MX2012009829A - Compuestos de oxadiazol, su preparacion y uso. - Google Patents

Compuestos de oxadiazol, su preparacion y uso.

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Kalpana Sanjay Joshi
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Ankush Gangaram Sarde
Sonal Mohan Manohar
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Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de oxadiazol en todas susformas estereoisoméricas o tautoméricas y sus mezclas en todas las proporciones; y sus sales farmacéuticamente aceptable, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, sus profármacos farmacéuticamente aceptables y sus polimorfos farmacéuticamente aceptables. La invención también se relaciona con procesos para la fabricación de los compuestos de oxadiazol y con composiciones farmacéuticas que los contienen. Dichos compuestos y sus composiciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento del cáncer, particularmente de la leucemia mieloide crónica (LMC). La presente invención proporciona, además, un método para el tratamiento del cáncer mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de dichos compuestos o sus composiciones farmacéuticas, aun mamífero en necesidad del mismo.

Description

COMPUESTOS DE OXADIAZOL, SU PREPARACIÓN Y USO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de oxadiazol, con procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso en el tratamiento del cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer es un crecimiento y diseminación de las células descontrolado que puede afectar a casi cualquier tejido del cuerpo. El cáncer puede definirse como el crecimiento anormal de los tejidos que se caracteriza por una pérdida de diferenciación celular. Es causado por una desregulación de las vías de señalización implicadas en la supervivencia celular, proliferación celular y muerte celular .
Los tratamientos actuales para el cáncer y las enfermedades relacionadas han limitado la eficacia y un número de efectos secundarios. La terapia contra el cáncer actualmente entra en las siguientes categorías incluyendo cirugía, radioterapia, quimioterapia, trasplante de médula ósea, trasplante de células madre, terapia hormonal, inmunoterapia, terapia anti-angiogénica, terapia dirigida, terapia genética y otros .
En el tratamiento del cáncer, los compuestos químicos se utilizan para reducir, inhibir, o disminuir la proliferación de células tumorales y así ayudar a reducir el tamaño de un tumor. Estos compuestos, que muestran actividad antitumoral, tienen uso en el tratamiento de cánceres .
La leucemia mieloide crónica (LMC) es un tipo de cáncer que se caracteriza por la proliferación clonal de células progenitoras mieloides malignas dando como resultado un número excesivo de células mieloides en todas las etapas de maduración. El desarrollo de la LMC está asociado con una translocación cromosómica específica conocida como el cromosoma Filadelfia (Ph) . Una consecuencia molecular de esta translocación es la generación de una proteína de fusión Bcr-Abl, una quinasa tirosina constitutivamente activada que es detectable durante el curso de la enfermedad. El cromosoma Ph produce una enzima, una proteína de fusión (Bcr-Abl) que juega un papel central en la división y crecimiento celular aberrante. Esta enzima aberrante envía señales a través de múltiples vías dentro de la célula, resultando en la sobreproducción de glóbulos blancos en el cuerpo. El resultado es que, mientras que un milímetro cúbico de sangre saludable contiene de 4.000 a 10.000 glóbulos blancos, la sangre de un paciente con LMC contiene 10 a 25 veces esta cantidad. El aumento masivo del número de glóbulos blancos caracteriza la LMC. Además de la LMC, la leucemia linfoide aguda (LLA) y la leucemia mieloide aguda (LMA) son leucemias de Ph positivo.
La media de supervivencia de los pacientes después del diagnóstico de LMC es de 4-6 años, con un rango de menos de un año a más de 10 años (National Cáncer INstitute : Chronic Myeloid Leukemia: Treatment : HEalth Professional Versión: General Information 2006) . Las opciones de tratamiento para los pacientes con LMC son limitadas y se basan en la etapa de la leucemia y edad y salud del paciente. La enfermedad se puede tratar con terapia de trasplante de médula ósea (BMT por sus siglas en inglés) o con tratamiento farmacológico. El interferón alfa se ha utilizado para el tratamiento de la LMC y ha mostrado mejoría en la supervivencia en pacientes con LMC. Sin embargo, hay informes de pacientes que muestran resistencia al tratamiento con interferón alfa (Leukemia Research, 2003, 27, 5, 405-41) .
Informes recientes han demostrado que la expresión de Bcr-Abl ectópico aumenta dramáticamente la actividad transcripcional dependiente de TGFP/Smad en las células Cosí, y que esto puede ser debido a la mejora de la actividad del promotor de Smad (FEBS Letters, 2007, 581, 7, 1329-1334; Leukemia, 2007, 21, 494-504) . El crecimiento de las células mieloides TF-1 que expresan Bcr-Abl es más potencialmente detenido por el TGß en comparación con la línea celular de TF-1 parental . La expresión de Bcr-Abl conduce a hiperreactividad de las células mieloides a ??ß, y a que este novedoso mecanismo interregulador podría desempeñar un papel importante para mantener la población celular progenitora transformada en LMC . Un pequeño bolsillo de células madres hemopoiéticas , que son resistentes al mesilato de imatinib, en parte debido a que no hacen ciclo, también dificulta la erradicación de LMC. Por lo tanto, GF es un candidato primario para la manutención de estas células madre LMC en un estado de no ciclado. Un regulación positiva o prolongación de la señalización de TGFp por BCR-Abl, sugiere que uno de los mecanismos mediante los cuales Bcr-Abl promueve la transformación de las células hemapoiéticas progenitoras , es influenciando el nivel de la actividad de señalización de TGF . El TGFp juega un papel vital en la conservación de la población progenitora maligna, y es parcialmente responsable de la resistencia de tratamientos enfocados a Bcr-Abl que se observa en una proporción de los pacientes con LMC.
La proteína CRKL (tipo homólogo de oncogen CT10 (aviar) del virus de sarcoma V-crk) pertenece a la familia SH2-SH3 de proteínas adaptadoras . Es una proteína 39-kD y es constitutivamente fosforilada de manera pesada en las células de LMC positivas al cromosoma Filadelfia. Es un sustrato prominente para la quinasa Bcr-Abl . También es establemente fosforilatada en los neutrófilos de pacientes en la fase crónica de LMC en un punto en la maduración cuando la actividad de la quinasa Bcr-Abl y es regulada negativamente según se mida por la autofosforilación . La CRKL y Bcr-Abl forman un complejo que sugiere un papel significativo para esta proteína adaptadora en la transformación de Bcr-Abl. El monitoreo de fosfo-CRKL se ha reconocido como un marcador de pronóstico en los pacientes de LMC tratados con los inhibidores de Bcr-Abl de primera y segunda generación (Haematológica, 2008, 93, 5, 765-769; The Journal of Biological Chemistry, 1994, 269, 37, 16, 22925-22928) .
Mesilato de imatinib (grleevec ® o glivec®, Novartis India, Ltd. ) es actualmente el fármaco más específico para el tratamiento de la LMC y es considerado una terapia muy efectiva. El mesilato de imatinib inhibe la quinasa tirosina Bcr-Abl y la efectividad del mesilato de imatinib en los pacientes con LMC está basada en las tasas de respuesta hematológicas y citogenéticas globales. A pesar de las respuestas hematológicas y citogenéticas significativas, la resistencia al mesilato de imatinib también se ha observado en pacientes con LMC , particularmente en pacientes que han progresado a la fase acelerada o blástica de la enfermedad. La Patente Estadounidense 7521175 describe posibles mecanismos asociados con la resistencia al mesilato de imatinib en pacientes con LMC y divulga un número de mutantes de Bcr-Abl asociados con la resistencia al mesilato de imatinib. Se han hecho intentos para encontrar nuevas estrategias terapéuticas para prevenir o sobrepasar esta resistencia.
Recientemente, dos fármacos experimentales, a saber nilotinib (AMN-107; Novarits India Ltd.) y dasatinib {BMS-354825; Bristol Mayers Squibb) resultaron ser efectivos en la elusión de algunas pero no todas las formas de resistencia al mesilato de imitanib (Expert Reviews, Anticancer Ther. , 2008, 8, 9, 1387-1398). El mutante de T315I es una de las mutaciones más predominantes vistas en los pacientes con resistencia al mesilato de imatinib. Esta mutación de T315I demostró conservar la actividad de la guinasa, resultando en enlace inefectivo del mesilato de imatinib con Bcr-Abl . Otro fármaco, Homoharringtonina (ChemGenex Pharmaceuticals) que está en la Fase II/III, ha resultado ser útil para los pacientes con LMC resistente al mesilato de imatinib, incluyendo los que contienen la mutación de T315I (Expert Reviews, Anticancer Therapy, 2008, 8, 9, 1387-1398) . Sin embargo, a pesar de estos desarrollos, aún existe una continua necesidad para agentes que sean efectivos contra la LMC resistente al mesilato de imatinib .
Blood, 2003, 101, 690-698, describe la línea celular resistente a K-562-R. La K-562 es una de las líneas celulares leucémicas humanas que contiene una proteína Bcr-Abl de tipo salvaje, mientras que la K-562-R es una línea celular de K-562 que se hace resistente al mesilato de imatinib mediante la exposición continua al mesilato de imatinib (2 ug/ml) .
Cáncer Research, 2005, 65, 11, 4500-4505 describe varias líneas celulares resistentes al mesilato de imatinib -Ba/F3 Bcr-Abl / T315I, Ba/F3 Bcr-Abl / E255K, Ba/F3 Bcr-Abl / H396P, Ba/F3 Bcr-Abl / M351 T, Ba/F3 Bcr-Abl / F359V, Ba/F3 Bcr-Abl / E255V, Ba/F3 Bcr-Abl / F317L, Ba/F3 Bcr-Abl / H396R, Ba/F3 Bcr-Abl / M244V, Ba/F3 Bcr-Abl / Q252H, Ba/F3 Bcr-Abl / Y253F y Ba/F3 Bcr-Abl / Y253H.
Cáncer Letters, 1996, 108, 211-214, describe el efecto inhibitorio del fenetil éster de ácido cafeico sobre las células humanas de leucemia HL-60.
La publicación de PCT WO2008026125 describe el uso del ácido cafeico y sus derivados para el tratamiento de la LMC, que es resistente al tratamiento con mesilato de imatinib.
Hay una necesidad urgente de medicamentos para tratar el cáncer, en particular la leucemia mieloide crónica (LMC) y, más concretamente, la leucemia mieloide crónica resistente al tratamiento con mesilato de imatinib debido a la mutación de la Bcr-Abl .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de oxadiazol, procesos para su preparación y su uso en el tratamiento del cáncer.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula 1 (como se indica más adelante), sus estereoisómeros y tautómeros, sus sales, solvatos, profármacos y polimorfos farmacéuticamente aceptables .
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporcionan procesos para la producción de los compuestos de la fórmula 1.
Según otro aspecto más de la presente invención, se proporciona el uso de compuestos de la Fórmula 1 en el tratamiento del cáncer.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de compuestos de la Fórmula 1 para la inhibición de TGF (Factor de crecimiento de transformación-ß) .
Según otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento del cáncer, especialmente LMC (leucemia mieloide crónica) , el método incluyendo la administración a un mamífero en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula 1.
Según otro aspecto más de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas incluyendo uno o más compuestos de Fórmula 1 como ingrediente ( s ) activo (s) .
Según otro aspecto más de la presente invención, se proporciona el uso de compuestos de la Fórmula 1 para la fabricación de medicamentos, que son útiles para el tratamiento del cáncer.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra las concentraciones inhibitorias (IC50) para los compuestos de la presente invención en líneas celulares sensibles al mesilato de imatinib (Ba/F3 Bcr-ABl/tipo salvaje) y resistentes al mesilato de imatinib (Ba/F3 Bcr-AB1/T315l) .
La Figura 2 muestra las concentraciones inhibitorias (IC50) para los compuestos de la presente invención en las líneas celulares resistentes al mesilato de imatinib.
La Figura 3 muestra el mecanismo de acción de los compuestos de la presente invención en la línea celular T315I resistente al mesilato de imatinib.
La Figura 4 muestra el efecto de los compuestos de la presente invención en la autofosforilación de la proteína Bcr-Abl .
La Figura 5 muestra el análisis de fosforilación de CRKL de las células de LMC resistentes al imatinib (E255V) en el tratamiento con los compuestos de la presente invenció .
La Figura 6A muestra los niveles básales de fosfo-CRKL /Tyr207) en neutrófilos normales y líneas celulares de LMC.
La Figura 6B muestra el análisis de fosforilación de CRKL de las células de LMC resistentes a imatinib en el tratamiento con el compuesto del ejemplo 3.
La Figura 7 muestra el perfil de peso tumoral relativo para los compuestos de la presente invención en la línea celular T315I resistente al mesilato de imatinib.
La Figura 8 muestra el perfil de peso tumoral relativo para los compuestos de la presente invención en la línea celular sensible al mesilato de imatinib (Ba/F3).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos oxadiazol de la fórmula 1; Fórmula 1 en todas sus formas estereoisoméricas y tautoméricas , sus sales farmacéuticamente aceptalbes, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, sus profármacos farmacéuticamente aceptables y sus polimorfos farmacéuticamente aceptables; en donde, Ri se selecciona de hidroxi, ( C1 -C12 ) -alcoxi o ariloxi ,- R2 se selecciona de hidroxi, nitro, (Ci-Ci2)-alcoxi, ariloxi, NH-S02- ( C1 -C12 ) -alquilo, NH-SC>2-arilo o NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno , ( C1 -C12 ) -alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; R3 se selecciona de hidrógeno , (Ci-Ci2) -alquilo, (C3-C12 ) -cicloalquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; y n es un entero de 0-3; en donde , (C1-C12) -alquilo es sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alcoxi , arilo no sustituido o sustituido , heterociclilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C(0)NRaRb; alquilo de (C1-C12) -alcoxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, no sustituido o sustituido arilo, heterociclilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C(0)NRaRb; (C3-C12) -cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido, (C1-C12) -alcoxi , arilo no sustituido o sustituido , heterociclilo no sustituido o sustituido COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C(0)NRaRb; arilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo, (C2-Ci2) -alquenilo, (C2-Ci2)-alquilonilo, (C1-C12 ) -alcoxi , heterociclilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C ( O ) NRaRb; arilo de ariloxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido , ( C2 -C12 ) -alquenilo, (C2-Ci2) -alquilonilo, heterociclilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C(0)NRaRb; arilo de aralquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, ( C1 -C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido, ( C2 -C12 ) -alquenilo , heterociclilo no sustituido o sustituido Y ( C2 -C12 ) -alquilonilo ; heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, ( C1 -C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido , (Ci-C12 ) -alcoxi , aralquilo no sustituido o sustituido , arilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb, (Ci~ C12 ) -alquilo-NRaRb y C (O) NRaRb; y Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno , ( C1 -C12 ) -alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo .
DEFINICIONES Como se usa aquí, el término "alquilo" ya sea usado solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena recta o ramificada. Un grupo alquilo puede tener una cadena recta o ramificada que contenga de 1 a 12 átomos de carbono. Los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, iso-butilo, sec-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, isohexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
Un alquilo sustituido se refiere a un (Ci-C12 ) alquilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, ( C1 -C12 ) -alcoxi, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustiuido, COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C(0)NRaRb; en donde Ra y R son independientemente seleccionados de hidrógeno, (Ci-C12 ) alquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustiuido. Ejemplos de alquilos sustituidos incluyen bencilo, hidroximetilo, hidroxietilo, 2-hidroxietilo, N-morfolinometilo, N-indolometilo, piperidinilmetilo, trifluorometilo y aminoetilo .
Como se usa aquí, el término "alquenilo" ya sea usado solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical de hidrocarbono de cadena recta o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono y al menos un doble enlace de carbono-carbono (dos átomos de carbono sp2 adyacentes) . Por ejemplo, ( C1 -C12 ) -alquenilo se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Dependiendo de la colocación del enlace doble y los sustituyentes , en su caso, la geometría del doble enlace puede ser engegen (E) o zusammen (Z) , cis o trans . Ejemplos de alquenilo incluyen, pero no están limitados a, vinilo, alilo y 2-propenilo.
Un alquenilo sustituido se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro ( C1 -C12 ) -alcoxi sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustiuido, COORa , C(0) Ra , SRa , NRaRb y C(0) NRaRb ; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, ( C1 -C12 ) alquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustiuido.
Como se usa aquí, el término "alquinilo" ya sea usado solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical de hidrocarbono de cadena recta o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono y al menos un doble enlace de carbono-carbono (dos átomos de carbono sp adyacentes). Por ejemplo, ( C1 -C12 ) -alquinilo se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono. Ejemplos de alquinilo incluyen, pero no están limitados a, etinilo, 1-propinilo, 3-propinilo y 3-butinilo.
Un alquinilo sustituido se refiere a un grupo alquinilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro ( C1 -C12 ) -alcoxi sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustiuido, COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C(0)NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, ( C1 -C12 ) alquilo sustituido o no sustituido, aral uilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustiuido.
Como se usa aquí, el término "alcoxilo" o "alcoxi" se refiere a un ( C1 -C12 ) alquilo que tiene un radical de oxígeno fijado al mismo. Grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi , isobutoxy y tert-butoxi .
Un alcoxi sustituido se refiere a un grupo alcoxi en el que el alquilo es sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro ( C1 - C12 ) -alcoxi sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustiuido, COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C(0)NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (Ci-C12 ) alquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustiuido. Ejemplos de alcoxi sustituido son clorometoxi, 2-cianoetoxi , trifluorometoxi y grupo benciloxi. Un grupo benciloxi se refiere a un bencilo que tiene un radical de oxígeno fijado al mismo.
El término " (C3-C12 ) cicloalquilo" o "cicloalquilo" se refiere a grupos de hidrocarbono monocíclico o policíclico de 3 a 12 átomos de carbono, que pueden estar opcionalmente puenteados tal como el adamantilo. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , cicloctilo y ciclononilo.
Un ( C3 -C12 ) cicloalquilo se refiere a un "(C3-C12 ) cicloalquilo" sustituido con uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxi, ciano, nitro ( C1 -C12 ) -alcoxi sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustiuido, COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C(0)NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (Ci-Ci2)alquilo sustituido o no sustituido, ( C1 -C12 ) alcoxi , arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustiuido, COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C(0)NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (Ci-C12 ) alquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustiuido.
El término "arilo" como se usa aquí, se refiere a grupos de hidrocarbono monocíclicos o policíclicos que tienen de 6 a 14 átomos de carbono en los que el (los) anillo (s) carbocíclico (s) presentes tienen un sistema de electrones pi conjugado. Ejemplos de residuos de (Ce-Ci4)arilo son fenilo, naftilo, fluorenilo o antracenilo. Ejemplos de residuos de (C6-Ci0) arilo son fenilo o naftilo. Los grupos arilo pueden ser sustituidos o no sustituidos por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5, sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo sustituido o no sustituido, (C1-C12) -alquenilo sustituido o no sustituido, (C1-C12)-alquinilo sustituido o no sustituido, (C1-C12) -alcoxi sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustiuido, COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C(0)NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (Ci-C12) alquilo sustituido o no sustituido, (C1-C12) alquilo, aralquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido. En los residuos de fenilo monosustituido, el sustituyente se puede localizar en la posición 2, la posición 3 o la posición 4. Si el fenilo transporta dos sustituyentes, pueden localizarse en la posición 2,3, la posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición 3,4 o la posición 3,5. Ejemplos de grupos fenilo monosusti tuidos son 3-trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo y 4-cianofenilo .
Ejemplos de grupos fenilo disustituidos son 3,5-difluorofenilo y 3 , 4-dimetoxifenilo .
Como se usa aquí, el térmijno "ariloxilo" o "ariloxi" se refiere a un grupo arilo que tiene un radical de oxígeno fijado al mismo. El grupo arilo o ariloxi puede ser sustituido o no sustituido como se explica en la anterior definición de arilo sustituido. Los grupos ariloxi representativos incluyen fenoxi, 4-clorofenoxi , 3,4-dimetoxi fenoxi, etc.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo. El arilo del grupo aralquilo puede ser sustituido o no sustituido como se explica en la definición anterior de arilo sustituido.
El término "heteroátomo" como se usa aquí, incluye nitrógeno, oxígeno y azufre. Cualquier heteroátomo con valencia insatisfecha se asume que tiene un átomo de hidrógeno para satisfacer la valencia.
Heterociclilo incluye sistemas anulares heterocíclicos , que no contienen ningún enlace doble dentro de los anillos, sí como sistemas anulares heterocíclicos no saturados, que contienen uno o más, por ejemplo, 3 enlaces dobles dentro de un anillo, siempre que el sistema anular mono, bi o tricíclico sea estable. En los grupos heterociclilos monocíclicos , el heterociclilo es preferentemente un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, más preferentemente, un anillo de 5 ó 6 miembros. El grupo heterociclilo puede, por ejemplo, tener 1 ó 2 átomos de oxígeno y/o 1 ó 2 átomos de azufre y/o 1 ó 3 átomos de nitrógeno en el anillo. Los grupos heterociclilo aromáticos pueden también referirse por el término consuetudinario "heteroarilo" para el que las definiciones y explicaciones relacionadas con heterociclilo aplican. Ejemplos de heterociclilos incluyen pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, piperazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, benzotiazolilo, purinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolilo, morfolinilo, quinoxalinilo y quinolilo.
Un heterociclilo sustituido se refiere a un heterociclilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, ( C1 -C12 ) -alquilo sustituido o no sustituido, ( C1 -C12 ) -alquenilo sustituido o no sustituido, ( C1 -C12 ) -alquinilo sustituido o no sustituido, (Ci-Ci2) -alcoxi sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustiuido, COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C(0)NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (Ci-C12 ) alquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes pueden estar presentes en el anillo de carbono o los átomos anulares de nitrógeno. Los sustituyentes pueden estar presentes en una o más posiciones siempre que resulte una molécula estable.
El término "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "solvato" describe un complejo en el que el compuesto está coordinado con una cantidad proporcional de una molécula solvente. Los solvatos específicos, en los que el solvente es agua, se refieren como hidratos .
El término " tautómero" se refiere a la coexistencia de dos (o más) compuestos que difieren entre sí sólo en la posición de uno (o más) átomos móviles en la distribución de electrones, por ejemplo, tautómeros ceto-enol .
Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la provisión implícita de que dicha sustitución está de acuerdo con el estado permitido de valencia del átomo sustituido y el sustituyente, y representa un compuesto estable, que no es sometido fácilmente a la transformación, tal como mediante reconfiguración, ciclización o eliminación.
Como se usa aquí, el término "compuesto de la fórmula 1" incluye todas las formas estereoisoméricas y tautoméricas y sus mezclas en todas las proporcionaes , y sus sales, solvatos, profármacos y polimorfos farmacéuticamente aceptables .
ASPECTOS DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula 1; Fórmula 1 en donde, Ri se selecciona de hidroxi, (C1-C12) -alcoxi o ariloxi; R2 se selecciona de hidroxi, nitro, (C1-C12) - alcoxi, ariloxi, NH-S02- (C1-C12 ) -alquilo , NH-S02-arilo o NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno , (C1-C12) -alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; R3 se selecciona de hidrógeno , (C1-C12) -alquilo, (C3-C12) -cicloalquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; y n es un entero de 0-3; en donde , (C1-C12) -alquilo es sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alcoxi , arilo no sustituido o sustituido heterociclilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C(0)NRaRb; alquilo de (C1-C12) -alcoxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, no sustituido o sustituido arilo, heterociclilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C (0) NRaRb,· (C3-C12) -cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido, (C1-C12) -alcoxi , arilo no sustituido o sustituido , heterociclilo no sustituido o sustituido , C00Ra, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C ( O ) NRaRb ; arilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo, (C2-Ci2) -alquenilo, (C2-Ci2)-alquilonilo, (C1-C12 ) -alcoxi , heterociclilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C (O ) NRaRb arilo de ariloxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido , (C2-C12) -alquenilo , (C2-C12) -alquilonilo , heterociclilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C (0)NRaRb; arilo de aralquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido, (C2-Ci2) -alquenilo, heterociclilo no sustituido o sustituido y (C2-C12) -alquilonilo ; heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido , (Ci-Ci2)-alcoxi, aralquilo no sustituido o sustituido , arilo no sustituido o sustituido , C00Ra, C(0)Ra, SRa, NRaRb, (Ci-C12) -alquilo-NRaRb y C(0)NRaRb; y Ra y R son independientemente seleccionados de hidrógeno , (C1-C12) -alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula 1 ; en donde: Ríes hidroxi o (C1-C12) -alkoxi; R2 es hidroxi o (C1-C12) -alkoxi ; R3 es hidrogen o (C1-C12) -alquilo; y n es 0 o 1 ; en donde, (C1-C12) -alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; arilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, ( C1 -C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, ( C1 -C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido, aralquilo no sustituido o sustituido, no sustituido o sustituido arilo, C00a, C(0)Ra, NRaRb y ( C1 -C12 ) -alquilo-NRaRb; y Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, ( C1 -C12 ) alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo .
Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula 1; en donde, Ri es hidroxi o ( C1 -C12 ) -alcoxi no sustituido; R2 es hidroxi o (Ci-Ci2) -alcoxi no sustituido; R3 es hidrógeno ( C1 -C12 ) -alquilo o no sustituido; y n es 0 ó 1.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula 1; en donde: Ri es hidroxi o (C1-C12 ) -alcoxi ; R2 es hidroxi o (C1-C12) -alcoxi; R3 es (C1-C12) -alquilo; y n es 0; eri donde, (C1-C12) -alquilo se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, iso-butilo, sec-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, isohexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, n-octilo y n-nonilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula 1; en donde, Ríes hidroxi o (C1-C12) -alcoxi ; R2 es hidroxi o (C1-C12) -alcoxi ; R3 es (C3-Ci2) -cicloalquilo; y n es 0 ó 1; en donde, alquilo de (C1-C12) -alcoxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ,- (C3-C12) -cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido; arilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; arilo de aralquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, sustituido (C1-C12) -alquilo no sustituido o, (C2-C12) -alquenilo no sustituido o sustituido , (C2-C3.2)-alquinilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido aralquilo no sustituido o sustituido , arilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, NRaRb y (C1-C12 ) -alquilo-NRaRb; y Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo.
En otro aspecto más, la presente invención iona compuestos de la fórmula 1 ; en donde, Ri es hidroxi o ( C1 -C12 ) -alcoxi no sustituido; R2 es hidroxi o ( C1 -C12 ) -alcoxi no sustituido; R3 es (C3-C12 ) -cicloalquilo no sustituido; y n es 0 ó 1.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula 1; en donde, Ríes hidroxi o ( C1 -C12 ) -alcoxi ; R2 es hidroxi o ( C1 -C12 ) -alcoxi; R3 es arilo; y n es 0 ó 1; en donde, ( C1 -C12 ) -alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; alquilo de ( C1 -C12 ) -alcoxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; arilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; arilo de aralquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido (C2-C12 ) -alquenilo no sustituido o sustituido , (C2-C12) -alquinilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido aralquilo no sustituido o sustituido , arilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, NRaRb y (C1-C12) -alquilo-NRaRb; y Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo .
En otro aspecto más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula 1; en donde, Ríes hidroxi o (C1-C12) -alcoxi no sustituido; R2 es hidroxi o (C1-C12) -alcoxi no sustituido; R3 es fenilo; y n es 1.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula 1 ; en donde, Ri es hidroxi o (C1-C12) -alcoxi ; R2 es hidroxi o (C1-C12 ) -alcoxi ; R3 es heterociclilo; y n es 0 ó 1; en donde, (C1-C12) -alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; alquilo de (C1-C12 ) -alcoxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; arilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido arilo de aralquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido , (C2-C12) -alquenilo no sustituido o sustituido , (C2-Ci2)-alquinilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido aralquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, COORa, C(0)Ra, NRaRb y (Ci-Ci2 ) -alquilo-NRaRb; y Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo .
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula 1; en donde, Ríes hidroxi o (Ci-Ci2) -alcoxi no sustituido; R2 es hidroxi o (Ci-Ci2) -alcoxi no sustituido; R3 es heterociclilo; y n es 1 ,· en donde, heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, (C1-C12)-alquilo, aralquilo no sustituido o sustituido , COORa, NRaRb y (C1-C12) -alquilo-NRaRb; y Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo .
En otro aspecto más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula 1; en donde, Ri es hidroxi o (C1-C12 ) -alcoxi no sustituido; R2 es hidroxi o (C1-C12 ) -alcoxi no sustituido; R3 es piperidina o piridina ; y n es 0 ó 1; en donde, piperidina es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, (C1-C12)-alquilo, aralquilo no sustituido o sustituido , COORa, NRaRb y (C1-C12) -alquilo-NRaRb; y Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo .
En otro aspecto más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula 1 ; en donde, Ri es hidroxi o (C1-C12 ) -alcoxi ; R2 es seleccionado de nitro, NH-S02- (C1-C12) -alquilo, NH-S02-arilo o NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) -alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; R3 es seleccionado de hidrógeno, (C1-C12) -alquilo, (C3-C12) -cicloalquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; y n es un entero de 0-3; en donde, (C1-C12) -alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ,- alquilo de (C1-C12) -alcoxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido (C3-C12) -cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C3.-C12) -alquilo no sustituido o sustituido, (C1-C12) -alcoxi , arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C ( O ) NRaRb ; arilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; arilo de aralquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido, (C2-C12) -alquenilo no sustituido o sustituido, (C2-C12) -alquinilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido, aralquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, COORa, C(0)Ra, NRaRb y (C1-C12) -alquilo-NRaRb; y Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo .
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula 1; en donde, Ri es hidroxi o (C1-C12 ) -alcoxi ; R2 es seleccionado de nitro, NH2, NH-S02- (C1-C12) -alquilo, NH-S02-arilo o NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) -alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; R3 es hidrógeno o (C1-C12) -alquilo; y n es 0 ó 1 ; en donde, (C1-C12) -alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; alquilo de (C1-C12) -alcoxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; arilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; arilo de aralquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido, (C2-C12) -alquenilo no sustituido o sustituido, (C2-C12)-alquinilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido, aralquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, COORa, C(0)Ra, NRaRb y (C1-C12 ) -alquilo-NRaRb; y Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo .
En otro aspecto más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula 1; en donde, Ri es hidroxi o no sustituido (C1-C12) -alcoxi ; R2 es seleccionado de nitro, NH2, NH-SO2- (C1-C12) -alquilo, NH-S02-arilo o NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) -alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; R3 es hidrógeno o (C1-C12) -alquilo no sustituido; y n es 0 ó 1.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula 1; en donde, Ríes hidroxi o (C1-C12) -alcoxi ; R2 es seleccionado de nitro, NH2, NH-S02- (C1-C12) -alquilo, NH-S02-arilo o NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) -alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; R3 es arilo; y n es O or 1 ; en donde, ( C1 -C12 ) -alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido alquilo de ( C1 -C12 ) -alcoxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; arilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, ( C1 - C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; arilo de aralquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, ( C1 -C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido, ( C2 -C12 ) -alquenilo no sustituido o sustituido, (C2-Ci2)-alquinilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, ( C1 -C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido, aralquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, COORa, C(0)Ra, NRaRb y ( C1 -C12 ) -alquilo-NRaRt>; y Ra y ¾ son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo .
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula 1; en donde, Ríes hidroxi o (C1-C12) -alcoxi; R2 es seleccionado de nitro, NH2, NH-SO2- (C1-C12) -alquilo, NH-S02-arilo o NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12)-alquilo, aralquilo, arilo, heterociclilo, S02-alquilo o S02-arilo; R3 es heterociclilo; y n es 0 ó 1; en donde, (C1-C12) -alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, no sustituido o sustituido arilo y no sustituido o sustituido heterociclilo; alquilo de (C1-C12 ) -alcoxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido arilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; arilo de aralquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido, (C2-C12) -alquenilo no sustituido o sustituido, (C2-C12)-alquinilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido, aralquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, NRaRb Y (C1-C12) -alquilo-NRaRb; y Ra y R son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo .
Ejemplos de compuestos de acuerdo con la presente invención se listan enseguida: 4- [2- (3 -Metilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-etilo- [1,2,4] oxadiazol ; 4- [2- (3-Etilo- [1,2, 4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-propilo-[1 , 2 , 4 ] oxadiazol ; 4- [2- (3 -Propilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 3-Bencilo-5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1,2,4] oxadiazol ; 4- [2- (3-Bencilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1, 2-diolo; 5- [2- (4-Metoxi-3-nitro-fenilo) -vinilo] -3-propilo-[1,2,4] oxadiazol ; 2-Metoxi-5- [2- (3-propilo- [1,2, 4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -feniloamino; N-{2-Metoxi-5- [2- ( 3 -propilo- [ 1 , 2 , ] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -fenilo} -metanesulfonamida; N-{2-Hidroxi-5- [2- (3-propilo- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -fenilo} -metanesulfonamida; 2-Nitro-4- [2- (5-propilo- [1,2, 4 ] oxadiazol-3 -ilo) -vinilo] -fenol ; 3- [2- (4-Metoxi-3-nitro-fenilo) -vinilo] -5-propilo- [1,2,4] oxadiazol; 2-Amino-4- [2- ( 5-propilo- [1,2,4] oxadiazol-3-ilo) -vinilo] -fenol; 4-{5-[2-(3, 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilometilo} -piperidina-1-ácido carboxiloic tert-butilo éster; 4-{5-[2-(3, 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilometilo} -piperidina; 4- [2- (3-Piperidina-4-ilometilo- [1,2 , 4 ] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 4- {5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1,2 , 4 ] oxadiazol-3-ilometilo} -l-isopropilo-piperidina; 4- {2- [3- ( l-Isopropilo-piperidina-4-ilometilo) - [1,2,4] oxadiazol-5-ilo] -vinilo} -benceno-1 , 2-diolo; [2- (4- {5- [2- (3, 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] - [1 , 2 , 4] oxadiazol- 3-ilometilo} -piperidina-l-ilo) -etilo] -dirnetilo-amino; 4- (2-{3-[l- (2-Dimetiloamino-etilo) -piperidina-4-ilometilo] -[1,2,4] oxadiazol-5-ilo} -vinilo) -benceno-1, 2-diolo; l-Bencilo-4- {5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo ) -vinilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilometilo} -piperidina; 4-{2- [3- (l-Bencilo-piperidina-4-ilometilo) -[1,2, 4 ] oxadiazol-5-ilo] -vinilo} -benceno-1 , 2-diolo; 5- [2- (3 , -Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-nonilo-[1,2,4] oxadiazol ; 4- [2- (3-Nonilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1, 2-diolo; 3-Ciclopropilo-5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1 , 2 , 4 ] oxadiazol ; 4- [2- (3-Ciclopropilo- [1,2, 4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-pentilo-[1,2,4] oxadiazol ; 4- [2- (3-Pentilo- [1,2, ] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1, 2-diolo; 5- [2- ( 3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-hexilo-[1,2,4] oxadiazol ; 4- [2- (3-Hexilo- [1,2, 4 ] oxadiazol-vinilo] -bencilodiolo; 3-Ciclohexilometilo-5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1,2, 4] oxadiazol; 4- [2- (3-Ciclohexilometilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-octilo-[1, 2, 4] oxadiazol; 4- [2- (3-Octilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-heptilo-[1,2,4] oxadiazol ; 4- [2- (3-Heptilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo ; 3- {5-[2-(3, 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilo} -piridinaa; 4- [2- (3-Piridina-3-ilo- [1,2, 4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 3-Cicloheptilo-5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1,2,4] oxadiazol ; 4- [2- (3-Cicloheptilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 3-Ciclohexilo-5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1, 2, 4] oxadiazol; y 4- [2- (3-Ciclohexilo- [1,2, 4 ] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo ; o su estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable o polimorfo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención abarca los compuestos: 4- [2- (3 -Metilo- [1,2, 4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1, 2-diolo; 4- [2- (3-Etilo- [1,2, 4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 4- [2- (3-Propilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1, 2-diolo; 4- [2- (3-Bencilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; N- {2-Hidroxi-5- [2- (3 -propilo- [1,2 , 4 ] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -fenilo} -metanesulfonamida; 2-Nitro-4- [2- ( 5-propilo- [1,2,4] oxadiazol-3 -ilo) -vinilo] -fenol ; 2-Amino-4- [2- (5-propilo- [1,2, 4 ] oxadiazol-3-ilo) -vinilo] -fenol ; 4- [2- (3-Piperidina-4-ilometilo- [1,2, 4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 4- {2- [3- (l-lsopropilo-piperidina-4-ilometilo) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilo] -vinilo} -benceno-1 , 2-diolo ; 4- (2- {3- [1- (2-Dimetiloamino-etilo) -piperidina-4-ilometilo] -[1,2,4] oxadiazol-5-ilo} -vinilo) -benceno-1, 2-diolo; 4-{2- [3- ( l-Bencilo-piperidina-4-ilometilo) -[1,2, 4] oxadiazol-5-ilo] -vinilo}-benceno-1, 2-diolo; 4- [2- (3-Nonilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 4- [2- (3-Ciclopropilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo ; 4- [2- (3-Pentilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 4- [2- (3-Hexilo- [1,2, 4] oxadizol-vinilo] -bencilodiolo; 4- [2- (3-Ciclohexilometilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 4- [2- (3-Octilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 4- [2- (3-Heptilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 4- [2- (3-Pyridin-3-ilo- [1, 2 , 4 ] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 4- [2- (3-Ciclohe tilo- [1,2, 4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; y 4- [2- (3-Ciclohexilo- [1,2, 4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo ,- o su estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable o polimorfo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención también incluyen todas las formas estereoioméricas y tautoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y su sales, solvatos, profármacos y polimorfos farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el compuesto de la fórmula 1 se puede preparar en un número de formas incluyendo el uso de métodos bien conocidos para la persona experta en la materia. Ejemplos de métodos para preparar los compuestos de la invención se describen más adelante y se ilustran en los Esquemas 1 a 7, pero no están limitados a los mismos. Los expertos en la materia apreciarán que dentro de ciertos procesos aquí descritos, el orden de los pasos sintéticos usados puede variarse y dependerá ínter alia de factores tales como la naturaleza de los grupos funcionales presentes en un sustrato en particular y la estrategia protectora grupal (en su caso) a ser adoptada. Claramente, dichos factores influenciarán la opción del reactivo a ser usado en los pasos sintéticos.
Los reactivos e intermedios usados en los siguientes procesos están ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de literatura estándar conocidos en la materia. Los compuestos de inicio y los intermedios usados para la síntesis de los compuestos de la presente invención, se refieren numéricamente (2-31).
A lo largo de la descripción del proceso, los grupos sustituyentes correspondientes en las varias fórmulas que representan compuestos de inicio e intermedios, tienen los mismos significados que para el compuesto de la fórmula 1 a menos que se dicte de otra manera. Los esquemas de la presente invención se refiere numéricamente (1-7). Los procesos usados en varios esquemas de la presente invención, se refieren con símbolos generales, a saber, la, Ib, le, Id, 2a, 2b, 2c, 2d, 3a, 3b, 3c, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 5a, 5b, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 7a, 7b y 7c.
Los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención se establecen en los siguientes esquemas.
Esquema 1: El Esquema 1 ilustra un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula 1 (referidos en el Esquema 1 como compuesto 6 (Ri=R2= (C1-C12 ) -alcoxi ) y el compuesto 7 (Ri=R2=OH) , en donde n y R3 son como se definen en la fórmula 1) . Dicho proceso incluye los pasos 1 a 5 como se describen a continuación: a Paso 1: Preparación del compuesto de la fórmula 3 : El compuesto de la fórmula 2 (en donde Ri y R2 son (C1-C12) -alcoxi puede someterse a condensación de Knoevenagel con ácido malonico {European Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 37, 979-984) para arrojar el compuesto de la fórmula 3 (Reacción la) ; en donde Ri y R2 son (C1-C12) alcoxi .
Paso 2 : Preparación del compuesto de la Fórmula 5: El método de preparación del compuesto de fórmula 5 ha sido adaptado de Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9, 209-212.
El compuesto de la Fórmula 3 (obtenido en el Paso 1) puede ser activado con un activador reactivo como 1, 1 ' -carbonildiimadazol (CDI) a temperatura de 20 0 C a 35 0 C en un solvente adecuado de tolueno, DMF y THF. Preferiblemente se usan DMF o tolueno como solvente. El compuesto activado de la Fórmula 3 puede ser reaccionado con el compuesto comercialmente disponible de la fórmula 4 : en donde n y R3 son tal como se define en la fórmula 1 ; para obtener el compuesto correspondiente de la fórmula 5 (Reacción Ib) ; en donde Ri y R2 son (Ci-Ci2) -alcoxi; n y R3 son tal como se define en la fórmula 1.
Las amidoximas que no están disponibles comercialmente, se pueden preparar a partir de derivados de nitrilo correspondientes (Synthesis, 2000, 8, 1148-1159).
Paso 3: Preparación del compuesto de la fórmula 6: compuesto de la fórmula 5 (obtenido en el paso 2) puede ser deshidratado por tratamiento con un reactivo como CDI en un solvente adecuado de tolueno, DMF y THF. Preferiblemente, se usan tolueno o DMF como solvente. La deshidratación puede llevarse a cabo a una temperatura de 50 0 C a 120 ° C durante 6 a 12 h para efectuar la formación del compuesto de la fórmula 6 (Reacción le) ; en donde donde Ri y R2 (C1-C12) -alcoxi tal como se define en la fórmula 1 Paso 4 : Preparación del compuesto de la fórmula 7: La desalquilación de los grupos alcoxi del compuesto de la fórmula 6 (obtenido en el paso 3) puede efectuarse con agentes desalquilantes adecuados. Por ejemplo, la desmetilacion de grupos metoxilo puede llevarse a cabo utilizando agentes desmetilantes seleccionados de ácidos de Lewis convenientes tales como tribromuro de boro en un solvente adecuado como diclorometano a una temperatura de-78 ° C a 0 ° C hasta obtener el compuesto de la fórmula 7. Alternativamente, se puede usar AICI3/DMS anhídrico o AICI3/EtSH anhídrico en un solvente adecuado como diclorometano a una temperatura que van desde 0°C a 30°C. en donde Ri = R2= OH; y n y R3 son tal como define en la fórmula 1 (Reacción Id) . Preferentemente, agente desmetilante utilizado es tribromuro de boro.
Paso 5: compuestos de las fórmula (correspondientes a los compuestos de la Fórmula 1) opcionalmente se pueden convertir a sus sales correspondientes .
Esquema 2 : El Esquema 2 ilustra un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula 1 (referidos en el Esquema 2 como el compuesto 7, en donde Ri=R2=OH; y n y R son como se define en la fórmula 1) . Dicho proceso incluye los pasos 1 a 5 como se describe más adelante: Paso 1: Preparación del compuesto de la fórmula 9: El compuesto comercialmente disponible de la fórmula 8 (en donde Ri y R2 son OH) se puede convertir al compuesto de la fórmula 9 (en donde L se refiere a un grupo hidroxi protegido tal como el grupo t-butildimetilsililoxi ) . Por ejemplo, los grupos OH pueden ser protegidos por tratamiento con cloruro de t-butildimetilsililo (TBDMSCl) en presencia de una base adecuada tal como imidazol (Tetrahedron Asy metry, 1996, 8, 2371-2379) en un solvente adecuado tal como D F seco durante un periodo de 40-100 horas a temperatura que varía desde 20°C a 35°C para arrojar una mezcla del compuesto de la fórmula 9 (en donde L es t-butildimetilsililoxi ) y su éster correspondiente con TBDMS . La mezcla del compuesto de la fórmula 9 y su éster de TBDMS correspondiente puede disolverse en un solvente adecuado tal como una mezcla de THF y metanol y tratarse con una base tal como un carbonato de potasio acuoso seguido por tratamiento con un ácido tal como ácido cítrico para arrojar el compuesto de la fórmula 9 como el producto principal (Reacción 2a) : en donde L está protegido por hidroxi como el grupo t-butildimetilsililoxi; Paso 2: Preparación del compuesto de la fórmula 10: El compuesto de la fórmula 9 (obtenido en el Paso 1) se puede convertir a un cloruro de ácido mediante cualquier medio adecuado bien conocido en la materia. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula 9 se puede disolver en un solvente adecuado tal como diclorometano y tratarse con cloruro de oxalilo en la presencia de una cantidad catalítica de DMF a un rango de temperatura de 20°C a 35°C para obtener el cloruro de ácido correspondiente como el compuesto de la fórmula 10 (Reacción 2b) ; en donde L es hidroxi protegido tal como el grupo t-butildimetilsililoxi .
Paso 3: Preparación del compuesto de la fórmula 11: El compuesto de la fórmula 10 (obtenido en el Paso 2) se puede disolver en un solvente adecuado tal como xileno o tolueno en la presencia de una base adecuada tal como piridina y tratado con el compuesto de la fórmula 4: en donde n y R3 son como se definen en la fórmula 1; a una temperatura que varía de 120°C a 140°C (Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 6662-6665) para obtener el compuesto de la fórmula 11 (Reacción 2c) ; en donde L es hidroxi protegido tal como el grupo t-butildimetilsililoxi ; y n y R3 son como se definen en la fórmula 1. Preferentemente, se usa una mezcla de xileno y piridina.
Paso 4: Preparación del Compuesto de la fórmula 7: El compuesto de la fórmula 7 se puede obtener del compuesto de la fórmula 11 (obtenido en el Paso 3) mediante desprotección (ej., desililación) del grupo L al reaccionar cualquier agente desprotector adecuado. Por ejemplo, el grupo t-butildimetilsililoxi puede ser desprotegido usando solución de 1.0 M de TBAF en THF a una temperatura que varía de 20°C a 35°C (Reacción 2d) . en donde Ri=R2=OH; y n y R3 son como se definen en la fórmula 1.
Paso 5: El compuesto de la fórmula 7 (correspondiente al compuesto de la fórmula 1) sé puede convertir opcionalmente a su sal correspondiente.
Esquema 3: El Esquema 3 ilustra un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula 1 (referidos en el Esquema 3 como el compuesto 5 en donde Ri=R2=OH; n y R3 son como se definen en la fórmula 1) . Dicho proceso incluye los pasos 1 a 4 como se describe más adelante.
Paso 1 : Preparación del compuesto de la fórmula 12 : El compuesto comercialmente disponible de la fórmula 8 (en donde Ri y R2 son OH) , el cual también es conocido como ácido cafeico, se puede convertir al éster correspondiente de la fórmula 12 (en donde Ri=R2=OH; y X es alquilo) por cualquier método adecuado. Por ejemplo, el éster metilo de la fórmula 12 (en donde X es metilo) se puede preparar por la reacción del compuesto de la fórmula 8 con metanol en la presencia de cloruro de oxalilo a una temperatura que va desde 20°C a 35°C (Reacción 3a) ; en donde Ri=R2=OH; y X es alquilo tal como metilo; Paso 2: Preparación del compuesto de la fórmula 13 : El compuesto de la fórmula 12 (obtenido en el Paso 1) se puede tratar con el agente protector adecuado tal como TBDMSCl en la presencia de una base adecuada tal como imidazol en un solvente tal como THF o metanol, a una temperatura que varía de 20°C a 35°C para obtener el compuesto de la fórmula 13 (Reacción 3b) ; 13 en donde L es hidroxi protegido tal como el grupo t-butildimetilsililoxi y X es alquilo tal como metilo.
Paso 3 : Preparación del compuesto de la fórmula 7 : El compuesto de la Fórmula 13 (obtenido en el Paso 2) se puede tratar con el compuesto de la fórmula 4: HO (CH¿Jt3 4 en donde n y R3 son como se define en la fórmula 1; en la presencia de base adecuada tal como hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como THF a una temperatura que varía de 40°C a 80°C durante 6 a 8 horas para obtener el compuesto de la fórmula 7 (Reacción 3c) ; en donde R1-R2-OH y n y R3 son como se definen en la fórmula 1.
Paso 4 : El compuesto de la fórmula 7 (correspondiente al compuesto de la fórmula 1) puede ser opcionalmente convertido a su sal correspondiente.
Esquema : El esquema 4 ilustra un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula 1 (referido en el Esquema 4 como el compuesto 18 (Ri= (C1-C12) alcoxi ; R2=N02) , el compuesto 19 (Ri= (C1-C12) -acoxi; R2=NH2) , el compuesto 20 (Ri= (C1-C42) alcoxi; R2=NHS02-alquilo o NHS02-arilo) , el compuesto 21 (Ri=hidroxi ; R2=NHS02-alquilo o NHS02-arilo) , en donde n y R3 son como se define en la fórmula 1) . Dichos procesos incluye los pasos 1 a 8 como se describe enseguida: Paso 1: Preparación del compuesto de la fórmula 15 : El compuesto de la fórmula 14 (en donde Ri es (Ci-Ci2)alcoxi) ej . , 4-alcoxi benzaldehído, se puede convertir al compuesto de la fórmula 15 (en donde Ri es (Ci-Ci2)alcoxi, y R2 es nitro) mediante nitración, usando un agente nitrante adecuado tal como nitrato de amonio y anhídrido trifluoroacético (TFAA) a una temperatura que varía de 25°C a 30°C. Alternadamente, una mezcla de H 02 y H2S04 se puede usar como el agente nitrante (Reación. 4a) ; en donde Ri es (C1-C12) alcoxi y R2 es nitro.
Paso 2: Preparación del compuesto de la fórmula 16 : El compuesto de la fórmula 15 (obtenido en el Paso 1) se puede someter a condensación de Knoevenagel con ácido malonico para obtener el compuesto de la fórmula 16 (Reacción 4b) ; en donde Ri es (C1-C12) alcoxi y R2 es nitro.
Paso 3: Preparación del compuesto de la fórmula 17 : El compuesto de la fórmula 16 (obtenido en el Paso 2) puede disolverse en un solvente adecuado tal como DMF o THF y activarse con un reactivo adecuado tal como 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (CDI) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) a una temperatura que va de los 20°C a los 35°C. El compuesto activado de la fórmula 16 puede ser aún mayormente tratado con el compuesto de la fórmula 4 en donde n y R3 son como se define en la fórmula 1; para obtener las amidoximas de o-acilo correspondientes como el compuesto de la fórmula 17 (Reacción 4c) ; Paso 4 : Preparación del compuesto de la fórmula 18 : El compuesto de la fórmula 17 (obtenido en el Paso 3) puede deshidratarse mediante tratamiento con un reactivo tal como CDI en un solvente adecuado tal como DMF o THF a una temperatura que varía de 50°C a 120°C, durante 6 a 12 horas, llevando a la formación del compuesto de la fórmula 18 (Reacción 4d) ; (Corresponde al compuas o de la Fórmula 1) en donde Ri es (C1-C12) alcoxi , R2 es nitro, y n y R3 son como se define en la fórmula 1.
Paso 5: Preparación del compuesto de la fórmula 19 : El compuesto de la fórmula 18 (obtenido en el paso 4) se puede tratar con un agente reductor tal como cloruro de estaño en un solvente adecuado tal como acetato etílico o metanol a una temperatura que va de 50°C a 100°C para obtener el compuesto de la fórmula 19. Alternativamente, se puede usar Fe/HCl . Preferentemente, cloruro de estaño se usa como un agente reductor (Reacción (correiponde al compuesto de la fórmula 1) en donde Ri es (C1-C12 ) alcoxi , R2 es NH2 y n y R3 son como se define en la fórmula 1.
Paso 6 : preparación del compuesto de la fórmula 20: El compuesto de la fórmula 19 (obtenido en el Paso 5) se puede reaccionar con cloruro de alquilo sulfonilo (por ejemplo, cloruro de metil sulfonilo) o cloruro de arilo sulfonilo en un solvente tal como diclorometano en presencia de una base adecuada tal como piridina o trietilamina a una temperatura que varía de 20°C a 40°C (Reacción 4f ) , para obtener el compuesto de la fórmula 20 ; En donde Ri es (Ci-Ci2) alcoxi, R2 es NHS02-alquilo o NHS02-arilo, y n y R3 son como se define en la fórmula 1. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en piridina, que se puede usar tanto como solvente como base.
Paso 7 t Preparación del compuesto de la fórmula 21: La desalquilación de los grupos alcoxi del compuesto de la fórmula 20 (obtenido en el paso 2) se puede efectuar con agentes desalquilantes adecuados. Por ejemplo, la desmetilación de grupos metoxilo puede llevarse a cabo utilizando agentes desmetilantes seleccionados de ácidos de Lewis convenientes tales como tribromuro de boro en un solvente adecuado como diclorometano a una temperatura de -78°C a 0°C hasta obtener el compuesto de la fórmula 21 (Reacción 4g) . Al ernativamente, se puede usar AICI3/DMS anh drico o AICl3/EtSH anhídrico en un solvente adecuado como diclorometano a una temperatura que van desde 0°C a en donde Ri es OH, R2 es NHS02-alquilo o NHS02-arilo, y n y R3 son como se define en la fórmula 1.
Faso 8: Los compuestos de la fórmula 18, 19, 20 y 21 (correspondientes a los compuestos de la fórmula 1) pueden ser opcionalmente convertidos a sus sales correspondientes.
Esquema 5 : El esquema 5 ilustra un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula 1 (referido en el Esquema 5 como el compuesto 18 (Ri= (Ci-Ci2) alcoxi ; R2-N02) , compuesto 22 (R^hidroxi ,- R2=N02) y el compuesto 23 (Ri=hidroxi ; R2-NH2) en donde n y R3 son como se definen en la fórmula 1) . Dicho proceso incluye los pasos 1-3 como se describen a continuación: (Compuestos 18, 22 ? 23 corresponden a los compuestos de la fórmula 1) Paso 1: Preparación del compuesto de la fórmula 22 El compuesto de la fórmula 16 (en donde Rl es (C1-C12) alcoxi y R2 es nitro) puede ser activado usando reactivos tales como 1 , 1 ' -carbonildiimdazol (CDI) o una combinación de N, N' -diciclohexilo carbodiimida (DCC) y 1-hdiroxibenzotriazol (HOBt) en DMF durante un periodo de 40 minutos a temperatura variable de 20°C a 35°C (Syrzthefcic Communications, 2004, 34, 10, 1863-1870) . El ácido activado puede refundirse con el compuesto de la fórmula 4: en donde n y R3 son como se define en la fórmula 1; a una temperatura que varía de 120°C a 160°C rante 3-5 horas para obtener el compuesto de la fórmula (Reacción 5a) ; en donde Ri es (C1-C12) alcoxi y R2 es nitro; como el producto principal junto con una cantidad menor de compuesto desalquilatado de la fórmula 22; en donde Ri es hidroxi y R2 es nitro; Paso 2 : Preparación del compuesto de la fórmula 23 : El compuesto de la fórmula 22 (obtenido en el paso 1) se puede reducir con un agente reductor adecuado tal como cloruro de estaño en un solvente adecuado tal como acetato etílico o metanol a una temperatura que varía de 50°C a 100°C para obtener el compuesto de la fórmula 23 (Reacción 5b) ; en donde ¾ es hidroxi y R2 es NH2.
Paso 3 : Los compuestos de la fórmula 22 y 23 (correspondientes a la fórmula 1) se pueden convertir opcionalmente a sus sales correspondientes .
Esquema 6: El Esquema 6 ilustra un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula 1 (referido en el Esquema 6 como compuesto 27 (R1=R2= (Ci-Ci2)alcoxi) , compuesto 28 (Ri=R2= (C1-C12) alcoxi ) , y compuesto 29 (Ri-R2hidroxi ) ) , en donde n=l, R3=" en donde * es el punto de fijación y R4 se selecciona de H, (C1-C12) alquilo o bencilo) . Dicho proceso incluye los pasos 1, 2, 2A-2D y 3-7 como se describen más adelante: Paso 1: Preparación del Compuesto de la fórmula 24 : El compuesto de la fórmula 3 (en donde Ri=R2=(Ci- Ci2)alcoxi) se puede convertir al compuesto de la fórmula 24, que es el alquilo éster correspondiente por el método convencional (Reacción 6a) : en donde Ri=R.2=alcoxi . Por ejemplo, el compuesto de la fórmula 3 se puede convertir al metilo éster correspondiente .
Paso 2 : Preparación del compuesto de la fórmula 25: Paso 2A: Preparación del compuesto de la fórmula 25B: El compuesto comercialmente disponible de fórmula 25A, puede tratar con fc-butoxicarbamato presencia de una base adecuada tal como un hidróxido sodio acuoso en un solvente adecuado tal como THF o diclorometano a una temperatura que varía desde 20°C a 35°C para obtener el compuesto de la fórmula 25B (Reacción 6f ) . 25B Paso 2B Preparación del compuesto de la fórmula 25C: El compuesto de la fórmula 25B puede refundirse con un reactivo cianometilante tal como dietiléster de ácido fosfónico cianometilo en presencia de una base adecuada tal como THF a una temperatura que varía de los 20°C a los 50°C para obtener el compuesto de la fórmula 25C (Reacción 6g) : 25C Paso 2C Preparación del compuesto de la fórmula 25D: El compuesto de la fórmula 25C se puede reducir usando un agente reductor adecuado tal como H2/Pd-C en un solvente adecuado tal como metanol a una temperatura en un rango de 20°C a 35°C a una presión que varía de 40-60 psi para obtener el compuesto de la fórmula 25D (Reacción 6h) . 25D Paso 2D Preparación del compuesto de la fórmula 25: El Compuesto de la fórmula 25D se puede tratar con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base adecuada tal como un carbonato de potasio anhídrido en un solvente adecuado tal como alcohol o alcohol acuoso a una temperatura en un rango de 20°C a 35°C (Reacción 6i) para obtener el compuesto de la fórmula 25.
Paso 3 Preparación del compuesto de la fórmula 26: El compuesto de la fórmula 24 (obtenido en el Paso 1) puede tratarse con el compuesto de la fórmula 25 (obtenido en el paso 2C) ; en la presencia de una base adecuada tale orno hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como THF (Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 22, 3397-3408) a una temperatura que varía de 20°C a 60°C para obtener el compuesto de la fórmula 26 (Reacción 6b) ,- en donde Ri y R2 son (C1-C12) alcoxi .
Paso 4 Preparación del compuesto de la fórmula 27 : El compuesto de la fórmula 26 (obtenido en el Paso 3) se puede desproteger con agente desprotector adecuado tal como ácido trifluoroacético en un solvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura que varía de 20°C a 35°C para obtener el compuesto de la fórmula 27 (Reacción 6c) ; en donde Ri y R2 son (C1-C12) alcoxi; y n=l: R3 es ?"?¾ ' en donde R4 es hidrógeno.
Paso 5: Preparación del compuesto de la fórmula 28: El compuesto de la fórmula 27 (obtenido en el paso 4) se puede alquilatar al calentarlo con haluro de alquilo o haluro de bencilo en la presencia de una base adecuada tal como K2C03 anhídrido o hidruro de sodio, en un solvente adecuado tal como DMF seco, a una temperatura que va de 25°C a 100°C para obtener el compuesto de la f 'romula 28 (Reacción 6d) ,- en donde Ri y R2 son (C1-C12) alcoxi ; y n=l R3 es ^"""? , en donde R4 se selecciona de alquile bencilo .
Paso 6: Preparación del compuesto de la fórmula 27A o el compuesto de la fórmula 29: El compuesto de la fórmula 28 (obtenido en el paso 5) se puede tratar con un agente desalquilante adecuado, por ejemplo, para llevar a cabo la desmetilación de grupos metoxi, el compuesto de la fórmula 28 se puede tratar con ácidos de Lewis convenientes tales como tribromuro de boro en un solvente adecuado como diclorometano a una temperatura de -78 0 C a 0 0 C hasta obtener el compuesto de la fórmula 7. Alternativamente, se puede usar AICI3/DMS anhídrico o AICI3/EtSH anhídrico en un solvente adecuado como diclorometano a una temperatura que van desde 0°C a 30°C. en donde Ri y R2 son hidroxi; y n=l; R3 es i^-"*, en donde R4 es seleccionado de alquilo y bencilo.
Preferentemente, el eagente desmetilante usado es tribromuro de boro .
Similarmente, el compuesto de la fórmula 27 (obtenido en el paso 4) se puede convertir al compuesto de la fórmula 27A: en donde Ri y R2 son hidroxi; y n-1; R3 es ??_,¾, en donde R4 es hidrógeno.
Paso 7: Los compuestos de las fórmulas 27, 27A, 28 y 29 (correspondientes a los compuestos de la fórmula 1) se pueden convertir opcionalmente a sus sales correspondientes .
Esquema 7 Esquema 7 ilustra un proceso para preparación de un compuesto de la fórmula 1 (referido en el Esquema 7 como el compuesto 27 (Ri=R2= (C1-C12) alcoxi ; R4 es hidrógeno), compuesto 27A (Ri=R2=hidroxi ; R es hidrógeno), compuesto 28 (Ri=R2= (Ci-Ci2) alcoxi ; R4 es alquilo o bencilo) y compuesto 29 (Ri=R2=hidroxi ; R4 es alquilo o bencilo) en donde n=l; R3=; ^ en donde * es el punto de fijación). Dicho proceso incluye los pasos 1, 2, 2A-2D y 3-5, como se describe enseguida: (. : R,=H alcoxi; H* **alquilo/bencílo) Q-^R^-flj-hidroxi; KH* alqullo/boncllo) compuestos 27, 27A, 28 y 29 corresponden a los compuestos de la fórmula 1) Paso 1 : Preparación del compuesto de la fórmula 30: El compuesto de la fórmula 3 (en donde Ri=R2=(Ci- Ci2)alcoxi) se puede convertir al compuesto de la fórmula 30, el cual es el cloruro de ácido correspondiente del compuesto de la fórmula 3, mediante el uso de un método convencional (Reacción 7a) ; en donde Ri y R2 son (Ci-Ci2) alcoxi .
Paso 2 : Preparación del compuesto de la fórmula HO H 31 En donde n=l y R3 es en donde * es el punto de fijación y R4 es seleccionado de hidrógeno, alquilo y bencilo.
Paso 2?: Preparación del compuesto de la fórmula 31A: El compuesto comercialmente disponible de la fórmula 25A: se puede tratar con R4-X (en donde R4 se selecciona de alquilo y bencilo y X es haluro ) en la presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio anhídrido en un solvente adecuado tal como DMF seco a una temperatura que va de los 20°C a los 35°C para obtener el compuesto de la fórmula 31A (Reacción 7d) : Paso 2B: Preparación del compuesto de la fórmula 3IB: El compuesto de la fórmula 25A o 31A puede refundirse con un reactivo cianometilante tal como dietiléster de ácido fosfónico cianometilo en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio anhídrido en un solvente adecuado tal como THF a una temperatura que varía de 20°C a 35°C para obtener el compuesto de la fórmula 3IB (Reacción 7e) : 31B Paso 2C: Preparación del compuesto de la fórmula 31C: El compuesto de la fórmula 3 IB en un solvente adecuado tal como metanol, se puede tratar con agente reductor adecuado tal como giros de magnesio (Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42, 730-741) a una temperatura que varía de 0°C a 10°C para obtener el compuesto de la fórmula 31C (Reacción 7f ) : 31C Paso 2D: Preparación del compuesto de la fórmula 31: El compuesto de la fórmula 31C se puede tratar con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base adecuada tale orno carbonato de potasio anhídrido en un solvente adecuado tal como alcohol o alcohol acuoso a una temperatura que varía de 20°C a 35°C (Reacción 7g) para obtener el compuesto de la fórmula 31; en donde n=l y R3 es ^ ; en donde * es el punto de fijación y R4 es seleccionado de hidrógeno, (Ci-Ci2) alquilo y bencilo.
Paso 3: Preparación del compuesto de la fórmula compuesto de la fórmula 28: El compuesto de la fórmula 30 (obtenido en el paso 1) se puede tratar con el compuesto de la fórmula 31 (obtenido en el paso 2D) en un solvente adecuado tal como xileno o tolueno en presencia de una base adecuada tal como piridina a una temperatura que va de 120°C a 140°C para obtener el compuesto de la fórmula 27 o el compuesto de la fórmula 28 (Reacción 7b) ,- en donde Ri y R2 son (C1-C12) alcoxi; n=l; R3 es ^ \ en donde en el compuesto 27, R4 es hidrógeno y en el compuesto 28, R4 se selecciona de alquilo y bencilo.
Alternativamente, la base tal como acetato de sodio en un solvente adecuado tal como etanol acuoso, se puede usar.
Paso 4 : Preparación del compuesto de la fórmula 27A o el compuesto de la fórmula 29: El compuesto de la fórmula 27 (obtenido en el paso 3) se puede tratar con un agente desalquilante adecuado, por ejemplo, para llevar a cabo la desmetilación de grupos metoxi, el compuesto de la fórmula 27 se puede tratar con ácido de Lewis adecuado tal como tribromuro de boro en un solvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura que va de -78°C a 0°C para obtener el compuesto de la fórmula 27A (Reacción 7c) . Alternadamente, AlCl3/DMS anhídrido o AlCl3/EtSH en un solvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura que va de 0°C a 30°C se puede usar. en donde Ri y R2 son hidroxi; n=l; y R3 es O*R* , en donde R4 es hidógeno .
Similarmente, el compuesto de la fórmula 28 se puede convertir al compuesto de la fórmula 29 (Reacción en donde Ri y R2 son hidroxi; n=l; y R3 es ^ en donde R se selecciona de alquilo y bencilo.
Preferentemente, el agente desmetilante usado es tribromuro de boro .
Paso 5: Los compuestos de la fórmula 27, 27A, 28 y 29 (correspondientes a los compuestos de la fórmula 1) se pueden convertir opcionalmente a sus sales correspondientes .
La presente invención también incluye en su alcance de aplicación todas las formas isotópicamente etiquetadas de compuestos de la Fórmula 1, en donde uno o más átomos de los compuestos de la Fórmula 1 se sustituyen por sus respectivos isótopos. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos divulgados aquí incluyen, pero no están limitados a, isótopos de hidrógeno tales como 2H y 3H, de carbono tales como 11C, 13C y 14C, de nitrógeno como 13N y 15N, de oxígeno como 150, 170, 180, de cloro como 36C1, de flúor 18F y de azufre, como 35S.
La sustitución con isótopos más pesados, por ejemplo, la sustitución de uno o más enlaces clave de carbono-hidrógeno con enlaces de carbono-deuterio puede mostrar ciertas ventajas terapéuticas, por ejemplo, ciclos metabólicos más largos, mejoras de la seguridad o una mayor eficacia .
Las formas de compuestos isotópicamente etiquetados de la Fórmula 1 se pueden preparar por técnicas convencionales, conocidas por los expertos en la materia o por procesos análogos a los descritos anteriormente y en la siguiente sección sobre ejemplos utilizando un reactivo isotópicamente etiquetado apropiado en lugar de reactivo no etiquetado .
Los compuestos de la presente invención también pueden ser utilizados en forma de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención en particular, son sales que pueden utilizarse fisiológicamente .
El término "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentran en los compuestos descritos. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de base de adición pueden obtenerse contactando con los compuestos una cantidad suficiente de la base deseada, limpia o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de base de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sal de base de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o sal de base orgánica o una sal similar. Ejemplos de sales de base orgánica de adición farmacéuticamente aceptables son las derivadas de bases orgánicas como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina y similares.
Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición acidas pueden obtenerse contactando a los compuestos con una cantidad suficiente de ácido deseado, limpia o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables incluyen las derivados de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, ácido fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico , sulfúrico, monohidrogenosulfúrico o hidriódico y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos como ácidos acético, propiónico, isobutírico, oxálico, maleico, malónico, benzoico, succínico, suberic, fumárico, mandélico, itálico, bencenosulfónico, p-tolylsulfonic, ácidos cítricos, tartáricos, metansulfónico, glucurónico o galacturónico y similares. Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades básicas y ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición ácidas o de base.
Los compuestos pueden ser regenerados al contactar a la sal con una base o compuesto de ácido y al aislar al compuesto principal de la manera convencional. El compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas. Un ejemplo de las propiedades físicas que pueden diferir es la solubilidad en solventes polares.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. Ciertos compuestos de la presente invención pueden tener múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son convenientes para los usos previstos por la presente invención y pretenden estar dentro del alcance de la presente invención.
Varios polimorfos de compuestos de la fórmula 1 pueden ser preparados por la cristalización de los compuestos bajo diferentes condiciones. Las diferentes condiciones son, por ejemplo, el uso de diferentes solventes o sus mezclas de cristalización; cristalización a diferentes temperaturas; varios modos de refrigeración, que van desde muy rápido a un enfriamiento muy lento durante las cristalizaciones. Los polimorfos también pueden obtenerse por calentamiento o derritiendo el compuesto seguido de un enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos puede determinarse por espectroscopia de IR (infrarrojos), espectroscopia de RMN (resonancia magnética nuclear) de sonda sólida, calorimetría diferencial, difracción de rayos x en polvo u otras técnicas similares.
Los expertos en la materia reconocerán que los estereocentros existen en los compuestos de la Fórmula 1. De conformidad, la presente invención incluye todos los estereoisómeros e isómeros geométricos posibles de la Fórmula 1 e incluye no sólo compuestos racémicos, sino también los isómeros ópticamente activos. Cuando se desea un compuesto de la Fórmula 1 sea un solo enantiómero, puede obtenerse mediante resolución del producto final o síntesis estereoespecí fica de material de inicio isoméricamente puro o cualquier medio conveniente. La resolución del producto final, un intermediario o un material de inicio podrá efectuarse mediante cualquier método adecuado conocido en la materia, por ejemplo Chiral reagents for Asymmetric Syntehsis por Leo A. Paquette; John Wiley & Sons Ltd (2003) .
Adicionalmente, en situaciones en donde son posibles los tautómeros de los compuestos de la Fórmula 1, la presente invención pretende incluir todas las formas tautoméricas de los compuestos.
La presente invención también prevé profármacos del compuesto de la Fórmula 1. Los profármaco derivados de cualquier compuesto de la invención son derivados de dichos compuestos que después de la administración liberan el compuesto principal in vivo a través de algún proceso químico o fisiológico, por ejemplo, un profármaco al ser llevado al pH fisiológico o a través de la acción enzimática, se convierte en el compuesto principal. Los profármacos preferibles son aquellos que se convierten intracelularmente, más preferiblemente más donde la ubicación de conversión celular es el sitio de acción terapéutica. Por ejemplo, los profármacos preferidos son derivados de éster farmacéuticamente aceptables convertibles mediante solvolisis bajo condiciones fisiológicas para el ácido carboxílico principal, por ejemplo, esteres de alquilo inferiores, esteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferiores, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferiores mono- o disustituidos como el éster de pivaloiloximetilo y similares usados convencionalmente en la materia (An introduction to Medicinal Chemistry, Graham L. Patrick, segunda edición, Oxford University Press, pg 239-248; Prodrugs: Challenges and Rewards; parte 1 y parte 2, AAPS Press, editada por Valentino J. Stella, Renald T. Borchardt, Michael J. Hagemon, Reza Oliyai, Hans Maag, Tilley W. Jefferson) La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula 1 o su sal fisiológicamente tolerable además un consuetudinario transportador farmacéuticamente aceptable y a un proceso para la producción de composiciones farmacéuticas, que incluye traer al menos un compuesto de la Fórmula 1, a una forma de administración adecuada utilizando un excipiente farmacéuticamente adecuado y fisiológicamente tolerable y, si es apropiado, más compuestos activos, aditivos o auxiliares convenientes.
Como se usa aquí, el término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material que no es tóxico, inerte, sólido, semisolido o relleno líquido, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar de cualquier tipo que es compatible con un sujeto, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano y es conveniente para administrar un agente activo en el sitio de destino sin terminar la actividad del agente .
La presente invención también contempla el uso de un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéuticamente aceptable en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos. Por ejemplo, una composición farmacéutica incluyendo un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéuticamente aceptable puede ser administrada a un mamífero, en particular, un ser humano, con cualquier otro compuesto anticancerígeno, por ejemplo, con inhibidores de Bcr-Abl de primera y segunda generación como imatinib, dasatinib, en mezclas con otros o en forma de preparaciones farmacéuticas .
El término, "cantidad terapéuticamente efectiva" que se usa aquí significa una cantidad de compuesto o composición integrada por compuestos de la Fórmula 1, eficaz en la producción de la respuesta terapéutica deseada en un paciente en particular que sufre de cáncer. La cantidad terapéuticamente efectiva de la composición o compuesto varía según la condición particular a tratar, la edad y la condición física del usuario final, la severidad de la condición que es tratada, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, la composición o compuesto específico empleado, el vehículo farmacéuticamente aceptable en particular utilizado y factores similares.
El término "objeto" como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero y más preferentemente un humano.
El término "mamífero" aquí utilizado se refiere a animales vertebrados de sangre caliente de la clase Ma alia, incluyendo los seres humanos, caracterizados por una cubierta de pelo en la piel y, en las hembras, glándulas mamarias productoras de leche para alimentar a los jóvenes. El término mamífero incluye animales como gato, perro, conejo, oso, zorro, lobo, mono, venado, ratón, cerdo, así como humanos.
Como se utiliza en este documento, los términos "tratamiento" "tratar" y "terapia" y similares se refieren a aliviar, ralentizar la progresión, atenuación o curación de una enfermedad o condición existente (por ejemplo, cáncer) . El tratamiento también incluye el tratamiento de los síntomas de la enfermedad o condición.
El cáncer representativo que puede ser tratado por los compuestos de la presente invención se selecciona de, pero no se limita a, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón, linfoma, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer renal, cáncer uterino, cáncer de cuello uterino, cáncer de tiroides, cáncer gástrico, glioma del tronco encefálico, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral, glioblastoma, ependimoma, familia de tumores de sarcoma de Ewing, tumor de células germinales, cáncer extracraneal , enfermedad de Hodgkin, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, cáncer de hígado, eduloblastoma, neuroblastoma, tumores cerebrales, linfoma no de Hodgkin, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno óseo, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcomas de tejidos blandos, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales y pineales, glioma de la vía visual e hipotalámico, tumor de ilms, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda de adulto, linfoma no de Hodgkin en adultos, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, cáncer de esófago, leucemia de células pilosas, cáncer de riñon, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de páncreas, linfoma primario de SNC, cáncer de piel y cáncer de pulmón de células pequeñas .
En otro aspecto, el cáncer que puede ser tratado por los compuestos de la presente invención se selecciona de leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda de adultos, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica y leucemia de células pilosas.
En otro aspecto, el cáncer que puede ser tratado es leucemia mieloide crónica.
En otro aspecto, el cáncer que puede ser tratado por los compuestos de la presente invención es leucemia mieloide crónica resistente al tratamiento con mesilato de imatinib .
En un aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento para el cáncer, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula 1, a un mamífero en necesidad del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento contra el cáncer seleccionado de leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda de adultos, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica y leucemia de células pilosas; comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula 1, a un mamífero en necesidad del mismo.
En otro aspecto, la invención presente proporciona un método de tratamiento para la leucemia mieloide crónica; comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula 1, a un mamífero en necesidad del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento para la leucemia mieloide crónica resistente al tratamiento con mesilato de imatinib; comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula 1, a un mamífero en necesidad del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir la proliferación de células que son resistentes al tratamiento con mesilato de imatinib; que comprende proporcionar a dichas células una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula 1.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir la proliferación de células que son resistentes al tratamiento con mesilato de imatinib; comprendiendo la administración a un mamífero en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula 1.
En un aspecto de la invención, la resistencia de las células al tratamiento con mesilato de imatinib es causada por la mutación de la Bcr-Abl .
En otro aspecto de la invención, las células resistentes al mesilato de imatinib se seleccionan de Ba/F3 Bcr-Abl/T3151, Ba/F3 Bcr-Abl/E255K, Ba/F3 Bcr-Abl/H396P, Ba/F3 Bcr-Abl/M351 T, Ba/F3 Bcr-Abl/F359V, Ba/F3 Bcr-Abl/E255V, Ba/F3 Bcr-Abl/F317L, Ba/F3 Bcr-Abl/H396R, Ba/F3 Bcr-Abl/M244V, Ba/F3 Bcr-Abl/Q252H, Ba/F3 Bcr-Abl/Y253F y Ba/F3 Bcr-Abl/Y253H.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir el TGF ; comprendiendo la administración a un mamífero en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula 1.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir la proliferación de células madre LMC mediada por la inhibición de la TGF ; comprendiendo la administración a un mamífero en necesidad de la misma de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula 1.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir la proliferación de células madre LMC mediada por la inhibición de la TGF ; que comprende proporcionar dichas células madre LMC con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula 1.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula 1 para el tratamiento del cáncer.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula 1 para el tratamiento del cáncer seleccionado de leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda de adultos, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica y leucemia de células pilosas.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula 1 para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula 1 para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, que es resistente al tratamiento con mesilato de imatinib.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula 1 para la inhibición de TGFp.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula 1 para reducir la proliferación de las células madre de LMC (leucemia mieloide crónica) mediada por la inhibición de TGF .
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula 1; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer .
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula 1; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer seleccionado de leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda de adultos, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica y leucemia de células pilosas .
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula 1; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) .
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula 1; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) , que es resistente al tratamiento con mesilato de imatinib.
En uno de los aspectos, los compuestos de la presente invención son utilizados en un método para reducir la población de células sensibles al mesilato de imatinib (por ejemplo, K-562 o Ba/F3 Bcr-AbI / WT) ylas células de leucemia mieloide crónica (LMC) resistentes al mesilato de imatinib in vítro, en donde dichas células se seleccionan de Ba/F3 Bcr-AbI / T315I, Ba/F3 Bcr-AbI / E255K, Ba/F3 Bcr-AbI / M351 T, Ba/F3 Bcr-AbI / F359VBcr Ba/F3-Abl / E255V, Ba/F3 Bcr-AbI / F317V, Ba/F3 Bcr-AbI / H396R, Ba/F3 Bcr-AbI / H396P, Ba/F3 Bcr-AbI / M244V, Ba/F3 Bcr-AbI / Q252H, Ba/F3 Bcr-AbI / Y253F o Ba/F3 Bcr-AbI / Y253H.
La eficacia in vivo de los compuestos de la presente invención en modelos de tumores sensibles al mesilato de imatinib y resistentes al mesilato de imatinib puede evaluarse utilizando líneas celulares como Ba/F3 transíectantes que expresan su Bcr-AbI (Ba/F3 Bcr-AbI / WT) de tipo salvaje de total longitud o Bcr-AbI (Ba/F3 Bcr-AbI / T315I) imitadas en modelos de xenoinjerto de ratones de SCID (Inmuno-Deficiencia Severamente Combinada) .
En otro aspecto, los métodos de tratamiento y los métodos para reducir la proliferación celular aquí descritos, usan las composiciones farmacéuticas arriba descritas y pueden ser administrados por las siguientes rutas, modos de administración, etc.
MÉTODOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Las composiciones pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de pildoras, tabletas, grageas, cápsulas, gránulos o elixires. La administración, sin embargo, puede también llevarse a cabo por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, en forma de soluciones estériles inyectables o suspensiones, o por vía tópica, por ejemplo en forma de ungüentos o cremas o transdérmicamente, en forma de parches o de otras maneras, por ejemplo en forma de aerosoles o rociadores nasales .
Como se usa aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyente, excipientes y/o sal deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos .
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan de una manera conocida y familiar para un experto en la materia. Los vehículos y/o aditivos orgánicos inertes y/u orgánicos farmacéuticamente aceptables pueden emplearse además el (los) compuesto(s) de la Fórmula 1, o su(s) sal (es) fisiológicamente tolerable (s) . Para la producción de pildoras, tabletas, tabletas recubiertas y cápsulas de gelatina dura, es posible utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, goma arábiga, magnesia o glucosa, etc. Los vehículos de cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, aceites naturales o endurecidos . Los soportes adecuados para la producción de soluciones, por ejemplo inyección, o de emulsiones o jarabes son, por ejemplo, agua, solución fisiológica de cloruro de sodio o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol o glicerol, soluciones de azúcar, como glucosa o soluciones de manitol o una mezcla de los varios solventes que se han mencionado .
Las preparaciones farmacéuticas normalmente contienen alrededor de 1 a 99%, por ejemplo, alrededor de 5 a 70%, o alrededor de 10 a 30% por peso del compuesto de la fórmula 1 o su sal fisiológicamente tolerable. La cantidad del compuesto de la fórmula 1 o su sal fisiológicamente tolerable en las preparaciones farmacéuticas es normalmente de alrededor de 5 a 500 mg. La dosis de los compuestos de esta invención, que va a administrarse, puede cubrir una amplia gama. La dosis a ser administrada diariamente debe seleccionarse en función del efecto deseado. Una dosis adecuada es de alrededor de 0.01 a 100 mg/kg/día del compuesto de la fórmula 1 o su sal fisiológicamente tolerable, por ejemplo, alrededor de 0.1 a 50 mg/kg/día de un compuesto de la fórmula 1 o su sal farmacéuticamente aceptable. Si es necesario, también pueden administrarse dosis diarias superiores o inferiores.
El nivel de dosificación seleccionada dependerá sobre una variedad de factores incluyendo la, actividad del compuesto particular empleado de la presente invención, o el éster, sal o amida, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto especial empleado, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos o materiales utilizados' en combinación con los compuestos particulares empleados, la edad, sexo, peso, condición, estado general de salud y antecedentes médicos del paciente a tratar y factores similares bien conocidos en la materia médica.
Además el compuesto de la fórmula 1 o su sal fisiológicamente aceptable y las sustancias transportadoras, los productos farmacéuticos pueden contener aditivos tales como, por ejemplo, rellenadores , antioxidantes, dispersantes, emulsificantes , antiespumantes , sabores, conservadores, solubilizantes o colorantes. También pueden contener dos o más compuestos de la fórmula 1 o sus sales fisiológicamente tolerables. Por otra parte, además de al menos un compuesto de la fórmula 1 o su sal fisiológicamente tolerable, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener uno o más ingredientes activos terapéutica o profilácticamente.
Se entiende que se incluyen modificaciones que no afectan sustancialmente la actividad de los diversos aspectos de esta invención. De conformidad, los ejemplos siguientes pretenden ilustrar, más no limitar la presente invención.
Las siguientes abreviaturas o términos se utilizan a lo largo de la descripción y las reivindicaciones adjuntas: AICI3/DMS Complejo de cloruro de aluminio-dimetil sulfuro AlCl3/EtSH Complejo de cloruro de aluminio-etanetiol CD3OD Metanol deuterado CDCI3 Cloroformo deuterado CDI 1,1' -Carbonildiimidazol C02 Dióxio de Carbono °C grados centígrados DCC ?,?' -Diciclohexilo carbodimida DMF : ?,?-Dimetilformamida DMSO : Dimetilsulfóxido DMS0-d6 : Dimetilsulfóxido deuterado Fe/HCl : Hierro en ácido clorhídrico g : gramo (s ) h : hora(s) HC1 : Ácido clorhídrico HNO3 : Ácido nítrico H2SO4 : Ácido sulfúrico HOBt : 1-Hidroxibenzotriazol K2CO3 : Carbonato de Potasio MeOH : Metaño1 mg : miligramo ( s ) min: : minuto (s) mL : mililitro yL : microlitro mmol : milimoles uM : micromolar NaCl : Cloruro de sodio nM : Nanómetro Pd/C : Paladio sobre carbón activado Temperatura ambiente: 20-35 °C TBAF : Fluoruro de tributil amonio TBDMS-C1 : Cloruro de tetrabutil dimetil sililo THF : Tetrahidrofurano Ejemplo 1: 4- [2- (3-Metilo- [l,2,4]oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1, 2-diolo Paso 1: Preparación de 3- [3#4-Bis- (tert-butilo-dimetilo-silaniloxi) -fenilo] - metiléster de ácido acriloico Una mezcla de metil éster de ácido cafeico (13 g, 66.94 mmol) e imidazol (15.95 g, 23.43 mmol) se disolvió en DMF seco (70 mL) a temperatura ambiente. Cloruro de tetrabutil dimetil sililo (TBDMS-C1) (35.31 g, 23.43 mmol) se disolvió en DMF seco (40 mL) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción, la cual fue agitada durante alrededor de 16 -18 h a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, aproximadamente 200 mL de agua helada se añadieron. La mezcla fue extraída con dietil éter (100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mL) seguido por salmuera (50 mL) . La fase orgánica obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhídrido y concentrada hasta sequía. El producto crudo obtenido fue purificado mediante cristalización usando éter de petróleo para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 23.68 g (83.70 %) ; 1HNMR (CDC13, 300 MHz ) : d 7.57 (d, 1H) , 7.01 (m, 2H) , 6.83 (d, 1H) , 6.23 (d, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 0.99 (s, 9H) , 0.98 (s, 9H) , 0.21 (s, 6H) , 0.20 (s, 6H) .
Paso 2: Preparación de 4- [2- (3-Metilo- [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1# 2-diolo Una solución de N-hidroxi-acetamidina (0.17 g, 2.29 mmol) en tetrahidrof rano seco (5 mL) se añadió lentamente a la suspensión de 60 % de hidruro de sodio (0.14 g, 3.5 mmol) en tetrahidorfurano seco (5 mL) bajo atmósfera de nitrógeno a 0 °C to 10 °C. La mezcla de reacción fue agitada durante 30 min a temperatura ambiente. 3- [3 , 4-Bis- (tert-butilo-dimetilo-silaniloxi) -fenilo] - metil éster de ácido acriloico (compuesto del Ejemplo 1,-Paso 1; 0.5 g, 1.18 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mL) se añadió a la mezcla de reacción y se calentó a 60 °C durante 8 h. La mezcla de reacción fue enfriada a 0 °C y mitigada con MeOH (2 mL) para destruir el exceso de hidruro de sodio. La mezcla de reacción fue extraída con acetato etílico (2 x 10 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mL) seguidas por salmuera (10 mL) . La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhídrico y se concentró hasta sequía. El producto crudo obtenido fue purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo - metanol) para arrojar el compuesto principal .
Rendimiento: 0.11 g (42.62 %); 1HNMR (CD3OD, 300 MHz) : d 7.65 (d, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.02 (dd, 1H) , 6.83 (d, 2H) , 6.80 (d, 1?) , 2.36 (s, 3H) .
Ejemplo 2: 4- [2-(3-Etilo- [l#2#4]oxadiazol-5-yl)-vinilo] -benceno-1, 2-diolo Método A: Paso 1 (Método a): Preparación de 3- (3,4-Dimetoxi-fenilo) - ácido acrilico 3 , 4-Dimetoxibenzaldehído (25 g, 0.15 mol), ácido malónico (32.87 g, 0.31 mol) y piperidinad mL) se disolvieron en piridina (100 mL) bajo agitación. La mezcla de reacción fue calentada a 80 °C durante 3 h, después de las cuales, la temperatura fue aún más incrementada a 120 °C y se mantuvo esta temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con agua (70 mL) y el pH de la solución fue ajustado a 9 mediante la adición de 10 % solución acuosa de hidróxido de sodio. La mezcla fue extraída con acetato etílico (3 x 150 mL) . El pH de la capa acuosa fue ajustado a 2 mediante la adición de HC1 acuoso (1:1) y el sólido resultante fue filtrado y secado para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 26 g (83.0 %) ; XH NMR (DMSO-d5, 300 MHz) : d 7.51 (d, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 6.44 (d, 1H) , 3.79 (s, 6H) ; MS (ES-): 207 (M-l).
Paso 1 (Método b) : Preparación de 3- (3,4-Dimetoxi-fenilo) -acrílico ácido A una solución de 1000 g (6.024 mol) de 3, 4-dimetoxibenzaldehído en 3L piridina, 1378.3 g (13.25 mol) de ácido malónico y 100 mL de piperidina se añadieron. La mezcla resultante fue agitada a 105 °C a 110 °C durante 6 -8 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada a 25 °C a 30 °C y se mitigó lentamente la mezcla de reacción en 10 L de 5 % solución de hidróxido de sodio a 25 °C a 30 °C (pH: 9-10) . La mezcla de reacción fue lavada con acetato etílico (2 x 5 L) y la capa orgánica separada fue lavada con 2 L de 5 % solución de hidróxido de sodio. Las capas acuosas fueron combinadas y enfriadas a 15 °C a 20 °C . La capa acuosa fue acidificada lentamente con 2.5 L de 50 % ácido sulfúrico debajo de 20 °C (pH: 1-2). Después de una agitación adicional de 30 - 45 min a 15 °C a 20 °C, el sólido obtenido fue recolectado mediante filtración, lavado con 10 L de agua seguido por 4 L de n-hexano. El compuesto parcialmente seco fue descargado en charolas y secado a 55 °C a 60 °C durante 8-10 h para dar 1110 g del compuesto principal.
Rendimiento: 1110 g (88 %) ,- ½ NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : d 7.51 (d, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 6.44 (d, 1H) , 3.79 (s, 6H) ; MS (ES-): 207 (M-l).
Paso 2: Preparación de 5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-etilo- [l,2,4]oxadiazol 3- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) - ácido acrílico (compuesto del Ejemplo 2, Método A, Paso 1; 4 g, 19.21 mmol) se disolvió en DMF (30 mL) al que se le añadió 1,1'-Carbonildiimidazol (CDI) (4.04 g, 24.97 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente. Después de 3 h, N-hidroxi-propionamidina (2.03 g, 23.05 mmol) se añadió y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 8 h. Después de completar la reacción, CDI adicional (4.04 g, 24.97 mmol) se añadió y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo a 110 °C a °C durante 8 h para efectuar la ciclodeshidratación . Después de la evaporación de DMF, el residuo obtenido fue enfriado a temperatura ambiente seguido por la adición de agua (25 mL) y extraído con acetato etílico (3 x 15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL) , secadas sobre sulfato de sodio anhídrico y concentradas para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 1.5 g (30.0 %) ; XH NMR (CD3OD, 300 MHz) : d 7.73 (d, lH) , 7.28 (d, 1H) , 7.21 (dd, 1H) , 6.98 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 2.74 (q, 2H) , 1.31 (t, 3H) .
Paso 3: Preparación de 4- [2- ( 3-Etilo- [1, 2, 4] oxadiazol-5-yl) -vinilo] -benceno-1, 2-diolo 5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-etilo- [1 , 2 , 4] oxadiazol (compuesto del Ejemplo 2, Método A, Paso 2; 0.3 g, 1.15 mmol) se disolvió en diclorometano (6 mL) y se enfrió a-78 °C. Una solución de tribromuro de boro (0.41 mL, 4.40 mmol) en diclorometano (4 mL) , que se enfrió a 50 °C, se añadió lentamente durante un periodo de 30 min. Después de 3 h, se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Después de completar la reacción, la mezcla fue mitigada por la adición gota a gota de metanol (5 mL) a 0 °C y agitada durante 30 min a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado y el residuo obtenido fue nuevamente disuelto en 10 % de metanol en cloroformo a 0 °C, y agitado con carbonato de sodio sólido para obtener pH ~9. El solvente fue evaporado y el producto crudo obtenido fue purificado mediante cromatografía de columna y el producto crudo obtenido fue purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice , 0.5 % metanol en cloroformo) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.06 g (23.0 %) ; MS (ES-): 231 (M- 1) · Método B: Paso 1: Preparación de 3- [3, 4-Bis- (tert-butilo-dimetilo-silaniloxi) -fenilo] - ácido acrílico Una mezcla de ácido cafeico (100 g, 0.555 mol) e imidazol (340.09 g, 4.99mol) se disolvió en DMF seco (1 L) a temperatura ambiente a la que se añadió TBDMS-C1 (376.48 g, 2.49 mol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante un periodo de 72 h. Después de completar la reacción, aproximadamente 700 mL de agua helada se añadieron. La mezcla fue extraída con dietil éter (4 x 200 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mL) seguido por salmuera (50 mL) . La fase orgánica obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhídrico y concentradas hasta sequía. El producto crudo obtenido fue disuelto en metanol (300 mL) y tetrahidrofurano (500 mL) . Se añadió carbonato de potasio sólido y la mezcla resultante fue agitada durante 45 min a temperatura ambiente para ajustar el pH de la solución obtenida a ~8. La mezcla de reacción fue enfriada a 0 °C y el pH se ajustó a 6 mediante la adición de solución acuosa saturada de ácido cítrico. La mezcla de reacción fue extraída con dietil éter (3 x 300 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mL) y salmuera (1 x 50 mL) . La fase orgánica obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhídrico y concentrada para arrojar el compuesto principal .
Rendimiento: 222 g (97.86 %) ; 1HMR (CDCI3 , 300MHz) : d 7.64 (d, 1H) , 7.04 (m, 2H) , 6.85 (d, 1H) , 6.24 (d, 1H) , 1.00 (s, 9H) , 0.98 (s, 9H) , 0.22 (s, 6H) , 0.20 (s, 6H) ; MS (ES+) : 409 (M+l) .
Paso 2: Preparación de {2- [3 , 4-Bis- (tert-butilo-dimetilo-silaniloxi) -fenilo] -vinilo}-3-etilo- [1,2,4] oxadiazol 3- [3 , 4-Bis- ( tert-butilo-dimetilo-silaniloxi ) -fenilo]- ácido acrílico (compuesto del Ejemplo 2, Método B, Paso 1; 1 g, 2.44 mmol) se disolvió en diclorometano (10 mL) y cloruro de oxalilo (0.31 mL, 3.66 mmol) fue añadido a temperatura ambiente en la presencia de una cantidad catalítica de DMF. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h seguido por evaporación de diclorometano para arrojar el cloruro de .ácido. El cloruro de ácido crudo y N-hidroxi -propionamidina (0.27 g, 3.17 mmol) se disolvieron en 3:1 xileno / piridina (15 mL: 5 mL) seguido por reflujo a 130 °C a 140 °C. Después de 4 h, piridina y xyleno se evaporaron y la mezcla de reacción resultante fue enfriada a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue extraída con acetato etílico (10 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) . La fase orgánica obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhídrico y concentrada para obtener un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice , 0.5 % acetato etílico en éter de petróleo) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.370 g (33.03 %) ; ? MR (CDC13, 300 MHz) : d 7.66 (d, 1H) , 7.06 (m, 2H) , 6.84(d, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 2.78 (q, 2 H) , 1.36 (t, 3H) , 0.99 (s, 9H) , 0.98 (s, 9H) , 0.227 (s, 6H) , 0.220 (s, 6H) ; S (ES+) : 461 (M+l).
Paso 3: Preparación de 4- [2- (3-Etilo- [1 2, 4] oxadiazol-5-yl) -vinilo] -benceno-1,2-diolo {2- [3 , 4-Bis- (tert-butilo-dimetilo-silaniloxi) -fenilo] -vinilo} -3-etilo- [1, 2, 4]oxadiazol (compuesto del Ejemplo 2, Método B, Paso 2; 0.35 g, 0.75 mmol) se disolvió en THF (10 mL) seguido por la adición de 1 M solución de TBAF (fluroruo de tetra butilo amonio) en THF (0.77 mL, 2.25 mmol) a temperatura ambiente durante un periodo de 5 min. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, el solvente fue evaporado y se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con agua (5 mL) y agitada durante 10 min seguida por la extracción con acetato etílico (2 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL) . La fase orgánica obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhídrico y concentrada para obtener un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 0.5 % metanol en cloroformo) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.030 g (17.04 %) ; XH MR (CD3OD, 300 MHz) : d 7.67 (d, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.02 (dd, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 6.80 (d, 2H) , 2.74 (q, 2H) , 1.32 (t, 3H) ; MS (ES-): 231 (M-l) .
Ej emplo 3 : 4- [2- (3-Propilo- [1, 2,4] oxadiazol-5-yl) -vinilo] -benceno-1, 2-diolo Método ?: Paso 1: Preparación de 5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-propilo- [l,2,4]oxadiazol 3- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) - ácido acrílico (compuesto del Ejemplo 2, Método A, Paso 1; 3.5 g, 16.80 mmol) se disolvió en DMF seco (35 mL) . 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI) (3.0 g, 18.48 mmol) se añadió y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente. Después de 3 h, N-hidroxi-butiramidina (1.88 g, 18.48 mmol) se añadió y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 8 h. Después de completar la reacción, CDI adicional (2.99 g, 18.48 mmol) se añadió y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo a 110 °C a 120 °C durante 7 h para efectuar la ciclodeshidratación . DMF se evaporó y el residuo obtenido fue enfriado a temperatura ambiente seguido por la adición de water (20 mL) . La mezcla resultante fue extraída con acetato etílico (3 x 15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL) . La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhídrico y se concentró para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 1.4 g (30.36 %) ; ½ NMR (CD3OD, 300 MHz) : d 7.74 (d, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.22 (dd, 1H) , 7.0 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 2.69 (t, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 1.00 (t, 3H) ; MS (ES+) : 275 (M+l).
Paso 2: Preparación de 4- [2- (3-Propilo- [1,2,4] óxadiazol-5-yl ) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo 5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-propilo- [1 , 2 , ] oxadiazol (compuesto del Ejemplo 3, Método A, Paso 1; 1.28 g, 4.66 mmol) se disolvió en diclorometano (15 mL) y se enfrío -78 °C. Una solución de tribromuro de boro (4.42 mL, 4.66 mmol) en diclorometano (5 mL) , que se enfrió a 0 °C, se añadió lentamente durante un periodo de 25 min. Después de 2 h, se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente (25 °C) y se agitó durante 2 h. Al final de la reacción, la mezcla fue mitigada mediante adición gota a gota de metanol (15 mL) a 0 °C y se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado y el residuo obtenido fue disuelto nuevamente en 10 % de metanol en cloroformo a 0 °C y se agitó con carbonato de sodio sólido para obtener pH ~ 8. El solvente fue evaporado y el producto crudo obtenido fue purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice , 0.5 % metanol en cloroformo) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.25 g (21.92 %) ; XH MR (CD3OD, 300 MHz) : d 7.67 (d, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.02 (dd, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 2.69 (t, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 0.99 (t, 3H) ; MS (ES-): 245 (M-l).
Método B: Paso 1: Preparación de 5- {2- [3 , -Bis- (tert-butilo-dimetilo-silaniloxi) -fenilo] -vinilo} -3-propilo-[l,2,4]oxadiazol 3- [3 , 4-Bis- ( tert-butilo-dimetilo-silaniloxi ) -fenilo] -ácido acrílico (compuesto del Ejemplo 2, Método B, Paso 1; 122 g, 298.51 mmol) se disolvió en diclorometano (900 mL) seguido por una cantidad catalítica de DMF y cloruro de oxalilo (38.60 mL, 447.76 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 4 h seguido por evaporación de diclorometano para arrojar el cloruro de ácido. El cloruro de ácido crudo y N-hidroxi-butiramidina (42.68 g, 417.91 mmol) se disolvieron en 2:1 tolueno :piridina (800 mL:400 mL) seguido por calentamiento a 110 °C a 120 °C. Después de calentar durante alrededor de 16-18 h, piridina y tolueno se evaporaron y la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con agua (300 mL) y agitada durante 10 min. La capa acuosa fue extraída con acetato etílico (3 x 250 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL) . La fase orgánica obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhídrico y concentrada para obtener un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice , 0.5 % acetato etílico en éter de petróleo) para arrojar el compuesto principal .
Rendimiento: 38 g (26.81 %) ; ^ NMR (CDCI3 , 300 MHz) : d 7.62 (d, 1H) , 7.02 (m, 2H) , 6.81 (d, 1H) , 6.73 (d, 1H) , 2.69 (t, 2H), 1.77 (m, 2H) , 0.98 (t, 9H) , 0.97 (s, 12H) , 0.20 (s, 6H) , 0.19 (s, 6H) ; MS (ES+) : 475 (M+l).
Paso 2: Preparación de 4- [2- (3-Propilo- [1, 2, ]oxadiazol-5-yl) -vinilo] -benceno-1# 2-diolo 5-{2- [3, 4-Bis- (tert-butilo-dimetilo-silaniloxi) -fenilo] -vinilo} -3-propilo- [1 , 2 , 4 ] oxadiazol (compuesto del Ejemplo 3, Método B, Paso 1; 38 g, 80.03 mmol) se disolvió en THF (300 mL) seguido por la adición de solución de 1 M de TBAF en THF (139 mL, 480.18 mmol) durante un periodo de 10 min. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, el solvente fue evaporado y se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con agua (100 mL) y agitada durante 10 min seguida por extracción con acetato etílico (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) . La fase orgánica obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhídrico y concentrada para obtener un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice , 1.0 % metanol en cloroformo) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 9.5 g (48.22 %) ; XH NMR (CD3OD, 300 MHz) : d 9.38 (bs, 2H), 7.62 (d, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 6.91 (d, 1H), 6.77 (d, 1H) , 2.64 (t, 2H) , 1.68 (m, 2H) , 0.91 (t, 3H) ; S (ES+) : 247 (M+l) .
Método C: 4- [2- (3-Propilo- [1,2, 4] oxadiazol-5-yl) -vinilo] -benceno-1, 2-diolo Una solución de N-hidroxi- butiramidina (0.24 g, 2.34 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió lentamente a la suspensión de 60 % hidruro de sodio (0.14 g, 3.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mL) bajo atmósfera de nitrógeno a 0 °C a 10 °C. La mezcla fue agitada durante 30 min a temperatura ambiente. 3- [3 , 4-Bis- ( tert-butilo-dimetilo-silaniloxi ) -fenilo] - metil éster de ácido acrílico (compuesto del Ejemplo 1, Paso 1; 0.5 g, 1.18 mmol) en tetrahidrofurano secp (5 mL) se añadió a la mezcla de reacción y se calentó a 60 °C durante 8 h. La mezcla de reacción fue enfriada a 0 °C y mitigada con metanol (2 mL) para destruir el exceso de hidruro de sodio. La mezcla de reacción fue extraída con acetato etílico (2 x 10 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mL) seguido por salmuera (10 mL) . La fase orgánica obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhídrico y concentrada hasta sequía. El producto crudo obtenido fue purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice , cloroformo - metanol ) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.12 g (41.38 %) ; 1H MR (CD3OD, 300 MHz) : d 7.68 (d, 1H) , 7.11 (bs, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 6.8 (m, 2H) , 2.69 (t, 2H) , 1.77 (q, 2H) , 1.0 (t, 3H) .
Ejemplo 4: 4- [2- (3-Bencilo- [l,2,4]oxadiazol-5-yl) -vinilo] -benceno-1# 2-diolo Método A: Paso 1: Preparación de 3-Bencilo-5- [2- (3 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] - [1, 2, ] oxadiazol 3- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) - ácido acrílico (compuesto del Ejemplo 2, Método A, Paso 1; 2.0 g, 9.6 mmol) se disolvió en DMF (20 mL) al que se añadió 1,1'-carbonyldiimidazol (CDI) (1.71 g, 10.56 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente. Después de 3 h, N-hidroxi-2-fenilo-acetamidina (1.58 g, 10.56 mmol) se añadió y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 8 h. Después de completar la reacción, CDI adicional (1.71 g, 10.56 mmol) se añadió y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo a 110 °C a 120 °C durante 8 h para efectuar la ciclodeshidratación. DMF se evaporó y el residuo obtenido fue enfriado a temperatura ambiente seguido por la adición de agua (15 mL) . La mezcla resultante fue extraída con acetato etílico (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL) . La fase orgánica obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhídrico y concentrada para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 1.2 g (38.83 %) ; XH NMR (CD3OD, 300 Hz) : d 7.75 (d, 1H) , 7.33 (m, 4H) , 7.27 (m, 3H) , 7.00 (m, 2H) , 4.08 (s, 2H) , 3.88 (s, 6H) ; MS (ES+) : 345 (M+Na) .
Paso 2: Preparación de 4- [2- (3-Bencilo- Cl, 2,4] oxadiazol-5-yl) -vinilo] -benceno-1, 2-diolo 3-Bencilo-5- [2- (3 , -dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1 , 2 , 4] oxadiazol (compuesto del Ejemplo 4, Método A, Paso 1; 0.180 g, 0.55 mmol) se disolvió en diclorometano (7 mL) y se enfrió a -78 °C . Una solución de tribromuro de boro (0.41 mL, 4.40 mmol) en diclorometano (4 mL) , que fue enfriada a 0 °C, se añadió lentamente durante un periodo de 15 min. Después de 3 h, la mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla fue mitigada mediante la adición gota a gota de metanol (15 mL) a 0 °C y se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado y el residuo obtenido fue disuelto nuevamente en 10 % de metanol en cloroformo a 0 °C, seguido por la agitación con carbonato de sodio sólido para mantener el pH ~8. El solvente fue evaporado y el producto crudo obtenido fue purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice , 0.5 % metanol en cloroformo) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.05 g (30.48 %) ; XH NMR (CD3OD, 300 MHz) : d 7.66 (d, 1H) , 7.31 (m, 4H) , 7.24 (m, 1H) , 7.09 (d(. 1H) , 7.00 (dd, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 4.06 (s, 2H) ; MS (ES-) : 293 (M-l) .
Método B: Paso 1: Preparación de 3-Bencilo-5- {2- [3, 4-bis-(tert-butilo-dimetilo-silaniloxi) -fenilo] -vinilo} -[1,2,4] oxadiazol 3- [3 , 4 -Bis- ( tert-butilo-dimetilo-silaniloxi ) -fenilo]- ácido acrílico (compuesto del Ejemplo 2, Método B, Paso 1; 17 g, 41.59 mmol) se disolvió en diclorometano (150 mL) y cloruro de oxalilo (5.38 mL, 62.38 mmol) se añadió a temperatura ambiente en la presencia de una cantidad catalítica de DMF. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h seguida por la evaporación de diclorometano para arrojar el cloruro del ácido. El cloruro de ácido crudo y N-hidroxi-2-fenilo-acetamidina (7.49 g, 49.90 mmol) se disolvieron en 2:1 xyleno: piridina (100 mL: 50 mL) seguido por reflujo a 130 °C a 140 °C . Después de calentar durante alrededor de 16-18 h, piridina y xileno se evaporaron y la mezcla resultante fue enfriada a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue diluida con agua (50 mL) y agitada durante 10 min. La capa acuosa fue extraída con acetato etílico (3 x 35 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) . La fase orgánica obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhídrico y concentrada para obtener un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice , 0.5 % acetato etílico en éter de petróleo) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 4.65 g (21.38 %) ; 1H MR (CDC13/ 300 MHz) : d 7.66 (d, 1H) , 7.37 (m, 3H) , 7.30 (m, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 6.85 (d, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 4.11 (s, 2H) , 1.01 (s, 9H) , 1.00 (s, 9H) , 0.24 (s, 6H) , 0.23 (s, 6H) ; MS (ES+) : 523 (M+l) .
Paso 2: Preparación de 4- [2- (3-Bencilo- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) - inilo] -benceno-1, 2-diolo 3-Bencilo-5- {2- [3 , 4-bis- ( tert-butilo-dime ilo-silaniloxi) -fenilo] -vinilo}- [1,2, 4] oxadiazol (compuesto del Ejemplo 4, Método B, Paso 1) (4.60 g, 8.79 mmol) se disolvió en THF (30 mL) y se enfrió a 5 °C . Esto fue seguido por la adición de 1 M de solución de TBAF en THF (12.72 mL, 43.95 mL) durante un periodo de 15 min y se permitió que se calentara a temperatura ambiente. Despúés de 3 h de agitación a temperatura ambiente, el solvente fue evaporado y se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con agua (30 mL) y agitada durante 10 min seguida por extracción con acetato etílico (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL) . La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhídrico y se concentró para obtener un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice , 0.5 % metanol en cloroformo) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 1.62 g (62.79 %) ; 1H MR (CD30D, 300 MHz ) : d 7.68 (d, 1H) , 7.33 (d, 4H) , 7.27 (m, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.02 (dd, 1H) , 6.82 (m, 2H) , 4.07 (s, 2H) ; MS (ES-): 293 (M-l) .
Ejemplo 5: 4-Metoxí-3-nitro-benzaldehído 4-Metoxi-benzaldehído (1 g, 7.34 mmol) was se añadió a una mezcla de nitrato de amonio (0.58 g, 7.34 mmol) y anhídrido trifluoroacético (3.56 mL, 25.69 mmol), que se enfrió a 0 °C . La mezcla de reacción fue agitada a 0 °C durante 15 min y después se le permitió agitarse a temperatura ambiente durante alrededor de 7 h. Se añadió hielo y se agitó durante 30 min. El sólido obtenido fue filtrado, lavado con agua fría (3 x 5 mL) y secado.
Rendimiento: 1.100 (82.70 %) ; H MR (DMS0-d6, 300 MHz) : d 9.93 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 8.17 (dd, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 4.02 (s, 3H) .
Ejemplo 6: 3- (4- etoxi-3-nitro-fenilo) - ácido acrílico 4-metoxi-3 -nitro-benzaldehído (compuesto del Ejemplo 5; 1.05 g, 5.79 mmol) y ácido malónico (1.32 g, 1.27 mmol) se disolvieron en piridina (20 mL) bajo agitación y se añadió piperidina (1 mL) a la solución de piridina. La mezcla de reacción fue calentada a 75 °C a 80 °C durante 3 h, después de las cuales la temperatura fue aún más incrementada a 120 °C y se mantuvo esta temperatura durante 6 h. Al final de la reacción, la piridina se evaporó, seguida por la adición de HC1 acuoso (1:1) para obtener H ~ 4. El sólido obtenido fue filtrado, lavado con agua fria y secado.
Rendimiento: 1.0 g (83.01 %) ; ?? NMR (DMSO-d6, 300 MHz ) : d 12.37 (bs, 1H) , 8.22 (d, 1H) , 7.99 (dd, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 6.54 (d, 1H) , 3.94 (s, 3H) ; MS (ES-) : 222 (M-l) .
Ejemplo 7: 5- [2- (4-Metoxi-3-nitro-fenilo) -vinilo] -3-propilo- [1,2,4] oxadiazol 3- (4-Metoxi-3-nitro-fenilo) -acrílico ácido (compuesto del Ejemplo 6; 0.95 g, 4.25 mmol) se disolvió en DMF (15 mL) al cual se añadió CDI (0.82 g, 5.10 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente. Después de 45 min, N-hidroxi-butyramidina (0.52 g, 5.10 mmol) se añadió. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante alrededor de 16-18 h. Después de completar la reacción, CDI adicional (0.82 g, 5.10 mmol) se añadió y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo a 110 °C a 120 °C durante 6 h para efectuar la ciclodes idratación . El DMF se evaporó y la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción seguida por extracción con acetato etílico (2 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL) . La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhídrico y se concentró para obtener un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice , 0.25 % acetato etílico en éter de petróleo) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.150 g (12.19 %) ; XH MR (CD3OD, 300 MHz) : d 8.14 (d, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.11 (d, 1H), 3.99 (s, 3H) , 2.71 (t, 2H) , 1.77 (m, 2H) , 0.99 (t, 3H) ; MS (ES+) : 290 (M+l).
Ejemplo 8: 2-Metoxi-5- [2- (3-propilo- [1, 2, ] oxadiazol-5-yl) -vinilo] -feniloamina 5- [2- (4-Metoxi-3-nitro-fenilo) -vinilo] -3-propilo-[1 , 2 , 4] oxadiazol (compuesto del Ejemplo 7; 0.140 g, 0.48 mmol) se disolvió en acetato etílico (10 mL) al que se añadió cloruro de estaño (0.43 g, 1.93 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente. Después de 8 h, cloruro de estaño adicional (0.32 g, 1.44 mmol) se añadió y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante alrededor de 16-18 h. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 11 mediante la adición de 10 % de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato etílico (2 x 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL) . La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhídrico y se concentró para obtener un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice , 0.5 % metanol en cloroformo) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.100 g (80 %) ; XH MMR (CD3OD, 300 MHz) : d 7.68 (d, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 6.99 (dd, 1H) , 6.86 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 2.69 (t, 2H) , 1.77 (m, 2H) , 1.00 (t, 3H) ; MS (ES+) : 260 (M+l) .
Ejemplo 9: N-{2-Metoxi-5- [2- (3 -propilo- [1 , 2 , 4] oxadiazol-5-yl ) -vinilo] -fenilo} -metanosulfonamida 2-Metoxi-5- [2- (3 -propilo- [1, 2, 4] oxadiazol-5-yl ) -vinilo] -feniloamina (compuesto del Ejemplo 8; 0.08 g, 3.08 mmol) se disolvió en diclorometano (10 mL) seguido por la adición de piridina (0.047 mL, 0.60 mmol) y cloruro de metanesulfonilo (0.034 mL, 0.45 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 8 h, se evaporó el diclorometano y la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. El residuo crudo obtenido fue purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo) para arrojar el compuesto principal .
Rendimiento: 0.08 g (76.92 %) ; XH N R (CD3OD, 500 MHz) : d 9.29 (m, 2H) , 9.08 (dd, 1H) , 8.67 (d, 1H) , 8.52 (d, 1H), 5.51 (s, 3H), 4.50 (s, 3H) , 4.25 (t, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 2.55 (t, 3H) .
Ejemplo 10: N-{2-Hidroxi-5- [2- (3-propilo- [l,2,4]oxadiazol-5-yl) -vinilo] -fenilo} -metanosulfonamida N-{2-Metoxi-5- [2- (3-propilo- [1, 2, 4 ] oxadiazol-5-yl ) -vinilo] -fenilo} -metanosulfonamida (compuesto del Ejemplo 9; 0.08 g, 0.23 mmol) se disolvió en diclorometano (7 mL) y se enfrió a -78 °C. Una solución de tribromuro de boro en diclorometano (0.15 mL, 1.61 mmol) se enfrió a -78 °C y se añadió lentamente a la mezcla de reacción. Después de 1.5, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. al final de 3 h, la mezcla de reacción fue mitigada mediante la adición gota a gota de metanol (5 mL) a 0 °C y agitada durante 20 min a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado , y el residuo fue nuevamente disuelto en una mezcla de 10% de metanol en cloroformo a 0 °C. Se añadió carbonato de sodio sólido a esta solución para ajustar el pH a 8. El solvente fue evaporado y el producto crudo obtenido fue purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice , 0.5 % metanol en cloroformo) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.05 g (65.78 %) ; XH MR (CD30D, 300 MHz) : d 7.69 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 6.88 (m, 2H) , 2.93 (s, 3H) , 2.66 (t, 2H) , 1.74 (m, 2H) , 0.96 (t, 3H) .
Ejemplo 11: 2-Nitro-4- [2- (5-propilo- [l,2,4]oxadiazol-3-yl) -vinilo] -fenol (menor) y 3- [2- (4-Metoxi-3-nitro-fenilo) -vinilo] -5-propilo-[1, 2, 4] oxadiazol (mayor; compuesto del ejemplo 7) Ácido 3- (4-metoxi-3-Nitro-fenilo) -acrílico (compuesto del ejemplo 6; 1 g, 4.48 mmol) , DCC (1:01 g, 4.92 mmol) y HOBt (0.50 g( 4.92 mmol) se disolvió en DMF (15 mi.) y se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. N-hidroxi-butiramidina fue añadido a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se la mezcla resultante agitó a 135 ° C a 140 ° C. Después de 18 h, el DMF se evaporó y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (7 mL) seguida por extracción con acetato etílico (3 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mL) y (10 mL) de salmuera. La fase orgánica obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhídrico y concentrada para obtener un producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 0.5% de acetato etílico en éter de petróleo) para arrojar 3- [2- ( 4-metoxi-3-nitro-fenilo) -vinilo] -5-propilo- [1, 2, 4] oxadiazol (compuesto del ejemplo 7) como el producto principal y 2-nitro-4- [2- (5-propilo- [1 , 2, 4] 1 , 3 , 4-oxadiazol-2-3-yl ) -vinilo] -fenol (compuesto del ejemplo 11) como el producto menor. 2-Nitro-4- [2- (5-propilo- [l,2#4]oxadiazol-3-yl) -vinilo] -fenol Rendimiento: .350 g (28.18 %); XH NMR (CD30D) : d 8.35 (d, 1H) , 7.98 (dd, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 2.71 (t, 2H),' 1.78 (m, 2H) , 1.00 (t, 3H) . 3- [2- (4-Metoxi-3-Nitro-fenilo) -Vinilo] -5-propilo-[1, 2, 4] oxadiazol Rendimiento: 0.250 g (19.23 %) ; ?? NMR (CD30D, 300 MHz) : d 8.14 (d, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 2.71 (t, 2H) , 1.82 (m, 2H) , 1.15 (t, 3H) .
Ejemplo 12: 2-Amino-4- [2- (5-propilo- [l,2,4]oxadiazol-3-yl) -vinilo] -fenol 2-Nitro-4- [2- (5-propilo- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-yl) -vinilo] -fenol (compuesto del ejemplo 1 1; 0,2 g, 0.72 mmol) fue disuelto en acetato etílico (5 mL) al que se añadió cloruro de estaño y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ° C, seguido por adición de solución de hidróxido de sodio acuoso para ajustar el pH a 10. La mezcla de reacción se extrajo con acetato etílico (2 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mL) y (10 mL) de salmuera. La fase orgánica obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhídrico y concentrada para obtener un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 0,5 metanol en cloroformo) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: : 0.130 g (73.86 %) ; lH MR (CD30D, 300 MHz) : d 7.65 (d, lH) , 7.08 (d, lH) , 6.89 (dd, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 6.72 (d, 1H), 2.68 (t, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 0.99 (t, 3 H) .
Ejemplo 13: Tert-butilo éster de ácido 4-Oxo-piperidina-l -carboxílico 2N de Hidróxido de sodio acuoso (81 mL, 162.7 mmol) fue añadido lentamente a 0 0 C en una solución de hidrocloruro de 4-piperidona (10 g, 65 mmol) en THF (50 mL) y se agitó durante 15 minutos . t-butoxicarbamato (17,04 g, 78 mmol) se agregó lentamente a la mezcla de reacción y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequía, se diluyó con acetato etílico (2 x 50 mL) y se lavó con agua (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) . La fase orgánica obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhídrico y concentrada para arrojar el compuesto principal .
Rendimiento: 12.7 g (98.44 %) ; 1H NMR (CDC13, 300 MHz) : d 3.68 (t, 4H) , 2.40 (t, 4H) , 1.45 (s, 9H) ; MS (ES+): 200 (M+l) .
Ejemplo 14: Tert-butilo éster de ácido 4-Cianometileno-piperidina-l-carboxílico Una mezcla de Tert-butilo éster de ácido 4-0xo-piperidina-1 - carboxílico (compuesto del ejemplo 13; 13,5 g, 67 mmol) , carbonato de potasio anhídrico (1 1.22 g, 81 mmol) y dietiléster de ácido fosfónico cianometilo (15,6 g, 88 mmol) en THF (70 mL) se calienta a reflujo durante 12 h. El THF se evaporó y el residuo se disolvió en cloroformo (2 x 50 mL) . La solución resultante se lavó con agua (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) . La fase orgánica obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhídrico y concentrada para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 7.9 g (50.64 %) ; XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz): d 5.55 (s, 1H) , 3.41 (t, 4H) , 2.41 (t, 2H) , 2.29 (t, 2H) , 1.39 (s, 9H) ; MS (ES+) : 223 (M+l).
Ejemplo 15: Tert-butilo éster de ácido 4-cianometilo-piperidina-l-carboxílico Tert-butilo éster de ácido 4-Cianometileno-piperidina-l-carboxílico (compuesto del ejemplo 14; 6.9 g, 31.0 mmol) y Pd/C (0.7 g) en etanol (150 mL) se mantuvo bajo atmósfera de hidrógeno durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el solvente se evaporó para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 6.4 g (91.95 %) ; ?? NMR (MeOD, 300 MHz) : d 4.06 (m, 2H) , 2.74 (m, 2H) , 2.41 (d, 2H) , 1.86 (m, 1H) , 1.77 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) , 1.21 (m, 2H) . MS (ES+) : 225 (M+l) .
Ejemplo 16: Tert-butilo éster de ácido 4-(N-hidroxicarbamimidoilometilo) -piperidina-l-carboxílico Tert-butilo éster de ácido 4-cianometilo-piperidina-l-carboxílico (compuesto del ejemplo 15; 2.3 g, 10.2 mmol), carbonato de potasio anhídrico (2.27 g, 16.4 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (2.14 g, 30.8 mmol) en etanol: agua (25:4 mi.) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró, el solvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 8% de acetato etílico en éter de petróleo) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 2.14 g (81.36 %) ,- ½ R (MeOD, 300 MHz ) : d 4.04 (m, 2H) , 2.73 (m, 2H) , 1.99 (d, 2H) , 1.77 (m, 1H) , 1.67 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) , 1.10 (m, 2H) ; MS (ES+) : 258 (M+l).
Ejemplo 17: Metiléster de ácido 3- (3,4-Dimetoxi-fenilo) -acrílico 3- (3 , 4-Dimetoxi-fenil ) -ácido acrílico (compuesto del ejemplo 2 (paso 1); 1.0 g, 4.8 mmol) se disolvió en metanol (10 mi.) en presencia de una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción fue enfriada a 5 ° C y se mitigó con solución saturada de carbonato de sodio (2 mi) . El sólido obtenido se filtró y se secó.
Rendimiento: 1.0 g (93.72 %) ; 1HNMR (CDC13, 300MHz): d 7.65 (d, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 7.18 (dd, 1H) , 6.99 (d, 1H) , 6.43 (d, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) ; MS (ES+) : 223 (M+l) .
Ejemplo 18: Tert-butilo éster de ácido 4- {5- [2- (3,4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] - [1, 2, 4] 1, 3, 4-oxadiazol-2-3-ilmetil} -piperidina - 1 - carboxílico tert-butilo éster de ácido 4- (N-hidroxicarbamimidoilometilo) -piperidina-l-carboxílico (compuesto del ejemplo 16; 5.0 g, 22.5 mmol) fue añadido a una suspensión de hidruro de sodio 60% (2.25 g, 56.3 mmol) en THF seco (25 mi.) y la mezcla de reacción se agitó a 25 0 C durante 0.5 h y el metiléster de ácido 3- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -acrílico (compuesto del ejemplo 17; 11.57 g, 45 mmol) fue añadido en la mezcla de reacción y la mezcla de reacción fue refundida durante 12 h. La mezcla de reacción se mitigó con agua (30 mL) y el solvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en cloroformo (50 mL) y se lavó con agua (2 30 mL) . La fase orgánica obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhídrico y concentrada para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 4.9 g (53.48 %) ; MS (ES+ ) : 452.2 (M+Na) .
Ejemplo 19: 4-{5- [2- (3,4-Dimetoxi-fenilo) -Vinilo] - [1, 2, 4] 1,3 , 4-oxadiazol-2-3-ilmetil} -piperidina Ácido trifluoroacético (5 mL) se añadió lentamente en una solución de Tert-butilo éster de ácido 4-{5- [2- (3, 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] - [1, 2, 4] 1,3,4-oxadiazol-2-3-ilmetil} - piperidina - 1 - carboxílico (compuesto del ejemplo 18; 4.5 g, 10.4 mmol) en diclorometano (25 mL) y se agitó a 25 0 C durante 15 h. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo en cloroformo (2 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de carbonato sódico (2 x 25 mL) y agua (1 x 25 mL) . La fase orgánica obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhídrico y concentrada para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 3.1 g (89.79 %) ; XH NMR (CDC13/ 300MHz) : d 7.69 (d, 1H) , 7.13 (dd, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.21 (m, 2H) , 2.70 (m( 5H) , 2.01 (m, 1H) , 1.81 (m, 2H) , 1.44 (m, 2H) ; MS (ES+) : 330 ( +l) .
Ejemplo 20: 4- [2- (3-Piperidina-4-ilmetilo- [1, 2, 4] oxadiazol- 5-ilo) -vinilo] -benceno-1, 2-diolo Tribromuro de boro (0.43 mL, 4.55 mmol) se agregó gota a gota una solución fría de 4- { 5- [2- ( 3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -Vinilo] - [1 , 2, 4] 1 , 3 , 4-oxadiazol-2-3-ilmetil} -piperidina (compuesto del ejemplo 19; 0.25 g, 0.75 mmol) en diclorometano (10 mL) a-78 0 C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción fue mitigada con metanol (5 mL) y el solvente orgánico se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en 8% de amoníaco metanólico (5 mL) y el sólido inorgánico obtenido se removió por filtración. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 3% de metanol en cloroformo) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.050 g (21.86 %) ; MS (ES+) : 302 (M+l) .
Ejemplo 21: 4-{5- [2-(3,4-Dimetoxi-fenilo)-Vinilo] - [1, 2, 4] l,3,4-oxadiazol-2-3-ilmetil} -1 - isopropil-piperidina Bromuro de isopropilo (0,13 mL, 1 mmol.45) se añadió lentamente en una mezcla 4- {5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -Vinilo] - [1, 2, 4] 1, 3 , 4-oxadiazol-2-3-ilmetil} -piperidina (compuesto del ejemplo 19; 0.4 g, 1.21mmol) y carbonato de potasio anhídrico (0.25 g, 1.82 mmol) en DMF seco (10 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 55 ° C a 60 ° C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua helada (5 mL) . El sólido obtenido se filtró y se secó.
Rendimiento: 0.175 g (38.88 %) ; ½ NMR (CDC13, 300MHz): d 7.70 (d, 1H) , 7.14 (dd, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 6.89 (d, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.07 (m, 2H) , 2.99 (m, 1H) , 2.70 (d, 2H) , 2.35 (i, 2H) , 1.91 (m, 3H) , 1.58 (m, 2H) , 1.14 (d, 6H) ; MS (ES+) : 372 (M+l).
Ej emplo 22 : 4-{2- [- (l-isopropilo-piperidin-4-ilmetilo) -3 [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilo] -vinilo} -benceno-1, 2-diolo Tribromuro de boro (0.229 mL, 2.42 mmol) se agregó gota a gota a una solución fría de 4-{5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -Vinilo] - [1 , 2, 4] 1 , 3 , 4-oxadiazol-2-3-ilmetil} -1 - isopropil-piperidina (compuesto del ejemplo 21; 0.15 g, 0.4 mmol) en diclorometano (5 mL) a-78 ° C. La mezcla de reacción fue calentada a la temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción fue mitigada con metanol (2 mL) y el solvente orgánico se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en 8% de amoníaco metanólico (5 mL) y el sólido inorgánico obtenido se removió por filtración. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 3% de metanol en cloroformo) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.019 g (13.69 %); MS (ES+) : 344 (M+l) .
Ejemplo 23: [2- (4-{5- [2- (3,4-Dimetoxi-fenilo) -Vinilo] -[1,2 , 4] oxadiazol-3-ilmetilo} -piperidina-l-ilo) -etilo] dimetilamina Cloruro de N, N-dimetiletilo (0.21 g, 1.45 mmol) se añadió lentamente a una solución de 4-{5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenilo) -Vinilo] - [1 , 2, 4] 1 , 3 , 4-oxadiazol-2-3-ilmetil } -piperidina (compuesto del ejemplo 19; 0.4 g, 1.21 mmol) y carbonato de potasio anhídrico (0.37 g, 1.82 mmol) en DMF seco (10 mL) . La mezcla se calentó a 55 ° C a 60 ° C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua helada (5 mL) . El sólido obtenido se filtró y se secó para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.160 g (32.91 %) ; MS (ES+) : 401 (M+l) .
Ejemplo 24: 4- (2- {3- [1- (2-dimetilamino-etilo)piperidina-4-ilmetilo] - [1, 2,4]oxadiazol-5-ilo}-vinilo) -benceno-1, 2-diolo Tribromuro de boro (0.14 mL, 1.49 mmol) se agregó gota a gota una solución fría de [2- (4-{5- [2- (3, 4-Dimetoxi-fenilo) -Vinilo] -[1,2, 4] oxadiazol-3-ilmetilo} -piperidina-1-ilo) -etilo] dimetilamina (compuesto del ejemplo 23; 0.10 g, 0.25 mmol) en diclorometano (5 mL) a-78 ° C. La mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. La masa de reacción fue mitigada con metanol (2 mL) y el solvente orgánico se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en 8% de amoníaco metanólico (5 mL) y el sólido inorgánico obtenido se removió por filtración. El filtrado se concentró y purificón mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 3% de metanol en cloroformo) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.050 g (53.78 %) ; XH MR (DMSO-d6, 300MHz): d 7.60 (d, lH) , 7.11 (d, lH) , 7.07 (dd, lH) , 6.91 (d, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 2.84 (m, 2H) , 2.58 (d, 2H) , 2.35 (s, 4H) , 2.14 (s, 6H), 1.95 (m, 3H) , 1.69 (m, 2H) , 1.41 (m, 2H) ; MS (ES+) : 373 (M+l) .
Ejemplo 25: Bencil-piperidina-4-uno Una mezcla de clorhidrato de monohidrato de 4-piperidona (2.5g, 14.56 mmol) y carbonato potásico anhídrico (7 g, 50.64 mmol) en DMF seco (25 mL) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Bromuro de bencilo (2 mL, 16.82 mmol) fue agregado gota a gota en la mezcla de reacción y se calentó a 65 ° C durante 14 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se filtró y se mitigó con agua helada (25 mL) . La mezcla resultante se extrajo en acetato etílico (2 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 15 mL) seguido de salmuera (20 mL) . La fase orgánica obtenida fue secada con sulfato de sodio anhídrico y se evaporó.
El producto crudo obtenido fue purificado por cristalización con 2% de metanol en cloroformo para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 2.5 g (89.28 %) ; 1H1SIMR (CDC13, 300MHz) : d 7.34 (m, 4H) , 7.29 (m, 1H) , 3.62 (s, 2H) , 2.75 (t, 4H) , 2.46 (t, 4H) .
Ej emplo 26 : 1 - bencilpiperidina - 4-ilideneacetonitrilo Una mezcla de dietil cianometilfosfonato (2.06 g, 11.62 mmol) y carbonato de potasio anhídrico (1.6 g, 11.62 mmol) en THF seco (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se refundió durante 20 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, Bencil-piperidina-4-uno (compuesto del ejemplo 25; 2 g, 10.56 mmol) fue agregado y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h (-70 ° C) . La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se filtró y se mitigó con agua helada (25 mL) . La mezcla resultante se extrajo con acetato etílico (2 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 15 mL) seguido de salmuera (20 mL) . La fase orgánica obtenida fue secada sobre sulfato de sodio anhídrico y concentrada para obtener un producto crudo, que fue purificado por cristalización con 2% de acetato etílico en hexano para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 2.14 g (95.41 %) ; S (ES+) : 213 (M+l).
Ejemplo 27: 2-(l - bencilpiperidina-4-ilo) acetonitrilo A una solución de bencilpiperidina - 4-ilideneacetonitrilo (compuesto del ejemplo 26; 1 g, 4.7 mmol) en metanol (50 mL) , virutas de magnesio (4.58 g, 188.3 mmol) se añadieron a 0 0 C. La mezcla de reacción se agitó a 5 ° C a lO ° C durnate 4 h. Las sales de magnesio fueron disueltas por la adición de ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla se basificó con 10 N de solución de hidróxido de sodio. El precipitado se filtró y se extrajo con acetato etílico (2 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 15 mL) seguido de (10 mL) de salmuera. La fase orgánica obtenida fue secada con sulfato de sodio anhídrico y se evaporó para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.82 g (82 %) ; ^NMRÍCDC^, 300 MHz) : d 7.32 (m, 5H), 3.52 (e, 2H) , 2.92 (bm, 2H) , 2.30 (d, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 1.69 (m, 1H) , 1.43 (m, 2H) .
Ejemplo 28: 2- (l-bencilo-piperidina-4-ilo) -N-hidroxi-acetamidina Metal de sodio (0 g, 34.78 mmol) fue disuelto en metanol seco (10 mL) a 0-10 ° C y esta solución se agregó lentamente a una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina (2.43 g, 346 mmol) en metanol (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos hasta que se obtuvo una solución clara. 2-(l bencilpiperidina-4-ilo) acetonitrilo (compuesto del ejemplo 27; 3 g, 13.99 mmol) en metanol seco (20 mL) fue añadido a la mezcla de reacción resultante y se calentó a 75 ° C durante 13 h. El solvente se evaporó a 50 ° C a 55 ° C y el producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformómetanol) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 2.3 g (66.66 %) ; 1H MR (CDC13, 300 MHz, ) : d 7.30 (d, 4H) , 7.24 (m, 1H) , 4.5 (s, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 2.88 (d, 2H) , 2.03 (d, 2H) , 1.97 (t, 2H) , 1.70 (d, 2H) , 1.55 (m, 1H) , 1.36 (m, 2H) ; MS (ES+) : 248 (M+l) .
Ejemplo 29 : N- [2- (l-bencilo-piperidina-4-ilo) -1-hidroximino-etilo] -3- (3, 4-dimetoxi-fenilo) -acrilamida Una solución de ácido 3 , 4 dimetoxicinámico (compuesto del ejemplo 17; g 0.484, 2.32 mmol) en diclorometano (10 mL) se convirtió en su cloruro de ácido con cloruro de oxalilo (0.3 mL, 3,49 mmol). El solvente orgánico se evaporó. El cloruro de ácido resultante fue disuelto nuevamente en piridina seca (5 mL) y 2- (1-bencilo-piperidina-4-ilo) -N-hidroxi-acetamidina (compuesto del ejemplo 28; 0.6 g, 2.55 mmol) se añadió a la solución de cloruro de ácido. La mezcla de reacción se agitó a 25 0 C durante 12 h, la piridina se evaporó y el residuo se disolvió en acetato etílico (2 X 10 mL) . La capa orgánica fue lavada con agua (2 X 5 mL) , secada con sulfato de sodio anhídrico y concentrada para obtener un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 2% de metanol en cloroformo) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.120 g (21.60 %) ; 1HNMR (CDC13, 300MHz): d 7.72 (d, 1H, 7.29 (m, 4H) , 7.23 (m, 1H) , 7.11 (dd, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 6.38 (d, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 3.90 (s, 6H) , 3.48 (s, 2H) , 2.87 (m, 2H) , 2.21 (d, 2H), 1.95 (t, 2H) , 1.74 (d, 2H) , 1.64 (m, 1H) , 1.37 (m, 2H) ; MS (ES+) : 436 (M-l) .
Ejemplo 30: l-bencilo-4-{5- [2- (3,4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1, 2 , 4] l/3#4-oxadiazol-2-3-ilmetil}-piperidina Acetato de sodio (0.082 g, 1 mmol.005) fue disuelto en agua y agregado a una solución agitada de N-[2-(l-bencilo-piperidina-4-ilo) -1-hidroximino-etilo] -3- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -acrilamida (compuesto del ejemplo 29; 0.4 g, 0.914 mmol) en agua y etanol (3 mL) . La mezcla resultante se calentó a 80 ° C a 85 ° C durante 5 h. El etanol se evaporó y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (3 mL) y el sólido sin disolver se filtró. El filtrado se evaporó para obtener un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo-metanol ) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.06 g (15.64 %) ; 1H MR (CDC13, 300MHz): d 7.72 (d, 1H) , 7.30 (m, 4H) , 7.23 (m, 1H) , 7.12 (dd, 1H) , 7.09 (d,lH), 6.89 (d, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 3.93 (s, 6H) , 3.50 (s, 2H) , 2.89 (m, 2H) , 2.68 (d, 2H) , 1.99 (t, 2H) , 1.85 (m, 1H) , 1.70 (m, 2H) , 1.36 (m, 2H) ; MS (ES+) : 420 (M+l) .
Ejemplo 31: 4- {2- [3- (l-bencilo-piperidina-4-ilmetilo) -[1, 2 , 4] oxadiazol-5-ilo] -vinilo) -benceno-1, 2-diolo Tribromuro de boro (0.056 mL, 0.595 mmol) se agregó gota a gota a una solución fría de l-bencilo-4- {5-[2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] - [1, 2, 4] 1 , 3 , 4-oxadiazol-2-3-ilmetil} -piperidina (compuesto del ejemplo 30; 0.05 g, 0.12 mol) en diclorometano (3 mL) a-78 0 C . La mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción fue mitigada con metanol (2 mL) y el solvente orgánico se evaporó. El residuo se suspendió en amoníaco metanólico (2 mL) y el sólido sin disolver se filtró. El filtrado se evaporó para obtener un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 3% de metanol en cloroformo) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.015 g (32.15 %) ; 1HIS1MR (CDC13/ 300MHz) : d 7.67 (d, 1H) , 7.46 (m, 5H) , 7. 22 (dd, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.01 (m, 1H), 6.82 (d, 1H) , 3.51 (m, 2H ) , 3.04 (m, 2H) , 2.75 (m, 2 H ) , 2.27 (t, 2 H ) , 2.01 (m, 2H ) , 1.60 (m, 3H) ; MS (ES+) : 392 (M+l) .
Ejemplo 32: N-hidroxi-decanimidamida A una solución de 0.68 g (9.78 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 11 mL de alcohol isopropílico, se añadieron 1.206 g (14.3 mmol) de bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se agitó a 25 0 C a 30 ° C durante 10-15 minutos. Se añadieron 1.0 g (6.52 mmol) de decanitrilo y se agitó a 80 0 C a 85 ° C durante 3-4 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 25 ° C. a 30 ° C, se filtró y el residuo se lavó con 2 mL de alcohol isopropílico. El filtrado fue recolectado y destilado completamente para obtener un residuo que se lavó con tolueno para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 1.1 g (90%) .
Ej emplo 33 : 5- [2- (3,4-Dimetoxi-fenilo) -Vinilo] -3-nonilo- [1, 2, 4 ] oxadiazol A una solución de 0.547 g (2.6 mmol) de ácido 3- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -acrílico (compuesto del ejemplo 2; Paso 1) en 8 mL de tolueno, 0.46 g (2.8 mmol) de 1, 1 -carbonildiimidazol se añadió en porciones a 25 ° C a 30 ° C en atmósfera inerte. A la mezcla espesa, 1 mL de tolueno se añadió y la mezcla resultante se agitó a 25 ° C a 30 0 C durante 60 a 90 minutos. Una solución de N-hidroxi-decanimidamida (compuesto del ejemplo 32; 1 g.0, 5.3 mmol) en 3 mL de tolueno se añadió a la mezcla de reacción anterior a 25 ° C a 30 ° C. La mezcla de reacción fue agitada a 25 ° C a 30 ° C bajo nitrógeno durante 12-14 h y más aún a 100 ° C a 105 ° C durante 6-8 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se enfrió a 25 ° C a 30 0 C y se mitigó con 10 mL de agua fría con agitación a 25 ° C a 30 ° C. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se lavó con 5 mL de tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5 mL de solución de 1N de HCl, 5 mL de solución de bicarbonato de sodio al 5% y 5 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue destilada para producir un material crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo - metanol) para obtener el compuesto principal.
Rendimiento: 0,2 g (23%) Ejemplo 34: 4- [2- (3-Nonilo- [1, 2 4]oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1, 2-diolo A una solución fría de 0.06 mL de tribromuro de boro (0.6 mmol) en 2 mL de dielorómetaño, 5- [2- (3,4-Dimetoxi-fenilo) -Vinilo] -3-nonilo- [1, 2, 4] oxadiazol (compuesto del ejemplo 33; 0.1 g, 0.27 mmol) disuelto en 8 mL de diclorometano, se añadió durante un período de 15-20 min a - 45 ° C a - 40 ° C . La mezcla de reacción se agitó a - 45 a - 40 0 C durante 15-20 min y se le permitió alcanzar una temperatura de 25 ° C a 30 ° C durante un período de 1 h. La mezcla de reacción se agitó aún más a 25 ° C a 30 ° C durante 4-5 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se mitigó en 20 mL de solución de bicarbonato de sodio al 5% refrigerada a una temperatura inferior a 20 0 C (pH = 8-9) . 10 mL de acetato etílico se añadieron a la mezcla de reacción para disolver el sólido y se agitó durante 10-15 minutos. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se lavó con 10 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue recolectada y destilada para obtener un material crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo - metanol) para obtener el compuesto principal.
Rendimiento: 0.025 g (27 %) ; MR (DMSO-d6, 300 MHz) : d 9.64 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 2.65 (t, 2H) , 1.63 (m, 2H) , 1.24 (m, 12H) , 0.83 (t, 3H) ; MS (ES-) : 329 (M-l) .
Ejemplo 35: N-hidroxi-ciclopropanecarboximidamida A una solución de 3.11 g (44.7 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 22 mL de alcohol isoprop lico, se añadieron 5.50 g (65.5 mmol) de bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se agitó a 25 0 C a 30 ° C durante 10-15 min. 2.0 g (29.8 mmol) de ciclopropanecarbonitilo se añadieron y se agitó a 80 0 C a 85 ° C durante 3-4 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada a 25 ° C a 30 ° C, filtrada y lavada con 6 mL de alcohol isopropilico. El filtrado fue recolectado y destilado completamente para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 2.1 g (70%) .
Ejemplo 36: 3-ciclopropilo-5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo]-[l, 2, 4] oxadiazol A una solución de 2.74 g (13,2 mmol) de ácido-3- (3 , -dimetoxi-fenilo) -acrílico (compuesto del ejemplo 2 ; Paso 1) en 20 mL de tolueno, 2.18 g (13,4 mmol) de 1, 1 -carbonildiimidazol se añadieron en porciones a 25 0 C a 30 0 C bajo atmósfera inerte. A la mezcla espesa, se agregaron 5 mL de tolueno y la mezcla resultante se agitó a 25 0 C a 30 0 C durante 60 a 90 minutos. Una solución de N-hidroxi-ciclopropanecarboximidamida (compuesto del ejemplo 35; 2.1 g, 26.9 mmol) en 10 mL de tolueno se agregó a la mezcla de reacción anterior en una porción a 25 ° C a 30 ° C. La mezcla de reacción se agitó a 25 ° C a 30 ° C bajo nitrógeno durante 12-14 h, seguida de agitación a 100 ° C a 105 0 C durante 6-8 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada a 25 ° C a 30 ° C y se mitigó con 20 mL de agua fría con agitación a 25 ° C a 30 ° C. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se lavó con 10 mL de tolueno. Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con 20 mL de solución de Ni de HCl, 10 mL de solución de bicarbonato de sodio al 5% y 10 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue destilada completamente para obtener un material crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo - metanol) para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.1 g (3.6%).
Ejemplo 37: 4- [2- (3-ciclopropilo- [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1, 2-diolo A una solución fría de 0.79 mL de 1M de tribromuro de boro (0.7.9 mmol) en 2 mL de diclorometano, 0.1 g (0.34 mmol) de ciclopropilo-5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] - [1 , 2 , 4] oxadiazol (compuesto del ejemplo 36) disuelto en 1 mL de diclorometano se añadió, durante un período de 15-20 min a - 40 ° C a - 45 ° C . La mezcla de reacción se agitó a - 40 ° C a - 45 ° C durante 30-45 minutos y se le permitió alcanzar lentamente los 25 0 C a 30 0 C durante un período de 1 h. La mezcla de reacción se agitó aún más a 25 ° C a 30 ° C durante 4-5 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue mitigada con 10 mL de solución fría de bicarbonato de sodio al 5%, por debajo de 20°C (pH: 8-9) . 10 mL de acetato etílico se añadieron a la masa de reacción para disolver el sólido y se agitó durante 10-15 minutos. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se lavó con 10 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue recolectada y destilada para obtener un material crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo - metanol) para obtener el compuesto principal.
Rendimiento: : 0.016 g (17.9 %) ; XH NMR (DMSO-d6, 300 Hz) : d 9.46 (s, 2H) , 7.56 (d, 1H) , 7.10 (d, 1 H) 7.07 (d, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 1.04 (m, 2H) , 0.89 (m, 2H) ; MS (ES-): 243 (M-l).
E emplo 38: N-hidroxi hexanimidamida A una solución de 0.107 g (15.4 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 11 mL de alcohol isopropílico, se añadieron 1.90 g (22.64 mmol) de bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se agitó a 25 0 C a 30 ° C durante 10-15 minutos. 1.0 g (10.2 mmol) de hexanonitrilo fue añadido y se agitó a 80 0 C a 85 0 C durante 3-4 h. Después del período de reacción, las mezclas de reacción fueron enfriadas a 25 ° C a 30 ° C, filtradas y lavadas con 2 mL de alcohol isopropílico. El filtrado fue recolectado y destilado completamente para obtener un residuo crudo. Se agregaron al residuo 5 mL de tolueno, para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 1.0 g (74.6%).
Ejemplo 39: 5- [2- (3,4-Dimetoxi-fenilo) -Vinilo] -3-pentilo- [1, 2, 4] oxadiazol A una solución de 0.70 g (3.39 mmol) de ácido-3-(3 , 4-dimetoxi-fenilo) -acrílico 3 (compuesto del ejemplo 2 ; Paso 1) en 6 mL de tolueno, 0.59 g (3.69 mmol) de 1,1-carbonildiimidazol se añadió en porciones a 25 ° C a 30 ° C en una atmósfera inerte. A la mezcla de reacción espesada, se agregaron 5 mL de tolueno y la mezcla resultante se agitó a 25 ° C a 30 ° C durante 60 a 90 minutos. Una solución de N-hidroxi-hexanimidamida (compuesto del ejemplo 38; 0.9 g, 6.9 mmol) diluido con 5 mL de tolueno se añadió a la mezcla de reacción anterior a 25 ° C a 30 ° C. La masa de reacción se agitó a 25 ° C a 30 ° C bajo nitrógeno durante 12-14 h, seguida de agitación a 100 0 C a 105 0 C durante 6-8 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada a 25 ° C a 30 0 C y se mitigó con 10 mL de agua fría con agitación a 25 0 C a 30 0 C. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se lavó con 5 mL de tolueno. Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con 10 mL de solución de NI de HC1 , 10 mL de solución de bicarbonato de sodio al 5 %, y 10 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue destilada completamente para obtener un material crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo - metanol) para obtener el compuesto principal .
Rendimiento: 0.3 g (28.9%).
Ejemplo 40: 4- [2-(3-Pentilo-[l, 2, 4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1, 2-diolo A una solución fría de 1M de tribromuro de boro (1 mL.52, 1.5 mmol) en 2 mL de dielorómetaño, 0.2 g (0.6 mmol) de 5- [2- ( 3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -Vinilo] -3 -pentilo- [ 1 , 2, 4] oxadiazol (compuesto del ejemplo 39) disueltos en 1 mL de diclorometano se añadió durante un período de 15-20 min a - 40 ° C a - 45 ° C . La mezcla de reacción se agitó a - 40 a - 45 ° C durante 30-45 minutos y se permitió que alcanzara lentamente los 25 ° C a 30 ° C durante un período de 1 h. La mezcla de reacción se agitó aún más a 25 ° C a 30 ° C durante 4-5 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue mitigada con 10 mL de solución fría de bicarbonato de sodio al 5%, por debajo de 20 0 C (pH: 8-9) . 10 mL de acetato etílico se añadieron a la mezcla de reacción para disolver el sólido y se agitó durante 10-15 minutos. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se lavó con 10 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue recolectada y destilada para obtener un residuo crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo -metanol) para obtener el compuesto principal.
Rendimiento: 0.025 g (13.8 %) ; XH MR (CDCl3-d6, 300 MHz ) : d 7.66 (d, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.01 (s, 2H) , 2.74 (t, 2H) , 1.77 (m, 2H) , 1.35 (m, 4H) , 0.91 (t, 3H) ; MS (ES-): 273 (M-l) .
Ejemplo 41: N-hidroxi-heptanimidamida A una solución de 0.93 g (13.4 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 11 mL de alcohol isopropílico, se añadió 1.66 g (19.78 mmol) de bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se agitó a 25 ° C a 30 ° C durante 10-15 minutos, se añadió 1.0 g (8.9 mmol) de hexanenitrilo y se agitó a 80 ° C a 85 ° C durante 3-4 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada a 25 ° C a 30 0 C, filtrada y lavada con 2 mL de alcohol isopropílico. El filtrado fue recolectado y destilado completamente para obtener un residuo crudo, que fue rematado con 5 mL de tolueno, para arrojar el compuesto principal .
Rendimiento: 1.0 g (77,5%).
Ejemplo 42: 5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-hexilo- [1, 2, 4] oxadiazol A una solución de 0.63 g (2.08 mmol) de ácido 3- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -acrílico (compuesto del ejemplo 2; Paso 1) en 6 mL de tolueno, 0.540 g (3.33 mmol) de 1,1-carbonildiimidazol se añadió en porciones a 25 ° C a 30 ° C en atmósfera inerte. A la mezcla espesa, se agregaron 5 mL de tolueno y la mezcla resultante se agitó a 25 ° C a 30 ° C durante 60 a 90 minutos. Una solución de N-hidroxi-heptanimidamida (compuesto del ejemplo 41; 0.9 g, 6.2 mmol) en 5 mL de tolueno se añadió a la mezcla de reacción anterior a 25 0 C a 30 ° C . La mezcla de reacción se agitó a 25 ° C a 30 ° C bajo nitrógeno durante 12-14 h, seguida de agitación a 100 0 C a 105 0 C durante 6-8 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada a 25 ° C a 30 ° C y se mitigó con 10 mL de agua fría con agitación a 25 ° C a 30 ° C. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se lavó con 5 mL de tolueno. Las capas orgánicas fueron combinadas y se lavaron con 10 mL de solución de Ni de HCl, 10 mL de solución de bicarbonato de sodio al 5% y 10 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue destilada completamente para obtener un residuo crudo, que fue purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo - metanol) para obtener el compuesto principal .
Rendimiento: 0.2 g (21%) Ejemplo 43 : 4- [2- (3-hexilo- [1,2,4] oxadizol-vinilo] -bencildiolo A una solución fría de 1.44 mL de 1 de tribromuro de boro (1.4 mmol) en 2 mL de diclorometano, 0.2 g (0.6 mmol) de 5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-hexilo-[l, 2, 4] oxadiazol (compuesto del ejemplo 42) disuelto en 2 mL de diclorometano se añadió durante un período de 15-20 min a - 40 0 C a - 45 0 C . La mezcla de reacción se agitó a - 40 a - 45 ° C durante 30-45 minutos y se le permitió alcanzar lentamente los 25 ° C a 30 0 C durante un período de 1 h. La mezcla de reacción se agitó aún más a 25 ° C a 30 ° C durante 4-5 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue mitigada con 10 mL de solución fría de bicarbonato de sodio al 5%, por debajo de 20°C (pH: 8-9) . 10 mL de acetato etílico se añadieron a la masa de reacción para disolver el sólido y se agitó durante 10-15 minutos. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se lavó con 10 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue recolectada y destilada para obtener un residuo crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, cloroformo - metanol) para obtener el compuesto principal.
Rendimiento: 0.117 g (64 %) ; XH NMR (CDCl3-d6, 300 MHz ) : d 8.16 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 6.89 (m, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 6.67 (d, 1H) , 2.63 (t, 2H) , 1.66 (m, 2H) , 1.27 (m, 6H) , 0.79 (t, 3H) ; MS (ES-): 287 (M-l) .
Ejemplo 44: 2-ciclohexi1o- -hidroxiacetimidamida A una solución de 0.846 g (8.1 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 11 mL de alcohol isopropílico, se añadieron 1.499 g (17.8 mmol) de bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se agitó a 25 ° C a 30 ° C durante 10-15 minutos. 1.0 g (8.1 mmol) de 2-ciclohexilacetonitrilo fue añadido y se agitó a 80 ° C a 85 0 C durante 3-4 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada a 25 ° C a 30 ° C, filtrada y lavada con 2 mL de alcohol isopropílico. El filtrado fue recolectado y destilado completamente para obtener un residuo de crudo. El residuo se complementó con 5 mL de tolueno para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 0.6 g (47%).
Ejemplo 45: 3 - ciclohexilometilo-5- [2- (3,4-dimetoxi-fenilo) -vinilo]-[l, 2, 4]oxadiazol A una solución de 0.39 g (1.88 mmol) de ácido-3- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -acrílico (compuesto del ejemplo 2; Paso 1) en 6 mL de tolueno, 0.333 g (2.00 mmol) de 1, 1 -carbonildiimidazol se añadieron en porciones a 25 ° C a 30 0 C en atmósfera inerte. A la mezcla espesa, se agregaron 5 mL de tolueno y la mezcla resultante se agitó a 25 ° C a 30 0 C durante 60 a 90 minutos. Una solución de 2-ciclohexilo-N-hidroxiacetimidamida (compuesto del ejemplo 44; 0.6 g, 3.8 mmol) en 5 mL de tolueno se añadió a la mezcla de reacción anterior 25 ° C a 30 ° C. La reacción de masa se agitó a 25 ° C a 30 0 C bajo nitrógeno durante 12-14 h, seguida de agitación a 100 ° C a 105 ° C durante 6-8 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada a 25 0 C a 30 ° C y se mitigó con 10 mL de agua fría con agitación a 25 0 C a 30 0 C . La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se lavó con 5 mL de tolueno. Las capas orgánicas fueron combinadas y se lavaron con 10 mL de solución de Ni de HC1, 10 mL de solución de bicarbonato de sodio al 5% y 10 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue destilada completamente para obtener un residuo crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo - metanol) para obtener el compuesto principal.
Rendimiento: 0.22 g (35%).
Ejemplo 46: 4- [2- (3 - ciclohexilometilo- [1, 2,4]oxadiazol-5-ilo)-vinilo] -benceno-1, 2-diolo A una solución fría de 0.14 mL de 1 de tribromuro de boro de (1.5 mmol) en 2 mL dediclorometano, 0.216 g (0.658 mmol) de 3 - ciclohexilometilo-5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] - [1 , 2, 4]oxadiazol (compuesto del ejemplo 45) disuelto en 1 mL de diclorometano se añadió durante un período de 15-20 min a - 45 0 C a - 40 ° C . La mezcla de reacción se agitó a - 45 ° C a - 40 ° C durante 30-45 minutos y se le permitió alcanzar lentamente los 25 0 C a 30 0 C durante un período de 1 h. La mezcla de reacción se agitó aún más a 25 ° C a 30 ° C durante 4-5 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue mitigada con 10 mL de solución fría de bicarbonato de sodio al 5%, por debajo de 20 ° C (pH: 8-9) . 10 mL de acetato etílico se añadieron a la masa de reacción para disolver el sólido y se agitó durante 10-15 minutos. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se lavó con 10 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue recolectada y destilada para obtener un residuo crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo - metanol) para obtener el compuesto principal .
Rendimiento: 0.10 g (50.8 %) ; XH NMR (CDCl3-d6, 300 MHz) : d 9.38 (s, 2H) , 7.62 (d, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 2.55 (m, 2H) , 1.64 (m, 6H) , 1.17 (m, 3H) , 0.97 (m, 2H) ; MS (ES-): 299 (M-l) .
Ejemplo 47: N-hidroxinonanimidamida A una solución de 0.74 g (10.7 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 11 mL de alcohol isopropílico, se añadieron 1.327 g (17.8 mmol) de bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se agitó a 25 ° C a 30 ° C durante 10-15 minutos. 1.0 g (7,1 mmol) de nonanenitrilo fue añadido y se agitó a 80 ° C a 85 ° C durante 3-4 h. Después del período de reacción, la mezcla de reacción fue enfriada a 25 ° C a 30 ° C, filtrada y lavada con 2 mL de alcohol isopropílico. El filtrado fue recolectado y destilado completamente para obtener un residuo crudo. El residuo se complementó con 5 mL de tolueno por debajo de 45 0 C, al vacío, para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 1.1 g (89.4%) .
Ejemplo 48: 5- [2- (3,4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-octilo- [1# 2, 4] oxadiazol A una solución de 0.59 g (2.84 mmol) de ácido-3- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -acrílico (compuesto del ejemplo 2; Paso 1) en 6 mL de tolueno, 0.503 g (3.1 mmol) de 1, 1 -carbonildiimidazol se añadieron en porciones a 25 ° C a 30 ° C en atmósfera inerte. A la mezcla espesa, se agregó 5 mL de tolueno y la mezcla resultante se agitó a 25 ° C a 30 0 C durante 60 a 90 minutos. Una solución de N-hidroxinonanimidamida (compuesto del ejemplo 47; 1.0 g, 3,8 mmol) diluido con 5 mL de tolueno se añadió a la mezcla de reacción anterior a 25 0 C a 30 0 C. La mezcla de reacción se agitó a 25 ° C a 30 0 C bajo nitrógeno durante 12-14 h, seguida de agitación a 100 ° C a 105 ° C durante 6-8 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada a 25 0 C a 30 ° C y se mitigó con 10 mL de agua fría con agitación a 25 ° C a 30 ° C. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se lavó con 5 mL de tolueno. Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con 10 mL de solución de Ni de HCl, 10 mL de solución de bicarbonato de sodio al 5% y 10 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue destilada para obtener un residuo crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo - metanol) para obtener el compuesto principal .
Rendimiento: 0.2 g (20,5%) Ejemplo 49: 4-[2-(3 - octilo-.l, 2,4]oxadiazol-5-ilo)-ilo]-benceno-1, 2-diolo Una solución fría de 0.997 mL de 1M de tribromuro de boro (0.9 mmol) en 2 mL de diclorometano, 0.150 g (0.433 mmol) de 2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-octilo- [1 , 2, 4] oxadiazol (compuesto del ejemplo 48) disuelto en 1 mL de diclorometano se añadió durante un período de 15-20 min a -45 0 C a - 40 ° C . La mezcla de reacción se agitó a - 45 ° C a - 40 0 C durante 30-45 minutos y se le permitió alcanzar lentamente los 25 ° C a 30 ° C durante un período de 1 h. La masa de reacción se agitó aún más a 25 ° C a 30 0 C durante 4-5 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se mitigó en 10 mL de solución fría de bicarbonato de sodio al 5%, por debajo de 20 ° C (pH: 8-9) . 10 mL de acetato etílico se añadieron a la mezcla de reacción para disolver el sólido y se agitó durante 10-15 minutos . Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se lavó con 10 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue recolectada y destilada para obtener un residuo crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo - metanol) para obtener el compuesto principal.
Rendimiento: 0.050 g (36.6 %) XH NMR (CDCl3-d6, 300 MHz): d 7.67 (d, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 6.89 (d, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 2.74 (t, 2H) , 1.28 (m, 12H) , 0.86 (m, 3H) ; MS (ES-): 315 (M-l).
Ejemplo 50: N-hidroxioctanimidamida A una solución de 1.66 g (23.9 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 11 mL de alcohol isopropílico, 2.95 g (35,1 mmol) de bicarbonato de sodio se añadieron. La mezcla resultante se agitó a 25 ° C a 30 ° C durante 10-15 min. 2.0 g (15.97 mmol) de octanenitrilo se añadieron y se agitó a 80 ° C a 85 ° C durante 3-4 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada a 25 ° C a 30 ° C, filtrada y lavada con 2 mL de alcohol isopropílico. El filtrado fue recolectado y destilado para obtener un residuo crudo. El residuo se complementó con 5 mL de tolueno, para arrojar el compuesto principal .
Rendimiento: 2.1 g (83%) Ejemplo 51: 5- [2- (3,4-Dimetoxi-fenilo)-Vinilo] -3-heptilo- [1, 2, 4] oxadiazol A una solución de 1.35 gm (6,5 mmol) de ácido-3- (3 , -dimetoxi-fenilo) -acrílico (compuesto del ejemplo 2 ; Paso 1) en 6 mL de tolueno, 1 gm.14 (7.0 mmol) de 1, 1 -carbonildiimidazol se agregaron a 25 ° C a 30 ° C en atmósfera inerte. La masa se volvió espesa y se agregaron 5 mL de tolueno y la mezcla resultante se agitó a 25 ° C a 30 ° C durante 60 a 90 minutos. Una solución de N-hidroxioctanimidamida (compuesto del ejemplo 50; 2.1 g, 13.2 mmol) en 5 mL de tolueno se agregó a la mezcla de reacción anterior como un lote a 25 ° C a 30 ° C. La mezcla de reacción se agitó a 25 ° C a 30 ° C bajo nitrógeno durante 12-14 h, seguida de agitación a 100 ° C a 105 0 C durante 6-8 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada a 25 ° C a 30 ° C y se mitigó con 10 mL de agua fría con agitación a 25 ° C a 30 ° C. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se lavó con 5 mL de tolueno. Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con 10 mL de solución de Ni de HC1, 10 mL de solución de bicarbonato de sodio al 5% y 10 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue destilada para obtener un residuo crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo metanol) para obtener el compuesto principal.
Rendimiento: 0.34 g (15.9%) Ejemplo 52: 4- [2- (3 - heptilo-[l, 2, 4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-l# 2-diolo A una solución fría de 2.09 mL de 1M de tribromuro de boro de (2.0 mmol) en 2 mL de diclorometano, 0.300 g (0.9 mmol) de 5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-heptilo- [1 , 2 , 4] oxadiazol (compuesto del ejemplo 51) disuelto en 1 mL de diclorometano se añadieron durante un período de 15-20 min a - 45 0 C a - 40 0 C. La mezcla de reacción se agitó a - 45 ° C a - 40 ° C durante 30-45 minutos y se le permitió alcanzar una temperatura de 25 ° C a 30 ° C lentamente, durante un período de 1 h. La mezcla de reacción se agitó aún más a 25 ° C a 30 ° C durante 4-5 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se mitigó en 10 mL de solución fría de bicarbonato de sodio 5%, por debajo de 20 0 C (pH: 8 -9). 10 mL de acetato etílico se añadieron a la masa de reacción para disolver el sólido y se agitó durante 10-15 minutos. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se lavó con 10 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue recolectada y destilada para obtener un residuo crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo - metanol) para obtener el compuesto principal .
Rendimiento: 0.132 g (48 %) ; XH MR (DMSO-d6, 300 MHz) : d 8.06 (s, 2H) , 7.53 (d, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 6.77 (d, 1H), 6.64 (d, 1H) , 2.61 (t, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 1.23 (m, 8H) , 0.76 (m, 3H) ; MS (ES-): 301 (M-l) .
Ej emplo 53 : N-hidroxi-nicotinimidamida Una solución de 5.012 g (72.1 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 55 mL de alcohol isopropílico, añadió 8.8 g (105.7 mmol) de bicarbonato de sodio. El mezcla resultante se agitó a 25°C a 30°C durante 10-15 min. 5.0 g (48 mmol) de 3-cianopiridina se añadieron y se agitaron a 80°C a 85°C durante 3-4 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada a 25°C a 30°C, se filtró y se lavó con 10 mL de alcohol isopropílico. El filtrado fue recolectado y destilado para obtener un residuo crudo, que fue perseguido con 5 mL de tolueno para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 6.0 g (91%).
Ejemplo 54: 3-{5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenilo)-Vinilo]-[l, 2, 4] 1, 3, 4-oxadiazol-2-3-ilo} -piridina A una solución de 4.35 g (20.95 mmol) de ácido 3-(3 , 4-dimetoxi-fenilo) -acrílico (compuesto del ejemplo 2; Paso 1) en 35 mL de tolueno, 3.703 g (22.8 mmol) de 1,1-carbonildiimidazol se añadió en porciones a 25°C a 30°C en atmósfera inerte. A la mezcla espesa, se agregaron 15 mL de tolueno y la mezcla resultante se agitó a 25 ° C a 30 ° C durante 60 a 90 minutos. Una solución de N-hidroxi-nicotinimidamida (compuesto del ejemplo 53; 6 g, 43.7 mmol) en 5 mL de tolueno se añadió a la mezcla de reacción anterior a 25 0 C a 30 ° C . La mezcla de reacción se agitó a 25 0 C a 30 0 C bajo nitrógeno para 12-14 h, seguida de agitación a 100 0 C a 105 ° C durante 6-8 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada a 25 0 C a 30 0 C y se mitigó con 10 mL de agua fría con agitación a 25 ° C a 30 ° C. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se lavó con 5 mL de tolueno. Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con 10 mL de solución de Ni de HC1, 10 mL de solución de bicarbonato de sodio al 5% y 10 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue destilada completamente para obtener un residuo crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo - metanol) para obtener el compuesto principal.
Rendimiento: 1.2 g (13.5%).
Ejemplo 55: 4- [2- (3-piridina-3-ilo- [1, 2,4]oxadiazol-5-yl)-vinilo] -benceno-1, 2-diolo A una solución fría de 0.35 mL de 1M de tribromuro de boro (3.7 mmol) en 2 mL de diclorometano, 0.500 g (1.6 mmol) de 3- {5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -Vinilo]-[l, 2, 4] 1 , 3 , 4-oxadiazol-2-3 -ilo} -piridina (compuesto del ejemplo 54) disuelto en 5 mL de diclorometano se añadieron durante un período de 15-20 min a - 45 ° C a - 40 0 C . La mezcla de reacción se agitó a -45 0 C a - 40 0 C durante 30-45 minutos y se le permitió alcanzar una temperatura de 25 ° C a 30 ° C lentamente, durante un periodo de 1 h. La mezcla de reacción se agitó aún más a 25 ° C a 30 ° C durante 4-5 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se mitigó en 10 mL de solución fría de bicarbonato de sodio 5%, por debajo de 20 ° C (pH: 8-9) . 10 mL de acetato etílico se añadieron a la mezcla de reacción para disolver el sólido y se agitó durante 10-15 minutos. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se lavó con 10 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue recolectada y destilada para obtener un residuo crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo - metanol) para obtener el compuesto principal .
Rendimiento: 0.20 g (44.4 %) ; 1?? R (DMSO-d6( 300 MHz) : d 9.25 (s, 1H) , 8.84 (d, 1H) , 8.53 (d, 1H) , 7.76 (m, 2H) , 7.13 (m, 3H) , 6.80 (d, 1H) ; MS (ES-) : 280 (M-l) .
Ejemplo 56: N-cicloheptanocarboximidamida A una solución de 1.69 g (24.3 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 22 mL de alcohol isopropílico, 2.99 g (35.7 mmol) de bicarbonato de sodio se añadieron. La mezcla resultante se agitó a 25 ° C a 30 ° C durante 10-15 min. 2.0 g (16.2 mmol) de cicloheptanocarbonitrilo se añadieron y se agitó a 80 ° C a 85 ° C durante 3-4 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada a 25 ° C a 30 ° C, filtrada y lavada con 10 mL de alcohol isopropílico . El filtrado fue recogido y destilado para obtener un residuo crudo, que fue complementado con 5 mL de tolueno para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 2.0 g (79.3%).
Ejemplo 57: 3-cicloheptllo-5- [2- (3,4-dimetoxi-fenilo) -Vinilo]-[l, 2, 4] oxadiazol A una solución de 1.30 g (6,2 mmol) de ácido 3- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -acrílico (compuesto del ejemplo 2 Paso 1) en 22 mL de tolueno, 1.098 g (6.7 mmol) de 1, 1 -carbonildiimidazol se añadió en porciones a 25 0 C a 30 0 C en atmósfera inerte. A la mezcla espesa, se agregaron 22 mL de tolueno y la mezcla resultante se agitó a 25 ° C a 30 0 C durante 60 a 90 minutos. Una solución de N-cicloheptanocarboximidamida (compuesto del ejemplo 56; 2 g, 12.8 mmol) en 5 mL de tolueno se añadió a la mezcla de reacción anterior a 25 ° C a 30 0 C . La mezcla de reacción se agitó a 25 ° C a 30 ° C bajo nitrógeno durante 12-14 h, seguido de agitación a 100 ° C a 105 0 C durante 6-8 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada a 25 0 C a 30 0 C y se mitigó con 10 mL de agua fría con agitación a 25 ° C a 30 0 C . La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se lavó con 5 mL de tolueno. Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con 10 mL de solución de Ni de HC1, 10 mL de solución de bicarbonato de sodio al 5% y 10 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue destilada completamente para obtener un residuo crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo metanol) para obtener el compuesto principal.
Rendimiento: 1.5 g (72.6%) .
Ejemplo 58: 4- [2- (3 - cicloheptilo- [1, 2 , 4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1, 2-diolo Una solución fría de 1 mL de 1M de tribromuro de boro (10.5 mmol) en 2 mL de diclorometano, 1.5 g (4,5 mmol) de 3-cicloheptilo-5-[2-(3,4-dimetoxi-fenilo)-Vinilo]-[l, 2, 4] oxadiazol (compuesto del ejemplo 57) disuelto en 15 mL de diclorometano se añadió durante un período de 15-20 min a - 45 ° C a - 40 ° C. La mezcla de reacción se agitó a -45 ° C a - 40 ° C durante 30-45 minutos y se le permitió alcanzar una temperatura de 25 ° C a 30 ° C lentamente, durante un período de 1 h. La mezcla de reacción se agitó aún más a 25 0 C a 30 ° C durante 4-5 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue mitigada con 10 mL de solución fría de bicarbonato de sodio al 5%, por debajo de 20 ° C (pH: 8-9). 10 mL de acetato etílico se añadieron a la mezcla de reacción para disolver el sólido y se agitó durante 10-15 minutos. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se lavó con 10 mL de solución de cloruro de sodio 10%. La capa orgánica fue recolectada y destilada para obtener un residuo crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo - metanol) para obtener el compuesto principal .
Rendimiento: 0.35 g (25.6 %) ; 1H NMR (CDCl3-d6, 300 MHz) : d 9.58 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.06 (m, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 2.95 (m, 1H) , 1.96 (m, 2H) , 1.71 (m, 5H) , 1.57 (m, 5H) ; MS (ES-): 299 (M-l) .
Ejemplo 59: N-hidroxicic1ohexanocarboximidamida A una solución de 1.9 g (27.4 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 22 mL de alcohol isopropílico, 3.3 g (40.3 mmol) de bicarbonato de sodio se añadieron. La mezcla resultante se agitó a 25 ° C a 30 ° C durante 10-15 min. 2.0 g (18.3 mmol) de ciclohexanocarbonitrilo se añadieron y se agitó a 80 0 C a 85 0 C durante 3-4 h. Después del período de reacción, la masa de reacción fue enfriada a 25 ° C a 30 ° C, se filtró y se lavó con 10 inL de alcohol isopropílico . El filtrado fue recolectado y destilado completamente para obtener un residuo crudo. El residuo se complementó con 5 mL de tolueno, para arrojar el compuesto principal.
Rendimiento: 2.0 g (76.9%) Ejemplo 60: 3-ciclohexilo-5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -Vinilo] -[1, 2, 4] oxadiazol A una solución de 1.43 g (6,9 mmol) de ácido 3-(3 , 4-dimetoxi-fenilo) -acrílico (compuesto del ejemplo 2 ; Paso 1) en 22 mL de tolueno, 1.21 g (7.5 mmol) de 1 , 1 -carbonildiimidazol se añadió en porciones a 25 ° C a 30 ° C en atmósfera inerte. A la mezcla espesa, se agregaron 22 mL de tolueno y la mezcla resultante se agitó a 25 ° C a 30 ° C durante 60 a 90 minutos. Una solución de N-hidroxiciclohexanocarboximidamida (compuesto del ejemplo 59; 2 g, 14 mmol) en 5 mL de tolueno se añadió a la mezcla de reacción anterior a 25 ° C a 30 ° C. La mezcla de reacción se agitó a 25 ° C a 30 ° C bajo nitrógeno durante 12-14 h, seguida de agitación a 100 ° C a 105 ° C durante 6-8 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue enfriada a 25 0 C a 30 0 C y se mitigó con 10 mL de agua fría con agitación a 25 0 C a 30 0 C . La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se lavó con 5 mL de tolueno. Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con 10 mL de solución de Ni de HCl, 10 mL de solución de bicarbonato de sodio al 5% y 10 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue destilada completamente para obtener un residuo crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo - metanol) para obtener el compuesto principal.
Rendimiento: 0.8 g (37.2%) Ejemplo 61: 4- [2- (3 - ciclohexilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo)-vinilo] -benceno-1, 2-diolo A una solución fría de 0.55 mL de 1M de tribromuro de boro (5.8 mmol) en 2 mL de diclorometano, 0.8 g (2.5 mmol) de 3-ciclohexilo-5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -Vinilo]-[l, 2, 4] oxadiazol (compuesto de 60 ejemplo) disuelto en 8 mL de diclorometano se añadió durante un período de 15-20 min a - 45 ° C a - 40 ° C . La mezcla de reacción se agitó a - 45 ° C a - 40 ° C durante 30-45 minutos y permitió alcanzar una temperatura de 25 ° C a 30 0 C lentamente, durante un período de 1 h. La mezcla de reacción se agitó aún más a 25 0 C a 30 0 C durante 4-5 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción fue mitigada con 10 mL de solución fría de bicarbonato de sodio 5%, por debajo de 20 ° C (pH: 8-9) . 10 mL de acetato etílico se añadieron a la mezcla de reacción para disolver el sólido y se agitó durante 10-15 minutos. La capa orgánica fue separada y lavada con 10 mL de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa orgánica fue destilada para obtener un residuo crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloroformo metanol) para obtener el compuesto principal.
Rendimiento0.28 g (38.8 %) ; XH MR (CDCl3-d6, 300 MHz) : d 9.38 (s, 2H) , 7.61 (d, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.06 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.77 (d, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 1.92 (m, 2H) , 1.7 (m, 3H) , 1.49 (m, 2H) , 1.33 (m, 3H) ; MS (ES-): 285 (M-l).
Evaluación Biológica: La eficacia de los compuestos de la presente invención para inhibir la línea celular K-562 y Ba/f3 Bcr-Abl/WT sensibles al mesilato de imatinib y las líneas celulares resistentes al mesilato de imatinib Ba/F3 Bcr-Abl/ T315I, Ba/F3 Bcr-Abl/ E255K, Ba/F3 Bcr-Abl/ H396P, Ba/F3 Bcr-Abl/ M351T, Ba/F3 Bcr-Abl/ F359V, Ba/F3 Bcr-Abl/ E255V, Ba/F3 Bcr-Abl/ F317L, Ba/F3 Bcr-Abl/ H396R, Ba/F3 Bcr-Abl/ M244V, Ba/F3 Bcr-Abl/ Q252H, Ba/F3 Bcr-Abl/ Y253F y Ba/F3 Bcr-Abl/ Y253H, se pueden determinar mediante un número de ensayos farmacológicos descritos más adelante. Los ensayos farmacológicos ejemplificados siguientes, se han llevado a cabo con mesilato de imatinib y compuestos de la presente invención.
Diversas líneas celulares resistentes al imatinib se obtuvieron del laboratorio del Dr. Brian Druker, Howard Hughes Medical Iristi tute, Oregon Health and Science University (OHSU) Cáncer Institute, Portland, Oregon, E.U.A., cuyos detalles se proporcionan en la Tabla 1. La línea celular K562 se obtuvo de ATCC, E.U.A. Estas líneas celulares se mantuvieron bajo condiciones óptimas de cultivo como se sugirió por los proveedores correspondientes .
Tabla 1: Descripción de las líneas celulares sensibles al imatinib y resistentes al imatinib.
Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de la descripción y/o de las reivindicaciones adjuntas: ATCC : American Type Culture Collection (Recolección Americana de Tipo de Cultivo) OHSU : Oregon Health and Science University, (Universidad de Salud y Ciencias de Oregon) , Oregon, E.U.A.
RPMI : Roswell Park Memorial Insitute (Instituto Conmemorativo de Roswell Park) PBS : Salina tamponada de fosfato PI : Yoduro de propidio +ve : Positivo (a) GF : Factor de crecimiento de transformación-ß Ejemplo 62: Ensayo in v tro: Ensayo de proliferación celular y citotoxicidad de CCD-8.
El ensayo fue llevado a cabo como en la referencia, Biological and Pharmaceu ical Bulletin, 1996, 19, 1518.
El ensayo de Cell Counting Kit-8 (CCK-8) (Juego de Conteo Celular 8) es un ensayo colorimétrico sensible para la determinación del número de células viables en ensayos de proliferación celular y citotoxicidad. El Cell Counting Kit-8 (CCK-8) usa sal de tetrazolio altamente soluble en agua de Dojindo. La cantidad del tinte de formazan generado por las dehidrogenasas en las células es directamente proporcional al número de células vivas .
Fuente de líneas celulares y preparación del compuesto: El mesilato de imitanib se compró de Ñateo Pharma, India. Para los compuestos de la presente invención y el mesilato de imitanib estándar, se prepararon 10 mM de solución en DMSO.
Las líneas celulares descritas en la Tabla 1 se usaron para probar la actividad antiproliferativa de los compuestos de la presente invenicón.
Método : Las células se sembraron a una densidad de ~ 5 x 103 por pocilio (0.09 mi) en una placa de cultivo de tejido transparente de 96 pocilios (NUNC, E.U.A.) y se les permitió incubarse a 37°C, incubadora de 5% de C02 durante 2-6 horas. Diferentes concentraciones de compuestos de la presnete invención se añadieron a los pocilios de la placa de cultivo en triplicado. El mesilato de imatinib se usó como un estándar. Las placas fueron incubadas en una incubadora a 37 °C en la presencia de 5% de C02 durante 72 horas. 10 µ? de la solución de CCK-8 se añadieron a cada pocilio y la placa se incubó durante 1-4 horas en la incubadora. La absorbencia fue medida a 450 nm usando un lector de microplacas. El porcentaje de inhibición e IC50 se calcularon en comparación con los valores de control .
Los resultados se proporcionan en las siguientes Tablas 2 y 3. La actividad anti-proliferativa de los compuestos, expresada como valores IC50 en uM para diferentes líneas celulares con mutaciones resistentes al mesilato de imatinib (Ba/F3 Bcr-Abl/ E255K, Ba/F3 Bcr-Abl/ E255V, Ba/F3 Bcr-Abl/ F317L, Ba/F3 Bcr-Abl/ F359V, Ba/F3 Bcr-Abl/ H396R, Ba/F3 Bcr-Abl/ H396P, Ba/F3 Bcr-Abl/ M244V, Ba/F3 Bcr-Abl/ M351T, Ba/F3 Bcr-Abl/ Q252H, Ba/F3 Bcr-Abl/ Y253F, Ba/F3 Bcr-Abl/ Y253H y Ba/F3 Bcr-Abl/ T315I) , se proporciona en la Tabla 3.
La actividad anti-proliferativa de los compuestos de la presente invención, expresada como valores IC50 en µ?, en líneas celulares sensibles (Ba/F3 Bcr-Abl/Tipo Salvaje) y resistentes (Ba/F3 Bcr-Abl/T315l ) al mesilato de imatinib se representa gráficamente en la Figura 1.
La actividad anti-proliferativa de los compuestos, expresada como valores IC50 en µ? para diferentes líneas celulares con mutaciones resistentes al mesilato de imatinib (Ba/F3, T315I, E255K, E255V, Y253F, Y253H, F317L y H396P) se representa gráficamente en la Figura 2.
Tabla 2. Concentraciones inhibitorias (IC50) para los compuestos de la presente invención en líneas celulares sensibles y resistentes al mesilato de imatinib. + 0-10 µ? ++ 11-100 µ? +++ >100 µ? Tabla 3. Actividad citotóxica inhibitoria de los compuestos de la presente invención en líneas celulares reistentes al mesilato de imatinib.
Conclusión: Es evidente de los resultados que los compuestos de la presente invención mostraron actividad inhibitoria significativa contra las células imitadas Bcr-Abl resistentes al mesilato de imatinib.
Ejemplo 63: Análisis de Citometría de Flujo: El efecto de los compuestos de la presente invención en líneas celulares mutadas Bcr-Abl resistentes al mesilato de imatinib en el ciclo celular y la apóptosis usando citometría de flujo.
El ensayo se llevó a cabo como en la referencia, FEBS Letters, 2007, 581, 7, 1329-1134. La citometría de flujo fue usada para estudiar el efecto de los compuestos de la presente invención para inducir apóptosis en las líneas celulares mutadas Bcr-Abl resistentes al mesilato de imatinib. Las células se plantaron a una densidad de 10 x 104 células/mi y se incubaron en una incubadora con concentración de 5 x IC50 de compuestos y control de vehículo (sin tratar) durante 48 horas y 96 horas a 37°C en la presencia de 5% de C02. Al final de la incubación, las células se cosecharon por centrifugación a 1000 rpm durante 10 minutos, se lavaron con salina tamponada de fosfato (PBS) y se re-suspendieron gradualmente en 70% de etanol helado (para facilitar la permeabilización de los tintes). La suspensión celular se almacenó durante un periodo mínimo de 4 horas antes de teñirla con yoduro de propidio (PI) . Las células fijas se tiñieron con PI (80 ug/mL) en la presencia de R asa A (50 ug/ml), y leídas en Becton Dickinson FACS Calibur (E.U.A.) para análisis de ciclo celular. Los resultados de este estudio se representan en las Tablas 4-6.
Tabla 4: Proyección de (5X IC50; punto de tiempo de 48 h) en líneas celulares resistentes al mesilato de imatinib.
Tabla 5: Proyección de (3X IC5o; punto de tiempo de 96 h) en líneas celulares resistentes al mesilato de imatinib.
Conclusión: La inducción de apóptosis por los compuestos de la presente invención en las líneas celulares resistentes al mesilato de imatinib es significativa.
Ejemplo 64: Análisis de TGF : El TGF es un candidato ideal para el mantenimiento de las células madre de LMC en un estado sin ciclos. Una regulación positiva o prolongación de señalización de GFp por Bcr-AbI sugiere que uno de los mecanismos por que el Bcr-AbI promueve la transformación de células progenitoras hemopoiéticas , está influyendo en el nivel de actividad de señalización de TGFp (FEBS Letters, 2007, 581, 7, 1329-1334) . El TGFp desempeña un papel fundamental en la preservación de la población progenitora maligns y es parcialmente responsable de la resistencia a los tratamientos dirigidos a Bcr-AbI observados en una proporción de pacientes con LMC.
La inhibición de GF por los compuestos de la presente invención se demostró mediante análisis de Inmunoblot .
Análisis de Inmunoblot El ensayo de Inmunoblot se llevó a cabo según la referencia, Analyticial Biochemistry, 1981, 112, 2, 195-203.
Se realizaron análisis de Inmunoblot para descifrar el mecanismo de acción de los compuestos de la presente invención. Células de Ba/F3 Bcr-Abl / T315I (resistentes al mesilato de imatinib) fueron sembradas en frascos de cultivo de tejidos grado 75 mm2 a una densidad de 2 a 4 x 106 células por frasco. Las células se incubaron en una incubadora humidificada durante 2-4 h a 37 ° C. Posteriormente, las células fueron tratadas con concentraciones de 3 x IC50 de los compuestos o moléculas estándar (mesilato de imatinib/dasatinib) . Las células después fueron incubadas durante 72 h. Tras la incubación, las células fueron cosechadas, lavadas con salina helada tamponada de fosfato (PBS) y lisis con tampón frío de Cell Lytic (Sigma Aldrich) complementado con cóctel completo inhibidor de la proteasa {Roche, Alemania) . Los extractos de proteína se obtuvieron después de la centrifugación a 14.000 g a 4 0 C (30 min) . Las alícuotas de los extractos resultantes fueron analizadas por su contenido en proteínas usando el reactivo de Bradford (Sigma) según las instrucciones del fabricante. En todos los experimentos, cantidades equivalentes de proteínas (70 µg) fueron cargadas en geles de 7.5% -10% Tris Glicina y resueltas a 100 V durante 2 h en una solución tamponada (24.9 mM de base Tris, 250 mM de glicina, 0,1% de SDS (dodecil sulfato de sodio)). Después de la electroforesis , las proteínas fueron transferidas desde el gel a una membrana de Difluoruro de polivinilideno (Sigma-Aldrich) a 25 V durante 45 minutos en tampón de transferencia (47,9 mM Tris base, glicina de 38,6 mM, 0,037% de SDS, 20% de metanol; pH 9.2 9.4). Las manchas fueron bloqueadas en solución salina con tampón de Tris (TBS) (base de 20 mM de Tris, 0.9% de NaCl, pH 7,4) que contiene la leche descremada en polvo 5% (Santa Cruz Biotechnology, E.U.A.) durante 2 h a temperatura ambiente, y se incubaron con balanceo suave después de la adición del anticuerpo principal que se preparó en TBS a 4 0 C durante un tiempo que va de 16-18 h. Los anticuerpos primarios de 16-18 h incluyeron anticuerpos contra TGF , Smad2/3, fosfo-Smad2/3 {Cell Signaling) y ß-actina (Cell Signaling) . Después de la incubación, las membranas fueron lavadas y luego sondeadas con anticuerpo secundario conjugado de peroxidasa de rábano (HRP) . Las bandas fueron visualizadas usando sustrato de peroxidasa quimioluminiscente (Pierce, IL) y una estación de Kodak Imaging. Las manchas se despojaron con desmontaje de tampón (50 mM Tris-HCl pH 6.8, 1% SDS y 100 mM ß-mercaptoetanol ) por 30 min a 5°C, lavadas y re-sondeadas con un anticuerpo principal a la proteína guardiana, la ß-actina se utilizó como control de carga.
Los resultados se muestran en la figura 3.
Conclusión: El compuesto del ejemplo 3 y el compuesto del 4 ejemplo regularon negativamente y fuertemente p-Smad2 y p-Smad3, las moléculas efectoras enfocadas de la señalización de TGFp, indicando su papel en la inhibición de la vía de TGF en la línea celular resistente al mesilato de imatinib y dasatinib, T315I.
Ejemplo 65: inhibición de la autofosforilacion de la proteína Bcr-Abl .
La autofosforilacion de la proteína Bcr-Abl en Tyr-245 participa en el mecanismo de activación de la quinasa (Leukemia Research, 2008, 32, 936-943). El ensayo se llevó a cabo mediante el análisis de Inmunoblot según la referencia, Analyticial Biochemistry, 1981, 112, 2, 195-203, con algunas modificaciones.
Análisis de inmunoblot Se realizaron análisis de Inmunoblot para descifrar el mecanismo de acción de los compuestos de la presente invención. Células de Ba/F3 Bcr-Abl / T315I (resistentes al mesilato de imatinib) fueron sembradas en frascos de cultivo de tejidos grado 75 mm2 a una densidad de 2 a 4 x 106 células por frasco. Las células se incubaron en una incubadora humidificada durante 2-4 h a 37 0 C . Posteriormente, las células fueron tratadas con las concentraciones respectivas de los compuestos. Las células después fueron incubadas durante 72 h. Tras la incubación, las células fueron cosechadas, lavadas con salina helada tamponada de fosfato (PBS) y lisis con tampón frío de Cell Lytic (Sigma Aldrich) complementado con cóctel completo inhibidor de la proteasa (Roche, Alemania) . Los extractos de proteína se obtuvieron después de la centrifugación a 14.000 g a 4 ° C (30 min) . Las alícuotas de los extractos resultantes fueron analizadas por su contenido en proteínas usando el reactivo de Bradford (Sigma) según las instrucciones del fabricante. Las alícuotas que contenían 500 ]ig de proteína se usaron para inmunoprecipitación usando anticuerpo de c-Abl (Santa Ruz Biotechnology, E.U.A.) y perlas proteínicas de A-sefarosa. La proteína precipitada fue cargada en geles de 7.5% -10% Tris Glicina y resueltas a 100 V durante 2 h en una solución tamponada (24.9 mM de base Tris, 250 mM de glicina, 0,1% de SDS (dodecil sulfato de sodio)) . Después de la electroforesis , las proteínas fueron transferidas desde el gel a una membrana de Difluoruro de polivinilideno (Sigma-Aldrich) a 70 V durante 1.5 h en tampón de transferencia (47.9 mM Tris base, glicina de 38.6 mM, 0.037% de SDS, 20% de metanol; pH 9.2-9.4) usando el método de transferencia húmeda. Las manchas fueron bloqueadas en TBST (salina tamponada con Tris (TBS (20 mM de base de tris, 0.9 % de NaCl, pH 7,4) con 0.1 % de Tween 20 {Sigma Aldrich, E.U.A.) que contiene 5% de leche descremada en polvo (Santa Cruz Biotechnology, E.U.A.) durante 2 h a temperatura ambiente, y se incubaron con balanceo suave después de la adición del anticuerpo principal que se preparó en TBST a 4 ° C durante un tiempo que va de 16-18 h. Los anticuerpos primarios incluyeron anticuerpos contra fosfo-Bcr-abl-Tyr245 (Cell Signaling Technology) y c-Abl (SantaCruz Biotechnology, E.U.A.). Después de la incubación, las membranas fueron lavadas y luego sondeadas con anticuerpo secundario conjugado de peroxidasa de rábano (HRP) (Santacruz Biotechnology) . Las bandas fueron visualizadas usando sustrato de peroxidasa quimioluminiscente (Pierce, IL) y una estación de Kodak Imaging.
Los resultados se muestran en la figura 4.
Conclusión: Los compuestos de la presente invención regularon negativamente la autofosforilación de la proteína Bcr-abl en la línea celular resistnte al el mesilato de imatinib/dasatinib, T315I.
Ejemplo 66: Inhibición de la fosforilación de la proteína CRKL.
El monitoreo de fosfo-CRKL se ha reconocido como un marcador pronóstico en pacientes con LMC tratados con inhibidores de Bcr-Abl de primera y segunda generación {Haematologica, 2008, 93, 5, 765-769) . El ensayo se llevó a cabo mediante el análisis de Inmunoblot según la referencia, Analytical Biochemistry, 1981, 112, 2, 195-203, con algunas modificaciones.
Análisis de Inmunoblot Se realizaron análisis de Inmunoblot para descifrar el mecanismo de acción de los compuestos de la presente invención. Células de Ba/F3 Bcr-Abl / T315I (resistentes al mesilato de imatinib) fueron sembradas en frascos de cultivo de tejidos grado 75 mm2 a una densidad de 2 a 4 x 106 células por frasco. Las células se incubaron en una incubadora humidificada durante 2-4 h a 37 ° C. Posteriormente, las células fueron tratadas con las concentraciones respectivas de los compuestos. Las células después fueron incubadas durante 72 h. Tras la incubación, las células fueron cosechadas, lavadas con salina helada tamponada de fosfato (PBS) y lisis con tampón frío de Cell Lytic {Sigma Aldrich) complementado con cóctel completo inhibidor de la proteasa {Roche, Alemania) . Los extractos de proteína se obtuvieron después de la centrifugación a 14.000 g a 4 ° C (30 min) . Las alícuotas de los extractos resultantes fueron analizadas por su contenido en proteínas usando el reactivo de Bradford (Sigma) según las instrucciones del fabricante. Las muestras equivalentes de proteína (70 \ig) se cargaron en geles de 10% Tris Glicina y resueltas a 100 V durante 2 h en una solución tamponada (24.9 mM de base Tris, 250 mM de glicina, 0,1% de SDS (dodecil sulfato de sodio) ) . Después de la electroforesis , las proteínas fueron transferidas desde el gel a una membrana de Difluoruro de polivinilideno (Sigma-Aldrich) a 70 V durante 1.5 h en tampón de transferencia (47.9 mM Tris base, glicina de 38.6 mM, 0.037% de SDS, 20% de metanol; pH 9.2-9.4) usando el método de transferencia húmeda. Las manchas fueron bloqueadas en TBST (salina tamponada con Tris (TBS (20 mM de base de tris, 0.9 % de NaCl, pH 7,4) con 0.1 % de Tween 20 (Sigma Aldrich, E.U.A.) que contiene 5% de leche descremada en polvo (Santa Cruz Biotechnology, E.U.A.) durante 2 h a temperatura ambiente, y se incubaron con balanceo suave después de la adición del anticuerpo principal que se preparó en TBST a 4 ° C durante un tiempo que va de 16-18 h. Los anticuerpos primarios incluyeron anticuerpos contra fosfo-CRLK-Tyr-207 (Cell Signaling Technology) y ß-actina (Sigma Aldrich, E.U.A.) . Después de la incubación, las membranas fueron lavadas y luego sondeadas con anticuerpo secundario conjugado de peroxidasa de rábano (HRP) (Santacruz Biotechnology) . Las bandas fueron visualizadas usando sustrato de peroxidasa quimioluminiscente (Pierce, IL) y una estación de Kodak Imaging.
Los resultados se ilustran en la Figura 5 y en la Figura 6B.
Conclusión: Los compuestos de la presente invención regularon negativamente la fosforilación de una prote na CRKL en linea celular mutante de curva P resistente al mesilato de imatinib, E255V, en una manera dependiente de la dosis.
El compuesto del Ejemplo 3 resultó inhibir la fosfo-CRKL en otras tres líneas celulares mutantes (E255V, M351T y Y253H) .
Ejemplo 67: La prueba de eficacia in vivo de los compuestos de la presente invención en modelos de tumores resistentes al imatinib y sensibles al imatinib se estudió usando líneas celulares tales como transfectantes de Ba/F3 que expresan Bcr-Abl de tipo salvaje de longitud total (Ba/F3 Bcr-Abl/WT) o Bcr-Abl mutada (Ba/F3 Bcr-Abl/T3151) .
Ob etivo: La prueba de eficacia in vivo de los compuestos de la presente invención en modelos de tumor resistentes al imatinib y sensibles al imatinib se llevó a cabo de acuerdo con la referencia Cáncer Research, 2002, 62, 7149-7153.
Líneas Celulares: Los transfectantes de líneas celulares Ba/F3 que expresan células sensibles al imatinib de tipo salvaje de longitud total (Ba/F3 Bcr-Abl/WT) o mutadas resistentes al imatinib (Ba/F3 Bcr-Abl/T315l ) se usaron en este estudio. Estas líneas celulares recombinantes se licenciaron del laboratorio del Dr. Brian Druker, Howard Hughes Medical Institute, Oregon Health y el Science University Cáncer Institute, Portland, Oregon, E.U.A.
Almacenamiento del Compuesto: Los compuestos de la presente invención, incluyendo el estándar, se almacenaron a 4-8°C en una botella de color ámbar. Los compuestos en soluciones también se mantuvieron a 4-8 °C en un refrigerador. La muestra para la inyección de animal se preparó de manera fresca cada día, el volumen residual fue agrupado y descartado según el procedimiento estándar (SOP) para desechos químicos..
Preparación de la dosis: El compuesto requerido fue pesado y mezclado con 0.5% (p/v) de carboximetilcelulosa (CMC) y triturado con Tween 20 {secundum artum) con adición gradual de agua para lograr la concentración final. El mesilato de imatinib fue usado como un estándar.
Estudio de Eficacia en Ratones SCID: Un grupo de ratones macho con Inmuno-Deficiencia Severamente Combinada (SCIP por sus siglas en inglés) (cepa SCID- CBySmn. CB14-Prkdcscid/J, The Jackson Laboratory, Inventario # 001803), de 5-6 semanas de edad, con peso de ~ 20 g, se usaron.
Todos los experimentos de animales se llevaron a cabo de acuerdo con los lineamientos del Committe for the Purpose of Control and Supervisión of Experiments on Animáis ("Comité para Fines de Control y Supervisión de Experimentos en Animales) (CPCSEA) . Todos los experimentos fueron aprobados por el Institutional Animal Ethics Committee (Comité insitucional de Ética de los Animales) (IAEC) de Piramal Life Sciences Limited, Goregaon East, Mumbai, India.
Las céluals Ba/F3 Bcr-Abl/WT y Ba/F3 Bcr-Abl/T315I se cultivaron en medio de RP I 1640 que contenía 10% de suero fetal bovion en incubadora con 5% de C02 a 37 °C. Las células se aglomeraron mediante centrifugación a 1000-rpm durante 10 minutos. Las células se volvieron a suspender en salina para obtener un conteo de 80-100 x 106 células por mL, 0.2 mi de esta suspensión celular se inyectó por vía subcutánea (s.c.) en ratones SCID. Los ratones se observaron en días alternados para masa tumoral palpable. Una vez que el tamaño del. tumor alcanzó un tamaño de 5-7 miti de diámetro, los animales fueron acomodados aleatoriamente en los grupos de tratamiento respectivos . La dosis del control o el compuesto de prueba fue administrada cada día. El tamaño del tumor fue registrado en intervalos de 2-5 días. El peso del tumor (mg) se calculó de acuerdo con la fórmula para un elipsoride prolato: {Longitud (mm) x [ancho (mm)2] x 0.5} asumiendo que la gravidad específica es uno y p es tres. El crecimiento tumoral en los animales tratados con el compuesto se calcula como T/C (Tratado/Control) x 100% y el Porcentaje de Inhibición de Crecimiento (% de GI) fue de [100-T/C%] . Los grupos de tratamiento respectivos se presentan en la Tabla 7. Los resultados se presentan en la Tabla 8.
Tabla 7: Grupos de tratamiento en modelos de xenoinjerto (CONJUNTO I y CONJUNTO II) Desingación (CONJUNTO I) : Ba/F3 Bcr-Abl/T315I Designación (CONJUNTO II) : Ba/F3 Bcr-Abl/WT p.o.= por oral; n= número de animales qldxl2 = administración única por 12 días Tabla 8: Porcentaje de inhibición de crecimiento tumoral (% de Gl) de los compuestos de la presente invención en líneas celulares sensibles (Ba/F3 Bcr-Abl/WT) y resistentes al mesilato de imatinib (Ba/F3 Bcr-Abl/T315I) .
El mesilato de imatinib está inactivo a 200 mpk b.i.d. en Ba/F3 Bcr-Abl/T315I (% de GI < 15).
Conclusión: Los datos presentados en la Figura 7 y la Figura 8 demuestran que los compuestos de la presente invención mostraron eficacia in vivo significativamente mayor al mesilato de imatinib en la inhibición de la forma mutada más predominante de Bcr-Abl , ej . , Ba/F3 Bcr-Abl/T315I, cuando se probó en las missas dosis que Bcr-Abl de tipo salvaje que expresa xenoinjerto, ej . , Ba/F3 Bcr-Abl /WT.
Deberá notarse que, como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones que se adjuntan, las formas singulares "un", "uno", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales a menos que el contenido indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a una composición que contiene "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos. Deberá notarse también que el término "o" generalmente se usa en ese sentido, incluyendo "y/o" a menos que el contenido indique claramente lo contrario.
Todas las publicaciones y solicitudes de patente en esta descripción son indicativas del nivel de conocimientos ordinarios en la materia a la que pertenece esta invención.
La invención se ha descrito en referencia a varias modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, deberá entenderse que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones mientras que permanezcan dentro del espíritu y alcance de la invención.

Claims (29)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmul en donde, Ri se selecciona de hidroxi, (C1-C12) -alcoxi o ariloxi ; R2 se selecciona de hidroxi, nitro, (C1-C12) -alcoxi, ariloxi, NH-S02- (C1-C12) -alquilo, NH-S02-arilo o NRaRb; R3 se selecciona de hidrógeno , (C1-C12) -alquilo, (C3-C12) -cicloalquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo ; y n es un entero de 0-3; en donde , (C1-C12) -alquilo es sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alcoxi, arilo no sustituido o sustituido heterociclilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C(0)NRaRb; alquilo de (C1-C12) -alcoxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, no sustituido o sustituido arilo, heterociclilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C ( O ) NRaRb ; (C3-C12) -cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido, (C1-C12) -alcoxi, arilo no sustituido o sustituido , heterociclilo no sustituido o sustituido COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C(0)NRaRb; arilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo, (C2-C12) -alquenilo, (C2-C12)-alquilonilo, (C1-C12) -alcoxi , heterociclilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, SRa, NRaR y C(0)NRaRb; arilo de ariloxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido (C2-C12) -alquenilo, (C2-C12) -alquilonilo, heterociclilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, SRa, NRaR y C (O) NRaRb, · arilo de aralquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido, (C2- 12 ) -alquenilo , (C2- 12) -alquinilo y heterociclilo no sustituido o sustituido; heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido , (Ci-Ci2)-alcoxi, aralquilo no sustituido o sustituido , arilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb, (Ci-C12) -alquilo-NRaRb y C(0)NRaRb; y Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno , (C1-C12) -alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; o su estereoisómero, tautómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéticamente aceptable o su polimorfo farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, Ri se selecciona de hidroxi, (C1-C12) -alcoxi o ariloxi; R2 se selecciona de hidroxi, nitro, (C1-C12)-alcoxi o ariloxi; R3 se selecciona de hidrógeno , (C1-C12) -alquilo, (C3-C12) -cicloalquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; y n es un entero de 0-3; en donde , (C1-C12) -alquilo es sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o; alquilo de (C1-C12) -alcoxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, no sustituido o sustituido arilo, heterociclilo no sustituido o; (C3-C12) -cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o; arilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido , (C2-C12) -alquenilo no sustituido o sustituido, (C2-C12) -alquinilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; arilo de ariloxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido (C2-C12) -alquenilo no sustituido o sustituido, (C2-C12) -alquinilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; arilo de aralquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido, (C2-C12) -alquenilo no sustituido o sustituido, C2-C12) -alquinilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido, (C1-C12)-alcoxi, aralquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb, (C1-C12)-alquilo-NRaRb y C (0) NRaRb; y Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) -alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo . o su estereoisómero, tautómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéticamente aceptable o su polimorfo farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque: Ríes hidroxi o (C1-C12) -alkoxi; R2 es ' hidroxi o (C1-C12) -alkoxi ; R3 es hidrogen o (C1-C12) -alquilo; y n es 0 o 1 ; en donde, (C1-C12) -alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; alquilo de ( C1 -C12 ) -alcoxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; arilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, ( C1 -C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, ( C1 -C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido, aralquilo no sustituido o sustituido, no sustituido o sustituido arilo, C00a, C(0)Ra, NRaRb y ( C1-C12 ) -alquilo-NRaRb; y Ra y ¾ son independientemente seleccionados de hidrógeno, ( C1 -C12 ) alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo . o su estereoisómero, tautómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéticamente aceptable o su polimorfo farmacéuticamente aceptable.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque, Ríes hidroxi o (Ci-C12 ) -alcoxi no sustituido; R2 es hidroxi o (C1-C12 ) -alcoxi no sustituido; R3 es hidrógeno (C1-C12) -alquilo o no sustituido; Y n es 0 ó 1. o su estereoisómero, tautómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéticamente aceptable o su polimorfo farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque, Rí es hidroxi o (C1-C12) -alcoxi ; R2 es hidroxi o (C1-C12) -alcoxi; R3 es (C3-C12) -cicloalquilo; y n es 0 ó 1; en donde, alquilo de (C1-C12) -alcoxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; (C3-C12) -cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido; arilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, ( C1-C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido arilo de aralquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, sustituido ( C1 -C12 ) -alquilo no sustituido o, ( C2 -C12 ) -alquenilo no sustituido o sustituido , ( C2 -C12 ) -alquinilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, ( C1 -C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido aralquilo no sustituido o sustituido , arilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, NRaRb y ( C1-C12 ) -alquilo-NRaRb; y Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, ( C1 -C12 ) alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo . o su estereoisómero, tautómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéticamente aceptable o su polimorfo farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque, Ri es hidroxi o (C1-C12) -alcoxi ; R2 es hidroxi o (C1-C12) -alcoxi ; R3 es (C3-C12) -cicloalquilo; y n es 0 ó 1; o su estereoisómero, tautómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéticamente aceptable o su polimorfo farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque, Ri es hidroxi o (C1-C12) -alcoxi ; R2 es hidroxi o (C1-C12 ) -alcoxi ; R3 es arilo; y n es 0 ó 1; en donde, (C1-C12) -alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; alquilo de (C1-C12 ) -alcoxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; arilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; arilo de aralquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi , ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido , (C2-C12) -alquenilo no sustituido o sustituido , (C2-C12) -alquinilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido aralquilo no sustituido o sustituido , arilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, NRaRb y (C1-C12) -alquilo-NRa¾; y Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo . o su estereoisómero, tautómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéticamente aceptable o su polimorfo farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la revindicación caracterizado porque, Ri es hidroxi o (C1-C12 ) -alcoxi no sustituido; R2 es hidroxi o (C1-C12 ) -alcoxi no sustituido; R3 es fenilo; y n es 1. o su es ereoisómero, tautómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéticamente aceptable o su polimorfo farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque, ¾ es hidroxi o ( C1 -C12 ) -alcoxi ; R2 es hidroxi o ( C1 -C12 ) -alcoxi ; R3 es heterociclilo; y n es 0 ó 1; en donde, ( C1 -C12 ) -alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; alquilo de ( C1 -C12 ) -alcoxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; arilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, ( C1 - C12 ) -alquilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido arilo de aralquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido , (C2-C12 ) -alquenilo no sustituido o sustituido , (C2-C12) -alquinilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido aralquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, C00Ra, C(0)Ra, ?¾¾ y (C1-C12) -alquilo-NRaRb; y Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo . o su estereoisómero, tautómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéticamente aceptable o su polimorfo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque, Ríes hidroxi o (C1-C12) -alcoxi no sustituido; R2 es hidroxi o (C1-C12 ) -alcoxi no sustituido; R3 es heterociclilo; y n es 1 ; en donde, heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, (C1-C12)-alquilo, aralquilo no sustituido o sustituido , COORa, NRaRb Y (C1-C12) -alquilo-NRaRb; Y Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo . o su estereoisómero, tautómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéticamente aceptable o su polimorfo farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque, Ríes hidroxi o (C1-C12) -alcoxi no sustituido; R2 es hidroxi o (C1-C12 ) -alcoxi no sustituido; R3 es piperidina o piridina ; y n es 0 ó 1; en donde, piperidina es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, (C1-C12)-alquilo, aralquilo no sustituido o sustituido , COORa, NRaRb y (C1-C12) -alquilo-NRaRb; y a y ¾ son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo. o su es ereoisómero, tautómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéticamente aceptable o su polimorfo farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, Rí es hidroxi o (C1-C12) -alcoxi; R2 es seleccionado de nitro, NH-SO2- (C1-C12) -alquilo, NH-S02-arilo o NRaRb; R3 es seleccionado de hidrógeno, (C1-C12)-alquilo, (C3-C12) -cicloalquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo ; y n es un entero de 0-3; en donde, (C1-C12) -alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; alquilo de (C1-C12) -alcoxi es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; (C3-C12) -cicloalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido, (C1-C12) -alcoxi , arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido , COORa, C(0)Ra, SRa, NRaRb y C(0)NRaRb; arilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; arilo de aralquilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido, (C2-C12) -alquenilo no sustituido o sustituido, (C2-C12)-alquinilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido ; heterociclilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, (C1-C12) -alquilo no sustituido o sustituido, aralquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, COORa, C(0)Ra, NRaRb y (C1-C12) -alquilo-NRaRb; y Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, (C1-C12) alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo . o su estereoisómero, tautómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéticamente aceptable o su polimorfo farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, Ri es hidroxi o ( C1-C12 ) -alcoxi no sustituido; R2 es seleccionado de nitro, NH2, NH-S02- ( C1 -C12 ) -alquilo, H-S02-arilo o NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de hidrógeno, ( C1-C12 ) -alquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; R3 es hidrógeno o ( C1 -C12 ) -alquilo no sustituido; Y n es 0 ó 1. o su estereoisómero, tautómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéticamente aceptable o su polimorfo farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con reivindicación 1, seleccionado de: 4- [2- (3 -Metilo- [1,2, 4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] benceno- 1 , 2-diolo; 5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-etilo-[1,2,4] oxadiazol ; 4- [2- (3 -Etilo- [1, 2,4]oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno- 1 , 2-diolo ; 5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-propilo-[1,2, 4] oxadiazol ; 4- [2- (3 -Propilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 3-Bencilo-5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1,2,4] oxadiazol ; 4- [2- (3-Bencilo- [1,2, 4 ] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 5- [2- (4-Metoxi-3-nitro-fenilo) -vinilo] -3-propilo-[1,2,4] oxadiazol ; 2-Metoxi-5- [2- (3 -propilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -feniloamino; N- { 2 -Metoxi-5- [2- (3 -propilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -fenilo} -metanesulfonamida; N-{2-Hidroxi-5- [2- ( 3 -propilo- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -fenilo} -metanesul fonamida; 2-Nitro-4- [2- (5-propilo- [1,2 , 4] oxadiazol-3-ilo) -vinilo] -fenol; 3- [2- (4-Metoxi-3-nitro-fenilo) -vinilo] -5-propilo-[1,2,4] oxadiazol; 2-Amino-4- [2- (5-propilo- [1,2, 4] oxadiazol-3-ilo) -vinilo] -fenol ; 4- {5-[2-(3, 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilometilo} -piperidina-l-ácido carboxiloic tert-butilo éster; 4-{5-[2-(3, 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1,2,4] oxadiazol-3 -ilome ilo} -piperidina; 4- [2- ( 3 -Piperidina-4-ilome ilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 4- {5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1,2,4] oxadiazol-3 -ilometilo} -1-isopropilo-piperidina; 4-{2- [3- (l-lsopropilo-piperidina-4-iloiiaetilo) - [1,2,4] oxadiazol-5-ilo] -vinilo} -benceno-1, 2 -diolo,· [2- (4-{5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1,2, 4] oxadiazol-3 -ilometilo} -piperidina-l-ilo) -etilo] -dimetilo-amino ; 4-(2-{3-[l- (2-Dimetiloamino-etilo) -piperidina-4-ilometilo] -[1,2,4] oxadiazol-5-ilo} -vinilo) -benceno-1, 2-diolo; l-Bencilo-4- {5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1,2, 4] oxadiazol-3-ilometilo} -piperidina; 4-{2- [3- (l-Bencilo-piperidina-4-ilometilo) - [1,2,4] oxadiazol-5-ilo] -vinilo} -benceno-1 , 2-diolo; 5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-nonilo-[1,2, 4] oxadiazol ; 4- [2- (3-Nonilo- [1 , 2 , 4] oxadiazol- 5-ilo) -vinilo] -benceno-1, 2- diolo; 3-Ciclopropilo-5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1,2,4] oxadiazol ; 4- [2- (3-Ciclopropilo- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1, 2 -diolo,· 5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-pentilo- [1,2,4] oxadiazol ; 4- [2- (3-Pentilo- [1, 2 , 4 ] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-hexilo-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol ; 4- [2- (3-Hexilo- [1,2, 4 ] oxadiazol-vinilo] -bencilodiolo; 3-Ciclohexilometilo-5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] -[1,2,4] oxadiazol ; 4- [2- (3-Ciclohexilometilo- [1, 2 , 4 ] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-octilo-[1,2, 4] oxadiazol ; 4- [2- (3-0ctilo- [1,2, 4]oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo ; 5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] -3-heptilo-[1,2,4] oxadiazol ; 4- [2- (3-Heptilo- [1,2, ] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 3-{5- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenilo) -vinilo] - [1,2,4] oxadiazol-3-ilo} -piridinaa; 4- [2- (3-Piridina-3-ilo- [1,2, 4 ] oxadiazol-5-ilo) -vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 3-Cicloheptilo-5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] - [1 , 2 , 4] oxadiazol ; 4- [2- (3-Cicloheptilo-[l,2, 4 ] oxadiazol-5-ilo) - vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; 3-Ciclohexilo-5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenilo) -vinilo] - [1 , 2 , 4 ] oxadiazol ; y 4- [2- (3-Ciclohexilo- [1 , 2 , 4] oxadiazol-5-ilo) - vinilo] -benceno-1 , 2-diolo; o su es ereoisómero, tautómero, su sal farmacéu icamente aceptable, su solvato farmacéticamente ' aceptable o su polimorfo farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula 1 : Fórmula 1 en donde, Ri es hidroxi o ( C1 -C12 ) -alcoxi ; R2 es hidroxi o ( C1 -C12 ) -alcoxi ; R3 se selecciona de hidrógeno, ( C1 -C12 ) alquilo, (C3-Ci2) -cicloalquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; y n es un entero de 0-3; comprendiendo los pasos de: paso 1) activar ácido 3 , 4- (dialcoxi ) cinámico (compuesto de la fórmula 3) con 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (CDI) a temperatura ambiente (20°C a 35°C) en un solvente seleccionado de tolueno, N, N-dimetilformamida (DMF) o tetra idrofurano (THF) para obtener la forma activada correspondiente del compuesto de la fórmula 3; en donde Ri y R2 son (Ci-Ci2) alcoxi; paso 2) reaccionar el compuesto activado de la fórmula 3 (obtenido en el paso 1) con un compuesto de la fórmula ; HO /(CHJJJÍJ NH2 en donde n y R3 son como se define en la formule para obtener el compuesto de la fórmula 5; en donde Ri y R2 son (C1-C12) -alcoxi ; n y R3 son como se define en la fórmula 1 ; paso 3) deshidratar el compuesto de lafórmula 5 (obtenido en el paso 2) mediante tratamiento con CDI en un solvente seleccionado de tolueno, DMF o THF a 50°C a 120°C durante 6 a 12 horas para obtener el compuesto de la fórmula 6 (que corresponde al compuesto de la fórmula 1, en donde Ri y R2 son (Ci-Ci2) -alcoxi ; n y R3 son como se define en la fórmula 1 ) ; paso 4) tratar el compuesto de la fórmula 6 (obtenido en el paso 3) con un agente desalquilante seleccionado de tribromuro de boro, AlCl3/DMS (cloruro de aluminio/dimetil sulfuro) anhídrido o AlCl3/EtSH (cloruro de aluminio/etanetiol ) anhídrido a una temperatura que varía de los -78°C a 0°C cuando el agente desalquilante usado es tribromuro de boro, o a una temperatura que varía de los 0°C a los 30°C cuando el agente desalquilante usado es A1C13/DMS anhídrido o AlCl3/EtSH anhídrido, en diclorometano como solvente para obtener el compuesto de la fórmula 1 (en donde Ri y R2 son OH) ; y paso 5) opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula 1 a su sal correspondiente.
  16. 16. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula 1, en donde, Ri es hidroxi; R2 es hidroxi; R3 se selecciona de hidrógeno, (C1-C12 ) -alquilo , (C3-Ci2) -cicloalquilo, aralquilo, arilo y heterociclilo ; y n es un entero de 0-3; comprendiendo los pasos de: paso 1) proteger ácido 3 , 4-dihidroxicinámico con imidazol y cloruro de t-butildimetilsililo (TBDMSCl) en DMF durante un periodo de 40-100 h a temperatura ambiente (20°C a 35°C) en un solvente seleccionado de THF o metanol para obtener el compuesto de la fórmula 9; en donde L es t-butildimetilsililoxi ; paso 2) tratar el compuesto de la fórmula 9 (obtenido en el paso 1) con cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF a una temperatura que va de los 20°C a los 35°C para obtener el compuesto de la fórmula 10; en donde L es t-butildimetilsililoxi ; paso 3) tratar el compuesto de la fórmula (obtenido en el paso 2) con el compuesto 4; NH2 en donde n y R3 son como se definen en la fórmula 1; en un solvente seleccionado de xileno o tolueno en la presencia de piridina como una base a 120°C a 140°C para obtener el compuesto de la fórmula 11; 11 en donde L es t-butildimetilsililoxi; n y R3 son como se definen en la fórmula 1; y paso 4) desililación del compuesto de la fórmula 11 (obtenido en el paso 3) usando solución de 1.0 de M TBAF (tetra fluoruro de n-butilamonio) en THF a una temperatura que varía de 20°C a 35°C para obtener el compuesto de la fórmula 1 ; y paso 5) convertir opcionalmente el compuesto de la fórmula 1 a su sal correspondiente.
  17. 17. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula 1, en donde, Ri es hidroxi ; R2 es hidroxi ; R3 se selecciona de hidrógeno, (C1-C12) -alquilo, (C3-Ci2) -cicloalquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo ; y n es un entero de 0-3; comprendiendo los pasos de: paso 1) convertir ácido cafeico en su metil éster correspondiente como el compuesto de la fórmula 12 al reaccionarol con cloruro de oxalilo y metanol a una temperatura que va de los 20°C a los 35°C; en donde Ri=R.2=OH; X es metilo; paso 2) tratar el compuesto de la fórmula 12 (obtenido en el paso 1) con imidazol y TBDMSC1 a temperatura ambiente (20°C a 35°C) en un solvente seleccionado de THF o metanol para obtener el compuesto de la fórmula 13; 13 en donde L es t-butildimetilsililoxi y X es metilo; paso 3) tratar el compuesto de la fórmula 13 (obtenido en el paso 2) con el compuesto de la fórmula 4 en presencia de hidruro de sodio en THF a 40°C a 80°C durante 6-8 h; en donde n y R3 son como se definen en la fórmula 1; para obtener el compuesto de la fórmula 1; y paso 4) convertir opcionalmente el compuesto de la fórmula 1 a su sal correspondiente.
  18. 18. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula 1 ; en donde, Ri es hidroxi o (C1-C12 ) -alcoxi ; R2 se selecciona de nitro, amino, NHS02-alquilo o NHS02-arilo; R3 se selecciona de hidrógeno, (C1-C12) -alquilo, (C3-C12) -cicloalquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; y n es un entero de 0-3; comprendiendo los pasos de: paso 1) nitración de 4-alcoxi benzaldehído usando un agente nitrante seleccionado de una mezcla de nitrato de monio y anhídrido trifluoroacético (TFAA) , o una mezcla de HNO3 (ácido nítrico) y H2S04 (ácido sulfúrico) a una temperatura que va de los 25°C a los 30°C para obtener el compuesto de la fórmula 15; 15 en donde Ri es (C1-C12) -acloxi , R2 es nitro; paso 2) someter el compuesto de la fórmula (obtenido en el paso 1) a condensación de Knoevenagel ácido malónico para obtener el compuesto de la fórmula 1 en donde Ri es (C1-C12) -alcoxi, R2 es nitro; paso 3) activar el compuesto de la fórmula 16 con 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (CDI) o 1- idroxibenzotriazol (HOBt) a temperatura ambiente (20°C a 35°C) en un solvente seleccionado de DMF o THF durante 40 minutos; paso 4) reaccionar el compuesto 16 activado (obtenido en el paso 3) con el compuesto de la fórmula 4; en donde n y R3 son como se define en la fórmula 1; para obtener el compuesto de la fórmula 17; en donde Ri es (C1-C12) -alcoxi , R2 es nitro, n y R3 son como se define en la fórmula 1; paso 5) deshidratar el compuesto de la fórmula 17 (obtenido en el paso 2) mediante tratamiento con CDI en DMF a 50°C a 120°C durante 6-12 h para obtener el compuesto de la fórmula 15 (que corresponde al compuesto de la fórmula 1, en donde Ri es (Ci-C12 ) -alcoxi , R2 es nitro, n y R3 son como se define en la fórmula 1); paso 6) tratar el compuesto de la fórmula 18 (obtenido en el paso 5) con un agente reductor adecuado seleccionado de cloruro de estaño o hierro (Fe) en ácido clorhídrico (HCl) en un solvente seleccionado de acetato etílico o metanol, para obtener el compuesto de la fórmula 19 (que corresponde al compuesto de la fórmula 1, en donde Ri es (C1-C12) -alcoxi , R2 es NH2, n y R3 son como se definen en la fórmula 1); paso 7) tratar el compuesto de la fórmula 19 (obtenido en el paso 6) con cloruro de alquilo sulfonilo a temperatura ambiente (25°C a 30°C) en diclorometano en la presencia de una base seleccionada de piridina o trietilamina, para obtener la sulfonamida correspondiente como el compuesto de la fórmula 20 (correspondiente al compuesto de la fórmula 1, en donde Ri es (C1-C12) -alcoxi , R2 es NHS02-alquilo o NHS02-arilo, n y R3 son como se define en la fórmula 1)·; paso 8) tratar el compuesto de la fórmula 20 (obtenido en el paso 7) con un agente desalquilante seleccionado de tribromuro de boro, AICI3/DMS anhídrido o AlCl3/EtSH anhídrido a una temperatura que va de los -78°C a los 0°C cuando se usa tribromuro de boro o a una temperatura de 0°C a 30°C cuando se usan AICI3/DMS anhídrido o AlCl3/EtSH anhídrido en diclorometano como solvente para obtener el compuesto de la fórmula 1 (en donde Rx es OH, R2 es NHS02-alquilo o NHS02-arilo) ; y paso 9) convertir opcionalmente el compuesto de la fórmula 1 a su sal correspondiente.
  19. 19. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula 1 ; en donde, Ri es hidroxi o ( C1 -C12 ) -alcoxi; R2 se selecciona es nitro o amino; R3 se selecciona de hidrógeno, ( C1-C12 ) -alquilo, (C3-C12 ) -cicloalquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; y n es un entero de 0-3; comprendiendo los pasos de: paso 1) nitración de 4-alcoxi benzaldehído usando un agente nitrante seleccionado de una mezcla de nitrato de monio y anhídrido trifluoroacético (TFAA) , o una mezcla de HNO3 y H2S04 a una temperatura que va de los 25°C a los 30°C para obtener el compuesto de la fórmula 15; en donde Ri es ( C1 -C12 ) -acloxi , R2 es nitro; paso 2) someter el compuesto de la fórmula 15 (obtenido en el paso 1) a condensación de Knoevenagel con ácido malónico para obtener el compuesto de la fórmula 16; en donde Ri es (C1-C12) -alcoxi, R2 es nitro; paso 3) activar el compuesto de la fórmula 16 con 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (CDI) o una combinación de ?,?'- diciclohexilo carbodiimida (DCC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) a temperatura ambiente (20°C a 35°C) en un solvente seleccionado de DMF o THF durante un periodo de 40 minutos; paso 4) reaccionar el compuesto 16 activado (obtenido en el paso 3) con el compuesto de la fórmula 4; en donde n y R3 son como se define en la fórmula 1; a una temperatura que varía de 120°C - 160°C durante 3-5 h para obtener un compuesto de la fórmula 1 (mayor) en donde Ri es (C1-C12 ) alcoxi y R2 es nitro; y un compuesto de la fórmula 1 (menor) en donde Ri es hidroxi y R2 es nitro; paso 5) reducir el compuesto de la fórmula 1 en donde Ri es hidroxi y R2 es nitro usando un agente reductor seleccionado de cloruro de estaño en un solvente seleccionado de acetato etílico o metanol, o Fe en HC1 a una temperatura que va de 50°C a 100 °C para obtener el compuesto de la fórmula 1; en donde Ri es hidroxi y R2 es NH2; y paso 6) convertir opcionalmente el compuesto de la fórmula 1 en donde Ri es hidroxi y R2 es nitro o el compuesto de la fórmula 1, en donde Ri es hidroxi y R2 es NH2 a su sal correspondiente.
  20. 20. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula 1, en donde, Ri es hidroxi o (Ci-Ci2) -alcoxi ; R2 es hidroxi o (Ci-Ci2) -alcoxi ; R3 es , en donde R4 se selecciona de hidrógeno, (C1-CI2) -alquilo y bencilo; y n es 1; comprendiendo los pasos de: paso 1) convertir el compuesto de la fórmula 3 (en donde Ri y R2 son OH) al compuesto de la fórmula 24, que es el alquilo éster correspondiente por el método convencional ; en donde Ri y R2 son OH; paso 2) tratar el compuesto de la fórmula 25A; con t-butoxicarbamato en la presencia de hidróxido de sodio acuoso como base en un solvente seleccionado de THF o diclorometano a una temperatura que va de los 20°C a los 35°C para obtener el compuesto de la fórmula 25B; 2SB paso 3) refundir el compuesto de la fórmula 25B con ácido de dietiléster fosfónico cianometilo como un reactivo cianometilante en la presencia de carbonato de potasio an ídrico como una base en THF como solvente a una temperatura que varía de 20°C a 50°C para obtener el compuesto de la fórmula 25C; 25C paso 4) reducir el compuesto de la fórmula 25C usando hidrógeno sobre paladio-carbono (H2/Pd-C) como un agente reductor en metanol como solvente a una temperatura que va de los 20°C a los 35°C y presión que va de 40-60 psi para obtener el compuesto de la fórmula 25D; 2SD paso 5) tratar el compuesto de la fórmula 25D con hidrocloruro de hidroxilamina en la presencia de carbonato de potasio anhídrido como base en un solvente seleccionado de alcohol o un alcohol acuoso a una temperatura que va de los 20°C a los 35°C para obtener el compuesto de la fórmula 25; paso 6) tratar el compuesto de la fórmula 24 (obtenido en el paso 1) con el compuesto de la fórmula 25 (obtenido en el paso 2C) ; en la presencia de hidruro de sodio como base en THF como solvente a una temperatura que va de los 20°C a los 60°C para obtener el compuesto de la fórmula 26; en donde Ri y R2 son (Ci-Ci2) -alcoxi ; paso 7) el compuesto desprotector de la fórmula 26 (obtenido en el paso 6) con ácido trifluoroacético como un agente desprotector en diclorometano como solvente a una temperatura que varía de los 20°C a los 35°C para obtener el compuesto de la fórmula 1; en donde Ri y R2 son (C1-C12)-alcoxi; n en donde R4 es hidrógeno; paso 8) alquilar el compuesto de la fórmula 1 (obtenido en el paso 7) mediante calentamiento con un haluro de alquilo o haluro de bencilo en la presencia de una base seleccionada de carbonato de potasio anh drico (K2CO3) o hidruro de sodio, en DMF seco como solvente, a una temperatura que va de los 25°C a los 100°C para obtener el compuesto de la fórmula 1; en donde Ri y R2 son (C1-C12)-alcoxi; n es 1; y R3 es ^ , en donde R4 se selecciona de alquilo y bencilo,· paso 9) tratar el compuesto de la fórmula 1 (obtenido en el paso 8) con un agente desalquilante seleccionado de tribromuro de boro, AICI3/DMS (cloruro de aluminio/dimetil sulfuro) anhídrido y AlCl3/EtSH anhídrido (cloruro de aluminio/etanetiol ) a una temperatura que va de -78°C a 0°C cuando se usa tribromuro de boro o a una temperatura que va de 0°C a 30°C cuando se usa AlCl3/DMS anhídrido y AlCl3/EtSH anhídrido en diclorometano como solvente para obtener el compuesto de la fórmula 1 ; en donde Ri y R2 son hidroxi; n es 1; y R3 es^ , en donde R4 se selecciona de alquilo y bencilo; paso 10) convertir opcionalmente el compuesto de la fórmula 1 (obtenido en el paso 7) al compuesto correspondiente de la fórmula 1; en donde Ri y R2 son hidroxi; n es 1; y en donde R4 es hidrógeno; y Paso 11) convertir opcionalmente los compuestos de la fórmula 1 como se obtuvieron en los pasos 7, 8, 9 y 10 a sus sales correspondientes.
  21. 21. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula 1, en donde, Ri es hidroxi o (C1-C12 ) -alcoxi ; R2 es hidroxi o (C1-C12) -alcoxi ; , en donde * es el punto de fijación y en donde R4 se selecciona de hidrógeno, (Ci-Cl2>-alquilo y bencilo; y n es 1; comprendiendo los pasos de: paso 1) convertir el compuesto de la fórmula 3; en donde Ri y R2 son (C1-C12 ) -alcoxi ; al compuesto de la fórmula 30, que es el cloruro de ácido correspondiente del compuesto de la fórmula 3 ; en donde Ri y R2 son alcoxi; paso 2) tratar el compuesto de la fórmula 25A; con R4-X (en donde R4 es (C1-C12) alquilo o bencilo y X es halógeno) en la presencia de carbonato de potasio anhídrido como base en DMF seco como solvente a una temperatura que va de los 20°C a los 35°C para obtener el compuesto de la fórmula 31A; paso 3) refundir el compuesto de la fórmula 25A o el compuesto de la fórmula 31A con ácido de dietiléster fosfónico cianometilo como un reactivo cianometilante en la presencia de carbonato de potasio anhídrico como una base en THF como solvente a una temperatura que varía de 20°C a 50°C para obtener el compuesto de la fórmula 31B; 31B paso 4) tratar el compuesto de la fórmula 31B en metanol como solvente con giros de magnesio como un agente reductor a una temperatura que va de los 0°C a los 10°C para obtener el compuesto de la fórmula 31C; paso 5) tratar el compuesto de la fórmula 31C con hidrocloruro de idroxilamina en la presencia de carbonato de potasio anhídrido como base en un solvente seleccionado de alcohol o un alcohol acuoso a una temperatura que va de los 20°C a los 35°C para obtener el compuesto de la fórmula en donde n es 1 y R3 es ^ , en donde * es el punto de fijación y en donde R4 se selecciona de hidrógeno, (C1-C12) -alquilo o bencilo; paso 6) tratar el compuesto de la fórmula 30 (obtenido en el paso 1) con el compuesto de la fórmula 31 (obtenido en el paso 5) , en un solvente seleccionado de xileno o tolueno en la presencia de piridina como base a una temperatura que va de los 120°C a los 140°C, o en la presencia de acetato de sodio como base en etanol acuoso como un solvente para obtener el compuesto de la fórmula 1 en donde Ri y R2 son (C1-C12) -alcoxi ; n es 1 y R3 es , en donde R4 es seleccionado de hidrógeno o un compuesto de la fórmula 1; en donde Ri y R2 son (C1-C12 ) -alcoxi ; n es 1 ; R3 es^ , en donde R4 es alquilo o bencilo; paso 7) tratar cualquiera de los compuestos de la fórmula 1 (obtenidos en el paso 6} con un agente desalquilante seleccionado de tribromuro de boro, dimetilsulfóxido/cianuro de potasio (DMSO/KCN) o cloruro de zinc anhídrido (ZnCl2) , para obtener el compuesto de la fórmula 1, en donde Ri y R2 son hidroxi; n es 1; y R3 es ^ ^ , en donde R4 es hidrógeno; o un compuesto de la fórmula 1, en donde Ri y R2 son hidroxi; n es 1; y R3 es , en donde R4 es alquilo o bencilo,· y Paso 8) convertir opcionalmente cualquiera de los compuestos de la fórmula 1 como se obtuvieron en los pasos 6 y 7 a sus sales correspondientes .
  22. 22. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o su estereosiómero, tautómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéuticamente aceptable o su polimorfo farmacéuticamente aceptable; como un ingrediente activo, ya sea solo o con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  23. 23. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o su estereosiómero, tautómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéuticamente aceptable o su polimorfo farmacéuticamente aceptable; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer .
  24. 24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado porque el cáncer se selecciona de leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda del adulto, leucemia linfocí ica crónica, leucemia mieloide crónica o leucemia de célula pilosa.
  25. 25. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque el cáncer es leucemia mieloide crónica (LMC) .
  26. 26. El uso de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizado porque el cáncer es leucemia mieloide crónica (LMC) , que es resistente al tratamiento con mesilato de imatinib.
  27. 27. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizado porque la resistencia al mesilato de imatinib es provocada por la mutación de Bcr-Abl .
  28. 28. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o su estereosiómero, tautómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéuticamente aceptable o su polimorfo farmacéuticamente aceptable; para la inhibición del factor de crecimiento de transíormación-ß (TGF-ß) .
  29. 29. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o su estereosiómero, tautómero, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéuticamente aceptable o su polimorfo farmacéuticamente aceptable; para la reducción en la proliferación de las células madre de la leucemia mieloide crónica (LMC) mediada por la inhibición del factor de crecimiento de transformación- ß (TGF-ß) .
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