KR101428506B1 - 2,4 (4,6) 피리미딘 유도체 - Google Patents

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마르크 윌렘스
베르너 콘스탄트 요한 엠브레흐츠
에멜렌 크리스토프 반
브란트 스벤 프란시우스 안나 반
프레데릭 얀 리타 롬보우츠
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다:
Figure 112007038004646-pct00125
상기 식에서,
Z1 및 Z2는 NH를 나타내고;
Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; C1-6알킬-CO-NH-; -C1-6알킬-NH-CO-; C1-2알킬-CO-Het10-CO-; C1-3알킬-NH-CO-Het3-; -Het4-C1-3알킬-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-; -NH-CO-L2-NH-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-; -C1-2알킬-CO-NH-L1-NH-CO-C1-3알킬-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-NH-C1- 3알킬-; -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; Het5-CO-C1-2알킬-; -C1-5알킬-CO-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-; -C1-3알킬-NH-CO-Het27-CO- 또는 C1-3알킬-CO-Het28-CO-NH-를 나타내고;
X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬-, -NR16-C1-2알킬-, CO-NR17-, Het23-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬-, -NR18-C1-2알킬-, CO-NR19-, Het24-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
R1 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬옥시- 또는, Het1 또는 C1-4알킬옥시-에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로를 나타내고;
R3은 수소 또는 시아노를 나타내고;
R6, R7, R13, R17 및 R19는 수소를 나타내고;
R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R16 및 R18은 수소, C1-4알킬 또는 Het17-C1-4알킬-을 나타내고;
L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
Het1, Het2 및 Het17은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고;
Het3, Het4 및 Het5는 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고;
Het10은 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐을 나타내고;
Het22는 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 Het22-카보닐 치환체에 의해 임의로 치환되며;
Het27 및 Het28은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타낸다.

Description

2,4 (4,6) 피리미딘 유도체{2,4 (4,6) PYRIMIDINE DERIVATIVES}
인간 게놈는 아데노신 5'-트리포스페이트(ATP)를 하나의 방식 또는 이와 다르게 활용하는 2,000개 정도의 단백질을 포함하며, 이들중 500개 정도는 서열 및 구조가 공통되나 이들 촉매작용의 조절 방법이 현저히 상이한 촉매 도메인을 공유하는 단백질 키나제, 즉 단백질-티로신 및 단백질-세린/트레오닌 키나제를 코딩한다. 이들 효소에 의한 기질 포스포릴화는 일반적으로 세포 신호 전달을 구성하고 생화학적 과정을 조절하는 주된 고유 분자 경로이다. 따라서, 세포 단백질의 비정상적 포스포릴화는 질병의 특징이 되며, 암, 당뇨, 염증 및 관절염과 같은 많은 질병 상태에 치료 중재용 약물로서 키나제 저해제를 사용하는 것에 관심이 점점 더 증폭하는 것은 놀라운 일이 아니다.
실제로, 이러한 약제에 대한 연구에 따라 일차 키나제 저해제 약물인 Herceptin?(Trastruzumab) 및 Gleevec™(이매티닙 메실레이트(imatinib mesylate))을 의약 용도로 최근 승인을 받기에 이르렀다. Herceptin?(Trastruzumab)은 침습성 유방암을 지닌 환자의 약 30%에 있어서 100배까지 증폭시키는 것으로 판명된 수용체 티로신 키나제인 Her2/neu를 표적으로 한다. 임상시험에 있어서, Herceptin?(Trastruzumab)은 유방암에 대해서 항종양 활성을 지니는 것으로 입증되었 고(L.K. Shawer 등에 의한 "Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy", 2002, Cancer Cell Vol.1, 117), 따라서, 수용체 티로틴 키나제에 대해서 표적화된 치료용의 원리의 증거를 제공하였다. 두번째 예인 Gleevec™(이매티닙 메실레이트)은 만성 골수 백혈병(CML)을 지닌 사실상 모든 환자 및 급성 림프구성 백혈병을 지닌 성인 환자의 15% 내지 30%에 존재하는 구조 활성 세포질 티로신 키나제인 아벨손 티로신 키나제(BcR-Abl)를 표적으로 한다. 임상시험에 있어서, Gleevec™(이매티닙 메실레이트)은 3개월의 의뢰 기간내에 승인을 받은 최소 부작용을 나타내면서 효능은 굉장한 것으로 판명되었다. 임상시험 및 및 관리 조사를 통한 이 제제의 통과 속도는 신속한 약물전개의 연구 사례가 되었다(Drucker B.J. & Lydon N., "Lessons learned from the development of an Ab1 tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia.", 2000, J. Clin. Invest. 105, 3).
상기 외에도, EGF 수용체 티로신 키나제가 건선과 같은 비악성 증식성 질환에 관여한다고 밝혀졌다(Elder 등에 의한 Science, 1989, 243; 811). 따라서, EGF형 수용체 티로신 키나제의 저해제는 건선, 양성 전립샘비대, 죽상동맥경화증 및 재협착 등의 과잉성 세포 증식의 비악성 질환 치료에 유용할 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명의 목적은 약제, 특히 세포 증식 관련 질환의 치료 약제를 제조하는데 유용한 또 다른 키나제 저해제를 제공하는데 있다.
본 발명은 키나제 저해 활성을 지니는 것으로 밝혀진 화학식 (I)의 2,4 (4,6) 피리미딘 유도 마크로사이클에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 항 증식 활성을 가짐에 따라 인간이나 동물 신체를 치료하는 방법에 있어서, 예를 들어 죽상동맥경화증, 재협착 및 암 등의 과다 증식성 질환에 사용하기 위한 약제의 제조에 유용한 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 또한, 상기 피리미딘 유도체의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 항증식 효과를 생성하는데 이용되는 약제를 제조하는데 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다:
Figure 112007038004646-pct00001
상기 식에서,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 NR22; 특히 NH를 나타내고, 보다 특정 구체예에서 Z1 및 Z2는 피리미딘 환의 2,4 또는 4,6에 위치하며;
Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; -C3-9알키닐-; 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4 알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노에 의해 임의로 치환된 -C3-7알킬-CO-NH-; 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노에 의해 임의로 치환된 -C3-7알케닐-CO-NH-; 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노에 의해 임의로 치환된 -C3-7알키닐-CO-NH-; -C1-5알킬옥시-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; C1-6알킬-CO-NH-; -C1-6알킬-NH-CO-; -C1-3알킬-NH-CS-Het9-; -C1-3알킬-NH-CO-Het3-; C1-2알킬-CO-Het10-CO-; -Het4-C1-3알킬-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-7알킬-CO-; -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-; -NH-CO-L2-NH-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-CO-; -CO-NH-L2-CO-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-NH-; -C1-2알킬-CO-NR10-C1-3알킬-CO-; -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; -NR12-CO-C1-3알킬-NH-; Het5-CO-C1-2알킬-; -C1-5알킬-CO-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-; -Het6-CO-Het7-; -Het8-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-3알킬-NH-CO-Het32-CO- 또는 C1-3알킬-CO-Het33-CO-NH-를 나타내고;
X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR16, -NR16-C1-2알킬-, CO-NR17-, -Het23-, Het23-C1-2알킬-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내고;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR18, -NR18-C1-2알킬-, -CO-NR19-, -Het24-, Het24-C1-2알킬-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내고;
R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로페닐카보닐아미노-, Het20, 할로, Het1 또는 C1-44알킬옥시에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내거나, R1은 하이드록시, Het18 또는 할로로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, C1-4알킬옥시카보 닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬옥시-, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-6알콕시-를 나타내고;
R3은 수소, 시아노, 니트로, C1-4알킬, 또는 할로, C1-4알킬옥시-, 아미노-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-, C1-4알킬설포닐- 및 페닐로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R4는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬옥시-, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-6알콕시-를 나타내고;
R5는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로페닐카보닐아미노, Het21, 할로, Het2 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내거나, R5는 하이드록시, Het19 또는 할로로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R6은 수소, C1-4알킬, Het11, Het12-C1-4알킬-, 페닐-C1-4알킬- 또는 페닐을 나타내고, 여기에서 R6은 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R7은 수소, C1-4알킬, Het13-C1-4알킬- 또는 C1-4알킬옥시-C1-4알킬을 나타내고;
R10, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민, 페닐, Het26 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R11은 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록시, 피리미디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬카보닐을 나타내고;
R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐-, Het16, Het17-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
R17 및 R19는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het14, Het15-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
R22는 수소, 또는 할로, 시아노 및 페닐로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬-을 나타내고;
L1은 페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 시아노, 티아졸릴, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 하이드록시페닐, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 이미다졸릴 및 구아니디노로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L1은 특히 페닐, 인돌릴, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 시아노, 티아졸릴, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 하이드록시페닐, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 이미다졸릴 및 구아니디노로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L2는 페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 시 아노, 티아졸릴, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 하이드록시페닐, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 이미다졸릴 및 구아니디노로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L2는 특히 페닐, 인돌릴, 티에닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 이미다졸릴 및 구아니디노로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L3은 페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 시아노, 티아졸릴, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 하이드록시페닐, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 이미다졸릴 및 구아니디노로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L3은 특히 페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 시아노, 하이드록시페닐, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 아미노카보닐, 하 이드록시카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 이미다졸릴 및 구아니디노로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
Het1은 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노카보닐-에 의해 임의로 치환되고;
Het2는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het2는 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노카보닐-에 의해 임의로 치환되고;
Het3 및 Het4는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테 로사이클을 나타내고, 여기서 Het3 및 Het4는 하이드록시, Het22-카보닐, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het5 및 Het6은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het5 및 Het6은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het7 및 Het8은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het7 및 Het8은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het9 및 Het10은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피롤릴, 아제티디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het9 및 Het10은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het11은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het11은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het12는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het12는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het13은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het14는 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따 라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het15는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het16은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het16은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het17은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het18 및 Het19는 각각 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사 디아졸릴, 피리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het18 및 Het19는 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노카보닐-에 의해 임의로 치환되고;
Het20 및 Het21은 각각 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het20 및 Het21은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노카보닐-에 의해 임의로 치환되고;
Het22는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het22는 하이드록시, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤 테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 하이드록시, Het25, Het22-카보닐, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het25 및 Het26은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het25 및 Het26은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het32 및 Het33은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het32 및 Het33은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
상기 정의 및 이하에서 이용되고 있는 용어들은 다음과 같다:
-할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 일반명이고;
-C1-2알킬은 메틸 또는 에틸을 의미하며;
-C1-3알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 등의 탄소 원자수 1 내지 3개를 지닌 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소기를 의미하고;
-C1-4알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸 등의 탄소 원자수 1 내지 4개를 지닌 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소기를 의미하며;
-C1-5알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸에틸 등의 탄소 원자수 1 내지 5개를 지닌 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소기를 의미하고;
-C1-6알킬은 C1-5알킬 및 예를 들어 헥실, 1,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸 등의 탄소 원자수 6개를 지닌 그의 고급 동족체를 포함하는 것을 의미하며;
-C1-7알킬은 C1-6알킬 및 예를 들어 1,2,3-디메틸부틸, 1,2-메틸펜틸 등의 탄소 원자수 7개를 지닌 그의 고급 동족체를 포함하는 것을 의미하며;
-C1-8알킬은 C1-7알킬 및 예를 들어 2,3-디메틸헥실, 2,3,4-트리메틸펜틸 등의 탄소 원자수 8개를 지닌 그의 고급 동족체를 포함하는 것을 의미하며;
-C3-9알킬은 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등의 탄소 원자수 3 내지 9개를 지닌 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소기를 의미하고;
-C2-4알케닐은 예를 들어 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐 등의 탄소 원자수 2 내지 4개를 지닌 동시에 1개의 이중결합을 함유하는 직쇄 및 분지쇄의 탄화수소기를 의미하고;
-C3-9알케닐은 예를 들어 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-헥세닐 등의 탄소 원자수 3 내지 9개를 지닌 직쇄 및 분지쇄의 탄화수소기를 의미하고;
-C2-6알키닐은 예를 들어 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 3-헥시닐 등의 탄소 원자수 2 내지 6개를 지닌 동시에 1개의 삼중결합을 함유하는 직쇄 및 분지쇄의 탄화수소기를 의미하고;
-C3-6사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실에 대한 일반명이고;
-C1-4알킬옥시는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 1-메틸에틸옥시, 2-메틸프로필옥시 등의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 의미하고;
-C1-6알킬옥시는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 1-메틸에틸옥시, 2-메틸프로필옥시 등의 C1-4알킬옥시 및 그의 고급 동족체를 포함하는 것을 의미하며;
-폴리하이드록시-C1-4알킬은 예를 들어 트리플루오로메틸 등의 2개, 3개 또는 가능하다면 그 이상의 하이드록시 치환체를 지닌 전술한 바와 같은 C1-4알킬의 일반명이다.
상기 정의 및 이하에서 사용하는 바와 같이, 용어 포르밀이란 식 -CH(=O)의 기를 의미한다. X1이 2가 래디칼 -O-N=CH를 나타낼 경우, 상기 래디칼은 화학식 (I)의 사이클릭 부분을 지니고 있는 R3, R4에 대한 각 탄소원자에 부착되고, X2가 2가 래디칼 -O-N=CH를 나타낼 경우, 상기 기는 화학식 (I)의 환부분을 지니고 있는 R1, R2에 대한 각 탄소원자에 부착된다.
상기 정의 및 이하에 언급된 바와 같은 헤테로사이클은 모든 가능한 이성체를 포함하는 것을 의미하며, 예를 들어 피롤릴은 2H-피롤릴을 포함하고; 트리아졸릴은 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함하고; 옥사디아졸릴은 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함하고; 티아디아졸릴은 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함하고; 피라닐은 2H-피라닐 및 4H-피라닐을 포함한다.
또한, 상기 정의 및 이하에 언급된 바와 같은 헤테로사이클은 화학식 (I)의 분자의 나머지에 임의의 환 탄소 또는 경우에 따라 헤테로 원자를 통해서 부착될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 헤테로사이클이 이미다졸릴인 경우에는, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 3-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴일 수 있고; 티아졸릴인 경우에는 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴일 수 있고; 트리아졸릴인 경우에는 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,3,4-트리아졸-1-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일일 수 있고; 벤조티아졸릴인 경우에는 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴 및 7-벤조티아졸릴일 수 있다.
본 명세서에 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 후자는 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리함으로써 편리하게 얻어질 수 있다. 적절한 산은 예를 들면 염산 또는 브롬화 수소산 등의 할로수소산; 황산; 질산; 인산 등의 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(예를 들어, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 유기산을 포함한다.
본 명세서에 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이러한 염기 부가염 형태의 예는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 염, 또한 암모니아, 알킬아민, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민, 아르기닌, 리신 등의 아미노산 등의 약제학적으로 허용되는 아민과의 염이다.
반대로 상기 염 형태는 적절한 염기 또는 산에 의한 처리에 의해 유리산 또는 염기 형태로 변환될 수 있다.
상기에서 이용되는 바와 같은 용어 부가염은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알콜화물 등이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 입체화학적 이성체는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 입체형태적 형태뿐만 아니라 가능한 상이한 이성체를 의미한다. 다른 언급이나 표시가 없는 한, 화합물의 화학명은 가능한 모든 입체화학적 및 입체형태적 이성체의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 모든 부분입체이성체, 거울상 이성체 및/또는 기본 분자구조의 이형태체를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성체는 순수한 형태 또는 서로 혼합된 형태 모두가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부는 그들의 토토머 형태(tautomeric form)로 존재할 수도 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에 명시되어 있지 않더라도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 1개 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되어 있는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
제 1 화합물 군은 이하의 1개 이상의 제한 조건이 적용되는 상기 화학식 (I)의 화합물이다:
Z1 및 Z2는 NH를 나타내고;
Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노-에 의해 임의로 치환된 -C3-7알킬-CO-NH-; -C1-5알킬옥시-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; C1-6알킬-CO-NH-; -C1-6알킬-NH-CO-; -C1-3알킬-NH-CS-Het9-; -C1-3알킬-NH-CO-Het3-; C1-2알킬-CO-Het10-CO-; -Het4-C1-3알킬-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-7알킬-CO-; -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-; -CO-NH-L2-CO-; -C1-2알킬-CO-NH-L1-NH-CO-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3알킬-CO-; -C1-2알킬-CO-NR10-C1-3알킬-CO-; -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; -NR12-CO-C1-3알킬-NH-; Het5-CO-C1-2알킬-; -C1-5알킬-CO-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-; -Het6-CO-Het7-; -Het8-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-3알킬-NH-CO-Het32-CO- 또는 C1-3알킬-CO-Het33-CO-NH-를 나타내고;
X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR16, -NR16-C1-2알킬-, CO-NR17-, -Het23-, Het23-C1-2알킬-, -O-N=CH- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR18, -NR18-C1-2알킬-, CO-NR19-, -Het24-, Het24-C1-2알킬-, -O-N=CH- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
R1은 수소, 할로, C1-6알콕시- 또는 Het20을 나타내거나, R1은 할로, Het1 또는 C1-4알킬옥시-에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고;
R2는 수소, 할로 또는 하이드록시를 나타내고;
R3은 수소, 니트로 또는 시아노를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 수소, 할로, C1-6알콕시- 또는 Het21을 나타내거나, R5는 할로, Het2 또는 C1-4알킬옥시-에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고;
R6은 수소를 나타내고;
R7은 수소, C1-4알킬, Het13-C1-4알킬-; 특히 수소 또는 Het13-C1-4알킬-을 나타내고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 이미다졸릴에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R10, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Het16, Het17-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
R17 및 R19는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het14, Het15-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
L1은 페닐, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 티아졸릴, 시아노, 하이드록시페닐, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 이미다졸릴로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L1은 특히 페닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 티아졸릴, 시아노, 하이드록시페닐, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 이미다졸릴로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L2는 페닐, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 티아졸릴, 시아노, 하이드록시페닐, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 이미다졸로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L2는 특히 페닐, 티에닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L3은 페닐, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 티아졸릴, 시아노, 하이드록시페닐, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 이미다졸릴로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L3은 특히 페닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C3-6사이클로알킬, 티아졸 릴 및 티에닐로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
Het1 및 Het2는 각각 독립적으로 모르폴리닐 또는 피리디닐을 나타내고, 여기서 Het1 및 Het2는 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노카보닐-에 의해 임의로 치환되고; 특히, Het1 및 Het2는 각각 독립적으로 모르폴리닐을 나타내고,
Het3 및 Het4는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het3 및 Het4는 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 하이드록시 또는 Het22-카보닐 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het5 및 Het6은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het5 및 Het6은 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het7 및 Het8은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het7 및 Het8은 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het9 및 Het10은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피롤릴, 아제티디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het9 및 Het10은 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 하이드록시 또는 C1-4알킬 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het11은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het11은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het12는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het12는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het13은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het14는 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het15는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het16은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het16은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het17은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het20 및 Het21은 각각 독립적으로 모르폴리닐 또는 피리디닐을 나타내고;
Het22는 C1-4알킬 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 피페라지닐을 나타내고;
Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 데카하이드로퀴놀리닐 또는 피페리디닐을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 하이드록시, Het22-카보닐 및 C1-4알킬로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het32 및 Het33은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타낸다.
본 발명에 따른 다른 화합물 군은 이하의 1개 이상의 제한 조건이 적용되는 상기 화학식 (I)의 화합물로 구성된다:
Z1 및 Z2는 NH를 나타내고;
Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노에 의해 임의로 치환된 -C3-7알킬-CO-NH-; -C1-5알킬옥시-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; C1-6알킬-CO-NH-; -C1-6알킬-NH-CO-; -C1-3알킬-NH-CS-Het9-; -C1-3알킬-NH-CO-Het3-; C1-2알킬-CO-Het10-CO-; -Het4-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-7알킬-CO-; -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-CR8R9-NH-; -C1-2알킬-CO-NH-CR20R21-CO-; -C1-2알킬-CO-NR10-C1-3알킬-CO-; -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; -NR12-CO-C1-3알킬-NH-; Het5-CO-C1-2알킬-; -C1-5알킬-CO-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-; -CO-NH-CR14R15-CO-; -Het6-CO-Het7-; 또는 -Het8-NH-C1-3알킬-CO-NH-를 나타내고;
X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR16, -NR16-C1-2알킬-, CO-NR17-, -Het23-, Het23-C1-2알킬-, -O-N=CH- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR18, -NR18-C1-2알킬-, CO-NR19-, -Het24-, Het24-C1-2알킬-, -O-N=CH- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
R1은 수소, 할로, C1-6알콕시- 또는 Het20을 나타내거나, R1은 할로, Het1 또는 C1-4알킬옥시-에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고;
R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
R3은 수소, 니트로 또는 시아노를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 수소, 할로, C1-6알콕시- 또는 Het21을 나타내거나, R5는 할로, Het2 또는 C1-4알킬옥시-에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고;
R6은 수소를 나타내고;
R7은 수소, C1-4알킬, Het13-C1-4알킬-; 특히 수소 또는 Het13-C1-4알킬-을 나타내고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 이미다졸릴에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R10, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시 에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Het16, Het17-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
R17 및 R19는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het14, Het15-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
Het1 및 Het2는 각각 독립적으로 모르폴리닐 또는 피리디닐을 나타내고, 여기서 Het1 및 Het2는 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노카보닐-에 의해 임의로 치환되고; 특히, Het1 및 Het2는 각각 독립적으로 모르폴리닐을 나타내고,
Het3 및 Het4는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het3 및 Het4는 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het5 및 Het6은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het5 및 Het6은 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het7 및 Het8은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het7 및 Het8은 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het9 및 Het10은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het9 및 Het10은 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het11은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het11은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het12는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het12는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het13은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het14는 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het15는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het16은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het16은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het17은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het20 및 Het21은 각각 독립적으로 모르폴리닐 또는 피리디닐을 나타내고;
Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 데카하이드로퀴놀리닐 또는 피페리디닐을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 하이드록시 및 C1-4알킬로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명에 따른 또 다른 화합물 군은 이하의 1개 이상의 제한 조건이 적용되는 상기 화학식 (I)의 화합물로 구성된다:
Z1 및 Z2는 NH를 나타내고;
Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; C1-6알킬-CO-NH-; -C1-6알킬-NH-CO-; C1-2알킬-CO-Het10-CO-; C1-3알킬-NH-CO-Het3-; -Het4-C1-3알킬-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-; -NH-CO-L2-NH-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-; -C1-2알킬-CO-NH-L1-NH-CO-C1-3알킬-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; Het5-CO-C1-2알킬-; -C1-5알킬-CO-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-; -C1-3알킬-NH-CO-Het32-CO- 또는 C1-3알킬-CO-Het33-CO-NH-를 나타내고;
X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬-, -NR16-C1-2알킬-, CO-NR17-, Het23-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬-, -NR18-C1-2알킬-, CO-NR19-, Het24-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
R1은 수소, 할로, C1-6알킬옥시- 또는, Het1 또는 C1-4알킬옥시-에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고;
R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
R3은 수소 또는 시아노를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 수소, 할로, C1-6알킬옥시-, 또는 Het2 또는 C1-4알킬옥시-에 의해 치환된 C1-6알킬옥시를 나타내고;
R6은 수소를 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R13은 수소를 나타내고;
R16 및 R18은 수소, C1-4알킬 또는 Het17-C1-4알킬-을 나타내고;
R17 및 R19는 수소를 나타내고;
L1은 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L2는 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L3은 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
Het1은 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 특히, Het1은 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 보다 특히 Het1은 모르폴리닐 을 나타내고;
Het2는 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 특히, Het2는 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 보다 특히 Het2는 모르폴리닐을 나타내고;
Het3은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고, 특히, Het3은 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고;
Het4는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고, 특히, Het4는 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내고;
Het5는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고, 특히, Het5는 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내고, 보다 특히, Het5는 피페라지닐을 나타내고;
Het10은 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐을 나타내고, 특히, Het10은 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 아제티디닐을 나타내고, 보다 특히, Het10은 아제티디닐을 나타내고;
Het17은 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 특 히, Het17은 모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 나타내고;
Het22는 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고, 특히, Het22는 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 상기 모르폴리닐 또는 피페라지닐은 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고, 보다 특히, Het22는 C1-4알킬(메틸)에 의해 임의로 치환된 피페라지닐을 나타내고;
Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 Het22-카보닐에 의해 임의로 치환되고;
Het32 및 Het33은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 특히, Het32 및 Het33은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택되고, 보다 특히, Het32 및 Het33은 각각 독립적으로 모르폴리닐 및 피페리디닐로부터 선택된다.
본 발명에 따른 또 다른 화합물 군은 이하의 1개 이상의 제한 조건이 적용되는 상기 화학식 (I)의 화합물로 구성된다:
Z1 및 Z2는 NH를 나타내고;
Y는 -C3-9알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; C1-6알킬-CO-NH-; -C1-6알킬-NH-CO-; C1-2알킬-CO-Het10-CO-; -Het4-C1-3알킬-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-; -C1-2알킬-CO-NH-L1-NH-CO-C1-3알킬-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-3알킬-NH-CO-Het32-CO- 또는 C1-3알킬-CO-Het33-CO-NH-를 나타내고;
X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬-, -NR16-C1-2알킬-, CO-NR17-, Het23-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고, 특히 X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬-, -NR16-C1-2알킬- 또는 Het23-C1-2알킬-을 나타내고;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬-, -NR18-C1-2알킬-, CO-NR19-, Het24-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고, 특히 X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -NR18-C1-2알킬- 또는 Het24-C1-2알킬-, 보다 특히 X2는 O, -O-C1-2알킬-, -NR18-C1-2알킬- 또는 -Het24-C1-2알킬-을 나타내고;
R1은 수소, 할로, C1-6알킬옥시- 또는, Het1 또는 C1-4알킬옥시-에 의해 치환된 C1-6알킬옥시를 나타내고, 특히 R1은 수소, 할로, C1-6알킬옥시- 또는, Het1에 의해 치환된 C1-6알킬옥시를 나타내고;
R2는 수소 또는 할로를 나타내고, 특히 R2는 수소를 나타내고;
R3은 수소 또는 시아노를 나타내고, 특히 R3은 수소를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고, 특히 R4는 수소를 나타내고;
R5는 수소, 할로, C1-6알킬옥시-, 또는 할로, Het2 또는 C1-4알킬옥시-에 의해 치환된 C1-6알킬옥시를 나타내고, 특히 R5는 수소 또는 C1-6알킬옥시-를 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R16 및 R18은 수소, C1-4알킬 또는 Het17-C1-4알킬-을 나타내고;
R17 및 R19는 수소를 나타내고;
L1은 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고, 특히 L1은 C3-6사이클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L3은 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
Het1은 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 특히, Het1은 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 보다 특히, Het1은 모르폴리닐을 나타내고;
Het2는 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 특히, Het2는 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 보다 특히, Het2는 모르폴리닐을 나타내고;
Het3은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고, 특히, Het3은 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고, 보다 특히, Het3은 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내고;
Het4는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고, 특히, Het4는 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내고;
Het5는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고, 특히, Het5는 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내고, 보다 특히, Het5는 피페라지닐을 나타내고;
Het10은 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐을 나타내고, 특히, Het10은 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 아제티디닐을 나타내고, 보다 특히, Het10은 아제티디닐을 나타내고;
Het17은 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 특히, Het17은 모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 나타내고;
Het22는 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고, 특히, Het22는 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 상기 모르폴리닐 또는 피페라지닐은 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고, 보다 특히, Het22는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지닐을 나타내고;
Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로 부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 Het22-카보닐에 의해 임의로 치환되고, 특히 Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 Het22-카보닐에 의해 임의로 치환되고;
Het32 및 Het33은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 특히, Het32 및 Het33은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택되고, 보다 특히, Het32 및 Het33은 각각 독립적으로 모르폴리닐 및 피페리디닐로부터 선택된다.
본 발명에 따른 또 다른 화합물 군은 이하의 1개 이상의 제한 조건이 적용되는 상기 화학식 (I)의 화합물로 구성된다:
Z1 및 Z2는 NH를 나타내고;
Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; -C1-6알킬-NH-CO-; C1-3알킬-NH-CO-Het3-; -C1-2알킬-NH-COCR8R9-NH-; -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; Het5-CO-C1-2알킬-; 또는 -C1-5알킬-CO-NH-C1-3알킬-CO-NH-를 나타내고;
X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬-, -NR16-C1-2알킬-, CO-NR17- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬-, -NR18-C1-2알킬-, CO-NR19- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
R1은 수소, 할로, C1-6알킬옥시- 또는, Het1 또는 C1-4알킬옥시-에 의해 치환된 C1-6알킬옥시를 나타내고;
R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
R3은 수소 또는 시아노를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 수소, 할로, C1-6알킬옥시-, 또는 할로, Het2 또는 C1-4알킬옥시-에 의해 치환된 C1-6알킬옥시를 나타내고;
R6은 수소를 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R16 및 R18은 수소를 나타내고;
R17 및 R19는 수소를 나타내고;
Het1은 모르폴리닐을 나타내고;
Het2는 모르폴리닐을 나타내고;
Het3은 피롤리디닐을 나타내거나;
Het5는 피페라지닐을 나타낸다.
본 발명에 따른 또 다른 화합물 군은 이하의 1개 이상의 제한 조건이 적용되는 상기 화학식 (I)의 화합물로 구성된다:
Z1 및 Z2는 NH를 나타내고, 보다 특정 구체예에서 Z1 및 Z2는 피리미딘 환의 2,4 또는 4,6-에 위치하며;
Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; C1-6알킬-CO-NH-; -C1-6알킬-NH-CO-; C1-2알킬-CO-Het10-CO-; C1-3알킬-NH-CO-Het3-; -Het4-C1-3알킬-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-; -NH-CO-L2-NH-; -C1-2 알킬-CO-NH-L3-CO-; -C1-2알킬-CO-NH-L1-NH-CO-C1-3알킬-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; Het5-CO-C1-2알킬-; -C1-5알킬-CO-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-; -C1-3알킬-NH-CO-Het32-CO- 또는 C1-3알킬-CO-Het33-CO-NH-를 나타내고;
X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬-, -NR16-C1-2알킬-, CO-NR17-, Het23-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬-, -NR18-C1-2알킬-, CO-NR19-, Het24-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
R1 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬옥시- 또는, Het1 또는 C1-4알킬옥시-에 의해 치환된 C1-6알킬옥시를 나타내고;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로를 나타내고;
R3은 수소 또는 시아노를 나타내고;
R6, R7, R13, R17 및 R19는 수소를 나타내고;
R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R16 및 R18은 수소, C1-4알킬 또는 Het17-C1-4알킬-을 나타내고;
L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
Het1, Het2 및 Het17은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고;
Het3, Het4 및 Het5는 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고;
Het10은 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐을 나타내고;
Het22는 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로 부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 Het22-카보닐에 의해 임의로 치환되며;
Het32 및 Het33은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타낸다.
다른 목적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 2,4-피리미딘 유도체, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체를 제공하며, 이는 이후 화학식 (Ia)로 언급된다:
Figure 112007038004646-pct00002
상기 식에서,
Y, Z1, Z2, X1, X2, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 상이한 그룹에 대해 제공된 임의 제한을 포함하여, 상기 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
특히, 1개 이상의 제한 조건이 적용되는 상기 화학식 (Ia)의 화합물로 구성 된다:
Z1 및 Z2는 NH를 나타내고;
Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; -C1-6알킬-CO-NH-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; -C1-3알킬-NH-CO-Het3-; 또는 -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-을 나타내고, 특히 Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; -C1-6알킬-CO-NH-; -C1-3알킬-NH-CO-Het3-; 또는 -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-을 나타내고;
X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -NR16-C1-2알킬-, Het23-C1-2알킬- 또는 CO-NR17-을 나타내고, 특히 X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬- 또는 -CO-NR17-을 나타내고;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -NR18-C1-2알킬-, Het24-C1-2알킬- 또는 CO-NR19-를 나타내고, 특히 X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬- 또는 -CO-NR19-를 나타내고;
R1은 수소, 할로, C1-6알킬옥시- 또는, Het1 또는 C1-4알킬옥시-에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고, 특히 R1은 수소 또는 할로를 나타내고;
R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
R3은 수소 또는 시아노를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 수소, 할로, C1-6알콕시-, 또는 할로, Het2 또는 C1-4알킬옥시-에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 Het17-C1-4알킬-을 나타내고;
R17은 수소를 나타내고;
R19는 수소를 나타내고;
Het3은 피롤리디닐을 나타내고;
Het17은 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het17은 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타낸다.
본 발명에 따른 다른 화합물 군은 1개 이상의 제한 조건이 적용되는 상기 화학식 (Ia)의 화합물로 구성된다:
Z1 및 Z2는 NH를 나타내고;
Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; -C1-6알킬-NH-CO-; -C1-3알킬-NH-CO-Het3-; 또는 -C1-2알킬-NR11-CH2CO-NH-C1-3알킬-을 나타내고;
X1은 직접 결합, O, -NR16-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
X2는 직접 결합, O,-NR18-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
R1은 수소, 할로 또는 C1-6알킬옥시-를 나타내고;
R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
R3은 수소 또는 시아노를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 수소, 할로 또는 C1-6알킬옥시-를 나타내고;
R6은 수소를 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R16 및 R18은 수소를 나타내고;
R17 및 R19는 수소를 나타내고;
Het3은 피롤리디닐을 나타낸다.
다른 목적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 4,6-피리미딘 유도체, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체를 제공하며, 이는 이후 화학식 (Ib)로 언급된다:
Figure 112007038004646-pct00003
상기 식에서,
Y, Z1, Z2, X1, X2, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 상이한 그룹에 대해 제공된 임의 제한을 포함하여, 상기 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
특히, 1개 이상의 제한 조건이 적용되는 상기 화학식 (Ib)의 화합물로 구성된다:
Z1 및 Z2는 NH를 나타내고;
Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노에 의해 임의로 치환된 -C3-7알킬-CO-NH-; -C1-5알킬옥시-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; C1-6알킬-CO-NH-; -C1-6알킬-NH-CO-; -C1-3알킬-NH-CS-Het9-; -C1-3알킬-NH-CO-Het3-; C1-2알킬-CO-Het10-CO-; -Het4-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-7알킬-CO-; -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-; -CO-NH-L2-CO-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-CO-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-CO-; -C1-3알킬-CO-; -C1-2알킬-CO-NR10-C1-3알킬-CO-; -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; -NR12-CO-C1-3알킬-NH-; Het5-CO-C1-2알킬-; -C1-5알킬-CO-NH-C1-3 알킬-CO-NH-; -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-; -Het6-CO-Het7-; -Het8-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-3알킬-NH-CO-Het32-CO- 또는 C1-3알킬-CO-Het33-CO-NH-를 나타내고;
X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR16, -NR16-C1-2알킬-, CO-NR17-, -Het23-, Het23-C1-2알킬-, -O-N=CH- 또는 C1-2알킬을 나타내고, 특히 X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR16, -NR16-C1-2알킬-, CO-NR17-, -Het23-, Het23-C1-2알킬-, -O-N=CH- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR18, -NR18-C1-2알킬-, CO-NR19-, -Het24-, Het24-C1-2알킬-, -O-N=CH- 또는 C1-2알킬을 나타내고, 특히 X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR18, -NR18-C1-2알킬-, CO-NR19-, -Het24-, Het24-C1-2알킬-, -O-N=CH- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
R1은 수소, 할로, C1-6알콕시-, Het20을 나타내거나, R1은 할로, Het1 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 C1-6알콕시-를 나타내고, 특히 R1은 수소, 할로 또는 C1-6알 킬옥시-를 나타내고;
R2는 수소, 할로 또는 하이드록시를 나타내고, 특히 R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
R3은 수소, 니트로 또는 시아노를 나타내고, 특히 R3은 수소 또는 시아노를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 수소, 할로, C1-6알콕시-, Het21을 나타내거나, R5는 할로, Het1 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 C1-6알콕시-를 나타내고, 특히 R5는 수소, 할로 또는 C1-6알킬옥시-를 나타내고;
R6은 수소를 나타내고;
R7은 수소, C1-4알킬 또는 Het13-C1-4알킬-을 나타내고, 특히 R7은 수소 또는 Het13-C1-4알킬-을 나타내고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 이미다졸릴에 의해 임의로 치환 된 C1-4알킬을 나타내고, 특히 R7은 수소, C1-4알킬 또는 Het13-C1-4알킬-을 나타내고, 보다 특히 R7은 수소 또는 Het13-C1-4알킬-을 나타내고;
R10, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고, 특히 R13은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Het16, Het17-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
R17 및 R19는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het14, Het15-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
L1은 페닐, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 티아졸릴, 시아노, 하이드록시페닐, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 이미다졸 릴로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L1은 특히 페닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 티아졸릴, 시아노, 하이드록시페닐, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 및 이미다졸릴로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L1은 보다 특히 페닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 이미다졸에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L2는 페닐, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 티아졸릴, 시아노, 하이드록시페닐, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 이미다졸로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L2는 특히 페닐, 티에닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 모노- 또는 디(C1-4알 킬)아미노로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L2는 보다 특히 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L3은 페닐, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 티아졸릴, 시아노, 하이드록시페닐, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 이미다졸릴로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L3은 특히 페닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C3-6사이클로알킬, 티아졸릴 및 티에닐로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L3은 보다 특히 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
Het1 및 Het2는 각각 독립적으로 모르폴리닐 또는 피리디닐을 나타내고, 여기서 Het1 및 Het2는 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노카보닐-에 의해 임의로 치환되고; 특히, Het1 및 Het2는 각각 독립적으로 모르폴리닐을 나타내고,
Het3 및 Het4는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het3 및 Het4는 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 하이드록시 또는 Het22-카보닐 치환체에 의해 임의로 치환되고, 특히 Het3 및 Het4는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het3 및 Het4는 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het5 및 Het6은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het5 및 Het6은 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het7 및 Het8은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het7 및 Het8은 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het9 및 Het10은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피롤릴, 아제티디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het9 및 Het10은 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 하이드록시 또는 C1-4알킬 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het11은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het11은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het12는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het12는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het13은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het14는 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het15는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het16은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het16은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치 환체에 의해 임의로 치환되고;
Het17은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het20 및 Het21은 각각 독립적으로 모르폴리닐 또는 피리디닐을 나타내고;
Het22는 C1-4알킬 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내고;
Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 데카하이드로퀴놀리닐 또는 피페리디닐을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 하이드록시, Het22-카보닐 및 C1-4알킬로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 특히 Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 데카하이드로퀴놀리닐 또는 피리디닐을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 하이드록시 및 C1-4알킬로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het32 및 Het33은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 부터 선택된 헤테로사이클을 나타낸다.
본 발명에 따른 다른 화합물 군은 이하의 1개 이상의 제한 조건이 적용되는 상기 화학식 (Ib)의 화합물로 구성된다:
Z1 및 Z2는 NH를 나타내고;
Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; C1-6알킬-CO-NH-; -C1-6알킬-NH-CO-; C1-2알킬-CO-Het10-CO-; C1-3알킬-NH-CO-Het3-; -Het4-C1-3알킬-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-; -NH-CO-L2-NH-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-; -C1-2알킬-CO-NH-L1-NH-CO-C1-3알킬-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; Het5-CO-C1-2알킬-; -C1-5알킬-CO-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-; -C1-3알킬-NH-CO-Het32-CO- 또는 C1-3알킬-CO-Het33-CO-NH-를 나타내고, 특히 Y는 -C3-9알킬-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; -C1-6알킬-NH-CO-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-; Het5-CO-C1-2알킬-; 또는 -C1-5알킬-CO-NH-C1-3알킬-CO-NH-를 나타내고;
X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬-, -NR16-C1-2알킬-, CO-NR17-, Het23-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고, 특히 X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬-, -NR16-C1-2알킬-, CO-NR17- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬-, -NR18-C1-2알킬-, CO-NR19-, Het24-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고, 특히 X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬-, -NR18-C1-2알킬-, CO-NR19- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
R1은 수소, 할로, C1-6알킬옥시- 또는, Het1 또는 C1-4알킬옥시-에 의해 치환된 C1-6알킬옥시를 나타내고;
R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
R3은 수소 또는 시아노를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 수소, 할로, C1-6알킬옥시-, 또는 Het2 또는 C1-4알킬옥시-에 의해 치환된 C1-6알킬옥시를 나타내고;
R6은 수소를 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R13은 수소를 나타내고;
R16 및 R18은 수소, C1-4알킬 또는 Het17-C1-4알킬-을 나타내고, 특히 R16 및 R18은 수소를 나타내고;
R17 및 R19는 수소를 나타내고;
L1은 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고, 특히 L1은 C1-8알킬을 나타내고;
L2는 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L3은 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
Het1은 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 특히, Het1은 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 보다 특히, Het1은 모르폴리닐을 나타내고;
Het2는 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 특히, Het2는 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 보다 특히, Het2는 모르폴리닐을 나타내고;
Het3은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고, 특히, Het3은 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고;
Het4는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고, 특히, Het4는 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내고;
Het5는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고, 특히, Het5는 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내고, 보다 특히, Het5는 피페라지 닐을 나타내고;
Het10은 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐을 나타내고, 특히, Het10은 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 아제티디닐을 나타내고, 보다 특히, Het10은 아제티디닐을 나타내고;
Het17은 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 특히, Het17은 모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 나타내고;
Het22는 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고, 특히, Het22는 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 상기 모르폴리닐 또는 피페라지닐은 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고, 보다 특히, Het22는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지닐을 나타내고;
Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 Het22-카보닐에 의해 임의로 치환되고;
Het32 및 Het33은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 특히, Het32 및 Het33은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택되고, 보다 특히, Het32 및 Het33은 각각 독립적으로 모르폴리닐 및 피페리디닐로부터 선택된다.
본 발명에 따른 또 다른 화합물 군은 이하의 1개 이상의 제한 조건이 적용되는 상기 화학식 (I)의 화합물로 구성된다:
Z1 및 Z2는 NH를 나타내고;
Y는 -C3-9알킬-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; -C1-6알킬-CO-NH-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-; Het5-CO-C1-2알킬-; -NH-CO-L2-NH-; 또는 -C1-5알킬-CO-NH-C1-3알킬-CO-NH-를 나타내고, 특히 Y는 -C3-9알킬-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; -C1-6알킬-NH-CO-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-; 또는 -NH-CO-L2-NH-를 나타내고;
X1은 O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬- 또는 Het23-C1-2알킬-을 나타내고, 특히 X1은 O, -O-C1-2알킬- 또는 -CO-C1-2알킬-을 나타내고;
X2는 O, -O-C1-2알킬-, -CO-C1-2알킬- 또는 Het24-C1-2알킬-을 나타내고, 특히 X2 는 O, -O-C1-2알킬- 또는 -CO-C1-2알킬-을 나타내고;
R1은 수소, 할로, C1-6알킬옥시- 또는, Het1 에 의해 치환된 C1-6알킬옥시를 나타내고;
R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
R3은 수소 또는 시아노를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 수소, 할로, C1-6알킬옥시-, 또는 Het2에 의해 치환된 C1-6알킬옥시를 나타내고;
R6은 수소를 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R13은 수소를 나타내고;
L1은 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고, 특히 L1은 C1-8알킬을 나타내고;
L2는 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고, 특히 L2는 C1-8알킬을 나타내고;
Het1은 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 특히, Het1은 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 보다 특히, Het1은 모르폴리닐을 나타내고;
Het2는 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 특히, Het2는 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 보다 특히, Het2는 모르폴리닐을 나타내고;
Het5는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고, 특히, Het5는 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내고, 보다 특히, Het5는 피페라지닐을 나타내고;
Het22는 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고, 특히, Het22는 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 상기 모르폴리닐 또는 피페라지닐은 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고, 보다 특히, Het22는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지닐을 나타내고;
Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 Het22-카보닐에 의해 임의로 치환되고, 특히, Het23 및 Het24는 피롤리디닐을 나타낸다.
본 발명의 다른 구체예로, 화학식 (I)의 화합물은 다음 군중에서 선택된다:
1H,7H-6,2:12,8-디메테노-13,1,3,5,7,16,19-벤족사헥사아자사이클로트리코신-17,20(14H)-디온, 24-클로로-15,16,18,19,21-펜타하이드로-11-메톡시-
6,2:12,8-디메테노-7H-13,1,3,5,7,17,20-벤족사헥사아자사이클로테트라코신-18,21-디온, 25-클로로-1,14,15,16,17,19,20,22-옥타하이드로-11-메톡시-19-(2-메틸프로필)-, (19S)-
1H,7H-2,6:12,8-디메테노-13,20,1,3,5,7-벤조디옥사테트라아자사이클로도코신, 23-브로모-14,15,16,17,18,19-헥사하이드로-11-메톡시-
1H,7H-6,2:8,12-디메테노-13,20,1,3,5,7-벤조디옥사테트라아자사이클로도코신, 23-브로모-14,15,16,17,18,19-헥사하이드로-10-메톡시-
1H,7H-2,6:12,8-디메테노-14H-13,19,1,3,5,7-벤조디옥사테트라아자사이클로헤네이코신, 22-브로모-15,16,17,18-테트라하이드로-11-메톡시-
1H,7H-6,2:8,12-디메테노-13,20,1,3,5,7,17-벤조디옥사펜타아자사이클로도코신, 23-클로로-14,15,16,17,18,19-헥사하이드로-11-메톡시-
6,2:8,12-디메테노-7H-13,1,3,5,7,17,20-벤족사헥사아자사이클로테트라코신-18,21-디온, 25-클로로-1,14,15,16,17,19,20,22-옥타하이드로-11-메톡시-19,19-디메틸-
1H,7H-6,2:8,12-디메테노-13,1,3,5,7,16,19-벤족사헥사아자사이클로트리코신-17,20(14H)-디온, 24-클로로-15,16,18,19,21-펜타하이드로-18,18-디메틸-11-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-
1H,7H-6,2:8,12-디메테노-13,1,3,5,7,16,19-벤족사헥사아자사이클로트리코신-17,20(14H)-디온, 24-클로로-15,16,18,19,21-펜타하이드로-11-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-
14,21-디옥사-2,4,8,17,28-펜타아자테트라사이클로[20.3.1.1~3,7~.1~9,13~]옥타코사-1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24-노난-6-카보니트릴, 16-옥소-
14,19-디옥사-2,4,8,26-테트라아자테트라사이클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22-노난-6-카보니트릴
14,21-디옥사-2,4,8,18,28-펜타아자테트라사이클로[20.3.1.1~3,7~.1~9,13~]옥타코사-1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24-노나엔-19-온
21,17-메테노-15,11-니트릴로-16H-피롤로[2,1-r][13,1,5,7,16,19]벤족사펜타 아자사이클로도코신-12-카보니트릴, 8-클로로-7-플루오로-1,2,3,5,10,23,24,25,26,26a-데카하이드로-20-메톡시-26-옥소-, (26aS)-
14,22-디옥사-2,4,8,19,29-펜타아자테트라사이클로[21.3.1.1~3,7-.1~9,13~]노나코사-1(27),3,5,7(29),9,11,13(28),23,25-노나엔-20-온
12,8-메테노-6,2-니트릴로-7H-13,1,5,7,16,19-벤족사펜타아자사이클로도코신-3-카보니트릴, 23-클로로-1,14,15,16,17,18,19,20-옥타하이드로-11-메톡시-19-메틸-17-옥소-
1H,7H-12,8-메테노-6,2-니트릴로-13,1,5,7,17,20-벤족사펜타아자사이클로트리코신-3-카보니트릴, 24-클로로-14,15,16,17,18,19,20,21-옥타하이드로-11-메톡시-20-메틸-18-옥소-
다른 특별한 화합물 군은 다음과 같다:
- -X1- 또는 -X2가 -O-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물;
- -X1-이 -C1-2알킬-NR16-을 나타내는 화학식 (I)의 화합물;
- -X2가 -C1-2알킬-NR17-을 나타내는 화학식 (I)의 화합물;
- -X1-이 직접결합, -O-, -O-C1-2알킬- 또는 -NR16-C1-2알킬-을 나타내고, -X2-는 -O-, -O-C1-2알킬-, -NR17-C1-2알킬 또는 -Het24-C1-2알킬-을 나타내는 화학식 (I)의 화합물;
- -X1-이 -O- 또는 -NR16-C1-2알킬-을 나타내고, -X2-는 -NR17-C1-2알킬 또는 -Het24-C1-2알킬-을 나타내는 화학식 (I)의 화합물;
- -X1- -CO-NR17-, 특히 CO-NH를 나타내는 화학식 (I)의 화합물;
- -X2-가 -CO-NR18-, 특히 CO-NH를 나타내는 화학식 (I)의 화합물;
- R1이 플루오르를 나타내고, R2는 Cl을 나타내는 화학식 (I)의 화합물;
- R2는 Cl을 나타내는 화학식 (I)의 화합물;
-R2는 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물;
- R1이 클로로 또는 플루오로를 나타내는 화학식 (I)의 화합물;
- R5가 수소 또는 C1-4알킬옥시-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물;
- R5가 C1-4알킬옥시-, 특히 메톡시를 나타내는 화학식 (I)의 화합물;
- R4가 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물;
- Y는 C3-9알킬을 나타내고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 -O- 또는 CO-NH를 나타내는 화학식 (I)의 화합물;
- Y는 -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-CO-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3알킬-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-NH-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3알킬-; -CO-NH-L2-CO- 또는 -NH-CO-L2-NH-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물;
- Y는 -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-NH-; -C1-3알킬; -C1-3알킬-CO-Het28-CO-NH-; -C1-6알킬-CO-NH-; -C1-2알킬-CO-Het10-CO-; -C1-3알킬-NH-CO-Het27-CO-; 또는 -Het4-C1-3알킬-CO-NH-C1-3알킬-을 나타내는 화학식 (I)의 화합물;
- Y는 -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-CO-; -C1-2알킬-CO-NH-L1-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-NH-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3알킬-; -CO-NH-L2-CO-, -NH-CO-L2-NH-, -C1-3알킬-CO-Het28-CO-NH-; -C1-6알킬-CO-NH-; -C1-2알킬-CO-Het10-CO-; -C1-3알킬 -NH-CO-Het27-CO-; 또는 -Het4-C1-3알킬-CO-NH-C1-3알킬-을 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, X2 치환체는 화학식 (I)의 구조의 3'번에 위치하고, R1 치환체는 수소 또는 할로를 나타내고, 4'번에 위치하고, R2 치환체는 할로를 나타내고, 5'번에 위치하고, X1 치환체는 3'번에 위치하고, R5 치환체는 4'번에 위치하고, 수소 또는 C1-4알킬옥시-를 나타내고, R4 치환체는 5'번에 위치한다. 또한, X2 치환체는 화학식 (I)의 구조의 2'번에 위치하고, R1 치환체는 수소 또는 할로를 나타내고, 4'번에 위치하고, R2 치환체는 할로를 나타내고, 5'번에 위치하고, X1 치환체는 3'번에 위치하고, R5 치환체는 4'번에 위치하고, 수소 또는 C1-4알킬옥시-를 나타내고, R4 치환체는 5'번에 위치한다.
본 발명의 화합물은 유기 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상 사용하는 몇몇 표준 합성 방법의 어느 것에 의해 제조될 수 있으며, 용액상 및 고체상 화학 기술 둘 다를 포함한다. 이들 표준 합성 방법은 예를 들어 이하의 문헌에 기재되었다; "Heterocyclic Compounds" - Vol.24 (part4) p 261-304 Fused pyrimidines, Wiley-Interscience; Chem. Pharm. Bull., Vol 41 (2) 362- 368(1993); J. Chem. Soc., Perldn Trans. 1, 2001, 130-137.
요약하자면, 제 1 단계에서, 2,4 또는 4,6-디-I 또는 디-Cl-피리미딘(II)을 화학식 (III)의 적절한 아닐린으로 아미노화하여 화학식 (IV)의 아닐리노피리미딘을 제공한다. 제 2 단계에서, 상기 아닐리노피리미딘을 화학식 (V)의 추가의 아닐린으로 추가 치환시켜 화학식 (VI)의 비스(아닐린)피리미딘을 제공한다. 탈보호 및 폐환하여 본 발명의 화합물을 제공한다.
Figure 112007038004646-pct00004
상기 식에서,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C1-7알킬, C3-7알케닐 또는 C3-7알키닐을 나타내고, 여기서 C1-7알킬, C3-7알케닐, C3-7알키닐은 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬옥시카보닐아미노로부터 선택된 1개, 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 Het', Het'-CO, Het'-C1-5알킬, CR8R9-NH, CR8R9-NH-CO, CR20R21-CO, CR20R21-CO-NH, CO-C1-3알킬, -NH-CO-C1-3알킬, C1-3알킬-NR11-CH2, CH2-CO-NH-C1-3알킬 또는 C1-3알킬-NH을 나타내고, 여기서 R8, R9, R11, R20 및 R21은 상기 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같고,
Het'는 피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내며, 여기서 Het'는 하이드록시, Het22-카보닐, 하이드록시-C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬로부터 선택된 1개, 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, Het22는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같디.
P1 및 P2는 각각 독립적으로 반응시 이들이 부착되는 Y1, Y2 치환체 각각과 함께 생성되는 임의로 보호된 작용기, 예를 들어 일차 또는 이차 아민, 하이드록시, 하이드록시카보닐 또는 할로(Cl, Br 또는 I)를 나타내며, 2가 Y 래디칼은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 것과 같다.
화학식 (III) 또는 (V)의 아닐린 유도체는 공지 구조이거나, 특히 적합한 적합한 니트로벤즈알데하이드 또는 니트로페놀로부터 출발하여 유기화학의 숙련자들 에게 널리 알려진 표준 합성법으로 수득한다. 이후 일반 합성 반응식 6-12를 참조바람.
고체상 화학의 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 반응식 1에 따라 제조된다.
제 1 단계에서, 포르밀 작용성 폴리스티렌, 예를 들어 2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌(1)을 공지 조건, 예를 들어 환원제로서 NaBH4 및 티타늄(iv)이소프로폭사이드를, 용매로서 CH2Cl2/CH3COOH 1% 또는 DMF/CCH3COOH 1%를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 화학식 (A)의 적절한 Boc-보호된 아미노 아닐린으로 아미노화한다. 이 반응은 전형적으로 밤새 실온에서 수행된다. 시약을 적절한 용매, 예컨대 프로판올 또는 1-부탄올중, N-에틸-N-(l-메틸에틸)-2-프로판아민(DIPEA)의 존재하에 승온에서(60-90 ℃) 약 40 시간동안 교반하여 상기 수득한 이차 아민(2)을 2,4 또는 4,6-디-I 또는 디-Cl-피리미딘에 커플링한다. 본 발명의 골격 비스(아닐리노)피리미딘을 수득하기 위하여, 중간체 수지(3)를 Pd/BINAP 촉매화 아미노화 반응을 이용하여 적절한 아닐린 에스테르(B)와 추가 반응시키며, 즉 전형적으로 BINAP 대 Pd 5.0-1.0의 비로 하고 예비촉매로서 Pd2(dba)3 또는 Pd(OAc)2를 사용하고 용매로서 톨루엔 또는 디옥산중에 임의로 약염기, 예를 들어 Cs2CO3의 존재하에서 수행된다. 상기 반응은 N2하에 수행되며, 65 내지 110 ℃에서 10-20 시간 진탕된다.
탈보호로서 중간체 4 또는 4'를 제공하고, 폐환후 화학식 Ii의 화합물을 제공하거나, Boc-보호된 아미노산(C)에 추가 연장시켜 화학식 Iii의 화합물을 제공한다.
반응식 1
Figure 112007038004646-pct00005
Figure 112007038004646-pct00006
상기 반응식에서,
X3 및 X4는 각각 독립적으로 직접결합, C1-7알킬, C3-7알케닐, C3-7알키닐, C1-5알킬-O-C1-5알킬, C1-5알킬-NR30-C1-5알킬, C1-2알킬-CO-Het10, Het23, O-C1-2알킬 또는 CR8R9를 나타내고,
여기서 Het10, Het23, R8 및 R9는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같고,
Y3은 Het6-CO-Het7, C1-6알킬, C1-6알킬-CO-NH-C1-6알킬 또는 CR31R32를 나타내고,
여기서 R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록실, 티올, 하이드록시페닐, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민, 이미다졸릴 또는 구아니디노에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고,
여기서 Het6 및 Het7은 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같고,
R30은 수소, C1-4알킬, Het11, Het12-C1-4알킬, 페닐-C1-4알킬, 페닐 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-(C1-4알킬)카보닐을 나타내고,
여기서 R30은 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 피리미디닐 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환되고,
R33은 수소, C1-4알킬, Het14 또는 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 페닐, Het15 또는 C1-2알킬옥시로부터 선택된 1개, 경우에 따라 2개 이상 의 치환체 의해 치환된 C1-4알킬을 나타내고,
Figure 112007038004646-pct00007
는 2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌(1)을 나타낸다.
용액상 화학의 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 반응식 2에 따라 제조된다.
반응식 2
Figure 112007038004646-pct00008
상기 반응식에서,
X3 및 X4는 각각 독립적으로 직접결합, C1-7알킬, C3-7알케닐, C3-7알키닐, C1-5알킬-O-C1-5알킬, C1-5알킬-NR30-C1-5알킬, C1-2알킬-CO-Het10, Het23, O-C1-2알킬 또는 CR8R9를 나타내고,
여기서 Het10, Het23, R8 및 R9는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같고,
Y3은 Het6-CO-Het7, C1-6알킬, C1-6알킬-CO-NH-C1-6알킬 또는 CR31R32를 나타내고,
여기서 R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록실, 티올, 하이드록시페닐, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민, 이미다졸릴 또는 구아니디노에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고,
여기서 Het6 및 Het7은 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같고,
R30은 수소, C1-4알킬, Het11, Het12-C1-4알킬, 페닐-C1-4알킬, 페닐 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-(C1-4알킬)카보닐을 나타내고,
여기서 R30은 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 피리미디 닐 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환되고,
R33은 수소, C1-4알킬, Het14 또는 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 페닐, Het15 또는 C1-2알킬옥시로부터 선택된 1개, 경우에 따라 2개 이상의 치환체 의해 치환된 C1-4알킬을 나타낸다.
제 1 치환 반응에서, 시약을 적절한 용매, 예컨대 프로판올 또는 1-부탄올중, N-에틸-N-(l-메틸에틸)-2-프로판아민(DIPEA)의 존재하에 승온에서(60-90 ℃) 약 40 시간동안 교반하여 Boc-보호된 아미노 아닐린(III)을 2,4 또는 4,6-디-I 또는 디-Cl-피리미딘에 커플링하여 화학식 (IV)의 아닐리노피리미딘을 제공한다. 상응하는 반응 조건하에 제 2 치환 반응에서, 상기 중간체(IV)를 화학식 (V)의 아닐린 에스테르에 커플링하여 화학식 (VI)의 비스(아닐리노)피리미딘을 제공한다. 탈보호하여 화학식 (VII)의 중간체를 제공한 후, 폐환하여 화학식 (Ii)의 화합물을 제공한다. (VII)에서 아민을 Boc-보호된 아미노산과 공지 조건하에 추가로 연장(실시예 A1Oc의 중간체 36을 참조바람)시켜 탈보호 및 폐환후 화학식 (Iii)의 화합물을 제공한다. 폐환은 전형적으로 커플링 시약, 예를 들어 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N,N'-카보닐디이미다졸(CDI), POCl3, TiCl4, 불화염화황(SO2ClF) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDCI)의 존재하에 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)의 존재 또는 부재하에 수행된다.
명세서의 실험 부분에 추가로 예시한 바와 같이, 화합물의 특정 군은 -X1- 및 -X2-가 각각 -C=O-NR17- 및 -C=O-NR19-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로서, 이후 화학식 (F)의 화합물로 언급되며, 일반적으로 하기 합성 반응식 (반응식 3)에 따라 제조된다.
이하, 일반 합성 반응식 (반응식 2)에 대해, 제 1 치환 반응에서, 시약을 적절한 용매, 예컨대 프로판올 또는 1-부탄올중, N-에틸-N-(l-메틸에틸)-2-프로판아민(DIPEA)의 존재하에 승온에서(60-90 ℃) 약 40 시간동안 교반하여 아닐린 에스테르(V)를 2,4 또는 4,6-디-I 또는 디-Cl-피리미딘에 커플링하여 화학식 (VIII)의 아닐리노피리미딘을 제공한다. 제 2 치환 반응에서, 아미노 벤조산(IX)을 공지 조건하에서, 예를 들어 염산(6N)을 용매로서 이소프로판올중에 사용하고 110-170 ℃의 승온에서 1-3 시간동안 교반하여 화학식 (VIII)의 아닐리노피리미딘에 커플링시켜 화학식 (X)의 비스(아닐리노)피리미딘 중간체를 제공한다. 최종 화합물에 디아미드-링커를 얻기 위하여 상기 비스(아닐린)피리미딘을 표준 커플링제, 예컨대 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N,N'-카보닐디이미다졸(CDI), POCl3, TiCl4, 불화염화황(SO2ClF) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDCI)를 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)의 존재 또는 부재하에 사용하여 적절한 Boc-보호된 디아민으로 연장시킨다. 마크로락탐화에 의한 탈보호 및 폐환후 본 발명에 따른 화합물을 수득한다.
반응식 3
Figure 112007038004646-pct00009
상기 반응식에서,
Y, R1, R2, R3, R4, R5, R17 및 R19는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물, 특히 화학식 (I')의 2,4-비스(아닐린)-5-시아노-피리미딘 유도체를 제조하는 다른 합성경로는 빌딩 블록으로서 2,4-디클로로-피리미딘-5-카 보니트릴 대신 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴의 사용을 포함한다(반응식 4). 상기 빌딩 블록은 4-위치에 하나의 아닐린의 선택적 도입을 가능케 한다. 제 2 아닐린을 황 원자 산화후 도입할 수 있다. 가수분해에 대한 니트릴 작용기의 알려진 민감성으로 인해, 무수 조건하에 탈보호될 수 있는 tBu 에스테르가 바람직하다.
반응식 4
Figure 112007038004646-pct00010
상기 반응식에서,
X3, X4 및 Y3는 상기 반응식 1 및 2에 정의된 바와 같고,
R1, R2, R4, R5 및 R10은 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
상기 일반 합성 반응식 (반응식 2)과 관련하여, 제 1 치환 반응에서, 시약을 적절한 용매, 예컨대 프로판올 또는 1-부탄올중, N-에틸-N-(l-메틸에틸)-2-프로판아민(DIPEA)의 존재하에 승온에서(60-90 ℃) 약 40 시간동안 교반하여 아닐린 에스테르(V)를 4-클로로-2-메틸설파이드-피리미딘-5-카보니트릴(II')에 커플링하여 화학식 (XI)의 아닐리노피리미딘을 제공한다. (XI)의 황 원자 산화후 제 2의 Boc-보호된 아미노 아닐린(III)을 2-위치에 도입한다. 상기 산화는 전형적으로 m-클로로퍼벤조산을 CH2Cl2(DCM) 또는 CH2Cl-CH2Cl(DCE)중에 이후 합성 실시예에 예시된 업계에 공지된 조건하에서 사용하여 수행된다. 마크로락탐화에 의한 탈보호 및 폐환(상기 참조)후 본 발명에 따른 화합물을 수득한다.
Y가 Het5-CO-C1-2알킬 또는 Het6-CO-Het7을 나타내는 화학식 (I)의 화합물(이후 화학식 (I")의 화합물로 언급됨)을 합성하는데는 하기 합성 반응식이 일반적으로 적용된다(반응식 5). 본 원에 사용된
Figure 112007038004646-pct00011
은 하이드록실, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 폴리하이드록시C1-4알킬로부터 선택된 1개, 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리디노일, 피페라지닐 또는 피페 리디닐중에서 선택된 헤테로사이클을 나타낸다. X5 및 X4는 직접결합, -O-, -O-C1-6알킬-, C1-2알킬, Het7-C1-2알킬-, C1-4알킬-NR16-C1-2알킬 또는 C1-2알킬-Het7-C1-2알킬을 나타내고; Y4는 C1-6알킬-, C1-6알킬-CO-NH-C1-4알킬 또는 CR8R9를 나타내며; 여기서 Het7, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 및 R16은 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같고,
Figure 112007038004646-pct00012
는 2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌(1)을 나타낸다.
상기 반응식은 제 1 단계에서, 포르밀 작용성 폴리스티렌, 예를 들어 2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌(1)이 환원적 아미노화에 의해 화학식 (A)의 적절한 Boc-보호된 아닐린으로 아미노화된다는 점에서만 일반적인 고체상 반응식 1과 상이하다. 반응식 1에 있어서, 다음 단계는 적절한 2,4 또는 4,6-디-I 또는 디-Cl-피리미딘과 제 1 커플링후 적절한 아닐린 에스테르(B)에 의한 치환으로 본 발명의 골격 비스(아닐린)피리미딘을 제공하는 것으로 구성된다. 탈보호 및 임의적인 연장으로 폐환후 각각 화학식 (Ii") 및(Iii")의 화합물을 제공한다.
반응식 5
Figure 112007038004646-pct00013
X1 또는 X2가 -O-를 나타내는 화합물의 경우, 적합한 Boc-보호된 아미노 아닐린(IIIa)은 일반적으로 공지 니트로페놀(XII)을 Boc-보호된 아미노알킬 할라이드로 알킬화한 후 업계에 공지된 절차를 이용하여 니트로기를 수소화분해하여 제조된다(반응식 6).
반응식 6
Figure 112007038004646-pct00014
상기 반응식 6에서, Ri는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같은 R1 또는 R5를 나타내고, Rii는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같은 R2 또는 R4를 나타낸다.
X1 또는 X2가 NR12-C1-2알킬-을 나타내는 화합물의 경우, 화학식 (Vb)의 적합한 아닐린 에스테르는 일반적으로 공지 니트로-벤즈알데하이드(XIII) 및 아민(XIV)을 표준 조건하에, 예를 들어 용매로서 에탄올중에 NaBH4 및 티타늄(iv)이소프로폭사이드를 환원제로 사용하여 환원적 아미노화하여(반응식 7) 제 1 단계에서 화학식 (XV)의 니트로-벤질아민을 제공하여 제조된다. 이어서, 니트로기를 수소화분해하 여 본 발명의 중간체를 제공한다.
반응식 7
Figure 112007038004646-pct00015
상기 반응식 7에서, Ri는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같은 R1 또는 R5를 나타내고, Rii는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같은 R2 또는 R4를 나타낸다.
X1 또는 X2가 NR12-C1-2알킬-을 나타내는 화합물의 경우, 화학식 (IIIa)의 적합한 치환 아닐린은 일반적으로 시판 니트로-페놀(XVI) 및 α,ω-보호된 할로겐화 알콜(XVII)을 반응 불활성 용매중에 알칼리 조건하에, 예를 들어 K2CO3의 존재하에 디메틸아세트아미드(DMA)를 사용하여 제조된다. 이어서, 생성된 니트로-페닐 유도체(XVIII)를 표준 조건에 따라, 예를 들어 철/아세트산을 사용하여 환원시켜 화학식 (IIIa)의 치환된 아닐린을 제공한다(반응식 8).
반응식 8
Figure 112007038004646-pct00016
상기 반응식에서,
X는 할로겐, 예를 들어, Cl, Br 및 I를 나타내고,
V는 보호기, 예를 들어 메틸카보닐을 나타내며,
Ri는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같은 R1 또는 R5를 나타내고,
Rii는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같은 R2 또는 R4를 나타낸다.
X1 또는 X2가 각각 NR16-C1-2알킬- 또는 NR18-C1-2알킬-을 나타내는 화합물의 경우, 화학식 (IIIb)의 적합한 치환 아닐린은 일반적으로 시판 2-니트로-벤즈알데하이드(XIII) 및 아민 치환된 알콜(XIX)을 표준 조건하에, 예를 들어 용매로서 에탄올중에 NaBH4 및 티타늄(iv)이소프로폭사이드를 환원제로 사용하여 환원적 아미노화하여 제 1 단계에서 화학식 (XX)의 니트로-벤질아민을 제공하여 제조된다.
이어서, 일차 유리 알콜을 공지된 절차, 예를 들어 피리딘의 존재하에 무수 아세트산과 에스테르화 반응하여 보호한다. 수득한 화학식 (XXI)의 중간체를 표준 조건에 따라, 예를 들어 철/아세트산을 사용하여 환원시켜 화학식 (IIIb)의 치환된 아닐린을 제공한다(반응식 9).
반응식 9
Figure 112007038004646-pct00017
상기 반응식에서,
V는 보호기, 예를 들어 메틸카보닐을 나타내고,
m = 0 또는 1이고, n = 1 또는 2이며,
Ri는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같은 R1 또는 R5를 나타내고,
Rii는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같은 R2 또는 R4를 나타낸다.
X1 또는 X2가 -0-N=CH-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 경우, 화학식 (IIIc)의 적합한 치환된 아닐린은 일반적으로 반응식 10에 따라 제조된다.
제 1 단계에서, 공지된 2-니트로-벤즈알데하이드(XIII)를 하이드록실아민을 사용하여 업계에 공지된 축합반응에 따라 상응하는 옥심(XXII)으로 전환시킨다.
이어서, 상기 화학식 (XXII)의 옥심을 알칼리 조건하에, 예를 들어 DMSO중에 K2CO3를 사용하여 할로겐화 알킬아세테이트와 반응시킨 후, 니트로기를 철/아세트산을 사용하여 환원시켜 화학식 (IIIc)의 적합한 치환된 아닐린을 제공한다.
반응식 10
Figure 112007038004646-pct00018
상기 반응식에서,
X는 할로겐, 예를 들어, Cl, Br 또는 I를 나타내고,
Ri는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같은 R1 또는 R5를 나타내며,
Rii는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같은 R2 또는 R4를 나타낸다.
X1이 -0-를 나타내고, X2는 직접결합을 나타내며, Y는 C1-6알킬-NH-CO-를 나타 내는 화합물의 경우, 화학식 (IIId)의 적합한 치환된 아닐린은 일반적으로 반응식 11에 따라 제조된다.
제 1 단계에서 공지된 2-니트로-벤조산(XXIII)을 업계에 공지된 조건하에, 예를 들어 화학식 (XIX')의 하이드록실화 아민을 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸의 존재하에 CH2Cl2중에 (XXIII)의 혼합물에 적가하여 화학식 (XXIV)의 중간체로 아미노화한다. 이어서, 일차 유리 알콜을 공지된 절차, 예를 들어 피리딘의 존재하에 무수 아세트산과 에스테르화 반응하여 보호한다. 수득한 화학식 (XXV)의 중간체를 표준 조건에 따라, 예를 들어 철/아세트산을 사용하여 환원시켜 화학식 (IIId)의 치환된 아닐린을 제공한다.
반응식 11
Figure 112007038004646-pct00019
상기 반응식에서,
V는 보호기, 예를 들어 메틸카보닐을 나타낸다.
X2가 직접결합을 나타내는 화합물의 경우, 화학식 (IIIe)의 적합한 치환된 아닐린은 일반적으로 반응식 12에 따라 제조된다.
제 1 단계에서, 공지된 2-니트로-벤즈알데하이드(XIII)를 업계에 공지된 조건하에, 예를 들어 화학식 (XXVI)의 적절한 포스포늄염으로 위티그(Wittig) 반응을 수행하여 화학식 (XXVII)의 중간체로 알켄화한다. 유리 카복실산을 표준 조건하에, 예를 들어 산성 조간하에 에탄올을 사용하여 에스테르화하여 화학식 (XXVIII)의 중간체를 환원시켜 목적하는 화학식 (IIIe)의 치환된 아닐린을 제공한다.
반응식 12
Figure 112007038004646-pct00020
화학식 (I)의 화합물 합성에 대한 보다 구체적인 예시는 이하 실시예에 제공된다.
필요시, 이하의 또 다른 단계들 중의 하나 이상을 임의의 순서로 행할 수 있 다.
(i) 임의의 남아 있는 보호기(들)을 제거하는 단계;
(ii) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호된 형태를 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호된 형태로 추가 변환시키는 단계;
(iii) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호된 형태를 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호된 형태의 N-옥사이드, 염, 4차 아민 또는 용매화물로 변환하는 단계;
(iv) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호된 형태의 N-옥사이드, 염, 4차 아민 또는 용매화물을 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호된 형태로 변환하는 단계;
(v) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호된 형태의 N-옥사이드, 염, 4차 아민 또는 용매화물을 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호된 형태의 또 다른 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염, 4차 아민 또는 용매화물로 변환하는 단계;
(vi) 화학식 (I)의 화합물이 (R) 및 (S) 거울상 이성체의 혼합물로서 얻어지는 경우, 이 혼합물을 분할함으로써 소망의 거울상 이성체를 얻는 단계.
화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 부가염, 4차 아민 및 입체 화학적 이성체는 당업계에 공지된 절차를 이용해서 본 발명에 의한 또 다른 화합물로 변환될 수 있다.
당업계에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 과정에 있어서 중간체 화합물의 작용기는 보호기에 의해 블록화될 필요가 있을 수 있다는 것을 이해할 것이다.
보호하기를 원하는 작용기는 하이드록시, 아미노 및 카복실산을 포함한다. 하이드록시에 대한 적절한 보호기는 트리알킬실릴기(예를 들면, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 벤질 및 테트라하이드로피라닐을 포함한다. 아미노에 대한 적절한 보호기는 tert-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐을 포함한다. 카복실기에 대한 적절한 보호기는 C(1-6) 알킬 또는 벤질 에스테르를 포함한다.
작용기의 보호 및 탈보호는 반응 단계 전 또는 후에 일어날 수 있다. 보호기의 사용은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis' 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience(1991)]에 완전히 기술되었다.
또한, 화학식 (I)의 화합물 중의 N-원자는 예를 들면, 2-프로판올, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드 등의 적절한 용매 중에서 CH3-I를 이용하는 당업계에 공지된 방법에 의해 메실화될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 몇몇 예가 이하에 언급되어 있는 이하의 당업계에 공지되어 있는 작용기 변환 절차 후에 서로 변환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 3가 질소를 N-옥사이드 형태로 변환하는 이하의 당업계에 공지된 절차 후에 대응하는 N-옥사이드 형태로 변환될 수도 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 출발물질을 3-페닐-2-(페닐설포닐)옥사지리딘과 또는 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화 수소, 예를 들어 과산화 나트륨, 과산화 칼륨 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물을 포함하고; 적절한 유기 과산 화물은 퍼옥시산, 예를 들어 3-클로로벤젠카보퍼옥소산 등의 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어 퍼옥소아세트산 등의 퍼옥소알칸산, t-부틸 하이드로퍼옥사이드 등의 알킬하이드로퍼옥사이드류를 포함한다. 적절한 용매로서는 예를 들면, 물, 예를 들어 에탄올 등의 저급 알칸올, 예를 들어 톨루엔 등의 탄화수소류, 예를 들어 2-부타논 등의 케톤류, 예를 들어 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 및 이들 용매의 혼합물 등이 있다.
본 발명에 있어서의 화학식 (I)의 화합물의 일부 및 중간체의 일부는 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수 입체화학적 이성체는 당업계에 공지된 절차에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, 부분입체 이성체는 예를 들면 항류 분배, 액체 크로마토그래피 등의 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다. 거울상 이성체는 먼저 예를 들면 키랄 산 등의 적절한 분할제에 의해 라세미 혼합물을 부분입체 이성체 염 또는 화합물의 혼합물로 변환시키고; 이어서 예를 들면 액체 크로마토그래피 방법 등의 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술에 의해 부분입체 이성체 염 또는 화합물의 상기 혼합물을 물리적으로 분리하고; 최후로 상기 분리된 부분입체 이성체 염 또는 화합물을 대응하는 거울상 이성체로 변환시킴으로써, 상기 라세미 혼합물로부터 얻어질 수 있다. 순수 입체화학적 이성체도 중간 반응이 입체 특이적으로 일어나는 조건하에 적절한 중간체 및 출발물질의 순수 입체화학적 이성체로부터 얻어질 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 중간체의 거울상 이성체를 분리하는 또 다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 거울상 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다.
상기 언급한 반응절차에서 이용된 바와 같은 몇몇 중간체 및 출발물질은 공지의 화합물이며, 또한 시판되는 것을 입수할 수 있고, 또한 공지의 절차에 따라 제조될 수 있다. 그러나, 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물의 합성시, 본 발명은 하기 a) 내지 c)를 추가로 제공한다:
a) 화학식 (III)의 중간체, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체:
Figure 112007038004646-pct00021
상기 식에서,
V는 수소 또는 바람직하게는, 메틸카보닐, t-부틸, 메틸, 에틸, 벤질 또는 트리알킬실릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기를 나타내고;
W는 수소 또는 바람직하게는, t-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기를 나타내며;
Y는 페닐 환에 부착된 산소원자를 가지는 -O-C1-5알킬-, -C1-5알킬-CO-NH-, -C1-3알킬-CO-NH-, -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-, -CO-NH-CR14R15-CO-, Het6-CO- 또 는 Het8-NH-C1-3알킬-CO-NH-를 나타내고;
X2는 직접 결합, 페닐 환에 부착된 산소원자를 가지는 -O-C1-2알킬-, CO-, -CO-C1-2알킬-, NR18, NR18-C1-2알킬-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24-C1-2알킬-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내며;
R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로-페닐-카보닐아미노-, Het20, 또는 할로, Het1 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 C1-6알콕시-를 나타내거나, R1은 하이드록시, Het18 또는 할로로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬옥시-, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐-, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-6알콕시-를 나타내며;
R13은 수소, 또는 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민, 페닐 또 는 C1-4알킬옥시-에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록실, 티올, 하이드록시페닐, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 이미다졸릴 또는 구아니디노에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Het16, Het17-C1-4알킬 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
Het6은 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het6은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het8은 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het8은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het16은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het16은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het17은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het20은 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het20은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 아미노카보닐-에 의해 임의로 치환되고;
Het22는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het24는 하이드록시, Het25, Het22-카보닐, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het25는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het25는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
b) 화학식 (IV)의 중간체, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체:
Figure 112007038004646-pct00022
상기 식에서,
V는 수소 또는 바람직하게는, 메틸카보닐, t-부틸, 메틸, 에틸, 벤질 또는 트리알킬실릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기를 나타내고;
Y는 페닐 환에 부착된 산소원자를 가지는 -O-C1-5알킬-, -C1-6알킬-CO-NH-, -C1-3알킬-CO-NH-, -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-, -CO-NH-CR14R15-CO- 또는 Het8-NH-C1-3알킬-CO-NH-를 나타내며;
X는 할로, 특히 클로로 또는 C1-4알킬설파이드 또는 C1-4알킬설폭사이드를 나타내고;
X2는 직접 결합, 페닐 환에 부착된 산소원자를 가지는 -O-C1-2알킬-, CO-, -CO-C1-2알킬-, NR18, NR18-C1-2알킬-, -CO-NR19-, -Het24-, -Het24-C1-2알킬-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬-을 나타내며;
R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로 -페닐-카보닐아미노-, Het20, 또는 할로, Het1 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 C1-6알콕시-를 나타내거나, R1은 하이드록시, Het18 또는 할로로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬옥시-, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐-, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-6알콕시-를 나타내며;
R3은 수소, 시아노, 니트로, C1-4알킬-, 또는 할로, C1-4알킬옥시 또는 페닐로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R13은 수소, 또는 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민, 페닐 또는 C1-4알킬옥시-에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록실, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 이미다졸릴 또는 구아니디노에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Het16, Het17-C1-4알킬 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내며;
Het6은 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het6은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het8은 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het8은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het16은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het16은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알 킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het17은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het20은 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het20은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 아미노카보닐-에 의해 임의로 치환되고;
Het22는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het24는 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het24는 하이드록시, Het25, Het22-카보닐, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het25는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het25는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
특히, 화학식 (III) 또는 (IV)의 중간체는 이하의 1개 이상의 제한조건이 적용된다:
i) V는 수소, 메틸, t-부틸 또는 에틸을 나타내고;
ii) Y는 -O-C1-5알킬-, -C1-5알킬-CO-NH-, -C1-3알킬-CO-NH-, -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-, -CO-NH-CR14R15-CO- 또는 Het8-NH-C1-3알킬-CO-NH-를 나타내며;
iii) X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, NR18, -NR18-C1-2알킬-, -CH2-, -CO- NR19-, Het24 또는 -Het24-C1-2알킬-을 나타내고;
iv) X2는 -CO-NR19- 또는 -Het24-C1-2알킬-을 나타내며;
v) R1은 수소, 할로, C1-6알킬옥시-, Het20, 또는 할로, Het1 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 C1-6알콕시-를 나타내며;
vi) R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 바람직하게는 할로, 특히 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
vii) R13은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며;
viii) R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
ix) R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Het16, Het17-C1-4알킬 또는 페닐-C1-4알킬-, 특히 수소를 나타내며;
x) Het6은 피롤리디닐 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 이들은 하이드록시에 의해 임의로 치환되고;
xi) Het8은 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이 클을 나타내고, 이들은 하이드록시에 의해 임의로 치환되고;
xii) Het20은 모르폴리닐을 나타내고;
xiii) Het22는 피롤리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내고;
xiv) Het24는 피롤리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내고, 이들은 하이드록시 또는 Het25-카보닐에 의해 임의로 치환된다.
c) 화학식 (VI)의 중간체, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체:
Figure 112007038004646-pct00023
상기 식에서,
P1 및 P2는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 하이드록시카보닐, 할로카보닐, 아미노 또는 -NHR29를 나타내고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C1-7알킬, C3-7알케닐 또는 C3-7알키닐을 나타내며, 여기서 C1-7알킬, C3-7알케닐 또는 C3-7알키닐은 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬옥시카보닐아미노로부터 선택된 1개, 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 Het27, Het28-CO, Het29-C1-5알킬, CR8R9-NH, CR23R24-NH-CO, CR20R21-CO, CR25R26-CO-NH, CO-C1-3알킬, -NH-CO-C1-3알킬, C1-3알킬-NR11-CH2, CH2-CO-NH-C1-3알킬 또는 C1-3알킬-NH을 나타내고,
X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR16, -NR16-C1-2알킬-, -CH2-CO-NR17-, -Het23-, Het23-C1-2알킬-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬을 나타내고;
X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, CO, -CO-C1-2알킬-, NR18, -NR18-C1-2알킬-, -CH2-CO-NR19-, -Het24-, Het24-C1-2알킬-, -O-N=CH- 또는 -C1-2알킬을 나타내고;
R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로페닐카보닐아미노, Het20, 할로, Het1 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내거나, R1은 하이드록시, Het18 또는 할로로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬옥시-, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-6알콕시-를 나타내고;
R3은 수소, 시아노, 니트로, C1-4알킬, 또는 할로, C1-4알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬설포닐 및 페닐로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R4는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬옥시-, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-6알콕시-를 나타내고;
R5는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로페닐카보닐아미노, Het21, 할로, Het2 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내거나, R5는 하이드록시, Het19 또는 할로로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R8, R9, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 또는 시아노, 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, C3-6사이클로알킬, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민, 이미다졸릴 또는 구아니디노에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고,
R11은 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록시, 피리미디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬카보닐을 나타내고;
R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Het16, Het17-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
R17 및 R19는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het14, Het15-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
R20, R21, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 또는 시아노, 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, C3-6사이클로알킬, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민, 이미다졸릴 또는 구아니디노에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고,
R29는 페닐, Het30 또는 C1-4알킬을 나타내고, 이 R29는 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 페닐, Het31 또는 C1-4알킬옥시로부터 선택된 하나 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het1은 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노카보닐-에 의해 임의로 치환되고;
Het2는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het2는 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노카보닐-에 의해 임의로 치환되고;
Het14는 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het15는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het16은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬 -, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het17은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het18 및 Het19는 각각 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het18 및 Het19는 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 아미노카보닐-에 의해 임의로 치환되고;
Het20 및 Het21은 각각 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het20 및 Het21은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4 알킬옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 아미노카보닐-에 의해 임의로 치환되고;
Het22는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 하이드록시, Het25, Het22-카보닐, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het25는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het25는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het27 및 Het29는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het27 및 Het29는 하이드록시, Het22-카보닐, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het28은 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het28은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het30은 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het30은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het31은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het31은 하이드록시, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
다른 구체예로, 본 발명은 이하의 1개 이상의 제한조건이 적용되는 화학식 (VI)의 중간체를 제공한다:
P1 및 P2는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 하이드록시카보닐, 할로카보닐, 아미노 또는 -NHR29를 나타내고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C1-7알킬, C3-7알케닐, Het27, Het28-CO, CR8R9-NH, CR23R24-NH-CO, CO-C1-3알킬, NH-CO-C1-3알킬, C1-3알킬-NR11-CH2, CH2-CO-NH-C1-3알킬 또는 C1-3알킬-NH을 나타내고, 특히 Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C1-7알킬, C3-7알케닐, Het27, Het28-CO, CR8R9-NH, CO-C1-3알킬, C1-3알킬-NR11-CH2 또는 CH2-CO-NH-C1-3알킬을 나타내고, 보다 특히 Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 Het27, Het28-CO, CR8R9-NH, CO-C1-3알킬, C1-3알킬-NR11-CH2 또는 CH2-CO-NH-C1-3알킬을 나타내고,
X1은 직접 결합, O, O-C1-2알킬, CO-C1-2알킬, NR16-C1-2알킬 또는 CO-NR17을 나 타내고;
X2는 직접 결합, O, O-C1-2알킬, CO-C1-2알킬, NR18-C1-2알킬, CO-NR19 또는 Het24-C1-2알킬을 나타내고;
R1은 수소, 할로, C1-6알킬옥시-, 또는 Het1 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 C1-6알킬옥시를 나타내고;
R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
R3은 수소, 시아노, 니트로, 특히 수소 또는 시아노를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 수소, 할로, C1-6알킬옥시-, 또는 Het2 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 C1-6알킬옥시를 나타내고;
R8, R9, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민 또는 이미다졸릴에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고, 특히 R8, R9, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고,
R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R16, R17, R18 및 R19는 수소를 나타내고;
R29는 수소, C1-4알킬 또는 Het31-C1-4알킬을 나타내고, 특히 R29는 수소 또는 Het31-C1-4알킬을 나타내고;
Het1은 모르폴리닐을 나타내고;
Het2는 모르폴리닐을 나타내고;
Het27은 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고;
Het28은 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고;
Het31은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내고, 여기서 Het31은 하이드록시에 의해 임의로 치환된다.
또한 본 발명의 목적은
P1 및 P2는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 하이드록시카보닐, 할로카보닐, 아미노 또는 -NHR29를 나타내고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C1-7알킬, C3-7알케닐, Het27, Het28-CO, Het29-C1-5 알킬, L2-NH, L2-NH-CO, L3-CO, L3-CO-NH, CO-C1-6알킬, NH-CO-C1-3알킬, C1-3알킬-NR11-CH2 또는 CH2-CO-NH-C1-3알킬을 나타내고, 특히 Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C1-7알킬, C3-7알케닐, Het27, Het28-CO, L1-NH, CO-C1-3알킬, C1-3알킬-NR11-CH2 또는 CH2-CO-NH-C1-3알킬을 나타내고, 보다 특히 Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 Het27, Het28-CO, L1-NH, CO-C1-3알킬, C1-3알킬-NR11-CH2 또는 CH2-CO-NH-C1-3알킬을 나타내고
X1은 직접 결합, O, O-C1-2알킬, CO, CO-C1-2알킬, NR16-C1-2알킬, CO-NR17, Het23-C1-2알킬 또는 C1-2알킬을 나타내고;
X2는 직접 결합, O, O-C1-2알킬, CO, CO-C1-2알킬, NR18-C1-2알킬, CO-NR16, Het24-C1-2알킬 또는 C1-2알킬을 나타내고;
R1은 수소, 할로, C1-6알킬옥시, 또는 Het1 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 C1-6알킬옥시를 나타내고;
R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
R3은 수소 또는 시아노를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 수소, 할로, C1-6알킬옥시, 또는 Het2 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 C1-6알킬옥시를 나타내고;
R11은 수소, C1-4알킬 또는 Het17-C1-4알킬을 나타내고;
R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 Het17-C1-4알킬을 나타내고;
R17 및 R19는 각각 독립적으로 수소를 나타내고;
L1은 페닐, 메틸설파이드, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 이미다졸릴 또는 C3-6사이클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고, L1은 특히 페닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민 또는 이미다졸릴에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L2는 페닐, 메틸설파이드, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 이미다졸릴 또는 C3-6사이클로알킬에 의해 임 의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
L3은 페닐, 메틸설파이드, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 이미다졸릴 또는 C3-6사이클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬을 나타내고;
Het1은 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 특히 Het1은 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 보다 특히 Het1은 모르폴리놀을 나타내고;
Het2는 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 특히 Het2는 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 보다 특히 Het1은 모르폴리놀을 나타내고;
Het22는 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 Het25-카보닐에 의해 임의로 치환되고;
Het27 및 Het29는 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het27 및 Het29는 하이드록시, Het22-카보닐, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 특히 Het27 및 Het29는 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택되고, 보다 특히 Het27 및 Het29는 각각 독립적으로 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택되고;
Het28은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het28은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 특히 Het28은 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택되고, 보다 특히 Het27 및 Het29는 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 화학식 (VII)의 중간체를 제공하는 것이다.
d) 화학식 (VII)의 중간체, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체:
Figure 112007038004646-pct00024
상기 식에서,
X3 및 X4는 각각 독립적으로 직접결합, C1-7알킬, C3-7알케닐 또는 C3-7알키닐을 나타내며, 여기서 C1-7알킬, C3-7알케닐 또는 C3-7알키닐은 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬옥시카보닐아미노로부터 선택된 1개, 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 C1-5알킬-O-C1-5알킬-, C1-5알킬-NR30-C1-5알킬-, C1-2알킬-CO-Het10, Het23, 페닐 환에 부착된 산소원자를 가지는 O-C1-2알킬 또는 CR8R9를 나타내고,
R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로페닐카보닐아미노, Het20, 할로, Het1 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내거나, R1은 하이드록시, Het18 또는 할로로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R2는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬옥시-, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-6알콕시-를 나타내고;
R3은 수소, 시아노, 니트로, C1-4알킬, 또는 할로, C1-4알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬설포닐 및 페닐로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R4는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, C1-4알킬옥시카보닐-, C1-4알킬카보닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐-, C1-4알킬-, C2-6알키닐-, C3-6사이클로알킬옥시-, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-6알콕시-를 나타내고;
R5는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 할로페닐카보닐아미노, Het21, 할로, Het2 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 C1-6알콕시를 나타내거나, R5는 하이드록시, Het19 또는 할로로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민, 이미다졸릴, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, C3-6사이클로알킬 또는 구아니디노에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고, 특히 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민, 이미다졸릴 또는 구아니디노에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고, 보다 특히 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 메틸설파이드, 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R30은 수소, C1-4알킬, Het11, Het12-C1-4알킬, 페닐-C1-4알킬, 페닐, 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬카보닐을 나타내고, 여기서 R30은 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 피리미디닐 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환되고;
R33은 수소, C1-4알킬, Het14 또는 C1-4알킬을 나타내고, 이는 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 페닐, Het15 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환되고;
Het1은 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het1은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노카보닐-에 의해 임의로 치환되고;
Het2는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 및 피 롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het2는 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노카보닐-에 의해 임의로 치환되고;
Het10은 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het10은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het11은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het11은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het12는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het12는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het14는 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het14는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het15는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het18 및 Het19는 각각 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het18 및 Het19는 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 아미노카보닐-에 의해 임의로 치환되고;
Het20 및 Het21은 각각 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸 라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het20 및 Het21은 아미노, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 아미노카보닐-에 의해 임의로 치환되고;
Het22는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het23은 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23은 하이드록시, Het25, Het222-카보닐, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Het25는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het25는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되나,
단 화학식 (VII)의 중간체에서 2-[[2-[(3-아미노페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]벤조산[604801-24-3]은 제외된다.
다른 구체예로, 본 발명은 이하의 1개 이상의 제한조건이 적용되는 화학식 (VII)의 중간체를 제공한다:
X1 및 X2는 각각 독립적으로 직접결합, C1-7알킬, C3-7알케닐, C1-5알킬-NR30-C1-5알킬-, Het23, CR8R9, 또는 페닐 환에 부착된 산소원자를 가지는 O-C1-2알킬을 나타내고,
R1은 수소, 할로, C1-6알킬옥시-, 또는 Het1 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 C1-6알킬옥시를 나타내고;
R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
R3은 수소, 시아노, 니트로, 특히 수소 또는 시아노를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 수소, 할로, C1-6알킬옥시-, 또는 Het2 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 C1-6알킬옥시를 나타내고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민 또는 이미다졸릴에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R30은 수소, C1-4알킬 또는 Het12-C1-4알킬을 나타내고;
R33은 수소, C1-4알킬 또는 Het15-C1-4알킬을 나타내고;
Het1은 모르폴리닐을 나타내고;
Het2는 모르폴리닐을 나타내고;
Het12는 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het12는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 특히 Het12는 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내거나;
Het15는 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het12는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 특히 Het12는 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내거나;
Het23은 피롤리디닐, 데카하이드로퀴놀리닐 또는 피리디닐을 나타내고, 여기서 Het23은 하이드록 또는 C1-4알킬로부터 선택된 1개 또는 경우에 따라 2개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 화학식 (VII)의 중간체는 두개의 아닐린 잔기가 각각 2, 4 또는 4,6-번 위치, X3 및 X4 치환체는 3'-번 위치; R1 및 R4는 4'-번 위치 및 R2 및 R5는 5'-번 위치에서 피리미딘 환에 결합한다는 특징을 갖는다.
또한 본 발명의 목적은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물과 같은 마크로사이클릭 키나제 저해제 합성에 있어서 화학식 (III), (IV), (VI), (VII), (XXIX), (XXX), (XXXI), (XXXII), (XXXIII)의 중간체의 용도를 제공하는 것이다.
이하의 실험 부분에서 설명되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 성장 억제 효과 및 항종양 활성은 시험관내, 수용체 티로신 키나제 EGFR, ErbB2, ErbB4, F1T3, BLK 또는 Sar 키나제 부류, 예를 들어 Lyn, Yes cSRC에 대한 효소적 분석에서 입증되어 있다. 또 다른 분석에 있어서, 상기 화합물들의 성장 억제 효과는 수개의 암종 세포주, 특히 MTT 등의 당업계에 공지된 세포독성 분석을 이용해서 난소 암 세포주 SKOV3 및 편평 암종세포주 A431에 대해 시험하였다.
따라서, 본 발명은 치료용, 보다 특히 세포 증식 매개 질환 치료 또는 예방용 의 화학식 (I)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드, 부가염, 4차 아민 및 입체화학적 이성체를 제공한다. 화학식 (I)의 화합물, 그들의 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드, 부가염, 4차 아민 및 입체화학적 이성체는 이하 본 발명에 의한 화합물로 칭할 수도 있다.
본 발명에 의한 화합물이 특히 유용한 질환은 죽상동맥경화증, 재협착, 암 및 당뇨병성 합병증, 예를 들면, 망막병증이다.
본 발명에 의한 화합물의 유용성을 감안해서, 본 발명에 의한 화합물의 유효량을 치료를 요하는 동물, 예를 들어 세포 증식성 질환을 앓고 있는 포유동물, 예컨대, 인간에 투여하는 것을 포함하는, 죽상동맥경화증, 재협착, 암 등의 세포 증식성 질환을 앓고 있는 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
상기 방법은 본 발명에 의한 화합물의 유효량을 인간을 포함한 동물에 전신 또는 국소 투여하는 것을 포함한다. 당업자라면 본 발명의 키나제 저해제의 치료학적 유효량이 성장억제 효과를 유발하는 데 충분한 양이고, 이 양은 특히 종양의 종류와 크기, 치료적 제형에 있어서의 화합물의 농도, 그리고 환자의 상태에 따라 다르다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 죽상동맥경화증, 재협착 및 암 등의 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 치료제로서 투여될 키나제 저해제의 양은 주치의에 의해 사례별로 결정될 것이다.
일반적으로, 적절한 용량은 치료 부위에서 키나제 저해제 농도로 나타내는 것으로 0.5 nM 내지 200 μM, 더욱 바람직하게는 5 nM 내지 10 μM이다. 이들 치료 농도를 얻기 위해서, 그러한 치료를 필요로 하는 환자의 체중 1㎏당 0.01 내지 500 ㎎, 특히 체중 1㎏당 10 내지 250 ㎎이 투여될 것이다. 상기 설명한 바와 같이, 상기 양은 사례별로 변할 것이다. 이들 치료 방법에 있어서, 본 발명에 의한 화합물은 투여 전에 제형화되어 있는 것이 바람직하다. 후술하는 바와 같이 적절한 약제학적 제형은 공지의 용이하게 입수가능한 성분을 이용해서 공지의 절차에 의해 제조된다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 상기 세포 증식성 질환 또는 징후의 어느 것을 치료하기 위한 약품의 제조에 본 발명에 의한 화합물의 이용을 제공한다.
본 명세서에 있어서 치료효과를 얻는 데 필요한 활성 성분으로 칭해지는 본 발명에 의한 화합물의 양은 물론 특정 화합물, 투여경로, 수용자의 연령 및 상태, 그리고 치료중인 특정 질환 또는 질병에 따라 변할 수 있다. 적절한 1일 용량은 체중 1kg당 0.01 mg 내지 500 mg, 특히 체중 1kg당 10 mg 내지 250 mg이다. 치료방법은 1일당 1회 내지 4회 섭취의 요법에 따라 활성 성분을 투여하는 것도 포함할 수 있다.
활성 성분은 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 약제학적 조성물로서 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 본 발명에 의한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물도 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이 있고 그의 수용자에게 유해하지 않은 의미에서 "허용가능"하여야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학분야에서 잘 알려진 임의의 방법, 예를 들면, Gennaro 등의 Remington's Pharmaceutical Sciences(1990년 Mack Publishing Company사 출판사 간행, 제 18판, 특히 Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture 참조)에 기재된 것 등의 방법을 이용해서 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 염기 형태 또는 부가염 형태의 특정 화합물의 치료적 유효량은 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접하게 혼합되어 배합되며, 그 유효량은 투여를 원하는 제제의 형태에 따라 다양하게 변할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구 투여 등의 전신 투여; 또는 흡입, 코 분무, 점안을 통해 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 국소 투여에 대해서 적합한 단일 제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 경구 제형 중의 조성물의 제조시, 예를 들면, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우의 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕회제 등의 고형 담체 등의 통상의 약제학적 매질의 어느 것이라도 이용가능하다. 투여에 있어서의 그들의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 단위 제형을 대표하며, 이 경우 고형 약제학적 담체가 명백히 이용된다. 비경구 조성물에 대해서는, 예를 들어 용해도를 돕기 위해 기타 다른 성분이 포함될 수 있더라도, 담체는 통상 적어도 대부분 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 주사용 용액은 담체가 식염수, 포도당 용액 및 식염수와 포도당 용액의 혼합을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁액도 제조될 수 있고, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 자연 상태의 적 절한 첨가제가 미량의 비율로 임의로 배합되어 있는 침투 증강제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하며, 이때의 첨가제는 피부에 어떠한 상당한 유해효과도 일으키지 않는 것이어야 한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나, 소망의 조성물을 제조하는 데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 예를 들어 경피 패치제, 스폿-온(spot-on)제 또는 연고 등의 각종 방식으로 투여될 수 있다.
특히 투여가 용이한 복용 단위 및 균일한 용량으로 상기 약제학적 조성물을 제제화하는 것이 유리하다. 본 명세서 및 이하의 청구범위에서 이용되는 바와 같은 단위 제형 형태는 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 요구되는 약제학적 담체와 관련해서 소망의 치료 효과를 발생하도록 산출된 활성 성분의 소정의 양을 함유한다. 이러한 단위 제형 형태의 예는 정제(새김이 있거나 코팅된 정제), 캡슐, 환제, 산제 패킷, 웨이퍼, 주사용액 또는 현탁액, 찻숟가락 하나 가득한 양, 큰 숟가락 하나 가득한 양 등, 및 이들의 분리된 복수형 등이다.
실험 부분
이하, 실시예로 본 발명이 설명된다.
이하, "BINAP"는 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀]을 의미하고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고, "DIAD"는 디아젠디카복실산, 비스(1-메틸에틸)에스테르를 의미하고, "DIPE"는 디이소프로필 에테르를 의미하고, "DIPEA"(=DIEA, CAS 7087-68-5)는 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민을 의미하고, "DMSO"는 디메틸설폭사이드를 의미하고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, "EDC"는 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드를 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "EtOH"는 에탄올을 의미하고, "HBTU"는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨, 헥사플루오로포스페이트(1-), 3-옥사이드를 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논을 의미하고, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "TIS"는 트리이소프로필실란을 의미한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
중간체 1의 제조
5-피리미딘카보니트릴, 2,4-비스[[3-(2-프로페닐옥시)페닐]아미노]-
아세토니트릴(200 ml)중의 3-(2-프로페닐옥시)-벤젠아민(max. 0.02 mol), 2,4-디클로로-5-피리미딘카보니트릴(0.009 mol) 및 DIPEA(0.03 mol)의 혼합물을 16 시간교반 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디글림에 취하고, 100 ℃에서 4 시간교반한 후, 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다(용리제: DCM/MeOH 99/1 - 97/3). 생성물 분획을 모으고 용매를 감압하에 증발시켜 1.2 g(33.4%)의 중간체 1을 수득하였다.
실시예 A2
a) 중간체 2의 제조
벤조산, 3-[[5-시아노-2-(메틸티오)-4-피리미디닐]아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
2-프로판올 p.a.(50 ml)중의 4-클로로-2-(메틸티오)-5-피리미딘카보니트릴(0.010 mol), 3-아미노-벤조산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.010 mol) 및 DIPEA(0.010 mol)의 혼합물을 1 시간교반 환류시킨 후, 소량의 얼음을 첨가하고, 수득한 탁한 혼합물을 냉각하였다. 침전을 여과하고 건조시켜 2.816 g(82%)의 중간체 2를 수득하였다(융점 162-164 ℃).
b) 중간체 3의 제조
벤조산, 3-[[5-시아노-2-(메틸설포닐)-4-피리미디닐]아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
DCM p.a.(80 ml) 및 MeOH p.a.(10 ml) 중의 중간체 2(0.0082 mol)의 혼합물을 실온에서 교반한 후, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산(0.020 mol)을 30 분간 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 용 액(0.020 mol)으로 세척하고 층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM/MeOH 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE/아세토니트릴(10/1)로부터 결정화한 후, 침전을 여과하고 건조시켜 1.742 g(56%)의 중간체 3을 수득하였다.
c) 중간체 4의 제조
벤조산, 3-[[5-시아노-2-[[3-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에톡시]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
DMSO p.a.중의 중간체 3(0.001 mol) 및 [2-(3-아미노페녹시)에틸]-카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.001 mol)의 혼합물을 분자체(5 ml)상에서 건조시키고, 2 시간동안 12O ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각하였다. 혼합물을 물에 붓고, 밤새 교반하였다. 생성된 침전을 여과하고 건조시켜 0.700 g의 중간체 4를 수득하고, 동일한 방식으로 제조된 다른 분획과 합하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다(용리제: DCM/MeOH 98/2). 목적하는 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켜 0.700 g의 중간체 4를 수득하였다.
d) 중간체 5의 제조
벤조산, 3-[[2-[[3-(2-아미노에톡시)페닐]아미노]-5-시아노-4-피리미디닐]아미노]-트리플루오로아세트산 염
DCM(15 ml)중의 중간체 4(0.00128 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하고, DCM(5 ml)중의 TFA(0.5 ml)의 혼합물을 적가하였다. 생성된 혼합물을 20 시간동안 실온에서 교반하고, DCM(4.5 ml)중의 여분의 TFA(0.5 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간동 교반 환류시킨 후, 여분의 TFA(2 ml)를 재차 첨가하였다. 혼합물을 6 시간동안 더 교반 환류시키고, 이틀간 정치시켰다. 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 DIPE/아세토니트릴에서 교반하였다. 생성된 침전을 여과하고 건조시켜 트리플루오로아세트산 염으로 분리된 0.534 g(82%)의 중간체 5를 수득하였다.
실시예 A3
a) 중간체 6의 제조
카밤산, [4-(3-니트로페녹시)부틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
THF(250 ml)중의 (4-하이드록시부틸)-카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.063 mol), 3-니트로페놀(0.05 mol) 및 트리페닐포스핀(0.05 mol)의 혼합물을 0 ℃에서 교반한 후, 비스(1-메틸에틸)디아젠디카복실레이트(0.05 mol)를 0 ℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 하였다. 주변 온도에서 1 시간 교반한 후, 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 단칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM). 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 이어서, 상기 잔사(13 g)를 석유-벤진/DIPE로부터 결정화하고, 목적하는 생성물을 모아 16 g의 중간체 6을 수득하였다(융점 90 ℃).
b) 중간체 7의 제조
카밤산, [4-(3-아미노페녹시)부틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
MeOH(250 ml)중의 중간체 6(0.06 mol)의 혼합물을 티오펜 용액(1 ml)의 존재하에 Pd/C(2 g)를 촉매로 사용하여 500 ℃에서 수소화하였다. H2(3 equiv.) 흡수후, 촉매를 디칼라이트상에서 여과하고, 여액을 증발시켜 14 g(100%)의 중간체 7을 수득하였다.
c) 중간체 8의 제조
카밤산, [4-[3-[(2-클로로-4-피리미디닐)아미노]페녹시]부틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
EtOH(150 ml)중의 2,4-디클로로-피리미딘(0.01 mol), 중간체 7((0.011 mol) 및 DIPEA(0.015 mol)의 혼합물을 20 시간동안 교반 환류시킨 후, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔사를 물에 용해시키고, 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(MgSO4), 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE로부터 결정화하고, 생성된 침전을 모아 2.1 g(55.3%)의 중간체 8을 수득하였다.
d) 중간체 9의 제조
아세트산, [3-[[4-[[3-(4-아미노부톡시)페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페녹시]-
2-프로판올/물(4/1)(100 ml)중의 중간체 8(0.0023 mol), (3-아미노페녹시)-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.0030 mol) 및 HCl/2-프로판올(2 방울)의 혼합물을 이틀간 교반 환류시킨 후, HCl/2-프로판올(10 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 교반 환류시킨 후, 냉각후, 36% HCl 용액으로 pH 7로 조정하였다. 생성된 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켰다(진공). 수득한 고체(1.2 g)를 수산화나트륨 10% 용액(100 ml)에 용해시키고, 생성된 혼합물을을 20 시간동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 36% HCl 용액으로 중화한 후, 침전을 여과하고, 물로 세척하고, 건조(진공)시켜 1.2 g(100%)의 중간체 9를 수득하였다.
실시예 A4
a) 중간체 10의 제조
카밤산, [2-[[(3-니트로페닐)메틸]아미노]-2-옥소에틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
EDC(0.031 mol)를 실온에서 DMF(충분량)중의 3-니트로-벤젠메탄아민, 모노하이드로클로라이드(0.026 mol), N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-글리신(0.031 mol) 및 트리에틸아민(0.065 mol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간동안 실온에서 반응시켰다. 10% 시트르산 용액, 물, NaHCO3 수용액 및 NaCl로 수성상 후처리후, 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켜 3.66 g(46%)의 중간체 10을 수득하였다.
b) 중간체 11의 제조
카밤산, [2-[[(3-아미노페닐)메틸]아미노]-2-옥소에틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
MeOH(30 ml) 및 THF(20 ml)중의 중간체 10(0.012 mol)의 혼합물을 티오펜 용액(1 ml)의 존재하에 Pd/C 10%(1 g)를 촉매로 사용하여 수소화하였다. H2(3 equiv.) 흡수후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 3 g의 중간체 11을 수득하였다.
c) 중간체 12의 제조
벤조산, 3-[[5-시아노-2-[[3-[[[[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]아세틸]아미노]메틸]페닐]아미노]-4~피리미디닐]아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
DCM(충분량)중의 중간체 2(0.0003 mol) 및 3-클로로벤젠카보퍼옥소산(0.00072 mol)의 혼합물을 2 시간동안 반응시키고, 중간체 11(0.00036 mol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 마지막으로, 혼합물을 6O ℃로 가열하고, 목적하는 생성물을 모아 중간체 12를 수득하였다.
d) 중간체 13의 제조
벤조산, 3-[[2-[[3-[[(아미노아세틸)아미노]메틸]페닐]아미노]-5-시아노-4-피리미디닐]아미노]-
DCM(4 ml)중 50% TFA중의 중간체 12(0.03 mol)의 혼합물을 1 시간동안 실온에서 반응시키고 용매를 증발시켜 중간체 13을 수득하였다.
실시예 A5
a) 중간체 14의 제조
카밤산, [3~(2-메톡시-5-니트로페녹시)프로필]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
DMF(130 ml)중의 2-메톡시-5-니트로페놀(0.0766 mol), (3-브로모프로필)-카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.092 mol) 및 탄산칼륨(0.092 mol)의 혼합물을 6O ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc/디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발 건조시켰다. 조 결정을 디에틸 에테르/DIPE에 취하였다. 침전을 여과하고 건조시켜 24g(96%)의 중간체 14를 수득하였다.
b) 중간체 15의 제조
카밤산, [3-(5-아미노-2-메톡시페녹시)프로필]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
MeOH(400 ml)중의 중간체 14(0.0735 mol) 및 라니 니켈(2O g)의 혼합물을 실온에서 2 시간동안 3 바 압력하에 수소한 후, 여과하였다. 여액을 증발 건조시켜 24.1 g(>100%)의 중간체 15를 수득하였다.
실시예 A6
a) 중간체 16의 제조
L-프롤린, 1-[(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페닐)메틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
DCM(30 ml중의 L-프롤린, 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.010 mol) 및 4-클로로-5-플루오로-2-니트로벤즈알데하이드(0.010 mol) 용액을 0 ℃로 냉각하고, 티타늄 테트라키스(2-프로판올레이토)(0.010 mol)를 첨가한 후, 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하고 NaBH(OAc)3(0.011 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 실온에서 교반하고, 여분의 티타늄 테트라키스(2-프로판올레이토)(0.001 mol) 및 NaBH(OAc)3(0.001 mol)를 첨가하였다. 5 시간동안 더 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(K2CO3), 용매를 증발시켜 중간체 16(S)을 수득하였다(자체로 다음 반응 단계에 사용).
b) 중간체 17의 제조
L-프롤린, 1-[(2-아미노-4-클로로-5-플루오로페닐)메틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
EtOAc(150 ml)중의 중간체 16(0.009 mol)의 혼합물을 티오펜 용액(1 ml)의 존재하에 Pt/C 5%(1 g)를 촉매로 사용하여 수소화하였다. H2(3 equiv.) 흡수후, 촉매를 여과하여 여액을 증발시켰다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래 피(NH4OAc 완충제)에 의해 정제한 후, 생성물 분획을 모으고, 용리제의 유기 성분을 증발시켰다. 수득한 침전을 여과하고, 물로 세척하고, 진공중에 건조시켜 1.1286 g(34%)의 중간체 17을 수득하였다.
c) 중간체 18의 제조
L-프롤린, 1-[[4-클로로-2-[[5-시아노-2-(메틸티오)-4-피리미디닐]아미노]-5-플루오로페닐]메틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
DIPEA(0.00026 mol)를 2-프로판올(충분량)중의 4-클로로-2-(메틸티오)-5-피리미딘카보니트릴(0.00013 mol) 및 중간체 17(0.00014 mol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반하였다. LCMS를 모니터하여 진행이 더딘 것을 확인하고, 반응을 27 시간동안 80 ℃로 하여 반응을 완결시켰다. 이어서, 용매를 증발시켜 중간체 18을 수득하였다(자체로 다음 반응 단계에 사용). 다른 수행으로, 역상 HPLC(NH4OAc 완충제)후 중간체 18을 30% 수율로 분리하였다(mp. 116.7-118.2 ℃).
d) 중간체 19의 제조
L-프롤린, 1-[[4-클로로-2-[[5-시아노-2-[[3-[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]프로폭시]-4-메톡시페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]-5-플루오로페닐]메틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
1,2-디클로로-에탄(충분량)중의 3-클로로벤젠카보퍼옥소산(0.000173 mol)의 용액을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 잔사 I을 제공하였다. 잔사 I을 1,2-디클로로-에탄(충분량)중의 중간체 18(0.000157 mol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 여분의 잔사 I을 첨가하고, 혼합물을 30 분 더 교반하였다. 중간체 15(0.000173 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65 ℃에서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가한 다음, 유기층을 분리하고, 건조시켰다. 마지막으로, 용매를 증발시켜 중간체 19를 수득하고, 자체로 다음 반응 단계에 사용하였다(S).
e) 중간체 20의 제조
L-프롤린, 1-[[2-[[2-[[3-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시페닐]아미노]-5-시아노-4-피리미디닐]아미노]-4-클로로-5-플루오로페닐]메틸]-트리플루오로아세트산 염
TFA/DCM(50/50)(5 ml)중의 중간체 19(0.000157 mol)의 용액을 5 시간동안 반응시키고, 용매를 30 ℃에서 증발시켜 중간체 20(S)을 트리플루오로아세트산 염(자체로 다음 반응 단계에 사용)으로 분리하였다.
실시예 A7
a) 중간체 21의 제조
1-헥산올, 6-(4-클로로-2-니트로페녹시)-, 아세테이트(에스테르)
N,N-디메틸아세트아미드(200 ml)중의 4-클로로-2-니트로페놀(0.10 mol)의 용액을 90 ℃에서 15 분간 탄산칼륨(17 g)으로 처리한 후, 6-브로모-1-헥산올, 아세테이트(0.12 mol)를 60 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 6O ℃에서 교반하였다. 혼합물을 빙수(500 ml)에 붓고, 톨루엔(2 x 250 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발시켜 42.3 g(>100%)의 중간체 21을 수득하였다.
b) 중간체 22의 제조
1-헥산올, 6-(2~아미노-4-클로로페녹시)-, 아세테이트(에스테르)
THF(400 ml)중의 중간체 21(max. 0.11 mol)의 혼합물을 티오펜 용액(3 ml)의 존재하에 Pt/C(5.0 g)를 촉매로 사용하여 수소화하였다. H2(3 equiv.) 흡수후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 수득한 잔사를 DIPE(300 ml)에 용해시키고, 2-프로판올/(6N HCl)로 처리하였다. 1 시간동안 교반한 후, 생성된 백색 고체를 모으고 건조시켜 30.0 g의 중간체 22를 수득하였다.
c) 중간체 23의 제조
1-헥산올, 6-[4-클로로-2-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]페녹시]-, 아세테이트(에스테르)
EtOH(50 ml)중의 4,6-디클로로피리미딘(0.01 mol), 중간체 22(0.012 mol) 및 DIPEA(0.025 mol)의 혼합물을 80 ℃ 오일조에서 3 일간 가열한 후, 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켜 중간체 23을 수득하였다.
d) 중간체 24의 제조
페놀, 5-[[6-[[5-클로로-2-[(6-하이드록시헥실)옥시]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]-2-메톡시-
부탄올(50 ml)중의 중간체 23(0.0015 mol), 5-아미노-2-메톡시-페놀(0.0015 mol) 및 HCl(촉매량) 용액을 48 시간동안 환류온도에서 교반하고, 완결후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 잔사를를 실리카겔상에서 여과하고(용리제: DCM/MeOH 92/8), 목적하는 생성물 분획을 모으고 용매를 증발건조시켜 0.300 g의 중간체 24를 수득하였다.
실시예 A8
a) 중간체 25의 제조
Figure 112007038004646-pct00025
에틸 3-아미노벤조에이트(0.080 mol)를 이소프로판올(80 ml)중의 2,4-디클로 로피리미딘(0.066 mol)에 첨가하고, DIPEA(0.133 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 3 시간동안 16O ℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 냉각 반응 혼합물을을 실온에서 플라스크에 붓고, 이소프로판올(100 ml)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 결정화된 고체를 여과하고, 5O ℃에서 진공하에 건조시켜 11.3 g의 중간체 25를 수득하였다(융점 152 ℃).
b) 중간체 26의 제조
벤조산, 3,3'-(4,6-피리미딘디일디이미노)비스-, 에틸 에스테르, 염산 염
이소프로판올(50 ml)중의 중간체 25(0.0072 mol)의 용액에 3-아미노벤조산(0.0086 mol)을 첨가하였다. 이소프로판올(6N, 1.5 ml)중의 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 2.5 시간동안 13O ℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 아세토니트릴/이소프로판올로부터 결정화하였다. 침전을 여과하고 50 ℃에서 진공하에 건조시켜 1.9 g의 중간체 26을 염산 염으로 분리하였다(융점 248-250 ℃).
c) 중간체 27의 제조
벤조산, 3-[[6-[[3-[[[6-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]헥실]아미노]카보닐]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]-, 에틸 에스테르
DCM(50 ml)중의 중간체 26(1.32 mmol)의 용액에 N-Boc-1,6-헥산디아민(1.88 mmol)을 첨가하였다. 1-하이드록시벤조트리아졸(1.88 mmol), N-(3-디메틸아미노프 로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.88 mmol), 트리에틸아민(0.805 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 침전이 형성되었다. 고체를 여과하고 40 ℃에서 진공하에 건조시켜 430 mg의 중간체 27을 수득하였다(융점 163 ℃).
d) 중간체 28의 제조
벤조산, 3-[[6-[[3-[[(6-아미노헥실)아미노]카보닐]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]-, 에틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 염
DCM(10 ml)중의 중간체 27(0.69 mmol)의 용액에 DCM 중의 20% TFA 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 톨루엔을 첨가한 후, 용매를 증발시키고, 에탄올을 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여 중간체 28을 트리플루오로아세트산 염으로 분리하였다.
e) 중간체 29의 제조
벤조산, 3-[[6-[[3-[[(6-아미노헥실)아미노]카보닐]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]- 리튬 전하물
EtOH(20 ml)중의 중간체 28(0.69 mmol)의 용액에 1 ml 물 및 LiOH(4.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6.5 시간동안 4O ℃에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여 중간체 29를 리튬 전하물로 분리하였 다.
실시예 A9
a) 중간체 30의 제조
Figure 112007038004646-pct00026
Novabiochem 01-64-0261 시판 수지의 혼합물(2 g, 로딩: 0.94 mmol/g, 0.0018 mol)을 DCM(50 ml)으로 세척한 후, DCM/CH3COOH 1%(25 ml)중의 3-t-부톡시카보닐아미노메틸아닐린(0.009 mol) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 분동안 실온에서 진탕하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.009 mol)를 첨가하고, DCM/CH3COOH 1%(25 ml)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 48 시간동안 실온에서 온화하게 진탕하였다. 여과후, 수지를 MeOH로 3회, DCM으로 3회, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM으로 세척하여 중간체 30을 수득하고 다음 단계에 사용하였다.
b) 중간체 31의 제조
Figure 112007038004646-pct00027
중간체 30을 1-부탄올로 세척하고, 중간체 30에 1-부탄올(50 ml)중의 4,6-디클로로피리미딘(0.018 mol) 및 DIPEA(0.018 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 시간동안 90 ℃에서 N2하에 진탕한 후, 수지를 여과하고, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM으로 세척하였다.
상기 절차를 반복하였다: 중간체 30에 1-부탄올(50 ml)중의 4,6-디클로로피리미딘 [1193-21-1](0.018 mol) 및 DIPEA(0.018 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간동안 90 ℃에서 N2하에 진탕한 후, 수지를 여과하고, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM으로 세척하여 중간체 31을 수득하고 다음 단계에 사용하였다.
c) 중간체 32의 제조
Figure 112007038004646-pct00028
중간체 31을 톨루엔으로 세척하고, 중간체 31에 톨루엔(50 ml)중의 에틸 (4-아미노페녹시)아세테이트(0.018 mol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.00036 mol), (+/-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(0.0018 mol) 및 탄산세슘(0.027 mol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응을 질소하에 수행하였다. 반응 혼합물을 18 시간동안 110 ℃에서 N2하에 진탕한 후, 수지를 뜨거운 채로 여과하고, 뜨거운 DMF(7O ℃)로 3회, 뜨거운 물(50 ℃)로 3회, DMF로 3회 및 물로 3회, DMF로 3회 및 물로 3회, DMF로 3회 및 DCM으로 3회 세척하였다. 마지막으로, MeOH로 3회 및 DCM으로 3회, MeOH로 3회 및 DCM으로 3회 세척하였다. 잔사를 30 ℃에서 진공하에 건조시켜 중간체 32를 수득하였다.
d) 중간체 33의 제조
아세트산, [4-[[6-[[3-(아미노메틸)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]페녹시]-
중간체 32를 THF로 세척하고, 중간체 32(300 mg)에 THF(8 ml) 및 물(2 ml)중 의 수산화리튬(0.0049 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간동안 50 ℃에서진탕한 후, 수지를 여과하여 3x 물, 3x MeOH, 3x 물 및 3x DMF, 3x 물 및 3x DMF, 3x MeOH 및 3x DCM, 3x MeOH 및 3x DCM, 3x MeOH 및 3x DCM으로 세척하였다. 잔사를 TFA/TIS/DCM(25/2/73)으로 4 시간동안 분해한 후, 수지를 여과하여 1 시간동안 TFA/TIS/DCM(25/2/73)과 진탕하였다. 수지를 여과하고 3x DCM으로 세척하였다. 마지막으로, 용매를 모아 질소하에 50 ℃에서 취입 건조시키고, 3x DCM(5 ml)을 첨가한 후, 50 ℃에서 취입 건조시켜 중간체 33을 TFA-염으로 분리하였다.
실시예 A1O
a) 중간체 34의 제조
Figure 112007038004646-pct00029
중간체 31을 톨루엔으로 세척하고, 중간체 31에 톨루엔(50 ml)중의 에틸 3-아미노벤조에이트(0.018 mol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.00036 mol),(+/-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(0.0018 mol) 및 탄산세슘(0.027 mol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응을 질소하에 수행하였다. 반응 혼합물을 18 시간동안 110 ℃에서 N2하에 진탕한 후, 수지를 뜨거운 채로 여과하고, 뜨 거운 DMF(7O ℃)로 3회, 뜨거운 물(50 ℃)로 3회, DMF로 3회 및 물로 3회, DMF로 3회 및 물로 3회, DMF로 3회 및 DCM으로 3회 세척하였다. 마지막으로, MeOH로 3회 및 DCM으로 3회, MeOH로 3회 및 DCM으로 3회 세척하였다. 잔사를 30 ℃에서 진공하에 건조시켜 중간체 34를 수득하였다.
b) 중간체 35의 제조
Figure 112007038004646-pct00030
중간체 34(400 mg)를 DCM으로 세척하고, 중간체 34에 DCM중의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트/2,6-루티딘(1M/1.5M)의 10 ml 용액을 첨가하였다. 수지를 3 시간동안 실온에서 온화하게 진탕하였다. 수지를 여과하고, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM으로 세척하여 중간체 35를 수득하고 다음 단계에 사용하였다.
c) 중간체 36의 제조
Figure 112007038004646-pct00031
중간체 35를 DCM으로 세척하였다. 중간체 35에 DMF(10 ml)중의 N-(tert-부톡시카보닐)-1-루이신(0.00108 mol), 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(0.00108 mol) 및 DIPEA(0.0018 mol)의 혼합물을 첨가하였다. 수지를 48 시간동안 실온에서 온화하게 진탕하고, 잔사를 여과한 후, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM으로 세척하여 (RS) 중간체 36을 수득하고 다음 단계에 사용하였다.
d) 중간체 37의 제조
Figure 112007038004646-pct00032
중간체 36을 THF로 세척하고, 중간체 36에 THF(8 ml) 및 물(2 ml)중의 수산화리튬(0.0049 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간동안 50 ℃에서 진탕한 후, 수지를 여과하고, 3x 물, 3x MeOH, 3x 물 및 3x DMF, 3x 물 및 3x DMF, 3x MeOH 및 3x DCM, 3x MeOH 및 3x DCM, 3x MeOH 및 3x DCM으로 세척하였다. 수지를 TFA/TIS/DCM(25/2/73)으로 4 시간동안 분해시킨 후, 수지를 여과하고 1 시간동안 TFA/TIS/DCM(25/2/73)으로 분해시켰다. 수지를 여과하여 3x DCM으로 세척하였다. 마지막으로, 용매를 모아 질소하에 50 ℃에서 취입 건조시키고, 3x DCM(5 ml)을 첨가한 다음, 질소하에 50 ℃에서 취입 건조시켜 중간체 37(RS)을 TFA-염으로 분리하였다.
실시예 A11
a) 중간체 38 및 중간체 39의 제조
페놀, 5-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-2-메톡시-
유리 염기: 중간체 38
.HCl: 중간체 39
2-프로판올(200 ml)중의 4,6-디클로로피리미딘(0.1 mol), 5-아미노-2-메톡시페놀(0.1 mol) 및 DIPEA(0.2 mol)의 용액을 30 분동안 13O ℃에서 마이크로웨이브 오븐(5회 분할)에서 가열하였다. 그후, 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 아세토니트릴에서 교반하였다. 생성된 침전을 여과하고, 아세토니트릴/DIPE로 세척하고 60 ℃에서 건조(진공)시켜 15.01 g(60%)의 중간체 38을 수득하였다. 경우에 따라, 화합물을 6N HCl/2-프로판올에서 교반하고 모아 목적하는 침전을 건조시켜 HCl 염으로 전환시켜 중간체 39를 수득하였다.
b) 중간체 40의 제조
벤젠메탄올, 3-[[6-[(3-하이드록시-4-메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-
n-부탄올(80 ml)중의 중간체 39(0.05 mol, HCl 염) 및 3-아미노벤젠메탄올(0.05 mol)의 혼합물을 두 마이크로웨이브 반응 용기에 동등하게 분할하고, 각 반응 혼합물을 30 분동안 13O ℃로 가열하고, 여분의 3-아미노벤젠메탄올(0.0025 mol)을 각 용기에 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 20 분동안 130 ℃에서 더 가열하였다. 2-프로판올 및 6N HC1/2-프로판올을 혼합물에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 형성된 침전을 모으고 역상 고성능 액체 크로마토그래피(NH4OAc 완충제)에 의해 정제하였다. 용리제의 유기 성분 증발후, 백색 침전을 수득하고, 여과하고, 오븐 건조시켜 9.2444 g(55%)의 중간체 40을 수득하였다(융점 232.0-232.1 ℃).
c) 중간체 41의 제조
카밤산, [2-[5-[[6-[[3-(하이드록시메틸)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]-2-메톡시페녹시]에틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
DMF(50 ml)중의 중간체 40(0.0075 mol) 및 탄산세슘(0.0375 mol)의 현탁액을 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, (2-브로모에틸)-카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.0090 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 여분의 (2-브로모에틸)-카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.14 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. 9 시간후, 용매를 증발시키고, DCM 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고, 유기층을 모아 건조(무수 K2CO3)시켰다. 생성물을 실리카겔 패드상에서 정제하였다(용리제: DCM/EtOAc 60/40 - 0/100). 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 수득한 잔사를 DIPE와 연마하고, 여과후 목적하는 생성물을 60 ℃에서 건조시켜(진공) 2.92 g(81%)의 중간체 41을 수득하였다.
d) 중간체 42의 제조
글리신, N-[[3-[[6-[[3-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에톡시]-4-메톡시페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]페닐]메틸]-N-메틸-, 메틸 에스테르
무수 아세토니트릴(50 ml)중의 중간체 41(0.0020 mol) 및 요오드화나트륨(0.0020 mol)의 현탁액을 실온에서 교반한 후, 메탄설포닐 클로라이드(0.0024 mol) 및 DIPEA(0.060 mol)를 적가하였다. 15 분후, 사코신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.0030 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간동안 65 ℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시, PS-N=C=O(Aldrich, cat. 473685)(0.0030 mol)를 DCM(충분량) 및 아세토니트릴(충분량)과 함께 첨가하였다. 혼합물을 24 시간동안 진탕한 후, 수지를 여과하고, DCM, MeOH, DCM, MeOH 및 DCM으로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 자체로 다음 반응 단계에 사용하여 중간체 42를 수 득하였다.
실시예 A11d에 따라 제조된 중간체
Figure 112007038004646-pct00033
중간체 94
e) 중간체 43의 제조
글리신, N-[[3-[[6-[[3-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에톡시]-4-메톡시페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]페닐]메틸]-N-메틸-
수산화리튬 일수화물(0.010 mol)을 EtOH/물(8/2)(50 ml)중의 중간체 42(0.002 mol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 65 ℃에서 교반하였다. 여분의 수산화리튬 일수화물(0.010 mol)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간동안 65 ℃에서 교반한 후, 용매를 증발건조시켜 중간체 43을 수득하고, 자체로 다음 반응 단계에 사용하였다.
실시예 A11e에 따라 제조된 중간체
Figure 112007038004646-pct00034
중간체 95
f) 중간체 44의 제조
글리신, N-[[3-[[6-[[3-(2-아미노에톡시)-4-메톡시페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]페닐]메틸]-N-메틸-트리플루오로아세트산 염
TFA/DCM/TIS(49/49/2)(50 ml)중의 중간체 43(0.002 mol)의 용액을 1 시간동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켜 중간체 44를 트리플루오로아세트산 염으로 분리하고, 자체로 다음 반응 단계에 사용하였다.
실시예 A11f에 따라 제조된 중간체
Figure 112007038004646-pct00035
중간체 96
실시예 A12
a) 중간체 45의 제조
L-루신, N-[(4-클로로-2-니트로페닐)아세틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
DCM/THF(60 ml)중의 4-클로로-2-니트로-벤젠아세트산(0.0134 mol), L-루신, 1,1-디메틸에틸 에스테르, 하이드로클로라이드(0.0161 mol), 트리에틸아민(0.0161 mol), EDC(0.0161 mol) 및 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(0.0161 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가한 후, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발 건조시켰다. 잔사(6.5 g)를 EtOAc/DIPE로부터 결정화하였다. 침전을 여과하고, DIPE로 세척한 후, 공기건조시켜 3.2 g(63%)의 중간체 45를 수득하였다.
b) 중간체 46의 제조
L-루신, N-[(2-아미노-4-클로로페닐)아세틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
EtOH(1.4 ml) 및 THF(100 ml)중 중간체 45(0.0072 mol) 및 Pt/C 5%(0.28g) 티오펜 용액 10%의 혼합물을 5O ℃에서 72 시간동안 3 바 압력하에 수소화한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켰다. 잔사(3.4 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM/MeOH 100/0 - 98/2; 15-40 μm). 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 2 g(77%)의 중간체 46(L)을 수득하였다.
c) 중간체 47의 제조
L-루신, N-[[4-클로로-2-[(6-요오도-4-피리미디닐)아미노]페닐]아세틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
NMP(20 ml)중의 중간체 46(L)(0.0028 mol), 4,6-디요오도-피리미딘(0.0056 mol) 및 DIPEA(0.0056 mol)의 혼합물을 17O ℃에서 45 분간 마이크로웨이브(P=1OOW)로 가열한 후, 실온으로 냉각하여 물에 붓고, EtOAc/디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발 건조시켰다. 잔사(4 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM/MeOH 100/0 - 98/2; 15-40 μm). 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 중간체 47(L)을 수득하였다.
d) 중간체 48의 제조
L-루신, N-[[4-클로로-2-[[6-[[3-[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]프로폭시]-4-메톡시페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]페닐]아세틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
t-부탄올(20 ml)중의 중간체 47(L)(0.0017 mol), 중간체 15(0.0021 mol) 및 HCl/2-프로판올 5N(6 방울)의 혼합물을 18 시간동안 교반 환류시킨 후, 실온으로 냉각하여 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 탄산칼륨 10%로 세척하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발 건조시켰다. 잔사(1.46 g)를 실리카겔상 에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0 - 97/3/0.1; 15- 40 μm). 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 0.54 g(41%)의 중간체 48(L)을 수득하였다.
e) 중간체 49의 제조
L-루신, N-[[2-[[6-[[3-(3-아미노프로폭시)-4-메톡시페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]-4- 클로로페닐]아세틸]-트리플루오로아세트산 염
TFA(2 ml) 및 DCM(10 ml)중의 중간체 48(L)(0.0007 mol)의 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시켜 중간체 49를 트리플루오로아세트산 염으로 분리하였다. 상기 생성물을 다음 반응 단계에 직접 사용하였다.
실시예 A13
a) 중간체 50의 제조
카밤산, (5-클로로-2-하이드록시페닐)-, 1,1-디메틸에틸
THF(50 ml)중의 디-t-부틸 디카보네이트 에스테르(0.0696 mol) 용액을 0 ℃에서 THF(100 ml)중의 2-아미노-4-클로로페놀(0.0697 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 실온에서 48 시간동안 정치시키고, 진공 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM 100). 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 13.6 g(80%)의 중간체 50을 수득하였다.
b) 중간체 51의 제조
카밤산, [2-(2-브로모에톡시)-5-클로로페닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
DMF(150 ml)중의 중간체 50(0.0615 mol), 1,2-디브로모에탄(0.0313 mol) 및 탄산세슘(0.0615 mol)의 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반한 후, 물에 붓고, 디에틸 에테르 및 염수로 3회 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공 증벌시켜 중간체 51을 수득하였다. 이 생성물을 다음 반응 단계에 직접 사용하였다.
c) 중간체 52의 제조
카밤산, [5-클로로-2-[2-[(3-하이드록시프로필)아미노]에톡시]페닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
EtOH(300 ml)중의 중간체 51(0.0615 mol) 및 3-아미노-1-프로판올(0.612 mol)의 혼합물을 48 시간동안 교반, 환류시킨 후, 진공 농축하고, 물에 붓고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.5). 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 6.4g(30%)의 중간체 52를 수득하였다.
d) 중간체 53의 제조
카밤산, [2~[4-클로로-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]페녹시]에틸](3-하이드록시프로필)-, 페닐메틸 에스테르
DCM(10 ml)중의 벤질 클로로 포르메이트(0.022 mol)의 용액을 0 ℃에서 DCM(200 ml)중의 중간체 52(0.0183 mol) 및 트리에틸아민(0.0226 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물에 부었다. NaHCO3(50 ml)를 첨가하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM/MeOH 100/0 - 98/2). 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 8.2 g(94%)의 중간체 53을 수득하였다.
e) 중간체 54의 제조
아세트산, 트리플루오로-, 3-[[2-(2-아미노-4-클로로페녹시)에틸][(페닐메톡시)카보닐]아미노]프로필 에스테르
TFA(15 ml)를 0 ℃에서 DCM(100 ml)중의 중간체 53(0.0173 mol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 16 시간동안 실온에서 교반한 후, 진공 증발시켜 8.2 g(99%)의 중간체 54를 수득하였다. 상기 생성물을 다음 반응 단계에 직접 사용하였다.
f) 중간체 55의 제조
카밤산, [2-[4-클로로-2-[[6-[(3-하이드록시-4-메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]페녹시]에틸](3-하이드록시프로필)-, 페닐메틸 에스테르
2-메틸-2-펜탄올(25 ml)중의 중간체 38(0.019 mol), 중간체 54(0.017 mol) 및 HC1/2-프로판올(20 방울, 5M)의 혼합물을 20 시간동안 교반 환류시킨 후, 진공 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시켰다. TFA를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. TFA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하고, 진공 증발시켰다. 잔사를 EtOH에 용해시켰다. 수산화칼륨(30 ml, 2M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 환류시킨 후, 진공 증발시켰다. 3N HCl을 첨가하여 혼합물을 중화시킨 후, 물(200 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1). 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 8.3 g(73%)의 중간체 55를 수득하였다.
g) 중간체 56의 제조
페놀, 5-[[6-[[5-클로로-2-[2-[(3-하이드록시프로필)아미노]에톡시]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]-2-메톡시-
수산화칼륨 40%(0.3 ml) 및 EtOH(2 ml)중의 중간체 55(0.013 mol)의 혼합물을 1 시간동안 교반 환류시켰다. NH4Cl 용액을 첨가하였다. 용매를 진공 제거하 였다. 혼합물을 DCM과 포화 NaCl로 분배하였다. 불용 물질을 여과 제거하고, CH2Cl2/MeOH/NH4OH(80/20/3)의 혼합물에 용해시킨 후, 실리카 케이크상에서 여과하고, 진공 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(200 ml)에 현탁시키고, DIEA(20 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간동안 실온에서 교반한 후, 물(200 ml)을 첨가하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시킨 후, 진공 농축하여 3.9 g의 중간체 56을 수득하였다(융점 170 ℃).
실시예 A14
중간체 57의 제조
벤조산, 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
2-프로판올(60 ml)중의 4,6-디클로로피리미딘(0.0168 mol), 3-아미노벤조산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.034 mol) 및 DIPEA(0.034 mol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 반응시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 1N HCl로 처리하고, 3회 세척한 후, 유기 용매를 증발시켰다. 수득한 생성물을 DCM에 용해시키고, 3x 1N HCl로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(MgSO4), 용매를 증발시켜 5.61 g의 중간체 57을 수득하였다.
실시예 A15
a) 중간체 58의 제조
카밤산, [2-[[(4-메톡시-3-니트로페닐)메틸]아미노]에틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
MeOH(30 ml)중의 4-메톡시-3-니트로-벤즈알데하이드(0.00625 mol) 및 (2-아미노에틸)-카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.00625 mol)의 혼합물을 2 시간동안 실온에서 반응시킨 후, 소듐 테트라하이드로보레이트(0.0069 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 톨루엔으로 3회 추출한 후, 유기층을 분리하고, 건조시킨 다음(MgSO4), 용매를 증발시켜 중간체 58을 수득하였다.
b) 중간체 59의 제조
카밤산, [2-[[(3-아미노-4-메톡시페닐)메틸]아미노]에틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
MeOH(충분량)중의 중간체 58(0.001 mol)의 혼합물을 티오펜 용액(0.1 ml)의 존재하에 Pd/C(0.1 g)를 촉매로 사용하여 수소화하였다. H2(3 equiv.) 흡수후, 촉매를 여과하여 여액을 증발시켰다. DCM으로 추출한 후, 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(MgSO4), 용매를 증발(진공)시켜 1.579 g의 중간체 59를 수득하였다.
c) 중간체 60의 제조
벤조산, 3-[[6-[[5-[[[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에틸]아미노]메 틸]-2-메톡시페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
톨루엔(40 ml)중의 중간체 59(0.00305 mol), 중간체 57(0.00254 mol), 2-메틸-2-프로판올, 소듐 염(0.00305 mol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(0.00013 mol) 및 BINAP(0.00026 mol)의 혼합물을 밤새 90 ℃에서 반응시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 분획을 모으고 추출하여 0.122 g의 중간체 60을 수득하였다.
d) 중간체 61의 제조
벤조산, 3-[[6-[[5-[[[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에틸][(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]메틸]-2-메톡시페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르
DCM(10 ml)중의 중간체 60(0.00021 mol) 및 1-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]옥시]-2,5-피롤리딘디온(0.00024 mol)의 혼합물을 3 시간동안 실온에서 반응시키고, 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(MgSO4), 용매를 증발시켜 0.169 g의 중간체 61을 수득하고, 자체로 다음 반응 단계에 사용하였다.
e) 중간체 62의 제조
벤조산, 3-[[6-[[5-[[(2-아미노에틸)[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미 노]메틸]-2-메톡시페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]-
TFA(DCM중 50%)(5 ml)중의 중간체 61(0.00021 mol)의 혼합물을 5 시간동안 실온에서 반응시키고, 용매를 증발시켜 중간체 62를 수득하였다.
실시예 A16
a)중간체 63의 제조
페닐알라닌, N-[[3-[[6-[[3-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에톡시]-4-메톡시페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]페닐]메틸]-, 메틸 에스테르
메탄설포닐 클로라이드(0.0006 mol)를 아세토니트릴(15 ml)중의 중간체 41(0.0005 mol) 및 요오드화나트륨(0.0005 mol) 현탁액에 첨가하였다. 이어서, DIPEA(0.0015 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분동안 실온에서 교반하였다. 그 다음에, 페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(충분량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 19 시간동안 65 ℃에서 교반하였다. LCMS를 모니터하여 진행이 더딘 것을 확인하고, 반응을 9 시간 이상동안 80 ℃로 하여 반응을 완결시켰다. 실온으로 냉각후, DCM을 동일량으로 첨가하고, PS-벤즈알데하이드(Argonaut Technologies, cat. 800361)(0.003 mol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 40 시간동안 실온에서 진탕하였다. 수지를 여과하여 DCM, 헵탄, DCM, 헵탄 및 DCM으로 세척하여 중간체 63(자체로 다음 반응 단계에 사용)을 수득하였다.
b) 중간체 64의 제조
페닐알라닌, N-[[3-[[6-[[3-(2-아미노에톡시)-4-메톡시페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]페닐]메틸]-
6N HCl (10 ml) 및 디옥산(10 ml)중의 중간체 63(0.0005 mol)의 용액을 48 시간동안 65 ℃에서 교반하였다. LCMS를 모니터하여 진행이 더딘 것을 확인하고, 용매를 농축하여 HCl(37%)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 65 ℃에서 교반하여 완결시켰다. 마지막으로, 용매를 증발시켜 중간체 64(RS)를 수득하고, 자체로 다음 반응 단계에 사용하였다.
실시예 A17
중간체 65의 제조
페놀, 5-아미노-2-(2-메톡시에톡시)-
MeOH(150 ml)중의 2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로페놀(0.0356 mol) 및 라니 니켈(7.6 g)의 혼합물을 실온에서 6 시간동안 3 바 압력하에 수소화하고, 여과하였다. 여액을 증발 건조시켜 6.5g(100%)의 중간체 65를 수득하였다.
실시예 A18
a) 중간체 66의 제조
1-펜탄올, 5-[[(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페닐)메틸]아미노]-
MeOH(100 ml)중의 4-클로로-5-플루오로-2-니트로벤즈알데하이드(0.0295 mol) 및 5-아미노-1-펜탄올(0.0295 mol)의 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. NaBH3CN(3 ml) 및 아세트산(100 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 퀀치하여 포화 NaHCO3 및 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발 건조시켜 7.5 g(87%)의 중간체 66을 수득하였다. 상기 생성물을 다음 반응 단계에 직접 사용하였다.
b) 중간체 67의 제조
1-펜탄올, 5-[[(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페닐)메틸] 메틸아미노]-
중간체 66(0.0179 mol), 포름알데하이드 37% 수성(0.0447 mol) 및 포름산(0.0447 mol)의 혼합물을 50 ℃에서 3 시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 포화 NaHCO3로 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발 건조시켜 4.1 g(75%)의 중간체 67을 수득하였다.
c) 중간체 68의 제조
1-펜탄올, 5-[[(2-아미노-4-클로로-5-플루오로페닐)메틸]메틸아미노]-
THF/MeOH/물(400 ml)중의 중간체 67(0.0135 mol), 철(0.0673 mol) 및 염화암모늄(0.135 mol)의 혼합물을 18 시간동안 교반 환류시킨 후, 실온으로 냉각하여 여과하였다. 여액을 DCM으로 희석하고, 탄산칼륨 10%로 세척하였다. 유기층을 분리 하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발 건조시켰다. 잔사(3.5 g)를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.1; 70-200 μm). 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 1.2 g(32%)의 중간체 68을 수득하였다.
d) 중간체 69의 제조
1-펜탄올, 5-[[[4-클로로~2-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-5-플루오로페닐]메틸]메틸아미노]-
NMP(25 ml)중의 중간체 68(0.0043 mol), 4,6-디클로로피리미딘(0.0087 mol) 및 DIPEA(0.0096 mol)의 혼합물을 17O ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각하여, 물에 붓고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/1; 15-40 μm). 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 1.3 g(77%)의 중간체 69를 수득하였다.
e) 중간체 70의 제조
페놀, 5-[[6-[[5-클로로-4-플루오로-2-[[(5-하이드록펜틸)메틸아미노]메틸]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]-2-(2-메톡시에톡시)-
t-부탄올(25 ml)중의 중간체 69(0.0033 mol), 중간체 65(0.0039 mol) 및 HC1/2-프로판올 5N(3 방울)의 혼합물을 16 시간동안 환류시킨 후, 증발 건조시켰 다. 잔사를 2-메틸-2-펜탄올(15 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 교반하고, 밤새 환류시킨 후, 실온으로 냉각하여 포화 NaHCO3에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발 건조시켰다. 조 오일(1.7 g)을 DCM/MeOH(95/5)로부터 결정화하였다. 침전을 여과하고 건조시켜 0.46 g(25%)의 중간체 70을 수득하였다.
실시예 A19
a) 중간체 71의 제조
Figure 112007038004646-pct00036
합성에 3-(1-Boc-피페라진-4-일-메틸)-아닐린[361345-40-6]을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고 중간체 31과 동일한 방식으로 중간체 71을 제조하였다.
b) 중간체 72의 제조
Figure 112007038004646-pct00037
중간체 71을 디옥산으로 세척하였다. 중간체 71(400 mg)에 디옥산(10 ml)중의 [4-(2-메톡시카보닐에틸)페닐]보론산(0.0018 mol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(0.000036 mol), 1,3-비스(2,4,6- 트리메틸페닐)-4,5-디하이드로이미다졸륨클로라이드(0.000036 mol) 및 탄산세슘(0.0036 mol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응을 질소하에 진행하였다. 반응 혼합물을 18 시간동안 90 ℃에서 N2하에 진탕한 후, 수지를 뜨거운 채로 여과하여 3x 뜨거운 DMF(70 ℃), 3x 뜨거운 물(50 ℃), 3x DMF 및 3x 물, 3x DMF 및 3x DCM으로 세척하였다. 마지막으로,3x MeOH 및 3x DCM, 3x MeOH 및 3x DCM으로 세척하여 중간체 72를 수득하고, 다음 반응 단계에 사용하였다.
c) 중간체 73의 제조
벤젠프로판산, 4-[6-[[3-(1-피페라지닐메틸)페닐]아미노]-4-피리미디닐]-
중간체 72를 THF로 세척하고, 중간체 72에 THF(8 ml) 및 물(2 ml)중의 수산 화리튬(0.0049 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간동안 5O ℃에서 진탕한 후, 수지를 여과하여 3x 물, 3x MeOH, 3x 물 및 3x DMF, 3x 물 및 3x DMF, 3x MeOH 및 3x DCM, 3x MeOH 및 3x DCM, 3x MeOH 및 3x DCM으로 세척하였다. 수지를 TFA/TIS/DCM(25/2/73)로 4 시간동안 분해한 후, 수지를 여과하여 1 시간동안 TFA/TIS/DCM(25/2/73)과 진탕하였다. 수지를 여과하여 3x DCM으로 세척하였다. 마지막으로, 용매를 모아 질소하에 50 ℃에서 취입 건조시킨 후, 3x DCM(5 ml)을 첨가하고, 질소하에 50 ℃에서 취입 건조시켜 중간체 73을 TFA-염으로 분리하였다.
실시예 A20
a) 중간체 74의 제조
Figure 112007038004646-pct00038
중간체 39(0.027 mol) 및 5-아미노-2-클로로-벤젠메탄올(0.032 mol)을 DMF(60 ml)에 용해시켰다. 반응 용액을 교반하고, 14O ℃에서 5 시간동안 가열하여 중간체 74를 수득하였다(혼합물은 반응 단계에 추가의 후처리/정제없이 사용되었다).
b) 중간체 75의 제조
Figure 112007038004646-pct00039
중간체 74(max. 0.027 mol의 중간체를 함유하는 조 반응 혼합물)에 DMF(200 ml) 및 탄산세슘(0.162 mol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, (2-브로모에틸)-카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.054 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 프릿 펀넬을 통해 여과하였다. 여액의 용매를 Rotavap 상에서 증발시켰다. 잔사(짙은 오일)를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켜 6.73 g(48%)의 중간체 75를 수득하였다.
c) 중간체 76의 제조
Figure 112007038004646-pct00040
중간체 75(0.001750 mol)를 DIPEA(0.00525 mol) 및 아세토니트릴(33.5 ml)의 혼합물에 현탁시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.002275 mol)를 첨가하고, 생성된 균질 용액을 30 분동안 교반하여 중간체 76(혼합물은 반응 단계에 추가의 후처리/정제없이 사용되었다)을 수득하였다.
d) 중간체 77의 제조
Figure 112007038004646-pct00041
4-(메틸아미노)-부탄산, 메틸 에스테르(0.000500 mol) 및 DIPEA(0.000750 mol)를 튜브에서 아세토니트릴(5 ml)중의 중간체 76(±0.000250 mol)에 첨가하였다. 튜브를 실리콘 마개로 막고, 반응 혼합물을 24 시간동안 65 ℃에서 진탕하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 5 ml DCM으로 희석하였다. 스캐빈저(Scavenger)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 진탕하였다. 용매를 제거하여 중간체 77을 수득하였다.
e) 중간체 78의 제조
Figure 112007038004646-pct00042
중간체 77(±0.000250 mol)을 TFA/DCM/TIS 49/49/2 v/v/v(5 ml)의 혼합물에 취하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA를 증발시켰다. 잔사를 건조(오일-펌프 진공; 65 ℃)시켜 중간체 78을 수득하였다.
f) 중간체 79의 제조
Figure 112007038004646-pct00043
중간체 78(±0.000250 mol)을 THF/물 8/1(10 ml)의 혼합물에 취하였다. 수산화리튬 일수화물(0.00250 mol; 10 equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 65 ℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 건조(오일-펌프 진공)시켰다. 잔사를 무수 DMF(10 ml)에 취하고, 여과한 후, 중간체 79를 수득하였다(자체로 다음 반응 단계에 사용).
실시예 A21
a) 중간체 80의 제조
Figure 112007038004646-pct00044
THF(300 ml)중의 (5-하이드록펜틸)-카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.06 mol), 3-니트로페놀(0.05 mol) 및 트리페닐포스핀(0.05 mol)의 혼합물을 0 ℃에서 교반하고, 비스(1-메틸에틸) 디아젠디카복실레이트(0.05 mol)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 15 분동안 0 ℃에서 교반하고, 실온으로 하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1 시간동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 단칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM). 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 수득한 잔사(12 g)를 석유 벤진으로 침전시키고, 생성된 침전을 모아 9.3 g의 중간체 80을 수득하였다(융점 65 ℃).
b) 중간체 81의 제조
Figure 112007038004646-pct00045
MeOH(250 ml)중의 중간체 80(0.028 mol)의 혼합물을 티오펜 용액(1 ml)의 존 재하에 50 ℃에 Pd/C 10%(2 g)를 촉매로 사용하여 수소화하였다. H2(3 equiv.) 흡수후, 촉매를 디칼라이트상에서 여과하고 여액을 증발시켜 9 g의 중간체 81을 수득하였다.
c) 중간체 82의 제조
Figure 112007038004646-pct00046
2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌(Novabiochem; 01-64- 0261)(0.0018 mol)을 DCM(50 ml)중의 1% 아세트산으로 세척하고, DCM(25 ml)중 1% 아세트산중의 중간체 81(0.009 mol) 용액을 첨가한후, 생성된 혼합물을 10 분동안 실온에서 진탕하였다. 트리스(아세테이토-α-O)-하이드로보레이트(1-), 소듐(0.009 mol)을 첨가하고, DCM(25 ml)중 1% 아세트산을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 이틀간 진탕하였다. 여과후, 수지를 4 x 세척[3x MeOH 및 3x DCM]하여 중간체 82를 수득하였다.
d) 중간체 83의 제조
Figure 112007038004646-pct00047
부탄올(50 ml)중의 중간체 82(max. 0.0018 mol; 미리 부탄올(충분량)로 세척), 4,6-디클로로-피리미딘(0.018 mol) 및 DIPEA(0.018 mol)의 혼합물을 40 시간동안 9O ℃에서 N2하에 진탕한 후, 수지를 여과하여(분해없이), 중간체 83을 수득하였다.
e) 중간체 84의 제조
Figure 112007038004646-pct00048
톨루엔(p.a., 무수, 50 ml)중의 중간체 83(max. 0.0018 mol; 톨루엔으로 2회 미리 세척됨), 4-[(3-아미노페닐)메틸]-1-피페라진아세트산, 에틸 에스테르(0.018 mol), Pd2(dba)3[cas number 51364-51-3](0.00036 mol), BINAP(0.0018 mol) 및 탄산세슘(0.027 mol)의 혼합물을 18 시간동안 110 ℃에서 N2하에 진탕한 후, 수지를 뜨거운 채로 여과하고, 3x 뜨거운 DMF, 3x 뜨거운 DMF/물, 3 x 뜨거운 DMF, 3x 물 및 3x DMF, 3 x DCM, 3 x DMF, 2 x [3x DCM 및 3x MeOH], 및 3 x DCM으로 세척하였다. 샘플을 TFA/TIS/DCM(25/2/73)으로 분해하였다. 증발후, 수득한 잔사를 30 ℃에서 건조(진공)시켜 중간체 84를 수득하였다.
f) 중간체 85의 제조
Figure 112007038004646-pct00049
THF(8 ml) 및 물(2 ml)중의 중간체 84(0.4 g; max. 0.00018 mol) 및 수산화리튬 일수화물(0.0048 mol)의 혼합물을 48 시간동안 50 ℃에서 진탕한 후, 수지를 여과하여 3x 물(50 ℃에서), 3x DMF, 3 x DCM으로 세척하였다. 반응 혼합물을 TFA/TIS/DCM(25/2/73)으로 4 시간 분해한 후, 여과하고, 여액을 수집하였다. 수지를 1 시간동안 TFA/TIS/DCM 25/2/73과 재차 진탕한 후, 여과하여 여액을 수집하였다. 여액을 모으고, 용매를 70 ℃에서 N2 흐름하에 증발시켜 중간체 85를 수득하였다.
실시예 A22
a) 중간체 86의 제조
Figure 112007038004646-pct00050
N-메틸-글리신, 에틸 에스테르(0.326 mol)를 1,2-디클로로-에탄(1000 ml)중의 3-니트로-벤즈알데하이드(0.326 mol)의 혼합물에 첨가하고, 2-프로판올, 티타늄(4+) 염(0.39 mol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 10 분동안 실온에서 교반하였다. 트리스(아세테이토-α-O) 하이드로보레이트(1-), 소듐(0.82 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간동안 실온에서 N2 분위기하에 교반하였다. 물(500 ml)을 주의하여 첨가하고, DCM(500 ml)을 첨가하였다. 이상 혼합물을 디칼라이트를 통해 여과하였다. 여액을 층 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 농축시킨 후, 톨루엔으로 농축시켜 중간체 86(정량적 수율, 다음 반응 단계에 추가의 정제없이 사용)을 수득하였다.
b) 중간체 87의 제조
Figure 112007038004646-pct00051
EtOH(600 ml)중의 중간체 86(max. 0.326 mol)의 혼합물을 티오펜 용액(2 ml)의 존재하에 50 ℃에서 Pd/C 10%(4 g)를 촉매로 사용하여 수소화하였다. H2(3 equiv) 흡수후, 촉매를 디칼라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM/MeOH 97/3). 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켜 44 g(58%)의 중간체 87을 수득하였다.
실시예 A23
a) 중간체 88의 제조
Figure 112007038004646-pct00052
2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌(Novabiochem; 01-64-0261)(0.0018 mol)을 DCM(50 ml)중의 1% 아세트산으로 세척하고, DCM(25 ml)중 1% 아세트산중의 [2-(5-아미노-2-메톡시페녹시)에틸]-카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.009 mol) 용액을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 10 분동안 실온에서 진탕하였다. 트리스(아세테이토-α-O)-하이드로보레이트(1-), 소듐(0.009 mol)을 첨가하고, DCM(25 ml)중 1% 아세트산을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 이틀간 실온에서 진탕하였다. 여과후, 수지를 세척(4 x [3x MeOH 및 3x DCM])하여 중간체 88을 수득하였다.
실시예 A23a에 따라 제조된 중간체
Figure 112007038004646-pct00053
중간체 97
b) 중간체 89의 제조
Figure 112007038004646-pct00054
부탄올(50 ml)중의 중간체 88(max. 0.0018 mol; 부탄올(충분량)로 미리 세척됨), 4,6-디클로로-피리미딘(0.018 mol) 및 DIPEA(0.018 mol)의 혼합물을 40 시간동안 9O ℃에서 N2하에 진탕한 후, 수지를 여과하여 세척(4 x [3x DCM 및 3x MeOH])한 후, 마지막으로 3x DCM으로 세척하였다. 수지 샘플을 TFA/TIS/DCM(25/2/73)과 1 시간동안 분해한 후, 용매를 증발시켜 중간체 89를 수득하였다.
실시예 A23b에 따라 제조된 중간체
Figure 112007038004646-pct00055
중간체 98
c) 중간체 90의 제조
Figure 112007038004646-pct00056
톨루엔(p.a., 무수, 50 ml)중의 중간체 89(max. 0.0018 mol), 중간체 87(0.018 mol), Pd2(dba)3[cas number 51364-51-3](0.00036 mol), BINAP(0.0018 mol) 및 탄산세슘(0.027 mol)의 혼합물을 18 시간동안 110 ℃에서 N2하에 진탕한 후, 수지를 뜨거운 채로 여과하여 3x 뜨거운 DMF(at 70 ℃에서), 3x 뜨거운 물(at 500C), 2 x [3x DMF 및 3x 물], 3x DMF 및 3x DCM으로 세척하였다. 마지막으로, 2 x [3x MeOH 및 3x DCM] 세척하였다. 샘플을 TFA/TIS/DCM(25/2/73)로 분해하고, LCMS-분석으로 불순물을 확인하였다. 잔사를 재차 세척(5 x [3x MeOH 및 3x DCM])하고, 샘플을 TFA/TIS/DCM(25/2/73)로 분해하였다. 증발후, 수득한 잔사를 30 ℃에서 건조(진공)시켜 중간체 90을 수득하였다.
실시예 A23c에 따라 제조된 중간체
Figure 112007038004646-pct00057
중간체 99
Figure 112007038004646-pct00058
중간체 100
d) 중간체 91의 제조
Figure 112007038004646-pct00059
중간체 90(0.400 g의 조 수지, DCM으로 미리 세척됨)을 트리플루오로메탄설폰산, 트리메틸실릴 에스테르/2,6-디메틸-피리딘/DCM(1.5M/1M/10 ml)에서 4 시간동안 실온에서 진탕하였다. 수지를 여과하여 세척(DCM(1 x), MeOH(3 x), [DCM(3 x), MeOH(3 x)][4 x], DCM(3 x))한 후 건조시켜 중간체 91을 수득하였다.
실시예 A23d에 따라 제조된 중간체
Figure 112007038004646-pct00060
중간체 101
Figure 112007038004646-pct00061
중간체 102
Figure 112007038004646-pct00062
중간체 103
e) 중간체 92의 제조
Figure 112007038004646-pct00063
무수 DMF(10 ml)중의 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-4-(트리플루오로메틸)-1-페닐알라닌(0.00108 mol), 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(0.00108 mol) 및 DIPEA(0.0018 mol)의 용액을 수지 중간체 91(조; 2 x 무수 DMF로 미리 세척됨)에 첨가하고, 전체를 48 시간동안 실온에서 진탕하였다. 수지를 여과하고, 세척(DCM(3 x), [MeOH(3 x), DCM(3 x)][5 x])한 후, 건조시켜 중간체 92를 수득하였다.
실시예 A23e에 따라 제조된 중간체
Figure 112007038004646-pct00064
중간체 104
Figure 112007038004646-pct00065
중간체 105
Figure 112007038004646-pct00066
중간체 106
f) 중간체 93의 제조
Figure 112007038004646-pct00067
THF(8 ml) 및 물(2 ml)중의 중간체 92(조, THF로 미리 세척됨) 및 수산화리튬 일수화물(0.0048 mol)의 혼합물을 48 시간동안 50 ℃에서 진탕한 후, 수지를 여과하고, 세척하였다(3x 물(500C), 3x DMF(500C), 1x MeOH 및 3x DCM). 반응 혼합 물을 TFA/TIS/DCM(25/2/73)로 4 시간에 걸쳐 분해한 후, 여과하고, 여액을 수집하였다. 수지를 1 시간동안 TFA/TIS/DCM 25/2/73와 재차 진탕한 후, 여과하고, 여액을 수집하였다. 여액을 합하고, 용매를 50 ℃에서 N2 흐름하에 증발시켰다. 아세토니트릴을 잔사에 첨가하고, 50 ℃에서 재농축하여(2 x) 중간체 93을 수득하였다.
실시예 A23f에 따라 제조된 중간체
Figure 112007038004646-pct00068
중간체 107
Figure 112007038004646-pct00069
중간체 108
Figure 112007038004646-pct00070
중간체 109
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 1의 제조
14,19-디옥사-2,4,8,26-테트라아자테트라사이클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),16,20,22-데카엔-6-카보니트릴, (16Z)-
그루브(Grubbs) 촉매(0.00008 mol, Registry Number: 172222-30-9)를 DCM p.a.(200 ml)중의 중간체 1(0.0006 mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간동안 50 ℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켜 0.0081 g의 화합물 1을 수득하였다.
실시예 B2
화합물 2의 제조
14,19-디옥사-2,4,8,26-테트라아자테트라사이클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22-노난-6-카보니트릴
디글림(100 ml) 중의 2,4-디클로로-5-피리미딘카보니트릴(0.003 mol) 용액을 90 ℃에서 디글림(400 ml) 중의 3,3'-[1,4-부탄디일비스(옥시)]비스-벤젠아민(0.003 mol)의 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간동안 교반 환류시킨 후, 냉각하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 실리카겔 필터상에서 정제하였다(용리제: DCM/MeOH 99.5/0.5). 생성물 분획을 모으고 용매를 감압하 에 증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(98/2)에서 교반하고, 생성된 침전을 여과하고 건조시켜 0.1806 g(16%)의 화합물 2를 수득하였다.
실시예 B3
화합물 3의 제조
18-옥사-2,4,8,15,25-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.1~3,7~.1~9,13~]펜타코사-1(23),3,5,7(25),9,11,13(24),19,21-노난-6-카보니트릴, 14-옥소-
초 건조 DMF(50 ml)중의 HBTU(0.0004 mol)의 혼합물을 N2하에 실온에서 교반한 후, 초 건조 DMF(50 ml)중의 중간체 5(0.0004 mol) 및 DIPEA(0.004 mol)의 혼합물을 1 시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 비등 MeOH(10 ml) 및 물(5 ml)에서 교반하였다. 혼합물을 교반하에 냉각하고, 생성된 침전을 여과하였다. 여액을 증발시키고, 수득한 잔사를 DCM/MeOH에 취한 후, 0.1N HCl 및 0.1N NaOH로 2회 로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후, 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔사를 RediSep?-플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM/(MeOH/NH3) 99/1 - 97/3). 목적하는 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔사를 비등 아세토니트릴에서 교반한 후, 침전을 여과하고 건조시켜 0.022 g(15%)의 화합물 3(융점 >260 ℃)을 수득하였다.
실시예 B3에 따라 제조된 화합물
21-옥사-2,4,8,15,28-펜타아자테트라사이클로[20.3.1.1~3,7~.1~9,13~]옥타코 사-1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24-노난-6-카보니트릴, 14-옥소-(화합물 18, 융점 >260 ℃).
14-옥사-2,4,8,19,27-펜타아자테트라사이클로[19.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헵타코사-1(25),3,5,7(27),9,11,13(26),21,23-노난-20-온(화합물 19).
14-옥사-2,4,8,17,25-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.1~3,7~.1~9,13~]펜타코사-1(23),3,5,7(25),9,11,13(24),19,21-노난-6-카보니트릴, 18-옥소-(화합물 20, 융점 >260 ℃).
14-옥사-2,4,8,21,29-펜타아자테트라사이클로[21.3.1.1~3,7~.1~9,13~]노나코사-1(27),3,5,7(29),9,11,13(28),23,25-노난-22-온(화합물 21, 융점 262 ℃).
14-옥사-2,4,8,20,28-펜타아자테트라사이클로[20.3.1.1~3,7~.1~9,13~]옥타코사-1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24-노난-21-온(화합물 22, 융점 >260 ℃).
18-옥사-2,4,8,15,25-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.1~3,7~.1~9,13~]펜타코사-1(23),3,5,7(25),9,11,13(24),19,21-노난-16-온(화합물 23, 융점 >260 ℃).
2,4,8,15,23-펜타아자테트라사이클로[15.3.1.1~3,7~.1~9,13~]트리코사-1(21),3,5,7(23),9,11,13(22),17,19-노난-16-온(화합물 24, 융점 >250 ℃).
실시예 B4
화합물 4의 제조
14,22-디옥사-2,4,8,19,29-펜타아자테트라사이클로[21.3.1.1~3,7~.1~9,13~]노나코사-1(27),3,5,7(29),9,11,13(28),23,25-노나엔-20-온
DMF(100 ml)중의 중간체 9(0.0023 mol) 및 DIPEA(0.0057 mol)의 혼합물을 실온에서 DMF(200 ml)중의 HBTU(0.0057 mol)의 혼합물에 적가한 후, 반응 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 DCM/MeOH(8/2) (500 ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 물로 세척한 후, 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 정제하였다(표준 방법, 용리제 구배). 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류 분획을 아세토니트릴로부터 결정화한 후, 침전을 여과하여 소량의 아세토니트릴로 세척한 다음, 건조(진공)시켜 0.085 g(9%)의 화합물 4를 수득하였다.
실시예 B4에 따라 제조된 화합물
14,21-디옥사-2,4,8,17,28-펜타아자테트라사이클로[20.3.1.1~3,7~.1~9,13~]옥타코사-1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24-노나엔-6-카보니트릴, 16-옥소-(화합물 25, 융점 >260 ℃).
14,22-디옥사-2,4,8,17,29-펜타아자테트라사이클로[21.3.1.1~3,7~.1~9,13~]노나코사-1(27),3,5,7(29),9,11,13(28),23,25-노나엔-6-카보니트릴, 16-옥소-(화합물 26, 융점 >260 ℃).
14,20-디옥사-2,4,8,17,27-펜타아자테트라사이클로[19.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헵타코사-1(25),3,5,7(29),9,11,13(26),21,23-노나엔-6-카보니트릴, 16-옥소-(화합 물 27, 융점 260 ℃).
14,21-디옥사-2,4,8,18,28-펜타아자테트라사이클로[20.3.1.1~3,7~.1~9,13~]옥타코사-1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24-노나엔-6-카보니트릴, 19-옥소-(화합물 28, 융점 236 ℃).
14,21-디옥사-2,4,8,18,28-펜타아자테트라사이클로[20.3.1.1~3,7~.1~9,13~]옥타코사-1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24-노나엔-19-온(화합물 29, 융점 262 ℃).
실시예 B5
화합물 5의 제조
2,4,8,15,18,26-헥사아자테트라사이클로[18.3.1.1-3,7-.1~9,13~]헥사코사-1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22-노난-6-카보니트릴, 14,17-디옥소-
중간체 13(0.0009 mol) 및 DIPEA(0.0036 mol)를 2 시간에 걸쳐 DMF(40 ml)중의 HBTU(0.00225 mol)의 혼합물에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간동안 실온에서 반응시켰다. 3 시간후, 반응 혼합물을 물로 처리하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 0.017 g(14%)의 화합물 5를 수득하였다.
실시예 B6
화합물 6의 제조
21,17-메테노-15,11-니트릴로-1H,16H-피롤로[2,1-s][13,1,5,7,17,20]벤족사펜타아자사이클로트리코신-12-카보니트릴, 8-클로로-7-플루오로-2,3,5,10,23,24,25,26,27,27a-데카하이드로-20-메톡시-27-옥소-, (27aS)-
DIPEA(0.001884 mol)를 무수 DMF(충분량)중의 중간체 20(0.000157 mol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 10 분동안 교반하여 용액 (I)을 제공하였다. 용액 (I)을 무수 DMF(40 ml)중의 HBTU(0.000471 mol) 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화 NaHCO3 수용액과 Na2CO3(고체)를 잔사에 첨가하였다. DCM으로 추출한 후, 유기층을 모아 건조시키고(K2CO3), 용매를 증발시켰다. 수득한 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다(TFA-완충제). 용리제의 유기 성분 증발후, NaHCO3를 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하여 분리한 후 0.011 g의 화합물 6을 수득하였다.
실시예 B6에 따라 제조된 화합물
1H,7H-12,8-메테노-6,2-니트릴로-1,3,7,14,17-벤조펜타아자사이클로에이코신-5-카보니트릴, 21-클로로-13,14,15,16,17,18-헥사하이드로-17-메틸-15-옥소-(화합물 30).
21,17-메테노-15,11-니트릴로-16H-피롤로[2,1-s][13,1,5,7,16,19]벤족사펜타아자사이클로도코신-12-카보니트릴, 8-클로로-7-플루오로-1,2,3,5,10,23,24,25,26,26a-데카하이드로-20-메톡시-26-옥소-, (26aS)-(화합물 31).
12,8-메테노-6,2-니트릴로-7H-13,1,5,7,16,19-벤족사펜타아자사이클로도코신-3-카보니트릴, 23-클로로-1,14,15,16,17,18,19,20-옥타하이드로-11-메톡시-19-메틸-17-옥소-(화합물 32).
1H,7H-12,8-메테노-6,2-니트릴로-13,1,5,7,17,20-벤조펜타아자사이클로트리코신-3-카보니트릴, 24-클로로-14,15,16,17,18,19,20,21-옥타하이드로-11-메톡시-20-메틸-18-옥소-(화합물 33, 융점 182.7-184.5 ℃).
실시예 B7
화합물 7의 제조
1H,7H-6,2:12,8-디메테노-13,20,1,3,5,7-벤조디옥사테트라아자사이클로도코신, 23-클로로-14,15,16,17,18,19-헥사하이드로-11-메톡시-
THF(10 ml)중의 중간체 24(0.00014 mol), 1,1'-(아조디카보닐)비스-피페리딘(0.00021 mol) 및 트리부틸- 포스핀(0.00021 mol)의 용액을 2 시간동안 실온에서 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켜 0.009 g의 화합물 7을 수득하였다.
실시예 B7에 따라 제조된 화합물.
11H-6,10-메테노-5H-디벤조[b,k][1,13,4,6,8,10]디옥사테트라아자사이클로노나데신, 13-클로로-17,18,19,20,21,22-헥사하이드로-2-메톡시-(화합물 34, 융점 206 ℃).
1H,7H-6,2:12,8-디메테노-14H-13,19,1,3,5,7-벤조디옥사테트라아자사이클로헤네이코신, 22-브로모-15,16,17,18-테트라하이드로-11-메톡시-(화합물 35).
1H,7H-6,2:12,8-디메테노-13,20,1,3,5,7-벤조디옥사테트라아자사이클로도코신, 23-브로모-14,15,16,17,18,19-헥사하이드로-11-메톡시-(화합물 36).
1H,7H-6,2:12,8-디메테노-14H-13,21,1,3,5,7-벤조디옥사테트라아자사이클로트리코신, 24-브로모-15,16,17,18,19,20-헥사하이드로-11-메톡시-(화합물 37).
1H,7H-6,2:12,8-디메테노-13,22,1,3,5,7-벤조디옥사테트라아자사이클로테트라코신, 25-브로모-14,15,16,17,18,19,20,21-옥타하이드로-11-메톡시-(화합물 38).
1H,7H-6,2:12,8-디메테노-14H-13,23,1,3,5,7-벤조디옥사테트라아자사이클로펜타코신, 26-클로로-15,16,17,18,19,20,21,22-옥타하이드로-11-메톡시-(화합물 39).
1H,7H-6,2:8,12-디메테노-13,20,1,3,5,7-벤조디옥사테트라아자사이클로도코신, 23-브로모-14,15,16,17,18,19-헥사하이드로-10-메톡시-(화합물 40).
실시예 B8
화합물 8의 제조
2,4,6,8,15,22-헥사아자테트라사이클로[22.3.1.1~3,7~.1~9,13~]트리아콘타-1(28),3,5,7(30),9,11,13(29),24,26-노나엔-14,23-디온
DMF(100 ml)중의 중간체 29(0.69 mmol)의 용액에 DIPEA(6.90 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1 시간동안 DMF(100 ml)중의 (벤조트리아졸-1-일옥 시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(2.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 더 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 10% NaHCO3 용액으로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과후 용매를 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴로 현탁시키고, 침전을 여과하였다. 고체를 아세토니트릴로부터 재결정한 후, 냉각후, 고체를 여과하여 50 ℃에서 진공 건조하여 100 mg의 화합물 8(융점 307 ℃)을 수득하였다.
실시예 B8에 따라 제조된 화합물.
2,4,6,8,15,21-헥사아자테트라사이클로[21.3.1.1~3,7~.1~9,13~]노나코사-1(27),3,5,7(29),9,11,13(28),23,25-노나엔-14,22-디온(화합물 41, 융점 328 ℃).
실시예 B9
화합물 9의 제조
18-옥사-2,4,6,8,15-펜타아자테트라사이클로[17.2.2.1~3,7~.1~9,13~]펜타코사-3,5,7(25),9,11,13(24),19,21,22-노나엔-16-온, 트리플루오로아세트산 염
DMF(20 ml)중의 중간체 33 용액을 DMF(10 ml)중의 HBTU(0.0003 mol) 및 DIPEA(0.0015 mol)의 용액에 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분동안 교반하고, 용매를 50 ℃에서 N2하에 증발시켰다. 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다[일부 잔사를 먼저 NH4OAc 완충제로 정제한 후, 이어서 RP-칼럼상에서 TFA-완충제로 정제하고; 다른 잔사는 RP-칼럼상에서 TFA-완충제로 직접 정 제하였다]. 생성물 분획을 모아 용매를 증발시키고, CH3CN/MeOH와 공증발시켜 0.034 g의 화합물 9를 트리플루오로아세트산 염(1:1)으로 분리하였다.
실시예 B9에 따라 제조된 화합물.
20-옥사-1,8,10,12,14,23-헥사아자펜타사이클로[21.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~15,19~]트리콘타-3,5,7(30),9,11,13(29),15,17,19(28)-노나엔-22-온(화합물 42).
1,8,10,12,14,23-헥사아자펜타사이클로[21.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~15,19~]트리콘타-3,5,7(30),9,11,13(29),15,17,19(28)-노나엔-22-온(화합물 43).
1,8,10,12,14,23-헥사아자펜타사이클로[21.2.2.2~15,18.~.1~3,7~.1~9,13~]헨트리아콘타-3,5,7(31),9,11,13(30),15,17,28-노나엔-22-온, 트리플루오로아세트산 염(화합물 44).
1,8,10,12,14,22-헥사아자펜타사이클로[20.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~15,19~]노나코사-3,5,7(29),9,11,13(28),15,17,19(27)-노나엔-21-온(화합물 45).
14,20-디옥사-2,4,6,8,17-펜타아자테트라사이클로[19.2.2.1~3,7~.1~9,13~]헵타코사-3,5,7(27),9,11,13(26),21,23,24-노나엔-18-온, 12-메톡시-, 트리플루오로아세트산 염(1:1) (화합물 46).
2,4,6,8,15-펜타아자테트라사이클로[16.3.1.1~3,7~.1~9,13~]테트라코사-1(22),3,5,7(24),9,11,13(23),18,20-노나엔-16-온, 트리플루오로아세트산 염(1:1) (화합물 47).
14-옥사-2,4,6,8,17-펜타아자테트라사이클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헥사코 사-1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22-노나엔-18-온, 12-메톡시-, 트리플루오로아세트산 염(1:1) (화합물 48).
Figure 112007038004646-pct00071
(화합물 49).
2,4,6,8,15,18-헥사아자테트라사이클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22-노나엔-16-온, 18-메틸-, 트리플루오로아세트산 염(1:1) (화합물 50).
2,4,6,8,15,18,21-헵타아자테트라사이클로[21.3.1.1~3,7~.1~9,13~]노나코사-1(27),3,5,7(29),9,11,13(28),23,25-노나엔-17-온, 21-에틸-15-메틸-, 트리플루오로아세트산 염(1:3) (화합물 51).
1,8,10,12,14,21,24-헵타아자펜타사이클로[22.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~15,19]헨트리아콘타-3,5,7(31),9,11,13(30),15,17,19(29)-노나엔-23-온, 21-메틸-, 트리플루오로아세트산 염(1:3) (화합물 52).
Figure 112007038004646-pct00072
(화합물 53).
Figure 112007038004646-pct00073
(화합물 54).
2,4,6,8,15,18-헥사아자테트라사이클로[19.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헵타코사-1(25),3,5,7(27),9,11,13(26),21,23-노나엔-19-온, 15-에틸-, 트리플루오로아세트산 염(1:2) (화합물 55).
Figure 112007038004646-pct00074
(화합물 56).
실시예 B10
화합물 10의 제조
(RS)-2,4,6,8,15,18-헥사아자테트라사이클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22-노나엔-14,17-디온, 16-(2-메틸프로필)-트리플루오로아세트산 염
DMF(20 ml)중의 중간체 37의 용액을 DMF(10 ml)중의 HBTU(0.0004 mol) 및 DIPEA(0.300 ml)의 용액에 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분동안 실온에서 교반하고, 용매를 50 ℃에서 N2하에 증발시켰다. 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다[일부 잔사를 먼저 NH4OAc 완충제로 정제한 후, 이어서 RP-칼럼상에서 TFA-완충제로 정제하고; 다른 잔사는 RP-칼럼상에서 TFA-완충제로 직접 정제하였다]. 생성물 분획을 모아 용매를 증발시키고, CH3CN/MeOH와 공증발시켜 0.069 g의 화합물 10을 트리플루오로아세트산 염(1:1)으로 분리하였다.
실시예 B10에 따라 제조된 화합물.
2,4,6,8,15,23-헥사아자테트라사이클로[23.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헨트리아콘타-1(29),3,5,7(31),9,11,13(30),25,27-노나엔-14,22-디온(화합물 57).
2,4,6,8,15,21-헥사아자테트라사이클로[21.3.1.1~3,7~.1~9,13~]노나코사-1(27),3,5,7(29),9,11,13(28),23,25-노나엔-14,20-디온(화합물 58).
2,4,6,8,15,18-헥사아자테트라사이클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22-노나엔-14,17-디온, 16-[4-(디메틸아미노)부틸]-(화합물 59).
Figure 112007038004646-pct00075
(화합물 60).
Figure 112007038004646-pct00076
(화합물 61).
2,4,6,8,15,18-헥사아자테트라사이클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22-노나엔-14,17-디온, 16-[2-(메틸티오)에틸]-(화합물 62).
2,4,6,8,15,18-헥사아자테트라사이클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22-노나엔-14,17-디온, 15-메틸-, 트리플루오로아세트산 염(1:1)(화합물 63).
2,4,6,8,15,18-헥사아자테트라사이클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22-노나엔-14,17-디온, 16-(1-하이드록시에틸)-, 트리플루오로아세트산 염(1:1)(화합물 64).
2,4,6,8,15,18-헥사아자테트라사이클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22-노나엔-14,17-디온, 16-(1H-이미다졸-4-일메틸)-, 트리플루오로아세트산 염(1:1)(화합물 65).
Figure 112007038004646-pct00077
(화합물 66).
Figure 112007038004646-pct00078
(화합물 67).
Figure 112007038004646-pct00079
(화합물 68).
Figure 112007038004646-pct00080
Figure 112007038004646-pct00081
Figure 112007038004646-pct00082
Figure 112007038004646-pct00083
실시예 B11
화합물 11의 제조
14-옥사-2,4,6,8,17,20-헥사아자테트라사이클로[20.3.1.1~3,7~.1~9,13~]옥타코사-1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24-노나엔-18-온, 12-메톡시-20-메틸-
DIPEA(0.012 mol)를 50 mL 무수 DMF(충분량)중의 중간체 44(0.002 mol) 용액에 첨가한 후, 상기 용액을 150 mL 무수 DMF(충분량)중의 HBTU(0.006 mol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 30 분동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. PS-NMe3(+)HCO3(-)(Novabiochem, cat. 01-64-0419)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 진탕하였다. 여과후, 실리카-SO3H(Acros, cat. 360220050)(0.016 mol)를 조금씩 첨가하여 생성물을 포획한 다음, 반응 혼합물을 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, DCM/MeOH(9:1)로 세척하였다. MeOH(9:1)중의 DCM/7N NH3로 세척하여 생성물을 방출시키고, 용매 증발후, MeOH와 연마하였다. 침전을 여과하여 0.1024g의 순수한 생 성물을 수득하였다. 모액 및 실리카겔 세척물을 합해 역상 HPLC(NH4OAc 완충제)에 의해 정제하여 생성물 제 2 배치로서 0.0581 g의 화합물 11을 수득하였다.
화합물을 다음과 같은 두가지 방식으로 분리할 수 있다:
1. 포획 및 방출: 용매를 약 100 mL로 농축한 후, PS-NMe3(+)HCO3(-) (Novabiochem, cat. 01-64-0419)(0.012 mol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 진탕하여 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)을 제거하였다. 여과 및 DMF 세척후, 실리카-SO3H(Acros, cat. 360220050)(0.016 mol)를 조금씩 첨가하여 화합물을 포획한 후, 반응 혼합물을 실리카겔을 통해 여과하고, DCM/MeOH(90/10)로 세척하였다. DCM중의 10% 7N NH3/MeOH로 세척하여 목적하는 생성물을 방출하였다. 용매 증발후, MeOH를 첨가하고, 생성된 침전을 여과하여 순수한 화합물 11(0.1024 g, 중간체 63으로부터 12%)을 수득하였다.
역상 HPLC: 별법으로, 반응 혼합물을 마이크로폐환후 증발 건조시키고, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다(NH4OAc 완충제). 이 경우, 화합물 11은 중간체 63으로부터 12% 수율로 수득할 수 있다(융점: 286.3-288.1 ℃).
실시예 B11에 따라 제조된 화합물.
Figure 112007038004646-pct00084
(화합물 88, 융점: 279.0-281.2 ℃).
Figure 112007038004646-pct00085
(화합물 89, 융점: 287.8-289.1 ℃).
Figure 112007038004646-pct00086
(화합물 90, 융점: 292.9-295.5 ℃).
20-옥사-1,8,10,12,14,23-헥사아자펜타사이클로[23.3.1.1~3,7~.1~9,13~.1~15,19~]도트리아콘타-3,5,7(32),9,11,13(31),15,17,19(30)-노나엔-24-온, 18-메톡시-(RS)(화합물 91, 융점: 281.0-285.6 ℃).
20-옥사-1,8,10,12,14,23-헥사아자펜타사이클로[23.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~15,19~]도트리아콘타-3,5,7(32),9,11,13(31),15,17,19(30)-노나엔-24-온, 18-메톡시-(화합물 92, 융점: 297.9-298.2 ℃).
20-옥사-1,8,10,12,14,23-헥사아자펜타사이클로[24.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~15,19~]트리트리아콘타-3,5,7(33),9,11,13(32),15,17,19(31)-노나엔-24-온, 18-메톡시-(화합물 93, 융점: 296.9-299.5 ℃).
20-옥사-1,8,10,12,14,23,26-헵타아자펜타사이클로[24.2.2.1~3,7~.1~9,13~. 1~15,19~]트리트리아콘타-3,5,7(33),9,11,13(32),15,17,19(31)-노나엔-24-온, 18-메톡시-(화합물 94, 융점: 267.7-269.0 ℃).
Figure 112007038004646-pct00087
(화합물 95)
Figure 112007038004646-pct00088
(화합물 96)
20-옥사-1,8,10,12,14,23,27-헵타아자펜타사이클로[26.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~15,19~]펜타트리아콘타-3,5,7(35),9,11,13(34),15,17,19(33)-노나엔-24-온, 18-메톡시-(화합물 97).
14-옥사-2,4,6,8,17,21-헥사아자테트라사이클로[21.3.1.1~3,7~.1~9,13~]노나코사-1(27),3,5,7(29),9,11,13(28),23,25-노나엔-18-온, 12-메톡시-21-(페닐메틸)-(화합물 98).
20-옥사-1,8,10,12,14,23-헥사아자펜타사이클로[23.3.1.1~3,7~.1~9,13~.1~15,19~]도트리아콘타-3,5,7(32),9,11,13(31),15,17,19(30)-노나엔-24-온, 26-하이드록사-18-메톡시-(화합물 99).
14-옥사-2,4,6,8,17,20-헥사아자테트라사이클로[20.3.1.1~3,7~.1~9,13~]옥타코사-1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24-노나엔-18-온, 20-에틸-12-메톡시-(화합물 100).
14-옥사-2,4,6,8,17,22-헥사아자테트라사이클로[22.3.1.1~3,7~.1~9,13~]트리아콘타-1(28),3,5,7(30),9,11,13(29),24,26-노나엔-18-온, 12-메톡시-22-메틸-(화합물 101).
14-옥사-2,4,6,8,17,21-헥사아자테트라사이클로[21.3.1.1~3,7~.1~9,13~]노나코사-1(27),3,5,7(29),9,11,13(28),23,25-노나엔-18-온, 12-메톡시-21-페닐-(화합물 102).
실시예 B12
화합물 12의 제조
6,2:12,8-디메테노-7H-13,1,3,5,7,17,20-벤족사헥사아자사이클로테트라코신-18,21-디온, 25-클로로-1,14,15,16,17,19,20,22-옥타하이드로-11-메톡시-19-(2-메틸프로필)-, (19S)-
DCM/THF/DMF(170 ml)중의 중간체 49(0.0062 mol), HBTU(0.0081 mol) 및 트리에틸아민(0.0187 mol)의 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한 후, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발 건조시켰다. 잔사를 DCM/MeOH로부터 결정화하였다. 침전을 여과하고, DCM, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 진공 건조시켰다. 고체를 THF에서 재결정하였다. DIPE를 여액에 첨가한 후, 화합물 12(L)-(S)의 제 2 배치를 수득하였다(융점: 191 ℃).
실시예 B12에 따라 제조된 화합물.
1H,7H-6,2:12,8-디메테노-13,1,3,5,7,16,19-벤족사헥사아자사이클로트리코신-17,20(14H)-디온, 24-클로로-15,16,18,19,21-펜타하이드로-11-메톡시-(화합물 103, 융점 240 ℃).
6,2:12,8-디메테노-7H-13,1,3,5,7,17,20-벤족사헥사아자사이클로테트라코신-18,21-디온, 1,14,15,16,17,19,20,22-옥타하이드로-11-메톡시-17-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-, 트리플루오로아세트산 염(화합물 104, 융점 154 ℃).
6,2:12,8-디메테노-7H-13,1,3,5,7,17,20-벤족사헥사아자사이클로테트라코신-18,21-디온, 25-클로로-1,14,15,16,17,19,20,22-옥타하이드로-11-메톡시-19,19-디메틸-(화합물 105, 융점 >250 ℃).
1H,7H-6,2:12,8-디메테노-13,1,3,5,7,16,19-벤족사헥사아자사이클로트리코신-17,20(14H)-디온, 24-클로로-15,16,18,19,21-펜타하이드로-18,18-디메틸-11-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-(화합물 106, 융점 >260 ℃).
1H,7H-6,2:12,8-디메테노-13,1,3,5,7,16,19-벤족사헥사아자사이클로트리코신-17,20(14H)-디온, 24-클로로-15,16,18,19,21-펜타하이드로-11-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-, 염산염(1:2)(화합물 107, 융점 180 ℃).
실시예 B13
화합물 13의 제조
1H,7H-6,2:8,12-디메테노-13,20,1,3,5,7,17-벤조디옥사펜타아자사이클로도코신, 23-클로로-14,15,16,17,18,19- 헥사하이드로-11-메톡시-
중간체 56(0.0083 mol)을 DCM/MeOH에 용해시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 진공 증발시켰다. 잔사를 THF(160 ml)에 현탁시켰다. 트리페닐포스핀(0.0248 mol)을 첨가하였다. THF(50 ml)중의 DIAD(0.0247 mol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공 증발시켰다. 잔사를 물과 EtOAc/디에틸 에테르로 분배하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0.3; 20-45 μm) 1.44 g의 회백색 고체를 수득하였다. 이를 아세토니트릴/이소프로필 에테르와 연마하고, 여과한 후, 진공 건조시켜 0.995 g의 화합물 13(융점 >260 ℃)을 수득하였다.
실시예 B13에 따라 제조된 화합물.
14,20-디옥사-2,4,6,8,17-펜타아자테트라사이클로[19.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헵타코사-1(25),3,5,7(27),9,11,13(26),21,23-노나엔-16-온, 12,22-디메톡시-(화합물 108, 융점 257 ℃).
실시예 B14
화합물 14의 제조
2,4,6,8,15,18-헥사아자테트라사이클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-1(24),3,5,7(26),9,1 l,13(25),20,22-노나엔-14-온, 23-메톡시-
DMF(100 ml) 및 피페리딘(10 ml)중의 중간체 62(0.00021 mol), HBTU(0.00053 mol) 및 DIPEA(0.00084 mol)의 혼합물을 3 시간동안 실온에서 반응시킨 후, 모르폴린(10 ml)을 첨가하고, 90 분후 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켜 0.008 g의 화합물 14를 수득하였다.
실시예 B14에 따라 제조된 화합물.
14-옥사-2,4,6,8,17-펜타아자테트라사이클로[17.3.1.1~3,7~.1~9,13~]펜타코사-1(23),3,5,7(25),9,11,13(24),19,21-노나엔-18-온, 12-메톡시-(화합물 109).
실시예 B15
화합물 15의 제조
14-옥사-2,4,6,8,17,20-헥사아자테트라사이클로[20.3.1.1-3,7~.1~9,13~]옥타코사-1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24-노나엔-18-온, 12-메톡시-19-(페닐메틸)-
DIPEA(0.0050 mol)를 무수 DMF(30 ml)중의 중간체 64(0.0005 mol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 수득한 용액을 무수 DMF(100 ml)중의 HBTU(0.0015 mol) 용액에 적가하고, 1 시간후 용매를 증발시켰다. DCM, 물 및 탄산칼륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 진탕하였다. 유기층을 분리하여 수성층을 DCM으로 2회 추출 하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(무수 탄산칼륨), 여과한 후, 용매를 증발 건조시켰다. 수득한 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다(NH4OAc). 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔사(0.0491 g -19%)를 MeOH/DCM(10/90)에 용해시킨 후, 생성된 혼합물을 Extrelut를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 0.0353 g(14%)의 화합물 15를 수득하였다.
실시예 B16
화합물 16의 제조
6,2:12,8-디메테노-7H-13,1,3,5,7,19-벤족사펜타아자사이클로도코신, 23-클로로-22-플루오로-1,14,15,16,17,18,19,20-옥타하이드로-11-(2-메톡시에톡시)-19-메틸-
THF(3 ml)중의 1,1'-(아조디카보닐)비스- 피페리딘(0.0013 mol) 용액 및 THF(3 ml)중의 트리부틸-포스핀(0.0013 mol) 용액을 THF/DMF 80/20(22 ml)중의 중간체 70(0.0008 mol)의 용액에 30 분간 동시에 적가하였다. 혼합물을 이틀간 실온에서 교반한 후, 탄산칼륨 10%에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발 건조시켰다. 조 오일(1.9 g)을 아세토니트릴로부터 결정화하였다. 침전을 여과하여 건조시켰다. 잔사(0.46 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM 100 → DCM/MeOH 98/2; 15-40 μm). 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔사(0.23 g, 52%) 를 아세토니트릴로부터 결정화하였다. 침전을 여과하고 건조시켜 0.197 g(44%)의 화합물 16(융점 203 ℃)을 수득하였다.
실시예 B17
화합물 17의 제조
3,5,7,14,17-펜타아자펜타사이클로[19.2.2.2~14,17~.1~2,6~.1~8,12~]노나코사-2,4,6(29),8,10,12(28),21,23,24-노나엔-18-온, 트리플루오로아세트산 염
DMF(20 ml)중의 중간체 73의 용액을 DMF(10 ml)중의 HBTU(0.0004 mol) 및 DIPEA(0.300 ml)의 용액에 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분동안 교반하고, 용매를 50 ℃에서 N2하에 증발시켰다. 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다[일부 잔사를 먼저 NH4OAc 완충제로 정제한 후, 이어서 RP-칼럼상에서 TFA-완충제로 정제하고; 다른 잔사는 RP-칼럼상에서 TFA-완충제로 직접 정제하였다]. 생성물 분획을 모아 용매를 증발시키고, 아세토니트릴/MeOH와 공증발시켜 0.014 g의 화합물 17을 트리플루오로아세트산 염(1:1)으로 분리하였다.
실시예 B17에 따라 제조된 화합물.
1,8,10,12,22-펜타아자펜타사이클로[20.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~14,18~]노나코사-3,5,7(29),9,11,13(28),14,16,18(27)-노나엔-21-온, 트리플루오로아세트산 염(1:1)(화합물 110).
실시예 B18
화합물 111의 제조
Figure 112007038004646-pct00089
DIPEA(0.000750 mol)를 10 ml DMF중의 중간체 79(0.000250 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 DMF(20 ml)중의 HBTU(0.000750 mol)의 용액에 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다(오일-펌프 진공). 잔사를 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켜 화합물 111을 수득하였다.
실시예 B19
화합물 112의 제조
Figure 112007038004646-pct00090
DMF(20 ml)중의 중간체 85(조)의 용액을 DMF(10 ml)중의 HBTU(0.00040 mol) 및 DIPEA(0.300 ml)의 용액에 적가하고, 10 분동안 실온에서 교반한 후, 용매를 증 발시켰다. 수득한 잔사를 역상 고성능 액체 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다[먼저 NH4OAc 완충제로 정제한 후, 이어서 RP-칼럼상에서 TFA-완충제로 탈염화하였다]. 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켜(Gene Vac) 0.061 g의 화합물 112를 수득하였다.
실시예 B20
화합물 113의 제조
Figure 112007038004646-pct00091
DIPEA(0.015 mol)를 무수 DMF(10 mL)중의 중간체 95(0.0025 mol) 용액에 첨가하고, 이 용액을 무수 DMF(20 mL)중의 HBTU(0.0075 mol) 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 30 분동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 HPLC(NH4OAc 완충제)에 의해 정제하여 0.014 g의 화합물 113을 수득하였다.
실시예 B21
화합물 114의 제조
Figure 112007038004646-pct00092
DMF(20 ml)중의 중간체 93(조)의 용액을 DMF(10 ml)중의 HBTU(0.00040 mol) 및 DIPEA(0.300 ml)의 용액에 적가하고, 10 분동안 실온에서 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔사를 프레플린상에 NH4OAc를 용출제로 사용하여 역상 고성능 액체 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔사를 TFA 완충제를 사용하여 역상 HPLC로 탈염시켰다. 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켜(Genevac) 0.008 g의 화합물 114를 수득하였다.
실시예 B22
화합물 115의 제조
Figure 112007038004646-pct00093
DMF(20 ml)중의 중간체 107(조)의 용액을 DMF(10 ml)중의 HBTU(0.00040 mol) 및 DIPEA(0.300 ml)의 용액에 적가하고, 30 분동안 실온에서 교반한 후, 용매를 N2흐름하에 70 ℃에서 증발시켰다. 수득한 잔사를 프레플린상에 NH4OAc를 용출제로 사용하여 역상 고성능 액체 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔사를 TFA 완충제를 사용하여 역상 HPLC로 탈염시켰다. 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켜(Genevac) 0.007 g의 화합물 115를 수득하였다.
실시예 B23
화합물 116의 제조
Figure 112007038004646-pct00094
DMF(20 ml)중의 중간체 108(조)의 용액을 DMF(10 ml)중의 HBTU(0.00040 mol) 및 DIPEA(0.300 ml)의 용액에 적가하고(다채널 펌프 이용), 10 분동안 실온에서 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔사를 역상 고성능 액체 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다[먼저 (프레플린에 의해) NH4OAc 완충제로 정제한 후, 이어서 (프레플린에 의해) RP-칼럼상에서 TFA-완충제로 탈염화하였다]. 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켜 0.009 g의 화합물 116을 수득하였다.
실시예 B24
화합물 117의 제조
Figure 112007038004646-pct00095
DMF(20 ml)중의 중간체 109(조)의 용액을 DMF(10 ml)중의 HBTU(0.00040 mol) 및 DIPEA(0.300 ml)의 용액에 적가하고(Watson-Marlow 다채널 펌프 이용), 10 분동안 실온에서 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔사를 역상 고성능 액체 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다[먼저 (프레플린에 의해) NH4OAc 완충제로 정제한 후, 이어서 (프레플린에 의해) RP-칼럼상에서 TFA-완충제로 탈염화하였다]. 생성물 분획을 모으고 용매를 증발시켜 0.023 g의 화합물 117을 수득하였다.
표 F-1에 상기 실시예중 하나에 따라 제조된 화합물을 수록하였다. 하기 약어들이 표에 사용되었다:
.C2HF3O2는 트리플루오로아세테이트 염을 나타낸다.
표 F-1
Figure 112007038004646-pct00096
Figure 112007038004646-pct00097
Figure 112007038004646-pct00098
Figure 112007038004646-pct00099
Figure 112007038004646-pct00100
Figure 112007038004646-pct00101
Figure 112007038004646-pct00102
Figure 112007038004646-pct00103
Figure 112007038004646-pct00104
Figure 112007038004646-pct00105
Figure 112007038004646-pct00106
Figure 112007038004646-pct00107
Figure 112007038004646-pct00108
Figure 112007038004646-pct00109
Figure 112007038004646-pct00110
Figure 112007038004646-pct00111
화합물 확인
LCMS-방법
HPLC 구배는 40 ℃로 설정된 칼럼히터를 구비한 워터스 알리안스 HT 2790 시스템(Waters Alliance HT 2790 system)에서 공급한 것이다. 이 칼럼으로부터의 유동을 워터스 996 포토다이오드 어레이(PDA) 검출기 및 양 및 음 이온화 방식으로 작동되는 전기분무 이온화 공급원을 갖춘 워터스 마이크로매스 ZQ 질량 분광분석기에 분할하였다.
방법 1 :
역상 HPLC는 1.6 ㎖/min의 유량으로 Xterra MS C18 칼럼(3.5 mm, 4.6 x 100 mm) 상에서 수행되었다. 3개의 이동상(이동상 A 95% 25 mM 암모늄아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 이용해서, A 100%에서부터 B 50% 및 C 50% 6.5분, B 100% 1분, B 100% 1분, 그리고 A 100%에서 1.5분간 재평형화를 이루는 구배 조건으로 유동하도록 하였다. 10 ㎕의 주입 부피가 사용되었다.
방법 2 :
역상 HPLC는 3 ㎖/min의 유량으로 Chromolith(4.6 x 25 mm) 상에서 수행되었다. 3개의 이동상(이동상 A 95% 25mM 암모늄아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 이용해서, A 96%에서부터 B 2% 및 C 2% 0.9분, B 49% 및 C 49% 0.3분, B 100% 0.2분의 구배 조건으로 유동하도록 하였다. 2 ㎕의 주입 부피가 사용되었다.
방법 3 :
역상 HPLC는 1.6 ㎖/min의 유량으로 Xterra MS C18 칼럼(3.5 mm, 4.6 x 100 mm) 상에서 수행되었다. 2개의 이동상(이동상 A: 메탄올/H2O; 이동상 B: 0.1% 포름산)을 이용해서, B 100%에서부터 B 5% 12분의 구배 조건으로 유동하도록 하였다. 10 ㎕의 주입 부피가 사용되었다.
방법 4 :
역상 HPLC는 1.6 ㎖/min의 유량으로 Xterra MS C18 칼럼(3.5 mm, 4.6 x 100 mm) 상에서 수행되었다. 3개의 이동상(이동상 A 95% 25 mM 암모늄아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 이용해서, A 100%에서부터 A 30%, B 35%; C 35% 3분, B 50% 및 C 50% 3.5분, B 100% 0.5분의 구배 조건으로 유동하도록 하였다. 10 ㎕의 주입 부피가 사용되었다.
방법 5 :
역상 HPLC는 1 ㎖/min의 유량으로 Kromasil C18 칼럼(3.5 mm, 4.6 x 100 mm) 상에서 수행되었다. 3개의 이동상(이동상 A 암모늄아세테이트; 이동상 B: 아세토 니트릴; 이동상 C: 포름산)을 이용해서, A 30%, B 40% 및 C 30% 1분에서부터 B 100% 5분의 구배 조건으로 유동하도록 하였다. 10 ㎕의 주입 부피가 사용되었다.
방법 6 :
역상 HPLC는 1 ㎖/min의 유량으로 Xterra MS C18 칼럼(3.5 mm, 3.9 x 150 mm) 상에서 수행되었다. 3개의 이동상(이동상 A 암모늄아세테이트; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 포름산)을 이용해서, A 85%, B 15%에서부터 B 80% 6분의 구배 조건으로 유동하도록 하였다. 10 ㎕의 주입 부피가 사용되었다.
표: 체류시간(RT, 분) 및 MH+로서의 분자량
Figure 112007038004646-pct00112
Figure 112007038004646-pct00113
Figure 112007038004646-pct00114
Figure 112007038004646-pct00115
C. 약리학적 실시예
키나제 패널의 시험관내 저해를 문헌 [Davies, S.P. et al., Biochem J. (2000), 351; p. 95-105]에 기재된 바와 같이 유리섬유 필터 기술을 이용하여 평가 하였다.
유리섬유 필터 기술에서는, 적절한 기질을 (33P) 방사표지된 ATP의 존재하에 상기 언급된 키나제 단백질을 배양하여 관심의 대상이 되는 키나제의 활성을 측정한다. 이어서, 유리섬유 필터에 결합된 방사활성으로 기질의 (33P) 포스포릴화를 측정한다.
상세한 설명
모든 키나제를 분석에 이용하기 전에 10x 시험 농도로 예비희석한다. 각 키나제에 대한 희석 완충제 조성물은 다음과 같다.
Figure 112007038004646-pct00116
히스톤 H1(20 mM MOPS pH 7.4에서 10배 시험 농도), PDKtide(5OmM 트리스 pH 7.0에서 10배 시험 농도) 및 ATF2(전형적으로 50 mM 트리스 pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.1 mM EGTA, 0.03% Brij-35, 50% 글리세롤, 1 mM 벤즈아미딘, 0.2 mM PMSF 및 0.1% β-머캅토에탄올에서 20배 시험 농도로 저장됨)를 제외하고 모든 기질을 희석하여 탈이온수에서 시험 농도로 희석한다.
실시예 C1: Abl 인간
25 ㎕의 최종 반응 부피로, Abl(h)(5-10 mU)을 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 50 μM EAIYAAPFAKKK, 10 mM Mg 아세테이트 및 [γ-33P-ATP](비활성 약 500 cpm/pmol, 필요에 따른 농도)와 배양한다. MgATP 믹스를 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40 분간 배양한 후, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시킨다. 10 ㎕의 반응물을 P30 Filtermat 상에 떨어뜨리고 75 mM 인산으로 5분간 3회 세척한 다음, 메탄올로 한번 세척하고, 건조후 섬광계수를 구한다.
실시예 C.2: CSK 인간
25 ㎕의 최종 반응 부피로, CSK(h)(5-10 mU)를 50 mM 트리스 pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 0.1 mM Na3VO4, 0.1% β-머캅토에탄올, 0.1 mg/ml 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM MnCl2, 10 mM Mg 아세테이트 및 [γ-33P-ATP](비활성 약 500 cpm/pmol, 필요에 따른 농도)와 배양한다. MgATP 믹스를 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40 분간 배양한 후, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시킨다. 10 ㎕의 반응물을 Filtermat A 상에 떨어뜨리고 75 mM 인산으로 5분간 3회 세척한 다음, 메탄올로 한번 세척하고, 건조후 섬광계수를 구한다.
실시예 C.3: cSRC 인간
25 ㎕의 최종 반응 부피로, cSRC(h)(5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 250 μM KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2 펩티드), 10 mM Mg 아세테이트 및 [γ-33P-ATP](비활성 약 500 cpm/pmol, 필요에 따른 농도)와 배양한다. MgATP 믹스를 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40 분간 배양한 후, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시킨다. 10 ㎕의 반응물을 P30 Filtermat A 상에 떨어뜨리고 75 mM 인산으로 5분간 3회 세척한 다음, 메탄올로 한번 세척하고, 건조후 섬광계수를 구한다.
실시예 C.4: EGFR 인간
25 ㎕의 최종 반응 부피로, EGFR(h)(5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 1OmM MnCl2, 0.1 mg/ml 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM Mg 아세테이트 및 [γ-33P-ATP](비활성 약 500 cpm/pmol, 필요에 따른 농도)와 배양한다. MgATP 믹스를 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40 분간 배양한 후, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시킨다. 10 ㎕의 반응물을 Filtermat A 상에 떨어뜨리고 75 mM 인산으로 5분간 3회 세척한 다음, 메탄올로 한번 세척하고, 건조후 섬광계수를 구한다.
실시예 C.5: Fes 인간
25 ㎕의 최종 반응 부피로, Fes(h)(5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM Mg 아세테이트 및 [γ-33P-ATP](비활성 약 500 cpm/pmol, 필요에 따른 농도)와 배양한다. MgATP 믹스를 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40 분간 배양한 후, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시킨다. 10 ㎕의 반응물을 Filtermat A 상에 떨어뜨리고 75 mM 인산으로 5분간 3회 세척한 다음, 메탄올로 한번 세척하고, 건조후 섬광계수를 구한다.
실시예 C.6: Flt3 인간
25 ㎕의 최종 반응 부피로, Flt3(h)(5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 50 μM EAIYAAPFAKKK, 10 mM Mg 아세테이트 및 [γ-33P-ATP](비활성 약 500 cpm/pmol, 필요에 따른 농도)와 배양한다. MgATP 믹스를 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40 분간 배양한 후, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시킨다. 10 ㎕의 반응물을 P30 Filtermat A 상에 떨어뜨리고 75 mM 인산으로 5분간 3회 세척한 다음, 메탄올로 한번 세척하고, 건조후 섬광계수를 구한다.
실시예 C.7: Fms 인간
25 ㎕의 최종 반응 부피로, Fms(h)(5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA,250 μM KKKSPGEYVNIEFG, 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP](비활성 약 500 cpm/pmol, 필요에 따른 농도)와 배양한다. MgATP 믹스를 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40 분간 배양한 후, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시 킨다. 10 ㎕의 반응물을 P30 Filtermat A 상에 떨어뜨리고 75 mM 인산으로 5분간 3회 세척한 다음, 메탄올로 한번 세척하고, 건조후 섬광계수를 구한다.
실시예 C.8: GSK3β 인간
25 ㎕의 최종 반응 부피로, GSK3B(h)(5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 20μM YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE(포스포 GS2 펩티드), 10 mM Mg 아세테이트 및 [γ-33P-ATP](비활성 약 500 cpm/pmol, 필요에 따른 농도)와 배양한다. MgATP 믹스를 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40 분간 배양한 후, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시킨다. 10 ㎕의 반응물을 P30 Filtermat A 상에 떨어뜨리고 75 mM 인산으로 5분간 3회 세척한 다음, 메탄올로 한번 세척하고, 건조후 섬광계수를 구한다.
실시예 C.9: Lck 인간
25 ㎕의 최종 반응 부피로, Lck(h)(5-10 mU)를 50 mM 트리스 pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 0.1 mM Na3VO4,250 μM KVEKIGEGTYGWYK(Cdc2 펩티드), 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP](비활성 약 500 cpm/pmol, 필요에 따른 농도)와 배양한다. MgATP 믹스를 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40 분간 배양한 후, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시킨다. 10 ㎕의 반응물을 P30 Filtermat A 상에 떨어뜨리고 75 mM 인산으로 5분간 3회 세척한 다음, 메탄올로 한번 세척하고, 건조후 섬광계수를 구한다.
실시예 C1O: Lyn 인간
25 ㎕의 최종 반응 부피로, Lyn(h)(5-10 mU)를 50 mM 트리스 pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 0.1 mM Na3VO4, 0.1% β-머캅토에탄올, 0.1 mg/ml 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP](비활성 약 500 cpm/pmol, 필요에 따른 농도)와 배양한다. MgATP 믹스를 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40 분간 배양한 후, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시킨다. 10 ㎕의 반응물을 Filtermat A 상에 떨어뜨리고 75 mM 인산으로 5분간 3회 세척한 다음, 메탄올로 한번 세척하고, 건조후 섬광계수를 구한다.
실시예 C11: Yes 인간
25 ㎕의 최종 반응 부피로, Yes(h)(5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP](비활성 약 500 cpm/pmol, 필요에 따른 농도)와 배양한다. MgATP 믹스를 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40 분간 배양한 후, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시킨다. 10 ㎕의 반응물을 Filtermat A 상에 떨어뜨리고 75 mM 인산으로 5분간 3회 세척한 다음, 메탄올로 한번 세척하고, 건조후 섬광계수를 구한다.
하기 표는 상기 언급된 키나제 분석을 이용하여 10-6M의 시험 농도에서 수득 한 본 발명에 따른 화합물의 점수를 제공한다.
점수 1 = 10-30% 저해, 점수 2 = 30-60% 저해, 점수 3 = 60-80% 저해 및 점수 4 = >80% 저해.
Figure 112007038004646-pct00117
실시예 C.12 : 시험관내 EGFR 저해(플래쉬 플레이트(Flash Plate) 분석)
EGFR의 시험관내 저해는 문헌 [Davies, S.P. et al., Biochem J. (2000), 351; p. 95-105]에 기재된 바와 같은 유리섬유 필터 기술 또는 플래쉬 플레이트 기 술을 이용하여 평가하였다.
플래쉬 플레이트 기술은 문헌 [B.A. Brown et al., High Throughput Screening (1997), p. 317-328 (편집자: Devlin, John P. 출판사: Dekker, New York, N. Y.]에 일반적으로 기술되었다.
플래쉬 플레이트 EGFR 키나제 반응 분석에 있어서, 비오티닐화 폴리(L-글루탐산-L-티로신)(폴리(GT)비오틴)으로 구성된 키나제 기질을 (33P)방사표지된 ATP의 존재하에 상기 언급된 단백질과 배양하였다. 이어서, 비오틴 표지화되고 방사표지된 기질의 결합을 포획하고 정량화하여 기질의 (33P)포스포릴화를 스트렙타비딘-코팅된 플레시 플레이트(PerkinElmer Life Sciences)에 의해 방출된 광에너지로 측정한다.
상세한 설명
EGFR 키나제 반응을 96-웰 마이크로타이터 플래쉬 플레이트(PerkinElmer Life Science)에서 30 ℃로 60분간 수행한다. 각 시험 화합물에 대해서, 전체 용량 반응 1.10-6M 내지 1.10-10 M을 수행한다. IRESSA? 및 TarcevaTM(엘로티닙)을 기준 화합물로 사용하였다. 100 ㎕ 반응 부피는 54.5 mM Tris HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, lOO μM Na3V04, 5.0 μM 비표지화 ATP, 1mM DTT, 0.009% BSA, 0.8 μCi AT33P, 0.35 ㎍/웰 폴리(GT)비오틴 및 0.5 ㎍ EGFR-키나제 영역/웰을 함유한다.
반응 혼합물을 흡인하고 플레이트를 세척/중지 완충액(PBS+ 100 mM EDTA) 200 ㎕로 3회 세척하여 반응을 중지시킨다. 최종 세척 단계 후, 세척/중지 완충액 200 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 포스포릴화된 (33P) 폴리(GT)비오틴의 양을 마이크로타이터 섬광계수기에서 (30 초/웰) 계수하여 구하였다.
유리섬유 필터 기술의 EGFR 키나제 반응 분석의 경우에는, 폴리(L-글루탐산-L-티로신)(폴리(GT)으로 구성된 키나제 기질을 (33P)방사표지된 ATP의 존재하에 상기 언급된 단백질과 배양한다. 이어서, 기질의 (33P)포스포릴화를 유리섬유 필터상에 결합된 방사활성으로서 측정하였다.
상세한 설명
EGFR 키나제 반응을 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 25 ℃로 10분간 수행한다. 각 시험 화합물에 대해서, 전체 용량 반응 1.10-6M 내지 1.10-10 M을 수행한다. IRESSA? 및 TarcevaTM(엘로티닙)을 기준 화합물로 사용한다. 25 ㎕ 반응 부피는 60 mM Tris HCl pH 7.5, 3 mM MgCl2, 3 mM MgCl2, 3 μM Na3V04, 50 ㎍/㎖ PEG20000, 5.0 μM 비표지화 ATP, 1mM DTT, 0.1 μCi AT33P, 62.5 ng/웰 폴리(GT) 및 0.5 ㎍ EGFR-키나제 영역/웰을 함유한다.
3% 인산용액 5 ㎕를 첨가하여 반응을 중지시킨다. 이어서, 반응 혼합물 10 ㎕를 Filtermat A 필터(Wallac) 상에 떨어뜨리고 75 mM 인산에서 5분간 3회 세척하 고, 메탄올중에서 5분간 1회 세척한 후, 건조시키고, LE 포스포리지 스토리지 스크린(phosphorage storage screen)을 이용하여 티푼(Typhoon)(Amersham 사 제품)상에서 정량한다.
상기 언급된 시험관내 저해와 유사하게, 두개의 다른 키나제, 즉 인간 ErbB2 및 인간 ErbB4를 본 발명에 따른 일부 화합물에 대해 시험하였다.
실시예 C.13 ErbB2 인간
25 ㎕의 최종 반응 부피로, ErbB2(h)(5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 10 mM MnCl2, 0.1 mg/ml 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP](비활성 약 500 cpm/pmol, 필요에 따른 농도)와 배양한다. MgATP 믹스를 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40 분간 배양한 후, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시킨다. 10 ㎕의 반응물을 Filtermat A 상에 떨어뜨리고 75 mM 인산으로 5분간 3회 세척한 다음, 메탄올로 한번 세척하고, 건조후 섬광계수를 구한다.
실시예 C.14 ErbB4 인간
25 ㎕의 최종 반응 부피로, ErbB4(h)(5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 10 mM MnCl2, 0.1 mg/ml 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM Mg아세테이트 및 [γ- 33P-ATP](비활성 약 500 cpm/pmol, 필요에 따른 농도)와 배양한다. MgATP 믹스를 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40 분간 배양한 후, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시킨다. 10 ㎕의 반응물을 Filtermat A 상에 떨어뜨리고 75 mM 인산으로 5분간 3회 세척한 다음, 메탄올로 한번 세척하고, 건조후 섬광계수를 구한다.
하기 표는 상기 플래쉬 플레이트 분석에서 얻은 본 발명에 따른 화합물의 점수를 제공한다. 점수 1 = pIC50 < 5, 점수 2 = pIC50 5 - 6, 점수 3 = pIC50 > 6.
Figure 112007038004646-pct00118
D. 조성물 실시예
하기 제제는 본 발명에 따라 동물 및 인간 대상에 전신 투여하기에 적합한 대표적인 약제학적 조성물을 예시한다.
이들 실시예에 사용된 "활성 성분"(A.I.)은 화학식 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
실시예 D.1 : 필름 코팅 정제
정제 코어의 제조
A.I.(100 g), 락토스(570 g) 및 전분(200 g)의 혼합물을 충분히 혼합한 후, 물 약 200 ㎖ 중의 소듐 도데실 설페이트(5 g) 및 폴리비닐피롤리돈(10 g)의 용액으로 습윤시켰다. 습윤 분말 혼합물을 체질하고, 건조시킨 다음, 재차 체질하였다. 그 다음에, 미정질 셀룰로스(100 g) 및 수소첨가 식물성 오일(15 g)을 첨가하였다. 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압축하여 10,000개의 정제를 얻었는데, 이들은 각각 활성 성분을 10 ㎎로 포함한다.
코팅
변성 에탄올(75 ㎖)중의 메틸 셀룰로스(10 g) 용액에 CH2Cl2(150 ㎖)중의 에틸 셀룰로오스(5 g) 용액을 첨가하였다. 이어서, CH2Cl2(75 ㎖) 및 1,2,3-프로판트리올(2.5 ㎖)을 첨가하였다. 폴리에틸렌 글리콜(10 g)을 용융시키고, 디클로로메탄(75 ㎖)에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액에 첨가하고, 마그네슘 옥타 데카노에이트(2.5 g), 폴리비닐-피롤리돈(5 g) 및 농축 컬러 현탁액(30 ㎖)을 첨가하여 전체를 균질화시켰다. 정제 코어를 코팅 장치에서 상기 수득한 혼합물로 코팅하였다.

Claims (26)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체:
    Figure 112013076183340-pct00126
    상기 식에서,
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 NH를 나타내고;
    Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; -C3-9알키닐-; 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노에 의해 치환 또는 비치환된 -C3-7알킬-CO-NH-; 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노에 의해 치환 또는 비치환된 -C3-7알케닐-CO-NH-; 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노에 의해 치환 또는 비치환된 -C3-7알키닐-CO-NH-; -C1-5알킬옥시-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; C1-6알킬-CO-NH-; -C1-6알킬-NH-CO-; -C1-3알킬-NH-CS-Het9-; -C1-3알킬-NH-CO-Het3-; C1-2알킬-CO-Het10-CO-; -Het4-C1-3알킬-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-7알킬-CO-; -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-; -NH-CO-L2-NH-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-CO-; -CO-NH-L2-CO-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-NH-; -C1-2알킬-CO-NR10-C1-3알킬-CO-; -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; -NR12-CO-C1-3알킬-NH-; Het5-CO-C1-2알킬-; -C1-5알킬-CO-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-; -Het6-CO-Het7-; -Het8-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-3알킬-NH-CO-Het32-CO- 또는 C1-3알킬-CO-Het33-CO-NH-를 나타내고;
    X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -NR16-C1-2알킬-, CO-NR17-, -Het23-C1-2알킬- 또는 -C1-2알킬-을 나타내고;
    X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -NR18-C1-2알킬-, -CO-NR19-, Het24-C1-2알킬- 또는 -C1-2알킬-을 나타내고;
    R1은 수소, 할로 또는 C1-6알콕시-를 나타내고;
    R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
    R3은 수소 또는 시아노를 나타내고;
    R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
    R5는 수소, 할로 또는 C1-6알콕시-를 나타내고;
    R6은 수소, C1-4알킬, Het11, Het12-C1-4알킬-, 페닐-C1-4알킬- 또는 페닐을 나타내고, 여기에서 R6은 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되며;
    R7은 수소, C1-4알킬, Het13-C1-4알킬- 또는 C1-4알킬옥시-C1-4알킬을 나타내고;
    R10, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민, 페닐, Het26 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R11은 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록시, 피리미디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환 또는 비치환된 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬카보닐을 나타내고;
    R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐-, Het16, Het17-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
    R17 및 R19는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het14, Het15-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
    L1은 페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 시아노, 티아졸릴, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 하이드록시페닐, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 이미다졸릴 및 구아니디노로부터 선택된 하나 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    L2는 페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 시아노, 티아졸릴, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 하이드록시페닐, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 이미다졸릴 및 구아니디노로부터 선택된 하나 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    L3은 페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 시아노, 티아졸릴, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 하이드록시페닐, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 이미다졸릴 및 구아니디노로부터 선택된 하나 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    Het3 및 Het4는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het3 및 Het4는 하이드록시, Het22-카보닐, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het5 및 Het6은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het5 및 Het6은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het7 및 Het8은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het7 및 Het8은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het9 및 Het10은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피롤릴, 아제티디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het9 및 Het10은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het11은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het11은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het12는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het12는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het13은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het14는 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het15는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het16은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het16은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het17은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het22는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het22는 하이드록시, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 하이드록시, Het25, Het22-카보닐, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het25 및 Het26은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het25 및 Het26은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het32 및 Het33은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het32 및 Het33은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된다.
  2. 제 1항에 있어서,
    Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; -C3-9알키닐-; 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노에 의해 치환 또는 비치환된 -C3-7알킬-CO-NH-; 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노에 의해 치환 또는 비치환된 -C3-7알케닐-CO-NH-; 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노에 의해 치환 또는 비치환된 -C3-7알키닐-CO-NH-; -C1-5알킬옥시-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; C1-6알킬-CO-NH-; -C1-6알킬-NH-CO-; -C1-3알킬-NH-CS-Het9-; -C1-3알킬-NH-CO-Het3-; C1-2알킬-CO-Het10-CO-; -Het4-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-7알킬-CO-; -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-CR8R9-NH-; -C1-2알킬-CO-NH-CR20R21-CO-; -C1-2알킬-CO-NH-CR23R24-NH-CO-; -C1-2알킬-CO-NH-CR25R26-CO-NH-C1-2알킬-CO-NR10-C1-3알킬-CO-; -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; -NR12-CO-C1-3알킬-NH-; Het5-CO-C1-2알킬-; -NH-CO-CR27R28-NH-C1-5알킬-CO-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-; -CO-NH-CR14R15-CO-; -Het6-CO-Het7-; 또는 -Het8-NH-C1-3알킬-CO-NH-를 나타내고;
    R6은 수소, C1-4알킬, Het11, Het12-C1-4알킬-, 페닐-C1-4알킬- 또는 페닐을 나타내고, 여기에서 R6은 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되며;
    R7은 수소, C1-4알킬, Het13-C1-4알킬- 또는 C1-4알킬옥시-C1-4알킬을 나타내고;
    R8, R9, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민, 이미다졸릴 또는 구아니디노에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R10, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민, 페닐, 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R11은 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록시, 피리미디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환 또는 비치환된 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬카보닐을 나타내고;
    R14, R15, R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 이미다졸릴 또는 구아니디노에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Het16, Het17-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
    R17 및 R19는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het14, Het15-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
    R20, R21, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 이미다졸릴 또는 구아니디노에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    Het3 및 Het4는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het3 및 Het4는 하이드록시, Het22-카보닐, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het5 및 Het6은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het5 및 Het6은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het7 및 Het8은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het7 및 Het8은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het9 및 Het10은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het9 및 Het10은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het11은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het11은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het12는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het12는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het13은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het14는 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het15는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het16은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het16은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het17은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het22는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 하이드록시, Het25, Het22-카보닐, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het25는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het25는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노에 의해 치환 또는 비치환된 -C3-7알킬-CO-NH-; -C1-5알킬옥시-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; C1-6알킬-CO-NH-; -C1-6알킬-NH-CO-; -C1-3알킬-NH-CS-Het9-; -C1-3알킬-NH-CO-Het3-; C1-2알킬-CO-Het10-CO-; -Het4-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-7알킬-CO-; -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-; -CO-NH-L2-CO-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-CO-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3알킬-CO-; -C1-2알킬-CO-NR10-C1-3알킬-CO-; -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; -NR12-CO-C1-3알킬-NH-; Het5-CO-C1-2알킬-; -C1-5알킬-CO-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-; -Het6-CO-Het7-; -Het8-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-3알킬-NH-CO-Het32-CO- 또는 C1-3알킬-CO-Het33-CO-NH-를 나타내고;
    R6은 수소를 나타내고;
    R7은 수소, C1-4알킬 또는 Het13-C1-4알킬-을 나타내고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 이미다졸릴에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R10, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Het16, Het17-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
    R17 및 R19는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het14, Het15-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
    L1은 페닐, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 티아졸릴, 시아노, 하이드록시페닐, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 이미다졸릴로부터 선택된 하나 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    L2는 페닐, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 티아졸릴, 시아노, 하이드록시페닐, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 이미다졸로부터 선택된 하나 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    L3은 페닐, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 티아졸릴, 시아노, 하이드록시페닐, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 이미다졸릴로부터 선택된 하나 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    Het3 및 Het4는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het3 및 Het4는 1개 또는 2개 이상의 하이드록시 또는 Het22-카보닐 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het5 및 Het6은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het5 및 Het6은 1개 또는 2개 이상의 하이드록시 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het7 및 Het8은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het7 및 Het8은 1개 또는 2개 이상의 하이드록시 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het9 및 Het10은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피롤릴, 아제티디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het9 및 Het10은 1개 또는 2개 이상의 하이드록시 또는 C1-4알킬 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het11은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het11은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het12는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het12는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het13은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het14는 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het15는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het16은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het16은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het17은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het22는 C1-4알킬 또는 하이드록시에 의해 치환 또는 비치환된 피페라지닐을 나타내고;
    Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 데카하이드로퀴놀리닐 또는 피페리디닐을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 하이드록시, Het22-카보닐 및 C1-4알킬로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het32 및 Het33은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; C1-6알킬-CO-NH-; -C1-6알킬-NH-CO-; C1-2알킬-CO-Het10-CO-; C1-3알킬-NH-CO-Het3-; -Het4-C1-3알킬-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-; -NH-CO-L2-NH-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3알킬-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; Het5-CO-C1-2알킬-; -C1-5알킬-CO-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-; -C1-3알킬-NH-CO-Het32-CO- 또는 C1-3알킬-CO-Het33-CO-NH-를 나타내고;
    R6은 수소를 나타내고;
    R7은 수소를 나타내고;
    R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R13은 수소를 나타내고;
    R16 및 R18은 수소, C1-4알킬 또는 Het17-C1-4알킬-을 나타내고;
    R17 및 R19는 수소를 나타내고;
    L1은 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    L2는 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    L3은 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    Het3은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고;
    Het4는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고;
    Het5는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고;
    Het10은 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐을 나타내고;
    Het17은 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고;
    Het22는 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 Het22-카보닐에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het32 및 Het33은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, X2 치환체는 화학식 (I)의 구조의 3'번에 위치하고, R1 치환체는 수소 또는 할로를 나타내고 4'번에 위치하고, R2 치환체는 할로를 나타내고 5'번에 위치하고, X1 치환체는 3'번에 위치하고, R5 치환체는 4'번에 위치하고 수소 또는 C1-4알킬옥시-를 나타내고, R4 치환체는 5'번에 위치하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, X2 치환체는 화학식 (I)의 구조의 2'번에 위치하고, R1 치환체는 수소 또는 할로를 나타내고 4'번에 위치하고, R2 치환체는 할로를 나타내고 5'번에 위치하고, X1 치환체는 3'번에 위치하고, R5 치환체는 4'번에 위치하고 수소 또는 C1-4알킬옥시-를 나타내고, R4 치환체는 5'번에 위치하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 6 항중 어느 한항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  8. 제 1 항 내지 6 항중 어느 한항에 따른 화합물을 포함하는 죽상동맥경화증, 재협착 및 암 중에서 선택되는 고증식성 질환을 치료하기 위한 약제.
  9. 약제학적으로 허용되는 담체와 활성 성분으로서 키나제 저해 유효량의 제 1 항 내지 6 항중 어느 한항에 따른 화합물을 포함하는 죽상동맥경화증, 재협착 및 암 중에서 선택되는 고증식성 질환을 치료용 약제학적 조성물.
  10. 화학식 (Ia)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체:
    Figure 112013076183340-pct00127
    상기 식에서,
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 NH를 나타내고;
    Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; -C3-9알키닐-; 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노에 의해 치환 또는 비치환된 -C3-7알킬-CO-NH-; 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노에 의해 치환 또는 비치환된 -C3-7알케닐-CO-NH-; 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설파이드 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노에 의해 치환 또는 비치환된 -C3-7알키닐-CO-NH-; -C1-5알킬옥시-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; C1-6알킬-CO-NH-; -C1-6알킬-NH-CO-; -C1-3알킬-NH-CS-Het9-; -C1-3알킬-NH-CO-Het3-; C1-2알킬-CO-Het10-CO-; -Het4-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-7알킬-CO-; -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-CR8R9-NH-; -C1-2알킬-CO-NH-CR20R21-CO-; -C1-2알킬-CO-NR10-C1-3알킬-CO-; -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; -NR12-CO-C1-3알킬-NH-; Het5-CO-C1-2알킬-; -C1-5알킬-CO-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-; -CO-NH-CR14R15-CO-; -Het6-CO-Het7-; 또는 -Het8-NH-C1-3알킬-CO-NH-를 나타내고;
    X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -NR16-C1-2알킬-, CO-NR17-, Het23-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
    X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -NR18-C1-2알킬-, CO-NR19-, Het23-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
    R1은 수소, 할로 또는 C1-6알콕시-를 나타내고;
    R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
    R3은 수소 또는 시아노를 나타내고;
    R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
    R5는 수소, 할로 또는 C1-6알콕시-를 나타내고;
    R6은 수소, C1-4알킬, Het11, Het12-C1-4알킬-, 페닐-C1-4알킬- 또는 페닐을 나타내고, 이는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되며;
    R7은 수소, C1-4알킬, Het13-C1-4알킬- 또는 C1-4알킬옥시-C1-4알킬을 나타내고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 이미다졸릴 또는 구아니디노에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R10, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R11은 수소, C1-4알킬, 또는 하이드록시, 피리미디닐, 디메틸아민 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환 또는 비치환된 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬카보닐을 나타내고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 이미다졸릴 또는 구아니디노에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Het16, Het17-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
    R17 및 R19는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het14, Het15-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 이미다졸릴 또는 구아니디노에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    Het3 및 Het4는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het3 및 Het4는 하이드록시, Het22-카보닐, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het5 및 Het6은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het5 및 Het6은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het7 및 Het8은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het7 및 Het8은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het9 및 Het10은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het9 및 Het10은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het11은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het11은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het12는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het12는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het13은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het13은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het14는 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het14는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het15는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het16은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het16은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het17은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het22는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 하이드록시, Het25, Het22-카보닐, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het25는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het25는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; -C1-6알킬-CO-NH-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; -C1-3알킬-NH-CO-Het3-; 또는 -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-을 나타내고;
    X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -NR16-C1-2알킬-, Het23-C1-2알킬- 또는 CO-NR17-을 나타내고;
    X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -NR18-C1-2알킬-, Het24-C1-2알킬- 또는 CO-NR19-를 나타내고;
    R7은 수소를 나타내고;
    R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 Het17-C1-4알킬-을 나타내고;
    R17은 수소를 나타내고;
    R19는 수소를 나타내고;
    Het3은 피롤리디닐을 나타내고;
    Het17은 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het17은 C1-4알킬에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내는 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; -C1-6알킬-NH-CO-; -C1-3알킬-NH-CO-Het3-; 또는 -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-을 나타내고;
    X1은 직접 결합, O, -NR16-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
    X2는 직접 결합, O, -NR18-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
    R6은 수소를 나타내고;
    R7은 수소를 나타내고;
    R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R16 및 R18은 수소를 나타내고;
    R17 및 R19는 수소를 나타내고;
    Het3은 피롤리디닐을 나타내는 화합물.
  13. 제 10 항 내지 12 항중 어느 한항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  14. 제 10 항 내지 12 항중 어느 한항에 따른 화합물을 포함하는 죽상동맥경화증, 재협착 및 암 중에서 선택되는 고증식성 질환을 치료하기 위한 약제.
  15. 약제학적으로 허용되는 담체와 활성 성분으로서 키나제 저해 유효량의 제 10 항 내지 12 항중 어느 한항에 따른 화합물을 포함하는 죽상동맥경화증, 재협착 및 암 중에서 선택되는 고증식성 질환 치료용 약제학적 조성물.
  16. 화학식 (Ib)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체:
    Figure 112013076183340-pct00128
    상기 식에서,
    Z1 및 Z2는 NH를 나타내고;
    Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C1-4알킬옥시카보닐아미노에 의해 치환 또는 비치환된 -C3-7알킬-CO-NH-; -C1-5알킬옥시-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; C1-6알킬-CO-NH-; -C1-6알킬-NH-CO-; -C1-3알킬-NH-CS-Het9-; -C1-3알킬-NH-CO-Het3-; C1-2알킬-CO-Het10-CO-; -Het4-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-7알킬-CO-; -C1-6알킬-CO-C1-6알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-; -CO-NH-L2-CO-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-CO-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3알킬-CO-; -C1-2알킬-CO-NR10-C1-3알킬-CO-; -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; -NR12-CO-C1-3알킬-NH-; Het5-CO-C1-2알킬-; -C1-5알킬-CO-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-; -Het6-CO-Het7-; -Het8-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-3알킬-NH-CO-Het32-CO- 또는 C1-3알킬-CO-Het33-CO-NH-를 나타내고,
    X1은 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -NR16-C1-2알킬-, CO-NR17-, Het23-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
    X2는 직접 결합, O, -O-C1-2알킬-, -NR18-C1-2알킬-, CO-NR19-, Het24-C1-2알킬- 또는 C1-2알킬을 나타내고;
    R1은 수소, 할로 또는 C1-6알킬옥시-를 나타내고;
    R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
    R3은 수소 또는 시아노를 나타내고;
    R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
    R5는 수소, 할로 또는 C1-6알킬옥시-를 나타내고;
    R6은 수소를 나타내고;
    R7은 수소, C1-4알킬 또는 Het13-C1-4알킬-을 나타내고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 이미다졸릴에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R10, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환 또는 비치환 C1-4알킬을 나타내고;
    R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Het16, Het17-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
    R17 및 R19는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het14, Het15-C1-4알킬- 또는 페닐-C1-4알킬-을 나타내고;
    L1은 페닐, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 티아졸릴, 시아노, 하이드록시페닐, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 이미다졸릴로부터 선택된 하나 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    L2는 페닐, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 티아졸릴, 시아노, 하이드록시페닐, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 이미다졸로부터 선택된 하나 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    L3은 페닐, 티에닐, 피리디닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 티아졸릴, 시아노, 하이드록시페닐, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, C3-6사이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 이미다졸릴로부터 선택된 하나 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    Het3 및 Het4는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het3 또는 Het4는 1개 또는 2개 이상의 하이드록시 또는 Het22-카보닐 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het5 및 Het6은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het5 및 Het6은 1개 또는 2개 이상의 하이드록시 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het7 및 Het8은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het7 및 Het8은 1개 또는 2개 이상의 하이드록시 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het9 및 Het10은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피롤릴, 아제티디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het9 및 Het10은 1개 또는 2개 이상의 하이드록시 또는 C1-4알킬 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het11은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het11은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het12는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het12는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het13은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het14는 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het15는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het16은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het16은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het17은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het22는 C1-4알킬 또는 하이드록시에 의해 치환 또는 비치환된 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내고;
    Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 데카하이드로퀴놀리닐 또는 피페리디닐을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 하이드록시, Het22-카보닐 및 C1-4알킬로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het32 및 Het33은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    Y는 -C3-9알킬-; -C3-9알케닐-; -C1-5알킬-NR6-C1-5알킬-; -C1-5알킬-NR7-CO-C1-5알킬-; C1-6알킬-CO-NH-; -C1-6알킬-NH-CO-; C1-2알킬-CO-Het10-CO-; C1-3알킬-NH-CO-Het3-; -Het4-C1-3알킬-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-; -NH-CO-L2-NH-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-; -C1-2알킬-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3알킬-; -C1-2알킬-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3알킬-; -C1-2알킬-NR11-CH2-CO-NH-C1-3알킬-; Het5-CO-C1-2알킬-; -C1-5알킬-CO-NH-C1-3알킬-CO-NH-; -C1-5알킬-NR13-CO-C1-3알킬-NH-; -C1-3알킬-NH-CO-Het32-CO- 또는 C1-3알킬-CO-Het33-CO-NH-를 나타내고;
    R6은 수소를 나타내고;
    R7은 수소를 나타내고;
    R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R13은 수소를 나타내고;
    R16 및 R18은 수소, C1-4알킬 또는 Het17-C1-4알킬-을 나타내고;
    R17 및 R19는 수소를 나타내고;
    L1은 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    L2는 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    L3은 페닐, 메틸설파이드, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 하나 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    Het3은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고;
    Het4는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고;
    Het5는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내고;
    Het10은 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐을 나타내고;
    Het17은 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고;
    Het22는 모르폴리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 Het22-카보닐에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het32 및 Het33은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내는 화합물.
  18. 제 16 항 또는 17 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  19. 제 16 항 또는 17 항에 따른 화합물을 포함하는 죽상동맥경화증, 재협착 및 암 중에서 선택되는 고증식성 질환을 치료하기 위한 약제.
  20. 약제학적으로 허용되는 담체와 활성 성분으로서 키나제 저해 유효량의 제 16 항 또는 17 항에 따른 화합물을 포함하는 죽상동맥경화증, 재협착 및 암 중에서 선택되는 고증식성 질환 치료용 약제학적 조성물.
  21. 하기 화학식 (VI)로 표시되는 중간체 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체:
    Figure 112014024748048-pct00129
    상기 식에서,
    P1 및 P2는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 하이드록시카보닐, 할로카보닐, 아미노 또는 -NHR29를 나타내고,
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C1-7알킬, C3-7알케닐, Het27, Het28-CO, Het29-C1-5알킬, L2-NH, L2-NH-CO, L3-CO, L3-CO-NH, CO-C1-6알킬, NH-CO-C1-3알킬, C1-3알킬-NR11-CH2 또는 CH2-CO-NH-C1-3알킬을 나타내고,
    X1은 직접 결합, O, O-C1-2알킬, NR16-C1-2알킬, CO-NR17, Het23-C1-2알킬 또는 C1-2알킬을 나타내고;
    X2는 직접 결합, O, O-C1-2알킬, NR18-C1-2알킬, CO-NR16, Het24-C1-2알킬 또는 C1-2알킬을 나타내고;
    R1은 수소, 할로 또는 C1-6알킬옥시를 나타내고;
    R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
    R3은 수소 또는 시아노를 나타내고;
    R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
    R5는 수소, 할로 또는 C1-6알킬옥시를 나타내고;
    R11은 수소, C1-4알킬 또는 Het17-C1-4알킬을 나타내고;
    R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 Het17-C1-4알킬을 나타내고;
    R17 및 R19는 각각 독립적으로 수소를 나타내고;
    R29는 페닐, Het30 또는 C1-4알킬을 나타내고, 이 R29는 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 페닐, Het31 또는 C1-4알킬옥시로부터 선택된 하나 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    L1은 페닐, 메틸설파이드, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 이미다졸릴 또는 C3-6사이클로알킬에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    L2는 페닐, 메틸설파이드, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 이미다졸릴 또는 C3-6사이클로알킬에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    L3은 페닐, 메틸설파이드, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 이미다졸릴 또는 C3-6사이클로알킬에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    Het17은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het17은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het22는 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 Het22-카보닐에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het27 및 Het29는 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het27 및 Het29는 하이드록시, Het22-카보닐, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het28은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het28은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고,
    Het30은 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het30은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het31은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het31은 하이드록시, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된다.
  22. a) 제 1 단계에서, 2,4 또는 4,6-디-I 또는 디-Cl-피리미딘 (II)을 화학식 (III)의 아닐린으로 아미노화하여 화학식 (IV)의 아닐리노피리미딘을 수득하는 단계,
    b) 상기 아닐리노피리미딘을 화학식 (V)의 추가의 아닐린으로 더 치환시켜 화학식 (VI)의 비스(아닐린)피리미딘을 수득하는 단계 및
    c) 탈보호 및 폐환을 수행하여 본 발명의 화합물을 제공하는 단계를 포함하여, 제 1 항 내지 6 항 중 어느 한항에서 청구한 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112014024748048-pct00131
    상기 식에서, Y1, Y2, P1 및 P2는 제21항에 정의된 바와 같고, X1, X2, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같다.
  23. 하기 화학식 (VII)로 표시되는 중간체 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체:
    Figure 112014024748048-pct00130
    상기 식에서,
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 직접결합, C1-7알킬, C3-7알케닐 또는 C3-7알키닐을 나타내며, 여기서 C1-7알킬, C3-7알케닐 또는 C3-7알키닐은 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설파이드, C1-4알킬설폭사이드, C1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬옥시카보닐아미노로부터 선택된 1개, 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되거나;
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 C1-5알킬-O-C1-5알킬-, C1-5알킬-NR30-C1-5알킬-, C1-2알킬-CO-Het10, Het23, CR8R9 또는 페닐 환에 부착된 산소원자를 가지는 O-C1-2알킬을 나타내고,
    R1은 수소, 할로 또는 C1-6알콕시-를 나타내고;
    R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
    R3은 수소 또는 시아노를 나타내고;
    R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
    R5는 수소, 할로 또는 C1-6알콕시-를 나타내고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 인돌릴, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 하이드록시페닐, C1-4알킬옥시페닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민, 이미다졸릴, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, C3-6사이클로알킬 또는 구아니디노에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R30은 수소, C1-4알킬, Het11, Het12-C1-4알킬, 페닐-C1-4알킬, 페닐, 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬카보닐을 나타내고, 여기서 R30은 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 피리미디닐 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환 또는 비치환되고;
    R33은 수소, C1-4알킬, Het14, 또는 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 페닐, Het15 또는 C1-4알킬옥시로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    Het10은 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het10은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het11은 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het11은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het12는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het12는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het14는 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het14는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het15는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het22는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het23은 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23은 하이드록시, Het25, Het22-카보닐, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het25는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het25는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되나,
    단, 화학식 (VII)로 표시되는 중간체 화합물에서 2-[[2-[(3-아미노페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]벤조산은 제외된다.
  24. 제 21 항에 있어서,
    P1 및 P2는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 하이드록시카보닐, 할로카보닐, 아미노 또는 -NHR29를 나타내고,
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C1-7알킬, C3-7알케닐, Het27, Het28-CO, L1-NH, CO-C1-3알킬, C1-3알킬-NR11-CH2 또는 CH2-CO-NH-C1-3알킬을 나타내고
    R11은 수소, C1-4알킬 또는 Het17-C1-4알킬을 나타내고;
    R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 Het17-C1-4알킬을 나타내고;
    R17 및 R19는 각각 독립적으로 수소를 나타내고;
    L1은 페닐, 메틸설파이드, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 이미다졸릴 또는 C3-6사이클로알킬에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    L2는 페닐, 메틸설파이드, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 이미다졸릴 또는 C3-6사이클로알킬에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    L3은 페닐, 메틸설파이드, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 시아노, 폴리할로C1-4알킬페닐, C1-4알킬옥시, 피리디닐, 이미다졸릴 또는 C3-6사이클로알킬에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬을 나타내고;
    Het22는 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het22는 C1-4알킬에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het23 및 Het24는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23 및 Het24는 Het22-카보닐에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het27 및 Het29는 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het27 및 Het29는 하이드록시, Het22-카보닐, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het28은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het28은 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬- 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되는 중간체 화합물.
  25. 제 23 항에 있어서,
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 직접결합, C1-7알킬, C3-7알케닐, C1-5알킬-NR30-C1-5알킬, Het23, CR8R9 또는 페닐 환에 부착된 산소 원자를 가지는 O-C1-2알킬을 나타내고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 또는 페닐, 메틸설파이드, 하이드록시, 티올, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아민 또는 이미다졸릴에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬을 나타내고;
    R30은 수소, C1-4알킬 또는 Het12-C1-4알킬을 나타내고;
    R33은 수소, C1-4알킬 또는 Het15-C1-4알킬을 나타내고;
    Het12는 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het12는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het15는 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het15는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬-로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Het23은 피롤리디닐, 데카하이드로퀴놀리닐 및 피리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 Het23은 하이드록시 및 C1-4알킬로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되는 중간체 화합물.
  26. 제 21 항, 23항 내지 25 항 중 어느 한항에 있어서, 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 합성에 사용하기 위한 중간체 화합물.
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