MX2007006821A - Derivados de 2,4 (4,6) pirimidina. - Google Patents

Derivados de 2,4 (4,6) pirimidina.

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MX2007006821A
MX2007006821A MX2007006821A MX2007006821A MX2007006821A MX 2007006821 A MX2007006821 A MX 2007006821A MX 2007006821 A MX2007006821 A MX 2007006821A MX 2007006821 A MX2007006821 A MX 2007006821A MX 2007006821 A MX2007006821 A MX 2007006821A
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piperazinyl
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MX2007006821A
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Kristof Van Emelen
Eddy Jean Edgard Freyne
Marc Willems
Werner Constant Johan Embrechts
Frederik Jan Rita Rombouts
Sven Franciscus Anna Van Brandt
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (ver formula (I)) las formas de N-oxido, las sales de adicion farmaceuticamente aceptable y las formas isomericas estereoquimicamente aceptables de los mismos, donde Z1 y Z2 representan NH; Y representa -alquilo de C3-9, -alquenilo de C3-9, -alquilo C1-5-NR6-alquilo C1-5; -alquilo C1-5-NR7-CO-alquilo C1-5, -alquilo C1-6-CO-NH-, -alquilo C1-6-NH-CO-, alquilo C1-12-CO-Het10-CO-, -alquilo C1--3-NH-CO-Het3-,- Het4-alquilo C1-3-CO-NH-alquilo C1--3-alquilo C1--2-NH-CO-L1-NH-, -NH-CO-L2- NH-, alquilo C1-2-CO-NH-L3-CO-, -alquilo C1-2-NH-CO-L1-NH-CO-alquilo C1-3, -alquilo C1-2- CO-NH-L3-CO-NH-alquilo C1--3, -alquilo C1-2-NR11-CH2-CO-NH-alquilo C1-3, Het5-CO-alquilo C1--2, -alquilo C1-5-CO-NH-alquilo C1--3, Het5-CO-alquilo C1-2, -alquilo C1-5-CO-NH-alquilo C1-.3-CO-NH-, -alquilo C1-5-NR13-CO-alquilo C1-3-NH-, -alquilo C1-3-NH-CO-Het27-CO-, o -alquilo C1--3-CO-Het28-CO-NH-; X1 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2, -CO-alquilo C1-2-, -NR16-alquilo C1--2, -CO-NR17-, Het23-alquilo C1-2 o alquilo de C1-2; X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2, -CO-alquilo C1-2, -NR18-alquilo C1-2, -CO-NR19-, Het24-alquilo C1-2, o alquilo de C1-2; R1 y R5 cada uno independiente representa hidrogeno, halo, alquiloxi de C1-6 o alquiloxi de C1-6 substituido con Het1 o alquiloxi de C1-4, R2 y R4 cada uno independientemente representa hidrogeno o halo; R3 representa hidrogeno o ciano; R6, R7, R13, R17 y R19 representan hidrogeno; R11 representa hidrogeno o alquilo de C1-4; R16 y R18 representan hidrogeno, alquilo de C1-4 o Het17-alquilo de C1-4; L1, L2 y L3 cada uno independientemente representa alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de fenilo, sulfuro de metilo, ciano, polihaloalquilfenilo de C1-4, alquiloxi de C1-4, piridinilo, mono o dialquilamino de C1--4 o cicloalquilo de C3-6; Het1, Het2, Het17 cada uno independientemente representa morfolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, o piperazinilo; Het3, Het4, Het5 cada uno independientemente representa morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo; Het10 representa piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o azetidinilo; Het22 representa morfolinilo, oxazolilo, isoxazolilo o piperazinilo donde dicho Het22 esta opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4; Het23 y Het24 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo donde dichos Het23 o Het24 estan opcionalmente sustituidos con Het22-carbonilo; Het28 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo.

Description

DERIVADOS DE 2,4 (4,6) PIRIMIDINA MEMORIA DESCRIPTIVA El genoma humano abarca unas 2.000 proteínas que utilizan 5'-trifosfato de adenosina (ATP), en una forma u otra y unas 500 de éstas, codifican para proteincinasas, es decir protein-tirosina y protein-serina/treonina cinasas, que comparten un dominio catalítico conservado de secuencia y estructura, pero que son notablemente diferentes en cuanto a la forma en la que es regulada su catálisis. La fosforilación del substrato mediante estas enzimas, es la forma molecular predominante en la naturaleza, de la organización de la transducción de señales celulares y de los procedimientos bioquímicos reguladores, en general. No es sorprendente, por lo tanto, que la fosforilación anormal de las proteínas celulares sea la característica de la enfermedad y que exista un creciente interés en el uso de inhibidores de cinasa como fármacos para la intervención terapéutica en muchas enfermedades tales como cáncer, diabetes, inflamación y artritis. En realidad, la búsqueda de tales agentes, ha culminado recientemente en la aprobación del primer fármaco inhibidor de cinasa, Herceptin ® (Trastuzumab) y Gleevec™ (mesilato de imatinib) para uso medicinal. El Herceptin® (Trastuzumab) está dirigido contra Her2/ne , un receptor tirosincinasa que se ha descubierto que está amplificado hasta 100 veces en aproximadamente el 30% de los pacientes con cáncer de mama invasivo En pruebas clínicas, el Herceptin ® (Trastuzumab) demostró tener actividad anti-tumoral contra el cáncer de mama (Review por L K Shawer et al "Smart Drugs Tyrosine kinase inhibitors in cáncer therapy", 2002, Cáncer Cell Vol 1 , 117) y por consiguiente proporcionó la prueba principal, para usar la terapia dirigida al receptor tirosincinasa El segundo ejemplo GleevecI M (mesilato de imatinib), está dirigido contra la tirosincmasa abelson (BcR-Abl), una tirosincinasa citoplásmica constitutivamente activa presente en virtualmente todos los pacientes con leucemia mielógena crónica (CML) y en 15% a 30% de pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda En pruebas clínicas Gleevec™ (mesilato de imatinib) mostró una eficacia espectacular con efectos secundarios mínimos, lo cual dio lugar a una aprobación dentro de los 3 meses de presentación La rapidez con que pasó este agente a través de pruebas clínicas y revisiones reguladoras, lo ha convertido en un caso de estudio del desarrollo rápido de fármacos (Drucker B J & Lydon N , "Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia " 2000, J Clin Invest 105, 3) Ademas de lo anterior, se ha demostrado que las tirosincinasas receptoras del EGF están implicadas en trastornos proliferativos no malignos tales como psoriasis (Eider et al , Science, 1989, 243, 811) Por lo tanto se espera que los inhibidores de las tirosincinasas receptoras de tipo EGF serán útiles en el tratamiento de enfermedades no malignas de proliferación celular excesiva, tales como psoriasis, hipertrofia prostatica benigna, aterosclerosis y restenosis Por consiguiente un objeto de la presente invención es el de proveer más inhibidores de cinasa, útiles en la manufactura de medicamentos, en particular en la manufactura de medicamentos para el tratamiento de los trastornos relacionados con la proliferación de células Esta invención se refiere a macrociclos derivados de 2,4 (4,6) pipmidina de fórmula (I), que han demostrado que tienen actividad inhibidora de cinasa En particular, los compuestos de la presente invención demostraron tener actividad anti-pro ferativa y son por lo tanto útiles, en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal, por ejemplo en la manufactura de medicamentos para ser usados en trastornos hiper proliferativos, tales como aterosclerosis, restenosis y cáncer La invención se refiere también a procedimientos para la manufactura de dichos derivados pipmidina, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la manufactura de medicamentos de uso en la producción de efectos anti-pro ferativos Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I) las formas de N-oxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas isoméricas de las mismas donde Z1 y Z2, cada una independientemente representa NR22, en particular Z1 y Z2 representan NH en una modalidad mas particular, Z1 y Z2 están en las posiciones 2,4 o 4,6 del anillo pipmidina, Y representa -alquilo de C3 9-, -alquenilo de C3 9-, -alquinilo de C3 9-, alquilo de C3 7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o dialquilamino de d 4, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo de C1 4, sulfuro de alquilo de Ci 4, sulfoxido de alquilo de C 4, sulfuro de alquilo de Ci 4, o alquiloxicarbonilamino de Ci 4-, -alquenilo C3 7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o -dialquilammo de Ci 4, aminosulfonilo, mono-o dialquilaminosulfonilo de Ci 4, sulfuro de alquilo de C? 4, sulfóxido de alquilo de C? 4, sulfuro de alquilo de C 4 o alquiloxicarbonilammo de Ci 4-, -alquinilo C3 -CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o dialquilamino de Ci 4, ammosulfonilo, mono-o dialquilaminosulfonilo de Ci 4, sulfuro de alquilo de Ci 4 sulfoxido de alquilo Ci 4-, sulfuro de alquilo de C 4-, o alquiloxicarbonilamino de Ci 4, alquiloxi Ci 5- alquilo Ci 5- alquilo Ci 5-NR6- alquilo Ci 5-,- alquilo Ci 5-NR7-CO- alquilo d 5-, - alquilo Ci 6-CO-NH-, - alquilo d 6-NH-CO-, - alquilo d 3-NH-CS-Het9-, -alquilo d 3-NH-CO-Het3- alquilo d 2-CO-Het10-CO-, -Het4- alquilo d 3-CO-NH- alquilo d 3-, - alquilo d 7-CO-, - alquilo d 6-CO- alquilo C1 6-, - alquilo C1 2-NH-CO-L1-NH-, -NH-CO-L2-NH- - alquilo d 2-CO-NH-L3-CO-, -alquilo d 2- NH-CO-L1-NH-CO- alquilo d 3-, - alquilo d 2-NH-CO-L1-NH-CO-, -CO-NH-L2- CO-, - alquilo d 2-CO-NH-L3-CO-NH- alquilo d 3-, - alquilo C1 2-CO-NH-L3-CO- NH-,- alquilo C1 2-CO-NR « 1l0u- alquilo d 3-CO-, -alquilo Ci 2-NR1 1-CH2-CO-NH-alquilo Ci 3-,-NR12-CO- alquilo d 3-NH-, Het5-CO- alquilo d 2-, - alquilo C 5-CO-NH- alquilo d 3-CO-NH-, -alquilo d 5-NR13-CO- alquilo Ci 3-NH-, -Het6-CO-Het7-, -Het8-NH- alquilo Ci 3-CO-NH- , - alquilo d 3-NH-CO-Het32-CO- o alquilo d 3-CO-Het33-CO-NH-, X1 representa un enlace directo, O, -O- alquilo de d 2-, CO, -CO-alquilo de Cx 2-, NR16, -NR16- alquilo de d 2-, -CO-NR17-, -Het23-, -Het23- alquilo de d 2-, -O-N=CH- o - alquilo de d 2-, X2 representa un enlace directo, O, -O- alquilo de d 2-, CO, -CO-alquilo de d 2-, NR18, -NR18- alquilo de d 2-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24- alquilo de C1 2-, -O-N=CH- o alquilo de d 2-, R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi de C1 6-, alquilo de C1 6-, halo-fenil-carbonilamino-, Het20, alcoxi de C1 6- sustituido con halo, Het1 o alquiloxi de C1.4-, o R1 representa alquilo de C1 6 sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het18 o halo, R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, alquiloxicarbonil de C 4-, alquilcarbonilo de d 4-, ammocarbonil-, mono- o dialquilaminocarbonilo de C? 4 -, alquilo de C1 4-, alquinilo de C2 6-, cicloalquiloxi de C36-, aminosulfonilo, mono-o dialquilaminosulfonilo de C1 4- sulfuro de alquilo de C1.4, sulfóxido de alquilo de d 4, sulfuro de alquilo de C1 o alcoxi de C1 6-, R3 representa hidrogeno, ciano, nitro, alquilo de C?.4, o alquilo de C1 4 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxi de C?-4-, amino-, mono-o dialquiloamino de C?-4-, alquilsulfonilo de C1-4 - o fenilo, R4 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo de d.4-, alquilcarbonilo de C?-4-, aminocarbonilo-, mono-o dialquilammocarbonilo de d- , alquilo de C?-4-, alquinilo de C2-6-, cicloalquiloxi de C3.6-, aminosulfonilo, mono-o dialquilaminosulfonilo de d.4, sulfuro de alquilo de C?.4 sulfóxido de alquilo de C?.4, sulfuro de alquilo de C?-4 o alcoxi de C 6-, R5 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi de d.6-, alquilo de C -halo-fenil-carbonilamino-, Het21, alcoxi de d.6 - sustituido con halo, Het2 o alquiloxi de d.4 -, o R5 representa alquilo de C1.6 sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het19 o halo, R6 representa hidrógeno, alquilo de C?- , Het11, Het12- alquilo de d.4-, fenilalquilo de C?.4- o fenilo, donde dicho R6 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquiloxi de C?.4-, R7 representa hidrógeno, alquilo de d.4, Het13- alquilo de C?.4- o alquiloxi d.4 alquilo d 4-, R10, R12 y R13 cada uno independientemente, representan hidrógeno, o alquilo de d_4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, mono- o dialquilamina de d , fenilo, Het26 o alquiloxi de C?.4, R11 representa hidrogeno alquilo de C 4 o representa mono-o dialquilamino Ci 4-alqu?lcarbon?lo Ci 4- opcionalmente sustituido con hidroxi, pipmidinilo, mono- o dialquilamina de d 4 o alquiloxi de Ci R16 y R18 cada uno independientemente representa hidrogeno, alquilo de Ci 4 alquiloxicarbonilo de d 4-, Het16, Het17- alquilo de 4- o fenilalquilo de Ci 4, R17 y R19 cada uno independientemente representa hidrogeno, alquilo de Ci 4, Het14, Het15- alquilo de d - o fenilalquilo de d 4-, R22 representa hidrogeno, alquilo de Ci 4- opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, ciano y fenilo, L1 representa alquilo de d ß opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de fenilo, indo lo, tienilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, ciano, tiazolilo, polihaloalquilfenilo de Ci -, alquiloxi de C1 4-, hidroxifenilo, alquiloxifenilo de C 4-, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo de C3 6, amino, mono- o dialquilamino de Ci 4 -, imidazoilo o guanidino, en particular L1 representa alquilo de d a opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de fenilo, mdolilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, ciano, tiazolilo, pohhaloalquilfenilo de Ci 4-, alquiloxi de Ci 4-, hidroxifenilo alquiloxifenilo de d 4 -, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo de C3 6, ammo, mono- o dialquilamino de d 4 -, imidazoilo o guanidino, L2 representa alquilo de d.8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, indohlo, tienilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, ciano, tiazo lo, polihaloalquilfenilo de C?_4-, alquiloxi de C?.4-, hidroxifenilo, alquiloxifenilo de C?_4-, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo de C3-6, amino, mono- o dialquilamino de d 4 -, imidazoilo o guanidino, en particular L2 representa alquilo de Cx g opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, indo lo, tienilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, ammocarbonilo, hidroxicarbonilo, ammo, mono- o dialquilamino de C1.4, imidazoilo o guanidino L3 representa alquilo de d.8 opc?onalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, indohlo, tienilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, ciano, tiazohlo, po haloalquilfenilo de C?- -, alquiloxi de C1.4-, hidroxifenilo, alquiloxifenilo de C?-4-, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo de C3.6, amino, mono- o dialquilamino de d 4 -, imidazoilo o guanidino, en particular L3 representa alquilo de d ß opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, indolilo, tienilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, ciano, hidroxifenil-, polihaloalquilfenilo de d.4, alquiloxi de C1.4 aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo de C3.6 , amino, mono- o dialquilamino de C1 4, imidazoilo o guanidino Het1 representa un heterociclo seleccionado de pipepdmilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazo lo, oxazolilo, imidazo lo, isoxazolilo, oxadiazo lo, pipdinilo o pirrohdinilo donde dicho Het1 está opcionalmente sustituido con amino, alquilo de d-4, hidroxialquilo de Ci A-, fenilo, fenilalquilo de C?.4-, alquiloxi C?.4-alqu?lo C?-4-, mono- o dialquilammo de Ci 4- o amino-carbonilo-, Het2 representa un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfo nilo, piperazinilo, furanilo, pirazo lo, dioxolanilo, tiazo lo, oxazo lo, imidazohlo, isoxazolilo, oxadiazo lo, pipdinilo o pirro dinilo donde dicho Het1 está opcionalmente sustituido con amino, alquilo de d-4, hidroxialquilo de d. 4-, fenilo, fenilalquilo de d-4-, alquiloxi C?-4-alqu?lo C?.4-, mono- o dialquilamino de C1.4- o amino-carbonilo-, Het3 y Het4 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, quinolinilo, isoqumolinilo, decahidroquinohnilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het3 y Het4 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het22-carbon?lo, alquilo de d 4, hidroxialquilo de C?.4- o polihidroxialquilo de Ci 4-, Het5 y Het6 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidmilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazmilo o pipepdinilo donde dichos Het5 y Het6 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de Ci 4, hidroxialquilo de d.4- o polihidroxialquilo de C?. -, Het7 y Het8 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het7 y Het8 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de C1.4, hidroxialquilo de d- - o polihidroxialquilo de C1.4-, Het9 y Het10 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, pirro lo, azetidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het9 y Het10 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccioandos de hidroxi, alquilo de C- -, hidroxialquilo de C1.4 o po hidroxialquilo de C?.4-, Het11 representa un heterociclo seleccionado de pirro dinilo o pipepdinilo donde dicho Het11 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d-4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de C1-4, alquiloxi C1-4 alquilo C1-4, o polihidroxialquilo de C1.4-, Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de C?.4, alquiloxi C?.4 alquilo C1 4, o polihidroxialquilo de C?-4-, Het13 representa un heterociclo seleccionado pirrolidinilo o pipepdinilo donde dichos pirro dinilo o pipepdinilo, están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de d.4, alquiloxi C?_ alquilo d , o polihidroxialquilo de C?-4-, Het14 representa un heterociclo seleccionado de pirro dmilo o pipepdinilo donde dichos pirro dinilo o pipepdinilo están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d-4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de d-4, alquiloxi d 4 alquilo d , o polihidroxialquilo de C?-4-, Het15 representa un heterociclo seleccionado de morfolmilo, pirro dmilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het15 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d-4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de C?.4, alquiloxi Ci 4 alquilo C?.4 l o polihidroxialquilo de C?.4-, Het16 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, o pipepdinilo donde dicho Het16 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de C?.4, alquiloxi C?.4 alquilo C?- , o polihidroxialquilo de C?.4-, Het17 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidmilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het17 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de d-4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C?-4, alquiloxi Ci 4 alquilo C?.4, o pohhidroxialquilo de d 4-, Het18 y Het19 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfolinilo piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazohlo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pindinilo o pirro dinilo donde dichos Het18 o Het19 están opcionalmente sustituidos con amino, alquilo de d 4, hidroxialquilo de Ci 4, fenilo, fenilalquilo de d A- alquiloxi d 4 alquilo Ci 4-, mono- o dialquilamino de Ci 4, o aminocarbonilo-, Het20 y Het21 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazo lo, imidazolilo, isoxazohlo, oxadiazolilo, pipdmilo o pirrolidinilo donde dichos Het20 o Het21 están opcionalmente sustituidos con amino, alquilo de Ci 4, hidroxialquilo de d-4, fenilo, fenilalquilo de C 4, alquiloxi Ci 4 alquilo Ci 4-, mono- o dialquilamino de Ci 4, o aminocarbonilo-, Het22 representa un heterociclo seleccionado morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het22 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de d 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C A, alquiloxi Ci 4 alquilo Ci 4, o pohhidroxialquilo de Ci 4-, Het23 y Het24 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de pirro dinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, quinolmilo, isoquino nilo, decahidroquinolinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi Het25, Het22-carbon?lo alquilo de Ci 4, hidroxialquilo de C 4, o po hidroxialquilo de d 4-, y Het25 y Het26 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de morfo nilo, pirrohdinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het25 y Het26 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de d 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C? 4, alquiloxi d 4 alquilo C 4, o po hidroxialquilo de C 4-, Het32 y Het33 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het9 y Het10 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de Ci 4, hidroxialquilo de Ci 4, o polihidroxialquilo de Ci 4-, Tal como se usa en las definiciones anteriores y a continuación, - halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo, -alquilo de C, 2def?ne metilo o etilo, -alquilo de C, 3 define radicales hidrocarbonados saturados, de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, tales como por ejemplo metilo, etilo, propilo y similares, -alquilo de C. 4 define radicales hidrocarbonados saturados, de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1 -met?let?lo, 2-met?lprop?lo, 2,2-dimetiletilo y similares, -alquilo de C, 5 define radicales hidrocarbonados saturados, de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, tales como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, 1 -met?lbut?lo, 2,2-dimetilpropilo, 2,2-d?met?let?lo y similares, -alquilo de C. 6 incluye alquilo de C1 5 y los homólogos superiores del mismo que tienen 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo hexilo, 1 ,2-d?met?lb?t?lo, 2-met?lpent?lo y similares -alquilo de C1 7 define radicales hidrocarbonados saturados, de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, e incluyen alquilo de C1 6 y los homólogos superiores del mismo que tienen 7 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1 ,2,3-d?met?lbut?lo, 1 ,2-met?lpent?lo y similares, -alquilo de C, 8 define radicales hidrocarbonados saturados, de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, e incluyen alquilo de C y los homólogos superiores del mismo que tienen 8 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2,3-d?met?lhex?lo, 2,3,4-tr?met?lpent?lo y similares, -alquilo de C3 9 define radicales hidrocarbonados saturados, de cadena recta y ramificada que tienen de 3 a 9 átomos de carbono, tales como propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y similares, -alquenilo de C2 4 define radicales hidrocarbonados, de cadena recta y ramificada que contienen un enlace doble y que tienen de 2 a 4 átomos de carbono tales como por ejemplo vmilo, 2-propen?lo, 3-buten?lo, 2-butenilo y similares, -alquenilo de C3.9 define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que contienen un enlace doble y que tienen de 3 a 9 átomos de carbono tales como por ejemplo 2-propen?lo, 3-buten?lo, 2-buten?lo, 2-penten?lo, 3-penten?lo, 3-met?l-2-buten?lo, 3-hexen?lo y similares, -alquinilo de C2-6 define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que contienen un enlace doble y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como por ejemplo 2-prop?n?lo, 3-but?n?lo, 2-but?n?lo, 2-pent?n?lo, 3-pent?n?lo, 3-met?l-2-but?n?lo, 3-hex?n?lo y similares, -cicloalquilo de C3.6 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, -alquiloxi de d.4 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta y ramificada tales como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, 1-metiletiloxi, 2-met?lprop?lox? y similares, -alquiloxi de C1.6 incluye alquiloxi de C1 4 los homólogos superiores tales como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, 1-met?let?lox?, 2-metilpropiloxi y similares, -polihidroxi- alquilo de C1.4 es genérico para un alquilo de C1.4 tal como se definió anteriormente, que tiene dos, tres o cuando es posible mas sustituyentes hidroxi, tales como por ejemplo, tpfluorometilo Tal como se usa en las definiciones anteriores y a continuación, el termino formilo, se refiere a un radical de formula -CH(=O) Cuando X1 representa el radical divalente -O-N=CH-, dicho radical está unido con el átomo de carbono a la porción cíclica portadora de R3, R4 de los compuestos de fórmula (I) y cuando X2 representa el radical divalente -O-N=CH-, dicho radical está unido con el átomo de carbono a la porción fenilo portadora de R1, R2 de los compuestos de fórmula (I) Los heterociclos mencionados en las definiciones anteriores y a continuación, incluyen todas las formas isoméricas posibles de los mismo, por ejemplo, pirrohlo incluye también 2/-/-p?rrol?lo, tpazolilo incluye 1 ,2,4-tr?azol?lo y 1 ,3,4-tr?azol?lo, oxadiazo lo incluye 1 ,2,3-oxad?azol?lo, 1 ,2,4-oxad?azol?lo, 1 ,2,5-oxadiazolilo y 1 ,3,4-oxad?azol?lo, tiadiazohlo incluye 1 ,2,3-t?ad?azol?lo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-t?ad?azol?lo y 1 ,3,4-t?ad?azol?lo, piranilo incluye 2/-/-p?ran?lo y 4 7-p?ran?lo Ademas, los heterociclos mencionados en las definiciones anteriores y a continuación, pueden unirse al resto de la molécula de fórmula (I) a través de cualquier hetereoátomo o carbono del anillo, según sea apropiado Por lo tanto, por ejemplo, cuando el heterociclo es imidazolilo, puede ser un 1-?m?dazol?lo, 2-?m?dazol?lo, 3-?m?dazol?lo, 4-?m?dazol?lo y 5-imidazohlo, cuando es tiazohlo puede ser 2-t?azol?lo, 4-t?azol?lo y 5-t?azol?lo, cuando es tpazolilo, puede ser 1 ,2,4-tr?azol-1 -?lo, 1 ,2,4-tr?azol-3-?lo, 1 ,2,4-tr?azol-5-?lo, 1 ,3,4-tpazol-1 -?lo y 1 ,3,4-tpazol-2-?lo, cuando es benzotiazolilo, puede ser 2-benzot?azol?lo, 4-benzot?azol?lo, 5-benzot?azol?lo, 6-benzot?azol?lo y 7-benzot?azol?lo Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables que se mencionaron anteriormente, comprenden las formas de sal de adición de ácido, no tóxicas, terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar Estas últimas pueden obtenerse convenientemente mediante tratamiento de la forma básica con dicho ácido apropiado Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como acido halohídpco, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhidpco, sulfúrico, nítrico, ácidos fosfóricos y ácidos similares, o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, tpfluoracético, láctico, piruvico, oxálico, malónico, succínico, (es decir, butano-dioico) maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, adámico, salicílico, p-am?nosal?c¡l?co, pamoico y ácidos similares Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables que se mencionaron anteriormente, comprenden las formas de sal de adición de base, no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar Ejemplos de dichas formas de sal de adición de base son, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio y también las sales con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, amoníaco, alquilaminas, benzatina, ?/-met?l-D-glucam?na, hidrabamina, aminoácidos, por ejemplo, arginina, hsina A la inversa, dichas formas de sal pueden convertirse, por tratamiento con una base o ácido apropiados, a la forma de ácido o base libre El término sal de adición que se usó anteriormente, comprende también los solvatos que los compuestos de fórmula (I) así como también las sales de los mismos, son capaces de formar Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares El término formas estereoquímicamente isoméricas que se usó anteriormente, define las posibles formas isoméricas diferentes, así como también las formas conformacionales que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente posibles y conformacionalmente isoméricas, donde dichas mezclas contienen todos los diastereómeros, enantiómeros y/o conformadores de la estructura molecular básica Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como en mezcla entre sí, están abarcados dentro del alcance de la presente invención Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en sus formas tautoméricas Dichas formas, aunque no se indique explícitamente en la fórmula anterior, quedan incluidas dentro del alcance de la presente invención Las formas de ?/-ox?do de los compuestos de fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de formula (I) donde uno o vanos de los átomos de nitrógeno, están oxidados a lo que se denomina ?/-óx?do Un primer grupo de compuestos son aquellos compuestos de formula (I) donde se aplican una o mas de las siguientes restricciones, Z1 y Z2 representan NH, Y representa -alquilo de C3 9-, - alquenilo de C3 9-, - alquilo de C3 7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o dialquilammo de d 4 o alquiloxicarbonilamino de Ci 4-, -alquiloxi d.5- alquilo C1.5-, - alquilo C1 5-NR6- alquilo d 5-, -alquilo d 5-NR7-CO-alqu?lo d 5-, -alquilo d 6-CO-NH-, -alquilo d 6-NH-CO-, - alquilo d 3-NH-CS-Het9-, - alquilo C?.3-NH-CO-Het3-, alquilo d 2-CO-Het10-CO-, -Het4-CH2-CO-NH- alquilo d 3-, - alquilo d 7-CO-, -alquilo Cx 6 -CO- alquilo d 6-, -alquilo d 2 -NH-CO-L1-NH-, - alquilo d 2 -CO-NH-L3-CO-, -CO-NH-L -CO-,-alqu?lo d 2-NH-CO-L1-NH-CO-, - alquilo d 2 -NH-CO-L1-NH-CO- alquilo d 3 -CO, - alquilo d 2 -CO-NR10- alquilo d 3-CO-, -alquilo d 2-NR11-CH2-CO-NH- alquilo d 3-, -NR12-CO- alquilo d.3-NH-, Het5-CO- alquilo Cx 2-, - alquilo d 5-CO-NH- alquilo Cx 3-CO-NH-, - alquilo Cx 5-NR13-CO- alquilo d 3-NH-, -Het6-CO-Het7-, -Het8-NH- alquilo C1 3-CO-NH-, alquilo d 3-NH-CO-Het32-CO- o alquilo d 3-CO-Het33-CO-NH-, X1 representa un enlace directo, O, -O- alquilo de d.2-, CO, -CO-alquilo de C1 2-, NR16, -NR16- alquilo de d 2-, -CO-NR17-, -Het23-, -Het23-alquilo de C1 2-, -O-N=CH- o - alquilo de C1 2-, X2 representa un enlace directo, O, -O- alquilo de Ci 2-, CO, -CO-alquilo de C?.2-, NR18, -NR18- alquilo de d 2-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24-alquilo de d_2-, -O-N=CH- o - alquilo de d 2-, R1 representa hidrógeno, halo, alcoxi de C1.6-, Het20 o R1 representa alcoxi de d e- sustituido con halo, Het1 o alquiloxi de d.4-, R2 representa hidrógeno, halo o hidroxi, R3 representa hidrógeno, nitro o ciano, R4 representa hidrógeno o halo, R5 representa hidrógeno, halo, alcoxi de d-6-, Het21 o R5 representa alcoxi de C1 6- sustituido con halo, Het2 o alquiloxi de C?.4-, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, alquilo de C?-4, o Het13- alquilo de C?.4-; en particular R7 representa hidrógeno o Het13- alquilo de C1-4-, R8 y R9, cada uno independientemente, representan hidrógeno o alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, amino, mono- o dialquilammo de C?_4- o imidazoilo, R10, R12 y R13 cada uno independientemente, representan hidrógeno o alquilo de C1 4 opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxi de C l 4 , R11 representa hidrógeno, o alquilo de C1-4, R16 y R18 cada uno independientemente, representan hidrógeno, alquilo de d- , alquiloxicarbonilo de C1 4-, Het16, Het17- alquilo de C1.4- o fenilaquilo de C1.4-, R17 y R 9 cada uno independientemente, representan hidrógeno, alquilo de Ci 4, Het14, Het15- alquilo de d - o fenilaquilo de C 4-, L1 representa alquilo de d 8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de fenilo, tienilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, tiazo lo, ciano, hidroxifenilo, polihaloalquilfenilo de C 4-, alquiloxi de C?.4, alquiloxifenilo de d-4 aminocarbonilo, cicloalquilo de C3 6, amino, mono- o dialquilamina de d-4 -, o imidazoilo, en particular L representa alquilo de Ci 8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, tiazolilo, ciano, hidroxifenilo, pohhaloalquilfenilo de Ci A-, alquiloxi de Ci 4-, alquiloxifenilo de Ci 4 -, ammocarbonilo, cicloalquilo de C3 6, amino, mono- o dialquilamina de C1.4 -, o imidazoilo, L2 representa alquilo de Ci 8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, tienilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, tiazolilo, ciano, hidroxifenilo, polihaloalquilfenilo de d 4-, alquiloxi de Ci 4-, alquiloxifenilo de Ci 4-, aminocarbonilo, cicloalquilo de C3 6, amino, mono- o dialquilamina de C1.4 -, o imidazoilo, en particular L2 representa alquilo de d.ß opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo tienilo, sulfuro de metilo, hidroxi, o mono- o dialquilamino de C1.4- L3 representa alquilo de d 8 opc?onalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de fenilo, tiendo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, tiazolilo, ciano, hidroxifenilo, po haloalquilfenilo de C1.4-, alquiloxi de C1 4-, alquiloxifenilo de d.4-, ammocarbonilo, cicloalquilo de C3.6, amino, mono- o dialquilamina de d-4 -, o imtdazoilo, en particular L3 representa alquilo de C1.8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, ciano, polihaloalquilfenilo de C1-4, alquiloxi de C1.4, aminocarbonilo, mono o dialquilamino, cicloalquilo de C3.6, tiazolilo o tiendo, Het1 y Het2 cada uno independientemente, representan morfohnilo o pipdinilo, donde dichos Het1 y Het2 están opcionalmente sustituidos con amino, alquilo de C1 4, hidroxialquilo de C1.4-, fenilo, fenilalquilo de C1.4- alquiloxi C1.4- -alquilo C-, 4-, mono- o dialquilammo de C?.4-o ammocarbonilo-, en particular Het1 y Het2 cada uno independientemente, representan morfolinilo, Het3 y Het4 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, quinolinilo, isoquinolinilo, decahidroquino nilo, piperazmilo o pipepdinilo, donde dichos Het3 y Het4 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes hidroxi o Het22-carbon?lo, Het5 y Het6 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrohdinilo, 2-p?rrolid?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het5 y Het8 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes hidroxi, Het7 y Het8 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrohdinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het' y Het6 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes hidroxi, Het9 y Het10 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirro dinilo, pirrolilo, azetidinilo, piperazmilo o pipepdinilo donde dichos Het9 y Het10 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes hidroxi o alquilo de C 4, Het11 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdinilo, donde dicho Het1 1 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de C1 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C 4, alquiloxi Ci 4alqu?lo Ci 4 o pohhidroxialquilo de Ci 4, Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo pirrohdmilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het12 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de C? 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C1 4 alquiloxi C 4alqu?lo Ci 4 o polihidroxialquilo de Ci 4, Het13 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdinilo donde dicho pirrolidinilo o pipepdinilo están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de d 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de Ci 4, alquiloxi C1 ^alquilo d 4, o pohhidroxialquilo de d 4, Het14 representa un heterociclo seleccionado de pirro dinilo o pipepdinilo donde dicho pirrohdinilo o pipepdinilo está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C 4, alquiloxi d 4alqu?lo Ci 4, o polihidroxialquilo de d.4, Het15 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrohdmilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het15 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3_6, hidroxialquilo de d-4, alquiloxi C1.4, o polihidroxialquilo de C1.4, Het16 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdinilo donde dicho Het16 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3_6, hidroxialquilo de C1.4, alquiloxi d. alqu?lo C1.4, o po hidroxialquilo de d-4, Het17 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het17 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1.4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de C1.4, alquiloxi C?_4alqu?lo C1 4, o polihidroxialquilo de C?.4, Het20 y Het21 cada uno independientemente representan morfolinilo o pipdinilo, Het22 representa piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C?.4 o hidroxi, Het23 y Het24 cada uno independientemente representan pirro dinilo, decahidroquinolinilo o pipepdinilo, donde dichos Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de Het22 -carbonilo- o alquilo de C?.4, Het32 y Het33 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de morfo nilo, pirrohdinilo o piperidinilo Otro grupo de compuestos de acuerdo con la presente invención consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) a los cuales puede aplicarse una o más de las siguientes restricciones, Z1 y Z2 representan NH, Y representa - alquilo de C3.g-, - alquenilo de C3.g-, alquilo C3.7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o dialquilamino de C?-4 0 alquiloxicarbonilamino de C?.4-, - alquiloxi d.5- alquilo C1.5-, - alquilo C1-5-NR6-alquilo d.5-, alquilo d 5-NR7-CO- alquilo d 5-, - alquilo C?.6-CO-NH-, - alquilo d.6-NH-CO-, - alquilo d.3-NH-CS-Het9-, - alquilo d.3-NH-CO-Het3-, alquilo d.2-CO-Het10-CO-, -Het -CH -CO-NH- alquilo d.3-, - alquilo C1.7-CO-, - alquilo C 6-CO- alquilo d.6-, - alquilo d.2-NH-CO-CR8R9-NH-, - alquilo d.2-CO-NH- 520D21 , 10 1 1 CRuR"-CO-, - alquilo d.2-CO-NR??- alquilo C?.3-CO-, - alquilo d.2-NR"-CH2-CO-NH- alquilo 3-, -NR12-CO- alquilo d.3-NH-, Het5-CO- alquilo d.2-, - alquilo C1.5-CO-NH- alquilo d.3-CO-NH-, - alquilo d 5-NR13-CO- alquilo d.3-NH-, -CO-NH-CR14R15-CO-, -Het6-CO-Het7-, o -Het8-NH- alquilo d.3-CO-NH- , X1 representa un enlace directo, O, -O- alquilo de Ci 2-, CO, CO- alquilo de d 2-, NR16, -NR16- alquilo de d 2-, -CO-NR17-, -Het23-, -Het23 alquilo de Ci -, -O-N=CH- o -alquilo de C 2-, X2 representa un enlace directo, O, -O- alquilo de Ci 2-, CO, CO- de alquilo d 2-, NR18, -NR18- alquilo de d 2-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24 alquilo de Ci 2-, -O-N=CH- o - alquilo de Ci 2-, R1 representa hidrogeno, halo, alcoxi de C?.6-, Het20 o R representa alcoxi de Ci 6- sustituido con halo, Het1 o alquiloxi de d.4-, R2 representa hidrógeno o halo, R3 representa hidrógeno, nitro o ciano, R4 representa hidrógeno o halo, R5 representa hidrógeno, halo, alcoxi de d.6, Het21 o R representa alcoxi de d-6- sustituido con halo, Het2 o alquiloxi de Ci 4-, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, alquilo de C 4, o Het13- alquilo de Ci 4-, en particular R7 representa hidrógeno o Het13- alquilo de d 4-, R8 y R9 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de d.4 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, ammo, mono- o dialquilamino de C-|.4- o imidazoilo, R10, R12 y R 3 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de Ci 4 opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxi de R11 representa hidrógeno, o alquilo de d.4, R14 y R15 cada uno independientemente representa hidrogeno o alquilo de d A opcionalmente sustituido con mono- o dialquilamino de d- -, R16 y R18 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C1 4 alquiloxicarbonilo de d.4 -, Het16, Het17- alquilo de C? 4- o fenilalquilo de d 4-, R17 y R19 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C1.4, Het14, Het15- alquilo de C1 4- o fenilalquilo de C1.4-, R20 y R21 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C 4 opcionalmente sustituido con mono- o dialquilamino de d.4, Het1 y Het2 cada uno independientemente representa morfolimlo, pipdinilo, donde dicho Het1 o Het2 está opcionalmente sustituido con amino, alquilo de C1 4, hidroxialquilo de C?.4-, fenilo, fenilalquilo de C?.4-, alquiloxi d.4-alquilo C1 4 - mono- o dialquilamino C1 4- o aminocarbonilo, en particular Het1 y Het2 cada uno independientemente representa morfolmilo, Het3 y Het4 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, quinolinilo, isoquino nilo, decahidroquinolinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het3 y Het4 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes hidroxi, Het5 y Het6 cada uno independientemente, representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het5 y Het6 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes hidroxi, Het7 y Het8 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het7 y Het8 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes hidroxi, Het9 y Het10 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de pirrohdinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het9 y Het10 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes hidroxi, Het1 1 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidmilo o pipepdinilo donde dicho Het11 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C? 4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de C?.4-, alquiloxi C?.4alqu?lo Ci 4 o polihidroxialquilo de C1.4-, Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolmilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C?.4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de C1.4-, alquiloxi C1 4alqu?lo C1 4 o po hidroxialquilo de d.4-, Het13 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdinilo donde dicho pirro dinilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de C1.4-, alquiloxi d.4alqu?lo d.4 o polihidroxialquilo de C1.4-, Het14 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidmilo o pipepdinilo donde dicho pirrolidmilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1.4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de C?.4-, alquiloxi C?-4alquilo C?.4 o polihidroxialquilo de C?.4-, Het15 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het15 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d A , cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de C?.4-, alquiloxi C1. 4alqu?lo C?.4 o po hidroxialquilo de C?.4-, Het16 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdinilo donde dicho Het16 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C?.4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C?-4-, alquiloxi C .4alquilo C?- o polihidroxialquilo de C1.4-, Het1 representa un heterociclo seleccionado de morfolmilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo, donde dicho Het17 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3_6, hidroxialquilo de C?.4-, alquiloxi d. 4alquilo C?.4 o polihidroxialquilo de d.4-; Het20 y Het21 cada uno independientemente representa morfolinilo o piridinilo; o Het23 y Het24 cada uno independientemente representa pirrolidinilo, decahidroquinolinilo o piperidinilo donde dicho Het23 o Het24 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquilo de C?.4. Otro grupo de compuestos de acuerdo con la presente invención consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) a los cuales se aplica una o más de las siguientes restricciones; Z1 y Z2 representan NH; Y representa -alquilo de C3.9-; -alquenilo de C3.9-; - alquilo d.5-NR6- alquilo d.5-, alquilo d.5-NR7-CO- alquilo d.5-, alquilo d.6 - CO-NH-, -alquilo d.6 -NH-CO- - alquilo d.2-CO-Het10-CO-, - alquilo d.3-NH-CO-Het3-, -Het4- alquilo C?.3-CO-NH-alquilo d.3-, - alquilo d.2-NH-CO-L1-NH-, -NH-CO-L2-NH-, - alquilo C?.2-CO-NH-L3-CO-, -alquilo d.2-NH-CO-L1-NH-CO-alquilo d.3-, - alquilo d.2-CO-NH-L3-CO-NH-alquilo d.3-, - alquilo d.2-NR11-CH2-CO-NH- alquilo .3-, Het5-CO- alquilo d.2-, - alquilo d.5. CO-NH- alquilo d.3-CO- NH-, - alquilo d.5-NR13-CO-alquilo d.3-NH-, -alquilo C?.3-NH-CO-Het32-CO-, o - alquilo d.3-CO-Het33-CO-NH-; X1 representa un enlace directo, O, -O-alquilo d.2-, -CO-alquilo d.2-, -NR 6-alquilo d.2-, -CO-NR17-, Het23- alquilo C .-2- o alquilo de d.2; X2 representa un enlace directo, O, -O- alquilo Ci 2-, -CO- alquilo d 2-, -NR18- alquilo d 2-, -CO-NR19-, Het24- alquilo d.2- o alquilo de d 2, R representa hidrogeno, halo, alquiloxi de C1-6- o alquiloxi de Ci 6- sustituido con Het1 o alquiloxi de Ci 4, R2 representa hidrógeno o halo, R3 representa hidrógeno o ciano, R4 representa hidrógeno o halo, R5 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de Ci 6- o alquiloxi de d.6- sustituido con Het2 o alquiloxi de d.4-, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, R1 1 representa hidrógeno o alquilo de d-4, R13 representa hidrógeno, R 6 y R18 representa hidrógeno, alquilo de d.4 o Het17- alquilo C 1 4" R17 y R19 representan hidrógeno, L1 representa alquilo de C 8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, sulfuro de metilo, ciano, polihaloalquilfenilo de d.4-, alquiloxi de C?.4, pipdinilo, mono- o dialquilamino de d 4 - o cicloalquilo de C3.6, L2 representa alquilo de C?.8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, sulfuro de metilo, ciano, pohhaloalquilfenilo de d 4-, alquiloxi de Ci 4, pipdinilo, mono- o dialquilamino de Ci 4 - o cicloalquilo C3 6, L3 representa alquilo de Ci 8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, sulfuro de metilo, ciano, polihaloalquilfenilo de Ci 4-, alquiloxi de Ci 4, pipdinilo, mono- o dialquilamino de Ci 4 - o cicloalquilo de C3 6, Het1 representa morfohnilo, oxazohlo, isoxazolilo o piperazinilo, en particular Het1 representa morfolimlo o piperazmilo, mas particularmente Het1 representa morfohnilo, Het2 representa morfohnilo, oxazo lo, isoxazo lo o piperazinilo, en particular Het2 representa morfolinilo o piperazinilo, mas particularmente Het2 representa morfo nilo, Het3 representa morfolinilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirrohdinilo, en particular Het3 representa piperazinilo, pipepdinilo o pirrolidinilo, Het4 representa morfolinilo, piperazmilo, pipepdmilo o pirrohdinilo, en particular Het3 representa piperazinilo o pipepdinilo, Het5 representa morfolinilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirro dinilo, en particular Het5 representa piperazinilo o pipepdinilo, mas particularmente Het5 representa piperazmilo, Het10 representa piperazmilo, pipepdmilo, pirro dinilo o azetidinilo, en particular Het10 representa pirro dinilo, piperazinilo o azetidinilo, mas particularmente Het10 representa azetidmilo, Het17 representa morfohnilo, oxazo lo, isoxazolilo o piperazinilo, en particular Het17 representa morfohnilo o piperazinilo, Het22 representa morfolinilo, oxazolilo, isoxazolilo o piperazinilo donde dicho Het22 esta opcionalmente sustituido con alquilo de C1.4, en particular Het22 representa morfolinilo o piperazinilo donde dicho morfo nilo o piperazinilo esta opcionalmente sustituido con alquilo de C1 4, más particularmente Het22 representa piperazinilo opcionalmente sustituido con alqu?l(met?lo) de d 4, Het23 y Het24 cada uno independientemente representa a heterociclo seleccionado de pirro dinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con Het22-carbon?lo, Het32 y Het33 cada uno independientemente representa a heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazmilo, pipepdinilo o pirrolidmilo, en particular Het32 y Het33 están cada uno independientemente seleccionados de morfo nilo, piperazinilo o pipepdinilo, más particularmente Het32 y Het33 esta cada uno independientemente seleccionado de morfolmilo o pipepdinilo, Otro grupo de compuestos de acuerdo con la presente invención consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) a los cuales se aplica una o mas de las restricciones siguientes, Z1 y Z2 representa NH, Y representa - alquilo de C3.9-, - alquilo d 5-NR7-CO- alquilo d 5-, -alquilo d 6-CO-NH-, - alquilo d 6-NH-CO-, - alquilo d 2-CO-Het10-CO-, - Het4- alquilo d 3-CO-NH- alquilo d 3-, -alquilo d 2-CO-NH-L3-CO-, - alquilo C?.2-NH-CO-L1-NH-CO- alquilo d 3, - alquilo d.2-CO-NH-L3-CO-NH- alquilo C?-3-, - alquilo d 3-NH-CO-Het32-CO- o - alquilo d.3-CO-Het33-CO-NH-; X1 representa un enlace directo, O, -O- alquilo C?.2-, -CO-alquilo d.2-, -NR16- alquilo d.2-, CO-NR17-, Het23- alquilo d.2- o alquilo de C?.2; en particular X1 representa un enlace directo, O, -O- alquilo d 2-, -NR16- alquilo C?.2- o -Het23- alquilo C?.2-, X2 representa un enlace directo, O, -O- alquilo C?.2-, -CO- alquilo d.2-, -NR18- alquilo d.2-, -CO-NR19-, Het24- alquilo C?.2- o alquilo de C?.2; en particular X2 representa un enlace directo, O, -O- alquilo C1.2-, -NR18- alquilo C-1.2- o -Het24- alquilo C1.2-, más particularmente X2 representa O, -O- alquilo d.2-, -NR18- alquilo d.2- o -Het24- alquilo .2-, R1 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de d.6- o alquiloxi de C-?-6- sustituido con Het1 o alquiloxi de C1.4-, en particular R1 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de C1.6- o alquiloxi de C1.6- sustituido con Het1; R2 representa hidrógeno o halo, en particular R2 representa hidrógeno, R3 representa hidrógeno o ciano, en particular R3 representa hidrógeno, R4 representa hidrógeno o halo, en particular R4 representa hidrógeno, R5 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de d.6- o alquiloxi de d.6- sustituido con Het o alquiloxi de d.4 -, en particular R5 representa hidrógeno o alqutloxi de C1.6-, R7 representa hidrogeno, R16 y R18 representan hidrógeno, alquilo de Ci 4 o Het17- alquilo R17 y R19 representan hidrógeno, L1 representa alquilo de Ci 8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de fenilo, sulfuro de metilo, ciano, polihaloalquilfenilo de Ci 4-, alquiloxi de d.4, pipdinilo, mono- o dialquilamino de C?.4- o cicloalquilo de C3.6, en particular L1 representa alquilo de Ci ß opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3 6, L3 representa alquilo de d 8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de fenilo, sulfuro de metilo, ciano, polihaloalquilfenilo de d 4-, alquiloxi de C?-4, pipdinilo, mono- o dialquilamino de Ci 4- o cicloalquilo de C3 6, Het1 representa morfolinilo, oxazo lo, isoxazolilo, o piperazinilo, en particular Het1 representa morfolinilo o piperazinilo, más particularmente Het1 representa morfo nilo, Het2 representa morfohnilo, oxazolilo, isoxazo lo, o piperazinilo, en particular Het2 representa morfo nilo o piperazinilo, más particularmente Het2 representa morfolinilo, Het3 representa morfo nilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirrolidinilo, en particular Het3 representa piperazinilo, pipepdinilo o pirro dinilo, mas particularmente Het3 representa piperazinilo o pipepdinilo, Het representa morfolinilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirrolidinilo, en particular Het4 representa piperazinilo o pipepdmilo, Het5 representa morfolinilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirro dinilo, en particular Het5 representa piperazinilo o pipepdinilo, más particularmente Het5 representa piperazinilo, Het10 representa piperazmilo, pipepdinilo, pirrolidinilo o azetidinilo, en particular Het10 representa pirro dinilo, piperazinilo o azetidinilo, mas particularmente Het10 representa azetidinilo, Het17 representa morfo nilo, oxazolilo, isoxazolilo o piperazinilo, en particular Het17 representa morfo nilo o piperazinilo, Het22 representa morfolinilo, oxazolilo, isoxazolilo o piperazinilo donde dicho Het22 está opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4, en particular Het22 representa morfolinilo o piperazinilo donde dicho morfolinilo o piperazinilo esta opcionalmente sustituido con alquilo de C1 4, mas particularmente Het22 representa piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1 4, Het23 y Het24 cada uno independientemente representa a heterociclo seleccionado de pirro dinilo, piperazinilo o pipepdmilo donde dicho Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con Het22-carbon?lo, en particular Het23 y Het24 cada uno independientemente representa a heterociclo seleccionado de piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het23 y .24 Het están opcionalmente sustituidos con Het 22 -carbonilo, Het32 y Het33 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirro dinilo, en particular Het32 y Het33 están cada uno independientemente seleccionados de morfohnilo, piperazinilo o pipepdinilo, más particularmente Het32 y Het33 están cada uno independientemente seleccionados de morfolinilo o pipepdinilo, Otro grupo de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) a los cuales se aplican las restricciones siguientes, Z1 y Z2 representa NH, Y representa - alquilo de C3.9-, alquenilo de C3 9-, - alquilo d 5- NR6- alquilo d 5-, - alquilo d 5-NR7-CO- alquilo d 5-, - alquilo d.6-NH-CO-, -alquilo d 3 -NH-CO-Het3-, - alquilo C?.2-NH-COCR8R9-NH-, - alquilo d 2-NR11-CH2CO-NH- alquilo d 3-, Het5-CO- alquilo d.2-, o - alquilo d.5-CO-NH-alquilo d 3-CO-NH-, X1 representa un enlace directo, O, -O- alquilo C1.2-, -CO- alquilo d.2-, -NR16- alquilo d.2-CO-NR17- alquilo de d.2, X2 representa un enlace directo, O, -O- alquilo C?.2-, -CO- alquilo d.2-, -NR18- alquilo d.2-, -CO-NR19- o alquilo de d.2, R1 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de C1.6- o alquiloxi de C1 6- - sustituido con Het1 o alquiloxi de C1.4- -, R2 representa hidrógeno o halo, R3 representa hidrogeno o ciano, R4 representa hidrógeno o halo, R5 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de Ci 6- - o alquiloxi de d.6- - sustituido con Het1 o alquiloxi de d.4- -, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, R8 y R9 cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo de C 1 -4 , R11 representa hidrógeno o alquilo de C1.4, R >16 . y. 0 R 18 representan hidrógeno, R17 y R19 representa hidrógeno, Het1 representa morfo nilo, Het2 representa morfo nilo, Het3 representa pirrohdinilo, o Het5 representa piperazinilo Otro grupo de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) a los cuales se aplican una o más de las restricciones siguientes, Z1 y Z2 representan NH, en una modalidad particular Z y Z2 están en las posiciones 2,4 o 4,6 del anillo pipmidina, Y representa - alquilo de C3.9-, alquenilo de C3.9-, - alquilo d.5-NR6- alquilo d.5-, -alquilo d 5-NR7-CO- alquilo C1.5-, - alquilo d.6-CO-NH, - -alquilo d.6- -NH-CO, - alquilo C1 2-CO-Het10-CO-, - -alquilo d.3-NH-CO-Het3-, -Het4- alquilo C?.3-CO-NH- alquilo d.3-, - alquilo d.2-NH-CO-L1-NH-, -NH-CO- L2-NH-, -alquilo d.2-CO-NH-L3-CO-, - alquilo d.2- NH-CO-L1-NH-CO- alquilo d 3-, - alquilo d 2-CO-NH-L3-CO-NH- alquilo d 3-, -alquilo d.2-NR11-CH2-CO- NH- alquilo d 3-, Het5-CO- alquilo Cx 2-, - alquilo d.5-CO-NH- alquilo C?.3-CO-NH-, - alquilo d 5-NR13-CO- alquilo d 3-NH-, - alquilo d 3-NH-CO-Het32-CO-, o - alquilo d 3-CO-Het33-CO-NH-, X1 representa un enlace directo, O, -O- alquilo Ci 2-, -CO-alquilo d 2-, -NR16- alquilo d 2-, -CO-NR17-, Het23- alquilo d 2- o alquilo de d 2, X2 representa un enlace directo, O, -O- alquilo d 2, -CO- alquilo d 2, -NR18- alquilo d 2, -CO-NR19-, Het24- alquilo d 2- o alquilo de C1 2, R1 y R5 cada uno independientemente representa hidrógeno, halo, alquiloxi de d 6 o alquiloxi de C 6 sustituido con Het1 o alquiloxi de C1-4, R2 y R4 cada uno independientemente representa hidrógeno o halo, R3 representa hidrogeno o ciano, R6, R7, R13, R17 y R19 representa hidrógeno, R | 1 1 representa hidrógeno o alquilo de d 4, R 6 y R18 representa hidrógeno, alquilo de C1.4 o Het17- alquilo C 1 4 - L , L2 y L3 cada uno independientemente representa alquilo de C1 8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, sulfuro de metilo, ciano, polihaloalquilfenilo de C1 4-, alquiloxi de C 4 , pindinilo, mono- o dialquilamino de C1 4- o cicloalquilo de C3 6, Het1 , Het2, Het17 cada uno independientemente representa morfolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, o piperazinilo, Het3, Het4, Het5 cada uno independientemente representa morfo nilo, piperazinilo, pipepdinilo o ptrrohdinilo, Het10 representa piperazinilo, pipepdinilo, pirro dinilo o azetidinilo, Het22 representa morfolmilo, oxazolilo, isoxazolilo o piperazinilo donde dicho Het22 está opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4 Het23 y Het24 cada uno independientemente representa a heterociclo seleccionado de pirrohdinilo, piperazinilo o pipepdmilo donde dicho Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con Het22-carbon?lo, Het32 y Het33 cada uno independientemente representa a heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirro dinilo En un objeto adicional, la presente invención provee derivados de 2,4-p?r?m?d?na de los compuestos de la fórmula general (I), a los que nos referiremos de aquí en adelante como compuestos de la fórmula (Ia) las formas de ?/-óx?do, las sales farmacéuticamente aceptables de adición, y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde Y, Z1 , Z2, X1, X , R1 , R , R , R4 y R están definidas de la misma manera que para los compuestos de fórmula (I) descritos anteriormente, incluyendo cualquiera de las limitaciones tal como se han provisto para los diferentes grupos de compuestos de fórmula (I) ya definidos anteriormente En particular, aquellos compuestos de fórmula (Ia) en los cuales se aplican una o más de las siguientes restricciones, Z1 y Z2 representan NH, Y representa -alquilo de C3 9-, -alquenilo de C3.9-, -alquilo d-6- CO-NH- -alquilo d 5-NR7-CO-alqu?lo d 5, -alquilo d 3-NH-CO-Het3- o -alquilo Ci 2-NR11-CH2-CO-NH-alqu?lo d.3-, en particular Y representa alquilo de C3.9-, -alquenilo de C3 9-, -alquilo d 6-CO-NH-, -alquilo Ci 3-NH-CO-Het3- o -alquilo d 2-NR11-CH2-CO-NH-alqu?lo d.3- X1 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo CL2-, -NR16-alqu?lo C1 2-, Het23-alqu?lo d 2 o -CO-NR17-, en particular X1 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo d.2-, o -CO-NR17- X2 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo Ci 2-, -NR18-alqu?lo Ci 2-, Het24-alqu?lo C?.2 o -CO-NR19-, en particular X2 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo d 2-, o -CO-NR19-, R1 representa hidrógeno, halo, alcoxi de C1.6-, o R1 representa alcoxi de Ci 6- sustituido con halo, Het1 o alquiloxi d.4, en particular R1 representa hidrógeno o halo, R2 representa hidrógeno o halo, R3 representa hidrógeno o ciano, R4 representa hidrogeno o halo, R5 representa hidrogeno, halo, alcoxi de Ci 6-, o R5 representa alcoxi de Ci 6- sustituido con halo, Het2 o alquiloxi de CT 4-, R7 representa hidrógeno, R11 representa hidrógeno o alquilo de Ci 4-, R16 y R18 cada uno independientemente representa hidrogeno, alquilo de d o Het17-alqu?lo Ci 4-, R17 representa hidrógeno, R19 representa hidrogeno, Het3 representa pirro dinilo Het17 representa morfolinilo o piperazinilo donde dicho Het17 esta opcionalmente sustituido con alquilo de Ci , Het23 y Het24 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de pirrolidmilo o piperazinilo Un grupo adicional de compuestos de acuerdo con la presente invención consiste en aquellos compuestos de formula (Ia) donde se aplican una o mas de las siguientes restricciones, Z1 y Z2 representa NH, Y representa -alquilo de C3 9-, -alquenilo de C3 9-, -alquilo C1 5-NR7-CO-alqu?lo d 5-, -alquilo d.6-NH-CO-, -alquilo d 3-NH-CO-Het3- o -alquilo d 2-NR11-CH2CO-NH-alqu?lo C1 3-, X1 representa un enlace directo, O, -NR16-alqu?lo d 2- o alquilo de C1 2, X2 representa un enlace directo, O, -NR18-alqu?lo C1.2- o alquilo R1 representa hidrógeno, halo o alquiloxi de C1.6-, R2 representa hidrógeno o halo, R3 representa hidrógeno o ciano, R4 representa hidrógeno o halo, R5 representa hidrógeno, halo o alquiloxi de C1.6-; R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, R1 1 representa hidrógeno o alquilo de d.4, R16 y R18 representa hidrógeno, y R17 y R 9 representa hidrógeno, Het3 representa pirrolidinilo En un objeto adicional, la presente invención provee los derivados de 4,6-p?r?m?d?na de los compuestos de fórmula (I), referidos aqui posteriormente como compuestos de fórmula (Ib) las formas de ?/-óx?do, las sales farmacéuticamente aceptables de adición, y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde Y, Z1 Z2, X1, X2, R , R2, R3, R4 y R5 están definidas de la misma manera que para los compuestos de fórmula (I) descritos anteriormente, incluyendo cualquiera de las limitaciones tal como se han provisto para los diferentes grupos de compuestos de fórmula (I) ya definidos anteriormente En particular aquellos compuestos de fórmula (lb) en los cuales se aplican una o más de las siguientes restricciones, Z y Z2 representa NH, Y representa -alquilo de C3 9-, -alquenilo de C3 9-, -alquilo C3 7-CO- NH- opcionalmente sustituido con ammo, mono- o dialquilamino de d 4 o alquiloxicarbonilamino de C1.4-, -alquiloxi C1 5 -alquilo C1 5-, -alquilo C1 5-NR6-alquilo C1 5-, -alquilo C?.5-NR7-CO-alqu?lo C 5-, -alquilo C1.6-CO-NH-, -alquilo d 6-NH-CO-, -alquilo d 3-NH-CS-Het9-, -alquilo d 3-NH-CO-Het3-, alquilo C1 2-CO-Het10-CO-, -Het4-CH2-CO-NH-alqu?lo CT 3-, -alquilo d.7-CO-, -alquilo d 6-CO-alquilo d 6-, -alquilo d.2-NH-CO-L1-NH-, -alquilo d.2-CO-NH-L3-CO-, -CO-NH-L2-CO-, -alquilo d 2-NH-CO-L1-NH-CO-, -alquilo C1 2-NH-CO-L1-NH-CO-alqu?lo d 3-CO-, -alquilo d 2-CO-NR10-alqu?lo d 3-CO-, -alquilo d 2-NR11-CH2-CO-NH- alquilo d 3-, -NR12-CO-alqu?lo C1 3-NH-, Het5-CO-alqu?lo d.2-, -alquilo C1 5-CO- NH-alquilo d.3-CO-NH-, -alquilo d 5-NR13-CO-alqu?lo d.3-NH-, -Het6 -CO-Het7-, -Het8-NH-alqu?lo d 3-CO-NH-, alquilo d 3-NH-CO-Het32-CO-, o alquilo C1 3-CO- Het33-CO-NH-, X1 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo C 2-, CO, -CO-alquilo d 2-, NR16, -NR16-alqu?lo Ci 2-, -CO-NR17-, -Het23-, -Het23-alqu?lo C-, 2-, - O-N=CH- o -alquilo de Ci 2-, en particular X1 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo d 2-, CO, -CO- alquilo C1 2-, NR16, -NR16-alqu?lo d 2-, -CO-NR17-, -Het23-, -Het23-alqu?lo d 2-, -O-N=CH- o -alquilo de d.2-, X2 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo d.2-, CO, -CO-alquilo d 2-, NR18, -NR18-alqu?lo d 2-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24-alqu?lo d 2-, -O-N=CH- o -alquilo de C1 2-, en particular X2 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo d.2-, CO, -CO- alquilo d 2-, NR18, -NR18-alqu?lo d.2-, -CO-NR19-,-Het24-, -Het24-alqu?lo d 2-, -O-N=CH- o -alquilo de d.2-, R1 representa hidrógeno, halo, alcoxi de C1.6-, Het20 o R1 representa alcoxi de C1 6 sustituido con halo, Het1 o alquiloxi de d.4-, en particular R1 representa hidrogeno halo o alquiloxi de C1.4-, R2 representa hidrogeno, halo o hidroxi, en particular R2 representa hidrógeno o halo, R3 representa hidrogeno, nitro o ciano, en particular R3 representa hidrógeno o ciano, R4 representa hidrogeno o halo, R5 representa hidrógeno, halo, alcoxi de d.6-, Het21 o R5 representa alcoxi de C1 6- sustituido con halo, Het2 o alquiloxi de d.4-, en particular R5 representa hidrogeno, halo o alquiloxi de C?.6-, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, alquilo de Cx 4, o Het13-alqu?lo C1.4-, en particular R7 representa hidrógeno o Het13-alqu?lo C?.4-, R8 y R9 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de Ci 4 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, amino, mono- o dialquilamino de d.4 o imidazoilo, en particular R7 representa hidrogeno, alquilo de Ci 4, o Het13-alqu?lo C1.4-, aún más particularmente R7 representa hidrógeno o Het13-alqu?lo C1.4-, R10, R12 y R13 cada uno independientemente representan hidrógeno o alquilo de C1.4 opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxi de C1 4, en particular R 3 representa hidrógeno, o alquilo de d.4, R11 representa hidrógeno, o alquilo de d.4, R16 y R 8 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C1 4, alquiloxicarbonilo de C1 4-, Het16, Het17-alqu?lo C1.4- o fenilalquilo de C1 -, R17 y R19 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de d.4, Het14, Het 5-alqu?lo C?.4- o fenilalquilo de d.4-, L1 representa alquilo de C1 8 opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, tiendo, pipdmilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, tiazo lo, ciano, hidroxifenilo, polihaloalquilfenilo de C1.4-, alquiloxi de C1.4-, alquiloxifenilo de d-4-, aminocarbonilo, cicloalquilo de C3 6, amino, mono- o di-alquilamina de C1.4, o imidazoilo, en particular L1 representa alquilo de C?.8 opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de fenilo, pipdinilo, sulfuro de metilo hidroxi, tiol, tiazolilo, ciano, hidroxifenilo, polihaloalquilfenilo de Ci 4-, alquiloxi de Ci 4-, alquiloxifenilo de d.4-, aminocarbonilo, cicloalquilo de C3 6, amino, mono- o di-alquilamina de Ci 4-, o imidazoilo, mas particularmente L1 representa alquilo de d s opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, amino, mono- o di-alquilamino de Ci 4- o imidazoilo, L2 representa alquilo de C 8 opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de fenilo, tienilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, tiazolilo, ciano, hidroxifenilo, polihaloalquilfenilo de d A- alquiloxi de Ci 4-, alquiloxifenilo de C 4-, aminocarbonilo, cicloalquilo de C3 6, ammo, mono- o di-alquilamina de Ci 4-, o imidazoilo, en particular L2 representa alquilo de C 8 opcionalmente sustituido con uno o donde es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de fenilo, tienilo, sulfuro de metilo, hidroxi, o mono- o di-alquilamino de d.4-, mas particularmente L2 representa alquilo de d 8 opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilamino de d 4-, L3 representa alquilo de d 8 opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de fenilo, tienilo, pindinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, tiazo lo, ciano, hidroxifenilo, polihaloalquilfenilo de C? 4-, alquiloxi de d 4-, alquiloxifenilo de d 4-, aminocarbonilo, cicloalquilo de C3 6, amino, mono- o di-alquilamina de Ci 4-, o imidazoilo, en particular L3 representa alquilo de d 8 opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de fenilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, ciano, polihaloalquilfenilo de C1 -, alquiloxi de C1 4-, aminocarbonilo-, mono- o di-alquilamino de C1-4-, cicloalquilo de C3 6, tiazohlo o tienilo, más en particular L3 representa alquilo de C?.8 opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilamino de C 4-, Het1 y Het2 cada uno independientemente representa morfolinilo, pipdinilo, donde dicho Het1 o Het2 están opcionalmente sustituidos con amino, alquilo de C1 4, hidroxialquilo de d-4-, fenilo, fenilalquilo de C1.4-, alquiloxi d.4-alquilo C1.4- mono- o di-alquilamino de C?_ - o aminocarbonilo-, en particular Het1 y Het2 cada uno independientemente representa morfo nilo, Het3 y Het4 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de pirro dmilo, 2-p?rrol?d?n?lo, quinolinilo, isoquinolinilo, decahidroquinohnilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het3 y Het4 están opcionalmente sustituidos con uno o donde es posible con dos o más hidroxi o sustituyentes Het22-carbon?lo-, en particular Het3 y Het4 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de pirro dinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, qumolinilo, isoquinolinilo, decahidroquinolinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het3 y Het4 están opcionalmente sustituidos con uno o donde es posible dos o más sustituyentes hidroxi, Het5 y Het6 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het5 y Het6 están opcionalmente sustituidos con uno o donde es posible dos o mas sustituyentes hidroxi, Het7 y Het8 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidmilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het7 y Het8 están opcionalmente sustituidos con uno o donde es posible dos o más sustituyentes hidroxi, Het9 y Het10 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrohdmilo, pirrolilo, azetidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het9 y Het10 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes hidroxi o alquilo de d.4, Het1 1 representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdinilo donde dicho Het11 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C 4-, alquiloxi C?-4 alquilo C1.4 o polihidroxialquilo de C 4-, Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdmilo donde dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1.4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de C1.4-, alquiloxi C 4 alquilo d 4 o po hidroxialquilo de C1 4-, Het13 representa un heterociclo seleccionado de pirro dinilo o pipepdinilo donde dichos pirrolidmilo o pipepdinilo están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C1 4-, alquiloxi d 4 alquilo Ci 4 o polihidroxialquilo de Ci 4-, Het14 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidmilo o pipepdinilo donde dichos pirro dmilo o pipepdinilo están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C? 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de Ci 4-, alquiloxi C 4 alquilo Ci 4 o polihidroxialquilo de Ci 4-, Het15 representa un heterociclo seleccionado de morfo nilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het15 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C1 4-, alquiloxi Ci 4alqu?lo d 4 o po hidroxialquilo de CT 4-, Het16 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdinilo donde dicho Het16 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de C? 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C?.4-, alquiloxi Ci 4 alquilo Ci 4 o polihidroxialquilo de d 4- Het17 representa un heterociclo seleccionado de morfo nilo, pirro dinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het17 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C 4-, alquiloxi C T 4 alquilo C 4 o po hidroxialquilo de C T -, Het20 y Het21 cada uno independientemente representa morfolinilo o pipdinilo, Het22 representa piperazinilo o pipepdinilo opcionalmente sustituido con alquilo de d.4 o hidroxi, Het23 y Het24 cada uno independientemente representa pirrolidinilo, decahidroqumolinilo o pipepdinilo donde dichos Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het22-carbon?lo- o alquilo de d-4, en particular Het23 y Het24 cada uno independientemente representa pirro dmilo, decahidroqumolinilo o pipdmilo donde dichos Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquilo de d.4, Het32 y Het33 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de morfolmilo, pirrolidinilo o pipepdinilo Un grupo adicional de compuestos de acuerdo con la presente invención consiste en aquellos compuestos de fórmula (lb) donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, Z1 y Z2 representan NH, Y representan -alquilo de C3.9-, -alquenilo de C3.9-, -alquilo d.5- NR6-alqu?lo d.5-, -alquilo 5-NR7-CO-alqu?lo d.5-, -alquilo d.6-CO-NH-, -alquilo d.6-NH-CO-, -alquilo C?.2-CO-Het10-CO-, -alquilo 3-NH-CO-Het3-, - Het4-alqu?lo d.3-CO-NH-alqu?lo 3-, -alquilo 2-NH-CO-L1-NH-, -NH-CO-L2- NH-, -alquilo 2-CO-NH-L3-CO-, -alquilo 2-NH-CO-L1-NH-CO-alqu?lo C?.3-, -alquilo C T 2-CO-NH-L3-CO-NH-alqu?lo Ci 3-, -alquilo Ci 2-NR11-CH2-CO-NH-alquilo Ci 3-, Het5-CO-alqu?lo d 2-, -alquilo Ct.5-CO-NH-alqu?lo d 3-CO-NH-, -alquilo Ci 5-NR13-CO-alqu?lo Ci 3-NH-, -alquilo Ci 3-NH-CO-Het3 -CO-, o -alquilo CT 3-CO-Het33-CO-NH-, en particular Y representa -alquilo de C 9-, -alquilo CT -NR6-alqu?lo d.5-, -alquilo CT 5-NR7-CO-alqu?lo d.5-, -alquilo C T 6-NH-CO-, -alquilo Ci 2-NH-CO-L1-NH-, Het5-CO-alqu?lo Ci 2-, o -alquilo C?.5-CO-NH-alquilo CT 3-CO-NH-, X1 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo Ct.2-, -CO-alquilo C1.2-, -NR16-alqu?lo Ci 2-, -CO-NR17-, Het23-alqu?lo Ci 2- o alquilo de C?.2l en particular X1 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo CT 2-, -CO-alquilo CT 2-, -NR16-alqu?lo C T 2-, -CO-NR17- o alquilo de d.2, X2 representa un enlace directo O, -O-alqu?lo CT 2-, -CO-alquilo C1 2-, -NR18-alqu?lo C?.2-, -CO-NR19-, Het24-alqu?lo Ci 2- o alquilo de C?.2l en particular X2 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo CT 2-, -CO-alquilo C T 2-, -NR18-alqu?lo Ci 2-, -CO-NR19- o alquilo de CT 2, R representa hidrógeno, halo, alquiloxi de CT 6- o alquiloxi de CT 6- sustituido con Het1 o alquiloxi de CT 4-, R2 representa hidrógeno o halo, R3 representa hidrógeno o ciano, R4 representa hidrógeno o halo, R5 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de Ct-6- o alquiloxi de CT 6- sustituido con Het2 o alquiloxi de d.4-, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, R1 1 representa hidrógeno o alquilo de d.4 l R13 representa hidrógeno, R16 y R18 representa hidrógeno, alquilo de d-4 o Het17-alquilo CT. 4-, en particular R16 y R18 representan hidrógeno, R17 y R19 representan hidrógeno, L1 representa alquilo de CT 8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados fenilo, sulfuro de metilo, ciano, pohhaloalquilfenilo de C- -, alquiloxi de d.4, pipdinilo, mono-o di-alquilamino de Ct-4, o cicloalquilo de C3.6, en particular L1 representa alquilo de Ct.8, L2 representa alquilo de C T 8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, sulfuro de metilo, ciano, po haloalquilfenilo de CT 4-, alquiloxi de C T 4, pipdinilo, mono- o di-alquilamino de d.4- o cicloalquilo de C3 6, L3 representa alquilo de C T 8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, sulfuro de metilo, ciano, polihaloalquilfenilo de d.4-, alquiloxi de d.4, pipdinilo, mono- o di-alquilamino de C?.4- o cicloalquilo de C3.6, Het1 representa morfolinilo, oxazohlo, isoxazolilo, o piperazinilo, en particular Het1 representa morfohnilo o piperazmilo, más particularmente Het1 representa morfolmilo, Het2 representa morfohnilo, oxazohlo, isoxazolilo, o piperazinilo, en particular Het2 representa morfo nilo o piperazinilo, mas particularmente Het2 representa morfolinilo Het3 representa morfolmilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirrolidinilo, en particular Het3 representa piperazinilo, pipepdmilo o pirrolidinilo, Het4 representa morfohnilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirro dinilo, en particular Het3 representa piperazinilo o pipepdinilo, Het5 representa morfolinilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirrohdinilo, en particular Het5 representa piperazinilo o pipepdinilo, mas particularmente Het5 representa piperazinilo, Het10 representa piperazmilo, pipepdinilo, pirrolidinilo o azetidinilo, en particular Het10 representa pirrolidinilo, piperazinilo o azetidinilo, mas particularmente Het10 representa azetidinilo, Het17 representa morfolinilo, oxazo lo, isoxazo lo o piperazinilo, en particular Het17 representa morfohnilo o piperazinilo, Het22 representa morfohnilo, oxazohlo, isoxazo lo o piperazinilo donde dicho Het22 esta opcionalmente sustituido con alquilo de C?.4, en particular Het22 representa morfohnilo o piperazmilo donde dichos morfohnilo o piperazinilo están opcionalmente sustituidos con alquilo de d-4, más particularmente Het22 representa piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C T 4, Het23 y Het24 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo donde dicho Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con Het22-carbonilo; Het32 y Het33 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinílo, piperidinilo o pirrolidinilo, en particular Het32 y Het33 están cada uno independientemente seleccionados de morfolinilo, piperazinilo o piperidinilo, más particularmente Het32 y Het33 están cada uno independientemente seleccionados de morfolinilo o piperidinilo. Un grupo adicional de compuestos de acuerdo con la presente invención consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) donde se aplican una o más de las siguientes restricciones; Z1 y Z2 representan NH; Y representa -alquilo de C3.9-, -alquilo d.5-NR6-alquilo d.5-, -alquilo d.5-NR7-CO-alqu¡lo C1-5-, -alquilo C?.6-NH-CO-, -alquilo C1.2-NH-CO-L1-NH-, Het5-CO-alquilo d.2-, NH-CO-L2-NH- o -alquilo d.5-CO-NH-alqu¡lo d.3-CO-NH-; en particular Y representa -alquilo de C3.9-, -alquilo d.5-NR6-alquilo d.5-, -alquilo d.5-NR7-CO-alquilo d.5-, -alquilo d.6-NH-CO-, -alquilo d.2-NH-CO-L1-NH- o -NH-CO-L2-NH-; X1 representa O, -O-alquilo d.2-, -CO-alquilo d-2- o Het23-alquilo Ct.2-; en particular X1 representa O, -O-alquilo d.2- o -CO-alquilo d. -; X2 representa O, -O-alquilo d.2-, -CO-alquilo d.2- o Het24-alquilo d.2-; en particular X2 representa O, -O-alquilo d-2- o -CO-alquilo d.2-; R representa hidrogeno, halo, alquiloxi de C T 6- o alquiloxi de CT 6- sustituido con Het1, R2 representa hidrogeno o halo, R3 representa hidrógeno o ciano, R4 representa hidrógeno o halo, R5 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de Ct.6- o alquiloxi de CT 6- sustituido con Het2, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, R11 representa hidrógeno o alquilo de d-4, R13 representa hidrógeno, L1 representa alquilo de Ct_8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, sulfuro de metilo, ciano, po haloalquilfenilo de d-4-, alquiloxi de C?.4, pindinilo, mono- o di-alquilamino de Cx 4- o cicloalquilo de C3.6, en particular L1 representa alquilo de d.8, L2 representa alquilo de d_8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, sulfuro de metilo, ciano, polihaloalquilfenilo de d-4-, alquiloxi de d.4, pindinilo, mono- o di-alquilamino de CT 4- o cicloalquilo de C3.6, en particular L2 representa alquilo de CT 8, Het1 representa morfolinilo, oxazolilo, isoxazohlo, o piperazinilo, en particular Het1 representa morfo nilo o piperazinilo, mas particularmente Het1 representa morfolinilo, Het2 representa morfolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, o piperazmilo, en particular Het2 representa morfo nilo o piperazinilo, mas particularmente Het2 representa morfolinilo, Het5 representa morfohnilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirro dinilo, en particular Het5 representa piperazinilo o pipepdmilo, más particularmente Het5 representa piperazinilo, Het22 representa morfo nilo, oxazo lo, isoxazolilo o piperazinilo donde dicho Het22 está opcionalmente sustituido con alquilo de d.4, en particular Het22 representa morfolinilo o piperazinilo donde dicho morfohnilo o piperazinilo están opcionalmente sustituidos con alquilo de d_4, más particularmente Het22 representa piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de CT 4, Het23 y Het24 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidmilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con Het22-carbon?lo, en particular Het23 y Het24 representan pirrolidinilo En una modalidad adicional de la presente invención los compuestos de fórmula (I) están seleccionados del grupo que consiste en, 1HJH-6212, 8-d?meteno-13, 1,3,5,7, 16,19-benzoxahexaazac?clotr?cos?na-17,20(1 H)-d?ona, 24-cloro- 15,1618,19,21-pentah?dro-11-metox?- 6,212,8-d?meteno-7H-13,1,3,5J,17,20-benzoxahexaazac?clotetracos?na-18,21-d?ona, 25-cloro- 1,14,15,16,17,19,20,22-octah?dro-11-metox?-19-(2-met?lprop?l)-, (19S)- 1H7H-2.612,8-d?meteno-13,20,1,3,5J-benzodioxatetraazaciclodocosina, 23-bromo- 14,15,16,17,18,19-hexah?dro-11-metox?- 1HJH-6.28,12-d?meteno-13,20,1, 3,5,7-benzodioxatetraazaciclodocosina, 23-bromo- 14,15,16,17,18,19-hexah?dro-10-metox?- 1HJH-2.612,8-d?meteno-14H-13, 19, 1,3,5,7-benzodioxatetraazacicloheneicosina, 22-bromo-15, 16,17,18-tetrah?dro-11-metox?- 1HJH-6,28,12-d?meteno-13,20,1,3,5J,17-benzodioxapentaazaciclodocosma, 23-cloro-1 ,15,16,17,18,19-hexah?dro-11-metox?- 6,28, 12-d?meteno-7H-13,1, 3,5,7,17,20-benzoxahexaazac?clotetracos?na-18,21 -diona, 25-cloro- 1,14,15,16,17,19,20,22-octah?dro-11-metox?-19,19-d?met?l- 1HJH-6.28,12-d?meteno-13,1,3,5J,16,19-benzoxahexaazac?clotr?cos?na-17,20(14H)-d?ona, 24-cloro- 15,16,18,19,21-pentah?dro-18,18-d?met?l-11-[3-(4-morfol?n?lo)propox?]- 1HJH-6.28,12-d?meteno-13, 1,3,5,7,16,19-benzoxahexaazac?clotr?cos?na-17,20(14H)-d?ona, 24-cloro- 15,16,18,19,21-pentah?dro-11-[3-(4-morfol?n?lo)propox?]- 14, 21-d?oxa-2,4, 8,17,28-pentaazatetrac?clo[2031 1~3,7~ 1~9,13~]octacosa- 1(26),3,5J(28),9,11,13(27),22,24-nonaeno-6-carbon?tr?lo, 16-oxo- 14,19-d?oxa-2,4,8,26-tetraazatetrac?clo[1831 1~3J~ 1~9,13~]hexacosa- 1 (24), 3, 5,7(26), 9,11,13(25), 20,22-nonaeno-6-carbon?tplo 14, 21-d?oxa-2,4, 8,18,28-pentaazatetrac?clo[2031 1~3J~ 1~9,13~]octacosa- 1(26),3,5J(28),9,11,13(27),22,24-nonaen-19-ona 21,17-meteno-15,11-n?tr?lo-16H-p?rrol[2,1-r][ 13, 1 ,5,7, 16, 19]benzoxapentaazac?clodocos?na- 12-carbon?tr?lo, 8-cloro-7-fluor-1, 2, 3,5, 10,23,24, 25,26, 26a-decah?dro-20-metox?-26-oxo- , (26aS)- 14, 22-d?oxa-2,4, 8,19,29-pentaazatetrac?clo[2131 1~3J~ 1~9,13~]nonacosa- 1(27), 3,5,7(29), 9,11,13(28), 23, 25-nonaen-20-ona 12,8-meteno-6,2-n?tr?lo-7H-13,1,5J,16,19- benzoxapentaazac?clodocos?na-3-carbon?tr?lo, 23-cloro- 1,1 ,15,16,17,18,19,20-octah?dro-11-metox?-19-met?l-17-oxo- 1HJH-12,8-meteno-6,2-n?tr?lo-13,1,5J,17,20- benzoxapentaazac?clotr?cos?na-3-carbon?tr?lo, 24-cloro- 14,15,16,17,18,19,20,21-octah?dro-11 -metox?-20-met?l- 18-oxo- Otro grupo especial de compuestos son - aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales -X1- o -X2 representa -O-, - aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales -X1-representa -alquilo d.2-NR16-, - aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales -X2-representa -alquilo C 2-NR17-, - aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales — X1-representa uno u otro de un enlace directo, -O-, -O-alqu?lo d_2- o -NR16-alquilo d.2- y donde -X2- representa uno u otro de -O-, -O-alqu?lo d.2-, -NR17-alqu?lo d 2 o -Het24-alqu?lo Ci 2-, - aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales -X1-representa -O- o -NR16-alquilo C T 2- y donde -X2- representa -NR17-alqu?lo Ct 2 o -Het24-alqu?lo Ct-2-, - aquellos compuestos de formula (I) en los cuales -X1-representa -CO-NR17-, en particular CO-NH, - aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales -X2-representa -CO-NR18-, en particular CO-NH, - aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales -R1 representa flúor y R2 representa Cl, - aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales -R2 representa Cl, - aquellos compuestos de formula (I) en los cuales -R2 representa hidrógeno, - aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales -R1 representa cloro o flúor, - aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales -R5 representa hidrógeno o alquiloxi de d-4-, - aquellos compuestos de fórmula (I) donde R5 representa alquiloxi de d.4-, en particular metoxi, - aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales -R4 representa hidrógeno, - aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales -Y representa alquilo de C3.9 y R1 y R2 cada uno independientemente representa -O- o CONH, - aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales -Y representa -alquilo d.5-NR7-CO-alqu?lo d.5, -alquilo C?.2-NH-CO-L1-NH-, -alquilo C 2- CO-NH-L3-CO-, -alquilo C?.2-NH-CO-L1-NH-CO-, -alquilo C?.2-NH-CO-L1-NH-CO-alquilo C, 3-, -alquilo 2-CO-NH-L3-CO-NH-, -alquilo d.2-CO-NH-L3-CO-NH-alquilo d 3-, -CO-NH-L2-CO- o -NH-CO-L2-NH-, - aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales -Y representa -alquilo d.5-NR7-CO-alqu?lo C1.5, -alquilo 2-CO-NH-L3-CO-, -alquilo C?.2- CO-NH-L3-CO-NH- alquilo C1.3-, -alquilo d 3- CO-Het28-CO-NH-, -alquilo d.6- CO-NH-, -alquilo C1 2-CO-Het10-CO-, -alquilo d 3-NH-CO-Het27-CO- o -Het4- alquilo Ct.3-CO- NH-alquilo d.3-, - aquellos compuestos de formula (I) en los cuales -Y representa -alquilo d 5-NR7-CO-alqu?lo Ci 5, -alquilo 2-NH-CO-L1-NH-, -alquilo Ci 2-CO-NH-L3-CO-, -alquilo 2-NH-CO-L1-NH-CO-, -alquilo Ci 2-NH-CO-L1-NH-CO-alquilo d 3-, -alquilo Ci 2-CO-NH-L3-CO-NH-, -alquilo d 2-CO-NH-L3-CO-NH-alquilo Ci 3-, -CO-NH-L2-CO-, -NH-CO-L2-NH-, -alquilo Ci 3- CO-Het28-CO-NH- -alquilo 6-CO-NH-, -alquilo 2-CO-Het10-CO-, -alquilo C1 3-NH-CO-Het27-CO- o -Het4-alqu?lo 3-CO- NH-alquilo C1 3-, En una modalidad adicional de la presente invención el sustituyente X2 está en la posición 3', el sustituyente R1 representa hidrogeno o halo y esta en la posición 4', el sustituyente R2 representa halo y esta en posición 5' el sustituyente X1 esta en posición 3', el sustituyente R5 esta en posición 4' y representa hidrógeno o alquiloxi de CT 4 y el sustituyeme R4 en posición 5 de la estructura de formula (I) Alternativamente, el sustituyente X2 esta en posición 2', el sustituyente R representa hidrogeno o halo y esta en posición 4' el sustituyente R2 representa halo y esta en posición 5', el sustituyente X1 está en posición 3', el sustituyente R5 está en posición 4' y representa hidrógeno o alquiloxi de d.4 y el sustituyeme R4 en posición 5' de la estructura de fórmula (I) Los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante cualquiera de varios procedimientos de síntesis convencionales, usados comunmente por los expertos en la técnica de química orgánica e incluyen técnicas químicas, tanto de fase en solución como de fase solida Estos procedimientos de síntesis convencionales, son descritos, por ejemplo, en las referencias siguientes; "Heterocyclic Compounds" - Vol.24 (part4) p 261-304 Fused pyrimidines, Wiley - Interscience ; Chem. Pharm. Bull., Vol 41(2) 362-368 (1993); J.Chem.Soc., Perkín Trans. 1 , 2001 , 130-137. Resumiendo, en una primera etapa, una 2,4 o 4,6-di-l o di-CI-pirimidina (II) es aminada con una anilina apropiada de fórmula (lll) para proveer la anilinopirimidina de fórmula general (IV). En una segunda etapa, esta anilinopirimidina es adicionalmente sustituida con una anilina adicional de fórmula general (V) la cual provee las bis(anilina)pirímidinas de formula (VI). La desprotección y cierre de anillo provee los compuestos de la presente invención. donde YT 3 Y2 cada uno independientemente representan alquilo de C?- , alquenilo de C3.7, o alquinilo de C3.7 donde dicho alquilo de d.7, alquenilo de C3- , o alquinilo de C3. , están opcionalmente sustituidos con una o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de amíno, mono- o dialquilamino de d.4, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo de d.4) sulfuro de alquilo, sulfóxído de alquilo de d_4, alquilsulfonilo de C?. l y alquiloxicarbonilamino de CT 4, o YT e Y2 representan cada uno independientemente Het', Het'-CO, Het'-alquilo C T 5, CR8R9-NH, CR8R9-NH-CO, CR20R21-CO, CR20R 1-CO-NH, CO- alquilo d 3, NH-CO- alquilo C, 3, alquilo d 3, -NR1 1-CH2, CH2-CO-NH- alquilo d 3, o alquilo C1.3-NH, donde R8, R9, R11 , R20 y R21 son tal como se han definido para los compuestos de la formula (I) anterior y en la cual Het representa un heterociclo seleccionado del grupo que comprende pirolidmilo, 2-p?rrol?d?n?lo, quinolinilo, isoquinolmilo, decahidroquinolinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het' está opcionalmente sustituido con uno y cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het22-carbon?lo, alquilo de d.4, hidroxi-alquilo de Ct.4 o polihidroxi- alquilo de d.4, donde Het22 es tal como se ha definido para los compuestos de formula (I) PT y P2 cada uno independientemente representan opcionalmente grupos funcionales protegidos tales como por ejemplo amina primaria o secundaria, hidroxi, hidroxicarbonilo o halo (Cl, Br o I), los cuales, por reacción, producen conjuntamente con YT respectivamente el sustituyente Y2 al cual están unidos, el radical divalente Y definido anteriormente para los compuestos de la fórmula (I) Los derivados anilina de fórmula (lll) o (V) son estructuras conocidas o bien pueden obtenerse usando procedimientos de síntesis convencionales comúnmente usados por los expertos en la técnica de la química orgánica, en particular a partir de nitrobenzaldehídos o nitrofenoles apropiados Ver por ejemplo, los esquemas de síntesis general 6-12 que se dan a continuación En el caso de química en fase sólida, los compuestos de la presente invención se preparan en general de acuerdo con el Esquema 1 En una primera etapa, un poliestireno formilo funcionalizado, tal como por ejemplo 2-(3,5-d?metox?-4-form?lfenox?)etox?met?lo poliestireno (1 ), es ammado con una amino anilina Boc-protegida apropiada de fórmula (A) por aminación reductora usando condiciones conocidas en la técnica, tales como por ejemplo mediante el uso de NaBH4 e isopropoxido de titanio (iv) como agentes reductores en CH2CI2/CH3COOH 1 % o DMF/ CH3COOH 1 % como solvente Esta reacción se lleva típicamente a cabo durante la noche a temperatura ambiente La amina secundaria así obtenida (2) se acopla subsiguientemente a 2,4 o 4,6-d?-l o di-CI-pipmidina, por agitación de los reactivos en un solvente apropiado, tal como propanol o 1-butanol, a temperatura elevada (a 60-90°C) durante aproximadamente 40 horas en presencia de ?/-et?l-?/-( 1 -met?let?l)-2-propanam?na (DIPEA) Para obtener la estructura de la b?s(an?l?no)p?pm?d?na de la presente invención, se hace reaccionar adicionalmente la resina intermedia (3) con un éster de anilina (B) apropiado, usando la reacción de aminación catalizada por Pd/BINAP, es decir se lleva a cabo típicamente en tolueno o dioxano como solvente, usando Pd2(dba)3 o Pd(OAc)2 como precatalizador, en una relación de BINAP a Pd en el rango de 5,0 - 1 ,0, opcionalmente en presencia de una base débil tal como por ejemplo Cs2CO3. Esta reacción se lleva a cabo bajo N2 y se agita durante 10-20 h a una temperatura comprendida entre desde 65 a 1 10°C La desprotección provee los intermediarios 4 o 4', los cuales, después del cierre de anillo, proveen los compuestos de fórmula I1 o son adicionalmente elongados con aminoácidos Boc-protegidos (C) para proporcionar los compuestos de fórmula I" ESQUEMA I a a Donde X3 y X4, cada uno independientemente, representan un enlace directo, alquilo de d.7, alquenilo de C3.7, alquinilo de C3.7, alquilCt-5-O-alquilod.5, alquilC1.5-NR30-alquilC?-5, alquilCt.2-CO-Het10, Het23, O-alquilo de d.2 o CR8R9; donde Het10, Het23, R8 y R9 tienen la misma definición que los compuestos de fórmula (I). Donde Y3 representa Het6-CO-Het7, alquilo de d-6, alquil C?.6-CO-NH-alqu?loC?.6, o CR31R32, donde R31 y R32 cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo de CT 4 opcionalmente sustituido con fenilo, mdohlo, sulfuro de metilo, hidroxilo, tiol, hidroxifenilo, alquiloxifenilo de C?.4, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, ammo, mono- o dialquilamina de d.4, imidazoilo o guanidino, y donde Het6 y Het7 tienen la misma definición que los compuestos de fórmula (I) Donde R30 representa hidrógeno, alquilo de d.4, Het11, Het1 -alqu?lo de d.4, fenilalquilo de d.4, fenilo o mono- o d?alqu?lCt- am?no-alqu?ld.4carbon?lo donde dicho R30 está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, mono- o dialquilammo de Ct.4, pipmidmilo o alquiloxi de Ct-4 Donde R33 representa hidrógeno, alquilo de d.4, Het14 o alquilo de d.4 sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, ammo, mono- o dialquilamino de CT 4, fenilo, Het15 o alquiloxi de C T 2 y donde ^ representa 2-(3,5-d?metox?-4-form?lfenox?)etox?met?l pohestireno (1 ) En caso de química de fase en solución, los compuestos de la presente invención se preparan en general de acuerdo con el esquema de reacción 2 ESQUEMA 2 Donde X3 y X4, cada uno independientemente, representan un enlace directo, alquilo de d. , alquenilo de C3.7, alquinilo de C3.7, alquild-5-O-alquiloCt.5, alquilC?.5-NR30-alqu?loC?.5, alqu?lCt.2-CO-Het10, Het23, O-alquilo de d.2 o CR8R9; donde Het10, Het23, R8 y R9 se definen igual que para los compuestos de fórmula (I). Donde Y3 representa Het6-CO-Het7, alquilo de d-6, alquilCLe-CO-NH-alquilod-e, o CR31R32; donde R31 y R32 cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo de d- opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, sulfuro de metilo, hidroxilo, tiol, hídroxifenilo, alquiloxifenilo de CT 4, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino, mono- o dialquilamina de CT 4, imidazoilo o guanidino, y donde Het6 y Het7 tienen la misma definición que los compuestos de fórmula (I) Donde R30 representa hidrogeno, alquilo de C1 4, Het11 , Het12-alqu?lo de d.4l fenilalquilo de CT 4, fenilo o mono- o dialquild 4am?no-alqu?lCt 4carbon?lo, donde dicho R30 está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, mono- o dialquilamino de C T 4, pipmidinilo o alquiloxi de C T 4 Donde R33 representa hidrógeno, alquilo de CT 4, Het14 o alquilo de d.4 sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, mono- o dialquilamino de C T 4, fenilo, Het15 o alquiloxi de T 2 En una primera reacción de sustitución, una amino anilina Boc-protegida (lll) se acopla a 2,4 o 4,6-d?-l o di-CI-pipmidina (II), por agitación, por ejemplo, los reactivos en un solvente apropiado tal como propanol o 1 -butanol, a temperatura elevada (a 60-90°C) durante aproximadamente 40 horas en presencia de ?/-et?l-?/-(1 -met?let?l)-2-propanam?na (DIPEA), lo cual proporciona las anilinopipmidmas de la fórmula general IV En una segunda reacción de sustitución, bajo condiciones de reacción comparables, dicho intermediario (IV) se acopla al éster de anilina de la fórmula general (V), lo cual proporciona la b?s(an?l?no)p?r?m?d?na de la fórmula (Vil), la cual después del cierre de anillo provee los compuestos de fórmula I' La elongación adicional de la amina en Vil con aminoácidos Boc-protegidos bajo condiciones conocidas en la técnica, ver por ejemplo la síntesis del intermediario 36 en el ejemplo A10c, proporciona, después de desprotección y cierre de anillo, los compuestos de fórmula I" El cierre de anillo se efectúa típicamente en presencia de un reactivo d acoplamiento, tal como por ejemplo 1 ,3-d?c?clohex?lcarbod??m?da (DCC), N ?/'-carboniIdnmidazol (CDl), POCI3, T?CI4, fluoruro de cloruro de azufre (SO2CIF) o 1 -(3-d?met?lam?noprop?l)-3-et?lcarbod??m?da (EDCl) en presencia o ausencia de 1-h?drox?benzotr?azol (HOBt) Tal como se ejemplifico adicionalmente en la parte experimental de la descripción, un grupo particular de compuestos, son aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales -X1- y -X2- representan -C=O-NR17- y -C=O-NR19- respectivamente, que se denominarán a continuación (V) que se preparan en general usando el siguiente esquema de síntesis (esquema 3) En cuanto al esquema de síntesis general (esquema 2) anterior, en una primera reacción de sustitución, un éster de anilina (V) se acopla a 2,4 o 4,6-d?-l o di-CI-pipmidina (II), agitando, por ejemplo, los reactivos en un solvente apropiado tal como propanol o 1 -butanol, a temperatura elevada (a 60-90°C) durante aproximadamente 40 horas, en presencia de ?/-et?l-?/-(1 -met?let?l)-2-propanam?na (DIPEA), lo cual proporciona las anilinopipmidinas de la fórmula general VIII En una segunda reacción de sustitución, se acopló un ácido amino benzoico (IX) a la anilinopipmidina de fórmula VIII, bajo condiciones conocidas en la técnica, tal como por ejemplo, usando acido clorhídrico (6N) en isopropanol como solvente y agitando durante 1 -3 h a una temperatura elevada comprendida entre desde 1 10-170°C, para proporcionar las b?s(an?l?no)p?r?m?d?nas intermedias de fórmula X Para obtener el ligador diamida en los compuestos finales, dicha b?s(an?l?na)p?r?m?d?na es subsiguientemente elongada por amidacion con una diamina Boc-protegida apropiada, usando reactivos de acoplamiento convencionales, tales como 1 ,3-diciclohexilcarbodnmida (DCC), N ?/'-carbonlIdnmidazol (CDl), POCI3, TiC , fluoruro de cloruro de azufre (SO2CIF) o 1-(3-d?met?lam?noprop?l)-3-etilcarbodnmida (EDCl) en presencia o ausencia de 1 -h?drox?benzotr?azol (HOBt) La desprotección y cierre de anillo por macrolactamización (ver anteriormente) proporciona los compuestos de acuerdo con la invención ESQUEMA 3 Donde Y, R1 , R2, R3 R4 R5, R17 y R19 tienen la misma definición que los compuestos de formula (I) Una vía de síntesis alternativa para los compuestos de la presente invención, en particular para los derivados 2,4-b?s(an?l?na)-5-c?ano-pmmidina de formula I' supra, comprende el uso 4-cloro-2-(met?lt?o)p?r?m?d?na-5-carbon?tr?lo, en lugar de 2,4-d?cloro-p?pm?d?na-5-carbon?tr?lo como bloque de construcción (esquema 4) Este bloque de construcción permite la introducción selectiva de una anilina en posición 4 La segunda anilina puede ser luego introducida después de oxidación del átomo de azufre Debido a la sensibilidad conocida de la función nitplo, con respecto a la hidrólisis, se prefiere un ester tBu, el cual puede ser desprotegido bajo condiciones anhidras ESQUEMA 4 Donde X3, X4 e Y3 son tal como se han definido para 1 &2 anteriormente y donde R1, R2, R4, R5 y R10 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula (I) En cuanto al esquema de síntesis general (esquema 2) anterior, en una primera reacción de sustitución, un éster de anilina (V) se acopla a 4-cloro-2-metilsulfuro-pirim?dina-5-carbonitrilo (II), agitando, por ejemplo, los reactivos en un solvente apropiado tal como propanol o 1-butanol, a temperatura elevada (a 60-90°C) durante aproximadamente 40 horas, en presencia de ?/-et?l-?/-(1 -met?let?l)-2-propanam?na (DIPEA), para proporcionar las anihnopipmidinas de la fórmula general XI La segunda amino anilina Boc-protegida (lll) es introducida en la posición 2 después de oxidar el átomo de azufre de XI Esta oxidación se efectúa típicamente con acido m-cloroperbenzoico en CH2CI2 (DCM) o CH2CI-CH2CI (DCE) bajo condicions conocidas en la técnica tal como se ejemplifica en los ejemplos de síntesis siguientes La desprotección y el cierre de anillo por macrolactamización (ver anteriormente) proporciona los compuestos de acuerdo con la invención Para la síntesis de aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales Y representa Het5-CO-alqu?lo de C T 2 o Het6-CO-Het7 denominados a continuación compuestos de fórmula I", se aplica en general el siguiente esquema de síntesis (esquema 5) Tal como se usa aquí N- representa un heterociclo seleccionado de pirro dinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxilo, alquilo de C?.4 l hidroxilalquilo de CT 4, o po hidroxialquilo de CT X5 y X representan un enlace directo, -O-, -O-alqu?lo de d.6, alquilo de CT 2, Het7-alqu?ld-2-, alquild 4-NR16-alqu?loCt 2 o alqu?ld.2-Het7-alqu?lod 2, Y4 representa alqu?ld.6-, alquilCi 6-CO-NH-alqu?loC?.4, o CR8R9, donde Het7, R , R2, R3, R4, R5, R8, R9 y R ) 16 son tal como se han definido en la fórmula (I) y donde O ^ rreepresenta 2- (3,5-d?metox?-4-form?lfenox?)etox?met?l pohestireno (1 ) Este esquema de reacciones difiere solamente del esquema general 1 de reacción en fase solida, en que en la primera etapa, el poliestireno formilo funcionalizado, tal como por ejemplo 2-(3,5-d?metox?-4-form?lfenox?)etox?met?lpol?est?reno (1) es aminado con una anilina Boc-protegida de formula (A) por aminación reductora En cuanto al esquema 1 , las etapas siguientes consisten en un primer acoplamiento con la 2,4 o 4 ,6-d?-l o di-CI-pipmidina apropiada, seguido de sustitución con el éter de anilina apropiado (B) para proporcionar la estructura de la b?s(an?l?na)p?r?m?d?na de la presente invención La desprotección y elongación opcional, provee, después del cierre de anillo, los compuestos de fórmula (I'") y (I"") respectivamente ESQUEMA 5 Para aquellos compuestos en los cuales X1 o X2 representa -O-, las amino anilinas Boc-protegidas (IIIa) se preparan generalmente por alquilacion a partir de los nitrofenoles conocidos (XII), con un haluro de aminoalquilo Boc-protegido, seguido de hidrogenólisis del grupo nitro usando procedimientos conocidos en la técnica (esquema 6) ESQUEMA 6 (XIT (ma) Tal como se usa en el esquema 6, R' representa cualquiera de R1 o R5 definidos para los compuestos de la fórmula (I) anterior y R" representa cualquiera de R2 o R4 definidos para los compuestos de la fórmula (I) anterior Para aquellos compuestos en los cuales X1 o X2 representa NR12-alqu?lCt 2-, los esteres de anilina apropiados de fórmula (Vb) se preparan, en general a partir de nitro-benzaldehídos (Xlll) y una amina (XIV) por ammacion reductora, bajo condiciones convencionales (esquema 7), por ejemplo, usando NaBH4 e isopropóxido de titanio (iv) como agentes reductores en etanol como solvente, lo cual proporciona, en una primera etapa, las nitro-benzilaminas de fórmula (XV) La subsiguiente hidrogenólisis del grupo nitro provee los intermediarios de la presente invención ESQUEMA 7 Tal como el que se usa en el esquema 7, R' representa cualquiera de R1 o R5 definidos para los compuestos de la fórmula (I) anterior y R" representa cualquiera de R2 o R4 que tienen la definición de la fórm?la(l) anterior. Alternativamente, para aquellos compuestos (I) en los cuales X1 o X2 representan -O-, las anilinas sustituidas de la fórmula (IIIa) se preparan generalmente a partir de los nitro-fenoles (XVI) y los alcoholes halogenados a, tD-protegidos (XVll), bajo condiciones alcalinas en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, usando dimetilacetamída (DMA) en presencia de K2CO3. El derivado nitro-fenilo (XVlll) resultante es subsiguientemente reducido de acuerdo con condiciones convencionales, por ejemplo, usando hierro/ácido acético, para proporcionar las anilinas sustituida de la fórmula (IIIa) (esquema 8) ESQUEMA 8 (XVI) (XVll) (XVIE) (ma) X representa un halógeno tal como por ejemplo, Cl, Br e I V representa un grupo protector tal como por ejemplo metilcarbonilo R' representa cualquiera de R1 o R5 tal como se han definido para los compuestos de fórmula (I) anterior y R" representa cualquiera de R2 o R4 tal como se han definido para los compuestos de fórmula (I) anteriores Para aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales X1 o X2 representa NR16-alqu?ld 2- o -NR18-alqu?ld 2- respectivamente, las anilinas sustituidas apropiadas de fórmula (lllb) se preparan generalmente a partir de los 2-n?tro-benzaldehídos comercialmente obtenibles (Xlll) y los alcoholes amina sustituidos (XIX) por aminacion reductora bajo condiciones convencionales, por ejemplo usando NaBH4 e isorpopóxido de titanio ((?v) como agentes reductores en etanol como solvente, lo cual proporciono, en una primera etapa, las nitro-bencilaminas de fórmula (XX) A continuación, el alcohol primario libre se protege usando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, usando una reacción de esterificación con anhídrido acético en presencia de piridina. El intermediario asi obtenido de fórmula (XXI) es subsiguientemente reducido de acuerdo con las condiciones convencionales, por ejemplo, usando hierro/ácido acético, para proporcionar las anilinas sustituidas de fórmula (lllb) (esquema 9).
ESQUEMA 9 ohol V representa un grupo protector tal como por ejemplo metilcarbonilo. m = 0 ó1 y n = 1 ó 2. R' representa cualquiera de R1 o R5 tal como se definió para los compuestos de fórmula (I) anteriores y R" representa cualquiera de R2 o R4 que tienen las definiciones dadas para los compuestos de fórmula (I) anterior. Para aquellos compuestos de fórmula (I) donde X1 o X2 representa -O-N=CH-, las anilinas sustituidas apropiadas de fórmula (lllc) se preparan generalmente de acuerdo con el esquema de reacción 10. En una primera etapa, los 2-nitro-benzaldehidos (Xlll) conocidos se convierten a la oxima correspondiente (XXll) usando, por ejemplo, la reacción de condensación conocida en la técnica, con hidroxilamina. A continuación, dicha oxima de formula XXll se hace reaccionar con un acetato de alquilo halogenado bajo condiciones alcalinas, por ejemplo usando K2CO3 en DMSO, seguido de reducción del grupo nitro, por ejemplo con hierro/ácido acético, para proporcionar la anilina sustituida apropiada de fórmula (lllc) ESQUEMA 10 (Xip) (XXII) O X representa un halógeno tal como por ejemplo Cl, Br o I. R1 representa cualquiera de R1 o R5 tal como se definió para los compuestos de fórmula (I) anteriores y R" representa cualquiera de R2 o R4 tal como se definieron para los compuestos de la fórmula (I) anterior.
Para aquellos compuestos en los cuales X1 representa -O-, X2 representa un enlace directo e Y representa alquild 6-NH-CO, las anilinas sustituidas apropiadas de fórmula (llld) se preparan en general de acuerdo con el esquema de reacción 1 1 En una primera etapa, los ácidos 2-n?tro-benzo?cos conocidos (XXIII) son amidados a los intermediarios de fórmula (XXIV) bajo condiciones conocidas en la técnica, por ejemplo, usando una amina hidroxilada de la fórmula (XIX') que se agrega por goteo a una mezcla de (XXIII) en CH2CI2 en presencia de 1 , 1 'carbon?lb?s-1 H-?m?dazol A continuación el alcohol primario libre se protegió usando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, usando una reacción de estepficación con anhídrido acético en presencia de pipdina El intermediario así obtenido de fórmula (XXV) se reduce, subsiguientemente de acuerdo con condiciones convencionales, por ejemplo, usando hierro/ácido acético para proporcionar las anilinas sustituidas de fórmula (llld) ESQUEMA 11 (pr1) (XXV) V representa un grupo protector tal como por ejemplo metilcarbonilo. Para aquellos compuestos en los cuales X2 representa un enlace directo, las anilinas sustituidas apropiadas de fórmula (llle) se preparan generalmente de acuerdo con el esquema de reacción 12. En una primera etapa los 2-nitro-benzaldehídos (Xlll) conocidos son alquenados para los intermediarios de fórmula (XXVII), bajo condiciones conocidas en la técnica, por ejemplo, usando una Reacción de Wittig con la sal de fosfonio apropiada de fórmula (XXVI). Después de esterificación del ácido carboxílíco libre bajo condiciones convencionales, usando por ejemplo, etanol bajo condiciones acidas, el intermediario de fórmula (XXVIll) se reduce, para proporcionar las anilinas sustituidas deseadas de fórmula (llle).
ESQUEMA 12 Ejemplos más específicos para la sintesis de los compuestos de fórmula (I) se proveen en los ejemplos siguientes. Cuando es necesario o deseado, pueden llevarse a cabo una o más de las siguientes etapas adicionales en cualquier orden : (i) remover cualquier grupo protector remanente; (¡i) convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo a un compuesto adicional de fórmula (I) o a una forma protegida del mismo; (iii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo a un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo: (iv) convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo a un compuesto de formula (I) o a una forma protegida del mismo, (v) convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo a otro N-óxido, a una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo, (vi) donde el compuesto de fórmula (I) se obtiene como una mezcla de los enantiómeros (R) y (S), disolviendo la mezcla para obtener el enantiómero deseado Los compuestos de fórmula (I), los ?/-óx?dos, las sales de adición, las aminas cuaternarias y las formas estereoquímicas isoméricas de los mismos pueden convertirse a compuestos adicionales de acuerdo con la invención, usando procedimientos conocidos en la técnica Los expertos en la técnica podrán apreciar que en los procedimientos descritos anteriormente, puede ser necesario bloquear los grupos funcionales de compuestos intermediarios, mediante protección de grupos Los grupos funcionales, que es necesario proteger, incluyen hidroxi, amino y ácido carboxilico Los grupos protectores apropiados para hidroxi incluyen grupos tpalquilsililo (por ejemplo ter-butildimetilsi lo, ter-butildifenilsililo o tpmetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo Grupos protectores apropiados para amino incluyen ter-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo Grupos protectores apropiados para ácido carboxíhco incluyen alquilo de d-6 o esteres bencílicos La protección y desprotección de grupos funcionales, puede ocurrir antes o después de una etapa de reacción El uso de grupos protectores ha sido descrito en forma completa, en 'Protective Groups in Organic Synthesis' 2nda edición, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991 ) Adicionalmente, los átomos de N en los compuestos de fórmula (I) pueden metilarse mediante métodos conocidos en la técnica usando CH3-I en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, 2-propanona, tetrahidrofurano o dimetilformamida Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse también uno al otro, siguiendo procedimientos conocidos de transformación de grupos funcionales, ejemplos de los cuales se mencionarán a continuación Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse también a las correspondientes formas de ?/-óx?do siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente a su forma de ?/-óx?do Dicha reacción de ?/-ox?dac?ón puede llevarse a cabo generalmente, mediante la reacción del material de partida de fórmula (I) con 3-fen?l-2-fen?lsulfon?l)oxaz?r?d?na o con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcahnotérreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio, peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o acido bencencarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo ácido 3-clorobencencarboperoxo?co, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de t-butilo Son solventes apropiados, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano y mezclas de dichos solventes Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermediarios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico Las formas isoméricas estereoquímicamente puras de dichos compuestos y dichos intermediarios pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica Por ejemplo, los diastereoisómeros pueden separarse por métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo distribución a contracorriente, cromatografía líquida y métodos similares Los enantiómeros pueden obtenerse a partir de mezclas racémicas, convirtiendo primero dichas mezclas racémicas con agentes disolventes apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos quirales, a mezclas de sales o compuestos diastereomépcos, luego separar físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereomépcos mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo cromatografia líquida y métodos similares, y finalmente convertir dichas sales o compuestos a los enantiómeros correspondientes También pueden obtenerse formas isoméricas estereoquímicamente puras de los intermediarios y materiales de partida apropiados, con la condición de que las reacciones intervinientes ocurran estereoespecif icamente Una forma alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y los intermediarios, involucra cromatografía liquida, en particular cromatografia líquida usando una fase estacionaria quiral Algunos de los intermediarios y materiales de partida que se usan en los procedimientos de reacción mencionados anteriormente son compuestos conocidos y pueden ser comercialmente asequibles o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica Sin embargo, en la síntesis de los compuestos de fórmula (I), la presente invención provee además, a) los intermediarios de fórmula (lll) las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde V representa hidrógeno o un grupo protector, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, bencilo o tpalquilsi lo, W representa hidrógeno o un grupo protector, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en t-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo Y representa -O-alqu?ld 5- con el átomo de oxigeno unido al anillo fenilo -alquild 5-CO-NH-, alquild 3-CO-NH-, -alquilCi 5-NR13-CO-alquilCi 3-NH-, -CO-NH-CR14R15-CO- o -Het6-CO-, Het8-NH-alqu?ld 3-CO-NH-, X2 representa un enlace directo -O-alqu?ld 2- con el átomo de oxigeno unido al anillo fenilo CO, -CO-alqu?ld 2-, NR18, -NR18-alqu?ld 2- -CO-NR19-, Het24-, -Het2 -alqu?ld 2-, -O-N=CH- o -alquild 2-, R1 representa hidrogeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcox?Ct 6-, alqu?lCt 6-, halofenil-carbonilamino-, Het20, alcox?Ct 6- sustituido con halo, Het1 o alquiloxid 4- o R1 representa alquilo de CT 6 sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het18 o halo, R2 representa hidrogeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, alqu?lox?Ct 4carbon?l-, alqu?lCt 4carbon?l-, aminocarbonil-, mono- o dialquilCi am?nocarbon?l-alqu?lCt -, alqu?n?lC2 6-, c?cloalqu?lox?C36-, aminosulfonilo, mono- o dialquild 4am?nosulfon?l-, sulfuro de alquilo de CT 4 sulfoxido de alquilo de CT 4, sulfuro de alquilo de CT 4 o alcox?Ct 6-, R13 representan, cada uno independientemente, hidrogeno o alquilo de CT 4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, mono- o d?alqu?lCt 4am?na-fen?lo, o alquiloxi de C T 4, R14 y R15 cada uno independientemente representan hidrogeno o alquilo de C T 4 opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, ciano, hidroxifenilo aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino, mono- o dialquild 4am?no-, imidazoilo o guanidino, R18 y R19 cada uno independientemente representan hidrogeno, alquilo de C T 4, alqu?lox?d.4carbon?l-, Het16, Het17-alqu?lCt 4- o fen?lalqu?ld.4-, Het6 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-pirro dinonilo, piperazinilo o pipepdmilo donde dicho Het6 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de d.4 l hidroxialquild 4- o pol?h?drox?alqu?lCt.4-, Het8 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-pirro dinonilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het8 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de d-4, hidroxialquild 4- o pol?h?drox?alqu?lCt.4-, Het16 representa un heterociclo seleccionado de pirrohdinilo o pipepdinilo donde dicho Het16 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3 6, h?drox?alqu?ld.4-, alqu?lox?Ct.4alqu?loCt.4 o po hidroxialquild 4-, Het17 representa un heterociclo seleccionado de morfo nilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het17 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3.6, h?drox?alqu?ld_4-, alqu?lox?d- alqu?lod A o pol?h?drox?alqu?lCt -, Het20 representa un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfolmilo, piperazinilo, furanilo, pirazo lo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazo lo, imidazoilo^isoxazohlo, oxadiazohlo, pipdinilo o pirro dinilo donde dicho Het20 está opcionalmente sustituido con amino, alquilo de d.4 l h?drox?alqu?lCt 4-, fenilo, fen?lalqu?lCt.4-, alqu?lox?d.4alqu?ld.4-, mono- o d?alqu?lCt.4am?no- o aminocarbonil-, Het22 representa un heterociclo seleccionado de morfo nilo, pirrohdinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het22 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquild 4-, alqu?loxiCt.4alqu?loCt-o pol?h?drox?alqu?lCt.4-, Het24 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-pirrohdinonilo, quino nilo, isoqumolinilo, decahidroquinolinilo, piperazmilo o pipepdinilo donde dicho Het24 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het25, Het22-carbonilo, alquilo de d_4, h?drox?alqu?lCt.4- o pol?h?drox?alqu?lC?-4-, y Het25 representa un heterociclo seleccionado de morfo nilo, pirrohdinilo, piperazmilo o pipepdinilo donde dicho Het25 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d_4, cicloalquilo de C3.6, h?drox?alqu?ld.4-, alqu?lox?Ct.4alqu?loC .4 o pohhidroxialquild 4- b) los intermediarios de fórmula (IV) las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde V representa hidrógeno o un grupo protector preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, bencilo o tpalquilsi lo, Y representa -O-alqu?ld.5- con el átomo de oxigeno unido al anillo carbono, -alquild 5-CO-NH-, alqu?lCt-3-CO-NH-, -alquilCi 5-NR13-CO-alqu?ld.3-NH-, -CO-NH-CR14R15-CO-, o Het8-NH-alqu?lCt.3-CO-NH-, X representa halo, en particular cloro o X representa sulfuro de alquilo d.4, o sulfóxido de alquilo de d.4, X2 representa un enlace directo, -O-alqu?ld.2 con el átomo de oxígeno unido al anillo fenilo, CO, -CO-alqu?ld.2-, NR18, -NR18-alqu?ld.2-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24-alqu?ld.2-, -O-N=CH- o - alqu?ld.2-, R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcox?Ct.6-, alquilCi 6-, halofenilcarbonilamino-, Het20, alcox?Ct e- sustituido con halo, Het1 o alqu?lox?Ct.4-, o R1 representa alquilo de C1 6 sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het18 o halo, R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, alqu?lCt.4ox?carbon?l-, alqu?lcarbon?lCt-4-, aminocarbonil-, mono- o d?alqu?lCt. 4am?nocarbon?l-, alquild 4-, alqu?n?lC2 6-, c?cloalqu?lox?C3 6-, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo de C T 4, sulfuro de alquilo de CT A, sulfóxido de alquilo de C T 4, sulfuro de alquilo de CT 4 o alcoxid 6-, R3 representa hidrógeno, ciano, nitro, alq?ild A- O alquilo de CT A sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxi de CT 4 o fenilo, R13 representa, cada uno, hidrogeno, o alquild 4- opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, mono- o dialquild 4am?na-, fenilo o alqu?lox?C?.4-, R14 y R15 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquild 4- opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino, mono- o dialquild 4am?no- imidazoilo o guanidino, R18 y R19 cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo de C T 4, alqu?lox?d-4carbon?l-, Het16, Het17-alqu?ld-4- o fen?lalqu?lC?-4-, Het6 representa un heterociclo seleccionado de pirro dmilo, 2-pirrolidinonilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het6 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de CT 4, hidroxialquild 4- o pol?h?drox?alqu?lCt 4-, Het8 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidmilo, 2- pirro dinonilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het8 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de d.4, hidroxialquild 4- o pol?h?drox?alqu?lCt.4-, Het16 representa un heterociclo seleccionado de pirro dinilo o pipepdinilo donde dicho Het16 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C T 4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquild 4-, alqu?lox?Ct.4alqu?loCt.4 o polihidroxialquild -, Het17 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het17 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3.6, h?drox?alqu?ld-4-, alqu?lox?d.4alqu?lod.4 o pol?h?drox?alqu?lCt 4-, Het20 representa un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfolinilo, piperazmilo, furanilo, pirazo lo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazohlo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pipdinilo o pirrolidinilo donde dicho Het20 está opcionalmente sustituido con amino, alquilo de d.4, h?drox?alquild.4-, fenilo, fen?lalqu?lCt -, alqu?lox?(t-4)-alqu?ld.4-, mono- o d?alqu?lCt.4am?no- o aminocarbonil-, Het22 representa un heterociclo seleccionado de morfo nilo, pirrolidinilo, piperazmilo o pipepdinilo donde dicho Het22 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3.6, h?drox?alqu?ld.4-, alqu?lox?Ct.4alqu¡lod.4 o polihidroxialquild 4-, Het24 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, quinohnilo, isoquinohnilo, decahidroquino nilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het24 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het , Het -carbonilo, alquilo de CT 4, h?drox?alqu?lCt.4- o pol?h?drox?alqu?lCt.4-, y Het25 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het25 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquild 4-, alqu?lox?Ct.4alqu?lo d_ A o pol?h?drox?alqu?lCt.4- En particular, los intermediarios de formula (lll) o (IV) a los cuales se aplica una o más de las siguientes restricciones i) V representa hidrógeno , metilo, t-butilo o etilo, n) Y representa -O-alqu?ld 5-, -alquild 5-CO-NH-, alqu?ld.3-CO-NH-, -alqu?lC?.5-NR13-CO-alqu?lC? 3-NH-, -CO-NH-CR14R15-CO-, o Het8-NH-alqu?lCt.3-CO-NH-, ni) X2 representa un enlace directo, -O-alqu?ld.2-, NR18, -NR18-alqu?ld.2-, -CH2-, -CO-NR19-, Het24 o -Het24-alqu?ld.2-, iv) X2 representa CO-NR19- o -Het 4-alqu?ld.2-, v) R1 representa hidrógeno, halo, alcox?Ct-6-, Het20 o R1 representa alcox?Ct.6- sustituido con halo, Het1 o alqu?lox?d-4-, vi) R2 representa hidrógeno, ciano, halo o hidroxi, preferiblemente halo, más particularmente fluoro o cloro, VII) R13 representa hidrógeno o alquilo de d-4, VIII) R 4 y R15 cada uno independientemente representan hidrógeno o alquilo de d.4 opcionalmente sustituido con mono- o dialquild- 4am?no-, ix) R18 y R19 cada uno independientemente representan hidrogeno, alquilo de CT 4, alquiloxi CT 4carbon?l-, Het16, Het17-alqu?ld - o fenilalquilo de d 4 en particular hidrógeno, x) Het6 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdmilo donde dicho heterociclo esta opcionalmente sustituido con hidroxi, xi) Het8 representa un heterociclo seleccionado de pirro dinilo, piperazmilo o pipepdinilo donde dicho heterociclo esta opcionalmente sustituido con hidroxi, xn) Het20 representa morfolimlo, XIII) Het22 representa pirrolidinilo, quino nilo, isoquinolinilo, morfohnilo, piperazinilo o pipepdinilo, xiv) Het24 representa pirrolidinilo, quinolmilo, isoquinohnilo, decahidroquino nilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het24 esta opcionalmente sustituido con hidroxi o Het22-carbon?lo c) los intermediarios de fórmula (VI) las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquimicamente isoméricas de los mismos, donde PT y P2 cada uno independientemente representan hidroxi, halo, hidroxicarbonil-, halocarbonil-, amino o-NHR29, YT e Y2 cada uno independientemente representan alquilo de d 7, alquenilo de C3 7 o alquinilo de C3 -, donde dicho alquilo de d.7l alquenilo de C3 7, alquinilo de C3. están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de amino, mono- o dialquilamino de d_4, ammosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo de d-4, sulfuro de alquilo de d- sulfóxido de alquilo de d.4, alquilsulfonilo de d.4 y alquiloxicarbonilammo de d.4 l o YT e Y2 cada uno independientemente representan Het27, Het28-CO, Het29-alqu?lo de C1.5, CR8R9-NH, CR23R24-NH-CO, CR20R21-CO, CR25R26-CO-NH, CO-alquilo de d.3, NH-CO-alquilo de C?.3l alqu?ld.3-NR11-CH2, CH2-CO-NH-alqu?lo de C1.3 O alqu?lCt.3-NH, X1 representa un enlace directo O, -O-alqu?lCt.2-, CO, -CO-alquilCt.2-, NR16, -NR16-alqu?ld.2-, -CH2-, -CO-NR17-, -Het23-, -Het 3-alquild.2-, -O-N=CH- o -alqu?lCt.2-, X2 representa un enlace directo O, -O-alqu?ld.2-, CO, -CO-alqu?lC?.2-, NR18, -NR18-alqu?lC?.2-, -CH2-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24-alquilC?.2-, -O-N=CH- o -alqu?lCt.2-, R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxiCt.6-, alquilCt-6-, halo-fenil-carbonilamino-, Het20, alcox?d-6- sustituido con halo, Het1 o alqu?lox¡d.4-, o R1 representa alquilo de d-6 sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het18 o halo, R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, CT 4alqu?lox?carbon?l-, alquild carbon?l-, aminocarbonil-, mono- o diaminocarbonild 4-, alqu?lCt 4-, alqu?n?lC2 6- c?cloalqu?lox?C3 6-aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo de C1 4, sulfuro de alquilo de CT 4, sulfoxido de alquilo de CT 4, sulfuro de alquilo de C T 4 o alcoxid 6-, R3 representa hidrogeno, ciano, nitro, alquilo de d.4, o alquilo de CT 4 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxid 4-, amino-, mono- o dialquild 4am?no-, alqu?lC?.4sulfon?lo- o fenilo, R4 representa hidrogeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, alqu?lox?Ct 4carbon?l-, alqu?lCt 4carbon?l-, aminocarbonil-, mono- o d?alqu?lCt 4am?nocarbon?l- alquilCi 4-, alqu?n?lC2 6-, c?cloalqu?lox?C3.6-, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo de CT 4, sulfuro de alquilo de d. , sulfoxido de alquilo de C T 4 sulfuro de alquilo de C 4 o alcoxid 6-, R5 representa hidrogeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxid 6-, alquilCi 6-, halofenilcarbonilamino-, Het21, alcoxid 6- sustituido con halo, Het2 o alquiloxid 4-, o R5 representa alquilo de CT 6 sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het19 o halo, R8, R9, R23 y R24 cada uno independientemente representan hidrogeno o alquilo de CT 4 opcionalmente sustituido con ciano, fenilo, indo lo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, polihaloalquilfenilo de alquiloxi de CT 4, pipdinilo, cicloalquilo de C3 6, alqu?lox?Ct 4fen?l-, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino, mono- o dialquild 4am?na-, imidazoilo o guanidino, R11 representa hidrogeno, alquilo de C T 4 o representa mono- o dialquild 4am?no-alqu?ld carbon?l- opcionalmente sustituido con hidroxi pipmidinilo, mono- o dialquilamina de CT 4 o alquiloxi de C T 4, R16 y R 8 cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo de C T 4, alquiloxid 4carbon?l-, Het16, Het17-alqu?ld 4- o fen?lalqu?lC?-4-, R17 y R19 cada uno independientemente representan hidrogeno, alquilo de CT 4, Het14, Het15-alqu?ld 4- o fenilalquild -, R20, R21, R25 y R26 cada uno independientemente representan hidrógeno o alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con ciano, fenilo, indolilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, po haloalquilfenilo de d^, alquiloxi de C1 4, pipdinilo, cicloalquilo de C3 6, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino, mono- o d?alqu?ld. am?no-, imidazoilo o guanidino, R29 representa fenilo, Het30 o alquilo de CT 4 donde dicho R29 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, mono- o dialquilamino de d.4, fenilo, Het31 o alqu?lox?d_4-, Het1 representa un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfolinilo, piperazmilo, furanilo, pirazo lo, dioxolanilo, tiazo lo, oxazo lo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pipdinilo o pirrolidinilo donde dicho Het1 está opcionalmente sustituido con amino, alquilo de CT 4, h?drox?alqu?lCt-4-, fenilo, fenilalquilo de Ct-4, alqu?lox?Ct-4alqu?loCt 4, mono- o d?alqu?ld_4am?no- o aminocarbonil-, Het2 representa un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazo lo, dioxolanilo, tiazo lo, oxazo lo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazo lo, pipdmilo o pirro dinilo donde dicho Het2 esta opcionalmente sustituido con amino, alquilo de CT 4, hidroxialquild 4-fenilo fen?lalqu?lCt 4- alqu?lox?Ct 4-alqu?ld 4-mono- o dialquilCi 4am?no- o aminocarbonil- Het14 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdinilo donde dicho pirro dinilo o piperazmilo están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4 alquiloxid 4alqu?lod 4 o polihidroxialquild 4-, Het15 representa un heterociclo seleccionado de morfo nilo, pirro dinilo, piperazinilo o pipepdinilo, donde dicho Het15 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4 alquiloxid 4alqu?loCt 4, o polihidroxialquild 4-, Het16 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdinilo donde dicho pirrolidinilo o pipepdinilo están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C alquiloxid 4alqu?lod 4, o polihidroxialquild A- Het17 representa un heterociclo seleccionado de morfo nilo, pirrohdmilo, piperazinilo o pipepdmilo donde dicho Het17 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de C1 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4 alq?iloxid 4alqu?loCt , o polihidroxialquild 4-, Het18 y Het19 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pipepdmilo, morfolinilo piperazinilo, furanilo, pirazolilo dioxolanilo, tiazolilo, oxazohlo, imidazolilo, isoxazo lo, oxadiazo lo, pipdinilo o pirrolidinilo donde dicho Het18 o Het19 están opcionalmente sustituidos con amino, alquilo de C T 4, hidroxialquild 4-, fenilo, fenilalquild 4, alquiloxid 4alqu?loCt 4 mono- o dialquild 4am?no- o aminocarbonil-, Het20 y Het21 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfolinilo piperazinilo, furanilo, pirazo lo, dioxolanilo, tiazo lo, oxazo lo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pipdinilo o pirro dinilo donde dicho Het20 o Het21 están opcionalmente sustituidos con amino, alquilo de CT 4, hidroxialquild 4-, fenilo, fenilalquilo de C T 4, alqu?lox?Ct ^alquilo de CT 4 mono- o dialquilCi 4am?no- o aminocarbonil-, Het22 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het22 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de, alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquild -, alqu?lox?Ct 4alqu?loCt A o polihidroxialquild 4-, Het23 y Het24 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrohdinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, quino nilo, isoquinohnilo, decahidroquino nilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het25, Het22-carbon?lo, alquilo de CT 4, hidroxialquild 4- o pol?h?drox?alqu?lCt 4-, Het25 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazmilo o pipepdinilo donde dicho Het25 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C T 4 cicloalquilo de C3 6, h?drox?alqu?lCt 4-, alquiloxid 4alqu?lod.4 o pol?h?drox?alqu?lCt-4-, Het27 y Het29 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, pirrolidinonilo, quinolinilo, isoquinohnilo, decahidroquinolinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het27 y Het29 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het22-carbon?l-, alquilo de CT 4 hidroxialquild 4- o po hidroxialquild 4-, Het28 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het28 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de d.4, h?drox?alqu?ld-4- o pol?h?drox?alqu?ld-4-, Het30 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-pirro dinonilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de d_4 cicloalquilo de C3 6, hidroxialquild 4-, alqu?lox?Ct 4alqu?loCt o pol?h?drox?alqu?lCt.4-, y Het31 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirro dinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het31 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de C T 4 cicloalquilo de C3.6, h?drox?alqu?lCt.4-, alqu?lox?Ct.4alqu?loCt 4 o pol?h?drox?alqu?ld.4-, En otra modalidad, la presente invención provee los intermediarios de fórmula (VI) a los que se aplican las siguientes restricciones Pi y P2 cada uno independientemente representan hidroxi, halo, hidroxicarbonil-, halocarbonil-, amino o NHR29, YT e Y2 cada uno independientemente representan alquilo de d.7, alquenilo de C3.7, Het27, Het28-CO, CR8R9-NH, CR23R24NH-CO, CO-alquilo de d.3l NH-CO-alquilo de d.3l alqu?ld.3-NR1 -CH2, CH2-CO-NH-alquilo de Ct-3 o alqu?ld-3-NH, en particular YT e Y2 cada uno independientemente representan alquilo de d.7, alquenilo de C3 7, Het27, Het28-CO, CR8R9-NH, CO-alquilo de d.3l alquilo de C1.3, -NR11-CH2 o CH2-CO-NH-alquilo de d.3, en una modalidad más particular YT e Y2 cada uno independientemente, representan Het27, Het28-CO, CR8R9-NH, CO-alquilo de d.3, alquilo de C?.3, -NR11-CH2 o CH2-CO-NH-alqu?lo de C?.3l X1 representa un enlace directo O, O-alqu?lo de d.2, CO-alquilo de C1.2, NR16-alqu?lo de d.2, o CO-NR17, X2 representa un enlace directo O, O-alqu?lo de d.2, CO-alquilo de Ct.2, NR18-alqu?lo de C?.2, CO-NR19, o Het24-alqu?lo de C?.2, R1 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de Ct.6 o alquiloxi de Ct.6 sustituido con Het1 o alquiloxi de d.4, R2 representa hidrógeno o halo, R3 representa hidrógeno, ciano o nitro, en particular hidrógeno o ciano, R4 representa hidrogeno o halo, R5 representa hidrogeno, halo, alquiloxid 6-, o alquiloxi de C T 6 sustituido con Het2 o alquiloxi de C T 4, R8, R9, R23 y R24 cada uno independientemente representan hidrogeno o alquilo de CT 4 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, amino, mono- o dialquilamina de d.4 o imidazoilo, en particular R8, R9, R23 y R24 cada uno independientemente representan hidrogeno o alquilo de CT 4, R11 representa hidrogeno o alquilo de CT 4, R?e R?? R?ß y R?g representa hidrogeno, R29 representa hidrogeno, alquilo de CT 4, o Het31-alqu?lo de C T 4, en particular R29 representa hidrogeno o Het31-alqu?lo de Ct-4, Het1 representa morfolinilo, Het2 representa morfo nilo, Het27 representa pirro dinilo o piperazinilo, Het28 representa pirrolidinilo o piperazinilo, o Het31 representa morfolimlo, pirrohdinilo, piperazmilo o pipepdinilo donde dicho Het31 esta opcionalmente sustituido con hidroxi También es un objeto de la presente invención proveer los intermediarios de formula (Vil) en la cual PT y P2 cada uno independientemente representan hidroxi, halo, hidroxicarbonil-, halocarbonil-, ammo o -NHR29, YT e Y2 cada uno independientemente representan alquilo de C1 7, alquenilo de C3-7, Het27, Het28-CO, Het29-alqu?lo de C1.5, L2-NH, L1-NH-CO, L3-CO, L3-CO-NH, CO-alquilo de d.6, NH-CO-alquilo de d.3l alquild 3-NR1 1-CH2, o CH2-CO-NH-alqu?lo de C1 3, en particular Yie Y2 cada uno independientemente representan alquilo de d.7, alquenilo de C3. , Het27, Het28-CO, L1-NH, CO-alquilo de C?.3, alquilo de 3-NR1 1-CH2 o CH2-CO-NH-alquilo de CT 3, en una modalidad más particular YT y Y2 cada uno independientemente representan Het27, Het28-CO, L1-NH, CO-alquilo de d.3, alquilCi 3-NR11-CH2 o CH2-CO-NH-alqu?lo de .3, X1 representa un enlace directo O, -O-alqu?lo de CT 2, CO, CO-alquilo de C1.2, NR 6-alqu?lo de 2, CO-NR17, Het23-alqu?lo de d.2l o alquilo de d 2, X2 representa un enlace directo O, -O-alqu?lo de d.2, CO, CO-alquilo de CT 2, NR18-alqu?lo de d.2 l CO-NR16, Het24-alqu?lo de C?.2, o alquilo de Ct-2, R1 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de C -6 o alquiloxi de d.6 sustituido con Het1 o alquiloxi de Ct.4, R2 representa hidrógeno o halo, R3 representa hidrógeno o ciano, R4 representa hidrógeno o halo, R5 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de d.6 o alquiloxi de d.6 sustituido con Het1 o alquiloxi de d.4, R11 representa hidrógeno o alquilo de d.4 o Het17-alqu?lo de Ct_4, R16 y R18 cada uno independientemente representan hidrogeno, alquilo de CT 4 o Het17-alqu?lo de C T 4, R17 y R19 cada uno independientemente representan hidrógeno, L1 representa alquilo de CT 8 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, mono- o dialquilamino de C1 4, ciano, po haloalquilfenilo de d.4, alquiloxi de C T 4, pipdinilo, imidazolilo o cicloalquilo de C3.6, en particular L1 representa alquilo de C T 8 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, amino, mono- o dialquilamina de CT 4 o imidazoilo L2 representa alquilo de C 8 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, mono- o dialquilamino de d-4, ciano, polihaloalquilfenilo de CT 4, alquiloxi de CT 4, pipdinilo, imidazolilo o cicloalquilo de C3 6, L3 representa alquilo de CT 8 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, mono- o dialquilammo de CT 4, ciano, polihaloalquilfenilo de d-4, alquiloxi de CT 4, pipdinilo, imidazohlo o cicloalquilo de C3.6, Het1 representa morfolinilo, oxazo lo, isoxazolilo, o piperazinilo, en particular Het1 representa morfolinilo o piperazinilo, más particularmente Het1 representa morfolinilo, Het2 representa morfohnilo, oxazolilo, isoxazo lo, o piperazinilo, en particular Het2 representa morfolimlo o piperazmilo, más particularmente Het2 representa morfolinilo, Het22 representa un heterociclo seleccionado de morfohnilo, piperazmilo o pipepdinilo donde dicho Het22 esta opcionalmente sustituido con alquilo de C T 4, Het23 y Het24 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, piperazmilo o pipepdinilo, donde dicho Het23 y Het24 están opcionalmente sustituidos con Het22-carbon?lo, Het27 y Het29 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de morfohnilo, pirro dinilo, pirro dinonilo, quino nilo, isoquinohnilo, decahidroquinolinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het y Het están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het22-carbon?l-, alquilo de d.4, h?drox?alqu?lCt.4- o pol?h?drox?alqu?ld.4-, en particular Het27 y Het29 están cada uno independientemente seleccionados de morfolinilo, piperazinilo o pirro dinilo, más particularmente Het27 y Het29 están cada uno independientemente seleccionados de piperazinilo o pirrolidinilo, Het28 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het28 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de d.4, hidroxialquild A- O pol?h?drox?alqu?lC?-4-, en particular Het28 está seleccionado de morfo nilo, piperazinilo o pirro dmilo, más particularmente Het27 y Het29 está seleccionado de piperazinilo o pirrohdinilo d) el intermediario de formula (Vil) (Vil) las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquimicamente isoméricas de los mismos, donde X3 y X4 cada uno independientemente representan un enlace directo, alquilo de CT 7 alquenilo de C3 , alquinilo de C3 7, donde dicho alquilo de C T 7, alquenilo de C3 7 alquinilo de C3 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de amino, mono- o dialquilamino de C T 4, aminosulfonilo, mono- o dialquilammosulfonilo de C T A sulfuro de alquilo de CT 4, sulfoxido de alquilo de CT 4, alquilsulfonilo de CT 4 y alquiloxicarbonilamino de C , o X3 y X4 cada uno independientemente representan alquild 5-O-alqu?lC? 5-NR30-alqu?loCt 5, alquild 2-CO-Het10, Het23, -O-alqu?lo de CT 2 con el átomo de oxigeno unido al anillo fenilo o CR8R9, R1 representa hidrogeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxid 6 , alqu?lCt 6-, halofenilcarbonilamino-, Het20, alcox?Ct 6- sustituido con halo, Het1 o alquiloxid -, o R1 representa alquilo de C T 6 sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het18 o halo, R2 representa hidrogeno ciano halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, alquiloxid 4carbon?l-, alquild 4carbon?l-, ammocarbonil-, mono- o dialquild 4am?nocarbon?l-, alquild A- , alqu?n?lC2 6-, c?cloalqu?lox?C3.6-, ammosulfonilo, mono- o dialquilominosulfonilo de d-4 sulfuro de alquilo de C1 4, sulfoxido de alquilo de d.4, sulfuro de alquilo de d_4 o alcox?Ct.6-, R3 representa hidrógeno, ciano, nitro, alquilo de C T 4 , alquilo de C T 4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxi de C T 4, amino-, mono- o d?alqu?ld.4am?no-, alqu?ld-4sulfon?l- o fenilo, R4 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, alqu?lox?Ct.4carbon?l-, alqu?lCt.4carbon?l-, aminocarbonil-, mono- o d?alqu?lCt 4am?nocarbon?l-, alquild 4-, alqu?n?lC2.6-, c?cloalqu?lox?C3-6-, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo de d.4, sulfuro de alquilo de C T 4, sulfoxido de alquilo de d.4 sulfuro de alquilo de d.4 o alcox?Ct.6-, R5 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcox?Ct-6-, alqu?lCt-6-, halofenilcarbonilamino-, Het21, alcox?Ct.6- sustituido con halo, Het2 o alquiloxid 6-, o R5 representa alquilo de CT 6 sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het19 o halo, R8 y R9 cada uno independientemente representa hidrogeno o alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con fenilo, mdolilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, alqu?lox?Ct. fen?l-, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino, mono- o d?alqu?lCt 4am?na-, imidazoilo, ciano, pohhaloalquilfenilo de d_4, alquiloxi de C?.4, pipdinilo, cicloalquilo de C3.6 o guanidino, en particular R8 y R9 cada uno independientemente, representan hidrógeno o alquilo de CT 4 opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, alqu?lox?Ct 4fen?l-, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino, mono- o dialquild am?na-, imidazoilo, o guanidino, aun mas particularmente R8 y R9, cada uno independientemente, representan hidrógeno o alquilo de CT 4 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo o mono- o dialquilamma de d.4, R30 representa hidrógeno, alquilo de d.4, Het11 , Het12-alqu?lo de C1 4, fenilalquilo de CT , fenilo o mono- o d?alqu?lCt.4am?no-alqu?lCt 4carbon?lo donde dicho R30 esta opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, mono- o dialquilamino de CT 4, pipmidinilo o alquiloxi de Ct.4, R33 representa hidrogeno, alquilo de d.4, Het14 o alquilo de d.4 sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, mono- o dialquilamino de d.4 l fenilo, Het15 o alquiloxi de CT 2, Het1 representa un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfo nilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazo lo, imidazolilo, isoxazo lo, oxadiazolilo, pipdinilo o pirro dinilo, donde dicho Het1 está opcionalmente sustituido con amino, alquilo de d_4, hidroxialquild -, fenilo, fen?lalqu?lCt 4-, alquiloxid A alqu?lCt 4- mono- o d?alq??ld-4amino- o aminocarbonil-, Het2 representa un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfo nilo, piperazinilo, furanilo, pirazo lo, dioxolanilo, tiazo lo, oxazo lo, imidazo lo, isoxazo lo, oxadiazolilo, pipdmilo o pirro dinilo donde dicho Het2 está opcionalmente sustituido con amino, alquilo de CT 4, h?drox?alqu?ld.4-, fenilo, fen?lalqu?lCt 4-, alqu?lox?Ct 4alqu?lCt 4-mono- o d?alqu?ld.4am?no- o ammocarbonil-, Het10 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, piperazinilo o pipepdinilo, donde dicho Het10 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de CT 4, hidroxialquild 4- o polihidroxialquild 4-, Het1 1 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdinilo donde dicho Het11 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de C T 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquild A-, alqu?lox?Ct.4-alqu?loCt 4 o pol?h?drox?alqu?loCt 4-, Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo, donde dicho Het12 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de C 4, cicloalquilo de C3 6 hidroxialquild 4-, alqu?lox?Ct 4alqu?loCt A, o polihidroxialquild 4-, Het14 representa un heterociclo seleccionado de pirro dinilo o pipepdmilo donde dicho pirrolidinilo o piperazinilo están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3.6 h?drox?alqu?ld.4-, alquiloxid 4alqu?loCt 4, o po hidroxialquild 4-, Het15 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirro dinilo, piperazinilo o pipepdmilo donde dicho Het15 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de C T 4 cicloalquilo de C3 6 h?drox?alqu?lCt 4-, alqu?lox?Ct 4alqu?ld-4, o pohhidroxialquilCi 4-, Het18 y Het19 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfo nilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazohlo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pindinilo o pirro dinilo donde dicho Het18 o Het19 están opcionalmente sustituidos con amino, alquilo de C T 4, hidroxialquild -, fenilo, fen?lalqu?lCt.4-, alquiloxid 4alqu?lCt 4-mono- o d?alqu?lCt 4am?no o aminocarbonil-, Het20 y Het21 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfohnilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazo lo, oxazo lo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pipdinilo o pirrolidinilo donde dicho Het20 o Het21 están opcionalmente sustituidos con amino, alquilo de C1 4, hidroxialquilo de C1 4-, fenilo, fen?lalqu?lCt -, alqu?lox?Ct 4-alqu?lCt 4- mono- o d?alqu?ld- am?no- o aminocarbonil-, Het22 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het22 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6 hidroxialquild 4-, alqu?lox?Ct 4alqu?loC1 4, o pol?h?drox?alqu?lCt -, Het23 representa un heterociclo seleccionado de pirrohdinilo, 2- pirrolidinonilo, quinolmilo, isoquinolinilo, decahidroquino nilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het23 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het25, Het22-carbonilo, alquilo de C T 4 l hidroxialquilo de CT 4, - o pohhidroxialquild 4-, y Het25 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidmilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het25 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C T 4, cicloalquilo de C3 6 hidroxialquild 4-, alqu?lox?Ct 4alqu?loCt 4, o polihidroxialquild 4-, con la condición de que dicho intermediario de formula (Vil) sea distinto de ácido 2-[[2-[(3-am?nofen?l)am?no]-4-p?r?m?d?n?l]am?no]-benzo?co [60480t.24-3] En otra modalidad la presente invención provee los intermediarios de formula (Vil) a los cuales se aplican una o mas de las restricciones siguientes, X3 y X4 cada uno independientemente representan un enlace directo, alquilo de C T 7, alquenilo de C3.7, alqu?ld.5-NR30-alqu?lod 5, Het23, CR8R9, o O-alqu?lo de CT 2 con el átomo de oxigeno unido al anillo fenilo, R1 representa hidrógeno, halo, alquiloxid 6-, o alqu?lox?d-6 sustituido con Het1 o alquiloxid 4, R2 representa hidrógeno o halo, R3 representa hidrógeno, ciano o nitro, en particular hidrógeno o ciano, R4 representa hidrógeno o halo, R representa hidrogeno, halo, alquiloxid 6-, o alqu?lox?d-6 sustituido con Het2 o alquiloxi de C T 4, R8 y R9 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, amino, mono- o dialquil CT 4am?na-, o imidazoilo, R30 representa hidrógeno, alquilo de d.4 o Het12-alqu?lo de Ct.4, R33 representa hidrógeno, alquilo de d-4 o Het15-alqu?lo de d.4, Het1 representa morfolinilo, Het2 representa morfolinilo, Het12 representa pirro dmilo o piperazinilo donde dicho Het12 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3.6, h?drox?alqu?lCt- -, alqu?lox?Ct.4alqu?loCt.4 o pol?h?drox?alqu?ld-4-, en particular Het12 representa pirrolidinilo o piperazinilo, Het15 representa pirrolidinilo o piperazinilo donde dicho Het15 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3.6, h?drox?alqu?ld.4-, alqu?lox?d.4alqu?lod A , O pol?h?drox?alqu?lCt. -, en particular Het15 representa pirro dmilo o piperazinilo, o Het23 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, decahidroquinolinilo o pipdinilo donde dicho Het23 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquilo de C T 4 En una modalidad adicional de la presente invención, los intermediarios de formula (Vil) se caracterizan porque los dos residuos anilina están unidos al anillo pipmidina en las posiciones 2,4 o 4,6 respectivamente, los sustituyentes X2 y X4 están en la posición 3', R1 y R4 están en la posición 4' y R2 y R5 están en posición 5' También es un objeto de la presente invención proveer el uso de los intermediarios de las fórmulas (lll), (IV), (VI), (Vil), (XXIX), (XXX), (XXXI), (XXXII), (XXXIII) en la síntesis del inhibidor macrocic co de cinasa, tal como para los compuestos de fórmula (I) Tal como se describe en la parte experimental siguiente, el efecto inhibidor de crecimiento y la actividad anti tumoral de los presentes compuestos ha quedado demostrada in vitro, en ensayos enzimáticos sobre las tirosincinasas receptoras EGFR, ErbB2, ErbB4, FIT3, BLK o la familia de cinasas Sar tal como por ejemplo Lyn, Yes cSRC En un ensayo alternativo, el efecto inhibidor de crecimiento de los compuestos se ensayó en una variedad de lineas de células de carcinoma, en particular la línea de células de carcinoma de ovario SKOV3 y la línea de célula de carcinoma escamoso A431 usando ensayos de citotoxicidad conocidos en la técnica, tales como MTT Por consiguiente, la presente invención provee los compuestos de formula (I) y sus ?/-óx?dos farmacéuticamente aceptables, las sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquimicamente isoméricas para ser usadas en terapia Más particularmente en el tratamiento o prevención de las enfermedades intermediadas por proliferación de células Los compuestos de formula (I) y sus ?/-óx?dos farmacéuticamente aceptables, las sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas se mencionarán a continuación como compuestos de la invención Los trastornos para los cuales son particularmente útiles los compuestos de acuerdo con la invención son aterosclerosis, restenosis, cáncer y complicaciones diabéticas, por ejemplo retinopatias En vista de la utilidad de los compuestos de acuerdo con la invención, se provee un método de tratamiento de un trastorno de proliferación de células, tal como la aterosclerosis, restenosis y cáncer, donde dicho método comprende administrar a un animal que necesita dicho tratamiento, por ejemplo, un mamífero, incluyendo seres humanos que sufren de un trastorno de proliferación de células, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención Dicho método comprende la administración sistémica o tópica de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, a animales, incluyendo seres humanos Un experto en la técnica reconocerá que una cantidad terapéuticamente eficaz de los inhibidores de cinasa de la presente invención es la cantidad suficiente para inducir el efecto inhibidor de crecimiento y que esta cantidad varía, ínter alia, dependiendo del tamaño, el tipo de neoplasia, la concentración del compuesto en la formulación terapéutica, y el estado del paciente En general, la cantidad de inhibidor de cinasa para administración como agente terapéutico para el tratamiento del trastorno de proliferación de células, tal como la aterosclerosis, restenosis y cáncer, será determinada caso por caso por un medico clínico En general, una dosis apropiada es aquella que da como resultado una concentración del inhibidor de cinasa en el sitio de tratamiento, dentro del intervalo de 0 5 nM a 200 µM, y más usualmente 5 nM a 10 µM Para obtener estas concentraciones de tratamiento, se administrará a un paciente que necesita tratamiento, probablemente entre 0 01 mg/kg a 500 mg/kg por peso corporal, en particular desde 10 mg/kg a 250 mg/kg por peso corporal Tal como se señaló anteriormente, las cantidades anteriores, pueden variar en base a caso por caso En estos métodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invención se formularán preferiblemente antes del ingreso Tal como se describirá a continuación, las formulaciones farmacéuticas apropiadas se preparan por procedimientos conocidos, usando ingredientes conocidos y fácilmente asequibles En un aspecto más, la presente invención provee el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en la manufactura de un medicamento para tratar cualquiera de los trastornos o indicaciones de proliferación de células antes mencionados La cantidad de compuesto, de acuerdo con la presente invención, descrita también aquí como el ingrediente activo, que es requerido para lograr un efecto terapéutico variará naturalmente, según el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor, y el trastorno o enfermedad particular tratado Una dosis diana apropiada seria de desde 0 01 mg/kg a 500 mg/kg por peso corporal, en particular desde 10 mg/kg a 250 mg/kg de peso corporal Un método de tratamiento puede incluir también la administración del ingrediente activo en un régimen de entre una y cuatro ingestiones por día Aunque es posible administrar el ingrediente activo solo, se prefiere presentarlo como composición farmacéutica Por consiguiente, la presente invención provee además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, conjuntamente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. El portador o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no ser perjudicial para el que lo recibe Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutico, por ejemplo, usando métodos tales como los descritos por Gennaro et al Remington's Pharmaceutical Sciences (18° ed , Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente la parte 8 (Pharmaceutical preparations and their Manufacture) Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, en forma de base o en forma de sal de adición, como ingrediente activo, se combina en mezcla íntima, con un portador farmacéuticamente aceptable, que puede tener una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación que se desea para la administración Estas composiciones farmacéuticas están, convenientemente, en forma de dosificación unitaria, preferiblemente, para administración sistémica, tal como administración oral, percutánea o parenteral, o administración tópica tal como por vía de inhalación, rocío nasal, gotas para los ojos o a través de una crema, gel, champú o similar Por ejemplo, en la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios usuales en farmacia, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso de preparaciones orales liquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones, o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, capsulas y tabletas Debido a su facilidad de administración, las tabletas y capsulas representan la forma de unidad de dosificación oral mas ventajosa, caso en el cual se emplearán obviamente portadores farmacéuticos solidos Para composiciones parenterales, el portador contendrá usualmente agua esterilizada, por lo menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables, en las cuales el portador comprende una solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa También pueden prepararse suspensiones inyectables, caso en el cual se emplearán portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares En las composiciones apropiadas para administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente mejorador de penetración y/o un agente humectante apropiado, opcionalmente combinado con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en pequeñas proporciones, donde dichos aditivos no causan ningún efecto perjudicial significativo sobre la piel Dichos aditivos, pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas Estas composiciones pueden administrarse de vanas maneras, por ejemplo como parches transdérmicos, como spot-on o como ungüentos Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en formas de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de dosificación La forma de dosificación unitaria, como se usa aqui en la memoria y reivindicaciones, se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador farmacéutico requerido Ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son las tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o revestidas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas pequeñas de té y similares, y múltiples segregaciones de las mismas Parte experimental Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención A continuación, "BINAP" se define como [1 , 1 '-b?naftaleno]-2,2'-d??lb?s[d?fen?l-fosf?na], "DMF" se define como ?/,/V-d?met?lformam?da, "DCM" se define como diclorometano, 'DIAD" se define como ácido diazendicarboxí co, b?s(l -met?let?l) éster, "DIPE" se define como éter dnsopropihco, "DIPEA" (=DIEA, CAS 7087-68-5) se define como ?/-et?l-?/-(1 -met?let?l)- 2-propanamma, "DMSO" se define como sulfóxido de dimetilo, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "EDC" se define como ?/'-(et?lcarbon?m?do?l)-?/,?/-d?met?l-1 ,3-propilamina, monoclorhidrato, "EtOAc" se define como acetato de etilo, "EtOH" se define como etanol, "HBTU" se define como 1-[b?s(d?met?lam?no)met?leno]-1 /-/-benzotr?azol?o, hexafluorfosfato(l -), 3-óx?do , "MeOH" se define como metanol, "NMP" se define como 1 -met?l-2-p?rrol?d?nona, "TFA" se define como acido tpfluoracético, "THF" se define como tetrahidrofurano, "TIS" se define como trnsopropilsilano A. PREPARACIÓN DE LOS INTERMEDIARIOS EJEMPLO A1 Preparación del intermediario 1 5-P?r?m?d?ncarbon?tr?lo, 2,4-b?sfí3-(2-propen?lox?)fen?l]am?no1- Una mezcla de 3-(2-propen?lox?)-bencenam?na (max 0 02 moles), 2,4-d?cloro-5-p?r?m?d?ncarbon?tr?lo (0 009 moles) y DIPEA (0 03 moles) en acetonitplo (200 ml) se agitó y reflujo durante 16 horas El solvente se evaporó bajo presión reducida El residuo se recogió en dig ma y se agito durante 4 horas a 100°C, y luego se agitó durante la noche a 100°C El solvente se evaporó bajo presión reducida El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente DCM/MeOH de 99/1 a 97/3) Las fracciones del producto se recogieron y el solvente se evaporo bajo presión reducida, lo cual proporcionó 1 2 g (3 4%) del intermediario 1 EJEMPLO A2 a) Preparación del intermediario 2 Acido benzoico, 3-[í5-c?ano-2-(met?lt?o)-4-p?r?m?d?n?llam?no1-, 1 ,1-dimetiletil ester Una mezcla de 4-c!oro-2-(met?lt?o)-5-p?pm?d?ncarbon?tplo (0 010 moles), ácido 3-am?no- benzoico, 1 ,1 -d?met?let?l ester (0 010 moles) y DIPEA (0 010 moles) en 2-propanol p a (50 ml) se agito y reflujo durante 1 hora, luego se agrego una pequeña cantidad de hielo y la mezcla turbia obtenida se dejo enfriar El precipitado se separo por filtración y se secó, obteniéndose 2 816 g (82 %) del intermediario 2, punto de fusión 162-164X b) Preparación del intermediario 3 Acido benzoico, 3-[[5-c?ano-2-(met?lsulfon?l)-4-p?r?m?d?n?pam?no1-, 1 ,1 -d?met?let?l éster Una mezcla del intermediario 2 (0 0082 moles) en DCM p a (80 ml) y MeOH p a (10 ml) se agito a temperatura ambiente, luego se agregó, en pequeñas porciones, ácido 3-clorobenzencarboperoxo?co (0 020 moles) en el término de 30 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente La mezcla se lavó con una solución de NaHCO3 (0 020 moles) y las capas se separaron Se lavó nuevamente la capa orgánica con agua, se secó, se separo por filtración y el solvente se evaporó El residuo se evaporó por cromatografía de columna evaporativa (eluyente DCM/MeOH 100/0 a 98/2) Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó El residuo cristalizó a partir de DIPE/acetonitplo (10/1 ), luego el precipitado se separó por filtración y se secó, proporcionando 1 742 g (56 %) del intermediario 3 c) Preparación del intermediario 4 Acido benzoico, 3-[[5-c?ano-2-[[3-[2-[[(1 ,1 -dimet?letox?)carbon?ll-am?noletox?lfen?llam?nol-4-p?r?m?d?n?llam?no]-, 1 ,1-d?met?let?l éster Una mezcla del intermediario 3 (0 001 moles) y ácido [2-(3-am?nofenox?)et?l]-carbám?co, 1 , 1 -d?met?let?l éster (0 001 moles) en DMSO p a se secó sobre tamices moleculares (5 ml), se agitó durante 2 horas a 120°C y luego la mezcla de reacción se dejó enfriar La mezcla se vertió en agua y se agitó durante la noche El precipitado resultante se separó por filtración y se secó, lo cual proporcionó 0 700 g del intermediario 4, el cual se combino con otra fracción que se preparó de la misma manera y se purificó adicionalmente por cromatografia en columna (eluyente DCM/MeOH 98/2) Se recogieron las fracciones del producto deseado y el solvente se evaporó, lo cual proporcionó 0 700 g del intermediario 4 d) Preparación del intermediario 5 Acido benzoico, 3-[f2-[[3-(2-am?noetox?)fen?l1am?nol-5-c?ano-4-pirimidinillammo]- sal de ácido tpfluoracético Una mezcla del intermediario 4 (0 00128 moles) en DCM (15 ml) se agito a temperatura ambiente y luego se agregó por goteo una mezcla de TFA (0 5 ml) en DCM (5 ml) La mezcla resultante se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y se agregó TFA extra (0 5 ml) en DCM (4 5 ml) La mezcla de reacción se agitó y reflujo durante 20 horas y luego se agrego nuevamente TFA extra (2 ml) La mezcla se agitó y reflujo durante 6 horas más y luego se dejó reposar durante el fin de semana El solvente se evaporó y el residuo obtenido se agitó en DIPE/acetonitrilo El precipitado resultante se separó por filtración y se secó, lo cual proporcionó 0 534 g (82 %) del intermediario 5, que se aisló como sal de ácido tpfluoracético EJEMPLO A3 a) Preparación del intermediario 6 Acido carbámico, [4-(3-n?trofenox?)but?n-, 1 ,1-d?met?let?l ester Una mezcla de ácido (4-h?drox?but?l)-carbám?co, 1 , 1 -d?met?let?l ester (0 063 mol), 3-n?tro- fenol (0 05 mol) y tpfenil- fosfina (0 05 mol) en THF (250 ml) se agitó a 0°C, luego se agregó por goteo bis (1 -met?let?l) diazendicarboxilato (0 05 mol) a 0°C y la mezcla de reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna corta (eluyente DCM) Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó Este residuo (13 g) cristalizó luego a partir de benzina de petróleo/DIPE y se recogió el producto deseado, obteniéndose 16 g del intermediario 6, punto de fusión 90°C b) Preparación del intermediario 7 Ácido carbámico, [4-(3-am?nofenox?)but?ll-, 1 , 1-d?met?let?l éster Una mezcla del intermediario 6 (0 06 moles) en MeOH (250 ml) se hidrogenó a 50°C con Pd/C (2 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (1 ml) Después de absorción de H2 (3 equi ), el catalizador se filtró sobre dicalite y el filtrado se evaporó, obteniéndose 14 g (100 %) del intermediario 7 c) Preparación del intermediario 8 Acido carbámico, [4-[3-[(2-cloro-4-p?r?m?d?n?l) aminolfenoxilbutill-, 1 , 1 -d?met?let?l éster Una mezcla de 2,4-d?cloro- pipmidina (0 01 moles), intermediario 7 ( (0 01 1 moles) y DIPEA (0,015 moles) en EtOH (150 ml) se agitó y reflujo durante 20 horas y luego el solvente se evaporó El residuo obtenido se disolvió en agua y la solución se extrajo con DCM La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y el solvente se evaporó El residuo cristalizó a partir de DIPE y el precipitado resultante se recogió, obteniéndose 2 1 g (55 3 %) del intermediario 8 d) Preparación del intermediario 9 Acido acético, [3-[[4-[[3-(4-am?nobutox?)fen?l1am?no1-2-pirimidinillaminolfenoxil- Una mezcla del intermediario 8 ((0 0023 moles), (3-am?nofenox?)-ácido acético, 1 , 1 -d?met?let?l éster (0 0030 moles) y HCI/2-propanol (2 gotas) en 2-propanol/agua (4/1 ) (100 ml) se agito y reflujo durante el fin de semana y luego se agrego HCI/2-propanol (10 ml) La mezcla de reacción se agitó y reflujo durante 2 horas, luego se enfrio y neutralizó a pH 7 con una solución de HCl al 36 % El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se seco (vac ) Los sólidos obtenidos (1 ,2 g) se disolvieron en una solución de hidróxido de sodio al 10% (100 ml) y luego la mezcla resultante se agitó y reflujo durante 20 horas Después de neutralizar la mezcla con una solución de HCl al 36 % el precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se seco (vac ), obteniéndose 1 2 g (100 %) del intermediario 9 EJEMPLO A4 a) Preparación del intermediario 10 Acido carbámico, [2-[[(3-n?trofen?l)met?l1am?no1-2-oxoet?n-, 1 , 1 -dimetiletil éster Se agrego EDC (0 031 moles) a una mezcla de monoclorhidrato de 3-n?tro- bencenmetanamina, (0 026 moles), N-[(1 , 1-d?met?letox?)carbon?l]-glicina (0 031 moles) y tpetilamina (0 065 moles) en DMF (q s ) a temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción se dejó reaccionar durante 3 horas a temperatura ambiente Después de elaboración acuosa con una solución de ácido cítrico al 10 %, con agua, con una solución acuosa de NaHC?3 y con NaCI, la capa orgánica se seco y el solvente se evaporó, obteniéndose 3 66 g (46 %) del intermediario 10 b) Preparación del intermediario 1 1 Acido carbamico, [2-[[(3-am?nofen?l)met?l1am?no1-2-oxoet?ll-, 1 , 1 -dimetiletil éster Una mezcla del intermediario 10 (0 012 moles) en MeOH (30 ml) y THF (20 ml) se hidrogenó con Pd/C 10% (1 g) como catalizador, en presencia de una solución de tiofeno (1 ml) Después de absorción de H2 (3 equiv ), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó, proporcionando 3 g del intermediario 1 1 c) Preparación del intermediario 12 Acido benzoico, 3-íí5-c?ano-2-[[3-[f[[f(1 , 1 -d?met?letox?)carbon?llam?nolacet?l1am?no)met?l1fen?llam?no1-4-p?r?m?d?n?l]am?nol-, 1 , -d?met?let?l éster Una mezcla del intermediario 2 (0 0003 moles) y ácido 3-clorobencencarboperoxoico (0 00072 moles) en DCM (q s ) se dejo reaccionar durante 2 horas, luego se agregó el intermediario 1 1 (0 00036 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente Finalmente la mezcla se calentó a 60°C y se recogió el producto deseado, obteniéndose el intermediario 12 d) Preparación del intermediario 13 Acido benzoico, 3-f[2-[[3-[[(am?noacet?l)am?nolmet?pfen?l1am?nol-5-c?ano-4-p?r?m?d?n?l]am?no1- Una mezcla del intermediario 12 (0 03 moles) en 50% TFA en DCM (4 ml) se hizo reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente y luego el solvente se evaporó, obteniéndose el intermediario 13 EJEMPLO A5 a) Preparación del intermediario 14 Acido carbámico, [3-(2-metox?-5-n?trofenox?)prop?ll-, 1 , 1 -d?met?let?l éster Una mezcla de 2-metox?-5-n?tro- fenol, (0 0766 moles), (3-bromopropil)- ácido carbámico, 1 ,1-d?met?let?l éster (0 092 moles) y carbonato de potasio (0 092 moles) en DMF (130ml) se agitó a 60°C durante 18 horas Se agregó agua La mezcla se extrajo con EtOAc/dietil éter La capa orgánica se separó, se secó, (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó hasta sequedad Los cristales crudos se recogieron en dietil éter/DIPE El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 24g (96%) del intermediario 14 b) Preparación del intermediario 15 Acido carbamico, [3-(5-am?no-2-metox?fenox?)prop?ll-, 1 , 1 -dimetiletil ester Una mezcla del intermediario 14 (0 0735 moles) y níquel Raney (20g) en MeOH (400ml) se hidrogeno a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una presión de 3 bares, luego se filtro El filtrado se evaporo hasta sequedad, lo cual proporciono 24 1 g (>100%) del intermediario 15 EJEMPLO A6 a) Preparación del intermediario 16 L-prolina, 1 -[(4-cloro-5-flu?r-2-n?trofen?l)met?ll-, 1 , 1 -d?met?let?l ester Una solución L-prolina, 1 , 1-d?met?let?l ester (0 010 moles) y 4-cloro-5-fluoro-2-n?trobenzaldeh?do (0 010 moles) en DCM (30 ml), se enfrio a 0°C y se agrego tetrakis (2-propanolato) de titanio (0 010 moles), luego la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente y se agrego NaBH(OAc)3 (0 01 1 moles) La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se agregaron tetrakis (2-propanolato) de titanio (0 001 moles) y NaBH(OAc)3 (0 001 moles) extra Después de agitar durante 5 horas se agrego agua y la mezcla se filtro La capa orgánica se separo, se seco (K2CO3), y el solvente se evaporo, lo cual proporcionó el intermediario 16 (S) (que se usó así en la siguiente etapa de reacción) b) Preparación del intermediario 17 L-prolina, 1 -[(2-am?no-4-cloro-5-fluorfen?l)met?n-, 1 , 1 -dimetiletil éster Una mezcla del intermediario 16 (0 009 moles) en EtOAc (150 ml) se hidrogenó con Pt/C 5% (1 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (1 ml) Después de absorción de H2 (3 equiv ), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto desempeño de fase inversa (solución reguladora de NH4OAc), luego se recogieron las fracciones del producto y el componente orgánico del eluyente se evaporó El precipitado obtenido se separó por filtración, se lavo con agua y se secó al vacio, para proporcionar 1 1286 g (34 %) del intermediario 17 c) Preparación del intermediario 18 L-pro na, 1 -[[4-cloro-2-[[5-c?ano-2-(met?lt?o)-4-p?r?m?d?n?pam?no1-5-fluorfenillmetill-, 1 ,1 -d?met?let?l éster Se agregaron DIPEA (0 00026 moles) a una solución de 4-cloro- 2-(met?lt?o)-5-p?r?m?d?ncarbon?tr?lo (0 00013 moles) e intermediario 17 (0 00014 moles) en 2-propanol (q s ) y luego la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60°C El monitoreo con LCMS indicó un lento progreso y fue necesario llevar la reacción a 80°C durante 27 horas para completar A continuación, el solvente se evaporó, lo cual proporcionó el intermediario 18 (que se usó asi en la etapa de reacción siguiente) En otra etapa se aisló el intermediario 18 con un rendimiento del 30% usando HPLC de fase inversa (solución reguladora NH4OAc), p f 1 16 7-1 18 2 °C d) Preparación del intermediario 19 L-pro na, 1-rí4-cloro-2-f[5-c?ano-2-[[3-[3-f[(1 ,1-d?met?letox?)carbon?l1am?nolpropox?1-4-metox?fen?llam?no1-4-p?r?m?d?n?nam?no1-5-fluorofenillmetill-, 1 , 1 -d?met?let?l éster Una solución de ácido 3-clorobencencarboperoxo?co (0 000173 moles) en 1 ,2-d?cloro- etano (q s ) se secó con MgSO4 anhidro y se filtró, para proporcionar el Residuo I El Residuo I se agregó a una solución del intermediario 18 (0 000157 moles) en 1 ,2-d?cloro-etano (q s ) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente Se agregó Residuo I y la mezcla se agitó durante 30 minutos más Se agregó el intermediario 15 (0 000173 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 65°C Después de enfriar a temperatura ambiente se agregó una solución de NaHCO3 y la capa orgánica se separó y se secó Finalmente, el solvente se evaporo, lo cual proporcionó el intermediario 19, que se usó así en la etapa de reacción siguiente (S) e) Preparación del intermediario 20 L-pro na, sal de ác?do1 -[[2-[f2-f[3-(3-am?nopropox?)-4-metox?fen?l1am?no1-5-c?ano-4-p?r?m?d?n?llam?no1-4-cloro-5-fluorfen?llmet?ll-tpfluoracetico Una solución del intermediario 19 (0 000157 moles) en TFA/DCM (50/50) (5 ml) se dejó reaccionar durante 5 horas y luego el solvente se evaporó a 30°C, lo cual proporcionó el intermediario 20 (S), que se aisló como sal de ácido tpfluoroacético (que se usó así en la etapa de reacción siguiente) EJEMPLO A7 a) Preparación del intermediario 21 1 -hexanol, 6-(4-cloro-2-n?trofenoxQ-, acetato (éster) Una solución de 4-cloro-2-n?trofenol (0 10 moles) en N,N-dimetilacetamida (200 ml) se trató durante 15 minutos con carbonato de potasio (17 g) a 90°C, luego se agregó acetato de 6-bromo-1-hexanol, (0 12 moles) a 60°C y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60°C La mezcla se vertió en agua helada (500 ml) y se extrajo con tolueno (2 x 250 ml) Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, (MgSO4), se separaron por filtración y el solvente se evaporó, obteniéndose 42 3 g (> 100 %) del intermediario 21 b) Preparación del intermediario 22 1 -hexanol, 6-(2-am?no-4-clorofenox?)-, acetato (éster) Una mezcla del intermediario 21 (max 0 1 1 moles) en THF (400 ml) se hidrogenó con Pt C (5 0 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (3 ml) Después de absorción de H2 (3 equiv ), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó El residuo obtenido se disolvió en DIPE (300 ml) y se trató con 2-propanol/(6N HCl) Después de agitar durante 1 hora, los sólidos blancos resultantes se recogieron, y se secaron, lo cual proporciono 30 0 g del intermediario 22 c) Preparación del intermediario 23 1 -hexanol, 6-f4-cloro-2-í(6-cloro-4-p?r?m?d?n?l)am?no1fenox?1-acetato (éster) Una mezcla de 4,6-d?clorop?r?m?d?na (0 01 moles), intermediario 22 (0 012 moles) y DIPEA (0 025 moles) en EtOH (50 ml) se calentó durante 3 dias en un baño de aceite a 80°C, y luego el solvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía Las fracciones deseadas del producto se recogieron y el solvente se evaporo lo cual proporcionó el intermediario 23 d) Preparación del intermediario 24 Fenol, 5-[[6-f[5-cloro-2-[(6-h?drox?hex?l)ox?1fen?l1am?no1-4-p?r?m?d?n?llam?nol-2-metox?- Una solución del intermediario 23 (0 0015 moles), 5-am?no-2-metoxi-fenol (0 0015 moles) y HCl (cant cat ) en butanol (50 ml) se agitó durante 48 horas a temperatura de reflujo y después de completarse, el solvente se evaporo bajo presión reducida El residuo crudo se filtró bajo gel de sílice (eluyente DCM/MeOH 92/8), luego se recogieron las fracciones del producto y el solvente se evaporó hasta sequedad, lo cual proporcionó 0 300 g del intermediario 24 EJEMPLO A8 a) Preparación del intermediario 25 Se agrego 3-am?nobenzoato de etilo (0 080 moles) a 2,4- dicloropipmidina (0 066 moles) en isopropanol (80 ml), DIPEA (0 133 moles) La mezcla de reacción se agitó y calentó en microondas durante 3 horas a 160°C La mezcla de reacción enfriada se vertió en un frasco a temperatura ambiente, se agrego isopropanol (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente El sólido cristalizado se filtró y secó a 50°C al vacío, lo cual proporcionó 1 1 3 g del intermediario 25, punto de fusión 152°C b) Preparación del intermediario 26 Acido benzoico, 3,3'-(4,6-pyr?m?d?nd??ld??m?no) bis-, etil éster, sal de ácido clorhídrico A una solución del intermediario 25 (0 0072 moles) en isopropanol (50 ml), se agregó ácido 3-am?nobenzo?co (0 0086 moles) Se agregó ácido clorhídrico en isopropanol (6N, 1 5 ml) La mezcla de reacción se agitó y calentó en microondas durante 2 5 horas a 130°C La mezcla de reacción se concentro, cristalizó a partir de acetonitplo/isopropanol El precipitado se separo por filtración y se seco a 50°C al vacio, lo cual proporciono 1 9 g del intermediario 26, aislado como sal de ácido clorhídrico, punto de fusión 248-250°C c) Preparación del intermediario 27 Acido benzoico, 3-íl6-[[3-íí[6-[f(1.1 -d?met?letox?)carbon?l]am?no1hex?l1am?no1carbon?pfen?pam?no1-4-pipmidinillaminol-, etil éster A una solución del intermediario 26 (1 32 mmoles) en DCM (50 ml), se agregó N-Boc-1 ,6-hexand?am?na (1 88 mmoles) Se agregaron 1 -hidroxibenzotpazol (1 88 moles), clorhidrato de N-(3-d?met?lam?noprop?l)-N'-etilcarbodnmida (1 88 mmoles), y tpetilamina (0 805 ml) La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente Se formó un precipitado en la mezcla de reacción El sólido se filtró y secó a 40°C al vacio, lo cual proporcionó 430 mg del intermediario 27, punto de fusión 163X d) Preparación del intermediario 28 Acido benzoico, 3-[[6-ff3-f[(6-am?nohex?l)am?nolcarbon?l]fen?l1am?nol-4-p?r?m?d?n?pam?noK etil éster, sal de ácido trifluoracético A una solución del intermediario 27 (0 69 mmoles) en DCM (10 ml), se agregó una solución de 20% de TFA en DCM La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente El solvente se evaporó Se agregó tolueno, se evaporó el solvente, se agregó etanol, y se evaporó el solvente El producto se uso sin purificación adicional, lo cual proporcionó el intermediario 28, que se aislo como una sal de ácido tpfluoracético e) Preparación del intermediario 29 Acido benzoico, 3-í[6-[|3-[[(6-am?nohex?l)am?no1 carbon?llfen?llam?nol-4-p?r?m?d?n?pam?nol- cargado con litio A una solución del intermediario 28 (0 69 mmoles) en EtOH (20 ml), se le agregaron 1 ml de agua y LiOH (4 5 mmoles) La mezcla de reacción se agito durante 6 5 horas a 40°C El solvente se evaporó El producto se usó sin purificación adicional, lo cual proporcionó el intermediario 29, aislado como cargado con litio EJEMPLO A9 a) Preparación del intermediario 30 Una mezcla de Novabiochem 01-64-0261 resina comercial (2 g, carga 0 94 mmoles/g, 0 0018 mmoles) se lavó con DCM (50 ml), luego se agregó una solución de 3-ter-butox?carbon?lam?nomet?lan?l?na (0 009 moles) en DCM/CH3COOH al 1 % (25 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente Se agregó tpacetoxiborohidruro de sodio (0 009 moles) seguido de adición de DCM/CH3COOH 1 % (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó suavemente durante 48 horas a temperatura ambiente Después de filtración, la resina se lavó 3 veces con MeOH y 3 veces con DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, lo cual proporciono el intermediario 30 que se usó en la siguiente etapa de reacción b) Preparación del intermediario 31 El intermediario 30 se lavó con 1 -butanol Al intermediario 30 se le agregaron 4,6-d?clorop?r?m?d?na (0 018 moles) y DIPEA (0 018 moles) en 1 - butanol (50 ml) La mezcla de reacción se agitó durante 40 horas a 90°C bajo N2, luego la resina se separó por filtración y se lavo 3x con MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM Este procedimiento se repitió al intermediario 30 se le agregaron 4,6-d?clorop?r?m?d?na [1 193-21 -1 ] (0 018 moles) y DIPEA (0 018 moles) en 1 - butanol (50 ml) La mezcla de reacción se agitó suavemente durante 24 horas a 90°C, bajo N2 luego se separo la resina por filtración y se lavó 3x con MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, lo cual proporcionó el intermediario 31 , el cual se uso en la etapa de reacción siguiente c) Preparación del intermediario 32 El intermediario 31 se lavo con tolueno, al intermediario 31 se le agregó una mezcla de (4-am?nofenox?) acetato de etilo (0 018 moles), Tr?s(d?benc?l?denacetona) d?palad?o(O) (0 00036 moles), (+/-)-2,2'-B?s(d?fen?lfosf?no)-1 , 1 '-b?naftaleno (0 0018 moles) y carbonato de cesio (0 027 moles) en tolueno (50 ml) La reacción se llevó a cabo bajo nitrógeno La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 110°C, bajo N2, luego la resina se separó por filtración en caliente y se lavó 3 veces con DMF caliente (a 70°C), 3 veces con agua caliente (a 50°C), 3 veces con DMF y 3 veces con agua, 3 veces con DMF y 3 veces con agua, 3 veces con DMF y 3 veces con DCM Finalmente, se lavó 3 veces con MeOH y 3 veces con DCM, 3 veces con MeOH y 3 veces con DCM El residuo se secó al vacio a 30°C, lo cual proporciono el intermediario 32 d) Preparación del intermediario 33 Acido acético, [4-[[6-f[3-(am?nomet?l)fen?lllam?no1-4-pinmidinillaminolfenoxil- El intermediario 32 se lavó con THF Al intermediario 32 (300 mg) se le agregó hidróxido de litio (0 0049 moles) en THF (8 ml) y agua (2 ml) La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a 50°C, luego la resina se separo por filtración y se lavó 3 veces con agua, 3 veces con MeOH, 3 veces con agua y 3 veces con DMF, 3 veces con agua y 3 veces con DMF, 3 veces con MeOH y 3 veces con DCM, 3 veces con MeOH y 3 veces con DCM 3 veces con MeOH y 3 veces con DCM El residuo se disoció con TFA/TIS/DCM (25/2/73) durante 4 horas, luego la resina se separó por filtración y se agitó durante 1 hora con TFA/TIS/DCM (25/2/73) La resina se separó por filtración y se lavo 3 veces con DCM Finalmente, los solventes combinados se soplaron en seco bajo nitrógeno a 50°C, se agregó DCM (5 ml) 3 veces en seco bajo nitrógeno a 50°C, lo cual proporcionó el intermediario 33, aislado como sal de TFA EJEMPLO A10 a) Preparación del intermediario 34 El intermediario 31 se lavó con tolueno Al intermediario 31 se le agregó una mezcla de 3-am?nobenzoato de etilo (0 018 moles), Tr?s(d?benc?l?denacetona)d?palad?o(0) (0 00036 moles), (+/-)-2,2'- B?s(d?fen?lfosf?no)-1 ,1 '-b?naftaleno(0 0018 moles) y carbonato de cesio (0 027 moles) en tolueno (50 ml) La reacción se llevó bajo nitrógeno La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 1 10 °C bajo N2, luego la resina se separó por filtración en caliente y se lavo 3 veces con DMF caliente (a 70°C), 3 veces con agua caliente (a 50°C), 3 veces con DMF y 3 veces con agua, 3 veces con DMF y 3 veces con agua, 3 veces con DMF y 3 veces con DCM Finalmente, se lavo 3 veces con MeOH y 3 veces con DCM, 3 veces con MeOH y 3 veces con DCM El residuo se secó al vacío a 30°C, lo cual proporciono el intermediario 34 b) Preparación del intermediario 35 El intermediario 34 (400 mg) se lavo con DCM Al intermediario 34 se le agregaron 10 ml de una solución de tpfluormetansulfonato de tpmetilsililo/ 2,6-lut?d?na (1 M/1 5M) in DCM La resma se agitó suavemente durante 3 horas a temperatura ambiente La resma se filtró, se lavó con 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM 3x MeOH, 3x DCM, lo cual proporcionó el intermediario 35, que se usó en la etapa de reacción siguiente c) Preparación del intermediario 36 El intermediario 35 se lavo con DMF Al intermediario 35 se le agrego una mezcla de N-(ter-Butox?carbon?l)-L-leuc?na (0 00108 moles), Fluoro-N,N,N',N'- hexafluorfosfato de tetrametilformamidinio (0 00108 moles) y DIPEA (O 0018 moles) en DMF ( 10 ml) La mezcla de reacción se agitó 48 horas a temperatura ambiente, luego la resina se separó por filtración y se lavó con 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM 3x MeOH, 3x DCM, lo cual proporcionó el (RS) intermediario 36, que se uso en la etapa de reacción siguiente d) Preparación del intermediario 37 El intermediario 36 se lavó con THF Al intermediario 36 se le agregó hidroxido de litio (0 0049 moles) en THF (8 ml) y agua (2 ml) La mezcla de reacción se agito durante 48 horas a 50°C, luego la resina se separó por filtración y se lavo 3 veces con agua, 3 veces con MeOH, 3 veces con agua y 3 veces con DMF, 3 veces con agua y 3 veces con DMF, 3 veces con MeOH y 3 veces con DCM, 3 veces con MeOH y 3 veces con DCM 3 veces con MeOH y 3 veces con DCM La resma se disoció con TFA/TIS/DCM (25/2/73) durante 4 horas, luego la resma se separó por filtración y se agito durante 1 hora con TFA/TIS/DCM (25/2/73) La resma se separó por filtración y se lavo 3 veces con DCM Finalmente, los solventes combinados se soplaron en seco bajo nitrógeno a 50°C, se agrego DCM 3 veces (5 ml) se soplo en seco bajo nitrógeno 50°C, lo cual proporcionó el intermediario 37 (RS), que se aisló como sal de TFA EJEMPLO A11 a) Preparación de los intermediarios 38 y 39 Fenol, 5-[(6-cloro-4-p?r?m?d?n?l)am?no]-2-metox?- Base libre intermediario 38 HCl intermediario 39 Una solución de 4,6-d?clorop?r?m?d?na (0 1 moles), 5-am?no-2-metoxifenol (0 1 moles) y DIPEA (0 2 moles) en 2-propanol (200 ml) se calentó en un horno de microondas (dividido en 5 porciones) durante 30 minutos a 130°C Luego el solvente se evaporó y el residuo obtenido se agitó en acetonitplo El precipitado resultante se separó por filtración, se lavo con acetonitplo/DIPE y se secó (vac ) a 60°C, para obtener 15 01 g (60%) del intermediario 38 Si se desea, el compuesto puede convertirse a la sal de HCl mediante agitación en 6N HCI/2-propanol y recolección y secado del precipitado obtenido, lo cual proporciona el intermediario 39 b) Preparación del intermediario 40 Bencenmetanol, 3-[[6-[(3-h?drox?-4-metox?fen?l)am?nol-4-pipmidinipaminol- Una mezcla del intermediario 39 (0 05 moles, sal de HCl) y 3-amino bencenmetanol (0 05 moles) en n-butanol (80 ml) se dividió igualmente en 2 recipientes de reacción de microondas y cada mezcla de reacción se calentó durante 30 minutos a 130°C Luego se agregó 3-am?nobencenmetanol (0 0025 moles) extra, a cada recipiente y las mezclas de reacción resultantes se calentaron durante 20 minutos más a 130°C Se agregaron 2-propanol y HCI/2-propanol 6 N a las mezclas combinadas, después de lo cual se agitaron durante la noche El precipitado formado se recogió y purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (solución reguladora NH4OAc) Después de evaporación del componente orgánico del eluyente se obtuvo un precipitado blanco, se separo por filtración y se secó en el horno, lo cual proporcionó 9 2444 g (55 %) del intermediario 40, punto de fusión 232 0-232 1 °C c) Preparación del intermediario 41 Acido carbámico, f2-[5-f[6-f[3-(h?drox?met?l)fen?pam?nol-4-p?r?m?d?n?ljam?nol-2-metox?fenox?let?p-, 1 , 1-d?met?l éster Una suspensión del intermediario 40 (0 0075 moles) y carbonato de cesio (0 0375 moles) en DMF (50 ml) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente Luego se agregó ácido (2-bromoet?l)- carbámico, 1 , 1 -dimetiletil éster (0 0090 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche Se agrego ácido (2-bromoet?l)-carbám?co 1 , 1 -d?met?let?l éster extra (0 14 g) y la mezcla resultante se agitó a 50°C Después de 9 horas, el solvente se evaporó y se agregaron agua y DCM La mezcla se extrajo 2 veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron (K2CÜ3 anhidro) El producto se purificó sobre una almohadilla de gel de sílice (eluyente DCM/EtOAc 60/40 a 0/100) Las fracciones del producto se recogieron y el solvente se evaporó El residuo obtenido se trituró con DIPE y después de filtración el producto deseado se secó (vac ) a 60°C, lo cual proporcionó 2 92 g (81 %) del intermediario 41 d) Preparación del intermediario 42 Glicina, N-[[3-f[6-[[3-[2-[[(1 , 1 -d?met?letox?)carbon?pam?no1etox?l-4-metox?fen?llam?no1-4-p?r?m?d?n?pam?no1fen?l1met?l)-N-met?l-, metil éster Una suspensión del intermediario 41 (0 0020 moles) y yoduro de sodio (0 0020 moles) en acetonitplo seco (50ml) se agitó a temperatura ambiente, y luego se agregaron por goteo cloruro de metansulfonilo (0 0024 moles) y DIPEA (0 060 moles) Después de 15 minutos se agregó clorhidrato de éster metílico de sarcosina (0 0030 moles) La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 65°C y después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó PS-N=C=O (Aldrich, cat 473685) (0 0030 moles) conjuntamente con DCM (q s ) y acetonitplo (q s ) La mezcla se agitó durante 24 horas ay luego la resina se separó por filtración y se lavó con DCM, con MeOH, con DCM, con MeOH y con DCM nuevamente El solvente se evaporó y el residuo obtenido se usó en la etapa de reacción siguiente, lo cual proporcionó el intermediario 42 Intermediario que se preparó de acuerdo con el Ejemplo A1 1 d intermediario 94 e) Preparación del intermediario 43 Glicina, N-[[3-í[6-[[3-f2-r[(1 ,1-d?met?letox?)carbon?l1am?nol etox?l-4-metox?fen?llam?nol-4-pir?m?d?n?llam?nolfen?llmet?p-N-met?l- Se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0 010 moles) a una solución del intermediario 42 (0,002 moles) en EtOH/agua (8/2) (50 ml) y la mezcla de reacción se agito durante la noche a 65°C Se agregó monohidrato de hidroxido de litio extra (0 010 moles) y la mezcla se agitó durante 4 horas a 65°C y el solvente se evaporó hasta sequedad, para proporcionar el intermediario 43, que se usó de este modo en la etapa de reacción siguiente Intermediario que se preparó de acuerdo con el Ejemplo A1 1 e intermediario 95 f) Preparación del intermediario 44 Glicina, N-[[3-[[6-[[3-(2-am?noetox?)-4-metox?fen?nam?no1-4-pirimidiniNaminolfenillmetill-N-metil- sal de ácido tpfluoracético Una solución del intermediario 43 (0 002 moles) en TFA/DCM TIS (49/49/2) (50 ml) se agito durante 1 hora a temperatura ambiente y luego el solvente se evaporo, lo cual dio el intermediario 44, aislado como sal de ácido tpfluoracético, usado así en la etapa siguiente Intermediario que se preparo de acuerdo con el Eiemplo A11f 2 C2HF3O2, intermediario 96 EJEMPLO A12 a) Preparación del intermediario 45 L-leucma, N-[(4-cloro-2-n?trofen?l)acet?ll-, 1 , 1-d?met?let?l éster Una mezcla de ácido 4-cloro-2-n?tro-bencenacét?co (0 0134 moles), L-leucina, 1 ,1 -d?met?let?l éster, clorhidrato (0 0161 moles), tpetilamina (0 0161 moles), EDC (0 0161 moles) y 1 -h?drox?-1 H-benzotr?azol (0 0161 moles) en DCM/THF (60ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM La capa orgánica se separó, se seco (MgSO4), se filtro, y el solvente se evaporó hasta sequedad El residuo (6 5g) cristalizó a partir de EtOAc/DIPE El precipitado se filtró, se lavó con DIPE y se secó al aire, lo cual proporcionó 3 2g (63%) de intermediario 45 b) Preparación del intermediario 46 L-leucina, N-[(2-am?no-4-clorofen?l)acet?ll-, 1 , 1-d?metilet?l éster Una mezcla del intermediario 45 (0 0072 moles) y Pt/C 5% (0 28g) en solución de tiofeno al 10% en EtOH (1 4ml) y THF (100 ml) se hidrogenó a 50°C durante 72 horas bajo una presión de 3 bares, luego se filtró sobre ce te El filtrado se evaporo El residuo (3 4g) se purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (eluyente DCM/MeOH 100/0 a 98/2; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, lo cual proporcionó 2 g (77%) del intermediario 46 (L). c) Preparación del intermediario 47 L-Leucina, N-[[4-cloro-2-[(6-iodo-4-p¡rimidinil)aminolfen?pacetil1-, 1 ,1 -dimetilet?l éster Una mezcla del intermediario 46 (L) (0 0028 moles), 4,6-diyodo-pirimidina (0.0056 moles) y DIPEA (0.0056 moles) en NPF. (20ml) se calentó en un microondas (P=100W) a 170°C durante 45 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc/dietil éter. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (4 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 100/0 a 98/2; 15-40µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, lo cual proporcionó el intermediario 47 (L) d) Preparación del intermediario 48 L-Leucina, N-[[4-cloro-2-íf6-[[3-[3-í[(1 , 1 -d?met?letox?)carbon?l]am?nolpropox?1-4-metox?fen?llam?no1-4-pipmidinillaminolfenillacetill-, 1 , 1 -d?met?let?l éster Una mezcla del intermediario 47 (L) (0 0017 moles), intermediario 15 (0 0021 moles) y HCI/2-propanol 5N (6 gotas) en t-butanol (20ml) se agitó y reflujo durante 18 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con DCM La capa orgánica se lavo con carbonato de potasio al 10%, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporo hasta sequedad El residuo (1 46 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0 a 97/3/0 1 , 15-40µm) Las fracciones puras se recogieron, y el solvente se evaporo, lo cual proporcionó 0 54 g (41 %) del intermediario 48 (L) e) Preparación del intermediario 49 L-leucina, N-[[2-[f6-[[3-(3-am?nopropox?)-4-metox?fen?llam?no1-4-p?pm?d?n?llam?nol-4-clorofen?llacet?ll- sal de ácido tpfluoracético Una mezcla del intermediario 48 (L) (0 0007 moles) en TFA (2ml) y DCM (10ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas El solvente se evaporo hasta sequedad, lo cual proporcionó el intermediario 49, que se aisló como ácido tpfluoracetico Este producto se uso directamente en la etapa de reacción siguiente EJEMPLO A13 a) Preparación del intermediario 50 Acido carbámico, (5-cloro-2-h?drox?fen?l)-, , 1-d?met?let?l éster Una solución de dicarbonato de ester di-ter-butílico (0 0696 moles) en THF (50ml) se agregó a 0°C, a una solución de 2-am?no-4-clorofenol (0 0697 moles) en THF (100ml) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se dejó a temperatura ambiente durante 48 horas y se evaporó al vacío El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente DCM 100) Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó, lo cual proporcionó 13 6g (80%) del intermediario 50 b) Preparación del intermediario 51 Acido carbámico, í2-(2-bromoetox?)-5-clorofen?ll-, 1 ,1-d?met?let?l ester Una mezcla del intermediario 50 (0 0615 moles), 1 ,2- dibromoetano (0 0313 moles) y carbonato de cesio (0 0615 moles) en DMF (150ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, luego se vertió en agua y se extrajo tres veces con éter dietihco y salmuera La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó al vacío, lo cual proporcionó el intermediario 51 Este producto se usó directamente en la etapa de reacción siguiente c) Preparación del intermediario 52 Acido carbámico, [5-cloro-2-[2-f(3-h?drox?prop?l)am?no1etox?jfen?l1-, 1 ,1 -d?met?let?l éster Una mezcla del intermediario 51 (0 0615 moles) y 3-am?no-1 -propanol (0 612 moles) in EtOH (300ml) se agitó y reflujo durante 48 horas, luego se condensó al vacío, se vertió en agua y se extrajo tres veces con DCM La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y el solvente se evaporó al vacío El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0 5) Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, lo cual proporcionó 6 4g (30%) del intermediario 52 d) Preparación del intermediario 53 Acido carbamico, [2-[4-cloro-2-ff(1 ,1-d?met?letox?)carbon?l1am?no]fenox?1et?in(3-h?drox?prop?l)-, fenilmetil éster Una solución de cloroformiato de etilo (0 022 moles) en DCM (10ml) se agregó a 0°C a una mezcla del intermediario 52 (0 0183 moles) y tpetilamina (0 0226 moles) en DCM (200 ml) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vertió en agua Se agregó NaHCO3 (50 ml) La capa orgánica se separo, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó al vacio El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente DCM/MeOH 100/0 a 98/2) Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, lo cual proporcionó 8 2g (94%) del intermediario 53 e) Preparación del intermediario 54 Acido acético, tpfluoro-,3-f[2-(2-am?no-4-clorofenox?)et?pf(fen?lmetox?)carbon?llam?no1prop?l éster Se agrego TFA (15ml) a 0°C a una mezcla agitada del intermediario 53 (0 0173 moles) en DCM (100ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y luego se evaporó al vacío, lo cual proporciono 8 2 g (99%) del intermediario 54 Este producto se usó directamente en la etapa de reacción siguiente f) Preparación del intermediario 55 Acido carbámico [2-[4-cloro-2-[[6-[(3-h?drox?-4-metox?fen?l)am?no1-4-p?pm?d?n?pam?no1fenox?let?l1(3-h?drox?prop?l)-, fenilmetil éster Una mezcla del intermediario 38 (0 019 moles), el intermediario 54 (0 017 moles) y HCI/2-propanol (20 gotas, 5M) en 2-met?l-2-pentanol (25ml) se agito y reflujo durante 20 horas, y luego se evaporo al vacío El residuo se disolvió en DCM Se agrego TFA La mezcla se agito durante la noche Se agregó TFA La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 días, luego se evaporo al vacio El residuo se disolvió en EtOH Se agregó hidróxido de potasio (30 ml, solución 2M) La mezcla se agitó y reflujo, luego se evaporó al vacío Se agregó HCl 3N para neutralizar la mezcla, y luego se agregó agua (200 ml) La mezcla se extrajo tres veces con DCM La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0 a 97/3/0 1 , 15-40 µm) Las fracciones puras se recogieron, y el solvente se evaporó, lo cual proporcionó 8 3 g (73%) del intermediario 55 q) Preparación del intermediario 56 Fenol, 5-f[6-[[5-cloro-2-[2-[(3-h?drox?prop?l)am?no1 etox?1fen?nam?no1-4-p?r?m?d?n?l1am?no1-2-metox?- Una mezcla del intermediario 55 (0 013 moles), hidroxido de potasio 40% (0 3ml) y EtOH (2ml) se agito y reflujo durante 1 hora Se agrego una solución de NH4CI El solvente se extrajo al vacio La mezcla se dividió entre DCM y NaCI saturado El material insoluble se extrajo por filtración, se disolvió en una mezcla de CH2CI2/MeOH/NH4OH (80/20/3), se filtro sobre una torta de sílice y se concentro al vacio El residuo se suspendió en CH2CI2 (200 ml) y se agregó DIEA (20 ml) La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se agregó agua (200 ml) El extracto orgánico se secó (MgSO ) y luego se concentró al vacio para proporcionar 3 9 g del intermediario 56, punto de fusión 170°C EJEMPLO A14 Preparación del intermediario 57 Acido benzoico, 3-[(6-cloro-4-p?r?m?d?n?l)am?no1-, 1 ,1 -d?met?let?l éster Una mezcla de 4,6-d?clorop?r?m?d?na (0 0168 moles), acido 3-aminobenzoico, 1 , 1 -d?met?let?l éster (0 034 moles) y DIPEA (0 034 moles) en 2-propanol (60 ml) se hizo reaccionar durante la noche a 90°C y luego el solvente se evaporo El residuo se trato con HCl 1 N y se lavó 3 veces y luego el solvente orgánico se evaporo El producto obtenido se disolvió en DCM y se lavó 3 veces con 1 N HCl La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y el solvente se evaporó, lo cual proporcionó, 5 61 g del intermediario 57 EJEMPLO A15 a) Preparación del intermediario 58 Acido carbamico, [2-[[(4-metox?-3-n?trofen?l)met?l1am?nolet?l1-, 1 , 1 -dimetiletil éster Una mezcla de 4-metox?-3-n?tro- benzaldehído (0 00625 moles) y ácido (2-am?noet?l)- carbámico, 1 ,1 -d?met?let?l éster (0 00625 moles) en MeOH (30 ml) se dejó reaccionar durante 2 horas a temperatura ambiente, y luego se agregó tetrahidroborato de sodio (0 0069 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche Se agregó agua y la mezcla resultante se extrajo 3 veces con tolueno La capa orgánica se separó, se secó (MgSÜ4) y el solvente se evaporó, lo cual proporcionó el intermediario 58 b) Preparación del intermediario 59 Acido carbamico, [2-f|(3-am?no-4-metox?fen?l)met?l1am?nolet?ll1-, 1 , 1 -d?met?let?l éster Una mezcla del intermediario 58 (0 001 moles) en MeOH (q s ) se hidrogenó con Pd/C (0 1 g) como catalizador (0 1 ml) Después de absorción de H2 (3 equiv ), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó Después de extracción con DCM, la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y el solvente se evaporó (vac ), lo cual proporciono 1 579 g del intermediario 59 c) Preparación del intermediario 60 Acido benzoico, 3-[[6-f[5-ff[2-fí(1 , 1-d?met?letox?)carbon?l1am?no1et?llam?no1met?l1-2-metox?fen?l1am?nol-4-pirimidinillaminol-, 1 , 1 -d?met?let?l éster Una mezcla del intermediario 59 (0 00305 moles), intermediario 57 (0,00254 moles), 2-met?l-2-propanol, sal de sodio (0 00305 moles), tr?s(d?benc?l?denacetona)d?palad?o(0) (0 00013 moles) y BINAP (0 00026 moles) en tolueno (40 ml) se dejó reaccionar durante la noche a 90X, luego el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografia liquida de alto rendimiento de fase inversa La fracción del producto deseado se recogió y se extrajo, lo cual proporcionó 0 122 g del intermediario 60 d) Preparación del intermediario 61 Acido benzoico, 3-ff6-f[5-íf[2-í[(1 , 1 -d?metiletox?)carbon?l1am?no1et?p[(9H-fluoren-9-ilmetox?)carbonil1am?no1met?n-2-metox?fen?llam?nol-4-p?pm?d?n?pam?nol-, 1 ,1-d?met?let?l éster Una mezcla del intermediario 60 (0 00021 moles) y 1 -[[(9H-fluoren-9-?lmetox?)carbon?l]ox?]-2,5-p?rrol?d?nd?ona (0 00024 moles) en DCM (10 ml) se dejó reaccionar durante 3 horas a temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa de NaHCO3 La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y el solvente se evaporó, lo cual proporciono 0 169 g del intermediario 61 , que se usó para la etapa de reacción siguiente e) Preparación del intermediario 62 Acido benzoico, 3-ff6-rr5-[í(2-aminoet?l)f(9H-fluoren-9-?lmetox?)carbon?pam?no1met?ll-2-metox?fen?l1am?no1-4-P¡pm?d?n¡l]am?no1- Una mezcla del intermediario 61 (0.00021 moles) en TFA (50% en DCM) (5 ml) se dejó reaccionar durante 5 horas a temperatura ambiente y luego el solvente se evaporó, lo cual proporcionó el intermediario 62 EJEMPLO A16 a) Preparación del intermediario 63 Fenilalanma, N-[[3-f[6-[[3-[2-f[(1 ,1-d?met?letox?)carbon?l1am?no1etox?1-4-metox?fen?l1am?no1-4-pirimidminaminolfenillmetill-, metil éster Se agrego cloruro de metansulfonilo (0 0006 moles) a una suspensión del intermediario 41 (0 0005 moles) y yoduro de sodio (0 0005 moles) en acetonitplo (15 ml) Luego se agrego DIPEA (0 0015 moles) y la mezcla de reacción se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente A continuación, se agregó clorhidrato de éster metílico de fenilalanma (q s ) y la mezcla resultante se agitó durante 19 horas a 65X El monitoreo con LCMS mostró un lento progreso y fue necesario calentar la reacción hasta 80X durante 9 horas más, para completar Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó DCM en la misma cantidad, luego se agregó PS-benzaldehído (Argonaut Technologies, cat 800361) (0 003 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 horas a temperatura ambiente La resina se separó por filtración y luego se lavó con DCM, con heptano, con DCM, con heptano nuevamente y finalmente con DCM nuevamente, lo cual proporcionó el intermediario 63 (que se usó en la etapa de reacción siguiente) b) Preparación del intermediario 64 Fenilalanma, N-[[3-[[6-[[3-(2-am?noetox?)-4-metox?fen?nam?no1-4-pirimidinillaminolfenillmetill- Una solución del intermediario 63 (0 0005 moles) en HCl 6 N (10 ml) y dioxano (10 ml) se agitó durante 48 horas a 65X Debido a que el monitoreo con LCMS mostró un progreso lento, el solvente se concentro, se agregó HCl (37 %) y la mezcla resultante se agitó nuevamente durante la noche a 65°C para efectuar su completamiento Finalmente, el solvente se evaporó, lo cual proporciono el intermediario 64 (RS) que se uso en la etapa de reacción siguiente EJEMPLO A17 Preparación del intermediario 65 Fenol, 5-am?no-2-(2-metox?etox?)- Una mezcla de 2-(2-metox?etox?)-5-n?trofenol (0 0356 moles) y níquel Raney (7 6g) en MeOH (150ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 6 horas bajo una presión de 3 bares, y luego se filtró El filtrado se evaporó hasta sequedad, obteniéndose 6 5g (100%) del intermediario 65 EJEMPLO A18 a) Preparación del intermediario 66 1 -pentanol, 5-ff(4-cloro-5-fluor-2-n?trofen?l)met?l1am?no1- Una mezcla de 4-cloro-5-fluor-2-n?trobenzaldehído (0 0295 moles) y 5-am?no-1 -pentanol (0 0295 moles) en MeOH (100ml) se agitó a temperatura ambiente durante18 horas Se agregaron NaBH3CN (3ml) y acido acético (100ml) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se apago con agua, se vertió en NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM La capa orgánica se separó, se seco (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó hasta sequedad, obteniéndose 7 5 g (87%) del intermediario 66 Este producto se usó en la etapa de reacción siguiente b) Preparación del intermediario 67 1 -pentanol, 5-[f(4-cloro-5-fluor-2-n?trofen?l)met?llmet?lam?nol- Una mezcla del intermediario 66 (0 0179 moles), formaldehído 37% acuoso (0 0447 moles) y ácido fórmico (0 0447 moles) se agitó a 50X durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó en agua El pH se ajustó a 7 con NaHC?3 saturado La mezcla se extrajo con DCM La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporo hasta sequedad, lo cual proporcionó 4 1g (75%) del intermediario 67 c) Preparación del intermediario 68 1 -pentanol, 5-[[(2-am?no-4-cloro-5-fluorofen?l)met?l1met?lam?nol- Una mezcla del intermediario 67 (0 0135 moles), hierro (0 0673 moles) y cloruro de amonio (0 135 moles) en THF/MeOH/agua (400ml) se agitó y reflujo durante 18 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró El filtrado se diluyo en DCM y se lavó con carbonato de potasio al 10% La capa orgánica se separo, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporo hasta sequedad El residuo (3 5g) se purificó por cromatografía en columna DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0 1 , 70-200µm) Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporo, lo cual proporcionó 1 2g (32%) del intermediario 68 d) Preparación del intermediario 69 1 -Pentanol, 5-íf[4-cloro-2-[(6-cloro-4-p?r?m?d?n?l)am?no1-5-fluorofenillmetipmetilammol- Una mezcla del intermediario 68 (0 0043 moles), 4,6-dicloropipmidina (0 0087 moles) y DIPEA (0 0096 moles) en NMP (25ml) se agitó a 170X durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo tres veces con éter dietílico La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtro, y el solvente se evaporó hasta sequedad El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente DCM/MeOH/NH4OH 98/2/1 , 15-40 µm) Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, lo cual proporcionó 1 3 g (77%) del intermediario 69 e) Preparación del intermediario 70 Fenol, 5-[[6-[[5-cloro-4-fluor-2-[[(5-h?drox?pent?l)met?lam?no1 met?l1fen?l1am?no1-4-p?r?m?d?n?llam?no1-2-(2-metox?etox?)- Una mezcla del intermediario 69 (0 0033 moles), intermediario 65 (0 0039 moles) y HCI/2-propanol 5N (3 gotas) en t-butanol (25ml) se reflujo durante 16 horas, y luego se evaporó hasta sequedad El residuo se disolvió en 2-met?l-2-pentanol (15ml) La mezcla se agitó y reflujo durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM La capa orgánica se separó, se seco (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó hasta sequedad El aceite crudo (1 7g) cristalizó desde DCM/MeOH (95/5) El precipitado se separó por filtración y se secó, lo cual proporcionó, 0 46g (25%) del intermediario 70 EJEMPLO A19 a) Preparación del intermediario 71 Se preparo el intermediario 71 exactamente de la misma manera que el intermediario 31 , únicamente que se usó 3-(1-Boc-p?peraz?n-4-?l-met?l)-anilina [361345-40-6] en la síntesis b) Preparación del intermediario 72 El intermediario 71 se lavó con dioxano Al intermediario 71 (400 mg) se le agregó una mezcla de ácido [4-(2-metox?carbon?let?l)fen?l]boron?co (0 0018 moles), tr?s(d?benc?l?denacetona)d??alad?o(0) (0 000036 moles), cloruro de 1 ,3-B?s(2,4,6-tpmet?lfen?l)-4,5-d?h?dro?m?dazol?o (0 000036 moles) y carbonato de cesio (0 0036 moles) en dioxano (10 ml) La reacción se llevó bajo nitrógeno La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 90X, bajo N2, luego la resma se separó por filtración en caliente y se lavó 3 veces con DMF caliente (a 70X), 3 veces con agua caliente (a 50X), 3 veces con DMF y 3 veces con agua, 3 veces con DMF y 3 veces con DCM Finalmente, se lavó 3 veces con MeOH y 3 veces con DCM, 3 veces con MeOH y 3 veces con DCM, lo cual proporcionó el intermediario 72, que se usó en la etapa de reacción siguiente c) Preparación del intermediario 73 Acido bencenpropanoico, 4-[6-[[3-(1-p?peraz?n?lmet?l)fen?l]am?no]- 4-p?r?m?d?n?l]- El intermediario 72 se lavó con THF Al intermediario 72 se le agregó hidroxido de litio (0 0049 moles) en THF (8 ml) y agua (2 ml) La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a 50X, luego la resina se separó por filtración y se lavó 3 veces con agua, 3 veces con MeOH, 3 veces con agua y 3 veces con DMF, 3 veces con agua y 3 veces con DMF, 3 veces con MeOH y 3 veces con DCM, 3 veces con MeOH y 3 veces con DCM 3 veces con MeOH y 3 veces con DCM La resma se disoció con TFA/TIS/DCM (25/2/73) durante 4 horas, luego la resina se separó por filtración y se agitó durante 1 hora con TFA/TIS/DCM (25/2/73) La resina se separó por filtración y se lavó 3 veces con DCM Finalmente, los solventes combinados se soplaron en seco bajo nitrógeno a 50X, se agregó DCM (5 ml) 3 veces y se soplo en seco bajo nitrógeno a 50X, lo cual proporcionó el intermediario 73, el cual se aisló como la sal de TFA.
EJEMPLO A20 a) Preparación del intermediario 74 El intermediario 39 (0.027 moles) y 5-amino-2-cloro-bencenmetanol (0.032 moles) se disolvieron en DMF (60 ml). La solución de reacción se agitó y calentó a 140X durante 5 horas, lo cual proporcionó el intermediario 74, (la mezcla se usó en la etapa de reacción siguiente, sin elaboración/purificación adicional). b) Preparación del intermediario 75 Al intermediario 74 (mezcla de reacción cruda que contenía 0.027 moles máx. de intermediario) se le agregó DMF (200 ml) y carbonato de cesio (0 162 moles) La suspensión resultante se agitó durante una hora a temperatura ambiente Luego se le agregó ácido (2-bromoet?l)-carbám?co, 1 , 1-dimetiletil ester (0 054 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente La mezcla se fritó a través de un embudo de fritado El solvente del filtrado se evaporó en el Rotavap El residuo (aceite oscuro) se purifico por cromatografía en columna Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, lo cual proporcionó 6 73 g (48%) del intermediario 75 c) Preparación del intermediario 76 El intermediario 75 (0,001750 moles) se suspendió en una mezcla de DIPEA (0 00525 moles) y acetonitplo (33 5 ml) Se agregó cloruro de metansulfonilo (0 002275 moles) y la solución homogénea resultante se agitó durante 30 minutos, lo cual proporcionó el intermediario 76, (la mezcla se usó en la etapa de reacción siguiente, sin elaboración/purificación adicional) ) d) Preparación del intermediario 77 Éster metílico de ácido 4-(met?lam?no)-butano?co (0 000500 moles) y DIPEA (0 000750 moles) se agregaron al intermediario 76 (± 0,000250 moles) en acetonitplo (5 ml) en un tubo El tubo se tapó con un tapón de silicona y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 65°C La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con 5 ml de DCM Se agregó secuestrante y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente El solvente se removió, lo cual proporcionó el intermediario 77 e) Preparación del intermediario 78 El intermediario 77 (± 0,000250 moles) se recogió en una mezcla de TFA/DCM/TIS 49/49/2 v/v/v (5 ml) La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente El solvente y el exceso de TFA se evaporaron El residuo se secó (vacío por bomba de aceite, 65X), lo cual proporciono el intermediario 78 f) Preparación del intermediario 79 El intermediario 78 (± 0,000250 moles se recogió en una mezcla de THF/agua 8/1 (10 ml) Se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0 00250 moles, 10 equiv) La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 65X El solvente se evaporó El residuo se secó (vacío por bomba de aceite) El residuo se recogió en DMF seco (10 ml), se separó por filtración, y luego se uso de este modo en la etapa de reacción siguiente, lo cual proporcionó el intermediario 79 EJEMPLO A21 a) Preparación del intermediario 80 Una mezcla de ácido (5-h?drox?pent?l)-carbám?co, 1 , 1 -d?met?let?l éster (0 06 moles), 3-n?tro-fenol (0 05 moles) y tpfenilfosfina (0 05 moles) en THF (300 ml) se agitó a OX y se agregó por goteo b?s(l -met?let?l) diazendicarboxilato (0 05 moles) a 0X La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0X y luego se dejó llegar a la temperatura ambiente La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el solvente se evaporó El residuo se purificó por cromatografia en columna corta (eluyente DCM) Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó El residuo obtenido (12 g) precipitó a partir de benzma de petróleo y el precipitado resultante se recogió, lo cual proporcionó 9 3 g del intermediario 80, punto de fusión 65X b) Preparación del intermediario 81 Una mezcla de intermediario 80 (0 028 moles) en MeOH (250 ml) se hidrogenó a 50X con Pd/C 10% (2 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (1 ml) Después de absorción de H2 (3 equiv ), el catalizador se filtró sobre dica te y el filtrado se evaporó, lo cual proporcionó 9 g del intermediario 81 c) Preparación del intermediario 82 2-(3,5-D?metox?-4-form?lfenox?)etox?met?lpol?est?reno (Novabiochem, 01 -64-0261 ) (0 0018 moles) se lavó con 1 % de ácido acético en DCM (50 ml), y luego se agrego una solución del intermediario 81 (0 009 moles) en 1 % de ácido acético en DCM (25 ml) y la mezcla resultante se agito durante 10 minutos a temperatura ambiente Se agregó Tr?s(acetato-a-O)-hidroborato (1 -), sodio (0 009 moles) seguido de adición de 1 % de ácido acético en DCM (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente Después de filtración, la resma se lavó 4 x [3 veces con MeOH y 3 veces con DCM], lo cual proporcionó el intermediario 82 d) Preparación del intermediario 83 Una mezcla del intermediario 82 (max 0 0018 moles, previamente lavado con butanol (q s )), 4,6-d?cloro-p?r?m?d?na (0 018 moles) y DIPEA (0 018 moles) en butanol (50 ml) se agitó durante 40 horas a 90X y bajo N2, luego la resina se separó por filtración, lo cual proporcionó (sin disociación), el intermediario 83 e) Preparación del intermediario 84 Una mezcla de intermediario 83 (max 0 0018 moles, previamente lavado 2 x con tolueno), éster etílico de ácido 4-[(3-am?nofen?l)met?l]-1-p?peraz?nacét?co (0 018 moles), Pd2(dba)3 [número de caso 51364-51-3] 0 00036 moles), BINAP (0 0018 moles) y carbonato de cesio (0 027 moles) en tolueno (p a , seco, 50 ml) se agitó durantel d horas a 1 10X y bajo N2, luego la resina se separó por filtración en caliente y se lavó 3 veces con DMF caliente, 3 veces con DMF/agua caliente, 3 x con DMF caliente, 3 veces con agua y 3 veces con DMF, 3 x con DCM, 3 x con DMF, se lavó 2 x [3 veces con DCM y 3 veces con MeOH], y 3 x con DCM Se disoció una muestra con TFA/TIS/DCM (25/2/73) Después de evaporación, el residuo obtenido se secó (vac ) a 30X, lo cual proporcionó el intermediario 84 f) Preparación del intermediario 85 Una mezcla del intermediario 84 (0.4 g; max. 0.00018 moles) y monohidrato de hidróxido de litio (0.0048 moles) en THF (8 ml) y agua (2 ml) se agitó durante 48 horas a 50X, luego la resina se separó por filtración, se lavó 3 veces con agua (50X), 3 veces con DMF, luego 3 x con DCM. La mezcla de reacción se disoció con TFA/TIS/DCM (25/2/73) durante 4 horas, luego se filtró y el filtrado se recogió. La resina se agitó nuevamente durante 1 hora con TFA/TIS/DCM 25/2/73, luego se filtró y el filtrado se recogió. Los filtrados se combinaron y el solvente se evaporó a 70X bajo flujo de N2 lo cual proporcionó el intermediario 85.
EJEMPLO A22 a) Preparación del intermediario 86 Se agregó éster etílico de N-metil-glicina, (0.326 moles) a una mezcla de 3-nitro- benzaldehido (0.326 moles) en 1 ,2-dicloro-etano (1000 ml). 2-propanol, sal de titanio(4+) (0.39 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente Se agregó Tr?s(acetato-a-O) hidroborato (1 -), sodio (0 82 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 Se agregó cuidadosamente agua (500 ml ) Se agregó DCM (500 ml) La mezcla bifásica se filtró a través de dicalite El filtrado se separo en sus capas La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó El residuo se concentró con DIPE, luego con tolueno lo cual proporcionó el intermediario 86 (rendimiento cuantitativo, usado en la etapa de reacción siguiente, sin purificación adicional) b) Preparación del intermediario 87 Una mezcla de intermediario 86 (max 0 326 moles) en EtOH (600 ml) se hidrogenó a 50X con Pd/C al 10% (4 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (2 ml) Después de absorción de H2 (3 equiv), el catalizador se separó por filtración sobre dicalite y el filtrado se evaporó El residuo se purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (eluyente DCM/MeOH 97/3) Las fracciones del producto se recogieron y el solvente se evaporó, lo cual proporcionó 44 g (58%) del intermediario 87 EJEMPLO A23 a) Preparación del intermediario 88 2-(3,5-d?metox?-4-form?lfenox?)etox?met?lpol?est?reno (Novabiochem, 01 -64-0261 ) (0 0018 moles) se lavó con 1 % de ácido acético en DCM (50 ml), luego se agregó una solución de éster 1 , 1 -d?met?letil?co de ácido [2-(5-am?no-2-metox?fenox?)et?l]-carbám?co (0 009 moles) en 1 % de ácido acético en DCM (25 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente Se agregó Tr?s(acetato-a-O)-h?droborato (1 -), sodio (0 009 moles), seguido de adición de 1 % de ácido acético en DCM (25 ml) y la mezcla de reacción se dejó bajo agitación durante un fin de semana a temperatura ambiente Después de filtración, la resina se lavó 4 x [3 veces con MeOH y 3 veces con DCM], lo cual proporcionó el intermediario 88 Intermediario que se preparó de acuerdo con el Ejemplo A23a b) Preparación del intermediario 89 Una mezcla del intermediario 88 (max 0 0018 moles, previamente lavada con butanol (q s )), 4,6-d?cloro-p?r?m?d?na (0 018 moles) y DIPEA (0 018 moles) en butanol (50 ml) se agito durante 40 horas a 90X y bajo N2, luego la resma se separo por filtración y se lavó 4 x [3 veces con DCM y 3 veces con MeOH] y finalmente 3 veces con DCM Una muestra de la resina se disoció con TFA TIS/DCM (25/2/73) durante 1 hora y luego el solvente se evaporó, lo cual proporcionó el intermediario 89 Intermediario que se preparó de acuerdo con el Ejemplo A23b intermediario 98 c) Preparación del intermediario 90 Una mezcla del intermediario 89 (max 0 0018 moles), intermediario 87 (0 018 moles), Pd2(dba)3 [número de caso 51364-51 -3] (0.00036 moles), BINAP (0.0018 moles) y carbonato de cesio (0.027 moles) en tolueno (p.a., seco, 50 ml) se agitó durante 18 horas a 110X y bajo N2, luego la resina se separó por filtración en caliente y se lavó 3 veces con DMF caliente (a 70X), 3 veces con agua caliente (a 50X), 2 x [3 veces con DMF y 3 veces con agua], 3 veces con DMF y 3 veces con DCM. Finalmente, se lavó con 2 x [3 veces con MeOH y 3 veces con DCM]. Una muestra se disoció con TFA/TIS/DCM (25/2/73) y los análisis de LCMS mostraron una impureza. El residuo se lavó nuevamente 5 x [3 veces con MeOH y 3 veces con DCM], luego se disoció una muestra con TFA/TIS/DCM (25/2/73). Después de evaporación, el residuo obtenido se secó (vac.) a 30X, lo cual proporcionó el intermediario 90.
Intermediarios que se prepararon de acuerdo con el Eiemplo A23c intermediario 99 intermediario 100 d) Preparación del intermediario 91 El intermediario 90 (0.400 g de resina cruda, previamente lavada con DCM) se agitó en ácido trifluoro-metansulfónico, trimetilsilil éster/2,6- dimetil-piridina/DCM (1.5 M/1 M/10 ml) durante 4 horas a temperatura ambiente. La resina se separó por filtración, se lavó con DCM (1 x), MeOH (3 x), [DCM (3 x), MeOH (3 x)][4 x], se lavó con DCM (3 x), luego se secó, para proporcionar el intermediario 91.
Intermediarios que se prepararon de acuerdo con el Eiemplo A23d intermediario 101 mediario 102 intermediario 103 e) Preparación del intermediario 92 (s) Una solución de ?/-[(1 , 1 -dimetiletoxi)carbonil]-4-(trifluormet?l)-L-fenilalanina (0 00108 moles), hexafluorofosfato de tetrametilfluorformamidinio (0 00108 moles) y DIPEA (0 0018 moles) en DMF seco (10 ml) se agregó al intermediario 91 (crudo, previamente lavado 2 x con DMF seco) y se agitó la totalidad durante 48 horas a temperatura ambiente La resina se separó por filtración, se lavó con DCM (3 x), con [MeOH (3 x), DCM (3 x)] [5 x], y luego se secó, para proporcionar el intermediario 92.
Intermediarios que se prepararon de acuerdo con el Eiemplo A23e rmediario 104 ¡ntermediario 105 intermediario 106 f) Preparación del intermediario 93 (S) Una mezcla del intermediario 92 (crudo, previamente lavado con THF) y monohidrato de hidróxido de litio (0.0048 moles) en THF (8 ml) y agua (2 ml) se agitó durante 48 horas a 50X, luego la resina se separó por filtración, se lavó 3 veces con agua (50X), 3 veces con DMF (50X), luego 1 x con MeOH y 3 x con DCM. La mezcla de reacción se disoció con TFA/TIS/DCM (25/2/73) durante 4 horas, luego se filtró y el filtrado se recogió. La resina se agitó nuevamente durante 1 hora con TFA/TIS/DCM 25/2/73, luego se filtró. Los filtrados se combinaron y el solvente se evaporó a 50X bajo flujo de N2. Se agregó acetonitrilo al residuo, luego se concentró nuevamente a 50X (2 x), lo cual proporcionó el intermediario 93.
Intermediarios que se prepararon de acuerdo con el Eiemplo A23f 107 termediario108 intermediario109 B Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 Preparación del compuesto 1 14,19-d?oxa-2,4,8,26-tetraazatetrac?clo 18 3 1 1-3,7- 1 -9.13—1 hexacosa-1(24),3,5.7(26),9,1 1 ,13(25),16,20,22-decaen-6-carbon?tr?lo, (16Z)- Se agrego catalizador de Grubb (0 00008 moles, Numero de Registro 172222-30-9) al intermediario 1 (0 0006 moles) en DCM p a (200 ml) La mezcla de reacción se agito durante 16 horas a 50X El solvente se evaporo bajo presión reducida El residuo se purifico por cromatografía en columna Se recogieron las fracciones del producto y el solvente se evaporo, lo cual proporciono 0 0081 g del compuesto 1 EJEMPLO B2 Preparación del compuesto 2 14,19-d?oxa-2,4,8,26-tetraazatetrac?clo[18 3 1 1 —3,7- 1 ~9, 13~lhexacosa-1 (24),3.5,7(26),9,1 1 .13(25),20,22-nonaen-6-carbon?tr?lo Una solución de 2,4-d?cloro-5-p?r?m?d?ncarbon?tr?lo (0 003 moles) en dighma (100 ml) se agrego en una sola porción, a una solución de 3,3'-[1 ,4-butand??lb?s(ox?)]b?s-bencenam?na (0 003 moles) en diglima (400 ml) a 90X La mezcla de reacción se agitó y reflujo durante16 horas y luego se enfrió El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre un filtro de gel de sílice (eluyente DCM/MeOH 99 5/0 5) Se recogieron las fracciones del producto y el solvente se evaporó bajo presión reducida El residuo se agitó en DCM/MeOH (98/2), el precipitado resultante se separó por filtración y se secó, lo cual proporcionó 0 1806 g (16 %) del compuesto 2 EJEMPLO B3 Preparación del compuesto 3 18-oxa-2.4,8.15,25-pentaazatetrac?clo[17 3 1 1 -3,7- 1 ~9,13~]pentacosa-1 (23),3,5.7(25),9.1 1 , 13(24).19.21 -nonaen-6-carbon?tplo, 14-oxo- Una mezcla de HBTU (0 0004 moles) en DMF extra seco (50 ml) se agitó bajo N2 a temperatura ambiente, luego se agregó por goteo, una mezcla del intermediario 5 (0 0004 moles) y DIPEA (0 004 moles) en DMF extra seco (50 ml) en el término de 1 hora y la mezcla de reacción se agitó durante la noche El solvente se evaporó y el residuo se agitó en MeOH (10 ml) y agua (5 ml) hirviente La mezcla se dejó enfriar bajo agitación y el precipitado resultante se separó por filtración El filtrado se evaporó y el residuo obtenido se recogió en DCM/MeOH, luego se lavó con HCl 0 1 N y 2 veces con NaOH 0 1 N La capa orgánica se separó, se secó y se separó por filtración y el solvente se evaporó El residuo se purificó por cromatografía en columna Red?Se?®-Flash (eluyente DCM/(MeOH/NH3) 99/1 a 97/3) Se recogieron las fracciones del producto deseado y el solvente se evaporó El residuo se agitó en acetonitplo hirviente, luego el precipitado se separó por filtración y se secó, lo cual proporcionó 0 022 g (15%) del compuesto 3, punto de fusión > 260X EJEMPLO B4 Preparación del compuesto 4 14,22-d?oxa-2,4,8,19,29-pentaazatetrac?clo[21 3 1 1 -3,7- 1 ~9, 13~]nonacosa-1 (27), 3,5,7(29), 9, 1 1 , 13(28),23,25-nonaen-20-ona Una mezcla del intermediario 9 (0 0023 moles) y DIPEA (0 0057 moles) en DMF (100 ml) se agrego por goteo a una mezcla de HBTU (0 0057 moles) en DMF (200 ml) a temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción se agito durante 2 horas a temperatura ambiente El solvente se evaporó y el residuo obtenido se disolvió en DCM/MeOH (8/2) (500 ml) Esta solución se lavo con agua, luego la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se separo por filtración y el solvente se evaporó El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (método Standard, eluyente gradiente) Las fracciones del producto se recogieron y el solvente se evaporo El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua La capa orgánica se separo, se secó (MgSO4), se separó por filtración y el solvente se evaporó La fracción residual cristalizó a partir de acetonitplo, luego el precipitado se separó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de acetonitnlo y se secó (vac ), lo cual proporcionó 0 085 g (9 %) del compuesto 4 EJEMPLO B5 Preparación del compuesto 5 2,4, •8, •15 v, *18 v, '2 * 6 hexaazatetrac?clo[18 3 1 1-3,7- 1~9,13~lhexacosa-1 (24),3,5J(26),9,11 ,13(25),20,22-nonaen-6-carbon?tr?lo, 14,17-d?oxo- El intermediario 13 (0 0009 moles) y DIPEA (0,0036 moles) fueron agregados durante 2 horas a una mezcla de HBTU (0 00225 moles) en DMF (40 ml), luego la mezcla de reacción se dejó reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente Después de 3 horas la mezcla de reacción se trato con agua y el solvente se evaporó El residuo se purificó por cromatografía liquida de alto rendimiento de fase inversa y el solvente se evaporó Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, lo cual proporcionó 0 017 g (14 %) del compuesto 5 EJEMPLO B6 Preparación del compuesto 6 21 .17-meteno-15, 1 1 -n?tr?lo-1 H.16H-p?rrolo[2, 1-s1[13,1 ,5J,17,20lbenzoxapentaazac?clotr?cos?na-12-carbon?tr?lo, 8-cloro-7-fluor-2,3,5, 10,23,24,25,26,27,27a-decah?dro-20-metox?-27-oxo-, (27aS)- Se agregó DIPEA (0 001884 moles) a una solución del intermediario 20 (0 000157 moles) en DMF seco (q s ) y la mezcla se agitó durante 10 minutos, para proveer la Solución (I) La Solución (I) se agregó por goteo a una solución de HBTU (0 000471 moles) en DMF (40 ml) seco, y la mezcla de reacción se agito durante 1 hora a temperatura ambiente El solvente se evaporó y se agregó al residuo una solución acuosa saturada de NaHCO3 con Na2CO3 (sólido) Después de extracción con DCM, las capas orgánicas combinadas se secaron (K2CO3), y el solvente se evaporó El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (solución reguladora TFA) Después de evaporación del componente orgánico del eluyente, se agregó NaHCO3 y el producto se aisló por extracción con DCM, lo cual proporcionó 0,01 1 g del compuesto 6 EJEMPLO B7 Preparación del compuesto 7 1 HJH-6.2 12,8-d?meteno-13.20,1 ,3,5J-benzodioxatetraazaciclodocosina, 23-cloro-14, 15,16,17,18,19-hexah?dro-11 -metoxi- Una solución del intermediario 24 (0 00014 moles), 1 , 1'- (azod?carbon?l)b?s-p?pepd?na (0 00021 moles) y tnbutil-fosfina (0 00021 moles) en THF (10 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego el solvente se evaporó bajo presión reducida El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (solución reguladora TFA) Las fracciones del producto se recogieron y el solvente se evaporo, lo cual proporcionó 0 009 g del compuesto 7 EJEMPLO B8 Preparación del compuesto 8 2,4,6,8,15,22-hexaazatetrac?clo[22 3 1 1-3,7- 1~9,13~1tr?aconta- 1 (28),3, 5,7(30), 9, 11.13(29).24.26-nonaen-14.23-d?ona A una solución del intermediario 29 (0 69 moles) en DMF (100 ml), se le agregó DIPEA (6 90 moles) Esta solución se agrego por goteo durante 1 hora a una solución de hexafluorofosfato de benzotr?azol-1- ?lox?)tr?p?rrol?d?nfosfon?o (2 1 moles) en DMF (100 ml) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se agitó durante 30 mm más a temperatura ambiente El solvente se evaporó El residuo se disolvió en DCM, se lavó con una solución al 10% de NaHCO3 , luego se seco (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó El residuo se suspendió desde acetonitplo, y el precipitado se separó por filtración El solido recpstalizó a partir de acetonitplo, y después de enfriar, el sólido se separo por filtración y se secó al vacio a 50X, lo cual proporcionó 100 mg del compuesto 8, punto de fusión 307X Compuesto que se preparó de acuerdo con el Ejemplo B8 2,4,6,8,15,21 -hexaazatetrac?clo[21 3 1 1 -3,7- 1 -9,13-] nonacosa-1 (27),3,5J(29),9,1 1 ,13(28),23,25-nonaen- Compuesto 41 14,22-d?ona pf 328 X EJEMPLO B9 Preparación del Compuesto 9 18-oxa-2,4.6,8,15-pentaazatetrac?clof17 2 2 1-3,7- 1-9,13-1 pentacosa-3,5J(25),9,11 , 13(24),19,21 ,22-nonaen-16-ona, sal de ácido tetracético Una solución del intermediario 33 en DMF (20 ml) se agregó por goteo a una solución de HBTU (0 0003 moles) y DIPEA (0 0015 moles) en DMF (10 ml) con agitación La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, el solvente se evaporó a 50X bajo N2 El residuo obtenido se purificó por cromatografia en columna [algunos residuos fueron purificados primero con un solución reguladora de NH4OAc y luego con un solución reguladora de TFA en una columna RP, otros residuos fueron purificados directamente con un solución reguladora de TFA sobre una columna RP] Las fraccionas del producto se recogieron y luego el solvente se evaporo y co-evaporó con CH3CN/MeOH, lo cual proporcionó 0 034 g del compuesto 9, que se aisló como sal de ácido tpfluoracético (1 1 ) EJEMPLO B10 Preparación of Compuesto 10 (RS)-2.4.6.8.15.18-hexaazatetrac?clo[18 3 1 1 -3,7- 1 ~9,13~]hexacosa- 1 (24),3.5J(26),9,1 1 ,13(25),20.22-nonaen-14,17-d?ona, 16-(2-met?lprop?l)- sal de ácido trifluoracético A solución del intermediario 37 en DMF (20 ml) se agregó por goteo a una solución de HBTU (0 0004 moles) y DIPEA (0 300 ml) en DMF (10 ml) mientras se agitaba La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutes a temperatura ambiente, el solvente se evaporó a 50X bajo N2 El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna [algunos residuos fueron purificados primero con un solución reguladora NH4OAc y luego con un solución reguladora TFA en una columna RP, otros residuos se purificaron directamente con un solución reguladora TFA en una columna RP] Las fracciones del producto se recogieron y luego se evaporó el solvente y se coevaporó con CH3CN/MeOH, lo cual proporcionó 0 069 g del compuesto 10, aislado como sal de ácido tpfluoracético (1 1) EJEMPLO B11 Preparación del compuesto 1 1 14-oxa-2,4,6,8, 17,20-hexaazatetrac?clo [20,3 1 1 -3,7- 1 -9, 13~loctacosa-1 (26), 3,5,7(28), 9, 1 1 , 13(27),22,24-nonaen-18-ona, 12-metox?-20-met?l- Se agregó DIPEA (0 012 mol) a una solución del intermediario 44 (0 002 mol) en 50 mL de DMF seco (q s ) y luego esta solución se agregó por goteo a una mezcla de HBTU (0 006 mol) en 150 mL de DMF seco (q s ) La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y el solvente se evaporó Se agregó PS-NMe3(+)HCO3(-) (Novabiochem, cat 01-64-0419) y la mezcla se agitó durante la noche Después de filtración, se agregó S?l?ce-SO3H (Acros, cat 360220050) (0 016 mol) en porciones para "capturar" el producto y luego la mezcla de reacción se filtró sobre un tapón de gel de sílice y se lavó con DCM/MeOH (9 1 ) Luego se liberó el producto mediante lavado con DCM/ NH3 7N en MeOH (9 1 ) y al evaporarse el solvente, se trituro con MeOH La filtración del precipitado proporcionó 0 1024g del producto puro El licor madre y las lavazas de gel de sílice se combinaron y purificaron por HPLC de fase inversa (regulador de pH NH4OAc) lo cual dió una segunda tanda de producto, que proporcionó 0 0581 g de compuesto 1 1 El compuesto podria aislarse de dos maneras 1 Capturar y liberar El solvente se concentra hasta aproximadamente 100 mL después de lo cual se agrega PS-NMe3(+)HCO3(-) (Novabiochem, cat 01 -64-0419) (0 012 mol) La suspensión resultante se agita durante la noche para secuestrar 1 -h?drox?benzotpazol (HOBt) Después de filtración y lavado con DMF, se agrega, en porciones, S?l?ce-SO3H (Acros, cat 360220050) (0 016 mol) para capturar el compuesto, luego la mezcla de reacción se filtra sobre gel de sílice y se lava con DCM/MeOH (90/10) Luego se libera el producto deseado mediante lavado con NH3/MeOH 7 N al 10% en DCM Después de evaporación del solvente, se agrega MeOH y el precipitado resultante se separa por filtración, lo cual proporciona el compuesto 1 1 puro (0 1024 g, 12 % a partir del intermediario 63) HPLC de Fase Inversa Alternativamente la mezcla de reacción después de macrocichzación puede evaporarse hasta sequedad y purificarse directamente por cromatografía liquida de alto rendimiento (regulador de pH NH4OAc) En este caso puede obtenerse el compuesto 1 1 con un rendimiento del 20% % a partir del intermediario 63, pf 286 3-288 1 °C EJEMPLO B12 Preparación del Compuesto 12 6,2 12,8-d?metheno-7H-13, 1 , 3.5,7, 17,20-benzoxahexaazac?clotetracos?na-18,21-d?ona, 25-cloro- 1 , 14,15, 16, 17,19,20,22-octah?dro-11 -metox?-19-(2-met?lprop?l)-, (19S)- Una mezcla del intermediario 49 (0 0062 mol), HBTU (0 0081 mol) y trietilamina (0 0187 mol) en DCM/THF/DMF (170ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó hasta sequedad El residuo cristalizó a partir de DCM/MeOH El precipitado se separó por filtración, se lavó con DCM, éter dietílico y luego se secó al vacío El sólido se recpsta zó en THF La adición de DIPE al filtrado proporcionó una segunda tanda de compuesto 12 (L)-(S), punto de fusión 191 °C EJEMPLO 13 Preparación del compuesto 13 1 H.7H-6.2 8,12-d?meteno-13.20.1 , 3.5.7,17-benzodioxapentaazaciclodocosina, 23-chloro-14, 15, 16, 17, 18, 19-hexah?dro-1 1 -metox?- Se disolvió el intermediario 56 (0 0083 mol) en DCM/MeOH Se agregó tolueno La mezcla se evaporó al vacio El residuo se suspendió en THF (160ml) Se agregó tnfenilfosfina (0 0248 mol) Se agregó por goteo una solución de DIAD (0 0247 mol) en THF (50ml) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se evaporó al vacío El residuo se dividió entre agua y EtOAc/éter dietílico La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó al vacío El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0 3, 20-45µm), lo cual proporcionó 1 44 g de un sólido blancuzco Luego se trituró con acetonitplo/éter isopropílico, se separó por filtración y se secó al vacío, lo cual proporcionó 0 995 g de compuesto 13, pf >260 °C Compuesto que se preparo de acuerdo con el Ejemplo B13 14,20-d?oxa-2,4,6,8,17-pentaazatetrac?clo Compuesto 108 [19 3 1 1-3,7- 1-9 13-]heptacosa- pf 257 °C 1 (25),3,5 7(27) 9,11 13(26),21 ,23-nonaen 16-ona, 12,22-d?melox?- EJEMPLO B14 Preparación del compuesto 14 2,4,6, 8, 15, 18-hexaazatetrac?clof 18.3.1.1-3,7- 1-9, 13-1 Hexacosa-1 (24),3,5J(26),9,1 1 ,13(25),20,22-nonaen-14-ona, 23-metox?- Una mezcla del intermediario 62 (0.00021 mol), HBTU (0 00053 mol) y DIPEA (0 00084 mol) en DMF (100 ml) y piperidina (10 ml) se dejó reaccionar 3 horas a temperatura ambiente, luego se agregó morfolina (10 ml) y después de 90 minutos el solvente se evaporó El residuo se purificó por cromatografía liquida de alto rendimiento de fase inversa Se recogieron las fracciones deseadas del producto y el solvente se evaporó, lo cual proporcionó 0 008 g de compuesto 14 Compuesto que se preparo de acuerdo con el Ejemplo B14 14-oxa-2,4,6,8,17- Compuesto 109 pentaazatetrac?clo[17 3 1 1-3,7- 1-9,13~]pentacosa- 1(23),3,5,7(25).9,11 ,13(24),19,21-nonaen-18-ona, 12-metox?- EJEMPLO B15 Preparación del compuesto 15 14-oxa-2,4,6,8,17,20-hexaazatetrac?clo[20,3 1 1 -3,7- 1 -9, 1 3-1 octacosa-1 (26).3.5.7(28),9.1 1 , 13(27).22,24-nonaen-18-ona. 12-metox?-19- (fenilmetil)- Se agregó DIPEA (0 0050 mol) a una solución del intermediario 64 (0 0005 mol) en DMF seco (30 ml) y la mezcla se agitó, y luego la solución obtenida se agregó por goteo a una solución de HBTU (0 0015 mol) en DMF seco (100 ml) y después de 1 hora el solvente se evaporó Se agregaron, DCM, agua y carbonato de potasio y la mezcla de reacción se agitó La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo 2 veces con DCM Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (carbonato de potasio anhidro), se separaron por filtración y el solvente se evaporó hasta sequedad El residuo obtenido se purificó por cromatografía liquida de alto rendimiento de fase inversa (NH4OAc) Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó El residuo (0 0491 g - 19 %) se disolvió en MeOH/DCM (10/90), luego la mezcla resultante se filtró a través de Extrelut y el solvente se evaporó, lo cual proporcionó 0 0353 g (14 %) de compuesto 15 EJEMPLO B16 Preparación del compuesto 16 6,2:12, 8-d?metheno-7H-13,1 , 3,5,7, 19-benzoxapentaazacíclodocosine, 23-chloro-22-fluoro-1 , 14,15,16,17,18,19,20-octahydro-11-(2-metoxiethoxy)-19-metil- Una solución de 1 ,1'-(azodicarbonil)bís- piperidina (0.0013 mol) en THF (3ml) y una solución de tributil- fosfina (0.0013 mol) en THF (3ml) se agregaron por goteo simultáneamente a una solución del intermediario 70 (0.0008 mol) en THF/DMF 80/20 (22ml) en un período de 30 minutos La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana, luego se vertió en carbonato de potasio al 10% y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El aceite crudo (1.9g) cristalizó a partir de acetonítrilo El precipitado se separó por filtración y se secó. El residuo (0.46 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM 100, luego DCM/MeOH 98/2; 15-40 µm). Se recogieron las fracciones deseadas del producto y el solvente se evaporó El residuo (0.23g, 52%) cristalizó a partir de acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y se secó, lo cual proporcionó 0.197g (44%) de compuesto 16, punto de fusión 203°C.
EJEMPLO B17 Preparación del compuesto 17 3.5.7.14.17-pentaazapentac?clof 19 2 2 2-14,17- 1 -2,6- 1 ~8, 12~1nonacosa-2,4,6(29),8, 10, 12(28),21 ,23,24-nonaen-18-ona, sal de ácido tpfluoracético Una solución del intermediario 73 en DMF (20 ml) se agregó por goteo a una solución de HBTU (0 0004 mol) y DIPEA (0 300 ml) en DMF (10 ml) mientras se agitaba La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, el solvente se evaporó a 50°C bajo N2 El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna [algunos residuos fueron purificados primero con un regulador de pH NH4OAc y luego con un regulador de pH TFA en una columna RP, otros residuos se purificaron directamente con un regulador de pH TFA en una columna RP] Las fracciones del producto se recogieron y luego se evaporó el solvente y se co-evaporó con acetonitplo/MeOH, lo cual proporcionó 0 014 g del compuesto 17, el cual se aisló en forma de una sal de ácido tpfluoracético (1 1) Compuesto que se preparo de acuerdo con el Ejemplo B17 1 ,8,10,12,22- Compueslo 1 10 pentaazapentac?clo[20 2 2 1-3,7- 1-9,13- 1 -14 18~)nonacosa- 3, 5, 7(29), 9, 11 13(28),14,16,18(27)-nonaen-21 -ona sal de acido trifluoracetico (1 1) EJEMPLO B18 Preparación del compuesto 1 1 1 C,HF302 (] 1 ) Se agrego DIPEA (0 000750 mol) a la mezcla de intermediario 79 (0 000250 mol) en 10 ml de DMF Esta mezcla se agregó por goteo a una solución de HBTU (0 000750 mol) en DMF (20 ml) en un periodo de 2 horas La mezcla de reacción se agito durante 30 minutos El solvente se evaporó (vacío de bomba de aceite) El residuo se purificó por HPLC Las fracciones del producto se recogieron y luego se evaporó el solvente, lo cual proporcionó el compuesto 1 1 1 EJEMPLO B19 Preparación del compuesto 1 12 Una solución del intermediario 85 (crudo) en DMF (20 ml) se agregó por goteo a una solución de HBTU (0 00040 mol) y DIPEA (0 300 ml) en DMF (10 ml) y después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, el solvente se evaporó El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna líquida de alto rendimiento de fase inversa [purificada primero con un regulador de pH NH4OAc y luego desalificada con un regulador de pH TFA en una columna RP-] Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó (GeneVac), lo cual proporcionó 0 061 g de compuesto 1 12 EJEMPLO B20 Preparación del compuesto 113 Se agregó DIPEA (0.015 mol) a una solución del intermediario 95 (0.0025 mol) en DMF seco (10 mL) y esta solución se agregó por goteo a una mezcla de HBTU (0 0075 mol) en DMF seco (20 mL). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (regulador de pH NH4OAc), lo cual proporcionó 0.014 g de compuesto 113.
EJEMPLO B21 Preparación del compuesto 114 C:I-IF,02 ( 1 I ) Una solución del intermediario 93 (crudo) en DMF (20 ml) se agregó por goteo a una solución de HBTU (0.00040 mol) y DIPEA (0.300 ml) en DMF (10 ml) y después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna líquida de alto rendimiento de fase inversa usando un eluyente con un regulador de pH NH OAc en "líneas de preparación". Las fracciones del producto se recogieron y el solvente se evaporó. Los residuos se desalinearon luego por HPLC de fase inversa usando un regulador de pH TFA. Las fracciones del producto se recogieron y el solvente se evaporó. (Genevac), lo cual proporcionó 0.008 g de Compuesto 114.
EJEMPLO B22 Preparación del compuesto 115 ( l 1 ) Una solución del intermediario 107 (crudo) en DMF (20 ml) se agregó por goteo a una solución de HBTU (0.00040 mol) y DIPEA (0.300 ml) en DMF (10 ml) y después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo flujo de N2 a 70° C. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna líquida de alto rendimiento de fase inversa usando un eluyente con un regulador de pH NH4OAc en líneas de preparación. Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó Luego se desalinearon los residuos por HPLC de fase inversa en líneas de preparación usando un regulador de pH TFA Las fracciones de producto se recogieron y luego el solvente se evaporó (Genevac), lo cual proporciono 0 007 g de compuesto 1 15 EJEMPLO B23 Preparación del compuesto 1 16 CHI 0, ( 1 1 ) A una solución del intermediario 108 (crudo) en DMF (20 ml) se agregó por goteo (usando una bomba de multicanal) a una solución de HBTU (0 00040 mol) y DIPEA (0 300 ml) en D (10 ml) y después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, el solvente se evaporo El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna líquida de alto rendimiento de fase inversa [algunos residuos fueron purificados primero con un regulador de pH de NH OAc (por lineas de preparación) y luego se desalificaron con un regulador de pH de TFA en una columna RP (en líneas de preparación)], Las fraccionas del producto se recogieron y luego el solvente se evaporó lo cual proporcionó 0 009 g de compuesto 1 16 EJEMPLO B24 Preparación del compuesto 117 CHI 0,( 1 I ) Una solución del intermediario 109 (crudo) en DMF (20 ml) se agrego por goteo (usando una bomba de multicanal Watson-Marlow) a una solución de HBTU (0 00040 mol) y DIPEA (0 300 ml) en DMF (10 ml) y después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, el solvente se evaporo El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna liquida de alto rendimiento de fase inversa (por líneas de preparación) y luego se desalifico con un regulador de pH TFA en una columna RP (por lineas de preparación)] Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporo, lo cual proporcionó 0 023 g del compuesto 1 17 El cuadro F-1 enumera los compuestos que se prepararon de acuerdo a uno de los Ejemplos anteriores Las abreviaturas siguientes se usaron en los cuadros .C2HF3O2 representa la sal de tpfluoracetato CUADRO F-1 Identificación del compuesto Métodos LCMS El gradiente de HPLC fué suministrado por el sistema Waters Alliance HT 2790 con un calefactor de columna a 40°C. El flujo de la columna se derivó a un detector de disposición fotodiódica(PDA) Waters 996 y a un espectrómetro de masa Waters-Micromass ZQ con una fuente de ionización con electropulvepzación que funciona en modo de ionización positivo y negativo.
Método 1 La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Xterra MS C 18 (3 5 mm, 4 6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1 6 ml/mín Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A 95% de acetato de amonio 25mM + 5% de acetonitplo, (fase móvil B acetonitplo, (fase móvil C metanol) con una condición de gradiente de 100 % A a 50% B y 50% C en 6 5 minutos, a 100% B en 1 minuto, 100% B durante 1 minuto y reequilibpo con 100 % A durante 1 5 minutos Se usó un volumen de inyección de 10 uL Método 2 La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una Chromohth (4 6 x 25 mm) con una velocidad de flujo de 3 ml/mín Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A 95% 25mM de acetato de amonio + 5% acetonitplo, fase móvil B acetonitplo, fase móvil C metanol para tener una condición gradiente desde 96 % A a 2% B y 2% C en 0 9 minutos, a 49 % B y 49 % C en 0 3 minutos, 100% B durante 0 2 minutos Se usó un volumen de inyección de 2 uL Método 3 La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Xterra MS C18 (3 5 mm, 4 6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1 6 ml/min Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A metanol/H2O, (fase móvil B 0 1 % de ácido fórmico) para tener una condición gradiente desde 100 % B a 5 % B en12 minutos Se usó un volumen de inyección de 10 uL Método 4 La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Xterra MS C 18 (3 5 mm, 4 6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1 6 ml/mín Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A 95% 25mM de acetato de amonio + 5% acetonitplo, fase móvil B acetonitplo, fase móvil C metanol) para tener una condición gradiente desde 100% A a 30% A, 35% B, 35% C en 3 minutos a 50 % B y 50% C en 3 5 minutos, a 100 % B en 0 5 minutos Se usó un volumen de inyección de 10 uL Método 5 La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Kromasil C18 (3 5 mm, 4 6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1 ml/mín Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio, fase móvil B acetonitplo, fase móvil C ácido fórmico) para tener una condición gradiente desde 30 % A, 40 % B, 30 % C durante 1 minuto a 100 % B durante 5 minutos Se usó un volumen de inyección de10 uL Método 6 La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Xterra MS C 18 (3 5 mm, 3 9 x 150 mm) con una velocidad de flujo de 1 ml/mm Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A acetato de amonio; fase móvil B acetonitplo fase móvil C ácido fórmico) para tener una condición gradiente desde 85 % A, 15 % B durante 3 minutos a 80 % B durante 6 minutos Se usó un volumen de inyección de 10 uL CUADRO Tiempo de retención (RT en minutos) y peso molecular como MH pu to ? inerodo ( i) i Kl M l! ( 0 N Rt M I . i ( NI" I C MS o " o 4 - ^ ~> \ 2o 6 92 y •m 21 -tO-l ">0 i R ? ? s 9 09 m -todo método o. N Kl Mil ( Nf) Ki H _____ LC MS LCM.S ir, 4;1 00 x 1 1 06 432 I U"í C Ejemplos farmacológicos La inhibición in vitro de un panel de cinasas se verificó usando la tecnología de filtro de fibra de vidrio descrita por Davies, S P et al , Biochem J (2000), 351 , p 95-105 En la tecnología de filtro de fibra de vidrio la actividad de la cinasa de interés se midió usando un sustrato apropiado que se incubó con la proteina cinasa antes mencionada en presencia de ATP radiorrotulado (33P) La fosforilación (33P) del substrato se midió subsiguientemente como radioactividad ligada sobre un filtro de fibra de vidrio Descripción detallada Todas las cinasas se pre-diluyeron a una concentración de trabajo de 10x antes de la adición al ensayo La composición del regulador de pH de dilución para cada cinasa se detalla a continuación Todos los sustratos se disolvieron y diluyeron a cargas de trabajo en agua desionizada, aparte de histona H1 (10x de carga de trabajo en 20 mM MOPS pH 7 4), PDKtida (10x carga de trabajo en 50mM Tris pH 7 0) y ATF2 (que típicamente almacenó a 20x la carga de trabajo 50 mM Tris pH 7 5, 150 mM NaCI, 0 1 mM EGTA, 0 03% Br?j-35, 50% glicerol, 1 mM benzamidina, 0 2 mM PMSF y 0 1 % ß-mercaptoetanol) 5 EJEMPLO C.1 Abl humano En un volumen de reacción final de 25 µl, se incubó Abl (h) (5-10 mU) con 8 mM de MOPS pH 7 0, 0 2 mM EDTA, 50 µM de EAIYAAPFAKKK, 10 10 mM de Acetato de MgAy [?-33P-ATP] (actividad específica aprox 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) La reacción se inició por adición de la mezcla MgATP Después de incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3% Luego se salpicaron 10 µl de la ) 5 reacción sobre un 0 P30 y se lavó tres veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes del secado y recuento por centelleo EJEMPLO C.2 CSK humano En un volumen de reacción final de 25 µl, se incubó, CSK (h) (5-10 mU) con 50 mM Tris pH 7 5, 0 1 mM de EGTA, 0 1 mM de Na3VO4, 0 l % de ß-mercaptoetanol, 0 1 mg/ml pol?(Glu, Tyr) 4 1 , 10 mM de MnCI2, 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-A1 PJ actividad específica aprox 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) La reacción se inició por adición de la mezcla MgATP Después de incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3% Luego se salpicaron 10 µl de la reacción sobre un Filtermat A y se lavo tres veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes del secado y recuento por centelleo EJEMPLO C.3 cSRC humano En un volumen de reacción final de 25 µl, se incubó, cSRC (h) (5-10 mU) con 8 mM MOPS pH 7 0, 0 2 mM EDTA, 250 µM KVEKIGEGTYGWYK (péptido Cdc2), 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] actividad específica aprox 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) La reacción se inició por adición de la mezcla MgATP Después de incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3% Luego se salpicaron 10 µl de la reacción sobre un filtermat P30 y se lavó tres veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes del secado y recuento por centelleo EJEMPLO C.4 EGFR humano En un volumen de reacción final de 25 µl, se incubo, EGFR (h) (5-10 mU) con 8 mM de MOPS pH 7 0, 0 2 mM de EDTA, 10mM de MnCI2, 0 1 mg/ml poly(Glu, Tyr) 4 1 , 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) La reacción se inició por adición de una mezcla de MgATP Después de incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3% Luego se salpicaron 10 µl de la reacción sobre un Filtermat A y se lavó tres veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes del secado y recuento por centelleo EJEMPLO C.5 Fes humano En un volumen de reacción final de 25 µl, se incubó Fes (h) (5-10 mU) con 8 mM de MOPS pH 7 0, 0 2 mM de EDTA, 0 1 mg/ml de poly(Glu, Tyr) 4 1 , 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) La reacción se inició por adición de una mezcla de MgATP Después de incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3% Luego se salpicaron 10 µl de la reacción sobre un Filtermat A y se lavó tres veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes del secado y recuento por centelleo EJEMPLO C.6 Flt3 humano En un volumen de reacción final de 25 µl, se incubó Flt3 (h) (5-10 mU) con 8 mM de MOPS a pH 7 0, 0 2 mM de EDTA, 50 µM de EAIYAAPFAKKK, 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) La reacción se inició por adición de la mezcla de MgATP Después de incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3% Luego se salpicaron 10 µl de la reacción sobre un Filtermat P30 y se lavo tres veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes del secado y recuento por centelleo EJEMPLO C.7 Fms humano En un volumen de reacción final de 25 µl, se incubó Fms (h) (5-10 mU) con 8 mM de MOPS a pH 7 0, 0 2 mM de EDTA, 250 µM de KKKSPGEYVNIEFG, 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP (actividad específica aprox 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) La reacción se inició por adición de la mezcla de MgATP Después de incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3% Luego se salpicaron 10 µl de la reacción sobre un Filtermat P30 y se lavó tres veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes del secado y recuento por centelleo EJEMPLO C.8 GSK3B humano En un volumen de reacción final de 25 µl, se incubó GSK3ß (h) (5-10 mU) con 8 mM de MOPS pH 7 0, 0.2 mM de EDTA, 20µM de YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE (fospho péptido GS2), 10 mM de acetato de Mg y [Y -33P-ATP] (actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) La reacción se inició por adición de la mezcla de MgATP Después de incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3% Luego se salpicaron 10 µl de la reacción sobre un Filtermat P30 y se lavó tres veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes del secado y recuento por centelleo.
EJEMPLO C.9 Lck humano En un volumen de reacción final de 25 µl, se incubó Lck (h) (5-10 mU con 50 mM de Tris pH 7 5, 0 1 mMde EGTA, 0,.1 mM de Na3VO4, 250 µM deKVEKIGEGTYGWYK (péptido Cdc2), 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox 500 cpm/pmol, concentración según se requiera). La reacción se inició por adición de la mezcla de MgATP. Después de incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3% Luego se salpicaron 10 µl de la reacción sobre un Filtermat P30 y se lavó tres veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes del secado y recuento por centelleo EJEMPLO C.10 Lyn humano En un volumen de reacción final de 25 µl, se incubó Lyn (h) (5-10 mU) con 50 mM de Tris pH 7 5, 0 1 mM de EGTA, 0 1 mM de Na3VO4, 0 1 % de ß-mercaptoetanol, 0 1 mg/ml de poly(Glu, Tyr) 4 1 , 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad especifica aprox 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) La reacción se inició por adición de la mezcla de MgATP Después de incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3% Luego se salpicaron 10 µl de la reacción sobre un Filtermat A y se lavó tres veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes del secado y recuento por centelleo EJEMPLO C.11 Yes humano En un volumen de reacción final de 25 µl, se incubó Yes (h) (5-10 mU) con 8 mM de MOPS pH 7.0, 0.2 mM de EDTA, 0.1 mg/ml de poly(Glu, Tyr) 4: 1 , 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad especifica aprox. 500 cpm/pmol, concentración según se requiera). La reacción se inició por adición de la mezcla de MgATP. Después de incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Luego se salpicaron 10 µl de la reacción sobre un Filtermat A y se lavó tres veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes del secado y recuento por centelleo. Los cuadros siguientes proveen los resultados para los compuestos de acuerdo con la invención, obtenidos en una concentración de ensayo de 10'6 M usando los ensayos de cinasa antes mencionados. Resultado 1 = 10-30% de inhibición, Resultado 2 = 30-60% de inhibición, Resultado 3 = 60-80% de inhibición y Resultado 4 = > 80% de inhibición.
EJEMPLO C.12 Inhibición in vitro de EGFR (Ensayo de Placa Evaporativa) La inhibición in vitro de EGFR se verificó usando la tecnología de Placa Evaporativa o bien la tecnología de filtro de fibra de vidrio descrita por Davies, S P et al , Biochem J (2000), 351 , p 95-105 La tecnología de Placa Evaporativa ha sido descrita en forma general por B A Brown et al en High Throughput Screening (1997), p 317-328 Editor Devlin, John P Publicador Dekker, New York, N Y En el ensayo de reacción de cinasa EGFR, un sustrato de cinasa que consiste en pol?(L-t?ros?na de ácido L-glutámico) (pol?(GT)b?ot?na), se incuba con la proteina antes mencionada en presencia de ATP radiorrotulado (33P) La fosforilación (33P) del sustrato es subsiguientemente medida como energía emitida usando una Placa Evaporativa recubierta con estreptavidma (PerkinElmer Life Sciences) que captura y cuantifica la unión del substato radiorrotulado y marcado con biotina Descripción Detallada La reacción de cinasa EGFR, se llevó a cabo a 30°C durante 60 minutos en una Placa Evaporativa de 96 receptáculos (PerkinElmer Life Sciences) Para cada uno de los compuestos de ensayo se efectuó una respuesta de dosis total 1 10"6M a 1 10"10M Como compuestos de referencia, se usaron IRESSA® y Tarceva™ (erlotinib) El volumen de reacción de 100 µl contiene 54 5 mM de TrisHCl pH 8 0, 10 mM de MgCI2, 100 µM de Na3VO4 , 5,0 µM de ATP no rotulado, 1mM de DTT, 0 009% de BSA, 0 8 µCi d AT33P, 0 35 µg/receptáculo de poly(GT)b?ot?na y 0 5 µg de EGFR-dominio cmasa /receptáculo La reacción se detuvo aspirando la mezcla de reacción y lavando la placa 3x con 200 µl de regulador de pH de lavado/detención (PBS + 100 mM EDTA) Después de la etapa de lavado final se agregaron 200 µl de regulador de pH de lavado/detención a cada receptáculo y se determinó la cantidad de Pol?(GT)b?ot?na (33P) fosfoplada por recuento (30 seg/receptáculo) en un contador por centelleo de placa microevaluadora En el ensayo de reacción de cinasa EGFR con tecnología de filtro de fibra de vidrio, se incubó un substrato de cinasa que consistía en pol?(L-t?ros?na de ácido L-glutámico) (pol?(GT) con la proteína antes mencionada en presencia de ATP radiorrotulado (33P) La fosforilación (33P) del sustrato se midió subsiguientemente como radioactividad adherida sobre el filtro de fibra de vidrio Descripción Detallada La reacción de cinasa EGFR, se lleva a cabo a 25°C durante 10 minutos en una placa microevaluadora de 96 receptáculos Para cada uno de los compuestos de ensayo se efectuó una respuesta de dosis total de 1 10'6M a 1 10'10M Como compuestos de referencia, se usaron IRESSA® y Tarceva™ (erlotinib) El volumen de reacción de 25 µl contiene 60 mM de TrisHCl pH 7 5, 3 mM de MgCI2, 3 mM de Mn Cl2 , 3 µM de Na3VO4 , 50 µg/ml de PEG20000, 5 0 µM de ATP no rotulado, 1 mM de DTT, 0 1 de µCi AT33P, 62 5 ng/receptáculo de pol?(GT) y 0 5 µg de EGFR- dominio cinasa /receptáculo La reacción se detuvo agregando 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3% 10 µl de la mezcla de reacción se salpicaron luego sobre un filtro Filtermat A (Wallac) y se lavaron 3 veces durante 5 min en 75 mM de ácido fosfórico y 1 vez durante 5 minutos en metanol antes de secado y cuantificación en Typhoon (Amersham) usando un tamiz de almacenamiento phosphorage LE De manera similar a la anterior, la inhibición in vitro de dos otras cmasas, es decir ErbB2 humana y ErbB4 humana se ensayó para algunos de los compuestos de acuerdo con la invención EJEMPLO C.13 ErbB2 humana En un volumen de reacción final de 25 µl, se incubó ErbB2 (h) (5-10 mU) con 8 mM de MOPS pH 7 0, 0 2 mM de EDTA, 10 mM de MnCI2, 0 1 mg/ml de pol?(Glu, Tyr) 4 1 , 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad especifica aprox 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) La reacción se inició por adición de la mezcla MgATP Después de incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3% Luego se salpicaron 10 µl de la reacción sobre un Filtermat A y se lavó tres veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes del secado y recuento por centelleo EJEMPLO C.14 ErbB4 humano En un volumen de reacción final de 25 µl, se incubó ErbB2 (h) (5-10 mU) con 8 mM de MOPS pH 7 0, 0 2 mM de EDTA, 10 mM de MnCI2, 0 1 mg/ml de pol?(Glu, Tyr) 4 1 , 10 mM de acetato de Mg y [?-33P-ATP] (actividad específica aprox 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) La reacción se inicio por adición de la mezcla MgATP Después de incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3% Luego se salpicaron 10 µl de la reacción sobre un Filtermat A y se lavó tres veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes del secado y recuento por centelleo Los cuadros siguientes proveen los resultados para los compuestos de acuerdo con la invención, obtenidos en estos Ensayos de Placa Evaporativa Resultado 1 = plC50 < 5, Resultado 2 = plC50 de 5 - 6, Resultado 3 = plC50 > 6 15 20 D. EJEMPLOS DE COMPOSICIÓN Las formulaciones siguientes ejemplifican composiciones farmacéuticas típicas apropiadas para administración sistémica a sujetos animales y humanos de acuerdo con la presente invención "Ingrediente activo" (I A ) tal como se usa en estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I) o a una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo EJEMPLO D.1 Tabletas recubiertas con película Preparación del núcleo de la tableta Una mezcla de I A (100 g), lactosa (570 g) y almidón (200 g) se mezcló bien y a continuación se humectó con una solución de dodecil sulfato de sodio (5 g) y pohvinilpirrohdona (10 g) en aproximadamente 200 ml de agua La mezcla de polvo húmedo se tamizó, se secó y nuevamente se tamizó Luego se agregó celulosas microcpstalina (100 g) y aceite vegetal hidrogenado (15 g) Se mezcló bien todo y se comprimió en tabletas, obteniéndose 10 000 tabletas, cada una de las cuales comprendía 10 mg del ingrediente activo Recubrimiento A una solución de metil celulosa (10 g) en etanol desnaturalizado (75 ml) se le agregó una solución de etil celulosa (5 g) en DCM (150 ml) Luego se agregaron DCM (75 ml) y 1 ,2,3-propanotr?ol (2,5 ml) Se trituro polietilen ghcol (10 g se disolvió en diclorometano (75 ml) Esta ultima solución se agrego a la primera y luego se agregaron octadecanoato de magnesio (2 5 g), pohvmil-pirrohdona (5 g) y una suspensión de color concentrado (30 ml) y se homogeneizo todo Los núcleos de tabletas se recubrieron con la mezcla asi obtenida en un aparato para recubrimiento

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 - Un compuesto que tiene la fórmula (I) las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas isoméricas de las mismas, donde Z1 y Z2, cada una independientemente representa NR22, en particular Z1 y Z2 representa NH, Y representa -alquilo de C3 9-, -alquenilo de C3.g-, -alquinilo de C3.9-, alquilo C3 7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o dialquilamino de C 4, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo de C?.4, sulfuro de alquilo de Ci A , sulfóxido de alquilo de C?-4, sulfuro de alquilo de C?-4, o alquiloxicarbonilamino de C?.A-, -alquenilo C3 7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o -dialquilammo de C?_4, ammosulfonilo, mono-o dialquilammosulfonilo de Ci 4, sulfuro de alquilo de C?.4, sulfóxido de alquilo de C?.4, sulfuro de alquilo de C?_4 o alquiloxicarbonilamino de C?.4-, -alquinilo C3 7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o dialquilamino de C?.4, aminosulfonilo, mono-o dialquilamino de Ci 4 , aminosulfonilo, mono o dialquilaminosulfonilo de Ci 4, sulfuro de alquilo de C o sulfóxido de alquilo de Ci A sulfuro de alquilo de Ci 4, alquiloxicarbonilamino de Cv4-, -alquiloxi Ci 5 alquilo d 5-, -alquilo C1 5-NR6- alquilo C? 5-, - alquilo C1 5-NR7-CO- alquilo d 5-, - alquilo C1 6-CO-NH-, - alquilo d 6-NH-CO-, - alquilo C1 3-NH-CS-Het9-,-alquilo d 3-NH-CO-Het3-, alquilo d 2-CO-Het10-CO-, -Het4-alqu?lo d 3-CO-NH- alquilo C1 3-, - alquilo C1 -CO-, - alquilo d ß-CO- alquilo C1 6-, - alquilo C1 2-NH-CO-L1-NH-, -NH-CO-L2-NH-, - alquilo d 2-CO-NH-L3-CO-, - alquilo d.2-NH-CO-L1-NH-CO- alquilo d 3-, - alquilo d 2-NH-CO-L1-NH-CO-, -CO-NH-L2-CO-, - alquilo d.2-CO-NH-L3-CO-NH- alquilo d 3-, - alquilo d.2-CO-NH-L3-CO-NH-,- alquilo C1.2-CO-NR10- alquilo d 3-CO-, - alquilo d 2-NR11-CH2-CO-NH- alquilo d 3-,-NR12-CO- alquilo d 3-NH-, Het5-CO- alquilo d 2-, - alquilo C1 5-CO-NH- alquilo d 3-CO-NH-, - alquilo d 5-NR13-CO- alquilo d 3-NH-, -Het6-CO-Het7-, -Het8-NH- alquilo d.3-CO-NH-, - alquilo d.3-NH-CO-Het32-CO-o alquilo d 3-CO-Het33-CO-NH-, X1 representa un enlace directo, O, -O-alquilo d 2-, CO, -CO- alquilo d 2-, NR16, -NR16- alquilo d.2-, -CO-NR17-, -Het23-, -Het23- alquilo C1 2-, -O-N=CH- o - alquilo de d.2-, X2 representa un enlace directo, O, -O- alquilo C1 2-, CO, -CO- alquilo C?.2-, NR18, -NR18- alquilo C1 2-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24- alquilo d 2-, -O-N=CH- o alquilo de d.2-, R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi de C1.6-, alquilo de C1 6-, halo-fenil-carbonilamino-, Het20, alcoxi de d 6- sustituido con halo, Het1 o alquiloxi de CT 4-, o R1 representa alquilo de d 6 sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het18 o halo, R2 representa hidrogeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo de Ci 4-, alquilcarbonilo de Ci 4-, aminocarbonilo-, mono-o dialquilaminocarbonilo de Ci 4 -, alquilo de C?-4-, alqumilo de C2 6-, cicloalquiloxi de C3 6, aminosulfonilo, mono-o dialquilammosulfonilo de C?- -sulfuro de alquilo de C 4, sulfóxido de alquilo de d.4, sulfuro de alquilo de d.4 o alcoxi de Ci 6-, R3 representa hidrogeno, ciano, nitro, alquilo de Ci 4, o alquilo de Ci 4 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxi de Ci 4-, amino-, mono-o dialquilamino de C?-4-, alquilsulfonilo de d.4 - o fenilo, R4 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo de Ci 4-, alquilcarbonilo de Ci 4-, aminocarbonilo-, mono- o dialquilaminocarbonilo de d A, alquilo de Ci 4-, alquinilo de C2 6-, cicloalquiloxi de C3.6-, aminosulfonilo, mono-o dialquilaminosulfonilo de Ci 4, sulfuro de alquilo de C?.4, sulfoxido de alquilo de C 4, sulfuro de alquilo de d.4 o alcoxi de C?-6-, R5 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi de d-6-, alquilo de C 6 -, halo-fenil-carbonilamino-, Het21 , alcoxi de C1.6 - sustituido con halo, Het2 o alquiloxi de C?-4 -, o R5 representa alquilo de d.6 sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het19 o halo, R6 representa hidrógeno, alquilo de d.4, Het11, Het12- alquilo d. A- fenilalquilo C 4- o fenilo donde dicho R6 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, 7 1 " amino o alquiloxi de Ci 4-, R representa hidrógeno, alquilo de d.4, Het -alquilo d A- O alquiloxi CT 4 alquilo Ci 4-, R10, R12 y R13 cada uno independientemente, representan hidrógeno, o alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, mono- o dialquilamina de d.4, fenilo, Het 26 o alquiloxi de Ci 4, R11 representa hidrógeno, alquilo de d.4 o representa mono-o dialquilamino d 4-alqu?lcarbon?lo Ci 4 opcionalmente sustituido con hidroxi, pipmidinilo, mono- o dialquilamina de CT 4 o alquiloxi de d 4, R16 y R 8 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C 4, alquiloxicarbonilo de d 4-, Het16, Het17- alquilo d- - o fenilalquilo de CT 4-, R17 y R19 cada uno independientemente representa hidrogeno, alquilo de CT 4, Het14, Het15- alquilo CT 4- o fenilalquilo de C T 4-, R22 representa hidrógeno, alquilo de CT - opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, ciano y fenilo, L1 representa alquilo de C T ß opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, indo lo, tienilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, ciano, tiazohlo, po haloalquilfenilo de Ct-4-, alquiloxi de C T 4-, hidroxifenilo, alquiloxifenilo de Ct.4-, ammocarbonilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo de C3 6, amino, mono- o dialquilamino de C1.4 -, imidazoilo o guanidino, en particular L1 representa alquilo de d-8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, indolilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, ciano, tiazohlo, po haloalquilfenilo de Ct-4-, alquiloxi de CT 4-, hidroxifenilo, alquiloxifenilo de C1 4-, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo de C3.6, amino, mono- o dialquilamino de C T 4 -, imidazoilo o guanidino, L2 representa alquilo de d-8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, indohlo, tienilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, ciano, tiazolilo, polihaloalquilfenilo de C T 4-, alquiloxi de CT A-, hidroxifenilo, alquiloxifenilo de C T 4-, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo de C3 6, amino, mono- o dialquilammo de C T 4 -, imidazoilo o guanidino, en particular L2 representa alquilo de C T 8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, indolilo, tienilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, ammocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino, mono- o dialquilamino de Ct-4, imidazoilo o guanidino L3 representa alquilo de CT ß opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, indolilo, tienilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, ciano, tiazolilo, polihaloalquilfenilo de CT 4-, alquiloxi de d.4-, hidroxifenilo, alquiloxifenilo de d-4-, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo de C3 6, amino, mono- o dialquilamino de C T 4 -, imidazoilo o guanidino, en particular L3 representa alquilo de CT ß opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, indo lo, tienilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, ciano, hidroxifenil-, po haloalquilfenilo de Ct-4, alquiloxi de Ct.4, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo de C3.6, amtno, mono- o dialquilamino de d_4, imidazoilo o guanidino Het1 representa un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfolmilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazo lo, oxazo lo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pipdinilo o pirro dinilo donde dicho Het1 está opcionalmente sustituido con amino, alquilo de d.4, hidroxialquilo de CT 4-, fenilo, fenilalquilo de d-4-, alquiloxi C T 4-alqu?lo d.4-, mono- o dialquilamino de CT 4- o amino-carbonilo-, Het2 representa un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfohnilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazo lo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazo lo, pipdinilo o pirro dinilo donde dicho Het1 está opcionalmente sustituido con amino, alquilo de C T 4, hidroxialquilo de Ct.4-, fenilo, fenilalquilo de d.4-, alquiloxi Ct.4-alqu?lo C1 4-, mono- o dialquilamino de CT 4- o amino-carbonilo-, Het3 y Het4 cada uno independientemente representan un heterociciclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, quinolinilo, isoquino nilo, decahidroquinolinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het3 y Het4 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het 2-carbon?lo, alquilo de d.4, hidroxialquilo de CT 4- o pohhidroxialquilo de CT 4-, Het5 y Het6 cada uno independientemente representan un heterociciclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, quinolinilo, isoquinohnilo, decahidroquinolinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het5 y Het6 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de C1 4, hidroxialquilo de C T 4- o po hidroxialquilo de d- -, Het7 y Het8 cada uno independientemente representan un heterociciclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het7 y Het8 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de d-4, hidroxialquilo de d.4- o po hidroxialquilo de Ct_4-, Het9 y Het10 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, pirrohlo, azetidmilo, 2- pirrohdinonilo, piperazinilo, o pipepdinilo donde dichos Het9 y Het10 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de CT 4-, hidroxialquilo de CT 4 o o po hidroxialquilo de CT 4-, Het1 1 representa un heterociciclo seleccionado de pirro dinilo o pipepdmilo donde dicho Het11 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4 l cicloalquilo C T 4, hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi CT 4-alqu?lo C T 4, o polihidroxialquilo de C T 4-, Het12 representa un heterociciclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het12 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d-4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de C T 4, alquiloxi CT 4-alqu?lo CT , o pohhidroxialquilo de d-4-, Het13 representa un heterociciclo seleccionado pirrolidinilo o pipepdmilo donde dichos pirrolidinilo o pipepdinilo, están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d-4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de Ct.4 l alquiloxi Ct- -alqu?lo C?. ) o pohhidroxialquilo de C1 4-, Het14 representa un heterociciclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdinilo donde dichos pirrolidinilo o pipepdinilo están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d-4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C T 4, alquiloxi CT 4-alqu?lo CT 4, o polihidroxialquilo de Ct- -, Het15 representa un heterociciclo seleccionado de morfolmilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het15 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi CT 4-alqu?lo C T 4, o polihidroxialquilo de C T 4-, Het16 representa un heterociciclo seleccionado de pirrolidinilo, o pipepdinilo donde dicho Het16 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi CT 4-alqu?lo C T 4, o pohhidroxialquilo de C T 4-, Het17 representa un heterociciclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het17 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi CT 4-alqu?lo CT 4, o polihidroxialquilo de C T 4-, Het18 y Het19 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazo lo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pipdinilo o pirrolidinilo donde dichos Het18 o Het19 están opcionalmente sustituidos con ammo, alquilo CT 4, hidroxialquilo de d.4, fenilo, fenilalquilo de C T 4-, alqu?lox?C?.4 alquilo CT 4-, mono- o dialquilamino de d.4, o aminocarbonilo-, Het20 y Het21 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfo nilo, piperazinilo, furanilo, pirazo lo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazohlo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pipdinilo o pirrolidinilo donde dichos Het20 o Het21 están opcionalmente sustituidos con amino, alquilo de C T 4, hidroxialquilo de CT 4, fenilo, fenilalquilo C1 4-, alqu?lox?Ct 4 alquilo C T 4- mono- o dialquilamino de C 4, o aminocarbonilo-, Het22 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het22 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de C A, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de d.4, alquiloxi d.4-alqu?loCt.4, o polihidroxialquilo de d.4-, Het23 y Het24 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, quino nilo, isoquino nilo, decahidroqumolinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het25, Het2 -carbon?lo, alquilo de d.4, hidroxialquilo de d.4, o po hidroxialquilo de d.4-, y Het25 y Het26 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirro dinilo, piperazinilo o pipepdmilo donde dichos Het25 y Het26 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3_6, hidroxialquilo de d.4, alquiloxi C?_4-alqu?lo CT 4, o polihidroxialquilo de d.4-, Het32 y Het33 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het32 y Het33 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de d-4, hidroxialquilo de d.4 l o po hidroxialquilo de d-4- 2 - Un compuesto de fórmula (I), donde Z1 y Z2, cada una independientemente representa NR22, Y representa -alquilo de C3.9-, -alquenilo de C3 9-, -alquinilo de C3 9-, alquilo C3.7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino mono- o dialquilamino de CT 4, aminosulfonilo, mono- o dialquilammosulfonilo de C T 4, sulfuro de alquilo de CT 4, sulfoxido de alquilo de C T 4 sulfuro de alquilo de CT 4, o alquiloxicarbonilamino de C T 4-, -alquenilo C3 -CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o -dialquilamino de C? 4, aminosulfonilo, mono-or dialquilaminosulfonilo de C T 4, sulfuro de alquilo de CT 4, sulfoxido de alquilo de CT 4, sulfuro de alquilo de Cu o alquiloxicarbonilamino de Ci 4-, -alquinilo C3 7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o dialquilamino de CT 4, aminosulfonilo, mono-o dialquilammosulfonilo de C T 4, sulfuro de alquilo de CT A , sulfoxido de alquilo de CT 4 sulfuro de alquilo de CT 4 o alquiloxicarbonilamino de CT 4-, -alquilo C T 5-ox?alqu?lo CT 5-, - alquilo CT 5-NR6- alquilo Ct.5-,- alquilo CT 5-NR7-CO- alquilo d 5-, - alquilo C1 6-CO-NH-, - alquilo d 6-NH-CO-, - alquilo C1 3-NH-CS-Het9- -alquilo C1 3-NH-CO-Het3-, alquilo C1 2-CO-Het10-CO-, -Het4-CH2-CO-NH-alqu?lo C1 3-, -alquilo C1 7-CO-, -alquilo C1 6-CO-alqu?loC? 6-, -alquilo C1 2-NH-CO-CR8R9-NH-, -alquilo C1 2-CO-NH-CR20R21-CO-, -alquilo C1 2-NH-CO-CR23R24-NH-CO-, -alquilo C1 2-CO-NH-CR25R26-CO-NH -alquilo C1 2-CO-NR10-alqu?lo C? 3-CO-, -alquilo C1 2-NR11-CH2-CO-NH-alqu?loCt.3-, -NR1 -CO-alqu?lo C1 3-NH-, Het5-CO-alqu?lo C1 2-, -NH-CO-CR27R28-NH--alqu?lo d 5-CO-NH-alqu?lo C? 3-CO-NH-, -alquilo C1 5-NR 3-CO-alqu?lod.3-NH-, -CO-NH-CR14R15-CO-, - Het6-CO-Het7-, o -Het8-NH-alqu?lo C1 3-CO-NH- , X1 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo C1 2-, CO, -CO- alquilo d-, NR16, -NR16-alqu?lo C1 2-, - CH2-, -CO-NR17- -Het23-, -Het23-alqu?lo C1 2-, -O-N=CH- o -alquilo d 2-, X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C T 2-, CO, -CO- alquilo CT -, NR18, -NR18-alqu?lo d 2-, -CH2-, -CO-NR19-, -Het23-, -Het23-alqu?lo C^ 2-, -O-N=CH-alquilo Ct-2-, R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi de C T 6-, alquilo de CT 6-, halo-fenil-carbonilamino-, Het20, alcoxi de d-6- sustituido con halo, Het1 o alquiloxi de d_4-, o R1 representa alquilo de d-6 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het18 o halo, R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo de d.4-, alquilcarbonilo de Ct.4-, ammocarbonil-, mono-o dialquilaminocarbonilo de CT 4 -, alquilo de d_4-, alquinilo de C2 6-, cicloalquiloxi de C3.6-, aminosulfonilo, mono-o dialquilammosulfonilo de d-4- sulfuro de alquilo de d-4, sulfóxido de alquilo de d.4, sulfuro de alquilo de d-4 o alcoxi de Ct-6-, R3 representa hidrógeno, ciano, nitro, alquilo de d.4, o alquilo de d.4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxi de d_4-, amino-, mono-o dialquiloamino de Ct-4-, alquilsulfonilo de d-4 - o fenilo, R4 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo de d- -, alquilcarbonilo de d.4-, aminocarbonilo-, mono-o dialquilaminocarbonilo de CT 4, alquilo de d.4-, alquinilo de C2-6-, cicloalquiloxi de C3.6-, aminosulfonilo, mono-o dialquilaminosulfonilo de Ct-4, sulfuro de alquilo de d.4, sulfóxido de alquilo de d-4, sulfuro de alquilo de d.4 o alcoxi de d.6-, R5 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi de d-6-, alquilo de d-6 -, halo-fenil-carbonilamino-, Het21 , alcoxi de d.6 - sustituido con halo, Het2 o alquiloxi de Ct-4 -, o R5 representa alquilo de d.e sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het19 o halo, R6 1 1 representa hidrogeno, alquilo de , He . T 4, Het 4t1 2 C - alquilo C T 4-, fenilalquilo de CT A- O fenilo donde dicho R6 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquiloxi de CT A- R' representa hidrogeno, alquilo de CT , Het13- alquilo C T 4- o alquiloxi C T 4-alqu?lo CT 4-, R8, R9, R23 y R24 cada uno independientemente representa hidrogeno o alquilo de CT 4 opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, alquiloxifenilo de CT 4-, aminocarbonilo hidroxicarbonilo, amino, mono- o di-alquilamma de C T 4-imidazoilo o guanidino, R10, R12 y R13 cada uno independientemente, representan hidrogeno, o alquilo de CT 4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, mono- o dialquilamina de CT 4, fenilo, o alquiloxi de CT 4, R1 1 representa hidrogeno, alquilo de CT 4 o representa mono-o dialquilamino CT 4-alqu?lo CT 4-carbonilo- opcionalmente sustituido con hidroxi, pipmidinilo, mono- o dialquilamina de CT o alquiloxi de CT , R14, R15, R27 y R28 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de CT 4 opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino, mono- o di-alquilamino de CT 4-imidazoilo o guanidino, R16 y R18 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de CT 4 alquiloxicarbonilo de CT 4-, Het16, Het17- alquilo de CT A- O fenilalquilo de CT 4-, R17 y R19 cada uno independientemente representa hidrogeno alquilo de CT 4, Het14, Het15- alquilo CT 4- o fenilalquilo de CT 4-, R20 R21, R25 y R26 cada uno independientemente representa hidrogeno o alquilo de CT A opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenil, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino, mono- o di-alquilamino de CT 4-, imidazoilo o guanidmo, R22 representa hidrogeno, alquilo de C T 4-opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, ciano y fenilo, Het1 representa un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazo lo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazo lo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazohlo, pipdinilo o pirrohdinilo donde dicho Het1 esta opcionalmente sustituido con amino, alquilo de CT 4, hidroxialquilo de C T 4-, fenilo, fenilalquilo de CT 4-, alquiloxi C T 4-alqu?lo C1 -, mono- o dialquilamino de CT 4- o amino-carbonilo-, Het2 representa un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazo lo, dioxolanilo, tiazohlo, oxazo lo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazo lo, pipdinilo o pirrolidinilo donde dicho Het1 esta opcionalmente sustituido con amino, alquilo de CT 4, hidroxialquilo de C1 4-, fenilo, fenilalquilo de C T 4-, alquiloxi CT 4-alqu?lo CT 4-, mono- o dialquilamino de C T 4- o amino-carbonilo-, Het3 y Het4 cada uno independientemente representan un heterociciclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, quino nilo, isoqumolinilo, decahidroqumolinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het3 y Het4 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het 2-carbon?lo, alquilo de d-4, hidroxialquilo de d.4- o pohhidroxialquilo de CT 4-, Het5 y Het6 cada uno independientemente representan un heterociciclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, quino nilo, isoquinohnilo, decahidroqumolinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het5 y Het6 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de C T 4, hidroxialquilo de C T 4- o polihidroxialquilo de Ct.4-, Het7 y Het8 cada uno independientemente representan un heterociciclo seleccionado de pirro dinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het7 y Het8 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de CT 4, hidroxialquilo de d 4- o polihidroxialquilo de CT 4-, Het9 y Het10 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het9 y Het10 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de CT 4-, hidroxialquilo de C T 4 o polihidroxialquilo de C T 4-, Het11 representa un heterociciclo seleccionado de pirro dinilo o pipepdinilo donde dicho Het11 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C T 4, cicloalquilo de C T 4, hidroxialquilo de d.4, alquiloxi C?-4-alqu?lo -4, o polihidroxialquilo de C T 4-, Het12 representa un heterociciclo seleccionado de morfolinilo, pirrohdinilo, piperazmilo o pipepdinilo donde dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de C T 4, alquiloxi CT 4-alqu?lo CT 4, o polihidroxialquilo de CT 4-, Het13 representa un heterociciclo seleccionado pirrolidinilo o pipepdinilo donde dicho Het13 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de d. , cicloalquilo de C3 6 hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi CT 4-alqu?lo C T 4, o polihidroxialquilo de C T 4- Het14 representa un heterociciclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdinilo donde dicho Het14 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi CT ^-alquilo C T 4, o polihidroxialquilo de C 4-, Het15 representa un heterociciclo seleccionado de morfohnilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het15 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C T 4, alquiloxi CT -alqu?lo C T 4, o polihidroxialquilo de CT 4-, Het15 representa un heterociciclo seleccionado de pirrolidinilo, o pipepdinilo donde dicho Het16 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi CT 4-alqu?lo C1 4, o po hidroxialquilo de CT 4-, Het17 representa un heterociciclo seleccionado de morfo nilo, pirrohdinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het17 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi C T 4-alqu?lo CT 4, o polihidroxialquilo de d-4-, Het18 y Het19 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazohlo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazohlo, imidazo lo, isoxazolilo, oxadiazo lo, pipdinilo o pirrolidinilo donde dichos Het18 o Het19 están opcionalmente sustituidos con amino, alquilo de C 4, hidroxialquilo de CT 4, fenilo, fenilalquilo de CT 4-, alqu?lox?Ct.4 alquilo C T 4-, mono- o dialquilamino de Ct.4, o ammocarbonilo-, Het20 y Het21 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazo lo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazohlo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pipdinilo o pirrohdinilo donde dichos Het20 o Het21 están opcionalmente sustituidos con amino, alquilo de C T 4, hidroxialquilo de C 4, fenilo, fenilalquilo C1.4-, atqu?lox?C?-4 alquilo C 4-, mono- o dialquilamino de Ct-4, o aminocarbonilo-, Het22 representa un heterociclo seleccionado morfo nilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdmilo donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d-4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de Ct.4, alquiloxi d.4 alquilo Ct.4, o polihidroxialquilo de d.4-, Het23 y Het24 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidmilo, 2-p?rrol?d?non?lo, quinolinilo, isoquino nilo, decahidroquinolinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het25, Het2 -carbon?lo, alquilo de d.4, hidroxialquilo de -4, o polihidroxialquilo de d.4-, y Het25 representa un heterociclo seleccionado de morío nilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het25 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de C T 4, alquiloxi Ct.4 alquilo d-4, o po hidroxialquilo de Ct.4- 3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z1 y Z2 representan NH, Y representa -alquilo de C3.g-, - alquenilo de C3.g-, - alquilo C3 7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o dialquilamino de C o alquiloxicarbonilamino de C1 4-, -alquiloxi Ct.5-alqu?lo d.5-, -alquilo Ct-5 -NR6-alqu?lo Ct.5-, -alquilo CT 5-NR7-CO-alquilo C1.5-, -alquilo C1.6-CO-NH-, -alquilo C1 6-NH-CO-,- alquilo C1-3-NH-CS-Het9-, - alquilo C1 3-NH-CO-Het3-, alquilo Ct.2-CO-Het10-CO-, -Het4-CH2-CO-NH- alquilo d.3-, -alquilo d.7-CO-, -alquilo d.6 -CO-alqu?lo d.6-, - alquilo C?.2-NH-CO-L1-NH-, - alquilo C?.2 -CO-NH-L3-CO-, -CO-NH-L2-CO-, -alquilo C?.2-NH-CO-L1-NH-CO-, - alquilo C?.2 -NH-CO-L1-NH-CO- alquilo C1.3 -CO-, -alquilo .2 -CO-NR10- alquilo C?.3-CO-, - alquilo C?.2-NR11-CH2-CO-NH- alquilo C1.3-, -NR12-CO- alquilo C1.3-NH-, Het5-CO- alquilo C?.2-, - alquilo d-5-CO-NH-alquilo C1.3-CO-NH-, - alquilo d.5-NR13-CO- alquilo C1.3-NH-, -Het6-CO-Het7-, -Het8-NH- alquilo C1.3-CO-NH-, alquilo d.3-NH-CO-Het32-CO- o alquilo Cv3-CO-Het33-CO-NH-, X1 representa un enlace directo, O, -O- alquilo C1 2-, CO, -CO- alquilo C?.2-, NR16, -NR16- alquilo C-.2-, -CO-NR17-, -Het23-, -Het23- alquilo CT 2-, -O-N=CH- o - alquilo de d-2-, X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C?.2-, CO, -CO- alquilo d.2-, NR18, -NR18- alquilo C?.2-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24- alquilo C?.2-, -O-N=CH- o - alquilo de 2-, R representa hidrógeno, halo, alcoxi de d-6-, Het20 o R1 representa alcoxi de d_6- sustituido con halo, Het1 o alquiloxi de d.4-, R2 representa hidrógeno, halo o hidroxi, R3 representa hidrógeno, nitro o ciano, R4 representa hidrógeno o halo, R5 representa hidrógeno, halo, alcoxi de d.6-, Het21 o R5 representa alcoxi de CT. 6- sustituido con halo, Het2 o alquiloxi de C1 4-, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrogeno, alquilo de CT 4, o Het13- alquilo CT 4-, R8 y R9 , cada uno independientemente, representan hidrogeno o alquilo de d.4 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, amino, mono- o dialquilamino de C T 4- o imidazoilo, R10, R12 y R13 cada uno independientemente, representan hidrogeno o alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxi de C T 4, R1 representa hidrógeno, o alquilo de Ct 4, R16 y R18 cada uno independientemente, representan hidrógeno, alquilo de CT 4, alquiloxicarbonilo de CT 4 - , Het16, Het17- alquilo d.4- o fenilaquilo de C 4-, R17 y R19 cada uno independientemente, representan hidrógeno, alquilo de d.4 , Het14, Het15- alquilo d.4- o fenilaquilo de d-4-, L1 representa alquilo de Ct-8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, tienilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, tiazo lo, ciano, hidroxifenilo, pohhaloalquilfenilo de Ct.4-, alquiloxi de d.4, alquiloxifenilo de CT 4, ammocarbonilo, cicloalquilo de C3.6, amino, mono- o dialquilamina de CT 4 -, o imidazoilo, L2 representa alquilo de d.e opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, tienilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, tiazohlo, ciano, hidroxifenilo, po haloalquilfenilo de d-4-, alquiloxi de d-4-,alqu?lox?fen?lo de Ct-4-, aminocarbonilo, cicloalquilo de C3.6, amino, mono- o dialquilamina de C .4 -, o imidazoilo, L3 representa alquilo de d-s opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, tienilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, tiazolilo, ciano, hidroxifenilo, polihaloalquilfenilo de Ct-4-, alquiloxi de C T 4-, alquiloxifenilo de CT 4-, ammocarbonilo, cicloalquilo de C3.6, amino, mono- o dialquilamina de d.4 -, o imidazoilo, Het1 y Het2 cada uno independientemente, representan morfolinilo o pipdinilo, donde dichos Het1 y Het2 están opcionalmente sustituidos con amino, alquilo de de C1 4, hidroxialquilo de C T 4-, fenilo, fenilalquilo de Ct-4-, alquiloxi CT 4-alqu?lo C 4-, mono- o dialquilamino de CT A- O aminocarbonilo-, Het3 y Het4 cada uno independientemente representa un heterociciclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, quino nilo, isoquinolinilo, decahidroquino nilo, piperazmilo o pipepdinilo, donde dichos Het3 y Het4 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes hidroxi o Het22-carbon?lo, Het5 y Het6 cada uno independientemente representan un heterociciclo seleccionado de pirrohdinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het5 y Het8 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes hidroxi, Het7 y Het8 cada uno independientemente representan un heterociciclo seleccionado de pirro dinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazmilo o pipepdinilo donde dichos Het7 y Het6 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes hidroxi, Het9 y Het10 cada uno independientemente representan un heterociciclo seleccionado de pirrolidinilo, pirrolilo, azetidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het9 y Het10 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes hidroxi o alquilo de d.4, Het1 1 representa un heterociciclo seleccionado de pirrolidmilo o pipepdmilo, donde dicho Het1 1 esta opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de C T 4 cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C1 4, alquiloxi CT 4-alqu?lo C T 4, o polihidroxialquilo de CT 4 Het12 representa un heterociciclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het12 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6 hidroxialquilo de C T 4, alquiloxi C T ^-alquilo CT 4, o polihidroxialquilo de C T 4 Het13 representa un heterociciclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdmilo donde dicho pirrolidinilo o pipepdinilo están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de C1 4, cicloalquilo de C3 6 hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi CT 4-alqu?lo C T 4, o pohhidroxialquilo de C 4, Het14 representa un heterociciclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdinilo donde dicho pirrolidinilo o pipepdinilo esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi d 4-alqu?lo C1 4, o polihidroxialquilo de CT 4, Het15 representa un heterociciclo seleccionado de morfolmilo, pirro dmilo piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het15 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C T 4, alquiloxi CT 4-alqu?lo C1 4, o polihidroxialquilo de CT , Het15 representa un heterociciclo seleccionado de morfo nilo, pirrolidmilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het15 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de C T 4, cicloalquilo de C3 6 hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi CT 4-alqu?lo C1 4, o po hidroxialquilo de C T 4 Het16 representa un heterociciclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdinilo donde dicho Het16 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de C T 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi CT 4-alqu?lo CT 4, o pohhidroxialquilo de CT A, Het17 representa un heterociciclo seleccionado de morfohnilo, pirro dinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het17 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de C T , cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi C1 4-alqu?lo Ct 4, o polihidroxialquilo de CT 4, Het20 y Het21 cada uno independientemente representan un heterociciclo seleccionado de morfolinilo o pirrohdinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het15 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de C T 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi d.4-alqu?lo C1 4, o po hidroxialquilo de C 4, Het22 representa piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1 4 o hidroxi, Het23 y Het24 cada uno independientemente representan pirrohdinilo, decahidroquinolinilo o pipepdinilo, donde dichos Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de Het22 -carbonilo- o alquilo de CT 4, Het32 y Het33 cada uno independientemente representan un heterocnclo seleccionado de morfolinilo, pirro dinilo o pipepdinilo 4 - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 3, caracterizado ademas porque Z1 y Z2 representan NH, Y representa -alquilo de C3 9-, -alquenilo de C3 9-, - alquilo CT 5-NR6- alquilo d.5-, alquilo C T 5-NR7-CO- alquilo C1 5-, alquilo C1 6 - CO-NH-, - alquilo 6 -NH-CO- , -alquilo C?.2-CO-Het10-CO-, - alquilo C1 3-NH-CO-Het3-, -Het4- alquilo C1 3-CO-NH-alqu?lo C1 3-, - alquilo C1 2-NH-CO-L1-NH-, -NH-CO-L2-NH-, -alquilo d.2-CO-NH-L3-CO-, -alquilo C1 2-NH-CO-L1-NH-CO-alqu?lo 3-, -alquilo d 2-CO-NH-L3-CO-NH-alquilo C1 3-, - alquilo C1 2-NR 1-CH2-CO-NH- alquilo C1.3-, Het5-CO- alquilo C1.2-, - alquilo 5 CO-NH- alquilo C1 3-CO-NH-, - alquilo d.5-NR 3-CO-alqu?lo d 3-NH-, -alquilo 3-NH-CO-Het32-CO-, o - alquilo C?.3-CO-Het33-CO-NH-, X1 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo C T 2-, -CO-alquilo C?.2-, -NR16-alquilo C T 2-, -CO-NR17-, Het23- alquilo C T 2- o alquilo de d.2 l X2 representa un enlace directo, O, -O- alquilo C1 2-, -CO- alquilo C?.2-, -NR18- alquilo d.2-, -CONR19-, Het24- alquilo CT 2- o alquilo de d.2, R1 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de CT 6- o alquiloxi de CT 6- sustituido con Het1 o alquiloxi de C1.4, R2 representa hidrógeno o halo, R3 representa hidrógeno o ciano, R4 representa hidrógeno o halo, R5 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de C1.6- o alquiloxi de CT 6- sustituido con Het2 o alquiloxi de CT 6-, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, R1 representa hidrógeno o alquilo de d.4, R13 representa hidrógeno, R16 y R18 representa hidrogeno, alquilo de d.4 o Het17- alquilo C T 4-, R 7 y R19 representan hidrógeno, L1 representa alquilo de d.ß opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de fenilo, sulfuro de metilo, ciano, po haloalquilfenilo de C T 4-, alquiloxi de Ct 4, pipdinilo, mono- o dialquilamino de C T 4 - o cicloalquilo de C36, L2 representa alquilo de d 8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de fenilo, sulfuro de metilo ciano, polihaloalquilfenilo de CT 4-, alquiloxi de CT 4, pipdinilo, mono- o dialquilamino de CT 4 - o cicloalquilo de C3 6, L3 representa alquilo de C T 8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de fenilo, sulfuro de metilo, ciano, polihaloalquilfenilo de CT 4-, alquiloxi de C1 4, pipdmilo, mono- o dialquilamino de CT 4 - o cicloalquilo de C3 6, Het1 representa morfo nilo, oxazohlo, isoxazolilo o piperazinilo, en particular Het1 representa morfolmilo o piperazinilo, mas particularmente Het1 representa morfohnilo, Het2 representa morfolinilo, oxazolilo, isoxazo lo o piperazinilo, en particular Het2 representa morfo nilo o piperazinilo, mas particularmente Het2 representa morfo nilo, Het3 representa morfolinilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirro dinilo, en particular Het3 representa piperazinilo, pipepdinilo o pirrolidinilo, Het4 representa morfohnilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirrohdinilo, en particular Het3 representa piperazinilo o pipepdinilo, Het5 representa morfolinilo, piperazmilo, pipepdinilo o pirrolidinilo, en particular Het5 representa piperazinilo o pipepdinilo, mas particularmente Het5 representa piperazinilo, Het10 representa piperazinilo, pipepdmilo, pirrohdinilo o azetidinilo, en particular Het10 representa pirrohdinilo, piperazmilo o azetidinilo, mas particularmente Het10 representa azetidinilo, Het17 representa morfohnilo, oxazo lo, isoxazolilo o piperazinilo, en particular Het17 representa morfohnilo o piperazinilo, Het22 representa morfolinilo, oxazolilo, isoxazolilo o piperazinilo donde dicho Het22 está opcionalmente sustituido con alquilo de CT 4, en particular Het22 representa morfolmilo o piperazinilo donde dicho morfolinilo o piperazinilo está opcionalmente sustituido con alquilo de CT 4, más particularmente Het22 representa piperazmilo opcionalmente sustituido con alquilo de d.4, Het23 y Het24 cada uno independientemente representa a heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con Het22-carbon?lo, Het32 y Het33 cada uno independientemente representa a heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirrolidinilo, en particular Het32 y Het33 están cada uno independientemente seleccionados de morfo nilo, piperazinilo o pipepdinilo, más particularmente Het32 y Het33 está cada uno independientemente seleccionado de morfohnilo o pipepdinilo 5 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el sustituyente X2 está en la posición 3', el sustituyente R representa hidrógeno o halo y está en la posición 4', el sustituyente R2 representa halo y está en la posición 5', el sustituyente X1 esta en la posición 3', el sustituyente R5 está en la posición 4' y representa hidrógeno o alquiloxi de C T 4 y el sustituyente R4 está en la posición 5' de la estructura de fórmula (I) 6 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el sustituyente X2 esta en la posición 2', el sustituyente R1 representa hidrógeno o halo y está en la posición 4', el sustituyente R2 representa halo y está en la posición 5' el sustituyente X1 esta en la posición 3', el sustituyente R5 esta en la posición 4' y representa hidrogeno o alquiloxi de C 4 y el sustituyente R4 esta en la posición 5' de la estructura de formula (I) 7 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para ser usado como un medicamento 8 - Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como ateroesclerosis, restenosis o cáncer 9 - Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad eficaz de un inhibidor de quinasa de un compuesto descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 10 - Un compuesto que tiene la fórmula (la) (Ia) las formas de N-oxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquimicamente isoméricas de los mismos, donde Z1 y Z2, cada una independientemente representa NR22 , Y representa -alquilo de C3 g-, -alquenilo de C3 9, -alquinilo de C3 g-, alquilo C3 7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o dialq?ilamino de C T 4, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo de CT 4, sulfuro de alquilo de C T 4, sulfoxido de alquilo de C A , sulfuro de alquilo de CT 4, o alquiloxicarbonilammo de CT 4-, -alquenilo C3 7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o -dialquilamino de CT A, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo de C1 4, sulfuro de alquilo CT , sulfóxido de alquilo de C T 4, sulfuro de alquilo de C?-4 o alquiloxicarbonilammo de CT 4-, -alquinilo C3 7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o dialquilamino de CT 4, aminosulfonilo, mono-o dialquilaminosulfonilo de C1 4, sulfuro de alquilo de CT 4 o sulfoxido de alquilo de d.4, alquiloxicarbonilamino de CT 4-, -alquilo CT 5-ox?alqu?lo CT 5-, - alquilo d 5-NR6- alquilo Ci 5-, - alquilo Ci 5-NR7-CO- alquilo Ci 5-, - alquilo d-6-CO-NH-, - alquilo Ci 6-NH-CO-, - alquilo d 3-NH-CS-Het9-, -alquilo C1.3-NH-CO-Het3-, alquilo d 2-CO-Het10-CO-, -Het4-CH2-CO-NH-alqu?lo 3-, -alquilo C1 7-CO-, -alquilo d 6-CO-alqu?lo C1 6-, -alquilo C1 2-NH-CO-CR8R9-NH-, -alquilo C1 2-CO-NH-CR20R21-CO-, -alquilo 2-CO-NR10-alqu?lo 3-CO-, -alquilo d 2-NR11-CH2-CO-NH-alqu?lo 3-, -NR 2-CO-alqu?lo 3-NH-, Het5-CO-alqu?lo d 2-, -alquilo C1 5-CO-NH-alqu?lo C1 3-CO-NH-, -alquilo 5-NR13-CO-alqu?lo d 3-NH-, -CO-NH-CR14R15-CO-, -Het6-CO-Het7-, o -Het8-NH-alqu?lo d 3-CO- NH- , X1 representa un enlace directo O -O-alqu?lo C T 2-, CO, -CO- alquilo CT- , NR16, -NR16-alqu?lo 2-, -CH2-, -CO-NR17- -Het23-, -Het23-alqu?lo 2-, -O-N=CH- o -alquilo de CT -, X2 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo CT 2-, CO, -CO- alquilo C1 2-, NR18, -NR18-alqu?lo C?.2-, -CH2-, -CO-NR19-, -Het23-, -Het23-alqu?lo d 2-, -O-N=CH- o -alquilo de CT -, R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi d-6-, Ct-6alqu?lo- halo-fenil-carbonilammo-, Het20, alcoxi de C T 6- sustituido con halo, Het1 o alquiloxi de d.4-, o R1 representa alquilo de d.6 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het18 o halo, R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, alquiloxicarbonilo de CT 4, alquilcarbonilo de d-4, aminocarbonil, mono-o dialquilaminocarbonilo de C T A -, alquilo de C1 4-, alquinilo de C2-6-, cicloalquiloxi de C3-6-, aminosulfonilo, mono-o dialquilaminosulfonilo de Ct.4- sulfuro de alquilo de C T 4, sulfóxido de alquilo de Ct-4, sulfuro de alquilo de CT 4 o alcoxi de d-6-, R3 representa hidrógeno, ciano, nitro, alquilo de d-4, o alquilo de C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxi de d-4-, amino-, mono-o dialquiloamino de d-4-, alquilsulfonilo de Ct-4 - o fenilo, R4 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo -, alquiloxicarbonilo de Ct.4-, alquilcarbonilo de d-4-, aminocarbonilo-, mono-o dialquilammocarbonilo de C T 4, alquilo de d- -, alquinilo de C -6-, cicloalquiloxi de C3.6-, ammosulfonilo, mono-o dialquilaminosulfonilo de Ct.4, sulfuro de alquilo de d-4, sulfóxido de alquilo de Ct 4, sulfuro de alquilo de d.4 o alcoxi de d.6-, R5 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi de d-6-, alquilo de Ct-6 -, halo-fenil-carbonilamino-, Het21, alcoxi de d.6 - sustituido con halo, Het2 o alquiloxi de C -4 -, o R5 representa alquilo de CT 6 sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het19 o halo, R6 representa hidrógeno, alquilo de C T 4, Het11 , Het12- alquilo d.4-, fenilalquilo de d.4- o fenilo donde dicho R6 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquiloxi de CT 4-, R7 representa hidrógeno, alquilo de C T , Het13- alquilo d-4- o alquiloxi Ct.4-alqu?lo CT 4-, R8, y R9 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con fenilo, indo lo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, alquiloxifenilo de d-4-, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino, mono- o di-alquilamino de Ct.4-, imidazoilo o guanidino, R10, R12 y R13 cada uno independientemente, representan hidrógeno, o alquilo de CT 4 opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxi de C -4, R1 representa hidrógeno, alquilo de CT 4 o representa mono-o dialquilammo CT 4-alqu?lo CT 4-carbon?lo- opcionalmente sustituido con hidroxi, pipmidinilo, mono- o dialquilamina de Ct.4 o alquiloxi de Ct-4, R14 y R15 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo d.4 opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino, mono- o di-alquilamino de C T 4-, imidazoilo o guanidino, R16 y R18 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de d.4 l alquiloxicarbonilo de CT -, Het16, Het17- alquilo d.4- o fenilalquilo de C -, R17 y R19 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de d.4, Het14, Het15- alquilo CT 4- o fenilalquilo de d-4-, R20 y R21 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo d.4 opcionalmente sustituido con fenilo, mdolilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino, mono- o di-alquilamino de C 4-, imidazoilo o guanidino, R22 representa hidrogeno, alquilo de C T 4-opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, ciano y fenilo, Het1 representa un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfo nilo, piperazinilo, furanilo, pirazohlo, dioxolanilo tiazohlo, oxazo lo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazo lo pipdinilo o pirrolidinilo donde dicho Het1 está opcionalmente sustituido con ammo, alquilo de CT 4 hidroxialquilo de CT 4-, fenilo, fenilalquilo de CT 4-, alquiloxi CT 4-alqu?lo d 4- mono- o dialquilammo de d- - o amino-carbonilo-, Het2 representa un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazo lo, dioxolanilo, tiazohlo, oxazohlo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pipdinilo o pirrolidinilo donde dicho Het1 está opcionalmente sustituido con amino alquilo de C1 4, hidroxialquilo de CT 4-, fenilo, fenilalquilo de d 4-, alquiloxi C1 4-alqu?lo CT 4-, mono- o dialquilamino de C T 4- o amino-carbonilo-, Het3 y Het4 cada uno independientemente representan un heterociciclo seleccionado de pirrohdinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, quinolmilo, isoquinolinilo, decahidroquino nilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het3 y Het4 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het22-carbon?lo, alquilo de C T 4, hidroxialquilo de C1 4- o polihidroxialquilo de d 4-, Het5 y Het6 cada uno independientemente representan un heterociciclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het5 y Het6 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de CT 4, hidroxialquilo de C T 4- o polihidroxialquilo de CT 4-, Het7 y Het8 cada uno independientemente representan un heterociciclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het7 y Het8 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de CT 4, hidroxialquilo de d_4- o polihidroxialquilo de Ct.4-, Het9 y Het10 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo, o pipepdinilo donde dichos Het9 y Het10 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de CT 4-, hidroxialquilo de CT 4 o polihidroxialquilo de Ci 4-, Het11 representa un heterociciclo seleccionado de pirro dinilo o pipepdinilo donde dicho Het11 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de Ct- , cicloalquilo de CT 4 I hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi Ct-4-alqu?lo Ct-4, o polihidroxialquilo de C1 4-, Het12 representa un heterociciclo seleccionado de morfolinilo, pirrohdinilo, piperazmilo o pipepdinilo donde dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de d-4, alquiloxi Ct.4-alqu?lo CT 4, o po hidroxialquilo de Ct-4-, Het13 representa un heterociciclo seleccionado pirrohdinilo o pipepdinilo donde dicho Het13 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C T 4, alquiloxi CT 4-alqu?lo CT 4, o po hidroxialquilo de CT 4-, Het14 representa un heterociciclo seleccionado de pirro dinilo o pipepdinilo donde dicho Het14 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de C T 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C T 4, alquiloxi CT -alqu?lo C 4, o polihidroxialquilo de C T 4- Het15 representa un heterociciclo seleccionado de morfo nilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het15 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi CT 4-alqu?lo de C T 4 o polihidroxialquilo de CT 4-, Het16 representa un heterociciclo seleccionado de pirrolidinilo, o pipepdinilo donde dicho Het16 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de d 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi CT 4-alqu?lo C1 4, o po hidroxialquilo de CT 4-, Het17 representa un heterociciclo seleccionado de morfo nilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het17 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi CT 4-alqu?lo CT 4, o polihidroxialquilo de CT 4-, Het18 y Het19 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pipepdmilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazohlo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazo lo, oxadiazolilo, pipdinilo o pirrohdinilo donde dichos Het18 o Het19 están opcionalmente sustituidos con amino, alquilo de d.4, hidroxialquilo de C1 4, fenilo, fenilalquilo de d 4-, alqu?lox?d-4-alqu?lo CT 4-, mono- o dialquilamino de C1.4, o aminocarbonilo-, Het20 y Het21 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfo nilo, piperazinilo, furanilo, pirazo lo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazohlo, oxadiazolilo, pipdinilo o pirrolidinilo donde dichos Het20 o Het21 están opcionalmente sustituidos con amino, alquilo de d.4, hidroxialquilo de d.4, fenilo, fenilalquilo de CT 4-, alquiloxi Ct.4-alqu?lo Ct.4-, mono- o dialquilamino de CT 4, o aminocarbonilo-, Het22 representa un heterociclo seleccionado morfolinilo, pirro dinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het22 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de d- , alquiloxi Ct.4-alqu?lo Ct.4, o polihidroxialquilo de CT. 4-, Het23 y Het24 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, quinolinilo, isoquinolinilo, decahidroquino nilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het25, Het22-carbon?lo, alquilo de d.4, hidroxialquilo de d- , o polihidroxialquilo de Ct-4-, y Het25 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het25 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi C1 ^-alquilo CT 4, o polihidroxialquilo de CT 4- 1 1 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado ademas porque Z1 y Z2 representan NH, Y representa -alquilo de C3 9-, -alquenilo de C3 g-, -alquilo C T 6-CO-NH-, -alquilo C T 5-NR7-CO-alqu?lo C1 5, -alquilo C1 3-NH-CO-Het3- o -alquilo C1 2-NR11-CH2-CO-NH-alqu?lo C1 3-, X1 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo CT 2-, -NR16-alqu?lo CT 2-, Het23-alquilo C T 2 o -CO-NR17-, X2 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo C T 2-, -NR 8-alqu?lo C1 2-, Het24-alqu?lo C1 2 o -CO-NR19-, R1 representa hidrógeno, halo, alcoxi de C? 6 , o R1 representa alcoxi d.6- sustituido con halo, Het1 o alquiloxi de C T 4, R2 representa hidrogeno o halo, R3 representa hidrógeno o ciano, R4 representa hidrógeno o halo, R5 representa hidrógeno, halo, alcoxi de CT 6-, o R5 representa alcoxi de CT 6- sustituido con halo, Het2 o alquiloxi de CT 4-, R7 representa hidrógeno, R11 representa hidrógeno o alquilo de CT 4-, R16 y R18 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C 4 o Het17-alqu?lo d.4-, R17 representa hidrógeno, R19 representa hidrógeno, Het3 representa pirro dmilo, Het17 representa morfo nilo o piperazinilo donde dicho Het17 esta opcionalmente sustituido con alquilo de d-4, Het23 y Het24 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperazinilo 12 - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 10 u 1 1 , caracterizado además porque Z1 y Z2 representa NH, Y representa - alquilo de C3 g-, -alquenilo de C3 g-, -alquilo CT 5-NR7-CO-alqu?lo C T 5-, -alquilo d e-NH-CO-, -alquilo 3-NH-CO-Het3- o -alquilo Ci 2-NR1 -CH2CO-NH-alquilo CT 3-, X1 representa un enlace directo, O, -NR16-alqu?lo CT 2- o alquilo de CT 2, X2 representa un enlace directo O -NR18-alqu?lo CT 2- o alquilo de CT 2, R1 representa hidrogeno, halo o alquiloxi de C T 6-, R2 representa hidrogeno o halo, R3 representa hidrogeno o ciano, R4 representa hidrogeno o halo, R5 representa hidrogeno, halo o alquiloxi de C? &-, R6 representa hidrogeno, R7 representa hidrogeno, R 1 representa hidrogeno o alquilo de C T 4 l R16 y R18 representa hidrogeno, y R17 y R19 representa hidrogeno, Het3 representa pirrolidinilo 13 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, para ser usado como un medicamento 14 - Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 en la manufactura de un medicamento para tratar trastornos hiperproliferativos tales como ateroesclerosis, restenosis y cáncer 15 - Una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad eficaz de inhibidor de quinasa de un compuesto descrito en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 16 - Un compuesto que tiene la formula (l ) (lb) las formas de ?/-óx?do, las sales farmacéuticamente aceptables de adición, y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde Z1 y Z2 representa NH, Y representa -alquilo de C3.g-, -alquenilo de C3.9-, -alquilo C3. 7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o dialquilamino de d.4 o alquiloxicarbonilamino de d-4-, -alquíloxi Ct.5 -alquilo d.5-, -alquilo d-5-NR6-alquilo d.5-, -alquilo Ct.5-NR7-CO-alquilo Ct.5-, -alquilo Ct.6-CO-NH-, -alquilo d.6-NH-CO-, -alquilo d.3-NH-CS-Het9-, -alquilo C?.3-NH-CO-Het3-, alquilo C 2-CO-Het10-CO-, -Het4-CH2-CO-NH-alquilo C1.3-, -alquilo C?.7-CO-, -alquilo d. 6-CO-alquilo d.6-, -alquilo d.2-NH-CO-L1-NH-, -alquilo C?.2-CO-NH-L3-CO-, -CO-NH-L2-CO-, -alquilo C?.2-NH-CO-L1-NH-CO-, -alquilo C?-2-NH-CO-L1-NH-CO-alquilo C1.3-CO-, -alquilo Ct. -CO-NR10-alquilo C1.3-CO-, -alquilo C?.2-NR11-CH2-CO-NH-alquilo C1.3-, -NR12-CO-alquilo C1.3-NH-, Het5-CO-alquilo d. 2-, -alquilo d.5-CO-NH-alquilo C1.3-CO-NH-, -alquilo Ct.5-NR 3-CO-alquilo d.3-NH-, -Het6-CO-Het7-, -Het8-NH-alquilo d.3-CO-NH- , alquilo C1.3-NH-CO-Het32-CO-, o alquilo C?.3-CO-Het33-CO-NH-; X1 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo d.2-, CO, -CO- alquilo d.2-, NR16, -NR16-alquilo d.2-, -CONR17-, -Het23-, -Het 3-alquilo C?.2-, -O-N=CH- o -alquilo de C?.2-; en particular X1 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo CT 2-, CO, -CO- alquilo C T 2-, NR16, -NR16-alqu?lo C?-2-, -CO-NR17-, -Het23-, -Het23-alqu?lo Ci 2-, -O-N=CH- o -alquilo de C T 2-, X2 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo d.2-, CO, -CO-alquilo Ci 2-, NR18, -NR18-alqu?lo d 2-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24-alqu?lo d 2-, -O-N=CH- o -alquilo de CT 2-, en particular X2 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo 2-, CO, -CO- alquilo d 2-, NR18, -NR18-alqu?lo C?.2-, -CO-NR19-,-Het24-, -Het24-alqu?lo C?-2-, -O-N=CH- o -alquilo de d.2-, R1 representa hidrógeno, halo, alcoxi de CT 6-, Het20 o R1 representa alcoxi de C T 6 substituido con halo, Het1 o alquiloxi de d.4-, en particular R1 representa hidrógeno halo o alquiloxi CT 4-, R2 representa hidrogeno, halo o hidroxi, en particular R2 representa hidrógeno o halo, R3 representa hidrógeno, nitro o ciano, en particular R3 representa hidrógeno o ciano, R4 representa hidrógeno o halo, R5 representa hidrógeno, halo, alcoxi CT 6-, Het21 o R5 representa alcoxi de C T 6- substituido con halo, Het2 o alquiloxi de C?.4-, en particular R5 representa hidrógeno, halo o alquiloxi de Ct.6-, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, alquilo de d- , o Het13-alqu?lo d.4-, en particular R7 representa hidrógeno o Het13-alqu?lo C1.4-, R8 y R9 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, amino, mono- o dialquilamino de d-4 o imidazoilo, en particular R7 representa hidrógeno, alquilo de d.4 l o Het13-alqu?lo Ct.4-, aún más particularmente R7 representa hidrógeno o Het 3-alqu?lo C1.4-, R10, R12 y R13 cada uno independientemente representan hidrógeno o alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxi de C T 4, en particular R13 representa hidrogeno, o alquilo de C T 4, R11 representa hidrogeno, o alquilo de C 4, R16 y R18 cada uno independientemente representa hidrogeno, alquilo de CT 4, alquiloxicarbonilo de d 4- Het16, Het17-alqu?lo C1 4- o fenilalquilo de CT 4-, R17 y R19 cada uno independientemente representa hidrogeno, alquilo de CT 4, Het14, Het15-alqu?lo C T 4- o fenilalquilo de C T 4-, L representa alquilo de CT 8 opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de fenilo, tienilo, pipdmilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, tiazolilo, ciano, hidroxifenilo, polihaloalquilfenilo de CT 4-, alquiloxi de C T 4-, alquiloxifenilo de C T 4-, aminocarbonilo, cicloalquilo de C3 6, amino, mono- o di-alquilamma de CT 4, o imidazoilo, L2 representa alquilo de d-s opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, tienilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, tiazo lo, ciano, hidroxifenilo, polihaloalquilfenilo de CT 4-, alquiloxi de CT 4-, alquiloxifenilo de CT 4-, aminocarbonilo, cicloalquilo de C3 6, amino, mono- o di-alquilamina de CT 4-, o imidazoilo, L3 representa alquilo de CT 8 opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, tienilo, pipdinilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, tiazolilo, ciano, hidroxifenilo, polihaloalquilfenilo de CT 4-, alquiloxi de C 4-, alquiloxifenilo de CT 4-, aminocarbonilo, cicloalquilo de C3 6, amino, mono- o di-alquilamina de CT 4- o imidazoilo, Het1 y Het2 cada uno independientemente representa morfolinilo, pipdmilo, donde dicho Het1 o Het2 están opcionalmente sustituidos con amino, alquilo de CT 4, hidroxialquilo de CT 4-, fenilo, fenilalquilo de CT 4-, alquiloxi C T 4-alqu?lo C T 4- mono- o di-alquilamino de d.4- o aminocarbonilo-, en particular Het1 y Het2 cada uno independientemente representa morfohnilo, Het3 y Het4 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?n?lo, quinolmilo, isoquino nilo, decahidroquino nilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het3 y Het4 están opcionalmente sustituidos con uno o donde es posible con dos o más hidroxi o sustituyentes Het22-carbon?lo-, en particular Het3 y Het4 cada uno independientemente representa un heerociclo seleccionado de pirrohdmilo, 2-p?rrol?d?non?lo, quino nilo, isoquinolinilo, decahidroquinolinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het3 y Het4 están opcionalmente sustituidos con uno o donde es posible dos o más sustituyentes hidroxi, Het5 y Het6 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het5 y Het6 están opcionalmente sustituidos con uno o donde es posible dos o más sustituyentes hidroxi, Het7 y Het8 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirro dinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het7 y Het8 están opcionalmente sustituidos con uno o donde es posible dos o más sustituyentes hidroxi, Het9 y Het10 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, pirrolilo, azetidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipendinilo donde dichos Het9 y Het10 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes hidroxi o alquilo de d 4, Het11 representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdinilo donde dicho Het1 1 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d_4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4-, alquiloxi CT 4-alqu?lo d.4 o polihidroxialquilo de Ct 4-, Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfo nilo, pirro dinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT -, alquiloxi Ct-4-alqu?lo C T 4 o polihidroxialquilo de CT 4-, Het13 representa un heterociclo seleccionado de pirro dmilo o pipepdinilo donde dichos pirrohdinilo o pipepdinilo están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3_6, hidroxialquilo de d.4-, alquiloxi Ct.4-alqu?lo Ct_4 o polihidroxialquilo de Ct_4-, Het14 representa un heterociclo seleccionado de pirro dinilo o pipepdinilo donde dichos pirrolidinilo o pipepdinilo están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de d.4-, alquiloxi d-4-alqu?lo Ct.4 o pohhidroxialquilo de d.4-, Het15 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het15 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d-4, cicloalquilo de C3-6, hidroxialquilo de C T 4-, alquiloxi Ct_4-alqu?lo Ct-4 o po hidroxialquilo de Ct-4-, Het16 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdinilo donde dicho Het16 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de C T 4-, alquiloxi CT 4-alqu?lo C T o polihidroxialquilo de C T 4-, Het17 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het17 esta opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de C T 4, cicloalquilo de C36, hidroxialquilo de C T 4-, alquiloxi C T 4 alquilo C1 4 o pohhidroxialquilo de CT 4-, Het20 y Het21 cada uno independientemente representa morfolinilo o pipdmilo, Het22 representa piperazinilo o pipepdinilo opcionalmente sustituido con alquilo de CT 4 o hidroxi, Het23 y Het24 cada uno independientemente representa pirro dinilo, decahidroquinolinilo o pipepdinilo donde dichos Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het22-carbonilo- o alquilo de CT 4, en particular Het23 y Het24 cada uno independientemente representa pirrolidinilo, decahidroquinolinilo o pipdinilo donde dichos Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquilo de C1 4, Het32 y Het33 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de morfolimlo, pirrolidinilo o pipepdinilo 17 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado ademas porque Z1 y Z2 representan NH, Y representan -alquilo de C3 9-, -alquenilo de C3 g-, -alquilo CT 5-NR6-alqu?lo C T 5-, alquilo C T S-NR7-CO-alquilo C1 5-, -alquilo C1 6-CO-NH-, -alquilo CT 6-NH-CO-, -alquilo C1 2-CO-Het10-CO-, -alquilo C1 3-NH-CO-Het3-, -Het4-alqu?lo C1 3-CO-NH-alqu?lo C1 3-, -alquilo d 2-NH-CO-L1-NH-, -NH-CO-L2-NH-, -alquilo d.2-CO-NH-L3-CO-, -alquilo d-2-NH-CO-L1-NH-CO-alqu?lo 3-, -alquilo d 2-CO-NH-L3-CO-NH-alqu?lo C, 3-, -alquilo 2-NR11-CH2-CO-NH-alqu?lo Ci 3-, Het5-CO-alqu?lo Ci 2-, -alquilo Ci 5-CO-NH-alquilo d 3-CO-NH-, -alquilo C1 5-NR13-CO-alqu?lo C1.3-NH-, -alquilo C1 3-NH-CO-Het32-CO-, o -alquilo C1 3-CO-Het33-CO-NH-, X1 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo CT 2-, -CO-alquilo d.2-, -NR16-alqu?lo C T -, -CONR17-, Het23-alqu?lo C T 2- o alquilo de C T 2, X2 representa un enlace directo O, -O-alqu?lo C1 2-, -CO-alquilo C1 2-, -NR18-alqu?lo C?.2-, -CO-NR19-, Het 4-alqu?lo C 2- o alquilo de CT 2, R1 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de C T 6- o alquiloxi de CT 6- substituido con Het1 o alquiloxi de C T 4-, R2 representa hidrogeno o halo, R3 representa hidrógeno o ciano, R4 representa hidrógeno o halo, R5 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de C -6- o alquiloxi de d-6-substituido con Het2 o alquiloxi de CT 4-, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrogeno, R11 representa hidrógeno o alquilo de d-4, R13 representa hidrógeno, R16 y R18 representa hidrógeno, alquilo de d-4 o Het17-alquilo Ct 4-, en particular R16 y R18 representan hidrógeno, R 7 y R19 representan hidrógeno, L1 representa alquilo de Ct-8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados fenilo, sulfuro de metilo, ciano, polihaloalquilfenilo de d-4-, alquiloxi de CT 4, pipdmilo, mono- o di-alquilamino de CT 4, o cicloalquilo de C3 6, L2 representa alquilo de C T 8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de fenilo, sulfuro de metilo, ciano, polihaloalquilfenilo de C 4-, alquiloxi de CT , pipdinilo, mono- o di-alquilamino de C1 4- o cicloalquilo de C3 6, L3 representa alquilo de CT 8 opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de fenilo, sulfuro de metilo, ciano, polihaloalquilfenilo de C1 -, alquiloxi de C T 4 pipdinilo, mono- o di-alquilamino de CT 4- o cicloalquilo de C3 6, Het1 representa morfohnilo, oxazo lo, isoxazolilo, o piperazinilo, Het2 representa morfolinilo, oxazo lo, isoxazohlo, o piperazinilo, Het3 representa morfohnilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirro dinilo, Het4 representa morfo nilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirrohdinilo, Het5 representa morfolinilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirrolidinilo, Het10 representa piperazinilo, pipepdinilo, pirrolidinilo o azetidinilo, Het17 representa morfolinilo, oxazo lo, isoxazohlo o piperazinilo, Het22 representa morfolinilo, oxazohlo, isoxazohlo o piperazinilo donde dicho Het22 está opcionalmente sustituido con alquilo de d-4, Het23 y Het24 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, piperazmilo o pipepdinilo donde dicho Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con Het22-carbon?lo, Het32 y Het33 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de morfohnilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirrohdinilo 18 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 17, para su uso como un medicamento 19 - Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 17 en la manufactura de un medicamento para tratar trastornos hiperproliferativos tales como ateroesclerosis, restenosis y cáncer 20 - Una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad eficaz de inhibidor de quinasa de un compuesto descrito en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 17 21 - Un procedimiento para preparar un compuesto de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende a) aminación en una primera etapa una 2,4 o 4,6-d?-l o di-CI-pinmidina (II) con una anilina apropiada de fórmula (lll) para proveer la anilinopipmidina de fórmula general (IV), (b) sustituir adicionalmente dicha anihnopipmidina con una anilina adicional de formula general (V) la cual provee las b?s(an?l?na)p?r?m?d?nas de formula (VI), y (c) desprotección y cierre de anillo provee los compuestos de la presente invención 22 - Un intermediario de formula (VI) las sales farmacéuticamente aceptables de adición y las formas estereoquimicamente isoméricas de los mismos, donde PT y P2 cada uno independientemente representa hidroxi, halo, hidroxicarbonilo-, halocarbonilo-, amino o -NHR29, YT y Y2 cada uno independientemente representa alquilo de C1.7. alquenilo de C3 7, Het27, Het28-CO, Het29-alqu?lo 5, L2-NH, L -NH-CO, L3-CO, L3-CO-NH, CO-alquilo d.6, NH-CO-alquilo Ci 3, alquilo Ct.3-NR11-CH2, o CH2-CO-NH-alqu?lo d-3, en particular YT y Y2 cada uno independientemente representa alquilo de C1.7, alquenilo de C3 7, Het27, Het28-CO, L1-NH, CO-alquilo Ci 3, alquilo d.3-NR11-CH2 o CH2-CO-NH-alqu?lo d.3l en una modalidad más particular YT y Y2 cada uno independientemente representa Het27, Het28-CO, L -NH, CO-alquilo Ci 3, alquilo d.3-NR 1-CH2 o CH2-CO-NH-alquilo CT 3, X1 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo d-2, CO, CO-alquilo C1 2, NR16-alqu?lo d.2l CO-NR17, Het23-alquilo d.2l o alquilo de d.2 l X2 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo Ct-2, CO, CO-alquilo CT 2, NR18-alquilo CT 2, CO-NR16, Het24-alqu?lo CT 2, o alquilo de d.2, R1 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de d-6 o alquiloxi de CT 6 substituido con Het1 o alquiloxi de d_4, R2 representa hidrógeno o halo, R3 representa hidrógeno o ciano, R4 representa hidrogeno o halo, R5 representa hidrogeno, halo, alquiloxi de CT 6 o alquiloxi de C T 6 substituido con Het2 o alquiloxi de C1 4, R11 representa hidrogeno o alquilo de CT o Het17-alqu?lo C T 4, R16 y R18 cada uno independientemente representa hidrogeno, alquilo de C T 4 o Het17-alqu?lo C T 4, R17 y R19 cada uno independientemente representa hidrogeno, L1 representa alquilo de C T 8 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, mono-o di-alquilamino de C T 4, ciano, polihaloalquilfenilo de CT 4, alquiloxi de C T 4, pipdmilo, imidazolilo o cicloalquilo de C3 e, en particular L1 representa alquilo de CT 8 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, ammo, mono- o dialquilamina de CT 4 o imidazoilo, L2 representa alquilo de CT 8 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, mono-o di-alquilamino de CT 4, ciano, polihaloalquilfenilo de C? 4, alquiloxi de C1.4, pipdinilo, imidazolilo o cicloalquilo de C3 6, L3 representa alquilo de d.8 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, mono- o dialquilamino de Ct.4, ciano, po haloalquilfenilo de CT 4, alquiloxi de CT , pipdinilo, imidazo lo o cicloalquilo de C3 6, Het1 representa morfo nilo, oxazohlo, isoxazo lo, o piperazinilo, en particular Het1 representa morfolinilo o piperazinilo, más particularmente Het1 representa morfolinilo, Het2 representa morfo nilo, oxazo lo, isoxazolilo, o piperazinilo, en particular Het2 representa morfo nilo o piperazinilo, más en particular Het2 representa morfolinilo, Het22 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, o pipepdinilo donde dicho Het22 esta opcionalmente sustituido con alquilo de d-4, Het23 y Het24 cada uno independientemente representa a heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het23 y Het24 están opcionalmente sustituidos con Het22-carbon?lo, Het27 and Het29 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de morfo nilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, quinolmilo, isoquinolinilo, decahidroquinolmilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het27 y Het29 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het22-carbon?lo-, alquilo de C1 4, hidroxialquilo de Cx 4 o po hidroxialquilo de CT 4, en particular Het27 y Het29 están cada uno independientemente seleccionados de morfolimlo, piperazinilo o pirrolidinilo, más particularmente Het27 y Het29 están cada uno independientemente seleccionados de piperazinilo o pirrolidinilo, Het28 representa un heterociclo seleccionado de morfohnilo, pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het28 está opcionalmente sustituido con uno o cuano es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de C -4, hidroxialquilo de d-4 o polihidroxialquilo de d.4 l en particular Het28 está seleccionado de morfolinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, más particularmente Het27 y Het29 están seleccionados de piperazmilo o pirrolidinilo 23 - Un intermediario de fórmula (Vil) (Vil) las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquimicamente isoméricas de los mismos, donde X3 y X4 cada uno independientemente representa un enlace directo alquilo de d.7, alquenilo de C3 7 alquinilo de C3 7, donde dicho alquilo de C T 7, alquenilo de d 7, alquinilo de C3 7 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de amino, mono- o di-alquilamino de CT 4, ammosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo de C T 4, sulfuro de alquilo de CT. , sulfoxido de alquilo de C T 4, alquilsulfonilo de C T 4 y alquiloxicarbonilamino de CT 4, o X3 y X4 cada uno independientemente representa alquilo C1 5-O-alquilo C1 5, alquilo C1 5-NR30-alqu?lo C1 5, alquilo 2-CO-Het10, Het23, CR8R9 o O-alqu?lo CT 2 con el átomo de oxigeno unido al anillo de fenilo, R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi de CT 6, alquilo de CT 6, halo-fenil-carbonilamino- Het20, alcoxi de C T 6 substituido con halo, Het1 o alquiloxi de CT 4, o R1 representa alquilo de CT 6 substituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi , Het18 o halo, R2 representa hidrogeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de d 4, alquilcarbonilo de C T 4, aminocarbonilo, mono-o dialquilaminocarbonilo de C T 4, alquilo de C1 4, alquinilo de C2-6, cicloalquiloxi de C3 6, aminosulfonilo, mono-o dialquilaminosulfonilo de CT 4, sulfuro de alquilo de CT , sulfoxido de alquilo de CT 4, sulfuro de alquilo de d.4 o alcoxi de CT 6, R3 representa hidrogeno, ciano, nitro, alquilo de d.4, o alquilo de CT 4 substituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxi de CT 4, amino-, mono-o dialquilamino de C T 4, alquilsulfonilo de C 4 o fenilo, R4 representa hidrogneo ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de C T 4, alquilcarbonilo de CT 4, aminocarbonil-, mono-o dialquilammocarbonilo de C T 4, alquilo de CT 4, alquinilo de C2 6, cicloalquiloxi de C3 6, aminosulfonilo, mono-o dialquilaminosulfonilo de CT 4, sulfuro de alquilo de C 4 sulfoxido de alquilo de CT 4, sulfuro de alquilo de C1 4 o alcoxi de CT 6, R5 representa hidrogeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi de CT 6, alquilo de C T 6, halo-fenil-carbonilamino-, Het21 , alcoxi de C T 6- substituido con halo, Het2 o alquiloxi de d 4- o R5 representa alquilo de Ct 6 substituido con uno o cuando es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het19 o halo, R8 y R9 cada uno independientemente representa hidrogeno o alquilo de C T 4 opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, alquiloxifenilo de CT 4 aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, ammo, mono-o dialquilamina de CT 4, imidazoilo, ciano, polihaloalquilfenilo de d.4, alquiloxi de CT pipdinilo, cicloalquilo de C3 6 o guanidino, R30 representa hidrogeno, alquilo de C T 4, Het11 , Het12-alqu?lo CT 4, fenilalquilo de C T 4, fenilo o mono- o dialquilamino C T 4-alqu?locarbon?lo CT 4 donde dicho R30 está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, mono- o dialquilamino de Ct.4, pipmidinilo o alquiloxi de CT 4, R33 representa hidrogeno, alquilo de CT 4, Het14 o alquilo de d-4 substituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, mono- o dialquilamino de CT 4, fenilo, Het15 o alquiloxi de C T , Het1 representa un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfohnilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazo lo, oxazo lo, imidazolilo, isoxazo lo, oxadiazolilo, pipdinilo o pirro dinilo donde dicho Het1 esta opcionalmente sustituido con amino, alquilo de d-4, hidroxialquilo de C T 4-, fenilo, fenilalquilo de CT 4, alquiloxi Ct.4-alqu?lo C -4, mono- o dialquilammo de CT 4 o aminocarbonilo, Het2 representa un heterociclo seleccionado de pipepdinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazohlo, dioxolanilo, tiazohlo, oxazohlo, imidazohlo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pipdinilo o pirrohdinilo donde dicho Het2 esta opcionalmente sustituido con amino, alquilo de CT , hidroxialquilo de CT 4, fenilo, fenilalquilo de Ct-4, alquiloxi d.4-alqu?lo C T 4-mono- o dialquilamino d.4 o aminocarbonilo, Het10 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het10 está opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de d-4, hidroxialquilo de d- - o polihidroxialquilo de Ct.4, Het11 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdinilo donde dicho Het1 1 está opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi CT 4 - alquilo CT 4 o po hidroxialquilo de d-4, Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de Ct 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de d.4, alquiloxi Ct-4-alqu?lo d.4 o polihidroxialquilo de CT 4, Het14 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o pipepdinilo donde dicho pirrolidmilo o piperazinilo están opcionalmente sustituidos con uno o donde es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de d.4-, alquiloxi d.4-alqu¡lo d. o polihidroxialquilo de Ct.4; Het15 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo donde dicho Het15 está opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d. , cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de d.4, alquiloxi d.4-alqu¡lo d-4 o políhidroxialquilo de d-4; Het18 y Het19 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de piperídinílo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridínilo o pirrolidinilo donde dichos Het18 o Het19 están opcionalmente sustituidos con amino, alquilo de d.4, hidroxialquilo de d.4, fenilo, fenilalquilo de d.4, alquiloxi d-4-alquilo d.4 mono- o dialquilamino d.4 o aminocarbonilo; Het20 y Het21 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo donde dichos Het20 o Het21 están opcionalmente sustituidos con amino, alquilo de d.4, hidroxialquilo de d.4, fenilo, fenilalquilo de d-4, alquiloxi d.4-alqu¡lo d-4 mono- o dialquilamino d.4 o aminocarbonilo; Het22 representa un heterociclo seleccionado de morfolinílo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo donde dicho Het22 está opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de Ct-4, cicloalquilo de C3.6, hidroxíalquilo de d.4, alquiloxi d.4-alqu¡lo d- o polihidroxialquílo de d- ; Het23 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, quinolinilo, isoquinohnilo, decahidroquinolinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het23 está opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het25, Het22-carbon?lo, alquilo de CT 4, hidroxialquilo de d-4 o po hidroxialquilo de CT 4, y Het25 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het25 está opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de CT 4, cicloalquilo de C3 6, hidroxialquilo de CT 4, alquiloxi Ct-4-alqu?lo C T 4 o polihidroxialquilo de Ct 4, con la condición de que dicho intermediario de fórmula (Vil) sea diferente a ácido 2-[[2-[(3-am?nofen?l)am?no]-4-p?r?m?d?n?l]am?no]-benzo?co 24 - Los intermediarios de conformidad con la reivindicación 23, caracterizados además porque, PT y P cada uno independientemente representa hidroxi, halo, hidroxicarbonilo-, halocarbonilo-, amino o -NHR29, YT y Y2 cada uno independientemente representa alquilo de C T 7, alquenilo de C3. 7, Het27, Het28-CO, L1-NH, CO-alquilo d 3, alquilo d 3-NR1 1-CH2 o CH2-CO-NH-alquilo CT 3, X2 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo d-2, CO, CO-alquilo C?.2, NR18-alqu?lo d 2, CO-NR16, Het24-alqu?lo 2, o alquilo de C?.2, R1 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de CT 6 o alquiloxi de C T 6 substituido con Het1 o alquiloxi de C1 4, R2 representa hidrógeno o halo, R3 representa hidrógeno o ciano, R4 representa hidrogeno o halo, R5 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de CT 6 o alquiloxi de C T 6 substituido con Het2 o alquiloxi de Ct-4, R11 representa hidrogeno o alquilo de C T O Het17-alqu?lo C T 4, R16 y R18 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C? o Het17-alqu?lo C T , R17 y R19 cada uno independientemente representa hidrógeno, L1 representa alquilo de CT 8 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, mono-o dialquilamino de d.4, ciano, po haloalquilfenilo de d-4, alquiloxi de C T 4, pipdinilo, imidazohlo o cicloalquilo de C3 6, L2 representa alquilo de C T 8 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, mono-o dialquilammo de C T 4, ciano, polihaloalquilfenilo de Ct.4, alquiloxi de d-4 pipdmilo, imidazo lo o cicloalquilo de C3.6, L3 representa alquilo de d.8 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, mono-o dialquilamino de CT 4, ciano, polihaloalquilfenilo de Ct-4, alquiloxi de d- , pipdinilo, imidazohlo o cicloalquilo de C3.6, Het1 representa morfolinilo, oxazo lo, isoxazolilo, o piperazinilo, Het2 representa morfolinilo, oxazo lo, isoxazolilo, o piperazinilo, Het22 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het22 está opcionalmente sustituido con alquilo de C T 4, Het23 y Het24 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo, donde dichos Het23 y Het24 están opcionalmente sustituidos con Het22-carbon?lo, Het27 y Het29 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de morfohnilo, pirrohdinilo, -pirrolidinonilo, quinolinilo, isoquinolmilo, decahidroquinolmilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het27 y Het29 están opcionalmente sustituidos con uno o donde es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, Het22-carbon?lo, alquilo de d-4, hidroxialquilo de d.4 o po hidroxialquilo de d.4, Het28 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrohdinilo, 2-p?rrol?d?non?lo, piperazinilo o pipepdinilo donde dicho Het28 está opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de C T 4, hidroxialquilo de C T A O polihidroxialquilo de CT 4 25 - Los intermediarios de conformidad con la reivindicación 23, caracterizados además porque, X3 y X4 cada uno independientemente representa un enlace directo, alquilo de CT , alquenilo de C3.7, alquilo C T 5-NR30-alqu?lo CT 5, Het23, CR8R9 o O-alqu?lo Ct_2 con el átomo de oxígeno unido al anillo fenilo, R1 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de d.6, o alquiloxi de Ct-6 substituido con Het1 o alquiloxi de C1-4, R2 representa hidrógeno o halo, R3 representa hidrógeno, ciano o nitro, en particular hidrógeno o cíano, R4 representa hidrógeno o halo, R5 representa hidrógeno, halo, alquiloxi de d.6, o alquiloxi de Ct-6 substituido con Het2 o alquiloxi de d.4, R8 y R9 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con fenilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, amino, mono- o dialquilamina de C1 4, o imidazoilo, R30 representa hidrógeno, alquilo de Ct-4 o Het12-alqu?lo d.4, R33 representa hidrógeno, alquilo de d-4 o Het15-alquilo C A, Het1 representa morfolinilo, Het2 representa morfolinilo, Het12 representa pirrohdinilo o piperazmilo donde dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d-4, cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de d.4, alquiloxi Ct.4-alqu?lo Ct-4 o polihidroxialquilo de Ct-4, en particular Het12 representa pirrolidinilo o piperazinilo, Het15 representa pirrolidinilo o piperazinilo donde dicho Het15 está opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d. , cicloalquilo de C3.6, hidroxialquilo de d.4, alquiloxi d.4-alqu¡lo d-4 o políhidroxialquilo de d.4; en particular Het15 representa pirrolidinilo o piperazinilo; y Het23 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, decahidroquinolinilo o piridinilo donde dicho Het23 está opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquilo de d.4. 26.- Uso de un intermediario de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25 en la síntesis de un compuesto de fórmula (I). RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula las formas de ?/-óx?do, las sales de adición farmacéuticamente aceptable y las formas isoméricas estereoquimicamente aceptables de los mismos, donde Z1 y Z2 representan NH, Y representa -alquilo de C3 g, -alquenilo de C3 9, -alquilo d 5-NR6-alqu?lo d.5, -alquilo Ci 5-NR7-CO-alqu?lo Ci 5, -alquilo CT 6-CO-NH-, -alquilo Ci 6-NH-CO-, -alquilo 2-CO-Het10-CO-, -alquilo d 3-NH-CO-Het3-,- Het4-alqu?lo d.3-CO-NH-alqu?lo Ci 3, -alquilo C1 2-NH-CO-L1-NH-, -NH-CO-L2-NH-, -alquilo C1 2-CO-NH-L3-CO-, -alquilo C1 2-NH-CO-L1-NH-CO-alqu?lo d 3, -alquilo 2-CO-NH-L3-CO-NH-alqu?lo C1 3, -alquilo 2-NR11-CH2-CO-NH-alquilo C1 3, Het5-CO-alqu?lo d 2 l -alquilo C1 5-CO-NH-alqu?lo C T 3-CO-NH-, -alquilo 5-NR13-CO-alqu?lo C1 3-NH-, -alquilo 3-NH-CO-Het27-CO-, o -alquilo CT 3-CO-Het28-CO-NH-, X1 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo C1 2, -CO-alquilo C1 2-, -NR16-alqu?lo C1 2, -CO-NR17-, Het23-alqu?lo C 2 o alquilo de CT 2, X2 representa un enlace directo, O, -O-alqu?lo CT 2, -CO-alquilo C1 2, -NR18-alqu?lo 2, -CO-NR19-, Het24-alqu?lo C1 2 o alquilo de 2, R y R5 cada uno independientemente representa hidrogeno, halo, alquiloxi de C T 6 o alquiloxi de C T 6 substituido con Het1 o alquiloxi de C T 4, R2 y R4 cada uno independientemente representa hidrógeno o halo, R3 representa hidrogeno o ciano, R6, R7, R13, R17 y R19 representan hidrógeno, R11 representa hidrógeno o alquilo de d.4, R16 y R18 representan hidrogeno, alquilo de CT 4 o Het17-alquilo de C T 4, L1 , L2 y L3 cada uno independientemente representa alquilo de C1 8 opcionalmente sustituido con uno o donde es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de fenilo, sulfuro de metilo, ciano, pohhaloalquilfenilo de C T 4 l alquiloxi de d.4, pipdinilo, mono o dialquilamino de CT 4 o cicloalquilo de C3 6, Het1, Het2, Het17 cada uno independientemente representa morfolinilo, oxazohlo, isoxazohlo, o piperazinilo, Het3, Het4, Het5 cada uno independientemente representa morfolinilo, piperazinilo, pipepdmilo o pirrohdmilo, Het10 representa piperazinilo, pipepdinilo, pirrolidinilo o azetidinilo, Het22 representa morfolinilo, oxazolilo, isoxazolilo o piperazinilo donde dicho Het22 está opcionalmente sustituido con alquilo de C T 4, Het23 y Het24 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo o pipepdinilo donde dichos Het23 o Het24 están opcionalmente sustituidos con Het22-carbon?lo, Het27 y Het28 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, pipepdinilo o pirro dinilo JANSSEN P07/777F
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