CN110974828B - 化合物Axitinib在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用及其药物组合物 - Google Patents

化合物Axitinib在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用及其药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，公开了一种化合物Axitinib在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用及其药物组合物，化合物Axitinib为N‑甲基‑2‑[3‑((E)‑2‑吡啶‑2‑基‑乙烯基)‑1H‑吲哚‑6‑基磺酰]‑苯甲酰胺，其结构式为。本发明的技术方案明显减少局灶性脑缺血小急性期脑梗死体积及显著改善其神经症状，具有脑神经保护作用，尤其对脑缺血性疾病具有较好的效果。
Figure DDA0002332439090000011

Description

化合物Axitinib在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用及其 药物组合物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种化合物Axitinib在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用及其药物组合物。
背景技术
脑中风是一组以脑组织缺血及出血性损伤症状为主要临床表现的疾病，又称脑卒中或脑血管意外。该病发病急，有极高的致残率和致死率，是当今世界上导致死亡的第二大病因，且随着人口老龄化变得越来越严重。急性缺血性脑卒中(急性脑梗死)是最常见的卒中类型，占我国脑卒中的69.6％～70.8％，我国住院急性缺血性脑卒中患者发病后1个月内病死率约为2.3％～3.2％，3个月时病死率9％～9.6％，致死/残疾率为34.5％～37.1％，1年病死率14.4％～15.4％，致死/残疾率为33.4％～33.8％，已成为我国排名第一的致死/残疾原因。
缺血性脑中风的发病机制复杂，涉及过氧化、能量代谢障碍、钙超载、兴奋性氨基酸毒性等多种机制。目前唯一被美国FDA批准用于缺血性脑中风治疗的药物是组织型纤维酶原激活剂(tissue plasminogen activator,t-PA，静脉注射)，它可以溶解血栓，使血管再通，从而恢复血流。但由于t-PA的治疗窗较窄(中风后4.5小时使用有效)及易引起出血，仅有小部分患者得到溶栓治疗。因此，寻找治疗缺血性脑中风新的靶点，具有新作用机制、不良反应少的药物是一件急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有脑血管疾病治疗药物中存在的上述问题，提供一种化合物Axitinib在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用及其药物组合物，具有显著的脑神经保护作用，能够明显减少局灶性脑缺血大鼠急性期脑梗死体积及显著改善其神经症状，可用于预防或治疗缺血性脑损伤、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、脑卒中、腔隙性脑梗塞、短暂性脑缺血、脑动脉硬化、糖尿病脑血管并发症等病症。
为了实现上述目的，本发明第一方面Axitinib在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用，所述化合物Axitinib为N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲哚-6-基磺酰]-苯甲酰胺，其结构式为：
Figure BDA0002332439070000021
优选地，所述脑血管疾病为缺血性脑损伤疾病。
优选地，所述缺血性脑损伤疾病包括脑中风、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、短暂性脑缺血、腔隙性脑梗塞、脑动脉硬化以及糖尿病脑血管并发症。
第二方面，本发明提供了一种用于治疗脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，由化合物Axitinib和药学上可接受的载体和/或辅料组成，所述化合物Axitinib为N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲哚-6-基磺酰]-苯甲酰胺，其结构式为：
Figure BDA0002332439070000031
优选地，所述药物组合物为溶剂或稀释剂。
优选地，所述药物组合物为适于口服、直肠、局部、口腔、舌下、皮下、肌肉、静脉的制剂。
优选地，所述药物组合物为片剂、胶囊、可分散粉末或颗粒剂。
优选地，所述药物组合物为注射制剂。
通过上述技术方案，能够明显减少局灶性脑缺血小急性期脑梗死体积及显著改善其神经症状，具有脑神经保护作用，尤其对脑缺血性疾病具有较好的效果。其制备的药物可用于治疗缺血性脑损伤、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、脑卒中、腔隙性脑梗塞、短暂性脑缺血、脑动脉硬化、糖尿病脑血管并发症等病症。
附图说明
图1为本发明实施例1中化合物Axitinib对改善脑缺血小鼠的神经症状的影响示意图；
图2为本发明实施例1中化合物Axitinib对改善脑缺血小鼠的抓力测试的影响示意图；
图3为本发明实施例1中化合物Axitinib对改善脑缺血小鼠的右肢使用率的影响示意图；
图4a和图4b为本发明实施例1中化合物Axitinib对于减少脑缺血小鼠急性期的脑梗死体积的影响示意图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，如无特别说明，所用的各材料均可通过商购获得，如无特别说明，所用的方法为本领域的常规方法。
Axitinib是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制VEGFR-1,2,3、PDGFR和c-Kit的活性，美国FDA于2012年1月27日批准辉瑞公司的Axitinib(商品名Inlyta)用于治疗晚期肾癌(肾细胞癌)。本发明的发明人研究发现：脑缺血发生后，脑组织及缺血性星形胶质细胞中VEGFD的水平增加。而VEGFD主要作用靶点为VEGFR2/VEGFR3，因此，发现小剂量的Axitinib可以治疗缺血性脑中风，由此完成了本发明。
第一方面，本发明提供了一种化合物Axitinib在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用，所述化合物Axitinib为N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲哚-6-基磺酰]-苯甲酰胺，其结构式为：
Figure BDA0002332439070000041
在本发明中，优选地，所述脑血管疾病为缺血性脑损伤疾病。
对于上述缺血性脑损伤疾病没有特别的限定，包括但不限于脑中风、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、短暂性脑缺血、腔隙性脑梗塞、脑动脉硬化以及糖尿病脑血管并发症，在本发明中，优选地，所述缺血性脑损伤疾病包括脑中风、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、短暂性脑缺血、腔隙性脑梗塞、脑动脉硬化以及糖尿病脑血管并发症。
第二方面，本发明提供了一种用于治疗脑血管疾病的药物组合物，由化合物Axitinib和药学上可接受的载体和/或辅料组成所述化合物Axitinib为N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲哚-6-基磺酰]-苯甲酰胺，其结构式为：
Figure BDA0002332439070000051
在本发明中，对于所述药物组合物的制剂类型没有特别的限定，可以为包括适用于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌肉、静脉和关节)、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)给药的制剂。在本发明中，所述药物组合物为溶剂或稀释剂。
在本发明中，优选地，所述药物组合物为适于口服、直肠、局部、口腔、舌下、皮下、肌肉、静脉的制剂。对于最合适的途径可能取决于受体的状况和病症。该制剂可以方便地以单位剂量的形式存在，并可以通过药学领域所熟知的任意方法制备。
对于上述适用于口服给药的制剂可能的存在形式为离散单元形式，例如可以为含有预定量的活性组分的胶囊或片剂、粉末或颗粒、溶液或含水液体或不含水液体的悬浮物、或水包油乳化液或油包水乳化液。活性成分也可以以药丸或膏状的形式存在。在本发明中，优选地，所述药物组合物为片剂、胶囊、可分散粉末或颗粒剂。
上述片剂可以通过加压或模压制成，可任选地伴有一种或多种辅助成分。加压片剂可以通过在合适的仪器中对自由流动形式的活性组分进行压缩而制得，可任选地将活性组分与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂进行混合。模压片剂可以通过在合适的仪器中将惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物模塑成型而制得。所述片剂可以任选地被涂覆，从而使活性组分持续、延迟或受控地释放。
对于上述用于肠胃外给药的制剂包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的含水的和不含水的无菌注射液。用于肠胃外给药的制剂还包括含水的和不含水的无菌悬浮物，其可以含有悬浮剂和增稠剂。
在本发明中，优选地，所述药物组合物的剂型为注射制剂。
对于上述本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
除非另外定义，本发明所使用的所有技术上和科技上的术语都与本申请所属领域的普通技术人员所理解的常规含义相同。
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
实施例1
Axitinib对小鼠局灶性缺血性脑中风的保护作用。
雄性C57小鼠，随机分为对照组(假手术组)、模型组、Axitinib给药组(30pmol/kg、60nmol/kg、120nmol/kg)，每组10只。采用线栓法制作小鼠短暂性大脑中动脉闭塞模型(tMCAO)。缺血90min后再灌注，再灌注12小时腹腔注射不同浓度的Axitinib。将小鼠断头取脑并切片行观察Axitinib对脑缺血急性期脑梗死体积的影响。在处死小鼠前采用Longa法对再灌注后(I/R)的小鼠进行脑缺血急性期的神经症状评分，评分越高，神经功能缺陷越明显。并测量小鼠抓力以及通过圆桶实验观察小鼠右肢使用率以评估小鼠神经症状改善。如表1所示为神经症状评分标准。
表1
评分 神经症状
0 正常，神经功能没有损伤
1 左侧前肢伸展不完全，神经功能轻微损伤
2 大鼠行走时向瘫痪侧转圈，神经功能中度损伤
3 大鼠行走时向瘫痪侧倾倒，神经功能重度损伤
4 大鼠完全不能行走，意识出现障碍
图1为本发明实施例1中化合物Axitinib对改善脑缺血小鼠的神经症状的影响示意图；mean±SD，n＝10；与模型组比较，**p<0.01。由图1可知：化合物Axitinib能够减少脑缺血小鼠的神经症状评分。
图4a和图4b为本发明实施例1中化合物Axitinib对于减少脑缺血小鼠急性期的脑梗死体积的影响示意图；mean±SD，n＝10；与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01。由图4a和图4b可知：化合物Axitinib能够减少脑缺血小鼠急性期的脑梗死体积。
圆桶实验：小鼠放在圆桶中，观察其前肢触及桶壁的使用情况。待小鼠的前肢从桶壁上放下后记录下左右肢贴桶壁的情况。按这样的方法测，每只鼠测10次。最终统计公式为(非受损前肢运动次数-受损前肢运动次数)/(非受损前肢运动次数+受损前肢运动次数+前肢共同运动次数)。
并测量小鼠抓力以及通过圆桶实验观察小鼠右肢使用率以评估小鼠神经症状改善。
图2为本发明实施例1中化合物Axitinib对改善脑缺血小鼠的抓力测试的影响示意图；mean±SD，n＝10；与模型组比较，**p<0.01。由图2可知：化合物Axitinib能够改善脑缺血小鼠的抓力。
图3为本发明实施例1中化合物Axitinib对改善脑缺血小鼠的右肢使用率的影响示意图；mean±SD，n＝10；与模型组比较，*p<0.05。由图3可知：化合物Axitinib能够改善脑缺血小鼠的右肢使用率。
以上结果表明：Axitinib对缺血性脑损伤具有一定的保护作用，可以用于这一类的疾病的预防和治疗。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种化合物Axitinib在制备治疗缺血性脑中风的药物中的应用，所述化合物Axitinib为N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲哚-6-基磺酰]-苯甲酰胺，其结构式为：
Figure 944973DEST_PATH_IMAGE001
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