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Description
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素6(Histone Deacetylase6、HDAC6)阻害活性を有する1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、その薬剤学的に許容可能な塩;治療用薬剤の製造におけるこれらの用途;これらを用いた治療方法;これらを含有する薬剤学的組成物;及びこれらの製造方法に関する。
本発明の目的は、選択的なHDAC6阻害活性を有する1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供することである。
本発明の別の目的は、選択的なHDAC6阻害活性を有する1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を含有する薬剤学的組成物を提供することである。
1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物
前記目的を解決するために、本発明では、下記化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供する:
前記化学式Iにおいて、
L1、L2、又はL3は、それぞれ独立して、−(C0−C2アルキル)−であり;
Z1〜Z4は、それぞれ独立して、N又はCRZであり、
RZは、−H又は−Xであり;
R1は、−CX2H又は−CX3であり;
R2は、
又は−NR8R9であり、
ここで、Yは、−N−、−O−、又は−S(=O)2−であり、
a〜dは、それぞれ独立して、1、2、又は3の整数であり、
Ra〜Rdは、それぞれ独立して、−H又は−(C1−C4アルキル)であり、
点線は、単結合又は二重結合であり、
R4及びR5は、それぞれ独立して、−H、−X、−(C1−C4アルキル)、アリール、又は−NReRfであり[このとき、点線が二重結合である場合、R5は何でもない(null)]、
Re及びRfは、それぞれ独立して、−H又は−(C1−C4アルキル)であり、
Yが−N−である場合、R6及びR7は、それぞれ独立して、−H、−(C1−C4アルキル)、−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−O(C1−C4アルキル)、−C(=O)−CF3、−(C1−C4アルキル)−C(=O)−O(C1−C4アルキル)、−S(=O)2−(C1−C4アルキル)、−(C3−C7シクロアルキル)、−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)、アリール、−(C1−C4アルキル)−アリール、ヘテロアリール、又はアミン保護基であり[このとき、−(C1−C4アルキル)の一つ以上のHは、−X又は−OHで置換されていてもよく、アリール、−(C1−C4アルキル)−アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のHは、−X、−OH、又は−CF3で置換されていてもよく、−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)は、環内にN、O、又はS原子を含んでいてもよい]、
Yが−O−又は−S(=O)2−である場合、R6及びR7は、何でもなく(null)、
R8及びR9は、それぞれ独立して、−H、−(C1−C4アルキル)、−(C3−C7シクロアルキル)、−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、又は−(C1−C4アルキル)−アリールであり[このとき、−(C3−C7シクロアルキル)、−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、又は−(C1−C4アルキル)−アリールの一つ以上のHは、−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−(C1−C4アルキル)、−S(=O)2−(C1−C4アルキル)、又は−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)で置換されていてもよい]、
R3は、−H、−(C1−C4アルキル)、−(C1−C4アルキル)−O(C1−C4アルキル)、−(C1−C4アルキル)−C(=O)−O(C1−C4アルキル)、−(C3−C7シクロアルキル)、−アリール、−ヘテロアリール、又は
であり、
ここで、−(C3−C7シクロアルキル)、アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のHは、それぞれ独立して、−X、−OH、−(C1−C4アルキル)、−CF3、−(C1−C4アルキル)−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)、−OCF3、−S(=O)2−(C1−C4アルキル)、アリール、ヘテロアリール、又は−NR11R12で置換されていてもよく、
R11及びR12は、それぞれ独立して、−H又は−(C1−C4アルキル)であり、 R1、L1、Z1、Z2、Z3、及びZ4は、上記で定義した通りであり、そして
Xは、F、Cl、Br、又はIである。
前記目的を解決するために、本発明では、下記化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供する:
L1、L2、又はL3は、それぞれ独立して、−(C0−C2アルキル)−であり;
Z1〜Z4は、それぞれ独立して、N又はCRZであり、
RZは、−H又は−Xであり;
R1は、−CX2H又は−CX3であり;
R2は、
ここで、Yは、−N−、−O−、又は−S(=O)2−であり、
a〜dは、それぞれ独立して、1、2、又は3の整数であり、
Ra〜Rdは、それぞれ独立して、−H又は−(C1−C4アルキル)であり、
点線は、単結合又は二重結合であり、
R4及びR5は、それぞれ独立して、−H、−X、−(C1−C4アルキル)、アリール、又は−NReRfであり[このとき、点線が二重結合である場合、R5は何でもない(null)]、
Re及びRfは、それぞれ独立して、−H又は−(C1−C4アルキル)であり、
Yが−N−である場合、R6及びR7は、それぞれ独立して、−H、−(C1−C4アルキル)、−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−O(C1−C4アルキル)、−C(=O)−CF3、−(C1−C4アルキル)−C(=O)−O(C1−C4アルキル)、−S(=O)2−(C1−C4アルキル)、−(C3−C7シクロアルキル)、−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)、アリール、−(C1−C4アルキル)−アリール、ヘテロアリール、又はアミン保護基であり[このとき、−(C1−C4アルキル)の一つ以上のHは、−X又は−OHで置換されていてもよく、アリール、−(C1−C4アルキル)−アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のHは、−X、−OH、又は−CF3で置換されていてもよく、−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)は、環内にN、O、又はS原子を含んでいてもよい]、
Yが−O−又は−S(=O)2−である場合、R6及びR7は、何でもなく(null)、
R8及びR9は、それぞれ独立して、−H、−(C1−C4アルキル)、−(C3−C7シクロアルキル)、−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、又は−(C1−C4アルキル)−アリールであり[このとき、−(C3−C7シクロアルキル)、−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、又は−(C1−C4アルキル)−アリールの一つ以上のHは、−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−(C1−C4アルキル)、−S(=O)2−(C1−C4アルキル)、又は−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)で置換されていてもよい]、
R3は、−H、−(C1−C4アルキル)、−(C1−C4アルキル)−O(C1−C4アルキル)、−(C1−C4アルキル)−C(=O)−O(C1−C4アルキル)、−(C3−C7シクロアルキル)、−アリール、−ヘテロアリール、又は
ここで、−(C3−C7シクロアルキル)、アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のHは、それぞれ独立して、−X、−OH、−(C1−C4アルキル)、−CF3、−(C1−C4アルキル)−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)、−OCF3、−S(=O)2−(C1−C4アルキル)、アリール、ヘテロアリール、又は−NR11R12で置換されていてもよく、
R11及びR12は、それぞれ独立して、−H又は−(C1−C4アルキル)であり、 R1、L1、Z1、Z2、Z3、及びZ4は、上記で定義した通りであり、そして
Xは、F、Cl、Br、又はIである。
本発明において、前記化学式Iで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、化合物11301、11302、11303、11305、11306、11307、11308、11313、11314、11315、11316、11318、11321、11363、11379、11440、11498、11574、11575、11641、11653、11654、11659、11662、11670、11671、11672、11823、11824、11825、11826、11827、11828、11829、11830、11831、11832、及び11833からなる群から選択されるものが好ましく、より好ましくは、化合物11301、11302、11303、11305、11306、11313、11314、11315、11316、11363、11379、11440、11498、11574、11641、11654、11659、11670、11671、11672、11825、11829、11830、11831、及び11832からなる群から選択されるものである。
1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物の製造方法
本発明は、化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
本発明は、化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の好ましい製造方法は、下記反応式1〜反応式6の通りであり、当業者により適宜変形された製造方法もこれに含まれる。
1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物を含有する組成物、その用途、及びそれを用いた治療方法
本発明は、下記化学式Iで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有するヒストン脱アセチル化酵素6(Histone deacetylase6)の活性と関連する疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物を提供する。
前記化学式Iは、上記で定義した通りである。
本発明は、下記化学式Iで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有するヒストン脱アセチル化酵素6(Histone deacetylase6)の活性と関連する疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物を提供する。
本発明の薬剤学的組成物は、投与のために、前記化学式Iで表される化合物、その異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩に加え、薬剤学的に許容可能な担体を1種以上さらに含んでいてもよい。薬剤学的に許容可能な担体は、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝生理食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、及びこれらの成分のうち2成分以上を混合したものを用いてもよく、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など、別の通常の添加剤を添加してもよい。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、及び潤滑剤をさらに添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒、又は錠剤に製剤化してもよい。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤等であってもよい。これらの製剤は、当業界で製剤化のために使われる通常の方法又はRemington’s Pharmaceutical Science(最新版)、Mack Publishing Company,Easton PAに開示されている方法により製剤化してもよく、それぞれの疾患又は成分によって様々な製剤として製剤化してもよい。
本発明の前記医薬組成物は、前記化学式Iで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩のほか、同一又は類似の薬効を示す有効成分を1種以上さらに含んでいてもよい。
本発明は、前記化学式Iで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量の投与を含むヒストン脱アセチル化酵素6(Histone deacetylase6)の活性と関連する疾患の予防又は治療方法を提供する。
また、本発明は、前記化学式Iで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して選択的にHDAC6を阻害する方法を提供する。
さらに本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素6(Histone deacetylase6)の活性と関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、前記化学式Iで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の用途を提供しようとする。薬剤の製造のための前記化学式Iで表される化合物には、薬剤学的に許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合してもよく、他の活性製剤とともに複合製剤として製造されることにより、相乗作用を有することができる。
本発明の前記化学式Iで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、選択的にHDAC6を阻害することができ、ヒストン脱アセチル化酵素6(Histone deacetylase)の活性と関連する疾患の予防又は治療効果に優れている。
上記[表2]に記載の通り、HDAC1とHDAC6の活性阻害試験の結果から本発明の1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、約142〜7142倍の優れた選択的HDAC6阻害活性を示すことを確認した。
その結果、本発明の1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、ミトコンドリアの軸索輸送速度に改善効果を示すことを確認した。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
[実施形態1]
下記化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩:
前記化学式Iにおいて、
L 1 、L 2 、又はL 3 は、それぞれ独立して、−(C 0 −C 2 アルキル)−であり;
Z 1 〜Z 4 は、それぞれ独立して、N又はCR Z であり、
R Z は、−H又は−Xであり;
R 1 は、−CX 2 H又は−CX 3 であり;
R 2 は、
又は−NR 8 R 9 であり、
ここで、Yは、−N−、−O−、又は−S(=O) 2 −であり、
a〜dは、それぞれ独立して、1、2、又は3の整数であり、
Ra〜Rdは、それぞれ独立して、−H又は−(C 1 −C 4 アルキル)であり、
点線は、単結合又は二重結合であり、
R 4 及びR 5 は、それぞれ独立して、−H、−X、−(C 1 −C 4 アルキル)、アリール、又は−NReRfであり[このとき、点線が二重結合である場合、R 5 は、何でもない(null)]、
Re及びRfは、それぞれ独立して、−H又は−(C 1 −C 4 アルキル)であり、
Yが−N−である場合、R 6 及びR 7 は、それぞれ独立して、−H、−(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 1 −C 4 アルキル)−O−(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−O(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−CF 3 、−(C 1 −C 4 アルキル)−C(=O)−O(C 1 −C 4 アルキル)、−S(=O) 2 −(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 3 −C 7 シクロアルキル)、−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)、アリール、−(C 1 −C 4 アルキル)−アリール、ヘテロアリール、又はアミン保護基であり[このとき、−(C 1 −C 4 アルキル)の一つ以上のHは、−X又は−OHで置換されていてもよく、アリール、−(C 1 −C 4 アルキル)−アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のHは、−X、−OH、又は−CF 3 で置換されていてもよく、−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)は、環内にN、O、又はS原子を含んでいてもよい]、
Yが−O−又は−S(=O) 2 −である場合、R 6 及びR 7 は、何でもなく(null)、
R 8 及びR 9 は、それぞれ独立して、−H、−(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 3 −C 7 シクロアルキル)、−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)、−(C 1 −C 4 アルキル)−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、又は−(C 1 −C 4 アルキル)−アリールであり[このとき、−(C 3 −C 7 シクロアルキル)、−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)、−(C 1 −C 4 アルキル)−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、又は−(C 1 −C 4 アルキル)−アリールの一つ以上のHは、−(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−(C 1 −C 4 アルキル)、−S(=O) 2 −(C 1 −C 4 アルキル)、又は−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)で置換されていてもよい]、
R 3 は、−H、−(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 1 −C 4 アルキル)−O(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 1 −C 4 アルキル)−C(=O)−O(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 3 −C 7 シクロアルキル)、−アリール、−ヘテロアリール、又は
であり、
ここで、−(C 3 −C 7 シクロアルキル)、アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のHは、それぞれ独立して、−X、−OH、−(C 1 −C 4 アルキル)、−CF 3 、−(C 1 −C 4 アルキル)−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)−(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−O(C 1 −C 4 アルキル)、−O(C 1 −C 4 アルキル)、−OCF 3 、−S(=O) 2 −(C 1 −C 4 アルキル)、アリール、ヘテロアリール、又は−NR 11 R 12 で置換されていてもよく、
R 11 及びR 12 は、それぞれ独立して、−H又は−(C 1 −C 4 アルキル)であり、
R 1 、L 1 、Z 1 、Z 2 、Z 3 、及びZ 4 は、上記で定義した通りであり、そして
Xは、F、Cl、Br、又はIである。
[実施形態2]
前記化学式Iで表される化合物は、
前記化学式Iにおいて、
L 1 又はL 3 は、それぞれ独立して、−(C 0 アルキル)−であり;
L 2 は、−(C 1 アルキル)−であり;
Z 1 〜Z 4 は、それぞれ独立して、N又はCR Z であり、
R Z は、−H又は−Xであり;
R 1 は、−CX 2 H又は−CX 3 であり;
R 2 は、
又は−NR 8 R 9 であり、
ここで、Yは、−N−、−O−、又は−S(=O) 2 −であり、
a〜dは、それぞれ独立して、1又は2の整数であり、
Ra〜Rdは、それぞれ独立して、−H又は−(C 1 −C 4 アルキル)であり、
Yが−N−である場合、R 6 及びR 7 は、それぞれ独立して、−H、−(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−(C 1 −C 4 アルキル)、−S(=O) 2 −(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 3 −C 7 シクロアルキル)、又は−(C 2 −C 6 ヘテロシロアルキル)であり[このとき、−(C 1 −C 4 アルキル)の一つ以上のHは、−X又は−OHで置換されていてもよく、−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)は、N、O、又はS原子を含んでいてもよい]、
Yが−O−又は−S(=O) 2 −である場合、R 6 及びR 7 は、何でもなく(null)、
R 8 及びR 9 は、それぞれ独立して、−H、−(C 1 −C 4 アルキル)、又は−(C 1 −C 4 アルキル)−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)であり[このとき、−(C 1 −C 4 アルキル)−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)の一つ以上のHは、−(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−(C 1 −C 4 アルキル)、−S(=O) 2 −(C 1 −C 4 アルキル)、又は−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)で置換されていてもよい]、
R 3 は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
(ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のHは、それぞれ独立して、−Xで置換されていてもよい);そして
Xは、F、Cl、Br、又はIである、
実施形態1の記載の化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
[実施形態3]
前記化学式Iで表される化合物は、
前記化学式Iにおいて、
L 1 又はL 3 は、それぞれ独立して、−(C 0 アルキル)−であり;
L 2 は−(C 1 アルキル)−であり;
Z 1 〜Z 4 は、それぞれ独立して、N又はCR Z であり、
R Z は、−H又は−Xであり;
R 1 は、−CF 2 H又は−CF 3 であり;
R 2 は、
であり、
ここで、Yは、−N−又は−S(=O) 2 −であり、
a〜dは、それぞれ独立して、1又は2の整数であり、
Ra〜Rdは、それぞれ独立して、−H又は−(C 1 −C 4 アルキル)であり、
Yが−N−である場合、R 6 及びR 7 は、それぞれ独立して、−H、−(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−(C 1 −C 4 アルキル)、−S(=O) 2 −(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 3 −C 7 シクロアルキル)、又は−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)であり[このとき、−(C 1 −C 4 アルキル)の一つ以上のHは、−X又は−OHで置換されていてもよく、−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)は、N、O、又はS原子を含んでいてもよい]、
Yが−S(=O) 2 −である場合、R 6 及びR 7 は、何でもなく(null)、
R 3 は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
(ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のHは、それぞれ独立して、−Xで置換されていてもよい);そして
Xは、F、Cl、Br、又はIである、
実施形態2に記載の化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
[実施形態4]
前記化学式Iで表される化合物は、
前記化学式Iにおいて、
L 1 又はL 3 は、それぞれ独立して、−(C 0 アルキル)−であり;
L 2 は、−(C 1 アルキル)−であり;
Z 1 〜Z 4 は、それぞれ独立して、N又はCR Z であり、
R Z は、−H又は−Xであり;
R 1 は、−CF 2 H又は−CF 3 であり;
R 2 は、
であり、
ここで、Yは、−N−又は−S(=O) 2 −であり、
a及びbは、2であり、c及びdは、1であり、
Ra〜Rdは、それぞれ独立して、−H又は−(C 1 −C 4 アルキル)であり、
Yが−N−である場合、R 6 及びR 7 は、それぞれ独立して、−H、−(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−(C 1 −C 4 アルキル)、−S(=O) 2 −(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 3 −C 7 シクロアルキル)、又は−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)であり[このとき、−(C 1 −C 4 アルキル)の一つ以上のHは、−X又は−OHで置換されていてもよく、−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)は、N、O、又はS原子を含んでいてもよい]、
Yが−S(=O) 2 −である場合、R 6 及びR 7 は、何でもなく(null)、
R 3 は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
(ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のHは、それぞれ独立して、−Fで置換されていてもよい);そして
Xは、F又はClである、
実施形態3に記載の化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
[実施形態5]
前記化学式Iで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、実施形態1に記載の化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩:
[実施形態6]
前記化学式Iで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、実施形態5に記載の化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩:
[実施形態7]
前記化学式Iで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、実施形態6に記載の化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩:
[実施形態8]
実施形態1乃至実施形態7のいずれかによる化学式Iで表される化合物、又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
[実施形態9]
前記ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患は、感染性疾患、新生物(neoplasm)、内分泌、栄養及び代謝疾患、精神及び行動障害、神経疾患、眼及び付属器疾患、循環器疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、筋骨格系及び結合組織の疾患、又は先天奇形、変形及び染色体異常から選択される、実施形態8に記載のヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
[実施形態10]
実施形態1乃至実施形態7のいずれかによる化学式Iで表される化合物又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩の治療学的に有効な量を投与するステップを含む、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の治療方法。
[実施形態11]
ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における、実施形態1乃至実施形態7のいずれかによる化学式Iで表される化合物又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩の用途。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
[実施形態1]
下記化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩:
L 1 、L 2 、又はL 3 は、それぞれ独立して、−(C 0 −C 2 アルキル)−であり;
Z 1 〜Z 4 は、それぞれ独立して、N又はCR Z であり、
R Z は、−H又は−Xであり;
R 1 は、−CX 2 H又は−CX 3 であり;
R 2 は、
ここで、Yは、−N−、−O−、又は−S(=O) 2 −であり、
a〜dは、それぞれ独立して、1、2、又は3の整数であり、
Ra〜Rdは、それぞれ独立して、−H又は−(C 1 −C 4 アルキル)であり、
点線は、単結合又は二重結合であり、
R 4 及びR 5 は、それぞれ独立して、−H、−X、−(C 1 −C 4 アルキル)、アリール、又は−NReRfであり[このとき、点線が二重結合である場合、R 5 は、何でもない(null)]、
Re及びRfは、それぞれ独立して、−H又は−(C 1 −C 4 アルキル)であり、
Yが−N−である場合、R 6 及びR 7 は、それぞれ独立して、−H、−(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 1 −C 4 アルキル)−O−(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−O(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−CF 3 、−(C 1 −C 4 アルキル)−C(=O)−O(C 1 −C 4 アルキル)、−S(=O) 2 −(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 3 −C 7 シクロアルキル)、−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)、アリール、−(C 1 −C 4 アルキル)−アリール、ヘテロアリール、又はアミン保護基であり[このとき、−(C 1 −C 4 アルキル)の一つ以上のHは、−X又は−OHで置換されていてもよく、アリール、−(C 1 −C 4 アルキル)−アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のHは、−X、−OH、又は−CF 3 で置換されていてもよく、−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)は、環内にN、O、又はS原子を含んでいてもよい]、
Yが−O−又は−S(=O) 2 −である場合、R 6 及びR 7 は、何でもなく(null)、
R 8 及びR 9 は、それぞれ独立して、−H、−(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 3 −C 7 シクロアルキル)、−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)、−(C 1 −C 4 アルキル)−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、又は−(C 1 −C 4 アルキル)−アリールであり[このとき、−(C 3 −C 7 シクロアルキル)、−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)、−(C 1 −C 4 アルキル)−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、又は−(C 1 −C 4 アルキル)−アリールの一つ以上のHは、−(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−(C 1 −C 4 アルキル)、−S(=O) 2 −(C 1 −C 4 アルキル)、又は−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)で置換されていてもよい]、
R 3 は、−H、−(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 1 −C 4 アルキル)−O(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 1 −C 4 アルキル)−C(=O)−O(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 3 −C 7 シクロアルキル)、−アリール、−ヘテロアリール、又は
ここで、−(C 3 −C 7 シクロアルキル)、アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のHは、それぞれ独立して、−X、−OH、−(C 1 −C 4 アルキル)、−CF 3 、−(C 1 −C 4 アルキル)−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)−(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−O(C 1 −C 4 アルキル)、−O(C 1 −C 4 アルキル)、−OCF 3 、−S(=O) 2 −(C 1 −C 4 アルキル)、アリール、ヘテロアリール、又は−NR 11 R 12 で置換されていてもよく、
R 11 及びR 12 は、それぞれ独立して、−H又は−(C 1 −C 4 アルキル)であり、
R 1 、L 1 、Z 1 、Z 2 、Z 3 、及びZ 4 は、上記で定義した通りであり、そして
Xは、F、Cl、Br、又はIである。
[実施形態2]
前記化学式Iで表される化合物は、
前記化学式Iにおいて、
L 1 又はL 3 は、それぞれ独立して、−(C 0 アルキル)−であり;
L 2 は、−(C 1 アルキル)−であり;
Z 1 〜Z 4 は、それぞれ独立して、N又はCR Z であり、
R Z は、−H又は−Xであり;
R 1 は、−CX 2 H又は−CX 3 であり;
R 2 は、
ここで、Yは、−N−、−O−、又は−S(=O) 2 −であり、
a〜dは、それぞれ独立して、1又は2の整数であり、
Ra〜Rdは、それぞれ独立して、−H又は−(C 1 −C 4 アルキル)であり、
Yが−N−である場合、R 6 及びR 7 は、それぞれ独立して、−H、−(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−(C 1 −C 4 アルキル)、−S(=O) 2 −(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 3 −C 7 シクロアルキル)、又は−(C 2 −C 6 ヘテロシロアルキル)であり[このとき、−(C 1 −C 4 アルキル)の一つ以上のHは、−X又は−OHで置換されていてもよく、−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)は、N、O、又はS原子を含んでいてもよい]、
Yが−O−又は−S(=O) 2 −である場合、R 6 及びR 7 は、何でもなく(null)、
R 8 及びR 9 は、それぞれ独立して、−H、−(C 1 −C 4 アルキル)、又は−(C 1 −C 4 アルキル)−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)であり[このとき、−(C 1 −C 4 アルキル)−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)の一つ以上のHは、−(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−(C 1 −C 4 アルキル)、−S(=O) 2 −(C 1 −C 4 アルキル)、又は−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)で置換されていてもよい]、
R 3 は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
(ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のHは、それぞれ独立して、−Xで置換されていてもよい);そして
Xは、F、Cl、Br、又はIである、
実施形態1の記載の化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
[実施形態3]
前記化学式Iで表される化合物は、
前記化学式Iにおいて、
L 1 又はL 3 は、それぞれ独立して、−(C 0 アルキル)−であり;
L 2 は−(C 1 アルキル)−であり;
Z 1 〜Z 4 は、それぞれ独立して、N又はCR Z であり、
R Z は、−H又は−Xであり;
R 1 は、−CF 2 H又は−CF 3 であり;
R 2 は、
ここで、Yは、−N−又は−S(=O) 2 −であり、
a〜dは、それぞれ独立して、1又は2の整数であり、
Ra〜Rdは、それぞれ独立して、−H又は−(C 1 −C 4 アルキル)であり、
Yが−N−である場合、R 6 及びR 7 は、それぞれ独立して、−H、−(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−(C 1 −C 4 アルキル)、−S(=O) 2 −(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 3 −C 7 シクロアルキル)、又は−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)であり[このとき、−(C 1 −C 4 アルキル)の一つ以上のHは、−X又は−OHで置換されていてもよく、−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)は、N、O、又はS原子を含んでいてもよい]、
Yが−S(=O) 2 −である場合、R 6 及びR 7 は、何でもなく(null)、
R 3 は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
(ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のHは、それぞれ独立して、−Xで置換されていてもよい);そして
Xは、F、Cl、Br、又はIである、
実施形態2に記載の化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
[実施形態4]
前記化学式Iで表される化合物は、
前記化学式Iにおいて、
L 1 又はL 3 は、それぞれ独立して、−(C 0 アルキル)−であり;
L 2 は、−(C 1 アルキル)−であり;
Z 1 〜Z 4 は、それぞれ独立して、N又はCR Z であり、
R Z は、−H又は−Xであり;
R 1 は、−CF 2 H又は−CF 3 であり;
R 2 は、
ここで、Yは、−N−又は−S(=O) 2 −であり、
a及びbは、2であり、c及びdは、1であり、
Ra〜Rdは、それぞれ独立して、−H又は−(C 1 −C 4 アルキル)であり、
Yが−N−である場合、R 6 及びR 7 は、それぞれ独立して、−H、−(C 1 −C 4 アルキル)、−C(=O)−(C 1 −C 4 アルキル)、−S(=O) 2 −(C 1 −C 4 アルキル)、−(C 3 −C 7 シクロアルキル)、又は−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)であり[このとき、−(C 1 −C 4 アルキル)の一つ以上のHは、−X又は−OHで置換されていてもよく、−(C 2 −C 6 ヘテロシクロアルキル)は、N、O、又はS原子を含んでいてもよい]、
Yが−S(=O) 2 −である場合、R 6 及びR 7 は、何でもなく(null)、
R 3 は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
(ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のHは、それぞれ独立して、−Fで置換されていてもよい);そして
Xは、F又はClである、
実施形態3に記載の化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
[実施形態5]
前記化学式Iで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、実施形態1に記載の化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩:
前記化学式Iで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、実施形態5に記載の化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩:
前記化学式Iで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、実施形態6に記載の化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩:
実施形態1乃至実施形態7のいずれかによる化学式Iで表される化合物、又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
[実施形態9]
前記ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患は、感染性疾患、新生物(neoplasm)、内分泌、栄養及び代謝疾患、精神及び行動障害、神経疾患、眼及び付属器疾患、循環器疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、筋骨格系及び結合組織の疾患、又は先天奇形、変形及び染色体異常から選択される、実施形態8に記載のヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
[実施形態10]
実施形態1乃至実施形態7のいずれかによる化学式Iで表される化合物又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩の治療学的に有効な量を投与するステップを含む、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の治療方法。
[実施形態11]
ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における、実施形態1乃至実施形態7のいずれかによる化学式Iで表される化合物又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩の用途。
Claims (10)
- 下記化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩:
L1、L2、又はL3は、それぞれ独立して、単結合、又は−(C 1 −C2 アルキレン)−であり;
Z1〜Z4は、それぞれ独立して、N又はCRZであり、
RZは、−H又は−Xであり;
R1は、−CX2H又は−CX3であり;
R2は、
ここで、Yは、−N−、−O−、又は−S(=O)2−であり、
a〜dは、それぞれ独立して、1、2、又は3の整数であり、
Ra〜Rdは、それぞれ独立して、−H又は−(C1−C4アルキル)であり、
Yが−N−である場合、R6及びR7は、それぞれ独立して、−H、−(C1−C4アルキル)、−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−O(C1−C4アルキル)、−C(=O)−CF3、−(C1−C4アルキル)−C(=O)−O(C1−C4アルキル)、−S(=O)2−(C1−C4アルキル)、−(C3−C7シクロアルキル)、−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)、アリール、−(C1−C4アルキル)−アリール、又はヘテロアリールであり[このとき、−(C1−C4アルキル)の一つ以上のHは、−X又は−OHで置換されていてもよく、アリール、−(C1−C4アルキル)−アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のHは、−X、−OH、又は−CF3で置換されていてもよく、−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)は、環内にN、O、又はS原子を含んでいてもよい]、
Yが−O−又は−S(=O)2−である場合、R6及びR7は、何でもなく(null)、
R8及びR9は、それぞれ独立して、−H、−(C1−C4アルキル)、−(C3−C7シクロアルキル)、−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、又は−(C1−C4アルキル)−アリールであり[このとき、−(C3−C7シクロアルキル)、−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)、−(C1−C4アルキル)−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、又は−(C1−C4アルキル)−アリールの一つ以上のHは、−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−(C1−C4アルキル)、−S(=O)2−(C1−C4アルキル)、又は−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)で置換されていてもよい]、
R3は、−H、−(C1−C4アルキル)、−(C1−C4アルキル)−O(C1−C4アルキル)、−(C1−C4アルキル)−C(=O)−O(C1−C4アルキル)、−(C3−C7シクロアルキル)、−アリール、−ヘテロアリール、又は
ここで、−(C3−C7シクロアルキル)、アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のHは、それぞれ独立して、−X、−OH、−(C1−C4アルキル)、−CF3、−(C1−C4アルキル)−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)、−OCF3、−S(=O)2−(C1−C4アルキル)、アリール、ヘテロアリール、又は−NR11R12で置換されていてもよく、
R11及びR12は、それぞれ独立して、−H又は−(C1−C4アルキル)であり、 R1、L1、Z1、Z2、Z3、及びZ4は、上記で定義した通りであり、そして
Xは、F、Cl、Br、又はIである。 - 前記化学式Iで表される化合物は、
前記化学式Iにおいて、
L1又はL3は、それぞれ独立して、単結合であり;
L2は、−(C1 アルキレン)−であり;
Z1〜Z4は、それぞれ独立して、N又はCRZであり、
RZは、−H又は−Xであり;
R1は、−CX2H又は−CX3であり;
R2は、
ここで、Yは、−N−、−O−、又は−S(=O)2−であり、
a〜dは、それぞれ独立して、1又は2の整数であり、
Ra〜Rdは、それぞれ独立して、−H又は−(C1−C4アルキル)であり、
Yが−N−である場合、R6及びR7は、それぞれ独立して、−H、−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−(C1−C4アルキル)、−S(=O)2−(C1−C4アルキル)、−(C3−C7シクロアルキル)、又は−(C2−C6ヘテロシロアルキル)であり[このとき、−(C1−C4アルキル)の一つ以上のHは、−X又は−OHで置換されていてもよく、−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)は、N、O、又はS原子を含んでいてもよい]、
Yが−O−又は−S(=O)2−である場合、R6及びR7は、何でもなく(null)、
R8及びR9は、それぞれ独立して、−H、−(C1−C4アルキル)、又は−(C1−C4アルキル)−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)であり[このとき、−(C1−C4アルキル)−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)の一つ以上のHは、−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−(C1−C4アルキル)、−S(=O)2−(C1−C4アルキル)、又は−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)で置換されていてもよい]、
R3は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
(ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のHは、それぞれ独立して、−Xで置換されていてもよい);そして
Xは、F、Cl、Br、又はIである、
請求項1の記載の化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。 - 前記化学式Iで表される化合物は、
前記化学式Iにおいて、
L1又はL3は、それぞれ独立して、単結合であり;
L2は−(C1 アルキレン)−であり;
Z1〜Z4は、それぞれ独立して、N又はCRZであり、
RZは、−H又は−Xであり;
R1は、−CF2H又は−CF3であり;
R2は、
ここで、Yは、−N−又は−S(=O)2−であり、
a〜dは、それぞれ独立して、1又は2の整数であり、
Ra〜Rdは、それぞれ独立して、−H又は−(C1−C4アルキル)であり、
Yが−N−である場合、R6及びR7は、それぞれ独立して、−H、−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−(C1−C4アルキル)、−S(=O)2−(C1−C4アルキル)、−(C3−C7シクロアルキル)、又は−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)であり[このとき、−(C1−C4アルキル)の一つ以上のHは、−X又は−OHで置換されていてもよく、−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)は、N、O、又はS原子を含んでいてもよい]、
Yが−S(=O)2−である場合、R6及びR7は、何でもなく(null)、
R3は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
(ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のHは、それぞれ独立して、−Xで置換されていてもよい);そして
Xは、F、Cl、Br、又はIである、
請求項2に記載の化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。 - 前記化学式Iで表される化合物は、
前記化学式Iにおいて、
L1又はL3は、それぞれ独立して、単結合であり;
L2は、−(C1 アルキレン)−であり;
Z1〜Z4は、それぞれ独立して、N又はCRZであり、
RZは、−H又は−Xであり;
R1は、−CF2H又は−CF3であり;
R2は、
ここで、Yは、−N−又は−S(=O)2−であり、
a及びbは、2であり、c及びdは、1であり、
Ra〜Rdは、それぞれ独立して、−H又は−(C1−C4アルキル)であり、
Yが−N−である場合、R6及びR7は、それぞれ独立して、−H、−(C1−C4アルキル)、−C(=O)−(C1−C4アルキル)、−S(=O)2−(C1−C4アルキル)、−(C3−C7シクロアルキル)、又は−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)であり[このとき、−(C1−C4アルキル)の一つ以上のHは、−X又は−OHで置換されていてもよく、−(C2−C6ヘテロシクロアルキル)は、N、O、又はS原子を含んでいてもよい]、
Yが−S(=O)2−である場合、R6及びR7は、何でもなく(null)、
R3は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
(ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のHは、それぞれ独立して、−Fで置換されていてもよい);そして
Xは、F又はClである、
請求項3に記載の化学式Iで表される1,3,4−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。 - 請求項1乃至請求項7のいずれか一項による化学式Iで表される化合物、又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
- 前記ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患は、感染性疾患、新生物(neoplasm)、内分泌、栄養及び代謝疾患、精神及び行動障害、神経疾患、眼及び付属器疾患、循環器疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、筋骨格系及び結合組織の疾患、又は先天奇形、変形及び染色体異常から選択される、請求項8に記載の薬剤学的組成物。
- ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における、請求項1乃至請求項7のいずれか一項による化学式Iで表される化合物又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩の使用。
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