.

Стадия 2. Тригидрохлорид транс-Ы2-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[2-[[[4(трифторметил)фенил]метил]амино]этил]-9Нпурин-2,6-диамина.

220 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 4 мл бутанола и 571 мг транс-1,4-диаминоциклогексана, нагревают смесь в течение приблизительно 5 с половиной часов при 140°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После упаривания остаток хроматографируют на силикагеле с ис пользованием в качестве элюента смеси

СН₂С1₂/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5) и превращают в соль с помощью 1,4 н раствора

Ηί1 в ЕЮЩ получая 66 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,39-1,53 аксиальные Н циклогексила

1,70-1,90-2,02-2,16

СН₂ циклопентила

2,05

2,84-3,04

3,29-4,00

3,55-3,73

4,34 (с)

4,76

7,76-7,05

8,20,

8,07-8,43-8,59 экваториальные Н циклогексила

Н₄ группы СН₂-Й аксиальный Ηι

Ν-СНг-фенил

СН циклопентила

ГзС-фенил

Ы=СН подвижные Н

Пример 79. Тригидрохлорид транс-Ы2-(4аминоциклогексил)-9-цикло-пентил-Ы6-[2-[[(3хлорфенил]метил]амино]этил]-9Н-пурин-2,6диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-Ы-[2-[[(3-хлорфенил] метил]амино]этил]-9-циклопентил-9Н-пурин-6амин.

Смешивают 281 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл метанола, 0,2 мл 3хлорбензальдегида и 0,2 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 с половиной часов, добавляют 0,1 г ΝαΒΗ₃ίΝ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего отгоняют растворитель и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси СН₂С1₂/ метанол/раствор аммиака (95/0,5/0,33), получая 172 мг целевого продукта.

Стадия 2. Тригидрохлорид транс-Ν2-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[2-[[(3хлорфенил)метил]амино]этил]-9Η-пурин-2,6диамина.

111 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 4 мл бутанола и 312 мг транс-1,4-диаминоциклогексана, нагревают смесь в течение приблизительно 5 с половиной часов при 140°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После упаривания остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси СН₂С1₂/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5) и превращают в соль с помощью 1,4 н раствора Ηί'Ί в ЕЮН получая 68 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,38 (и) - 1,52 (м) 4Н аксиальные Н циклогексила

1.71 (м)- 1,90 (м) - 2,15 (м) СН? циклопентила

2,05 (м) 4Н экваториальные Н циклогексила

3,С4 (шир.с) 1Н Н₄

3,26 (шир.т) - 3,98 (шир.с) группы СН₂-Ы

3.72 (скрытый) аксиальный Н_х

4,25 (с) 2Н СНг-фенил

4,76 (м) 1Н СН циклопентила

7,45 (м) 2Н и 7,55 (м) 1Н Н_ь, Н_с и Н_а

7,70 (шир.с) 1Н Н_а

8,04 (шир.с) >2Н - 8,38 (шир.с) 1Н - 9,53 (шир.с) >1Н ЫН

8,15 (с) 1Н СН=Ы

Пример 80. Дигидрохлорид транс-Ν2-(4аминоциклогексил)-Ы6-[(1,1 '-бифенил)-4-ил]-9циклопентил-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-Ы-[(1,1'-бифенил)-4-ил]9-циклопентил-9Н-пурин-6-амин.

Загружают при комнатной температуре 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, в 4 мл н-бутанола и 203 мг 4аминобифенила, перемешивают в течение 5 с половиной часов при температуре бани 100°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, отжимают, промывают этиловым эфиром и сушат при пониженном давлении, получая 328 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-Ν2-(4аминоциклогексил)-Ы6-[( 1,1'-бифенил)-4-ил]-9циклопентил-9Н-пурин-2,6-диамина.

Нагревают 342 мг транс-1,4-диаминоциклогексана до приблизительно 150°С, добавляют 234 мг полученного выше (стадия 1) продукта, перемешивают в течение 9 ч 30 мин при 140°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После этого добавляют 10 мл воды, экстрагируют дихлорметаном, высушивают, отгоняют растворитель, хроматографируют остаток на силикагеле (элюент: ΜοΟΗ/ΝΗ.·|ΟΗ (98/2)), поглощают 5 мл этанольного раствора хлористо-водородной кислоты, отгоняют растворители, загущают остаток в этиловом эфире и сушат при 60°С и пониженном давлении, получая 93 мг целевого продукта.

ЯМР в	ДМСО
1,42	(м) - 1,53	(м)		аксиальный Н циклогексила
1,72	(м) - 1,91	(м)	4Н	СНг-СН циклопентила
2,09	(м)			экваториальный Н циклогексила
2,09	(м) - 2,21	(м)	4Н	СН₂-СН₂-СН циклопентила
3, 03	(шир.с)			Н4
3,73	(шир.т)			Ηι
4, 84	(м)			СН циклопентила
7,34	(тт) 1Н			Н_с
7,46	(шир.т) 2Н			атомы Нь
7,69	(шир.д) - 8	,07	(шир.	.д) 4Н АА’ЗВ' атомы Н_а + фенил
8,07	ЗН			-ΝΗ
8,93	(с) 1Н			ΟΗ-Ο=Ν
10, 66	(шир.с)			ΝΗ

Пример 81. Дигидрохлорид транс-4-[[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-цикопентил-9Нпурин-6-ил]амино]бензолацетонитрила.

Стадия 1. 4-[(2-Хлор-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил)амино]бензолацетонитрила.

Загружают при комнатной температуре 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, в 4 мл н-бутанола и 159 мг 4аминофенилацетонитрила, перемешивают в течение 5 с половиной часов при температуре бани 100°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, отжимают, промывают этиловым эфиром и сушат при пониженном давлении, получая 296 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-4-[[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]бензолацетонитрила.

Нагревают 684 мг транс-1,4-диаминоциклогексана до приблизительно 140°С, добавляют 211 мг полученного выше (стадия 1) продукта, перемешивают в течение 6 ч при 140°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После этого добавляют 10 мл воды, экстрагируют дихлорметаном, высушивают, отгоняют растворитель, хроматографируют остаток на силикагеле (элюент: ΜβΟΗ/ΝΗ₄ΟΗ (98/2)), поглощают 6 мл этанольного раствора хлористо-водородной кислоты, отгоняют растворители, загущают остаток в этиловом эфире и сушат при 60°С и пониженном давлении, получая 199 мг целевого продукта.

ЯМР в	ДМСО
1,46	(м)	аксиальный Н циклогексила
1,72	(м) * 1,91 (м)
2,08	(скрытый)	СНг циклопентила
2,21	(м) 8Н
2,09	(м)	экваториальный Н циклогексила
3,02	(шир.с)	аксиальный Н₄
3,71	(шир.т)	аксиальный Н_х
3, 98	(С) 2Н	фенил-СНг-СЦ
4,84		СН циклопентила
7, 36-	7,97 АА'ВВ’	фенил
8,06	(шир.с) ЗН	-ΝΗ
8,81	(с) 1Н	СН=Ц
10,46	(шир.с) 1Н	ΝΗ

Пример 82. Дигидрохлорид транс-№-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил^6-[4-(4морфолинил)фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 4-[(2-Хлор-9-циклопентил-№[4(4-морфолинил)фенил]-9Н-пурин-2,6-диамин.

Загружают при комнатной температуре 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, в 4 мл н-бутанола и 214 мг 4морфолиноанилина, перемешивают 24 ч при комнатной температуре, отжимают, промывают этиловым эфиром и сушат при 50°С и пониженном давлении, получая 286 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-№-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил^6-[4-(4морфолинил)фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина.

Нагревают 800 мг транс-1,4-диаминоциклогексана до приблизительно 140°С, добавляют 286 мг полученного выше (стадия 1) продукта, перемешивают в течение 5 ч при 140°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После этого добавляют 15 мл воды, экстрагируют дихлорметаном, высушивают, отгоняют растворитель, хроматографируют остаток на силикагеле (элюент: ΜβΟΗ/ΝΗ₄ΟΗ (98/2)), поглощают 4 мл этанольного раствора хлористо-водородной кислоты, отгоняют растворители и сушат при 50°С и пониженном давлении, получая 143 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,40	(м)	- 1,540	(м)	аксиальный Н циклогексила
1,72	(м)	- 1,91	(м)
2,07	(м)	8Н		СН₂ циклопентила
2,21	(м)
2,07	(м)	4Н		экваториальный Н циклогексила
3, 02	(шир	-с)		аксиальный Н₄
3,20	(м)	4Н		группы ΟΗ₂-Ν
3,71	(тт)	1Н		аксиальный Н·
3, 81	(м)	4Н		группы СН₂-0
4,83	(м)			СН циклопентила
7, 10-	•7,77	АА'ВВ’	4Н	фенил

8,12 (шир.с) ЗН - 10,46 (шир.с) 1Н группы МН и МН₂

8,78 (с) 1Н СН=Ы

Пример 83. Дигидрохлорид транс-4-[[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]бензонитрила.

Стадия 1. 4-[(2-Хлор-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]-бензонитрил.

Загружают при комнатной температуре 1,03 г продукта, полученного в стадии 1 примера 1, в 14 мл н-бутанола и 567 мг 4 аминобензонитрила, перемешивают в течение 7 ч при температуре бани 100°С, оставляют на 16 ч при комнатной температуре, частично упаривают, отжимают, промывают этиловым эфиром и сушат при пониженном давлении, получая 1,13 г целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-4-[[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]бензонитрила.

Нагревают 2 г транс-1,4-диаминоциклогексана до приблизительно 150°С, добавляют 1,18 г полученного выше (стадия 1) продукта, перемешивают в течение 6 ч при 140°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После этого добавляют 30 мл воды, экстрагируют дихлорметаном, высушивают, отгоняют растворитель, хроматографируют остаток на силикагеле (элюент: МеОН/ΝΗ.-ΟΗ (98/2)), отбирают 130 мг полученного продукта, которые поглощают 10 мл этанола, добавляют 4 мл этанольного раствора хлористо-водородной кислоты, отжимают, промывают этиловым эфиром и сушат при 50°С и пониженном давлении, получая 144 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,41	(м) - 1,	.53	(м)	аксиальный Н циклогексила
1,72	(м) - 1,	. 91	(м)
2,03	(м) 8Н			СН: циклопентила
2,18	(м)
2,07	(м) 4Н			экваториаланый Н циклогексила
3,04	(шир.С)	1Н		Н₄
3,70	(тт) 1Н			•-1
4,81	(м) 1Н			СН циклопентила
7,76-	-8,23 4Н	ДА'	ВВ’	ΗΝ-фенил-СМ
8,03	(шир.с)	ЗН	- 10,55	(шир.с) Н группы ΝΗ
8, 60	(С) 1Н			СН=М
	Прим	ер	84.	Дигидрохлорид транс-№-(4-

аминоциклогексил)-9-циклопентил-№-(4-нитрофенил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-9-циклопентил-№(4нитрофенил)-9Н-пурин-6-амин.

Загружают при комнатной температуре 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, в 4 мл н-бутанола и 166 мг 4нитроанилина, перемешивают в течение 5 с половиной часов при температуре бани 100°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, отжимают, промывают этиловым эфиром и сушат при 50°С и пониженном давлении, получая 275 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-№-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил^6-(4-нитрофенил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Нагревают 740 мг транс-1,4диаминоциклогексана до приблизительно 150°С, добавляют 466 мг полученного выше (стадия 1) продукта, перемешивают в течение 6 ч при 140°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После этого добавляют 15 мл воды, экстрагируют дихлорметаном, высушивают, отгоняют растворитель, хроматографируют остаток на силикагеле (элюент: МеОН/ΝΗ.-ΟΗ (98/2)), отбирают 270 мг продукта, которые поглощают 10 мл этанола, добавляют 6 мл этанольного раствора хлористоводородной кислоты, отжимают, промывают этиловым эфиром и сушат при 60°С и пониженном давлении, получая 79 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО
1,42	(м) - 1,53	(м)	аксиальный Н циклогексила
1,73	(м) - 1,92	(м)
2,10	(м) 8Н		СН₂ циклопентила
2,18	(м)
2, 10	(м) 4Н		экваториальный Н циклогексила
3,04	(шир.с) 1Н		н^
3,72	(тт) 1Н		Нз
4,81	(м) 1Н		СН циклопентила
8,04	(шир.с) ЗН	- 10,64	(шир.с) 1Н ΝΗ и ΝΗ₂
8,20-	8,30 АА'ВВ’		Н14-фенил-МО₂
8,54	(с) 1Н		ΟΗ=Ν

Пример 85. Дигидрохлорид транс-Ν2-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил^6-[4-(трифторметил)фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-9-циклопентил-№[4(трифторметил)фенил]-9Н-пурин-6-амин.

Загружают при комнатной температуре 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, в 4 мл н-бутанола и 193 мг 4трифторметиланилина, перемешивают в течение 7 ч при температуре бани 100°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, снова нагревают в течение 4 ч при 100°С и охлаждают до комнатной температуры. После этого отгоняют растворители, загущают в этиловом эфире и сушат при 50°С и пониженном давлении, получая 314 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-№-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил^6-(4-(трифторметил)фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина.

Нагревают 684 мг транс-1,4-диаминоциклогексана до приблизительно 150°С, добавляют 229 мг полученного выше (стадия 1) продукта, перемешивают в течение 5 ч при 140°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После этого добавляют 15 мл во ды, экстрагируют дихлорметаном, высушивают, отгоняют растворитель, хроматографируют остаток на силикагеле (элюент: МеОН/ΝΗ.-ΟΗ (98/2)), поглощают 10 мл этанола, добавляют 6 мл этанольного раствора хлористо-водородной кислоты, отжимают, промывают этиловым эфиром и сушат при 60°С и пониженном давлении, получая 159 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,42 (м) - 1,62 (м)

1.72 (м) - 1,91 (м) - 2,19 (м:

2,10 (м) 4Н

3,03 (шир.с) 1Н

3.72 (тт) 1Н

4,82 (м) 1Н

7,66-8,23

8,01 (шир.с) ЗН - 10,38 (шир.

8,57 (с) 1И аксиальный Н циклогексила

8Н СН₂ циклопентила экваториальный Н циклогексила Н<

Ηι

СН циклопентила

ΗΝ-фе.чил-СЕз

:) 1Н группы МН и ΝΗ₂

ΟΗ=Ν

Пример 86. Дигидрохлорид транс-Ν2-(4аминоциклогексил)^6-(4-аминофенил)-9циклопентил-9Н-пурин-2,6-диамина.

455 мг продукта, полученного по методу, описанному в примере 84, гидрируют в течение 16 ч при комнатной температуре в 10 мл тетра гидрофурана в присутствии 230 мг палладия на активированном угле. Продукт отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном, отгоняют растворитель, остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: ΜβΟΗ/ΝΗ₄ΟΗ (98/2)), поглощают 10 мл этанола, добавляют 4 мл этанольного раствора хлористо-водородной кислоты, отжимают, промывают этиловым эфиром и сушат при 60°С и пониженном давлении, получая 338 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,40	(м) - 1,53 (м)	аксиальный Н циклогексила
1,72	(м) - 1,91 (м)
2,08	(скрытый) 8Н	СН₂ циклопентила
2,21	(м)
2,07	(шир) 4Н	экваториальный Н циклогексила
3,01	(шир.с) 1Н	гЦ
3, 68	(тт) 1Н	Н₂
4,85	(кв.т) 1Н	СН циклопентила
7,40	2Н - 7,99 2Н АА'ВВ'	ΗΝ-φΘΗΜπ-ΝΗ₂
8,15	(шир.с) ЗН	подвижный Н т- М=СН-\
8,93-	•10,71	подвижные Н
	Пример 87.	Гидрохлорид транс-9-

циклопентил-№-(4-гидроксициклогексил)-Жфенил-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-9-циклопентил-Жфенил9Н-пурин-6-амин.

Загружают при комнатной температуре 2,57 г продукта, полученного в стадии 1 примера 1, в 25 мл н-бутанола и 1,1 мл анилина, нагревают смесь до температуры приблизительно 90-100°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, разбавляют 20 мл изопропилового спирта, перемешивают в течение 15 мин, отжимают, промывают изопропиловым спиртом, и сушат при 40°С и пониженном давлении, получая 2,43 г целевого продукта.

Стадия 2. Гидрохлорид транс-9-циклопентил-№-(4-гидроксициклогексил)-Ж-фенил9Н-пурин-2,6-диамина.

575 мг транс-1,4-диаминоциклогексанола нагревают при перемешивании до температуры 50-60°С, добавляют 313 мг полученного выше (стадия 1) продукта, перемешивают в течение приблизительно 20 ч при температуре 150160°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После этого смесь поглощают этилацетатом и водой, нагревают до температуры приблизительно 60°С, разделяют фазы, повторно экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают и досуха упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН (95/5)), поглощают этанольным раствором хлористо-водородной кислоты, оставляют кристаллизоваться, отжимают и сушат при пониженном давлении, получая 266 мг целевого продукта.

ям? в дмсо

1,29	(м)	4Н -	1,90 (м) 4Н	СН₂	циклогексила
1,70	(м)	2Н -	2-2,30 6Н	сн₂	циклопентила
3, 43	(м)	1Н		н₄
3,67	(м)	1Н
4, 84	(КВ)	1Н		-сн	циклопентила
7,12	(т)	1Н		Нс
7,37	(т)	2Н		атомы Нь
7,94	(шир	д)	2Н	атомы Н_а
9, 10	(с)	- 10	,80 (с)	СН=	N + подвижные Н

Пример 88. Дигидрохлорид этилового эфира транс-9-циклопентил-4-[[2-[(4-гидроксициклогексил)амино]-9Н-пурин-6-ил]амино] бензойной кислоты.

Загружают при комнатной температуре 514 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, в 5 мл н-бутанола и 396 мг этил-4аминобензоата, нагревают смесь в течение 19 ч при температуре приблизительно 90-100°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, разбавляют 3 мл изопропилового спирта, перемешивают в течение 30 мин, отжимают, промывают изопропиловым спиртом, и сушат при 50°С и пониженном давлении, получая 761 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид этилового эфира транс-9-циклопентил-4-[[2-[(4-гидроксициклогексил)амино]-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойной кислоты.

575 мг транс-1,4-диаминоциклогексанола нагревают при перемешивании до температуры 50-60°С, добавляют 385 мг полученного выше (стадия 1) продукта, перемешивают в течение 17 ч при температуре приблизительно 140°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После этого смесь поглощают этилацетатом и водой, нагревают до температуры приблизительно 50°С, разделяют фазы, повторно экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают и досуха упаривают. Остаток поглощают этанольным раствором хлористо-водородной кислоты, оставляют кристаллизоваться, отжимают и сушат при температуре 50°С и пониженном давлении, получая 381 мг целевого продукта. 347 мг гидрохлорида растворяют в воде, добавляют водный раствор аммиака (рН 12), затем этилацетат, разделяют фазы, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают и досуха упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: ίΉ₂ί.Ί₂/ΜοΟΗ (95/5)), поглощают этанольным раствором хлористоводородной кислоты, оставляют кристаллизоваться, отжимают и сушат при пониженном давлении, получая 300 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,33 (м) 7Н

1,64-2,30 (м)

3,46 (м) 1И - 3,69 1Н

4,32 (т) 2Н

4,83 (м) 1Н

7,93 2Н - 9,14 2Н АА'ВВ'

8,88 (шир.с) 1Н

10,70 (шир.с)

СНз + аксиальный И циклогексила

СНг ииклопентила + экваториальный

Н циклогексила

СН циклогексила ссн₂

-СН циклопентила

Н.\'-фенил-СО₂Еи

Ν-ΟΗ=Ν подвижный Н

Пример 89. Дигидрохлорид транс-Ν-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-4-(трифторметил)бензамида.

Стадия 1. №[2-[(2-Хлор-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил)амино]-этил]-4-(трифторметил) бензамид.

Смешивают 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, 4 мл хлористого метилена, 0,28 мл триэтиламина и 0,18 мл 4трифторметилбензоилхлорида. Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре, одновременно экстрагируя этиловым эфиром, отжимают и сушат при пониженном давлении, получая 353 мг целевого продук та.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-Ы-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)-амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-4-(трифторметил)бензамида.

342 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 428 мг транс-1,4 диаминоциклогексана, нагревают смесь в течение 4 с половиной часов при приблизительно 140°С и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5), поглощают этанольным раствором хлористоводородной кислоты, оставляют кристаллизоваться, отжимают и сушат при пониженном давлении, получая 281,6 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,38	(м) - 1,48	(м) 4Н	аксиальные Н циклогексила
1,70	(м) - 1,90	(м)
2,02	(скрытый) 8Н	СН₂ циклопентила
2,16	(м)
2,04	(м) 4Н		экваториальный И циклогексила
3, 04	(шир.с) 1Н		аксиальный Н₄
3, 61	(м) - 3,85	(шир.с)	группы СН₂-МН
3, 69	(тт)		аксиальный Нд
4,73	(кв) 1Н		СН циклопентила
7,79-	•8,01 АА'ВВ'		-фенил-
7,94	(шир.с) >2Н	- 8,13 (с)	1Н Ы=СН + подвижные .4
8, 64	(шир.т) 1Н		СИ₂-ЫН

Пример 90. Дигидрохлорид транс-Ν-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)-амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-4-метоксибензамид.

Стадия 1. №[2-[(2-Хлор-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил)амино]этил]-4-метоксибензамид.

Смешивают 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл хлористого метилена, 0,28 мл триэтиламина и 0,18 мл 4анизоилхлорида. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, добавляют 2 мл воды, экстрагируют хлористым мети леном, высушивают и отгоняют растворители. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5), затем ΟΗ₂Ο1₂/ΟΗ₃ΟΝ (8/2), затем хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5)), собирая 275 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-Ы-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)-амино]-9-циклопентил9Н-пурин-2-ил]амино]этил]-4-метоксибензамид.

263 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 360 мг транс-1,4диаминоциклогексана, нагревают в течение 19 часов при приблизительно 140°С и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5), поглощают этанольным раствором хлористо-водородной кислоты, оставляют кристаллизоваться, отжимают и сушат при пониженном давлении, получая 194 мг целевого продукта.

ЯМР в дмсо

1,37 (м) - 1,49 (м)

1,70 (м) - 1,89 (м)

2,00 (м)

2,18 (м)

2,07 (м)

3,06 (шир.с) аксиальные Н циклогексила

СН циклолентила экваториальный И циклогексила аксиальный Н₄

3,58 (м) * 3,80 (скрытый) группы СНг-ΝΗ

3,70 (тт)

3,82 (с)

4,74 (КЗ)

6,96—7,81 ДА' ВВ' аксиальный Нд -фенил-О-СНз СН циклопентила -фенил7,98 (шир.с) - 8,16 (с) - 8,81 (с)

8,27 (шир.т) ΟΗ₂-ΝΗ

Х=СН + подвижные Н

Пример 91. Дигидрохлорид транс-Ы-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-3,5-дихлорбензами да.

Стадия 1. №[2-[(2-Хлор-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил)амино]этил]-3,5-дихлорбенза мид.

Смешивают 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл хлористого метилена, 0,28 мл триэтиламина и 255 мг 3,5дихлорбензоилхлорида. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, добавляют 2 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом, высушивают и отгоняют растворители, получая 454 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-Ы-[2-[ [2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-3,5-дихлорбензамида.

360 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 450 мг транс-1,4-диаминоциклогексана, нагревают смесь в течение 6 часов при приблизительно 140°С и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5), поглощают этанольным раствором хлористоводородной кислоты, оставляют кристаллизо99

100 ваться, отжимают и сушат при пониженном давлении, получая 280 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,37 (м) - 1,52 (м) 4Н

1,71 (м) - 1,89 (м)

2,01 (скрытый) 8Н

2,17 (м)

2,06 (м) 4 И

3,05 (шир.с) 1Н

3,58 (м) - 3,87 (шир.с)

3.70 (тт)

4,75 (кв) 1Н

7.71 (шир.т) 1Н

7,32 (шир.д) 2Н

8,03 (шир.с) ЗН

8,21 (шир.с)

8,96 (шир.с) Н1

8,70 (шир.т) 1Н аксиальные Н циклогексила

Сп₂ циклопентила экваториальный Н циклогексила аксиальный Н₄ группы СН₂-МН аксиальный Ηχ

СН циклопентила

На группы Нь

Н№=СН + подвижные Н

СНг-ΝΗ

Пример 92. Дигидрохлорид транс-Ν-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-4-хлорбензамид.

Стадия 1. Ж[2-[(2-Хлор-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-4-хлорбензамид.

Смешивают 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл хлористого метилена, 0,28 мл триэтиламина и 0,16 мл 4хлорбензоилхлорида. Смесь перемешивают в течение приблизительно 1 ч при комнатной температуре, добавляют 4 мл воды, экстрагируСтадия 1. Ж[2-[(2-Хлор-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил)амино]этил]-3,4-дихлорбензамид.

Смешивают 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл хлористого метилена, 0,28 мл триэтиламина и 251 мг 3,4дихлорбензоилхлорида. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляют 2 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом, высушивают и отгоняют растворители, получая 237 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-Ν-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-2-ил]амино]этил]-3,4-дихлорбензамида.

225 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 285 мг транс-1,4диаминоциклогексана, нагревают в течение 6 ч при температуре приблизительно 140°С и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5)), поглощают этанольным раствором хлористоводородной кислоты, оставляют кристаллизоваться, отжимают и сушат при пониженном давлении, получая 168 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО ют хлористым метиленом, высушивают и отгоняют растворители, получая 230 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-Ν-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-4-хлорбензамида.

222 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 302 мг транс-1,4диаминоциклогексана, нагревают в течение 6 ч при 140°С и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5)), поглощают этанольным раствором хлористо-водородной кислоты, оставляют криιм 1 - х , о и (м) 4н

1,69 (м) - 1,88 (м)

2,04 (скрытый) 8Н

2,16 (м)

2,04 (м) 4Н

3,04 (шир.с) 1Н

3,58 (м) - 3,82 (шир.с)

3,68 (шир.т) 1Н

4,74 (кв) 1Н

7.71 (д) 1Н

7,80 (ДД) 1Н

8,03 (д) 1Н

8,06 (шир.с) ЗН

8,24 (шир.с)

9,15 (шир.с) 1Н

8.72 (шир.т) 1Н аксиальные н циклогексила

СН₂ циклопентила экваториальный Н циклогексила аксиальный Н₄ группы СН₂-ΝΗ аксиальный Н_£

СН циклопентила

Н_с

Н_ь

Н_а

И=СН + подвижные Н

СНг-ΝΗ сталлизоваться, отжимают и сушат при пониженном давлении, получая 208 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

Пример 94. Дигидрохлорид транс-Ν-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-3,4-диметоксибенз1,35 аксиальные .4 циклогексила

1,70

1, 97 (скрытый) 8Н

СН₂ циклопентила амида.

Стадия 1. Ж[2-[(2-Хлор-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил)амино]этил]-3,4-диметоксибенз2,15

2,04 (м) 4Н экваториальный Н циклогексила

3, 05 (шир.с) 1Н аксиальный Η,ι

3, 57 (м) - 3,82 (шир.с) группы СН₂-ЫН

3,68 (шир.т) аксиальный Ηχ

4,74

СН циклопентила

7,50

-фенил-

Пример 93. Дигидрохлорид транс-Ν-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-3,4-дихлорбензамиамид.

Смешивают 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, 4 мл хлористого метилена, 0,28 мл триэтиламина и 241 мг 3,4-димеоксибензоилхлорида. Смесь перемешивают в течение приблизительно 5 ч при комнатной температуре, добавляют 2 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом, высушивают и отгоняют растворители, получая 230 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-Ν-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-3,4-диметоксибензда.

амида.

101

102

230 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 293 мг транс-1,4диаминоциклогексана, нагревают в течение 6 ч при 140°С и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5)), поглощают этанольным раствором хлористо-водородной кислоты, оставляют кристаллизоваться, отжимают и сушат при пониженном давлении, получая 99 мг целевого про дукта.

ЯМ? в ДМСО

1,35 (м) - 1,48 (м) 4Н

1,69 (м! - 1,88 (м)

2,03 (скрытый)

2,15 (Μ) 8Н

2,02 (м) 4Н

3,05 (шир.с) 1Н

3,46 (и) - 3,77 (шир.с)

3, 67 (шир.т)

3,80 (с) ЗН«2

4,74 (кв.т) 1Н

6,99 (д) 1Н

7,40-7,48 (м) 2Н

7, 99 (шир.д) >2Н

8,22 (шир.с) - 8,32 (шир.т) аксиальные Н циклогексила

СН₂ циклопентила экваториальный Н циклогексила аксиальный Н₄ группы ΟΗ₂-ΝΗ предположительно аксиальный Ηι группы ОСНз

СН циклопентила

Нз'

Н₄' - Н₆’

ΝΗ₂ + Ν=ΟΗ-Ν

9,04 (шир.с) подвижные группы Н

Пример 95. Дигидрохлорид транс-Ν-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)-амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-2-хлор-4-нитробензамида.

Стадия 1. И-[2-[(2-Хлор-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил)амино]этил]-4-нитробензамид.

Смешивают 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл хлористого метилена, 0,28 мл триэтиламина и 264 мг 2хлорнитробензоилхлорида. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, добавляют 2 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом, высушивают и отгоняют растворители, получая 295 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-И-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-2-хлор-4-нитробензамида.

295 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 362 мг транс-1,4диаминоциклогексана, нагревают в течение 6 ч при 140°С и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5)), поглощают этанольным раствором хлористо-водородной кислоты, оставляют кри сталлизоваться, отжимают и сушат при пониженном давлении, получая 105 мг целевого про дукта.

ЯМР э ДМСО

1,35 (м) - 1,50 (м) 4Н аксиальные Н циклогексила

1,70 (м) - 1,90 (м)

1,97 (скрытый) 8Н СН₂ циклопентила

2,17 (м)

2,05 (м) 4Н

3,04 (шир.с) 1Н

3,59 (м) - 3,83 (скрытый)

3.71 (м) 1Н

4.76 (кв) 1Н

7.77 (д) 1Н

8,19 (ДД) 1Н

8,28 (д) 1Н

8,02 (шир.с) ЗН - 9,02 (шир.с

8.71 (шир.т) 1Н экваториальный Н циклогексила аксиальный Н₄ группы СНг-МН аксиальный Ηχ

СН циклопентила

Н_с

Н_а ) < 1Н Ν—СН + подвижные Н

СНг-Ν'Η

Пример 96. Дигидрохлорид транс-И-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-3,5-бис(трифторметил)бензамид.

Стадия 1. И-[2-[(2-Хлор-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил)амино]этил]-3,5-бис(трифторметил)бензамид.

Смешивают 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, 4 мл хлористого метилена, 0,28 мл триэтиламина и 241 мг 3,5бис(трифторметил)бензоилхлорида. Смесь перемешивают в течение приблизительно 5 ч при комнаткой температуре, добавляют 2 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом, высушивают и отгоняют растворители, получая 390 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-И-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-3,5-бис(трифторметил)бензамида.

368 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 402 мг транс-1,4диаминоциклогексана, нагревают 6 ч при 140°С и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5)), поглощают этанольным раствором хлористоводородной кислоты, оставляют кристаллизо ваться, отжимают и сушат при пониженном давлении, получая 210 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,33 (м) - 1,48 (м) 4Н аксиальные Н циклогексила

1,69 (м) - 1,90 (м) - 2,15 (м) 8Н

СН₂ циклопентила

2,00 (м) 4Н

3,02 (шир.с) 1Н

3,63 (м)

3,67 (скрытый)

4,74 (кв.т) 1Н

8,25 (с) 1.4

8,45 (с) 2Н

8,04 (шир.с) ЗН

9,07 (шир.т) 1Н экваториальный Н циклогексила аксиальный Н₄ группы СН₂-ЫН предположительно аксиальный Ηχ СН циклопентила

На атомы Нь

СН=М + подвижные Н

СНг-ΝΗ

Пример 97. Дигидрохлорид транс-И-[2-[[2 [(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-4-(метилтио)бенз амида.

Стадия 1. И-[2-[(2-Хлор-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил)амино]этил]-4-(метилтио)бензамид.

Смешивают 200 мг 4-(метилтио)бензойной кислоты, 205 мг 1-гидроксибензотриазолгидрата и 290 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в 4 мл дихлорметана, добавляют 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, перемешивают в течение 4

103

104 с половиной часов при комнатной температуре, добавляют воду, отжимают, промывают этиловым эфиром и сушат, получая 336 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-№[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-4-(метилтио)бензамида.

Смешивают 296 мг продукта, полученного в стадии 1 (выше), и 393 мг транс-1,4диаминоциклогексана, нагревают в течение 6 ч при приблизительно 140°С. Отгоняют растворитель и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5), поглощают этанольным раствором хлористо-водородной кислоты, оставляют кристаллизоваться, отжимают и сушат при пониженном давлении, получая 51 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,35 (м) - 1,50 (м) 4Н

1,69 (м) - 1,90 (м)

1,95 (м) ЗН

2,15 (м)

2,03 (т) 4Н

2,50 (скрытый)

3,05 (шир.с) 1Н

3,57 (м) - 3,80 (скрытый)

3,68 (шир.т)

4,73 (кв) 1Н

7,29-7,77 АА'ЗВ' 4Н

8,02 (шир.с) ^ЗН

8,21 (шир.с) 1Н

9,Об (шир.с) <1Н

8,45 (шир.т) 1Н аксиальные Н циклогексила

СН₂ циклопентила экваториальный И циклогексила

СНз-З-фенил аксиальный Н₄

Группы СН₂~Ц аксиальный Щ

СН циклопентила

-фенилМ=СН *· подвижные Н

СН₂-МН

Пример 98. Дигидрохлорид транс-Ν-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-4-фторбензамид.

Стадия 1. №[2-[(2-Хлор-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-4-фторбензамид.

Смешивают 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 4 мл хлористого метилена, 0,28 мл триэтиламина и 0,14 мл 4фторбензоилхлорида. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, добавляют этиловый эфир, отжимают, сушат, поглощают водой, экстрагируют хлористым метиле ном, высушивают и отгоняют растворители, получая 283 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-№[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]этил]-4-фторбензамида.

247 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 350 мг транс-1,4диаминоциклогексана, нагревают в течение 6 ч при 140°С и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5)), поглощают этанольным раствором хлористо-водородной кислоты, оставляют кри сталлизоваться, отжимают и сушат при пониженном давлении, получая 130 мг целевого продукта. ЯМР в ДМСО

1,37 (м) - 1,48 (Μ) 4Н

1,69 (м) - 1,89 (м)

2,03 (скрытый) 8Н

2,15 (м)

2,03 (м) 4Н

3,Об (шир.с) 1Н

3,47-3,96 (м)

4,74 (кв.т) 1Н

7,25 (т) 2Н - 7,90 (т) 2Н

8,04 (шир.с) >2Н

8,23 (шир.с) < 1Н

8,53 (шир.т) < 1Н

9,07 (шир.с) < 1Н аксиальные Н циклогексила

СН₂ циклопентила экваториальный Н циклогексила аксиальный Н₄ группы СН₂-ЫН + предположительно аксиальный Ηι

СН циклопентила

Г-фенил-СО

ΝΗ₂ + Ν'=ΟΗ подвижные группы Н

Пример 99. Дигидрохлорид транс-№[2-[[2 [(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил] амино] этил]-3 -(трифторметил)бензамида.

Стадия 1. №[2-[(2-Хлор-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил)амино]этил]-3-(трифторметил) бензамид.

Смешивают 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 203 мг 1-гидроксибензотриазолгидрата и 287 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в 4 мл дихлорметана, добавляют 230 мг 3трифторметилбензойной кислоты. Смесь перемешивают в течение 6 с половиной часов при комнатной температуре, добавляют воду, отжимают, промывают этиловым эфиром и сушат, получая 307 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-№[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил] амино] этил]-3 -(трифторметил)бензамида.

290 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 365 мг транс-1,4диаминоциклогексана, нагревают в течение 6 ч при температуре приблизительно 140°С и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5)), по глощают этанольным раствором хлористоводородной кислоты, оставляют кристаллизоваться, отжимают и сушат при пониженном давлении, получая 206 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,36	(м) - 1,	.51	(м) 4Н	аксиальные Н циклогексила
1,70	(м) - 1,	, 90	(м)
1,96	(Μ) ΘΗ			СН₂ циклопентила
2,16	(М)
2, 04	(м) 4Н			экваториальный Н циклогексила
3, 05	(шир.с)	1Н		аксиальный Н₄
3, 61	(м) - 3,	.88	(шир.с)	группы ΟΗ₂-ΝΗ
3,70	(шир.т)	1Н		аксиальный Ηι
4 , 74	(кв) 1Н			СН циклопентила
7,70	(т) 1Н			Н_с
7,86	(шир.д)	1Н		Нь
8, 13	[шир.с)	2Н		Н_а И Н_а
7,99	(шир.с)	>2Н
8,17	(С) 1Н			Ν=ΟΗ + подвижные Н
8,88	(шир.с)	^1Н
8,71	(шир.т)	1Н		СНг-ΝΗ
	Пример	100.	Дигидрохлорид транс-№[2-

[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил] амино] этил]-3 -(трифторметокси)бензамида.

105

106

Стадия 1. №[2-[(2-Хлор-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил)амино]этил]-3-(трифторметокси) бензамид.

Смешивают 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, 203 мг 1гидроксибензотриазолгидрата и 287 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в 4 мл дихлорметана, добавляют 230 мг 3-трифторметоксибензойной кислоты. Смесь перемешивают в течение 4 с половиной часов при комнатной температуре, добавляют воду, экстрагируют хлористым метиленом, высушивают, отгоняют растворители, перекристаллизовывают из этилового эфира, отжимают и сушат, получая 326 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-№[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-2-ил]амино]этил]-3-(трифторметокси) бензамида.

300 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 365 мг транс-1,4диаминоциклогексана, нагревают в течение 6 ч при температуре 140°С и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (85/15/1,5)), поглощают этанольным раствором хлористо-водородной кислоты, оставляют кристаллизоваться, отжимают и сушат при пониженном давлении, получая 200 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,36	(м) - 1,50	(м) 4Н	аксиальные Н циклогексила
1,70	(м) - 1,90	(м)
1, 96	(м) 8Н		СН₂ циклопентила
2, 15	(м)
2,04	(м) 4Н		экваториальный Н циклогексила
3,05	(шир.с) 1Н		аксиальный Н₄
3,60	(м) - 3,84	(шир.с)	группы СН₂-14Н
3,70	(тт) 1Н		аксиальный Нг
4,74	(кв) 1Н		СН циклопентила
7,49	(шир.д) 1Н		Н_с
7,59	(т) 1Н		Нс
7,75	(шир,т) 1Н
7,87	(шир.д) 1Н		На
7,94	(шир.с) £ЗН	- 8,10	(шир.с) 1Η Ν=ΟΗ + подвижные Н
8,60	(шир.т) 1Н		СНг-ΝΗ
	Пример	101.	Дигидрохлорид транс-N-[2-

[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-3-хлор-9циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]этил]бензамида.

Стадия 1. 3-Хлор-№[2-[(2-хлор-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил)амино]этил]бензамид.

Смешивают 190 мг 3-хлорбензойной кислоты, 205 мг 1-гидроксибензотриазолгидрата и 287 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в 4 мл дихлорметана, добавляют 280 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 7, перемешивают в течение 5 с половиной часов при комнатной температуре, добавляют воду, экстрагируют хлористым метиленом, высушивают, отгоняют растворители, перекристаллизовывают из этилового эфира, отжимают и сушат, получая 334 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-Ν-[2-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-3-хлор-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]этил]бензамида.

292 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 396 мг транс-1,4диаминоциклогексана, нагревают в течение 6 часов при температуре приблизительно 140°С и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:хлористый метилен/метанол/раствор аммиака (95/15/1,5)), поглощают этанольным раствором хлористоводородной кислоты, оставляют кристаллизоваться, отжимают и сушат при пониженном давлении, получая 127,5 мг целевого продукта.

ЯМР Е	> ДМСО
1,35	(м) - 1,	. 50	(м) 4Н	аксиальные Н циклогексила
1, 69	(м) - 1,	90	(м)
1, 97	(м) 8Н			СН₂ циклопентила
2, 15	(м)
2,03	(м) 4Н			экваториальный Н	циклогексила
3,05	(шир.с)	1Н		аксиальный Н₄
3,58	(м) - 3,81	(скрытый)	группы СНг-ΝΗ
3,68	(шир.т)	1Н		аксиальный Н_:
4,74	(кв) 1Н			СН циклопентила
7,47	(т) 1Н			Н_с
7,57	(ддд) 1Н		На
7,78	(шир.д)	1Н		Н_ь
7, 84	(шир.с)	1Н		На
8,03	(шир.с)	ЗН
8,23	(шир.с)	1Н		Ν=ΟΗ + подвижные	Н
9, 06	(шир.с)	1Н
8, 63	(шир.т)	1Н		ΟΗ₂-ΝΗ
	Пример	102.	Дигидрохлорид	этилового

эфира транс-4-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]бензолуксусной кислоты.

Стадия 1. Этиловый эфир 4-[(2-хлор-9циклопентил-9Н-пурин-6-ил)амино]бензолуксусной кислоты.

Смешивают 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, в 4 мл этанола, 215 мг этилового эфира 4-аминобензолуксусной кислоты и 165 мг карбоната калия. Смесь нагревают в течение 20 ч при температуре приблизительно 90°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, разбавляют 15 мл этилацетата и10 мл воды, отгоняют растворители, поглощают диизопропиловым эфиром, отжимают и сушат при пониженном давлении и температуре 50°С, получая 222 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид этилового эфира транс-№[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]бензолуксусной кислоты.

180 мг полученного выше (стадия 1) продукта смешивают с 360 мг транс-1,4-диаминоциклогексана, нагревают в течение 5 ч при температуре приблизительно 140°С и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:метанол/раствор аммиака (98/2)), поглощают этанольным раствором хлористо-водородной кислоты, загущают в этиловом эфире, отгоняют растворители, отжимают и

107

108 сушат при температуре 50°С и пониженном давлении, получая 142 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,2 3	(т)	СН₃-СН₂-О
1,40	(м) - 1,49 (м) 4Н	аксиальные Н циклогексила
1,72	(м) - 1,91 (м)
2,07	(скрытый) 8Н	СН₂ циклопентила
2,20	(М)
2,07	(м) 4Н	экваториальный И	циклогексила
3,02	(шир.с) 1Н	аксиальный
3, 63	(с) 2Н	фенил-СН₂-СО
3,70	(шир.т) 1Н	аксиальный Ηχ
4,10	(кв)	СН₃-СН₂-О
4,84	(кв) 1.4	СН циклопентила
7,27	- 7,90 АА'ЭВ’	-фенил-
8,07	(шир.с) ^ЗН
8, 93	(шир.с) 1Н	Ν-СН + подвижные	Н

10,56 (шир.с) 1Н

Пример 103. Дигидрохлорид транс-4-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]-Ы-(2-тиазолил)бензолсульфонамида.

Стадия 1. Ы-[(2-Хлор-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил)амино]-Ы-(2-тиазолил)бензолсульфонамид.

Загружают при комнатной температуре 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, в 4 мл н-бутанола и 306 мг 4-амино-Ы(2-тиазолил)бензолсульфонамида, нагревают при перемешивании в течение 14 ч погружением в баню с температурой приблизительно 100°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, отжимают, промывают этиловым эфиром и сушат при температуре 50°С и пониженном давлении, получая 74 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-4-[[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]-Ы-(2-тиазолил)бензолсульфонамида.

Нагревают 400 мг транс-1,4-диаминоциклогексана до приблизительно 150°С, добавляют 333 мг полученного выше (стадия 1) продукта, перемешивают в течение 3 часов и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После этого разбавляют 30 мл дихлорметана, добавляют 10 мл метанола, промывают 10 мл воды, высушивают и отгоняют растворители. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: ΜеΟΗ/NΗ₄ΟΗ (98/2)), поглощают этанольным раствором хлористо-водородной кислоты, отгоняют растворители, загущают в этиловом эфире, отжимают и сушат при комнатной температуре и пониженном давлении, получая 66 мг целевого продукта.

ЯМР в	ДМСО
1,38	(м) - 1,51 (м) 4Н	аксиальные Н циклогексила
1,71	(м) - 1,91 (м)
2,05	(м) 8Н	СН₂ циклопентила
2,18	(м)
2,09	(м) 4Н	экваториальный Н циклогексила
3,02	(шир.с) 1Н	аксиальный Н<

3,69 (скрытый) 1Н

4,82 (кв) 1Н

6.81 (д) - 7,20 (д) 2Н

7,77-8,15 АА’ВВ' 4Н

8,06 (шир.с) ^ЗН

8.81 (с) 1Н

10,64 (шир.с) £1Н аксиальный Ηχ

СИ циклопентила

Н_а и Н_ь

-фенилΝ=ΟΗ + подвижные Н

Пример 104. Дигидрохлорид транс-4-[[2[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]бензолсульфонамида.

Стадия 1. 4-[(2-Хлор-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил)амино]бензолсульфонамид.

Загружают при комнатной температуре 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, в 4 мл н-бутанола и 207 мг сульфанила мида, нагревают при перемешивании в течение 16 ч погружением в баню с температурой приблизительно 100°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, отжимают, промывают этиловым эфиром и сушат при температуре 50°С и пониженном давлении, получая 339 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-4-[[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]бензолсульфонамида.

Нагревают 400 мг транс-1,4-диаминоциклогексана до приблизительно 150°С, добавляют 275 мг полученного выше (стадия 1) продукта, перемешивают в течение 3 ч, оставляют охлаждаться до комнатной температуры и отгоняют растворители. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: ΜеΟΗ/NΗ₄ΟΗ (98/2)), поглощают этанольным раствором хлористоводородной кислоты, отгоняют растворители, загущают в этиловом эфире, отжимают, и сушат при комнатной температуре и пониженном дав лении, получая 205 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО аксиальные Н циклогексила

1,72

2,08 (скрытый) 8Н

СН₂ циклопентила

2,19

2,08 (д) 4Н

3, 03 (шир.с) 1Н

3,71

4,84 (кв.т) 1Н экваториальный Н циклогексила аксиальный Н₄ аксиальный Ηχ

СН циклопентила

-фенилМН₂-циклогексил + Ы=СН-№

7,17 (шир.с) подвижные Н

Пример 105. Дигидрохлорид транс-Ы2-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-(4метоксифенил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Стадия 1. 2-Хлор-9-циклопентил-Ы-(4метоксифенил)-9Н-пурин-6-амин.

Загружают при комнатной температуре

257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, в 4 мл н-бутанола и 148 мг п-анизидина, нагревают при перемешивании в течение 17 часов погружением в баню с температурой приблизительно 100°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, отжимают, промывают

109

110 этиловым эфиром и сушат при 50°С и пониженном давлении, получая 239 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-№-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил^6-(4-метоксифенил)-9Н-пурин-2,6-диамина.

Нагревают 400 мг транс-1,4-диаминоциклогексана до приблизительно 150°С, добавляют 172 мг полученного выше (стадия 1) продукта, перемешивают в течение 2 с половиной часов, оставляют охлаждаться до комнатной температуры и отгоняют растворители. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:ΜеОН/NН₄ОН (98/2)), поглощают этанольным раствором хлористо-водородной кислоты, отгоняют растворители, загущают в этиловом эфире, отжимают, и сушат при комнатной температуре и пониженном давлении, получая

188 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,36 (м) - 1,51 (м) 4Н
1,71	(м) - 1,91	(м)
2,05	(скрытый)	8Н
2,20	(м)

2,06 (д) 4Н

3,02 (шир.с) 1Н

3, 68 (тт) 1Н

3,78 (с) ЗН

4,82 (кв.т) 1Н

6,98 2Н - 7,78 2Н АА'ВВ

8,06 (шир.с) <ЗН аксиальные Н циклогексила

СН₂ циклопентила экваториальный Н циклогексила аксиальный Н₄аксиальный Ηχ осн₃

СН циклопентила

-фенил-0

ЫН₂-циклогексил + Ν=ΟΗ-Ν

8,83 (шир.с) <2Н - 10,53 (шир.с) <1Н подвижные Н

Пример 106. Дигидрохлорид бутилового эфира транс-4-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]бензолуксусной кислоты.

Стадия 1. Бутиловый эфир 4-[(2-хлор-9циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]бензолук сусной кислоты.

Смешивают при комнатной температуре 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, в 4 мл этанола, 215 мг этилового эфира 4-аминофенилметилкарбоновой кислоты и 165 мг карбоната калия. Нагревают смесь в течение 24 ч при температуре приблизительно 100°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, отгоняют растворители и хроматографируют на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/АсОЕ( (8/2)).

Стадия 2. Дигидрохлорид бутилового эфи ра транс-4-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]бензолук ловом эфире, отжимают, и сушат при комнатной температуре и пониженном давлении, получая 165 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

0,8 8 (т) СН₃-СН₂-СН₂-СН₂О

1,32 (м) СН₃-СН₂-СН₂-СН₂О

1,56 (м)

4,06 (т)

1,37 (м) - 1,52 (м) 4Н

1,72 (м) - 1,92 (м)

2,08 (м) 8Н

2,21 (м)

2,08 (д) 4Н

3,02 (шир.с) 1Н

3,64 (с) 2Н

3,70 (тт; 1Н

4,85 (кв.т) 1Н

7,28 2Н - 7,90 2Н АА’ВВ'

8,10 (шир.с) <ЗН

9,02 (шир.с) <1Н - 10,67 (:

СН₃-СН₂-СН2-СН₂О

СН₃-СН_г-СН₂-СН₂О аксиальные Н циклогексила

СН₂ циклопентила экваториальный Н циклогексила аксиальный Н₄

-фенил-СН₂-СО аксиальный Ηχ

СН циклопентила

-фенил-0

МН₂-циклогексил + Ν=ΟΗ-Ν .с) <1Н подвижные Н

Пример 107. Дигидрохлорид транс-№-(4аминоциклогексил)-9-циклопентил^6-[4-(1Нтетразол-5-ил)фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина.

Смешивают при комнатной температуре 296 мг продукта, полученного по примеру 83, в 3 мл толуола и 0,26 мл трибутилоловоазида. Нагревают смесь в течение 22 ч при температуре приблизительно 120°С и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Добавляют к полученной суспензии 7 мл тетрагидрофурана, пропускают в течение 1 мин газообразный хлористый водород и затем в течение 10 мин азот. Полученный продукт отжимают, промывают этиловым эфиром и сушат при температуре 50°С и пониженном давлении, получая 374 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,43	(м)	- 1,55	(м) 4Н	аксиальные Н циклогексила
1,72	(м)	- 1,91	(м)
2,09	(м)	8Н		СН₂ циклопентила
2,20	(М)
2,09	(М)	4Н		экваториальный Н циклогексила
3,06	(шир	-с) 1Н		аксиальный Н₄
3,75	(тт)	1Н		аксиальный Ηχ
4,83	(м)	1Н		СН циклопентила

8,12 - 8,23 АА'ВВ' -фенил-0

8,03 (шир.с) ^ЗН

8,84 (шир.с) 1Н М=СН-М + подвижные Н

10,69 (шир.с) 1Н

Пример 108. Дигидрохлорид транс-3-[[2(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил9Н-пурин-6-ил]амино]бензамида.

Стадия 1. 3-[(2-Хлор-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]бензамид.

Загружают при комнатной температуре 257 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, в 4 мл н-бутанола и 163 мг 3аминобензамида, нагревают при перемешивании в течение 16 ч погружением в баню с температурой приблизительно 100°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, отжимают, промывают этиловым эфиром и сушат при комнатной температуре и пониженном давлении, получая 334 мг целевого продукта.

сусной кислоты.

Нагревают 400 мг транс-1,4-диаминоциклогексана до приблизительно 150°С, добавляют 200 мг полученного выше (стадия 1) продукта, перемешивают в течение 5 с половиной часов, оставляют охлаждаться до комнатной температуры и отгоняют растворители. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:ΜеОН/NН₄ОН (98/2)), поглощают этанольным раствором хлористо-водородной кислоты, отгоняют растворители, загущают в эти111

112

Стадия 2. Дигидрохлорид транс-3-[[2-(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]бензамида.

Нагревают 400 мг транс-1,4-диаминоциклогексана до температуры приблизительно 150°С, добавляют 250 мг полученного выше (стадия 1) продукта, перемешивают в течение 5 ч, оставляют охлаждаться до комнатной температуры в течение 16 ч и добавляют 8 мл метанола, после чего хроматографируют на силикагеле (элюент: МеОН/ИН₄ОН (98/2)). Остаток поглощают этанольным раствором хлористо водородной кислоты, отгоняют растворители, загущают в этиловом эфире, отжимают, и сушат при комнатной температуре и пониженном дав лении, получая 101 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,38 (м) - 1,52 (м) 4Н

1,71 (м) - 1,92 (м)

2,03 (скрытый)

2,21 (м) 8Н

2,05 (д) 4Н

2,99 (шир.с) 1Н

3,76 (т) 1Н

4,85 (кв.т) 1Н

7,46 (т) 1Н

7,60 (д) 1Н

8,09 (шир.с) 2Н

8,11 (шир.с) ЗН

8.29 (шир.с) 1Н

7.29 (шир.с)

9,04 (с) 1Н

10,79 (шир.с) <1Н аксиальные Н циклогексила

СН₂ циклопентила экваториальный Н циклогексила аксиальный Щ аксиальный Ηχ

СН циклолентила

Н₅'

Нб ’ нг

МН₂-циклогесил + М=СН-М

Н_г' подвижные Н

Пример 109. Дигидрохлорид диэтилового эфира транс-5-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]-1,3бензолдикарбоновой кислоты.

Стадия 1. Диэтиловый эфир 5-[(2-хлор-9циклопентил-9Н-пурин-6-ил)амино]-1,3-бензолдикарбоновой кислоты.

Смешивают при комнатной температуре 514 мг продукта, полученного в стадии 1 примера 1, в 8 мл бутанола, 570 мг диэтилового эфира 5-амино-1,3-бензолдиуксусной кислоты и 331 мг карбоната калия. Нагревают смесь в течение 5 с половиной часов при температуре приблизительно 100°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего разбавляют 15 мл воды, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают, отгоняют растворители, загущают в этиловом эфире и сушат при пониженном давлении, получая 723 мг це творители, добавляют 8 мл метанола. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: МеОН/ИН₄ОН (98/2)), и поглощают 116 мг продукта этанольным раствором хлористоводородной кислоты. Затем отгоняют растворители, остаток загущают в этиловом эфире, отжимают, и сушат при комнатной температуре и пониженном давлении, получая 144 мг целевого продукта.

ЯМР в ДМСО

1,37 (м) ЮН

1.72 (м) - 1,92 (м)

2,05 (скрытый) 8Н

2,21 (м)

2,03 (м) 4Н

2,97 (шир.с) 1Н

3.73 (т) 1Н

4,40 (кв) 4Н

4.84 (кв.т) 1Н

8,02 (шир.с) <ЗН

8,20 (т) 1Н

8,66 (д) 2Н

8.85 (шир.с) - 10,90 (шир.с) аксиальные Н циклогексила

СН₂ циклопентила группы СНз + экваториальный Н циклогексила аксиальный Н₄ аксиальный Ηχ группы СН₂О

СН циклопентила

МН₂ ^_ииклогексил + Ν=ΟΗ-Ν

Н₄’

Нг'-Нб’ <1Н подвижные Н

Пример 110. Транс-5-[[2-[(4аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Нпурин-6-ил]амино]-1,3-бензолдикарбоновая кислота (натриевая соль).

Загружают 370 мг продукта, полученного как в примере 109, в 5 мл этанола, добавляют 1,5 мл 1 н едкого натра, перемешивают в течение 21 ч при комнатной температуре, добавляют к реакционной смеси 2 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты, затем 10 мл во ды, отжимают осадок и высушивают при температуре 50°С и пониженном давлении. Остаток поглощают 50 мл метанола, добавляют 3 мл 1 н едкого натра, досуха упаривают и загущают в этиловом эфире, получая 475 мг целевого про дукта.

ЯМР в ДМСО

1,12	(м) - 1,27	(м)	4Н
1, 67	(и) - 1, 95	(м)	4 И
1,68	(м) - 1, 90	(м)
2,05	(м) 8Н
2, 51	(скрытый)
2, 51	(скрытый)
3, 75	(тт) 1Н

4,61 (м) 1Н

7,40 (С) 1Н

7,87 (с) 1Н

7,99 (с) 2Н аксиальный Н циклогексила экваториальный Н циклогексила

СН₂ циклопентила аксиальный Н₄аксиальный Ηχ

СН циклопентила

Ы=СН

Н_а атомы Нь

Пример 111.

Дигидрохлорид этилового эфира транс-3-[[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]метил]бензойной кислоты.

Стадия 1. Этиловый эфир 3-[[(2-хлор-9циклопентил-9Н-пурин-6-ил)амино)метил]бен зойной кислоты.

левого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид диэтилового эфира транс-5-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]-1,3бензолдикарбоновой кислоты.

Нагревают 1,12 г транс-1,4-диаминоциклогексана до приблизительно 150°С, добавляют 641 мг полученного выше (стадия 1) продукта, перемешивают в течение 6 с половиной часов, оставляют охлаждаться до комнатной температуры в течение 16 часов и отгоняют расЗагружают при комнатной температуре

1,03 г продукта, полученного в стадии 1 примера 1, в 18 мл н-бутанола и 872 мг этилового эфира 3-(аминометил)бензолуксусной кислоты, перемешивают в течение 5 с половиной часов на бане с температурой 100°С и оставляют охлаж113

114 даться до комнатной температуры. Отгоняют растворители, поглощают остаток хлористым метиленом, промывают водой, высушивают, отгоняют растворители. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/АсОЕ1 (9/1)), получая 482 мг целевого продукта.

Стадия 2. Дигидрохлорид этилового эфира транс-3-[[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]метил]бензойной кислоты.

Нагревают 750 мг транс-1,4-диаминоциклогексана до температуры приблизительно 150°С, добавляют 375 мг полученного выше (стадия 1) продукта, перемешивают в течение 5 ч 30 мин при температуре 140°С, оставляют охлаждаться до комнатной температуры, добавляют 5 мл метанола и хроматографируют на силикагеле (элюент: ΜеОН/NН₄ОН (98/2)), получая 314 мг продукта. Последний поглощают этанольным раствором хлористо-водородной кислоты, отгоняют растворители и получают 84 мг целевого продукта.

ЯМР в дмсо

1.32 (т) ЗН

4.32 (кв) 2Н

1,35 (м) - 1,48 (м)

1.69 (м) - 1,88 (м)

2,03 (скрытый) 8Н

2,17 (м)

3,02 (шир.с) 1Н

3.69 (шир.т) 1Н

4,76 (кв.т) 1Н

4,91 (шир.с)

7,50 (т) 1Н

7.70 (д) 1Н - 7,87 (д) 1Н

8,01 (с) 1Н

8,08 (шир.с) <ЗН

СНз-СН₂О

СН₃-СН₂О аксиальный Н циклогексила

СН₂ циклопентила аксиальный Н4 аксиальный Ηι

СН циклопентила ΗΝ-СНг-фенил

Н₅*

Н4'-Н₆'

Нг ¹

МН₂-циклогексил + Ν=ΟΗ-Ν

8,42 (шир.с) <1Н - 9,53 (шир.с) <1Н подвижные Н

Пример 112. Транс-3-[[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил] амино]метил]бензойной кислоты.

Загружают 250 мг продукта, полученного в примере 111, в 5 мл этанола, добавляют 0,6 мл 1 н едкого натра, перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, отгоняют растворители, загущают в этиловом эфире и сушат при комнатной температуре и пониженном давлении, получая 227 мг целевого продукта.

ЯМ? в ДМСО

1,00-1,30 (м) 5Н	аксиальные Н циклогексила
1,66 (м) - 1,90 (м) - 2,03 (м) 8Н	СН₂ циклопентила
1,75 (м) - 1,90 (м) 5Н	экваториальные Н циклогексила
3,60 (и) 1Н	аксиальный Ηι
4,65 (м) 1Н	СН циклопентила
4,68 (скрытый) 2Н	НЫ-СНг-фенил
5,73 (шир.д) 1Н	Ν=Ο(ΝΗ)-Ν=
7,15 (т) 1Н	Н_с
7,25 (шир.д) - 1,69 (скрытый) 2Н	Нь-На
7,40 (шир.т) 1Н	НЫ-СН_г-фенил
7,68 (с) 1Н	И=СН
7,86 (шир.с) 1Н	Н_а

Пример 113. Фармацевтическая композиНаполнитель для таблетки массой 1 г (состав наполнителя: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния)

Пример 114. Фармацевтическая композиция.

Приготовляют таблетки, имеющие следующий состав.

Продукт примера 59 0,2 г

Наполнитель для таблетки массой 1 г (состав наполнителя: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формулы I

К2 в которой

Ζ обозначает двухвалентный радикал СН₂-, -8О₂-, -СО-, -СОО-, -СОИН- или - (СН₂)₂ΝΚ₃-;

η обозначает целое число 0 или 1;

К1 выбирают из атома водорода, радикалов арил, -СН₂-арил, -8О₂-арил, -СО-арил, гетероциклический радикал, -СН2-гетероциклический радикал, алкил и -8О₂-алкил;

К2 обозначает возможно замещенный нормальный или разветвленный алкильный радикал, содержащий не более 10 атомов углерода, циклоалкильный радикал или насыщенный или ненасыщенный гетероциклический радикал, образованный не более чем 6 звеньями, из которых одно или несколько звеньев представлены атомом кислорода, атомом серы или радикалом ΝΚ3;

Υ обозначает атом кислорода, атом серы или радикал ΝΚ₃;

Όι и Ό₂ либо, одинаковые или разные, выбирают из атома водорода, гидроксильного радикала, нормальных или разветвленных радикалов алкил и алкокси, содержащих не более 6 атомов углерода, и радикалов ΝΉΚ₅, либо вместе образуют радикал =О или =ЖОК₄;

К3 обозначает атом водорода, радикал алкил или циклоалкил;

К4 обозначает атом водорода, радикал алкил, циклоалкил или арил;

К5 обозначает атом водорода, радикал алкил, циклоалкил или радикал -СОО-1-Ви (БОК);

К6 обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил, радикал алкил, алкокси, нормальный или разветвленный, содержащий не более 6 атомов углерода, или радикал ΝΉΚ₃;

причем все определенные выше циклоалкильные радикалы содержат не более 6 атомов углерода;

все определенные выше алкильные радикалы являются нормальными или разветвленными и содержат не более 6 атомов углерода;

ция.

Приготовляют таблетки, имеющие следующий состав.

Продукт примера 6 0,2 г

115

116 все определенные выше радикалы - циклоалкил, алкил, арил и гетероциклический радикал, могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксил, циано, нитро, арил, трифторметил, трифторметокси, алкокси, содержащего не более 6 атомов углерода, радикалов -ΝΗΚ₄, -ίΌΕ.·|, -ίΌΟΚ₄ и -ί'ΌΝΗΕ.-μ в которых К₄ имеет указанное выше значение, и радикалов с кислотной функцией или изостер кислот, обозначающих свободный, превращенный в соль или этерифицированный карбоксильный радикал, свободный или превращенный в соль радикал тетразолил или радикалы: -8Ο₃^

-РО(ОН)₂, ΝΗ-8Ο₂-ίΡ₃, -ΝΗ^-ΝΗ^, -ΝΗ8Ο₂-NΗ-СΟ-V, -ΝΗ^Ο-^ -ΝΗ^Ο-ΝΗ^, -ΝΗ^-ΝΗ^-Ϋ, -δΟ^ΝΗ^, -δΟ^ΝΗ-ίΟΎ, 8Ο₂ΝΗ^Ο-ΝΗ^, -ίΟ-ΝΗ^, -ίΟ-ΝΗ-ΟΗ, -ίΟNΗ-8Ο₂-V, в которых V обозначает атом водорода, нормальный или разветвленный радикал алкил или алкенил, содержащий не более 6 атомов углерода, радикал фенил или радикал тиазолил, причем обозначающие V радикалы алкил, алкенил и фенил могут быть замещены заместителями, указанными выше для радикалов алкил и арил, все определенные выше арильные и гетероциклические радикалы могут быть также замещены одним или несколькими алкильными радикалами, содержащими не более 6 атомов углерода и, возможно, замещенными радикалом СЫ или радикалом ίΟΟΚ^ в котором К₄ имеет указанное выше значение;

все определенные выше арильные радикалы могут, кроме того, быть замещены радикалом диоксол, радикалом -8-алкил, содержащим не более 6 атомов углерода, или радикалом арил или циклоалкил, содержащими не более 6 атомов углерода, прерываемыми одним или несколькими гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, азота и серы;

при этом гетероциклический радикал обозначает насыщенный или ненасыщенный карбоциклический радикал, образованный не более чем 6 звеньями, прерванными одним или несколькими одинаковыми или разными гетероатомами, выбираемыми из атомов кислорода, азота и серы, при условии, что если Ζ обозначает -СН₂-, η обозначает 0 или 1, К₁ обозначает арил, -СН₂арил, гетероциклический радикал, -СН2гетероциклический радикал или алкил, Υ обозначает ΝΚ₃ и К₂, К₃, К₄ и К₅ имеют значения, указанные выше, то либо Όι и Ό₂ образуют вместе радикал =Ο или =Ν-ΟΚ₄, либо один из Όι, Ό₂и Кб отличается от атома водорода, галогена, алкила или алкоксила, причем соединения формулы I существуют во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также в виде солевых аддуктов с минеральными и органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями названных соединений формулы I.
2. Соединения формулы I, определенной в п.1, соответствующие формуле I;·!

ИН-(2а)п-К,а в которой

Ζα обозначает двухвалентный радикал -СН2-, -8Ο2-, -СО- или -(№₂)₂-ΝΚ3α·;

η обозначает целое число 0 или 1;

К1а выбирают из атома водорода и радикалов фенил, -СН₂-фенил, -8Ο₂-фенил, -СО-фенил, пиридил, -СН₂-пиридил, алкил и -8Ο₂-алкил;

К2а обозначает радикал алкил, циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный гетероциклический радикал, образованный 5 звеньями, из которых одно представлено атомом кислорода, атомом серы или радикалом ΝΚ₃;

Υα обозначает атом кислорода, атом серы или радикал ΝΚ₃α;

Э|а и Э₂а либо, одинаковые или разные, выбирают из атома водорода, гидроксильного радикала, нормальных или разветвленных радикалов алкил и алкокси, содержащих не более 6 атомов углерода, и радикалов ΝΗΚ₅α, либо вместе образуют радикал =Ο или =Ν-ΟΚ₄α;

К3а обозначает атом водорода, радикал алкил или циклоалкил;

К4а обозначает атом водорода, радикал алкил, циклоалкил или фенил;

К5а обозначает атом водорода, радикал алкил, циклоалкил или радикал -ί'ΌΟ-Ι-Βιι (БОК);

К6а обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил, радикал алкил, алкокси, нормальный или разветвленный, содержащий не более 6 атомов углерода, или радикал ΝΗΚ₃α;

причем все определенные выше циклоалкильные радикалы содержат не более 6 атомов углерода;

все определенные выше алкильные радикалы являются нормальными или разветвленными и содержат не более 6 атомов углерода;

все определенные выше радикалы циклоалкил, алкил и фенил могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксил, циано, нитро, арил, трифторметил, трифторметокси, алкокси, содержащего не более 6 атомов углерода, радикалов -ΝΗΚ₄α, -ΤΌΚΐ-ι, -ίΌΟΚ₄;·ι и -ΓΌΝΗΚ^-ι, в которых К₄а имеет указанное выше значение, и радикалов 8О₃Н, РО(ОН)₂, ΝΗ-8Ο₂-ίΡ₃, NΗ-8Ο₂-NΗ-V, 8Ο₂-ΝΗ-Υ и ΝΗδΟ^ΝΗ-ίΌ-Υ, в которых V обозначает атом водорода, радикал фенил, тиазолил, алкил или алкенил, из которых алкил и алкенил являются нормальными или разветвленными и содержащими не более 6 атомов углерода;

все определенные выше фенильные радикалы могут, кроме того, быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбранными из радикала алкил, содержащего не более 6 ато117

118 мов углерода и возможно замещенного радикалом Ο'Ν или СООК₄а, в котором К₄а имеет указанное выше значение, радикала 8-алкил, содержащего не более 6 атомов углерода, радикалов арил или циклоалкил, содержащих не более 6 атомов углерода, которые могут быть прерваны одним или несколькими атомами, выбранными из атомов кислорода, азота и серы, и радикала диоксол;

причем названные выше соединения формулы 1а существуют во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также в виде солевых аддуктов с минеральными и органическими ки слотами или неорганическими и органическими основаниями названных соединений формулы

1а.
3. Соединения формулы I, определенной в

п.1, соответствующие формуле 1Ь

С1Ь) в которой

2Ь обозначает двухвалентный радикал -СН2-, -8О2-, -СО- или -(СН_;)_;-\К_;Ь-;

η обозначает целое число 0 или 1;

К1Ь выбирают из атома водорода и радикалов: фенил, -СН₂-фенил, -СО-фенил, -8О₂фенил, пиридил, -СН₂-пиридил, алкил и -8О₂ алкил, в которых радикал алкил содержит не более 4 атомов углерода и радикалы алкил и фенил могут быть замещены как указано ниже;

К₂Ь обозначает нормальный или разветвленный радикал алкил, содержащий не более 6 атомов углерода, радикал циклоалкил, содержащий не более 6 атомов углерода, радикал тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пирролинил или пирролидинил;

УЬ обозначает атом кислорода или радикал \1К₃Ь;

Э₁Ь и Э₂Ь либо, одинаковые или разные, выбирают из атома водорода, гидроксильного радикала, нормальных или разветвленных радикалов алкил и алкокси, содержащих не более 4 атомов углерода, и радикалов ΝΗΚΓ либо вместе образуют радикал =О или =Ы-ОК₄Ь;

К₃Ь обозначает атом водорода, радикал алкил, содержащий не более 4 атомов углерода, циклоалкил, содержащий не более 6 атомов углерода, или -СН2-фенил;

К₄Ь обозначает атом водорода, радикал алкил, содержащий не более 4 атомов углерода, фенил, -СН2-фенил или радикал циклоалкил, содержащий не более 6 атомов углерода, возможно замещенный радикалом -ΝΗΚ.₃6;

К₅Ь обозначает атом водорода, радикал алкил, циклоалкил, содержащий не более 6 атомов углерода, или радикал -СОО-1-Βι.ι (БОК); ны одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов: гидроксил, циано, нитро, фенила, трифторметила, трифторметокси, алкокси, содержащего не более 4 атомов углерода, карбокси - свободного, в виде соли или этерифицированного, -ΝΗΚ.-φ, -СОК₄Ь и -ΟΌΝΗΚ-φ, в которых К₄Ь имеет указанное выше значение, и радикалов 8О₃Н, РО(ОН)2, М1Н-8О2-СЕ3, 8ΟΛΊ1; и 8О2-МН тиазолил;

все определенные выше радикалы фенил, могут, кроме того, быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбранными из радикала алкил, содержащего не более 4 атомов углерода и возможно замещенного радикалом Ο’Ν или СООК₄Ь, в котором К₄Ь имеет указанное выше значение, радикала 8-алкил, содержащего не более 4 атомов углерода, радикала тетразолил, радикала циклоалкил, который может включать в цикл один или несколько атомов, выбранных из атомов кислорода и азота, и радикала диоксол;

причем названные выше соединения формулы 1Ь существуют во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также в виде солевых аддуктов с минеральными и органическими ки слотами или неорганическими и органическими основаниями названных соединений формулы

1Ь.
4. Соединения формулы I, определенной в

п.1, соответствующие формуле Я (1с)

К₂с в которой

Ζο обозначает двухвалентный радикал -СН₂-, -8О₂-, -СО-, -(СН₂)₂-№Н-, -(СН₂)₂-Ыалкил, -(СН₂)₂Ы-СН₂-фенил, в которых радикал фенил, может быть замещен атомом галогена, радикалом: гидроксил, трифторметил, алкокси, содержащим не более 4 атомов углерода, или карбокси - свободным, в виде соли или этерифицированным;

η обозначает целое число 0 или 1;

К1С выбирают из атома водорода и радикалов фенил, -СН2-фенил, -8О2-фенил, -СО-фенил, пиридил, алкил и -8О2-алкил, в которых алкильные радикалы содержат не более 4 атомов углерода и могут быть замещены карбоксирадикалом - свободным, в виде соли или этерифицированным, а все фенильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксил, циано, нитро, трифторметил, трифпричем все определенные выше радикалы циклоалкил, алкил и фенил могут быть замещеторметокси, тиоалкил и алкокси, содержащего не более 4 атомов углерода, алкила, содержащего не более 4 атомов углерода и возможно замещенного радикалом циано, -СООН или

СООа1к, радикалов фенил, тетразолил, циклоал119

120 кил, цикл которого может включать один или несколько атомов кислорода или азота, радикалов -8Ο₂ΝΗ₂ и δΟ^ΝΗ-тиазолил, радикалов диоксол, карбокси - свободного, этерифицированного или в виде соли и радикалов -ΝΗΚε и ^ΟΝΗΚ^, у которых К₄с обозначает атом водорода, радикал алкил, содержащий не более 4 атомов углерода, или радикал циклогексил, который может быть замещен радикалом ΝΗ2;

К₂с обозначает нормальный или разветвленный радикал алкил, содержащий не более 6 атомов углерода, радикалы циклопентил, тетрагидрофурил или радикал тетрагидротиенил;

Ус обозначает атом кислорода или радикал -ΝΗ или -Ν-алкил, в котором нормальный или разветвленный алкильный радикал содержит не более 4 атомов углерода;

Э|с и Э₂с либо, одинаковые или разные, выбираются из атома водорода, гидроксильного радикала, нормальных или разветвленных радикалов алкил и алкокси, содержащих не более 4 атомов углерода, и радикалов -ΝΗ₂, -ΝΗ-ΟΟΟ-1Ви или -ΝΗ-алкил, в котором нормальный или разветвленный алкильный радикал содержит не более 4 атомов углерода, либо вместе образуют радикал =Ο или =N-Ο-алкил, в котором нормальный или разветвленный алкильный радикал содержит не более 4 атомов углерода;

К₆с обозначает атом водорода, атом галогена или гидроксильный радикал;

причем названные выше соединения формулы 1с существуют во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также в виде солевых аддуктов с минеральными и органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями названных соединений формулы

1с.
5. Соединения формулы I, определенной в п.1, соответствующие формуле И

ΝΗ-(ΖΗ)η-Κ,ΰ в которой

Ζά обозначает двухвалентный радикал -СН2-, -8Ο2-, <Ο-, -(^ζΝΗ-, -(^Жалкил, -(СН₂)₂Ы-СН₂-фенил, в котором радикал фенил может быть замещен атомом галогена, радикалом гидроксил, трифторметил, алкокси, содержащим не более 4 атомов углерода, или карбокси - свободным, в виде соли или этерифицированным;

η обозначает целое число 0 или 1;

КД выбирают из атома водорода и радикалов фенил, -СН₂-фенил, -8Ο₂-фенил, -СО-фенил, алкил и -8Ο₂-алкил, в которых алкильные радикалы содержат не более 4 атомов углерода и могут быть замещены карбоксирадикалом - свободным, в виде соли или этерифицированным, а все фенильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксил, циано, нитро, трифторметил, трифторметокси, тиоалкил и алкокси, содержащего не более 4 атомов углерода, алкила, содержащего не более 4 атомов углерода и возможно замещенного радикалом циано или карбокси - свободным или этерифицированным, радикалов морфолинил, фенил, тетразолил, -8Ο₂ΝΗ₂, 8Ο₂-NН-тиазолил, диоксол, карбокси - свободного, этерифицированного или в виде соли, -ΝΗΚ.·^ и ^ΟΝΗΚε, у которых К₄с обозначает атом водорода, радикал алкил, содержащий не более 4 атомов углерода, или радикал циклогексил, который может быть замещен радикалом ΝΗ2;

К₂с обозначает нормальный или разветвленный радикал алкил, содержащий не более 6 атомов углерода, радикалы циклопентил, тетрагидрофурил или радикал тетрагидротиенил;

Ус обозначает атом кислорода или радикал -ΝΗ или -Ν-алкил, в котором нормальный или разветвленный алкильный радикал содержит не более 4 атомов углерода;

и Э₂с либо, одинаковые или разные, выбираются из атома водорода, гидроксильного радикала, нормальных или разветвленных радикалов алкил и алкокси, содержащих не более 4 атомов углерода, и радикалов -ΝΗ₂, -ΝΗ-ΟΟΟ-1Ви или -ΝΗ-алкил, в которых нормальный или разветвленный алкильный радикал содержит не более 4 атомов углерода, либо вместе образуют радикал =Ο или =Ν-Ο-алкил, в котором нормальный или разветвленный алкильный радикал содержит не более 4 атомов углерода;

К₆с обозначает атом водорода, атом галогена или гидроксильный радикал;

причем названные выше соединения формулы И существуют во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также в виде солевых аддуктов с минеральными и органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями названных соединений формулы И.
6. Соединения формулы I, определенные в любом из пп.1-5, представляющие собой следующие соединения:

дигидрохлорид бутилового эфира транс-4[[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]метил]бензойной кислоты, дигидрохлорид этилового эфира транс-4[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойной кислоты, тригидрохлорид транс-Ы2-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил-Ы6-[2-[(фенилметил) амино]этил]-9Н-пурин-2,6-диамина, тригидрохлорид транс-Ы2-(4-аминоциклогексил)-Ы6-(2-аминоэтил)-9-циклопентил-9Нпурин-2,6-диамина,

121

122 тригидрохлорид транс-№-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил^6-[2-[[(4-метоксифенил)метил]амино]этил]-9Н-пурин-2,6-диамина, тригидрохлорид транс-№-(4-аминоциклогексил)^6-[2-[[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил]амино]этил]-9-циклопентил-9Нпурин-2,6-диамина, тригидрохлорид транс-№-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил^6-[[(дифенилметил) амино]этил]-9Н-пурин-2,6-диамина, тригидрохлорид транс-№-(4-аминоциклогексил)^6-[2-[[(4-хлорфенил)метил]амино] этил]-9-циклопентил-9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид этилового эфира транс(±)-

4- [[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-(тетрагидро-3-тиенил)-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойной кислоты, дигидрохлорид транс(±)-№-(4-аминоциклогексил)-9-(тетрагидро-3-тиенил)^6-[(4-трифторметокси)фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид транс(±)-№-(4-аминоциклогексил)-9-(тетрагидро-3-фуранил)^6-[(4-трифторметокси)фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид транс -№-(4-аминоциклогексил)-9-(1-этилпропил)^6-[4-(трифторметокси)фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид этилового эфира транс-4[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-(1-этилпропил)-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойной кислоты.
7. Соединения формулы I, определенные в любом из пп.1-6, представляющие собой следующие соединения:

дигидрохлорид этилового эфира транс-3[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойной кислоты, тригидрохлорид транс-№-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил^6-[2-[[(3,4-дихлорфенил)метил]амино]этил]-9Н-пурин-2,6-диамина, тригидрохлорид транс-№-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил^6-[2-[[(3,5-дихлорфенил)метил]амино]этил]-9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид транс-4-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил] амино]бензолацетонитрила, дигидрохлорид транс -№-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил^6-[4-(4-морфолинил) фенил]-9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид транс-4-[[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-циклопентил-9Н-пурин-6-ил] амино]бензонитрила, дигидрохлорид транс -№-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил^6-(4-нитрофенил)-9Нпурин-2,6-диамина, дигидрохлорид транс -№-(4-аминоциклогексил)^6-(4-аминофенил)-9-циклопентил-9Нпурин-2,6-диамина, дигидрохлорид транс -№-(4-аминоциклогексил)-9-циклопентил^6-(4-метоксифенил)9Н-пурин-2,6-диамина, дигидрохлорид диэтилового эфира транс-

5- [[2-[(4-аминоциклогексил)амино]-9-цикло пентил-9Н-пурин-6-ил] амино] -1,3-бензолдикарбоновой кислоты.
8. Способ получения соединений формулы

I, определенной в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II н

вводят во взаимодействие с соединением формулы III

Κ₂'-ΟΗ (III), в которой К₂' имеет значение, указанное в п.1 для К₂, в котором возможные реакционноспособные группы могут быть защищены защитными группами, в результате чего образуется соединение формулы IV в которой К₂' имеет указанное выше значение, после чего соединение формулы IV вводят во взаимодействие с соединением формулы V

ΝΗ2-(Ζ₁')_η-Κ₁' (V), в которой К₁' имеет значение, указанное в п.1 для Κι, и в которой возможные реакционноспособные группы могут быть защищены защитными группами, η обозначает целое число 0 или 1, причем, когда η равно 1, тогда Ζ₁' есть СН2, в результате чего образуется соединение формулы VIII в которой К₁', К₂' и Ζ₁' имеют указанные выше значения; затем соединение формулы VIII подвергают любой из следующих реакций согласно реакциям а), Ь) или с):

а) либо взаимодействию с соединением формулы XIV (XIV) в которой Όι', Ό₂', К₅' и К₆' имеют значения, указанные в п.1 соответственно для Όι, Ό₂, Κ₅ и Κ₆, в которых возможные реакционноспособные группы могут быть защищены, с образованием соединения формулы в которой КД К₂', К₅', К₆', ϋ₁' и Ό₂' имеют указанные выше значения, а η обозначает целое число 0 или 1, и когда η обозначает 1, то Ζ₁' обозначает группу -СН₂, при этом соединение формулы соответствует соединению формулы I', в которой Υ обозначает -ΝΚ₅-, а соединения формулы I' имеют значения, указанные выше для соедине123

124 ний формулы I, в которой возможные реакционноспособные функции могут быть защищены защитными группами;

Ь) либо взаимодействию с соединением формулы XV в которой Όι', Ό₂' и К'₆ имеют указанные выше значения, с образованием соединения формулы в которой К/, К₂', К₆', Οι', О₂' и Ζ₁' имеют ука занные выше значения, при этом соединение формулы 1у соответствует соединению определенной выше формулы I', в которой Υ обозначает -О-;

с) либо взаимодействию с соединением формулы XVI в которой Ό/, Ό₂' и К'₆ имеют указанные выше значения, с образованием соединения формулы в которой К/, К₂', К₆', Όι', Ό₂' и Ζ₁' имеют ука занные выше значения, при этом соединение формулы Ιζ соответствует соединению определенной выше формулы I', в которой Υ обозначает -8-;

соединения формул Ьц и Ιζ могут быть соединениями формулы I и, для того чтобы получить другие соединения формулы I, можно при желании и при необходимости подвергнуть их одной или нескольким из следующих приве денных в произвольном порядке реакциям пре вращения:

а) реакции этерификации кислотной функ ции,

b) реакции омыления сложноэфирной функции в кислотную функцию,

c) реакции окисления алкилтиогруппы в соответствующий сульфоксид или сульфон,

б) реакции превращения кетонной функции в оксимную функцию,

е) реакции восстановления свободной или этерифицированной карбоксильной функции в спиртовую функцию,

1) реакции превращения алкоксильной функции в гидроксильную функцию или гидроксильной функции в алкоксильную функцию,

д) реакции окисления спиртовой функции в альдегидную, кислотную или кетонную функцию,

И) реакции превращения нитрильного радикала в тетразолил,

ί) реакции восстановления нитросоединений в аминосоединения,

_)) реакции удаления защитных групп, которые могут находиться на защищенных реакционноспособных функциях,

k) реакции солеобразования с минеральной или органической кислотой или с основанием с целью получения соответствующей соли,

l) реакции расщепления рацемических форм в расщепленные продукты, причем полученные таким образом соединения формулы I существуют во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных.
9. Способ получения соединений формулы I, определенной в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II н

вводят во взаимодействие с соединением формулы III

Κ₂'-ΟΗ (III), в которой К₂' имеет значение, указанное в п.1 для К₂, в котором возможные реакционноспособные группы могут быть защищены защитными группами, в результате чего образуется соединение формулы IV в которой К₂' имеет указанное выше значение, после чего соединение формулы IV вводят во взаимодействие с соединением формулы VI

ΝΗ₂-8Ο₂-Κ₁' (VI), в которой К₁' имеет значение, указанное в п.8, в результате чего образуется соединение формулы IX в которой К₁' и К₂' имеют указанные выше зна чения;

которое подвергают реакциям согласно любой из указанных реакций а), Ь) или с):

а) либо взаимодействию с соединением формулы XIV в которой Όι', Ό₂' , К₅' и К₆' имеют значения, указанные выше, соответственно для Э], Ό₂, К₅ и К₆, в которых возможные реакционноспособные функции могут быть защищены защитными группами, с образованием соединения формулы

125

126 *г' в которой К!', К₂', К₅', К₆', ϋ₁' и Ό₂' имеют значения, указанные в п.8, а η обозначает 0 или 1 и, если η обозначает 1, тогда Ζ' обозначает -8О₂, при этом соединение формулы Тх соответствует соединению формулы I', в которой Υ обозначает -Ν^-, а соединения формулы I' имеют значения, указанные выше для соединений формулы I, в которой возможные реакционноспособные группы могут быть защищены защитными группами;

Ь) либо взаимодействию с соединением формулы XV в которой Όι', Ό₂' и К'₆ имеют указанные выше значения, с образованием соединения формулы IX в которой К₁', К₂', К₆', ϋ₁', Ό₂' η, Ζ' имеют ука занные выше значения, при этом соединение формулы Σγ соответствует соединению определенной выше формулы I', в которой Υ обозначает -О-;

с) либо взаимодействию с соединением формулы XVI в которой Ό/, Ό₂' и К'₆ имеют указанные выше значения, с образованием соединения формулы

I/ (Ιζ) в которой К₁', К₂', η, К₆', Όι', Ό₂' и Ζ' имеют ука занные выше значения, при этом соединение формулы I/ соответствует соединению определенной выше формулы I', в которой Υ обозначает -8-;

соединения формул Ьд и I/ могут быть соединениями формулы I и, для того чтобы получить другие соединения формулы I, можно при желании и при необходимости подвергнуть их одной или нескольким из следующих приве денных в произвольном порядке реакциям пре вращения:

а) реакции этерификации кислотной функ ции,

b) реакции омыления сложноэфирной функции в кислотную функцию,

c) реакции окисления алкилтиогруппы в соответствующий сульфоксид или сульфон,

б) реакции превращения кетонной функции в оксимную функцию,

е) реакции восстановления свободной или этерифицированной карбоксильной функции в спиртовую функцию,

ί) реакции восстановления алкоксильной функции в гидроксильную функцию или гидроксильной функции в алкоксильную функцию,

д) реакции окисления спиртовой функции в альдегидную, кислотную или кетонную функцию,

к) реакции превращения нитрильного радикала в тетразолил,

ί) реакции восстановления нитросоединений в аминосоединения,

_)) реакции удаления защитных групп, которые могут находиться на защищенных реакционноспособных функциях,

k) реакции солеобразования с минеральной или органической кислотой или с основанием с целью получения соответствующей соли,

l) реакции расщепления рацемических форм в расщепленные продукты, причем полученные таким образом соединения формулы I существуют во всех возможных изомерных формах: рацемических, энантиомерных и диа стереоизомерных.
10. Способ получения соединений формулы I, определенной в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II н

вводят во взаимодействие с соединением формулы III

К₂'-ОН (III), в которой К₂' имеет значение, указанное в п.1 для К₂, в котором возможные реакционноспособные группы могут быть защищены защитными группами, в результате чего образуется соединение формулы IV к/ в которой К₂' имеет указанное в п.8 значение, после чего соединение формулы IV вводят во взаимодействие с соединением формулы VII \Н-(С11)_;-\11; (VII) с получением соединения формулы X в которой К₂' имеет указанное выше значение, после чего соединение формулы Х вводят во взаимодействие либо с соединением формулы XI

С1-8О₂-К1 (XI), в которой К₁ обозначает арил или алкил, указанный для К₁, в которых возможные реакцион127

128 носпособные группы могут быть защищены, с образованием соединения формулы XII в которой К₁ и К₂' имеют указанные выше значения;

либо с соединением формулы (ХЩ С1-СО-К1' (ХЩ, в которой К₁' обозначает арил, указанный для Κ1, в котором возможные реакционные группы могут быть защищены, с образованием соединения формулы (ХП)д в которой КД' и К₂' имеют указанные выше значения;

либо, в присутствии восстановителя, с соединением формулы XVII

Κ₇-СΗΟ (XVII), в которой К₇ обозначает арил, гетероциклический радикал или алкил, указанные для радикала Κ₁, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены, с образованием соединения формулы XIII (XIII) в которой К₂' и К₇ имеют указанные выше зна чения;

соединения формулы XII, или XIII подвергают реакциям согласно одной из следующих реакций а), Ь) или с):

а) либо взаимодействию с соединением формулы XIV (XIV) в которой Όι', Ό₂', К₅' и К₆' имеют значения, указанные в п.8 соответственно, для Όι, Ό₂, К₅ и К₆, в которых возможные реакционноспособные функции могут быть защищены защитными группами, с образованием соединения формулы !х в которой К₁', К₂', К₅', К₆', Όι' и Ό₂' имеют указанные выше значения и п обозначает 0 или 1, и если п обозначает 1, тогда Ζ' обозначает -(СЩ)₂ΝΗ-, при этом соединение формулы !х соответствует соединению формулы I', в которой Υ обозначает -ΝΚ₅-, а соединения формулы I' имеют значения, указанные выше для соединений формулы I, в которой возможные реакци онноспособные группы могут быть защищены защитными группами;

Ь) либо взаимодействию с соединением формулы XV в которой Όι', Ό₂' и К'₆ имеют указанные выше значения, с образованием соединения формулы ту в которой КД Κ₂', КД ЭД Ό₂', п, Ζ' имеют ука занные выше значения, при этом соединение формулы Ц соответствует соединению определенной выше формулы I', в которой Υ обозначает -О-;

с) либо взаимодействию с соединением формулы XVI

ЗН (XVI) в которой Όι', Ό₂' и К'₆ имеют указанные выше значения, с образованием соединения формулы !ζ в которой КД К₂', КД ОД ОД п, Ζ' имеют указанные выше значения, при этом соединение формулы 1ζ соответствует соединению определенной выше формулы I', в которой Υ обозначает -8-;

соединения формул Ьд Ц и 1ζ могут быть соединениями формулы I и, для того чтобы получить другие соединения формулы I, можно при желании и при необходимости подвергнуть их одной или нескольким из следующих приве денных в произвольном порядке реакциям пре вращения:

а) реакции этерификации кислотной функ ции,

b) реакции омыления сложноэфирной функции в кислотную функцию,

c) реакции окисления алкилтиогруппы в соответствующий сульфоксид или сульфон,

б) реакции превращения кетонной функции в оксимную функцию,

е) реакции восстановления свободной или этерифицированной карбоксильной функции в спиртовую функцию,

1) реакции восстановления алкоксильной функции в гидроксильную функцию или гидроксильной функции в алкоксильную функцию,

д) реакции окисления спиртовой функции в альдегидную, кислотную или кетонную функцию,

к) реакции превращения нитрильного радикала в тетразолил,

129

130

ί) реакции восстановления нитросоединений в аминосоединения,

_)) реакции удаления защитных групп, которые могут находиться на защищенных реакционноспособных функциях,

k) реакции солеобразования с минеральной или органической кислотой или с основанием с целью получения соответствующей соли,

l) реакции расщепления рацемических форм в расщепленные продукты, причем полученные таким образом соединения формулы I существуют во всех возможных изомерных формах: рацемических, энан тиомерных и диастереоизомерных.
11. Способ получения соединений формулы I, определенной в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II

С1 н

вводят во взаимодействие с соединением формулы III

К₂'-ОН (III), в которой К₂' имеет значение, указанное в п.8 для К₂, в котором возможные реакционноспособные группы могут быть защищены защитными группами, в результате чего образуется соединение формулы IV в которой К₂' имеет указанное выше значение, после чего соединение формулы IV вводят во взаимодействие с соединением формулы XVIII

Κ₁'-0Ο-ΝΗ₂ (XVIII), в которой К₁' имеет значение, указанное в п.8, с получением соединения формулы Μι в которой К₁' и К₂' имеют указанные выше зна чения;

соединение формулы Μ1 подвергают реакциям в соответствии с любой из следующих реакций а), Ь) и с):

а) либо взаимодействию с соединением формулы XIV (XIV) в которой Όι', Ό₂', К₅' и К₆' имеют значения, указанные в п.8 соответственно для Ό), Ό₂, К₅ и К₆, в которых возможные реакционноспособные функции могут быть защищены защитными группами, с образованием соединения формулы в которой К/, К₂', К₅', К₆', Όι' и Ό₂' имеют указанные выше значения, при этом соединение формулы Ьг соответствует соединению формулы I', в которой Υ обозначает -ΝΚ₅-, а соединения формулы I' имеют значения, указанные выше для соединений формулы I, в которой возможные реакционноспособные группы могут быть защищены защитными группами;

Ь) либо взаимодействию с соединением формулы XV в которой Όι', Ό₂' и К'₆ имеют указанные выше значения, с образованием соединения формулы в которой К₁', К₂', К₆', Όι', Ό₂' имеют значения, указанные выше, при этом соединение формулы соответствует соединению определенной выше формулы I', в которой Υ обозначает -О-;

с) либо взаимодействию с соединением формулы XVI в которой Όι', Ό₂' и К'₆ имеют указанные выше значения, с образованием соединения формулы Τζ в которой К₁', К₂', К₆', Ό)', Ό₂' имеют значения, указанные выше, при этом соединение формулы Γζ соответствует соединению определенной выше формулы I', в которой Υ обозначает -Б-;

соединения формул Βς Σγ и Σζ могут быть соединениями формулы I и, для того чтобы получить другие соединения формулы I, можно при желании и при необходимости подвергнуть их одной или нескольким из следующих приведенных в произвольном порядке реакциям превращения:

а) реакции этерификации кислотной функ ции,

b) реакции омыления сложноэфирной функции в кислотную функцию,

c) реакции окисления алкилтиогруппы в соответствующий сульфоксид или сульфон,

й) реакции превращения кетонной функции в оксимную функцию,

131

132

е) реакции восстановления свободной или этерифицированной карбоксильной функции в спиртовую функцию,

ί) реакции восстановления алкоксильной функции в гидроксильную функцию или гидроксильной функции в алкоксильную функцию,

д) реакции окисления спиртовой функции в альдегидную, кислотную или кетонную функцию,

И) реакции превращения нитрильного радикала в тетразолил,

ί) реакции восстановления нитросоединений в аминосоединения,

_)) реакции удаления защитных групп, которые могут находиться на защищенных реакционноспособных функциях,

k) реакции солеобразования с минеральной или органической кислотой или с основанием с целью получения соответствующей соли,

l) реакции расщепления рацемических форм в расщепленные продукты, причем полученные таким образом соединения формулы I существуют во всех возможных изомерных формах: рацемических, энан тиомерных и диастереоизомерных.
12. Способ получения соединений формулы I, определенной в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II

С1 н

вводят во взаимодействие с соединением формулы III

К₂'-ОН (III), в которой К₂' имеет значение, указанное в п.1 для К₂, в котором возможные реакционноспособные группы могут быть защищены, в результате чего образуется соединение формулы IV в которой К₂' имеет указанное выше значение, после чего соединение формулы IV вводят во взаимодействие с аммиаком с получением соединения формулы XIX в которой К₂' имеет указанное выше значение, после чего соединение XIX вводят во взаимодействие или с соединением формулы XX

С1СООК/ (XX), в которой К₁' имеет указанное в п.8 значение, с образованием соединения формулы М2 в которой К₁' и К₂' имеют указанные выше значения;

или же с изоцианатом формулы XXI К₁'-Ы=С=О (XXI), в которой К₁' имеет указанное выше значение, с образованием соединения формулы М₃ в которой К₁' и К₂' имеют указанные выше зна чения;

при этом соединение формулы М₂ и М₃могут быть подвергнуты реакциям в соответствии с любой из следующих реакций а), Ь) или с):

а) либо взаимодействию с соединением формулы XIV (XIV) в которой Όι', Ό₂', К₅' и К₆' имеют значения, указанные в п.8 соответственно для ϋ₁, Ό₂, К₅ и К₆, в которых возможные реакционноспособные функции могут быть защищены, с образованием соединения формулы Тх в которой КД К₂', К₅', К₆', ϋ₁' и Ό₂' имеют указанные выше значения и η обозначает 0 или 1 и, если η обозначает 1, то Ζ' имеет значения, выбранные из радикалов -ί'ΌΝΗ- и -СОО-, воз можно защищенных защитными группами, при этом соединение формулы соответствует соединению формулы I', в которой Υ обозначает -ΝΚ₅-, а соединения формулы I' имеют значения, указанные выше для соединений формулы I, в которой возможные реакционноспособные группы могут быть защищены защитными группами;

Ь) либо взаимодействию с соединением формулы XV в которой ϋ₁', Ό₂' и К'₆ имеют указанные выше значения, с образованием соединения формулы IX в которой КД К₂', КД ЭД Ό₂', η, Ζ' имеют указанные выше значения, при этом соединение формулы Σγ соответствует соединению опреде133

134 ленной выше формулы I', в которой Υ обозначает -О-;

с) либо взаимодействию с соединением формулы XVI в которой Όι', Ό₂' и К'₆ имеют указанные выше значения, с образованием соединения формулы

Τζ к,’ в которой К₁', К₂', К₆', Όι', Ό₂', п, Ζ' имеют указанные выше значения, при этом соединение формулы Σζ соответствует соединению определенной выше формулы I', в которой Υ обозначает -8-;

соединения формул Ьр и П могут быть соединениями формулы I и, для того чтобы получить другие соединения формулы I, можно при желании и при необходимости подвергнуть их одной или нескольким из следующих приве-
13. Применение соединений формулы I, определенных по пп.1-7, а также фармацевтически приемлемых солевых аддуктов этих соединений с минеральными и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями в качестве лекарственных средств, обладающих антипролиферативными свойствами.
14. Применение соединений формулы I, определенных в пп.1-7, для приготовления лекарственных средств, предназначенных для химиотерапии рака, для лечения псориаза, паразитозов, таких как паразитозы, обусловленные грибками или простейшими, для лечения болезни Альцгеймера или для лечения нейродегенеративных заболеваний, в частности нейронального апоптоза.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала по меньшей денных в произвольном порядке реакциям превращения:

а) реакции этерификации кислотной функции,

b) реакции омыления сложноэфирной функции в кислотную функцию,

c) реакции окисления алкилтиогруппы в соответствующий сульфоксид или сульфон,

б) реакции превращения кетонной функции в оксимную функцию,

е) реакции восстановления свободной или этерифицированной карбоксильной функции в спиртовую функцию,

ί) реакции восстановления алкоксильной функции в гидроксильную функцию или гидроксильной функции в алкоксильную функцию,

д) реакции окисления спиртовой функции в альдегидную, кислотную или кетонную функцию,

11) реакции превращения нитрильного радикала в тетразолил,

ί) реакции восстановления нитросоединений в аминосоединения,

_)) реакции удаления защитных групп, которые могут находиться на защищенных реакционноспособных функциях,

k) реакции солеобразования с минеральной или органической кислотой или с основанием с целью получения соответствующей соли,

l) реакции расщепления рацемических форм в расщепленные продукты, причем полученные таким образом соединения формулы I существуют во всех возможных изомерных формах: рацемических, энанмере одно из лекарственных средств, определенных в п.13.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, используемая в качестве антимитотических лекарственных средств, в частности, для химиотерапии рака, а также для лечения псориаза, паразитозов, таких как паразитозы, обусловленные грибками или простейшими, или для лечения болезни Альцгеймера.
17. Фармацевтическая композиция по п.15, используемая в качестве антинейродегенеративных лекарственных средств, в частности, при лечении нейронного апоптоза.
18. Соединения формулы XIII в которой К₂' имеет значение, указанное в п.1 для К₂, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены защитными группами, а К₇ обозначает радикал алкил, арил или гетероциклический радикал, указанный для радикала Κι, в котором возможные реакционные группы могут быть защищены.
19. Соединения формулы XII н;

в которой Кд обозначает арил или алкил, указанные для радикала К₁, в которых возможные реакционноспособные группы могут быть защищены, и К₂' имеет значения, указанные в п.1 для К₂, в которых возможные реакционные группы могут быть защищены защитными группами.

тиомерных и диастереоизомерных.