CN109966290A - Cid1067700在制备预防和/或治疗脑血管疾病的药物中的应用及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了化合物CID1067700在制备预防和/或治疗脑血管疾病的药物中的应用及其药物组合物，化合物CID1067700为2‑[[(苯甲酰基氨基)硫代甲酰]氨基]‑4,7‑二氢‑5,5‑二甲基‑5H‑噻吩并[2,3‑C]吡喃‑3‑羧酸，其结构式为。本发明通过实验发现化合物CID1067700具有显著的脑神经保护作用，能够明显减少局灶性脑缺血大鼠急性期脑梗死体积及显著改善其神经症状。其制备的药物可用于预防或治疗缺血性脑损伤、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、脑卒中、腔隙性脑梗塞、短暂性脑缺血、脑动脉硬化、糖尿病脑血管并发症等病症。

Description

CID1067700在制备预防和/或治疗脑血管疾病的药物中的应 用及其药物组合物
技术领域
本发明涉及化合物CID1067700在制备预防和/或治疗脑血管疾病的药物中的应用及其药物组合物。
背景技术
脑中风是一组以脑组织缺血及出血性损伤症状为主要临床表现的疾病，又称脑卒中或脑血管意外。该病发病急，有极高的致残率和较高的死亡率，是当今世界上危害人类健康的最主要的疾病之一。脑中风主要分为出血性脑中风(脑出血或蛛网膜下腔出血)和缺血性脑中风(缺血性脑损伤，包括脑梗塞、脑血栓形成)二大类，其中以缺血性脑中风最为常见。
目前临床上对缺血性脑中风的治疗主要采用药物治疗，包括溶栓、扩血管和抗血小板聚集等。尽管上述治疗缺血性脑中风药物具有针对性强、作用靶点明确等优点，但其疗效单一，只能提供部分保护作用，并且临床疗效较小，且伴有不同程度的毒副作用。例如，溶栓药物很难通过血脑屏障进入受损的脑组织而发挥效用，因而疗效不肯定，且有引起再灌注损伤及出血的副作用；扩血管药物同样能够扩张正常部位的血管，导致病变区的血液流向正常脑组织，产生所谓“盗血”现象。因此，深入研究缺血性脑中风的病理生理学机制，寻找抗缺血性脑中风药物作用的新靶点，以此研发治疗缺血性脑中风的新药是一件亟待探索的工作。因此，研究与开发活性强、毒副作用小的新型抗缺血性脑中风药物具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有脑血管疾病治疗药物中存在的上述问题，提供一种化合物CID1067700在制备预防和/或治疗脑血管疾病的药物中的应用及其药物组合物，化合物CID1067700具有脑神经保护作用，可明显减少局灶性脑缺血大鼠脑萎缩体积及显著改善其神经症状，并且能够有效减少缺血缺氧再灌注诱导的星形胶质细胞损伤，可用于预防和治疗脑血管疾病，例如脑中风、脑血栓形成、脑栓塞、脑梗塞、短暂性脑缺血发作或腔隙性脑梗塞、脑动脉硬化、糖尿病脑血管并发症等。尤其对脑缺血性疾病具有较好的效果。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种化合物CID1067700在制备预防和/或治疗脑血管疾病的药物中的应用，所述化合物CID1067700 为2-[[(苯甲酰基氨基)硫代甲酰]氨基]-4,7-二氢-5,5-二甲基-5H-噻吩并[2,3-C] 吡喃-3-羧酸，其结构式为
优选地，所述脑血管疾病为缺血性脑损伤疾病。
优选地，所述缺血性脑损伤疾病选自脑中风、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、短暂性脑缺血、腔隙性脑梗塞、脑动脉硬化以及糖尿病脑血管并发症。
第二方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗脑血管疾病的药物组合物，由化合物CID1067700和药学上可接受的载体和/或辅料组成，所述化合物CID1067700为2-[[(苯甲酰基氨基)硫代甲酰]氨基]-4,7-二氢-5,5-二甲基-5H-噻吩并[2,3-C]吡喃-3-羧酸，其结构式为
优选地，所述药物组合物为溶剂或稀释剂。
优选地，所述药物组合物为适于口服、直肠、局部、口腔、舌下、皮下、肌肉、静脉的制剂。
优选地，所述药物组合物为片剂、胶囊、可分散粉末或颗粒剂。
优选地，所述药物组合物为注射制剂。
本发明提供了化合物CID1067700的新用途，经实验证明，其具有脑神经保护作用，可明显减少局灶性脑缺血大鼠脑萎缩体积及显著改善其神经症状，并且能够有效减少缺血缺氧再灌注诱导的星形胶质细胞损伤，可用于预防和治疗脑血管疾病，例如脑中风、脑血栓形成、脑栓塞、脑梗塞、短暂性脑缺血发作或腔隙性脑梗塞、脑动脉硬化、糖尿病脑血管并发症等。尤其对脑缺血性疾病具有较好的效果。
附图说明
图1是实施例1中化合物CID1067700对减少脑缺血大鼠的神经症状的影响示意图；
图2是实施例1中化合物CID1067700对改善脑缺血大鼠的抓力的影响示意图；
图3是实施例1中化合物CID1067700对改善脑缺血大鼠的脑萎缩情况的影响示意图；
图4是实施例2中化合物CID1067700 40或80nM对缺糖缺氧6小时再复氧12小时时原代星形胶质细胞LDH漏出率的影响示意图；
图5是实施例2中单用化合物CID1067700 40或80nM对缺糖缺氧6 小时再复氧24小时时原代星形胶质细胞LDH漏出率的影响示意图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，如无特别说明，所用的各材料均可通过商购获得，如无特别说明，所用的方法为本领域的常规方法。
CID1067700是一种Rab7受体拮抗剂。文献报道CID1067700对红斑狼疮具有一定的对抗作用(Lam T,Kulp D V,Wang R,et al.Journal of Immunology,2011,197(10):3792.)，本发明的发明人，通过对化合物 CID1067700进一步研究发现，其明显减少局灶性脑缺血大鼠急性期脑梗死体积及显著改善其神经症状，能够用于治疗缺血性脑损伤，由此完成了本发明。
第一方面，本发明提供一种化合物CID1067700在制备预防和/或治疗脑血管疾病的药物中的应用，所述化合物CID1067700为2-[[(苯甲酰基氨基)硫代甲酰]氨基]-4,7-二氢-5,5-二甲基-5H-噻吩并[2,3-C]吡喃-3-羧酸，其结构式为
所述化合物CID1067700为2-[[(苯甲酰基氨基)硫代甲酰]氨基]-4,7-二氢 -5,5-二甲基-5H-噻吩并[2,3-C]吡喃-3-羧酸，其CAS No.为314042-01-8，中文名称为CID1067700，以下该化合物以将用名称：CID1067700进行表述。
在本发明中，优选地，所述脑血管疾病为缺血性脑损伤疾病。
对于上述缺血性脑损伤疾病没有特别的限定，包括但不限于脑中风、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、短暂性脑缺血、腔隙性脑梗塞、脑动脉硬化以及糖尿病脑血管并发症，在本发明中，优选地，所述缺血性脑损伤疾病选自脑中风、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、短暂性脑缺血、腔隙性脑梗塞、脑动脉硬化以及糖尿病脑血管并发症。
第二方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗脑血管疾病的药物组合物，由化合物CID1067700和药学上可接受的载体和/或辅料组成，所述化合物CID1067700为2-[[(苯甲酰基氨基)硫代甲酰]氨基]-4,7-二氢-5,5-二甲基-5H-噻吩并[2,3-C]吡喃-3-羧酸，其结构式为
在本发明中，对于所述药物组合物的制剂类型没有特别的限定，可以为包括适用于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌肉、静脉和关节)、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)给药的制剂。在本发明中，所述药物组合物为溶剂或稀释剂。
在本发明中，优选地，所述药物组合物为适于口服、直肠、局部、口腔、舌下、皮下、肌肉、静脉的制剂。对于最合适的途径可能取决于受体的状况和病症。该制剂可以方便地以单位剂量的形式存在，并可以通过药学领域所熟知的任意方法制备。
对于上述适用于口服给药的制剂可能的存在形式为离散单元形式，例如可以为含有预定量的活性组分的胶囊或片剂、粉末或颗粒、溶液或含水液体或不含水液体的悬浮物、或水包油乳化液或油包水乳化液。活性成分也可以以药丸或膏状的形式存在。在本发明中，优选地，所述药物组合物为片剂、胶囊、可分散粉末或颗粒剂。
上述片剂可以通过加压或模压制成，可任选地伴有一种或多种辅助成分。加压片剂可以通过在合适的仪器中对自由流动形式的活性组分进行压缩而制得，可任选地将活性组分与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂进行混合。模压片剂可以通过在合适的仪器中将惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物模塑成型而制得。所述片剂可以任选地被涂覆，从而使活性组分持续、延迟或受控地释放。
对于上述用于肠胃外给药的制剂包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的含水的和不含水的无菌注射液。用于肠胃外给药的制剂还包括含水的和不含水的无菌悬浮物，其可以含有悬浮剂和增稠剂。
在本发明中，优选地，所述药物组合物的剂型为注射制剂。
对于上述本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
除非另外定义，本发明所使用的所有技术上和科技上的术语都与本申请所属领域的普通技术人员所理解的常规含义相同。
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
实施例1
CID1067700对大鼠局灶性缺血性脑中风的保护作用。
雄性SD大鼠，随机分为对照组(假手术组)、模型组、CID1067700 (MCE,HY-13452)给药组(2.5mg/kg)，每组10只。采用线栓法制作大鼠短暂性大脑中动脉闭塞模型(tMCAO)。缺血前腹腔注射CID1067700 (2.5mg/kg)，缺血90分钟后再灌注时腹腔注射CID1067700(2.5mg/kg)，此后每周给一次CID1067700。采用Longa法对再灌注后的大鼠进行神经症状评分，每周一次，共四周，评分越高，神经功能缺陷越明显。如表1所示的神经症状评分标准。
表1
评分 神经症状
0 正常，神经功能没有损伤
1 左侧前肢伸展不完全，神经功能轻微损伤
2 大鼠行走时向瘫痪侧转圈，神经功能中度损伤
3 大鼠行走时向瘫痪侧倾倒，神经功能重度损伤
4 大鼠完全不能行走，意识出现障碍
图1是实施例1中化合物CID1067700对减少脑缺血大鼠的神经症状的影响示意图，mean±SD，n＝10；与对照组比较##p<0.01；与模型组比较， **p<0.01。由图1可知：化合物CID1067700能够减少脑缺血大鼠的神经症状评分。
抓力法进行神经功能：将大鼠放在抓力板上，将抓力板向前推，抓住大鼠尾部，左手松开抓力板，大鼠用力抓住抓力板时，用力向后拉鼠，测定大鼠最大抓力，记下数据。每只大鼠记录10次数据。
图2是实施例1中化合物CID1067700对改善脑缺血大鼠的抓力的影响示意图，mean±SD，n＝10；与对照组比较##p<0.01；与模型组比较，**p <0.01。由图2可知：化合物CID1067700能够改善脑缺血大鼠的抓力。
抓力法进行神经功能的测定，缺血再灌注28天后切片观察 CID1067700对脑萎缩体积的影响。
图3是实施例1中化合物CID1067700对改善脑缺血大鼠的脑萎缩情况的影响示意图，mean±SD，n＝10；与对照组比较##p<0.01；与模型组比较， **p<0.01。由图3可知：化合物CID10677003能够改善脑缺血大鼠的脑萎缩。
实施例2
化合物CID1067700对体外培养的原代大鼠大脑皮层星形胶质细胞缺糖缺氧再灌注损伤的保护作用。
原代星形胶质细胞在24孔板中培养到一定程度时(约占培养板中孔的 80％)，分为非缺糖缺氧再复氧对照组(non-OGD)、缺糖缺氧再复氧组 (OGD/Re)、缺糖缺氧再复氧给与CID1067700 40或80nM组即 OGD/Re+CID1067700 40或80nM组。缺糖缺氧6小时再复氧12或24小时后，采用LDH法检测细胞损伤程度。
LDH漏出率＝A培养液/(A培养液+A细胞匀浆液)×100％。
图4实施例2中化合物CID1067700 40或80nM对缺糖缺氧6小时再复氧12小时时原代星形胶质细胞LDH漏出率的影响示意图，mean±SD， n＝6，与non-OGD组比较，**p<0.01，与OGD6h-Re12h组比较，#p<0.05。
由图4可知：单用化合物CID1067700LDH漏出率无明显改变，说明该化合物对原代星形胶质细胞无毒性。与对照组比，OGD6h-Re12h组LDH 漏出率显著增加，而CID106770080nM可明显抑制OGD6h-Re12h诱导的原代星形胶质细胞乳酸脱氢酶漏出率增加，说明CID1067700对体外培养的星形胶质细胞缺糖缺氧再复氧损伤具有保护作用。
图5是实施例2中单用化合物CID1067700 40或80nM对缺糖缺氧6 小时再复氧24小时时原代星形胶质细胞LDH漏出率的影响示意图，mean ±SD，n＝6，与non-OGD组比较，**p<0.01，与OGD6h-Re24h组比较， #p<0.05。
由图5可知：单用化合物CID1067700LDH漏出率无明显改变，说明该化合物对原代星形胶质细胞无毒性。与对照组比，OGD6h-Re12h组LDH 漏出率显著增加，而CID106770080nM可明显抑制OGD6h-Re24h诱导的原代星形胶质细胞乳酸脱氢酶漏出率增加，说明CID1067700对体外培养的星形胶质细胞缺糖缺氧再复氧损伤具有保护作用。
以上结果表明：CID1067700对缺血性脑损伤具有一定的保护作用，可以用于这一类的疾病的预防和治疗。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种化合物CID1067700在制备预防和/或治疗脑血管疾病的药物中的应用，所述化合物CID1067700为2-[[(苯甲酰基氨基)硫代甲酰]氨基]-4,7-二氢-5,5-二甲基-5H-噻吩并[2,3-C]吡喃-3-羧酸，其结构式为
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述脑血管疾病为缺血性脑损伤疾病。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述缺血性脑损伤疾病选自脑中风、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、短暂性脑缺血、腔隙性脑梗塞、脑动脉硬化以及糖尿病脑血管并发症。
4.一种用于预防和/或治疗脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，由化合物CID1067700和药学上可接受的载体和/或辅料组成，所述化合物CID1067700为2-[[(苯甲酰基氨基)硫代甲酰]氨基]-4,7-二氢-5,5-二甲基-5H-噻吩并[2,3-C]吡喃-3-羧酸，其结构式为
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为溶剂或稀释剂。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为适于口服、直肠、局部、口腔、舌下、皮下、肌肉、静脉的制剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、可分散粉末或颗粒剂。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射制剂。
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