JP5022909B2 - 2,4(4,6)ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
L.K.Shawer et al,"Smart Drugs:Tyrosine kinase inhibitors in cancer theray",2002,Cancer Cell Vol.1,117 Drucker B.J.& Lydon N.,"Lessons learned from the development of an Ab1 tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia.",2000,J.Clin.Invest.105,3 Elder et al.,Science,1989,243,;811
Z1及びZ2はそれぞれ独立してNR22を表わし、とりわけZ1及びZ2はNHを表わし、更に特定の態様においてZ1及びZ2はピリミジン環の2,4又は4,6位にあり、
Yは−C3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、−C3−9アルキニル−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、C1−4アルキルスルフィド、C1−4アルキルスルホキシド、C1−4アルキルスルフィド又はC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルキル−CO−NH−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、C1−4アルキルスルフィド、C1−4アルキルスルホキシド、C1−4アルキルスルフィド又はC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルケニル−CO−NH−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、C1−4アルキルスルフィド、C1−4アルキルスルホキシド、C1−4アルキルスルフィド又はC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルキニル−CO−NH−、
−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR6−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR7−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−3アルキル−NH−CS−Het9−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het3−、C1−2アルキル−CO−Het10−CO−、−Het4−C1−3アルキル−CO−NH−C1−3アルキル−、−C1−7アルキル−CO−、−C1−6アルキル−CO−C1−6アルキル−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−、−NH−CO−L2−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−C1−3アルキル−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−、−CO−NH−L2−CO−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−NH−C1−3アルキル−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−NH−、
−C1−2アルキル−CO−NR10−C1−3アルキル−CO−、−C1−2アルキル−NR11−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−NR12−CO−C1−3アルキル−NH−、Het5−CO−C1−2アルキル−、−C1−5アルキル−CO−NH−C1−3アルキル−CO−NH−、−C1−5アルキル−NR13−CO−C1−3アルキル−NH−、−Het6−CO−Het7−、−Het8−NH−C1−3アルキル−CO−NH−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het32−CO−又はC1−3アルキル−CO−Het33−CO−NH−を表わし、
X1は直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR16、−NR16−C1−2アルキル−、−CO−NR17−、−Het23−、−Het23−C1−2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1−2アルキル−を表わし、
X2は直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR18、−NR18−C1−2アルキル−、−CO−NR19−、−Het24−、−Het24−C1−2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1−2アルキル−を表わし、
R1は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Het20、
ハロ、Het1又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルコキシ−を表わすか、あるいは
R1は、ヒドロキシ、Het18又はハロから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC1−6アルキルを表わし、
R2は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、C1−4アルキルスルフィド、C1−4アルキルスルホキシド、C1−4アルキルスルフィド又はC1−6アルコキシ−を表わし、
R3は水素、シアノ、ニトロ、C1−4アルキルあるいは、ハロ、C1−4アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、C1−4アルキル−スルホニル−又はフェニルから選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1−4アルキルを表わし、
R4は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、C1−4アルキルスルフィド、C1−4アルキルスルホキシド、C1−4アルキルスルフィド又はC1−6アルコキシ−を表わし、
R5は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Het21、
ハロ、Het2又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルコキシ−を表わすか、あるいは
R5は、ヒドロキシ、Het19又はハロから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC1−6アルキルを表わし、
R6は水素、C1−4アルキル、Het11、Het12−C1−4アルキル−、フェニル−C1−4アルキル−又はフェニルを表わし、ここで該R6は任意にヒドロキシ、アミノ又はC1−4アルキルオキシ−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R7は水素、C1−4アルキル、Het13−C1−4アルキル−又はC1−4アルキルオキシC1−4アルキル−を表わし、
R10、R12及びR13はそれぞれ独立して水素、あるいは任意にヒドロキシ、アミ
ノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミン、フェニル、Het26又はC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、
R11は水素、C1−4アルキルを表わすか、あるいは、任意にヒドロキシ、ピリミジニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミン又はC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−カルボニル−を表わし、
R16及びR18はそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het16、Het17−C1−4アルキル−又はフェニル−C1−4アルキル−を表わし、
R17及びR19はそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、Het14、Het15−C1−4アルキル−又はフェニル−C1−4アルキル−を表わし、
R22は水素、任意にハロ、シアノ及びフェニルから選択される1個又は可能な場合には2個又は3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル−を表わし、
L1は、任意にフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、シアノ、チアゾリル、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ−、ヒドロキシフェニル、C1−4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C3−6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、とりわけL1は、任意にフェニル、インドリル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、シアノ、チアゾリル、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ−、ヒドロキシフェニル、C1−4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C3−6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
L2は、任意にフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、シアノ、チアゾリル、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ−、ヒドロキシフェニル、C1−4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C3−6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミン−、イミダゾイル又はグアニジノから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、とりわけL2は,任意にフェニル、インドリル、チエニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
L3は、任意にフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド−、ヒドロキシ、チオール、シアノ、チアゾリル、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ−、ヒドロキシフェニル−、C1−4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル−、ヒドロキシカルボニル−、C3−6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノからから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、とりわけL3は、任意にフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド−、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ヒドロキシフェニル−、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ−、アミノカルボニル−、ヒドロキシカルボニル−、C3−6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノからから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
Het1は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジ
オキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾイル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het1は、任意にアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het2はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het2は,任意にアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het3及びHet4はそれぞれ独立してピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het3及びHet4は任意にヒドロキシ、Het22−カルボニル、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het5及びHet6はそれぞれ独立してピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het5及びHet6は任意にヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het7及びHet8はそれぞれ独立してピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het7及びHet8は任意にヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het9及びHet10はそれぞれ独立してピロリジニル、ピロリル、アゼチジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het9及びHet10は任意にヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het11はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het11は任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het12はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het12は任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het13はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het14はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該
ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het15はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het15は任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het16は任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het17はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het17は任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het18及びHet19はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het18又はHet19は任意に、アミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル、−モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het20及びHet21はそれぞれ独立してピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het20又はHet21は任意に、アミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het22はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het22は任意に、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het23及びHet24はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het23又はHet24は任意に、ヒドロキシ、Het25、Het22−カルボニル、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het25及びHet26はそれぞれ独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het25及びHet26は任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het32及びHet33はそれぞれ独立して、モルホリニル、ピロリジニル、2−ピ
ロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het32及びHet33は任意に、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、それらのN−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物に関する。
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含し、
−C1−2アルキルはメチル又はエチルと定義され、
−C1−3アルキルは例えば、メチル、エチル、プロピル等のような、1〜3個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和炭化水素基と定義され、
−C1−4アルキルは例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルエチル等のような、1〜4個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基と定義され、
−C1−5アルキルは例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、1−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルエチル等のような、1〜5個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基と定義され、
−C1−6アルキルはC1−5アルキル及び、例えば、ヘキシル、1,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチル、等のような、6個の炭素原子を有するそれらのより高次の類似体を包含することを意味し、
−C1−7アルキルは1〜7個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和炭化水素基と定義され、C1−6アルキル及び例えば、1,2,3−ジメチルブチル、1,2−メチルペンチル等のような、7個の炭素原子を有するそれらのより高次の類似体を包含することを意味し、
−C1−8アルキルは1〜8個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和炭化水素基と定義され、C1−7アルキル及び例えば、2,3−ジメチルヘキシル、2、3、4−トリメチルペンチル、等のような、8個の炭素原子を有するそれらのより高次の類似体を包含することを意味し、
−C3−9アルキルはプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、等のような、3〜9個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和炭化水素基と定義され、
−C2−4アルケニルは例えば、ビニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、等のような、1個の二重結合を含有し、そして2〜4個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の炭化水素基と定義され、
−C3−9アルケニルは例えば2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、3−ヘキセニル等のような、1個の二重結合を含有し、そして3〜9個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の炭化水素基と定義され、
−C2−6アルキニルは例えば、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、3−メチル−2−ブチニル、3−ヘキシニル等のような、1個の三重結合を含有し、2〜6個炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の炭化水素基と定義され、
−C3−6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含し、
−C1−4アルキルオキシはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、1−メチルエチルオキシ、2−メチルプロピルオキシ等のような、直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基と定義され、
−C1−6アルキルオキシはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、1−メチルエチルオキシ、2−メチルプロピルオキシ等のような、C1−4アルキルオキシ及
びそれより高次の類似体を包含することを意味し、
−ポリヒドロキシ−C1−4アルキルは例えば、トリフルオロメチルのような、2、3個又は可能な場合にはそれ以上のヒドロキシ置換基を有する前記に定義されたようなC1−4アルキルを包含する。
Z1及びZ2がNHを表わし、
Yが−C3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ又はC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルキル−CO−NH−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR6−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR7−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−3アルキル−NH−CS−Het9−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het3−、C1−2アルキル−CO−Het10−CO−、−Het4−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−C1−7アルキル−CO−、−C1−6アルキル−CO−C1−6アルキル−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−、−CO−NH−L2−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−C1−3アルキル−CO−、−C1−2アルキル−CO−NR10−C1−3アルキル−CO−、−C1−2アルキル−NR11−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−NR12−CO−C1−3アルキル−NH−、Het5−CO−C1−2アルキル−、−C1−5アルキル−CO−NH−C1−3アルキル−CO−NH−、−C1−5アルキル−NR13−CO−C1−3アルキル−NH−、−Het6−CO−Het7−、−Het8−NH−C1−3アルキル−CO−NH−、C1−3アルキル−NH−CO−Het32−CO−又はC1−3アルキル−CO−Het33−CO−NH−を表わし、
X1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR16、−NR16−C1−2アルキル−、−CO−NR17−、−Het23−、−Het23−C1−2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1−2アルキル−を表わし、
X2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR18、−NR18−C1−2アルキル−、−CO−NR19−、−Het24−、−Het24−C1−2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1−2アルキル−を表わし、
R1が水素、ハロ、C1−6アルコキシ−、Het20を表わすか、あるいは
R1が、ハロ、Het1又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルコキシ−を表わし、
R2が水素、ハロ又はヒドロキシを表わし、
R3が水素、ニトロ又はシアノを表わし、
R4が水素又はハロを表わし、
R5が水素、ハロ、C1−6アルコキシ−、Het21を表わすか、あるいは
R5が、ハロ、Het2又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルコキシ−を表わし、
R6が水素を表わし
R7が水素、C1−4アルキル又はHet13−C1−4アルキル−を表わし、とりわけR7が水素又はHet13−C1−4アルキル−を表わし、
R8及びR9がそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−又はイミダゾイルで置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、
R10、R12及びR13がそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にヒドロキシ又はC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、
R11が水素又はC1−4アルキルを表わし、
R16及びR18がそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het16、Het17−C1−4アルキル−又はフェニル−C1−4アルキル−を表わし、
R17及びR19がそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、Het14、Het15−C1−4アルキル−又はフェニル−C1−4アルキル−を表わし、
L1が、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、C3−6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミン−又はイミダゾイルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、とりわけL1が、任意にフェニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、C3−6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミン−又はイミダゾイルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
L2が、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、C3−6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミン−又はイミダゾイルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、とりわけL2が、任意にフェニル、チエニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
L3が、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、C3−6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミン−又はイミダゾイルからから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、とりわけL3は、任意にフェニル、ピリジニル、メチルスルフィド−、シアノ、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミ
ノ−、C3−6シクロアルキル、チアゾリル又はチエニルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
Het1及びHet2がそれぞれ独立してモルホリニル又はピリジニルを表わし、ここで該Het1又はHet2は任意に、アミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、とりわけHet1及びHet2がそれぞれ独立してモルホリニルを表わし、
Het3及びHet4がそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het3及びHet4は任意に1個又は可能な場合には2個以上の、ヒドロキシ又はHet22−カルボニル−置換基で置換されていてもよく、
Het5及びHet6がそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het5及びHet6は任意に1個又は可能な場合には2個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Het7及びHet8がそれぞれ独立してピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het7及びHet8は任意に、1個又は可能な場合には2個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Het9及びHet10がそれぞれ独立してピロリジニル、ピロリル、アゼチジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het9及びHet10は任意に1個又は可能な場合には2個以上のヒドロキシ又はC1−4アルキル置換基で置換されていてもよく、
Het11がピロリジニル又はピペラジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het11は任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het12がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het12は任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het13がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het14がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het15がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het15は任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het16は任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het17がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het17は任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het20及びHet21がそれぞれ独立してモルホリニル又はピリジニルを表わし、
Het22が、任意に、C1−4アルキル又はヒドロキシで置換されていてもよいピペラジニルを表わし、
Het23及びHet24がそれぞれ独立してピロリジニル、デカヒドロキノリニル又はピペリジニルを表わし、ここで該Het23又はHet24は任意にヒドロキシ、Het22−カルボニル−又はC1−4アルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het32が及びHet33はそれぞれ独立してモルホリニル、ピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わす。
Z1及びZ2がNHを表わし、
Yが−C3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ又はC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルキル−CO−NH−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR6−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR7−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−3アルキル−NH−CS−Het9−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het3−、C1−2アルキル−CO−Het10−CO−、−Het4−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−C1−7アルキル−CO−、−C1−6アルキル−CO−C1−6アルキル−、−C1−2アルキル−NH−CO−CR8R9−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−CR20R21−CO−、−C1−2アルキル−CO−NR10−C1−3アルキル−CO−、−C1−2アルキル−NR11−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−NR12−CO−C1−3アルキル−NH−、Het5−CO−C1−2アルキル−、−C1−5アルキル−CO−NH−C1−3アルキル−CO−NH−、−C1−5アルキル−NR13−CO−C1−3アルキル−NH−、−CO−NH−CR14R15−CO−、−Het6−CO−Het7−又は−Het8−NH−C1−3アルキル−CO−NH−を表わし、
X1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR16、−NR16−C1−2アルキル−、−CO−NR17−、−Het23−、−Het23−C1−2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1−2アルキル−を表わし、
X2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR18、−NR18−C1−2アルキル−、−CO−NR19−、−Het24−、−Het24−C1−2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1−2アルキル−を表わし、
R1が水素、ハロ、C1−6アルコキシ−、Het20を表わすか、あるいは
R1が、ハロ、Het1又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルコキシ−を表わし、
R2が水素又はハロを表わし、
R3が水素、ニトロ又はシアノを表わし、
R4が水素又はハロを表わし、
R5が水素、ハロ、C1−6アルコキシ−、Het21を表わすか、あるいは
R5が、ハロ、Het2又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルコキシ−を表わし、
R6が水素を表わし
R7が水素、C1−4アルキル又はHet13−C1−4アルキル−を表わし、とりわけR7が水素又はHet13−C1−4アルキル−を表わし、
R8及びR9がそれぞれ独立して水素、あるいは任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−又はイミダゾイルで置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、
R10、R12及びR13がそれぞれ独立して水素、あるいは任意にヒドロキシ又はC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、
R11が水素又はC1−4アルキルを表わし、
R14及びR15がそれぞれ独立して水素、あるいは任意にモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−で置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、
R16及びR18がそれぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het16、Het17−C1−4アルキル−又はフェニル−C1−4アルキル−を表わし、
R17及びR19がそれぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、Het14、Het15−C1−4アルキル−又はフェニル−C1−4アルキル−を表わし、
R20及びR21がそれぞれ独立して水素、あるいは任意にモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−で置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、
Het1及びHet2がそれぞれ独立してモルホリニル又はピリジニルを表わし、ここで該Het1又はHet2は任意にアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、とりわけHet1及びHet2がそれぞれ独立してモルホリニルを表わし、
Het3及びHet4がそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het3及びHet4は任意に1個又は可能な場合には2個以上の、ヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Het5及びHet6がそれぞれ独立してピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het5及びHet6は任意に1個又は可能な場合には2個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Het7及びHet8がそれぞれ独立してピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het7及びHet8は任意に1個又は可能な場合には2個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Het9及びHet10がそれぞれ独立してピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het9及びHet10は任意に、1個又は可能な場合には2個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Het11がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het11は任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het12がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択さ
れる複素環を表わし、ここで該Het12は任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het13がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het14がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het15がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het15は任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het16は任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het17がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het17は任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het20及びHet21がそれぞれ独立して、モルホリニル又はピリジニルを表わし、あるいは
Het23及びHet24がそれぞれ独立して、ピロリジニル、デカヒドロキノリニル又はピペリジニルを表わし、ここで該Het23又はHet24は任意にヒドロキシ又はC1−4アルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよい。
Z1及びZ2がNHを表わし、
Yが−C3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、−C1−5アルキル−NR6−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR7−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−2アルキル−CO−Het10−CO−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het3−、−Het4−C1−3アルキル−CO−NH−C1−3アルキル−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−、−NH−CO−L2−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−C1−3アルキル−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−NH−C1−3アルキル−、−C1−2アルキル−NR11−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、Het5−CO−C1−2アルキル−、−C1−5アルキル−CO−NH−C1−3アルキル−CO−NH−、−C1−5アルキル−NR13−CO−C1−3アルキル−NH−、−C1−3アル
キル−NH−CO−Het32−CO−又は−C1−3アルキル−CO−Het33−CO−NH−を表わし、
X1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−CO−C1−2アルキル−、−NR16−C1−2アルキル−、−CO−NR17−、Het23−C1−2アルキル−又はC1−2アルキルを表わし、
X2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−CO−C1−2アルキル−、−NR18−C1−2アルキル−、−CO−NR19−、Het24−C1−2アルキル−又はC1−2アルキルを表わし、
R1が水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ−あるいはHet1又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルキルオキシ−を表わし、
R2が水素又はハロを表わし、
R3が水素又はシアノを表わし、
R4が水素又はハロを表わし、
R5が水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ−あるいはHet2又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルコキシ−を表わし、
R6が水素を表わし
R7が水素を表わし、
R11が水素又はC1−4アルキルを表わし、
R13が水素を表わし、
R16及びR18が水素、C1−4アルキル又はHet17−C1−4アルキル−を表わし、
R17及びR19が水素を表わし、
L1が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−又はC3−6シクロアルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
L2が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−又はC3−6シクロアルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
L3が、任意に、フェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−又はC3−6シクロアルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
Het1がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけHet1がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけHet1がモルホリニルを表わし、
Het2がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけHet1がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけHet1がモルホリニルを表わし、
Het3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけHet3がピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、
Het4がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけHet4がピペラジニル又はピペリジニルを表わし、
Het5がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけHet5がピペラジニル又はピペリジニルを表わし、更にとりわけHet5がピペラジニルを表わし、
Het10がピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルを表わし、とりわけHet10がピロリジニル、ピペラジニル又はアゼチジニルを表わし、更にとりわけHet10がアゼチジニルを表わし、
Het17がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、
とりわけHet17がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、
Het22がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、ここでHet22は任意にC1−4アルキルで置換されていてもよく、とりわけHet22がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、ここで該モルホリニル又はピペラジニルは任意にC1−4アルキルで置換されていてもよく、更にとりわけHet22が任意にC1−4アルキル(メチル)で置換されていてもよいピペラジニルを表わし、
Het23及びHet24がそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het23又はHet24は任意にHet22−カルボニルで置換されていてもよく、
Het32が及びHet33がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、とりわけHet32及びHet33がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択され、更にとりわけHet32及びHet33がそれぞれ独立してモルホリニル又はピペリジニルから選択される。
Z1及びZ2がNHを表わし、
Yが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−NR7−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−2アルキル−CO−Het10−CO−、−Het4−C1−3アルキル−CO−NH−C1−3アルキル−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−C1−3アルキル−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−NH−C1−3アルキル−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het32−CO−又は−C1−3アルキル−CO−Het33−CO−NH−を表わし、
X1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−CO−C1−2アルキル−、−NR16−C1−2アルキル−、−CO−NR17−、Het23−C1−2アルキル−又はC1−2アルキルを表わし、とりわけX1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−NR16−C1−2アルキル−又は−Het23−C1−2アルキルを表わし、
X2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−CO−C1−2アルキル−、−NR18−C1−2アルキル−、−CO−NR19−、Het24−C1−2アルキル−又はC1−2アルキルを表わし、とりわけX2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−NR18−C1−2アルキル−又は−Het24−C1−2アルキル−を表わし、更にとりわけX2がO、−O−C1−2アルキル−、−NR18−C1−2アルキル−又は−Het24−C1−2アルキル−を表わし、
R1が水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ−あるいはHet1又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルキルオキシ−を表わし、とりわけR1が水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ−あるいはHet1で置換されたC1−6アルキルオキシ−を表わし、
R2が水素又はハロを表わし、とりわけR2が水素を表わし、
R3が水素又はシアノを表わし、とりわけR3が水素を表わし、
R4が水素又はハロを表わし、とりわけR4が水素を表わし、
R5が水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ−あるいはHet2又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルキルオキシ−を表わし、とりわけR5が水素又はC1−6アルキルオキシ−を表わし、
R7が水素を表わし、
R16及びR18が水素、C1−4アルキル又はHet17−C1−4アルキル−を表わし、
R17及びR19が水素を表わし、
L1が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−又はC3−7シクロアルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、とりわけL1が、任意にC3−6シクロアルキルで置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
L3が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−又はC3−6シクロアルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
Het1がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけHet1がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけHet1がモルホリニルを表わし、
Het2がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけHet1がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけHet1がモルホリニルを表わし、
Het3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけHet3がピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、更にとりわけHet3がピペラジニル又はピペリジニルを表わし、
Het4がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけHet4がピペラジニル又はピペリジニルを表わし、
Het5がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけHet5がピペラジニル又はピペリジニルを表わし、更にとりわけHet5がピペラジニルを表わし、
Het10がピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルを表わし、とりわけHet10がピロリジニル、ピペラジニル又はアゼチジニルを表わし、更にとりわけHet10がアゼチジニルを表わし、
Het17がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、
とりわけHet17がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、
Het22がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、ここでHet22は任意にC1−4アルキルで置換されていてもよく、とりわけHet22がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、ここで該モルホリニル又はピペラジニルは任意にC1−4アルキルで置換されていてもよく、更にとりわけHet22が任意にC1−4アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを表わし、
Het23及びHet24がそれぞれ独立してピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het23又はHet24は任意に、Het22−カルボニルで置換されていてもよく、とりわけHet23及びHet24がそれぞれ独立してピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het23及びHet24は任意にHet22−カルボニルで置換されていてもよく、
Het32及びHet33がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、とりわけHet32が及びHet33がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択され、更にとりわけHet32が及びHet33がそれぞれ独立してモルホリニル又はピペリジニルから選択される。
Z1及びZ2がNHを表わし、
Yが−C3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、−C1−5アルキル−NR6−
C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR7−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het3−、−C1−2アルキル−NH−COCR8R9−NH−、−C1−2アルキル−NR11−CH2CO−NH−C1−3アルキル−、Het5−CO−C1−2アルキル−又は−C1−5アルキル−CO−NH−C1−3アルキル−CO−NH−を表わし、
X1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−CO−C1−2アルキル−、−NR16−C1−2アルキル−、−CO−NR17−又はC1−2アルキルを表わし、
X2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−CO−C1−2アルキル−、−NR18−C1−2アルキル−、−CO−NR19−又はC1−2アルキルを表わし、
R1が水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ−あるいはHet1又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルキルオキシ−を表わし、
R2が水素又はハロを表わし、
R3が水素又はシアノを表わし、
R4が水素又はハロを表わし、
R5が水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ−あるいはHet1又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルキルオキシ−を表わし、
R6が水素を表わし
R7が水素を表わし、
R8及びR9がそれぞれ独立して水素又はC1−4アルキルを表わし、
R11が水素又はC1−4アルキルを表わし、
R16及びR18が水素を表わし、
R17及びR19が水素を表わし、
Het1がモルホリニルを表わし、
Het2がモルホリニルを表わし、
Het3がピロリジニルを表わすか、あるいは
Het4がピペラジニルを表わす。
Z1及びZ2がNHを表わし、特別の態様において、Z1及びZ2がピリミジン環の2,4位又は4,6位にあり、
Yが−C3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、−C1−5アルキル−NR6−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR7−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−2アルキル−CO−Het10−CO−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het3−、−Het4−C1−3アルキル−CO−NH−C1−3アルキル−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−、−NH−CO−L2−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−C1−3アルキル−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−NH−C1−3アルキル−、−C1−2アルキル−NR11−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、Het5−CO−C1−2アルキル−、−C1−5アルキル−CO−NH−C1−3アルキル−CO−NH−、−C1−5アルキル−NR13−CO−C1−3アルキル−NH−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het32−CO−又は−C1−3アルキル−CO−Het33−CO−NH−を表わし、
X1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−CO−C1−2アルキル−、−NR16−C1−2アルキル−、−CO−NR17−、Het23−C1−2アルキル−又はC1−2アルキルを表わし、
X2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−CO−C1−2アルキル−、−NR18−C1−2アルキル−、−CO−NR19−、Het24−C1−2アルキル−又はC1−2アルキルを表わし、
R1及びR5がそれぞれ独立して水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ−あるいはHet1又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルキルオキシ−を表わし、
R2及びR4がそれぞれ独立して水素又はハロを表わし、
R3が水素又はシアノを表わし、
R6、R7、R13、R17及びR19が水素を表わし
R11が水素又はC1−4アルキルを表わし、
R16及びR18が水素、C1−4アルキル又はHet17−C1−4アルキル−を表わし、
L1、L2及びL3がそれぞれ独立して、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−又はC3−6シクロアルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
Het1、Het2、Het17がそれぞれ独立してモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、
Het3、Het4、Het5がそれぞれ独立してモルホリニル、、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、
Het10がピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルを表わし、
Het22がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、ここで該Het22は任意にC1−4アルキルで置換されていてもよく、
Het23及びHet24がそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het23又はHet24は任意に、Het22−カルボニルで置換されていてもよく、
Het32が及びHet33がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わす。
の化合物と呼ばれる,式(I)の化合物の、2,4−ピリミジン誘導体、それらのN−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物、
とりわけ、1項又は複数の以下の制約が適用される式(Ia)の化合物;
Z1及びZ2がNHを表わし、
Yが−C3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−5アルキル−NR6−CO−C1−5アルキル−、−C1−3アルキル−
NH−CO−Het3−又は−C1−2アルキル−NR11−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−を表わし、とりわけYがC3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het3−又は−C1−2アルキル−NR11−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−を表わし、
X1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−NR16−C1−2アルキル−、Het23−C1−2アルキル−又は−CO−NR17−を表わし、とりわけX1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−又は−CO−NR17−を表わし、
X2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−NR18−C1−2アルキル−、Het24−C1−2アルキル又は−CO−NR19−を表わし、とりわけX2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル又は−CO−NR19−を表わし、
R1が水素、ハロ、C1−6アルコキシ−を表わすか、あるいはR1がハロ、Het1又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルコキシ−を表わし、とりわけR1が水素又はハロを表わし、
R2が水素又はハロを表わし、
R3が水素又はシアノを表わし、
R4が水素又はハロを表わし、
R5が水素、ハロ、C1−6アルコキシ−を表わすか、あるいはR5がハロ、Het2又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルコキシ−を表わし、
R7が水素を表わし、
R11が水素又はC1−4アルキル−を表わし、
R16及びR18がそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル又はHet17−C1−4アルキル−を表わし、
R17が水素を表わし、
R19が水素を表わし、
Het3がピロリジニルを表わし、
Het17がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、ここで該Het17が任意にC1−4アルキルで置換されていてもよく、
Het23及びHet24がそれぞれ独立してピロリジニル又はピペラジニルから選択される複素環を表わす、
を提供する。
Z1及びZ2がNHを表わし、
Yが−C3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、−C1−5アルキル−NR7−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het3−又は−C1−2アルキル−NR11−CH2CO−NH−C1−3アルキル−を表わし、
X1が直接結合、O、−NR16−C1−2アルキル−又はC1−2アルキルを表わし、
X2が直接結合、O、−NR18−C1−2アルキル−又はC1−2アルキルを表わし、
R1が水素、ハロ又はC1−6アルキルオキシ−を表わし、
R2が水素又はハロを表わし、
R3が水素又はシアノを表わし、
R4が水素又はハロを表わし、
R5が水素、ハロ又はC1−6アルキルオキシ−を表わし、
R6が水素を表わし、
R7が水素を表わし、
R11が水素又はC1−4アルキルを表わし、
R16及びR18が水素を表わし、そして
R17及びR19が水素を表わし、
Het3がピロリジニルを表わす。
の化合物と呼ばれる、式(I)の4,6−ピリミジン誘導体、それらのN−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物、
とりわけ、1項又は複数の以下の制約が適用される式(Ib)の化合物;
Z1及びZ2がNHを表わし、
Yが−C3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ又はC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルキル−CO−NH−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR6−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR7−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−3アルキル−NH−CS−Het9−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het3−、C1−2アルキル−CO−Het10−CO−、−Het4−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−C1−7アルキル−CO−、−C1−6アルキル−CO−C1−6アルキル−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−、−CO−NH−L2−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−C1−3アルキル−CO−、−C1−2アルキル−CO−NR10−C1−3アルキル−CO−、−C1−2アルキル−NR11−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−NR12−CO−C1−3アルキル−NH−、Het5−CO−C1−2アルキル−、−C1−5アルキル−CO−NH−C1−3アルキル−CO−NH−、−C1−5アルキル−NR13−CO−C1−3アルキル−NH−、−Het6−CO−Het7−、−Het8−NH−C1−3アルキル−CO−NH−、C1−3アルキル−NH−CO−Het32−CO−又はC1−3アルキル−CO−Het33−CO−NH−を表わし、
X1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR16、−NR16−C1−2アルキル−、−CO−NR17−、−Het23−、−Het23−C1−2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1−2アルキル−を表わし、とりわけX1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR16、−NR16−C1−2アルキル−、−CO−NR17−、−He
t23−、−Het23−C1−2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1−2アルキル−を表わし、
X2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR18、−NR18−C1−2アルキル−、−CO−NR19−、−Het24−、−Het24−C1−2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1−2アルキル−を表わし、とりわけX2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR18、−NR18−C1−2アルキル−、−CO−NR19−、−Het24−、−Het24−C1−2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1−2アルキル−を表わし、
R1が水素、ハロ、C1−6アルコキシ−、Het20を表わすか、あるいは
R1がハロ、Het1又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルコキシ−を表わし、とりわけR1が水素、ハロ又はC1−4アルキルオキシ−を表わし、
R2が水素、ハロ又はヒドロキシを表わし、とりわけR2が水素又はハロを表わし、
R3が水素、ニトロ又はシアノを表わし、とりわけR3が水素又はシアノを表わし、
R4が水素又はハロを表わし、
R5が水素、ハロ、C1−6アルコキシ−、Het21を表わすか、あるいはR5がハロ、Het2又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルコキシ−を表わし、とりわけR5が水素、ハロ又はC1−6アルキルオキシ−を表わし、
R6が水素を表わし、
R7が水素、C1−4アルキル又はHet13−C1−4アルキル−を表わし、とりわけR7が水素又はHet13−C1−4アルキル−を表わし、
R8及びR9がそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−又はイミダゾイルで置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、とりわけR7が水素、C1−4アルキル−又はHet13−C1−4アルキル−を表わし、更にとりわけR7が水素又はHet13−C1−4アルキル−を表わし、
R10、R12及びR13がそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にヒドロキシ又はC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、とりわけR13が水素又はC1−4アルキルを表わし、
R11が水素又はC1−4アルキルを表わし、
R16及びR18がそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het16、Het17−C1−4アルキル−又はフェニル−C1−4アルキル−を表わし、
R17及びR19がそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、Het14、Het15−C1−4アルキル−又はフェニル−C1−4アルキル−を表わし、
L1が、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、C3−6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミン−又はイミダゾイルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、とりわけL1が、任意にフェニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、C3−6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミン−又はイミダゾイルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、更にとりわけL1が、任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−又はイミダゾイルで置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
L2が、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チ
オール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、C3−6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミン−又はイミダゾイルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、とりわけL2が、任意にフェニル、チエニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、更にとりわけL2が、任意にモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
L3が、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、C3−6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミン−又はイミダゾイルからから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、とりわけL3が、任意にフェニル、ピリジニル、メチルスルフィド−、シアノ、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−、C3−6シクロアルキル、チアゾリル又はチエニルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、更にとりわけL3が、任意にモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
Het1及びHet2がそれぞれ独立してモルホリニル、ピリジニルを表わし、ここで該Het1又はHet2は任意に、アミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、とりわけHet1及びHet2がそれぞれ独立してモルホリニルを表わし、
Het3及びHet4がそれぞれ独立してピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het3及びHet4は任意に、1個又は可能な場合には2個以上のヒドロキシ又はHet22−カルボニル−置換基で置換されていてもよく、とりわけHet3及びHet4がそれぞれ独立してピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het3及びHet4は任意に、1個又は可能な場合には2個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Het5及びHet6がそれぞれ独立してピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het5及びHet6は任意に1個又は可能な場合には2個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Het7及びHet8がそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het7及びHet8は任意に、1個又は可能な場合には2個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Het9及びHet10がそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピロリル、アゼチジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het9及びHet10は任意に、1個又は可能な場合には2個以上のヒドロキシ又はC1−4アルキル置換基で置換されていてもよく、
Het11がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het11は任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていても
よく、
Het12がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het12は、任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het13がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは、任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het14がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het15がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het15は任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het16は、任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het17がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het17は、任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het20及びHet21がそれぞれ独立して、モルホリニル又はピリジニルを表わし、
Het22が、任意にC1−4アルキル又はヒドロキシで置換されていてもよいピペラジニル又はピペリジニルを表わし、
Het23及びHet24がそれぞれ独立して、ピロリジニル、デカヒドロキノリニル又はピペリジニルを表わし、ここで該Het23又はHet24は、任意にヒドロキシ、Het22−カルボニル−又はC1−4アルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、とりわけHet23及びHet24がそれぞれ独立して、ピロリジニル、デカヒドロキノリニル又はピリジニルを表わし、ここで該Het23又はHet24は、任意にヒドロキシ又はC1−4アルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het32及びHet33がそれぞれ独立して、モルホリニル、ピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わす、
を提供する。
Z1及びZ2がNHを表わし、
Yが−C3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、−C1−5アルキル−NR6−
C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR7−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−2アルキル−CO−Het10−CO−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het3−、−Het4−C1−3アルキル−CO−NH−C1−3アルキル−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−、−NH−CO−L2−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−C1−3アルキル−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−NH−C1−3アルキル−、−C1−2アルキル−NR11−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、Het5−CO−C1−2アルキル−、−C1−5アルキル−CO−NH−C1−3アルキル−CO−NH−、−C1−5アルキル−NR13−CO−C1−3アルキル−NH−、C1−3アルキル−NH−CO−Het32−CO−又は−C1−3アルキル−CO−Het33−CO−NH−を表わし、とりわけYが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−NR6−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR7−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−、Het5−CO−C1−2アルキル−又は−C1−5アルキル−CO−NH−C1−3アルキル−CO−NH−を表わし、
X1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−CO−C1−2アルキル−、−NR16−C1−2アルキル−、−CO−NR17−、Het23−C1−2アルキル−又はC1−2アルキルを表わし、とりわけX1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−CO−C1−2アルキル−、−NR16−C1−2アルキル−、−CO−NR17−又はC1−2アルキルを表わし、
X2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−CO−C1−2アルキル−、−NR18−C1−2アルキル−、−CO−NR19−、Het24−C1−2アルキル−又はC1−2アルキルを表わし、とりわけX2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−CO−C1−2アルキル−、−NR18−C1−2アルキル−、−CO−NR19−又はC1−2アルキルを表わし、
R1が水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ−あるいはHet1又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルキルオキシ−を表わし、
R2が水素又はハロを表わし、
R3が水素又はシアノを表わし、
R4が水素又はハロを表わし、
R5が水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ−あるいはHet2又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルキルオキシ−を表わし、
R6が水素を表わし
R7が水素を表わし、
R11が水素又はC1−4アルキルを表わし、
R13が水素を表わし、
R16及びR18が水素、C1−4アルキル又はHet17−C1−4アルキル−を表わし、とりわけR16及びR18が水素を表わし、
R17及びR19が水素を表わし、
L1が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−又はC3−7シクロアルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、とりわけL1がC1−8アルキルを表わし、
L2が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−又はC3−7シクロアルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
L3が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロC1−4アルキル−フ
ェニル−、C1−4アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−又はC3−6シクロアルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
Het1がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけHet1がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけHet1がモルホリニルを表わし、
Het2がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけHet2がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけHet2がモルホリニルを表わし、
Het3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけHet3がピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、
Het4がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけHet4がピペラジニル又はピペリジニルを表わし、
Het5がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけHet5がピペラジニル又はピペリジニルを表わし、更にとりわけHet5がピペラジニルを表わし、
Het10がピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルを表わし、とりわけHet10がピロリジニル、ピペラジニル又はアゼチジニルを表わし、更にとりわけHet10がアゼチジニルを表わし、
Het17がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけHet17がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、
Het22がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、ここで該Het22は任意にC1−4アルキルで置換されていてもよく、とりわけHet22がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、ここで該モルホリニル又はピペラジニルは任意にC1−4アルキルで置換されていてもよく、更にとりわけHet22が任意にC1−4アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを表わし、
Het23及びHet24がそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het23又はHet24は任意にHet22−カルボニルで置換されていてもよく、
Het32及びHet33がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、とりわけHet32が及びHet33がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択され、更にとりわけHet32が及びHet33がそれぞれ独立してモルホリニル又はピペリジニルから選択される。
Z1及びZ2がNHを表わし、
Yが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−NR6−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR7−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−、Het5−CO−C1−2アルキル−、NH−CO−L2−NH−又は−C1−5アルキル−CO−NH−C1−3アルキル−CO−NH−を表わし、とりわけYが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−NR6−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR7−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−又は−NH−CO−L2−NH−を表わし、
X1がO、−O−C1−2アルキル−、−CO−C1−2アルキル−又はHet23−C1−2アルキル−を表わし、とりわけX1がO、−O−C1−2アルキル−又は−CO−C1−2アルキル−を表わし、
X2がO、−O−C1−2アルキル−、−CO−C1−2アルキル−又はHet24−
C1−2アルキル−を表わし、とりわけX2がO、−O−C1−2アルキル−又は−CO−C1−2アルキル−を表わし、
R1が水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ−又は、Het1で置換されたC1−6アルキルオキシ−を表わし、
R2が水素又はハロを表わし、
R3が水素又はシアノを表わし、
R4が水素又はハロを表わし、
R5が水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ−又は、Het2で置換されたC1−6アルコキシ−を表わし、
R6が水素を表わし
R7が水素を表わし、
R11が水素又はC1−4アルキルを表わし、
R13が水素を表わし、
L1が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−又はC3−7シクロアルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、とりわけL1が、C1−8アルキルを表わし、
L2が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロC1−4アルキル−フェニル−、C1−4アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−又はC3−7シクロアルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、とりわけL2がC1−8アルキルを表わし、
Het1がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけHet1がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけHet1がモルホリニルを表わし、
Het2がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけHet2がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけHet2がモルホリニルを表わし、
Het5がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、とりわけHet5がピペラジニル又はピペリジニルを表わし、更にとりわけHet5がピペラジニルを表わし、
Het22がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、ここでHet22は任意にC1−4アルキルで置換されていてもよく、とりわけHet22がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、ここで該モルホリニル又はピペラジニルは任意にC1−4アルキルで置換されていてもよく、更にとりわけHet22が任意にC1−4アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを表わし、
Het23及びHet24がそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het23又はHet24は任意に、Het22−カルボニルで置換されていてもよく、とりわけHet23及びHet24がピロリジニルを表わす。
1H,7H−6,2:12,8−ジメテノ−13,1,3,5,7,16,19−ベンゾオキサヘキサアザシクロトリコシン−17,20(14H)−ジオン、24−クロロ−15,16,18,19,21−ペンタヒドロ−11−メトキシ−、
6,2:12,8−ジメテノ−7H−13,1,3,5,7,17,20−ベンゾオキサヘキサアザシクロテトラコシン−18,21−ジオン、25−クロロ−1,14,15,16,17,19,20,22−オクタヒドロ−11−メトキシ−19−(2−メチルプロピル)−,(19S)−、
1H,7H−2,6:12,8−ジメテノ−13,20,1,3,5,7−ベンゾジオキサテトラアザシクロドコシン、23−ブロモ−14,15,16,17,18,19−ヘキサヒドロ−11−メトキシ−、
1H,7H−6,2:8,12−ジメテノ−13,20,1,3,5,7−ベンゾジオキサテトラアザシクロドコシン、23−ブロモ−14,15,16,17,18,19−ヘキサヒドロ−10−メトキシ−、
1H,7H−2,6:12,8−ジメテノ−14H−13,19,1,3,5,7−ベンゾジオキサテトラアザシクロヘンエイコシン、22−ブロモ−15,16,17,18−テトラヒドロ−11−メトキシ−、
1H,7H−6,2:8,12−ジメテノ−13,20,1,3,5,7,17−ベンゾジオキサペンタアザシクロドコシン、23−クロロ−14,15,16,17,18,19−ヘキサヒドロ−11−メトキシ−、
6,2:8,12−ジメテノ−7H−13,1,3,5,7,17,20−ベンゾオキサヘキサアザシクロテトラコシン−18,21−ジオン、25−クロロ−1,14,15,16,17,19,20,22−オクタヒドロ−11−メトキシ−19,19−ジメチル−、
1H,7H−6,2:8,12−ジメテノ−13,1,3,5,7,16,19−ベンゾオキサヘキサアザシクロトリコシン−17,20(14H)−ジオン、24−クロロ−15,16,18,19,21−ペンタヒドロ−18,18−ジメチル−11−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]−、
1H,7H−6,2:8,12−ジメテノ−13,1,3,5,7,16,19−ベンゾオキサヘキサアザシクロトリコシン−17,20(14H)−ジオン、24−クロロ−15,16,18,19,21−ペンタヒドロ−11−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]−、
14,21−ジオキサ−2,4,8,17,28−ペンタアザテトラシクロ[20.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]オクタコサ−1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24−ノナエン−6−カルボニトリル、16−オキソ−、
14,19−ジオキサ−2,4,8,26−テトラアザテトラシクロ[18.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ヘキサコサ−1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22−ノナエン−6−カルボニル、
14,21−ジオキサ−2,4,8,18,28−ペンタアザテトラシクロ[20.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]オクタコサ−1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24−ノナエン−6−オン、
21,17−メテノ−15,11−ニトリロ−16H−ピロロ[2,1−r][13,1,5,7,16,19]ベンゾオキサペンタアザシクロドコシン−12−カルボニトリル、8−クロロ−7−フルオロ−1,2,3,5,10,23,24,25,26,26a−デカヒドロ−20−メトキシ−26−オキソ−、(26aS)−、
14,22−ジオキサ−2,4,8,19,29−ペンタアザテトラシクロ[21.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ノナコサ−1(27),3,5,7(29),9,11,13(28),23,25−ノナエン−20−オン、
12,8−メテノ−6,2−ニトリロ−7H−13,1,5,7,16,19−ベンゾオキサペンタアザシクロドコシン−3−カルボニトリル、23−クロロ−1,14,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−11−メトキシ−19−メチル−17−オキソ−、
1H,7H−12,8−メテノ−6,2−ニトリロ−13,1,5,7,17,20−ベンゾオキサペンタアザシクロトリコシン−3−カルボニトリル、24−クロロ−14,15,16,17,18,19,20,21−オクタヒドロ−11−メトキシ−20−メチル−18−オキソ−。
− −X1−又は−X2が−O−を表わす式(I)の化合物、
− −X1−が−C1−2アルキル−NR16−を表わす式(I)の化合物、
− −X2−が−C1−2アルキル−NR17−を表わす式(I)の化合物、
− −X1−が直接結合、−O−、−O−C1−2アルキル−又は−NR16−C1−2アルキル−のいずれかを表わし、そして−X2−が−O−、−O−C1−2アルキル−、−NR17−C1−2アルキル−又は−Het24−C1−2アルキル−のいずれかを表わす、式(I)の化合物、
− −X1−が−O−又は−NR16−C1−2アルキルを表わし、そして−X2−が−NR17−C1−2アルキル又は−Het24−C1−2アルキル−を表わす、式(I)の化合物、
− −X1−が−CO−NR17−、とりわけCO−NHを表わす式(I)の化合物、
− −X2−が−CO−NR18−、とりわけCO−NHを表わす式(I)の化合物、
− R1がフルオロを表わし、R2がClを表わす式(I)の化合物、
− R2がClを表わす式(I)の化合物、
− R2が水素を表わす式(I)の化合物、
− R1がクロロ又はフルオロを表わす式(I)の化合物、
− R5が水素又はC1−4アルキルオキシ−を表わす式(I)の化合物、
− R5がC1−4アルキルオキシ−、とりわけメトキシを表わす式(I)の化合物、
− R4が水素を表わす式(I)の化合物、
− YがC3−9アルキルを表わし、そしてR1及びR2がそれぞれ独立して−O−又はCO−NHを表わす式(I)の化合物、
− Yが−C1−5アルキル−NR7−CO−C1−5アルキル、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−C1−3アルキル−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−NH−C1−3アルキル−、−CO−NH−L2−CO−又は−NH−CO−L2−NH−を表わす式(I)の化合物、
− Yが−C1−5アルキル−NR7−CO−C1−5アルキル、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−NH−C1−3アルキル−、−C1−3アルキル−CO−Het28−CO−NH−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−2アルキル−CO−Het10−CO−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het27−CO−又は−Het4−C1−3アルキル−CO−NH−C1−3アルキル−を表わす式(I)の化合物、
− Yが−C1−5アルキル−NR7−CO−C1−5アルキル、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−C1−3アルキル−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−L3−CO−NH−C1−3アルキル−、−CO−NH−L2−CO−、−NH−CO−L2−NH−、−C1−3アルキル−CO−Het28−CO−NH−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−2アルキル−CO−Het10−CO−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het27−CO−又は−Het4−C1−3アルキル−CO−NH−C1−3アルキル−を表わす式(I)の化合物、
である。
換基が2’位にあり、R1置換基が水素又はハロを表わしそして4’位にあり、R2置換基がハロを表わしそして5’位にあり、X1置換基が3’位にあり、R5置換基が4’位にありそして水素又はC1−4アルキルオキシ−を表わし、そして、R4置換基が式(I)の構造の5’位にある。
)の化合物に対して定義された通りである。
R8及びR9は式(I)の化合物に対して定義された通りである。ここでY3はHet6−CO−Het7、C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO−NH−C1−6アルキル又はCR31R32を表わし、ここでR31及びR32はそれぞれ独立して水素あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシル、チオール、ヒドロキシフェニル、C1−4アルキルオキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミン、イミダゾイル又はグアニジノで任意に置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、そしてここでHet6及びHet7は式(I)の化合物に対して定義された通りである。ここでR30は水素、C1−4アルキル、Het11、Het12−C1−4アルキル、フェニル−C1−4アルキル、フェニル又はモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−カルボニルを表わし、ここで該R30は任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ピリミジニル又はC1−4アルキルオキシで置換されていてもよい。ここでR33は水素、C1−4アルキル、Het14あるいは、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、フェニル、Het15又はC1−2アルキルオキシから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC1−4アルキルを表わし、そしてここで●は2−(3,5−ジメトキシ−4−ホルミルフェノキシ)エトキシメチルポリスチレン(1)を表わす。
アルキル−NR30−C1−5アルキル、C1−2アルキル−CO−Het10、Het23、O−C1−2アルキル又はCR8R9を表わし、ここでHet10、Het23、R8及びR9は式(I)の化合物に対して定義された通りである。ここでY3はHet6−CO−Het7、C1−6アルキル、C1−6アルキル−CO−NH−C1−6アルキル又はCR31R32を表わし、ここでR31及びR32はそれぞれ独立して水素あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシル、チオール、ヒドロキシフェニル、C1−4アルキルオキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミン、イミダゾイル又はグアニジノで任意に置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、そしてここでHet6及びHet7は式(I)の化合物に対して定義された通りである。ここでR30は水素、C1−4アルキル、Het11、Het12−C1−4アルキル、フェニル−C1−4アルキル、フェニル又はモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−カルボニルを表わし、ここで該R30は任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ピリミジニル又はC1−4アルキルオキシで置換されていてもよい。ここでR33は水素、C1−4アルキル、Het14あるいは、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、フェニル、Het15又はC1−2アルキルオキシから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC1−4アルキルを表わす。
ンを1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の存在下又は不在下で、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、POCl3、TiCl4、塩化フッ素化硫黄(SO2ClF)又は1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)のような標準的カップリング試薬を使用して適当なBoc−保護ジアミンによるアミノ化により伸長される。脱保護及びマクロラクタム化(macrolactamization)(前記参照)による閉環により本発明に従う化合物を生成する。
c)の適当な置換アニリンは概括的に、反応スキーム10に従って調製される。
(i)あらゆる残留保護基を外す工程、
(ii)式(I)の化合物又はその保護形態物を式(I)の更なる化合物又はその保護形態物に転化させる工程、
(iii)式(I)の化合物又はその保護形態物を式(I)の化合物又はその保護形態物のN−オキシド、塩、第四級アミン又は溶媒和に転化させる工程、
(iv)式(I)の化合物又はその保護形態物のN−オキシド、塩、第四級アミン又は溶媒和を式(I)の化合物又はその保護形態物に転化させる工程、
(v)式(I)の化合物又はその保護形態物のN−オキシド、第四級アミン又は溶媒和をもう1つの式(I)の化合物又はその保護形態物のN−オキシド、製薬学的に許容でき付加塩、、第四級アミン又は溶媒和に転化させる工程、
(vi)式(I)の化合物が(R)及び(S)エナンチオマーの混合物として得られる場合は、混合物を分離して所望のエナンチオマーを得る工程。
ドロキシに適した保護基はトリアルキルシリル基(例えば、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル)、ベンジル及びテトラヒドロピラニルを包含する。アミノに適した保護基はtert−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルを包含する。カルボン酸に適した保護基はC(1−6)アルキル又はベンジルエステルを包含する。
しかし、式(I)の化合物の合成においては、本発明は更に、以下の化合物を提供する;a)式(III)
Vは水素あるいは、好ましくはメチルカルボニル、t−ブチル、メチル、エチル、ベンジル又はトリアルキルシリルからなる群から選択される保護基を表わし、
Wは水素あるいは、好ましくはt−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される保護基を表わし、
Yはフェニル環に酸素原子を結合された−O−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−CO−NH−、C1−3アルキル−CO−NH−、−C1−5アルキル−NR13−CO−C1−3アルキル−NH−、−CO−NH−CR14R15−CO−又は−Het6−CO−、Het8−NH−C1−3アルキル−CO−NH−を表わし、
X2は直接結合、フェニル環に酸素原子を結合された−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR18、−NR18−C1−2アルキル−、−CO−NR19−、−Het24−、−Het24−C1−2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1−2アルキル−を表わし、
R1は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Het20、ハロ、Het1又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルコキシ−を表わすか、あるいはR1は、ヒドロキシ、Het18又はハロから選択される1個又は可能な場合は2個以上の置換基で置換されたC1−6アルキルを表わし、
R2は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、C1−4アルキルスルフィド、C1−4アルキルスルホキシド、C1−4アルキルスルフィド又はC1−6アルコキシ−を表わし、
R13は水素あるいは、任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミン、フェニル又はC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、
R14及びR15はそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、
R18及びR19はそれぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het16、Het17−C1−4アルキル−又はフェニル−C1−4アルキル−を表わし、
Het6はピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het6は、任意にヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく
Het8はピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het8は、任意にヒドロキシ、C1−4アルキル、
ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het16は任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het17はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het17は、任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het20は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het20は、任意にアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル、−モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het22は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het20は、任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合は2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het24はピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het24は、任意にヒドロキシ、Het25、Het22−カルボニル、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het25はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het25は、任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよい]、
の中間体、それらの製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物。
b)式(IV)
Vは水素あるいは、好ましくはメチルカルボニル、t−ブチル、メチル、エチル、ベンジル又はトリアルキルシリルからなる群から選択される保護基を表わし、
Yはフェニル環に酸素原子を結合された−O−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−CO−NH−、C1−3アルキル−CO−NH−、−C1−5アルキル−NR13−
CO−C1−3アルキル−NH−、−CO−NH−CR14R15−CO−又はHet8−NH−C1−3アルキル−CO−NH−を表わし、
Xはハロ、とりわけクロロを表わすかあるいはXがC1−4アルキル−スルフィド又はC1−4アルキルスルホキシドを表わし、
X2は直接結合、フェニル環に酸素原子を結合された−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR18、−NR18−C1−2アルキル−、−CO−NR19−、−Het24−、−Het24−C1−2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1−2アルキル−を表わし、
R1は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Het20、ハロ、Het1又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルコキシ−を表わすか、あるいはR1がヒドロキシ、Het18又はハロから選択される1個又は可能な場合は2個以上の置換基で置換されたC1−6アルキルを表わし、
R2は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、C1−4アルキルスルフィド、C1−4アルキルスルホキシド、C1−4アルキルスルフィド又はC1−6アルコキシ−を表わし、
R3は水素、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル−あるいは、ハロ、C1−4アルキルオキシ又はフェニルから選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1−4アルキルを表わし、
R13は水素あるいは、任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミン、フェニル又はC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、
R14及びR15はそれぞれ独立して水素、あるいは任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、
R18及びR19はそれぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het16、Het17−C1−4アルキル−又はフェニル−C1−4アルキル−を表わし、
Het6はピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het5及びHet6は、任意にヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het8はピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het8は任意にヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het16は任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het17はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het17は任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het20はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het20は任意にアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het22はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het22は任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het24はピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het24は任意にヒドロキシ、Het25、Het22−カルボニル、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het25はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het25は任意にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよい]
の中間体、それらの製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物。
i)Vが水素、メチル、t−ブチル又はエチルを表わし、
ii)Yが−O−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−CO−NH−、C1−3アルキル−CO−NH−、−C1−5−NR13−CO−C1−3アルキル−NH−、−CO−NH−CR14R15−CO−又はHet8−NH−C1−3アルキル−CO−NH−を表わし、
iii)X2が直接結合、−O−C1−2アルキル−、NR18、−NR18−C1−2アルキル−、−CH2−、−CO−NR19−、Het24又は−Het24−C1−2アルキル−を表わし、
iv)X2がCO−NR19−又は−Het24−C1−2アルキル−を表わし、
v)R1が水素、ハロ、C1−6アルコキシ−、Het20を表わすか、あるいはR1がハロ、Het1又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルコキシ−を表わし、
vi)R2が水素、シアノ、ハロ又はヒドロキシ、好ましくは、ハロ、更にとりわけ、フルオロ又はクロロを表わし、
vii)R13が水素又はC1−4アルキルを表わし、
viii)R14及びR15がそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−で置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、
ix)R18及びR19がそれぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het16、Het17−C1−4アルキル−又はフェニル−C1−4アルキル、とりわけ水素を表わし、
x)Het6がピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該複素環は任意にヒドロキシで置換されていてもよく
xi)Het8がピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該複素環は任意にヒドロキシで置換されていてもよく、
xii)Het20がモルホリニルを表わし、
xiii)Het22がピロリジニル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペラジニル又はピペリジニルを表わし、
xiv)Het24がピロリジニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルを表わし、ここで該Het24は任意にヒドロキシ又はHet22−カルボニルで置換されていてもよい。
c)式(VI)
P1及びP2はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、ハロカルボニル−、アミノ又は−NHR29を表わし、
Y1及びY2はそれぞれ独立してC1−7アルキル、C3−7アルケニル又はC3−7アルキニルを表わし、ここで該C1−7アルキル、C3−7アルケニル、C3−7アルキニルは任意に、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、C1−4アルキルスルフィド、C1−4アルキルスルホキシド、C1−4アルキルスルホニル及びC1−4アルキルオキシカルボニルアミノから選択される1個又は可能な場合は2個以上の置換基で置換されていてもよく、あるいはY1及びY2がそれぞれ独立してHet27、Het28−CO、Het29−C1−5アルキル、CR8R9−NH、CR23R24−NH−CO、CR20R21−CO、CR25R26−CO−NH、CO−C1−3アルキル、NH−CO−C1−3アルキル、C1−3アルキル−NR11−CH2、CH2−CO−NH−C1−3アルキル又はC1−3アルキル−NHを表わし、
X1は直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR16、−NR16−C1−2アルキル−、−CH2−、−CO−NR17−、−Het23−、−Het23−C1−2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1−2アルキル−を表わし、
X2は直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR18、−NR18−C1−2アルキル−、−CH2−、−CO−NR19−、−Het24−、−Het24−C1−2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1−2アルキル−を表わし、
R1は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Het20、
ハロ、Het1又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルコキシ−を表わすか、あるいは
R1が、ヒドロキシ、Het18又はハロから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC1−6アルキルを表わし、
R2は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、C1−4アルキルスルフィド、C1−4アルキルスルホキシド、C1−4アルキルスルフィド又はC1−6アルコキシ−を表わし、
R3は水素、シアノ、ニトロ、C1−4アルキルあるいは、ハロ、C1−4アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、C1−4アルキル−スルホニル−又はフェニルから選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1−4アルキルを表わし、
R4は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、C1−4アルキルスルフィド、C1−4アルキルスルホキシド、C1−4アルキルスルフィド又はC1−6アルコキシ−を表わし、
R5は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Het21、
ハロ、Het2又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルコキシ−を表わすか、あるいは
R5が、ヒドロキシ、Het19又はハロから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC1−6アルキルを表わし、
R8、R9、R23及びR24はそれぞれ独立して、水素、あるいは、任意にシアノ、フェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、ポリハロC1−4アルキルフェニル、C1−4アルキルオキシ、ピリジニル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミン−、イミダゾイル又はグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、
R11は水素、C1−4アルキルを表わすか、あるいは、任意にヒドロキシ、ピリミジニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミン又はC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−カルボニル−を表わし、
R16及びR18はそれぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het16、Het17−C1−4アルキル−又はフェニル−C1−4アルキル−を表わし、
R17及びR19はそれぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、Het14、Het15−C1−4アルキル−又はフェニル−C1−4アルキル−を表わし、
R20、R21、R25及びR26はそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にシアノ、フェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、ポリハロC1−4アルキルフェニル、C1−4アルキルオキシ、ピリジル、C3−6シクロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−、イミダゾイル又はグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、
R29は、フェニル、Het30又はC1−4アルキルを表わし、ここで該R29は任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、フェニル、Het31又はC1−4アルキルオキシ−から選択される1個又は可能な場合は2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het1は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾイル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het1は任意にアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het2はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジア
ゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het2は任意にアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het14はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het15はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het15は任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het17はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het17は任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het18及びHet19はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het18又はHet19は任意に、アミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het20及びHet21はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het20又はHet21は任意に、アミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het22はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het22は任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het23及びHet24はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het23又はHet24は任意に、ヒドロキシ、Het25、Het22−カルボニル、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het25はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het25は任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het27及びHet29はそれぞれ独立してピロリジニル、−−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het27及びHet29は任意にヒドロキシ、Het22−カルボニル−、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het28はピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het28は任意にヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het30はピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該複素環は任意に、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル又はポリヒドロキシC1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het31はモルホリニル、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het31は任意にヒドロキシ、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル又はポリヒドロキシC1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよい]
の中間体、そのそれらの製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物。
P1及びP2はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、ハロカルボニル−、アミノ又はNHR29を表わし、
Y1及びY2はそれぞれ独立してC1−7アルキル、C3−7アルケニル、Het27、Het28−CO、CR8R9−NH、CR23R24NH−CO、CO−C1−3アルキル、NH−CO−C1−3アルキル、C1−3アルキル−NR11−CH2、CH2−CO−NH−C1−3アルキル又はC1−3アルキル−NHを表わし、とりわけY1及びY2がそれぞれ独立してC1−7アルキル、C3−7アルケニル、Het27、Het28−CO、CR8R9−NH、CO−C1−3アルキル、C1−3アルキル−NR11−CH2又はCH2−CO−NH−C1−3アルキルを表わし、更に特別の態様においてY1及びY2がそれぞれ独立してHet27、Het28−CO、CR8R9−NH、CO−C1−3アルキル、C1−3アルキル−NR11−CH2又はCH2−CO−NH−C1−3アルキルを表わし、
X1は直接結合、O、O−C1−2アルキル、CO−C1−2アルキル、NR16−C1−2アルキル又はCO−NR17を表わし、
X2は直接結合、O、O−C1−2アルキル、CO−C1−2アルキル、NR18−C1−2アルキル、CO−NR19又はHet24−C1−2アルキルを表わし、
R1は水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ−あるいはHet1又はC1−4アルキルオキシで置換されたC1−6アルキルオキシを表わし、
R2は水素又はハロを表わし、
R3は水素、シアノ又はニトロ、とりわけ水素又はシアノを表わし、
R4は水素又はハロを表わし、
R5は水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ−あるいは、Het2又はC1−4アルキルオキシで置換されたC1−6アルキルオキシを表わし、
R8、R9、R23及びR24はそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミン又はイミダゾイルで置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、とりわけR8、R9、R23及びR24はそれぞれ独立して、水素又はC1−4アルキルを表わし、
R11は水素又はC1−4アルキルを表わし、
R16、R17、R18及びR19は水素を表わし、
R29は水素、C1−4アルキル又はHet31−C1−4アルキルを表わし、とりわけR29は水素又はHet31−C1−4アルキルを表わし、
Het1はモルホリニルを表わし、
Het2はモルホリニルを表わし、
Het27はピロリジニル又はピペラジニルを表わし、
Het28はピロリジニル又はピペラジニルを表わすか、あるいは
Het31はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルを表わし、ここで該Het31は任意にヒドロキシで置換されていてもよい。
[式中、
P1及びP2はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、ハロカルボニル−、アミノ又は−NHR29を表わし、
Y1及びY2はそれぞれ独立してC1−7アルキル、C3−7アルケニル、Het27、Het28−CO、Het29−C1−5アルキル、L2−NH、L1−NH−CO、L3−CO、L3−CO−NH、CO−C1−6アルキル、NH−CO−C1−3アルキル、C1−3アルキル−NR11−CH2又はCH2−CO−NH−C1−3アルキルを表わし、とりわけY1及びY2はそれぞれ独立してC1−7アルキル、C3−7アルケニル、Het27、Het28−CO、L1−NH、CO−C1−3アルキル、C1−3アルキル−NR11−CH2又はCH2−CO−NH−C1−3アルキルを表わし、更に特別の態様においてY1及びY2はそれぞれ独立してHet27、Het28−CO、L1−NH、CO−C1−3アルキル、C1−3アルキル−NR11−CH2又はCH2−CO−NH−C1−3アルキルを表わし、
X1は直接結合、O、−O−C1−2アルキル、CO、CO−C1−2アルキル、NR16−C1−2アルキル、CO−NR17、Het23−C1−2アルキル又はC1−2アルキル表わし、
X2は直接結合、O、−O−C1−2アルキル、CO、CO−C1−2アルキル、NR18−C1−2アルキル、CO−NR16、Het24−C1−2アルキル又はC1−2アルキルを表わし、
R1は水素、ハロ、C1−6アルキルオキシあるいはHet1又はC1−4アルキルオキシで置換されたC1−6アルキルオキシを表わし、
R2は水素又はハロを表わし、
R3は水素又はシアノを表わし、
R4は水素又はハロを表わし、
R5は水素、ハロ、C1−6アルキルオキシあるいは、Het2又はC1−4アルキルオキシで置換されたC1−6アルキルオキシを表わし、
R11は水素又はC1−4アルキル又はHet17−C1−4アルキルを表わし、
R16及びR18はそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル又はHet17−C1−4アルキルを表わし、
R17及びR19はそれぞれ独立して水素を表わし、
L1は、任意にフェニル、メチルスルフィド、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)
アミノ、シアノ、ポリハロC1−4アルキルフェニル、C1−4アルキルオキシ、ピリジニル、イミダゾリル又はC3−6シクロアルキルで置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、とりわけL1は任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミン又はイミダゾイルで置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
L2は、任意にフェニル、メチルスルフィド、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、シアノ、ポリハロC1−4アルキルフェニル、C1−4アルキルオキシ、ピリジニル、イミダゾリル又はC3−6シクロアルキルで置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
L3は、任意にフェニル、メチルスルフィド、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、シアノ、ポリハロC1−4アルキルフェニル、C1−4アルキルオキシ、ピリジニル、イミダゾリル又はC3−6シクロアルキルで置換されていてもよいC1−8アルキルを表わし、
Het1はモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけHet1はモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけHet1はモルホリニルを表わし、
Het2はモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、とりわけHet2はモルホリニル又はピペラジニルを表わし、更にとりわけHet2はモルホリニルを表わし、
Het22はモルホリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het22は任意に、C1−4アルキルで置換されていてもよく、
Het23及びHet24はそれぞれ独立してピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het23及びHet24は任意に、Het22−カルボニルで置換されていてもよく、
Het27及びHet29はそれぞれ独立してモルホリニル、ピロリジニル、−−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het27及びHet29は任意にヒドロキシ、Het22−カルボニル−、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、とりわけHet27及びHet29はそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル又はピロリジニルから選択され、更にとりわけHet27及びHet29はそれぞれ独立してピペラジニル又はピロリジニルから選択され、
Het28はモルホリニル、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het28は任意にヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、とりわけHet28はモルホリニル、ピペラジニル又はピロリジニルから選択され、更にとりわけHet27及びHet29はピペラジニル又はピロリジニルから選択される]
の中間体を提供することが本発明の目的である。
d)式(VII)
X3及びX4はそれぞれ独立して直接結合、C1−7アルキル、C3−7アルケニル、C3−7アルキニルを表わし、ここで該C1−7アルキル、C3−7アルケニル、C3−7アルキニルは任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、C1−4アルキルスルフィド、C1−4アルキルスルホキシド、C1−4アルキルスルホニル及びC1−4アルキルオキシカルボニルアミノから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、あるいは
X3及びX4がそれぞれ独立して、C1−5アルキル−O−C1−5アルキル、C1−5アルキル−NR30−C1−5アルキル、C1−2アルキル−CO−Het10、Het23、酸素原子をフェニル環に結合されたO−C1−2アルキル又はCR8R9を表わし、
R1は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Het20、
ハロ、Het1又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルコキシ−を表わすか、あるいは
R1が、ヒドロキシ、Het18又はハロから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC1−6アルキルを表わし、
R2は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、C1−4アルキルスルフィド、C1−4アルキルスルホキシド、C1−4アルキルスルフィド又はC1−6アルコキシ−を表わし、
R3は水素、シアノ、ニトロ、C1−4アルキルあるいは、ハロ、C1−4アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、C1−4アルキル−スルホニル−又はフェニルから選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1−4アルキルを表わし、
R4は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、C1−4アルキルスルフィド、C1−4アルキルスルホキシド、C1−4アルキルスルフィド又はC1−6アルコキシ−を表わし、
R5は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Het21、
ハロ、Het2又はC1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−6アルコキシ−を表わすか、あるいは
R5が、ヒドロキシ、Het19又はハロから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC1−6アルキルを表わし、
R8及びR9はそれぞれ独立して水素、あるいは任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、C1−4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミン−、イミダゾイル、シアノ、ポリハロC1−4アルキルフェニル、C1−4アルキルオキシ、ピリジニル、C3−6シアノアルキル又はグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、とりわけR8及びR9はそれぞれ独立して水素、あるいは任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、C1−4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミン−、イミダゾイル又はグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、更によりとりわけR8及びR9はそれぞれ独立して水素、あるいは任意にフェニル、メチルスルフィド又はモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミンで置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、
R30は水素、C1−4アルキル、Het11、Het12−C1−4アルキル、フェニル−C1−4アルキル、フェニル又はモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−カルボニルを表わし、ここで該R30は任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ピリミジニル又はC1−4アルキルオキシで置換されていてもよく、
R33は水素、C1−4アルキル、Het14あるいはヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、フェニル、Het15又はC1−2アルキルオキシから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC1−4アルキルを表わし、
Het1は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het1は任意に、アミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het2はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het2は任意に、アミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het10はピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het10は任意に、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het11はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het11は任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het12はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het12は任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het14はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het15はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het15は任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het18及びHet19はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het18又はHet19は任意に、アミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het20及びHet21はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het20又はHet21は任意に、アミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het22はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het22は任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het23はピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het23は任意に、ヒドロキシ、Het25、Het22−カルボニル、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het25はそれぞれ独立して、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het25は任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
但し式(VII)の該中間体は2−[[2−[(3−アミノフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸[604801−24−3]以外であることを条件とする]
の中間体、その製薬学的に許容できる付加塩及び立体化学的異性体形態物。
[式中、
X3及びX4はそれぞれ独立して直接結合、C1−7アルキル、C3−7アルケニル、C1−5アルキル−NR30−C1−5アルキル、Het23、CR8R9又はフェニル環に酸素原子を結合されたO−C1−2アルキルを表わし、
R1が水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ−あるいはHet1又はC1−4アルキルオキシで置換されたC1−6アルコキシを表わし、
R2が水素又はハロを表わし、
R3が水素、シアノ又はニトロを表わし、とりわけは水素又はシアノを表わし、
R4が水素又はハロを表わし、
R5が水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ−あるいはHet2又はC1−4アルキルオキシで置換されたC1−6アルキルオキシを表わし、
R8及びR9がそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミン−又はイミダゾイルで置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし、
R30が水素、C1−4アルキル又はHet12−C1−4アルキルを表わし、
R33が水素、C1−4アルキル又はHet15−C1−4アルキルを表わし、
Het1がモルホリニルを表わし、
Het2がモルホリニルを表わし、
Het12がピロリジニル又はピペラジニルを表わし、ここで該Het12は任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、とりわけHet12がピロリジニル又はピペラジニルを表わし、
Het15がピロリジニル又はピペラジニルを表わし、ここで該Het15は任意に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、とりわけHet15がピロリジニル又はピペラジニルを表わし、
Het23がピロリジニル、デカヒドロキノリニル又はピリジルから選択される複素環を表わし、ここで該Het23は任意に、ヒドロキシ又はC1−4アルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよい]
の中間体を提供する。
以下の実施例は本発明を具体的に示す。
A.中間体の調製
[実施例A1]
3−(2−プロペニルオキシ)−ベンゼンアミン(最大0.02モル)、2,4−ジクロロ−5−ピリミジンカルボニトリル(0.009モル)及びDIPEA(0.03モル
)の混合物(200mlのアセトニトリル中)を16時間撹拌、還流した。溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をジグライム中に取り、100℃で4時間撹拌し、次に100℃で1晩撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出剤:DCM/MeOH 99/1〜97/3)により2回精製した。生成物の画分を回収し、溶媒を減圧下蒸発させると1.2g(33.4%)の中間体1を与えた。
[実施例A2]
4−クロロ−2−(メチルチオ)−5−ピリミジンカルボニトリル(0.010モル)、3−アミノ−安息香酸、1,1−ジメチルエチルエステル(0.010モル)及びDIPEA(0.010モル)の混合物(50mlの2−プロパノールp.a.中)を1時間撹拌還流し、次に少量の氷を添加し、得られた曇った混合物を放置冷却した。沈殿物を濾取し、乾燥すると、2.816g(82%)の中間体2、融点162〜164℃を与えた。
中間体2(0.0082モル)の混合物(80mlのDCMp.a.及び10mlのMeOHp.a.中)を室温で撹拌し、次に3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(peroxoic acid)(0.020モル)を30分間にわたり少量ずつ添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をNaHCO3溶液(0.020モル)で洗浄し、層を分離した。有機層を水で再度洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出剤:DCM/MeOH 100/0〜98/2)により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をDIPE/アセトニトリル(10/1)から結晶化し、次に沈殿物を濾取し、乾燥すると1.742g(56%)の中間体3を与えた。
分子ふるい(5ml)上で乾燥させた中間体3(0.001モル)及び[2−(3−アミノフェノキシ)エチル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(0.001モル)の混合物(DMSOp.a.中)を120℃で2時間撹拌し、次に反応混合物を放置冷却した。混合物を水中に注入し、1晩撹拌した。生成された沈殿物を濾取し、乾燥すると0.700gの中間体4を与え、それを同様な方法で調製されたもう1つの画分と合わせ、更に、カラムクロマトグラフィー(溶出剤:DCM/MeOH 98/2)により精製した。所望の生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると0.700gの中間体4を与えた。
中間体4(0.00128モル)の混合物(15mlのDCM中)を室温で撹拌し、次にTFA(0.5ml)の混合物(5mlのDCM中)を滴下した。生成された混合物を室温で20時間撹拌し、余分のTFA(0.5ml)(4.5mlのDCM中)を添加した。反応混合物を20時間撹拌還流し、次に再度余分のTFA(2ml)を添加した。混合物を更に6時間撹拌還流し、次に週末にわたり静置した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をDIPE/アセトニトリル中で撹拌した。生成された沈殿物を濾取し、乾燥すると、トリフルオロ酢酸塩として単離された0.534g(82%)の中間体5を与えた。
[実施例A3]
(4−ヒドロキシブチル)−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(0.063モル)、3−ニトロ−フェノール(0.05モル)及びトリフェニル−ホスフィン(0.05モル)の混合物(250mlのTHF中)を0℃で撹拌し、次にビス(1−メチルエチル)ジアゼンジカルボキシレート(0.05モル)を0℃で滴下し、反応混合物を放置して室温に到達させた。外気温度で1時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を短いカラムクロマトグラフィー(溶出剤:DCM)により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。次にこの残渣(13g)を石油−ベンジン/DIPEから結晶化し、所望の生成物を回収すると16gの中間体、融点90℃を与えた。
中間体6(0.06モル)の混合物(250mlのMeOH中)をチオフェン溶液(1ml)の存在下で、触媒としてPd/C(2g)を使用して50℃で水素化した。H2(3当量)の取り込み後、触媒をデカライト上で濾去し、濾液を蒸発させると14g(100%)の中間体7を与えた。
2,4−ジクロロ−ピリミジン(0.01モル)、中間体7(0.011モル)及びDIPEA(0.015モル)の混合物(150mlのEtOH中)を20時間撹拌還流し、次に溶媒を蒸発させた。得られた残渣を水中に溶解し、溶液をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残渣をDIPEから結晶化し、生成された沈殿物を回収すると2.1g(55.3%)の中間体8を与えた。
中間体8(0.0023モル)、(3−アミノフェノキシ)−酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル(0.0030モル)及びHCl/2−プロパノール(2滴)の混合物(100mlの2−プロパノール/水(4/1)中)を週末にかけて撹拌還流し、次にHCl/2−プロパノール(10ml)を添加した。反応混合物を2時間撹拌還流し、次に冷却し、36%HCl溶液でpH7に中和した。生成された沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した(真空)。得られた固体(1.2g)を水酸化ナトリウム10%溶液(100ml)に溶解し、次に生成された混合物を20時間撹拌還流した。混合物を36%HCl溶液で中和後、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥(真空)すると1.2g(100%)の中間体9を与えた。
[実施例A4]
EDC(0.031モル)を3−ニトロ−ベンゼンメタンアミン、一塩酸塩(0.026モル)、N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−グリシン(0.031モル)及びトリエチルアミン(0.065モル)の混合物(適量のDMF中)に室温で添加し、次に反応混合物を室温で3時間反応させた。10%クエン酸溶液、水、NaHCO3水溶液及びNaClによる水性処理後、有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させると3.66g(46%)の中間体10を与えた。
ノ]−2−オキソエチル]−、1,1−ジメチルエチルエステル
中間体10(0.012モル)の混合物(30mlのMeOH及び20mlのTHF中)をチオフェン溶液(1ml)の存在下で、触媒としてPd/C10%(1g)を使用して水素化した。H2(3当量)の取り上げ後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させると3gの中間体11を与えた。
中間体2(0.0003モル)及び3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(0.00072モル)の混合物(適量のDCM中)を2時間反応させ、次に中間体11(0.00036モル)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。最後に混合物を60℃に加熱し、所望の生成物を回収すると中間体12を与えた。
50%THF中の中間体12(0.03モル)の混合物(4mlのDCM中)を室温で1時間反応させ、次に溶媒を蒸発させると中間体13を与えた。
[実施例A5]
2−メトキシ−5−ニトロ−フェノール(0.0766モル)、(3−ブロモプロピル)−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(0.092モル)及び炭酸カリウム(0.092モル)の混合物(130mlのDMF中)を60℃で18時間撹拌した。水を添加した。混合物をEtOAc/ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発、乾燥させた。粗結晶をジエチルエーテル/DIPE中に取った。沈殿物を濾取し、乾燥すると24g(96%)の中間体14を与えた。
中間体14(0.0735モル)及びラネーニッケル(20g)の混合物(400mlのMeOH中)を3バールの圧力下の室温で2時間水素化し、次に濾去した。濾液を蒸発、乾燥すると、24.1g(>100%)の中間体15を与えた。
[実施例A6]
L−プロリン、1,1−ジメチルエチルエステル(0.010モル)及び4−クロロ−5−フルオロ−2−ニトロベンズアルデヒド(0.010モル)の溶液(30mlのDCM中)を0℃に冷却し、チタンテトラキス(2−プロパノラト)(0.010モル)を添加し、次に混合物を室温で1時間撹拌し、NaBH(OAc)3(0.011モル)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、余分のチタンテトラキス(2−プロパノラト)(0.001モル)及びNaBH(OAc)3(0.001モル)を添加した。更に5時間撹拌後、水を添加し、混合物を濾過した。有機層を分離し、乾燥し(K2CO3)、溶媒を蒸発させると中間体16(S)を与えた(次の反応段階にそのまま使用した)。
中間体16(0.009モル)の混合物(150mlのEtOAc中)をチオフェン溶液(1ml)の存在下で触媒としてPd/C5%(1g)を使用して水素化した。H2(3当量)の取り上げ後に、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー(NH4OAcバッファー)により精製し、次に生成物画分を回収し、溶出剤の有機成分を蒸発させた。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥すると1.1286g(34%)の中間体17を与えた。
DIPEA(0.00026モル)を4−クロロ−2−(メチルチオ)−5−ピリミジンカルボニトリル(0.00013モル)及び中間体17(0.00014モル)の溶液(適量の2−プロパノール中)に添加し、次に反応混合物を60℃で1晩撹拌した。LCMSモニターが遅延した進行を示し、反応を完了するためには27時間80℃に維持しなければならなかった。次に溶媒を蒸発させると中間体18を与えた(そのまま次の段階に使用した)。もう1回の実行において、逆相HPLC(NH4OAcバッファー)後に、中間体18を30%の収率で単離した、mp.116.7〜118.2℃。
3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(0.000173モル)の溶液(適量の1,2−ジクロロエタン中)を無水MgSO4で乾燥し、濾取すると残渣Iを与えた。残渣Iを中間体18(0.000157モル)の溶液(適量の1,2−ジクロロエタン中)に添加し、生成された混合物を室温で1時間撹拌した。余分の残渣Iを添加し、混合物を更に30分間撹拌した。中間体15(0.000173モル)を添加し、反応混合物を65℃で1晩撹拌した。室温に冷却後、飽和NaHCO3溶液を添加し、有機層を分離し、乾燥した。最後に溶媒を蒸発させると中間体19を与え、それを次の反応段階にそのまま使用した(S)。
中間体19(0.000157モル)の溶液(5mlのTFA/DCM(50/50)中)を5時間反応させ、次に溶媒を30℃で蒸発させると、トリフルオロ酢酸塩として単離された中間体20(S)を与えた(次の反応段階にそのまま使用した)。
[実施例A7]
4−クロロ−2−ニトロフェノール(0.10モル)の溶液(200mlのN,N−ジメチルアセトアミド中)を炭酸カリウム(17g)とともに90℃で15分間処理し、次に6−ブロモ−1−ヘキサノール、アセテート(0.12モル)を60℃で添加し、反応混合物を60℃で1晩撹拌した。混合物を氷水(500ml)中に注入し、トルエン(2×250ml)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾取し、溶媒を蒸発させると42.3g(>100%)の中間体21を与えた。
中間体21(最大0.11モル)の混合物(400mlのTHF中)をチオフェン溶液(3ml)の存在下で触媒としてPd/C(5.0g)を使用して水素化した。H2(3当量)の取り上げ後に、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をDIPE(300ml)に溶解し、2−プロパノール/(6NのHCl)で処理した。1時間撹拌後に、生成された白色の固体を回収し、乾燥すると30.0gの中間体22を与えた。
4,6−ジクロロピリミジン(0.01モル)、中間体22(0.012モル)及びDIPEA(0.025モル)の混合物(50mlのEtOH中)を80℃の油浴上で3日間加熱し、次に溶媒を蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると中間体23を与えた。
中間体23(0.0015モル)、5−アミノ−2−メトキシ−フェノール(0.0015モル)及びHCl(触媒量)の溶液(50mlのブタノール中)を還流温度で48時間撹拌し、完了後、溶媒を減圧下蒸発させた。粗残渣をシリカゲル上(溶出剤:DCM/MeOH 92/8)濾過し、次に所望の生成物画分を回収し、溶媒を蒸発乾燥させると、0.300gの中間体24を与えた。
[実施例A8]
中間体25(0.0072モル)の溶液(50mlのイソプロパノ−ル中)に、3−アミノ安息香酸(0.0086モル)を添加した。塩酸(6N、1.5mlのイソプロパノ−ル中)を添加した。反応混合物を130℃で2.5時間、マイクロウェーブ中で撹拌加熱した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル/イソプロパノ−ルから結晶化した。沈殿物を濾取し、50℃真空乾燥すると塩酸塩として単離された1.9gの中間体26、融点248〜250℃を与えた。
チルエトキシ)カルボニル]アミノ]ヘキシル]アミノ]カルボニル]フェニル]アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]−、エチルエステル
中間体26(1.32ミリモル)の溶液(50mlのDCM中)に、N−Boc−1,6−ヘキサンジアミン(1.88ミリモル)を添加した。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.88ミリモル)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸(1.88ミリモル)、トリエチルアミン(0.805ml)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。沈殿物が反応混合物中に形成された。固体を濾取し、40℃で真空乾燥させると430mgの中間体27、融点163℃を与えた。
中間体27(0.69ミリモル)の溶液(10mlのDCM中)に20%TFA溶液(DCM中)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンを添加し、溶媒を蒸発させ、エタノールを添加し、溶媒を蒸発させた。生成物を更に精製せずに使用するとトリフルオロ酢酸塩として単離された中間体28を与えた。
中間体28(0.69ミリモル)の溶液(20mlのEtOH中)に1mlの水及びLiOH(4.5ミリモル)を添加した。反応混合物を40℃で6.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を更に精製せずに使用すると、リチウムチャージ物として単離された中間体29を与えた。
[実施例A9]
b)中間体31の調製
c)中間体32の調製
中間体32をTHFで洗浄し、中間体32(300mg)に水酸化リチウム(0.0049モル)(8mlのTHF及び2mlの水中)を添加した。反応混合物を50℃で48時間震盪し、次に樹脂を濾去し、水で3回、MeOHで3回、水で3回、そしてDMFで3回、水で3回、DMFで3回、MeOHで3回、DCMで3回、MeOHで3回、DCMで3回、MeOHで3回、DCMで3回洗浄した。残渣をTFA/TIS/DCM(25/2/73)で4時間開裂させ、次に樹脂を濾去し、TFA/TIS/DCM(25/2/73)で1時間震盪した。樹脂を濾去し、DCMで3回洗浄した。最後に合わせた溶媒を50℃の窒素下で吹き付け乾燥し、DCM(5ml)を3回添加し、50℃の窒素下
で吹き付け乾燥するとTFA塩として単離された中間体33を与えた。
[実施例A10]
b)中間体35の調製
c)中間体36の調製
d)中間体37の調製
[実施例A11]
4,6−ジクロロピリミジン(0.1モル)、5−アミノ−2−メトキシフェノール(0.1モル)及びDIPEA(0.2モル)の溶液(200mlの2−プロパノール中)を130℃で30分間マイクロウェーブオーブン中で(5回分に分けて)加熱した。次に溶媒を蒸発させ、得られた残渣をアセトニトリル中で撹拌した。生成された沈殿物を濾取し、アセトニトリル/DIPEで洗浄し、60℃で乾燥(真空)すると15.01g(60%)の中間体38を与えた。所望される場合は、化合物を6NのHCl/2−プロパノール中で撹拌し、得られた沈殿物を回収、乾燥することによりHCl塩に転化させると、中間体39を与えることができる。
中間体39(0.05モル、HCl塩)及び3−アミノベンゼンメタノール(0.05モル)の混合物(80mlのn−ブタノール中)を2個のマイクロウェーブ反応容器に等量に分割し、各反応混合物を130℃で30分間加熱した。次に余分の3−アミノベンゼンメタノール(0.0025モル)を各容器に添加し、生成された混合物を130℃で更に20分間加熱した。2−プロパノール及び6NのHCl/2−プロパノールを合わせた混合物に添加し、その後、それらを1晩撹拌した。形成された沈殿物を回収し、逆相高速液体クロマトグラフィー(NH4OAcバッファー)により精製した。溶出剤の有機成分の蒸発後、白色沈殿物を得て、濾取し、オーブン中で乾燥すると9.2444g(55%)の中間体40、融点232.0〜232.1℃を与えた。
中間体40(0.0075モル)及び炭酸セシウム(0.0375モル)の懸濁物(50mlのDMF中)を室温で1時間撹拌した。次に(2−ブロモエチル)−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(0.0090モル)を添加し、反応混合物を1晩撹拌した。余分の(2−ブロモエチル)−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(0.14g)を添加し、生成された混合物を50℃で撹拌した。9時間後、溶媒を蒸発させ、DCM及び水を添加した。混合物をDCMで2回抽出し、合わせた有機層を乾燥(無水K2CO3)した。生成物をシリカゲルパッド(溶出剤:DCM/EtOAc 60/40〜0/100)上で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をDIPEで摩砕し、濾過後、所望の生成物を60℃で乾燥(真空)すると2.92g(81%)の中間体41を与えた。
中間体41(0.0020モル)及びヨウ化ナトリウム、(0.0020モル)の懸濁物(50mlの無水アセトニトリル中)を室温で撹拌し、次に塩化メタンスルホニル(0.0024モル)及びDIPEA(0.060モル)を滴下した。15分後、サルコシンメチルエステル塩酸塩(0.0030モル)を添加した。反応混合物を65℃で16時間撹拌し、室温に冷却後、PS−N=C=O(Aldrich,cat.473685)(0.0030モル)をDCM(適量)及びアセトニトリル(適量)と一緒に添加した。混合物を24時間震盪し、次に樹脂を濾去し、DCM、MeOH、DCM、MeOH、DCMで再度洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を次の反応段階にそのまま使用すると、中間体42を与えた。
水酸化リチウム一水和物(0.010モル)を中間体42(0.002モル)の溶液(50mlのEtOH/水(8/2)中)に添加し、反応混合物を65℃で1晩撹拌した。余分の水酸化リチウム一水和物(0.010モル)を添加し、次に混合物を65℃で4時間撹拌し、溶媒を蒸発乾燥させると、次の反応段階にそのまま使用される中間体43を与えた。
中間体43(0.002モル)の溶液(50mlのTFA/DCM/TIS(49/49/2)中)を室温で1時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させるとトリフルオロ酢酸塩として単離され、次の反応段階にそのまま使用された中間体44を与えた。
4−クロロ−2−ニトロ−ベンゼン酢酸(0.0134モル)、L−ロイシン、1,1−ジメチルエチルエステル、塩酸(0.016モル)、トリエチルアミン(0.0161モル)、EDC(0.0161モル)及び1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.0161モル)の混合物(60mlのDCM/THF中)を室温で1晩撹拌し、水を添加し、次に混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣(6.5g)をEtOAc/DIPEから結晶化した。沈殿物を濾過し、DIPEで洗浄し、空気乾燥すると3.2g(63%)の中間体45を与えた。
中間体45(0.0072モル)及びPd/C5%(0.28g)の混合物(1.4mlのEtOH及び100mlのTHF中10%のチオフェン溶液中)を3バールの圧力下、50℃で72時間水素化し、次にシーライト上で濾過した。濾液を蒸発させた。残渣(3.4g)をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出剤:DCM/MeOH 100/10〜98/2;15〜40μm)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると2g(77%)の中間体46(L)を与えた。
中間体46(L)(0.0028モル)、4,6−ジヨード−ピリミジン(0.0056モル)及びDIPEA(0.0056モル)の混合物(20mlのNMP中)を170℃で45分間マイクロウェーブ(P=100W)中で加熱し、次に室温に冷却し、水中に注入し、EtOAc/ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣(4g)をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出剤:DCM/MeOH 100/0〜98/2;15〜40μm)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると中間体47(L)を与えた。
中間体47(L)(0.0017モル)、中間体15(0.0021モル)及びHCl/2−プロパノール5N(6滴)の混合物(20mlのt−ブタノール中)を18時間撹拌、還流し、次に室温に冷却し、水中に注入し、DCMで抽出した。有機層を炭酸カリウム10%で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発乾燥した。残渣(1.46g)をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出剤:DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0〜97/3/0.1;15〜40μm)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると0.54g(41%)の中間体48(L)を与えた。
中間体48(L)(0.0007モル)の混合物(2mlのTFA及び10mlのDCM中)を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥するとトリフルオロ酢酸塩として単離される中間体49を与えた。この生成物を次の反応段階に直接使用した。
[実施例A13]
ジ−tert−ブチルジカーボネートエステル(0.0696モル)の溶液(50mlのTHF中)を0℃で、2−アミノ−4−クロロフェノール(0.0697モル)の溶液(100mlのTHF中)に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次に室温に48時間放置し、真空蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出剤:DCM100)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると13.6g(80%)の中間体50を与えた。
中間体50(0.0615モル)、1,2−ジブロモエタン(0.0313モル)及び
炭酸セシウム(0.0615モル)の混合物(150mlのDMF中)を室温で48時間撹拌し、次に水中に注入し、ジエチルエーテル及び生理食塩水で3回抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空蒸発させると中間体51を与えた。この生成物を次の反応段階に直接使用した。
中間体51(0.0615モル)及び3−アミノ−1−プロパノール(0.612モル)の混合物(300mlのEtOH中)を48時間撹拌、還流し、次に真空濃縮し、水中に注入し、DCMで3回抽出した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出剤:DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.5)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、6.4g(30%)の中間体52を与えた。
ベンジルクロロホルメート(0.022モル)の溶液(10mlのDCM中)を中間体52(0.0183モル)及びトリエチルアミン(0.0226モル)の混合物(200mlのDCM中)に0℃で添加した。混合物を室温で1晩撹拌し、水中に注入した。NaHCO3(50ml)を添加した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出剤:DCM/MeOH 100/0〜98/2)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると8.2g(94%)の中間体53を与えた。
TFA(15ml)を中間体53(0.0173モル)の撹拌混合物(100mlのDCM中)に0℃で添加し、生成された反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に真空蒸発させると8.2g(99%)の中間体54を与えた。この生成物を次の反応段階に直接使用した。
中間体38(0.019モル)、中間体54(0.017モル)及びHCl/2−プロパノール(20滴、5M)の混合物(25mlの2−メチル−2−ペンタノール中)を20時間撹拌、還流し、次に真空蒸発させた。残渣をDCMに溶解した。TFAを添加した。混合物を1晩撹拌した。TFAを添加した。混合物を室温で3日間撹拌し、次に真空蒸発させた。残渣をEtOH中に溶解させた。水酸化カリウム(30ml、2M溶液)を添加した。混合物を撹拌還流し、次に真空蒸発させた。HCl3Nを添加して、混合物を中和し、次に水(200ml)を添加した。混合物をDCMで3回抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出剤:DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると8.3g(73%)の中間体55を与えた。
中間体55(0.013モル)の混合物(0.3mlの40%水酸化カリウム及び2mlのEtOH中)を1時間撹拌、還流した。NH4Clの溶液を添加した。溶媒を真空除去させた。混合物をDCMと飽和NaCl間で分配した。不溶性物質を濾去し、CH2Cl2/MeOH/NH4OH(80/20/3)の混合物中に溶解し、シリカのケーク上で濾過し、真空濃縮した。残渣をCH2Cl2(200ml)中に懸濁させ、DIEA(20ml)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次に水(200ml)を添加した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、次に真空濃縮すると3.9gの中間体56、融点170℃を与えた。
[実施例A14]
4,6−ジクロロピリミジン(0.0168モル)、3−アミノ安息香酸、1,1−ジメチルエチルエステル(0.034モル)及びDIPEA(0.034モル)の混合物(60mlの2−プロパノール中)を90℃で1晩反応させ、次に溶媒を蒸発させた。残渣を1NのHClで処理し、3回洗浄し、次に有機溶媒を蒸発させた。得られた生成物をDCMに溶解し、1NのHClで3回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させると5.61gの中間体57を与えた。
[実施例A15]
4−メトキシ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(0.00625モル)及び(2−アミノエチル)−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(0.00625モル)の混合物(30mlのMeOH中)を室温で2時間反応させ、次にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.0069モル)を添加し、反応混合物を1晩撹拌した。水を添加し、生成された混合物をトルエンで3回抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させると中間体58を与えた。
中間体58(0.001モル)の混合物(適量のMeOH中)をチオフェン溶液(0.1ml)の存在下で触媒としてPd/C(0.1g)を使用して水素化した。H2(3当量)の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。DCMで抽出後、有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発(真空)させると1.579gの中間体59を与えた。
中間体59(0.00305モル)、中間体57(0.00254モル)、2−メチル−2−プロパノール、ナトリウム塩(0.00305モル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.00013モル)及びBINAP(0.00026モル)の混合物(40mlのトルエン中)を90℃で1晩反応させ、次に溶媒を蒸発させ、残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物画分を回収し、抽出すると0.122gの中間体60を与えた。
アミノ]−、1,1−ジメチルエチルエステル
中間体60(0.00021モル)及び1−[[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]オキシ]−2,5−ピロリジンジオン(0.00024モル)の混合物(10mlのDCM中)を室温で3時間反応させ、次に反応混合物をNaHCO3水溶液で処理した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させると0.169gの中間体61を与え、次の反応段階にそのまま使用した。
中間体61(0.00021モル)の混合物(5mlのTFA(DCM中50%)中)を室温で5時間反応させ、次に溶媒を蒸発させると中間体62を与えた。
[実施例A16]
メタンスルホニルクロリド(0.0006モル)を中間体41(0.0005モル)及びヨウ化ナトリウム、(0.0005モル)の懸濁物(15mlのアセトニトリル中)に添加した。次にDIPEA(0.0015モル)を添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。次に、フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(適量)を添加し、生成された混合物を65℃で19時間撹拌した。LCMSモニターが遅い進行を示し、反応を完了するためには反応物を更に9時間80℃で暖めなければならなかった。室温に冷却後、DCMを同量添加し、次にPS−ベンズアルデヒド(Argonaut Technologies,cat.800361)(0.003モル)を添加し、反応混合物を室温で40時間震盪した。樹脂を濾去し、次にDCM、ヘプタン、DCM、再度ヘプタンで洗浄し、最後に再度DCMで洗浄すると中間体63(次の反応段階でそのまま使用された)を与えた。
中間体63(0.0005モル)の溶液(10mlの6NのHCl及び10mlのジオキサン中)を65℃で48時間撹拌した。LCMSモニターが遅い進行を示したので、溶媒を濃縮し、HCl(37%)を添加し、生成された混合物を65℃で再度1晩撹拌して完了をもたらした。最後に溶媒を蒸発させると中間体64(RS)を与え、それを次の反応段階にそのまま使用した。
キシ)−
2−(2−メトキシエトキシ)−5−ニトロフェノール(0.0356モル)及びラネーニッケル(7.6g)の混合物(150mlのMeOH中)を3バールの圧力下で室温で6時間、水素化し、次に濾過した。濾液を蒸発乾燥させると6.5g(100%)の中間体65を与えた。
[実施例A18]
4−クロロ−5−フルオロ−2−ニトロベンズアルデヒド(0.0295モル)及び5−アミノ−1−ペンタノール(0.0295モル)の混合物(100mlのMeOH中)
を室温で18時間撹拌した。NaBH3CN(3ml)及び酢酸(100ml)を添加した。混合物を室温で1晩撹拌し、次に水でクエンチし、飽和NaHCO3中に注入し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発乾燥させると7.5g(87%)の中間体66を与えた。この生成物を次の反応段階に直接使用した。
中間体66(0.0179モル)、ホルムアルデヒド37%水溶液(0.0447モル)及びギ酸(0.0447モル)の混合物を50℃で3時間撹拌し、次に室温に冷却し、水中に希釈した。飽和NaHCO3でpHを7に調整した。混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発乾燥すると、4.1g(75%)の中間体67を与えた。
中間体67(0.0135モル)、鉄(0.0673モル)及び塩化アンモニウム(0.135モル)の混合物(400mlのTHF/MeOH/水中)を18時間撹拌、還流し、次に室温に冷却し濾過した。濾液をDCM中に希釈し、炭酸カリウム10%で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣(3.5g)をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.1;70〜200μm)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると1.2g(32%)の中間体68を与えた。
中間体68(0.0043モル)、4,6−ジクロロピリミジン(0.0087モル)及びDIPEA(0.0096モル)の混合物(25mlのNMP中)を170℃で1時間撹拌し、次に室温に冷却し、水中に注入し、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出剤:DCM/MeOH/NH4OH 98/2/1;15〜40μ)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると1.3g(77%)の中間体69を与えた。
中間体69(0.0033モル)、中間体65(0.0039モル)及びHCl/2−プロパノール5N(3滴)の混合物(25mlのt−ブタノール中)を16時間還流し、次に蒸発乾燥した。残渣を2−メチル−2−ペンタノール(15ml)に溶解した。混合物を1晩撹拌還流し、次に室温に冷却し、飽和NaHCO3中に注入し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発乾燥した。粗油(1.7g)をDCM/MeOH(95/5)から結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると0.46g(25%)の中間体70を与えた。
[実施例A19]
b)中間体72の調製
中間体72をTHFで洗浄し、中間体72に水酸化リチウム(0.0049モル)(8mlのTHF及び2mlの水中)を添加した。反応混合物を50℃で48時間震盪し、樹脂を濾去し、水で3回、MeOHで3回、水で3回、DMFで3回、水で3回、DMFで3回、MeOHで3回、DCMで3回、MeOHで3回、DCMで3回、MeOHで3回、DCMで3回、洗浄した。樹脂をTFA/TIS/DCM(25/2/73)で4時間開裂させ、次に樹脂を濾去し、TFA/TIS/DCM(25/2/73)とともに1時間震盪した。樹脂を濾去し、DCMで3回洗浄した。最後に合わせた溶媒を50℃、窒素下で吹き付け乾燥し、DCM(5ml)を3回添加し、50℃、窒素下で吹き付け乾燥するとTFA塩として単離される中間体73を与えた。
[実施例A20]
b)中間体75の調製
c)中間体76の調製
d)中間体77の調製
e)中間体78の調製
f)中間体79の調製
[実施例A21]
b)中間体81の調製
c)中間体82の調製
d)中間体83の調製
e)中間体84の調製
f)中間体85の調製
[実施例A22]
b)中間体87の調製
[実施例A23]
テトラシクロ[18.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ヘキサコサ−1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),16,20,22−デカエン−6−カルボニトリル、(16Z)−
Grubbs触媒(0.00008モル、登録番号:172222−30−9)を中間体1(0.0006モル)(200mlのDCMp.a.中)に添加した。反応混合物を50℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると0.0081gの化合物1を与えた。
テトラシクロ[18.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ヘキサコサ−1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22−ノナエン−6−カルボニトリル
2,4−ジクロロ−5−ピリミジンカルボニトリル(0.003モル)の溶液(100mlのジグライム中)を3,3’−[1,4−ブタンジイルビス(オキシ)ビス−ベンゼンアミン(0.003モル)の溶液(400mlのジグライム中)に90℃で一度に添加した。反応混合物を16時間撹拌還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカゲルフィルター上(溶出剤:DCM/MeOH 99.5/0.5)で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をDCM/MeOH(98/2)中に撹拌し、生成された沈殿物を濾取し、乾燥すると0.1806g(16%)の化合物2を与えた。
トラシクロ[17.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ペンタコサ−1(23),3,5,7(25),9,11,13(24),19,21−ノナエン−6−カルボニトリル、14−オキソ−
HBTU(0.0004モル)の混合物(50mlの超無水DMF中)を室温N2下で撹拌し、次に中間体5(0.0004モル)及びDIPEA(0.004モル)の混合物(50mlの超無水DMF中)を1時間にわたり滴下し、反応混合物を1晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を沸騰MeOH(10ml)及び水(5ml)中に撹拌した。混合物
を撹拌しながら、放置冷却し、生成された沈殿物を濾去した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をDCM/MeOH中に取り、次に0.1NのHCl、及び0.1NのNaOHで2回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をRediSep(R)−フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出剤:DCM/(MeOH/NH3)99/1〜97/3)により精製した。所望の生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰アセトニトリル中で撹拌し、次に沈殿物を濾取し、乾燥すると0.022g(15%)の化合物3、融点>260℃を与えた。
タアザテトラシクロ[21.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ノナコサ−1(27),3,5,7(29),9,11,13(28),23,25−ノナエン−20−オン
中間体9(0.0023モル)及びDIPEA(0.0057モル)の混合物(100mlのDMF中)をHBTU(0.0057モル)の混合物(200mlのDMF中)に室温で滴下し、次に反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をDCM/MeOH(8/2)(500ml)に溶解した。この溶液を水で洗浄し、次に有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー(標準法、勾配溶出剤)により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣画分をアセトニトリルから結晶化し、次に沈殿物を濾取し、少量のアセトニトリルで洗浄し、乾燥(真空)すると0.085g(9%)の化合物4を与えた。
ロ[18.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ヘキサコサ−1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22−ノナエン−6−カルボニトリル、14,17−ジオキソ−
中間体13(0.0009モル)及びDIPEA(0.0036モル)をHBTU(0.00225モル)の混合物(40mlのDMF中)に2時間にわたり緩徐に添加し、次に反応混合物を室温で1時間反応させた。3時間後、反応混合物を水で処理し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると0.017g(14%)の化合物5を与えた。
6H−ピロロ[2,1−s][13,1,5,7,17,20]ベンゾオキサペンタアザシクロトリコシン−12−カルボニトリル、8−クロロ−7−フルオロ−2,3,5,10,23,24,25,26,27,27a−デカヒドロ−20−メトキシ−27−オキソ−、(27aS)−
DIPEA(0.001884モル)を中間体20(0.000157モル)の溶液(適量の無水DMF中)に添加し、混合物を10分間撹拌すると溶液(I)を与えた。溶液(I)をHBTU(0.000471モル)の溶液(40mlの無水DMF中)に滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Na2CO3(固体)を含む飽和NaHCO3水溶液を残渣に添加した。DCMで抽出後、合わせた有機層を乾燥し(K2CO3)、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー(TFAバッファー)により精製した。溶出剤の有機成分の蒸発後、NaHCO3を添加し、生成物をDCMで抽出することにより単離すると、0.011gの化合物6を与えた。
,1,3,5,7−ベンゾオキサテトラアザシクロドコシン、23−クロロ−14,15,16,17,18,19−ヘキサヒドロ−11−メトキシ−
中間体24(0.00014モル)、1,1’−(アゾジカルボニル)ビス−ピペリジン(0.00021モル)及びトリブチル−ホスフィン(0.00021モル)の溶液(10mlのTHF中)を室温で2時間撹拌し、次に溶媒を減圧下蒸発させた。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると0.009gの化合物7を与えた。
[22.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]トリアコンタ−1(28),3,5,7(30),9,11,13(29),24,26−ノナエン−14,23−ジオン
中間体29(0.69ミリモル)の溶液(100mlのDMF中)にDIPEA(6.90ミリモル)を添加した。この溶液を(ベンゾトリアゾル−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(2.1ミリモル)の溶液(100mlのDMF中)に室温で1時間にわたり滴下した。反応混合物を室温で更に30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、10%NaHCO3溶液で洗浄し、次に乾燥し(MgSO4)、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから懸濁させ、沈殿物を濾取した。固体をアセトニトリルから再結晶し、冷却後、固体を濾取し、50℃で真空乾燥すると、100mgの化合物8、融点307℃を与えた。
ラシクロ[17.2.2.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ペンタコサ−3,5,7(25),9,11,13(24),19,21,22−ノナエン−16−オン、トリフルオロ酢酸塩
中間体33の溶液(20mlのDMF中)をHBTU(0.0003モル)及びDIPEA(0.0015モル)の溶液(10mlのDMF中)に撹拌しながら、滴下した。反応混合物を30分間撹拌し、溶媒をN2下、50℃で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した[ある残渣は最初にNH4OAcバッファーで精製し、次にRP−カラム上でTFAバッファーで精製し、他の残渣はRP−カラム上でTFAバッファーにより直接精製した]。生成物画分を回収し、次に溶媒を蒸発させ、CH2CN/MeOHで共蒸発させると、トリフルオロ酢酸塩(1:1)として単離された0.034gの化合物9を与えた。
ザテトラシクロ[18.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ヘキサコサ−1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22−ノナエン−14,17−ジオン、16−(2−メチルプロピル)−トリフルオロ酢酸塩
中間体37の溶液(20mlのDMF中)をHBTU(0.0004モル)及びDIPEA(0.300ml)の溶液(10mlのDMF中)に撹拌しながら滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、溶媒をN2下、50℃で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した[ある残渣は最初にNH4OAcバッファーで精製され、次にRP−カラム上でTFAバッファーで精製され、他方の残渣はRP−カラム上でTFAバッファーで直接精製された]。生成物画分を回収し、次に溶媒を蒸発させ、CH3CN/MeOHで共蒸発させると、トリフルオロ酢酸塩(1:1)として単離された0.069gの化合物10を与えた。
サアザテトラシクロ[20.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]オクタコサ−1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24−ノナエン−18−オン、12−メトキシ−20−メチル−
DIPEA(0.012モル)を中間体44(0.002モル)の溶液(50mLの無水DMF(適量)中)に添加し、次にこの溶液をHBTU(0.006モル)の混合物(150mLの無水DMF(適量)中)に滴下した。生成された混合物を室温で30分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。PS−NMe3(+)HCO3(−)(Novabiochem,cat.01−64−0419)を添加し、混合物を1晩震盪した。濾取後、シリカ−SO3H(Acros,cat.360220050)(0.016モル)を分割添加して、生成物を「捕捉(catch)」し、次に反応混合物をシリカゲルのプラグ上で濾過し、DCM/MeOH(9:1)で洗浄した。次に生成物をMeOH中DCM/7NのNH3(9:1)で洗浄することにより放出させ、溶媒を蒸発させ、MeOHで摩砕した。沈殿物を濾取すると0.1024gの純粋な生成物を与えた。母液及びシリカゲル洗浄物を合わせ、逆相HPLC(NH4OAcバッファー)により精製すると第2のバッチの生成物を与え、0.0581gの化合物11を与えた。
1.捕捉及び放出:溶媒を約100mLに濃縮し、その後PS−NMe3(+)HCO3(−)(Novabiochem,cat.01−64−0419)(0.012モル)を添加した。生成された懸濁物を1晩震盪して、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を除去した(scavenge)。濾過及びDMFで洗浄後、シリカ−SO3H(Acros,cat.360220050)(0.016モル)を分割添加して、化合物を捕捉し、次に反応混合物をシリカゲル上で濾過し、DCM/MeOH(90/10)で洗浄した。次に所望の生成物を10%の7NのNH3/MeOH(DCM中)で洗浄することにより放出した。溶媒の蒸発後、MeOHを添加し、生成された沈殿物を濾去すると純粋な化合物11(0.1024g、中間体63から12%)を与えた。
288.1℃。
,5,7,17,20−ベンゾオキサヘキサアザシクロテトラコシン−18,21−ジオン、25−クロロ−1,14,15,16,17,19,20,22−オクタヒドロ−11−メトキシ−19−(2−メチルプロピル)−、(19S)−
中間体49(0.0062モル)、HBTU(0.0081モル)及びトリエチルアミン(0.0187モル)の混合物(170mlのDCM/THF/DMF中)を室温で4時間撹拌し、水中に注入し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾去し、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣をDCM/MeOHから結晶化した。沈殿物を濾取し、DCM、ジエチルエーテルで洗浄し、次に真空乾燥させた
。固体をTHF中で再結晶させた。濾液にDIPEを添加すると第2のバッチの化合物12(L)−(S)、融点191℃を与えた。
20,1,3,5,7,17−ベンゾジオキサペンタアザシクロドコシン、23−クロロ−14,15,16,17,18,19−ヘキサヒドロ−11−メトキシ−
中間体56(0.0083モル)をDCM/MeOHに溶解した。トルエンを添加した。混合物を真空蒸発させた。残渣をTHF(160ml)に懸濁させた。トリフェニルホスフィン(0.0248モル)を添加した。DIAD(0.0247モル)の溶液(50mlのTHF中)を滴下した。混合物を室温で1晩撹拌し、次に真空蒸発させた。残渣を水とEtOAc/ジエチルエーテル間で分配した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾取し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶出剤:DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0.3;20〜45μm)により精製すると、1.44gのオフホワイトの固体を与えた。次にそれをアセトニトリル/イソプロピルエーテルで摩砕し、濾取し、真空乾燥すると0.995gの化合物13、mp.>260℃を与えた。
クロ[18.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ヘキサコサ−1(24),3,5,7(26),9,11,13(25),20,22−ノナエン−14−オン、3−メトキシ−
中間体62(0.00021モル)、HBTU(0.00053モル)及びDIPEA(0.00084モル)の混合物(100mlのDMF及び10mlのピペリジン中)を室温で3時間反応させ、次にモルホリン(10ml)を添加し、90分後に溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると0.008gの化合物14を与えた。
サアザテトラシクロ[20.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]オクタコサ−1(26),3,5,7(28),9,11,13(27),22,24−ノナエン−18−オン、12−メトキシ−19−(フェニルメチル)−
DIPEA(0.0050モル)を中間体64(0.0005モル)の溶液(30mlの無水DMF中)に添加し、混合物を撹拌し、次に得られた溶液をHBTU(0.0015モル)の溶液(100mlの無水DMF中)に滴下し、1時間後に溶媒を蒸発させた。DCM、水及び炭酸カリウムを添加し、反応混合物を震盪した。有機層を分離し、水層をDCMで2回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(無水炭酸カリウム)、濾取し、溶媒を蒸発乾燥させた。得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー(NH4OAc)により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣(0.0491g−91%)をMeOH/DCM(10/90)に溶解し、次に生成された混合物をExtrelutを通して濾過し、溶媒を蒸発させると0.0353g(14%)の化合物15を与えた。
,5,7,19−ベンゾオキサペンタアザシクロドコシン、23−クロロ−22−フルオロ−1,14,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−11−(2−メトキシエトキシ)−19−メチル−
1,1’−(アゾジカルボニル)ビス−ピペリジン(0.0013モル)の溶液(3mlのTHF中)及びトリブチル−ホスフィン(0.0013モル)の溶液(3mlのTHF中)を中間体70(0.0008モル)の溶液(22mlのTHF/DMF 80/20中)に、30分間にわたり同時に滴下した。混合物を室温で週末にわたり撹拌し、次に10%炭酸カリウム中に注入し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾取し、溶媒を蒸発、乾燥させた。粗油(1.9g)をアセトニトリルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。残渣(0.46g)をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより(溶出剤:DCM100次にDCM/MeOH 98/2;15〜40μm)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣(0.23g、52%)をアセトニトリルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると0.197g(44%)の化合物16、融点203℃を与えた。
[19.2.2.2〜14,17〜.1〜2,6〜.1〜8,12〜]ノナコサ−2,4,6(29),8,10,12(28),21,23,24−ノナエン−18−オン、トリフルオロ酢酸塩
中間体73の溶液(20mlのDMF中)をHBTU(0.0004モル)及びDIPEA(0.300ml)の溶液(10mlのDMF中)に撹拌しながら滴下した。反応混合物を30分間撹拌し、溶媒をN2下、50℃で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィーにより精製した[ある残渣はNH4OAcバッファーで最初に精製され、次にRP−カラム上でTFAバッファーで精製されたが、他の残渣はRP−カラム上でTFAバッファーにより直接精製された]。生成物画分を回収し、次に溶媒を蒸発させ、アセトニトリル/MeOHで共蒸発させると、トリフルオロ酢酸塩(1:1)として単離された0.014gの化合物17を与えた。
[実施例B19]化合物112の調製
[実施例B20]化合物113の調製
[実施例B21]化合物114の調製
[実施例B22]化合物115の調製
[実施例B23]化合物116の調製
[実施例B24]化合物117の調製
LCMS−法
HPLC勾配は、40℃に設定されたカラムヒーターをもつWaters Alliance HT2790システムにより供給された。カラムからの流れはWaters 996フォトダイオードアレー(PDA)検出計及び正及び負のイオン化モードで操作される電子スプレーイオン源をもつWaters−MicromassZQ質量分析装置に分割された。
逆相HPLCは1.6ml/分の流速で、Xterra MS C18カラム(3.5mm、4.6×100mm)上で実施された。3種の移動相(移動相A95%25mM酢酸アンモニウム+5%アセトニトリル、移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を使用して、100%A〜6.5分間の50%B及び50%C、1分間の100%B、1分間の100%B、そして1.5分間100%Aで再平衡化する勾配条件を実行した。10μLの注入量を使用した。
逆相HPLCを3ml/分の流速でChromolith(4.6×25mm)上で実施した。3移動相(移動相A95%25mMの酢酸アンモニウム+5%アセトニトリル、移動相B:アセトニトリル、移動相C:メタノール)を使用して、96%Aから2%B及
び2%C(0.9分)、49%B及び49%C(0.3分)、100%B(0.2分)の勾配条件を実行した。2μLの注入量を使用した。
逆相HPLCを1.6ml/分の流速でXterra MS C18カラム(3.5mm、4.6×100mm)上で実施した。2移動相(移動相Aメタノール/H2O;移動相B0.1%ギ酸)を使用して、12分間に100%B〜5%Bの勾配条件を実行した。10μLの注入量を使用した。
逆相HPLCを1.6ml/分の流速でXterra MS C18カラム(3.5mm、4.6×100mm)上で実施した。3移動相(移動相A95%25mM酢酸アンモニウム+5%アセトニトリル、移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を使用して、100%Aから30%A、35%B、30%C(3分間)から、50%B及び50%C(3.5分間)から、100%B(0.5分間)の勾配条件を実行した。10μLの注入量を使用した。
逆相HPLCを1ml/分の流速でKromasil C18カラム(3.5mm、4.6×100mm)上で実施した。3移動相(移動相A酢酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル;移動相C:ギ酸)を使用して、30%A、40%B,30%C(1分間)から100%B(5分間)の勾配条件を実行した。10μLの注入量を使用した。
逆相HPLCを1ml/分の流速でXterra MS C18カラム(3.5mm、3.9×150mm)上で実施した。3移動相(移動相A酢酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル;移動相C:ギ酸)を使用して、85%A、15%B(3分間)から80%B(6分間)の勾配条件を実行した。10μLの注入量を使用した。
キナーゼのパネルのインビトロにおける抑制を、Davies,S.P.et al.,Biochem J.(2000),351;p.95−105により記載されたようなガラス繊維フィルター法を使用して評価した。
射能として測定する。
すべてのキナーゼをアッセイ中に添加する前に、10×の作業濃度に前以て希釈する。各キナーゼの希釈バッファーの組成は以下に記載される。
[実施例C.1]ヒトAb1
[実施例C2]ヒトCSK
[実施例C3]ヒトcSRC
[実施例C4]ヒトEGFR
[実施例C5]ヒトFes
[実施例C6]ヒトFlt3
[実施例C7]ヒトFms
[実施例C8]ヒトGSK3β
[実施例C9]ヒトLck
[実施例C10]ヒトLyn
[実施例C11]ヒトYes
評価1=10〜30%阻害、評価2=30〜60%阻害、評価3=60〜80%阻害そして評価4=>80%阻害
J.(2000),351;p.95−105により記載されたようなフラッシュプレート法又はガラス繊維フィルター法のいずれかを使用して測定した。フラッシュプレート法は概括的にB.A.Brown et al.によりHigh Throughput Screening(1997),p.317−328.Editor(s):Devlin,John P.Publisher:Dekker,New York,N.Y.中に記載されている。
EGFRキナーゼ反応は96−ウェルの微量滴定FlashPlate(PerkinElmer Life Sciences)中で30℃で60分間実施する。各試験化合物に対し、すべての用量反応1.10−6M〜1.10−10Mを実施した。対照化合物としてIRESSA(R)及びTarcevaTM(erlotinib)を使用した。100μlの反応物容量は54.5mMのTrisHCl(pH8.0)、10mMのMgCl2、100μMのNa3VO4、5.0μMの非標識ATP、1mMのDTT、0.009%のBSA、0.8μCiのAT33P、0.35μg/ウェルのポリ(GT)ビオチン及び0.5μgのEGFR−キナーゼドメイン/ウェルを含有する。
EGFRキナーゼ反応を96−ウェルの微量滴定皿中で25℃で10分間実施する。各試験化合物に対し、すべての用量反応1.10−6M〜1.10−10Mを実施した。IRESSA(R)及びTarcevaTM(erlotinib)を対照化合物として使用した。25μlの反応物容量は60mMのTrisHCl(pH7.5)、3mMのMgCl2、3mMのMnCl2、3μMのNa3VO4、50μg/mlのPEG20000、5.0μMの非標識ATP、1mMのDTT、0.1μCiのAT33P、62.5ng/ウェルのポリ(GT)及び0.5μgのEGFR−キナーゼドメイン/ウェルを含有する。
[実施例C13]ヒトErbB2
ットA上にスポットし、75mMのリン酸中で5分間を3回そしてメタノール中で1回洗浄し、次に乾燥し、シンチレーション計数にかける。
[実施例C14]ヒトErbB4
以下の調合物は本発明に従って動物及びヒトの被験体に対する全身投与に適した典型的な製薬学的組成物を例示する。これらの実施例中に使用される「有効成分(active
ingredient)」(A.I.)は式(I)の化合物又はその製薬学的に許容できる付加塩に関する。
[実施例D1]フィルムコート錠
A.I.(100g)、ラクトース(570g)及びデンプン(200g)の混合物を十分混合し、次に約200mlの水中のナトリウムドデシルスルフェート(5g)及びポ
リビニルピロリドン(10g)の溶液で湿潤化する。湿った粉末混合物をふるい、乾燥し、再度ふるった。次にそこに微細結晶セルロース(100g)及び水素化植物油(15g)を添加した。全体を十分混合し、打錠すると各10mgの有効成分を含んでなる10.000の錠剤を与えた。
メチルセルロース(10g)の溶液(75mlの変性エタノール中)にエチルセルロース(5g)の溶液(150mlのDCM中)を添加した。次にDCM(75ml)及び1,2,3−プロパントリオール(2.5ml)を添加した。ポリエチレングリコール(10g)を融解し、ジクロロメタン(75ml)中に溶解した。後者の溶液を前者に添加し、次にオクタデカン酸マグネシウム(2.5g)、ポリビニル−ピロリドン(5g)及び濃縮色素懸濁物(30ml)を添加し、全体をホモジネートした。コーティング装置中で、錠剤のコアをこのように得られた混合物でコートした。
Claims (22)
- 式(I)
Z1及びZ2はそれぞれ独立してNR22を表わし、
Yは−C3-9アルキル−、−C3-9アルケニル−、−C3-9アルキニル−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルフィド、C1-4アルキルスルホキシド、C1-4アルキルスルフィド又はC1-4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3-7アルキル−CO−NH−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルフィド、C1-4アルキルスルホキシド、C1-4アルキルスルフィド又はC1-4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3-7アルケニル−CO−NH−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルフィド、C1-4アルキルスルホキシド、C1-4アルキルスルフィド又はC1-4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3-7アルキニル−CO−NH−、
−C1-5アルキル−オキシ−C1-5アルキル−、−C1-5アルキル−NR6−C1-5アルキル−、−C1-5アルキル−NR7−CO−C1-5アルキル−、−C1-6アルキル−CO−NH−、−C1-6アルキル−NH−CO−、−C1-3アルキル−NH−CS−Het9−、−C1-3アルキル−NH−CO−Het3−、C1-2アルキル−CO−Het10−CO−、−Het4−C1-3アルキル−CO−NH−C1-3アルキル−、−C1-7アルキル−CO−、−C1-6アルキル−CO−C1-6アルキル−、−C1-2アルキル−NH−CO−L1−NH−、−NH−CO−L2−NH−、−C1-2アルキル−CO−NH−L3−CO−、−C1-2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−C1-3アルキル−、−C1-2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−、−CO−NH−L2−CO−、−C1-2アルキル−CO−NH−L3−CO−NH−C1-3アルキル−、−C1-2アルキル−CO−NH−L3−CO−NH−、−C1-2アルキル−CO−NR10−C1-3アルキル−CO−、−C1-2アルキル−NR11−CH2−CO−NH−C1-3アルキル−、−NR12−CO−C1-3アルキル−NH−、Het5−CO−C1-2アルキル−、−C1-5アルキル−CO−NH−C1-3アルキル−CO−NH−、−C1-5アルキル−NR13−CO−C1-3アルキル−NH−、−Het6−CO−Het7−、−Het8−NH−C1-3アルキル−CO−NH−、−C1-3アルキル−NH−CO−Het32−CO−又はC1-3アルキル−CO−Het33−CO−NH−を表わし、
X1は直接結合、O、−O−C1-2アルキル−、CO、−CO−C1-2アルキル−、NR16、−NR16−C1-2アルキル−、−CO−NR17−、−Het23−、−Het23−C1-2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1-2アルキル−を表わし、
X2は直接結合、O、−O−C1-2アルキル−、CO、−CO−C1-2アルキル−、NR18、−NR18−C1-2アルキル−、−CO−NR19−、−Het24−、−Het24−C1-2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1-2アルキル−を表わし、
R1は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1-6アルコキシ−、C1-6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Het20、
ハロ、Het1又はC1-4アルキルオキシ−で置換されたC1-6アルコキシ−を表わすか、あるいは
R1が、ヒドロキシ、Het18あるいはハロから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC1-6アルキルを表わし、
R2は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1-4アルキルオキシカルボニル−、C1-4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル−、C1-4アルキル−、C2-6アルキニル−、C3-6シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルフィド、C1-4アルキルスルホキシド、C1-4アルキルスルフィド又はC1-6アルコキシ−を表わし、
R3は水素、シアノ、ニトロ、C1-4アルキルあるいは、ハロ、C1-4アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−、C1-4アルキル−スルホニル−又はフェニルから選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1-4アルキルを表わし、
R4は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1-4アルキルオキシカルボニル−、C1-4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル−、C1-4アルキル−、C2-6アルキニル−、C3-6シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルフィド、C1-4アルキルスルホキシド、C1-4アルキルスルフィド又はC1-6アルコキシ−を表わし、
R5は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1-6アルコキシ−、C1-6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Het21、
ハロ、Het2又はC1-4アルキルオキシ−で置換されたC1-6アルコキシ−を表わすか、あるいは
R5が、ヒドロキシ、Het19又はハロから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC1-6アルキルを表わし、
R6は水素、C1-4アルキル、Het11、Het12−C1-4アルキル−フェニル−C1-4アルキル−又はフェニルを表わし、ここで該R6は任意に、ヒドロキシ、アミノ又はC1-4アルキルオキシ−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R7は水素、C1-4アルキル、Het13−C1-4アルキル−又はC1-4アルキルオキシC1-4アルキル−を表わし、
R10、R12及びR13はそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミン、フェニル、Het26又はC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-4アルキルを表わし、
R11は水素、C1-4アルキルを表わすか、あるいは、任意に、ヒドロキシ、ピリミジニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミン又はC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−C1-4アルキル−カルボニル−を表わし、
R16及びR18はそれぞれ独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het16、Het17−C1-4アルキル−又はフェニル−C1-4アルキル−を表わし、
R17及びR19はそれぞれ独立して、水素、C1-4アルキル、Het14、Het15−C1-4アルキル−又はフェニル−C1-4アルキル−を表わし、
R22は水素、任意にハロ、シアノ及びフェニルから選択される1個又は可能な場合には2個又は3個の置換基で置換されていてもよいC1-4アルキル−を表わし、
L1は、任意にフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、シアノ、チアゾリル、ポリハロC1-4アルキル−フェニル−、C1-4アルキルオキシ−、ヒドロキシフェニル、C1-4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミノ−、イミダゾリル又はグアニジノから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、
L2は、任意にフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、シアノ、チアゾリル、ポリハロC1-4アルキル−フェニル−、C1-4アルキルオキシ−、ヒドロキシフェニル、C1-4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミン−、イミダゾリル又はグアニジノから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、
L3は、任意にフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド−、ヒドロキシ、チオール、シアノ、チアゾリル、ポリハロC1-4アルキル−フェニル−、C1-4アルキルオキシ−、ヒドロキシフェニル−、C1-4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル−、ヒドロキシカルボニル−、C3-6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミノ−、イミダゾリル又はグアニジノからから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、
Het1は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het1は任意に、アミノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、フェニル、フェニル−C1-4アルキル−、C1-4アルキル−オキシ−C1-4アルキル−モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het2はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het2は任意に、アミノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、フェニル、フェニル−C1-4アルキル−、C1-4アルキル−オキシ−C1-4アルキル−モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het3及びHet4はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het3及びHet4は任意に、ヒドロキシ、Het22−カルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het5及びHet6はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het5及びHet6は任意に、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het7及びHet8はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het7及びHet8は任意に、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het9及びHet10はそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピロリル、アゼチジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het9及びHet10は任意に、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het11はピロリジニル又はピペラジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het11は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het12はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het12は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het13はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het14はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het15はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het15は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het16は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het17はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het17は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het18及びHet19はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het18又はHet19は任意に、アミノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、フェニル、フェニル−C1-4アルキル−、C1-4アルキル−オキシ−C1-4アルキル−モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het20及びHet21はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het20又はHet21は任意に、アミノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、フェニル、フェニル−C1-4アルキル−、C1-4アルキル−オキシ−C1-4アルキル−モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het22はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het22は任意に、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het23及びHet24はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het23又はHet24は任意に、ヒドロキシ、Het25、Het22−カルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het25及びHet26はそれぞれ独立して、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het25及びHet26は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het32及びHet33はそれぞれ独立して、モルホリニル、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het32及びHet33は任意に、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよい]
を有する化合物、又は該化合物のN−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩若しくは立体化学的異性体。 - 式(I)
Z1及びZ2はそれぞれ独立してNR22を表わし、
Yは−C3-9アルキル−、−C3-9アルケニル−、−C3-9アルキニル−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルフィド、C1-4アルキルスルホキシド、C1-4アルキルスルフィド又はC1-4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3-7アルキル−CO−NH−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルフィド、C1-4アルキルスルホキシド、C1-4アルキルスルフィド又はC1-4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3-7アルケニル−CO−NH−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルフィド、C1-4アルキルスルホキシド、C1-4アルキルスルフィド又はC1-4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3-7アルキニル−CO−NH−、
−C1-5アルキル−オキシ−C1-5アルキル−、−C1-5アルキル−NR6−C1-5アルキル−、−C1-5アルキル−NR7−CO−C1-5アルキル−、−C1-6アルキル−CO−NH−、−C1-6アルキル−NH−CO−、−C1-3アルキル−NH−CS−Het9−、−C1-3アルキル−NH−CO−Het3−、C1-2アルキル−CO−Het10−CO−、−Het4−CH2−CO−NH−C1-3アルキル−、−C1-7アルキル−CO−、−C1-6アルキル−CO−C1-6アルキル−、−C1-2アルキル−NH−CO−CR8R9−NH−、−C1-2アルキル−CO−NH−CR20R21−CO−、−C1-2アルキル−NH−CO−CR23R24−NH−CO−、−C1-2アルキル−CO−NH−CR25R26−CO−NH−C1-2アルキル−CO−NR10−C1-3アルキル−CO−、−C1-2アルキル−NR11−CH2−CO−NH−C1-3アルキル−、−NR12−CO−C1-3アルキル−NH−、Het5−CO−C1-2アルキル−、−NH−CO−CR27R28−NH−C1-5アルキル−CO−NH−C1-3アルキル−CO−NH−、−C1-5アルキル−NR13−CO−C1-3アルキル−NH−、−CO−NH−CR14R15−CO−、−Het6−CO−Het7−又は−Het8−NH−C1-3アルキル−CO−NH−を表わし、
X1は直接結合、O、−O−C1-2アルキル−、CO、−CO−C1-2アルキル−、NR16、−NR16−C1-2アルキル−、−CH2−、−CO−NR17−、−Het23−、−Het23−C1-2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1-2アルキル−を表わし、
X2は直接結合、O、−O−C1-2アルキル−、CO、−CO−C1-2アルキル−、NR18、−NR18−C1-2アルキル−、−CH2−、−CO−NR19−、−Het23−、−Het23−C1-2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1-2アルキル−を表わし、
R1は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1-6アルコキシ−、C1-6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Het20、
ハロ、Het1又はC1-4アルキルオキシ−で置換されたC1-6アルコキシ−を表わすか、あるいは
R1が、ヒドロキシ、Het18又はハロから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC1-6アルキルを表わし、
R2は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1-4アルキルオキシカルボニル−、C1-4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル−、C1-4アルキル−、C2-6アルキニル−、C3-6シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルフィド、C1-4アルキルスルホキシド、C1-4アルキルスルフィド又はC1-6アルコキシ−を表わし、
R3は水素、シアノ、ニトロ、C1-4アルキルあるいは、ハロ、C1-4アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−、C1-4アルキル−スルホニル−又はフェニルから選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1-4アルキルを表わし、
R4は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1-4アルキルオキシカルボニル−、C1-4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル−、C1-4アルキル−、C2-6アルキニル−、C3-6シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルフィド、C1-4アルキルスルホキシド、C1-4アルキルスルフィド又はC1-6アルコキシ−を表わし、
R5は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1-6アルコキシ−、C1-6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Het21、
ハロ、Het2又はC1-4アルキルオキシ−で置換されたC1-6アルコキシ−を表わすか、あるいは
R5が、ヒドロキシ、Het19又はハロから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC1-6アルキルを表わし、
R6は水素、C1-4アルキル、Het11、Het12−C1-4アルキル−フェニル−C1-4アルキル−又はフェニルを表わし、ここで該R6は任意に、ヒドロキシ、アミノ又はC1-4アルキルオキシ−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R7は水素、C1-4アルキル、Het13−C1-4アルキル−又はC1-4アルキルオキシC1-4アルキル−を表わし、
R8、R9、R23及びR24はそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、C1-4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミン−、イミダゾリル又はグアニジノで置換されていてもよいC1-4アルキルを表わし、
R10、R12及びR13はそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミン、フェニル又はC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-4アルキルを表わし、
R11は水素、C1-4アルキルを表わすか、あるいは、任意にヒドロキシ、ピリミジニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミン又はC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−C1-4アルキル−カルボニル−を表わし、
R14、R15、R27及びR28はそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミノ−、イミダゾリル又はグアニジノで置換されていてもよいC1-4アルキルを表わし、
R16及びR18はそれぞれ独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het16、Het17−C1-4アルキル−又はフェニル−C1-4アルキル−を表わし、
R17及びR19はそれぞれ独立して水素、C1-4アルキル、Het14、Het15−C1-4アルキル−又はフェニル−C1-4アルキル−を表わし、
R20、R21、R25及びR26はそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミノ−、イミダゾリル又はグアニジノで置換されていてもよいC1-4アルキルを表わし、
R22は水素、任意にハロ、シアノ及びフェニルから選択される1個又は可能な場合には2個又は3個の置換基で置換されていてもよいC1-4アルキル−を表わし、
Het1は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het1は任意に、アミノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、フェニル、フェニル−C1-4アルキル−、C1-4アルキル−オキシ−C1-4アルキル−モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het2はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het2は任意に、アミノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−フェニル、フェニル−C1-4アルキル−、C1-4アルキル−オキシ−C1-4アルキル−モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het3及びHet4はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het3及びHet4は任意に、ヒドロキシ、Het22−カルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het5及びHet6はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het5及びHet6は任意に、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het7及びHet8はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het7及びHet8は任意に、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het9及びHet10はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het9及びHet10は任意に、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het11はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het11は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het12はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het12は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het13はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het13は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het14はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het14は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het15はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het15は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het16は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het17はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het17は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het18及びHet19はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het18又はHet19は任意に、アミノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、フェニル、フェニル−C1-4アルキル−、C1-4アルキル−オキシ−C1-4アルキル−モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het20及びHet21はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het20又はHet21は任意に、アミノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、フェニル、フェニル−C1-4アルキル−、C1-4アルキル−オキシ−C1-4アルキル−モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het22はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該複素環は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het23及びHet24はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het23又はHet24は任意に、ヒドロキシ、Het25、Het22−カルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het25はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het25は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよい、
の化合物。 - 式中、
Z1及びZ2がNHを表わし、
Yが−C3-9アルキル−、−C3-9アルケニル−、任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ又はC1-4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3-7アルキル−CO−NH−、−C1-5アルキル−オキシ−C1-5アルキル−、−C1-5アルキル−NR6−C1-5アルキル−、−C1-5アルキル−NR7−CO−C1-5アルキル−、−C1-6アルキル−CO−NH−、−C1-6アルキル−NH−CO−、−C1-3アルキル−NH−CS−Het9−、−C1-3アルキル−NH−CO−Het3−、C1-2アルキル−CO−Het10−CO−、−Het4−CH2−CO−NH−C1-3アルキル−、−C1-7アルキル−CO−、−C1-6アルキル−CO−C1-6アルキル−、−C1-2アルキル−NH−CO−L1−NH−、−C1-2アルキル−CO−NH−L3−CO−、−CO−NH−L2−CO−、−C1-2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−、−C1-2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−C1-3アルキル−CO−、−C1-2アルキル−CO−NR10−C1-3アルキル−CO−、−C1-2アルキル−NR11−CH2−CO−NH−C1-3アルキル−、−NR12−CO−C1-3アルキル−NH−、Het5−CO−C1-2アルキル−、−C1-5アルキル−CO−NH−C1-3アルキル−CO−NH−、−C1-5アルキル−NR13−CO−C1-3アルキル−NH−、−Het6−CO−Het7−、−Het8−NH−C1-3アルキル−CO−NH−、C1-3アルキル−NH−CO−Het32−CO−又はC1-3アルキル−CO−Het33−CO−NH−を表わし、
X1が直接結合、O、−O−C1-2アルキル−、CO、−CO−C1-2アルキル−、NR16、−NR16−C1-2アルキル−、−CO−NR17−、−Het23−、−Het23−C1-2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1-2アルキル−を表わし、
X2が直接結合、O、−O−C1-2アルキル−、CO、−CO−C1-2アルキル−、NR18、−NR18−C1-2アルキル−、−CO−NR19−、−Het24−、−Het24−C1-2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1-2アルキル−を表わし、
R1が水素、ハロ、C1-6アルコキシ−、Het20を表わすか、あるいは
R1が、ハロ、Het1又はC1-4アルキルオキシ−で置換されたC1-6アルコキシ−を表わし、
R2が水素、ハロ又はヒドロキシを表わし、
R3が水素、ニトロ又はシアノを表わし、
R4が水素又はハロを表わし、
R5が水素、ハロ、C1-6アルコキシ−、Het21を表わすか、あるいは
R5が、ハロ、Het2又はC1-4アルキルオキシ−で置換されたC1-6アルコキシ−を表わし、
R6が水素を表わし
R7が水素、C1-4アルキル又はHet13−C1-4アルキル−を表わし、
R8及びR9がそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミノ−又はイミダゾリルで置換されていてもよいC1-4アルキルを表わし、
R10、R12及びR13がそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にヒドロキシ又はC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-4アルキルを表わし、
R11が水素又はC1-4アルキルを表わし、
R16及びR18がそれぞれ独立して水素、C1-4アルキル、C1-4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het16、Het17−C1-4アルキル−又はフェニル−C1-4アルキル−を表わし、
R17及びR19がそれぞれ独立して、水素、C1-4アルキル、Het14、Het15−C1-4アルキル−又はフェニル−C1-4アルキル−を表わし、
L1が、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロC1-4アルキル−フェニル−、C1-4アルキルオキシ−、C1-4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、C3-6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミン−又はイミダゾリルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、
L2が、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロC1-4アルキル−フェニル−、C1-4アルキルオキシ−、C1-4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、C3-6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミン−又はイミダゾリルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、
L3が、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロC1-4アルキル−フェニル−、C1-4アルキルオキシ−、C1-4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、C3-6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミン−又はイミダゾリルからから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、
Het1及びHet2がそれぞれ独立してモルホリニル又はピリジニルを表わし、ここで該Het1又はHet2は任意に、アミノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、フェニル、フェニル−C1-4アルキル−、C1-4アルキル−オキシ−C1-4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het3及びHet4がそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het3及びHet4は任意に、1個又は可能な場合には2個以上の、ヒドロキシ又はHet22−カルボニル−置換基で置換されていてもよく、
Het5及びHet6がそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het5及びHet6は任意に1個又は可能な場合には2個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Het7及びHet8がそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het7及びHet8は任意に、1個又は可能な場合には2個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Het9及びHet10がそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピロリル、アゼチジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het9及びHet10は任意に、1個又は可能な場合には2個以上のヒドロキシ又はC1-4アルキル置換基で置換されていてもよく、
Het11がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het11は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het12がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het12は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het13がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het14がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het15がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het15は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16がピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het16は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het17がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het17は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het20及びHet21がそれぞれ独立して、モルホリニル又はピリジニルを表わし、
Het22が、任意にC1-4アルキル又はヒドロキシで置換されていてもよいピペラジニルを表わし、
Het23及びHet24がそれぞれ独立して、ピロリジニル、デカヒドロキノリニル又はピペリジニルを表わし、ここで該Het23又はHet24は任意に、ヒドロキシ、Het22−カルボニル−又はC1-4アルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het32及びHet33がそれぞれ独立してモルホリニル、ピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わす、
請求項1記載の化合物。 - 式中、
Z1及びZ2がNHを表わし、
Yが−C3-9アルキル−、−C3-9アルケニル−、−C1-5アルキル−NR6−C1-5アルキル−、−C1-5アルキル−NR7−CO−C1-5アルキル−、−C1-6アルキル−CO−NH−、−C1-6アルキル−NH−CO−、−C1-2アルキル−CO−Het10−CO−、−C1-3アルキル−NH−CO−Het3−、−Het4−C1-3アルキル−CO−NH−C1-3アルキル−、−C1-2アルキル−NH−CO−L1−NH−、−NH−CO−L2−NH−、−C1-2アルキル−CO−NH−L3−CO−、−C1-2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−C1-3アルキル−、−C1-2アルキル−CO−NH−L3−CO−NH−C1-3アルキル−、−C1-2アルキル−NR11−CH2−CO−NH−C1-3アルキル−、Het5−CO−C1-2アルキル−、−C1-5アルキル−CO−NH−C1-3アルキル−CO−NH−、−C1-5アルキル−NR13−CO−C1-3アルキル−NH−、−C1-3アルキル−NH−CO−Het32−CO−又は−C1-3アルキル−CO−Het33−CO−NH−を表わし、
X1が直接結合、O、−O−C1-2アルキル−、−CO−C1-2アルキル−、−NR16−C1-2アルキル−、−CO−NR17−、Het23−C1-2アルキル−又はC1-2アルキルを表わし、
X2が直接結合、O、−O−C1-2アルキル−、−CO−C1-2アルキル−、−NR18−C1-2アルキル−、−CO−NR19−、Het24−C1-2アルキル−又はC1-2アルキルを表わし、
R1が水素、ハロ、C1-6アルキルオキシ−あるいはHet1又はC1-4アルキルオキシ−で置換されたC1-6アルキルオキシ−を表わし、
R2が水素又はハロを表わし、
R3が水素又はシアノを表わし、
R4が水素又はハロを表わし、
R5が水素、ハロ、C1-6アルキルオキシ−あるいはHet2又はC1-4アルキルオキシ−で置換されたC1-6アルキルオキシ−を表わし、
R6が水素を表わし
R7が水素を表わし、
R11が水素又はC1-4アルキルを表わし、
R13が水素を表わし、
R16及びR18が水素、C1-4アルキル又はHet17−C1-4アルキル−を表わし、
R17及びR19が水素を表わし、
L1が、任意に、フェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロC1-4アルキル−フェニル−、C1-4アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミノ−又はC3-6シクロアルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、
L2が、任意に、フェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロC1-4アルキル−フェニル−、C1-4アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミノ−又はC3-6シクロアルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、
L3が、任意に、フェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロC1-4アルキル−フェニル−、C1-4アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミノ−又はC3-6シクロアルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、
Het1がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、
Het2がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、
Het3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、
Het4がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、
Het5がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、
Het10がピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルを表わし、
Het17がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、
Het22がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、ここでHet22は任意にC1-4アルキルで置換されていてもよく、
Het23及びHet24がそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het23又はHet24は任意に、Het22−カルボニルで置換されていてもよく、
Het32が及びHet33がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わす、
請求項1又は3に記載の化合物。 - 医薬としての使用のための請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- アテローム性動脈硬化症、再狭窄及び癌から選ばれる過増殖性障害を処置するための医薬の製造における請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 製薬学的に許容できる担体及び、有効成分としての有効なキナーゼ阻害量の、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、を含んでなる製薬学的組成物。
- 式(Ia)
Z1及びZ2はそれぞれ独立してNR22を表わし
Yは−C3-9アルキル−、−C3-9アルケニル−、−C3-9アルキニル−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルフィド、C1-4アルキルスルホキシド、C1-4アルキルスルフィド又はC1-4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3-7アルキル−CO−NH−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルフィド、C1-4アルキルスルホキシド、C1-4アルキルスルフィド又はC1-4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3-7アルケニル−CO−NH−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルフィド、C1-4アルキルスルホキシド、C1-4アルキルスルフィド又はC1-4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3-7アルキニル−CO−NH−、
−C1-5アルキル−オキシ−C1-5アルキル−、−C1-5アルキル−NR6−C1-5アルキル−、−C1-5アルキル−NR7−CO−C1-5アルキル−、−C1-6アルキル−CO−NH−、−C1-6アルキル−NH−CO−、−C1-3アルキル−NH−CS−Het9−、−C1-3アルキル−NH−CO−Het3−、C1-2アルキル−CO−Het10−CO−、−Het4−CH2−CO−NH−C1-3アルキル−、−C1-7アルキル−CO−、−C1-6アルキル−CO−C1-6アルキル−、−C1-2アルキル−NH−CO−CR8R9−NH−、−C1-2アルキル−CO−NH−CR20R21−CO−、−C1-2アルキル−CO−NR10−C1-3アルキル−CO−、−C1-2アルキル−NR11−CH2−CO−NH−C1-3アルキル−、−NR12−CO−C1-3アルキル−NH−、Het5−CO−C1-2アルキル−、−C1-5アルキル−CO−NH−C1-3アルキル−CO−NH−、−C1-5アルキル−NR13−CO−C1-3アルキル−NH−、−CO−NH−CR14R15−CO−、−Het6−CO−Het7−又は−Het8−NH−C1-3アルキル−CO−NH−を表わし、
X1は直接結合、O、−O−C1-2アルキル−、CO、−CO−C1-2アルキル−、NR16、−N R16−C1-2アルキル−、−CH2−、−CO−NR17−、−Het23−、−Het23−C1-2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1-2アルキル−を表わし、
X2は直接結合、O、−O−C1-2アルキル−、CO、−CO−C1-2アルキル−、NR18、−NR18−C1-2アルキル−、−CH2−、−CO−NR19−、−Het23−、−Het23−C1-2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1-2アルキル−を表わし、
R1は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1-6アルコキシ−、C1-6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Het20、
ハロ、Het1又はC1-4アルキルオキシ−で置換されたC1-6アルコキシ−を表わすか、あるいは
R1は、ヒドロキシ、Het18又はハロから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC1-6アルキルを表わし、
R2は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1-4アルキルオキシカルボニル−、C1-4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル−、C1-4アルキル−、C2-6アルキニル−、C3-6シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルフィド、C1-4アルキルスルホキシド、C1-4アルキルスルフィド又はC1-6アルコキシ−を表わし、
R3は水素、シアノ、ニトロ、C1-4アルキルあるいは、ハロ、C1-4アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−、C1-4アルキル−スルホニル−又はフェニルから選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1-4アルキルを表わし、
R4は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1-4アルキルオキシカルボニル−、C1-4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル−、C1-4アルキル−、C2-6アルキニル−、C3-6シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルフィド、C1-4アルキルスルホキシド、C1-4アルキルスルフィド又はC1-6アルコキシ−を表わし、
R5は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1-6アルコキシ−、C1-6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Het21、
ハロ、Het2又はC1-4アルキルオキシ−で置換されたC1-6アルコキシ−を表わすか、あるいは
R5は、ヒドロキシ、Het19又はハロから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC1-6アルキルを表わし、
R6は水素、C1-4アルキル、Het11、Het12−C1-4アルキル−、フェニル−C1-4アルキルあるいは任意に、水素、ヒドロキシ、アミノ又はC1-4アルキルオキシ−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表わし、
R7は水素、C1-4アルキル、Het13−C1-4アルキル−又はC1-4アルキルオキシC1-4アルキル−を表わし、
R8及びR9はそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、C1-4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミノ−、イミダゾリル又はグアニジノで置換されていてもよいC1-4アルキルを表わし、
R10、R12及びR13はそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にヒドロキシ又はC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-4アルキルを表わし、
R11は水素、C1-4アルキルを表わすか、あるいは、任意に、ヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミン又はC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−C1-4アルキル−カルボニル−を表わし、
R14及びR15はそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミノ−、イミダゾリル又はグアニジノで置換されていてもよいC1-4アルキルを表わし、
R16及びR18はそれぞれ独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het16、Het17−C1-4アルキル−又はフェニル−C1-4アルキル−を表わし、
R17及びR19はそれぞれ独立して、水素、C1-4アルキル、Het14、Het15−C1-4アルキル−又はフェニル−C1-4アルキル−を表わし、
R20及びR21はそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミノ−、イミダゾリル又はグアニジノで置換されていてもよいC1-4アルキルを表わし、
R22は水素、任意にハロ、シアノ及びフェニルから選択される1個又は可能な場合には2個又は3個の置換基で置換されていてもよいC1-4アルキル−を表わし、
Het1は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het1は任意に、アミノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、フェニル、フェニル−C1-4アルキル−、C1-4アルキル−オキシ−C1-4アルキル−モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het2はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het2は任意に、アミノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、フェニル、フェニル−C1-4アルキル−、C1-4アルキル−オキシ−C1-4アルキル−モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het3及びHet4はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het3及びHet4は任意に、ヒドロキシ、Het22−カルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het5及びHet6はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het5及びHet6は任意に、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het7及びHet8はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het7及びHet8は任意に、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het9及びHet10はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het9及びHet10は任意に、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het11はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het11は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het12はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het12は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het13はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het13は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het14はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het14は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het15はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het15は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het16は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het17はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het17は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het18及びHet19はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het18又はHet19は任意に、アミノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、フェニル、フェニル−C1-4アルキル−、C1-4アルキル−オキシ−C1-4アルキル−モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het20及びHet21はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het20又はHet21は任意に、アミノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、フェニル、フェニル−C1-4アルキル−、C1-4アルキル−オキシ−C1-4アルキル−モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het22はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het22は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het23及びHet24はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het23又はHet24は任意に、ヒドロキシ、Het25、Het22−カルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het25はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het25は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよい]
を有する化合物、又は該化合物のN−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩若しくは立体化学的異性体。 - 式中、
Z1及びZ2がNHを表わし、
Yが−C3-9アルキル−、−C3-9アルケニル−、−C1-6アルキル−CO−NH−、−C1-5アルキル−NR7−CO−C1-5アルキル、−C1-3アルキル−NH−CO−Het3−又は−C1-2アルキル−NR11−CH2−CO−NH−C1-3アルキル−を表わし、
X1が直接結合、O、−O−C1-2アルキル−、−NR16−C1-2アルキル−、Het23−C1-2アルキル又は−CO−NR17−を表わし、
X2が直接結合、O、−O−C1-2アルキル−、−NR18−C1-2アルキル−、Het24−C1-2アルキル又は−CO−NR19−を表わし、
R1が水素、ハロ、C1-6アルコキシ−を表わすか、あるいはR1がハロ、Het1又はC1-4アルキルオキシ−で置換されたC1-6アルコキシ−を表わし、
R2が水素又はハロを表わし、
R3が水素又はシアノを表わし、
R4が水素又はハロを表わし、
R5が水素、ハロ、C1-6アルコキシ−を表わすか、あるいはR5がハロ、Het2又はC1-4アルキルオキシ−で置換されたC1-6アルコキシ−を表わし、
R7が水素を表わし、
R11が水素又はC1-4アルキル−を表わし、
R16及びR18がそれぞれ独立して水素、C1-4アルキル又はHet17−C1-4アルキル−を表わし、
R17が水素を表わし、
R19が水素を表わし、
Het3がピロリジニルを表わし、
Het17がモルホリニル又はピペラジニルを表わし、ここで該Het17は任意にC1-4アルキルで置換されていてもよく、
Het23及びHet24がそれぞれ独立して、ピロリジニル又はピペラジニルから選択される複素環を表わす、
請求項8記載の化合物。 - 式中、
Z1及びZ2がNHを表わし、
Yが−C3-9アルキル−、−C3-9アルケニル−、−C1-5アルキル−NR7−CO−C1-5アルキル−、−C1-6アルキル−NH−CO−、−C1-3アルキル−NH−CO−Het3−又は−C1-2アルキル−NR11−CH2CO−NH−C1-3アルキル−を表わし、
X1が直接結合、O、−NR16−C1-2アルキル−又はC1-2アルキルを表わし、
X2が直接結合、O、−NR18−C1-2アルキル−又はC1-2アルキルを表わし、
R1が水素、ハロ又はC1-6アルキルオキシ−を表わし、
R2が水素又はハロを表わし、
R3が水素又はシアノを表わし、
R4が水素又はハロを表わし、
R5が水素、ハロ又はC1-6アルキルオキシ−を表わし、
R6が水素を表わし、
R7が水素を表わし、
R11が水素又はC1-4アルキルを表わし、
R16及びR18が水素を表わし、そして
R17及びR19が水素を表わし、
Het3がピロリジニルを表わす、
請求項8又は9に記載の化合物。 - 医薬としての使用のための請求項8〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- アテローム性動脈硬化症、再狭窄及び癌から選ばれる過増殖性障害を処置するための医薬の製造における請求項8〜10のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 製薬学的に許容できる担体及び、有効成分として有効なキナーゼ阻害量の、請求項8〜10のいずれか1項に記載の化合物、を含んでなる製薬学的組成物。
- 式(Ib)
Z1及びZ2はNHを表わし、
Yは−C3-9アルキル−、−C3-9アルケニル−、任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ又はC1-4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3-7アルキル−CO−NH−、−C1-5アルキル−オキシ−C1-5アルキル−、−C1-5アルキル−NR6−C1-5アルキル−、−C1-5アルキル−NR7−CO−C1-5アルキル−、−C1-6アルキル−CO−NH−、−C1-6アルキル−NH−CO−、−C1-3アルキル−NH−CS−Het9−、−C1-3アルキル−NH−CO−Het3−、C1-2アルキル−CO−Het10−CO−、−Het4−CH2−CO−NH−C1-3アルキル−、−C1-7アルキル−CO−、−C1-6アルキル−CO−C1-6アルキル−、−C1-2アルキル−NH−CO−L1−NH−、−C1-2アルキル−CO−NH−L3−CO−、−CO−NH−L2−CO−、−C1-2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−、−C1-2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−C1-3アルキル−CO−、−C1-2アルキル−CO−NR10−C1-3アルキル−CO−、−C1-2アルキル−NR11−CH2−CO−NH−C1-3アルキル−、−NR12−CO−C1-3アルキル−NH−、Het5−CO−C1-2アルキル−、−C1-5アルキル−CO−NH−C1-3アルキル−CO−NH−、−C1-5アルキル−NR13−CO−C1-3アルキル−NH−、−Het6−CO−Het7−、−Het8−NH−C1-3アルキル−CO−NH−、C1-3アルキル−NH−CO−Het32−CO−又はC1-3アルキル−CO−Het33−CO−NH−を表わし、
X1は直接結合、O、−O−C1-2アルキル−、CO、−CO−C1-2アルキル−、NR16、−NR16−C1-2アルキル−、−CO−NR17−、−Het23−、−Het23−C1-2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1-2アルキル−を表わし、
X2は直接結合、O、−O−C1-2アルキル−、CO、−CO−C1-2アルキル−、NR18、−NR18−C1-2アルキル−、−CO−NR19−、−Het24−、−Het24−C1-2アルキル−、−O−N=CH−又は−C1-2アルキル−を表わし、
R1は水素、ハロ、C1-6アルコキシ−、Het20を表わすか、あるいは
R1はハロ、Het1又はC1-4アルキルオキシ−で置換されたC1-6アルコキシ−を表わし、
R2は水素、ハロ又はヒドロキシを表わし、
R3は水素、ニトロ又はシアノを表わし、
R4は水素又はハロを表わし、
R5は水素、ハロ、C1-6アルコキシ−、Het21を表わすか、あるいはR5はハロ、Het2又はC1-4アルキルオキシ−で置換されたC1-6アルコキシ−を表わし、
R6は水素を表わし、
R7は水素、C1-4アルキル又はHet13−C1-4アルキル−を表わし、
R8及びR9はそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミノ−又はイミダゾリルで置換されていてもよいC1-4アルキルを表わし、
R10、R12及びR13はそれぞれ独立して、水素あるいは、任意にヒドロキシ又はC1-4アルキルオキシで置換されていてもよいC1-4アルキルを表わし、
R11は水素又はC1-4アルキルを表わし、
R16及びR18はそれぞれ独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het16、Het17−C1-4アルキル−又はフェニル−C1-4アルキル−を表わし、
R17及びR19はそれぞれ独立して、水素、C1-4アルキル、Het14、Het15−C1-4アルキル−又はフェニル−C1-4アルキル−を表わし、
L1は、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロC1-4アルキル−フェニル−、C1-4アルキルオキシ−、C1-4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、C3-6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミン−又はイミダゾリルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、
L2は、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロC1-4アルキル−フェニル−、C1-4アルキルオキシ−、C1-4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、C3-6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミン−又はイミダゾリルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、
L3は、任意にフェニル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、チアゾリル、シアノ、ヒドロキシフェニル、ポリハロC1-4アルキル−フェニル−、C1-4アルキルオキシ−、C1-4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、C3-6シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミン−又はイミダゾリルからから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、
Het1及びHet2はそれぞれ独立してモルホリニル、ピリジニルを表わし、ここで該Het1又はHet2は任意に、アミノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、フェニル、フェニル−C1-4アルキル−、C1-4アルキル−オキシ−C1-4アルキル−モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het3及びHet4はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het3及びHet4は任意に、1個又は可能な場合には2個以上のヒドロキシ又はHet22−カルボニル−置換基で置換されていてもよく、
Het5及びHet6はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het5及びHet6は任意に、1個又は可能な場合には2個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Het7及びHet8はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het7及びHet8は任意に、1個又は可能な場合には2個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Het9及びHet10はそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピロリル、アゼチジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het9及びHet10は任意に、1個又は可能な場合には2個以上のヒドロキシ又はC1-4アルキル置換基で置換されていてもよく、
Het11はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het11は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het12はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het12は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het13はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het14はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het15はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het15は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het16は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het17はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het17は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het20及びHet21はそれぞれ独立して、モルホリニル又はピリジニルを表わし、
Het22は、任意にC1-4アルキル又はヒドロキシで置換されていてもよいピペラジニル又はピペリジニルを表わし、
Het23及びHet24はそれぞれ独立して、ピロリジニル、デカヒドロキノリニル又はピペリジニルを表わし、ここで該Het23又はHet24は任意に、ヒドロキシ、Het22−カルボニル−又はC1-4アルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het32及びHet33はそれぞれ独立して、モルホリニル、ピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わす]
を有する化合物、又は該化合物のN−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩若しくは立体化学的異性体。 - 式中、
Z1及びZ2がNHを表わし、
Yが−C3-9アルキル−、−C3-9アルケニル−、−C1-5アルキル−NR6−C1-5アルキル−、−C1-5アルキル−NR7−CO−C1-5アルキル−、−C1-6アルキル−CO−NH−、−C1-6アルキル−NH−CO−、−C1-2アルキル−CO−Het10−CO−、−C1-3アルキル−NH−CO−Het3−、−Het4−C1-3アルキル−CO−NH−C1-3アルキル−、−C1-2アルキル−NH−CO−L1−NH−、−NH−CO−L2−NH−、−C1-2アルキル−CO−NH−L3−CO−、−C1-2アルキル−NH−CO−L1−NH−CO−C1-3アルキル−、−C1-2アルキル−CO−NH−L3−CO−NH−C1-3アルキル−、−C1-2アルキル−NR11−CH2−CO−NH−C1-3アルキル−、Het5−CO−C1-2アルキル−、−C1-5アルキル−CO−NH−C1-3アルキル−CO−NH−、−C1-5アルキル−NR13−CO−C1-3アルキル−NH−、−C1-3アルキル−NH−CO−Het32−CO−又は−C1-3アルキル−CO−Het33−CO−NH−を表わし、
X1が直接結合、O、−O−C1-2アルキル−、−CO−C1-2アルキル−、−NR16−C1-2アルキル−、−CO−NR17−、Het23−C1-2アルキル−又は−C1-2アルキルを表わし、
X2が直接結合、O、−O−C1-2アルキル−、−CO−C1-2アルキル−、−NR18−C1-2アルキル−、−CO−NR19−、Het24−C1-2アルキル−又はC1-2アルキルを表わし、
R1が水素、ハロ、C1-6アルキルオキシ−あるいはHet1又はC1-4アルキルオキシ−で置換されたC1-6アルキルオキシ−を表わし、
R2が水素又はハロを表わし、
R3が水素又はシアノを表わし、
R4が水素又はハロを表わし、
R5が水素、ハロ、C1-6アルキルオキシ−あるいはHet2又はC1-4アルキルオキシ−で置換されたC1-6アルキルオキシ−を表わし、
R6が水素を表わし
R7が水素を表わし、
R11が水素又はC1-4アルキルを表わし、
R13が水素を表わし、
R16及びR18が水素、C1-4アルキル又はHet17−C1-4アルキル−を表わし、
R17及びR19が水素を表わし、
L1が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロC1-4アルキル−フェニル−、C1-4アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミノ−又はC3-7シクロアルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、
L2が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロC1-4アルキル−フェニル−、C1-4アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミノ−又はC3-7シクロアルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、
L3が、任意にフェニル、メチルスルフィド、シアノ、ポリハロC1-4アルキル−フェニル−、C1-4アルキルオキシ、ピリジニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミノ−又はC3-7シクロアルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、
Het1がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、
Het2がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、
Het3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、
Het4がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、
Het5がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表わし、
Het10がピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルを表わし、
Het17がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、
Het22がモルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はピペラジニルを表わし、ここでHet22は任意にC1-4アルキルで置換されていてもよく、
Het23及びHet24がそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het23又はHet24は任意に、Het22−カルボニルで置換されていてもよく、
Het32が及びHet33がそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わす、
請求項14記載の化合物。 - 医薬としての使用のための請求項14〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- アテローム性動脈硬化症、再狭窄及び癌から選ばれる過増殖性障害を処置するための医薬の製造における請求項14〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 製薬学的に許容できる担体及び、有効成分として有効なキナーゼ阻害量の、請求項14〜15のいずれか1項に記載の化合物、を含んでなる製薬学的組成物。
- a)第1段階において2,4又は4,6−ジ−I又はジ−Cl−ピリミジン(II)を式(III)の適当なアニリンでアミノ化させて一般式(IV)のアニリノピリミジンを生成
する工程、
b)該アニリノピリミジンを一般式(V)の更なるアニリンで更に置換して、式(VI)のビス(アニリン)ピリミジンを提供する工程、及び
c)脱保護及び閉環により本発明の化合物を提供する工程、
を含んでなる請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を製造する方法。
Y 1 及びY 2 はそれぞれ独立してC 1-7 アルキル,C 3-7 アルケニル又はC 3-7 アルキニルを表し、ここで該C 1-7 アルキル,C 3-7 アルケニル、C 3-7 アルキニルは任意に、アミノ、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノスルホニル、C 1-4 アルキルスルフィド、C 1-4 アルキルスルホキシド、C 1-4 アルキルスルホニル及びC 1-4 アルキルオキシカルボニルアミノから選択される1個又は可能な場合は2個以上の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Y 1 及びY 2 はそれぞれ独立してHet’、Het’−CO、Het’−C 1-5 アルキル、CR 8 R 9 −NH、CR 8 R 9 −NH−CO、CR 20 R 21 −CO、CR 20 R 21 −CO−NH、CO−C 1-3 アルキル、NH−CO−C 1-3 アルキル,C 1-3 アルキル−NR 11 −CH 2 、CH 2 −CO−NH−C 1-3 アルキル又はC 1-3 アルキルを表し、ここでR 8 、R 9 、R 11 、R 20 及びR 21 は請求項1において式(I)について定義した通りであり、そして
Het’はピロリジニル,2−ピロリジニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル及びピペリジニルからなる群から選択される複素環を表し、ここで該Het’は任意に、ヒドロキシ、Het 22 −カルボニル、C 1-4 アルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル及びポリヒドロキシ−C 1-4 アルキルから選択される1個又は可能な場合は2個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでHet 22 は前記の式(I)について定義した通りであり、
P 1 及びP 2 はそれぞれ独立して、上記工程の反応時にそれらが結合しているY 1 又はY 2 置換基と一緒に,前記の式(I)について定義した2価のY基を生成する任意に保護された官能基を表す。 - 式(VII)
X3及びX4はそれぞれ独立してC1-7アルキル、C3-7アルケニル、C3-7アルキニルを表わし、ここで該C1-7アルキル、C3-7アルケニル、C3-7アルキニルは任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルフィド、C1-4アルキルスルホキシド、C1-4アルキルスルホニル及びC1-4アルキルオキシカルボニルアミノから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいか、あるいは
X3及びX4はそれぞれ独立して、C1-5アルキル−O−C1-5アルキル、C1-5アルキル−NR30−C1-5アルキル、C1-2アルキル−CO−Het10、Het23、CR8R9又は酸素原子をフェニル環に結合されたO−C1-2アルキルを表わし、
R1は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1-6アルコキシ−、C1-6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Het20、
ハロ、Het1又はC1-4アルキルオキシ−で置換されたC1-6アルコキシ−を表わすか、あるいは
R1は、ヒドロキシ、Het18又はハロから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC1-6アルキルを表わし、
R2は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1-4アルキルオキシカルボニル−、C1-4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル−、C1-4アルキル−、C2-6アルキニル−、C3-6シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルフィド、C1-4アルキルスルホキシド、C1-4アルキルスルフィド又はC1-6アルコキシ−を表わし、
R3は水素、シアノ、ニトロ、C1-4アルキルあるいは、ハロ、C1-4アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−、C1-4アルキル−スルホニル−又はフェニルから選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1-4アルキルを表わし、
R4は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1-4アルキルオキシカルボニル−、C1-4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル−、C1-4アルキル−、C2-6アルキニル−、C3-6シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルフィド、C1-4アルキルスルホキシド、C1-4アルキルスルフィド又はC1-6アルコキシ−を表わし、
R5は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1-6アルコキシ−、C1-6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Het21、
ハロ、Het2又はC1-4アルキルオキシ−で置換されたC1-6アルコキシ−を表わすか、あるいは
R5は、ヒドロキシ、Het19又はハロから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC1-6アルキルを表わし、
R8及びR9はそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、C1-4アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミン−、イミダゾリル、シアノ、ポリハロC1-4アルキルフェニル、C1-4アルキルオキシ、ピリジニル、C3-6シクロアルキル又はグアニジノで置換されていてもよいC1-4アルキルを表わし、
R30は水素、C1-4アルキル、Het11、Het12−C1-4アルキル、フェニル−C1-4アルキル、フェニル又はモノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−C1-4アルキル−カルボニルを表わし、ここで該R30は任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、ピリミジニル又はC1-4アルキルオキシで置換されていてもよく、
R33は水素、C1-4アルキル、Het14あるいはヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、フェニル、Het15又はC1-2アルキルオキシから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC1-4アルキルを表わし、
Het1はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het1は任意に、アミノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、フェニル、フェニル−C1-4アルキル−、C1-4アルキル−オキシ−C1-4アルキル−モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het2はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het2は任意に、アミノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、フェニル、フェニル−C1-4アルキル−、C1-4アルキル−オキシ−C1-4アルキル−モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het10はピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het10は任意に、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het11はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het11は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het12はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het12は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het14はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het15はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het15は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het18及びHet19はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het18又はHet19は任意に、アミノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、フェニル、フェニル−C1-4アルキル−、C1-4アルキル−オキシ−C1-4アルキル−モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het20及びHet21はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het20又はHet21は任意に、アミノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、フェニル、フェニル−C1-4アルキル−、C1-4アルキル−オキシ−C1-4アルキル−モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het22はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het22は任意に、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het23はピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het23は任意に、ヒドロキシ、Het25、Het22−カルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het25はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het25は任意にC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
但し式(VII)の該中間体は2−[[2−[(3−アミノフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸以外であることを条件とする]
の化合物、又は該化合物の製薬学的に許容できる付加塩若しくは立体化学的異性体。 - 式中、
X3及びX4がそれぞれ独立して直接結合、C1-7アルキル、C3-7アルケニル、C1-5アルキル−NR30−C1-5アルキル、Het23、CR8R9又は酸素原子をフェニル環に結合されたO−C1-2アルキルを表わし
R1が水素、ハロ、C1-6アルキルオキシ−あるいはHet1又はC1-4アルキルオキシで置換されたC1-6アルキルオキシを表わし、
R2が水素又はハロを表わし、
R3が水素、シアノ又はニトロを表わし、
R5が水素、ハロ、C1-6アルキルオキシ−あるいは、Het2又はC1-4アルキルオキシで置換されたC1-6アルキルオキシを表し、
R8及びR9がそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にフェニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)−アミン−又はイミダゾリルで置換されていてもよいC1-4アルキルを表わし、
R30が水素、C1-4アルキル又はHet12−C1-4アルキルを表わし、
R33が水素、C1-4アルキル又はHet15−C1-4アルキルを表わし、
Het1がモルホリニルを表わし、
Het2がモルホリニルを表わし、
Het12がピロリジニル又はピペラジニルを表わし、ここで該Het12は任意にC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het15がピロリジニル又はピペラジニルを表わし、ここで該Het15は任意にC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル−、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル又はポリヒドロキシ−C1-4アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het23がピロリジニル、デカヒドロキノリニル又はピリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het23は任意に、ヒドロキシ又はC1-4アルキルから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよい、
請求項20記載の化合物。 - 式(I)
Z 1 及びZ 2 はそれぞれ独立してNR 22 を表わし、
Yは−C 3-9 アルキル−、−C 3-9 アルケニル−、−C 3-9 アルキニル−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノスルホニル、C 1-4 アルキルスルフィド、C 1-4 アルキルスルホキシド、C 1-4 アルキルスルフィド又はC 1-4 アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C 3-7 アルキル−CO−NH−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノスルホニル、C 1-4 アルキルスルフィド、C 1-4 アルキルスルホキシド、C 1-4 アルキルスルフィド又はC 1-4 アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C 3-7 アルケニル−CO−NH−、
任意にアミノ、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノスルホニル、C 1-4 アルキルスルフィド、C 1-4 アルキルスルホキシド、C 1-4 アルキルスルフィド又はC 1-4 アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C 3-7 アルキニル−CO−NH−、
−C 1-5 アルキル−オキシ−C 1-5 アルキル−、−C 1-5 アルキル−NR 6 −C 1-5 アルキル−、−C 1-5 アルキル−NR 7 −CO−C 1-5 アルキル−、−C 1-6 アルキル−CO−NH−、−C 1-6 アルキル−NH−CO−、−C 1-3 アルキル−NH−CS−Het 9 −、−C 1-3 アルキル−NH−CO−Het 3 −、C 1-2 アルキル−CO−Het 10 −CO−、−Het 4 −C 1-3 アルキル−CO−NH−C 1-3 アルキル−、−C 1-7 アルキル−CO−、−C 1-6 アルキル−CO−C 1-6 アルキル−、−C 1-2 アルキル−NH−CO−L 1 −NH−、−NH−CO−L 2 −NH−、−C 1-2 アルキル−CO−NH−L 3 −CO−、−C 1-2 アルキル−NH−CO−L 1 −NH−CO−C 1-3 アルキル−、−C 1-2 アルキル−NH−CO−L 1 −NH−CO−、−CO−NH−L 2 −CO−、−C 1-2 アルキル−CO−NH−L 3 −CO−NH−C 1-3 アルキル−、−C 1-2 アルキル−CO−NH−L 3 −CO−NH−、−C 1-2 アルキル−CO−NR 10 −C 1-3 アルキル−CO−、−C 1-2 アルキル−NR 11 −CH 2 −CO−NH−C 1-3 アルキル−、−NR 12 −CO−C 1-3 アルキル−NH−、Het 5 −CO−C 1-2 アルキル−、−C 1-5 アルキル−CO−NH−C 1-3 アルキル−CO−NH−、−C 1-5 アルキル−NR 13 −CO−C 1-3 アルキル−NH−、−Het 6 −CO−Het 7 −、−Het 8 −NH−C 1-3 アルキル−CO−NH−、−C 1-3 アルキル−NH−CO−Het 32 −CO−又はC 1-3 アルキル−CO−Het 33 −CO−NH−を表わし、
X 1 は直接結合、O、−O−C 1-2 アルキル−、CO、−CO−C 1-2 アルキル−、NR 16 、−NR 16 −C 1-2 アルキル−、−CO−NR 17 −、−Het 23 −、−Het 23 −C 1-2 アルキル−、−O−N=CH−又は−C 1-2 アルキル−を表わし、
X 2 は直接結合、O、−O−C 1-2 アルキル−、CO、−CO−C 1-2 アルキル−、NR 18 、−NR 18 −C 1-2 アルキル−、−CO−NR 19 −、−Het 24 −、−Het 24 −C 1-2 アルキル−、−O−N=CH−又は−C 1-2 アルキル−を表わし、
R 1 は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C 1-6 アルコキシ−、C 1-6 アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Het 20 、
ハロ、Het 1 又はC 1-4 アルキルオキシ−で置換されたC 1-6 アルコキシ−を表わすか、あるいは
R 1 が、ヒドロキシ、Het 18 あるいはハロから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC 1-6 アルキルを表わし、
R 2 は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C 1-4 アルキルオキシカルボニル−、C 1-4 アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノカルボニル−、C 1-4 アルキル−、C 2-6 アルキニル−、C 3-6 シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノスルホニル、C 1-4 アルキルスルフィド、C 1-4 アルキルスルホキシド、C 1-4 アルキルスルフィド又はC 1-6 アルコキシ−を表わし、
R 3 は水素、シアノ、ニトロ、C 1-4 アルキルあるいは、ハロ、C 1-4 アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノ−、C 1-4 アルキル−スルホニル−又はフェニルから選択される1個又は複数の置換基で置換されたC 1-4 アルキルを表わし、
R 4 は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C 1-4 アルキルオキシカルボニル−、C 1-4 アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノカルボニル−、C 1-4 アルキル−、C 2-6 アルキニル−、C 3-6 シクロアルキルオキシ−、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノスルホニル、C 1-4 アルキルスルフィド、C 1-4 アルキルスルホキシド、C 1-4 アルキルスルフィド又はC 1-6 アルコキシ−を表わし、
R 5 は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C 1-6 アルコキシ−、C 1-6 アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、Het 21 、
ハロ、Het 2 又はC 1-4 アルキルオキシ−で置換されたC 1-6 アルコキシ−を表わすか、あるいは
R 5 が、ヒドロキシ、Het 19 又はハロから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されたC 1-6 アルキルを表わし、
R 6 は水素、C 1-4 アルキル、Het 11 、Het 12 −C 1-4 アルキル−フェニル−C 1-4 アルキル−又はフェニルを表わし、ここで該R 6 は任意に、ヒドロキシ、アミノ又はC 1-4 アルキルオキシ−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
R 7 は水素、C 1-4 アルキル、Het 13 −C 1-4 アルキル−又はC 1-4 アルキルオキシC 1-4 アルキル−を表わし、
R 10 、R 12 及びR 13 はそれぞれ独立して水素、あるいは、任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミン、フェニル、Het 26 又はC 1-4 アルキルオキシで置換されていてもよいC 1-4 アルキルを表わし、
R 11 は水素、C 1-4 アルキルを表わすか、あるいは、任意に、ヒドロキシ、ピリミジニル、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミン又はC 1-4 アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノ−C 1-4 アルキル−カルボニル−を表わし、
R 16 及びR 18 はそれぞれ独立して、水素、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル−オキシ−カルボニル−、Het 16 、Het 17 −C 1-4 アルキル−又はフェニル−C 1-4 アルキル−を表わし、
R 17 及びR 19 はそれぞれ独立して、水素、C 1-4 アルキル、Het 14 、Het 15 −C 1-4 アルキル−又はフェニル−C 1-4 アルキル−を表わし、
R 22 は水素、任意にハロ、シアノ及びフェニルから選択される1個又は可能な場合には2個又は3個の置換基で置換されていてもよいC 1-4 アルキル−を表わし、
L 1 は、任意にフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、シアノ、チアゾリル、ポリハロC 1-4 アルキル−フェニル−、C 1-4 アルキルオキシ−、ヒドロキシフェニル、C 1-4 アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C 3-6 シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)−アミノ−、イミダゾリル又はグアニジノから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC 1-8 アルキルを表わし、
L 2 は、任意にフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、シアノ、チアゾリル、ポリハロC 1-4 アルキル−フェニル−、C 1-4 アルキルオキシ−、ヒドロキシフェニル、C 1-4 アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C 3-6 シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)−アミン−、イミダゾリル又はグアニジノから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC 1-8 アルキルを表わし、
L 3 は、任意にフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メチルスルフィド−、ヒドロキシ、チオール、シアノ、チアゾリル、ポリハロC 1-4 アルキル−フェニル−、C 1-4 アルキルオキシ−、ヒドロキシフェニル−、C 1-4 アルキルオキシフェニル−、アミノカルボニル−、ヒドロキシカルボニル−、C 3-6 シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)−アミノ−、イミダゾリル又はグアニジノからから選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよいC 1-8 アルキルを表わし、
Het 1 は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het 1 は任意に、アミノ、C 1-4 アルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−、フェニル、フェニル−C 1-4 アルキル−、C 1-4 アルキル−オキシ−C 1-4 アルキル−モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het 2 はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het 2 は任意に、アミノ、C 1-4 アルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−、フェニル、フェニル−C 1-4 アルキル−、C 1-4 アルキル−オキシ−C 1-4 アルキル−モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het 3 及びHet 4 はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het 3 及びHet 4 は任意に、ヒドロキシ、Het 22 −カルボニル、C 1-4 アルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−又はポリヒドロキシ−C 1-4 アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het 5 及びHet 6 はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het 5 及びHet 6 は任意に、ヒドロキシ、C 1-4 アルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−又はポリヒドロキシ−C 1-4 アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het 7 及びHet 8 はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het 7 及びHet 8 は任意に、ヒドロキシ、C 1-4 アルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−又はポリヒドロキシ−C 1-4 アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het 9 及びHet 10 はそれぞれ独立して、ピロリジニル、ピロリル、アゼチジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het 9 及びHet 10 は任意に、ヒドロキシ、C 1-4 アルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−又はポリヒドロキシ−C 1-4 アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het 11 はピロリジニル又はピペラジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het 11 は任意に、C 1-4 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−、C 1-4 アルキルオキシC 1-4 アルキル又はポリヒドロキシ−C 1-4 アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het 12 はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het 12 は任意に、C 1-4 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−、C 1-4 アルキルオキシC 1-4 アルキル又はポリヒドロキシ−C 1-4 アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het 13 はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、C 1-4 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−、C 1-4 アルキルオキシC 1-4 アルキル又はポリヒドロキシ−C 1-4 アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het 14 はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは任意に、C 1-4 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−、C 1-4 アルキルオキシC 1-4 アルキル又はポリヒドロキシ−C 1-4 アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het 15 はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het 15 は任意に、C 1-4 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−、C 1-4 アルキルオキシC 1-4 アルキル又はポリヒドロキシ−C 1-4 アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het 16 はピロリジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het 16 は任意に、C 1-4 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−、C 1-4 アルキルオキシC 1-4 アルキル又はポリヒドロキシ−C 1-4 アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het 17 はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het 17 は任意に、C 1-4 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−、C 1-4 アルキルオキシC 1-4 アルキル又はポリヒドロキシ−C 1-4 アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het 18 及びHet 19 はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het 18 又はHet 19 は任意に、アミノ、C 1-4 アルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−、フェニル、フェニル−C 1-4 アルキル−、C 1-4 アルキル−オキシ−C 1-4 アルキル−モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het 20 及びHet 21 はそれぞれ独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het 20 又はHet 21 は任意に、アミノ、C 1-4 アルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−、フェニル、フェニル−C 1-4 アルキル−、C 1-4 アルキル−オキシ−C 1-4 アルキル−モノ−もしくはジ(C 1-4 アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het 22 はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het 22 は任意に、ヒドロキシ、C 1-4 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−、C 1-4 アルキルオキシC 1-4 アルキル又はポリヒドロキシ−C 1-4 アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het 23 及びHet 24 はそれぞれ独立して、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het 23 又はHet 24 は任意に、ヒドロキシ、Het 25 、Het 22 −カルボニル、C 1-4 アルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−又はポリヒドロキシ−C 1-4 アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het 25 及びHet 26 はそれぞれ独立して、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het 25 及びHet 26 は任意に、C 1-4 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−、C 1-4 アルキルオキシC 1-4 アルキル又はポリヒドロキシ−C 1-4 アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het 32 及びHet 33 はそれぞれ独立して、モルホリニル、ピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択される複素環を表わし、ここで該Het 32 及びHet 33 は任意に、ヒドロキシ、C 1-4 アルキル、ヒドロキシ−C 1-4 アルキル−又はポリヒドロキシ−C 1-4 アルキル−から選択される1個又は可能な場合には2個以上の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物の合成における中間体としての請求項20〜21のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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