TWI374140B

TWI374140B - 2,4(4,6)pyrimidine derivatives

Info

Publication number: TWI374140B
Application number: TW094143059A
Authority: TW
Inventors: Eddy Jean Edgard Freyne; Marc Willems; Werner Constant Johan Embrechts; Emelen Kristof Van; Brandt Sven Franciscus Anna Van; Frederik Jan Rita Rombouts
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2004-12-08
Filing date: 2005-12-07
Publication date: 2012-10-11
Also published as: UA90693C2; US8394955B2; AU2005313348B2; ZA200705040B; BRPI0518424A2; NO340130B1; EP1824856B1; BRPI0518424B1; KR101428506B1; CN101072779B; US20120065395A1; NO20073492L; AU2005313348A1; CN101072779A; JP5022909B2; EP1824856A1; US20100160310A1; KR20070085438A; US8148388B2; EA200701245A1

Description

1374140 .九、發明說明：人類基因級包括約2，_種以某種方式利用腺皆心二雜(ATP)之蛋白質，其中約5⑽種編碼蛋白質激酶，亦即蛋白貝·路胺酸與蛋白質-絲胺酸/蘇胺酸激酶，其共通 5 ‘點在於序顺結構式巾所㈣之催化性魏部位，但立所節之催化作用則各Μ。此等酵素對受質之磷酸化作用為指揮細胞訊號轉導作用及調節—般生化過程之自缺之 φ i要分子途徑。因此細胞蛋白質之異常磷酸化作用自然成 A疾病之特徵’且逐漸重視使用激酶抑制劑作為許多疾病 10 (如.癌症、糖尿病、發炎與關節炎）之醫療用藥。事實上’近年來尋求此等藥劑之研究已在核准第一種激酶抑制劑藥物Herceptin®(塔茲麻（Trastuzumab))與

GleeveCTM(抑麻特尼曱磺酸鹽（imatinib mesyiate))時達到巔峰。Herceptin®(塔茲麻（Trastuzumab))係針對 15 Her2/«ew(係一種於約30%侵入性乳癌患者中發現會擴增籲高達10〇倍之受體酪胺酸激酶），臨床試驗中，

Herceptin®(塔茲麻）已證實具有對抗乳癌之抗腫瘤活性 (Review by L.K. Shawer等人之”智慧型藥物·癌症療法中之路胺酸激酶抑制劑（Smart Drugs-Tyrosine激酶inhibitors 20 in cancertherapy"，2002, Cancer Cell Vol.l，lπ) ’ 因此已提出該療法針對受體酪胺酸激酶之療法的原理證明。第二項實例Gleevec (抑麻特尼甲績酸鹽）係針對艾伯森(abelson) 酪胺酸激酶(BcR-Abl) ’係一種實質上出現在所有慢性骨髓性白血病（CML)患者及15%至30%急性淋巴母細胞性白血病之成人患者中之構成性活性細胞質酪胺酸激酶。臨床試驗令，GleevecTM(抑麻特尼曱磺酸鹽）展現驚人效力且具有最低副作用，因此在申請3個月内即核准使用。此藥劑透過臨床試驗及法規審核而快速通過，已成為快速發展藥物之研究案例（Drucker B.J. & Lydon N” "用於慢性骨髓性白血病之Ab 1酪胺酸激酶抑制劑發展之學習經驗(Lessons learned from the development of an Abl tyrosine 激酶 inhibitors for chronic myelogenous leukaemia)" 2000 J.Clin.Invest. 105, 3)。除了上述說明’亦已知EGF受體酪胺酸激酶涉及非惡性增生疾病，如：乾癬(Elder等人之science，1989, 243 ; 811)。因此’ EGF型受體酪胺酸激酶之抑制劑應適用於治療非惡性過度細胞增生性疾病’如：乾癬、良性攝護腺肥大、動脈粥樣硬化及術後再狹窄。因此，本發明之目的為提供一種適用於製造醫藥，特定言之製造供治療與細胞增生有關之疾病之激酶抑制劑。本發明係有關已發現其具有激酶抑制活性之式 (1)2,4(4,6)嘧啶衍生之大環⑴。特定言之。已發現本發明化合物具有抗增生活性’因此適用於人體或動物體之治療方法，例如：用於製造供治療過度增生性病變（如：動脈粥樣硬化、術後再狹窄與癌症）上之醫藥。本發明亦有關製造該嘧啶衍生物之方法’含其之醫藥組合物與其於製造醫藥，供產生抗增生效應上之用途。 1374140 本發明係有關式(I)化合物

其N-氧化物型、醫藥上可接受之加成鹽類與立體化學異構 10 型，其中 Z1與Z2分別獨立代表NR22;特定言之，Z1與Z2代表NH; 更特別具體實施例中，Z1與Z2位於嘧啶環2,4或4,6位置； Y代表-C3.9烧基-，-C3-9稀基-;-C3-9块基-;-C3-7院基 is -CO-NH-，其可視需要經下列基團取代：胺基、單-或二鲁（Ci_4烧基）胺基、胺基橫酿基、單-或二(Ci_4烧基）胺基石黃醯基、Ci_4烧基硫、Ci_4疼基亞硬、Ci_4炫基硫或Ci_4 • / 院基氧叛基胺基-;-C3-7 f基-CO-NH-，其可視需要經下列基團取代：胺基、單-或二(Cw烷基)胺基、胺基磺 20 醯基、單-或二(Cm烷基）胺基磺醯基、Cw烷基硫、C!_4 院基亞礙、C1-4炫基硫或Ci-4烧基氧幾基胺基-;-C3-7 炔基-CO-NH-，其可視需要經下列基團取代：胺基、單 -或二(C,_4烷基)胺基、胺基磺醯基、單-或二(Cm烷基) 胺基續酿基、C1 ·4炫·基硫、C1 ·4燒基亞项（、C1.4烧基硫 -11 - 或Ci_4烧基氣幾·基胺基_ ; _Ci-5烧基-氧-Ci-5烧基_ ; Ci_5 烷基-NR6-Ci.5 烷基-Cw 烷基-NV-CO-Cw 烷基-Cw 烷基-CO-NH- ; -Cu 烷基-NH-CO- ; -Ci.3 烷基 -NH-CS-Het9- ; -C卜3 烷基-NH-CO-Het3- ; -C卜2 烷基 -CO-Het'CO-; -Hed-Cu 烷基-CO-NH-Cu 烷基-;-Cw 烧基-CO- ; -Ci.6 院基-CO-Ci-6 烧基-，_Ci_2 烧基 -ΝΗ-ΟΟ-ΙΛνΗ- ; -NH-CO-L2-NH- ; -Q-2 烷基 -CO-NH-L3-CO- ; -Cu 烷基-NH-CO-U-NH-CO-Cu 烷基-;-Cu 烷基-NH-CO-U-NH-CO- ; -CO-NH-L2-CO·; -Cu 烷基-CO-NH-L3-CO-NH-Ci_3 烷基-;-Cu 烷基 -CO-NH-L3-CO-NH- ; -Ci-2 烷基-CO-NR'Ci.3 烷基 -CO- ; -Ci_2 烷基-NRH-CHrCO-NH-Cu 烷基-; -NR12-CO-C,.3 )^A-NH- ； Het^CO-C!^ ； -Cj.s 基-CO-NH-Cu 烷基-CO-NH- ; -Cu 烷基-NRlCO-Cw 烷基-NH- ; -Het6-CO-Het7- ; -Het^NH-Cj^ 烷基 -CO-NH- ; -C丨-3 烷基-NH-CO-Het32-CO-4 (：丨.3 烷基 -CO-Het33-CO-NH-； X1代表一直接鍵結、0、-〇-Ci-2烷基-、CO、-CO-Cu烷基-、NR16、-NR'Cu 烷基-、-CO-NR17-、-Het23-、 -HetlCu 烷基-、-0_N=CH-或-Cu 烷基-; X2代表一直接鍵結、〇、-O-Q.2烷基-、CO ' -C0-Q.2烷基-、NR18 ' -NR'Cu 烷基·、-CO-NR19-、-Het24-、 •Het'Cu 烷基-、-0-N=CH-或-Cu 烷基-; R1代表氫、氰基、函基、羥基、曱醯基、Cm烷氧基-、 1374140

Ck烧基-、鹵-苯基-幾基胺基-、Het20、經鹵基、jjet1 或Cm烷基氧取代之Cw烷氧基-，或R1代表可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代之CN6烷基：羥基、Het18或鹵基； 5 r2代表氫、氰基、鹵基、經基、經基幾基-、Cw烧基氧幾基-、c!·4烧基幾基-、胺基幾基-、單-或二(c1-4烧基)胺基幾基-、Cm烧基-、C2-6块基-、C3-6環烧基氧-、胺基磺醯基、單-或二(Cl-4烷基)胺基磺醯基、Cw烷基硫、〇ι·4烧基亞*風、Ci_4烧基硫或Ci_6烧氧基-; 10 R3代表氫、氰基、硝基、Cm烷基或經選自下列之一個或多個基團取代之Cw烷基：齒基、Cm烷基氧·、胺基-、早-或'一(Ci-4烧基)胺基-、Ci-4烧基-橫酿基-或苯基； R4代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、Cw烧基氧羰基-、Cm烷基羰基-、胺基羰基-、單-或二(Cw烷基)胺 15 基幾基-、Ci_4烧基_、C2-6炔基-、C3-6環烧基氧-、胺基磺醯基、單-或二(Cm烷基)胺基磺醯基、Cw烷基硫、籲 Cm烷基亞砜、Cw烷基硫或Cu烷氧基-; R5代表氳、氰基、鹵基、羥基、曱醯基、CN6烷氧基·、 . Ci-6烧基-、鹵苯基幾基胺基-、Het21、經鹵基、Het2或 20 Cm烷基氧-取代之C〗-6烷氧基-，或R5代表可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代之C!_6烷基：羥基、Het19或齒基； R6代表氫、Cm烷基、Het11、HeP-CM烷基-、苯基-Cm 烷基-或笨基，其中該R6可視需要經一個或若可能時， ⑧ •13- 經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、胺基或〇ι_4烧基乳-， R7代表氫、Cm烧基、Het13-Ci-4院基··或Cw烧基氧C" 烧基-; R10、R12與R13分別獨立代表氫、或可視需要經下列基團取代之Cm烧基··經基、胺基、單-或二(c14烧基)胺、苯基' Het26或Cw烷基氧； R11代表氫、Cm烷基或代表單-或二(Cl 4烷基）胺基_Ci 4 烷基-羰基-，其可視需要經下列基團取代：羥基、嘧啶基、单-或一(Cu烧基)胺或（^-4炫基氧； R16與R18分別獨立代表氫、(^—4烷基、烷基-氧-羰基-、 Het 、Het -Cm烧基-或笨基-Cw烧基·； R與R分別獨立代表氫、Ci 4烷基、Heti4、Heti5_Ci 4 烷基-或笨基-Ci-4烷基-; R代表氫、可視需要經一個或若可能時，經兩個或三個 ^選自下列之取代基取代之Ci A基：㈣、氰基與苯基； L代表C"烧基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下狀取代基取代：苯基、㈣基“塞吩基比咬基、一曱硫、經基、疏醇基、氰基、嗔唾基、 s H4絲’本，、、k烧基氧-、減苯基、c!-4烧本7胺基、經基羰基、h環烧*、胺基、基絲或胍基；特定言之1^ 代表Ci-8烧基，其可葙泰 ,s ^ .m ^ „ 兄而要經一個或若可能時’經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、㈣基“比咬 ③ -14- 基、二曱硫、羥基、硫醇基、氰基、噻唑基、多齒Cm 烷基_笨基-、Cm烷基氧-、羥基苯基、cN4烷基氧苯基-、胺基羰基、羥基羰基、C：3-6環烷基、胺基、單_或二(Cw 烷基)-胺基-、咪唑基或胍基； L2代表Ci·8烧基’其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、二曱硫、羥基、硫醇基、氰基、噻唑基、多鹵C!-4烷基-苯基-、Ci_4烷基氧-、羥基苯基、Cm烷基氧苯基-、胺基羰基、羥基羰基、C3-6環烷基、胺基、单-或二(C1 -4烧基)-胺-、11米哇基或脈基，特定言之l2代表Cw院基’其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：笨基、吲哚基、噻汾基、二曱硫、經基、硫醇基、經基笨基、胺基幾基、經基獄基、胺基、單-或二(Cm烧基)-胺基-、咪唑基或脈基， L3代表Cu烧基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、吲哚基、嗟吩基、n比啶基、二甲硫、經基、硫醇基、氰基、嘆嗤基、多鹵Cl·4烧基-苯基-、Cm烧基氧-、羥基苯基·、Cm烧基氧苯基-、胺基羰基-、羥基羰基-、C3_6環烷基、胺基、單-或二(Ci·4烧基)-胺基-、咪吐基或胍基_，特定言之 L3代表C! _8烧基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、二曱硫-、羥基、硫醇基、氰基、羥基本基-、多鹵Cl _4烧基-苯基-、Cl _4燒基氧_、胺基幾美、羥基羰基-、Cw環烷基、胺基、單-或二(Ci 4烷基I胺基-、咪唑基或胍基；

Het1代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎啉基、哌畊基、呋喃基、吡唑基、二喝茂烷基、噻唑基、哼唑基、咪唑基、異°亏唑基、噚二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其令該可視需要經下列基團取代：胺基、Cl4烷基、羥基 $基…苯基、苯基-Cl_4烧基-、Cl_4燒基·氧_Ci 4 ‘基二單-或一(Cl-4烧基)胺基-或胺基-幾基-;

Het2代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎啉基、哌畊基、呋喃基、°比唑基、二茂炫基、噻唑基、吗唑基、咪唑基、異°号唑基、噚二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該liet2 可視需要經下列基團取代：胺基、CK4烷基、羥基_(^_4 炫•基-、本基、苯基-Cw炫基-、Ci_4院基-氧-(^-彳烧基-、單-或一(Ci-4烧基)胺基-或胺基-幾基-;

Het3與Het4分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2_ 吨咯啶酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌畊基或哌啶基，其中該Het3與Het4可視需要經一個或若可能時’經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、 Het22-羰基、CU4烷基、羥基-C!-4烷基··或多羥基-Ci-4烷基-;

Het5與Het6分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2· 吡咯啶酮基、派畊基或哌咬基，其中該Het5與Het6可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之 1374140 取代基取代：羥基、Cm烷基、羥基_Ci 4烷基_或多羥基-Ci.4烧基-，

Het7與Het8分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2_ 吡咯啶酮基、哌畊基或哌啶基，其中該Het7與Het8可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代.羥基、Cw烧基 '羥基-(：；14烷基_或多羥基-Ci_4炫基-，

Het9與Het1()分別獨立代表選自下列之雜環：咬„各咬基、吡咯基、吖咀基、2-吡咯啶酮基、哌畊基或哌啶基，其中該Het9與Het 0可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：經基、Cw烧基、經基-Cy烷基或多羥基-CU4烷基-;

Het11代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基’其中該 Het11可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cw烷基、c3_6環烷基、羥基_Ci 4 烷基-、Ci_4烷基氧Ci_4烷基或多羥基_Ci 4烷基_ ;

Het12代表選自下列之雜環：嗎琳基、吼π各啶基、哌σ井基或哌啶基，其中該Het12可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cw烷基' c3_6 環烷基、羥基-Cm烷基-、Cw烷基氧（：!_4烷基或多羥基-C1-4烧基-， 13

Het代表選自下列之雜環··吡咯啶基或哌啶基，其中該吡咯啶基或哌啶基可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cm烷基、C3_6環烷基、 -17- 經基-Cw烷基-、Cw烷基氧Cl 4烷基或多羥基_Ci 4烷基-;

Het14代表選自下列之雜環：比洛咬基或派咬基，其中該0比咯啶基或哌啶基可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：C^4烷基、（：3_6環烷基、羥基-Cw烷基-、Cw烷基氧Cl_4烷基或多羥基_Ci 4烷基-;

Met15代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或哌啶基，其中該Het15可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cw烷基、c3_6 環烧基、經基_Ci·4燒基_、c^4烧基氧Cm烧基或多經基-Cu炫基’

Het16代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其中該 Het16可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cw烷基、C3-6環烷基、羥基-Cm 烧基-、C1-4炫基氧Cw烧基或多輕基_(^_4烧基-;

Het代表選自下列之雜核.嗎琳基、地略咬基、旅^井基或哌啶基，其中該Het17可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cl 4烷基、c3 6 環烷基、羥基-Cm烷基_、Cl 4烷基氧Ci 4烷基或多羥基-C!_4烧基-;

Het18與Het19分別獨立代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎啉基、哌啡基、呋喃基、吡唑基、二崎茂烷基、噻唑基、 °亏唑基、咪唑基、異噚唑基、啐二唑基吡啶基或吡咯 1374140 咬基，其中該Het18或Het19可視需要經下列基團取代：胺基、Ci-4院基、經基-Cm烧基-、苯基、苯基炫基-、Cw燒基-氧-Cw烧基-、單-或二(q 4燒基)胺基- 或胺基-羰基-; 2 0 5 Het與Het21分別獨立代表選自下列之雜環：哌咬基、嗎琳基、派畊基、呋喃基、《比唑基、二啐茂烧基、噻唑基、 0号嗤基、咪唑基、異畤唑基、啐二唑基、β比唆基或„比咯鲁啶基’其中該Het20或Het21可視需要經下列基團取代：胺基、Ci_4院基、經基-Ci_4烧基-、苯基、苯基-Cm殷 10 基-、Cl·4烧基-氧-Ci-4烧基-、單-或二(Ci-4烧基)胺基_ 或胺基-羰基-;

Het22代表選自下列之雜環：嗎淋基、n比洛咬基、娘β井基或 0底咬基，其中該Het22可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Cw烷基、 15 C3-6環烷基、羥基-Cm烷基-、Cm烷基氧Cm烷基或多鲁羥基-Cw烷基

Het23與Het24分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、 2-吡咯啶酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌畊基或哌啶基，其中該Het23或Het24可視需要經一個或若 20 可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Het25、Het22-羰基、Cw烷基、羥基-Cw烷基-或多羥基-Cw烷基及

Het25與Het26分別獨立代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或哌啶基，其中該Het25與Het26可視需 ⑧ -19· 要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：C 1-4 烧基、C 3-6 環烷基、羥基-c 1-4 烧基-、Cu 烧基氧Ci_4炫基或多輕基-Ci_4院基-，

Het32與Het33分別獨立代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、哌畊基或哌啶基，其中該Het9 與Het1G可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Cm烷基、羥基-Cm烷基-或多羥基-Cm烷基-。如上述及下文所採用之定義中： -鹵基指氟、氯、溴與埃； -Ci_2烷基之定義為曱基或乙基； -Ci_3烷基之定義為具有1至3個碳原子之直鏈與分支鏈飽和烴基，如，例如：曱基、乙基、丙基，等等； -Cw烷基之定義為具有1至4個碳原子之直鏈與分支鏈飽和烴基，如，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、1-曱基乙基、2-曱基丙基、2,2-二曱基乙基，等等； -Cw烷基之定義為具有1至5個碳原子之直鏈與分支鏈飽和烴基，如，例如：曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、 1-曱基丁基、2,2-二甲基丙基、2,2-二曱基乙基，等等； -烷基包括烷基與其具有6個碳原子之較高碳數同系物，如，例如：己基、1，2-二曱基丁基、2-曱基戊基，等等； -Cu烷基之定義為具有1至7個碳原子之直鏈與分支鏈飽和烴基，且包括Ci_6烷基與其具有7個碳原子之較高

1J 碳數同系物’如，例如基，等等； · ，2,3-二甲基丁基、1，2-甲基戊飽: y —子之直鍵與分支鏈碳數同系物，如，心^ m8個碳原子之較高戊基，等等；基己基三甲基 -C3·9烷基之定義為| . 山飽和烴基，如：㈣、丁A 2原子之直鏈與分支鏈壬基，等等；丁基、戊基、己基、庚基、辛基、 10 C2-4烯基之疋義為具有—個雙鍵及 =分支鏈煙基，如，例如：_基、2.丙=子3 烯基、2-丁烯基，等等； C3-9烯基之疋義為具有—個雙鍵及3至9個碳原子之直 15 鍵與分支鏈烴基，如，例如：2.丙烯基、3_丁稀基、2· 丁稀基、2-戊烯基、3·戊烯基、3_甲基_2-丁稀基、3_己烯基，等等；匸2·6炔基之疋義為具有一個參鍵及2至6個碳原子之直鏈與分支鏈烴基’如，例如：2•丙块基、3 丁炔基、2· 20 丁炔基、2-戊炔基、3_戊炔基、3_曱基_2_丁炔基、3-己炔基，等等； _匸3_6裱烷基通指環丙基、環丁基、環戊基與環己基； _ Cy烷基氧之定義為直鏈或分支飽和烴基，如：曱氧基、乙氧基、丙基氧、丁基氧、丨·曱基乙基氧基、2_甲基丙基氧，等等； -21- 1374140 • C二烷基氧包括Cw烷基氧與其較高碳數同系物，如：甲氧基、乙氧基、丙基氧、丁基氧、甲基乙基氧、2 甲基丙基氧，等等； _多羥基-Cm烷基通指具有2個、3個或更多個羥基取代基之如上述定義之C〖·4炫基，如，例如：三氟尹基。如上述及下文所採用之定義中：甲醯基指式_CIJ(=〇) 基團。當/代表二價基團-〇-N=CH-時，該基團則利用碳 • f子2附接式(1)化合物中帶有R3、R4之環狀部份基團，及當X2代表二價基團，該基團則利用碳原子附 10 接式⑴化合物中帶有R1、R2之苯基部份基團。 ^如上述及下文所採用之定義中之雜環包括其所有可能之異構型。例如：吡咯基亦包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2,4-三嗅基與^4-三唑基；噚二唑基包括m噚二唑基、l，2,4-»f二唑基、12,5-4二唑基與Μ〆·#二唑基，· 15 噻—唑基包括丨，2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、丨又^塞 φ 一唑基與I，3,4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基與4Η· 0比喃基。 ^此外，如上述及下文之定義中之雜環可利用任何適當 %<%1或雜原子附接式（I)中其餘分子。因此，例如：當雜環 20 ㈣絲時，討為丨.料基、2咪絲、3_咪唾4 咪唾基與5+坐基；當其為嘆唾基時，其可為2_π塞ς基、 4+坐基與5_麵基；#其為三錢時，其可為以心三唑小基、1，2,4-三唑-3-基、1，2,4-三唾-5·基、ι，3,4-三峻小基與1，3,4-三唑-2_基；當其為苯并噻唑基時，其可為2_笨 •22 并噻唑基、4-笨并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基與7-苯并噻唑基。如上述之醫藥上可接受之加成鹽類包括式（I)化合物可形成之醫療活性無毒性酸加成鹽型。後者宜由驗型經適當酸處理後製成。適當酸包括例如··無機酸類，如：氫鹵酸，例如：鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸，等等酸類；或有機酸類，如，例如：乙酸、丙酸、羥基乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙嗣酸、草酸、丙二酸、號拍酸（亦即丁烧二酸）、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙績酸、苯績酸、對甲苯續酸、環己胺續酸、水楊酸、對胺基水楊酸、雙羥基萘酸，等等酸類。如上述之醫藥上可接受之加成鹽類包括式（I)化合物可形成之醫療活性無毒性鹼加成鹽型。此等鹼加成鹽類實例包括例如：鈉、鉀、鈣鹽類，及其與醫藥上可接受之胺形成之鹽類，如，例如：氨、烷基胺、雙苄基乙二胺、N-曱基-D-葡糖胺、哈胺青黴素、胺基酸(例如：精胺酸、離胺酸）。反之，該鹽型可經適當鹼或酸處理，轉化成游離酸或驗型。如上述所採用加成鹽一詞亦包括式（I)化合物可形成之溶劑合物及其鹽型。此等溶劑合物為例如：水合物、醇鹽，等等。如上述所採用立體化學異構型之定義為式（I)化合物之所有可能異構物及構型。除非另有說明，否則化合物之 1374140 化學式包括該化合物可能出現之所有可能立體化學型與構型異構物之混合物。該混合物可包含該化合物基本分子結構之所有非對映異構物與/或構形異構物。呈純型或其混合物之式（I)化合物之所有立體化學異構型均涵括在本發明範圍内。有些式(I)化合物亦可能出現其互變異構型。此等型式雖然未明示於如上述化學式中，但均包括在本發明範圍内。式（I)化合物之N-氧化物型包括彼等式（I)中一個或數個氮原子被氧化成所謂之N-氧化物之化合物。第一類化合物為彼等式(I)化合物，其中適用下列一項或多項限制條件： z1與Z2代表NH ; Y代表-C3_9烷基-;C3-9烯基-;-C3-7烷基-CO-NH-，其可視需要經胺基、單-或二(Cm烷基)胺基或Cm烷基氧羰基胺基-取代；-Cw烷基-氧-Cw烷基-;-Cw烷基 _NR -Ci.5 烧基-，-Ci_5 烧基-NR7-CO-Ci.5.烧基，_Ci-6 烧基-CO-NH- ; -Ci-6 烷基-NH-CO- ; -Cu 烷基 -NH-CS-Het9- ; -Cu 烷基-NH-CO-Het3· ; Cu 烷基 -CO-Het1()-CO- ; -Het^CHz-CO-NH-Cu 烷基-;-Cu 烷基-CO- ; -Ci-6 烷基-CO-Ck 烷基-;-Ci.2 烷基 -NH-CO-U-NH- ； -Cu 烷基-CO-NH-L3-CO-; -CO-NH-L2-CO- ; -Cu 烷基-NH-CO-l-NH-CO ; -Cw 烷基-NH-CO-I^-NH-CO-Cu 烷基-CO- ; -Cu 烷基 -24- -CO-NR1G-Ci_3 烷基-CO-; -Cw 烷基-NRH-CHrCO-NH-CM 烷基 -;-NRlCO-Cw 烷基-NH- ; HeP-CO-Cu 烷基-;-Cw 烷基-CO-NH-Cu 烷基-CO-NH-;C丨.5 烷基-NR^-CO-Cm 烷基-NH- ; -Het6-CO-Het7· ; -Het8-NH-C丨.3 烷基 -CO-NH- ; Cu 烧基-NH-CO-Het32-CO-或 CN3 烷基 -CO-Het33-CO-NH-； X1代表一直接鍵結、O、-〇_Ci-2烧基-、CO、-CO-C1-2烧基-、NR16、-NR'Cu 烷基-、-CO-NR17·、-Het23-、 -HetlCy 烷基-、_0-N=CH-或-Cw 烷基·； X2代表一直接鍵結、0、_〇_Ci_2烧基-、CO、-CO-Cu烧基-、NR18、-NR'Cu 烷基-、-CO-NR19·、-Het24-、 -Het24-Ci_2 烷基-、-0-N=CH-或-Cw 烷基-; R1代表氫、齒基、Ck烷氧基-、Het2Q或R1代表經下列基團取代之CN6烷氧基：鹵基、Het1或Ci-4烷基氧-; R2代表氫、鹵基或羥基； R3代表氫、硝基或氰基； R4代表氫或鹵基； R5代表氫、鹵基、Cw烷氧基-、Het21或R5代表經下列基團取代之C】-6炫氧基：鹵基、Het2或C〗-4烧基氧-; R6代表氫； R7代表氮、Ci-4院基或Het13-Ci-4院基-;特定言之’ R7代表氫或Het -Ci-4烧基-; R8與R9分別獨立代表氫或Ci_4烷基，其可視需要經下列基團取代：笨基、二曱硫、羥基、硫醇基、胺基、單· 或一 (。1-4 烧基)-胺基-或咪嗤基；

RlQ、R12與R13分別獨立代表氫或Cm烷基，其可視需要經下列基團取代：羥基或CU4烷基氧； RU代表氫或Cm烷基； R16與R18分別獨立代表氫、Cl 4烷基、Cl 4烷基-氧_隸基_、 Het16、Het17-C卜4烷基-或苯基〜烷基-;

R 7與R19分別獨立代表氫、Cm烷基、Het14、HettCM 烷基-或笨基-Cm烷基-; L1代表Cw烷基’其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、噻吩基、吡啶基、二曱硫、羥基、硫醇基、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵C^4烷基-苯基-、CV4烷基氧-、（^_4烷基氧苯基_、胺基徵基、C3-6環烧基、胺基、單-或二(0^4烧基)_胺_ 或咪唑基；特定言之，L1代表Cw烷基，其可視需要經一個或若可能時’經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、吼咬基、二曱硫、經基、硫醇基、嗟D坐基、氰基、羥基苯基、多鹵Cm烷基-苯基_、Cl_4烷基氧_、 Ch烧基氧苯基-、胺基羰基、Cw環烷基、胺基、單· 或二(Ci_4院基)-胺-或味11坐基； L2代表Cw烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、噻吩基、吡咬基、二曱硫 '羥基、硫醇基、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵Cw烷基-苯基-、Cm烷基氧_、Cl_4烷基氧苯基… 胺基羰基、C3_6環烷基、胺基、單-或二(Cl 4烷基)_胺_ 或咪唑基；特定言之，L2代表Cw烷基，其可視需要經一個或右可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、噻吩基、二甲硫、羥基或單-或二(Ci 4烷基)_ 胺基 L代表Cw烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：笨基、噻吩基、吡啶基、二曱硫、羥基、硫醇基、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵Cw烷基-苯基-、Cl *烷基氧…Ci 4烷基氧苯基、胺基羰基、Cw環烷基、胺基、單_或二(Ci 4烷基)胺_ 或咪唑基；特定言之，L3代表Cl s烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代.苯基、吡啶基、二甲硫-、氰基、多鹵^ 4烷基_苯基-、Cm烷基氧-、胺基羰基_、單_或二(Ci 4烷基)_胺基 -、Cw環烷基、噻唑基或噻吩基；

Het與Het2分別獨立代表嗎淋基或吼β定基，其中該Heti 或Het2可視需要經下列基團取代：胺基、Ci 4烷基、羥基-Cm烷基-、苯基、苯基_Cl 4烷基…^ *烷基氧_Ci * 烧基-、單-或一(Ci-4烧基）胺基-或胺基_幾基特定言之，Het1與Het2分別獨立代表嗎啉基；

Het3與Het4分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2_ η比咯啶酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌啡基或哌啶基，其中該Het3與Het4可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個羥基或Het22_羰基取代基取代； Het5與Het6分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2· 1374140 °比咯啶酮基、哌畊基或哌啶基’其中該Het5與Het6可視需要經-個或若可能時，經兩個或更多個錄取代基取代；

Het與Het8分別獨立代表選自下列之雜環、比②咬基、2_ 5 吡咯啶酮基、哌畊基或哌啶基，其中該Het7與Het8可視需要經-個或若可能時’經兩個或更多_基取代基取代； • Het與Het1G分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、吡咯基、吖咀基、2-吡咯啶酮基、哌畊基或哌啶基，其 1〇中該Het9與HetU>可視需要經-個絲可能時，經兩個或更多個經基或Cw院基取代基取代；

Het代表選自下列之雜環：π比洛咬基或派咬基，其中該 Het11可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cw烷基、c3_6環烷基、羥基_Cl 4 15 烷基-、Cw烷基氧Cm烷基或多羥基_Cl 4烷基_ ; φ Het12代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌味基或哌啶基，其中該Het12可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：c14烷基、c3 6 環烷基、羥基-Cw烷基-、Cm烷基氧Cw烷基或多羥 2〇基-Cw烷基

Het13代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其中該吼嘻啶基或哌啶基可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cm烷基、c3_6環烧基、羥基-Cw烷基-、Cm烷基氧Cw烷基或多羥基_〇14烧 -28- 1374140 基-;

Het14代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其中該吡咯啶基或哌啶基可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cw烷基、（：3_6環烷基、羥基-C!—4烧基-、C!·4烧基氧Q_4烧基或多羥基{μ烷基-ί

ίο

Het15代表選自下列之雜環··嗎啉基、吡咯啶基、派π井基或哌啶基，其中該Het15可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：CM烷基、（：3·6 環烷基、羥基-Cw烷基-、Cl_4烷基氧Cl 4烷基或多羥基-Cw烧基-;

Het代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其中該

Het可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cw烷基、C3_6環烷基、羥基_Ci 4 15

烷基-、Cm烷基氧Cm烷基或多羥基_Cl 4烷基_ ;

Het代表選自下列之雜環：嗎琳基、吼洛咬基派。井基或底疋基，其中。亥Het可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Ci 4烷基、c36 20 裱烷基、羥基-Cw烷基-、Ci 4烷基氧Ci 4烷基或多羥基烧基-，

Het2G與Het21分別獨立代表嗎啉基或吡啶基； 22

Het23代表哌畊基，其可視需要經Cl-4烷基或羥基取代； Het23與Het24分別獨立代表料咬基、十氫㈣基或派唆基，其中該Het23或Het24可視需要經一個或若可能時， •29· 經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Het22-幾基-或Cu烧基；

Het32與Het33分別獨立代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡 0各咬基或略咬基。另一類根據本發明化合物包括彼等式(I)化合物，其中適用於下列一項或多項限制條件： Z1與Z2代表NH ; Y代表-C3.9烷基_、c3-9烯基-、-C3-7烷基-CO-NH-，其可視需要經胺基、單-或二(C,.4烷基)胺基或Cm烷基氧羰基胺基-取代’ -Ci_5烧基-氧-Ci_5烧基-、_Ci-5烧基 -NM-Cw 烷基-、-Cm 烷基-NR'CO-Cu 烷基-、-Cw 烷基-CO-NH-、-Cu 烷基-NH-CO-、-CU3 烷基 -NH-CS-Het9-、Cw 烷基 _NH-CO-Het3-、CU2 烷基 •CO-Het1()-CO_、-Het^CHrCO-NH-CM 烷基-、-CN7 烷基-CO-、-Ci.6 烧基-CO-Ci.6 烧基-、-Ci_2 烧基 -NH-CO-CR8R9-NH-、-Cu 烷基-CO-NH-CR20R21-CO-、 -Cm 烷基-CO-NR'Cu 烷基-CO-、-(^.2 烷基 -NRH-CHrCO-NH-Cu 烷基-、-NRlCO-Cu 烷基 -NH·、Het^CO-Cu 烷基-、-Cm 烷基-CO-NH-CN3 烷基 -CO-NH-、-Q.5 烷基-NR13-CO-C丨-3 烷基-NH-、 _CO-NH-CR14R15-CO-、-Het6-CO-Het7·或-HeP-NH-Cw 烷基-CO-NH-; X1代表一直接鍵結、0、-O-Cw烷基-、CO、-CO-Cu烷基-、NR16、烷基-、-CO-NR17-、Het23-、 •HetU-Cu 烷基-、-0-N=CH-或-Ci-2 烷基-; X2代表一直接鍵結、Ο、-O-Cw烷基-、CO、-CO-Cu烷基-、NRi8、-NR'Cu 烷基-、-CO-NR19·、-Het24-、 -Het'Cu 烷基-、-0-N=CH-或-Ci-2 烷基-; R代表氫、鹵基、C!-6院氧基-、Het2G或R1代表經下列基團取代之Cw烷氧基：鹵基、Het1或CV4烷基氧_ ; r2代表氫或鹵基； R3代表氫、硝基或氰基； r4代表氫或鹵基； R代表氫、鹵基、Cu烧氧基-、Het21或R5代表經下列基團取代之0丨·6烷氧基函基、Het2或Ci-4烷基氧·； R6代表氫； R代表氣、C!·4烧基或Het13-Ci_4烧基-;特定言之，r7代表氫或Het^-C^院基-; R與R9分別獨立代表氫或可視需要經下列基團取代之 Ci_4院基·本基、一甲硫、經基、硫醇基、胺基、單· 或一(C I·4烧基)·胺基-或σ米α坐基； R 、R與R13分別獨立代表氫或可視需要經下列基團取代之C]·4烧基.經基或C丨-4院基氧； R11代表氫或Cm烷基；一（Ci-4 燒與R分別獨立代表氫或可視需要經單-或基)-胺基-取代之Cu烷基；

Het10、Het Het -Cw燒基-或苯基_Ci4烷基

R14 與 R 1 4燒基-氧-幾基-、 R17與R19分別獨立代表氫、Cm烷基、Het14、Hetb-C" 烷基-或苯基-Cm烷基-; R20與R21分別獨立代表氫或可視需要經單_或二（Ci4烷基)-胺基-取代之Cw烷基；

Het1與Het2分別獨立代表嗎啉基吡啶基，其中該Het1或 Het2可視需要經下列基團取代：胺基、Cm烷基、羥基 -Q—4烷基-、苯基、苯基-Cm烷基、Cw烷基-氧-Cm烷基-單-或二(Cm烷基）胺基-或胺基-羰基特定言之， Het1與Het2分別獨立代表嗎啉基；

Het3與Het4分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2_ 呢咯啶酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌畊基或哌啶基，其中該Het3與Het4可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個羥基取代基取代；

Het5與Het6分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2_ 吡咯啶酮基、哌畊基或哌啶基，其中該Het5與Het6可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個羥基取代基取代；

Het與Het8分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2_ 比洛咬_基、0底0井基或〇底咬基，其中該如7與此8可視祛要經一個或若可能時，經兩個或更多個羥基取代基取代經基； Μ與A別獨立代表選自下列之雜環：*咯唆基、嘻咬_基、呢呼基或派咬基，其中該Het9與Het10 可視需要經-個或若可能時’經兩個或更多個經基取代基取代；

Het11代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其中該 Hetl 1可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cm烷基、Cw環烷基、羥基_Ci 4 烷基-、Cm烷基氧Cm烷基或多羥基-Cm烷基_ ;

Het12代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌啡基或哌啶基，其中該Het12可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：CV4烷基、c36 壤燒>基、經基-Ci_4炫基、Cw烧基氧Ci_4燒基或多經基 _Ci_4 烧基-，

Het13代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其中該〇比嘻咬基或娘咬基可視需要經一個或若可能時，經兩個戍更多個選自下列之取代基取代：C!_4烷基、C3-6環燒基、羥基-Cw烷基-、Cm烷基氧Cm烷基或多羥基_Ci4燒基-; _4疋

Het14代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其中該„比咯啶基或哌啶基可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cm烷基、Cw環燒基、爹二基-Cl.4烧基-、Ci_4烧基氧Ci_4烧基或多經基_(^ 4烧基-; -4疋

Het15代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌啡基戋哌啶基，其中該Het15可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：cK4烷基、C3 J哀烷基、羥基-Cm烷基…Cw烷基氧CM烷基或多羥 1374140 基-Cw烧基一；

Het $表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其令該

Het可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Ci 4烷基、c3 6環烷基、羥基_Cl 4 =基-、C1-4燒基氧Cw烷基或多羥基-Cw烷基-;

Het代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或哌啶基，其中該Het17可視需要經一個或若可能時，經

ίο 兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cl 4烷基、c3_6 環烧基、經基-ci-4烷基-、Cm烷基氧Cm烷基或多羥基-Cm烷基-;

Het=與Het21分別獨立代表嗎啉基或吡啶基；或 Het23與Het24分別獨立代表吡咯啶基、十氫喹啉基或哌啶基’其中該Het23或Het24可視需要經一個或若可能 15

時’經兩個或更多個選自羥基或Cl_4烷基之取代基取代。根據本發明另一類化合物包括彼等式⑴化合物，其中適用於下列一項或多項限制條件： Z1與Z2代表NH ; 20 Y代表-C3-9烷基-、-C3_9烯基·、-Cm烷基烷基-、 -Cw 烷基-NR^-CO-Cu 烷基-、-Cu 烷基-CO-NH-、-Cu 烷基-NH-CO-、-Cu 烷基-CO-Het1G-CO-、-Cm 烷基 -NH-CO-Het3·、-HettCw 烷基-CO-NH-Cw 烷基-、-Cw 烷基-nh-co-ιΛνη-、-NH-CO-L2-NH-、-C〗-2 烷基 -CO-NH_L3-CO·、-Cw 烷基-NH-CO-L^-NH-CO-Cu 烷 •34- 1374140 基-、-Q.2 烷基-CO-NH-lACO-NH-Cu 烷基-、-〇ι·2 烷基-NRH-CHz-CO-NH-Cw 烷基-、Het^CO-Cu 烷基-、 •CV5 烷基-CO-NH-Cu 烷基-CO-NH-、-Cw 烷基 -NR13-CO-Ci—3 烷基-NH-、-Cw 烷基-NH-CO-Het32-CO-或-Ci-3 烷基-CO-Het33-CO-NH-; χ1代表一直接鍵結、Ο、-O-Cm烷基·、-CO-Cu烷基-、 -NR16-C丨_2 烧基-、-C0-NR丨7-、Het'Cw 烷基或 Cl.2 烧基； X2代表一直接鍵結、〇、-O-Cw烷基-、_co_c 烧基_、 -心C,2勝、-C0-NR'、H，Cl_2 院基基； '

Rl代表氫、鹵基、C!_6烷基氧-或經下列基團取代之^ 6 燒基氧：Het1或Cw烷基氧-; 16 R代表氫或鹵基； r3代表氫或氰基； R4代表氫或鹵基； R5代表A、錄、Cl.6烧基氧-或、經Het2或Ci 4烧基氧取代之Cw烷基氧：； r6代表氫； r7代表氫； R"代表氫或Cw烷基；

Rl3代表氫； R與R代表氫'Cm烧基或Het^Cu燒基 R17與R19代表氫； 1374140 L代表Cu院基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、二甲硫、氰基、多鹵Ci-4烧基-苯基-'C!·4烷基氧、0比啶基、單或二(Cl 4 烧基)-胺基-或c3_6環炫基； 5 L2代表Cl-8院基，其可視需要經—個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、二甲硫、氮基、多函Cm烧基-苯基-、Cl4烧基氧”比 =

10 烷基)-胺基-或03_6環烷基； (Q'4 HCl:t ’其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更夕個選自下列之取代基取代：多齒〜烧基-苯K道基氧1 烷基)-胺基-或0：3-6環烷基； + & —

Het1代表嗎淋基、十坐基、㈣絲或㈣基； 15

代表嗎啉基或哌畊基;更特定言之，—代“啉

Het2^表嗎储、㈣基、異㈣基或_基；特定十之， ^代表嗎琳基或.井基；更特定言之，此2代表_ 20

Het3代表嗎啉基、哌畊基、哌啶基或吡咯啶基；特定古 Het代表派畊基、旅咬基或吼嘻咬基；

Het4代4表嗎淋基、㈣基、㈣基或。㈣錄；特定言之， Het代表哌畊基或哌咬基； °

Het5代$表嗎淋基♦井基、㈣基或_嘴基，特定士之，此代纽啡基或料基，更特定言之，服5代表^井 •36- 基；

Het1G代表哌畊基、哌啶基、吡咯啶基或吖咀基；特定言之， Het1G代表吡咯啶基、哌畊基或吖咀基，更特定言之， Het1G代表吖α旦基；

Het17代表嗎啉基、哼唑基、異呤唑基或哌畊基；特定言之， Het17代表嗎啉基或哌畊基；

Het22代表嗎啉基、哼唑基、異啐唑基或哌畊基，其中該 Het22可視需要經Cm烷基取代；特定言之，Het22代表嗎啉基或哌畊基，其中該嗎啉基或哌畊基可視需要經 Cm烷基取代；更特定言之，Het22代表可視需要經Cw 烷基（曱基）取代之哌畊基；

Het23與Het24分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、哌畊基或哌啶基，其中該Het23或Het24可視需要經 Het22-羰基取代；

Het32與Het33分別獨立代表選自下列之雜環：嗎啉基、哌啡基、哌啶基或吡咯啶基，特定言之，Het32與Het33分別獨立選自：嗎啉基、哌畊基或哌啶基，更特定言之 Het32與Het33分別獨立選自：嗎啉基或哌啶基；根據本發明另一類化合物包括彼等式(I)化合物，其中適用於下列一項或多項限制條件： Z1與Z2代表NH ; Y代表-C3.9烷基-、-Cw烷基-NWCO-Cw烷基-、-Ck烷基-CO-NH-、-Ck 烷基-NH-CO-、-Cu 烷基 -CO-Het1()-CO-、-Het^Cu 烷基-CO-NH-Cm 烷基、-Cu 烷基-CO-NH-L'CO-'-Cu 烷基-NH-CO-I^-NH-CO-Cw 烷基、-Cw 烷基-CO-NH-lACO-NH-Cu 烷基-、-Cw 烷基-NH-CO-Het32-CO-或-Ci-3 烷基-CO-HeP-CO-NH-; χ1代表一直接鍵結、Ο、-O-Cw烷基-、-CO-Cu烷基-、 -NR'Cw 烷基-、-CO-NR17-、He^-Cu 烷基-或 Cu 烷基；特定言之，X1代表一直接鍵結、0、-O-Cu烷基-、 -NR16-CV2 烧基-或-HeP-Cu 烷基-; χ2代表一直接鍵結、〇、_〇_Cl 2烷基---CO-Cu烧基-、 ~Nr18_ci-2 烷基-、-C0-NR19-、Het'Cw 烷基-或 Cw 烷基；特定言之，X2代表一直接鍵結、0、-O-Cu烷基-、 _NRl8-ci-2烷基-或-Het'Cu烷基-;更特定言之，X2 代表 0、-O-Cu 烷基-、-NRlCu 烷基-或-HetW-Cu 烷基.；

Rl代表氫、鹵基、Cw烷基氧-或經：Het1或Cm烷基氧-取代之CK6烷基氧-;特定言之，R1代表氫、鹵基、Cu 燒基氧-或經Het1取代之Ci.6烷基氧-; R2代表氫或鹵基；特定言之，R2代表氫； R3代表氫或氰基；特定言之，R3代表氫； R4代表氫或鹵基；特定言之，R4代表氬； R5代表氫、鹵基、Cw烷基氧-或經下列基團取代之Cw 燒基氧-:Het2或Cm烷基氧-;特定言之，R5代表氫或 CI-6院基氧-; R7代表氫；

Rl6與R18代表氫、Cm烷基或Hef-CM烷基-; 1374140 R17與R19代表氫·， L1代表Cu烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、二甲硫、氛基、多鹵Ci·4烧基-苯基-、Ci-4院基氧、〇比咬基、單_或二(c 烷基>胺基-或C3-6環烷基；特定言之，L1代表Cl 8烷基’其可視需要經C3_6環烷基取代；疋 L3代表Cw烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個

10 或更多個選自下列之取代基取代：苯基、二甲硫、氰基、夕鹵烧基-苯基_、Ci 4院基氧、吼咬基、單或c 院基)-胺基·或c3_6環烷基； 1_4

Het1代 1表嗎琳基、十线、η β坐基或心井基；特定言之 Het代表嗎琳基或娘。井基；更特定言之，^代表嗎琳 15

Het2代2表嗎琳基、十坐基、異絲或料基；特定言之二.代表嗎啉基或哌畊基；更特定言之，此2代表嗎

Het二代3表嗎啉基、哌畊基、哌啶基或吡咯啶基;特定〜 2代表料基、_基或㈣咬基；更肢代表哌畊基或哌啶基； 20 井基、派啶基或°比°各咬基，蚊^ 基；表㈣基或㈣基，更特定言之，Het5代表娘 •39- 丄

Het1Q代表哌畊基、娘 Η,代表鱗咬^基、料咬基或°丫。旦基；特定言之， —代表十旦基;基或十旦基’更特定言之，

Het17代表嗎琳基、0寻 f7代表嗎琳基‘；^十坐基或料基；特定言之，、唑基、異十坐基或哌畊基，其中該

10 嗎琳基二：^基取代;特定言之’ ―2代表，、节該嗎啉基或哌畊基可視需要經 1-4’元土代，更特定言之，Het22代表可視需要經（：丨烷基取代之娘啡基； m而 15

Het與Het >別獨立代表選自下列之雜環：料咬基、底！2基或略咬基，其中該Het23或Het24可視需要經此令基取代；特定言之，Het23與Het24分別獨立代表選自下列之雜環：哌畊基或哌啶基，其中該Het23與 Het24可視需要經Het22_羰基取代； ’

Het32與Het33分別獨立代表選自下列之雜環：嗎啉基、哌畊基、哌啶基或吡咯啶基，特定言之，Het32與Het33分別獨立選自.嗎琳基、派α井基或派咬基，更特定言之 Het32與Het33分別獨立選自嗎啉基或哌啶基； 20 根據本發明另一類化合物包括彼等式⑴化合物，其中適用於下列一項或多項限制條件： Z1與Z2代表NH ; Y代表-C3.9烷基-、-C3-9烯基-、-d.5烷基-NR'Cw烷基-、 -Cu 烷基-NR'CO-Cw 烷基-、_Cl 6 烷基-NH-CO-、-Cu -40- 1374140 烷基-NH-CO-Het3-、-Cu 烷基-NH-COCR8R9-NH-、-Cw 烷基-NR丨丨-CH2CO-NH-C丨.3烷基-、Hef-CO-Cu烷基-或 -Ci-5 烷基-CO-NH-Ci-3 烷基-CO-NH-; χ1代表一直接鍵結、Ο、-O-Cr烷基-、-CO-Cu烷基-、 5 七R'Cu 烷基-、-CO-NR17-* Ci-2 烷基； X2代表一直接鍵結、Ο、-O-Cw烷基-、-CO-Cu烷基-、 -NR18-CV2 烷基-、-CO-NR19-4 Cb2 烷基； Φ Rl代表氫、鹵基、Cm烷基氧-或經Het1或Cm烷基氧-取 - 代之C1 _6烧基氧-; 10 R代表氫或鹵基； R3代表氫或氰基； r4代表氫或鹵基； R5代表氫、鹵基、Cl_6烷基氧-或經Het1或（^_4烷基氧-取代之CV6烷基氧-; 15 R6代表氫； I r7代表氫； R8與R9分別獨立代表氫或Ci_4烷基； R11代表氫或Cm烷基； R16與R18代表氫； 20 R17與R19代表氫；

Het1代表嗎啉基；

Het代表嗎琳基；

Het3代表吼略啶基；或 Het5代表哌畊基。根據本發明另一類化合物包括彼等式(I)化合物，其中適用於下列一項或多項限制條件： Z1與Z2代表NH ;特別具體實施例中，Z1與Z2位於嘧啶環之2,4或4,6位置； Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基·、-Cw烷基-NR6-C丨·5烷基_、 -Ci-5 烧基-NR7-CO-Ci_5 院基·、-Ci-6 烧基-CO-NH-、-Ci.6 烷基-NH-CO-、-Cu 烷基-CO-Het1()-CO-、-Cm 烷基 -NH-CO-Het3-、-HettCu 烷基-CO-NH-Cu 烷基-、-Cw 烷基-NH-CO-ΐΛΝΗ-、-NH-CO-L2-NH-、-Ci.2 烷基 -CO-NH_L3-CO-、-Cu 烷基-NH-CO-L丨-NH-CO-Ci-3 烷基、-Cw 烷基-CO-NH-lACO-NH-Cu 烷基-、-Ci.2 烷基 -NRH-CHrCO-NH-Cu 烷基-、Hef-CO-Cu 烷基-、-Cw 烷基-CO-NH-Cw 烷基-CO-NH-、-Cw 烷基 -NR^-CO-Cm 烷基-NH-、-C丨_3 烷基-NH-CO-Het32-CO-或-C丨.3 烷基-CO-Het33-CO-NH-; X代表一直接鍵結、〇、-0_Ci-2烧基-、-CO-Ci_2烧基-、 -NR16-C,.2 ' -CO-NR17-' Het23-C,.2 Cx.2 ^ 基； X代表一直接鍵結、〇、-〇_Ci_2烧基·、-CO-Ci-2烧基-、 -NR'Cu 烷基-、-CO-NR19-、Het24-Ci-2 烷基-或 CV-2 烷基；

Rl與R5分別獨立代表氫、鹵基、Cw烷基氧-或經Het1或 C】-4烷基氧取代之C〗-6烷基氧-; R2與R4分別獨立代表氫或鹵基； r3代表氫或氰基； R6、R7、R13、R17 與 R19 代表氫； R代表氫或Cl_4烧基； R16與R18代表氫、Cm烷基或Het^C^烷基-; L、L與L3分別獨立代表Ου坑基，其可視需要經—個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：笨基、二甲硫、氰基、多鹵Cm烷基-苯基-、CU4烷基乳、α比咬基、單-或二(Ci-4烧基)-胺基-或〇3-6壞烧基， Het1、Het2、Het17分別獨立代表嗎啉基、噚唑基、異4唑基或D辰α井基；

Het3、Het4、Het5分別獨立代表嗎啉基、哌畊基、哌啶基或°比嚷啶基；

Het1G代表哌畊基、哌啶基、吼咯啶基或吖咀基；

Het22代表嗎啉基、0寻唑基、異啐唾基或派^井基，其中該 Het22可視需要（^_4烷基取代；

Het與Het分別獨立代表選自下列之雜環：σ比洛咬基、哌哜基或哌啶基，其中該Het23或Hep可視需要經 Het22-羰基取代；

Het與Het分別獨立代表選自下列之雜環：嗎淋基、派 α井基、哌咬基或n比洛咬基。本發明另一個目的為提供式⑴化合物之2,4-射衍生物，下文中以如下式化合物表示：

^ Ν·氧化物型、醫藥上可接受之加成鹽類及立體化學異構型’其中 Υ、Ζ1、Ζ2、X1、X2、R1、r2、R3、R4 與 R5 如上述式（I)化合物之定義’包括如上述定義之不同式⑴化合物類之任何限制條件。 1374140 特疋言之，彼等式（Ia)化合物，其中適用於下列一項或多項限制條件； Z1與Z2代表NH ; Y 代表-C3.9 烷基_、_c3-9 烯基_、_Ck 烷基-CO-NH-、-Cw 烧基-NR7-CO-C丨.5 烷基、-Cm 烷基-NH-CO-Het3-或-Cw 烧基-NRH-CO-NH-Cu烷基-;特定言之，Y代表C3-9 烷基-、-C3-9烯基-、-Cw烷基-CO-NH-、-Cm烷基 -NH-CO_Het3-或-Ci-2 烷基-NRn-CH2-CO-NH-C丨·3 烷基-; X代表一直接鍵結、〇、-O-Ci-2烧基-、-NR16-Ci-2院基-、 HetlC^2烷基或-CO-NR17-;特定言之，X1代表一直接鍵結、0、-O-Cm 烷基-或-C0-NR17-X2代表一直接鍵結、Ο、-O-Cu烷基-、-NR18-(V2烧基_、 HetlCu烷基或-CO-NR19-;特定言之，X2代表一直接 -44- 1374140 鍵結、0、-O-Cu 烷基-或-CO-NR19-; R1代表氫、鹵基、Cw烷氧基-，或R1代表經下列基團取代之Ci_6烧乳基_ .鹵基、Het或Ci_4烧基氧_，特定言之，R1代表氫或鹵基； 5 R2代表氫或鹵基； R·3代表氫或氰基； R4代表氫或鹵基； 0 R5代表氫、鹵基、Cw烷氧基-，或R5代表經下列基團取代之Cw烷氧基鹵基、Het2或Cm烷基氧 ίο R7代表氫； R11代表氫或CV4烷基-; 艮16與R18分別獨立代表氫、Cl_4烷基或Hef-CM烷基-; R17代表氫； R19代表氫； 15 Het3代表吡咯啶基；

Het17代表嗎啉基或哌畊基，其中該Het17可視需要經Ci_4 $ 院基取代；

Het23與Het24分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基或派11井基。 20 根據本發明另一類化合物包括彼等式(Ia)化合物，其中適用於下列一項或多項限制條件： Z1與Z2代表NH ; Y代表-C3.9烷基-、-C3.9烯基-、-Cw烷基-Nf-CO-Cu烷基-、-Cw 烷基-NH-CO-、-Cu 烷基-NH-CO-Het3-或-Cu 1374140 烷基-NRn-CH2CO-NH-C丨·3 烷基-; X1代表一直接鍵結、Ο、-NR^-Cu烷基-或Cw烷基； X2代表一直接鍵結、〇、-NR'Cu烷基-或Cw烷基； R1代表鼠、齒基或Ci_6烧基氧_， 5 R2代表氫或鹵基； R3代表氫或氰基； R4代表氫或鹵基；

10 R5代表氮、齒基或Ci_6烧基氧-， R6代表氮； R7代表氫； R11代表氫或Cm烷基； R16與R18代表氫；及 R17與R19代表氫；

Het3代表吼11各唆基。 15

本發明另一個目的為提供式（I)化合物之4,6-嘧啶衍生物，下文中以如下式化合物表示：

20 其N-氧化物型、醫藥上可接受之加成鹽類及立體化學異構型，其中 Y、Z1、Z2、X1、X2、R1、R2、R3、R4 與 R5 如上述式（I)化合物之定義，包括如上述定義之不同式（I)化合物類之任何限制條件。特疋έ之，彼等式（Ib)化合物，其中適用於下列一項或多項限制條件； Z1與Z2代表NH ; Y代表-C3-9烷基-、-C3_9烯基-、-C3-7烷基-CO-NH-，其可視需要經下列基團取代：胺基、單-或二(Cm烷基)胺基或Ci_4烧基乳幾基胺基-、-Ci-5院基乳_Ci_5烧基-、_Ci-5 烷基-NR^Cw烷基一-Cw烷基-NW-CO-Cw烷基-'-Cw 烷基-CO-NH-、-Ck 烷基-NH-CO-、-Ci-3 烷基 -NH-CS-Het9-、-C丨-3 烷基-NH-CO-Het3-、Cw 烷基 -CO-Het10-CO-、-Het^CHrCO-NH-Cw 烧基-、-Cu 烧基-CO-、-Ci-6 烧基-C0-Ci_6 烧基-、-Ci.2 烧基 -NH-CO-L^NH-、-C卜2 烷基-CO-NH-L3-CO_、 -CO-NH-L2-CO-、-Cu 烷基-NH-CO-lJ-NH-CO-、-Cm 烷基-NH-CO-lJ-NH-CO-Cu 烷基-C0_、-Cu 烷基 -CO-NR10-C,.3 烷基-CO- 、 -Ci-2 烷基 -NR"-CH2-CO-NH-C卜3 烷基-、-NRn-CO-Ci-3 烷基 -NH-、Het5-CO-Ci.2 炫基-、-Ci_5 烧基-C0_NH-Ci-3 炫基 -CO-NH-、-Cw 烷基-NR13-CO-Cu 烷基-NH-、 -Het6-CO-Het7-、-Het8-NH-Ci.3 烷基-CO-NH-、Cw 烷基 -NH-CO-Het32-CO-或 Ci_3 烷基-CO-Het33-CO-NH-; X1代表一直接鍵結、Ο、-O-Cw烷基-、CO、-CO-Cu烷基-、nr16、-NR'Cu 烷基-、-CO-NR17-、-Het23-、 -Het'Cu烷基-、-0-N=CH-或-Cu烷基-;特定言之 X1代表一直接鍵結、Ο、-O-Cu烷基-、CO、-CO-Cw 烷基-、NR16、-NR'Cu 烷基、-CO-NR17-、-Het23-、 -Het'Cu 烷基-、-0-N=CH-或-Cu 烷基-; X2代表一直接鍵結、〇、-O-Cu烷基-、CO、-CO-Cu烷基-、NR18、-NR^Cu 烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24 烷基-、-0-N=CH-或-Cy烷基-;特定言之X2代表一直接鍵結、Ο、-O-Cu 烷基-、CO、-CO-Cu 烷基-、NR18、 -NRlCu 烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-CU2 烷基 -、-0-N=CH-或-Cu 烷基-; R1代表氫、鹵基、Cu烷氧基-、Het2(3,或R1代表經鹵基、 Het1或Cm烷基氧-取代之Cu烷氧基-，特定言之R1 代表說、鹵基或Ci_4院基氧_， R2代表氫、鹵基或羥基；特定言之R2代表氫或鹵基； R3代表氫、硝基或氰基；特定言之R3代表氫或氰基； R4代表氫或鹵基； R5代表氫、鹵基、Ci_6烷氧基-、Het21，或R5代表經鹵基、 Het2或Cw烷基氧-取代之Cu烷氧基-;特定言之R5 代表氮、鹵基或Ci_6烧基氧; R6代表氫； R7代表氫、Cw烷基或HeP-CM烷基特定言之R7代表氫或 Het13-C 1-4 烧基-; R8與R9分別獨立代表氫或c〗_4烷基，其可視需要經下列基團取代：苯基、二曱硫、羥基、硫醇基、胺基、單-或二(Cw烷基)-胺基-或咪唑基；特定言之R7代表氫、 Cw烷基或HetlC^烷基甚至更特定言之R7代表氫或 Het13-Ci_4 烧基-; R1G、R12與R13分別獨立代表氫或可視需要經羥基或Cw 烷基氧取代之Cw烷基；特定言之R13代表氫或Cm烷基； R11代表氫或Cw烷基； R16與R18分別獨立代表氫、Cw烷基、Cw烷基-氧-羰基-、 Het16、Het17-C"烷基-或苯基-Cm烷基·； R17與R19分別獨立代表氫、Cm烷基、Het14、HeP-CM 烧基-或笨基-(ν4烧基-; L1代表Cw烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、噻吩基、„比啶基、二曱硫、羥基、硫醇基、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵基Cw烷基·•苯基-、Cm烷基氧-、Cl_4烷基氧笨基-、胺基羰基、C3_6環烷基、胺基、單-或二(Cl_4烷基)-胺-或咪唑基；特定言之L1代表Cl 8烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代·苯基、β比咬基、二曱硫、經基、硫醇基、嗟唑基、氰基、羥基苯基、多齒基烷基-苯基_、 ^基氧…Cw烷基氧苯基_、胺基羰基、c3_6環烷基' 胺基单-或一(Cw烧基)-胺-或味σ坐基;更特定言之L1 1374140 代表Cw烷基，其可視需要經下列基團取代：苯基、二甲硫、羥基、硫醇基、胺基、單-或二(Ci 4烷基)_胺基_ 或咪唑基； L代表燒基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：笨基、噻吩基、吡啶基、二曱硫、羥基、硫醇基、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵基烷基-苯基·、Cl_4烷基氧一 Q 4烷基氧苯基、胺基羰基、CM環烷基、胺基、單_或二(Ci 4烷基)胺_ 或咪唑基；特定言之L2代表Cw烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代·笨基、嗟吩基、二甲硫、經基或單_或二*院基)_ 胺基更特定言之L2代表可視需要經單-或二(Ci 4烷基)-胺基-取代之Cw烷基； L代表Cw烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、噻吩基、吡啶基、二曱硫、經基、硫醇基、β塞β坐基、氰基、經基苯基、多鹵基Cm烷基-苯基-、(^4烷基氧-、匕4烷基氧苯基_、胺基羰基、Cw環烷基、胺基、單-或二(Ci 4烷基^胺_ 或咪吐基；特定言之L3代表Cw烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、吼啶基、二曱硫_、氰基、多鹵基C14烧基_ 本基-、Cm烧基氧-、胺基羧基-、單_或二(c〗4燒美）胺基-、C3_6環烧基、嗟Π坐基或嗟吩基；更特定古之L3 代表可視需要經單-或二(Ci·4烷基)-胺基-取代之烧 -50- 基；

Het1與Het2分別獨立代表嗎啉基、吡啶基，其中該Het1 或Het2可視需要經下列基團取代：胺基、Cm烷基、羥基-Cm烧基_、苯基、苯基-Ci-4烧基_、Ci_4烧基-乳-Ci_4 炫基-早-或二(Ci _4烧基）胺基或胺基-幾·基·，特定言之 Het1與Het2分別獨立代表嗎啉基；

Het3與Het4分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2-11比洛咬酮基、啥琳基、異噎琳基、十氫啥琳基、派D井基或哌啶基，其中該Het3與Het4可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自羥基或Het22-羰基-之取代基取代；特定言之Het3與Het4分別獨立代表選自下列之雜環：D比σ各咬基、定酮基、喧琳基、異啥琳基、十氫喹啉基、哌畊基或哌啶基，其中該Het3與Het4可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個羥基取代基取代；

Het5與Het6分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2-°比洛咬酮基、旅0井基或派。定基，其中該Het5與Het6可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個羥基取代基取代；

Het7與Het8分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2-π比洛咬酮基、娘°井基或旅淀基，其中該Het7與Het8可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個羥基取代基取代；

Het9與Het1G分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、 1374140 料基十旦基、2·鱗销基、料基^錢基，苴中該Μ與Η，可視需要經一個或若可能時經兩個或更多個羥基或Cm烷基取代基取代；

Het11代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基其中該 Het可視需要經-個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cw烷基、CM環烷基、羥基* 炫基-、C1-4烧基氧C1 ·4燒基或多經基_c〗4烧其_ .

Het代表選自下列之雜環··嗎琳基、D比略α定基、哌畊基或哌啶基，其中該Het12可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Ci 4烷基、CM 環烷基、羥基-Cw烷基…Ci_4烷基氧Ci 4烷基或多羥基-CK4烷基-;

Het13代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基其中該吡各咬基或α底咬基可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cl_4烷基、c36環烷基、羥基-Ci·4烷基-、Ci·4烷基氧Ci_4烷基或多羥基烷基-; '

Het14代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基其中該吡咯啶基或哌啶基可視需要經—個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cm烷基、c3_6環烷基、羥基-Cw烷基-、Cm烷基氧Ci_4烷基或多羥基:烷基-;

Het代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基派啶基’其中該Het15可視需要經一個或若可能時，經 -52· =個或更多個選自下列之取代基取代：Ci 4烷基、c3 6 裱烷基、羥基-Cw烷基_、Ci 4烷基氧4烷基或多羥基-Ci_4烧基_ ;

Het16 =表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其中該

Het 6可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Ci 4烷基、C3 6環烷基、羥基_Ci 4 $基·' Cw院基氧Cl_4烷基或多羥基_Ci 4烷基_ ;

Het17代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或哌啶基，其中該Het17可視需要經一個或若可能時，經 =個或更多個選自下列之取代基取代：Ci 4烷基、c3 6 環烷基、羥基-Cw烷基-、cK4烷基氧Cm烷基或多羥基-Cij烧基-;

Het=與Het21分別獨立代表嗎啉基或吡啶基；

Het22代表派啡基或哌啶基’其可視需要經Ci 4烷基或羥基取代；

Het23與Het24分別獨立代表吡咯啶基、十氫喹啉基或哌啶基，其中該Het23或Het24可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Het22_ 幾基-或Cm烷基，·特定言之Het23與Het24分別獨立代表0比嘻啶基、十氫喹啉基或吡啶基，其中該Het23或Het24 可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自羥基或Cw烷基之取代基取代；

Het與Het33分別獨立代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡洛咬基或派咬基。根據本發明另一類化合物包括彼等式(ib)化合物，其中適用於下列一項或多項限制條件： Z1與Z2代表NH ; Y代表-C3-9烧基_、_〇3-9細基_、-Cl-5烧基-NR -Ci_5烧基_、 -Cu 烷基-NR^-CO-Cw 烷基-、-Ci-6 烷基-CO-NH-、-Cw 炫基-NH-CO-、-Ci-2 烧基-CO-Het -CO-、-Cu 院基 -NH-CO-Het3-、-Het^Cu 烷基-CO-NH-Cu 烷基_、-Cw 烷基-nh-co-ιΛνη-、-NH-CO-L2-NH-、-Cu 烷基 -CO-NH-L3-CO-、-Cu 烷基-NH-CO-LLNH-CO-Cu 烷基-、-Q.2 烷基-CO-NH-U-CO-NH-Cu 烷基-、-Ci-2 烷基-NRH-CHrCO-NH-Cu 烷基-、HeP-CO-Cu 烷基-、 -Cm 烷基-CO-NH-C丨.3 烷基-CO-NH-、-Ci.5 烷基 -NR13-CO-C!.3 烷基-NH- 、 -C1.3 烷基 -NH-CO-Het32-CO-、或-Cw 烷基-CO-Het33-CO-NH-;特定言之Y代表-C3_9烷基-、-Cw烷基-NM-Cw烷基-、 -Q-5 烷基-NR'CO-Cm 烷基-、-Ci.6 烷基-NH-CO-、-Cw 烷基-NH-CO-L^-NH-、Het^CO-Cu 烷基-或 Cb5 烷基 -CO-NH-Cu 烷基-CO-NH-; X1代表一直接鍵結、0、-O-Cw烷基-、-CO-Cu烷基-、 -NRb-Cu 烷基-、-CO-NR17-、Het23-^ 烷基-或 Cu 烷基；特定言之X1代表一直接鍵結、0、-O-Cu烷基-、 -CO-Cu 烷基-、-NR^-Cu 烷基-、-(：0以尺17-或 Cu 烷基； X2代表一直接鍵結、0、-O-Cu烷基-、-CO-Cw烷基-、 1374140 -NRU-Cu 烷基-、-CO-NR19·、Het'Cu 烷基或 Cw 烷基；特定言之X2代表一直接鍵結、Ο、-O-Cu烷基-、 -CO-Cu 烷基-、-NR'Cu 烷基-、-<：0*1119-或 Cw 烷基； 5 .、 R1代表氫、鹵基、Ck烷基氧-或經Het1或Ci_4烷基氧-取代之Cu烷基氧-; R2代表氫或鹵基； I R3代表氫或氰基； R4代表氫或鹵基； ίο R5代表氫、鹵基、Cw烷基氧-或經Het2或Cw烷基氧-取代之Ci_6烧基氧-; R6代表氫； * R7代表氫； R11代表氫或CU4烷基； is R13代表氫； R16與R18代表氫、Cm烷基或Het'CM烷基-;特定言之 ® R16與R18代表氫； R17與R19代表氫； L1代表Cu烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個 20 或更多個選自下列之取代基取代：苯基、二甲硫、氰基、多鹵基Ci _4烧基-苯基-、Ci-4院基氧、σ比淀基、单-或二 (Ci_4烧基)_胺基-或C3-6環烧基；特定言之L1代表Cu 炫基； L2代表CN8烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個 1374140 或更多個選自下列之取代基取代：苯基、二甲疏多鹵基C〗-4院基-苯基-、Cw烷基氧、吡啶基、單〜一 (C^烷基)-胺基-或C3-6環烷基； L3代表Cw烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、二曱硫、氰基、多鹵基C!.4烷基·苯基-、C!-4烷基氧、吡啶基、單或二 (C^4烧基)-胺基-或（：3-6環烧基；

Het1代 1表嗎啉基、噚唑基、異啐唑基或哌畊基；特定言之 10

Het1代表嗎琳基或旅呼基；更特定言之—代表二基；

Het2代2表嗎琳基、$絲、異$ β坐基或❸井基；特定言之

Het2代表嗎琳基或派„井基；更特定言之伽2代表；琳基； 15

Het3代3表嗎琳基、_基、㈣基或鱗d定基；特定言之代表哌畊基、哌啶基或吡咯啶基；

Het4代3表嗎琳基、派畊基、㈣基或鱗錄；特定言之 Het代表哌畊基或哌啶基； β 20 此5代5表嗎琳基、料基Κ基或t料基、特定士之 =代表派，基或派錄，更特定言之Het5代表二井基、料基、鱗妓或啊基；特定言之代表ΐίΓ錢基、料絲°丫°且基，更収言之脱10 17

Het代表嗎琳基、十坐基、異十坐基或派併基；特定言之 -56 - 1374140

Het代表嗎琳基或派併基； 22

Het =表嗎啉基、哼唑基、異呤唑基或哌畊基，其中該

Het 2可視需要經Cm烷基取代；特定言之Het22代表嗎琳基或哌畊基，其中該嗎啉基或哌畊基可視需要經Cw 5 烷基取代；更特定言之Het22代表可視需要經Cu4烷基取代之略η井基；

Het23與Het24分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、鲁派°井基或哌啶基，其中該Het23或Het24可視需要經 Het22-羰基取代； ίο Het32與Het33分別獨立代表選自下列之雜環：嗎啉基、哌畊基、娘啶基或吡咯啶基，特定言之Het32與Het33分別 ' 獨立選自：嗎啉基、哌啡基或哌啶基，更特定言之Het32 - 與Het33分別獨立選自嗎啉基或哌啶基。根據本發明另一類化合物包括彼等式(I)化合物，其中 15 適用於下列一項或多項限制條件： Z1與Z2代表NH ; 鲁 Y代表-C3_9烷基-、-Cw烷基-NR^Cw烷基-、-Cw烷基 -NR^-CO-Cu 烷基-、-C〗-6 烷基-NH-CO-、-Cw 烷基 -NH-CO-ΐΛΝΗ-、Het^CO-Cu 烷基-、NH-CO-L2-NH- 20 或-Ci-5烷基-CO-NH-Cm烷基-CO-NH-;特定言之Y代表-C3-9烷基-、-Cw烷基烷基-、-Cw烷基 -NR^-CO-Cu 烷基-、-Cw 烷基-NH-CO-、-Cw 烷基 -NH-CO-ΐΛΝΗ-或-NH-CO-L2-NH-; X1代表Ο、-O-Cw烷基-、-CO-Cu烷基·或HetACu炫 •57· 基-，特定言之X代表Ο、-0-Ci_2烧基-或-C0-Ci_2烧基 • 9 X2 代表 0、-O-Cw 烷基-、-CO-Ci.2 烷基-或 Het'Cu 烷基特定言之X2代表〇、-〇-(^_2烷基-或-CO-Cu烷基 _ 9 R1代表氫、鹵基、烷基氧-或經Het1取代之CV6烷基氧-; R2代表氫或鹵基； R3代表氫或氰基； R4代表氫或鹵基； R5代表氫、鹵基、Cu烷基氧-或經Het2取代之Cu烷基氧-; R6代表氫； R7代表氫； R11代表氳或C!_4烷基； R13代表氫； L1代表Ci_8烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、二甲硫、氰基、多鹵基烷基-苯基-、CK4烷基氧、吼啶基、單-或二 (<^_4烷基)-胺基-或（：3_6環烷基；特定言之L1代表Cw 烧基； L2代表Ci_8烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、二曱硫、氰基、多鹵基<^_4烷基-苯基-、Cw烷基氧、吼啶基、單-或二 3坑基卜胺基-或C3-6環烧基；特定言之L2代表Ci-8 代 1表嗎琳基、♦基、異㈣基或料基；特定言之基et;代表嗎似或㈣基；更特定言之Hetl代表嗎琳此2代2表嗎似"？嗤基、異w基或料基；特定言之 =代表嗎似輕縣；更敎言之此2代表嗎琳

Het5代5表嗎琳基、㈣基κ基或料絲；特定言之

Het5代表略縣或派咬基；更特定言之此5代表^井基；

Het =表嗎啉基、啐唑基、異咩唑基或哌畊基，其中該 Het22可視需要經c 1 _4烷基取代；特定言之Het22 &表= 啉基或哌畊基，其中該嗎啉基或哌畊基可視需要經& * 烷基取代；更特定言之Het22代表可視需要經& *烷基取代之哌畊基； &

Het23與Het24分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、派啡基或娘啶基，其中該Het23或Het24可視需^經

Het22-羰基取代；特定言之Het23與Het24代表吡咯啶基。本發明式(I)化合物之另一項具體實施例係選自下列各物所組成群中： 24-氯-15，16，18，19,21-五氳-11-曱氧基_旧，71'1-6,2:12,8-二甲樓基-13，1，3,5,7，16，19-苯并氧雜六氮雜環二十燒 -17,20(14H)-二酮，疋 rf 丙基)·6,2:12,8·二甲撑基·7Η.13，υ，5,7，17算笨并乳雜六氮雜環二十四碳烷-18,21-二_， =甲樓基· 13,2〇，U，5,7·笨并二氧雜四氮_ ’ 燒，队 23|14，15，16，17，18，19_六氫_1()_曱氧基旧集6 2 8 12 二甲撐基-13,2〇，1，3,5,7-苯并二氧雜四氮雜環丄丄石山燒，一厌 22-/臭-15，16，17，18-四氫-11-曱氧基-1h，7H-2,6 : 12 8·二曱俨基-14札13，19，1，3,5,7_苯并二氧雜四氮雜環二_^_:炭^^ 23_ 氯-14，15，16，17，18，19-六氩]1_曱氧基讽7仏6,2:8^2 二曱撐基-13,2〇，1，3,5,7，17-苯并二氧雜五氮雜環二^一_ 碳烷，一丁一 25-氣 _1，14，15，16，17，19,20,22-八氫-11-甲氧基_19，19_二甲笑 _6’2: 8’12•二曱樓基雜環二十四碳烷·18,21-二酮，、 24_ 氣-15，16，18，19,21-五氫-18，18-二曱基-11_[3_(4_嗎啉夹丙氧基ΗΗ，7Η-6,2: 8，12-二甲撐基-13，ι，3,5,716，19 ^# 氧雜六氮雜環二十三碳烷-17,20(14Η)·二酮， 24-氣-15,16，18，19,21-五氫 _ΐΐ_[3·(4-嗎琳基）丙氧基]-1Η，7Η-6,2 : 8，12-二曱撐基13，1，3,5,7，1619_笨并氧雜六氮雜環二十三碳烷-17,20(1411)-二_， 16_氧代-14,21-二氧雜-2,4,8，17,28-五氮雜四環 1374140 [20.3.1.1〜3,7〜.1〜9，13〜]二十八碳-1(26)，3,5,7(28)， 9，11，13(27)，22,24-壬稀-6-猜， 14,19-二氧雜-2,4,8,26-四氮雜四環[18.3·1.1〜3,7〜.1〜9，13〜] 二十六碳-1(24)，3,5,7(26)，9，11，13(25)，20,22-壬烯-6-腈 14.21- 二氧雜·2,4,8，18,28-五氮雜四環 [20·3·1·1〜3,7〜·1〜9，13~]二十八碳 _1(26)，3,5,7(28)， 9，11，13(27)，22,24_壬烯-19-酮 (26aS)-8-氯-7-氟-l，2,3,5，10,23,24,25,26,26a-十氫-20-曱氧基-26-氧代-21,17-甲撐基-15,11-氮川基-16H-吡咯并 [2，1-!"][13，1，5,7，16，19]苯并氧雜五氮雜環二十二碳烷_12_ 腈， 14.22- 二氧雜_2,4,8，19,29-五氮雜四環 [21.3.1.1〜3,7〜.1〜9，13〜]二十九碳_1(27)，3,5,7(29)，9，11， 13(28),23,25-壬烯·2〇-嗣， 23-氣-1，14’15，16，17，18，19,20-八氫-11-甲氧基-19-曱基-17· 氧代-12,8-甲撐基·6,2-氮川基_7沁13，1，5,7，16，19-苯并氧雜五氮雜環二十二碳烷-3•腈， 24·氣-14，15，16，17，18，19,20,21-八氫-ll-甲氧基·20-曱基-l8- 氧代-lH，7H-12,8·甲撐基_6,2·ι川基_13，1，5,7，17,20_笨并氧雜五氮雜環二十三碳烧•腈，其他特別化合物為： -彼等式(I)化合物，其中_χι·4_χ2代表_〇·; -彼等式(I)化合物，其中_Χ1_代表_Ci_2烷基-nr10·; •彼等式(I)化合物，其中·Χ2_代表·Ci2烷基·NRn·; -61 · -彼等式(I)化合物，其中-X1-代表一直接鍵結、_0_、_0_(^_2 烷基-或-NR^-Cu烷基-’其中·χ2·代表_〇_、_〇_Ci 2烷基-、-NR'Cu烧基或-Het^Cu烧基-; -彼等式(I)化合物’其中-X1-代表·〇_或-NR'Cu烷基_，與其中-X2-代表-NR^Cu烷基或_Het24_Ci 2烷基_ ; -彼等式（I)化合物，其中-X1-代表-CO-NR17-，特定言之 CO-NH ； -彼等式（I)化合物’其中-X2-代表-CO-NR18-，特定言之 CO-NH ； -彼等式(I)化合物’其中R1代表氟與R2代表C1; -彼等式(I)化合物，其中R2代表C1 ; -彼等式(I)化合物，其中R2代表氫； -彼等式(I)化合物，其中R1代表氯或氟； -彼等式(I)化合物，其中R5代表氫或〇^4烷基氧 -彼等式(I)化合物，其中R5代表Cm烷基氧-，特定言之甲氧基； •彼等式(I)化合物，其中R4代表氫； -彼等式(I)化合物，其中Y代表C3_9烷基與R1與R2分別獨立代表-〇-或CO-NH ; -彼等式(I)化合物，其中Y代表-Cw烷基-NR'CO-Cu 烷基、-Cu 烷基-NH-CO-ΐΛΝΗ-、-Cu 烷基 -CO-NH-L3-CO-、-Q-2 烷基-NH-CO-U-NH-CO-、-C!-2 , 烷基-NH-CO-I^-NH-CO-Cu 烷基-、-Cu 烷基 -CO-NH-L3-CO-NH---Cu 烷基-CO-NH-I^-CO-NH-Cu 烷基、-CO-NH-L2-CO-或-NH-CO-L2-NH-; -彼等式(I)化合物，其中Y代表-Q-5烷基-NV-CO-Cu 烷基、-Cu 烷基-CO-NH-L3-CO-、-Cu 烷基 -CO-NH-L^CO-NH-Cks 烷基-、-c】」烷基 -CO-Het28-CO-NH-、-Cu 烷基-CO-NH-、-Cu 烷基 -CO-Het10-CO-、-Cu 烷基-NH-CO-Het27-CO-或 -Hef-Cw 烷基-CO-NH-Cu 烷基-; -彼等式（I)化合物，其中Y代表-Cw烷基-NV-CO-Cw 烷基、-Cu 烷基-NH-CO-U-NH-、-Cm 烷基 -CO-NH-L3-CO-、-Cu 烷基-NH-CO-U-NH-CO-、-Cu 烷基-NH-CO-I^-NH-CO-Cu 烷基-、-Cu 烷基 CO-NH-L3-CO-NH-、-Ci-2 烷基-co-nh-iAco-nh-c" 烷基-、-CO-NH-L2-CO-、-NH-CO-L2-NH-、-Cu 烷基 -CO-Het28-CO-NH-、-Ck 烷基-CO-NH-、-Cu 烷基 -CO-Het10-CO- 、-Cu 烷基-NH-CO-Het27-CO-或 -Hef-Cw 烷基-CO-NH-Cw 烷基-; 本發明另一項具體實施例中，X2取代基位於結構式(I) 之位置3’，R1取代基代表氫或齒基，且位於位置4’，R2 取代基代表鹵基，位於位置Υ，X1取代基位於位置3’，R5 取代基位於位置4’，代表氫或Cm烷基氧-，及R4取代基位於位置V。或者，X2取代基位於結構式(I)之位置2·，R1 取代基代表氫或鹵基，位於位置巾，R2取代基代表鹵基，位於位置5’ ’ X1取代基位於位置3’，R5取代基位於位置 4’，代表氫或Cw烷基氧-，及R4取代基位於位置5’。 1374140

10 15

本發明化合物可依習此有機化學相關技藝之人士常用之數種合成法中任一種製備，且包括液相與固相化學技術。此等標準合成法說明於例如：下列參考文獻："雜環化合物（Heterocyclic Compounds)" - Vol.24(第 4 冊）p 261-304 稠合嘴咬（Fused pyrimidines)，Wiley-Interscience ; Chem. Pharm. Bull., Vol 41(2) 362-368 (1993); J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1. 2001，130-137。簡言之，於第一步驟中，由2,4 或4,6-二-I或二_C1-嘧啶(π)經適當之式(III)苯胺醯胺化，產生通式（IV)苯胺基嘧啶。第二步驟中，此苯胺基嘧啶再經另一個通式（V)苯胺取代，產生式(VI)雙（笨胺）嘧啶。經脫除保護基及環封合後，產生本發明化合物。

J取代（V>

20 其中1與Y2分別獨立代表C!·7烷基、C：3·7烯基或c3_7炔基’其中該Cw烷基、C：3·7烯基、C3·7炔基可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：胺基、單-或二(Cl_4烷基)胺基、胺基磺醯基、單-或二(CM 烧基）胺基磺醯基、CM烷基硫、Cm烷基亞砜、Cm烷基 -64 * 磺醯基與Cm烷基氧羰基胺基；或Yl與γ2分別獨立代表

Het’、Het’-CO、Hef-Cu 烧基、CR8R9-NH、CR8R9-NH-CO、 CR2°R21-CO、CR20R21-CO-NH、C0-Cl.3 烧基、NH-CO-Ch 烧基、Ci-3 院基-NRu-CH2、CHyCO-NH-Cu 烷基或 Cj-3 烷基-NH，其中R8、R9、R11、尺20與R2i如上述式⑴化合物之定義，且其中Het·代表選自下列之雜環：吡咯啶基、 2-吼咯啶基、啥淋基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌畊基或 σ底咬基，其中该Het可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Het22-幾基、Cw 炫基、羥基-Cm烷基或多羥基-Cm烷基，其中Het22如上述式（I)化合物之定義。

Pi與h分別獨立代表可視需要保護之官能基，如，例如：一級或二級胺、羥基、羥基羰基或鹵基((::卜玢或^，當反應時’分別與其所附接之Y2取代基共同產生如上述式(I)化合物之定義之二價Y基團。式（III)或（V)本胺竹生物係已知之結構式或可採用習此有機化學相關技藝之人士常用之標準合成法製備，特定言之，以合適之硝基苯曱醛或硝基苯酚開始。參見例如：下文中反應圖6-12之一般合成法。若採用固相化學時’本發明化合物通常依據反應圖1 製備。第一步驟中，由甲醯基官能化之聚苯乙烯，如，例如： 2-(3,5-二甲氡基曱醯基苯氧基）乙氧基曱基聚苯乙烯（1) 經式(A)之B〇c-適當保護之胺基苯胺採用相關技藝已知條件進行還原胺化反應’如，例如：採用NaBH4與異丙醇鈇 (IV)作為還原劑，於作為溶劑之cHzCVCH^COOH 1%或 DMF/CH3COOH 1%申進行。此反應典型地在室溫下進行— 夜。所得二級胺(2)再與2,4或4,6-二·Ι或二-C1-嘧啶於適當溶劑中（如：丙醇或1-丁醇）’於加溫下（6〇-90。〇，於乙基-N-(l-甲基乙基）-2-丙胺（DIPEA)之存在下攪拌約4〇小時，進行偶合反應。為了製得本發明之雙（苯胺基)嗔咬主幹，由中間物樹脂（3)再與適當苯胺酯（B)，採用pd/BINAP催化之胺化反應’亦即典型地採用曱苯或二噚烷作為溶劑，使用

Pd2(dba)3 或 Pd(OAc)2 為前觸媒，依 BINAP:Pd 為 5.(M.0 之比例範圍内，可視需要於弱鹼，如，例如：CS2C〇3之存在下進行。此反應係於氮蒙氣下，於65至110¾之溫度下振盈10-20小時。脫除保護基後’產生中間物4或4,，經環封合後，產生式Γ化合物或進一步經Boc-保護之胺基酸(〇延長，產生式1〃化合物。反應圖1

1 2

穿基酸

•67- 其中X3與X4分別獨立代表一直接鍵結、CK7烧基、c3_7 烯基、C3_7炔基、Cw烷基-O-Cw烷基、Ci-5烷基-NR'Cw 烷基、CN2 烷基-CO-Het1()Het23、O-Cw 烷基或 CR8R9 ;其中Het10、Het23、R8與R9如式(I)化合物之定義。其中γ3 代表 Het6-CO-Het7、C〗-6 烷基、Ci-6 烷基-CO-NH-Cw 烷基或CR31R32;其中R31與R32分別獨立代表氫或Cw烷基，其可視需要經下列基團取代：笨基、吲哚基、二曱硫、羥基、硫醇基、羥基苯基、Ci·4烷基氧苯基、胺基羰基、羥基羰基、胺基、單-或二(Cm烷基)胺、咪唑基或胍基；其中Het6與Het7如式(I)化合物之定義。其中R30代表氫、 CU4烷基、Het"、Het^Cy烷基、苯基-Cw烷基、苯基或單·或二(Cw烷基)胺基-Cm烷基-羰基，其中該R3Q可視需要經羥基、胺基、單-或二(Cw烷基)胺基、嘧啶基或（^_4 燒基氧取代，其中r33代表氫、C!_4烧基、Het14或經一個或若可能時，經兩個或更多個羥基取代基取代之Cm烷基：羥基、胺基、單·或二(Cw烷基)胺基、苯基Het15或 C〗_2烧基氧，其中③ 代表2-(3,5-二甲氧基_4-甲醯基苯氧基）乙氧基甲基聚苯乙烯（1)。右為溶液相化學時，本發明化合物通常依據反應圖2 製備。 1374140 反應圖2

稀基、C3-7 快基、Ci_5 烧基-〇-C 1.5 院基、Ci-5 烧基-NR3G-Ci-5 烷基、Cm 烷基-CO-Het1G、Het23、O-Cm 烷基或 CR8R9 ;其 20 中Het1G、Het23、R8與R9如式(I)化合物之定義。其中Y3 代表 Het6-CO-Het7、（：丨-6 烷基、C!_6 烷基-CO-NH-Cw 烷基或CR31R32;其中R31與R32分別獨立代表氫或Cm烷基，其可視需要經下列基團取代：苯基、吲哚基、二甲硫、羥基、硫醇基、羥基苯基、C!_4烷基氧苯基、胺基羰基、羥 1374140 基羰基、胺基、單-或二(Cm烷基)胺、咪唑基或胍基;其中 Het6與Het7如式(I)化合物之定義。其中R3G代表氫、cK4 烷基、Hetn、HetlCu烷基、笨基-Cm烷基、苯基或單-或二(Cm烧基)胺基-Cm烧基-幾基，其中該R3G可視需要 5 經羥基、胺基、單-或二(Cm烷基)胺基、嘧啶基或CV4燒基氧取代，其中R33代表氳、Cm烧基、Het14或經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代之 _ 烷基：羥基、胺基、單-或二(Cw烷基)胺基、苯基、Het15 或CN2烷基氧。 1〇第一個取代反應中，Boc-保護之胺基苯胺（III)與2,4 或4,6-二-I或二-C1-嘧啶(II)之偶合反應係由試劑於適當溶 ' 劑中，如：丙醇或1-丁醇，於加溫（60-90°C)下，於队乙 • 基曱基乙基)-2-丙胺(DIPEA)之存在下攪拌約4〇小時’產生通式(IV)苯胺基嘧啶。第二個取代反應係於類似 15 之反應條件下進行，由該中間物（IV)與通式（V)苯胺顆偶合’產生式(VI)雙（苯胺基)嘧啶。脫除保護基，產生式VII ® 中間物’經環封合後，產生式I1化合物。VII中之胺進〜步與Boc-保護之胺基酸於相關技藝已知條件下進行延長反應’參見例如：實例A10c之中間物36之合成法，脫除 2〇保護基及環封合後，產生式Γ1化合物。環封合反應典型^系於偶合劑之存在下’如’例如：1，3_二環己基碳化二亞胺 (DCC)、N，N'-幾基二咪唾(CDI)、P0C13、TiCl4、硫酸氣氣（S〇2ClF)或1-(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺 (EDCI)，於1_羥基苯并三唑(H〇Bt)之存在下或不存在下進 -70· 行。本說明之實驗部份中其他實例為彼等式(I)化合物，其中_χ1·與-X2-分別代表-O0-NR17-與-O0-NR19-，下文中稱為式(Γ)化合物，其通常採用下列合成反應圖製備（反應圖3)。如上述一般合成反應圖（反應圖2)中，第一個取代反應中’苯胺醋(V)與2,4或4,6-二-I或二-C1-嘴啶之偶合反應係例如：由試劑於適當溶劑中，如：丙醇或1-丁醇，於加溫下（60-90。〇，於Ν-乙基-N-(l-曱基乙基)-2-丙胺(DIPEA) 之存在下攪拌約40小時，產生通式VIII苯胺基嘧啶。第二個取代反應中，胺基苯甲酸(ΙΧ)與式VIII苯胺基嘧啶於相關技藝已知反應條件下，如，例如：使用鹽酸(6N)之異丙醇/谷液為溶劑，於11〇17〇1之高溫範圍内攪拌小時，產生式X雙（苯胺基）嘧啶中間物。為了在終產物中得到，醯胺-連接基，該雙（苯胺）嘧啶繼續與適當之b〇c_保護之一胺’使用標準偶合試劑，如：丨，3-二環己基碳化二亞 DCC)、N，N’-幾基二咪嗤(CDI)、p〇cl3、TiCl4、硫酸氣氟(SOeiF)或1-(3_二甲基胺基丙基)3_乙基碳化二亞胺 (EDCI) ’於i_羥基苯并三峻(Η〇Β〇之存在下或不存在下進行延長反應。麟保護基及利用大環⑽胺化反應（如上述）’產生根據本發明化合物。 1374140 5

10 反應圖3

15

其中 Y、R1、R2、R3、R4、R5、R17 與 R19 如式(I)化合物之定義。 20 另一種合成本發明化合物，特定言之如上述式Γ 2,4-雙（苯胺)-5-氰基-嘧啶衍生物之途徑包括改用4-氯-2-(曱基硫）嘧啶-5-腈替代2,4-二氯-嘧啶-5-腈作為結構組成（反應圖4)。此結構組成可以選擇性引進一個苯胺至4-位置上。然後在硫原子氧化後，引進第二個苯胺。由於已知腈官能基容易水解，因此以tBu酯較佳，以後可在無水條件下脫除保護基。 -72- 1374140 5 反應圖4 ci

,CN EtO^^^.R4 h2n

1) 氧化 2) 取代

10

Et02C (V)

1)脫除保護基 2>環封合

1) 脫除保護基 2) 環封合re R10N 〇=< v° NR33

R1

其中X3、X4與Y3如上述反應圖1&2之定義且其中Ri、 R2、R4、R5與RW如式⑴化合物之定義。如上述一般合成反應圖（反應圖2)中’第一個取代反應中’苯胺酯(V)與4-氯-2·甲基硫-€啶-5-腈(ΙΓ)之偶合反應係例如：由試劑於適當溶劑中，如：丙醇或1_丁醇，於加溫下（60-90。〇，於N-乙基-N-(l-甲基乙基)-2_丙胺(DIPEA) 之存在下攪捧約40小時，產生通式XI笨胺基嘧啶。第二個Boc-保護之胺基笨胺(III)在XI之硫原子氧化後引進2· 20 位置。此氡化反應典型係使用間-氯過苯甲酸，於 CH2Cl2(DCM)或 CH2C1-CH2C1(DCE)中，於相關技藝已知反應條件下（例如：下文中舉例說明之合成實例）進行。脫除保護基與利用大環内醯胺化反應（如上述），產生根據本發明化合物。合成彼等式（I)中Y代表HefCO-Cu烷基或 Het6-C〇-Het7之化合物，下文稱為式Γ化合物時，通常採用下列合成反應圖（反應圖5)。本文中n_ 代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、哌畊基或哌啶基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Cw烷基、羥基-Cm烷基或多羥基-Cm烷基。X5與X4代表一直接鍵結、-〇-、 -O-Cu 烷基-、cN2烷基、HeP-Cu 烷基“Cm 烷基-NR^-Cw 烧基或〇ι·2统基-Het'Cu烧基；Y4代表Ci.6炫基-、Ci-6 烷基-CO-NH-Cw 烷基或 CR8R9 ;其中 Het7、R1、R2、R3、 R4、R5、R8、R9與R16如式(I)化合物之定義且其中@ 代表2-(3,5-二甲氧基-4-曱醯基苯氧基）乙氧曱基聚苯乙烯 ⑴。此反應圖與一般固相反應圖丨之差異僅在於第一個步驟中曱酿基官能化聚苯.乙稀如，例如：2-(3 5-二曱氧基-4-曱醯基苯氧基）乙氧甲基聚笨乙烯（1)與適當之式(A)B〇c_保護之苯胺進行還原性胺化反應而胺化。如反應圖丨所示， 1374140 下一個步驟包括與適當2,4或4,6-二-I或二-Cl-嘧啶進行第一個偶合步驟，然後經適當苯胺酯（B)取代，產生本發明之雙（苯胺）嘧啶主幹。脫除保護基及可視需要延長，在環封合後，分別產生式(1、與(ΙΗ”)化合物。 10 15

20 -75 - 1374140 反應圖

A N—Boc

R

NH2 Boc保護之 R“ CHO — N—Boc -► 還原性胺化 H 取代 2

ίο 15 苯胺基酯

脫除保護基 C H02C-Y-NHBoc 胺基酸3eq ,户厂N-Boc R ^yX4-C02Et R脫除保護基 \X4"C02Et R4 偶合

20 脫除保護基

R4 r -76- 1374140 式中x1或x2代表-Ο-之彼等化合物中，合適之Boc-保護之胺基苯胺（ma)—般製法為由已知硝基苯酚(XII)與 Boc-保護之胺基烷基函化物進行烷化反應，然後採用相關技藝已知方法氫解硝基(反應圖6)。反應圖6

* 如反應圖6中，R1代表如上述式（I)化合物所定義之R1或 . R5，與Rn代表如上述式(I)化合物所定義之R2或R4。彼等式中X1或X2代表NR12-Ci_2烷基-之化合物中， 15 合適之式（Vb)笨胺酯之一般製法係由已知硝基-苯甲醛 (XIII)與胺（XIV)於標準條件下進行還原性胺化反應（反應 ® 圖7)，例如：使用NaBH4與異丙醇鈦(IV)作為還原劑，於作為溶劑之乙醇中反應，於第一個步驟中產生式(XV)硝基 -苯甲基胺。然後氫解硝基，產生本發明中間物。 20 反應圖7 -77- 1374140

如反應圖7中，β代表如上述式⑴化合物所定義之R1或 R5，Rn代表如上述式⑴化合物所定義之R2或R4。 * 或者，彼等式中X1或X2代表-〇-之化合物中，式(IIIa) ίο 經適當取代之苯胺之一般製法係由自商品取得之硝基-苯 ' 酚(XVI)與α，ω-受保護之鹵化醇類（XVII)，於鹼性條件下， . 於反應惰性溶劑中，例如：使用二曱基乙醯胺(DMA)，於 . K2C03之存在下反應。所得硝基-苯基衍生物（XVIII)接著依據標準條件還原，例如：使用鐵/乙酸，產生式(nr)經取代 15 之苯胺（反應圖8)。

(πι2)

X代表鹵素，如，例如：Cl、Br與I -78 - V代表保護基，如，例如：甲基幾基 R代表如上述式（I)化合物所定義之r1或汉5 ,及Rii 代表如上述式（I)化合物所定義之R2咬r4 彼等式（I)中X1或X2分別代表^ ^ 、

Ll-2院基-或 -NR'Cw炫基-之化合物中’式(mb)經適當取代之苯胺之一般製法係由自商品取得之2-硝基-苯甲醛(χιπ)與胺取之醇（XIX)於標準條件下進行還原性胺化反應，例如：使用NaBH4與異丙醇鈦(IV)作為還原劑，於作為溶劑之乙醇中反應，於第一個步驟中產生式(XX)硝基-苯甲基胺。隨後，採用相關技藝已知方法保護一級游離醇，例如：使用乙酸酐，於η比咬之存在下進行酯化反應。所得式（χχι) 中間物繼續依據標準條件，例如：使用鐵/乙酸還原，產生式（IIIb)之經取代之苯胺（反應圖9)。

反應Q

(ΙΠ6) (XXI) V代表保護基，如，例如：甲基羰基或1與η=1或2 j3?414〇 f代表如上述式⑴化合物所定義之r1或R5，及Rii 代表如上述式（I)化合物所定義之R2或R4。彼等式(I)中X或X代表之化合物中，式 inc)經適當取代之苯胺一般係依據反應圖10製備。第〆個少驟中，由已知之2-硝基-笨甲醛(ΧΙΠ)採用例 .相關技藝已知之縮合反應’使用經基胺轉化成相應之如肪（ΧΧΠ)。隨後由該式χχπ两與鹵化乙酸烷基醋’於鹼性條件下，例如：使用K2C〇3’於DMSO中反應，然後使用例如：鐵/乙酸還雇硝基’產生式(111%經適當取代之笨胺。 15

X代表鹵素，如’例如：Cl、Br或I R1代表如上述式(I)化合物所定義之R1或R5，及R" 代表如上述式(I)化合物所定義之R2或R4。式中X1代表-o-，x2代表一直接鍵結，與Y代表Cw 烷基-NH-CO-之化合物中，式（I^d)經適當取代之苯胺一般 -80- 係依據反應圖11製備。第一個步驟中，由已知2-硝基-苯甲酸(XXIII)於相關技藝已知反應條件下，例如：使用式（XIX·)羥基化胺滴加炱於1，1’羰基雙-1H-咪唑之存在下之含(XXIII)之CH2Cl2 混合物中，醯胺化成式(XXIV)中間物。隨後採用相關技藝已知方法，例如：使用乙酸酐，於吡啶之存在下進行酯化反應，進行保護。所得式(XXV)中間物再依據標準條件，使用鐵/乙酸還原，產生式(IIId)經取代之苯胺。反應圖11

(奶（XXV) V代表保護基，如，例如：曱基羰基式中X2代表一直接鍵結之化合物中，式(IIIe)經適當取代之苯胺之一般製法係依據反應圖12進行。第一個步驟中，由已知之2-硝基-苯甲醛(XIII)於相關技藝已知反應條件下，例如：採用威特(Wittig)反應，使用式(XXVI)適當鱗鹽，烯化成式(XXVII)_間物。 1374140 游離羧酸於標準條件下，例如：於酸性條件下使用乙醇酯化後，還原式（XXVIII)中間物，產生所需之式（11广)經取代之苯胺。反應圖12

合成式(I)化合物之更明確實例說明於下文之實例中。 ® 若必要或需要時，可依任何順序進一步進行下列一項或多項步驟： (i)脫除任何其餘保護基(群）； 20 (ii)轉化式(I)化合物或其保護型形成其他式（I)化合物或其保護型； (iii) 轉化式（IM匕合物或其保護型形成式（IM匕合物或其保護型之N-氧化物、鹽、四級胺或溶合物； (iv) 轉化式(I)化合物或其保護型之N-氧化物、鹽、四級胺或溶合物形成式(I)化合物或其保護型； (v) 轉化式⑴化合物或其保護型之N_氧化物、鹽、四級胺或溶合物形成式⑴化合物或其保護型之另-種N·氧化物醫藥上可接文之加成鹽、四級胺或溶合物； (vi) 若得到式(I)化合物之(R)與⑻對映異構物之混合物時，可解析混合物形成所需之㈣異構物。式（I)化合物、其N-氧化物、加成鹽類、四級胺與立體化學異構型可依相關技藝已知方法，轉化成根據本發明其他化合物。習此相關技藝之人士咸了解，如上述製法中，中間物之官能基可能需要使用保護基封阻。需要保護之官能基包括羥基、胺基與羧酸。羥基之合適保護基包括三烷基矽烷基（例如：第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二笨基矽烷基或三曱基矽烷基）、苯曱基與四氫咐喃基。胺基之合適保護基包括第三丁氧羰基或笨甲基氧幾基。羧酸之合適保護基包括Cl_6烷基或苯曱基酯。官能基之保護與脫除保護基之方法可在反應步驟之前或之後進行。保護基之使用法詳細說明於，有機合成法之保 °蒦基(Protective Groups in Organic Synthesis)·第 2 版，τ w

Greene & P G M Wutz，Wiley Interscience (1991)。此外，式(I)化合物之N-原子可依相關技藝已知方法，使用，於合適溶劑（如’例如：2-丙綱）、四氣°夫味戍二甲基曱醯胺中進行曱基化。式（I)化合物亦可依相關技藝已知之官能基轉形法，互相轉化，其中有些實例說明於下文中。式⑴化合物可依相關技藝已知轉化三價氮形成其N-氧化物型之方式轉化成相應之N_氧化物。該N-氧化反應通常由式(I)起始物與3-苯基-2-(苯基磺醯基）氧雜吖吭或與適當有機或無機過氧化物反應。適當無機過氧化物包括例如：過氧化氫、驗金屬或驗土金屬過氧化物，例如：過氧化納、過氧化鉀；適當有機過氧化物可包括過氧酸，如，例如：苯曱過氧酸或鹵基取代之苯曱過氧酸(例如：3-氯苯甲過氧酸）、過氧烧酸(例如：過氧乙酸）、烧基氫過氧化物 (例如：第三丁基氫過氧化物）。合適溶劑為例如：水、低碳數烷醇（例如：乙醇，等等）、烴類（例如：甲苯）、酮類（例如：2-丁酮）、鹵化烴類（例如：二氣T烷），與此等溶劑之混合物。本發明有些式（I)化合物與有些中間物可能包含不對稱碳原子。該化合物與該中間物之純立體化學異構型可採用相關技藝已知之方法製得。例如：非對映異構物可採用物理方法分離，如：選擇性結晶法或層析技術，例如：逆流分佈法、液相層析法，等等。對映異構物製法可先由消旋混合物經合適之解析劑，如，例如：對掌性酸轉化成非對映異構性鹽或化合物之混合物；然後採用物理方法，例如：選擇性結晶法或層析技術，例如：液相層析法，等等分離該非對映異構性鹽或化合物之混合物；最後轉化該分離之非對映異構性鹽或化合物形成相應之對映異構物。純立體化學異構型亦可由適當中間物與起始物之純立體化 1374140 學異構型製得，但錄制條件為該反應反應。、為立體專一性另一種分離式（I)化合物與中間物之斜映法涉及液相層析法。特定言之採用對掌性、/、舞物之方法。 u相之液相層析如上述反應法所採用之一些中間物與合物，其可自商品購得或可採用相關技 ^為已知化備。然*，式⑴化合物之合成法中，本發。之方法製步提供 10 a)式（III)中間物 ,〇、 · X2 HN W (ΠΙ)

R1 R2 15 20 其醫藥上可接受之加成鹽類及立體化學丁選自:列各物d坑基；帛-丁基、甲基、乙基、笨甲基或三炫基石夕w代表氫或料基，較佳為選自第三氧羰基所組戍群中；本甲基Y代表-O-Cw境基(其利用氧原子附接苯環）、_Ci 5烷基 -CO-NH- x C t*, χτττ 1 οΐ-3 烷基-CO-NH-、-Cw 烷基-NRU-CO-Cw 烷基-NH-

Het -NH-Cy 埝基_c〇 NH C0-NH-CR14R15-C0-或-Het6-CO- ⑧ -85· i 1374140 X2代表一直接鍵結、-0_Cl-2烷基（其利用氧原子附接苯環）、CO、-CO-q.2 烧基_、nr18-、-NRl8-Ci-2 炫基--CO-NR19-、-此以…此24々』烷基-、-0-N=CH-或-Cl-2 烧基_，

ίο R1代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、d-6烷氧基-' Cu烧基-、鹵-苯基-幾基胺基_、Het20、經鹵基、Het 或Cm烷基氧-取代之Ci_6烷氧基-，或R1代表經一個或若可能時’經兩個或更多個選自下列之取代基取代之 Cu烧基取代基：羥基、Het18或鹵基； R2代表氫、氰基、鹵基、經基、經基幾基_、Cm烧基氧叛基-、Cw烷基羰基-、胺基羰基_、單-或二(Cm烷基）胺基羰基-、Cw烷基·、c2_6炔基-、C3.6環烷基氧-、胺基磺醯基、單-或二((V4烷基）胺基磺醯基、（^_4烷基硫、 Cm烷基亞颯、Cw烷基硫或Cu烷氧基-; 13 R分別代表氫或可視需要經下列基團取代之Cw烷基：

羥基、胺基、單-或二(Cl-4烷基)胺、笨基或Cm烷基氧； 20 R與R15分別獨立代表氫或可視需要經下列基團取代之 c二烧基：苯基、十朵基、二曱硫、㈣、硫醇基、經基苯基、胺基截基、經基幾基、胺基、單或二心说基)-胺基-、咪嗅基或胍基； R與=分別獨立代表氫、c"烧基、Ci4烧基-氧裁基_、 =et 'Het^C"烷基-或苯基_cM烷基

Het6代表選自下狀雜環：㈣錢、2·鱗顿基、派 -86 - 1374140 °井基或略唆基’其中該Het6可視需要經一個或若可倉時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：經基、c 烷基、羥基-Cm烷基-或多羥基-Cw烷基·；

Het代表選自下列之雜環：η比嘻咬基、2-n比洛咬_基派 °井基或略咬基’其中該Het8可視需要經一個或若可能時’經兩個或更多個選自下列之取代基取代：經基、Ci 4 院基、經基-Ci-4院基-或多經基-Ci—4炫基-;

Het16代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其中該

Hetu可視需要經一個或若可能時’經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cm烷基、Cw環烷基、羥基_Ci 4 烧基-、Cm院基氧Ci_4烧基或多經基-CU4烧基_ ;

Het 7代表選自下列之雜環：嗎琳基、π比略咬基、派σ井基或哌啶基’其中該Het17可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cl 4烷基、c36

環烧基、經基-Cm燒基-、C!·4烧基氧Cw烧基或多羥基-C 1-4烧基-， 20

Het代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎啉基、哌啡基、吱喃基、吡唑基、二啐茂烷基、噻唑基、噚唑基、咪唑基、異σ等唾基、噚二嗤基、吼咬基或比洛咬基，其中該Het2〇可視需要經下列基團取代：胺基、Cm烧基、羥基_Ci 4 烧基-、苯基、苯基-Cw烷基-'Cw烷基-氧-Cm烷基-、單-或一(Ck4烧基)胺基-或胺基-幾基_ ; 22

Het代表選自下列之雜環：嗎淋基、吼嘻咬基、娘b井基或哌啶基，其中該Het22可視需要經一個或若可能時，經 -87· 1374140 兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cw烷基、c3_6 壞院基、經基-Ci_4烧基_、Ci_4烧基氧Ci_4烧基或多經基-Cw烧基-; ‘

Het24代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2_吡咯啶酮基、噎 5 琳基、異喧淋基、十氫啥淋基、派°井基或派咬基，其中該Het可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：經基、Het25、Het22-幾基、（^_4 • 烧基、羥基-C1-4烷基·或多羥基-CV4烷基-;及

Het25代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或 ίο °底咬基’其中該Het25可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cl_4烷基、c3_6 環烧基、羥基-Cw烷基_、Cl_4烷基氧Cw烷基或多羥 ’ 基-Cw烷基 15 b)式(IV)中間物 • v-〇、y/X2^v、R2 ηΛΙ r3〔n又 X (IV) 20 其醫藥上可接受之加成鹽類及立體化學異構型，其中 V代表氫或保護基，其較佳為選自下列各物所組成群中：曱基羰基、第三丁基、甲其、乙基、苯甲基或三烷基矽烷基； i ⑧ •88- 1374140 Y代表-O-Cw烷基-(其利用氧原子附接苯環）、-Cw烷基 -CO-NH-、Q—3 烷基-CO-NH-、-Cu 烷基-NR^-CO-Cn 烷基-NH-、-CO-NH-CR14R15-CO-或 Het8-NH-Cb3 烷基 -CO-NH-； 5 X代表鹵基，特定言之，氯，或X代表Cm烷基硫或Cm 烧基亞硝t，

10 X2代表一直接鍵結、-O-Cw烷基_(其利用氧原子附接苯環）、CO、CO-Cu 烷基-、NR18、-NRM-Cu 烷基-、 -CO-NR19-、-Het24-、-HetM-Cu 烷基-、-〇-N=CH-或-Q-2 烧基-; R1代表氫、氰基、齒基、羥基、甲醯基、烷氧基-、 Cm烷基-、鹵-苯基·羰基胺基_、Het20、經下列基團取 15

代之Cw烷氧基-:鹵基、Het〗或Cm烷基氧-，或R1 代表經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代之Ck烷基：羥基、Het18或鹵基； R2代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基_、Cl_4烷基氧羰基-、C"烷基羰基-、胺基羰基_、單·或二(Ci 4烷基)胺基幾基-、Cm院基-、（：2·6快基-、C3-6環烧基氧-、胺基確酿基、單-或二(Cw烷基)胺基磺醯基、Cl_4烷基硫、 20

Cl-4烷基亞砜、Cm烷基硫或Cu烷氧基-; R3代表氫、氰基、硝基、Cw烷基-或可視需要經一個或若可月€時’經兩個或更多個選自下列之取代基取代之q 4 燒基：齒基、（^-4烷基氧或苯基； 13 R分別代表氫或可視需要經下列基團取代之Cl_4烷基： -89 - 1374140 1严基、，基、早-或二(CV4烧基)胺、笨基或Ci 4燒基氧. R與R分別獨立代表氫或可視需要經下列基團取’ Cm烧基：苯基、^朵基、二曱硫、羥基、硫醇基、$ 基苯基、胺基羰基、羥基羰基、胺基、單或二^ " 基)-胺基-、咪唑基或胍基； K4 @ R與R19分別獨立代表氫、Cw烷基、CM烷基_氧羰茂、 Het16、Het^Cw 烷基-或苯基-Cl 4 烷基_ ; 土 _、

Het6代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2_吡咯啶_基、派畊基或哌啶基，其中該Het6可視需要經一個或二可哌時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、c 烧基、羥基-Cm烧基-或多經基_cN4烧基_ ; 15

Het8代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2_吡咯啶酮基、哌 0井基或旅σ疋基’其中該Het8可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Ci 4 烧基、經基-Cm烧基-或多經基-Cm烧基·；

Het16代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其中該 Het16可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cw烷基、C3-6環烷基、羥基_Cl 4 烧基-、Ci_4烧基氧Cw烧基或多羥基_(^_4烧基-; 20 月t* 1-4

Het代表選自下列之雜環：嗎啉基、„比咯啶基、哌畊基或哌啶基，其中該Het17可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：（^.4烷基、C3_6 環烷基、羥基-Cw烷基_、Cm烷基氧Cw烷基或多羥基-Ci_4烧基-， -90- 1374140

Het2G代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎啉基、哌畊基、呋喃^、吡唑基、二4茂烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、異0可唑基、呵二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該可視需要經下列基團取代：胺基、Ci4烷基''羥基_〇1 4 f基…苯基、苯基-Cl.4统基_、Ci 4院基|Ci 4烷基、單-或二(Cw烧基)胺基·或胺基-羰基_ ; 22

Het代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基哌畊基或

ίο 哌啶基，其中該Het22可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Ci 4烷基、Cw 環烷基、羥基-Cw烷基_、Cl_4烷基氧Ci 4烷基或多羥基炫基-，

Het代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2吡咯啶酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌畊基或哌啶基，其中 15

該Het24可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Het25、Het22—裁基、Ci 4 烧基、經基-Cw烷基-或多羥基_Cl_4烷基_ ;及 25 Het代表選自下列之雜環··嗎啉基、。比咯啶基、哌畊基或哌啶基，其中該Het25可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Ci 4烷基、c3 6 環烷基、羥基-Cm烷基_、Cl 4烷基氧Cl_4烷基或多羥基"*Ci-4院基-。特定言之’式（111)或(1乂）中間物，其中適用於下列一項或多項限制條件： 0 v代表氫、曱基、第三丁基或乙基； 20 ii) Y代表-O-Cw烷基-、-Cm烷基-CO-NH-、Cw烷基 -CO-NH-、-Cw 烷基-NRlCO-Cu 烷基-NH-、 -CO-NH-CR14R15-CO-或 HetS-NH-Cu 烷基-CO-NH-; iii) X2 代表一直接鍵結、·〇_(^·2 烧基_、nr18、烧基-、-CH2-、-CO-NR19-、Het24 或-Het'Cw 烷基-; iv) X2 代表 CO-NR19-或-Het'Cw 烷基·； v) R代表氫、鹵基、Ck烧氧基-、Het20或Ri代表經下列基團取代之Cw烷氧基齒基、Heti或Ci 4烷基氧 _ > VI) R代表氫、氱基、鹵基或羥基，較佳為鹵基，更特定言之氟或氣； vii) R13代表氫或Cw烷基； vm) R14與R15分別獨立代表氫或可視需要經單或二π! * 烧基)-胺基-取代之Cw烷基； ix) ^與Rl9分別獨立代表氫、k烷基、Cl_4燒基| 幾基-、Het16、Het'Cw炫基-或笨基_Ci 4烧基；特定言之，氫； X) Het6代表選自下列之雜環、比w基、_井基或娘咬基，其令該雜環可視需要經羥基取代； xi) Het8代表選自下列之雜帛：„比w基κ基或派咬基，其中該雜環可視需要經羥基取代； xii) Het20代表嗎啉基；

Xiii)Het22代表轉縣、嗤琳基、異料基、嗎琳基、派 °井基或娘咬基；

旅°井基或喻咬基，十氫喹啉基、其中該此24可視需要經經基《Het22-幾基取代。 c)式(VI)中間物

R3 (VI) 其醫藥上可接受之加成鹽類及立體化學異構型，其中 ?1與匕分別獨立代表羥基、函基、羥基羰基_、齒基羰基―、胺基或-NHR29 ; 丫1與Y2分別獨立代表Cw烷基、Cw烯基或c3_7炔基其中該Cm烧基、CP烯基、Cw炔基可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：胺基、單-或一(Ci·4烧基）胺基、胺基績酿基、單_或二(q 4 烷基)胺基磺醯基、Cm烷基硫、Ci_4烷基亞砜、Cm烷基％酿基與Ci.4烧基氧幾基胺基.；或 Υι 與 Y2 分別獨立代表 Het27、Het28-CO、Het'Cu 烷基、CR8R9-NH、CR23R24-NH-CO、CR2°R21-CO、 CR25R26-CO-NH ' CO-C!^ ' NH-CO-CU3 > C!.3 烷基-NRU-CH2、CHz-CO-NH-Ch 烷基或 Cw 烷基-NH ; X1代表一直接鍵結、0、-O-Cw烷基-、CO、-C0-Q.2烷 1374140 基、-NR16、-NR'Cu 烷基-、-CH2-、-CO-NR17-、-Het23·、 -He^-Cw 烷基、烷基_ ; X2代表一直接鍵結、〇、_0_Cl 2烷基_、CO、-CO-Cm烷基-、NR〗8、-NR丨8-Ci-2 烷基、-CH2·、-CO-NRi9-、-Het24-、 _Het24-Ci-2 烷基-' -0-N=CH-或-Cu 烷基-; R代表氫、氰基、_基、羥基、甲醯基、Cw烷氧基-、 Ci·6烷基·、鹵-笨基-羰基胺基_、Het20、經下列基團取代之Ci-6烷氧基-:鹵基、Hep或（：丨-4烷基氧-，或R1 代表經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代之Cw烷基：羥基、Het18或i基； r2代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、Cm烷基氧羰基-、Cw烷基羰基_、胺基羰基_、單-或二(Cw烷基)胺基幾基-、C〗-4烷基-、c2-6炔基-、C3_6環烷基氧-、胺基磺醯基、單-或二((^.4烷基）胺基磺醯基、Cm烷基硫、 Cl-4烧基亞礙、Ci_4烧基硫或Ci_6烧氧基-， R3代表氫、氰基、硝基、Cm烷基或可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代之C!·4 烧基：il基、（^·4烧基氧-、胺基-、單-或二(Ci-4炫•基) 胺基…Q.4烷基-磺醯基-或苯基； R代表氫、氰基、鹵基、經基、經基幾基-、Cl ·4院基氧幾基·、Cw烷基羰基·、胺基羰基-、單-或二(Cm烷基)胺基幾基-、Cm院基-、C2-6炔基-、C3-6環烧基氧-、胺基續醯基、單-或二(C!_4烧基)胺基續醢基、Cl·4烧基硫、 Ci-4烷基亞砜、Cm烷基硫或CN6烷氧基-; ⑧ -94- 1374140 R5代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、C,_6烷氧基_、 C!·6烧基-、鹵-苯基-幾基胺基_、Het2〗、經下列基圈取代之C!·6烷氧基-:鹵基、Het2或C卜4烷基氧-，或R5 代表經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取 5 代基取代之Ci-4烷基：羥基、Het19或齒基； R8、R9、R23與R24分別獨立代表氫或可視需要經下列基團取代之C〗·4烧基：乱基、苯基、朵基、二曱硫、經基、硫醇基、羥基笨基、多齒Cw烷基苯基、C!-4烷基氧、吡啶基、C3·6環烷基、C!·4烷基氧苯基-、胺基羰基、羥 ίο 基羰基、胺基、單-或二(Cw烷基)-胺-、咪唑基或胍基； R11代表氫、C!-4烧基或代表單-或二(Ci.4烧基)胺基-Cw • 烷基-羰基其可視f要經下列基團取代：羥基、喊咬 • 基、單·或二(Cw烷基)胺或（^_4烷基氧； R16與R18分別獨立代表氫、Cw烷基、Cm烷基_氧·羰基-、 15 Het16、Het'CM烧基·或笨基-Cm烧基-; R17與R19分別獨立代表氫、Cm烷基、Het14、Het'CM ® 烷基-或笨基-Cm烷基 R2()、R21、R25與R26分別獨立代表氫或可視需要經下列基團取代之Cm烷基：氰基、苯基、吲哚基、二甲硫、羥 20 基、硫醇基、羥基苯基、多鹵CN4烷基苯基、CN4烷基氧、吡啶基、C3-6環烷.基、胺基羰基、羥基羰基、胺基、單-或二(Cm烷基)-胺基·、咪唑基或胍基； R29代表苯基、Het3G或Ci-4烷基，其中該R29可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取 -95- 1374140 代I基、胺基、單-或二(C!·4烷基)胺基、苯基、Het3i 或C】-4烷基氧_ ;

Het1代表選自下列之雜環：旅咬基、嗎琳基κ基咬南基、吼°坐基、二噚茂烧基、售唾基、啐唾基、味嗤基、八咢坐基、n夸一嗤基、π比咬基或〇比洛咬基其中該Μ丨可視需要經下列基團取代：胺基、Ci4燒基、經基_c" 燒基-、苯基、苯基-Ci-4烷基-、c〗·4烷基-氧-Cl-4烷基-單 \或二(Cl·4烷基）胺基-或胺基-羰基-;

Het2代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎啉基、哌畊基、呋喃基、吡唑基、二哼茂烷基、噻唑基、呤唑基、咪唑基、異0号唑基、呤二唑基、吡啶基或β比咯啶基其中該^以2 可視需要經下列基團取代：胺基、Ci_4烷基、羥基_Ci4 烷基-、苯基、苯基-cM烷基_、Cl_4烷基-氧_Ci4烷基-單 -或二(CM烧基)胺基·或胺基-羰基_ ;

Het代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基其中該吡咯啶基或哌畊基可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Ci 4烷基、c3 6環烷基、羥基-C!.4烷基-、CM烷基氧Cl 4烷基或多羥基_Ci 4烷基;

Het15代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌p井基或哌啶基，其中該Het15可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Ci 4烷基、Gw 環烷基、羥基-Cm烷基-、Cl_4烷基氧Cl 4烷基或多羥基-Ci-4烧基-; -96-

Het16代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶，其中該吡咯啶基或哌啶基可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cl_4烷基、c3_6環烷基、羥基-Cu烷基·、Cw烷基氧cv4烷基或多羥基_Cl 4烷基-;

Het17代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或哌啶基，其中該Het17可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：cU4烷基、c3-6 環烷基、羥基-Cm烷基-、Cm烷基氧Cw烷基或多羥基~。1_4烧基-;

Het18與Het19分別獨立代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎啉基、哌畊基、呋喃基、吡唑基、二啐茂烷基、噻唑基、 0亏唑基、咪唑基、異嘮唑基、呤二唑基、吡啶基或吡咯咬基’其中該Het18或Het19可視需要經下列基團取代：胺基、Cm烷基、羥基-Cw烷基-、苯基、笨基_Cl 4烷基·、Cm烷基-氧-Cw烷基-單-或二(Cu烷基)胺基-或胺基-羰基-;

Het2()與Het21分別獨立代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎啉基、哌畊基、呋喃基、吡唑基、二畤茂烷基、噻唑基、 0号唑基、咪唑基、異呤唑基、哼二唑基、β比咬基或„比咯咬基，其中該Het20或Het21可視需要經下列基團取代：胺基、Cm烷基、羥基-Cw烷基-、苯基、苯基-Cl_4烷基-'Cw烷基-氧-Cw烷基-單-或二(Cw烷基)胺基-或胺基-幾基-; 1374140

Het22代表選自下列之雜環：嗎琳基、料絲、μ基或旅咬基’其中該Het22可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Ci *烧基、Cw 環烷基、羥基-Cm烷基-、Cl *烷基氧Ci 4烷基或多羥 5 基-Cw烷基

Het23與Het24分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、 2-吡咯啶酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基哌畊 • 基或哌啶基’其中該Het23或Het24可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥 ° 基、Het25、Het22-羰基、Cm烷基、羥基_Ci 4烷基·或多羥基-Cw烷基 • Het25代表選自下列之雜環：嗎啉墓、吡咯啶基、哌畊基或 • 哌啶基，其中該Het25可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Ci 4烷基、c36 5 環烷基、羥基—Cl·4烷基Cm烷基氧CV4烷基或多羥 g 基*Ά·4烧基-;

Het與Het29分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、 _D比咯啶酮基、喹琳基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌畊基或哌啶基’其中該Het27與Het29可視需要經一個或若 :〇可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Het22-幾基_、Cm烷基、羥基_(^4烷基或多羥基烷基·； 28

Het代表選自下列之雜環：B比洛咬基、2·β比嘻淀_基、娘啡基或哌啶基，其中該Het28可視需要經一個或若可能 (S) -98- ^ ’經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Cw 烧基、經基-Ci-4烷基-或多羥基-Cm烷基-; 30

Het代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2吡咯啶酮、哌畊基或哌啶基，其中該雜環可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Ci 4烷基、Cw環烷基、羥基_Ci 4烷基、Ci 4烷基氧& *烷基或多羥基Cw烷基-;及 31

Het代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、2_吡咯啶酮基、哌畊基或哌啶基，其中該Het31可視需要經可視而要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、C!_4烷基、C3_6環烷基、羥基-Cl_4烷基、Cw烷基氧_Ci 4烷基或多羥基Cl 4烷基一本發明另一項具體實施例提供式(VI)中間物，其中適用於下列一項或多項限制#件： P!與P2分別獨立代表羥基、鹵基、羥基羰基_、齒基羰基_、胺基或NHR29 ; Y】與Y2分別獨立代表Cl_7烷基、C3-7烯基、Het27、

Het28-CO、CR8R9-NH、CR23R24-NH-CO、CO-Cw 烷基、 NH-CO-Cw 烷基、q.3 烷基-NR"-CH2、CHrCO-NH-Cw 烧基或C!·3烷基_nh ;特定言之，丫丨與Y2分別獨立代表 Cl·7 燒基、C3-7 烯基、Het27、Het28-CO、CR8R9-NH、 CO-Cu 淀基、Cl 3 烷基-NRn_cH2 或 CHfCO-NH-Cw 炫1基’更特別具體實施例中，Yi與Y2分別獨立代表

Het27、Het28-CO、cr8r9-NH、-CO-Cw 烷基、Cw 烷基 -99- 1374140 •NR"-CH2 或 CH2-CO-NH-CV3 烷基-; X1代表一直接鍵結、Ο、O-Cw烷基、CO-Cu烷基、 NR'Cw 烷基或 CO-NR17 ; X2代表一直接鍵結、0、0_Cl-2烷基' CO-Cu烷基、 5 NRl8-Ci-2 烷基、CO-NR19 或 Het24_Ci 2 烷基； R代表氫 '鹵基、Ck烧基氧-或經Ret1或Cm烷基氧取代之Ci.6烧基氧-; I R2代表氫或鹵基； R代表氫、氰基或硝基；特定言之，氫或氰基； ίο r4代表氫或鹵基； R5代表氫、鹵基、Cw烷基氧-或經Het2或Ci_4烷基氧取代之c 1 坑基氧；， R、R、R與R24分別獨立代表氫或可視需要經下列基團取代之Cw烷基：苯基、二甲硫、羥基、硫醇基、胺基、 15 單-或二(Cl-4烷基)_胺或咪唑基；特定言之，R8、R9、赢 R23與R24分別獨立代表氫或& 4烷基；攀 R11代表氫或CV4烧基； R代表氫、Cw烧基或Het31_c〗4烷基：一 20 代表氫或Het'Cw烷基；疋S之，R29

Het1代表嗎啉基； ·

Het2代表嗎啉基；

Het代表吼咯咬基或娘π井基； 28 et代表°tbp各咬基或派σ井基；或 •100· 1374140

Het代表嗎琳基、n比嘻咬基、派t»井基或旅咬基，其中該 Het31可視需要經羥基取代。本發明之目的亦為提供式(VII)中間物，其中；

Pi與P2分別獨立代表羥基、齒基、羥基羰基_、齒基羰基_、 5 胺基或-NHR29 ; Υι與γ2分別獨立代表C丨-7烷基、c3_7烯基、Het27、

Het28-CO、Het'Cw 烷基、L2-NH、ΐΛΝΗ-CO、L3-CO、 l3-C〇-NH、CO-Ck 烷基、NH-CO-Ci-3 烷基、Cw 烷基 -NRn-CH2、或CH2-CO-NH-C卜3烷基；特定言之丫丨與 ίο γ2分別獨立代表c丨-7烷基、c3_7烯基、Het27、Het28-CO、 ΐΛΝΗ、CO-Cw 烷基、Ci-3 烷基-NR"-CH2 或 ’ CHz-CO-NH-C]·3烷基；更特別具體實施例中，γ丨與γ2 , 分別獨立代表 Ηεί27、Κ^28-(：0、ΐΛΝΗ、CO-Cu 烷基、

Cw 烷基-NR"-CH2 或 CHyCO-NH-Cw 烷基； 15 χ1代表一直接鍵結、0、-O-Cu烷基、CO、CO-Cu烷基、 NR'Cw 烷基、CO-NR17、Het23_Ci 2 烷基或 Cl-2 烷基； _ X2代表一直接鍵結、〇、-O-Ci-2烷基、CO、CO-Cu烷基、 NR'Cw 烷基、CO-NR16、HeP-Cu 烷基或 Cw 烷基； R1代表氫、鹵基、Cm烷基氧或經Het1或Cm烷基氧取代 20 之Ci-6烷基氧 R2代表复或鹵基； R3代表氫或氰基； R4代表氛或鹵基； R5代表氫、鹵基、Ck烷基氧或經Het2或（^_4烷基氧取代 -101 - 之C〗·6烧基氧； ϋ代表氫或CM烷基或Het'Cw烷基； R 6與R18分別镯立代表氫、Ci 4烷基或Heti7_Cl-4烷基； '與R19分別獨立代表氫； L代表可視需要經下列基團取代之Cl 8烷基：苯基、二曱硫、單-或二(Ci 4烷基)胺基、氰基、多鹵Cl 4烷基苯基、

Cl·4烧基氧、°比啶基、咪唑基或C3_6環烷基；特定言之， L1代表可視需要經下列基團取代之^ 8烷基：苯基、二甲硫、羥基、硫醇基、胺基、單_或二(Ci 4烷基)_胺或咪唑基； L2代表可視需要經下列基團取代之Ci8烷基：苯基、二曱硫、單·或二(Ci-4烷基)胺基、氰基、多鹵Cm烷基笨基' C!-4烷基氧、吡啶基、咪唑基或^^環烷基； L代表可視需要經下列基團取代之c18烧基：苯基、二曱硫、單-或二(C!·4烧基)胺基、氰基、多鹵Cu燒基苯基、 Cji-4烷基氧、吡啶基、咪唑基或6環烷基；

Het1代表嗎淋基或旅啡基；基； >

Het代表嗎啉基、啐唑基、異喝唑基或哌畊基·，特定言之，更特定言之，Het1代表嗎啉異喝唑基或哌畊基；特定言之， k ’更特定言之，Het2代表嗎琳

Het2代表嗎啉基、呤唑基、

Het代表嗎琳基或π辰啡基·

•嗎琳基、d底α井基或派咬基，其 1-4烷基取代；

Het22代表選自下列之雜環：中該Het22可視需要經€ 1374140

Het23與Het24分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、哌畊基或哌啶基，其中該Het23與Het24可視需要經 Het22-羰基取代；

Het27與Het29分別獨立代表選自下列之雜環：嗎啉基、吼 5 洛咬基、°比洛咬鲷基、啥琳基、異啥琳基、十氫喧琳基、哌畊基或哌啶基，其中該Het27與Het29可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代： I 羥基、Het22-羰基、Cw烷基、羥基-Cm烷基-或多羥基 -Cw烷基-，特定言之Het27與Het29分別獨立選自：嗎 10 啉基、哌畊基或吡咯啶基；更特定言之，Het27與Het29 分別獨立選自：哌畊基或吡咯啶基； • Het28代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯〖定基、2-吡咯啶 ► 酮基、旅啡基或旅咬基，其中該Het28可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代： 15 羥基、Q_4烷基、羥基-Cm烷基-或多羥基-Cm烷基-; 特定言之Het28係選自：嗎淋基、旅α井基或η比嘻咬基； * 更特定言之Het27與Het29係選自：哌畊基或吡咯啶基。 d)式(VII)中間物 20

-103- 1374140 其醫藥上可接受之加成鹽類及立體化學異構型，其中 X3與X4分別獨立代表一直接鍵結、Ci 7烷基、c3 7烯基、 C3_7炔基，其中該Cw烧基、c3-7稀基、C3-7快基可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：胺基、單-或二(cN4烷基)胺基、胺基磺醯基、單-或一(Ci_4烧基）胺基續醯基、（^_4烧基硫、Cw烧基亞颯、G-4烷基磺醯基與Cw烷基氧羰基胺基；或X3與X4分別獨立代表CN5烷基-O-Cu烷基、Q.5烷基-NR'Cu 烧基、Cu 烧基-CO-Het1。、Het23、O-Cu 烷基（其係利用氧原子附接苯環）或CR8R9 ; R1代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、cN6烧氧基-、 Ci·6烧基-、鹵苯基-幾基胺基-、Het20、經下列基團取代之Ci·6烧氧基-:鹵基、Het1或Ci_4烧基氧-，或R1 代表經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代之C丨_6烷基：羥基、Het18或齒基； R2代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、（^_4烷基氧幾基-、C!.4炫基幾基-、胺基幾基-、單-或二(c14烧基)胺基幾基-、C!·4烧基-、〇2_6炔基_、C3_6環燒基氧_、胺基磺醯基、單_或二(Cm烷基)胺基磺醯基、cK4烷基硫、 Ci-4炫> 基亞I風、Ci-4烧基破或烧氧基-; R代表氫、氰基、確基、c 1 ·4烧基或經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代之Cm燒基：齒基、C!·4院基氧-、胺基-、單-或二(Cm燒基)胺基_、C! 4 烷基·磺醯基-或苯基； -104- R4代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、Cm烷基氧幾基·、C〗-4烷基羰基-、胺基羰基-、單·或二(c〗·4烷基)胺基幾基-、Cm院基-、C：2—6快基-、C3.6環院基氧_、胺武磺醯基、單-或二(C!·4烷基)胺基磺醯基、Cm院基硫: Cw烷基亞颯、Q·4烷基硫或Cw烷氧基-; R5代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基' c〗—6烷氧基… Ci-s烧基-、鹵-本基··幾基胺基-、Het：u、經下列基團取代之Cw烷氧基-:鹵基、Het2或Ci·4烷基氧_，或R5 代表經""個或右可此時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代之ci·6烧基：經基、Het19或齒基； R8與R9分別獨立代表氫或C〗·4烷基，其可視需要經下列基團取代.笨基、D引哚基、二曱硫、經基、硫醇基、經基笨基、Cm烷基氧笨基-、胺基羰基、羥基羰基、胺基、單-或二(c〗_4烧基)-胺-、咪吐基、氰基、多_基Ci 4燒基笨基、Cm烷基氧、吼啶基、CM環烷基或胍基；特疋。之，R與R分別獨立代表氫或可視需要經下列基團取代之Cm烷基：苯基、吲哚基、二甲硫、羥基、巧醇基、經基笨基' Cm烷基氧苯基…胺基羰基、羥基^ 基、胺基、單-或二(Cw烷基)-胺…咪唑基或胍基；甚至更特定言之R8與R9分別獨立代表氫或可視需要經下列基團取代之Cl_4絲：苯基、二甲钱單或烷基）胺； R代表氫、Cm烧基、Het"、Het12·^絲、苯基-Cw 烧基笨基或單-或二(Cl-4燒基)胺基-Ci-4烧基-羰基，其中該R30可視需要經下列基團取代：羥基、胺基、單 -或一(Cm烧基)胺基、喷咬基或（^_4烧基氧； R33代表氫、（:μ烷基、Het14或經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代之Cl_4烷基：羥基、胺基、單-或二(Cw烷基)胺基、笨基、Heti5或q 2烷基氧；

Het1代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎啉基、哌畊基、呋喃基、吡唑基、二啐茂烷基、噻唑基、喝唑基、味唑基、異0等°坐基、σ等二°坐基、"比唆基或吼11各咬基，其中該Het1 、可視需要經下列基團取代：胺基、Cl 4烷基、羥基_Ci 4 烧基-、笨基、苯基-Cm烧基-、Ci-4烧基-氧-Ci-4燒基_ 單·或二((^_4烷基）胺基-或胺基-羰基-;

Het2代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎啉基、哌啡基、咬喃基、吼唑基、二呤茂烷基、噻唑基、呤唑基、咪唑基、異σ等哇基、$二♦基、比咬基或η比嘻咬基，其中該Het2 可視需要綠下列基團取代：胺基' Cm烷基、羥基_Cl4 炫基-、本基、本基-C1·4烧基-、Cm烧基-氧-(^·4烧基_ 單-或二(C^烷基)胺基-或胺基-羰基-;

Het1()代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、0底畊基或哌啶基，其中該Het10可視需要經一個或若可能時’經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、c14 烷基、羥基-Cm烷基-或多羥基-Cw烷基-;

Het11代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其中該 Het11可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選二，之取_取代：Ci•道基、q 6環烧基、經基& 4

Het12你主& 4烧基氧& 4烧基或多經基.Cl·4炫基-; 代表選自下狀雜^嗎料、鱗錢、^井基或二，基，其中該Het12可視需要經一個或若可能時，經 =或更㈣選自下列之取代基取代：^院基、k ^元基、搜基-(："境基…Ci 4烧基氧Cm絲或多經基-Cw烷基-;

Het，表選自下列之雜環：^各咬基或派咬基，其中該咕各定基或底井基可視需要經—個或若可能時，經兩個或 10 更多個選自下列之取代基取代：Ci 4烧基、k環烧基、經基-C"絲…Cl_4燒基氧Ci 4院基或多經基_Ci 4炫基-;

Het15代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或派咬基’其中該Het15可視需要經一個或若可能時，經 15

兩個或更多個選自下列之取代基取代：q *烷基、C3』環烷基、羥基-Cw烷基…4烷基氧烷基或多羥基_Ci_4烧基-;

Het與Het分別獨立代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎啉基、哌啡基、呋喃基、吡唑基、二崎茂烷基、噻唑基、嘮唑基、咪唑基、異哼唑基、噚二唑基、β比啶基或„比咯啶基，其中該Het18或Het19可視需要經下列基團取代：胺基、Cm烷基、羥基_Ci 4烷基…苯基、苯基_Ci 4烷基_、Cl·4院基·氧-Ci-4烷基-單-或二(C^烷基)胺基-或胺基-幾基-; 20

Het與Het分別獨立代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎，基、哌畊基、呋喃基、吡唑基、二噚茂烷基、噻唑基、咢坐基、咪唑基、異π号唑基、哼二唑基、η比啶基或吼咯咬基’其令該Het20或Het21可視需要經下列基團取代：胺基、烷基、羥基_Ci 4烷基_、苯基、苯基_Ci 4烷基_、Cl.4烷基•氧—Cl·4烷基·單-或二(Cm烷基)胺基-或胺基·幾基 22

Het代表選自下列之雜環：嗎琳基、吼略咬基、派畊基或哌啶基，其中該Het22可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Ci4烷基、環烷基、羥基-Cm烷基_、Cl 4烷基氧Cl 4烷基或多羥基'烧基_ ; 23

Het代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2^比咯啶酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌畊基或哌啶基，其中該Het23可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Het25、Het22-羰基、cN4 烧基、羥基-Cm烷基-或多羥基-Cw烷基-;及 25 代表選自下列之雜環：嗎琳基、D比洛咬基、旅σ井基或哌啶基，其中該Het25可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：CU4烷基、c3_6 環院基、羥基-Ci-4燒基-、Ci-4烧基氧Ci-4烧基或多經基-C!_4炫基-，但其限制條件為該式(VII)中間物不為2-[[2-[(3-胺基苯基) 胺基]-4-嘧啶基]胺基]-笨曱酸[604801-24-3]。本發明另一項具體實施例提供式(νπ)中間物，其中適用於下列一項或多項限制條件： X3與乂4分別獨立代表一直接鍵結、Ci 7烷基、7烯基、 Ci-5 烧基-NR'Cu 炫基、Het23、CRrR9、或 O-Ci-2 炫基（其係利用氧原子附接苯環）； R代表氫、鹵基、（：〗_6烷基氧-或經下列基團取代之Cu 烧基氧：Het1或Cw烷基氧； R2代表氫或鹵基； R代表氫、氰基或硝基；特定言之，氫或氰基； R4代表氫或鹵基； R5代表氫、鹵基、Cw烷基氧-或經Het2或Cw烷基氧取代之Cw烷基氧； R與R9分別獨立代表氫或可視需要經下列基團取代之 Ci-4烷基：苯基、二甲硫、羥基、硫醇基、胺基、單_ 或一(Cl4烧基)-胺-、或ϋ米。坐基； R代表氫'Cw烷基或HeP-C^烷基； R代表氫、Cw烷基或Het^-C^烷基；

Het1代表嗎啉基；

Het2代表嗎啉基；

Het代表吡咯啶基或哌畊基，其中該Het12可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cw烷基、c3_6環烷基、羥基-Cm烷基-、Cm烷基氧Cw烷基或多羥基_Cl 4烷基_ ;特定言之，Het12代表 0比咯啶基或哌畊基-; 1374140

Het15代表吡咯啶基或哌畊基，其中該Heti5可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代.CU4院基、c3_6環院基、羥基院基、Ci_4烷基氧Cm烷基或多羥基_Ci 4烷基_ ;特定言之，Hetl5代表 °比咯啶基或哌4基；或 23 »

Het代表選自下列之雜環：峨咯啶基、十氫喹啉基比啶基’其中該Het23可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自羥基或Cl_4烷基之取代基取代。本發明另一項具體實施例，式(VII)中間物之特徵在於兩個笨胺殘基分別結合哺唆環之2，4或4，6位置；χ3與 X4取代基位於位置3’ ； R1與R4位於位置4,，R2與R5位於位置5,。本發明之目的亦為提供一種以式（III)、（IV)、（VI)、 (VII)、（XXIX)、（χχχ)、（ΧΧΧΙ)、（ΧΧΧΙΙ)、（χχχιπ)中間物於合成大環激酶抑制劑，如：式⑴化合物上之用途。如下文貫驗部份中所述，本化合物之生長抑制效應與抗腫瘤活性已於活體外之受體酪胺酸激酶EGFR、ErbB2、

ErbB4、F1T3、BLK 或 Sar 激酶家族（如，例如：Lyn、Yes cSRC)之酵素分析法證實。另一種分析法中，化合物之生長抑制效應係於許多種癌瘤細胞株，特定言之卵巢癌瘤細胞株SKOV3及鱗狀癌瘤細胞株Α431，採用相關技藝已知之細胞毒性分析法如：ΜΤΤ測定。因此，本發明提供一種以式⑴化合物、其醫藥上可接受之Ν-氧化物、加成鹽類、四級胺與立體化學異構型於醫 ^74140 療上之用途。更特定言之，用於治療或介之疾病。式⑴化合物與其醫藥上可接受之：氧:二所: 二級胺及立體化學異構型在下文中均稱為根“ 成鹽類發明化合物特別適合使用根據本發明化合物之疾病硬化、術後再狹窄、癌症與糖尿病併發症，、粥樣政微㈣赞症’例如：視網膜病變 ίο 提供一種治療細胞增生疾病如：動脈粥樣硬化、術後再狹窄與癌症之方法，： ' 包括對罹患細胞增生疾病而需要此等治療之動物法 ^礼動物（包括人類）投與醫療有效量之根據本發明化合 15 該方法包括對動物（包含人類）全身或局部投與旦之根據本發明化合物。習此相關技藝之人士咸了/解里明激酶抑制劑之醫療有效量係指足以誘發生制= 之用量且此用量特別會隨新生瘤之大小'型 = 物中之化合物濃度及患者之條件變化。通常 ^酉己投藥之激酶抑制劑於治療細胞增生疾病如脈^劑 :來:彳:再狹窄與癌症時之用量將由參與之醫師通常，合適之劑量應使治療位置之激酶〇·5ηΜ至200 μΜ之範園内，更常在5nM f劑痕度在圍内。為了得到此等治療濃度，需要此等之範應接受請毫克/公斤至500毫克/公斤體重投藥^ = 20 < 10毫克/公斤至250 可隨病例而異。此簟.、2克/公斤體重。如上述’上述用量先調配好才投藥 &療方法中，根據本發明化合物最好已知劁鞋 ^ 下文中所述’合適之醫藥調配物係依明=知且，取得之成份之製備。藥，供、、Λ旅^ L面提供以根據本發明化合物於製造醫柜墙*双*任何增生疾病或病症上之用途。欵果之用二^化合物（U中稱為活性成分)要達到醫療與依特定化合物、投藥途徑、接受者之年齡量為001 :、之特定病變或疾病而變化。*適之每日劑克/”至5〇〇毫克/公斤體重，特定言之Η) 斑25〇笔克7公斤體重。治療方法亦包括每天投與1至4次活性成分之療程。雖然可能單獨投與活性成分，但最好至醫藥組合物投二。因此，本發明進一步提供一種醫藥組合物其包含根本發明化合物，與醫藥上可接受之制或轉劑。該載劑或稀釋劑必須為"可接受，，，亦即可與組合物巾其他成分相容’且不會對其接受者有害。本發明之醫藥組合物可依製藥技藝已知之任何方法製備’例如.採用如·彼等說明於Gennaro等人之，’雷氏醫藥學（Remington’s Pharmaceutical Sciences)，，（第 18 版， Mack Publishing Company 出版，1990,特別參見第 8 章：” 醫藥組合物與其製法”)之方法。使用醫療有效量之驗或酸加成鹽型特定化合物作為活性成分，與醫藥上可接受之載劑均勻混合’該載劑可呈多種不同形式，端賴所需投藥製 1374140 劑型式而定。此等醫藥組合物最好呈適合全身投藥，如：經口、經皮膚投藥或非經腸式投藥；或局部投藥，如：經由吸入、鼻喷液、眼藥水或利用乳霜、凝膠、洗髮精，等等之單位劑型。例如：製備口服劑型組合物時，任何常用 5 之醫藥介質均可使用，如，例如：水、甘醇、油類、醇類，等等，可用於製備口服用液體製劑，如：懸浮液、糖漿、酏劑與溶液；或固態載劑如：澱粉、糖類、高嶺土、潤滑 $ 劑、結合劑、崩解劑，等等，可用於製備粉劑、丸劑、膠囊、與錠劑。由於錠劑與膠囊方便投藥，因此代表最有利 10 之口服單位劑型，此時當然使用固態醫藥載劑。非經腸式組合物中之載劑通常包括無菌水，至少佔絕大部份，但亦可包含其他成份，例如：有助於溶解之成份。例如：可製 - 備注射液，其中載劑則包括生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理食鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注射用懸 15 浮液，此時則可使用適當液態載劑、懸浮劑，等等。適合經皮膚投藥之組合物中，載劑可視需要包含滲透加強劑及 1/或合適濕化劑，可視需要與任何性質之少量合適添加物組合，該添加物不可對皮膚引起顯著之不良效應。此等添加物可促進投藥至皮膚及/或可能有助於製備所需組合物。此 20 等組合物可依多種方法投藥，例如：呈穿皮式貼布、滴劑、或油貧。上述醫藥組合物特別有利於調配形成方便投藥且劑量均一之單位劑型。本說明書與申請專利範圍所使用之單位劑型指物理性分離之單位劑量，各單位包含經計算可產 ⑧ -113- 1374140 生所需醫療效果之預定量活性成分，與所需之醫藥載劑組合。此等單位劑型實例為錠劑（包括有晝線或有包衣之錠劑）、膠囊、丸劑、粉劑包、扁囊片、注射用溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑，等等，及其多重劑量組合。 5 實驗部份下列實例說明本發明。下文中，”BINAP"之定義為[1，Γ-聯萘]-2,2·-二基雙[二鲁苯基-膦]，"DMF”之定義為Ν，Ν-二曱基甲醯胺，"DCM"之 10 定義為二氯甲烷，’DIAD'’之定義為二氮烯二羧酸，雙(1-甲基乙基）酷，"DIPE'·之定義為二異丙基醚，”DIPEA"(=DIEA， CAS 7087-68-5)之定義為N-乙基曱基乙基)-2-丙胺， . ，’DMSO"之定義為二曱亞砜，"DMF”之定義為N，N-二甲基曱醯胺，"EDCn之定義為Ν’-(乙基胺曱醯亞胺基)-N，N-二 15 曱基-1，3-丙二胺單鹽酸鹽，"EtOAc”之定義為乙酸乙酯， ”EtOH”之定義為乙醇，”HBTU”之定義為1-[雙（二曱基胺基) • 亞曱基]-1Η-苯并三唑鐳六氟磷酸鹽（1-),3-氧化物，”MeOH” 之定義為甲醇，”ΝΜΡΠ2定義為1-甲基-2-吡咯啶酮，”TFA" 之定義為三氟乙酸，’THF”之定義為四氫呋喃，"TIS”之定 20 義為三異丙基咬烧。 Α.中間物製法實例Α1 .中..間盤丄製逢.2,4-雙[[3-(2-丙烯基氧)苯基]胺基]-5-嘧啶腈 -114- -5二二丙苯胺(最多〇·。2莫耳)、2,4-二氣升)混合物攪拌盘回、”6Tn〇3莫耳)之乙腈(2〇〇毫二乙二醇二甲醚、，二劑。殘質溶於 (溶離液殘質經矽膠管柱層析法純化2次壓^^ 〇Η99/ι至⑽）。收集產物溶離份及減 Μ發溶劑，產生L2克(33·4%)中間物卜 ΐ_έίΛ2. Η[5_氰基(甲基硫>4_射基]胺基]_ 苯曱酸1,1-二甲基乙酉旨笼甲=4·氯·2·(Ψ基硫>5·°^腈(G._莫耳）、3_胺基_ 义二1-一甲基乙酯（0.010莫耳）與dipea(o.oio莫耳） η'旦、，醇P.a.(5()毫升）混合物授拌與回流1小時後，添加使所得之渾濁混合物冷卻n級物與乾燥， •816 克（82 0/〇)中間物 2，熔點 162_164。〇。顯3_[[5_氮基_2_( ψ基賴基)_4射基]胺基]-苯甲酸1，丨·二，基乙酯取含中間物2(〇.〇〇82莫耳)之DCM pa(s〇毫升)與 ^e〇HP〔a·、00毫升）之混合物於室溫下授拌後，以30分鐘日、間—刀y里添加3·氯苯甲過氧酸(〇〇2()莫耳），反應混合物於室偃下齡4小時^混合物經价配。；溶液⑴_莫 -115- 1374140 耳）洗滌後’分層。有機層再以水洗滌一次，乾燥’過濾及蒸發溶劑。殘質經急驟管柱層析法純化（溶離液： DCM/MeOH 100/0至98/2)。收集產物溶離份及蒸發溶劑。殘質自DIPE/乙腈（1〇八）中結晶後，濾出沉澱物與乾燥，產 5 生1.742克(56 %)中間物3。

Pit間..物J···製農 3-[[5-氰基·2-[[3-[2-[[(1,1-二曱基乙氧基） . 幾基]胺基]乙氧基]苯基]胺基]-4-喷咬基] 胺基]-苯曱酸1，1-二甲基乙酯〇取含中間物3(0.001莫耳)與[2-(3-胺基苯氧基）乙基]_ 胺甲酸1，1-一曱基乙基醋（0.001莫耳）之經分子篩乾燥之 DMSO p.a.(5毫升）混合物於120°C下授拌2小時，使反應混合物冷卻。混合物倒至水中與攪拌一夜。濾出所得沉澱與乾燥，產生0.700克中間物4，與另一份依相同方式製 5 備之溶離份合併，再經管柱層析法純化（溶離液： DCM/MeOH 98/2)。收集所需產物寧離份及蒸發溶劑，產生0.700克中間物4。幻-t.間··抱丄製.產· 3-[[2-[[3-(2-胺基乙氧基）苯基]胺基]-5· ° N 氰基嘧啶基]胺基]-苯曱酸三氟乙酸鹽取含中間物4(0.00128莫耳)之DCM(15毫升）混合物於室溫下攪拌後，滴加含TFA(0‘5毫升)之DCM(5毫升)混合物。所得混合物於室溫下擾拌20小時，再加含TFA(0.5 毫升）之DCM(4.5毫升）。攪拌反應混合物及回流2〇小時， -116- 1374140 再加TFA(2,升）。混合物再㈣與回流6小時並靜置 -個週末。蒸發溶齊卜所得殘質於DlpE/乙猜中授拌。濟出所得沉澱物與乾燥，產生Q 534 ^82%)中間物5，單離出三氟乙酸鹽。 5 實例A3 处·間.物..[製產.[4-(3-硝基笨氧基）丁基]_胺f酸f 乙酉旨取含(4·髮基丁基)_胺甲酉变μ-二甲基乙基醋⑺〇63莫 1〇耳）、3_石肖基-苯酚（0.05莫耳）與三苯基膦（0.05莫耳）之 thf(25〇笔升）混合物於0〇c下授拌後於〇。匚下滴加雙(ι_ 甲基乙基）二氮烯二羧酸酯（〇〇5莫耳），使反應混合物回升 - 至至/皿。於周溫下撥拌1小時後，蒸發溶劑，所得殘質經 ^管㈣析法純化(溶離液：DCM)。收集產物溶離份及蒸谷劑。此殘質（13克）自石油_汽油/DIpE中結晶，收集所茜產物，產生16克中間物6，熔點9〇β(：。社.間II.·脸卜㈣基笨氧基)丁基]-胺甲酸二甲基乙酉旨 20 Γ 〇Η(25()毫升)混合物於下，使用Pd/C(2克）為觸媒，於嘆吩溶液在下氫化。吸收H2(3當量）後，（宅开）之存渡液，產生Μ克(職)中 •117- 1374140

Pit間··物.11¾ [4-[3-[(2-氯-4-嘧啶基)胺基]笨氧基]丁基]-胺甲酸1,1-二曱基乙酯取含2,4-一氣-嘴咬(〇·〇1莫耳）、中間物7(0.011莫耳) 與DIPEA(0.015莫耳）之EtOH(150毫升）混合物攪拌與回流 20小時，蒸發溶劑。所得殘質溶於水中，以DCM萃取溶液。分離有機層，乾燥（硫酸鎂），蒸發溶劑。殘質自DIpE 中結晶，收集所得沉澱物，產生克（55.3%)中間物8。間.·救.2··製-涂· [3·[[4-[[3_(4-胺基丁氧基）苯基]胺基]_2_ 嘧啶基]胺基]苯氧基]-乙酸取含中間物8(〇.〇〇23莫耳）、（3-胺基苯氧基)_乙酸U_ 二曱基乙酯（0.0030莫耳）與Hcl/2_丙醇(2滴）之2丙醇/水 (4/1)(100毫升）混合物攪拌與回流一個週末，然後添加 HC1/2-丙醇（10毫升）。反應混合物攪拌與回流2小時後，冷卻，以36%HC1溶液中和至pH7。濾出所得沉澱物，以水洗滌與乾燥（真空）<·所得固體（1 2克）溶於氫氧化鈉1〇% 溶液（100毫升）中’所得混合物攪拌與回流2〇小時。混合物經36%HC1溶液中和後，濾出沉澱物，以水洗滌與乾燥 (真空），產生1.2克（1〇〇〇/〇)中間物9。實例A4 红中…間··物JQ製盖[2-[[(3-硝基笨基）甲基]胺基]_2_氧代乙基l·胺甲酸1,1-二曱基乙酯添加EDC(0.031莫耳）至於室溫下，含3·硝基_苯甲烷 -118- 1374140 5

胺單鹽酸鹽(0.026莫耳）、N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]_甘胺酸(0.031莫耳）與三乙胺(0.065莫耳）之DMF(適量）混合物中，反應混合物於室溫下反應3小時。以1〇%檸檬酸溶液、水、NaHCCb水溶液及NaCl操作水相後，有機層乾燥及蒸發溶劑，產生3.66克(46 %)中間物10。製.轰[2-[[(3_胺基苯基）甲基]胺基]·2_氧代乙基]-胺甲酸l，l-二曱基乙酯取含中間物10(0.012莫耳）之MeOH(30毫升）與 THF(20毫升）混合物，使用Pd/C 10%(1克）為觸媒，於噻吩溶液（1毫升)之存在下氳化。吸收H2(3當量）後，濾出觸媒’濾液蒸發，產生3克中間物11。公±·.間··物」.?.··製皇3-[[5-氰基-2-[[3-[[[[[(l，l-二甲基乙氧基）羰基]胺基]乙醯基]胺基]甲基]苯基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-苯甲酸1，1-二曱基乙酯取含中間物2(0.0003莫耳)與3-氣苯曱過氧酸(0.00072 莫耳）之DCM(適量）混合物反應2小時後，添加中間物 11(0.00036莫耳），反應混合物於室溫下攪拌1小時。最後，加熱混合物至60。(：，收集所需產物’產生中間物12。这)··中·_Η.物.Ji.製產.3-[[2-[1>[[(胺基乙酿基）胺基]甲基]苯基]胺基]-5•氰基-4-嘧啶基]胺基]•笨曱 20 酸取含中間物12(0.03莫耳）之50%TFA之DCM(4毫升) 混合物於室溫下反應1小時，蒸發溶劑，產生中間物13。营例A5 处i物‘复製1 [3_(2_曱氧基_5_罐基苯氧基）丙基]胺曱酸1，1_二甲基乙酯取δ 2-曱氛基_5-石肖基-苯盼(〇 0766莫耳）、（3-漠丙基)_ 胺甲k 1，1_二甲基乙酯（0 092莫耳）與碳酸鉀(0 092莫耳) 之DMF(l3〇毫升）混合物於6〇t：下攪拌18小時。加水。混合物經EtOAc/乙醚萃取。分離有機層，.乾燥（硫酸鎂），過滤’蒸發溶劑至乾。結晶粗產物溶於乙醚/DIPE中《渡出沉澱物與乾燥，產生24克(96%)中間物14。 !?)土·間·.物.15..1¾. [3·(5_胺基曱氧苯氧基）丙基]•胺甲酸 1，1-二曱基乙酯取含中間物14(0.0735莫耳）與阮來鎳（2〇克）之 MeOH(400毫升）混合物於室溫與3巴壓力下氫化2小時後，過滤。蒸發濾、液至乾，產生24.1克(>100%)中間物15。實例A6 夺)±·間.·物J1.·製盖.1-[(4-氣-5-氟-2-硝基苯基）甲基]-L-脯胺酸1，1-二甲基乙酯取含L-脯胺酸1，1-二曱基乙酯（0.010莫耳）與4-氯-5- 1374140 氟-2-硝基苯曱醛(o.oio莫耳）之DCM(3〇毫升)溶液冷卻至 0 C，添加肆(2-丙醇酸根)鈦(〇〇丨〇莫耳），於室溫下攪拌混合物1小時，添加NaBH(〇Ac)3(〇.〇ll莫耳）。於室溫下攪拌反應混合物3小時，再加肆(2_丙醇酸根)鈦(〇〇〇1莫耳) 5 與NaBH(〇Ac)3(0.001莫耳）。再攪拌5小時後，加水'，混合物過濾，分離有機層，乾燥（KfO3)，蒸發溶劑，產生中間物16(S)(直接用於下一個反應步驟）。 » Μ±·_間·.物」.7…製逢· 1-[(2·胺基-4-氣-5-氟苯基）甲基]_L·脯胺 0 酸1，1-二甲基乙酯取含中間物16(0.009莫耳）之EtOAc(150毫升）混合物使用Pt/C5%(l克）為觸媒’於噻吩溶液（丨毫升)之存在下氫化。吸收H2(3當量）後，德出觸媒，蒸發渡液。殘質經逆向高效液相層析法純化(NH4〇Ac緩衝液），然後收集產物 5 溶離份，蒸發溶出液之有機成份。濾出所得沉澱物，以水，洗滌及真空乾燥’產生11286克(34%)中間物17。公_t間··物· J1.·製農H[4-氯·2_[[5·氰基_2·(曱基硫)_44啶基]胺基]-5-氟苯基]曱基]-L-脯胺酸1，1- 〇 —甲基乙醋添加DIPEA(0.00026莫耳）至含4-氯-2-(曱基硫)-5-喊咬腈(0.00013莫耳）與中間物17(0.00014莫耳）之2-丙醇（適量）溶液中’反應混合物於60。(：下攪拌一夜。LCMS追蹤顯示反應慢慢進展，提高反應至80°C27小時，使反應完 ⑩ •121- 全。隨後蒸發溶劑’產生中間物18(直接用於下—個反應步驟）。再一次操作反應中，單離出中間物18 ,由逆向 HPLC(NH4〇Ac 緩衝液）測得產率 30%，mp.ll6.7-li8.2t：。幻±.間.·物···.!.?·..製盖 l-[[4-氣-2-[[5-氰基-2-[[3-[3-[[(U-二曱基乙氧基）幾基]胺基]丙氧基]-4-曱氧苯基]胺基M-嘴咬基]胺基]-5-氟苯基]曱基]-L-M胺酸1，1_二甲基乙酉旨取含3-氣苯甲過氧酸(0.000173莫耳）之1，2_二氣-乙烧 (適量）混合物經無水MgS〇4乾燥，過濾，產生殘質z。添加殘質I至含中間物18(0.〇〇〇157莫耳）之1,2-二氣-乙烧（適量）溶液中。所得混合物於室溫下攪拌丨小時。再添加殘質 I，再攪拌混合物30分鐘。添加中間物15(〇〇〇〇173莫耳），反應混合物於651下攪拌一夜。冷卻至室溫後，添加飽和 NaHC〇3溶液，分離有機層與乾燥，最後，蒸發溶劑，產生中間物19，直接用於下一個反應步驟，（s)。 ?).±.閬農.?！1涂·. 胺基丙氧基M_曱氧苯基]胺基]-5-氰基-4-嘧啶基]胺基-氣 -5-氟苯基]曱基]-L-脯胺酸三氟乙酸鹽取含中間物 19(0.000157 莫耳）之 tfa/dcm(5〇/5〇)(5 毫升）溶液反應5小時，於30°C下蒸發溶劑，產生中間物 2〇(S)，單離出三氟乙酸鹽（直接用於下一個反應步驟）。 1374140 實例A7 ?).中··.間.·物„··?·!·..·製農乙酸6-(4-氣-2-硝基苯氧基)-1 -己酯取含4-氯-2-硝基苯酚(〇.1〇莫耳）之n，N-二曱基乙醯胺(200毫升）溶液經碳酸鉀（17克）於9〇。〇下處理15分鐘， 5 然後於60°C下添加乙酸6-溴-1-己酯（0.12莫耳），反應混合物於60 C下擾拌一夜。混合物倒至冰·水（5〇〇毫升）中，以甲笨(2 X 250毫升）萃取。合併有機層，乾燥(硫酸鎂），濾 • 出’蒸發溶劑，產生42.3克(> 100 %)中間物21。 ° 奶土間1··?·?.·.製兹·乙酸6-(2-胺基-4-氯苯氧基)-1_己酯取含中間物21(最高o.ii莫耳）之THF(4〇〇毫升）混合物使用Pt/C(5.0克）為觸媒，於噻吩溶液(3毫升）之存在下氫化。吸收氏(3當量）後，濾出觸媒及蒸發濾液。所得殘 5 質溶於DIPE(300毫升）中，以2_丙醇(6NHC1)處理。攪拌 1小時後，收集所得白色固體及乾燥，產生3〇〇克中間物 i 22 ° •)--t間·.物…_；?.?··•製產乙酸冬卜氯_2_[(6_氯斗哺啶基）胺基] 本氧基]·1-己醋取含4,6-二氯嘧啶(0.01莫耳）、中間物22(0.012莫耳) ，DIPEA(G.G25莫耳)之Et〇H(5()毫升)混合物於贼之油，中加熱3天’然後蒸發溶劑，所得殘質經管柱層析法純收集所兩產物溶離份，蒸發溶劑，產生中間物U。 ④， -123- 1374140 幻土·間复法.5-[[6·[[5_氯-2·[(6·經基己基）氧]苯基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]_2-甲氧基-笨紛取含中間物23(0.0015莫耳）、5-胺基-2-甲氧基_苯紛 (0.0015莫耳）與hci(觸媒量）之丁醇(5〇毫升）溶液於回流 5 溫度下攪拌48小時，待反應完成後，減壓蒸發溶劑。經矽膠濾出粗產物殘質（溶離液：DCM/MeOH 92/8)，收集所需產物溶離份’蒸發溶劑至乾，產生0.300克中間物24。 • f 例 A8 1〇間 jm.製.徒.

添加3-胺基苯曱酸乙酯（0.080莫耳）至2,4-二氣痛咬 (0.066莫耳)之異丙醇(80毫升）溶液中。添加dipea(〇. 133 莫耳）。攪拌反應混合物，於160°C之微波爐中加熱3小時。冷卻之反應混合物倒入室溫下之燒瓶中。添加異丙醇（1〇〇亳升），反應混合物於室溫下攪拌。濾出結晶之固體，於 5〇°C下真空乾燥’產生11.3克中間物25，熔點152。〇。 !?_)-·中··間.·物製.涂.3，3’_(4,6-嘧啶二基二亞胺基）雙-苯甲酸乙酯鹽酸鹽在含中間物25(0.0072莫耳)之異丙醇(5〇毫升）溶液中 ⑥ • 124-

添加3-胺基苯甲酸(0.0086莫耳）。添加鹽酸之異丙醇溶液，1.5毫升）〇反應混合物於i3〇°c之微波爐中加熱2.5 小時。反應混合物濃縮，自乙腈/異丙醇中結晶。濾出沉澱物，於50°C下真空乾燥，產生1.9克中間物26,單離出鹽酸·鹽，熔點248-250°C 幻製產.3-[[6·[[3-[[[Η[(1，1·二曱基乙氧基）幾基]胺基]己基]胺基]羰基]苯基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-苯甲酸乙酯在含中間物26(1.32毫莫耳)之DCM(50毫升）溶液中添加N-B〇c-l，6-己二胺（1.88毫莫耳）。添加丨_羥基苯并三唑 (1.88毫莫耳）、N-(3-二曱基胺基丙基)_^，_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（1.88毫莫耳）、三乙基胺（0.805毫升）。於室溫下攪拌反應混合物48小時。反應混合物中出現沉澱物。濾出固體，於4(TC下真空乾燥，產生43〇毫克中間物27，熔點 163〇C。製i H[6-[[3_[[(6_胺基己基）胺基]幾基]苯基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-苯甲酸乙g旨三氟乙酸鹽在含中間物27(0.69毫莫耳）之DCM(10毫升）溶液中添加20/oTFA之DCM溶液。反應混合物於室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑’添加甲苯，蒸發溶劑，添加乙醇，蒸發溶劑。產物未再純化即繼續使用，產生中間物28,單離出三 •125- 1374140 氟乙酸鹽。 0史·間·.物._·?.?_··製農3-[[6_[[H[(6·胺基己基）胺基]羰基]苯基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-苯甲酸鋰在含中間物28(0.69毫莫耳）之EtOH(20毫升)溶液中添加1耄升水與LiOH(4 5毫莫耳）^反應混合物於4〇ΐ：下授摔6.5小時。蒸發溶劑。產物未再純化即繼續使用，產生中間物29 ’單離出經鹽。 tMA9 15

取含Novabiochem 01-64-0261樹脂商品之混合物（2 克’承載量：0.94毫莫耳/克，0.0018莫耳），以DCM(50 毫升）洗滌後，添加含3-第三丁氧羰基胺基曱基苯胺(0.009 莫耳）之DCM/CHfOOH 1%(25毫升）溶液，所得混合物於室溫下振盪10分鐘。添加三乙醢氧基氫硼化鈉（0 009莫耳) 後，添加DCM/CH3COOH 1%(25毫升），反應混合物於室溫下溫和振盪48小時。過濾後，樹脂經MeOH洗滌3次，以 DCM 洗滌 3 次，3x MeOH，3x DCM，3x MeOH，3x DCM，3x MeOH，3x DCM，3x MeOH，3χ DCM，產生中 ⑧ -126- 1374140 間物30，繼續用於下一個反應步驟。 W.t間„勉...31.製.法.

取中間物30經1-丁醇洗滌後，在中間物30中添加4,6-1〇二氯嘧啶（0·018莫耳）與DIPEA(0.018莫耳）之卜丁醇（50 ' 毫升）溶液。反應混合物於90°C與氮蒙氣下振盪40小時 • 後，濾出樹脂，以 3xMeOH，3x DCM，3x MeOH，3x DCM， ” 3x MeOH，3x DCM, 3x MeOH，3x DCM 洗蘇。重覆此製程：在中間物30令添加4,6-二氯嘧啶[1193-21-1](0.018莫 15 耳）與DIPEA(0.018莫耳）之1-丁醇(50毫升）溶液。反應混合物於90°C與氮蒙氣下溫和振盪24小時後，濾出樹脂， •以 3xMeOH，3x DCM，3x MeOH，3x DCM，3x MeOH， 3x DCM，3x MeOH，3x DCM，3x MeOH，3x DCM 洗滌，產生中間物31，繼續用於下一個反應步驟。 20

Pit間.勉.1?...製.淦. -127 ⑧ 1374140

取中間物31經曱笨洗滌，在中間物31中添加含(4_ 胺基笨氧基）乙酸乙酯（0.018莫耳）、參（二亞苯甲基丙酮） φ 二鈀(0)(0·00036 莫耳）、（+/-)-2,2’_雙(二笨基膦基)_u，·聯萘 (0.0018莫耳）與碳酸鉋(0.027莫耳）之甲苯(50亳升）混^ 10 物。於氮蒙氣下進行反應。反應混合物於liot：與氮蒙氣下振盈18小時後，趁熱滤出樹脂，以熱dmf(70°C)洗蘇3 次，3x 熱水(50。〇 ’ 3xDMF 及 3x 水，3x DMF 及 3x 水， • 3xDMF 及 3xDCM。最後，以 MeOH 洗滌 3 次，3XDCM， 3x MeOH及3x DCM。殘質於30°C下真空乾燥，產生中間 15 物 32。幻±.間.金..31_製差[4-[[6-[[3_(胺基曱基）苯基]胺基]-4-喷啶基]胺基]苯氧基]-乙酸取中間物32經THF洗滌，在中間物32(300毫克）中添加含氫氧化鋰(0.0049莫耳）之THF(8毫升）與水(2毫升）。反應混合物於50°C下振盪48小時後，濾出樹脂，以 3x 水，3xMeOH，3x 水及 3xDMF，3x 水及 3xDMF，3xMeOH 及 3xDCM，3xMeOH 及 3xDCM，3xMeOH 及 3xDCM 洗滌。殘質經TFA/TIS/DCM(25/2/73)裂解4小時後，濾出樹 -128- 脂及與TFA/TIS/DCM(25/2/73)振盪1小時。濾出樹脂及以 DCM洗滌3次。最後，合併之溶劑於5〇°C之無水氮氣下風乾，添加3次DCM(5毫升）’於50。(：之無水氮氣下風乾，產生中間物33，單離出TFA-鹽。實例A 10 ?)··中…間iHi.製盖

取中間物31經曱苯洗滌，在中間物31中添加含3_ 胺基苯甲酸乙酯（0.018莫耳）、參（二亞苯甲基丙_)二鈀 (0)(0.00036 莫耳）、（+/-)-2,2'-雙（二苯基膦基，-聯萘 (0.0018莫耳）與碳酸铯(0.027莫耳）之甲苯(50毫升）混合物。於氮蒙氣下進行反應。反應混合物於ll〇t：與氮蒙氣下振盪18小時後，趁熱濾出樹脂，以熱DMF(70°C)洗滌3 次，3x 熱水(5〇。〇，3xDMF 及 3x 水，3x DMF 及 3χ 水， 3xDMF 及 3x DCM。最後，以 MeOH 洗滌 3 次，3χ DCM， 3x MeOH及3x DCM。殘質於30°C下真空乾燥，產生中間物34。為)土.間·.物J.L製.法. 1374140

取中間物34(400毫克）經DCM洗務，在中間物34申添加10毫升三甲基矽烷基三氟曱磺酸鹽/2,6-二曱基吡啶 g (1M/1.5M)之DCM溶液中。樹脂於室溫下溫和振盪3小時。濾出樹脂，以 3x MeOH，3x DCM，3xMeOH，3xDCM， ίο 3xMeOH » 3xDCM, 3x MeOH » 3xDCM » 3xMeOH » 3xDCM 洗滌，產生中間物35，直接用於下一個反應步驟。

Pit間..物...製產 15

20 取中間物35經DMF洗滌。在中間物35中添加含N-(第三丁氧幾基)-L-白胺酸(0.00108莫耳）、氟-Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基甲脒鏘六氟磷酸鹽（0.00108莫耳）及DIPEA (0.0018莫耳) 之DMF(10毫升）混合物。反應混合物於室溫下振盪48小時後’濾出樹脂’以 3x MeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM， 1374140 3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM 洗滌，產生(RS)中間物36，直接用於下一個反應步驟。沿.中_..間..物製盖.

化鋰(0.0049莫耳）之THF (8毫升）及水(2毫升）。反應混合 . 物於50°C下振盪48小時後，濾出樹脂，以3x水，3xMeOH， 3x 水及 3xDMF，3x 水及 3xDMF，3xMeOH 及 3xDCM， 3xMeOH及3x DCM，3xMeOH及3xDCM洗滌。樹脂使用 15 TFA/TIS/DCM(25/2/73)裂解4小時後，濾出樹脂，與

TFA/TIS/DCM (25/2/73)振盪1小時。遽、出樹脂，以DCM 鲁洗滌3次。最後，合併之溶劑於5〇t之無水氮氣下風乾，添加3次DCM(5毫升），及於50。(：之無水氮氣下風乾，產生中間物37(RS)，單離出TFA-鹽。 20 實例All #1中···間··物.…3.·?····與Ji.製·法· 5-[(6-氣-4-嘧啶基)胺基]-2-甲氧基-苯盼 .游離鹼：中間物38 25 .HC1:中間物39 取3 4,6-一氯嘧啶(01莫耳）、 ;皮爐中（分成5份)加熱30分鐘。然後蒸發溶劑，所付殘f於乙腈情拌。滤出所得沉澱物，以乙腈/DIPE 洗蘇^於6(TC下乾燥（真空），產生15 〇1克（6〇%)中間物 38。若需要時，該化合物於6ΝΗα/2•丙醇中攪拌，轉化成HC1鹽，收集所得沉澱及乾燥，產生中間物39〇社·間.·物法·. 3·[[6-[(3 -經基-4-甲氧基苯基)胺基]| 嘧啶基]胺基]·笨甲醇取含中間物39(0.05莫耳，HC1鹽）及3_胺基笨曱醇 (0.05莫耳)之正丁醇(80毫升）混合物均分至2個微波瀘反應瓶中，各反應混合物分別於13〇。(：加熱30分鐘。再添加 3-胺基苯曱醇(0.0025莫耳）至各反應瓶中，所得混合物再於130°C下加熱20分鐘。添加2-丙醇及6NHC1/2-丙醇至合併之混合物中’然後攪拌一夜。收集所形成之沉澱物及經逆相高效液相層析法純化(NtLjOAc緩衝液）。蒸發溶出液之有機成份後，得到白色沉澱，濾出及於烘箱中乾燥，產生 9.2444 克(55%)中間物 40，熔點 232.0-232.1°C。物法.[2-[Η[Η[3-(經基甲基)苯基]胺基Η· 嘧啶基]胺基]-2-甲氧基笨氧基]乙基胺甲酸1，1-二甲基乙酯 •132- 取含中間物40(0.0075莫耳）及碳酸鉋(0 0375莫耳）之 DMF(50毫升）懸浮液於室溫下攪拌！小時。然後添加(2_ 溴乙基)-胺甲酸1，卜二曱基乙酯（0.0090莫耳），攪拌反應混合物一夜。再加（2-溴乙基）-胺曱酸丨，卜二曱基乙酯（〇 14 克）’所得混合物於50°C下攪拌。9小時後，蒸發溶劑，添加DCM及水。混合物經DCM萃取2次，合併之有機層乾燥（無水K：2C〇3)。產物經矽膠填料純化（溶離液： DCM/EtOAc 60/40至〇/1〇〇)。收集產物溶離份及蒸發溶劑。所得殘質與DIPE磨製，過濾後，所得產物於60°c下乾燥（真空），產生2.92克(81%)中間物41。幻土.間..物..·42.·製·& N-[[3_[[6-[[3-[2-[[(l，l-二曱基乙氧基) 羰基]胺基]乙氧基]-4-曱氧基苯基]胺基]_4_嘧啶基]胺基]苯基]甲基]-N_甲基 -甘胺酸甲醋取含中間物41(0.0020莫耳）及碘化鈉（0.0020莫耳）之無水乙腈(50毫升）懸浮液於室溫下攪拌後，滴加甲磺醯氯 (0.0024莫耳）及DIPEA(0.060莫耳）。15分鐘後，添加肌胺酸甲酯鹽酸鹽(0.0030莫耳）。反應混合物於65°C下攪拌16 小時’冷卻至室溫時’添加PS_N=c=0(Aldrich目錄編號 473685)(0.0030莫耳）與DCM(適量）及乙腈（適量）。混合物振盪24小時後’濾出樹脂，以DCM、MeOH、DCM、MeOH 及再一次DCM洗滌。蒸發溶劑，所得殘質直接用於下一個反應步驟，產生中間物42。 1374140 依據實例Alld製備之中間物

5 中間物94 • 間..物 J.L製..法..N-[[3-[[6-[[3-[2-[[(l，l-二曱基乙氧基）羰基]胺基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]胺 ίο 基]-4-嘧啶基]胺基]笨基]甲基]-N-曱基 -甘胺酸添加氫氧化鋰單水合物（0.010莫耳）至含中間物 - 42(0.002莫耳）之EtOH/水（8/2)(50毫升）溶液中，反應混合物於65°C下攪拌一夜。再加氫氧化鋰單水合物（0.010莫 15 耳），混合物於65°C下攪拌4小時及蒸發溶劑至乾，產生中間物43，直接用於下一個反應步驟。依據實例Alle製備之中間物

中間物95 20 at間m法· ν·[[η[η[3-(2-胺基乙氧基)-4-甲氧基苯基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]苯基]曱基]-N-曱基··甘胺酸三氟乙酸鹽取含中間物 43(0.002 莫耳）之 TFA/DCM/TIS (49/49/2) (50宅升）》谷液於至〉皿下授抖· 1小時後，蒸發溶劑，產生中間物44,單離出三氟乙酸鹽，直接用於下一個反應步驟。依據實例Allf製備之中間物

•2C2HF3〇2 ;中間物 96 奮例A12 吞)··中…間··物.m··涂·. N-[(4-氣-2-硝基苯基）乙醯基]白胺酸1，1-二甲基乙酯取含4_氣-2-硝基-笨乙酸(〇〇134莫耳）、L白胺酸丨山二甲基乙酯鹽酸鹽（0.0161莫耳）、三乙胺(〇〇161莫耳）、 EDC(0.0161莫耳）及1-羥基-1H_笨并三唑(〇〇161莫耳）之 DCM/THF(60毫升）混合物於室溫下攪拌一夜，加水，以 DCM萃取混合物。分離有機層，乾燥(硫酸鎂），過濾及蒸發溶劑至乾。殘質（6.5克）自EtOAc/DIPE中結晶。濾出沉澱物，以DIPE洗滌及風乾，產生3 2克（63%)中間物45。 1374140 間m盖N-[(2-胺基-4-氯笨基）乙醯基]-L-白胺酸1，1-二甲基乙酯取含中間物45(0.0072莫耳）及pt/C5〇/〇(0 28克）之10% 噻吩之EtOH溶液（1.4毫升）及THF(100毫升）混合物於 50 C與3巴壓力下氫化72小時後，經寅氏鹽過濾。蒸發濾液。殘質（3.4克）經矽膠管柱層析法純化（溶離液： DCM/MeOH 100/0至98/2;15-40μπι)。收集純產物溶離份及蒸發溶劑，產生2克（77%)中間物46(L)。公.中1.物—4.1..製1^[[4-氣-2-[(6-蛾-4-鳴啶基)胺基]苯基] 乙醯基]-L-白胺酸l，l-二曱基乙酯取含中間物46(L)(0.0028莫耳）、4,6-二碘-嘧啶(0.0056 莫耳）與DIPEA(0.0056莫耳）之NMP(2〇毫升）混合物於 170 C之微波爐(P=l〇〇W)中加熱45分鐘後，冷卻至室溫，倒至水中，以EtOAc/乙醚萃取。有機層經飽和NaCl洗滌，乾燥（硫酸鎂）’過濾及蒸發溶劑至乾。殘質（4克）經矽膠管柱層析法純化（溶離液：DCM/MeOH 100/0至 98/2;15-40μιη)。收集純產物溶離份及蒸發溶劑，產生中間物 47(L) 〇豇史-間.·物J·?··.製蓋 N-[[4-氣-2_[[6-[[3-[3-[[(l，l-二曱基乙氧基）羰基]胺基]丙氧基]-4-甲氧基苯基；| 胺基]-4-嘧啶基]胺基]笨基]乙醯基]_L-白胺酸1，1-二甲基乙酯 -136- 1374140 取含中間物47(L)(0.0017莫耳）、中間物i5(〇.〇〇2i莫耳）與HC1/2-丙醇5N(6滴）之第三丁醇(2〇毫升）混合物授掉及回流18小時後’冷卻至室溫，倒至水中，以dcM萃取。有機層經碳酸鉀10%洗滌，乾燥（硫酸鎂），過濾及蒗 5 發溶劑至乾。殘質（1.46克）經矽膠管柱層析法純化（溶^ 液：DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0 至 97/3/〇1; 15 4〇μπι)。

10 收集純產物溶離份及蒸發溶劑，產生〇54克(41%)中 48(L) 〇扯·間1!?..复涂.n-[[2-[[h[M3，基丙氧基)_4_甲氧基苯基]胺基]嘧啶基]胺基]-4-氯苯基] 乙酿基]-L-白胺酸三氟乙酸鹽取含中間物48(L)(〇.〇〇〇7莫耳）之TFA(2毫升）及 15

=CM(1G請)混合物於室溫下鮮18小時。蒸發溶劑至 l產生中間物49,單離出三氟乙酸鹽。此產物直接用於下一個反應步驟。、

ilLAU 20 社間最..5.Q.L製.·涂·（5·氣-2-經基苯基)_胺甲酸u_二甲基乙酯 THF^t 〇C下添加含二碳酸二-第三丁酯（〇.0696莫耳）之咖(二含2_胺基+氣苯齡(〇.0697莫耳)之室-μ毫升)讀卜於室溫下料混合物1小時後，於置48小時及真空蒸發。殘質經石夕膠管柱層析法 -137· 1374140 純化（溶離液：dcm 100)。收集純產物溶離份及蒸發溶劑，產生13·6克(80%)中間物50。 !?)土.間·物j_L製盖.[2-(2-溴乙氧基)_5_氣苯基胺曱酸u_ 5 二曱基乙酯取含中間物50(0.0615莫耳）、二溴乙烷(〇〇313莫耳）與碳酸鉋(0.0615莫耳）之DMF(15〇毫升）混合物於室溫 # T擾拌48小時後，倒至水中，以乙醚及鹽水萃取3次，分離有機層，乾燥（硫酸鎂），過濾及真空蒸發溶劑，產生 1〇中間物51。此產物直接用於下一個反應步驟。 •扯·間..物.且製羞_ [5-氣-2-[2_[(3·經基丙基)胺基]乙氧基] 本基]-胺曱酸1，1_二甲基乙西旨取含中間物51(0.0615莫耳）及3·胺基小丙醇(〇612莫 15 耳)之Et〇H(300毫升)混合物授拌及回流48小時後，真空

• 濃縮’倒至水令’以DCM萃取3次。分離有機相，以鹽心先務，乾燥（硫酸鎂），過渡及真空蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：DCM/Me〇H/NH4〇H 5/5/0.5)收集純產物浴離份及蒸發溶劑，產生6 4克(3㈣）基]笨氧基]乙基](3-羥基丙基)-胺曱酸苯基甲基酯 -138· 1374140 於〇C下添加含氣甲酸苯甲基酯（〇〇22莫耳）之 DCM(1〇毫升）溶液至含中間物52 (0.0183莫耳）及三乙胺 (0.0226莫耳）之DCM(2〇〇毫升）溶液中。混合物於室溫下攪拌一夜，倒至水中❶添加NaHC〇3(5〇毫升卜分離有機層，乾燥（硫酸鎂）’過濾及真空蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：DCM/MeOH 100/0至98/2)。收集純產物溶離份及蒸發溶劑，產生8 2克(94%)中間物53。

Sit間.·物_J1··製··法·.三氟乙酸3-[[2-(2-胺基-4-氣苯氧基）乙基][(本基曱氧基）幾基]胺基]丙基g旨於〇°C下添加TFA(15毫升）至含中間物53(0.0173莫耳) 之DCM(100毫升）攪拌混合物中，所得反應混合物於室溫下攪拌16小時後，真空蒸發，產生8.2克(99%)中間物54。此產物直接用於下一個反應步驟。 iit·間ϋ.··製轰[2-[4_氯-2-[[6·[(3_經基曱氧基笨基) 胺基]-4-嘧啶基]胺基]苯氧基]乙基](3_ 羥基丙基)-胺甲酸苯基甲基酯取含中間物38(0.019莫耳）、中間物54(0.017莫耳)及 HC1/2-丙醇(20滴，5Μ)之2-甲基-2-戊醇(25毫升）混合物攪拌及回流20小時後，真空蒸發。殘質溶於DCM中。添加TFA。混合物授拌一夜》添加TFA。混合物於室溫下授拌3天後，真空蒸發。殘質溶於EtOH中。添加碳酸鉀(3〇毫升，2M溶液）。混合物攪拌及回流後，真空蒸發。添加 HC1 3N中和混合物後，加水(200毫升）。混合物經DCM 萃取3次。分離有機層’乾燥(硫酸鎂），過濾及蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：DCM/MeOH/NH4〇H 97/3/0.1)。收集純產物溶離份及蒸發溶劑，產生8.3克(73%) 中間物55 ° g)土.間.並.分…製·涂.5-[[6_[[5_氯·2·Ι>[(3-羥基丙基)胺基]乙氧基]苯基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-2-曱氧基-苯盼取含中間物55 (0.013莫耳）之40%氫氧化鉀溶液(0.3 毫升）與EtOH(2毫升）混合物攪拌及回流1小時。添加 NH4C1溶液。真空排除溶劑。混合物分溶於DCM與飽和 NaCl之間。過濾排出不可溶物，溶於 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(80/20/3)混合物中，經石夕膠填料過濾’真空濃縮。殘質懸浮於CH2C12(200毫升)及DIEA(20 毫升）中。混合物於室溫下攪拌16小時後，加水(2〇〇毫升）。有機萃液乾燥（硫酸鎂）後，真空濃縮，產生3.9克中間物 56，熔點 170°C。實例A14 ±.間..物m 3-[(6-氣冰嘧啶基)胺基]-苯曱酸1山二曱基乙酯取含4,6-二氣嘧啶(0 0168莫耳）、3_胺基苯曱酸u_ 二甲基乙酯（0·034莫耳）及〇ΙΡΕΑ(0·034莫耳）之2-丙醇(60 1374140 毫升）混合物於90 C下反應一仪後，蒸發溶劑。殘質經in HC1處理及洗滌3次後，蒸發有機溶劑。所得產物溶於 DCM中，以3xlNHCl洗務。分離有機層，乾燥（硫酸鎂）及蒸發溶劑，產生5.61克中間物57。 5 實例A 15 竝.中··.間.·物.J1 製盖.[2-[[(4-甲氧基-3-硝基笨基）甲基]胺基] 乙基]-胺曱酸1，1·二甲基乙酯取含4-曱氧基-3-硝基-苯甲醛(0.00625莫耳）及(2_胺基 1〇乙基）·胺甲酸U-二甲基乙酯（0.00625莫耳）之Me〇H(3〇毫升）混合物於室溫下反應2小時後，添加四氫硼酸納 • (0.0069莫耳）’反應混合物擾拌一夜。加水，所得混合物 -經3x甲苯萃取。分離有機層，乾燥（硫酸鎂）及蒸發溶劑，產生中間物58。 15 W··中...間.·物·_.55ϋ· [2-[[(3-胺基-4-曱氧基苯基）曱基]胺基] ® 乙基]-胺甲酸1，1-二甲基乙酯取含中間物58(0.001莫耳）之MeOH(適量）混合物使用 Pd/C(0.1克）為觸媒，於噻吩溶液(0.1亳升）之存在不氫化。 20 吸收^2(3當量）後’滤出觸媒及蒸發滤液。以DCM萃取後，分離有機層’乾燥（硫酸鎂）及蒸發（真空）溶劑，產生 1.579克中間物59。中…間·物·.AQ.皇法·. 3-[[6-[[5_[[[2-[[(i，i_二甲基乙氧基）幾 -141 - 1374140 基基]胺基]乙基]胺基]曱基]-2-曱氧基苯基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-笨甲酸1，1-二甲基乙酯取含中間物59(0.00305莫耳）、中間物57(0.00254莫耳）、2-甲基-2-丙醇鈉鹽(0.00305莫耳）、參(二亞苯甲基丙酮）二鈀（0)(0.00013莫耳）及ΒΙΝΑΡ(0.00026莫耳）之曱苯 (40毫升）混合物於90°C下反應一夜後，蒸發溶劑，殘質經逆向高效液相層析法純化。收集及萃取所需產物溶離份，產生0.122克中間物60。幻史間··物.AL.製.¾. 3-[[6-[[5-[[[2-[[(1，1-二曱基乙氧基）羰基]胺基]乙基][(9H-芴-9-基曱氧基）羰基]胺基]甲基]_2_甲氧基苯基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-苯曱酸1，1-二曱基乙酯取含中間物60(0.00021莫耳）及1-[[(9H-芴-9-基曱氧基) 羰基]氧]-2,5-»比咯啶二酮(0.00024莫耳）之DCM(10毫升）混合物於室溫下反應3小時後，反應混合物經NaHC03水溶液處理。分離有機層，乾燥（硫酸鎂）及蒸發溶劑，產生 0.169克中間物61 ’直接用於下一個反應步驟。红中…間··物··々?·.·製皇3-[[6-[[5-[[(2-胺基乙基)[(9HU基曱氧基）羰基]胺基]曱基]-2-甲氧基苯基] 胺基]-4-嘧啶基]胺基]_笨甲酸取含中間物61(0.00021莫耳）之TFA(50%DCM溶液)(5 -142- 1374140 毫升）混合物於室溫下反應5小時後，蒸發溶劑，產生中間物62。實例A 16 存it_間·物製盖 N-[[3-[[6-[[3-[2-[[(l，l-二甲基乙氧基後基]胺基]乙氧基]-4-曱氧基苯基]胺基]_4_嘴咬基]胺基]苯基]甲基]_苯基丙胺酸甲S旨添加甲橫醯氯(0.0006莫耳）至含中間物41(〇.〇〇〇5莫耳) 與碘化鈉（0.0005莫耳）之乙腈（15毫升）懸浮液中。然後添加DIPEA(0.0〇15莫耳），反應混合物於室溫下授拌15分鐘。然後添加笨基丙胺酸曱酯鹽酸鹽（適量），所得混合物於65°C下攪拌19小時。LCMS追蹤顯示反應慢慢進行，再加溫此反應至80°C9小時，使反應完成。冷卻至室溫後，添加等量DCM後，添加PS-苯曱醛（Argonaut Technologies ’目錄編號800361)(0.003莫耳），反應混合物於室溫下振盪40小時。濾出樹脂，以DCM、庚烷、DCM、庚烷與最後再以DCM洗滌，產生中間物63(直接用於下一個反應步驟）。

Wi間·ΙΜ·.製產.N-[[3-[[H[3-(2-胺基乙氧基)-4-曱氧基苯基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]苯基]甲基]- 苯基丙胺酸取含中間物63(0.0005莫耳）之HC1 6 N(10毫升）與二 • 143- 噚烷（10毫升）溶液於65°c下攪拌48小時。由於LCMS追縱顯示反應慢慢進行’因此濃縮溶劑，添加Hci(37 %)，所得混合物再於65°C下攪拌一夜，使反應完成。最後，蒸發溶劑，產生中間物64(RS)，直接用於下一個反應步驟。膏例A17 ±.間·.物…的…製農 5-胺基-2-(2-甲氧基乙氧基)-苯酚取含2-(2-曱氧基乙氧基)_5-確基苯酚(0.0356莫耳）與阮來鎳（7.6克）之MeOH (150毫升）混合物於室溫與3巴壓力下1化6小時後，過濾❶蒸發濾液至乾，產生6 5克（1〇〇%) 中間物65。實例A 18 红中···間··物_··Μ_复逢.5-[[(4-氣-5-氟-2-硝基苯基）甲基]胺基]-1-戊醇取含4-氣-5-氟-2-硝基苯曱醛(0.0295莫耳）與5-胺基小戊醇(0.0295莫耳）之MeOH(100毫升）混合物於室溫下攪拌 18小時。添加NaBH3CN(3毫升）與乙酸（1〇〇毫升）。於室溫下攪拌混合物一夜後，加水中止反應，倒至飽和NaHC〇3 中，以DCM萃取。分離有機層，乾燥(硫酸鎂），過濾及蒸發溶劑至乾’產生7 5克(87%)中間物66。此產物直接用於下一個反應步驟。胺基]-1-戊醇取含中間物66(0.0179莫耳）、甲醛水溶液37%(0.0447 莫耳)與甲酸(0.0447莫耳)混合物於5(TC下攪拌3小時後，冷卻至室溫’加水稀釋。使用飽和NaHC03調整pH至7。混合物經DCM萃取。分離有機層，乾燥（硫酸鎂），過濾及蒸發溶劑至乾，產生4.1克(75%)中間物67。間··物..M.·製it. 5-[[(2-胺基_4-氯-5-氟苯基）曱基]曱基胺基]-1-戊醇取含中間物67(0.0135莫耳）、鐵(0.0673莫耳）與氯化銨(0.135莫耳）之THF/MeOH/水(400毫升）混合物擾拌與回流18小時後，冷卻至室溫與過濾。濾液經dcm稀釋，以 10%碳酸鉀洗滌。分離有機層，乾燥（硫酸鎂），過濾及蒸發溶劑至乾。殘質（3.5克）經管柱層析法純化 (DCM/MeOH/NH4〇H 95/5/0.1 ; 70-200μιη)。收集純產物溶離份及蒸發溶劑，產生1.2克(32%)中間物68。幻.·中··間ϋ__1法.5-[[[4-氣-2-[(6-氯-4-嘧啶基)胺基]-5-氟

笨基]曱基]曱基胺基]-1-戊醇取含中間物68(0.0043莫耳）、4,6-二氣嘧啶(0.0087莫耳）與DIPEA(0.0096莫耳）之ΝΜΡ(25毫升）混合物於170°C

下擾拌1小時後’冷卻至室溫，倒至水中，以乙謎萃取3 次。分離有機層’乾燥（硫酸鎂），過濾及蒸發溶劑至乾。殘質經矽膠管枉層析法純化(溶離液：DCM/Me〇H/NH4OH 1374140 98/2/1 ; 15-40μπι)。收集純產物溶離份，蒸發溶劑，產生 1.3 克(77%)t 間物 69。中…間..物製.法.5-[[6-[[5-氣_4_氟-2-[[(5-羥基戊基）曱基 5 胺基]甲基]苯基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-苯酚取含中間物69(0.0033莫耳）、中間物65(0.0039莫耳) _ 與11(：1/2-丙醇5N(3滴）之第三丁醇(25毫升）混合物回流 16小時後，蒸發至乾。殘質溶於2-甲基-2-戊醇（15毫升) 1〇中。混合物攪拌與回流一夜後，冷卻至室溫，倒至飽和

NaHC03中，以DCM萃取。分離有機層，乾燥(硫酸鎂）， _ 過濾及蒸發溶劑至乾。取油狀粗產物（1.7克）自 • DCM/MeOH(95/5)中結晶。濾出沉澱物與乾燥，產生0.46 克(25%)中間物70。 15 實例A19 夺).土..間..物..ZL.製..法.

Ογγ 中間物71係依據中間物31之相同製程製備，但其中改用起始物3-(l-Boc-哌啡-4-基-曱基）-苯胺[361345-40-6] -146- 進行合成。間..物...71.製.法.

取中間物71經二喝烷洗滌。在中間物71(400毫克）中添加含[4-(2-曱氧基羰基乙基）苯基]二經硼酸（0.0018莫耳）、參（二亞笨曱基丙酮）二鈀(0)(0.000036莫耳）、1，3-雙 (2,4,6-三曱基苯基)-4,5-二氫咪唑錆氯化物(0.000036莫耳) 與碳酸鉋(0.0036莫耳）之二呤烷（1〇毫升）混合物。於氮蒙氣下進行反應。反應混合物於90。(：與氮蒙氣下振盪18小時後，趁熱濾出樹脂，以3x熱DMF(7(TC)，3x熱水(50。〇， 3xDMF 與 3x 水，3xDMF 與 3xDCM 洗滌。最後，以 3xMeOH 與3xDCM，3xMeOH與3xDCM洗滌，產生中間物72，直接用於下一個反應步驟。 Ρ·)·±·間··物·_·Ζ?···製盖4-[6-[[3_(1-娘啡基曱基）苯基]胺基]_4· 嘴咬基]-苯丙酸取中間物72經THF洗務。在中間物72中添加含氫氧化链(0.0049莫耳)之THF(8毫升）與水(2毫升）。反應混合 1374140 物於50°C下振盈48小時後，遽出樹脂，以3x水，3xMeOH， 3x 水與 3xDMF，3x 水與 3xDMF，3xMeOH 與 3xDCM， 3xMeOH 與 3xDCM ’ 3xMeOH 與 3xDCM 洗務。樹脂經 TFA/TIS/DCM(25/2/73)裂解4小時後，濾出樹脂，與 5 TFA/TIS/DCM(25/2/73)振盛1小時。濾出樹脂，以dcm 洗滌3次。最後，合併之溶劑於5(rc之氮氣下風乾，添加 3次DCM(5毫升），於50。〇之氮氣下風乾，產生中間物7 | 單離出TFA-鹽·。 θ ’ 1〇實例A20 吐物...7.1 製..法.

醇(0.032

(浼甘初木行死冗/操作即用於下一取中間物39(0.027莫耳）與5-胺基-2-氣-笨甲莫耳）溶於DMF(60毫升）個反應步驟）。 5小時’產生中間物74 (、;也节、初木行冗/操作

-148· 物、物Μ最多包含㈣27莫耳該中間物之反應粗產㈣添加DMF_毫升）與碳酸卿162莫耳）。 f子液於室溫下祕i小時。然後添加(2_溴乙基)·胺 # 2丨’1 一甲基乙酯（〇.054莫耳），反應混合物於室溫下攪 +24.小時。混合物經多孔玻璃漏斗過濾。於旋轉蒸發器上蒸發濾液之溶劑。殘質（深色油）經管柱層析法純化。收集產物溶離份及蒸發溶劑，產生6.73克(48%)中間物75。幻間..物...7A.製法

取中間物75(0.〇〇1750莫耳）懸浮於mpEA(〇〇〇525莫耳）與乙腈(33.5毫升）之混合物中。添加甲磺醯氯(〇〇〇2275 莫耳）’攪拌所得均勻溶液30分鐘，產生中間物76(混合物未再純化/操作即用於下一個反應步驟）。夺复涂

• 149- 添加4-(曱基胺基）-丁酸甲酯（〇〇〇〇5〇〇莫耳）與 DIPEA(〇.〇〇〇750莫耳）至試管中，含中間物76(+/ 〇〇〇〇25〇

莫耳）之乙腈（5毫升）中。試管加上矽瓶蓋，反應混合物於 65 C下振盪24小時。混合物冷卻至室溫，以5毫升DCM 稀釋。添加清除劑，混合物於室溫下振盪一夜。排除溶劑，產生中間物77。間.m.製盖.

取中間物 77(+/-0.000250 莫耳）溶於 TFA/DCM/TIS 49/49/2 v/v/v (5毫升）混合物中。反應混合物於室溫下攪拌一夜。蒸發溶劑與過量之TFA。殘質乾燥（油壓真空幫浦； 65°C)，產生中間物78。 ilt 間..叛..7?...製.涂.

取中間物78(+/-〇.〇〇〇250莫耳）溶於THF/水8/1(1〇亳升）混合物中。添加氫氧化鋰單水合物（〇〇〇25〇莫耳；1〇 ⑧ -150· 當量）。反應混合物於65°C下攪拌一夜。蒸發溶劑。殘質乾燥（油壓真空幫浦）。殘質溶於無水DMF(10毫升）中，濾出，直接用於下一個反應步驟，產生中間物79。實例A21 夺).土..間..物製.逢.

取含（5-羥基戊基）-胺曱酸1，1-二曱基乙酯（0.06莫耳）、3-硝基-苯酚（0.05莫耳）與三苯基膦（0.05莫耳）之 THF(300毫升）混合物於0°C下攪拌，於0°C下滴加雙(1-甲基乙基）二氮烯二羧酸酯（0.05莫耳）。於下攪拌反應混合物15分鐘後，使之回升室溫。混合物於周溫下攪拌1 小時及蒸發溶劑。殘質經短管柱層析法純化（溶離液： DCM)。收集產物溶離份，蒸發溶劑。所得殘質（12克）自石油醚/汽油中沉澱，收集所得沉澱物，產生9.3克中間物 80，熔點 65°C。

取含中間物80(0.028莫耳）之MeOH(250毫升）混合物 1374140 於50°C下，使用Pd/C 10%(2克）為觸媒，於噻吩溶液（1毫升）之存在下氫化。吸收H2(3當量）後，經矽藻土濾出觸媒，蒸發濾液，產生9克中間物81。 5

10 取2-(3,5-二曱氧基-4-甲醯基苯氧基）乙氧基曱基聚苯乙浠（Novabiochem; 01-64-0261)(0.0018 莫耳）經 1%乙酸之 DCM溶液(50毫升）洗滌後，添加含中間物81(0.009莫耳) 之1%乙酸之DCM溶液(25毫升），所得混合物於室溫下振盪10分鐘。添加參（乙醯基-α-Ο)-氫硼酸（1-)鈉鹽（0.009 15 莫耳）後，添加1%乙酸之DCM溶液(25毫升），反應混合 | 物於室溫下振盪2天。過濾後，樹脂經4 X [3xMeOH與 3xDCM]洗滌，產生中間物82。幻土.間..救J1.製產.

取含中間物82(最高0.0018莫耳；先經丁醇(適量）洗 -152- 1374140 滌）、4,6-二氣-嘧啶(0.018莫耳）與DIPEA (0.018莫耳）之丁醇(50毫升)混合物於90°C與氮蒙氣下振盪40小時後，濾出樹脂’產生（未裂解）中間物83。 5 ?)土.間..物…M..製.康.

10 取含中間物83(最高0.0018莫耳；先經2X曱苯洗滌）、 4-[(3-胺基笨基）曱基]-l-哌σ井乙酸乙酯（〇〇18莫耳）、 Pd2(dba)3[目錄編號 51364-51-3](0.00036 莫耳）、 ΒΙΝΑΡ(0·0018莫耳）與碳酸鉋(0.027莫耳）之曱苯(p.a.，，無水’ 50毫升）混合物於ll〇°C與氮蒙氣下振盪18小時後， 15 趁熱濾出樹脂，以3x熱DMF，3x熱DMF/水，3x熱DMF， • 3x 水與 3xDMF，3xDCM，3xDMF 洗滌，以 2 x[3xDCM 與 3xMeOH]與 3xDCM 洗滌。取樣本使用 TFA/TIS/DCM(25/2/73)裂解。蒸發後，所得殘質於30°C下乾燥（真空），產生中間物84。 20 f)中間物85製法

⑧ -153- 1374140 取含中間物84(0.4克；最高0.00018莫耳）與氫氧化鋰單水合物（0.0048莫耳）之THF(8毫升）與水(2毫升）混合物於50°C下振盪48小時後，濾出樹脂，以3χ水(5〇(^)， 3xDMF ’然後3x DCM洗滌。反應混合物使用 5 TFA/TIS/DCM(25/2/73)裂解4小時後，過濾，收集渡液。樹脂再與TFA/TIS/DCM 25/2/73振盪1小時後，過減，收集濾液。合併濾液及於7 0。(：與氮蒙氣下蒸發溶劑，生中 I 間物85。 10 實例A22 間..物製..¾.

15 添加N-曱基-甘胺酸乙酯(.0.326莫耳）至含3-硝基_苯甲 φ _·326莫耳)之I2·二氣-乙炫(麵毫升)混合物添加 2-丙醇鈦(4+)鹽（0.39莫耳），反應混合物於室溫下攪拌1〇分鐘。添加參（乙醯基-α-〇)氫硼酸鈉鹽（〇 82莫反應混合物於室溫與氮蒙氣下㈣2小時。小心添’ 2〇毫升）。添加DCM(500毫升）。雙相混合物經矽藻土^。濾液分層。有機相經水洗滌，乾燥（硫酸鎂），過溶，。殘質依序使用DIPE與甲苯濃縮，產生中間收量，未再純化即用於下一個反應步驟）。 -154· 1374140 5

10 15

nh2 取含中間物86(最高0.326莫耳)之EtOH(6〇〇毫升）現合物於50t下，使用Pd/C10%(4克）為觸媒，於噻吩溶= (2毫升）之存在下氫化。吸收H2(3當量）後，經矽藻土據出觸媒，濾液蒸發。殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液： DCM/MeOH 97/3)。收集產物溶離份及蒸發溶劑，產生克(58%)中間物87。實例A23

20 取2-(3,5-二曱氧基-4-曱醯基苯氧基）乙氧基甲基聚笨乙烯(Novabiochem; 01-64-0261)(0.0018 莫耳）經 1%乙酸之 DCM溶液(50毫升）洗蘇後，添加[2-(5-胺基_2·曱氧基笨氣基）乙基]-胺甲酸1，1-二甲基乙酯（0.009莫耳）之ι%乙酸之 DCM溶液(25毫升）’所得混合物於室溫下振盪1〇分鐘。添加參（乙醒基-α-O)-氫爛酸（1-)鈉鹽（0.009莫耳）後，添加 1%乙酸之DCM溶液(25毫升），反應混合物於室溫下振盪 -155- 1374140 一個週末。過濾後’樹脂經4 x [3xMeOH與3xDCM]洗滌，產生中間物88。依據實例A23a製備之中間物

中間物97

cXrNXX：取含中間物88(最高0.0018莫耳；先經丁醇（適量）洗二）、4,6·二氣-鳴啶(0.018 莫耳)與 DIPEA(0.018 莫耳）之丁醇(5〇毫升)混合物於90°C與氮蒙氣下振盪40小時後，濾出樹脂’以4x[3xDCM與3xMeOH]洗滌及最後以3xDCM 条。取出樹脂樣本經TFA/TIS/DCM(25/2/73)裂解1小時後，蒸發溶劑，產生中間物89。依據實例A23b製備之中間物 1374140

中間物98

取έ中間物89(最高0.0018莫耳）、中間物87(0.018莫耳）、Pd2(dba)3[目錄編號 51364_51_3](〇〇〇〇36 莫耳）、 BINAP(0.〇〇i8莫耳）與碳酸鉋（〇〇27莫耳）之甲苯(p a，無 15 水’ 50毫升）混合物於11(TC與氮蒙氣下振盪18小時後， | 趁熱濾出樹脂，以3x熱DMF(70°C)，3x熱水(50°C) ’ 2 x[3xDMF與3x水]，3xDMF與3xDCM洗滌。最後，以 2x[3xMeOH 與 3xDCM] 洗滌。取樣使用 TFA/TIS/DCM(25/2/73)裂解，LCMS-分析顯示含有雜質° 2〇殘質再經5x[3x MeOH與3xDCM]洗滌後’取樣使用 TFA/TIS/DCM(25/2/73)裂解。蒸發後’所得殘質於下乾燥（真空），產生中間物90。依據實例A23c製備之中間物 -157.

中間物10〇 4) 土.間..物J.L製.法.

取中間物90(0.400克樹脂粗產物，先經DCM洗滌)於室溫下，於三氟甲續酸三曱基矽烷基酯/2,6_二甲基-吡啶 /DCM(1.5 M/1 M/10毫升）中振盪4小時。濾出樹脂，以DCM (1 X) ’ MeOH (3 X) ’ [DCM (3 X)，MeOH (3 χ)][4 X]洗滌，以DCM(3 χ)洗滌後乾燥，產生中間物91。依據實例A23d製備之中間物 •158- 1374140

中間物101

ίο

間..物.々1.製..¾ 20

1374140 添加含N-(l,l-二曱基乙氧基）羰基]-4-(三氟曱基)-L-苯基丙胺酸（0.00108莫耳）、四曱基氟曱腓錯六氟磷酸鹽 (0.00108莫耳）與DIPEA(0.0018莫耳）之無水DMF(10毫升) 溶液至樹脂中間物91(粗產物；先經2 X無水DMF洗滌) 5 中，全部一起於室溫下振盪48小時。濾出樹脂，以DCM(3 X)、[MeOH(3 X)、DCM(3 x)][5 X]洗滌後，乾燥，產生中間物92。依據實例A23e製備之中間物

(RS) 20 1374140

取含中間物92(粗產物，先經THF洗滌)與氫氧化鋰單水合物（0.0048莫耳）之THF(8毫升)與水(2毫升）混合物於 15 50°C下振盪48小時後，濾出樹脂，以3x水（50eC)， 3xDMF(50°C)及1 xMeOH與3xDCM洗滌。反應混合物經 • TFA/TIS/DCM(25/2/73)裂解4小時後，過濾，收集濾液。樹脂再與TFA/TIS/DCM 25/2/73振盪1小時後，過濾，收集濾液。合併濾液，於50°C與氮蒙氣下蒸發溶劑。添加乙 20 腈至殘質中後’於50°C下濃縮(2x)，產生中間物93。依據實例A23f製備之中間物 1374140 5 1.0

中間物107

(RS)

— B.最終化合物製法實例B1 (16Z)-14，19-二氧雜-2,4,8,26-四氮雜四環 20 [18.3.1.1〜3,7〜.卜9，13〜]二十六碳-1(24)，3,5,7(26)，9，11，13 (25),16,20,22-癸烯-6-曱腈添加格魯伯氏觸媒(Grubbs'catalyst)(0.00008莫耳，登錄號：172222-30-9)至含中間物1(0.0006莫耳）之DCM p.a.(200毫升）中。反應混合物於50°C下攪拌16小時。減 iJ!B2

1 一二氧雜_2,4,8,26_四氮雜四環⑽丄卜3 7〜a〜9,叫 —十六碳·咖’切⑽观邮批说壬料甲腈 Η) —人添加全量含2,4·二氣_5，咬曱腈（0.GG3莫耳）之二 =二醇二甲鍵⑽毫升)溶液至听下含3,341，4_丁二基雙(氧)]雙-苯胺(0,003莫耳)之二乙二醇二曱謎_毫升)溶 15 液中。反應混合物_與回力16小時後，冷卻。減壓蒸發办劑，殘質經矽膠過濾純化（溶離液：DCM/Me〇H 99.5/0.5)。收集產物溶離份，減壓蒸發溶劑。殘質於 DCM/MeOH(98/2)中攪拌，濾出所得沉澱物與乾燥，產生 0.1806 克（16 %)化合物 2。實例B3 化合物3製法 14·氧代-18-氧雜-2,4,8，15,25-五氮雜四環 [17.3.1.卜3,7〜.1〜9，13〜]二十五碳_1(23)，3,5,7(25)9，1113 (24)，19,21-壬烯-6-曱腈取含HBTU(0.0004莫耳）之特級無水DMF(50毫升）混合物於室溫與氮蒙氣下攪拌後，以1小時時間滴加含中間物5(0.0004莫耳）與DIPEA (0.004莫耳）之特級無水 •163· 匿⑼毫她合物，反應混合物携殘質於煮滞之MeOH (10毫升)虚水卜止劑 (毫私、水(5宅升）令授拌。使混 a物㈣# ’滤出所得沉澱物。蒸㈣液於DCM/MeOH中後，以〇 1N納“ 为、一以更以 ϋ.1Ν HC1 與 2x 0.1N NaOH 洗 1. 71 爲機層’乾燥，濾出與蒸發溶劑。殘質經RediSep® 心驟官柱層析法純化(溶離液：DCM/(MeOH/NH3) 99/1至 97/3)收集所需產物溶離份，蒸發溶劑。殘質於煮沸之乙腈中雜後，渡出沉藏物與乾燥，產生㈣22克（15%)化合物3，炼點> 26〇。〇。

----- — 依據實例B3製備之化合物 14-礼代_21•氧雜_2,4,8，15,28、五氮雜四環 [20.3.1.1〜3,7〜.1〜9，13~]二十八碳 -K26)，3,5,7^)，9，^%27)，22,24-壬烯各曱腈 ----- ---------^___ 化合物18 mp.> 260〇C Κ乳雜-2,4,8，19,27-五氮雜四環 [19.3.1.1〜3,7〜.1〜9,π〜]二十七石炭壬烯-20-酮化合物19 18氧代-14-氧雜_2,4,8，17,25-五氮雜四環 [17.3.1.1〜3,7〜.1〜9，13〜]二十五碳 I(23),3,5,7(25)，9，ll，l3(24)，l9,2l-壬煤各曱腈 ~~~-- —— -~~ 化合物20 mp.> 260〇C --- 14_氧雜-2,4,8,21,29-五氮雜四環 [21.3.1.1〜3,7〜.1〜9，13〜]二十九石炭壬稀-22-酮化合物21 mp. 262〇C

14-氧雜-2,4,8,20,28-五氮雜四環 [20.3.1.1〜3,7〜.卜9,13〜]二十八碳 -1(26),3,5,7(28)，9，11，13(27)，22.24-壬烯-21-酮化合物22 mp.> 260〇C 1氧雜-2,4,8,15,25·五氮雜四環 [17.3.1.1〜3,7〜.卜9,13〜]二十五碳 -1(23),3,5,7(25)，9，11，13(24),19,21-壬稀-16-酮化合物23 mp.> 260〇C 2,4,8，15,23-五氮雜四環 [15·3.1 ·1〜3,7〜.1〜9,13〜]二十三碳 -1(21)，3,5,7(23)，9，11，13(22),17,19-壬烯-16-酮化合物24 mp.> 250〇C 實例B4 化合物4製法 14,22-二氧雜-2,4,8，19,29-五氮雜四環[21.3.1.1〜3,7〜. 1 〜9，13〜]二十九碳·ΐ(27)，3,5,7(29)，9，11，13(28)，23,25-壬烯 -20-酮於室溫下’滴加含中間物9(0.0023莫耳）與 DIPEA(0.0057莫耳）之DMFC100毫升）混合物至含 HBTU(0.0057莫耳）之DMF(200毫升）混合物中後，於室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑，所得殘質溶於 DCM/MeOH(8/2)(500毫升）中。此溶液經水洗滌後，分離有機層，乾燥（硫酸鎂），濾出，蒸發溶劑。殘質經逆向高效液相層析法純化（標準方法，梯度溶離液）。收集產物溶離份’蒸發溶劑。殘質溶於DCM中，以水洗滌。分離有機層，乾燥(硫酸鎂），過濾’蒸發溶劑β殘留之溶離份自乙腈中結晶後，濾出沉澱物，以少量乙腈洗滌與乾燥（真空），產生0.085克(9 %)化合物4。依據實例B4製備之化合物 16-氧代-14,21-二氧雜-2,4,8，17,28-五氮雜四環[20.3.1.1〜3,7〜.l〜9，13〜]二十八碳-l(26)，3,5,7(28)，9，ll，13(27)，22.24-壬烯-6_甲睛化合物25 mp.>260〇C 16-氧代-14,22-二氧雜-2,4,8，17,29-五氮雜四環[21.3.1.1〜3,7〜.1〜9，13〜]二十九碳_ 1(27)，3,5,7(29)，9，11，13(28)，23,25-壬烯_6-甲賠化合物26 mp.>260〇C 16-氧代-14,20-二氧雜-2,4,8，17,27-五氮雜四環[19.3.1.1〜3,7~.1〜9，13〜]二十七碳_ 1(25),3,5,7(27)，9，11，13(26)，21，23-壬稀-6-甲赔化合物27 mp.260〇C 19-氧代-14,21-二氧雜-2,4,8，18,28-五氮雜四環[20.3.1.1~3,7〜.i〜9，13〜]二十八碳-l(26)，3,5,7(28)，9，ll，l3(27)，22,24-壬烯-6-甲腈化合物28 mp.236〇C 14,21-二氧雜_2,4,8，18,28-五氮雜四環 [20’3’1’1〜3,7〜，1〜9，13〜]二十八碳 -1(26)，3,5,7(28)，9，11，13(27)，22,24-壬烯-19-酮化合物29 mp.262〇C 實例B5 間物5 f法 14’17·二氧代-2,4,8，15，18,26_六氮雜四環 [18.3.1.1〜3,7〜.1〜9，13〜]二十六碳_1(24),3,5,7(26)，9，11， 13(25)，20,22-壬稀-6-曱腈 1374140 以2小時時間慢慢添加中間物i3(〇〇〇〇9莫耳）與 DIPEA(0.0036 莫耳）至含 HBTU(0.00225 莫耳）之 DMF(40 毫升）混合物中後’反應混合物於室溫下反應1小時。3小時後，反應混合物經水處理，蒸發溶劑。殘質經逆向高效液相層析法純化。收集純產物溶離份，蒸發溶劑，產生〇〇 1 7 克（14%)化合物5。實例B6 化合物6製法 (27aS)-8-氯-7-氟-2,3,5，10,23,24,25,26,27,27a-十氫-20-曱氧基-27-氧代-21,17-甲撐基-15,11-氮川基_iH，16H_D比咯并 [2，1-3][131，5,7，17.20]苯并氧雜五氮雜環二十三碳烧_12_腈添加DIPEA(0.001884莫耳）至含申間物2〇(〇·〇〇〇ΐ57莫耳）之無水DMF(適量）溶液中，攪拌混合物1〇分鐘，產生溶液（I)。滴加溶液(I)至含HBTU(〇.〇〇〇471莫耳）之無水 DMF(40毫升）溶液中，反應混合物於室溫下授拌1小時。蒸發溶劑’添加飽和NaHC〇3水溶液與NafO3(固體）至殘質中。以DCM萃取後，合併之有機層乾燥(K2C〇3)，蒸發溶劑。所得殘質經逆向高效液相層析法純化（TFA_緩衝液）。蒸發溶出液之有機成份後，添加NaHC03，以DCM 萃取，以單離產物，產生0.011克化合物6。 -167- 1374140

依據實例B6製備之化合物 21-氯·13，14，15，16，17，18-六氫-17-曱基 -15-氧代-1H，7H-12,8-甲撐基-6,2-氮川基-1’3,7,14,17-笨并五氮雜環二十碳烧 •5-甲腈化合物30 (26aS)-8-氣-7-氟 _1，2,3,5，10,23,24,25, 26,26a-十氫_20_ 曱氧基_26•氧代_21，17· 曱禮基-15，11-氮川基_16Η_Π比咯并 [2’1_1*][13，1，5,7，16，19]苯并氧雜五氮雜環二十二碳烷-12·曱腈化合物31 23二氣-1，14，15，16，17，18，19,20-八氫-U_ 甲氧基-19-甲基-π-氧代_12,8_曱撐基 -6,2-氮川基 _7H_13j，5,7，16，19·笨并氧裒二十二碳烷-3-甲晴化合物32 24-風-14，15，16,17’18，19,20.21-八氫 -11·曱氧基-20·甲基_18•氧代·m， 7H-12,8-曱撐基 _6,2·氮川基 _13，15,7’， 17,20-笨并氧雜五氮雜環二十三碳燒’ _3_曱腈 ----- 化合物33 mp.182.7-184.5°C 實例B7 化合物7 23-氟-14，15，16，17，18，19_六氫_11 -甲浐糞 r 氧基-1Η，7Η-6,2 : 12,8- -甲按基·⑽如…苯并二氧雜四，，取含中間物24(〇._14莫耳）:、衣一十一石反烧、斗）丨，1·(偶氮二羰基)雙-旅 (I) •168· 5 1374140

咬(0々00021莫耳)與三丁基-膦(〇.〇〇〇21莫耳)之THf(1〇毫升)^液於室溫下搜拌2小時後，減塵蒸發溶劑。所得殘質經高效液相層析法純化。收集產物溶離份，紐溶劑，產生0.009克化合物7。依據實例B7製備之化合物丄乳-17，18,19,20,21，22·六氫-2-甲氧基 -11Η·6，10-甲撐基·5Η_ 二苯并[b k][i ^氮雜環十九碳烷 ’ 化合物34 mp. 206〇C 22_ 溴-15,16，17，18-四氫 _ιι_ 甲氧基 ^Η，7Η·2,6: 12,8·二甲樓基·14H_13,19,l，3,5，t -赛并二氧雜一十一碳烷化合物35 23-溴-14，15，16，17，18，19-六氫-11·甲氧基 -1Η,7Η-2,6： 12,8- ψ#^.1352〇,1,3,5,7.^^ 二氧雜四氮雜環二十-碳烷化合物36 24-漠-15，16，17，18，19,2〇_ 六氫： -1Η，7Η-2,6 : 12,8-二甲樓基土 -14H-13,21，1，3,5,7-苯并二氧雜四氮雜環二十三碳院化合物37 1Η，7，-2,6 : 12,8_ 二曱撐基七刀山^- -本！r~氧雜四_^雜環二十四碳燒_ 26-氣-15，16，ϋΓ9,2〇,21，22；^^^ 基-1Η，7Η-2,6 : 12,8•二甲撐基 Τ 乳 -1411-13,23，1，3,5,7-笨并二氧雜四氮雜五碳烷 —Τ ----— ------— 化合物38 化合物39 -169- 化合物40 23·溴·14，15，16，17，18，19-六氫·1〇_ 曱氧基 ^7Η·6,2: 8，12-二曱樓基七，苯并三鼻雜四氮雜環二十二 ίΜ Β8 物8 Μ法 2,4,6,8，15,22-六氮雜四環[22 3丨丨〜^〜卜卩心〜]二十三碳 -1(28),3,5,7(30),9,11,13(29),24,26^^.14,23-^S, 一在含中間物29(0.69亳莫耳)之DMF(100毫升）溶液中 =加DIPEA(6.90亳莫耳）。以丨小時時間滴加此溶液至室伽·下，含（苯并三唑-1-基氧）三吡咯啶基鱗六氟磷酸鹽（21 毫莫耳）之DMF( 100宅升）溶液中。反應混合物再於室溫下搜拌30分鐘。蒸發溶劑。殘質溶於DCM中，以10%NaHCO3 溶液洗滌後，乾燥(硫酸鎂）’過濾與蒸發溶劑。殘質自乙腈中懸浮析出，濾出沉澱物。固體自乙腈中再結晶，冷卻後，濾出固體，於5(TC下真空乾燥，產生1〇〇毫克化合物 8，熔點 307°C。

依據實例B8製備之化合物 2,4,6,8，15,21-六氧雜四環 pl.3.1.1 〜3,7〜.1〜9，13 〜]二十九碳-l(27)，3,5,7(29)，9，ll，l3P8)，23,25-壬烯-14,22-二_ 化合物41 mp.328〇C 1374140 實例B9 物9芻法 18-氧雜-2,4,6,8，15-五氮雜四環[17.2.2.1〜3,7〜.1〜9，13〜]二十五碳-3,5,7(25)，9，11，13(24)，19,21，22-壬烯-16-酮三氟乙酸鹽授拌滴加含中間物33之DMF(20毫升）溶液至含 HBTU(0.0003 莫耳）與 DIPEA(0.0015 莫耳）之 DMF(1〇毫升) 洛液中。授拌反應混合物3〇分鐘，於5〇°C與氮蒙氣下蒸發溶劑。所得殘質經管柱層析法純化[有些殘質先^ NH4〇Ac緩衝液純化後，使用TFA緩衝液，於Rp管柱上純化；其他殘質則直接使用TFA緩衝液，於尺卩管柱上純化]。收集產物溶離份後’蒸發溶劑，與CH3CN/Me〇H共同蒸發，產生0.034克化合物9,單離出三氟乙酸鹽（1: 依據實例B9製備之化合物 20-氧雜六氮雜五環 [21.2.2.1〜3,7〜，1〜9，13〜.1〜15，19〜]三十碳_357 (30),9,11,13(29)，15.17,19(2 8)-壬炼.22-酮化合物42 1,8,10,12,14,23-六氮雜五環[2122. 1〜3,7〜.1〜9，13〜.1〜15，19〜]三十碳烷_3,5 7(3〇) 9，11，13(29)，15，17，19(28)-壬烯_22_調 ’ 化合物43 1，8，10，12，14,23-六氮雜五環[21 2 2 2~15 18〜,1〜3,7〜.1〜9，13〜]三十-碳燒_3,5,7(31)， 9，11，13(30)，15，17,28-壬稀：22-剩二氣乙酸趟化合物44 -171· 1374140

1，8，10，12，14,22-六氮雜五環[20.2.2.1 〜3, 7〜.1〜9，13〜.卜 15，19〜]二十九碳 _3,5 7(29)， 9，11，13(28)，15，17,19(27)-壬烯-21-酮 ’ 化合物45 12-曱氧基-14,20-一氧雜-2,4,6,8,17-五氮雜四環[19.2.2.1〜3,7~1~9，13〜1]二十七碳_3,5,7 (27)，9，11，13(26)，21，23,24·壬烯-18-酮三氟乙酸鹽（1 : 1) 化合物46 2,4,6,8，15-五氮雜四環[16.3.1.1〜3,7〜.1〜9，13〜] 二十四碳_1(22)，3,5,7(24)，9，11，13(23)，18,20-壬烯-16-酮三氟乙酸鹽（1 : 1) 化合物47 12-曱氧基-14-氧雜-2,4,6,8，17-五氮雜四環 [18.3.1.1〜3,7〜1〜9，13〜]二十六碳-1(24)，3,5,7 (26)，9，11，13(25)，20,22-壬稀-18-嗣三氟乙酸鹽 (1:1) 化合物48 N^N .2C2HF302 化合物49 18-曱基-2,4,6,8，15,18-六氮雜四環 [18.3.1.1〜3,7〜.1〜9，13〜]二十六石炭 -1(24)，3,5,7(26)，9，11，13(25)，20,22-壬烯-16-酮三氟乙酸鹽（1 : 1) 化合物50 1374140 21-乙基-15-甲基-2,4,6,8，15，18,21-七^^ [21.3.1.1 〜3,7~风13〜]二十九碳-1(27)，3,5,7(29)， 9，11,13(28\23,25-壬烯-17-酮三氟乙酸鹽(1:3) 化合物51 21-曱基-1，8，10，12，14,21，24-七氮雜五環 [22.2.2.1 〜3.7〜.1 〜9，13〜.1-15,19〜]三十一碳 -3,5，7(31)，9，11，13(30)，15，17，19(29)-壬烯_23- 酮三氟乙酸鹽（1 : 3) 化合物52 ΗΝ^^,ΝΗ 2C2HF3〇2 化合物53 η, Η ην^^^νη 3C2HF3〇2 化合物54 15-乙基-2,4,6,8，15，18-六氮雜四環 [19.3.1.1〜3,7〜.1〜9，13〜]二十七碳_1(25)，3,5, 7(27)，9，11，13(26)21，23-壬烯-19-酮三氟乙酸鹽（1 : 2) 化合物55 .2C2HF3O2 化合物56 1374140 實例BIO 化合物10製法 (RS)-16-(2-甲基丙基）-2,4,6,8，15，18-六氮雜四環 [18.3.1.1〜3,7〜.1〜9，13〜]二十六碳-1(24)，3,5,7(26),9,11， 13(25)，20,22-壬烯-14，17-二酮三氟乙酸鹽擾拌滴加含中間物37之DMF(20毫升）溶液至含 HBTU(0.0004 莫耳）與 DIPEA(0.300 毫升）之 DMF(10 毫升）溶液中。於室溫下攪拌反應混合物30分鐘，於5〇°C與氮蒙氣下蒸發溶劑。所得殘質經管柱層析法純化[有些殘質先經NH4〇Ac緩衝液純化後，再以TFA-緩衝液，於RP管柱上純化；其他殘質則直接使用TFA_緩衝液，於Rp管柱上

純化]。收集產物溶離份後’蒸發溶劑，與CH3cN/MeOH 共同蒸發，產生0.069克化合物1()，單離出三敦乙酸鹽（1: 1)〇依據實例B10製備之化合物 2,4,6,8，15,23·六氮雜四 7〜.卜9，13〜]三十一碳_1(29) 3 (30)，25,27-壬烯-i4,22-二酮 ------ 環[23.3.1.1 〜3, ;5,7(31)，9，11，13 化合物57 2,4,6’8，15,21-六氮雜四環[21.3.1 1 〜3 7〜.1〜9，13〜]二十九碳· (28)，23,25-壬烯-i4,20-二酮化合物58 -174· 1374140

16-[4_(二曱基胺基)丁基]-2,4,6,8，15，18-六氮雜四環 [18.3.1.1-3,7〜.1〜9，13〜]二十九碳-1(24)，3,5,7(26)， 9,11，13(25)，20,22-壬烯-14,17-二酮化合物59 vv C2HF3〇2 化合物60 ΗΝ'^ίγ·ΝΗ 〜N C2HF3O2 化合物61 16-[2-(甲基硫）乙基]-2,4,6,8，15,18-六氮雜四環 [18.3.1.1 〜3,7〜.1〜9，13〜]二十六碳-1(24)， 3,5,7(26)，9，11，13(25)，20,22-壬烯-14，17-二酮化合物62 15-甲基-2,4,6,8，15，18-六氮雜四環 [18.3.1.1 〜3,7〜.1〜9，13~]二十六碳-1(24)， 3,5,7(26)，9，11，13(25)，20,22-壬烯]4,17-二酮三氟乙酸鹽（1 : 1) 化合物63 16-(1-羥基乙基）-2,4,6,8，15，18-六氮雜四環 [18.3.1.1〜3,7~.1〜9，13~]二十六碳_1(24)，3,5, 7(26)，9，11，13(25)，20,22-壬烯-14，17-二酮三氟乙酸鹽（1 : 1) 化合物64 (S) -175· 1374140

16-(1H-咪唑-4-基曱基）-2,4,6,8，15，18-六氮雜四環 [18.3·1.1〜3,7~.1〜9，13〜]二十六碳 -1(24)，3,5,7(26)，9，11，13(25)，20,22-壬烯-14，17-二酮三氟乙酸鹽（1 : 1) 化合物65 〇1^τ «Νγ^ΝΗ . C2HF3O2 化合物66 ΗΝ"^〇 cy*7 ^ _2C2HF3〇2[(RS)，(S)] 化合物67 ςτν Ν^Ν c2hf3o2[(A),(S)] 化合物68 crpr Ν^Ν C2HF3〇2[(B),(S)] 化合物69 -176- 1374140

9^' ςτ«7 C2HF302[(A),(S)] 化合物70 ςτ"(/ ΗΝγ^γΝΗ Ν^Ν C2HF302 吸應化合物71 9^ν ΗΝ丫·^ΝΗ Ν^Ν C2HF302[(A),(S)] 化合物72 9^。 ν ηΑ丫、^ΝΗ Ν^Ν C2HF3〇2[(B),(S)] 化合物73 ΗΝ^^ΝΗ ▽ 3 C2HF302[(A),(S)] 化合物74

-177- 1374140

-178- 1374140

-179- 1374140

\ ΗΝγ-γ1™ 〜N . 3 C2HF3O2 [(RS),(S)] 化合物84 h HNs^^NH N^N .2C2HF3〇2[(A)r(S)] 化合物85 hn^^^nh .2C2HF3〇2[(B),(S)] 化合物86 N^N .2 C2HF302[(RS)] 化合物87 -180· 1374140 實例Bll 化合物11 f法 12-曱氧基-20-曱基-14-氧雜_2,4,6,8,17,20-六氮雜四環 [20.3.1.1 〜3,7〜.1〜9，13〜]二十八碳 4(26),3,5,7(28),9,11, 5 13(27),22,24-壬烯-18-酮 ’ 添加DIPEA(0.012莫耳）至含中間物44(0.002莫耳）之 50毫升無水DMF(適量）溶液中，滴加此溶液至含藝 HBTU(0.006莫耳）之150毫升無水DMF(適量）混合物中。 • 所得混合物於室溫下攪拌30分鐘，蒸發溶劑。添加 ίο PS-NMe3(+)HC03(-) (Novabiochem ，目錄編號 - 01-64-0419) ’混合物振盪一夜。過濾後，分批添加矽石 -S03H (Acros，目錄編號 360220050)(0.016 莫耳）以”捕捉" 產物後’反應混合物經矽膠填料過濾，以DCM/MeOH(9 : 1)洗滌。以DCM/7 N NH3之MeOH溶液(9 : 1)洗滌，使產 15 物釋出，蒸發溶劑時’與MeOH磨製。過濾沉澱，產生0.1024 • 克純產物。合併矽膠之母液與洗液，經逆向HPLC純化 (NH4OAc緩衝液），產生第二批產物，得到0.0581克化合物11。可依兩種方式單離化合物： 20 1·捕捉與釋出：濃縮溶劑至約100毫升後，添加 PS-NMe3(+)HC03(-)(Novabiochem ，目錄編號 01-64-0419)(0,012 莫耳）。所得懸浮液振盪一夜，以清除1-羥基苯并三唑 (HOBt)。過濾及以DMF洗滌後，分批添加矽石 ④ -181- 1374140 5

10 12%來自中間物63)。〇 r種方式’由反應混合物微粉化後’ t二 1 M ^致液相層析法純化(NH4OAc緩衝液）。此時，由中間物63製得化合物 286.3-288.1 C。 -S03H(Acros，目錄編號360220050)(0.016莫耳）以捕捉化合物，然後反應混合物經矽膠過濾，以DCM/MeOH(90/10) 洗滌。以l〇%7NNH3/Me〇H之DCM溶液洗滌’以釋出所 =人ΐΤ/Γ劑後，添加MeOH，遽出所得沉澱物，產生純化合物11(0.1〇24克逆向HPLC :另 11，產率 20%，mp.

-182. 1374140

18-甲氧基-(RS)-20-氧雜-1,8，10，12, 14,23-六氮雜五環[23.3.1.1〜3, 7〜.1〜9，13〜.1〜15，19〜]三十二碳-3,5, 7(32)，9，11，13(31)，15，17，19(30)-壬烯-24· 酮化合物91 mp.281.0-285.6。。 18-曱氧基-20-氧雜-l，8，10,12，14,23- 六氮雜五環 [23.2.2.1〜3.7〜.1〜9，13〜.1~15，19〜]三十二碳 -3,5,7(32),9,11,13(31),15,17,19(30)-壬稀-24-酮化合物92 mp.297.9-298.2°C 曱氧基-20-氧雜-l,8，l〇，12，14,23-六氮雜五環[24·2.2·1〜3,7〜·1〜9，13〜·1〜15,19〜] 三十三碳 _3,5,7(33)，9，11，13(32)，15，17，19(31)-壬烯 -24-g^j — 化合物93 mp.296.9-299.5°C 18_ 甲氧基-20-氧雜-i，8，l〇，12，14,23,26- 七氮雜五環 [24.2.2.1〜3,7〜.1〜9，13〜.1〜15，19〜]三十三碳-3,5,7(33),9,11,13(32),15,17,19(31)-j稀-24-酮化合物94 mp.267.7-269.0〇C ΆΧΐΧ) 8 B (2S.4S) 化合物95 -183- Η H (R) 化合物96 甲氧基-20•氧雜]，8，1〇，12，14,23,27_ 七氮雜五環 [26.2.2.1〜3,7~.1〜9，13~.1〜15，19〜]三十五石反·3,5,7(35)，9，11，13(34)，15，17，19(33)-壬烯-24-酮化合物97 曱氧基-21-(笨基甲基）_14_氧雜 -2,4,6,8，17,21-六氮雜四環 [21.3.1.1〜3,7〜.1〜9，13〜]二十九碳_1(27)， 3,5,7(29)，9，11，13(28),23,25-壬稀-18-酮化合物98 26-羥基-18-曱氧基·20_氧雜 -1，8，10，12，14,23-六氮雜五環[23.3.1.1 〜3,7〜.1〜9，13〜.1~15，19〜]三十二碳-3,5, 7(32)，9，11，13(31)，15，17，19(30)-壬烯-24- 嗣化合物99 20-乙基-12-曱氧基-14-氧雜 -2,4,6,8，17,20-六氮雜吗環[20.3.1.1〜3, 7〜.1〜9，13〜]二十八碳-1(26)，3,5,7(28)， 9，11，13(27),22,24-壬烯-18-酮化合物100 1374140

10 12-曱氧基-22-甲基-14-氧雜化合物101 -2,4,6,8，17,22-六氮雜四環[22.3.1.1 〜3,7〜.1~9，13〜]三十碳](28)，3,5,7(30)， 9，11，13(29)，24,26-壬烯-18-嗣_ 12-曱氧基-21-苯基-14-氧雜化合物1〇2 -2,4,6,8，17,21-六氮雜四環 pi.3.1.1 〜3,7〜·1~9，13〜]二十九碳-1(27)，3,5,7(29)， 9，11，13(28)，23,25-壬烯-18-酮膏例Β12 化合物12製法 (19S)-25-氯-1，14，15，16，17，19,20,22-八氫-11-曱氧基_19_(2_ 曱基丙基)-6,2 : 12,8-二曱撐基-7H-13，1，3,5,7，17,20-笨并氧雜六氮雜環*一十四碳-18，21 -二嗣取含中間物49(0.0062莫耳）、HBTU(0.0081莫耳）與三乙胺（0·0187莫耳）之DCM/THF/DMF(170毫升）混合物於室溫下撥摔4小時’倒至水中，以齢Ac萃取。有機層經飽和NaHC〇3洗務’乾燥(硫酸鎮），過濾與蒸發殘質自DCM/MeOH中結晶。滹士+m ^ ^ 愿出冰版物，以DCM洗滌。真空乾煉乙醚。固體自THF中足处a ^ ,^ 丹、0日日。添加DIPE至滤液中，產生第二批化合物12(LHS)，熔點19ΓΓ。 d> -185- 1374140

依據實例B12製備之化合物氣-15，16，18，19,21-五氫]甲氧基 -m,7H-6,2 ： 12,8-^ f#^.13,i53>5}7>16>19. 本并氧雜六氮雜環二十三碳烧_17,2〇(14只)_ 二酮化合物103 mp.240〇C 1’14’15’16’17,19,20,22-八氫 _ιι_ 甲氧基 -17-[2-(4-嗎啉基）乙基]_6,2 : 12,8-二曱撐基 7H-13’1,3,5,7，17,20-本并氧雜六氮雜環二十四碳烧-18,21-二酮三氟乙酸化合物104 mp. 154〇C 25-氣-1,14,15,16,17,19,20，22-八氫-ΐι_ 曱氧美 -19,19- 一曱基 _6,2 : 8，i2-二曱撐基 -7H-13，1，3,5,7，17,20-苯并氧雜六氮雜環二十四碳烷-18,21-二酮化合物105 mp.>250〇C 24-氯-15，16，18，19,21-五氫-1818_ 二曱美 _11-[3-(4-嗎淋基）丙氧基]_ih，7H-6,2 : 8 12 - 曱樓基-13，1，3,5,7，16，19-笨并氧雜六氮雜環二十三碳烷-17,20(14H)-二酮 & 化合物106 mp.>260〇C 24-氯-15，16，18，19,21-五氫_11_[3_(4_嗎琳基）丙氧基]-1Η，7Η-6,2 : 8，12·二曱標1 -13，1，3,5,7，16，19-苯并氧雜六氮雜環二十二碳烧-17,20(14H)-二酿I鹽酸鹽η : 化合物107 mp.l80°C ----—__, ~~~----1 實例B13 化合物13製法 -186· 23·氣-14，15，16，17，18，19-六氫-11_甲氧基银711-62:8，12· 二甲撐基-13,20，1，3,5,7，17-苯并二氧雜五氮雜環二十^ 烷反取中間物56(0.0083莫耳）溶於DCM/MeOH中。添加甲笨。混合物真空蒸發。殘質懸浮於THF(16〇毫升）中。添加二苯基膦(0.0248莫耳）。滴加含DIAD(〇〇247莫耳）之 THF(50氅升）溶液。混合物於室溫下攪拌一夜後，真空蒸發。殘質分溶於水與EtOAc/乙醚之間。分離有機層，乾燥 (硫酸鎂）’過濾與真空蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：DCM/Me〇H/NH4〇H 96/4/〇 3 ; 2〇 45帅），產生1.44克灰白色固體。與乙腈/異丙基醚磨製，過濾及真空乾燥，產生0.995克化合物13，mp >26〇。(：。製備之化合物__

化合物108 mp.257〇C 12,22-二曱氡基-14,20-二氧雜_2,4,6,8，17-五氮雜四環[19.3.1.1〜3,7〜.1〜9，13〜]二十七碳 -1(25)’3’5,7(27)，9，11，13(26)，21，23-壬烯-16- 嗣實例B14 1 也舍物 23_ 甲氧基-2,4,6,8，15，18-六氮雜四環[18.3.1.1〜3,7〜.1〜9，13〜] 二十六碳-1(24)，3,5,7(26)，9,11，13(25)，20,22-壬烯-14-酮取含中間物62(0.00021莫耳）、HBTU (0.00053莫耳) •187· 1374140 與DIPEA(0.00〇84莫耳)之DMF⑽毫升)與派咬(1〇毫升) 混合物於室溫下反應3小時後，添加嗎啉（1〇毫升），9〇分鐘後，蒸發溶劑。殘質經逆向高效液相層析法純化，收$ 所需產物溶離份，蒸發溶劑，產生〇〇〇8克化合物14。 5 10

依據實例B14製備之化」合物 12-甲氧基-14-氧雜-2,4,6,8，17-五氮雜四環 [17.3.1.1〜3,7〜.1〜9，13〜]二十五碳 lKgjp，5,7(25)，9，ll，13(24)，19,21-壬烯-18-酮

實例B 物15 f法 12_甲氧基-19-(苯基曱基)-14-氧雜-2,4,6,8,17,20-六氮雜四壞[20.3.1.1〜3,7~.卜9，13〜]二十八碳烷_1(26) 3 5,7(28)， 9,11，13(27),22，24-壬婦-18-網添加 DIPEA(0.0050莫耳）至含中間物64(〇〇〇〇5莫耳) 之無水DMF(30毫升）溶液中，攪拌混合物後，滴加所得溶液至含HBTU(0.0015莫耳）之無水DMF(100毫升)溶液中， 1小時後，蒸發溶劑。添加DCM、水與碳酸鉀，反應混合物振盪。分離有機層，水層經DCM萃取2次，合併有機層，乾燥（無水碳酸鉀），濾出與蒸發溶劑至乾。所得殘質經逆向高效液相層析法純化(NH4OAc)。收集產物溶離份與蒸發溶劑。殘質(0.0491 克-19 %)溶於 MeOH/DCM(10/90) 中後，經Extrelut濾出所得混合物，蒸發溶劑，產生0.0353 20 1374140 克（14 %)化合物15。 tjM B16 ik合物16製法 5 23·氯_22_ 氟-1’14，15’16，17，18’19,20-八氫-11_(2_甲氧基乙氧基)-19-甲基-6,2: 12,8-二曱稽基_711-13，1.3,5,7，19-笨并氧雜五氮雜環二十二碳烧鲁以30分鐘時間，同時滴加含(偶氮二羰基）雙哌啶 (0.0013莫耳）之THF(3毫升）溶液與含三丁基膦（〇〇〇13莫 ίο 耳）之THF(3毫升）溶液至含中間物7〇(〇〇〇〇8莫耳）之 THF/DMF 80/20(22宅升）溶液中。於室溫下授摔混合物— 個周末後，倒至10%碳酸鉀中，以Et〇Ac萃取。分離有機層，乾燥（硫酸鎂）’過濾，與蒸發溶劑至乾。油狀粗產物 (1.9克）自乙赌中結晶。渡出沉搬物與乾燥。殘質（0.46克) 15 經矽膠管柱層析法純化（溶離液：DCM 1〇〇，然後 • DCM/MeOH 98/2 ; 15-40阿）。收集純產物溶離份，蒸發溶劑。殘質（0.23克，52%)自乙腈中結晶。爐出沉殿物與乾燥，產生0.197克(44%)化合物16，熔點203°C。、 20 膏例B17 化合物17製法

3,5,7，14，17-五氮雜五環[19.2.2.2〜14，17〜.1〜2,6〜.1〜8，12〜]二十九碳-2,4,6(29)，8，10，12(28)，21，23,24-壬烯-18-酮三氣 Z 酸鹽 -189- 1374140 攪拌滴加含中間物73之DMF(2〇毫升）溶液至含 HBTU(0.0004 莫耳)與 DIPEA (0.300 毫升)之 DMF(10 毫升) 溶液中。攪拌反應混合物30分鐘，於50¾與氮蒙氣下蒸發溶劑。所得殘質經管柱層析法純化[有些殘質先經 5 NH4〇Ac緩衝液純化後，以TFA緩衝液，於Rp管柱上純化；其他殘質則直接使用TFA緩衝液，於RP管柱上純化]。收集所得產物溶離份後，蒸發溶劑，與乙腈/MeOH共同蒸 | 發’產生0.014克化合物17，單離出三氟乙酸鹽（1 : 1)。依據實例B17製備之化合物 1,8,10,12,22-五氮雜五環化合物110 [20·2·2.1〜3,7〜·1〜9,13〜.1〜14，18〜]二十九碳 -3,5,7(29),9,11,13(28),14,16,18(27)- .壬烯 -21-酮三氟乙酸鹽（1 : i) 實例化合数J11製法

.C2HF302(l：l) 添加DIPEA(0.000750莫耳）至含中間物79(〇〇〇〇25〇莫耳）之10毫升DMF混合物中。以2小時時間滴加此混合 1374140 物至含HBTU(0.000750莫耳）之DMF(20毫升）溶液中。擾拌反應混合物30分鐘。蒸發溶劑（油壓真空幫浦）。殘質經 HPLC純化。收集產物溶離份，蒸發溶劑，產生化合物111。實例Β19 化合物112

•C2HF3〇2(l：l) 滴加含中間物85(粗產物）之DMF(20毫升）溶液至含 HBTU(0.00040 莫耳)與 DIPEA(0.300 毫升)之 DMF(10 毫升) 15 溶液中，於室溫下攪拌10分鐘後，蒸發溶劑。所得殘質 _ 經逆向高效液相管柱層析法純化[先經NH4OAc緩衝液純化後’使用TFA-緩衝液，於rp-管柱上脫鹽]。收集產物溶離份後’蒸發溶劑（GeneVac)，產生0.061克化合物112 β 20 實例Β20 化合物113製法

添加DIPEA(〇.〇15莫耳）至含中間物 95(0.0025 莫耳) 之無水DMF(l〇毫升）溶液中，滴加此溶液至含 HBTU(0.〇〇75莫耳)之無水DMF(2〇毫升)混合物中。所得犯ά物於至/JDt下授拌3〇分鐘，蒸發溶劑。殘質經逆向純化(NH4〇Ac緩衝液）’產生〇〇14克化合物113。實例B21 化合物114贺法

滴加含中間物93(粗產物）之DMF(20亳升）溶液至含 HBTU(0.00040 莫耳）與〇ΙΡΕΑ(0.300 毫升）之 DMF(10 毫升) 溶液中，於室溫下攪拌1〇分鐘後，蒸發溶劑。所得殘質經逆向高效液相管柱層析法，於前管柱上使用NH4OAc緩衝液溶離。收集產物溶離份後，蒸發溶劑。殘質經逆向 HPLC ’使用TFA緩衝液脫鹽。收集產物溶離份，蒸發溶劑(Genevac)，產生0.008克化合物114。管例B22 化合物115製法

•192- 1374140 Λ

.C2HF3O2 (1:1) 5

滴加含中間物107(粗產物）之DMF(20毫升）溶液至含 HBTU(0.00040 莫耳）與 DIPEA(0.300 毫升）之 DMF(10 毫升) 溶液中’於室溫下攪拌30分鐘後，於7(TC與氮蒙氣下蒸發溶劑。所得殘質經逆相高效液相管柱層析法，於前管桂上使用NILtOAc緩衝液溶離。收集產物溶離份後，蒸發溶劑。殘質經逆向HPLC，於前管柱上使用TFA緩衝液脫鹽。收集產物溶離份，蒸發溶劑（Genevac)，產生0.007克化合物 115。實例B23 必合物116劁法

.C2HF302(1:1) (RS) 滴加含中間物1〇8(粗產物）之DMF(20毫升)溶液(使用夕管幫浦）至含HBTU(0.00040莫耳）與DIPEA(0.300毫升) 之〇(1〇毫升）溶液中，於室溫下攪拌1〇分鐘後，蒸發溶劑。

所得殘貝、-工逆相向效液相管桂層析法純化『先經肌0AC

克化合物116。實例Β24 化合物117劁沐

滴加含中間物1〇9(粗產物）之dMF(20毫升）溶液(採用

Watson-Marlow多管幫浦）至含HBTU(0.00040莫耳）與 DIPEA(0.300宅升）之DMF(10毫升）溶液中，於室溫下擾拌 1〇分鐘後，蒸發溶劑。所得殘質經逆向高效液相管柱層析法純化[經NH4〇Ac緩衝液純化（前管柱），然後經tfa-緩衝液，於RP管柱上脫鹽（前管柱);μ收集產物溶離份後，蒸發溶劑，產生0.023克化合物117。 1374140 表F-1出示依據上述實例之一之方法製備之化合物。表中採用下列縮寫：.C2HF302代表三氟乙酸^鹽 5 表F-1

-195 1374140

-196- 1374140

-197- 1374140

⑧ -198- 1374140

1374140

Nv^N ^ xr\y .C2HF3O2； Co. No. 164; Ex. [B19] .C2HF3O2； Co. No. 165; Ex. [B19] XrV , XrXr .C2HF3O2； Co. No. 166; Ex. [B20] .C2HF3O2； Co. No. 167; Ex. [B20] Χτβ rV XrV .C2HF3O2； Co. No. 168; E\r [B20] .C2HF3O2； Co. No. 169; Ex. [B201 Η H XJ .C2HF3O2； Co. No. 170; Ex. [B20]; (2S-TRANS) .C2HF3〇2; Co. No. 171; Ex. [B22] V"1 V\ V /θα, Jrp-P .C2HF3O2； Co. No. 172; Ex. [B22] .C2HF3O2； Co. No. 173; Ex. [B21] -200- 1374140 ? 1

5¾. N H O— .C2HF3O2； Co. No. 174; Ex. [B22] .C2HF3〇2; Co. No. 175; Ex. [B22] A .C2HF3O2； Co. No. 176; Ex. [B21] .C2HF3O2； Co. No. 177; Ex. [B21] vA HiN r° 。脅 Λ .C2HF3O2； Co. No. 178; Ex. [B21] .C2HF3O2； Co. No. 179; Ex. [B21] 、-A .C2HF3O2； Co. No. 180; Ex. [B21] .C2HF3O2； Co. No. 181; Ex. P21] Xr^X .C2HF3O2； Co. No. 182; Ex. [B20] | .C2HF3O2； Co. No. 183; Ex. [B20] 1374140

Νν^Ν Ky u u .C2HF3O2； Co. No. 184; Ex. (B20] .C2HF3O2； Co. No. 185; Ex. P20] Xr以 Q .C2HF3O2； Co. No. 186; Ex. [B20] .C2HF3O2； Co. No. 187; Ex. P20] Xr'xrp Xr'mb .C2HF3O2； Co, No. 188; Ex. [B20] .C2HF3O2； Co. No. 189; Ex. [B20] iysxf^ Φ々N〜o XrV .C2HF3O2； Co. No. 190; Ex. [B20] .C2HF3O2； Co. No. 191; Ex. ΓΒ20] 丫 H ^ xrxy f4 丫 η y、 mxxu .C2HF3O2； Co. No. 192; Ex. [B20] .C2HF3O2; Co. No. 193; Ex. [B20] xn^ 〜O .C2HF3O2； Co. No. 194; Ex. P20] Co. No· 195; Ex. [B20] -202- 1374140 C τ

悉 ηνυύνυύ Νν^Ν (/H°〇 Nv^N Co. No. 196; Ex. ΓΒ20] Co. No. 197; Ex. [B191 Xr'tj Co. No. 198; Ex. [B20] Co. No. 199; Ex. [B20] XrW Λ xncy .C2HF3O2； Co. No.200; Ex. [B20] .C2HF3O2； Co. No. 201; Ex. [B20] Λ Λ H .C2HF3O2； Co. No. 202; Ex. [B24] .C2HF3O2； Co. No. 203; Ex, [B24] NH ytjp \ .C2HF3〇2； Co. No. 204; Ex. [B24] .C2HF3O2； Co. No. 205; Ex. [B24] 1374140

1374140

-205- 1374140

-206-

1374140 *- I

1374140

-208· 1374140 1 t

1374140 I I

-210- 1374140 化合物判別法 LCMS-法： HPLC 梯度係由 Waters Alliance HT 2790 系統提供，管柱加熱器設定在4〇°C。自管柱流出之溶離份分成兩道， 5 分別進入Waters 996光二極排列（PDA)檢測器與

Waters-Micromass ZQ質譜儀，電喷灑離子化來源係以陽離子與陰離子模式操作。 • 方法1 : 逆向HPLC係於Xterra MS C18管柱上進行(3.5 mm, 4·6 X 100mm)，流速u毫升/分鐘。採用三種移動相（移動相A95%25mM乙酸銨+5%乙腈；移動相B :乙腈；移動相C·甲醇)操作梯度條件，6 5分鐘内由1〇〇%a至5〇%B i5 與50%C，1分鐘内至100%B，1〇〇〇/〇B保持1分鐘内及使用1〇0〇/〇A再平衡1.5分鐘。採用注射體積10微升。友法2 : 逆向 HPLC 係於 Chr〇molith (4.6 x 25 mm)，流速 3 毫 2〇升/分鐘。採用三種移動相（移動相Λ 95%25mM乙酸銨+ 5%乙腈；移動相B:乙腈；移動相c:曱醇)操作梯度條件，0.9分鐘内，由96 %A至2%B與2%c，〇 3分鐘内至 49 %B與49 %C，100%B保持〇.2分鐘。採用注射體積2 -211- 方法3 : 逆向HPLC係於Xterra MS C18管柱上進行（3 5坩恥 4.6 X 100mm)，流迷：h6毫升/分鐘。採用兩種移動相（移動相A曱醇/H2〇 ;移動相B 〇1 %曱酸)操作梯度條件。 12分鐘内由100 %B至5 %B。採用注射體積1〇微升。方法4 : 逆向HPLC係於Xterra MS C18管柱上進行（3.5 mm 4.6 X 100mm)，流速·· 1.6毫升/分鐘。採用三種移動相（移動相A95%25mM乙酸銨+ 5%乙腈；移動相b :乙腈；移動相C ·曱醇)操作梯度條件’ 3分鐘内由1 〇〇 % a至 30ο/〇Α，35 %B ’ 35%C，3.5 分鐘内至 50 %B 與 50%C，〇 5 分鐘内至100 %B。採用注射體積ι〇微升β 方法5 : 逆向HPLC係於Kromasil C18管柱上進行(3.5 mm 4.6 X 100mm)，流速：1毫升/分鐘。採用三種移動相（移動相A 乙酸銨；移動相B:乙腈；移動相C:曱酸)操作梯度條件， 30 %A，40%B，30 %C 1分鐘至100 o/oB 5分鐘。採用注射體積10微升。方法6 : 逆向HPLC係於Xterra MS C18管柱上進行(3 5 mm 3.9 X 150mm)，流速：1毫升/分鐘。採用三種移動相（移動 1374140 相A乙酸銨；移動相B :乙腈；移動相C :曱酸)操作梯度條件，85 %A，15%B 3分鐘至80 %B 6分鐘。採用注射體積10微升。表：滯留時間（RT，以分鐘計）與分子量’以MH+表示

10

化合物編號方法 LCMS Rt MH+ 化合物編號方法 LCMS Rt MH+ 2 1 3.96 374 14 1 2.83 391 3 1 3.05 373 15 1 4.53 511 5 1 3.09 400 16 5 2.8 516 6 3 7.78 552 17 4 5.42 400 7 1 6.17 441 18 1 4.47 415 8 1 3.48 431 19 1 4.77 376 9 4 5.15 348 20 3 6.92 373 10 1 4.08 431 21 1 4.77 404 11 1 3.79 435 22 1 4.38 390 12 6 8.6 553 23 2 0.73 348 13 6 7.81 442 25 3 9.09 417 1374140

化合物編號方法 LCMS Rt ΜΙΓ 化合物編號方法 LCMS Rt MB* 26 1 5.16 431 59 2 0.6 474 27 3 8.44 403 61 2 0.6 432 28 3 9.12 417 62 1 3.65 449 31 3 6.9 538 63 2 0.65 389 34 1 5.95 441 64 2 0.65 419 37 1 7.1 499 65 2 0.63 455 41 1 3.67 417 66 4 4.85 431 42 2 0.7 417 67 4 5.45 557 43 3 3.18 415 68 4 5.53 530 44 2 0.81 429 69 4 6.1 514 45 1 3.5 399 70 4 5.75 532 46 4 5.29 408 71 4 6.08 532 47 2 0.66 332 72 4 5.73 472 48 2 0.71 392 . 73 4 5.6 .472 49 2 0.83 461 74 4 6.43 628 50 4 5.78 375 75 4 6.87 628 51 4 5.35 446 76 4 7.32 649 52 4 .5.37 444 77 4 5.78 617 53 2 0.89 401 78 4 5.78 617 54 2 0.93 461 79 4 6.31 574 55 2 0.84. 403 80 4 6.68 574 56 2 0.73 470 81 4 5.75 562 57 2 4.21 445 82 4 6.07 562 58 2 3.75 417 83 4 6.65 638 -214· 1374140

化合物編號方法 LCMS Rt ΜΗ* 化合物編號方法 LCMS Rt MH+ 84 4 5.63 626 109 1 3.46 521 85 4 6.18 583 110 3 0.78 400 86 4 6.71 583 118 4 5.36 435 87 4 5.83 527 119 1 3.46 601 88 1 4.19 461 120 1 3.86 601 90 1 4.33 475 121 3 4.65 495 91 1 3.84 475 122 3 4.61 469 92 1 3.41 477 123 1 4.53 483 93 1 2.85 489 113 3 6.37 497 94 1 3.44 490 124 3 6.14 538 95 4 5.42 477 125 3 6.83 582 96 4 5.55 461 126 3 4.72 595 97 4 5.13 518 127 3 5.72 566 98 4 6.26 525 128 3 7.15 446 99 4 5.43 491 115 3 3.89 504 100 4 5.91 449 129 3 7.18 461 101 4 4.98 463 130 3 7.23 461 102 4 6.16 511 131 3 6.38 459 103 6 7.2 483 132 3 7.86 509 104 6 6.73 576 133 3 3.16 575 105 6 7.74 525 134 3 5.82 532 106 6 7.43 624 135 3 7.33 572 107 6 7.03 596 136 3 4.71 532 108 6 6.53 438 137 3 4.93 573 1374140

化合物編號方法 LCMS Rt ΜΗ* 138 3 4.38 564 139 3 7.36 521 140 3 6.22 519 141 3 7.71 535 142 3 3.09 573 143 3 5.59 530 144 3 5.56 570 146 3 4.96 509 147 3 4.35 523 148 3 3.4 531 149 3 3.6 488 150 3 4.35 470 151 3 4.32 458 152 3 6.34 536 154 3 4.58 559 155 3 3.05 547 156 3 6.46 661 157 3 5.08 557 158 3 4.48 548 114 3 7.89 650 159 3 2.3 600 160 3 6.11 362 161 3 4.39 419 162 3 6.24 408 化合物編號方法 LCMS Rt ΜΗ* 163 3 8.29 420 164 3 4.33 444 165 3 2.95 501 112 3 5.89 502 116 4 5.48 475 171 4 5.97 475 172 4 6.37 532 173 4 5.51 539 174 4 5.38 505 175 4 5.49 519 176 4 5.69 535 177 4 6.38 533 178 4 5.6 548 179 4 . 6.02 521 180 4 5.84 568 181 4 6.15 551 117 4 6.04 557 202 4 5.04 600 203 4 5.56 515 204 4 5.99 591 205 4 5.84 603 206 4 6.18 651 207 4 5.77 635 208 4 4.3 451 -216- t藥理實例依據 Davies，S.P.等人說明於 BiochemJ_ (2000)，351 ; P.95-105之玻璃纖維濾紙技術分析一組激酶之活體外抑制性。玻璃纖維濾紙技術中，所需之激酶活性係採用適當受質測定，由該受質與如上述激酶蛋白質，於(33p)放射性標記之ATP之存在下測定。隨後測定玻璃纖維濾紙上所結合之放射活性，決定受質之(33P)磷酸化作用。

所有激酶均先稀釋10x操作濃度，然後才加至分析中。各激酶之稀釋緩衝液組成說明如下： ^〜— 緩衝液組成激酶(群） 50 mM Tris pH 7.5, 0.1 mM EGTA，0.1 mM Na3V04, 0.1% β-氫硫基乙醇， 1 mg/ml BSA CSK, Lyn 20 mM MOPS pH 7.0, 1 mM EDTA 0.1% β-氫硫基乙醇，〇.〇l〇/oBrij_35 ’ 5%甘油，1 mg/ml BSA ~~------ Abl, EGFR, Fes, Fms, Flt3, Fyn, GSK3 β, Lck, Yes 1374140 ATF2(其典型存狀態係呈2〇x操作母液，含於％ mM Tris pH 7.5，150 mM NaCl，0.1 mM EGTA，0.030/〇Brij-35，50% 甘油，1 mM苯曱脒，〇·2 mM PMSF與〇 1%B·氫硫基乙醇) 外，所有受質均於去離子水中溶解及稀釋成操作母液。 5 f例C.l : Abl人龆在最終反應體積25微升中，由Abl(h)(5-l〇 mU)與8 mM MOPS pH 7.0 、0.2 mM EDTA、50μΜ ® EAIYAAPFAKKK、10 mM 乙酸鎂與[γ-33Ρ-ΑΤΡ](比活性約 ίο 500 cpm/pmol，依所需濃度而定）培養。添加MgATp混合 : 物後開始反應。於室溫下培養40分鐘後，添加5微升3% 填酸溶液中止反應。滴加10微升反應至P30遽紙上，於 75mM碟酸中洗滌3次5分鐘，於甲醇中洗務一次後，乾燥，進行閃爍計數6 15 膏例C.2 : CSK人類 • 在最終反應體積25微升中，由CSK(h)(5-10 mU)與50 mM Tris pH 7.5、0.1 mM EGTA、0.1 mM Na3V04、0.1% β-氫硫基乙醇、0.1毫克/毫升聚（Glu，Tyr)4 : 1、l〇 mM 2〇 MnCl2、10 mM 乙酸鎂與[γ-33Ρ-ΑΤΡ](比活性約 500 cpm/pmol，依所需濃度而定）培養。添加MgATP混合物後開始反應。於室溫下培養4〇分鐘後，添加5微升3%磷酸溶液中止反應。滴加微升反應至滤紙A(Filtermat A)上，於75mM磷酸中洗滌3次5分鐘’於甲醇中洗滌一次後， -218· 乾燥，進行閃爍計數。實例C.3 : cSRC；人鎇在最終反應體積25微升中，由cSRC(h)(5-10 mu)與 8mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、25〇μΜ KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2 肽）、lOmM 乙酸鎂與 r 33 [γ- P-ATP](比活性約500 cpm/pmol，依所需濃度而定）培養。添加MgATP混合物後開始反應。於室溫下培養4〇分鐘後’添加5微升3%磷酸溶液中止反應。滴加1〇微升反應至P30濾紙上，於75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，於甲醇中洗滌一次後，乾燥，進行閃爍計數。實例C.4 : EGFR人_ 在最終反應體積25微升中，由EGFR(h)(5-l〇mu)與8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、lOmM MnCl2、〇.1 毫克/毫升聚(Glu，Tyr)4:卜l〇mM乙酸鎂與[γ-33Ρ-ΑΤΡ](比活性約500 cpm/pmol，依所需濃度而定）培養。添加MgATp 混合物後開始反應。於室溫下培養40分鐘後，添加5微升3%磷酸溶液中止反應。滴加10微升反應至濾紙a上，於75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，於曱醇中洗滌一次後，乾燥，進行閃爍計數。啻例C.5 : Fes人類在最終反應體積25微升中，由Fes(h)(5-10 mU)與8 1374140 5 進

10 mM MOPS pH 7.0、〇.2 mM EDTA、〇丨毫克/毫升聚(Giu，

Tyr)4 :卜K) mM乙酸錯與[γ_33ρ·ΑΤρ](比活性約 500cPm/Pm〇卜依所需濃度而定）培養。添加Μ§Ατρ混合物後開始反應。於室適下培養4G分鐘後，添加5微升^ 磷酸溶液中止反應。滴加1〇微升反應至濾紙八上，於75mM 填酸中洗蘇3次5分鏠，於曱醇中洗滌—次後，乾燥行閃爍計數。 ” 實例C.6 : Ht3人類在最終反應體積25料4由，士做升中，由 Flt3(h)(5-l〇 8 mM MOPS pH 7 〇 … Λ/Γ

0.2 mM HDTA ' 50uM EAIYAAPFAKKK ' l〇 7 ^ r 33t, 乙酸鎂與[γ-33ρ_Ατρ](比活性約 15

500 cpm/pmo卜依所需遭度而定）培養。添加MgATp混人物後開始反應。於室溫下培養40分鐘後，添加5微升填酸溶液中止反應。滴加1G微升反應至p3G減紙上，於 75mM填酸中洗滌3次S分鐘，於甲醇中洗^次後，乾燥，進行閃爍計數。實例C.7 : Fms人類 20 由 Fms(h)(5-l〇 mu)與 8 mM EDTA 、250μΜ 在最終反應體積25微升巾 mM MOPS pH 7.0 、q 2 KKKSPGEYVNIEFG、l〇mM 乙酸鎂與[γ_33ρ_Ατρ](比活性約500 cpm/pmol ’依所需濃度而定）培養。添加MgATp混合物後開始反應。於室溫下培養4〇分鐘後，添加5微升 -220- 3°/〇磷酸溶液中止反應。滴加ίο微升反應至P30濾紙上，於75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，於甲醇中洗滌一次後，乾燥，進行閃爍計數。實例C.8 : GSK3B人類在最終反應體積25微升中，由GSK3p(h)(5-10 mU) 與 8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、20μΜ YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE(磷酸 GS2 肽）、10 mM乙酸鎖與[γ-33Ρ-ΑΤΡ](比活性約500 cpm/pmol，依所需濃度而定）培養。添加MgATP混合物後開始反應。於室溫下培養40分鐘後’添加5微升3%磷酸溶液中止反應。滴加10微升反應至P30濾紙上，於50mM磷酸中洗滌3 次5分鐘’於甲醇中洗滌一次後，乾燥，進行閃爍計.數。實例C.9 : Lck人錮在最終反應體積25微升中，由Lck(h)(5-10 mU)與50 mM Tris pH 7.5、0.1 mM EGTA、0.1 mM Na3V04、250μΜ KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2 肽）、10 mM 乙酸儀與 [γ- P-ATP](比活性約500 cpm/pmol，依所需濃度而定)培養。添加MgATP混合物後開始反應。於室溫下培養4〇分鐘後，添加5微升3°/❶磷酸溶液中止反應。滴加10微升反應至P30濾紙上，於75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，於曱醇中洗滌一次後，乾燥，進行閃燦計數》 1374140 實例CJj) :J^yn人類在最終反應體積25微升中，由Lyn(h)(5-10mU)與50 mM Tris pH 7.5、〇·1 mM EGTA、0.1 mM Na3V04、〇·1% β_ 氳硫基乙醇、0.1毫克/毫升聚(Glu，Tyr) 4 : 1、l〇 mM乙 5 酸鎂與[γ_ P~ATP](比活性約500cpm/pmol，依所需濃度而定）培養。添加MgATp混合物後開始反應。於室溫下培養 40分鐘後，添加5微升3%磷酸溶液中止反應。滴加1〇微 • 升反應至;慮紙A上，於75mM填酸中洗蘇3次5分鐘，於 , 甲醇中洗滌一次後，乾燥，進行閃爍計數。 10 實例C.11 : Yes人類在农終反應體積25微升中，由Yes(h)(5-l〇 mu)與8 mM MOPS pH 7.0 ' 0.2 mM EDTA、0.1 毫克/毫升聚(Glu，

Tyr)4 : 1、10 mM乙酸鎂與[γ，Ρ_ΑΤρ](比活性約 is 500cpm/pmol ’依所需濃度而定）培養。添加MgATp混合物後開始反應。於至溫下培養40分鐘後，添加5微升3% 磷酸溶液中止反應。滴加1〇微升反應至濾紙A上，於75mM 磷酸中洗滌3次5分鐘，於曱醇中洗滌一次後，乾燥，進行閃爍計數。 2〇下表中出不根據本發明化合物於1 〇 6M之試驗濃度下，採用如上述激酶分析法得到之分數。 -222- 1374140 得分1 = 10-30%抑制作用。得分2 = 30-60%抑制作用。得分3 = 60-80%抑制作用及得分4 = > 80%抑制作用。 5 10 15 20 化合物編號 C1 C2 C3 C4 C4 C6 C7 C8 C9 C10 C11 103 4 2 4 4 3 1 4 4 4 12 2 4 4 2 4 4 4 36 2 1 1 4 1 1 1 2 3 1 37 2 1 1 3 1 1 1 2 2 1 39 1 1 1 1 1 38 1 1 3 2 1 1 1 40 4 1 1 1 4 8 1 1 1 2 1 1 34 1 1 2 1 1 1 1 1 1 41 1 1 1 57 2 58 3 1 2 1 60 1 1 61 3 1 109 1 1 1 108 1 35 4 1 1 2 1 2 2 1 2 2 3 42 2 1 2 2 1 2 3 43 2 2 2 1 2 1 13 1 1 4 2 4 4 105 4 2 4 4 3 1 1 4 4 4 106 4 3 4 4 4 1 1 1 4 4 4 107 4 3 4 4 4 4 4 4 27 1 1 1 3 2 2 2 1 1 28 1 1 2 1 3 2 3 2 1 3 25 1 2 1 1 3 4 2 2 2 1 1 2 1 2 1 4 2 3 2 1 2 20 1 1 1 1 2 1 3 1 29 1 4 1 2 3 26 1 1 1 1 2 3 2 1 1 2 1 3 1 1 1 2 2 1 1 18 1 1 1 2 2 1 2 1 21 1 1 3 2 1 2 1 1 19 1 1 1 2 1 1 2 1 2 5 1 22 1 1 1 1 2 1 1 1 1 23 1 1 2 31 2 2 2 2 1 3 4 4 6 1 1 1 2 2 2 1 2 4 1 2 2 4 3 2 1 2 24 2 1 3 1 2 1 1 32 3 1 4 4 4 4 1 4 4 4 4 33 3 4 3 2 4 2 3 4 4 ⑧ -223 - 1374140 實例QJ2 : EGFR之活體外抑制竹用^舞騍柝公析、土） EGFR之活體外抑制作用係採用急驟板分析技術或玻璃纖維濾紙技術’依據Davies，S.P.等人說明於Bi〇chem J (2000)351 ; p.95-105之技術分析。急驟板分析技術一般說 5 明於B.A. Brown等人之’’高物料通過量篩選法（扭妙

Throughput Screening)’’( 1997)，P.317-328 ’ 編輯(群）：Deviin，

John Ρ·出版社：Dekker，New York, N. Y.。 _ 急驟板EGFR激酶反應分析法中，由激酶受質（由生物素基化之聚（L-麵胺酸-L-絡胺酸）（聚（GT)生物素）組成）與 ίο 如上述蛋白質，於標記放射性之(33P)ATP之存在下培養。 - 隨後採用塗覆抗生物素之急驟分析板（PerkinElmer Life

Sciences)所發射之光能量，來捕捉及定量標記生物素與標記放射性之受質之結合性，以決定受質之(33p)磷酸化作用。 15 詳細說明

EGFR激酶反應係於30°C下，於96孔微滴定板急驟分春析板(FlashPlate)(PerkinElmer Life Sciences)中進行 60 分鐘。各試驗化合物均進扦1·10_6Μ至1.1(Τ1()Μ之全劑量反應。採用^^呂呂八⑧與Tarceva™(抑洛停(eriotinib))作為參 20 考化合物。100微升反應體積中包含54.5 mM TrisHCl pH 8.0、10 mMMgCl2、100μΜΝα3ν〇4、5.0μΜ 未標記之 ATP、 ImM DTT、0.009%BSA、0.8μ(：ί AT33P、0.35 微克/孔聚(GT) 生物素與0.5微克EGFR-激酶功能部位/孔。吸出反應混合物以中止反應，並以3x200微升洗液/ ⑧ •224· 中止反應緩衝液(PBS + 100 mM EDTA)洗滌分析板。最後一次洗滌後，在各孔+添加200微升洗液/中止反應緩衝液’於微滴定板閃爍計數器上計算磷酸化(33p)之聚（GT)生物素含量。在玻璃纖維技術EGFR激酶反應分析法中，由激酶受質（由聚（L-麩胺酸-L-酪胺酸）（聚（gT)組成）與如上述蛋白質’於標記放射性之(33P)ATP之存在下培養。隨後測定玻璃纖維濾紙上所結合之放射活性，來決定受質之(33p)磷酸化作用。詳細說明 EGFR激酶反應係於25°C下，於96孔微滴定分析板中進行10分鐘。各試驗化合物均進行1.10·6Μ至1.10·1%!之全劑量反應。採用IRESSA®與TarcevaTM(抑洛停(eriotinib)) 作為參考化合物。25微升反應體積中包含60mM TrisHCl PH 7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μΜ Na3V04、50 微克/毫升 PEG20000、5.0μΜ 未標記之 ATP、ImM DTT、0,1μ(：ί AT33P、62.5微克/孔聚(GT)生物素與0.5微克EGFR-激酶 4能部位/孔。添加5微升3%磷酸溶液中止反應。吸取10微升反應混合物點在Filtermat A濾紙上（Wallac)，以75mM[磷酸洗滌3次5分鐘，以曱醇洗滌一次5分鐘後，乾燥及於 Typhoon(Amersham)上，採用 LE phosphorage storage screen 定量。 M,4140 類似上述方法，使用另兩種激酶，亦即人類ErbB2與人類ErbB4’測定某些根據本發明化合物之活體外抑制作用° 實例 C.13 ErbB2 人| 在最終反應體積25微升中，由ErbB2(h)(5-l〇 mU)與 8 mM MOPS pH 7.0、0.2 niM EDTA、10 mM MnCl2、0.1 亳克/毫升聚(Glu, Tyr)4:卜10mM乙酸鎂與[γ-33Ρ-ΑΤΡ](比活性約500cpm/pmol，依所需濃度而定)培養。添加MgATP >昆合物後開始反應。於室溫下培養4〇分鐘後，添加5微升3%磷酸溶液中止反應。滴加1〇微升反應至濾紙a上，於75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，於甲醇中洗滌一次後，乾燥’進行閃爍計數。复企LC.14 ErbB4人麺在最終反應體積25微升中，由ErbB4(h)(5-10 mU)與 8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、10 mM MnCl2、0.1 毫克/毫升聚（Glu，Tyr)4 : 1、10 mM乙酸鎂與 [γ- P-ATP](比活性約500 cpm/pmol，依所需濃度而定）培養°添加MgATP混合物後開始反應。於室溫下培養40分鐘後’添加5微升3%磷酸溶液中止反應。滴加10微升反應至濾紙A上，於75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，於曱醇中洗滌一次後，乾燥，進行閃爍計數。下表中出示根據本發明化合物於此等急驟分析板分析 -226- 1374140 • « 法中得到之分數。得分1 =pIC50 < 5 ’得分2 = pIC50為5 -6，得分 3 = pIC50 > 6 °

例：膜衣铉下列調配物舉例說明適合根據本發明全身或局給動物或人類之典型醫藥組合物。又” 此等實例中所採用“活性成分，’(A I )係指式⑴化合或其醫藥上可接受之鹽類。 ίΑΐ>.ΐ ·’膜友錠 t劑核心製法取含100克A.I.、570克乳糖與200克澱粉之現合物混合均勻後’與含5克十二烷基硫醆鈉及10克聚乙稀^比洛咬酮之約200毫升水溶液濕化。濕粉末混合物經過薛比乾燥及再過篩一次。然後添加100克微晶纖維素與15 氫化植物油。全部混合均勻’壓成錠劑，產生10,0() 劑，各含10毫克活性成份。添加含5克乙基纖維素之150毫升DCM溶液至含克甲基纖維素之75毫升變性乙醇溶液中。然後添加^ 1〇升DCM與2.5毫升1，2,3-丙三醇。取1〇克聚乙二醇熔，及溶解於75毫升二氟甲醇中。後項溶液加至前項溶液Y 然後添加2.5克十八碳烷酸鎂、5克聚乙烯吡咯啶_與’ 毫升濃縮色素懸浮液，全部均質化。於包覆設備中/以戶〇得混合物包覆錠劑核心。从所

Claims

I374M0

專利申請案苐94143059¾ ROC Patent Appln No. 94143059 修正後魚畫線之申請專利範团中文本一附件(二) Ajnenaeo Claims ι 十、申請專利範圍： i i-nincbc · • ft 民國10丨年4月27日送呈〉 (Submitted on April 27,2012)

一種式（I)化合物，

5 其N-氧化物型、醫藥上可接受之加或鹽類與五體化學異構型，其中 Z1與Z2分別獨立代表NH ; Y代表-C3-9烧基_ ; -C3-9稀基_，_匚3-9快基_，_C3_7烧基 -CO-NH-，其可視需要經下列基團取代：胺基、單-# 或二(Cm烷基)胺基、胺基磺醯基、單-或二(Cm烷基) 胺基續酿基、Ci-4烧基硫、Ci_4烧基亞諷或C!_4烧基氧羰基胺基-c3_7烯基-CO-NH-，其可視需要經下列基團取代：胺基、單-或二(Cm烷基）胺基、胺基磺醯基、單-或二((^_4烷基)胺基磺醯基、Cm烷基硫、Cm 15 烧基亞礙或C!_4炫基氧幾基胺基-;<3-7快基 -CO-NH-，其可視需要經下列基團取代：胺基、單-或二（Ci_4烧基）胺基、胺基績酿基、早-或二(Ci-4烧基) 胺基續酿基、Ci_4^基硫、Ci-4烧基亞礙或Ci-4院基 -229- I374F40 5

20 氧幾基胺基_ 炫基-乳_匚1_5烧基_、Ci-5炫基 -NR6-Ci-5 烧基-、-Ci_5 燒基-NR7-C〇-Ci_5 烧基-、-C卜6 烷基-CO-NH-、-Ck 烷基-NH-CO-、-Cm 烷基 -NH-CS-Het9-、-C卜3 烷基-NH-CO-Het3-、-Cu 烷基 -CO-Het10-CO-、-Het^Cu 烷基-CO-NH-Cw 烷基-、 _Ci-7 炫基-CO-、-Ci-6 烧基-CO-Ci-6 烧基·、-Ci.2 院基 -NH-CO-ΐΛΝΗ-、-NH-CO-L2-NH-、-(^.6 烷基 -CO-NH-lACO- 、-Cu 烧基-NH-CO-rJ-NH-CO-Cu 烷基-、-Cw 烷基-NH-CO-U-NH-CO-、 -CO-NH-L2-CO-、-C】-2 烷基-CO-NH-lACO-NH-Cu 烷基-、-Ci-2 烷基-CO-NH-L3-CO-NH-、-(：丨-2 烷基 -CO-NRW-Cw 烷基-CO- 、 -c,.2 烷基 -NRn-CH2-CO-NH-C丨.3 烷基-、-NRKcO-Cu 烷基 -NH_、HeP-CO-Cw 烷基-、-Cu 烷基-CO-NH-Cu 烷基-CO-NH_、-Cw 烷基-NRICO-Cm 烷基-NH-、 -Het6-CO-Het7-、-Het8-NH-Ci-3 烷基-CO-NH-、-C丨-3 烷基-NH-CO-Het32-CO-或 C丨_3 烷基 -CO-Het33-CO-NH-； x1代表一直接鍵結、Ο、-O-Cu烷基-、CO、-CO-Cj.2 烷基-、NR16、-NR'Cu 烷基-、-CO-NR17-、-Het23-、烷基-、-〇_N=CH-或-Cu 烷基-; X2代表一直接鍵結、〇、-O-Cu烷基-、CO、-CO-Cu 烷基-、NR〗8、-NR'Cu 烷基-、-CO-NR丨9-、-Het24-、 -HetW-Cw 烷基-、-〇-N=CH-或-C丨-2 烷基-; -230- I374M0 5

20 R1代表氫、氰基、鹵基、羥基、曱醯基、C!-6烧氧基-、 CV6烷基-、鹵-苯基-羰基胺基-、Het20、經鹵基、Het1 或Ci-4烧基氧取代之Ci_6烧乳基_，或R1代表可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代之Ck烷基：羥基、Het18或鹵基； R2代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、C!_4烷基氧羰基-、Cm烷基羰基-、胺基羰基-、單-或二(Cm烷基）胺基幾基_、Ci.4炫!基_、C2.6快基-、C3_6環烧基氧 -、胺基續酿基、早-或二(Ci_4统基）胺基續酿基、C卜4 院基硫、C1 _4烧基亞硬或C1 _6院乳基_， R3代表氫、氰基、硝基、Cm烷基或經選自下列之一個或多個基團取代之Ci-4烧基：_基、Ci-4烧基氧_、胺基-、单-或二(Ci _4烧基)胺基-、Ci-4烧基-續酸基-或苯基； R4代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、c!_4烷基氧幾基-、Ci.4院基幾基-、胺基叛基-、单-或二(Ci_4烧基）胺基Μ基-、Ci_4焼•基-、C2-6快基-、C3-6環烧基氧 -、胺基確酿基、单·或二(Ci _4院基)胺基績酿基、Ci-4 烧基硫、Ci_4烧基亞$風或C1.6烧氧基-， R5代表氫、氰基、鹵基、經基、甲酿基、Ci-6烧氧基-、 C,_6烷基-、鹵苯基羰基胺基-、Het21、經鹵基、Het2 或Cw烷基氧-取代之Cw烷氧基-，或R5代表可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代之CN6烷基：羥基、Het19或_基； -231 - Ι374Ϊ40 R6代表氫、CK4烷基、Hetn、HetlCu烷基…苯基-Ci 4 烷基·或苯基，其中該R6可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、胺基或Cm烧基氧-; R7代表氫、CM烷基、Het'CM烷基·或Cl-4烷基氧c 烧基-; R1G、R12與R13分別獨立代表氫、或可視需要經下列基團取代之Cm烷基：羥基、胺基、單_或二烷基）胺、苯基、Het26或C】-4烷基氧； R]1代表氫、c〗_4烷基或代表單-或二(Ci 4烷基)胺基_c^ 烷基-羰基…其可視需要經下列基團取代：羥基、嘧咬基、單-或一(Cm烧基)胺或（^_4燒基氧； R16與R18分別獨立代表氫、Cl·4烷基、烷基_氧_羰基-、Het16、Hef-Cw烷基-或苯基_Ci4烷基_ ; R與R19分別獨立代表氫、q 4烷基、Heti4、丨5_Ci 4 烧基-或笨基-CN4烧基-; L1代表C!.8烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、二甲硫、羥基、硫醇基、氰基、噻 0坐基γ夕_ 〇丨_4烧基-苯基·、q·4院基氧_、羥基笨基、 C!·4烷基氧苯基_、胺基羰基、羥基羰基、 2胺基、單·或二基)_胺基_、咪絲Γ胍基; L2代表CN8院基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、吲哚基、 -232· I374F40 4 噻吩基、吡啶基、二甲硫、羥基、硫醇基、氰基、噻唑基、多i CM烷基-苯基-、CN4烷基氧-、羥基苯基、 Ci-4焼基氧苯基-、胺基羰基、羥基羰基、匚36環烧基、胺基、早-或二(C丨·4烧基)-胺-、σ米β坐基或脈基_ ; L代表C】—8烷基’其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、二甲硫、羥基、硫醇基、氰基、噻嗤基、多鹵CK4烷基-笨基_、（^_4烷基氧·、羥基苯基 -、Cw烷基氧苯基_、胺基羰基_、羥基羰基… 烧基、胺基、單-或二(Cw烷基)-胺基-、咪唑基或胍基-; Het1代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎啉基、哌畊基、呋喃基、吡唑基、二哼茂烷基、噻唑基、畤唑基、咪。坐基、異畤唾基' 啐二唾基、^比咬基或吼洛β定基’其中該Het1可視需要經下列基團取代：胺基、c] 4烷基、羥基-Cm烷基…苯基、苯基_Ci 4烷基·、Ci 4烷基_ cw烧基-、單-或二(Ci4烷基)胺基_或胺基-羰基_ ; Het代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎啉基、哌啡基、呋喃基、吡唑基、二呤茂烷基、噻唑基、崎唑基、咪坐基、異吟嗤基、$二唾基、β比咬基或π比洛咬基，其中該Het2可視需要經下列基團取代：胺基、Ci 4烷基、羥基-Cm烷基-、苯基、苯基_Ci 4烷基_、Ci 4烷基_ Cw烷基-單-或二(Ci 4烷基)胺基_或胺基_羰基_ ; Het與Het分別獨立代表選自下列之雜環：π比洛啶基、 233 · I374W0 比咯咬酮基、喹琳基、異喹啉基 '卞氫噔啉暴％ ^基或哌啶基，其中該Het3與Het4可視需要經一個或右可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取，：經基、Het22_幾基、C】-4炫基、經基-Cl.4炫基-或夕羥基-C丨-4烷基·；

10 Het與Het6分別獨立代表選自下列之雜環：料咬基、比咯啶酮基、哌畊基或哌啶基，其中該Η〆與Η" 可視需要經-個或若可能時，經兩個或更多個選自下歹^取代基取代m4絲、難·Ci 4烧基_ 或夕羥基-C丨·4烷基·； 15

Het與Het8分別獨立代表選自下列之雜環：吼洛咬基、 ^比哈賴基、派縣或㈣基，其中該此7與此8 可視需要經-個或若可能時，經兩個或更多個選自下 =取代絲代：絲、Ci 4絲、減或多羥基-Cw烷基 Het與Het10分別獨立代表選自下丨 1乂衣選目下列之雜環：吡咯啶基、各基、°丫°旦基、2-β比洛咬酮其 ^ Λ 其中該Het9盘料基或娘咬基，兩m 需要經一個或若可能時，經 20 ^固或更多個選自下列之取代基取代：經基、CM烧二，基心縣—或多經基·Cm燒基 e ^表選自下列之雜環各絲或㈣基其中該 et可視需要經一個或若可] 自下列之取代基取代·· Cm烷基文夕惘、小4 烷基-、Cl4烷美負r C3.6%烷基、羥基_c Cm烷基氧Cl.4絲❹ •234- Het代表選自下列之雜環：嗎琳基“比洛咬基、哌啡基，哌啶基’其中該Het12可視需要經一個或若可能時’經兩個或更多個選自下列之取代基取代：燒基、C3_6環炫基、經基〜烷基-、Cl-4炫基氧Cl.4 烷基或多羥基-Cy烷基_ ;

10 Het代表選自下列之雜環：吼略咬基或派咬基，其中錢比咯疋基或哌啶基可視需要經一個或若可能時，經兩 =或更多個選自下列之取代基取代：Q 4院基、A %院基、經基-CM燒基…Cm燒基氧Cl 4烧基或多羥基-C】_4烷基-; Het代表選自下列之雜環：料咬基或派咬基，其中該 t各咬基或♦絲可視需要經—個或若可能時，經兩 =多個選自下列之取代基取代％炫基、h 15

1基絲氧b炫基或多羥基-Cw烷基 20 嗎淋基、π比略咬基、派啡基可視需要經一個或若可能下列之取代基取代·· Cw烷 1-4烷基-、（V4烷基氧c,_4 Het15代表選自下列之雜環：或哌啶基，其中該Het15 時，經兩個或更多個選自基、C；3_6壤燒基、經基_c 烧基或多羥基-C^烷基_ ; Het16代表選自下列之雜捲. 二乂丄衣，各咬基或派咬基，其中該、蛋自個或若可能時，經1^個或更多個 Ϊ C S /取代，燒基、C3·6環烧基、經 ^ 1-4貌基氧C! 4炫基或多經基_c “烷 -235 - I374M0 基-; Het17代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或哌啶基，其中該Het17可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：（：：]4烷 5 基、C3·6環烷基、羥基<]·4烷基_、CM烷基氧Cm 烧基或多羥基-Cm烷基-; Het與Het19分別獨立代表選自下列之雜環：旅咬基、 φ 嗎啉基、哌畊基、呋喃基、吡唑基、二哼茂烷基、噻唑基、呤唑基、咪唑基、異呤唑基、呤二唑基、吡啶 10 基或吡咯啶基，其中該HeP8或Met19可視需要經下列基團取代：胺基、Cw烷基、羥基_Cl 4烷基·、苯基、苯基-Cm烷基-、c】.4烷基氧_Cl 4烷基-單_或二(Ci 4 烷基)胺基-或胺基-羰基-; Het2()與Het21分別獨立代表選自下列之雜環：哌啶基、 15 嗎啉基、哌畊基、呋喃基、吡唑基、二哼茂烷基、噻唑基、呤唑基、咪唑基、異呤唑基、噚二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het20或Het21可視需要經下列基團取代：胺基、Cm烷基、羥基_Cl_4烷基…苯基、苯基-C!·4烷基-、C,—4烷基-氧-Cw烷基-單·或二(Ci 4 20 烷基）胺基-或胺基-羰基-; **4 Het22代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或哌啶基，其中該Het22可視需要經一個或若可^ 時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：_其此烷基、C3-6環烷基、羥基-C丨_4烷基-、^ ^ ^1-4烧基氧 -236- 1374140 C!-4烷基或多羥基-CM烷基-; Het23與Het24分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2-»比洛咬銅基、噎淋基、異啥淋基、十氫啥琳基、哌畊基或哌啶基，其中該Het23或Het24可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Het25、Het22-羰基、Cm烷基、羥基-Cm 炫》基·或多經基-Ci-4院基及 Het25與Het26分別獨立代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌啼基或哌啶基，其中該Het25與Het26 可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：C〗-4烷基、C3-6環烷基、羥基-Cw 烧基-、Cm烷基氧Cw烷基或多羥基-Cw烷基-; Het32與Het33分別獨立代表選自下列之雜環：嗎啉基、 °比°各°定基、2-»1比嘻咬酮基、旅σ井基或旅咬基，其中該 Het1與Het33可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Cl_4烷基、羥基-C!·2 3烧基-或多經基_(^_4烧基_。 -237- 1 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中L1代表（γ8 2 沒基、硫醇基、氰基、噻唑基、多鹵Cl 4烷基-苯基_、 3 Cl·2烷基氡-、羥基苯基、CU4烷基氧笨基-、胺基羰基、 Ι374Γ40 -、σ米嗤基或脈基_。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中L2代表Cw 烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或多個選 5 自下列之取代基取代：苯基、吲哚基、噻吩基、二甲硫、羥基、硫醇基、羥基笨基、胺基羰基、羥基羰基、胺基、單-或二(Cw烷基)-胺基-、咪唑基或胍基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中L3代表Cw ίο 烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或多個選自下列之取代基取代：苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、二曱硫-、經基、硫醇基、氰基、經基苯基·、多_ Ck4 烷基-苯基-、cN4烷基氧-、胺基羰基-、羥基羰基·、c3_6 環烷基、胺基、單-或二(Cm烷基)-胺基-、咪唑基或胍 15 基。 * 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 Y代表-C3-9烧基_ ; <3-9稀基_ ; <3·9快基_ ; _C3-7烧基 -CO-NH-，其可視需要經下列基團取代：胺基、單-20 或二(Ci _4烧基）胺基、胺基續酿基、单-或二(Cl-4烧基）胺基續酿基、Ci .4烧基硫、Ci _4烧基亞礙或Ci _4烧基氧羰基胺基-;-C3-7烯基-CO-NH-，其可視需要經下列基團取代：胺基、单-或二(Ci_4烧基）胺基、胺基石黃醯基、單-或二(Cm烷基)胺基磺醯基、Cm烷基硫、 -238 - C〗-4烧基亞礙或Cm烧基氧羰基胺基-;_c3_7炔基 -CO-NH-，其可視需要經下列基團取代：胺基、單_ 或二(Ci-4烧基)胺基、胺基續醮基、單-或二(Cm烧基) 胺基續醯基、Ci·4烧基硫、Cm烧基亞硬或Ci-4炫基氧幾·基胺基_，_Ci-5烧基-乳-C〗_5院基-、Ci-5烧基 -NR^C^s ^ A- ' -C,.5 ^^-NR'-CO-C,^ > -C,.6 院基-CO-NH-、-Ci-6 院基-NH-CO-、-Ci-3 烧基 -NH-CS-Het9-、-Cm 烷基-NH-CO-Het3-、-Cw 烷基 -CO-Het10-CO- ' -Het4-CH2-CO-NH-C,.3 ^ -C,.7 烷基-CO-、-Cw 烷基-CO-Cu 烧基-、 -Ci_2 烧基 -NH-CO-CR8R9-NH- 、 •c卜2 烧基 -CO-NH-CR20R21-CO- 、 -C卜2 烧基 -NH-CO-CR23R24-NH-CO- 、 -C,.2 烧基 -CO-NH_CR25R26- CO-NH-、-(：卜2 烷基-CO-NR'Cm 烷基-CO-、-Cm 烷基-NRH-CHrCO-NH-Cu 烷基、 -NR^-CO-Cu 烷基-NH-、Het5-CO-Ci.2 烷基-、 -NH-CO-CR27R28-NH-、-C丨-5 烷基-CO-NH-C丨.3 烷基 -CO-NH-、-C丨-5 烷基-NR13-CO-CM 烷基-NH-、 -CO-NH-CR,4R15-CO- 、 -Het6-CO-Het7- 或 -Het^NH-Cu 烷基-CO-NH_ ; X1代表一直接鍵結、O、-O-Cm烷基-、CO、-CO-Ci-2 烷基-、NR16、-NR'Cu 烷基-、-CH2-、-CO-NR17-、 -Het23-、-Het23-Ci-2 烷基-、-0-N=CH-或-CN2 烷基-; X 代表一直接鍵結、〇、-O-Ci.2 烧基_、CO、-CO-Ci-2 -239- 烷基-、NR18、-NR〗8-Ci.2 烧基-、-CH2-、-CO-NR19-、 -Het23-、-Het23-ci-2 垸基-、-0-N=CH-或-CN2 烷基-; R1代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、Cl.6烷氧基-、 C卜6烧基-、鹵·笨基·羰基胺基·、Het20、經鹵基、Het1 或Cm烷基氧取代之Cl 6烷氧基_，或Ri代表可視需要經一個或若可能時’經兩個或更多個選自下列之取代基取代之Ci·6烷基：羥基、Het18或鹵基； R2代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基_、CN4烷基氧羰基-、Cm烷基羰基-、胺基羰基_、單_或二(CM烷基)胺基羰基-、Cw烷基-、c2_6炔基-、C3-6環烷基氧 -、胺基磺醯基、單·或二(Cl 4烷基)胺基磺醯基、Cl-4 烷基硫、Cw烷基亞砜或Cm烷氧基-; R3代表氫、氰基、硝基、CM烷基或經選自下列之一個或多個基團取代之C〗·4烷基：函基、Cw烷基氧_、胺基-、早-或《一(Cl·4烧基)胺基-、Cl_4烧基-續酿基-或笨基； R4代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、C!_4烷基氧羰基-、c】·4烷基羰基-、胺基羰基-、單·或二(Ci 4烷基)胺基羰基-、C〗·4烷基-、C2·6炔基-、c3.6環烷基氧 •、胺基磺醯基、單-或二(Cm烷基)胺基磺醯基、cM 烷基硫、Cw烷基亞砜或Q.6烷氧基-; R5代表氫、氰基、鹵基、羥基、曱醯基、Cy烷氧基_、 C!_6烷基-、鹵苯基羰基胺基_、Het21、經鹵基、Het2 或C1 ·4烧基氧_取代之C!_6炫氧基-’或R5代表經可視 I374I40 而要經個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之 6取代基取代之Cl·6烷基··羥基、Hetl9或齒基； R代表氫、C】-4院基、Het"、HetlCM烧基-、苯基-CM 烷基-或苯基，其中1¾ r6可視需要經一個或若可能 5 時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、胺基或CN4烷基氧_ ; R7代表氫、cN4炫基、Hetn_Ci 4垸基_或Ci 4烧基氧 0 烷基-; R、R、R與R24分別獨立代表氫、或可視需要經下列 10 基團取代之C】·4烧基.苯基、η弓卜朵基、二甲硫、經基、硫醇基、經基苯基、Ci-4燒基氧苯基-、胺基幾基、羥 1。基幾ι，、胺基、單·或二(Ci 4燒基)胺_、咪嗤基或胍基； r R與R为別獨立代表氫、或可視需要經下列基團取代之cK4絲：㈣、胺基、單或二(Ci 4烧基） 15 胺、苯基或Cm烷基氧； R11代表氫、Cm烧基或代表單·或二(Ci 4烧基)胺基_Cm 烷基-羰基…其可視需要經下列基團取代：羥基、嘧 M咬基、單-或二(Cm烧基)胺或Cm院基氧； R R、R與R分別獨立代表氮、或可視需要經下沿列基團取代之C】.4院基：苯基、啊基、二甲硫、經 f、硫醇基、經基笨基、胺基幾基、經基幾基、胺基、單·或二(C〗_4烷基)胺基…咪唑基或胍基； R16與R18分別獨立代表氫、C ·ρ其ρ _ ^ ^ 1丨-4烷基、0丨_4烷基·氧-羰基-、Het 、Het -CM烷基_或苯基_Ci_4烷基 -241 - I374I40 R17與R19分別獨立代表氫、q 4烷基、Het14、HettCM 烷基·或苯基-CK4烷基 r20、R21、R25與R26分別獨立代表氫、或可視需要經下列基團取代之CM烷基：苯基、吲哚基、二曱硫、經基、硫醇基、羥基苯基、胺基羰基、羥基羰基、胺基、單-或二(Cm燒基)胺基_、味嗤基或胍基； He?代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎啉基、哌畊基、呋喃基、吼唑基、；今茂烧基、嚙唑基、崎唑基、咪嗤基、異nf唑基、呤二唑基 '吡啶基或吡咯啶基，其中該Het1可視需要經下列基團取代：胺基、Ci_4炫基、羥基-Cm烷基-、苯基、苯基_Ci 4烷基-、Cm烷基-氧-c〗_4烧基-單-或二(ci4烧基)胺基-或胺基-幾基 Het2代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎啉基、哌畊基、吱β南基、n比嗤基、二喝茂烧基、0塞β坐基、$ α坐基、。米〇坐基、異畤唑基、咩二唑基、吡淀基或吼哈啶基，其中該Het2可視需要經下列基團取代：胺基、Cl 4烷基、羥基-Cm烷基-、苯基、苯基_Ci 4烷基_、Cl 4烷基_ 氧-c】·4烧基-單-或二(Ci 4烷基)胺基_或胺基_叛基_ ; Het3與Het4分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、 2-吡咯啶酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌畊基或哌啶基’其中該Het3與Het4可視需要經一個或若可能時’經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Het22-羰基、ei 4烷基、羥基_Cl 4烷基·或多羥基-Cm烷基-; -242- Ηβ與g分別獨立代表選自下列之· 2’耗，井基或⑽' 可視需要經一個或、中該制與Hd 列之取代基取代::xr:或更多個選自τ 或多縣‘絲·； ""^、祕仏烧基- Het7與Het8分別獨立代表撰白 2-吡咯伽其“'表自下列之雜環：吡咯啶基、比各疋酮基、艰啡基或哌啶基，其中該愈

10 =視需要經-個或若可能時，經兩更選代:經基、L炫基' 經基:二下· 或多羥基-(^-4烷基·；，％別獨立代表選自下列之雜環:°比咯啶基、可=销基、派畊基或_基，其中該此9與此1〇 Z而要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下 15

f膝基·’· Μ院基、膝心烧基· 選自下列之雜環：°叫咬基或w基，其中該 e °視需要經-個或若可能時，經兩個 ^自下=取代基取代:Ci-4烧基、 20 炫基·、cM燒基氧Ci 4燒基或多經基&烷暴-; Het12代錢自下狀_ :嗎琳基、料.、料基或°辰咬基’其中该Het12可視需要經一個或若可能經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cm^ 土、c3.6環烧基、經基_Ci 4烷基…Cm烧基氧Cl 4 -243 - Ι374Ϊ40 院基或多羥基-Cw烷基_ ; Het13 ^表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基其中該 Het13可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cl 4録、C36環燒基、經 5 基-Cl·4烷基_、Ci-4烷基氧Cw烷基或多羥基_Ci 4烷基-; ' Het14^表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其中該 φ Het14可視需要經—個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cl 4烧基、C3 6環烧基、經 1〇基-C丨·4烷基_、C]·4烷基氧C〗·4烷基或多羥基_c]4烷基-; Het15代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或哌啶基，其中該Het15可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：4院 15 基、C3-6環烷基、羥基-Cm烷基·、Cl_4烷基氧Ci 4 烧基或多經基-Cm燒基 Het代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其中該 Het16可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Ci 4烧基、C3 6環烧基、經 20 基_Cl-4烷基_、Ci·4烷基氧Ci·4烷基或多羥基-CM烷基-， Het17代表選自下列之雜環：嗎啉基、吼咯啶基、哌畊基或哌啶基，其中該Het17可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Ci4 -244- 基、C3-6壤烧基、經基-Ci-4烧基-、Ci_4烧基氧Ci_4 炫基或多經基-Ci_4院基-; Het18與Het19分別獨立代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎淋基、派σ井基、D夫喃基、°比σ坐基、二茂烧基、°塞。坐基、afσ坐基、咪D坐基、異Df σ坐基、二σ坐基、11比咬基或吡咯啶基，其中該Het18或Het19可視需要經下列基團取代：胺基、Ci-4烧基、經基-Ci_4烧基·、苯基、苯基-CN4烷基-、CN4烷基-氧-Cm烷基-單-或二 (Ci_4貌基）胺基-或胺基-幾基_， Het2G與Het21分別獨立代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎淋基、派σ井基、吱喃基、β比β坐基、二今茂烧基、°塞唑基、崎唑基、咪唑基、異噚唑基、吟二唑基、吼啶基或吡咯啶基，其中該Het2Q或Het21可視需要經下列基團取代：胺基、Ci_4烧基、經基-Ci-4烧基-、苯基、苯基-Cm烷基_、Cw烷基-氧-Cw烷基·單-或二 (Cm烷基)胺基-或胺基-羰基-; Het22代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌σ井基或哌啶基，其中該雜環可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cm烷基、 C3-6環烷基、羥基-Cm烷基-、<^_4烷基氧CN4烷基或多經基-C1 _4烧基-， Het23與Het24分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、比洛唆酮基、啥淋基、異喧嚇基、十氫喧琳基、哌畊基或哌啶基，其中該Het23或Het24可視需要經一 :或t:能時’2,兩個或更多個選自下列之取代基取产二土/此、此22_幾基、Cm絲、經基_Ci-4 烷基-或多羥基-Cw烷基及 25 Het代表選自下列之雜環：嗎淋基吻各錢、派啡基或派嘴基，其t該Het25可視需要經—個或若可二時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：ci 4烷基、C3_6環烷基、羥基_Ci 4烷基_、q 4烷基氧d 4 烧基或多羥基-CM烷基-。根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 z]與Z2代表NH ; Y代表-C3_9烷基-;c3_9烯基-;-C3-7烷基-CO-NH-，其可視需要經胺基、單-或二((^_4燒基）胺基或CV4烧基氧基胺基-取代，-〇ι·5烧基-氧-Ci-5炫基-;-Ci_5炫· 基-NR6-CU5 烷基-;_Cw 烷基-NR'CO-Cw 烧基；-Cu 烷基-CO-NH- ; -Ck 烷基-NH-CO- ; -Cm 烷基 -NH-CS-Het9- ; -C丨.3 烷基-NH-CO-Het3- ; Cw 烷基 -CO-Het10-CO- ； -Het4-CH2-CO-NH-C,.3 - -C,.7 烷基-CO- ; -Cw烷基-CO-Q.6烷基-;-Cw烷基 -NH-CO-ΐΛΝΗ- ； -Cu 烷基-CO-NH-L3-CO-; -CO-NH-L2-CO- ; -Cu 烷基-NH-CO-L^-NH-CO ; -Ci-2 烷基-NH-CO-U-NH-CO-Cu 烷基-CO- ; -Cw 烷基 -CO-NR10-C,.3 烷基-CO- ； -C,.2 烷基 -NRH-CHz-CO-NH-Cm 烷基-;-NRU-CO-Cm 烷基 1374140 -NH- ; HeP-CO-Cu 烷基-;-Cw 烷基-CO-NH-Cw 烷基-CO-NH- ; Cm 烷基-NRlCO-Cu 烷基-NH-; -Het6-CO-Het7· ; -Het^NH-Cu 烷基-CO-NH- ; C丨_3 烷基-NH-CO-Het32-CO-4 Cw 烷基-CO-Het33-CO-NH-; x1代表一直接鍵結、O、-O-Cu烷基-、CO、-CO-Cu 烷基-、NR16、-NR'Cu 烷基-、-CO-NR17-、-Het23-、 -He^-Cw 烷基-、-〇-N=CH-或-Cw 烧基-; X2代表一直接鍵結、O、-O-Cu烷基-、CO、'CO-Cu 烷基-、NR18、-NR'Cu 烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、 -Het'Cu 烷基-、-〇-N=CH-或-Cu 烷基-; R1代表氫、鹵基、Cu烷氧基-、Het20或R1代表經下列基團取代之Cw烷氧基：鹵基、Het1或（^·4烷基氧-; R2代表氫、鹵基或羥基； R3代表氫、硝基或氰基； R4代表氫或鹵基； R5代表氫、鹵基、C〗·6烷氧基-、Het21或R5代表經下列基團取代之Cw烷氧基：鹵基、Het2或Cm烷基氧_ ; R6代表氫； R7代表氫、Ci-4烷基或Hef-CM烷基-; R與R分別獨立代表氫或Cm烧基’其可視需要經下列基團取代：苯基、二甲硫、經基、硫醇基、胺基、早-或一（Ci-4烧基)-胺基-或σ米β坐基； R1Q、1112與R〗3分別獨立代表氫或Cm烷基，其可視需要經下列基團取代：羥基或Cl_4烷基氧； -247- R11代表氫或（^_4烷基； R16與R18分別獨立代表氫、Cm烷基、Cm烷基-氧-羰基-、Het16、Het'CM烷基-或苯基-Cm烷基-; R17與R19分別獨立代表氫、Ci.4烷基、Het14、HeP-CM 炫I基-或苯基-Ci_4烧基-， L1代表Cy烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、噻吩基、吡啶基、二曱硫、羥基、硫醇基、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵C!-4烷基-苯基-、Cm烷基氧-、（^_4烷基氧苯基-、胺基羰基、C3_6環烷基、胺基、單-或二 ((^_4烷基)-胺-或咪唑基； L2代表CN8烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、噻吩基、吡啶基、二曱硫、羥基、硫醇基、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵Ci_4炫基·苯基_、Ci_4烧基氧_、Ci-4烧基氧苯基_、胺基羰基、c3_6環烷基、胺基、單-或二 (C 1_4烧基)-胺-或p米唆基； L3代表CN8烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、噻吩基、吡啶基、二曱硫、羥基、硫醇基、噻唑基、氰基、羥基苯基、多_ C,-4烷基-苯基-、CN4烷基氧-、Cm烷基氧苯基-、胺基羰基、C3_6環烷基、胺基、單-或二 (Cm烷基)-胺-或咪唑基； Het1與Het2分別獨立代表嗎啉基或吡啶基，其中該Het1 或Het2可視需要經下列基團取代：胺基、院基、，基-Cm烧基_、笨基、笨基·^ 4烧基·、& 4燒基_ 氧-Cm烷基-、單-或二(Cl·4烷基)胺基_或胺基羰基_ ; 邮與Het4分別獨立代表選自下列之雜環、叫咬基、 2-吡咯啶酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌 α井基或哌啶基，其中該Het3與Het4可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個羥基或Het22_·基取代基取代； Het與Het6分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、 2-吡略啶酮基、哌畊基或哌啶基，其中該Het5與Het6 了視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個經基取代基取代； Het與Het8分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、比略啶酮基、哌畊基或哌啶基，其中該Het7與Het8 可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個羥基取代基取代； Het與Het1Q分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、比各基、α丫D旦基、2-*»比略》定_基、略。井基或派咬基，其中該Het9與Het1Q可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個羥基或CM烷基取代基取代； Hetn代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其中該 Het11可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cl 4烷基、C3_6環烷基、羥基-C〗_4烧基-、C!.4烷基氧Cl_4烷基或多羥基-Cm烷表選自下列之雜環：嗎琳基、時，智兩㈣Λ 可視需要經一個或若可能基、c. 個選自下列之取代基取代：°^燒 n HCl·4減·、Cl.4烧基氧Cw =基或多羥基-CM烷基 Het13代表選自下狀雜環：料咬基或㈣基，A中該

10 鱗絲輕絲可視需要經-個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：c】-4烧基、，C36 %烧基、經基々4炫基-、C】_4烧基氧Cl_4烧基或多經基4]·4烷基_; Het代表選自下列之雜環：鱗咬基或派咬基，其中該鱗咬基或旅咬基可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：U基、c36 15

環烧基、經基-c】-4烷基_、Ci 4烧基氧Ci 4院基或多經基-Cw烧基-; 20 Het、代表選自下列之雜環··嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或哌啶基，其中該Het!5可視需要經一個或若可能叶，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：C! 4烷基、c3_6環烷基、羥基_Ci 4烷基…4烷基氧ci 4 烧基或多羥基-Cm院基_ ; Het16代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其中該 Het16可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cl_4烷基、c3_6環烷基、羥 -250- 1374140 燒基U錢f或以基〜燒表選自下列之雜環：料基、鱗q ^其中該Μ7可視需要經-個或若= 3 ，或更多個選自下列之取代基取代.c: 基、h環烧基、經基々4絲_、Cm貌二燒烧基或多羥基_Ci4烷基_ ; ^ !*4 20

ίο Het22與Het21分別獨立代表嗎啉基或吡啶基· 二井基’其可視需要經^基或《取代；某、et分別^立代表t各咬基、十氫啥琳基或派定土，其中該Het或Het24可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、 Het22_羰基-或Cm烷基； 15

Het與Het33分別獨立代表選自下列之雜環：嗎啉基、吼咯啶基或哌啶基。 7.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 Z1與Z2代表NH ; 20 Y代表-C3_9烷基-、-C3.9稀基·、-Cw烷基-NI^-Cw烷基 -、-C丨.5 烷基-NR7-CO-CM 烷基_、-Cw 烷基-CO-NH-、 -Cj-6 烷基-NH-CO-、-Cu 烷基-CO-Het1()-CO-、-Q_3 烷基-NH-CO-Het3-、-HettCu 烷基-CO-NH-Cm 烷基 -、-Cr 烷基-NH-CO-ΐΛΝΗ-、-NH-CO-L2-NH-、-Cw 烷基-CO-NH-L3-CO- 、 -Cm 烷基 -251 - 1374140 •NH-CO-I^-NH-CO-Cu 烷基-、-(：丨-2 烷基 -CO-NH-lAcO-NH-Cu 烷基-、-Cu 烷基 -NRn-CH2-CO_NH-C卜3 烷基-、Het5-CO-C丨.2 烷基-、 -Cw 烷基-CO-NH-Cu 烷基-CO-NH-、-Cw 烷基 -NR13-CO-C,.3 烷基-NH- 、 -Ci.3 烷基 -NH-CO-Het32-CO-或-Q.3 烷基-CO-Het33-CO-NH-; X1代表一直接鍵結、0、-O-Cw烷基-、-CO-Cu烷基-、 •NR16-Ci_2 烷基-、-CO-NR17-、Het23-C丨-2 烷基或（：卜2 烧基； X2代表一直接鍵結、0、-O-Cu烷基-、-CO-Cu烷基-、 -NRlCw 烷基-、-CO-NR19·、1^24-(：〗.2烷基-或 Cw 烷基； R1代表氫、齒基、Cu烷基氧-或經下列基團取代之烷基氧：Het1或Cm烷基氧-; r2代表氫或鹵基； R3代表氫或氰基； r4代表氫或鹵基； R5代表氫、鹵基、Ci-6烷基氧-或經Het2或Cw烷基氧取代之Cw烷基氧：； r6代表氫； r7代表氫； R"代表氫或CN4烷基； R]3代表氫； Rl6與R18代表氫、Cm烷基或Het'CM烷基·； -252 - 1374140 5

10 R17與R19代表氫； L代表C!·8烧基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、二曱硫、氰基、多自Ci_4烷基-苯基-、c丨-4烷基氧、吼咬基、單-或二(Cw烷基)-胺基-或（：3_6環烷基； 2 L代表Cl-8炫基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、二甲硫、氰基、多自C〗·4烷基-笨基·、Cm烷基氧、吼咳基、單-或二(Ci-4烧基)-胺基-或C3-6環炫基； 3 L代表C!_8烧基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、二甲硫、氰基、多_ C〗_4烷基-笨基-、Cw烷基氧、吡啶基、

單-或二(Cm烷基)-胺基-或C3-6環烷基； Het代表嗎淋基、#。坐基、異今β坐基或旅β井基 Het2代表嗎啉基、噚唑基、異畤唑基或哌畊基 2 Het代表嗎琳基、σ底畊基、派咬比洛咬基 Het4代表嗎啉基、哌畊基、哌啶基或吡咯啶基 Het代表嗎琳基、娘畊基、派咬基或^比嘻咬基 20 Het代表派α井基、派咬基、吼哈咬基或吖^旦基； 17 Het代表嗎啉基、呤唑基、異哼唑基或哌畊基； 22 Het代表嗎啉基、啐唑基、異D?唑基或哌畊基，其中該 "iu 22 Het可視需要經Cm烷基取代； Het與Het24分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、味畊基或哌啶基’其中該Het23或Het24可視需要 •253 - ^74140 經Het22-羰基取代；環：嗎琳基 Het32與Het33分別獨立代表選自下列之雜娘°井基、派啶基或吡咯啶基。根據申請專職圍第7項之化合物，其中Hetl代表嗎琳基或略畊基。 Het1代表嗎淋 9.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中基0 10 川.根據申請專利範圍第7項之化合物，其中Het2代表嗎啉基或旅U井基。 15 U·根據申請專利範圍第1〇項之化合物，其中Het2代表琳基。根據申請專利範圍第7項之化合物，其中Het3代表哌畊基、哌啶基或吡咯啶基。 20 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中Het4代表派〇井基或派啶基。根據申請專利範圍第7項之化合物，其中Het5代表呢啡基或旅啶基。 -254- 15 根據申請專利範圍第14項之化合物，其中Het5代 °井基。 5 Μ .根據申請專利範圍第7項之化合物，其中Het10代表η比咯啶基、哌畊基或吖咀基。魯17.根據申請專利範圍第16項之化合物，其中Het10代表。丫沮基。 10 I8.根據申請專利範圍第7項之化合物，其中Hetn 啉基或哌畊基。 15 .根據申请專利範圍第7項之化合物，其中net22代表嗎琳基戈底σ井基，其中該嗎琳基或派^井基可視需要經匸 • 烷基取代。 Κ4 2〇.根據申請專利範圍第19項之化合物，其中Het22代表可視需要經CM烷基取代之哌畊基。 21.根據申請專利範圍第7項之化合物，其中Het32與Het33 分別獨立選自嗎啉基、哌畊基或哌啶基。 22·根據申請專利範圍第21項之化合物，其中Het32與Het33 •255- 1374140 分別獨立選自嗎啉基或哌啶基。 23. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X2取代基位於結構式(I)之位置3'，R1取代基代表氫或鹵基，且位於 5 位置4'，R2取代基代表鹵基，位於位置5’，X1取代基位於位置3'，R5取代基位於位置4'，代表氫或Cm烷基氧 -，及R4取代基位於位置5'。 24. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X2取代基位 10 於結構式(I)之位置2’，R1取代基代表氫或鹵基，位於位置4'，R2取代基代表鹵基，位於位置5'，X1取代基位於位置3'，R5取代基位於位置4’，代表氫或Cm烷基氧-，及R4取代基位於位置5'。 15 25.根據申請專利範圍第1至24項中任一項之化合物，其係作為醫藥使用。 26. —種以根據申請專利範圍第1至24項中任一項之化合物於製造醫藥供治療過度增生性疾病上之用途。 27. 根據申請專利範圍第26項之用途，其中該過度增生性疾病為動脈粥樣硬化、術後再狹窄或癌症。 28. —種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及作為活 -256- 1374140 之有效抑制激酶量之根據申請專利範圍第1至 24項中任-項之化合物。 29. —種式（ia)化合物，

其N-氧化物型、醫藥上可接受之加成鹽類及立體化構型，其中、 Z與Z2分別獨立代表nh ; Y代表-C3.9烷基_、-C3 9烯基_、_c3 9炔基…_c3 7烷基 •CO-NH-，其可視需要經下列基團取代：胺基、單_ 或二(C】·4烷基)胺基、胺基磺醯基、單_或二(c】_4烷基) 胺基碩醯基、Cm烷基硫、cN4烷基亞砜或Cw烷基氧羰基胺基· ； -Cp烯基-CO-NH-,其可視需要經下列基團取代··胺基、單-或二(Ci 4烷基)胺基、胺基磺醯基、單-或二(C!·4烷基）胺基磺醯基、Cm烷基硫、 Cl·4貌基亞颯或ci-4烷基氧羰基胺基· ； -C3_7炔基 -257- -CO-NH- ’其可視需要經下列基團取代：胺基、單_ 或二(C〗·4烷基)胺基、胺基磺醯基、單_或二(Ci 4烷基) 胺基磺醯基、Cm烷基硫、Cm烷基亞砜或Cw烷基氧羰基胺基-;-Cw烷基-氧/以烷基-、C,.5烷基 -NR'Cm 烷基-、-Ci-5 烷基-NR'CO-Cm 烷基-、-Cu 烷基-CO-NH·、-Cw 烷基-NH-CO-、-Cw 烷基 -NH-CS-Het9-、-Ci.3 烷基-NH-CO-Het3-、-C丨_2 烷基 -CO-Het10-CO- ^ -Het4-CH2-CO-NH-C1.3 ' -C,.7 烷基-CO-、_(ν6烷基-CO-Cu烷基-、-Cu烷基 -NH-CO-CR8R9-NH- 、 -C i_2 烧基 -CO-NH-CR2()R21-CO-、-Cu 烷基-CO-NR'Cm 烷基 -CO-、-C〗-2 烷基-NRn-CH2-CO-NH-C丨-3 烷基-、 -NR12-CO-C丨-3 烷基-NH-、Het^CO-Cw 烷基-、-Cw 烷基-CO_NH-CU3 烷基-CO-NH-、-Cm 烷基 -NRU-CO-Cm 烷基-NH-、-CO-NH-CR14R15-CO-、 -Het6-CO-Het7-或-Het^NH-Cu 烷基_CO-NH-; X1代表一直接鍵結、0、-O-Cw烷基-、CO、-CO-Cm 烷基·、NR16、-NR'Cu 烷基-、-CH2-、-CO-NR17·、 -Het23-、-Het23·。』烷基_、-0-N=CH-或-C卜2 烷基_ ; x2代表一直接鍵結、Ο、-O-Cu烷基-、CO、-CO-Cu 烷基-、NR18、-NR丨S-Cu 烷基-、-CH2-、-CO-NR19-、 -Het23-、-HetU-Cu 烧基-、-0-N=CH-或-Cu 烧基-; R1代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、Cw烷氧基-、 C】-6烷基-、鹵-苯基-羰基胺基-、Het2G、經鹵基、Het1 Ι374Ϊ40 或Ci.4烧基氧取代之C]·6烧氧基或R】代表可視需要經一個或若可能時’經兩個或更多個選自下列之取代基取代之C〗-6烷基：羥基、Het18或齒基； R2代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、Cw烷基氧 5 羰基-、Cm烷基羰基-、胺基羰基-、單-或二(Cl 4烷基)胺基羰基-、Cw烷基_、c2-6炔基-、（：3·6環烷基氧 -、胺基磺醯基、單-或二(CN4烷基)胺基磺醯基、CM I 烷基硫、C〗.4烷基亞砜或Cw烷氧基-; R3代表氫、氰基、硝基、Cw烷基或經選自下列之一個 1〇或多個基團取代之ci-4烷基：函基、Cm烷基氧-、胺基-、單-或一(Ci_4院基)胺基-、Cm烧基-續酿基-或苯基， R4代表氳、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基_、CM烷基氧羰基-、Cm烷基羰基-、胺基羰基_、單_或二(Ci 4烷 15 基)胺基羰基—、Ci·4烷基-、C2_6炔基-、C3-6環烷基氧 -、胺基磺醯基、單-或二(Cl 4烷基)胺基磺醯基、C14 _ 烷基硫、C 1-4 烧基亞砜或cN6烷氧基-; R代表虱、氰基、鹵基、經基、甲醯基、C16烧氧基_、 Ck烧基-、鹵本基幾基胺基_、Het21、經鹵基、Het2 20 或Ci·4烷基氧·取代之CV6烷氧基_，或r5代表經可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代之C〗·6烧基：經基、Het19或鹵基； R6代表氫、Cw烧基、Het"、Het12-CU4烷基-、笨基-Cm 烷基或苯基，其可視需要經一個或若可能時，經兩 -259· 1374140 個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、胺基或 Cm烷基氧土/ R7代表氫、C】·4烷基、Het13-Cl_4烷基-或Cm烷基氧Ci 4 烧基-; 5 r8與r9分別獨立代表氫、或可視需要經下列基團取代之匕-4烷基：苯基、吲哚基、二曱硫、羥基、硫醇基、羥基苯基、c〗·4烷基氧苯基_、胺基羰基、羥基羰基、 _ 胺基、單-或二(Cm烷基)胺基_、咪唑基或胍基； R 、R與R分別獨立代表氫、或可視需要經羥基或 10 Cm烷基氧取代之cM烷基； R11代表氬、Cm烷基或代表單·或二(Ci 4烷基)胺基_Cm 烷基-羰基其可視需要經下列基團取代：羥基 '嘧啶基、二甲基胺或CK4烷基氧； R與R分別獨立代表氫、或可視需要經下列基團取代 15 之Ci·4院基：苯基、吲哚基、二曱硫、羥基、硫醇基、羥基苯基、胺基羰基、羥基羰基、胺基、單_或二(Ci 4 烧基)胺基-、17米唾基或胍基； R16與R18分別獨立代表氫、Cm烷基、（：14烷基_氧_羰基-、Het16、Het^Cw烷基-或苯基-Cm烷基-; 2〇 r17與r19分別獨立代表氫、(：丨-4烷基、Het14、HeP-CM 烷基-或苯基烷基_ ; R2G與R21分別獨立代表氫、或可視需要經下列基團取代之Ci_4烧基：笨基、π弓卜朵基、二甲硫、經基、硫醇基、經基笨基、胺基羰基、經基幾基、胺基、單_或二(ci 4 -260- 1374140 燒基)胺基-、咪1^坐基或胍基； Het代表選自下列之雜環：派咬基、嗎琳基、派。井基、呋喃基、吡唑基、二噚茂烷基、噻唑基、啐唑基、咪唑基、異呤唑基、呤二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中该Het1可視需要經下列基團取代：胺基、心*烷基、，基-Cm烷基-、苯基、苯基_Ci 4烷基_、q 4烷基_ Cw烷基-單-或二(Ci_4烷基)胺基-或胺基_羰基_ ; Het2代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎啉基、哌畊基、呋喃基、吡唑基、二吗茂烷基、噻唑基、咩唑基二唑基、異4唑基、咩二唑基、吡啶基或吡咯啶基中該Het2可視需要經下列基團取代：胺基、c! *烷義、羥基<1-4烷基-、笨基、苯基-Cm烷基-、二^、 Cw烷基-單-或二(Ci $烷基)胺基-或胺基·羰基 Het3與Het4分別獨立代表選自下列之雜環··呪咯^ ， 2-吡咯啶酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喳啉基基、畊基或哌啶基，其中該Het3與Het4可視需要^、哌或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取=佃代：羥基、Het22-羰基、Cl 4烷基、羥基基取多羥基-Cm烷基'基、或 Het5與Het6分別獨立代表選自了列之雜環：吡咯 2-°比咯啶酮基、哌畊基或哌啶基，其.中該基、可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選只以6 列之取代基取代：羥基、Cm烷基、羥基、Ci 、自下或多羥基-Q-4烷基-; K4貌基、 -261 - 1374140 Het與Het8分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、 2-。比哈啶酮基、哌畊基或哌啶基，其中該Het7與Het8 可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Cm烷基、羥基_Ci 4烷基_ 或多羥基-Cw烷基_ ;

10 Het與Heti〇分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、比哈咬酮基、派η井基或旅咬基’其中該Het9與可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下取代基取代n U基、祕心烧基· 或夕羥基-CM烷基_ ; 15

H表選自下列之雜環：料咬基或娘咬基，其中該 et可視需要經—個或名可能時，經兩個或更多個 fF列之取代絲代：絲、C36賴基、經 f w烧基-、c“4燒基氧Cn4烧基或多羥基&院 i 中該Heti2可視需要經-個或若可能 20 二二=多，自下列之取代基取代:Cm院，或多燒基·、U基氧k Η:ί tr需比蝴或料基，其_該 …一、^氧== -262- 1374140 基-; 似14代4表選自下列之雜環：料咬基或派咬&，其中該 Het可視需要經-個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Ci 4烧基、C3 6環烧基、經基.Cu4院基·、Cw燒基氧Ci 4烧基或多幾基〜烧基-; Het代表選自下列之雜環：嗎琳基吼洛咬基、哌喷基或娘咬基’其中該Hetl5可視需要經—個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：4院基、c3.6環烧基、經基_c】4烷基_、Ci 4坑基氧烧基或多羥基-CM烷基_ ; Het 1表選自下列之雜環：π比洛咬基或派咬基，其中該 Het可視需要經-個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：c】4烧基、Cw環烧基、經基-Cw烷基·、Cl 4烷基氧Q 4烷基或基_ 基-; Het17代表選自下列之雜環：嗎琳基、吼略咬基、味併基或辰咬基，其中該Het17可視需要經一個或若可能時經兩個或更多個選自下列之取代基取代：CM炫基、C3.6環烷基、羥基_Ci4烷基…烷基氧& 4 ，基或多羥基_Cl 4烷基_ ; Het與Het19分別獨立代表選自下列之雜環：派咬基、馬啉基、哌啩基、呋喃基、吡唑基、二啐茂烷基、噻唑基、呤唑基、咪唑基、異呤唑基、呤二唑基、扯啶 •263- 基或吡咯啶基，其中該Het18或Het19可視需要經下列基團取代：胺基、Cm烷基、羥基-Cm烷基-、苯基、苯基-C!_4炫基-、Ci-4炫基-乳-Ci_4烧基-早-或二(Ci-4 烧基）胺基-或胺基-幾基-; Het2G與Het21分別獨立代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎琳基、派畊基、。夫喃基、°比唾基、二吟茂院基、售哇基、σ? °坐基、味°坐基、異nf β坐基、二11坐基、°比咬基或吡咯啶基，其中該Het2G或Het21可視需要經下列基團取代：胺基、Cm烷基、羥基-Cm烷基-、苯基、苯基-〇1.4炫》基_、匚卜4烧基_氧1_匸1-4院基_早_或二(匸1-4 烧基）胺基-或胺基_幾基_ ; Het22代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或哌啶基，其中該Het22可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cw烷基、C3-6環院基、經基_Ci_4烧基-、Ci-4院基氧Ci-4 烧基或多經基_Ci_4坑基_ ; Het23與Het24分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2-°比p各咬嗣基、嗤琳基、異喧1#基、十氫喧琳基、哌畊基或哌啶基，其中該Het23或Het24可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Het25、Het22-羰基、Cm烷基、羥基-Cm 烷基-或多羥基-Cm烷基及 Het25代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或哌啶基，其中該Het25可視需要經一個或若可能 1374140 時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代^ c〗-4烷基、C3.6環炫基、經基-Ci-4院基-、Cm炫基氧Cm 烷基或多羥基-Ci-4烧基-。 5 30.根據申請專利範圍第29項之化合物’其中 Z1與Z2代表NH ; 代表-C3-9 院基-、-C3-9 稀基-、_C卜6 烧基-CO-NH-、-Cu _ 烷基-NR7_CO-Ci-5 烷基、-C〗-3 烷基-NH-CO-Het3-或 -Cu 烷基-NRH-CHrCO-NH-Cu 烷基-; 0 X1代表一直接鍵結、〇、-Ο-Cm烷基-、-NR'Cu烷基 -、Het23-C〗-2 烷基或-CO-NR17-; X2代表一直接鍵結、〇、-O-Cu烧基-、-NR'Cu院基 -、Het'Cu 烷基或_CO-NR19·; R1代表氫、鹵基、Cm烷氧基或R1代表經下列基團 5 取代之C!·6烷氧基鹵基、Het1或Cw烷基氧 _ 尺代表氫或鹵基； R3代表氫或氰基； R代表氫或鹵基；〇代表虱鹵基、c i -6院氧基-，或R5代表經下列基團取代之c】·6烷氧基·：鹵基、Het2或Ci 4烷基 R代表氫； R二代表5或C1·4燒基·； R17^ L刀別獨立代表氫、Cl·4炫基或Hetl7_Cl·4院基 R代表氫； -265- 1374140 R19代表氫； Het3代表D比洛咬基；其中該Het17可視需要經Cl_4 Het代表嗎琳基或派B井基烷基取代； Het與Het24分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌畊基。 31.根據申請專利範圍第29項之化合物，其中 Z1與Z2代表NH ; ίο Υ 代表-C3_9 烷基-、-C3-9 烯基-、-Ci-5 烷基-NR^-CO-Cu 烧基-、-Cw 烷基-NH-CO-、-Cm 烷基-NH-CO-Het3-或-CN2 烷基-NRH-CHzCO-NH-Cu 烷基-; X1代表一直接鍵結、〇、-NR16-Ci-2烷基-或Ci-2烷基； X2代表一直接鍵結、〇、-NR^-Cu烷基-或CN2烷基； 15 Rl代表氫、鹵基或Cw烷基氧-; R2代表氫或鹵基； • R3代表氫或氰基； R代表虱或函基； r5代表氫、鹵基或Cw烷基氧-; 2〇 r6代表氫； r7代表氫； Rl1代表氩或Cm烷基； Rl6與！I18代表氫；及 R17與R19代表氫； -266- ^/4140 Het3代表比洛咬基。 32.根據申請專利範圍第29至31項t任一項之化合物，其係作為醫藥使用。 5 33. —種以根據申請專利範圍第29至31項中任一項之化合物於製造醫藥供治療過度增生性疾病上之用途。

10 15

34·根據申請專利範圍第33項之用途，其中該過度增生性疾病為動脈粥樣硬化、術後再狹窄或癌症。 35. —種醫藥組合物，其包含醫藥性成份之抑制激酶有效量之根^接受之載劑及作為活 Μ項中任-項之化合物。據申請專利範圍第29至 36. —種式（lb)化合物，

-267· 其N-氧化物型、醫藥上可接受之加成鹽類及立體化學異構型，其中 Z1與Z2代表NH ; Y代表-〇3·9烧基-、-〇3·9稀基-、<3-7烧基-CO-NH-，其可視需要經下列基團取代：胺基、單-或二(Cw烷基)胺基或Cm烷基氧羰基胺基-、 -C^.5烧基-氧-Ci_5燒基-、-Cu烧基-NR^Cu烧基-、 -Ci.5 烧基-NR7-CO-Ci_5 烧基_、_Ci.6 烧基-CO-NH-、 -Ci_6 婉基-NH-CO·、-Ci-3 烧基-NH-CS-Het9·、-C卜3 烧基-NH-CO-Het3-、C,.2 烷基-CO-Het1()-CO·、 -Hef-CI^-CO-NH-Cu 烷基-、-Cw 烷基-CO-、-Ck 烷基-CO-Ck 烷基-、-Cu 烷基-NH-CO-ΐΛΝΗ-、-Cu 烷基-CO-NH-L3-CO-、-CO-NH_L2-CO-、-Cu 烷基 -NH-CO-L^NH-CO- 、 -C,.2 烷基 -NH-CO-lJ-NH-CO-Cw 烷基-CO-、-Ci_2 烷基 -CO-NR^-Cw 烷基-CO- 、 -Cj.2 烷基 -NRn-CH2-CO-NH-Ci.3 烷基-、-NR12-CO-Ci.3 烷基 -NH·、Het5-CO-C丨.2 烷基-、-Cw 烷基-CO-NH-Cu 烷基-CO-NH-、-Cu 烷基-NR^-CO-Cu 烷基-NH-、 -Het6-CO-Het7-、-Hef-NH-Cu 烷基-CO-NH-、Cw 烷基-NH-CO-Het32-CO-4 C,-3 烷基-CO-Het33-CO-NH-; X1 代表一直接鍵結、〇、-〇-Ci.2 烷基-、CO、-CO-C]_2 烷基-、NR16、-NR'Cu 烷基-、-CO-NR17-、-Het23·、 -268· 1374140 -Het'Cy 烷基-、-0-N=CH-或-(：丨_2 烷基-; χ2代表一直接鍵結、Ο、-Ο-Cm烷基-、CO、-CO-Q.2 烷基-、NR〗8、-NR18C卜2 烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、 -Het24Ci-2 烷基-、-0-N=CH-或-C丨_2 烷基-; 5 R1代表氫、鹵基、（：丨-6烷氧基-、Het20，或11〗代表經鹵基、Het1或C丨-4烷基氧-取代之Cu烷氧基-; R代表虱、函基或經基；

10 R3代表氫、硝基或氰基； R代表氫或鹵基； R5代表氫、鹵基、Cw烷氧基-、Het21，或R5代表經鹵基、Het2或Ci·4烷基氧-取代之Ci_6烷氧基-; R6代表氫； R7代表氫、CN4烷基或Het13·^^烷基-; 15

R與R分別獨立代表氫或C〗.4院基，其可視需要經下列基團取代：苯基、二甲硫、羥基、硫醇基、胺基、單-或二（C!_4烧基)_胺基-或坐基； R10、R12與R13分別獨立代表氫或可視需要經羥基或Cw 烷基氧取代之CN4烷基； '4 R11代表氫或C,_4烷基； 20 R16與R18分別獨立代表氫、Ci 4絲、^烧基基-、阳16、η，々4燒基-或苯基_Ci 4 R】7與Μ分別獨立代表氫、Ci_4烧基、HetI4、Hetl5.c 烧基-或本基-Ci-4燒基_ ; Ll代表Cl·8炫基，其可視需要經—個或若可能時，經兩 -269- 個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、噻吩基、吡啶基、二甲硫、羥基、硫醇基、噻唑基、氰基、羥基苯基、多齒基Ci_4院基-苯基-、Ci-4烧基氧-、C!.4 烷基氧苯基-、胺基羰基、C3_6環烷基、胺基、單-或二(Cw烷基)-胺-或咪唑基； L2代表Cu烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、噻吩基、吡啶基、二甲硫、羥基、硫醇基、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵基Ci_4烧基-苯基_、Ci-4院基乳_、C!_4 烷基氧苯基-、胺基羰基、c3_6環烷基、胺基、單-或二(Cw烷基)-胺-或咪唑基； L3代表（^_8烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、噻吩基、吡啶基、二曱硫、羥基、硫醇基、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵基Ci_4院基-苯基_、Ci_4烧基乳_、Ci-4 烷基氧苯基-、胺基羰基、c3_6環烷基、胺基、單-或二(Cw烷基)-胺-或咪唑基； Het1與Het2分別獨立代表嗎啉基、吡啶基，其中該Het1 或Het2可視需要經下列基團取代：胺基、Cm烷基、經基-C!_4烧基_、苯基、苯基_Ci_4烧基_、Ci_4炫•基_ 氧-〇1_4烧基_單_或二((^1-4院基)胺基_或胺基_幾基_， Het3與Het4分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、 2-吼洛咬酮基、嗤啭基、異噎淋基、十氫嗤琳基、D底畊基或哌啶基，其中該Het3與Het4可視需要經一個 1374140 或若可能時，經兩個或更多個選自羥基或Het22_羰基 -之取代基取代； A Het與Het分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、 2-吡咯啶酮基、哌畊基或哌啶基，其中該盥=t6 5 彳視需要經―個或若可能時’經兩個或更多個經基取代基取代； A Het7與Het8分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、鲁 2-吡咯啶酮基、哌畊基或哌啶基，其中該Het7與可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個經基取 10 代基取代； A Het9與Het1G分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、口比嘻基、口丫。旦基、2-口比洛相基、口辰口井基或錢▲, 其中該Het9與Het10可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個羥基或C!_4烷基取代基取代； 15 Het代表選自下列之雜ί哀比p各。定基或π辰咬基，其中古亥 Het11可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cm烷基、Cl6環烷基、經基-Cl"烧基-、Cm烧基氧Cm烧基或多經基-(^·4燒基·； 20 Het 2代表選自下列之雜環：嗎淋基、°比略咬基、派畊基或σ底啶基，其中該Het12可視需要經一個或若可能時’經兩個或更多個選自下列之取代基取代：CN4烷基、匚3_6環烧基、經基-Ci_4院基-、C!_4烧基氧（^.4 炫*基或多羥基-Cm烷基-; -271 - 1374140 Het13代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其中該吡咯啶基或哌啶基可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Ci 4烷基、6 環烷基、羥基烷基_、Cl·4烷基氧Ci 4烷基或多6 5 羥基-Cm烷基 Het14代表選自下列之雜環：β比咯啶基或哌啶基，其中該吡咯啶基或哌啶基可視需要經一個或若可能時，經兩 φ 個或更多個選自下列之取代基取代：Cw烷基、c3_6 環烷基、羥基-CM烷基_、c】·4烷基氧Ci 4烷基或多 10 羥基-C丨-4烧基 Het代表選自下列之雜環：嗎琳基、D比嘻咬基、π辰畊基或派啶基，其中該Het15可視需要經一個或若可能時’經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cl.4烷基、C3_6環烷基、羥基·Ci 4烷基_、q 4烷基氧Cm 15 烧基或多羥基-Cm烧基_ ; Het16代表選自下列之雜環：B比咯啶基或哌啶基，其中該 • Het16可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cl 4烷基、c3_6環烷基、羥基-C】·4烧基-、Cw烷基氧Cm烷基或多羥基忑〗_4烷 20 基-; liet17代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或派啶基，其中該Het17可視需要經一個或若可能時’經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cw烷基、c3.6環烷基、羥基_Cl 4烷基…Cl 4烷基氧CM -272· 1374140 炫基或多羥基-Cw炫基_ ; HeC與Het21分別獨立代表嗎琳基或响咬基； Het代表㈣基或㈣基，其可視需要經燒基或羥基取代； 5 Η#與阳24分_立代表料絲、十氫料基或旅咬基，其中該Het23或Het24可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、 _ Het22-羰基-或Cw烷基； Het與Het33分別獨立代表選自下列之雜環：嗎琳基、 ίο °比。各啶基或旅咬基。 37.根據申請專利範圍第36項之化合物，其中X1代表一直接鍵結、Ο、-O-Cu 烷基-、CO、-CO-Cu 烷基-、NR16、 -NR'Cu 烷基、-CO-NR17-、-Het23-、-HetlCu 烷基-、 is -〇-N=CH-或-Ci_2 燒基-。 B 38.根據申請專利範圍第36項之化合物，其中X2代表一直接鍵結、Ο、-O-Cu 烷基-、CO、-CO-Cu 烷基-、NR18、 -NR18-。。烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C卜2 烷基-、 2〇 -〇-N=CH-或-Ci_2 貌基-〇 39.根據申請專利範圍第36項之化合物，其中R1代表氫、鹵基或C]-4院基氧-。 -273 - ?/4H〇 40. 41. 5 42. ίο 43 44. 15 鲁45. 46. 20 47. 根據申請專利範圍第36項之化合物，其中R2代表氣或鹵基。 — 根據申請專利範圍第36項之化合物，其中R3代表氣或根據申請專利範圍第36項之化合物，其中R5代表氣、 _基或CN6烷基氧-。根據申請專利範圍第36項之化合物，其中R7代表氣、 Ci-4燒基或HeP-CM烧基-。根據申請專利範圍第43項之化合物，其中R7代表氣或 ΗΜ13<^4 烷基-〇 ^ 根據申請專利範圍第36項之化合物，其中R!3代表氫或 Cl-4燒基。根據申请專利範圍第36項之化合物，其中Het1與Het2 分別獨立代表嗎啉基。 =據申請專利範圍第36項之化合物，其中Het3與Het4 =別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2-吡咯啶_ 土、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌畊基或哌啶基， -274- 其中該Het3與Het4可視需要經一個或若可能時，經兩個或多個羥基取代基取代。根據申請專利範圍第36項之化合物，其中Het23與Het24 分別獨立代表处咯啶基、十氫喹啉基或吡啶基，其中該 Het或Het可視需要經一個或若可能時，經兩個或多個選自羥基或（^·4烷基之取代基取代。根據申請專利範圍第36項之化合物，其中 Ζ1與Ζ2代表ΝΗ ; Υ代表-C3_9烷基-、-C3_9烯基-、-Cw烷基-NR^Cw烷基 -、-Cw 烷基-NR'CO-Cw 烷基-、-Ci-6 烷基-CO-NH-、 -Cu 烷基-NH-CO-、-Cw 烷基-CO-Het'CO-、-Cw 烷基-NH-CO-Het3-、-Het^Cw 烷基-CO-NH-Cm 烷基、-Cw 烷基-NH-CO-lJ-NH-、-NH-CO-L2-NH-、-Cu 烷基-CO-NH-L3-CO- 、 -C,.2 烷基 -NH-CO-L^NH-CO-Ch 烷基·、-CN2 烷基 -CO-NH-IACO-NH-Cm 烷基-、-Cu 烷基 -NRH-CHz-CO-NH-Cm 烷基-、Hef-CO-Cu 烷基-、 -Cw 烷基-CO-NH-Cu 烷基-CO-NH-、-Cw 烷基 •NRlCO-Cu 烷基-NH- 、 -Cx.3 烷基 -NH-CO-Het32-CO-、或-Cw 烷基-CO-Het33-CO-NH-; X1代表一直接鍵結、〇、-〇_C〗_2烧基-、'CO_C〗-2院基_、 -NR'Cw 烷基-、-CO-NR17-、HetlCu 烷基-或 Cm 烷基； χ2代表一直接鍵結、0、-O-Cu烷基-、-CO-Cw烷基-、 -NR'Cw 烷基-、-CO-NR19·、Het'CM 烷基或 C】-2 燒基； R代表氫、鹵基、Ci_6炫基氧_或經Het1或C^-4烧基氧_ 取代之Cw烷基氧-; R代表氫或鹵基； R代表氫或氰基； R4代表氫或鹵基； r5代表氫、鹵基、C】_6烷基氧-或經Het2或Ci_4烷基氧-取代之CN6烷基氧-; R6代表氫； r7代表氫； Rl1代表氫或Cm烷基； Rl3代表氫； Rl6與R18代表氫、Cw烷基或Het'Cu烷基_ ; R17與R19代表氫； L代表ci-8烧基’其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：笨基、二曱硫、氰基、多鹵基Cl·4烧基-苯基-、C!·4燒基氧、吼咬基、早-或一（Cm烧基)-胺基-或C34環烧基； L2代表Cy烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、二曱硫、氰基、多齒基C,_4烷基-笨基-、C〗_4烷基氧、吼啶基、 1374140 早-或二（Ci-4烧基)_胺基-或。3-6丨哀烧基， L3代表Cw烷基，其可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：苯基、二曱硫、鼠基、多鹵基C!_4烧基-苯基-、Ci-4烧·基乳、。比咬基、 5 單-或二(Cm烷基)-胺基-或C3-6環烷基； Het1代表嗎啉基、噚唑基、異啐唑基或哌畊基； Het2代表嗎啉基、呤唑基、異呤唑基或哌畊基； Het3代表嗎啉基、哌畊基、哌啶基或吡咯啶基； ® Het4代表嗎啉基、哌畊基、哌啶基或吡咯啶基； ίο Het5代表嗎啉基、哌畊基、哌啶基或吡咯啶基； Het1Q代表哌畊基、哌啶基、吡咯啶基或吖咀基； Het17代表嗎啉基、畤唑基、異噚唑基或哌畊基； Het22代表嗎啉基、吟唑基、異呤唑基或哌畊基，其中該 Het22可視需要經Cm烷基取代； 15 Het23與Het24分別獨立代表選自下列之雜環：吡咯啶基、哌啡基或哌啶基，其中該Het23或Het24可視需要 •經Het22-羰基取代； Het32與Het33分別獨立代表選自下列之雜環：嗎啉基、 0辰σ井基、派咬基或**比p各π定基。 20 50. 根據申請專利範圍第49項之化合物，其中R16與R18代表氫。 51. 根據申請專利範圍第36至50項中任一項之化合物，其 -277- 1374140 係作為醫藥使用。 52. —種以根據申請專利範圍第36至50項中任一項之化合物於製造醫藥供治療過度增生性疾病上之用途。 53.根據申請專利範圍第52項之用途，其中該過度增生性疾病為動脈粥樣硬化、術後再狹窄或癌症。〃 54. —種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及作為活 10 性成份之抑制激酶有效量之根據申請專利範圍第36至 50項中任一項之化合物。 55. —種製備根據申請專利範圍第1至24項之化合物之方法，其包括 15 a)於第一個步驟中，由2,4或2,6-二-I或二-C1-嘧啶(II) 與適當之式（III)苯胺進行胺化反應，產生通式（IV)苯 •胺基喊。定’ b)進一步以另一種通式（V)苯胺取代該苯胺基嘧啶，產生式（VI)雙（苯胺）嘧啶，及 20 c)脫除保護基及進行環封合反應，產生本發明化合物。 -278- 1374140

Cl, r^R3 (Π)

Pi、YrX1〆取代 (ΠΙ)

Y2-

4 56. —種式(VII)中間物，

(VII) 其立體化學異構型，其中 ίο X3與X4分別獨立代表Cu烷基、C3_7烯基、C3_7炔基，其中該Ci_7烧基、C3-7稀基、C3-7快基可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：胺基、單-或二(Cm烷基）胺基、胺基磺醯基、單 -或二(Ci.4烧基）胺基續酿基、C! _4烧基硫、Ci _4烧基亞石風、C!.4炫基續酿基與Ci.4烧基氧幾基胺基； -279- 或X3與X4分別獨立代表Cl-5烷基_〇_Ci-5烷基、C丨-5烷基-NR'Cw 烧基、Cl 2 烷基-C〇_HetU)、Het23、CR8R9 或0-C〗_2烷基（其係利用氧原子附接苯環）； R1代表氫、氰基、鹵基、羥基、曱醯基、Cy烷氧基-、 C〗·6烧基-、鹵·笨基_幾基胺基·、Het2〇、經下列基團取代之C,·6烷氧基_ :鹵基、Het〗或Cm烷基氧·，或 R1代表經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代之Cu烷基：羥基、Het!8或鹵基； R2代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基_、（^_4烷基氧羰基-、Cm烷基羰基_、胺基羰基_、單_或二(Ci 4烷基)胺基羰基-、CV4烷基_、c2_6炔基-、C3_6環烷基氧 -、胺基磺醯基、單-或二(CN4烷基)胺基磺醯基、Cm 烧基硫、Ci_4烧基亞ί風或（^1-6烧氧基-; R3代表氫、氰基、硝基、Ci_4烷基或經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代之Cm烷基：齒基、Cm烷基氧-、胺基_、單-或二(Ci 4烷基）胺基-、Ci _4烧基-續酿基-或笨基； R4代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、CV4烷基氧羰基-、Cm烷基羰基-、胺基羰基_、單-或二(Ci 4烷基)胺基羰基-、C〗·4烷基-、c2_6炔基-、C3_6環烷基氧 -、胺基磺醯基、單-或二(CM烷基)胺基磺醯基、（^_4 院基硫、Cm烷基亞颯或Ck烧氧基-; R5代表氫、氰基、鹵基、羥基、曱醯基、CN6烷氧基-、 Ci·6焼基-、鹵-苯基-毅基胺基_、Het21、經下列基團取代之C丨·6烷氧基-:鹵基、Het24 Cw烷基氧·，或 R5代表經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代之Ci-6烷基：羥基、Het19或4基； R8與R9分別獨立代表氫或Cw烧基，其可視需要經下列基團取代：苯基、吲哚基、二甲硫、羥基、硫醇基、 1½基苯基、Cm烧基氧苯基_、胺基幾基、經基幾基、胺基、單-或二(C】·4烷基)-胺-、咪唑基、氰基、多南基C!·4烧基苯基、Cl·4院基氧、吼咬基、C：3·6環燒基或胍基； R30代表氫、Cm烷基、Het11、HetlCM烷基、苯基_C14 院基、本基或早-或二(Ci_4烧基）胺基-C〗_4炫基-幾基，其中該R3G可視需要經下列基團取代：羥基、胺基、單-或二(Cm烷基)胺基、嘧啶基或CN4烷基氧； R 代表氮、C]_4炫•基、Het14或經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代之Cw烷基：羥基、胺基、單-或二(Cm烷基）胺基、苯基、Het15或 CV2烷基氧； Het1代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎啉基、哌畊基、呋喃基、η比唑基、二呤茂烷基、噻唑基、喝唑基、咪唑基、異哼唑基、啐二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het1可視需要經下列基團取代：胺基、Cl 4烷基、經基烷基-、苯基、苯基-Cm烷基_、Cm烷基-氧-C〗·4烷基-單-或二((^_4烷基)胺基-或胺基_羰基·； Het2代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎啉基、哌α井基、 1374140 呋喃基、吡唑基、二吗茂烷基、噻唑基、喝唑基、咪 0坐基、異噚α坐基、哼二哇基、p比咬基或π比嘻咬基，其中該Het2可視需要經下列基團取代：胺基、c14烷基、羥基-Cm烷基·、苯基、苯基_Ci 4烷基_、Ci 4烷基_ 氧-Cw烧基-單-或二(Ci 4烷基)胺基_或胺基_羰基·； Het10代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、哌畊基或哌啶基，其中該Heti〇可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、院基、羥基_Cl 4烷基_或多羥基_Ci 4烷基_ ; Hetn代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其中該 Het11可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cl-4烷基、c3 6環烷基、羥基-C】·4烷基·、C!·4烷基氧Cl_4烷基或多羥基-(:^烷基-; Het12代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或哌啶基，其中該Het12可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：（^々烷基、c3_6環烷基、羥基_Ci 4烷基_、Ci 4烷基氧ci 4 烷基或多羥基-CN4烷基_ ; Het代表選自下列之雜環：吡咯啶基或哌啶基，其中該吡咯啶基或哌畊基可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Ci 4烷基、c36 環烷基、羥基-Cm烷基-、Cl·4烧基氧Ci·4烷基或多羥基-CN4烷基-; -282- Het15代表選自下列之雜環：嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或哌啶基，其中該Het15可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cm烷基、C3_6環烷基、羥基-Cm烷基-、Cm烷基氧Cm 燒基或多起基-Ci_4烧基_ ; Het18與Het19分別獨立代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎琳基、派畊基、σ夫喃基、π比唑基、二呤茂烧基、嗟 σ坐基、σ号α坐基、ρ米β坐基、異今α坐基、二β坐基、η比咬基或吡咯啶基’其中該Het18或Het19可視需要經下列基團取代：胺基、Ci_4烧基、經基-Cm烧基苯基、苯基-Ci_4烧基_、Cl-4烧基-氧-Ci_4烧基•单_或二(Ci_4 烷基)胺基-或胺基-羰基·； Het2G與Het21分別獨立代表選自下列之雜環：哌啶基、嗎琳基、派°井基、σ夫嚼基、°比嗤基、二4茂烧基、嗟 °坐基、吟σ坐基、喃°坐基、異1Ί圭基、今二β坐基、吨咬基或吡咯啶基’其中該Het2G或Het21可視需要經下列基團取代：胺基、C!-4烷基、羥基-Cw烷基-、苯基、苯基-Cm燒基_、Cl-4烧基-氧-C]_4烧基-單-或二(CN4 烷基)胺基-或胺基-羰基-; Het22代表選自下列之雜環：嗎琳基、吡咯啶基、哌畊基或派咬基’其中該Het22可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：（:“烷基、C3-6環烷基、羥基-Cm烷基-、CN4烷基氧CN4 烷基或多羥基-Ci-4烷基-; Ι374Ί40 Het23代表選自下列之雜環：吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、啥琳基、異啥琳基、十氫喧琳基、派11井基或派咬基，其中該Het23可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：羥基、Het25、Het22-5 幾基、Ci _4烧基、經基-Ci _4烧基-或多經基-Ci.4烧基及 Het25代表選自下列之雜環：嗎啉基、吼咯啶基、哌畊基 g 或哌啶基，其中該Het25可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：Cm烷 10 基、C3-6環院基、經基_Ci_4炫*基_、Ci_4炫基乳Ci_4 烧基或多經基_Ci_4烧基-’ 但其限制條件為該式（VII)中間物不為2-[[2-[(3-胺基苯基）胺基]-4-嘧啶基]胺基]-苯甲酸。 15 57.根據申請專利範圍第56項之中間物，其中 X3與X4分別獨立代表烷基、C3_7烯基、Cw烷基 . -NR'Cw 烷基、Het23、CR8R9、或 O-Cu 烷基（其係利用氧原子附接苯環）； R1代表氫、函基、Cw烷基氧-或經下列基團取代之Cw 20 烧基氧：Het1或C1-4烧基氧； R2代表氫或鹵基； R3代表氫、氰基或确基； R4代表氫或鹵基； R5代表氫、鹵基、C! _6烧基氧-或經Het2或C! _4烧基氧 -284- 1374140 取代之CV6烷基氧； r8與R9分別獨立代表氫或可視需要經下列基團取代之 Cl-4烷基：笨基、二曱硫、羥基、硫醇基、胺基、單 -或二(cN4烧基)_胺_、或咪唑基； r30代表氣、c丨-4烷基或Heti2-C卜4烷基； R代表氩、Cw烷基或HetlCM烷基； Het1代表嗎啉基；

ίο 15 f 20 Het2代表嗎啉基； Het代表吡咯啶基或哌畊基，其中該Het12可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代：CN4烷基、c3.6環烷基、羥基-Cm烷基-、Cl.4 烧基氧CN4烷基或多羥基-CN4烷基-; Het代表吡咯啶基或哌畊基，其中該Het!5可視需要經一個或若可能時，經兩個或更多個選自下列之取代基取代^ cM烷基、c3_6環烷基、羥基_Ci 4烷基、4 =基氧Cm烷基或多羥基烷基_ ;及此23,表選自下列之雜環：各咬基、十氫料基或吼咬基，其中該Het23可視需要經—個或料能時，經兩個或更多個選自錄或Cl4基之取代基取代。 58.=申請專利範圍第57項之中間物，其中^代表氫或 59·根據申請專利範圍第57項之中間物，其中此12代表。比 -285- 1374140

洛咬基或娘σ井基-。 60. 根據申請專利範圍第57項之中間物，其中Het15代表吡咯啶基或哌畊基。 61. —種以根據申請專利範圍第56至60項中任一項之中間物於合成式（I)化合物上之用途。 -286-