CN1597676A - 酸枣仁皂甙元衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以酸枣仁皂甙元为原料制备的酸枣仁皂甙元衍生物及其制备方法和用途。经药理活性测试，该类化合物具有抑制乙酰胆碱酯酶的活性和抗大鼠脑缺血造成的脑损伤作用，可期待作为防治老年性痴呆、血管性痴呆和缺氧性脑病以及脑中风后遗症药物用途。该类化合物还显示对KB细胞具有较强的抑制活性，可以预期作为抗肿瘤药物用途。
Description
发明领域
本发明属于有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及具有防治老年性痴呆与器质性痴呆作用和细胞毒性的酸枣仁皂甙元衍生物及其制备方法和用途。该类化合物以酸枣仁皂甙元(jujubogenin)为原料制备，具有抑制乙酰胆碱酯酶的活性和抗大鼠脑缺血造成的脑损伤作用，可期待作为防治老年性痴呆、血管性痴呆和缺氧性脑病以及防治脑中风后遗症药物用途。该类化合物还显示对KB细胞具有较强的抑制活性，可以预期作为抗肿瘤药物用途。
背景技术
乙酰胆碱酯酶(AChE)又称为真性或特异性胆碱酯酶，位于神经细胞、骨骼肌、平滑肌、各种腺体和血红细胞。乙酰胆碱(ACh)在脑中维持一定的水平对人体记忆功能有重要作用。AChE在脑内的生理作用是迅速使乙酰胆碱水解并失活。所以，抑制乙酰胆碱酯酶是治疗老年性痴呆的方法之一。
血管性痴呆临床常见有多梗死性痴呆、大面积脑梗死性痴呆、皮质下动脉硬化性脑病、多发性皮质下腔隙性损害、丘脑性痴呆(thalamic dementia)、分水岭区梗死性痴呆(watershed infarct dementia)、出血性脑血管病并发痴呆及混合性痴呆类型。主要是指由于病理原因引起的脑血管硬化或阻塞导致脑血流量下降，致使脑组织受损而造成的记忆与智能障碍。临床上的表现还可能伴有抑郁症、僭妄症、失语、去大脑皮质状态(植物人状态)等。脑中风(或脑卒中)后遗症还伴有大小便失禁等，严重的并发症可以引起死亡。临床上关键在于预防卒中的发生。治疗除用扩张脑血管、增加脑血流量药物，还可以试用胆碱能制剂诸如乙酰胆碱抑制剂(以他克林tacrine为例)，再就是用可以改善由缺血、缺氧引起的病理损伤，保护受损的脑组织。本发明人发现，本发明制备得到的酸枣仁皂甙元衍生物具有抑制乙酰胆碱酯酶的活性和抗大鼠脑缺血造成的脑损伤作用，可期待作为防治老年性痴呆、血管性痴呆和缺氧性脑病以及防治脑中风后遗症药物用途；该类化合物还显示对KB细胞具有较强的抑制活性，可以预期作为抗肿瘤药物用途。由此完成了本发明。
发明目的
本发明的目的在于提供一种具有抑制乙酰胆碱酯酶或者对大鼠脑缺血再灌注造成的脑损伤有保护性作用的活性化合物。具体而言，本发明提供了一种具有式
(1)所示的酸枣仁皂甙元衍生物及其可药用盐或其溶剂化物：
其中取代基R表示下面的式(2)或式(3)所示含义：
其中：式(2)或式(3)中的X可以是氧或氮或硫；R1，R2，或R3可以取代在苯环上任意位置；R1，R2，或R3可以相同或不同，可以分别是氢，卤素，硝基，羟基，或含1～5个碳的烷氧基，取代或未取代的芳基，胺基等；R1，R2，或R3也可以与苯环骈合形成取代或未取代的环状化合物；
本发明的另一目的是提供了制备式(1)化合物的制备方法；
本发明的另一目的是提供了式(1)化合物用于制备防治老年性痴呆、血管性痴呆和缺氧性脑病、防治脑中风后遗症以及防治肿瘤疾病药物的用途。
本发明的另一目的是提供了一种含有式(1)化合物的用于防治老年性痴呆、血管性痴呆和缺氧性脑病、防治脑中风后遗症以及防治肿瘤疾病的药物组合物。
发明内容
本发明提供了一种具有式(1)所示的酸枣仁皂甙元衍生物及其可药用盐或其溶剂化物：
其中取代基R表示下面的式(2)或式(3)所示含义：
式(3)
其中：式(2)或式(3)中的X可以是氧或氮或硫；R1，R2，或R3可以取代在苯环上任意位置；R1，R2，或R3可以相同或不同，可以分别是氢，卤素，硝基，羟基，或含1～5个碳的烷氧基，取代或未取代的芳基，胺基等；R1，R2，或R3也可以与苯环骈合形成取代或未取代的环状化合物。
当式(1)中的基团R为式(2)所示结构时，称为式(I)所示的2-烯-1-酮-类伊比林酯或2-烯-1-酮-类伊比林硫代酸酯或2-烯-1-酮-类伊比林芳基酰胺类化合物：
其中基团X，R1，R2，或R3的定义与式(1)化合物的定义相同。
本发明优选的式(I)化合物包括：
当式(1)中的取代基R是式(3)所示结构时，称为式II所示的2-烯-1-酮-22-反式-类伊比林酯或2-烯-1-酮-22-反式-类伊比林硫代酸酯或2-烯1-酮-22-反式-类伊比林芳基酰胺类化合物：
其中基团X，R1，R2，或R3的定义与式(1)化合物的定义相同。
本发明优选的式II化合物包括：
本发明的另一目的是提供一种由酸枣仁皂甙元为原料制备式(1)中衍生物的方法，该合成工艺路线特征是：酸枣仁皂甙元为原料，参考文献(Yu Zhao等，Tetrahedron，(56)2000，8901～8913)方法制得起始原料类伊比林醛I-1，II-1，III-1；由醛I-1或II-1或III-1经溴代丁二酰亚胺(NBS)光照溴化再酯化或酰胺化制得相应的甲磺化类伊比林酯或甲磺化类伊比林硫代酸酯或芳基酰胺I-2，II-2，III-2；化合物I-2或II-2或III-2经脱甲磺酸制得相应的2-烯-类伊比林酯或硫代酸或芳基酰胺I-3，II-3，III-3，化合物I-3或II-3或III-3再经氧化制得式(1)所示的2-烯-1-酮-类伊比林酯或硫代酸酯或芳基酰胺衍生物。化合物I，II，III，及各中间体的具体制备过程如下所示：
1)式(I)所示化合物的合成流程：
其中基团X，R1，R2，或R3的定义与式(1)化合物的定义相同。
反应流程中，中间体式I-2所示的3-甲磺化类伊比林-20-酸-芳基酯或3-甲磺化类伊比林-20-酸-芳基硫代酸酯或3-甲磺化类伊比林-20-酸-芳基酰胺化合物也具有生物活性，它们包括：
反应流程中，中间体式I-3所示的化合物2-烯-类伊比林-20-酸-芳基酯或2-烯-类伊比林-20-酸-芳基硫代酸酯或2-烯-类伊比林-20-酸-芳基酰胺也具有生物活性，它们包括：
2)式II所示化合物合成流程：
其中基团X，R1，R2，或R3的定义与式(1)中的相同。
反应流程中，中间体II-2式所示的化合物3-甲磺化-20-反式-类伊比林-22-酸-芳基酯或3-甲磺化-20-反式-类伊比林-22-酸-芳基硫代酸酯或3-甲磺化-20-反式-类伊比林-22-酸-芳基酰胺也具有生物活性，它们包括：
反应流程中，中间体II-3式所示的化合物2-烯-20-反式-类伊比林-22-酸-芳基酯或2-烯-20-反式-类伊比林-22-酸-芳基硫代酸或2-烯-20-反式-类伊比林-2-酸-芳基酰胺也具有生物活性，它们包括：
式(1)化合物及其制备中间体具有重要的生物活性，体外试验表明此类具有2-烯，1-酮结构的类伊比林酯或硫代酸酯或酰胺类新化合物(例如化合物II-Sb)，以及此类具2，3-烯骨架的新化合物(如化合物I-3-Nd)对乙酰胆碱酯酶(AChE)有抑制作用，有可能发展成为新的抗老年痴呆症用药。
本发明的实验还表明式(1)及其制备中间体中所描述之具有2-烯-1-酮的化合物(以化合物I-Of为例)，以及此类具有2，3-烯骨架的化合物(以化合物I-3-Sb为例)对大鼠脑缺血再灌注引起的脑损伤有较强的保护作用，有可能发展成为抗脑缺血类药物、防治血管性痴呆和缺氧性脑病药物，以及脑中风后遗症类药物。
本发明的实验还表明式(1)其制备中间体中所描述之化合物I-Nb和I-3-Oe对KB细胞的细胞毒活性，表明该化合物有可能发展成为抗肿瘤药物。
本发明的式(1)化合物其制备中间体或其可药用盐或其溶剂化物可以与药学上常用的辅料或载体结合，制备得到具有乙酰胆碱酯酶抑制活性从而可以用于防治老年性痴呆的药物组合物，或者制备得到具有防治器质性痴呆和脑中风后遗症作用的药物组合物。式(1)化合物其制备中间体或其可药用盐或其溶剂化物与药学上常用的辅料或载体结合还可以制备具有抗肿瘤用途的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂或胶囊等剂型药物。
下面通过实施例进一步说明本发明。实施例给出了代表性新化合物的合成及相关结构鉴定数据以及部分活性数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例
实施例1：化合物I-2-Oa(3-甲磺化类伊比林-20-酸-苯基酯)的制备
类伊比林醛I-1化合物120mg(0.27mmol)溶于10ml CCl4中，加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)61mg(0.34mmol)，氮气保护下光照回流5分钟；冷至室温，加入苯酚29mg(0.31mmol)，三乙胺10μl，室温搅拌1小时，蒸除CCl4，残液在10ml CH2Cl2/10ml H2O中分配，水层经CH2Cl2 3×10ml萃取；合并二氯甲烷层，1MK2CO3水溶液洗，水洗，1M盐酸洗，水洗，硫酸镁干燥；过滤，滤液浓缩得红褐色油状物，柱层析(25％乙酸乙酯/正己烷)得无色油状物I-2-Oa化合物82.7mg。
分离收率Y＝57.6％。
I-2-Oa化合物：
Rf(乙酸乙酯/正己烷：1/1)：0.53；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：16.0(C-19)，162(C-21)，17.8(C-18)，17.8(C-6)，19.4(C-11)，25.1(C-12)，26.1(C-2)，29.7(C-22)，33.4(C-15)，34.7(C-7)，36.8(C-10)，38.1(C-1)，38.7(-SO2Me)，40.5(C-4)，46.2(C-9)，50.0(C-14)，52.2(C-13)，55.2(C-5)，69.6(C-17)，89.5(C-3)，121.4(C-2′，C-6′)，126.2(C-4′)，129.5(C-3′，C-5′)，150.2(C-1′)，172.3(C-20)，176.0(C-16)；
MS(EI)，m/e(相对丰度)：532(M)+(2)，436(6)，393(29)，343(37)，315(100)，135(67)，121(73)，107(52)，94(88).
实施例2：化合物I-2-Sa(3-甲磺化类伊比林-20-酸-苯硫基酯)的制备
根据与实施例1相同的方法，用原料苯硫酚替代苯酚，得到式I-2-Sa化合物，(分离收率，46.1％)无色油状物。
I-2-Sa化合物：
Rf(乙酸乙酯/正己烷：1/1)：0.68；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(s，3H，Me-22)，0.90(s，3H，Me-19)，1.03(s，3H，Me-21)，1.04(s，3H，Me-18)，2.64(brs，2H，H-15′，H-15)，3.02(s，3H，-SO2Me)，3.05(m，1H，H-13)，4.32(dd，1H，J＝11.9，4.6Hz，H-3)，4.35(d，1H，J＝10.0Hz，H-17′)，4.82(d，1H，J＝10.1Hz，H-17)，7.38(m，2H，H-2′，H-6′)，7.42(m，2H，H-3′，H-5′)，7.45(m，1H，H-4′)。
实施例3：化合物I-2-Nc(3-甲磺化类伊比林-20-酸-(3′，4′-二氯)-苯基酰胺)的制备
根据与实施例1相同的方法，用原料3，4-二氯苯胺替代苯酚，得到式I-2-Nc化合物，(分离收率，75.2％)。
I-2-Nc化合物：
Rf(乙酸乙酯/正己烷：1/1)：0.53；
1H NMR(400MHz，d6-acetone)δ：0.84(s，3H，Me-22)，0.90(s，3H，Me-19)，1.02(s，3H，Me-21)，1.03(s，3H，Me-18)，2.38(d，1H，J＝18.6Hz，H-15′)，2.58(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，2.84(m，1H，H-13)，3.03(s，3H，-SO2Me)，4.28(dd，1H，J＝11.6，5.5Hz，H-3)，4.46(d，1H，J＝10.0Hz，H-17′)，5.01(d，1H，J＝10.0Hz，H-17)，7.34(m，2H，H＝5′，H-6′)，7.88(brs，1H，H-2′)；
MS(EI)，m/e(相对丰度)：599(M)+(26)，503(18)。
根据与以上实施例1-3之一的方法制备以下表一所示实施例4-24化合物：
表一
下面列出的是表一中各化合物的理化数据：
I-2-Ob：colorless gum(无色胶)，Rf(50％EtOAc in hexanes)0.55；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-22)，0.91(s，3H，Me-19)，1.05(s，3H，Me-21)，1.07(s，3H，Me-18)，2.60(d，1H，J＝18.6Hz，H-15′)，2.71(d，1H，J＝18.5Hz，H-15)，2.95(m，1H，H-13)，3.03(s，3H，-SO2Me)，4.34(dd，1H，J＝11.5，4.8Hz，H-3)，4.43(d，1H，J＝10.2Hz，H-17)，4.66(d，1H，J＝10.2Hz，H-17′)，6.99(brd，2H，J＝8.4Hz，H-2′，H-6′)，7.33(dd，2H，J＝8.4Hz，H-3′，H-5′).
I-2-0C：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.58；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-22)，0.92(s，3H，Me-19)，1.05(s，3H，Me-21)，1.07(s，3H，Me-18)，2.60(d，1H，J＝18.8Hz，H-15′)，2.71(d，1H，J＝18.7Hz，H-15)，2.96(s，3H，-SO2Me)，3.08(m，1H，H-13)，4.34(dd，1H，J＝11.7，4.8Hz，H-3)，4.44(d，1H，J＝10.3Hz，H-17)，4.66(d，1H，J＝10.3Hz，H-17′)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz，H-6′)，7.26(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz，H＝5′)，7.44(d，1H，J＝2.4Hz，H-3′).
I-2-0d：colorless gum，Rf(50％EtOAc in hexanes)0.58；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(s，3H，Me-22)，0.94(s，3H，Me-19)，1.05(s，3H，Me-21)，1.07(s，3H，Me-18)，2.47(s，3H，4′-SMe)，2.56(d，1H，J＝18.6Hz，H-15′)，2.68(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，2.95(m，1H，H-13)，3.02(s，3H，-SO2Me)，4.34(dd，1H，J＝11.8，4.6Hz，H-3)，4.45(d，1H，J＝10.2Hz，H-17′)，4.67(d，1H，J＝10.2Hz，H-17)，7.07(brd，2H，J＝8.8Hz，H-2′，H-6′)，7.25(brd，2H，J＝8.8Hz，H-3′，H-5′).
I-2-0e：colorless gum，Rf(50％EtOAc in hexanes)0.31；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-22)，0.91(s，3H，Me-19)，1.05(s，3H，Me-21)，1.07(s，3H，Me-18)，2.65(d，1H，J＝18.6Hz，H-15′)，2.68(d，1H，J＝18.5Hz，H-15)，2.95(m，1H，H-13)，3.03(s，3H，-SO2Me)，3.78(s，3H，4′-OMe)，4.20(dd，1H，J＝11.8，4.8Hz，H-3)，4.44(d，1H，J＝10.2Hz，H-17′)，4.69(d，1H，J＝10.2Hz，H-17)，6.87(brd，2H，J＝8.8Hz，H-3′，H-5′)，6.95(brd，2H，J＝8.8Hz，H-2′，H-6′).
I-2-0f：colorless gum，Rf(50％EtOAc in hexanes)0.48；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(s，3H，Me-22)，0.95(s，3H，Me-19)，1.06(s，3H，Me-21)，1.12(s，3H，Me-18)，2.72(d，1H，J＝18.7Hz，H-15′)，2.75(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，3.03(s，3H，-SO2Me)，3.25(m，1H，H-13)，4.35(dd，1H，J＝11.8，4.7Hz，H-3)，4.48(d，1H，J＝10.3Hz，H-17′)，4.77(d，1H，J＝10.1Hz，H-17)，7.20(d，1H，J＝8.0Hz，H-2′)，7.46(m，1H，H-5′)，7.52(m，2H，H-3′，H-4′)，7.75(m，2H，H-6′，H-7′)，7.88(m，1H，H-8′).
I-2-0g：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.52；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(s，3H，Me-22)，0.93(s，3H，Me-19)，1.06(s，3H，Me-21)，1.09(s，3H，Me-18)，2.72(d，1H，J＝18.7Hz，H-15′)，2.74(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，3.03(s，3H，-SO2Me)，3.08(m，1H，H-13)，4.35(dd，1H，J＝11.7，4.7Hz，H-3)，4.48(d，1H，J＝10.3Hz，H-17′)，4.74(d，1H，J＝10.1Hz，H-17)，7.18(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz)，7.48(m，3H)，7.77～7.86(m，3H).
I-2-0h：colorless gum，Rf(50％EtOAc in hexanes)0.65；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-22)，0.92(s，3H，Me-19)，1.05(s，3H，Me-21)，1.08(s，3H，Me-18)，2.59(d，1H，J＝18.7Hz，H-15′)，2.75(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，3.03(s，3H，-SO2Me)，3.05(m，1H，H-13)，4.32(dd，1H，J＝11.5，4.9Hz，H-3)，4.45(d，1H，J＝10.2Hz，H-17′)，4.63(d，1H，J＝10.2Hz，H-17)，7.24(brd，2H，J＝8.8Hz，H-2′，H-6′)，8.26(brd，2H，J＝8.8Hz，H-3′，H-5′).
I-2-0i：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-22)，0.92(s，3H，Me-19)，1.05(s，3H，Me-21)，1.07(s，3H，Me-18)，2.33(s，3H，4′-Me)，2.65(d，1H，J＝18.7Hz，H-15′)，2.70(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，2.98(m，1H，H-13)，3.03(s，3H，-SO2Me)，4.33(dd，1H，J＝11.8，4.9Hz，H-3)，4.43(d，1H，J＝10.2Hz，H-17′)，4.63(d，1H，J＝10.2Hz，H-17)，6.90(brd，2H，J＝8.4Hz，H-2′，H-6′)，7.17(brd，2H，J＝8.4Hz，H-3′，H-5′).
I-2-0j：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.56；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-22)，0.92(s，3H，Me-19)，1.06(s，3H，Me-21)，1.07(s，3H，Me-18)，2.65(d，1H，J＝18.7Hz，H-15′)，2.58(d，1H，J＝18.7Hz，H-15)，3.05(m，1H，H-13)，3.02(s，3H，-SO2Me)，3.05(m，1H，H-13)，4.27(dd，1H，J＝11.8，4.9Hz，H-3)，4.37(d，1H，J＝10.2Hz，H-17′)，4.64(d，1H，J＝10.3Hz，H-17)，7.04(brd，2H，J＝8.4Hz，H-2′，H-6′)，7.36(m，1H，H-4″)，7.43(m，2H，H-3′，H-5′)；7.48(m，4H).
I-2-0k：colorless gum，Rf(50％ EtOAc in hexanes)0.22；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-22)，0.96(s，3H，Me-19)，1.06(s，3H，Me-21)，1.13(s，3H，Me-18)，2.60(d，1H，J＝18.7Hz，H-15′)，2.67(d，1H，J＝18.6Hz，H-15) 3.07(m，1H，H-13)，3.09(s，3H，-SO2Me)，3.69(s，3H，4′-OMe)，3.77(s，6H，2′-OMe，6′-OMe)，4.31(dd，1H，J＝11.2，6.4Hz，H-3)，4.55(d，1H，J＝10.4Hz，H-17′)，4.61(d，1H，J＝10.4Hz，H-17)，6.44(brs，2H，H-2′，6′).
I-2-Sb：colorless gum，Rf(50％EtOAc in hexanes)0.76；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(s，3H，Me-22)，0.88(s，3H，Me-19)，1.01(s，3H，Me-21)，1.03(s，3H，Me-18)，2.59(d，1H，J＝18.6Hz，H-15′)，2.62(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，3.00(s，3H，-SO2Me)，3.05(m，1H，H-13)，4.32(dd，1H，J＝11.9，4.6Hz，H-3)，4.74(d，1H，J＝10.1Hz，H-17′)，4.76(d，1H，J＝10.1Hz，H-17)，7.20(brd，2H，J＝8.4Hz，H-2′，H-6′)，7.42(brd，2H，J＝8.4Hz，H-3′，H-5′).
I-2-Sc：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.72；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(s，3H，Me-22)，0.91(s，3H，Me-19)，1.03(s，3H，Me-21)，1.06(s，3H，Me-18)，2.61(d，1H，J＝18.6Hz，H-15′)，2.70(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，3.02(s，3H，-SO2Me)，3.09(m，1H，H-13)，4.38(dd，1H，J＝11.6，5.2Hz，H-3)，4.38(d，1H，J＝10.1Hz，H-17′)，4.80(d，1H，J＝10.1Hz，H-17)，7.29(m，1H，H-4′)，7.42(brd，2H，J＝8.0Hz，H-3′，H-5′).
I-2-Sd：colorless gum，Rf(50％EtOAc in hexanes)0.58；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(s，3H，Me-22)，0.90(s，3H，Me-19)，1.03(s，3H，Me-21)，1.04(s，3H，Me-18)，2.64(s，2H，H-15′，H-15)，3.02(s，3H，-SO2Me)，3.05(m，1H，H-13)，3.81(s，3H，4′-OMe)，4.28(m，1H，H-3)，4.35(d，1H，J＝9.9Hz，H-17′)，4.87(d，1H，J＝9.9Hz，H-17)，6.87(brd，2H，J＝8.8Hz，H-3′，H-5′)，7.28(brd，2H，J＝8.8Hz，H-2′，H-6′).
I-2-Se：colorless gum，Rf(50％EtOAc in hexanes)0.62；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-22)，0.91(s，3H，Me-19)，1.04(s，3H，Me-21)，1.06(s，3H，Me-18)，2.64(s，2H，H-15′，H-15)，3.03(s，3H，-SO2Me)，3.06(m，1H，H-13)，3.82(s，3H，3′-OMe)，4.33(dd，1H，J＝11.6，4.4Hz，H-3)，4.38(d，1H，J＝10.0Hz，H-17′)，4.82(d，1H，J＝10.0Hz，H-17)，6.91(m，1H，H-2′)，6.95(brd，2H，J＝8.4Hz，H-4′，H-6′)，7.32(m，1H，H-5′).
I-2-Sf：colorless gum，Rf(50％EtOAc in hexanes)0.65；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(s，3H，Me-22)，0.91(s，3H，Me-19)，1.03(s，3H，Me-21)，1.06(s，3H，Me-18)，2.62(d，1H，J＝18.8Hz，H-15′)，2.93(d，1H，J＝18.8Hz，H-15)，3.02(s，3H，-SO2Me)，3.06(m，1H，H-13)，3.81(s，3H，2′-OMe)，4.33(dd，1H，J＝11.6，4.8Hz，H-3)，4.38(d，1H，J＝10.4Hz，H-17′)，4.87(d，1H，J＝10.4Hz，H-17)，6.97(m，1H，H-3′，H-5′)，7.34(dd，2H，J＝8.0，1.6Hz，H-4′，H-6′)，7.42(ddd，1H，J＝1.6，7.6，8.0Hz，H-5′).
I-2-Na：colorless gum，Rf(50％EtOAc in hexanes)0.50；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.79(s，3H，Me-22)，0.84(s，3H，Me-19)，0.97(s，3H，Me-21)，0.97(s，3H，Me-18)，2.25(d，1H，J＝18.6Hz，H-15′)，2.64(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，2.84(m，1H，H-13)，3.16(s，3H，-SO2Me)，4.28(dd，1H，J＝11.5，4.7Hz，H-3)，4.39(d，1H，J＝9.6Hz，H-17′)，4.90(d，1H，J＝9.6Hz，H-17)，7.10(m，1H，H＝4′)，7.28(m，2H，H-3′，H-5′)，7.53(brd，2H，J＝8.0Hz，H-2′，H-6′)，8.31(s，1H，-NHCO).
I-2-Nb：colorless gum，Rf(50％EtOAc in hexanes)0.36；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ0.81(s，3H，Me-22)，0.87(s，3H，Me-19)，0.99(s，3H，Me-21)，1.00(s，3H，Me-18)，2.32(d，1H，J＝18.7Hz，H-15′)，2.55(d，1H，J＝18.8Hz，H-15)，2.86(s，3H，-SO2Me)，3.05(m，1H，H-13)，4.29(dd，1H，J＝11.5，4.9Hz，H-3)，4.40(d，1H，J＝10.0Hz，H-17′)，5.01(d，1H，J＝10.0Hz，H-17)，7.23(brd，2H，J＝8.8Hz，H-2′，H-6′)，7.57(brd，2H，J＝8.8Hz，H-3′，H-5′).
I-2-Nd：colorless gum，Rf(50％EtOAc in hexanes)0.44；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-22)，0.91(s，3H，Me-19)，1.04(s，3H，Me-21)，1.05(s，3H，Me-18)，2.32(d，1H，J＝18.6Hz，H-15′)，2.53(d，1H，J＝18.7Hz，H-15)，3.02(s，3H，-SO2Me)，3.78(s，3H，4′-OMe)，4.32(dd，1H，J＝11.8，4.6Hz，H-3)，4.38(d，1H，J＝10.3Hz，H-17′)，5.24(d，1H，J＝10.3Hz，H-17)，6.84(brd，2H，J＝8.0Hz，H-3′，H-5′)，7.37(brd，2H，J＝8.0Hz，H＝2′，H-6′).
I-2-Ne：colorless gum，Rf(33％EtOAc in hexanes)0.44；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(s，3H，Me-22)，0.90(s，3H，Me-19)，1.03(s，3H，Me-21)，1.03(s，3H，Me-18)，2.50(d，1H，J＝18.1Hz，H-15′)，2.62(d，1H，J＝18.0Hz，H-15)，3.03(s，3H，-SO2Me)，4.33(dd，1H，J＝11.6，4.7Hz，H-3)，4.42(d，1H，J＝10.0Hz，H-17′)，5.17(d，1H，J＝10.0Hz，H-17)，7.33(m，1H，H-6′)，7.42(m，2H，H-5′，H-7′)；7.54(m，6H，H-2′，H-3′，H-4′，H-8′，H-9′，H-10′).
I-2-Nf：colorless gum，Rf(50％EtOAc in hexanes)0.48；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(s，3H，Me-22)，0.90(s，3H，Me-19)，1.03(s，3H，Me-21)，1.04(s，3H，Me-18)，2.32(d，1H，J＝18.7Hz，H-15′)，2.33(s，3H，4′-Me)，2.53(d，1H，J＝18.7Hz，H-15)，3.03(s，3H，-SO2Me)，4.32(dd，1H，J＝11.8，4.6Hz，H-3)，4.37(d，1H，J＝10.2Hz，H-17′)，5.14(d，1H，J＝10.2Hz，H-17)，7.03(brd，2H，J＝8.0，H-3′，H-5′)，7.28(brd，2H，J＝8.0，H-2′，H-6′).
I-2-Ng：colorless gum，Rf(33％EtOAc in hexanes)0.40；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(s，3H，Me-22)，0.96(s，3H，Me-19)，1.05(s，3H，Me-21)，1.06(s，3H，Me-18)，2.41(d，1H，J＝18.5Hz，H-15′)，2.65(d，1H，J＝18.7Hz，H-15)，3.03(s，3H，-SO2Me)，4.32(dd，1H，J＝11.6，4.7Hz，H-3)，4.43(d，1H，J＝9.9Hz，H-17′)，5.14(d，1H，J＝9.8Hz，H-17)，7.49(s，1H，J＝8.0，H-3′)，7.58(s，1H，H-6′).
实施例25：化合物I-3-Oa(2-烯-类伊比林-20-酸-苯基酯)的制备
将化合物I-2-Oa(见实施例1)82.7mg(0.155mmol)溶于10ml N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)，加入碳酸锂100mg(1.5mmol)，氮气保护下回流0.5小时；冷至室温，加1M盐酸中和至中性；将反应液在15ml乙醚/10ml水中分配，水层经乙醚3×10ml萃取；合并醚层，水洗，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得黄色油状物；柱层析(15％乙酸乙酯/正己烷)得无色油状I-3-Oa化合物67.7mg。分离收率Y＝75.7％。
I-3-Oa化合物：
Rf(乙酸乙酯/正己烷：1/5)：0.40；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.93(s，3H，Me-22)，0.95(s，3H，Me-19)，1.01(s，3H，Me-21)，1.11(s，3H，Me-18)，2.67(d，1H，J＝18.7Hz，H-15′)，2.75(d，1H，J＝18.7Hz，H-15)，3.06(dd，1H，J＝3.9，13.1Hz，H-13)，4.52(d，1H，J＝10.4Hz，H-17)，4.73(d，1H，J＝10.4Hz，H-17′)，5.44(m，1H，H-3)，5.45(m，1H，H-2)，7.08(dd，2H，J＝1.2，8.5Hz，H-2′，H-6′)，7.25(m，1H，H-4′)，7.40(m，2H，H-3′，H-5′)；
MS(EI)，m/e(相对丰度)：436(M)+(9)，343(37)，315(61)，135(51)，121(51)，107(49)，94(100)。
实施例26：化合物I-3-Sa(2-烯-类伊比林-20-酸-(4′-氯)-苯硫基酯)的制备
该实施例的原料是由与实施例1相同的方法，用对氯苯硫酚替代苯酚制得，再根据与实施例25相同的方法制得式I-3-Sa化合物。
I-3-Sa化合物：
Rf(25％乙酸乙酯在己烷中)：0.53；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-22)，0.90(s，3H，Me-19)，0.96(s，3H，Me-21)，1.10(s，3H，Me-18)，2.61(d，1H，J＝18.6Hz，H-15′)，2.67(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，3.07(dd，1H，J＝4.0，13.2Hz，H-13)，4.42(d，1H，J＝10.1Hz，H-17)，4.77(d，1H，J＝10.1Hz，H-17′)，5.39(m，1H，H-3)，5.40(m，1H，H-2)，7.30(brd，2H，J＝8.0Hz，H-2′，H-6′)，7.39(brd，2H，J＝8.0Hz，H-3′，H-5′)；
质谱(EI)，m/e(％相对丰度)：486(M)+(4)，344(11)。
实施例27：化合物I-3-Nd(2-烯-类伊比林-20-酸-4′-联苯基酰胺)的制备
该实施例的原料是由与实施例1相同的方法，用联苯胺替代苯酚制得，再根据与实施例25相同的方法制得式I-3-Nd化合物。
I-3-Nd化合物：
Rf(25％乙酸乙酯在己烷中)：0.20；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(s，3H，Me-22)，0.91(s，3H，Me-19)，0.97(s，3H，Me-21)，1.07(s，3H，Me-18)，2.48(d，1H，J＝18.0Hz，H-15′)，2.62(d，1H，J＝18.0Hz，H-15)，4.51(d，1H，J＝10.0Hz，H-17′)，5.18(d，1H，J＝10.0Hz，H-17)，7.32(m，1H，H-6′)，7.42(m，2H，H-5′，H-7′)；7.55(m，6H，H-2′，H-3′，H-4′，H-8′，H-9′，H-10′)；
质谱(EI)，m/e(％相对丰度)：511(M)+(76)，169(100)。
根据与以上实施例25-27相同方法制备以下表二所示实施例28-40化合物
表二
下面列出的是表二中各化合物的理化数据：
I-3-0b：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.62；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(s，3H，Me-22)，0.91(s，3H，Me-19)，0.98(s，3H，Me-21)，1.08(s，3H，Me-18)，2.60(d，1H，J＝18.6Hz，H-15′)，2.74(d，1H，J＝18.5Hz，H-15)，3.02(dd，1H，J＝3.8，13.2Hz，H-13)，4.48(d，1H，J＝10.2Hz，H-17)，4.65(d，1H，J＝10.2Hz，H-17′)，5.41(m，1H，H-3)，5.42(m，1H，H-2)，6.97(dd，2H，J＝2.4，8.8Hz，H-2′，H-6′)，7.33(brd，2H，J＝8.8Hz，H-3′，H-5′).
I-3-0c：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.60；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(s，3H，Me-22)，0.88(s，3H，Me-19)，0.97(s，3H，Me-21)，1.08(s，3H，Me-18)，2.61(d，1H，J＝18.7Hz，H-15′)，2.72(d，1H，J＝18.7Hz，H-15)，3.03(dd，1H，J＝3.9，13.1Hz，H-13)，4.49(d，1H，J＝10.3Hz，H-17)，4.67(d，1H，J＝10.3Hz，H-17′)，5.41(m，1H，H-3)，5.42(m，1H，H-2)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz，H-6′)，7.26(dd，1H，J＝2.4，8.8，H-5′)，7.44(d，1H，J＝2.4，H-3′).
I-3-0d：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.57；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-22)，0.92(s，3H，Me-19)，0.98(s，3H，Me-21)，1.08(s，3H，Me-18)，2.46(s，3H，4′-SMe)，2.64(d，1H，J＝18.8Hz，H-15′)，2.71(d，1H，J＝18.8Hz，H-15)，3.04(dd，1H，J＝3.8，13.2Hz，H-13)，4.47(d，1H，J＝10.2Hz，H-17)，4.67(d，1H，J＝10.2Hz，H-17′)，5.42(m，1H，H-3)，5.43(m，1H，H-2)，7.07(brd，2H，J＝8.8Hz，H-2′，H-6′)，7.25(brd，2H，J＝8.8Hz，H-3′，H-5′).
I-3-0e：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.41；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(s，3H，Me-22)，0.88(s，3H，Me-19)，0.99(s，3H，Me-21)，1.09(s，3H，Me-18)，2.64(d，1H，J＝18.7Hz，H-15′)，2.72(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，3.03(dd，1H，J＝3.9，13.1Hz，H-13)，3.80(s，3H，4′-OMe)，4.47(d，1H，J＝10.2Hz，H-17)，4.69(d，1H，J＝10.2Hz，H-17′)，5.41(m，1H，H-3)，5.42(m，1H，H-2)，6.87(brd，2H，J＝8.8Hz，H-3′，H-5′)，6.96(dd，2H，J＝2.2，8.8，H-2′，H-6′).
I-3-0f：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.62；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(s，3H，Me-22)，0.97(s，3H，Me-19)，1.03(s，3H，Me-21)，1.14(s，3H，Me-18)，2.73(d，1H，J＝18.6Hz，H-15′)，2.81(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，3.28(dd，1H，J＝3.8，13.8Hz，H-13)，4.57(d，1H，J＝10.2Hz，H-17′)，4.82(d，1H，J＝10.2Hz，H-17)，5.43(m，1H，H-3)，5.46(m，1H，H-2)，7.21(d，1H，J＝7.6Hz，H-2′)，7.48(m，1H，H-5′)，7.52(m，2H，H-3′，H-4′)，7.78(m，2H，H-6′，H-7′)，7.88(m，1H，H-8′).
I-3-0g：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.42；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(s，3H，Me-22)，0.91(s，3H，Me-19)，0.98(s，3H，Me-21)，1.10(s，3H，Me-18)，2.62(d，1H，J＝18.8Hz，H-15′)，2.80(d，1H，J＝18.8Hz，H-15)，3.07(dd，1H，J＝4.0，12.8Hz，H-13)，4.50(d，1H，J＝10.2Hz，H-17)，4.64(d，1H，J＝10.2Hz，H-17′)，5.42(m，1H，H-3)，5.43(m，1H，H-2)，7.25(brd，2H，J＝9.2Hz，H-2′，H-6′)，8.27(brd，2H，J＝92Hz，H-3′，H-5′).
I-3-0h：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.60；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(s，3H，Me-22)，0.91(s，3H，Me-19)，0.98(s，3H，Me-21)，1.08(s，3H，Me-18)，2.68(d，1H，J＝18.6Hz，H-15′)，2.74(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，3.08(dd，1H，J＝3.2，12.8Hz，H-13)，4.52(d，1H，J＝10.2Hz，H-17′)，4.74(d，1H，J＝10.2Hz，H-17)，5.41(m，1H，H-3)，5.42(m，1H，H-2)，7.18(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.49(m，3H)，7.82(m，3H).
I-3-0i：colorless gum，Rf(25％ EtOAc in hexanes)0.60；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(s，3H，Me-22)，0.92(s，3H，Me-19)，0.97(s，3H，Me-21)，1.08(s，3H，Me-18)，2.34(s，3H，4′-Me)，2.64(d，1H，J＝18.8Hz，H-15′)，2.71(d，1H，J＝18.8Hz，H-15)，3.02(dd，1H，J＝4.0，13.2Hz，H-13)，4.48(d，1H，J＝10.2Hz，H-17)，4.69(d，1H，J＝10.2Hz，H-17′)，5.41(m，1H，H-3)，5.42(m，1H，H-2)，6.92(brd，2H，J＝8.4Hz，H-3′，H-5′)，7.17(brd，2H，J＝8.4Hz，H-2′，H-6′).
I-3-0j：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.60；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-22)，0.92(s，3H，Me-19)，0.98(s，3H，Me-21)，1.08(s，3H，Me-18)，2.65(d，1H，J＝18.6Hz，H-15′)，2.75(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，3.07(dd，1H，J＝4.0，13.2Hz，H-13)，4.50(d，1H，J＝10.1Hz，H-17)，4.71(d，1H，J＝10.1Hz，H-17′)，5.42(m，1H，H-3)，5.43(m，1H，H-2)，7.04(brd，2H，J＝8.4Hz，H-2′，H-6′)，7.35(m，1H，H＝4″)，7.43(m，2H，H-3′，H-5′)；7.48(m，4H).
I-3-Sb：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.63；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-22)，0.95(s，3H，Me-19)，1.08(s，3H，Me-21)，1.08(s，3H，Me-18)，2.67(d，1H，J＝18.6Hz，H-15′)，2.71(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，3.14(dd，1H，J＝4.0，13.2Hz，H-13)，4.44(d，1H，J＝10.4Hz，H-17)，4.81(d，1H，J＝10.4Hz，H-17′)，5.41(m，1H，H-3)，5.42(m，1H，H-2)，7.31(m，1H，H-4′)，7.44(brd，2H，J＝8.0Hz，H-3′，H-5′).
I-3-Na：colorless gum，Rf(50％EtOAc in hexanes)0.42；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-22)，0.90(s，3H，Me-19)，0.97(s，3H，Me-21)，1.05(s，3H，Me-18)，2.37(d，1H，J＝17.7Hz，H-15′)，2.63(d，1H，J＝17.6Hz，H-15)，4.47(d，1H，J＝10.1Hz，H-17)，4.55(d，1H，J＝10.1Hz，H-17′)，5.41(m，1H，H-3)，5.42(m，1H，H-2)，7.35(m，2H，H-5′，H-6′)，7.71(brs，1H，H-2′).
I-3-Nb：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(s，3H，Me-22)，0.91(s，3H，Me-19)，0.99(s，3H，Me-21)，1.04(s，3H，Me-18)，2.42(d，1H，J＝18.6Hz，H-15′)，2.63(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，4.47(d，1H，J＝10.0Hz，H-17)，5.11(d，1H，J＝10.0Hz，H-17′)，5.42(m，1H，H-3)，5.43(m，1H，H-2)，7.39(m，2H)，7.71(m，2H).
I-3-Nc：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.37；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-22)，0.91(s，3H，Me-19)，0.98(s，3H，Me-21)，1.07(s，3H，Me-18)，2.42(d，1H，J＝19.5Hz，H-15′)，2.65(d，1H，J＝19.6Hz，H-15)，4.47(d，1H，J＝9.8Hz，H-17)，4.95(d，1H，J＝9.7Hz，H-17′)，5.42(m，1H，H-3)，5.43(m，1H，H-2)，7.48(s，1H，H-3′)，7.55(s，1H，H-6′).
实施例41：化合物I-Od(2-烯-1-酮-类伊比林-20-酸-(4′-硝基)-苯基酯)的制备
方法1
根据实施例1，实施例25的相同方法，由对硝基苯酚替代苯酚制得原料I-3-Og(2-烯-类伊比林-20-酸-(4′-硝基)-苯基酯)。将原料I-3-Og(47mg(0.1mmol)溶于3ml乙酸，滴加60mg CrO3(0.6mmol/4ml AcOH)溶液，在80℃-120℃加热0.5小时；冷至室温，减压蒸除溶剂，残液于10ml CH2Cl2/10mlH2O中分配，水层经CH2Cl23×10ml萃；合并二氯甲烷层，1MK2CO3洗，水洗，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得绿色油状物，柱层析(25％乙酸乙酯/正己烷)得无色油状物I-Od 14.5mg。分离收率Y＝29.4％。
方法2
将化合物I-3-Og(2-烯-类伊比林-20-酸-(4′-硝基)-苯基酯)11.5mg(0.024mmol)溶于5ml二氧六环，加入碳酸钙19mg(0.19mmol)，NBS 26.5mg(0.15mmol)，50℃光照反应6小时；反应液用1M盐酸中和，于10ml乙醚/10ml水中分配，水层经乙醚3×10ml萃取；合并醚层，水洗，硫酸镁干燥，过滤；滤液浓缩得黄褐色油状物。
将上述黄褐色油状物溶于2ml二氧六环，加CaCO3 26.5mg，水20μl，并回流5小时；反应液用1M盐酸中和，于10ml乙醚/10ml水分配，水层经3×10ml萃取；合并醚层，水洗，硫酸镁干燥，过滤；滤液浓缩得黄棕色油状物。
将上述黄棕色油状物溶于5ml二氯甲烷，加入21mg PCC(0.1mmol)，回流6小时；冷至室温，过滤；滤液中补加20ml二氯甲烷，有机层经水洗，硫酸镁干燥，过滤；滤液浓缩得红棕色油状物。柱层析(正己烷/氯仿/丙酮＝15∶5∶1)，得无色油状物Ia化合物6.6mg。分离收率Y＝57.4％(以中间体I-3-Og作基准)。
I-Od化合物(2-烯-1-酮-类伊比林-20-酸-(4′-硝基)-苯基酯)：
Rf(25％乙酸乙酯在己烷中)：0.36；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.11(s，3H，Me-22)，1.14(s，3H，Me-19)，1.16(s，3H，Me-21)，1.24(s，3H，Me-18)，2.59(d，1H，J＝18.7Hz，H-15′)，2.75(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，3.18(dd，1H，J＝3.5，13.0Hz，H-13)，4.47(d，1H，J＝10.2Hz，H-1 7)，4.71(d，1H，J＝10.2Hz，H-17′)，5.71(d，1H，J＝10.4Hz，H-2)，6.36(d，1H，J＝10.4Hz，H-3)，726(dd，2H，J＝2.4，7.2Hz，H-2′，H-6′)，8.27(dd，2H，J＝2.4，7.2Hz H-3′，H-5′)；
质谱(EI)，m/e(％相对丰度)：357(M-NO2PhOH+1)+(7)，329(18)，137(17)。
实施例42：化合物I-Sc(2-烯-1-酮-类伊比林-20-酸-(4′-甲氧基)-苯硫基酯)的制备
与实施例41中方法2相同的方法，用原料2-烯-类伊比林-20-酸-(4′-甲氧基)-苯硫基酯替代I-3-Og(2-烯-类伊比林-20-酸-(4′-硝基)-苯基酯)得到式I-Sc化合物(分离收率，42.5％)。其中原料2-烯-类伊比林-20-酸-(4′-甲氧基)-苯硫基酯根据实施例1与实施例25相同方法，以对甲氧基苯硫酚替代苯酚制得。
I-Sc化合物：
Rf(25％乙酸乙酯在己烷中)：0.32；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09(s，3H，Me-22)，1.12(s，3H，Me-19)，1.14(s，3H，Me-21)，1.17(s，3H，Me-18)，2.70(brs，2H，H-15′，H-15)，3.09(dd，1H，J＝4.4，13.2Hz，H-13)，3.83(s，3H，4′-OMe)，4.41(d，1H，J＝10.3Hz，H-17)，4.88(d，1H，10.3Hz，H-17′)，5.70(d，1H，J＝10.1Hz，H-2)，6.35(d，1H，J＝10.1Hz，H-3)，6.96(brd，2H，J＝8.8，H-3′，H-5′)，7.29(dd，2H，J＝8.8Hz，H-2′，H-6′)；
质谱(ESI)：m/z(％相对丰度)：519.4(M+Na)+(100)。
实施例43：化合物I-Nb(2-烯-1-酮-类伊比林-20-酸-(4′-氯)-苯基酰胺)的制备
根据与实施例41中方法2相同的方法，用原料I-3-Nb(2-烯-类伊比林-20-酸-(4′-氯)-苯基酰胺)替代I-3-Og，得到式I-Nb化合物，(分离收率，26.5％，以原料醛I-1为基准)，其中原料I-3-Nb由实施例1与实施例25相同方法，以对氯苯胺替代苯酚制得。
I-Nb化合物：
Rf(50％乙酸乙酯在己烷中)：0.45；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(s，3H，Me-22)，1.12(s，3H，Me-19)，1.14(s，3H，Me-21)，1.20(s，3H，Me-18)，2.48(d，1H，J＝18.3Hz，H-15′)，2.60(d，1H，J＝18.3Hz，H-15)，4.45(d，1H，J＝10.1Hz，H-17)，5.08(d，1H，10.1Hz，H-17′)，5.69(d，1H，J＝10.1Hz，H-2)，6.34(d，1H，J＝10.1Hz，H-3)，7.31(brd，2H，J＝8.8Hz，H-3′，H-5′)，7.47(dd，2H，J＝8.8Hz，H-2′，H-6′)；
质谱(ESI)：m/z(％相对丰度)：506.3(M+Na)+(100)
根据与以上实施例41中方法2制备以下表三所示实施例44-54化合物：
表三
下面列出的是表三中各化合物的理化数据：
I-0a：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.33；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(s，3H，Me-22)，1.11(s，3H，Me-19)，1.13(s，3H，Me-21)，1.15(s，3H，Me-18)，2.69(d，1H，J＝18.7Hz，H-15′)，2.71(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，3.05(dd，1H，J＝3.5，13.0Hz，H-13)，4.46(d，1H，J＝10.6Hz，H-17)，4.76(d，1H，J＝10.3Hz，H-17′)，5.71(d，1H，J＝10.3Hz，H-2)，6.35(d，1H，J＝10.2Hz，H-3)，7.06(brd，2H，J＝7.3Hz，H-2′，H-6′)，7.26(m，1H，H-4′)，7.37(m，2H，H-3′，H-5′).
I-0b：colorless gum，Rf(50％EtOAc in hexanes)0.82，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(s，3H，Me-22)，1.09(s，3H，Me-19)，1.12(s，3H，Me-21)，1.14(s，3H，Me-18)，2.65(d，1H，J＝18.7Hz，H-15′)，2.73(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，3.12(dd，1H，J＝3.5，13.0Hz，H-13)，4.46(d，1H，J＝10.0Hz，H-17)，4.76(d，1H，J＝10.0Hz，H-17′)，5.70(d，1H，J＝10.0Hz，H-2)，6.35(d，1H，J＝10.1Hz，H-3)，7.03(brd，1H，J＝8.4Hz，H-6′)，7.26(m，1H，H-5′)，7.44(d，2H，J＝2.4Hz，H-3′).
I-0c：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.53，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(s，3H，Me-22)，1.13(s，3H，Me-19)，1.15(s，3H，Me-21)，1.23(s，3H，Me-18)，2.62(d，1H，J＝18.7Hz，H-15′)，2.70(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，3.12(dd，1H，J＝3.5，13.0Hz，H-13)，4.46(d，1H，J＝10.3Hz，H-17)，4.72(d，1H，J＝10.3Hz，H-17′)，5.71(d，1H，J＝10.3Hz，H-2)，6.35(d，1H，J＝10.4Hz，H-3)，7.02(brd，2H，J＝8.8Hz，H-2′，H-6′)，7.35(d，2H，J＝8.8HzH-3′，H-5′).
I-0e：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.38；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-22)，1.09(s，3H，Me-19)，1.12(s，3H，Me-21)，1.13(s，3H，Me-18)，2.34(s，3H，H-4′-Me)，2.65(d，1H，J＝18.7Hz，H-15′)，2.72(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，3.06(dd，1H，J＝3.5，13.0Hz，H-13)，4.47(d，1H，J＝10.2Hz，H-17)，4.70(d，1H，J＝10.2Hz，H-17′)，5.72(d，1H，J＝10.4Hz，H-2)，6.35(d，1H，J＝10.4Hz，H-3)， 6.93(brd，2H，J＝8.0Hz，H-2′，H-6′)，7.15(brd，2H，J＝8.0HzH-3′，H-5′).
I-0f：colorless gum，Rf(25％EtOAc inhexanes)0.37；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(s，3H，Me-22)，1.13(s，3H，Me-19)，1.15(s，3H，Me-21)，1.20(s，3H，Me-18)，2.68(d，1H，J＝18.4Hz，H-15′)，2.71(d，1H，J＝18.4Hz，H-15)，3.06(dd，1H，J＝4.4，13.2Hz，H-13)，3.80(s，3H，4′-OMe)，4.48(d，1H，J＝10.4Hz，H-17)，4.77(d，1H，J＝10.4Hz，H-17′)，5.72(d，1H，J＝10.0Hz，H-2)，6.36(d，1H，J＝10.0Hz，H-3)，6.88(brd，2H，J＝9.2Hz，H-3′，H-5′)，6.98(brd，2H，J＝9.2Hz，H-2′，H-6′).
I-0g：colorlessgum，Rf(25％ EtOAc in hexanes)0.10；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(s，3H，Me-22)，1.14(s，3H，Me-19)，1.17(s，3H，Me-21)，1.19(s，3H，Me-18)，2.68(d，1H，J＝18.4Hz，H-15′)，2.77(d，1H，J＝18.4Hz，H-15)，3.09(dd，1H，J＝4.4，13.2Hz，H-13)，4.49(d，1H，J＝10.2Hz，H-17)，4.80(d，1H，J＝10.2Hz，H-17′)，5.72(d，1H，J＝10.4Hz，H-2)，6.37(d，1H，J＝10.4Hz，H-3)，7.15(brd，1H，J＝7.6Hz，H-2′)，7.36(m，1H，H-5′)，7.45(m，2H，H-3′，4′)，7.58(m，3H，H-6′，H-7′，H-8′).
I-0h：colorless gum，Rf(50％ EtOAc in hexanes)0.60；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07(s，3H，Me-22)，1.09(s，3H，Me-19)，1.12(s，3H，Me-21)，1.19(s，3H，Me-18)，2.66(d，1H，J＝18.6Hz，H-15′)，2.71(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，3.13(dd，1H，J＝3.7，13.3Hz，H-13)，3.82(s，3H，4′-OMe)，3.86(s，6H，3′-OMe，5′-OMe)，4.47(d，1H，J＝10.3Hz，H-17)，4.76(d，1H，J＝10.3Hz，H-17′)，5.69(d，1H，J＝10.1Hz，H-2)，6.35(d，1H，J＝10.1Hz，H-3)，6.52(brs，2H，H-2′，H-6′).
I-Sa：colorless gum，Rf(50％EtOAc in hexanes)0.70；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(s，3H，Me-22)，1.11(s，3H，Me-1 9)，1.12(s，3H，Me-21)，1.21(s，3H，Me-18)，2.65(brs，2H，H-15′，H-15)，3.11(dd，1H，J＝3.6，13.2Hz，H-13)，4.41(d，1H，J＝10.3Hz，H-17)，4.87(d，1H，J＝10.3Hz，H-17′)，5.69(d，1H，J＝10.1Hz，H-2)，6.33(d，1H，J＝10.1Hz，H-3)，7.36(m，2H，H-2′，H-6′)，7.41(m，3H，H-3′，H-4′，H-5′)，7.58(m，3H，H-6′，H-7′，H-8′).
I-Sb：colorless gum，Rf(25％EtOAc in hexanes)0.33；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(s，3H，Me-22)，1.11(s，3H，Me-19)，1.12(s，3H，Me-21)，1.21(s，3H，Me-18)，2.60(d，1H，J＝18.6Hz，H-15′)，2.66(d，1H，J＝18.6Hz，H-15)，3.09(dd，1H，J＝3.6，13.2Hz，H-13)，4.40(d，1H，J＝10.3Hz，H-17)，4.83(d，1H，10.3Hz，H-17′)，5.69(d，1H，J＝10.1Hz，H-2)，6.34(d，1H，J＝10.1Hz，H-3)，7.29(dd，2H，J＝6.7，1.8Hz，H-3′，H-5′)，7.39(dd，2H，J＝6.7，1.8Hz，H-2′，H-6′).
I-Na：colorless gum，Rf(50％EtOAc in hexanes)0.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(s，3H，Me-22)，1.10(s，3H，Me-19)，1.11(s，3H，Me-21)，1.18(s，3H，Me-18)，2.57(d，1H，J＝18.0Hz，H-15′)，2.61(d，1H，J＝18.0Hz，H-15)，4.46(d，1H，J＝10.1Hz，H-17)，5.13(d，1H，10.1Hz，H-17′)，5.69(d，1H，J＝10.1Hz，H-2)，6.34(d，1H，J＝10.1Hz，H-3)，7.13(t，1H，J＝6.0Hz)，7.31(t，2H，J＝6.0，6.4Hz，H-3′，H-5′)，7.44(brd，2H，J＝6.4Hz，H-2′，H-6′).
I-Nc：colorless gum，Rf(50％ EtOAc in hexanes)0.48；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(s，3H，Me-22)，1.08(s，3H，Me-19)，1.12(s，3H，Me-21)，1.15(s，3H，Me-18)，2.60(d，1H，J＝18.3Hz，H-15′)，3.24(d，1H，J＝18.3Hz，H-15)，3.80(s，3H，4′-OMe)，4.45(d，1H，J＝10.1Hz，H-17)，5.08(d，1H，10.1Hz，H-17′)，5.70(d，1H，J＝10.1Hz，H-2)，6.33(d，1H，J＝10.1Hz，H-3)，6.89(brd，2H，J＝8.8，H-3′，H-5′)，7.03(dd，2H，J＝8.8Hz，H-2′，H-6′).
实施例55：化合物II-2-Oa(甲磺化-20-反式-类伊比林-22-酸-苯基酯)的制备
将II-1化合物(甲磺化-20-反式-类伊比林醛)127.6mg(0.26mmol)溶于四氯化碳10ml，加入NBS 74mg(0.4mmol)，光照回流5分钟；冷至室温，加入苯酚34mg(0.36mmol)，三乙胺20μl，室温搅拌1小时；蒸除四氯化碳，残液于10mlCH2Cl2/10mlH2O中分配，水层经CH2Cl2 3×10ml萃取；合并二氯甲烷层，1MK2CO3洗，水洗，1M盐酸洗，水洗，硫酸镁干燥；过滤，滤液浓缩得红褐色油状物，柱层析(25％乙酸乙酯/正己烷)得无色油状物II-2-Oa化合物91.5mg。分离收率Y＝60.1％。
II-2-Oa化合物：
Rf(33％乙酸乙酯在己烷中)：0.28；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(s，3H，Me-25)，0.92(s，3H，Me-19)，1.04(s，3H，Me-24)，1.09(s，3H，Me-18)，1.99(brs，3H，Me-23)，2.06(d，1H，J＝18.3Hz，H-15′)，2.56(d，1H，J＝18.7Hz，H-15)，2.91(m，1H，H-13)，3.02(s，3H，-SO2Me)，4.34(dd，1H，J＝4.5，11.3Hz，H-3)，4.38(d，1H，J＝10.4Hz，H-17)，4.45(d，1H，J＝10.6Hz，H-17′)，6.79(brd，1H，J＝10.7Hz，H-20)，7.10(dd，2H，J＝1.0，8.4Hz，H-2′，H-6′)，7.24(m，1H，H-4′)，7.39(m，2H，H-3′，H-5′)；
质谱(EI)，m/e(％相对丰度)：479(M-PhOH+1)+(8)，476(6)，383 100)；
质谱(FAB)，m/e(％相对丰度)：573(M+1)+(23)，479(100)，383(16)。
根据与实施例55相同方法制备以下表四所示实施例56-62化合物
表四
下面列出的是表四中各化合物的理化数据：
II-2-0b：colorless gum，Rf(50％ EtOAc in hexanes)0.42；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(s，3H，Me-25)，0.94(s，3H，Me-19)，1.08(s，3H，Me-24)，1.11(s，3H，Me-18)，2.00(d，3H，J＝1.2Hz，Me-23)，2.05(d，1H，J＝18.4Hz，H-15′)，2.58(d，1H，J＝18.4Hz，H-15)，2.93(ddd，1H，J＝2.0，3.6，10.4Hz，H-13)，3.03(s，3H，-SO2Me)，4.36(dd，1H，J＝5.2，12.0Hz，Hz，H-3)，4.40(d，1H，J＝10.4Hz，H-17)，4.46(d，1H，J＝10.4Hz，H-17′)，6.79(dd，1H，J＝1.2，10.4Hz，H-20)，7.07(dd，2H，J＝1.6，8.2Hz，H-2′，H-6′)，7.36(dd，2H，J＝1.6，8.4Hz，H-3′，H-5′).
II-2-0c：colorless gum，Rf(50％ EtOAc in hexanes)0.47；1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.87(s，3H，Me-25)，0.91(s，3H，Me-19)，1.03(s，3H，Me-24)，1.07(s，3H，Me-18)，1.97(d，3H，J＝1.2Hz，Me-23)，2.05(d，1H，J＝18.0Hz，H-15′)，2.53(d，1H，J＝18.4Hz，H-15)，2.88(ddd，1H，J＝2.0，3.6，10.4Hz，H-13)，3.01(s，3H，-SO2Me)，3.78(s，3H，4′-OMe)，4.37(dd，1H，J＝4.8，11.6Hz，H-3)，4.37(d，1H，J＝10.8Hz，H-17)，4.42(d，1H，J＝10.8Hz，H-17′)，6.75(dd，1H，J＝1.2，10.8Hz，H-20)，6.89(brd，2H，J＝9.2Hz，H-3′，H-5′)，6.99(brd，2H，J＝9.2Hz，H-2′，H-6′).
II-2-0d：colorless gum，Rf(50％ EtOAc in hexanes)0.63；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-25)，0.94(s，3H，Me-19)，1.06(s，3H，Me-24)，1.12(s，3H，Me-18)，2.03(d，3H，J＝1.2Hz，Me-23)，2.39(d，1H，J＝18.8Hz，H-15′)，2.59(d，1H，J＝18.8Hz，H-15)，2.94(ddd，1H，J＝2.0，3.6，10.4Hz，H-13)，3.04(s，3H，-SO2Me)，4.35(dd，1H，J＝4.8，11.2Hz，H-3)，4.39(d，1H，J＝12.8Hz，H-17)，4.43(d，1H，J＝12.8Hz，H-17′)，6.91(dd，1H，J＝1.2，10.8Hz，H-20)，7.32(brd，2H，J＝9.2Hz，H-3′，H-5′)，8.30(brd，2H，J＝9.2Hz，H-2′，H-6′).
II-2-0e：colorless gum，Rf(50％ EtOAc in hexanes)0.50；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(s，3H，Me-25)，0.89(s，3H，Me-19)，1.05(s，3H，Me-24)，1.05(s，3H，Me-18)，2.09(d，3H，J＝1.2Hz，Me-23)，2.41(d，1H，J＝18.0Hz，H-15′)，2.52(d，1H，J＝18.0Hz，H-15)，3.03(m，1H，H-13)，3.04(s，3H，-SO2Me)，3.84(s，3H，4′-OMe)，3.88(s，6H，3′-OMe，5′-OMe)，4.35(dd，1H，J＝4.4，11.2Hz，H-3)，4.37(d，1H，J＝10.4Hz，H-17)，4.41(d，1H，J＝10.4Hz，H-17′)，5.88(dd，1H，J＝1.2，11.6Hz，H-20)，6.36(brs，2H，H-2′，H-6′).
II-2-Sa：colorless gum，Rf(50％ EtOAc in hexanes)0.36；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(s，3H，Me-25)，0.93(s，3H，Me-19)，1.06(s，3H，Me-24)，1.09(s，3H，Me-18)，1.96(d，3H，J＝1.2Hz，Me-23)，2.04(d，1H，J＝18.0Hz，H-15′)，2.58(d，1H，J＝18.0Hz，H-15)，2.94(m，1H，H-13)，3.04(s，3H，-SO2Me)，4.34(dd，1H，J＝3.2，8.0Hz，H-3)，4.41(d，1H，J＝10.4Hz，H-17)，4.48(d，1H，J＝10.4Hz，H-17′)，6.62(dd，1H，J＝1.2，10.4Hz，H-20)，7.42～7.45(m，5H).
II-2-Na：colorless gum，Rf(50％ EtOAc in hexanes)0.43；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-25)，0.92(s，3H，Me-19)，1.05(s，3H，Me-24)，1.11(s，3H，Me-18)，2.00(d，3H，J＝1.6Hz，Me-23)，1.99(d，1H，J＝17.2Hz，H-15′)，2.66(d，1H，J＝17.2Hz，H-15)，2.87(ddd，1H，J＝4.8，10.8，12.4Hz，H-13)，3.04(s，3H，-SO2Me)，4.35(dd，1H，J＝4.8，11.6Hz，H-3)，4.42(d，1H，J＝10.4Hz，H-17)，4.46(d，1H，J＝10.4Hz，H-17′)，5.80(dd，1H，J＝1.6，10.8Hz，H-20)，7.11(t，1H，J＝4.8，4.8Hz，H-4′)，7.34(t，2H，J＝4.8，8.8Hz，H-3′，H-5′)，7.59(dd，2H，J＝0.8，8.8Hz，H-2′，H-6′).
II-2-Nb：colorless gum，Rf(50％ EtOAc in hexanes)0.37；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(s，3H，Me-25)，0.92(s，3H，Me-19)，1.04(s，3H，Me-24)，1.10(s，3H，Me-18)，1.98(d，3H，J＝1.6Hz，Me-23)，1.96(d，1H，J＝17.2Hz，H-15′)，2.64(d，1H，J＝17.2Hz，H-15)，2.87(ddd，1H，J＝4.8，10.8，12.4Hz，H-13)，3.04(s，3H，-SO2Me)，4.34(dd，1H，J＝4.2，12.0Hz，H-3)，4.42(d，1H，J＝10.0Hz，H-17)，4.47(d，1H，J＝10.0Hz，H-17′)，5.78 (brd，1H，J＝10.4Hz，H-20)，7.28(dd，2H，J＝2.0，8.8Hz，H-3′，H-5′)，7.55(dd，2H，J＝2.0，8.8Hz，H-2′，H-6′).
实施例63：化合物II-3-Oa(2-烯-20-反式-类伊比林-22-酸-苯基酯)的制备
将化合物II-2-Oa(由实施例55制得)91.5mg(0.16mmol)溶于8mlN，N-二甲基乙酰胺(DMAC)，加入碳酸锂90mg(1.2mmol)，氮气保护下回流0.5小时；冷至室温，加1M盐酸中和至中性；将反应液在15ml乙醚/10ml水中分配，水层经乙醚3×10ml萃取；合并醚层，水洗，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得黄色油状物；柱层析(15％乙酸乙酯/正己烷)得无色油状II-3-Oa化合物43.4mg。分离收率Y＝57％。
II-3-Oa Rf(25％乙酸乙酯在己烷中)：0.61；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(s，3H，Me-25)，0.97(s，3H，Me-19)，1.10(s，3H，Me-24)，1.11(s，3H，Me-18)，2.03(brs，3H，Me-23)，2.08(d，1H，J＝18.4Hz，H-15′)，2.56(d，1H，J＝18.4Hz，H-15)，2.93(m，1H，H-13)，4.39(d，1H，J＝10.4Hz，H-17)，4.49(d，1H，J＝10.4Hz，H-17′)，5.42(m，1H，H-3)，5.43(m，1H，H-2)，6.81(brd，1H，J＝10.8Hz，H-20)，7.09(brd，2H，J＝8.0Hz，H-2′，H-6′)，7.24(t，1H，J＝7.6，7.6Hz，H-4′)，7.37(t，2H，J＝7.6，8.0Hz，H-3′，H-5′)；
质谱(EI)，m/e(％相对丰度)：383(M-PhOH+1)+(100)，355(1)，121(41)，93(60)。
根据与实施例63相同方法制备以下表五所示实施例64-72化合物
表五
| 实施例号 | 化合物编号 | R8 | EIMS |
下面列出的是表五中各化合物的理化数据：
II-3-0b：colorless gum，Rf(25％ EtOAc in hexanes)0.50；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(s，3H，Me-25)，0.92(s，3H，Me-19)，0.99(s，3H，Me-24)，1.13(s，3H，Me-18)，2.01(d，3H，J＝1.6Hz，Me-23)，2.06(d，1H，J＝18.2Hz，H-15′)，2.60(d，1H，J＝18.2Hz，H-15)，2.97(m，1H，H-13)，4.39(d，1H，J＝10.4Hz，H-17)，4.51(d，1H，J＝10.4Hz，H-17′)，5.42(m，1H，H-3)，5.43(m，1H，H-2)，6.82(dd，1H，J＝1.6，10.8Hz，H-20)，7.07(brd，2H，J＝8.8Hz，H-2′，H-6′)，7.35(brd，2H，J＝8.0Hz，H-3′，H-5′).
II-3-0c：colorless gum，Rf(25％ EtOAc in hexanes)0.33；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-25)，0.92(s，3H，Me-19)，1.01(s，3H，Me-24)，1.12(s，3H，Me-18)，2.01(d，3H，J＝1.2Hz，Me-23)，1.98(d，1H，J＝18.2Hz，H-15′)，2.60(d，1H，J＝18.2Hz，H-15)，2.98(m，1H，H-13)，3.81(s，3H，4′-OMe)，4.42(d，1H，J＝10.4Hz，H-17)，4.54(d，1H，J＝10.4Hz，H-17′)，5.42(m，1H，H-3)，5.43(m，1H，H-2)，6.30(dd，1H，J＝1.2，10.4Hz，H-20)，6.91(brd，2H，J＝8.2Hz，H-3′，H-5′)，7.02(brd，2H，J＝8.2Hz，H-2′，H-6′).
II-3-0d：colorless gum，Rf(50％ EtOAc in hexanes)0.53；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-25)，0.93(s，3H，Me-19)，0.99(s，3H，Me-24)，1.12(s，3H，Me-18)，2.03(d，3H，J＝1.2Hz，Me-23)，2.10(d，1H，J＝18.0Hz，H-15′)，2.66(d，1H，J＝18.0Hz，H-15)，2.99(m，1H，H-13)，4.41(d，1H，J＝10.8Hz，H-17)，4.52(d，1H，J＝10.8Hz，H-17′)，5.42(m，1H，H-3)，5.43(m，1H，H-2)，6.86(dd，1H，J＝1.2，10.4Hz，H-20)，7.31(brd，2H，J＝9.2Hz，H-3′，H-5′)，8.28(brd，2H，J＝9.2Hz，H-2′，H-6′).
II-3-0e：colorless gum，Rf(25％ EtOAc in hexanes)0.62；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-25)，0.89(s，3H，Me-19)，0.97(s，3H，Me-24)，1.07(s，3H，Me-18)，2.13(brs，3H，Me-23)，2.65(d，1H，J＝18.2Hz，H-15′)，2.73(d，1H，J＝18.2Hz，H-15)，3.01(m，1H，H-13)，3.80(s，3H，4′-OMe)，3.82(s，6H，3′-OMe，5′-OMe)，4.41(d，1H，J＝10.8Hz，H-17)，4.68(d，1H，J＝10.8Hz，H-17′)，5.41(m，1H，H-3)，5.40(m，1H，H-2)，6.36(brd，1H，J＝10.4Hz，H-20)，6.28(brs，2H，H-2′，H-6′).
II-3-Sa：colorless gum，Rf(25％ EtOAc in hexanes)0.55；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(s，3H，Me-25)，0.90(s，3H，Me-19)，0.98(s，3H，Me-24)，1.03(s，3H，Me-18)，2.12(d，3H，J＝1.6Hz，Me-23)，2.36(d，1H，J＝18.0Hz，H-15′)，2.56(d，1H，J＝18.0Hz，H-15)，3.40(m，1H，H-13)，4.32(d，1H，J＝10.4Hz，H-17)，4.44(d，1H，J＝10.4Hz，H-17′)，5.42(m，1H，H-3)，5.43(m，1H，H-2)，5.52(dd，1H，J＝1.6，10.2Hz，H-20)，7.45(m，5H).
II-3-Sb：colorless gum，Rf(25％ EtOAc in hexanes)0.67；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(s，3H，Me-25)，0.92(s，3H，Me-19)，0.97(s，3H，Me-24)，1.12(s，3H，Me-18)，1.97(d，3H，J＝1.2Hz，Me-23)，2.56(d，1H，J＝18.2Hz，H-15′)，2.64(d，1H，J＝18.2Hz，H-15)，2.92(m，1H，H-13)，4.42(d，1H，J＝10.8Hz，H-17)，4.54(d，1H，J＝10.8Hz，H-17′)，5.43(m，1H，H-3)，5.44(m，1H，H-2)，6.63(dd，1H，J＝1.2，10.0Hz，H-20)，7.38(brd，2H，J＝9.2Hz，H-3′，H-5′)，7.39(brd，2H，J＝9.2Hz，H-2′，H-6′).
II-3-Sc：colorless gum，Rf(25％ EtOAc in hexanes)0.33；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(s，3H，Me-25)，0.96(s，3H，Me-19)，1.11(s，3H，Me-24)，1.13(s，3H，Me-18)，1.96(d，3H，J＝1.2Hz，Me-23)，2.08(d，1H，J＝18.2Hz，H-15′)，2.60(d，1H，J＝18.2Hz，H-15)，2.96(m，1H，H-13)，3.84(s，3H，4′-OMe)，4.41(d，1H，J＝10.4Hz，H-17)，4.54(d，1H，J＝10.4Hz，H-17′)，5.42(m，1H，H-3)，5.43(m，1H，H-2)，6.63(dd，1H，J＝12，10.4Hz，H-20)，6.95(brd，2H，J＝8.8Hz，H-3′，H-5′)，7.33(brd，2H，J＝8.8Hz，H-2′，H-6′).
II-3-Na：colorless gum，Rf(25％ EtOAc in hexanes)0.33；1H MR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，Me-25)，0.93(s，3H，Me-19)，0.99(s，3H，Me-24)，1.11(s，3H，Me-18)，1.98(d，3H，J＝1.6Hz，Me-23)，1.98(d，1H，J＝18.2Hz，H-15′)，2.66(d，1H，J＝18.2Hz，H-15)，2.91(m，1H，H-13)，4.42(d，1H，J＝10.8Hz，H-17)，4.51(d，1H，J＝10.8Hz，H-17′)，5.42(m，1H，H-3)，5.43(m，1H，H-2)，5.82(dd，1H，J＝1.6，10.8Hz，H-20)，7.10(t，1H，J＝7.6Hz，H-4′)，7.32(t，2H，J＝7.6，8.4Hz，H-3′，H-5′)，7.33(brd，2H，J＝8.4Hz，H-2′，H-6′).
II-3-Nb：colorless gum，Rf(25％ EtOAc in hexanes)0.37；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(s，3H，Me-25)，0.89(s，3H，Me-19)，1.01(s，3H，Me-24)，1.14(s，3H，Me-18)，1.98(d，3H，J＝1.6Hz，Me-23)，1.98(d，1H，J＝17.2Hz，H-15′)，2.66(d，1H，J＝17.2Hz，H-15)，2.90(m，1H，H-13)，4.42(d，1H，J＝10.4Hz，H-17)，4.53(d，1H，J＝10.4Hz，H-17′)，5.43(m，1H，H-3)，5.45(m，1H，H-2)，5.80(dd，1H，J＝1.6，10.4Hz，H-20)，7.28(dd，2H，J＝2.0，6.8Hz，H-3′，H-5′，7.56(dd，2H，J＝2.0，6.8Hz，H-2′，H-6′).
实施例73：化合物II-Oa(2-烯-1-酮-20-反式-类伊比林-22酸-苯基酯)的制备
方法1
将II-3-Oa化合物(由实施例63制得)21.2mg(0.044mmol)溶于2ml乙酸，滴加50mg CrO3(0.5mmol/1ml AcOH)溶液，在8℃-120℃加热0.5小时；冷至室温，减压蒸除溶剂，残液于10ml CH2Cl2/10mlH2O中分配，水层经CH2Cl23×10ml萃；合并二氯甲烷层，1M K2CO3洗，水洗，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得绿色油状物，柱层析(20％乙酸乙酯/正己烷)得无色油状物II-Oa4.5mg。分离收率Y＝21％。
方法2
将原料醛II-1化合物80.5mg(0.17mmol)溶于10mlCCl4中，加入NBS 33.3mg(0.19mmol)，氮气保护下光照回流5分钟；冷至室温，加入苯酚20mg(0.21mmol)，三乙胺10μl，室温搅拌1小时，蒸除CCl4，残液在10mlCH2Cl2/10mlH2O中分配，水层经CH2Cl2 3×10ml萃取；合并二氯甲烷层，1MK2CO3洗，水洗，1M盐酸洗，水洗，硫酸镁干燥；过滤，滤液浓缩得红褐色油状物粗品98.4mg。
将上述98.4mg粗品溶于10ml DMAC，加入碳酸锂86.4mg(1.2mmol)，氮气保护下回流0.5小时；冷至室温，加1M盐酸中和至中性；将反应液在15ml乙醚/10ml水中分配，水层经乙醚3×10ml萃取；合并醚层，水洗，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得黄色油状物粗品69.9mg。
将上述69.9mg粗品溶于10ml二氧六环，加入CaCO3 140.7mg(0.14mmol)，NBS89mg(0.5mmol)，50℃光照反应6小时；反应液用1M盐酸中和，于10ml乙醚/10ml水中分配，水层经乙醚3×10ml萃取；合并醚层，水洗，硫酸镁干燥，过滤；滤液浓缩得黄褐色油状物粗100.6mg。
将上述黄褐色粗品100.6mg溶于10ml二氧六环，加CaCO3 140mg，水50μl，回流5小时；反应液用1M盐酸中和，于10ml乙醚/10ml水分配，水层经乙醚3×10ml萃取；合并醚层，水洗，硫酸镁干燥，过滤；滤液浓缩得黄棕色油状物粗品84.2mg。
将上述黄棕色油状物粗品84.2mg溶于10ml二氯甲烷，加入68mg PCC，回流6小时；冷至室温，过滤；滤液中补加20ml二氯甲烷，有机层经水洗，硫酸镁干燥，过滤；滤液浓缩得红棕色油状物；柱层析(正己烷/氯仿/丙酮＝15∶5∶1)，得无色油状物II-Oa 9.8mg。分离收率Y＝12％(以II-1作基准)。
II-Oa化合物：
Rf(33％乙酸乙酯在己烷中)：0.42；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(s，3H，Me-25)，1.13(s，3H，Me-19)，1.18(s，3H，Me-24)，1.24(s，3H，Me-18)，2.01(brs，3H，Me-23)，2.08(d，1H，J＝18.4Hz，H-15′)，2.56(d，1H，J＝18.4Hz，H-15)，2.98(m，1H，H-13)，4.46(m，2H，H-17，H-17′)，5.71(d，1H，J＝10.0Hz，H-2)，6.34(m，1H，J＝10.0Hz，H-3)，6.85(brd，1H，J＝10.8Hz，H-20)，7.11(br d，2H，J＝7.6Hz，H-2′，H-6′)，7.25(m，1H，H-4′)，7.38(m，2H，H-3′，H-5′)。
根据与实施例73相同方法制备以下表六所示实施例74-80化合物
表六
下面列出的是表六中各化合物的理化数据：
II-0b：colorless gum，Rf(33％ EtOAc in hexanes)0.42；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.07(s，3H，Me-25)，1.12(s，3H，Me-19)，1.17(s，3H，Me-24)，1.22(s，3H，Me-18)，2.00(brs，3H，Me-23)，2.08(d，1H，J＝18.4Hz，H-15′)，2.56(d，1H，J＝18.4Hz，H-15)，2.97(m，1H，H-13)，4.41(brs，2H，H-17，H-17′)，5.69(d，1H，J＝10.1Hz，H-2)，6.34(m，1H，J＝10.1Hz，H-3)，6.84(brd，1H，J＝10.6Hz，H-20)，7.10(dd，2H，J＝0.4，8.1Hz，H-2′，H-6′)，7.38(dd，2H，J＝0.4，8.1Hz，H-3′，H-5′).
II-0c：colorless gum，Rf(50％ EtOAc in hexanes)0.59；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.07(s，3H，Me-25)，1.12(s，3H，Me-19)，1.16(s，3H，Me-24)，1.22(s，3H，Me-18)，1.97(d，3H，J＝0.8Hz，Me-23)，2.06(d，1H，J＝18.4Hz，H-15′)，2.56(d，1H，J＝18.4Hz，H-15)，2.94(m，1H，H-13)，4.48(m，2H，H-17，H-17′)，5.70(d，1H，J＝10.1Hz，H-2)，6.34(m，1H，J＝10.1Hz，H-3)，6.64(dd，1H，J＝1.1，10.3Hz，H-20)，6.93(dd，2H，J＝1.8，8.7Hz，H-2′，H-6′)，7.32(dd，2H，J＝1.8，8.7Hz，H-3′，H-5′).
II-0d：colorless gum，Rf(50％ EtOAc in hexanes)0.55；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.09(s，3H，Me-25)，1.12(s，3H，Me-19)，1.17(s，3H，Me-24)，1.22(s，3H，Me-18)，2.03(d，3H，J＝1.1Hz，Me-23)，2.03(d，1H，J＝18.3Hz，H-15′)，2.56(d，1H，J＝18.3Hz，H-15)，3.01(m，1H，H-13)，3.83(s，3H，4′-OMe)，3.87(s，3H，5′-OMe)，(s，3H，3′-OMe)，4.47(brs，2H，H-17，H-17′)，5.70(d，1H，J＝10.1Hz，H-2)，6.35(m，1H，J＝10.1Hz，H-3)，6.92(dd，1H，J＝1.0，10.4Hz，H-20)，6.60(brs，2H，H-2′，H-6′).
II-Sa：colorlessgum，Rf(50％ EtOAc in hexanes)0.60；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.09(s，3H，Me-25)，1.11(s，3H，Me-19)，1.16(s，3H，Me-24)，1.23(s，3H，Me-18)，1.95(d，3H，J＝1.0Hz，Me-23)，2.04(d，1H，J＝18.3Hz，H-15′)，2.57(d，1H，J＝18.3Hz，H-15)，2.98(m，1H，H-13)，4.48(m，2H，H-17，H-17′)，5.70(d，1H，J＝10.1Hz，H-2)，6.34(m，1H，J＝10.1Hz，H-3)，6.68(dd，1H，J＝1.0，10.5Hz，H-20)，7.40～7.42(m，5H).
II-Sb：colorless gum，Rf(50％ EtOAc in hexanes)0.62；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.09(s，3H，Me-25)，1.12(s，3H，Me-19)，1.16(s，3H，Me-24)，1.22(s，3H，Me-18)，1.94(brs，3H，Me-23)，1.98(d，1H，J＝18.4Hz，H-15′)，2.58(d，1H，J＝18.4Hz，H-15)，2.96(m，1H，H-13)，4.47(brs，2H，H-17，H-17′)，5.70(d，1H，J＝10.1Hz，H-2)，6.34(m，1H，J＝10.1Hz，H-3)，6.59(brd，1H，J＝10.3Hz，H-20)，7.33～7.36(m，4H).
II-Sc：colorless gum，Rf(50％ EtOAc in hexanes)0.59；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.09(s，3H，Me-25)，1.12(s，3H，Me-19)，1.17(s，3H，Me-24)，1.23(s，3H，Me-18)，2.06(brs，3H，Me-23)，2.06(d，1H，J＝18.2Hz，H-15′)，2.56(d，1H，J＝18.2Hz，H-15)，2.94(m，1H，H-13)，3.80(s，3H，4′-OMe)，4.46(brs，2H，H-17，H-17′)，5.70(d，1H，J＝10.1Hz，H-2)，6.34(m，1H，J＝10.1Hz，H-3)，6.82(brd，1H，J＝10.5Hz，H-20)，6.88(brd，2H，J＝8.7Hz，H-3′，H-5′)，7.02(brd，2H，J＝8.7Hz，H-2′，H-6′).
II-Na：colorless gum，Rf(50％ EtOAc in hexanes)0.67；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.06(s，3H，Me-25)，1.09(s，3H，Me-19)，1.12(s，3H，Me-24)，1.22(s，3H，Me-18)，2.05(brs，3H，Me-23)，2.51(d，1H，J＝18.2Hz，H-15′)，2.62(d，1H，J＝18.2Hz，H-15)，2.94(m，1H，H-13)，3.82(s，3H，4′-OMe)，4.35(brs，，2H，H-17，H-17′)，5.66(d，1H，J＝10.2Hz，H-2)，6.35(m，1H，J＝10.2Hz，H-3)，6.84(brd，1H，J＝10.4Hz，H-20)，7.47(m，4H).
为了更好的理解本发明的实质，下面分别用化合物II-Sb和化合物I-3-Nd，化合物I-Of，化合物I-3-Sb，化合物I-Nb和化合物I-3-Oe的药理实验结果，说明其在制药领域中的新用途。
实施例81：化合物II-Sb和I-3-Nd对乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，简称AChE)活性的抑制实验及结果。
Ellman等发明了测定乙酰胆碱酯酶活性的灵敏的测试方法：将雄性Wistar大鼠断头处死，迅速分出大脑，分离纹状体并称重，加19倍体积的0.05mol/L磷酸缓冲液(pH7.2，大约7mg蛋白/mL)用匀浆器匀浆。取混悬液25μL加1mL溶剂或不同浓度的试验药物，在37℃水浴中预孵10分钟。加入10mM二硫-双硝基苯甲酸(DTNB)10μL，405nm波长处比色。(以石杉碱甲为阳性对照)。
试验结果发现：化合物II-Sb在10-4M浓度下对AChE有70％的抑制活性，在10-8M抑制率为0。化合物I-3-Nd在10-4M浓度下对AChE有70％的抑制活性，在10-8M抑制率为0。
实验结论：AChE是老年性痴呆(Alzheimer’s Disease，简称AD)的指标性测试酶，老年痴呆患者的AChE降低是引起老年性痴呆的重要原因之一。许多药物是基于对AChE起抑制作用而成为老年性痴呆药物的。本实验表明此类具有2-烯，1-酮结构的新化合物(例如化合物II-Sb)，以及此类具2，3-烯骨架的新化合物(如化合物I-3-Nd)对AChE有抑制作用，有可能发展成为新的抗老年痴呆症用药。
实施例82：化合物I-Of和化合物I-3-Sb对脑缺血再灌注大鼠脑组织保护作用：
样品处理：样品加入适量二甲亚砜(DMSO)涡旋溶解，用无糖盐平衡液稀释至处理浓度(0.1、10μM)，0.22μm滤膜过滤备用。
简单筛选过程：新生大鼠原代海马神经元培养10-12天后，饲养液换成不同化合物种类和浓度的处理液，OGD损伤6h；吸收处理液进行乳酸脱氢酶(LDH)活性的测定，96孔板中加入噻唑蓝(MTT)液染色测定存活神经元的数量。
评价标准：(1)一次筛选：采用SPSS 8.0统计软件包，以one-way ANOVA(单因素方差分析)作差异的显著性分析与OGD组比较，P值小于0.2者，进行第二次筛选。(2)二次筛选：采用SPSS 8.0统计软件包(SPSS公司)，以one-wayANOVA作差异的显著性分析与OGD组比较，P值小于0.05，判定该化合物对神经元OGD损伤具有保护活性。
现举例化合物I-Of和I-3-Sb对神经元OGD(缺糖缺氧)的损伤之保护作用：
表七：化合物I-Of和I-3-Sb对神经元OGD损伤的作用(MTT，OD490nm)
| No(动物) | OGD(缺糖缺氧组) | 化合物I-Of(μM) | 化合物I-3-Sb(μM) |
| 0.1 1 10 | 0.1 1 10 | ||
| 1 | 0.095 | 0.109 0.118 0.114 | 0.11 0.138 0.129 |
| 2 | 0.096 | 0.11 0.122 0.111 | 0.119 0.129 0.116 |
| 3 | 0.094 | 0.111 0.113 0.115 | 0.122 0.129 0.126 |
| 4 | 0.093 | 0.111 0.11 0.123 | 0.113 0.13 0.127 |
| 5 | 0.097 | 0.118 0.109 0.114 | 0.119 0.145 0.122 |
| 6 | 0.091 | 0.133 0.112 0.159 | 0.115 0.121 0.133 |
| M | 0.094 | 0.115 0.114 0.123 | 0.116 0.132 0.127 |
| S | 0.002 | 0.009 0.005 0.018 | 0.004 0.008 0.004 |
实验结论：大鼠原代培养神经元缺氧缺糖(OGD)模型是检验脑缺血损伤后保护作用的新兴模型，由表七可以看到，缺糖缺氧组造成损伤后在490nm所测之OD值(均值)为0.094，而加入化合物I-Of和I-3-Sb后再测得的OD值均大于0.110，与缺糖缺氧组比较有显著性差异。本实验表明此类具有2-烯-1-酮的化合物(以化合物I-Of为例)，以及此类具有2，3-烯骨架的化合物(以化合物I-3-Sb为例)对大鼠原代培养神经元缺氧缺糖神经元损伤有较强的保护作用，有可能发展成为抗脑缺血类药物、防治血管性痴呆药物，以及脑中风后遗症类药物。
实施例83：化合物I-Nb和I-3-Oe对KB细胞的细胞毒活性
KB(口腔表皮样癌)细胞用MEM培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL的链霉素。细胞在37℃，含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养。
细胞存活率的测定用改良MTT法，在孵育结束时每孔加入20μL MTT(5mg/mL，用PBS配制)，在37℃条件下继续孵育4h，然后每孔加入100μL终止液(10％ SDS，用1∶1的异丁醇和2M盐酸配制)以裂解细胞和溶解甲臢formazan结晶。微孔反应板在黑暗潮湿的条件下放置过夜。所形成的甲臢formazan用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照的比值计算。
化合物I-Nb在10μM浓度下对KB细胞抑制率为50％，IC50为65μM。
化合物I-3-Oe在10μM浓度下对KB细胞抑制率为56％，IC50为2.0μM。
实验结论：(KB细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。对KB细胞抑制浓度达到10-6M级别的化合物有希望发展成为抗肿瘤药物)本实验表明此类具有2-烯-1-酮的化合物(以化合物I-Nb为例)，以及此类具有2，3-烯骨架的化合物(以化合物I-3-Oe为例)对KB细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
实施例84：药物组合物(例如片剂或注射剂)的制备方法
用含有权利要求1中化合物的化合物(以化合物II-Sb为例)2,000mg，按照药剂学一般压片法混匀后加辅料8,000mg，压制成100片。每片重100mg。
用含有权利要求1中化合物的化合物(以化合物I-3-Nd为例)2,000mg，按照常规药剂学要求，进行活性炭吸附，经0.65μ微孔滤膜过滤后，填入氮气灌装成水针制剂。每只针剂灌装2ml，共灌装1000安瓿。
Claims (22)
1.一种具有式(1)所示的酸枣仁皂甙元衍生物及其可药用盐或其溶剂化物：
式(1)
其中取代基R具有下面的式(2)或式(3)所示含义：
式(2)
式(3)
其中：式(2)或式(3)中的X可以是氧或氮或硫原子；取代基R1，R2，或R3可以取代在苯环上任意位置；R1，R2，或R3可以相同或不同，可以分别是氢，卤素，硝基，羟基，或含1～5个碳的烷氧基，取代或未取代的芳基，胺基；R1，R2，或R3也可以与苯环骈合形成取代或未取代的环状化合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中取代基R是式(2)所示结构，为下面的式I化合物：
其中基团X，R1，R2，或R3的定义与权利要求1中的相同。
3.根据权利要求2的式I化合物，它们是：
4.根据权利要求1的化合物，其中取代基R是式(3)所示结构，为下面的式II化合物：
其中基团X，R1，R2，或R3的定义与权利要求1中的相同。
5.根据权利要求4的式II化合物，它们是：
6.根据权利要求2中式(I)化合物的制备方法，包括将式(I-3)化合物氧化制备得到式(I)化合物：
其中基团X，R1，R2，或R3的定义与权利要求2中的相同。
7.根据权利要求6的制备方法，其中式(I-3)化合物由式(I-2)化合物制备得到：
其中基团X，R1，R2，或R3的定义与权利要求2中的相同。
8.根据权利要求7的制备方法，其中式(I-2)化合物由式(I-1)化合物经溴化、酯化或酰胺化制备得到：
其中基团X，R1，R2，或R3的定义与权利要求2中的相同。
9.根据权利要求4中式(II)化合物的制备方法，包括将式(II-3)化合物氧化制备得到式(II)化合物：
其中基团X，R1，R2，或R3的定义与权利要求4中的相同。
10.根据权利要求9的制备方法，其中式(II-3)化合物由式(II-2)化合物制备得到：
其中基团X，R1，R2，或R3的定义与权利要求4中的相同。
11.根据权利要求10的制备方法，其中式(II-2)化合物由式(II-1)化合物经溴化、酯化或酰胺化制备得到：
其中基团X，R1，R2，或R3的定义与权利要求4中的相同。
12.式(I-2)的化合物：
其中基团X，R1，R2，或R3的定义与权利要求2中的相同。
13.根据权利要求12的式(I-2)化合物，它们是：
14.式(I-3)化合物：
其中基团X，R1，R2，或R3的定义与权利要求2中的相同。
15.根据权利要求14的式(I-3)化合物，它们是：
16.式(II-2)化合物：
其中基团X，R1，R2，或R3的定义与权利要求4中的相同。
17.根据权利要求16的式(II-2)化合物，它们是：
18.式(II-3)化合物：
其中基团X，R1，R2，或R3的定义与权利要求4中的相同。
19.根据权利要求18的式(II-3)化合物，它们是：
II-3-Nb
20.根据权利要求1-5和12-19之一的化合物或者它们的混合物用于制备防治老年性痴呆、血管性痴呆和缺氧性脑病、防治脑中风后遗症以及防治肿瘤疾病药物的用途。
21.一种用于防治老年性痴呆、血管性痴呆和缺氧性脑病、防治脑中风后遗症以及防治肿瘤疾病的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的根据权利要求1-5和12-19之一的化合物或者它们的混合物和可药用辅料。
22.根据权利要求21的药物组合物，其可以是注射剂、片剂或胶囊剂。
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