JP2018521092A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、その薬剤学的に許容可能な塩；治療用薬剤の製造におけるこれらの用途；これらを用いた治療方法；これらを含有する薬剤学的組成物；及びこれらの製造方法に関する。
本発明の目的は、選択的なＨＤＡＣ６阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供することである。
本発明の別の目的は、選択的なＨＤＡＣ６阻害活性を有する１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を含有する薬剤学的組成物を提供することである。
１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物
前記目的を解決するために、本発明では、下記化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ１、Ｌ２、又はＬ３は、それぞれ独立して、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ１は、−ＣＸ２Ｈ又は−ＣＸ３であり；
Ｒ２は、
又は−ＮＲ８Ｒ９であり、
ここで、Ｙは、−Ｎ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１、２、又は３の整数であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
点線は、単結合又は二重結合であり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｘ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、又は−ＮＲｅＲｆであり［このとき、点線が二重結合である場合、Ｒ５は何でもない（ｎｕｌｌ）］、
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、ヘテロアリール、又はアミン保護基であり［このとき、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、又は−ＣＦ３で置換されていてもよく、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）は、環内にＮ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、Ｒ６及びＲ７は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールであり［このとき、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールの一つ以上のＨは、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）で置換されていてもよい］、
Ｒ３は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、又は
であり、
ここで、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、 Ｒ１、Ｌ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、上記で定義した通りであり、そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
前記目的を解決するために、本発明では、下記化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
Ｌ１、Ｌ２、又はＬ３は、それぞれ独立して、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ１は、−ＣＸ２Ｈ又は−ＣＸ３であり；
Ｒ２は、
ここで、Ｙは、−Ｎ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１、２、又は３の整数であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
点線は、単結合又は二重結合であり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｘ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、又は−ＮＲｅＲｆであり［このとき、点線が二重結合である場合、Ｒ５は何でもない（ｎｕｌｌ）］、
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、ヘテロアリール、又はアミン保護基であり［このとき、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、又は−ＣＦ３で置換されていてもよく、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）は、環内にＮ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、Ｒ６及びＲ７は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールであり［このとき、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールの一つ以上のＨは、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）で置換されていてもよい］、
Ｒ３は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、又は
ここで、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、 Ｒ１、Ｌ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、上記で定義した通りであり、そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
本発明において、前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、化合物１１３０１、１１３０２、１１３０３、１１３０５、１１３０６、１１３０７、１１３０８、１１３１３、１１３１４、１１３１５、１１３１６、１１３１８、１１３２１、１１３６３、１１３７９、１１４４０、１１４９８、１１５７４、１１５７５、１１６４１、１１６５３、１１６５４、１１６５９、１１６６２、１１６７０、１１６７１、１１６７２、１１８２３、１１８２４、１１８２５、１１８２６、１１８２７、１１８２８、１１８２９、１１８３０、１１８３１、１１８３２、及び１１８３３からなる群から選択されるものが好ましく、より好ましくは、化合物１１３０１、１１３０２、１１３０３、１１３０５、１１３０６、１１３１３、１１３１４、１１３１５、１１３１６、１１３６３、１１３７９、１１４４０、１１４９８、１１５７４、１１６４１、１１６５４、１１６５９、１１６７０、１１６７１、１１６７２、１１８２５、１１８２９、１１８３０、１１８３１、及び１１８３２からなる群から選択されるものである。
１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物の製造方法
本発明は、化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
本発明は、化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の好ましい製造方法は、下記反応式１〜反応式６の通りであり、当業者により適宜変形された製造方法もこれに含まれる。
１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物を含有する組成物、その用途、及びそれを用いた治療方法
本発明は、下記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有するヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物を提供する。
前記化学式Ｉは、上記で定義した通りである。
本発明は、下記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有するヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物を提供する。
本発明の薬剤学的組成物は、投与のために、前記化学式Ｉで表される化合物、その異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩に加え、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含んでいてもよい。薬剤学的に許容可能な担体は、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝生理食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、及びこれらの成分のうち２成分以上を混合したものを用いてもよく、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など、別の通常の添加剤を添加してもよい。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、及び潤滑剤をさらに添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒、又は錠剤に製剤化してもよい。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤等であってもよい。これらの製剤は、当業界で製剤化のために使われる通常の方法又はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最新版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法により製剤化してもよく、それぞれの疾患又は成分によって様々な製剤として製剤化してもよい。
本発明の前記医薬組成物は、前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩のほか、同一又は類似の薬効を示す有効成分を１種以上さらに含んでいてもよい。
本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量の投与を含むヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療方法を提供する。
また、本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して選択的にＨＤＡＣ６を阻害する方法を提供する。
さらに本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）の活性と関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の用途を提供しようとする。薬剤の製造のための前記化学式Ｉで表される化合物には、薬剤学的に許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合してもよく、他の活性製剤とともに複合製剤として製造されることにより、相乗作用を有することができる。
本発明の前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、選択的にＨＤＡＣ６を阻害することができ、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）の活性と関連する疾患の予防又は治療効果に優れている。
上記［表２］に記載の通り、ＨＤＡＣ１とＨＤＡＣ６の活性阻害試験の結果から本発明の１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、約１４２〜７１４２倍の優れた選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を示すことを確認した。
その結果、本発明の１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、ミトコンドリアの軸索輸送速度に改善効果を示すことを確認した。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
下記化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ １ 、Ｌ ２ 、又はＬ ３ は、それぞれ独立して、−（Ｃ ０ −Ｃ ２ アルキル）−であり；
Ｚ １ 〜Ｚ ４ は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ Ｚ であり、
Ｒ Ｚ は、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ １ は、−ＣＸ ２ Ｈ又は−ＣＸ ３ であり；
Ｒ ２ は、
又は−ＮＲ ８ Ｒ ９ であり、
ここで、Ｙは、−Ｎ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり、
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１、２、又は３の整数であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）であり、
点線は、単結合又は二重結合であり、
Ｒ ４ 及びＲ ５ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｘ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、アリール、又は−ＮＲｅＲｆであり［このとき、点線が二重結合である場合、Ｒ ５ は、何でもない（ｎｕｌｌ）］、
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−Ｏ−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ ３ 、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−アリール、ヘテロアリール、又はアミン保護基であり［このとき、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、アリール、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、又は−ＣＦ ３ で置換されていてもよく、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）は、環内にＮ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ） ２ −である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ ８ 及びＲ ９ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−アリールであり［このとき、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−アリールの一つ以上のＨは、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、又は−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）で置換されていてもよい］、
Ｒ ３ は、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、又は
であり、
ここで、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−ＣＦ ３ 、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−ＯＣＦ ３ 、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−ＮＲ １１ Ｒ １２ で置換されていてもよく、
Ｒ １１ 及びＲ １２ は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）であり、
Ｒ １ 、Ｌ １ 、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ 、及びＺ ４ は、上記で定義した通りであり、そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
［実施形態２］
前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ １ 又はＬ ３ は、それぞれ独立して、−（Ｃ ０ アルキル）−であり；
Ｌ ２ は、−（Ｃ １ アルキル）−であり；
Ｚ １ 〜Ｚ ４ は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ Ｚ であり、
Ｒ Ｚ は、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ １ は、−ＣＸ ２ Ｈ又は−ＣＸ ３ であり；
Ｒ ２ は、
又は−ＮＲ ８ Ｒ ９ であり、
ここで、Ｙは、−Ｎ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり、
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、又は−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ） ２ −である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ ８ 及びＲ ９ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、又は−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）で置換されていてもよい］、
Ｒ ３ は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
（ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘで置換されていてもよい）；そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、
実施形態1の記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
［実施形態３］
前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ １ 又はＬ ３ は、それぞれ独立して、−（Ｃ ０ アルキル）−であり；
Ｌ ２ は−（Ｃ １ アルキル）−であり；
Ｚ １ 〜Ｚ ４ は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ Ｚ であり、
Ｒ Ｚ は、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ １ は、−ＣＦ ２ Ｈ又は−ＣＦ ３ であり；
Ｒ ２ は、
であり、
ここで、Ｙは、−Ｎ−又は−Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり、
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、又は−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｓ（＝Ｏ） ２ −である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ ３ は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
（ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘで置換されていてもよい）；そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、
実施形態2に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
［実施形態４］
前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ １ 又はＬ ３ は、それぞれ独立して、−（Ｃ ０ アルキル）−であり；
Ｌ ２ は、−（Ｃ １ アルキル）−であり；
Ｚ １ 〜Ｚ ４ は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ Ｚ であり、
Ｒ Ｚ は、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ １ は、−ＣＦ ２ Ｈ又は−ＣＦ ３ であり；
Ｒ ２ は、
であり、
ここで、Ｙは、−Ｎ−又は−Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり、
ａ及びｂは、２であり、ｃ及びｄは、１であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、又は−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｓ（＝Ｏ） ２ −である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ ３ は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
（ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｆで置換されていてもよい）；そして
Ｘは、Ｆ又はＣｌである、
実施形態3に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
［実施形態５］
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、実施形態1に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
［実施形態６］
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、実施形態５に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
［実施形態７］
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、実施形態６に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
［実施形態８］
実施形態１乃至実施形態７のいずれかによる化学式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
［実施形態９］
前記ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患は、感染性疾患、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）、内分泌、栄養及び代謝疾患、精神及び行動障害、神経疾患、眼及び付属器疾患、循環器疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、筋骨格系及び結合組織の疾患、又は先天奇形、変形及び染色体異常から選択される、実施形態８に記載のヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
［実施形態１０］
実施形態１乃至実施形態７のいずれかによる化学式Ｉで表される化合物又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩の治療学的に有効な量を投与するステップを含む、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の治療方法。
［実施形態１１］
ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における、実施形態１乃至実施形態７のいずれかによる化学式Ｉで表される化合物又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩の用途。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
下記化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
Ｌ １ 、Ｌ ２ 、又はＬ ３ は、それぞれ独立して、−（Ｃ ０ −Ｃ ２ アルキル）−であり；
Ｚ １ 〜Ｚ ４ は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ Ｚ であり、
Ｒ Ｚ は、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ １ は、−ＣＸ ２ Ｈ又は−ＣＸ ３ であり；
Ｒ ２ は、
ここで、Ｙは、−Ｎ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり、
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１、２、又は３の整数であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）であり、
点線は、単結合又は二重結合であり、
Ｒ ４ 及びＲ ５ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｘ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、アリール、又は−ＮＲｅＲｆであり［このとき、点線が二重結合である場合、Ｒ ５ は、何でもない（ｎｕｌｌ）］、
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−Ｏ−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ ３ 、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−アリール、ヘテロアリール、又はアミン保護基であり［このとき、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、アリール、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、又は−ＣＦ ３ で置換されていてもよく、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）は、環内にＮ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ） ２ −である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ ８ 及びＲ ９ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−アリールであり［このとき、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−アリールの一つ以上のＨは、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、又は−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）で置換されていてもよい］、
Ｒ ３ は、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、又は
ここで、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−ＣＦ ３ 、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−ＯＣＦ ３ 、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−ＮＲ １１ Ｒ １２ で置換されていてもよく、
Ｒ １１ 及びＲ １２ は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）であり、
Ｒ １ 、Ｌ １ 、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ 、及びＺ ４ は、上記で定義した通りであり、そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
［実施形態２］
前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ １ 又はＬ ３ は、それぞれ独立して、−（Ｃ ０ アルキル）−であり；
Ｌ ２ は、−（Ｃ １ アルキル）−であり；
Ｚ １ 〜Ｚ ４ は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ Ｚ であり、
Ｒ Ｚ は、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ １ は、−ＣＸ ２ Ｈ又は−ＣＸ ３ であり；
Ｒ ２ は、
ここで、Ｙは、−Ｎ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり、
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、又は−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ） ２ −である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ ８ 及びＲ ９ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、又は−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）で置換されていてもよい］、
Ｒ ３ は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
（ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘで置換されていてもよい）；そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、
実施形態1の記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
［実施形態３］
前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ １ 又はＬ ３ は、それぞれ独立して、−（Ｃ ０ アルキル）−であり；
Ｌ ２ は−（Ｃ １ アルキル）−であり；
Ｚ １ 〜Ｚ ４ は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ Ｚ であり、
Ｒ Ｚ は、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ １ は、−ＣＦ ２ Ｈ又は−ＣＦ ３ であり；
Ｒ ２ は、
ここで、Ｙは、−Ｎ−又は−Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり、
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、又は−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｓ（＝Ｏ） ２ −である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ ３ は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
（ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘで置換されていてもよい）；そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、
実施形態2に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
［実施形態４］
前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ １ 又はＬ ３ は、それぞれ独立して、−（Ｃ ０ アルキル）−であり；
Ｌ ２ は、−（Ｃ １ アルキル）−であり；
Ｚ １ 〜Ｚ ４ は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ Ｚ であり、
Ｒ Ｚ は、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ １ は、−ＣＦ ２ Ｈ又は−ＣＦ ３ であり；
Ｒ ２ は、
ここで、Ｙは、−Ｎ−又は−Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり、
ａ及びｂは、２であり、ｃ及びｄは、１であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、又は−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ ２ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル）は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｓ（＝Ｏ） ２ −である場合、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ ３ は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
（ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｆで置換されていてもよい）；そして
Ｘは、Ｆ又はＣｌである、
実施形態3に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
［実施形態５］
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、実施形態1に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、実施形態５に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、実施形態６に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
実施形態１乃至実施形態７のいずれかによる化学式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
［実施形態９］
前記ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患は、感染性疾患、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）、内分泌、栄養及び代謝疾患、精神及び行動障害、神経疾患、眼及び付属器疾患、循環器疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、筋骨格系及び結合組織の疾患、又は先天奇形、変形及び染色体異常から選択される、実施形態８に記載のヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
［実施形態１０］
実施形態１乃至実施形態７のいずれかによる化学式Ｉで表される化合物又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩の治療学的に有効な量を投与するステップを含む、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の治療方法。
［実施形態１１］
ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における、実施形態１乃至実施形態７のいずれかによる化学式Ｉで表される化合物又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩の用途。
Claims (10)
- 下記化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
Ｌ１、Ｌ２、又はＬ３は、それぞれ独立して、単結合、又は−（Ｃ １ −Ｃ２ アルキレン）−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ１は、−ＣＸ２Ｈ又は−ＣＸ３であり；
Ｒ２は、
ここで、Ｙは、−Ｎ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１、２、又は３の整数であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、又はヘテロアリールであり［このとき、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、−Ｘ、−ＯＨ、又は−ＣＦ３で置換されていてもよく、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）は、環内にＮ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、Ｒ６及びＲ７は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールであり［このとき、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールの一つ以上のＨは、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）で置換されていてもよい］、
Ｒ３は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−アリール、−ヘテロアリール、又は
ここで、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、アリール、又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、ヘテロアリール、又は−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、 Ｒ１、Ｌ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、上記で定義した通りであり、そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。 - 前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ１又はＬ３は、それぞれ独立して、単結合であり；
Ｌ２は、−（Ｃ１ アルキレン）−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ１は、−ＣＸ２Ｈ又は−ＣＸ３であり；
Ｒ２は、
ここで、Ｙは、−Ｎ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、Ｒ６及びＲ７は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）で置換されていてもよい］、
Ｒ３は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
（ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘで置換されていてもよい）；そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、
請求項1の記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。 - 前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ１又はＬ３は、それぞれ独立して、単結合であり；
Ｌ２は−（Ｃ１ アルキレン）−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ２は、
ここで、Ｙは、−Ｎ−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
ａ〜ｄは、それぞれ独立して、１又は２の整数であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、Ｒ６及びＲ７は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ３は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
（ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｘで置換されていてもよい）；そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、
請求項2に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。 - 前記化学式Ｉで表される化合物は、
前記化学式Ｉにおいて、
Ｌ１又はＬ３は、それぞれ独立して、単結合であり；
Ｌ２は、−（Ｃ１ アルキレン）−であり；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり、
ＲＺは、−Ｈ又は−Ｘであり；
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ２は、
ここで、Ｙは、−Ｎ−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
ａ及びｂは、２であり、ｃ及びｄは、１であり、
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり［このとき、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子を含んでいてもよい］、
Ｙが−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、Ｒ６及びＲ７は、何でもなく（ｎｕｌｌ）、
Ｒ３は、−アリール又は−ヘテロアリールであり、
（ここで、アリール又はヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立して、−Ｆで置換されていてもよい）；そして
Ｘは、Ｆ又はＣｌである、
請求項3に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。 - 前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
- 前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、請求項５に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
- 前記化学式Ｉで表される化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される、請求項６に記載の化学式Ｉで表される１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
- 請求項１乃至請求項７のいずれか一項による化学式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
- 前記ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患は、感染性疾患、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）、内分泌、栄養及び代謝疾患、精神及び行動障害、神経疾患、眼及び付属器疾患、循環器疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、筋骨格系及び結合組織の疾患、又は先天奇形、変形及び染色体異常から選択される、請求項８に記載の薬剤学的組成物。
- ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における、請求項１乃至請求項７のいずれか一項による化学式Ｉで表される化合物又はその立体異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩の使用。
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