JP2005526050A

JP2005526050A - 抗菌活性を有するマクロライド

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Publication number: JP2005526050A
Application number: JP2003571294A
Authority: JP
Inventors: ギュリー，フィリッペ; ケレンベルガー，ヨハネス・ローレンツ; ブランシャール，ステファニー
Original assignee: Basilea Pharmaceutica AG
Current assignee: Basilea Pharmaceutica AG
Priority date: 2002-02-28
Filing date: 2003-02-24
Publication date: 2005-09-02
Anticipated expiration: 2023-02-24
Also published as: TW200400968A; CA2476884A1; US20030212011A1; CN100509833C; JP4603265B2; CN101289483A; CN101289483B; AU2003218997A1; CA2476884C; CN101289484A; CN101367854A; ES2498967T3; CN101367854B; WO2003072588A1; EP1478653A1; CN1630661A; US6995143B2; EP1478653B1

Abstract

本発明は、改善された生物学的特性を有する、式Ｉ（式中、Ｒ¹は、水素、シアノ又は残基−Ｙ−Ｘ−Ｑであり；Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＣＨ₃、ＣＨ₂Ｏ、ＣＨ₂ＮＨ、ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）又はＣＯであり；Ｘは、結合であるか、又はＣ、Ｎ、Ｏ及び／若しくはＳからなる原子９個まで（そのうち２個までの原子がＮであることができ、１個の原子がＯ若しくはＳであることができ、１個の炭素原子がＣＯ基として表されることができ、１個の硫黄原子がＳＯ₂基として表されることができ、２個の隣接するＣ原子が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−として表されることができる）を持つ直鎖状基であり；Ｑは、水素、アルキル、ヘテロシクリル又はアリール（ここで、ヘテロシクリル及びアリール基は更に置換されていてよい）であり；Ｒ²は、水素又はフッ素であり；Ｒ³は、メチル、−（ＣＨ₂）₃−Ｒ⁵、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ⁵又は−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁵であり；Ｒ⁵は、ヘテロシクリル又はアリール（ここで、ヘテロシクリル及びアリール基は更に置換されていてよい）であり；Ｚは、Ｏ又はＮＯＲ⁴であり；Ｒ⁴は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリルアルキル又はアラルキルであり；^＊は、（Ｒ）又は（Ｓ）形態における、即ち、ジアステレオマー混合物及び個別のステレオマー形態を含む、キラル中心を示す（但し、同時にＲ¹が、水素、シアノ、−Ｓ（Ｌ）_mＲ⁶、−Ｓ（Ｏ）（Ｌ）_mＲ⁶又は−Ｓ（Ｏ）₂（Ｌ）_mＲ⁶であり；Ｌが、−（ＣＨ₂）_n−又は−（ＣＨ₂）_nＺ¹（ＣＨ₂）_n′−を表し；ｍが、０又は１であり；ｎが、１、２、３又は４であり；ｎ′が、０、１、２、３又は４であり；Ｚ¹が、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；そしてＲ⁶が、水素、アルキル、ヘテロシクリル又はアリール（ここで、ヘテロシクリル及びアリール基は更に置換されていてよい）である場合、同時には、Ｒ²が、水素であり、Ｒ³が、メチルであり、そしてＺがＯであることはない）〕で示される新規マクロライド抗生物質、並びに薬学的に許容されうるその酸付加塩、又はインビボで開裂されうるそのエステルを提供する。

Description

本発明は、改善された活性を有する新規マクロライド抗生物質、その作成方法、感染症の処置におけるそのような抗生物質の使用、そのようなマクロライドを含有する組成物に関する。

マクロライド抗生物質に対する関心が増加しており、それはこれらの化合物が、グラム陽性病原体に対して極めて有効であり、安全な種類の薬剤であるためである。グラム陽性球菌分離株におけるエリスロマイシンＡ耐性の広範囲な広がりは、改善された活性、安定性及び抗菌スペクトルを有する新規誘導体の緊急な必要性をもたらした。エリスロマイシンＡ（１）から半合成により誘導される２個の最も成功した第二世代の薬剤は、その６−Ｏ−メチル誘導体クラリスロマイシン（２）及びベックマン転移により生じる１５員アザリドアジスロマイシン（３）であった（図１）。しかし、改善された薬物動態が特徴ではあるが、これらの薬剤のうち、マクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミン（ＭＬＳ−Ｂ）交差耐性を示す細菌分離株に対して、有意な活性をもつものはなかった。

マクロライド抗生物質のケトライド（ketolide）類の多くの異なる半合成第三世代の誘導体が記載されており、最も効力のあるものは、ＨＭＲ３６４７又はテリスロマイシン（４）（EP 680967 Al (1995); FR 2732684 Al (1996); Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9(21), 3075-3080.）及びＡＢＴ７７３（WO 9809978 (1998); J. Med. Chem. 2000, 43, 1045）である。しかし、記載されている薬剤のうち、今までのところ、スタフィロコッカスアウレウス（Staphylococcus aureus）の恒常的なＭＬＳＢ耐性を克服することができるものはなかった。

本発明は、改善された生物学的特性を有する式Ｉのマクロライド抗生物質、即ち式Ｉ：

〔式中、
Ｒ¹は、水素、シアノ又は残基−Ｙ−Ｘ−Ｑであり；
Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＣＨ₃、ＣＨ₂Ｏ、ＣＨ₂ＮＨ、ＣＨ₂ＮＣＨ₃又はＣＯであり；
Ｘは、結合であるか、又はＣ、Ｎ、Ｏ及び／若しくはＳからなる原子９個まで（そのうち２個までの原子がＮであることができ、１個の原子がＯ若しくはＳであることができ、１個の炭素原子がＣＯ基として表されることができ、１個の硫黄原子がＳＯ₂基として表されることができ、２個の隣接するＣ原子が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−として表されることができる）を持つ直鎖状基であり；
Ｑは、水素、アルキル、ヘテロシクリル又はアリール（ここで、ヘテロシクリル及びアリール基は更に置換されていてよい）であり；
Ｒ²は、水素又はフッ素であり；
Ｒ³は、メチル、−（ＣＨ₂）₃−Ｒ⁵、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ⁵又は−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁵であり；
Ｒ⁵は、ヘテロシクリル又はアリール（ここで、ヘテロシクリル及びアリール基は更に置換されていてよい）であり；
Ｚは、Ｏ又はＮＯＲ⁴であり；
Ｒ⁴は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリルアルキル又はアラルキルであり；
^＊は、（Ｒ）又は（Ｓ）形態における、即ち、ジアステレオマー混合物及び個別のステレオマー形態を含む、キラル中心を示す
（但し、同時に
Ｒ¹が、水素、シアノ、−Ｓ（Ｌ）_mＲ⁶、−Ｓ（Ｏ）（Ｌ）_mＲ⁶又は−Ｓ（Ｏ）₂（Ｌ）_mＲ⁶であり；
Ｌが、−（ＣＨ₂）_n−又は−（ＣＨ₂）_nＺ¹（ＣＨ₂）_n′−を表し；
ｍが、０又は１であり；
ｎが、１、２、３又は４であり；
ｎ′が、０、１、２、３又は４であり；
Ｚ¹が、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；そして
Ｒ⁶が、水素、アルキル、ヘテロシクリル又はアリール（ここで、ヘテロシクリル及びアリール基は更に置換されていてよい）である場合、
同時には、Ｒ²が、水素であり、Ｒ³が、メチルであり、そしてＺがＯであることはない）〕を有する新規マクロライド抗生物質、並びに
薬学的に許容されうるその酸付加塩、又はインビボで開裂されうるそのエステルを提供する。

上記で定義された化合物は、新規であり、グラム陽性及び選択されたグラム陰性生物体に対して強力な抗菌特性を有する。したがって、これらは、スタフィロコッシ（staphylococci）、ストレプトコッシ（streptococci）及びニューモコッシ（pneumococci）のようなグラム陽性病原体、ならびにＨ．インフルエンザ（influenzae）のような幾つかのグラム陰性株に対する薬剤として有用であり、罹病性生物体により引き起こされる感染を治療又は予防する、ヒト又は動物用薬剤に使用することができる。

本明細書中に使用されるように、用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を言及する。そのような基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。

用語「ハロゲン」は、、塩素、臭素又はヨウ素を言及する。

用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を持つ、１個以上の核を有する６員芳香族基を言及する。例は、フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリルである。これらの基は、例えば、フェニル、アルキル、低級アルコキシ、例はメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ若しくはｎ−ブトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから選択される１、２、３、４又は５個の置換基で更に置換されていてよい。これらは同一であるか、又は互いに異なっていることができる。アリール基に１個以上の置換基が結合している場合、これらの置換基は同一であるか、又は互いに異なっていることができ、また、本発明の範囲に包含される。例えば、ジメトキシ−フェニルは、両方のメトキシ置換基が、フェニル環の２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位、３，５−位及び３，６−位に結合してよいことを意味する。

置換アリール環の例は、ｐ−メトキシ−フェニル、ｐ−ジメチルアミノ−フェニル、ｐ−シアノ−フェニル、５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル、２，４−ジメトキシフェニル、２′−メトキシ−１，１′−ビフェニル、３，４−ジメチルフェニルである。

本明細書中に使用されるように、用語「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素及び／若しくは硫黄からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、不飽和又は飽和、非置換又は置換５員、６員若しくは７員（単環式又は二環式）複素環系を言及する。複素環式置換基の例には、例えば下記の基が含まれるが、これらに限定されない：
ピペリジニル、モルホリニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−イミダソール−１−イル、１Ｈ−イミダソール−２−イル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、例は１Ｈ−〔１，２，４〕−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル；チエニル、フリル（２−フラニル若しくは３−フラニル）、１Ｈ−アゼピニル、テトラヒドロチオフェニル、３Ｈ−１，２，３−オキサチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジチオリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、４Ｈ−１，２，４−オキサジアジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，３，５−オキサチアジアジニル、１，３，４−チアジアゼピニル、１，２，５，６−オキサトリアゼピニル、１，６，３，４−ジオキサジチオパニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニルなど、又はキノリニル、例は、キノリン−８−イル、キノリン−５−イル、キノリン−２−イル、キノリン−６−イル、キノリン−３−イル、イソキノリニル（６−イソキノリニル）、キナゾリニル、１Ｈ−ベンズトリアゾリル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジニル、５Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル、３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジニル、ベンゾチアゾリル（例は、２−ベンゾチアゾリル）、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、プリニル、例は９Ｈ−プリン−９−イル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、１Ｈ−プリン−６−イル、１Ｈ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキソ−キノリン−６−イルのような縮合複素環系。

アリール又はヘテロシクリル基は、１個以上の置換基で更に置換されていてよい。そのような置換基には、例えば、上記で定義されたようなアルキル基、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ若しくはブチルオキシのようなアルコキシ基、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素のようなハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロエチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイルのようなハロゲン置換アルキル基、カルボキシル基、オキソ基；又は上記で定義されたような非置換若しくは置換アリール；又はヘテロシクリルが含まれる。

ヘテロシクリル基に１個以上の置換基が結合している場合、これらの置換基は同一であるか、又は互いに異なっていることができ、また、本発明の範囲に包含される。例えば、ジメチルピリジルは、両方のメチル置換基が、ピリジルの化学的に可能な位置に結合してよいことを意味する。例えば、両方のメチル置換基は、２−ピリジルの３，４−位、４，５−位、５，６−位、３，５−位、３，６−位、及び４，６−位に結合することができる。両方のメチル置換基は、３−ピリジルの２，４−位、２，５−位、２，６−位、４，５−位、４，６−位、及び５，６−位に結合することができる。両方のメチル置換基は、４−ピリジルの２，３−位、２，５−位、２，６−位、及び３，５−位に結合することができる。

置換ヘテロシクリル基の例は、５−（２−ピリジニル）チエン−２−イル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、５−シアノピリジン−２−イル；６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ピリジニル、６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル、６−ブロモ−２−メチル−キナゾリン−４−イルである。

ヘテロシクリル基の特に好ましい置換基は、アルキル、アルコキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は非置換若しくは置換アリールである。好ましい置換複素環の例は、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン−１−イル、１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン−５−メチル−１−イル、１Ｈ−ピリミジン−４−アミノ−２−オン−１−イル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、６−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル及び２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルである。

「ヘテロシクリルアルキル」及び「アラルキル」の組み合わせにおいて、構成成分「ヘテロシクリル」、「ａｒ」（アリール）及び「アルキル」は、上記で示された意味を有する。

好ましい基Ｑは下記である：

別の好ましい基Ｑは下記である：

更に好ましい基Ｑは下記である：

符号Ｘは、結合を表す、即ち「存在しない」か、又は原子を９個まで有する直鎖状基であるスペーサーであり、上記で定義されている。原子を９個まで有する直鎖状基は、更なる水素原子を有して、Ｃ原子を飽和させてメチレン基とすることができるか、又はＮ原子を飽和させてアミノ基としてもよい。好ましくは、このスペーサーは２〜５個の原子からなる。

好ましい基Ｘは下記である：
（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＯＣＨ₂、（ＣＨ₂）₂ＮＣＨ₃（ＣＨ₂）₂及び（ＣＨ₂）_pＣＯＷ（ここで、ｎ及びｐは、１〜３であり、ｍは、０〜３であり、そしてＷは、存在しないか又はＯ若しくはＮＨである）。

更に好ましい基Ｘは下記である：
（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＯＣＨ₂、（ＣＨ₂）₂ＮＣＨ₃（ＣＨ₂）₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ及び（ＣＨ₂）_pＣＯＷ（ここで、ｎ及びｐは、１〜３であり、ｍは、０〜３であり、そしてＷは、存在しないか又はＯ若しくはＮＨである）。

好ましい基Ｙは下記である：
Ｓ、ＳＯ₂及びＣＯ；特にＳ。

更に興味深い基Ｙは下記である：
ＣＨ₂Ｏ、ＮＨ及びＣＨ₂ＮＨ。

ＹとＸの組み合わせは下記である：
Ｙ＝Ｓでは、Ｘは、エチル、プロピル、ＣＨ₂ＣＯ、ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＯＮＲ、ＣＨ₂ＣＯＮＲＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＯＮＲＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＲ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＲＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲＣＯ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲＳＯ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲＣＯＯ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂、ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ、ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＯＮＲ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ₂Ｃ≡Ｃであり；
Ｙ＝ＣＯでは、Ｘは、ＮＲＣＨ₂、ＮＲＣＨ₂ＣＨ₂又はＮＲＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂であり；
Ｙ＝ＣＨ₂Ｏでは、Ｘは、ＣＯＮＲ、ＣＯＮＲＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ₂Ｃ≡Ｃであり；
Ｙ＝ＮＨ、ＣＨ₂ＮＨ又はＣＨ₂ＮＨＣＨ₃では、Ｘは、ＣＯＣＨ₂、ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＯＯ又はＣＯＯＣＨ₂であり；
ここで、上記表現中のＲは、水素又はメチルである。

好ましい基Ｒ¹は下記である：

更に好ましい基Ｒ¹は下記である：

更に興味深い基Ｒ¹は下記である：

好ましい基Ｒ³は、メチル又は下記である：

式Ｉの好ましい化合物は下記である：

特に好ましいものは、実施例１２、１３及び５６の化合物である。

所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することができる。塩形成は、それ自体既知であり、当業者に慣用の方法により、室温で実施される。無機酸との塩ばかりでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがそのような塩の例である。

更に化合物を、インビボで開裂されうるエステル、例えば、糖部分の２′−ヒドロキシ基を有するエステルに変換することができ、そのようなエステルは、例えば、酢酸エステル、ピバロイルエステル、酒石酸エステル、マレイン酸エステル、コハク酸エステルなどである。これらのエステルは、当該技術で既知の方法に従って、例えば、適切な無水物を用いる反応により調製することができる。

本発明の化合物及び薬学的に許容されうるその酸付加塩又はインビボで開裂されうるそのエステルは、抗菌治療薬として有用である。式Ｉの化合物は、スタフィロコッカスアウレウス（Staphylococcus aureus）及びストレプトコッカスニューモニア（Streptococcus pneumoniae）のような選択された病原細菌に対して優れた抗菌活性を有する。したがってこれらは、感染症、特に、敗血症、皮膚及び軟組織感染、外傷後の深部感染、手術又は異物の挿入、心内膜炎、肺炎、関節炎、骨液包炎及び骨髄炎のようなスタフィロコッシ（staphylococci）により引き起こされる感染、或いは敗血症、皮膚及び軟組織感染、外傷後の深部感染、手術又は異物の挿入、心内膜炎、扁桃咽頭炎、肺炎、気管支肺炎、気管支炎、耳炎、副鼻腔炎及び猩紅熱のようなストレプトコッシ（streptococci）により引き起こされる感染を処置するための薬剤として使用することができる。

更に、式Ｉの化合物は、モラクセラカタラーリス（Moraxella catarrhalis）、ヘモフィルス（Haemophilus spp.）、ナイセリア（Neisseria spp.）、レジオネラ（Legionella spp.）、マイコプラズマ（Mycoplasma spp.）、ウレアプラズマウレアリチカム（Ureaplasma urealyticum）、リケッチア（Rickettsia spp.）、バルトネラ（Bartonella spp.）、コキシエラブルネッティ（Coxiella burnetti）、クラミジア（Chlamydia spp.）のような病原菌、又はマイコバクテリウム（Mycobacterium spp.）、ノカルジア（Nocardia spp.）及びアクチノミセス（Actinomyces spp.）のような罹病性株により引き起こされる感染を処置するための薬剤として使用することができる。

本化合物の抗菌活性は、標準微量希釈法（National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2000. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 5th edition. Approved standard M7-A5. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, Pa.）により測定した。最小阻止濃度（ＭＩＣ）（μg/ml）で表された活性を下記の表で示す。

ヘモフィルスインフルエンザ（Haemophilus influenzae）に対する本発明の本化合物の生物学的活性は、ＨＴＭ培地を使用する標準寒天希釈法（National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2000. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 5th edition. Approved standard M7-A5. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, Pa.）により測定した。これらのＭＩＣを、選択された基準化合物のＭＩＣと共に下記の表に示す。

本発明の化合物は、薬剤として使用することができる。これらは良好な経口吸収特性を有する。したがって本発明の更なる実施態様は、式Ｉの化合物、薬学的に許容されうるその酸付加塩又はインビボで開裂されうるそのエステルを含む、感染症を治療及び予防するための、例えば、経腸（経口）投与用医薬製剤の形態の薬剤である。本発明の生成物は、例えば、錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤型で経口的に、又は例えば座剤の形態で直腸内に、又は例えば注射により非経口的に、又は例えば局所投与により局部的に投与することができ、好ましくは化合物は経口投与される。

これらの化合物を含有する医薬組成物は、成分を、適切な非毒性で不活性の治療上適合性のある固体又は液体担体材料及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒に組み合わせるような、当業者に慣用の従来の手法を使用して調製することができる。

化合物は、適切な経口、非経口又は局所投与用量形態の組成物に最終的に包含されることが考慮される。本発明の組成物は、任意の成分として、医薬製剤の製造に通常使用されるあらゆる種類の佐剤を含有することができる。したがって、例えば本発明の組成物を所望の経口投与量形態に配合するとき、任意の成分として、共沈殿水酸化アルミニウム−炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム又は乳糖のような充填剤、トウモロコシデンプンのような崩壊剤、及びタルク、ステアリン酸カルシウムなどのような滑剤等を使用することができる。しかし、本明細書中で述べられた任意の成分は、例としてのみ示され、本発明はその使用に限定されることはない。他のそのような当該技術に周知である佐剤を、本発明の実施において使用することができる。

そのような担体材料として適切なものは、無機であるばかりでなく、有機の担体材料でもある。したがって、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬質ゼラチンカプセル剤には、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、及び半固形と液状のポリオールである（しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性物質の性質によっては、担体は必要ない）。液剤及びシロップ剤の調製に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖及びグルコースである。座剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。

医薬佐剤として、通常の防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、風味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、被覆剤及び酸化防止剤が考慮される。

式Ｉの化合物及びその酸付加塩又はインビボで開裂されうるそのエステルは、非経口投与に使用することができ、このために、好ましくは、水又は等張食塩水のような慣用の薬剤で希釈する凍結乾燥物又は乾燥粉末として、注射用製剤に調製される。

式Ｉの化合物及びその酸付加塩又はインビボで開裂されうるそのエステルは、局所投与に使用することができ、このために、好ましくは軟膏、クリーム剤又はゲル剤として調製される。

哺乳動物、ヒト及び非ヒトの感染症を予防及び治療するため、約１０mg〜約２０００mg、特に約５０mg〜約１０００mgの一日投与量が通常であり、当業者には、投与量が、哺乳動物の年齢、状態、及び予防又は治療される疾患の種類に左右されることが理解される。一日投与量は、単回用量で、又は数回の用量に分割して投与することができる。約１００mg、２５０mg、５００mg及び１０００mgの平均単回用量が考慮されうる。

本発明の化合物は、一般式Ａ：

（式中、Ｒ¹〜Ｒ³、Ｚ及び^＊は、上記と同義であり、そしてＲｐ₁は、アセチル又はベンゾイルである）で示される化合物を脱アシル化し、
所望であれば得られる式Ｉの化合物を、薬学的に許容されうるその酸付加塩、又はインビボで開裂されうるそのエステルに変換することにより調製できる。

既知の化合物から出発して式Ａの出発化合物及び式Ｉの最終生成物をもたらす反応工程は、下記のスキーム１〜１１に従って実施される。一般考察、それに続く実施例において、特定の略語が使用され、それらは下記である：
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンであり；
ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）であり；
ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアザジカルボキシラートであり；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり；
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり；
ＥＤＣ・ＨＣｌは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；
Ｒ_fは、薄膜クロマトグラフィーの化合物の保持を示し；
ＫＯ^tＢｕは、カリウムtert−ブチラートであり；
ＭＳは、質量分析法であり；
ＮＭＲは、核磁気共鳴であり；
ＩＳＰは、イオンスプレーである。

本発明の化合物は、当該技術で周知の方法、例えば、容易に入手可能な、式VI（式中、Ｒｐ₁は、例えば、アセチル、ベンゾイルなどであることができ、Ｒｐ₂は、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニルなどであることができ、そしてＲ⁷は、メチル、アリル又はプロパルギルであることができる）の中間体の化学的改変（スキーム１）により調製することができる。式VIの化合物は、発表されている手法に従って、エリスロマイシン又はクラリスロマイシンのいずれかから調製することができる。

式III（式中、Ｒ⁷は、アリル又はプロパルギルであり、そしてＲｐ₁及びＲｐ₂は、上記と同義である）の化合物は、例えば、Clark et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 815-819及びWO 0078773に記載の方法により、エリスロマイシンから調製することができる。式III（式中、Ｒ⁷は、メチルであり、そしてＲｐ₁及びＲｐ₂は、上記と同義である）の化合物を得るため、市販のクラリスロマイシンの２′−及び４″−ヒドロキシル基を、例えば、Baker et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 2340-2345及びKashimura et al., J. Antibiotics, 2001, 54, 664-678に記載のように、適切な酸無水物又は酸塩化物により順次又は同時に反応させて、保護することができる（反応Ａ、スキーム１）。次に式IIIの化合物を、Baker et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 2340-2345の記載と同様にして、式VIの化合物に変換する（反応Ｂ及びＣ）ことができる。あるいはまた、Ｒ⁷＝ＣＨ₃である式VIの化合物は、例えば、Elliott et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 1651-1659に記載されているように、クラリスロマイシン（II、Ｒ⁷＝ＣＨ₃）を炭酸エチレンにより還流トリエチルアミン中で処理する（反応Ｄ）か、又はクラリスロマイシンを、炭酸エチレン及び塩基、例えば炭酸カリウムにより、高温ＤＭＦ中、好ましくは１１０℃で処理し、例えばKashimura et al., J. Antibiotics, 2001, 54, 664-678に記載の手法と同様に、適切な酸無水物を用いる非プロトン性溶媒中での反応による、２′−及び４″−ヒドロキシル基の保護（反応Ｅ）によって得ることができる。

次に式VIの化合物を、スキーム２に要約したように、更に反応させることができる。

式VIの化合物の１２位でのヒドロキシ基を、適切なカルボン酸（Ｒ¹ＣＨ₂ＣＯＯＨ）、ＤＣＣ及びＤＭＡＰにより、塩化メチレンのような塩素化溶媒中で処理することによりエステル化する（反応Ｆ¹，スキーム２）。Ｒ¹の性質により、式VIIIの化合物を、２工程の手法により合成することもでき、ここで、１２位のヒドロキシ基を、上記記載のように最初に２−クロロ酢酸と反応させ（反応Ｆ²）、式VIIの化合物を得る。次に中間体を、適切な求核剤Ｒ¹Ｈにより、アセトン中、ＤＢＵのような塩基の存在下で処理して（反応Ｇ¹）式VIIIの化合物を得る。式VIIの化合物をシアン化テトラブチルアンモニウムで処理する場合、式IX（式中、Ｒ¹はシアノである）の化合物が、あらゆる塩基を加えることなく１工程で直接得られる。式VIIIの化合物を、ＮａＨ又はカリウムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属塩基により、ＤＭＦ又はＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で処理して（反応Ｈ¹）、式IXの化合物を、ジアステレオ異性体の種々の比率の混合物として得る。

式XI（式中、Ｚ＝Ｏである）の化合物を調製するため、中間体IXを１％〜５％ＨＣｌによりアルコール性溶媒、例えば、メタノール又はエタノール中、室温で処理する（反応Ｋ¹）。式XI（式中、Ｚ＝ＮＯＲ⁴である）の化合物を得るため、化合物IXを、最初に適切なヒドロキシルアミン（Ｒ⁴ＯＮＨ₂）と、エタノール、イソプロパノール、ブタノール又はピリジンのような溶媒中、８０℃〜１２０℃の範囲の温度で１２時間〜７２時間反応させて（反応Ｉ）、例えばEP 1088828又はEP 1132392に記載されているような、式Ｘの化合物を得る。続いてこれらの中間体を、式XI（式中、Ｚ＝ＮＯＲ⁴である）の化合物を得るため、上記記載のように処理する（反応Ｋ²）。化合物XIの酸化は、ＥＤＣ^＊ＨＣｌ、ＤＭＳＯ及びトリフルオロ酢酸ピリジニウムにより、塩化メチレンのような塩素化溶媒中で実施するか、又は１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（Dess-Martin試薬）を使用して、塩化メチレンのような塩素化溶媒中で実施して、式XIIの化合物を得る（反応Ｌ¹）。次に式XIIの化合物を、適切であればスキーム３及び４に従って更に反応させるか、又はメタノール若しくはエタノールのようなアルコール性溶媒中、２０℃〜８０℃の温度で１２〜７２時間撹拌することにより脱保護して（Ｒ⁷＝ＣＨ₃）、式Ｉの遊離２′−ヒドロキシ化合物を単一のジアステレオ異性体として得る（反応Ｍ¹）。

Ｒ⁷が、アリル又はプロパルギルである場合、基Ｒ⁵を、方法の変異形Ｒ¹に従って導入して、いわゆる「Heck反応」（XIIにおいてＲ⁷＝アリル）により、又はいわゆる「ソノガシラ反応」（XIIにおいてＲ⁷＝プロパルギル）により、化合物XIIIを得る。「Heck反応」の場合、式XIIIの化合物は、化合物XIIを化合物Ｌｇ―Ｒ⁵（ここで、Ｒ⁵は、前記と同義であり、そしてＬｇは、離脱基、例えば、臭素、ヨウ素、メタンスルホンオキシ、トリフルオロメタンスルホンオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシを表す）と反応させることにより得られる。好ましくは、不活性有機溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが使用される。反応は、好ましくは、アルカリ金属炭酸塩、及び／又は第三級アミン、例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはＮ−エチルピペリジンのようなトリ（低級アルキル）アミンのような塩基の存在下、触媒、好ましくは酢酸パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）二酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及びトリフェニルホスフィン若しくはトリ−ｏ−トリルホスフィンのようなパラジウム錯体と一緒に、場合により、テトラアルキルアンモニウム塩、例としては臭化テトラブチルアンモニウムのような相間移動触媒を加えて実施される。「Heck反応」の温度は、好ましくは、約４０℃から反応混合物の沸点の範囲である。

「ソノガシラ反応」の場合、式XIIIの化合物は、Ｒ⁷＝プロパルギルである化合物XIIを化合物Ｌｇ―Ｒ⁵（ここで、Ｒ⁵は、前記と同義であり、そしてＬｇは、離脱基、例えば、臭素、ヨウ素、メタンスルホンオキシ、トリフルオロメタンスルホンオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシを表す）と反応させることにより得られる。好ましくは、不活性有機溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが使用される。反応は、好ましくは、第二級アミン、例えば、ジエチルアミン若しくはジイソプロピルアミン、又は第三級アミン、例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはＮ−エチルピペリジンのようなトリ（低級アルキル）アミンような塩基の存在下、触媒、好ましくは酢酸パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）二酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ヨウ化銅（Ｉ）及びトリフェニルホスフィン若しくはトリ−ｏ−トリルホスフィンのようなパラジウム錯体と一緒に、場合により、テトラアルキルアンモニウム塩、例えば臭化テトラブチルアンモニウムのような相間移動触媒を加えて実施される。「ソノガシラ反応」の温度は、好ましくは、約０℃から反応混合物の沸点の範囲、好ましくは室温である。

そのようにして得られる「Heck」及び「ソノガシラ」生成物XIII、即ちＲ³⁰が、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ⁵又は−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁵である生成物は、パラジウム触媒を用いる、エタノールのような低級アルカノール中、又は酢酸エチル中で、約０℃〜８０℃の温度、好ましくは室温での接触水素化により、Ｒ³＝−（ＣＨ₂）₃−Ｒ⁵に飽和することができる。

上記の反応Ｍ¹と同様に、化合物XIIIの脱保護（反応Ｍ²）により遊離２′−ヒドロキシ化合物Iaを得る。

スキーム３では、反応Ｏに従って、化合物XII（ここで、Ｒ¹は−Ｓ−Ｒｐ₃であり、Ｒｐ₃は、硫黄保護基、例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル又は４−ニトロ−ベンジル、好ましくは４−メトキシベンジルであり、そしてＺ、Ｒｐ₁及びＲ⁷は、前記（化合物XIIa）と同義である）を、硫黄−アルキル化剤、好ましくは３−ニトロ−２−ピリジルスルフェニルクロリドにより、ジクロロエタン中、有機酸、好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下、０℃〜室温で２０分間〜２４時間、好ましくは１時間処理して、Ｒｐ₄が、例えば、３−ニトロ−２−ピリジニルである化合物XVを調製する。また化合物XIIaを、ジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロボラートにより、メタノール、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンのような有機溶媒中、微量の水の存在下、０℃〜室温で１時間〜２４時間、好ましくは６時間処理して、化合物XV（ここで、Ｒｐ₄＝メチルである）を得ることもできる。（他のアルキル類Ｒｐ₄にも類似の処理が適用される）。

反応Ｐに従って、式XVの化合物を、トリアルキルホスフィン、好ましくはトリブチルホスフィン、又はトリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンのような還元剤により、アセトン水溶液、ジメチルホルムアミド水溶液、ジオキサン水溶液又はテトラヒドロフラン水溶液、好ましくはジメチルホルムアミド水溶液のような溶媒中、０℃〜６０℃、好ましくは室温で１分間〜１時間、好ましくは１５分間処理して、化合物XVIを得る。

反応Ｑに従って、化合物XVIを、好ましくは単離しないで、直接、反応Ｐと同じ溶媒系中、式：Ｑ−Ｘ−Ｌｇ（式中、Ｑ及びＸは前記と同義であり、そしてＬｇは、離脱基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トシルスルホニルオキシ、トリフルオロエタンスルホニルオキシであるか、Ｘが、カルボニル若しくはスルホニル基を表す場合は、ビニル基である）の化合物で処理する。反応は、好ましくは、アルキル金属炭酸塩若しくは炭酸水素、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸水素ナトリウムのような塩基、又は有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン若しくは１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンの存在下、０℃〜５０℃、好ましくは２０℃の温度で実施される。触媒量のヨウ化物塩、好ましくはヨウ化ナトリウムを反応混合物に加えることが有利であり得る。

フッ素の、化合物XIIaの１２位への導入（反応Ｎ¹）は、XIIaを、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムヘキサメチルジシリルアミド、ナトリウムヘキサメチルシリルアミド又はカリウムtert−ブトキシド、好ましくは、水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシドのような強塩基、及びＮ−フルオロ−ビス−（フェニルスルホニル）−アミン又は１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタンビス−（テトラフルオロボラート）（Selectfluor）のようなフッ素化剤で処理する、当該技術で既知の方法により実施される。この反応は、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド、好ましくはジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中、約−８０℃〜＋２０℃、好ましくは−２０℃の温度で不活性雰囲気下において実施される。

化合物XVIIは、脱保護反応Ｍ³によるか、又は「Heck」／「ソノガシラ」反応Ｒ²及び脱保護反応Ｍ⁴により化合物Ibに変換され、これは、上記のスキーム２の反応Ｍ¹、Ｒ¹及びＭ²と類似している。

式XII（式中、Ｒ¹はＣＯ−Ｒｐ₅であり、Ｒｐ₅は、ベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルオキシ、メトキシ又はｔ−ブチルオキシを表し、そしてＲｐ₁、Ｒ⁷及びＺは、上記（化合物XIIb）と同義である）の化合物は、スキーム４に記載のように、更に詳しく説明することができる。第１工程（反応Ｓ）において、エステル部分を、Ｒｐ₅＝ベンジルオキシ及びｐ−メトキシベンジルオキシである場合、Ｈ²ガスにより、パラジウム担持炭などのような触媒の存在下、エタノール、メタノール、酢酸エチル又はＴＨＦのような溶媒中、０℃〜８０℃の範囲の温度、好ましくは室温で、１時間〜２４時間、好ましくは６時間処理することにより開裂して、式XIXの化合物を、ジアステレオ異性体の種々の比率の混合物として得る。Ｒｐ₅＝メトキシの場合、化合物を、ＬｉＯＨで、水とメタノールの、好ましくは３：１の混合物中、０℃〜２０℃の範囲、好ましくは５℃の温度で、５〜３０時間、好ましくは１５時間処理する。Ｒｐ₅＝ｔ−ブチルオキシの場合、化合物を、トリフルオロ酢酸で、塩化メチレン中、１０〜４０℃の範囲、好ましくは２５℃の温度で、３０分間〜５時間、好ましくは２時間、又は１％〜５％ＨＣｌで、メタノール若しくはエタノールのようなアルコール性溶媒中、室温で１〜２４時間、好ましくは１２時間処理して、式XIXの化合物を、ジアステレオ異性体の種々の比率の混合物として得る（T. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999参照）。

次に式XIXの化合物を、適切な化合物Ｑ−Ｘ−Ｈ（ここで、Ｘは、末端窒素原子を有する）と、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート又はクロロギ酸イソブチルのようなカップリング剤を使用し、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、場合により４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＰＡ）及び／又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のような有機塩基の存在下、塩化メチレン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中、０℃〜室温の範囲の温度で１〜２４時間カップリングさせて、式XXの化合物をジアステレオ異性体の種々の比率の混合物として得る（反応Ｔ¹）。次に式XX（式中、Ｒ⁷＝ＣＨ₃である）の化合物を、上記記載の手法に従って２′位で脱保護して（反応Ｍ⁵）、式Icの化合物を単一のジアステレオ異性体として得ることができる。Ｒ⁷＝アリル又はプロパルギルの場合、化合物XXを、それぞれ上記記載のように「Heck」又は「ソノガシラ」反応に付して（反応Ｒ³）、式XXIの化合物を得る。次にこれらの化合物を、上記記載のように脱保護して（反応Ｍ⁶）、式Icの化合物を単一のジアステレオ異性体として得る。

式XIX（式中、Ｒ⁷＝ＣＨ₃であり、Ｚ＝Ｏであり、そしてＲｐ₁は上記と同義である）の化合物のカルボン酸基を、ＢＨ₃のような還元剤により、ＴＨＦのような溶媒中、−７８℃〜２５℃の範囲の温度で１時間〜２４時間、好ましくは３時間還元して（スキーム５、反応Ｕ）、式XXIIの化合物をジアステレオ異性体の種々の比率の混合物として得る。次に式XXIIの化合物のヒドロキシ基を、WO 0078773に記載の反応と同様に、炭酸アリル−ｔ−ブチル（調製はWO 0078773に記載されている）により、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム及び１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタンの存在下、５０℃から溶媒の沸点の範囲の温度で、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、２時間アルキル化して（反応Ｖ）、式XXIII（式中、Ｘはアリルであり、そしてＱはＨである）の化合物を、ジアステレオ異性体の種々の比率の混合物として得る。あるいはまた、ヒドロキシ基を、Clark et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 815-819に記載の条件と同様に、臭化プロパルギルと、カリウムｔ−ブトキシドカリウム水酸化物又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ＤＭＳＯとＴＨＦの混合物中、０℃で１時間反応させて、式XXIII（式中、Ｘは、プロパルギルであり、そしてＱはＨである）の化合物を、ジアステレオ異性体の種々の比率の混合物として得る。次に式XXIII（式中、Ｚ、Ｒｐ₁、Ｘ及びＱは、本段落中で定義されている）の化合物を、上記記載のように、Ｘ＝アリルの場合は、「Heck」反応に、Ｘ＝プロパルギルの場合は、「ソノガシラ」反応に付して（反応Ｒ⁴）、式XXIVの化合物を得る。次にこれらの化合物を、上記記載のように２′位で脱保護して（反応Ｍ⁸）、式Iｄの化合物を単一のジアステレオ異性体として得る。

また式XXIIの化合物を、イソシアナートと、塩化メチレン、ＤＭＦ、アセトニトリル又はトルエンのような溶媒中、好ましくはトリエチルアミン、ＤＢＵ又はピリジンのような塩基の存在下、２０℃から溶媒の沸点の範囲の温度で５〜２４時間反応させて、式XXIIIの化合物を得ることができ、次にそれを、脱保護して、式Idの化合物を単一のジアステレオ異性体として得る（反応Ｍ⁷）。

式XIX（式中、Ｚ＝Ｏであり、Ｒ⁷は、メチル、アリル又はプロパルギルであり、そしてＲｐ₁は上記と同義である）の化合物は、スキーム６に要約したように更に改質することができる。第１工程では、化合物XIXを、ジフェニルホスホリルアジド及びトリエチルアミンにより、ベンゼン、トルエン又はアセトニトリルのような溶媒中、２５℃から溶媒の沸点の範囲の温度で反応させる、いわゆるクルチウス転位に付す（反応Ｗ¹）。１時間後、ベンジルアルコール、ｐ−メトキシベンジルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−トリメチルシリルエタノール又は水を加え、混合物を、５０〜１１０℃の範囲の温度で５〜２４時間加熱する。あるいはまた、同様の出発材料を、クロロギ酸エチル及びトリエチルアミンにより、アセトンと水の混合物中、−５〜１０℃の範囲、好ましくは０℃の温度で１〜２時間処理する。ここで、アジ化ナトリウムを加え、混合物を更に１〜５時間、同じ温度で撹拌する。上記のアルコールのうちの１つを反応混合物に加える場合、遊離アミンは、T. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999に記載の標準手法に従って、中間体カルバマートから、アルコールの性質に応じて、Ｈ₂／Ｐｄ／Ｃ（ベンジルアルコール又はｐ−メトキシベンジルアルコールの場合）、ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸（ｔ−ブチルアルコールの場合）又はフッ化テトラブチルアンモニウム（２−トリメチルシリルエタノールの場合）を用いて遊離され、式XXVの化合物を、ジアステレオ異性体の種々の比率の混合物として得る。クルチウス転位の間に形成される中間体イソシアナートを、末端ＮＨ又はＯＨ基を有する化合物Ｑ−ＸＨと反応させる場合、式XXVIの化合物は、化合物XIXから１工程で形成することができる（反応Ｗ²）。

化合物XXVを、適切なカルボン酸（反応Ｘ¹）と、反応Ｔ¹、スキーム４に記載の条件下で、あるいはまた、適切な酸塩化物、クロロギ酸エステル又は塩化スルホニルと、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのようなアミン塩基の存在下、塩化メチレン又はＴＨＦのような溶媒中、−７８℃〜室温の範囲の温度で１時間〜２４時間カップリングして、式XXVIの化合物を、ジアステレオ異性体の種々の比率の混合物として得る。

次に式XXVI（式中、Ｒ⁷＝ＣＨ₃である）の化合物を、上記記載の手法に従って２′位で脱保護して（反応Ｍ⁹）、式Ｉの化合物を単一のジアステレオ異性体として得るか、又はＲ⁷＝アリル又はプロパルギルの場合、化合物XXVIを、上記記載のようにそれぞれHeck又はソノガシラ反応に付して（反応Ｒ⁵）、式XXVIIの化合物を得る。次にこれらの化合物を、上記記載のように脱保護して（反応Ｍ¹⁰）、式Ieの化合物を単一のジアステレオ異性体として得る。

式XXVIII（＝III）（式中、Ｒ⁷は上記と同義であり、そしてＲｐ₁及びＲｐ₂は、上記と同義であるか、又はＨである）の化合物を、Elliott et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 1651-1659に記載の手法に従って、式XXIX（式中、Ｒｐ₁は、上記と同義であるが、Ｈではない）の化合物に変換される（反応Ｙ）。次に化合物XXIXの３位のヒドロキシ基を、スキーム２に記載の手法に従って酸化し（反応Ｌ²）、次に得られる生成物を続いて上記のスキーム３に記載の手法に従って、２位でフッ素化して（反応Ｎ²）、式XXXIの化合物を得る。次に式XXXIの化合物の１２位のヒドロキシ基を、２工程手法によるか、又は上記のスキーム２に規定されているように直接に、のいずれかによりエステル化して（反応Ｆ²及びＧ²又は反応Ｆ³）、式XXXIIIの化合物を得る。次に式XXXIIIの化合物を、上記のスキーム２に記載と同様の条件下で環化して（反応Ｈ²）、式XXXIVの化合物を、ジアステレオ異性体の種々の比率の混合物として得る。次に式XXXIV（Ｒ⁷＝ＣＨ₃である場合）の化合物を、上記記載の手法に従って２′位で脱保護して（反応Ｍ¹¹）、式Ifの化合物を単一のジアステレオ異性体として得るか、又はＲ⁷＝アリル又はプロパルギルの場合、化合物XXXIVを、上記記載のようにそれぞれ「Heck」又は「ソノガシラ」反応に付して（反応Ｒ⁶）、式XXXVの化合物を得る。次にこれらの化合物を、上記記載のように脱保護して（反応Ｍ¹²）、式Ifの化合物を単一のジアステレオ異性体として得る。

スキーム８に要約するように、式XXXVI（式中、Ｒ³、Ｒｐ₁、Ｑ及びＸは、上記と同義であり、そしてＹは、定義されている（ＳＯ、ＳＯ₂及びＣＯを除く））の化合物を、上記記載の手法に従って１２位でフッ素化して（反応Ｎ³）、式XXXVIIの化合物を、ジアステレオ異性体の種々の比率の混合物として得る。次にこれらの化合物を、上記記載のように脱保護して（反応Ｍ¹³）、式Igの化合物を単一のジアステレオ異性体として得る。

式XVIIIの化合物を、２〜２．５当量の３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）及び４〜５当量のＮａＨＣＯ₃により、塩化メチレンのような溶媒中、０℃〜室温の範囲、好ましくは０℃で１時間〜３時間処理する（反応Ｚ¹）。反応の間に糖残基のジメチルアミノ基に形成されるＮ−オキシドは、有機相をピロ亜硫酸ナトリウム水溶液により、室温で５分間〜２４時間処理することにより作用させて還元され、式XXXVIIIの化合物をジアステレオ異性体の混合物として得る。あるいはまた、適切であれば、Ｎ−オキシドを、標準的手法に従って接触水素化して、還元する。次に式XXXVIIIの化合物を、上記記載の手法に従って２′位で脱保護して（反応Ｍ³）、式Ihの化合物をジアステレオ異性体の種々の比率の混合物として得るか、又は上記記載と同様ではあるが、室温により１〜４８時間の間で更に酸化し、Ｎ−オキシドを還元した後、式XXXIXの化合物をジアステレオ異性体の種々の比率の混合物として得る（反応Ｚ²）。化合物XXXIXは、また、上記処理手法に従って、３．５〜１０当量の酸化剤及び７〜２０当量のＮａＨＣＯ₃を、０℃〜室温の範囲の温度で５〜４８時間使用する１工程（反応Ｚ³）により得ることができる。次に式XXXIXの化合物を、上記記載の手法に従って２′位で脱保護して（反応Ｍ¹⁵）、式Iiの化合物を単一のジアステレオ異性体として得る。

Ｑがアミノ基のような酸化感受性置換基で更に置換されている場合、これらの置換基は、硫化物XVIIIを酸化に付す前に、保護される必要がある。当該技術に周知の適切な保護基を、T. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999に記載の標準的手法に従って導入することができる。酸化（反応Ｚ¹、Ｚ²又はＺ³）の後、保護基を、T. W. Green et al.にも記載されている標準的手法に従って除去することができる。

式XXIIの化合物、トリフェニルホスフィン及びＮＨ₃を、ベンゼン又はＴＨＦのような溶媒に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチルにより−７８℃〜室温の範囲の温度で１〜２４時間処理する。別の当量のトリフェニルホスフィンを加え、３〜２４時間後、続いて水又は希塩酸を２０℃〜５０℃の範囲の温度で加えて（反応ＡＡ）、式XLの化合物をジアステレオ異性体の種々の比率の混合物として得る。次に式XLの化合物を、スキーム６の反応Ｘ¹に記載の手法に従って、更に改質して（反応Ｘ²）、式XLIの化合物をジアステレオ異性体の種々の比率の混合物として得る。次に式XLIの化合物を、上記記載の手法に従って２′位で脱保護して（反応Ｍ¹⁶）、式Ijの化合物を単一のジアステレオ異性体として得るか、又はＲ⁷＝アリル又はプロパルギルの場合、化合物XLIを、上記記載のようにそれぞれ「Heck」又は「ソノガシラ」反応に付して（反応Ｒ⁷）、式XLIIの化合物を得ることができる。次にこれらの化合物を、上記記載のように脱保護して（反応Ｍ¹⁷）、式Ijの化合物を単一のジアステレオ異性体として得る。

式XLIII（式中、Ｒ⁷及びＲｐ₁は、上記と同義であり、そしてＲｐ₆は、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）又はアリルオキシカルボニル（Alloc）、好ましくはｔ−ブトキシカルボニルのようなアミノ保護基である）の化合物は、反応ＧにおいてＮ−保護２−アミノエタンチオールを使用し、スキーム２に記載の手法に従って得られる。式XLIIIの化合物を、アミノ保護基Ｒｐ₆の開裂により、式XLVの化合物へ変換する。アミノ保護基は、好ましくは低級アルカンカルボン酸（これは、ハロゲン化されていてよい）の助けを用いて、酸性加水分解（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基）により開裂されることができる。特にギ酸又はトリフルオロ酢酸が使用される。反応は、酸中で、又はハロゲン化低級アルカン、例えば、塩化メチレンのような共溶媒の存在下、好ましくは室温で実施されるが、僅かに低い温度か、僅かに高い温度（例えば、約−３０℃〜＋４０℃の範囲の温度）で実施することもできる。ベンジルオキシカルボニル基は、大気圧で、触媒、例えば、パラジウム担持炭の存在下、エタノール、メタノール又は酢酸エチルのような溶媒中での水素化により、開裂されうる。アリルオキシカルボニル基は、Tetrahedron Letters, 33, 477,-480 (1992)に記載のように、例えばトリメチルシラニルジメチルアミンのようなアリル基捕捉剤の存在下、パラジウム（Ｏ）触媒トランスアリル化によって開裂される。あるいはまた、式XLIIIの化合物を、スキーム９に記載のように、最初に酸化して式XLIVの化合物とする。式XLIVの化合物を、続いて、上記記載の手法に従って、式XLVの化合物に変換する。式XLVの粗化合物を、反応Ｔ¹、スキーム４に記載の条件下で、適切なカルボン酸とカップリングする（反応ＡＣ）か、あるいは反応Ｘ¹、スキーム６に記載のように、適切な酸塩化物、クロロギ酸エステル又は塩化スルホニルとカップリングして、式XIIの化合物を得る。あるいはまた、式XIIの化合物は、ハロゲン化芳香族又は芳香族複素誘導体の求核芳香族置換を、式XLVの化合物により、エタノール又はメタノールのようなプロトン性溶媒中、２０℃から還流温度の温度で１〜４８時間、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下で処理して、得ることができる。置換は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はアセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中、２０℃〜１５０℃の範囲の温度で１〜２４時間実施することもできる。クロスカップリングは、例えば、J. Org. Chem. 1996, 61, 7240-7241に記載の手法に従って、Ｐｄ（Ｏ）錯体により触媒作用を受けることもできる。

次に化合物XIIを、上記記載のように脱保護して（反応Ｍ¹）、式Ikの化合物を単一のジアステレオ異性体として得る。化合物XIIは、上記記載のように（反応Ｒ1、スキーム２）、それらをHeck又はソノガシラ反応に付して、更に変換することができる。次に式Ikの最終生成物を、上記記載のように（反応Ｍ¹）、脱保護する。

「Heck」及び「ソノガシラ」生成物XVIII、XXI、XXIII、XXVII、XXXV及びXLIIを、上記記載のように、化合物XIIIと同様に飽和することができる。

下記の実施例は、本発明を、制限することを意図することなく説明する。

実施例
実施例１
Ｒ¹が〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チオであり、Ｒ²がフルオロであり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物、（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチル−１２−フルオロオクタヒドロ−８−メトキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（Ｉ−１）の調製

Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン２′−アセタート１２−（クロロアセタート）４″−（フェニルメチルカルボナート）（ＶＩＩ−１）（スキーム２、式（ＶＩＩ））
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン−２′―アセタート−４″−（フェニルメチルカルボナート）（ＶＩ）１４ｇ（１５．４mmol）およびＤＭＡＰ５６６mgのジクロロメタン２８０ml溶液に、クロロ酢酸４．３８ｇ（４６．３５mmol）のジクロロメタン７０ml溶液およびＤＣＣ９．５６ｇ（４６．３５mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂７０ml溶液をアルゴン下２時間かけて同時に滴加した。添加後、溶液を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物の容量を減圧下１００mlに減少し、不溶性沈殿物をろ過により除去した。ろ液を５％ＮａＨＣＯ₃水溶液５０mlで２回洗浄した。有機層を水５０ml、ブライン（brine）５０mlで連続して洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ９０：１０中の１％ＮＨ₃ＯＨ）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、蒸発し、減圧下乾燥して、生成物１５ｇ（９８％）を無色泡状物として得た。

Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕アセタート〕（ＶＩＩＩ−１）
アセトン４００mlに溶かしたＶＩＩ−１１０ｇ（１０．１mmol）溶液に、ＤＢＵ１．７４ｇ（１１．４mmol）および触媒量のヨウ化ナトリウムを加えた。（４−メトキシフェニル）−メタンチオール（１．６６ｇ、１０．７８mmol）を一つの部分（in one portion）で加え、得られた懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂１lで希釈し、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液４００mlで２回抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発して、泡状ベージュ色化合物１０．５５ｇを得た。粗生成物を精製することなく次工程に用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１００．６（ＭＨ⁺）。

Ｃ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチル−デカヒドロ−８−メトキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマーの混合物（ＩＸ−１）
アルゴン下に保持したエステルＶＩＩＩ−１３ｇ（２．７２mmol）の乾燥ＤＭＦ３０ml氷冷溶液に、６０％水素化ナトリウム、オイル分散液１６４mgをすぐに加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌し、次いでジエチルエーテル５０mlおよび０．５ＭＫＨ₂ＰＯ₄溶液５０mlの間で分配した。有機層を３％ＮａＨＣＯ₃溶液５０mlおよびブライン５０mlで２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発して、粗生成物２．９７ｇを黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１００．６（ＭＨ⁺）。

Ｄ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマーの混合物（ＸＩ−１）
ＩＸ−１２．９６ｇ（２．６９mmol）を、３％ＨＣｌを含有するメタノール１５０mlに溶かした。溶液を室温で２４時間保持し、蒸発した。粗塩酸塩をジクロロメタン１００mlに再度溶かし、５％ＮａＨＣＯ₃５０mlおよびブライン５０mlで２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発して、粗生成物２．８ｇを得た。その粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール９：１で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、無色泡状物１．５２ｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０８．５（ＭＨ⁺）。

Ｅ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；ジアステレオマーの混合物（ＸＩＩ−１）
ジクロロメタン中のデス−マーチン試薬の１５重量％溶液１９．６ｇを、ＸＩ−１１．５ｇ（２．６９mmol）のジクロロメタン１３０ml溶液にアルゴン下０℃で１０分間かけて滴加した。反応混合物を０℃で１時間３０分、室温で１時間撹拌した。得られた黄色溶液をジエチルエーテル２５mlで希釈し、次いで１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液１４８ｇおよび飽和ＮａＨＣＯ₃溶液１３．５ｇの混合物中に注ぎ、１時間撹拌した。有機層を分離し、水性相をジエチルエーテル１００mlで２回抽出した。合わせた有機相を３％ＮａＨＣＯ₃１００ml、水１００ml、ブライン１００mlで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９０：１０：１を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、保護されたケトリドＸＩＩ−１１．３４ｇ（６１％）をベージュ色泡状物としてジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０６．６（ＭＨ⁺）。

Ｆ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチル−１２−フルオロオクタヒドロ−８−メトキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；（ＸＩＶ−１）
ケトリドＸＩＩ−１２００mg（０．２４８mmol）のＤＭＦ３ml溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、２１．８mg、０．５４６mmol）をアルゴン下０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。−２０℃に冷却したこの橙色溶液に、Ｎ−フルオロ−ベンゼンスルホンイミド（８６．１mg、０．２７mmol）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸３０mgのＤＭＦ０．７ml溶液で１０分間かけて滴加処理し、酢酸エチル５０mlで希釈し、３％ＮａＨＣＯ₃水溶液２５mlおよびブライン３５mlで２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物をジクロロメタン／メタノール／アンモニア９５：５：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物ＸＩＶ−１４０mg（２０％）を若干黄色がかった泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２４．２（ＭＨ⁺）およびＸＩＶ−１のＮ−オキシド誘導体１４５mg（７０％）ＭＳ（ＩＳＰ）：８４０．２（Ｍ⁺）。

Ｇ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−１２−フルオロ−８−メトキシ−３−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チオ〕−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（Ｉ−１）
保護されたケトリドＸＩＶ−１２３０mgをメタノール５mlに溶かし、室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣をジクロロメタン１０mlに溶かし、得られた溶液をピロ亜硫酸ナトリウム１０％水溶液１０mlと共に１時間撹拌した。溶液のpHをＮａＨＣＯ₃飽和溶液でpH８に設定し、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン１０mlで２回抽出し、合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９０：１０：１で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物Ｉ−１１１１mg（５１％）を単独のジアステレオマーとして得た。

実施例２
Ｒ¹が〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−スルホニルであり、Ｒ²がフルオロであり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物、Ｉ−２の調製

Ａ〕スルフィドＸＶＩＩＩ−１６５mg（７９μmol）のジクロロメタン３ml攪拌溶液に、重炭酸ナトリウム４６mg（５５０μmol）およびＭ−クロロ安息香酸６８mg（２７６μmol）を０℃で加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液５mlを加え、２相系を１時間撹拌した。溶液のpHを飽和炭酸ナトリウム溶液でpH９に調整し、ジクロロメタン１０mlで２回抽出した。合わせた有機相を３％ＮａＨＣＯ₃水溶液１０ml、ブライン１０mlで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発して、化合物ＸＸＸＩＸ−２５５mg（８１％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５６．３（ＭＨ⁺）。

ＸＸＸＩＸ−２の脱保護を、実施例１Ｇに記載されたように行なって、生成物Ｉ−２を無色固体として、単独のジアステレオマーとして得た。

実施例３
Ｒ¹が（３−ニトロ−２−ピリジニル）ジチオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物、Ｉ−３の調製

Ａ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（３−ニトロ−２−ピリジニル）ジチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；（ＸＶ−３）
化合物ＸＩＩ−１（１ｇ、１．２４mmol）のジクロロメタン２５mmol溶液に、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニルクロリド（０．４７３ｇ、２．４８mmol）およびトリフルオロ酢酸（０．２８５ml、３．７２mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。深赤色混合物をジクロロメタン５０mlと共に取り、３％ＮａＨＣＯ₃水溶液４０ml、水４０mlおよびブライン４０mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発した。ジクロロメタン中の１０％メタノール／水酸化アンモニウム９：１の勾配で溶出するシリカゲル上での粗生成物のクロマトグラフィーにより、標題化合物を緑色がかった泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４０．３（ＭＨ⁺）。

ＸＶ−３の脱保護を実施例１Ｇに記載されたように行なって、生成物Ｉ−３を緑色がかった泡状物として、単独のジアステレオマーとして得た。

実施例４
Ｒ¹が〔２−（８−キノリニルアミノ）−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物、（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−（２−アミノ−キノリン−８−イル）２−オキソエチル〕−チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（Ｉ−４）の調製

化合物ＸＶ−３３０mg（３６μmol）のＤＭＦ１mlおよび水０．０５ml溶液に、トリブチルホスフィン７．２mg（３６μmol）をアルゴン下室温で加え、反応混合物を１５分撹拌した。反応混合物の小分け物のＭＳスペクトルは、Ｒ²が水素であり、Ｒ⁷がメチルであり、Ｒｐ₁がアセチルであり、およびＺが酸素である不安定チオールＸＶＩの存在を示した（スキーム３）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６８６．２（ＭＨ⁺）。次いで、混合物をヨウ化ナトリウム２mg、２−ブロモ−Ｎ−キノリン−８−イル−アセトアミド２５mg（７１μmol）およびＤＢＵ２１．７mg（１４３μmol）で連続して処理し、室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧下３０℃で蒸発し、粗残渣をメタノール３mlに溶かし、室温で７２時間撹拌した。溶液を真空下３０℃で濃縮し、残渣を、水／ギ酸９９．５：０．５中の１０〜５０％アセトニトリルの勾配を用いたＨＰＬＣＲＰ−Ｃ１８により精製して、標題化合物１７．６mg（５９％）を若干ベージュがかった非晶質化合物として、単独のジアステレオマーとして得た。

実施例５
Ｒ¹が〔２−メトキシ−２−オキソエチル〕−チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−５の調製

標題化合物を、ＸＶ−３およびブロモ酢酸メチルエステルから出発して、実施例４に従って調製した。

実施例６
Ｒ¹が〔２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキソキノリン−６−イル）−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−６の調製

標題化合物を、ＸＶ−３および６−（２−ブロモ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンから出発して、実施例４に従って調製した。

実施例７
Ｒ¹が〔２−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）エチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−７の調製

標題化合物を、ＩＶ−３および２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−エタノンから出発して、実施例４に従って調製した。

実施例８
Ｒ¹が３−〔３−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル）プロピル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−８の調製

標題化合物を、ＸＶ−３および１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−オキソ−２−プロペニル）−イソキノリンから出発して、実施例４に従って調製した。

実施例９
Ｒ¹が３−〔〔〔２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル〕メチルアミノ〕−エチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−９の調製

Ａ〕〔〔２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル〕メチルアミノ〕−エタノール
９−（クロロエチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン（Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1996, 32, 333 - 337）をｎ−ブタノール１０mlに溶かし、Ｎ−メチルアミノエタノール０．６８４ｇ（９mmol）で１１０℃で１８時間処理した。溶媒を減圧下蒸発し、粗混合物を、ジクロロメタン中の０〜２５％メタノールの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、明橙色固体０．６８ｇ（９４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．３（ＭＨ⁺）。

Ｂ〕エタンチオ酸Ｓ−〔２−〔（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル〕メチルアミノ〕エチル〕エステル
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．８２９ｇ、４．１mmol）を、０℃に保持したトリフェニルホスフィン１．０７５ｇ（４．１mmol）のＴＨＦ２０ml溶液に滴加した。混合物を３０分撹拌し、次いで、〔〔２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル〕メチルアミノ〕−エタノール０．４７３ｇ（２mmol）およびチオ酢酸０．３１２ｇ（４．１mmol）のＴＨＦ２０ml溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間、室温で一晩撹拌した。減圧下蒸発した後、残渣を、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノールの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。明黄色生成物０．５４７ｇ（９２％）を単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９５．４（ＭＨ⁺）。

Ｃ〕〔〔２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル〕メチルアミノ〕−１−エタンチオール
エタンチオ酸〔Ｓ−２−〔（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル〕メチルアミノ〕エチル〕エステル０．２７ｇ（０．９２mmol）を、アルゴン下に保持しながら、脱ガス化メタノール１０mlに懸濁した。アンモニアを溶液を通して、５分間泡立たせ、内部温度を４０℃に上昇した。得られた溶液を６０分撹拌し、次いで濃縮し、粗生成物を真空中６０℃で乾燥した。収率：２１０mg（９０％）、ＭＳ（ＥＩ）：２５３．４（ＭＨ⁺）。

標題化合物（Ｉ−９）を、〔〔２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル〕メチルアミノ〕−１−エタンチオールおよびＶＩＩ−１から出発して実施例１、工程Ｂ〜ＥおよびＧに従って調製した。

実施例１０
Ｒ¹が〔３−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−プロピル〕チオであり、Ｒ²がフルオロであり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−１０の調製

Ａ〕１−（３−クロロプロプ−１−イル）４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
４−ヨードピラゾール２．０ｇ（１０．３１mmol）をＤＭＦ２０mlに溶かし、カリウムt−ブトキシド１．２２ｇ（１０．８mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、１−ブロモ−３−クロロプロパン１．０６ml（１０．８３mmol）を加えた。白色沈殿物が急速に現れた。３０分後、水５０mlを加え、反応混合物をヘキサン１００mlで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を除去して、所望の生成物２．６５ｇを無色油状物として得た。

Ｂ〕１−（３−クロロプロプ−１−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
１−（３−クロロプロプ−１−イル）４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール０．５０ｇ（１．８５mmol）のジオキサン１０ml溶液に、フェニルボロン酸０．３４ｇ（２．７８mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（Ｏ）０．１０７ｇ（０．０９mmol）および２ＭＫ₃ＰＯ₄水溶液３mlを加え、溶液を３回脱ガス化し、アルゴン雰囲気下６０℃に３時間加熱した。水１００mlを加え混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下蒸発した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（先にヘキサン／酢酸エチル８：２、次いで酢酸エチル）により精製して、所望の生成物２３３mgを黄色結晶として得た。

Ｃ〕エタンチオ酸Ｓ〔（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル〕エステル
１−（３−クロロプロプ−１−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール０．２３ｇ（１．０４mmol）をアセトン６mlに溶かし、チオ酢酸カリウム（０．１５ｇ、１．３mmol）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下蒸発し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配９：１〜７：３）により精製して、所望の生成物２４０mgを黄色油状物として得た。

Ｄ〕３−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンチオール
エタンチオ酸Ｓ〔（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル〕エステル２４０mg（０．９２mmol）を、アルゴン下に保持しながら、脱ガス化メタノール１０mlに溶かした。乾燥アンモニアを溶液を通して５分間泡立たせ、温度を約４０℃に上昇した。得られた溶液を１時間撹拌し、続いて蒸発し、真空中で乾燥した。粗生成物を次の反応に即座に用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１９．２（ＭＨ⁺）。

標題化合物Ｉ−１０を３−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンチオールおよびＶＩＩ−１から出発して、実施例１、工程Ｂ〜Ｇに従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４６．４（ＭＨ⁺）。

実施例１１
Ｒ¹が〔３−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−プロピル〕スルホニルであり、Ｒ²がフルオロであり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−１１の調製

標題化合物を実施例２、工程Ａおよび実施例１、工程Ｇに記載された操作に従って、実施例１０の生成物から調製した。

実施例１２
Ｒ¹が〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオであり、Ｒ²がフルオロであり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物、（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチル−１２−フルオロオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（Ｉ−１２）の調製

Ａ〕３−（３−ピリジニル）−１，２，４−トリアゾールを、Lin et al. J. Org. Chem. 1979, 44, 4160 に従って調製した。

Ｂ〕１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３−（３−ピリジニル）−１，２，４−トリアゾール（１．６ｇ、１０．９mmol）をＤＭＦ（５０ml）に懸濁し、エチレンカルボナート０．９６４ｇ（１０．９mmol）を加えた。触媒量のＮａＯＨ（８mg）を加えた後、混合物を１６０℃で２時間撹拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、残渣をＥｔＯＨから結晶化して、所望の生成物を固体として得た。

Ｃ〕１−（２−クロロエチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール１．２２ｇ（６．４mmol）塩化チオニル１５mlに懸濁し、７０℃で４５分加熱した。過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、残渣を水（１００ml）に溶かした。水溶液をＮａＨＣＯ₃溶液（１０％）で塩基性とし、得られたスラリーを１５分撹拌した。生成物をろ過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を褐色がかった固体として得た。

Ｄ〕エタンチオ酸Ｓ〔〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕エステル
標題化合物を、実施例１０工程Ｃに記載された操作に従って１−（２−クロロエチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから得た。

Ｅ〕２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エタンチオール
標題化合物を、実施例１０工程Ｄに記載された操作に従ってエタンチオ酸Ｓ−〔〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕エステルから得た。

Ｆ〕（１０Ｅ）−３−デ〔（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ〕−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−エリスロマイシン２′−アセタート（ＸＸＸ−１２）
（１０Ｅ）−３−Ｏ−デ（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン−２′アセタート（Ｒ⁷がメチルであり、Ｒｐ₁がアセチルであるＸＸＩＸ；J. Med. Chem. 1998, 41, 1651 - 1659）０．４ｇ（０．６５mmol）のジクロロメタン５ml溶液に、ジクロロメタン中のデス−マーチン試薬１５重量％溶液２．７６ｇ（０．９８mmol）をアルゴン下、室温で１０分かけて滴加した。反応混合物を室温で１時間３０分撹拌した。得られた黄色溶液をジエチルエーテル５mlで希釈し、次いで、１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液４５ｇおよび飽和ＮａＨＣＯ₃溶液４ｇの混合物中に注ぎ、１時間撹拌した。有機層を分離し、水性相をジエチルエーテル２５mlで２回抽出した。合わせた有機相を３％ＮａＨＣＯ₃２０ml、水２０ml、ブライン２０mlで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９０：１０：１を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＸＸＸ−１２０．３６ｇ（９０％）を無色固体として得た。

Ｇ〕（１０Ｅ）−３−デ〔（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ〕−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−エリスロマイシン２′−アセタート（ＸＸＸＩ−１２）
この化合物を、ＸＸＸ−１２（０．５ｇ）およびＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．２８３ｇ）から実施例１Ｆに従って得た。収率：０．２４ｇ（４６％）。

Ｈ〕（１０Ｅ）−３−デ〔（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ〕−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−エリスロマイシン２′−アセタート１２−（クロロアセタート）（ＸＸＸＩＩ−１２）
この化合物を、ＸＸＸＩ−１２（０．１５ｇ）およびクロロ酢酸（６７mg）から実施例１Ａに従って得た。収率：０．１４８ｇ（８８％）。

Ｉ〕（１０Ｅ）−３−デ〔（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ〕−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−エリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＸＸＸＩＩＩ−１２）
アセトン３mlに溶かしたＸＸＸＩＩ−１２３５mg（４９．６μmol）の溶液に、ＤＢＵ８．１μlおよび触媒量のヨウ化ナトリウムを加えた。２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エタンチオール１０．７mg（５２．０μmol）を一つの部分で加え、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃ ９５：５：０．０１）により精製して、所望の生成物３５mgを泡状物として得た。

Ｋ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチル−１２−フルオロオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（ＸＸＸＩＶ−１２）
アルゴン下に保持されたＸＸＸＩＩＩ−１２１１．４mg（１３．０μmol）の乾燥ＤＭＦ２ml溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）溶液１７．０μlを−５℃で加えた。反応混合物を−１０〜−５℃で１時間撹拌した。続いて、反応を飽和塩化アンモニウム溶液２mlで急冷し、酢酸エチルおよび３％ＮａＨＣＯ₃水溶液の間で分配した。有機層を３％ＮａＨＣＯ₃水溶液で２回、半飽和ブラインで１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃ ９８：２：０．０１→９７：３：０．０１）により精製して、所望の生成物７．７mgを泡状物として、ジアステレオマーの混合物として得た。

Ｌ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチル−１２−フルオロオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（Ｉ−１２）
保護されたケトリドＸＸＸＩＶ−１２（１３mg、１４．８mmol）をメタノール３mlに溶かし、室温で５日間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃ ９４：６：０．０１）により精製して、所望の生成物６．０mgを無色固体として、単独のジアステレオ異性体として得た。

実施例１３
Ｒ¹が〔３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル〕チオであり、Ｒ²がフルオロであり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物、（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル〕チオ〕−１５−エチル−１２−フルオロオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（Ｉ−１３）の調製

Ａ〕３−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−イル〕プロパンチオール
この側鎖を、実施例１０工程Ｃ及びＤに記載された操作に従って６−アミノ−９−（３−クロロプロピル）−９Ｈ−プリン（J. Am. Chem. 1994, 116, 6089）から調製した。
標題化合物Ｉ−１３を、環化（工程Ｋ）を０℃で行なった以外は、実施例１２工程Ｉ〜Ｌに従って、３−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロパンチオールおよびＸＸＸＩＩ−１２から出発して調製した。

実施例１４
Ｒ¹が〔２−〔〔５−メチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕メトキシ〕エチル〕チオであり、Ｒ²がフルオロであり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物、（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチル−１２−フルオロオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔〔５−メチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕メトキシ〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（Ｉ−１４）の調製

Ａ〕１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
標題化合物を、Ubasawa et al., Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 142 - 143に従って調製した。

Ｂ〕１−〔（２−クロロエトキシ）メチル〕−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン１５０mg（０．７５mmol）をピリジン１０mlに溶かし、ＰＳ−トリフェニルホスフィン樹脂１ｇ（３mmol／ｇ）および四塩化炭素１４７μlを加えた。反応を室温で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で希釈し、遠心分離した。上澄液を移し、溶媒を減圧下蒸発した。酢酸エチルおよび少量のメタノールに溶かした残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製した。生成物を含有する画分を集め、その容量を約３mlに減少した。ヘキサンの添加により生成物を結晶化して、白色結晶９７mgを得た。

Ｃ〕エタンチオ酸Ｓ−〔２−〔〔５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕メトキシ〕エチル〕エステル
１−〔（２−クロロエトキシ）メチル〕−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン９２．０mg（４２１μmol）をアセトン６mlに懸濁し、チオ酢酸カリウム６０．１mg（５２６μmol）を加え、反応混合物を６時間加熱還流した。懸濁液を真空中で濃縮し、酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン９：１）により精製して、所望の生成物７３mgを得た。

Ｄ〕２−〔〔５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕メトキシ〕エタンチオール
標題化合物を、実施例１０工程Ｄに記載された操作に従って、エタンチオ酸Ｓ−〔２−〔〔５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕メトキシ〕エチル〕エステル２０mg（７７．４μmol）から調製した。粗生成物を次の反応に即座に用いた。

標題化合物Ｉ−１４を、環化（工程Ｋ）を０℃で行なう以外は実施例１２工程Ｉ〜Ｌに従って、２−〔〔５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕メトキシ〕エタンチオールおよびＸＸＸＩＩ−１２から出発して調製した。生成物を２つの異性体の混合物として単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４４．３（ＭＨ⁺）。

実施例１５
Ｒ¹がシアノであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物、（３ＲまたはＳ，３ａＳ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルヘキサデカヒドロ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−８−〔〔（２Ｅ）−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル〕オキシ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（Ｉ−１５）の調製

Ａ〕６−Ｏ−２−プロペン−１−イル−エリスロマイシンＡ２′，４″−ジベンゾアート（ＩＩＩ−１５）
６−Ｏ−２−プロペン−１−イル−エリスロマイシンＡ２′，４″−ジベンゾアートをＷＯ００７８７７３に記載された操作に従って調製した。

Ｂ〕６−Ｏ−２−プロペン−１−イル−エリスロマイシンＡシクリック１１，１２−カルボナート２′，４″−ジベンゾアート（ＩＶ−１５）
６−Ｏ−２−プロペン−１−イル−エリスロマイシンＡ２′，４″−ジベンゾアート（ＩＩＩ−１５）５００mg（５０９μmol）のＴＨＦ３０ml溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液３０５μl（３０５μmol）をアルゴン下に保持しながら−２０℃で加えた。１０分後、１，１′−カルボニルジイミダゾール１６５mg（１.０２mmol）を加え、温度を−５℃に上昇した。反応を−５℃〜０℃で一晩撹拌し、追加のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６００μl、ＴＨＦ中１Ｍ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（８３mg、０.５１mmol）を加えた。反応を、出発物質が残留しなくなるまで−５℃〜０℃で撹拌した。混合物を水で加水分解し、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物（５００mg）をさらに生成することなく次の反応に用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１００８．４（ＭＨ⁺）。

Ｃ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−２−プロペン−１−イル−エリスロマイシンＡ２′，４″−ジベンゾアート（ＶＩ−１５）
６−Ｏ−２−プロペン−１−イル−エリスロマイシンＡシクリック１１，１２−カルボナート２′，４″−ジベンゾアート５００mg（４９６μmol）をベンゼン１０mlに溶かし，ＤＢＵ１８５μl（１．２４mmol）を加えた。反応を１２時間加熱還流し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン７：３）により精製して、所望の生成物２００mgを固体として得た。

Ｄ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−２−プロペン−１−イル−エリスロマイシンＡ２′，４″−ジベンゾアート１２−（クロロアセタート）（ＶＩＩ−１５）
標題化合物を、実施例１工程Ａに記載された操作に従ってＶＩ−１５１６６mgで出発して、精製された生成物１２８mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０４０．５（ＭＨ⁺）。

Ｅ〕（３ＲまたはＳ，３ａＳ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−ベンゾイル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−（ベンゾイル）−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルヘキサデカヒドロ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１３−トリオキソ−８−〔（２−プロペン−１−イル）オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ＩＸ−１５）
ＶＩＩ−１５２００mg（１９２μmol）を０℃でジクロロメタン５mlに溶かし、テトラブチルアンモニウムシアニド９６．５mg（３５９μmol）を加えた。温度を室温に上昇した。４時間後さらにテトラブチルアンモニウムシアニド（２５mg、９３μmol）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を４０℃に４時間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９：１）により精製して、所望の生成物（ジアステレオ異性体の混合物）１７０mgを固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０３１．４（ＭＨ⁺）。

Ｆ〕（３ＲまたはＳ，３ａＳ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−ベンゾイル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルヘキサデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１３−トリオキソ−８−〔（２−プロペン−１−イル）オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ＸＩ−１５）
化合物ＩＸ−１５（１７０mg、１６５μmol）をエタノール０．８３mlおよび２Ｎ塩酸０．８３mlの混合物に溶かし、４５℃に４時間加熱した。次いで、反応を室温で１６時間撹拌した。３Ｎ水酸化ナトリウム０．８３mlを加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９５：５）により精製して、所望の生成物１００mgを固体として、ジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７６９．２（ＭＨ⁺）。

Ｇ〕（３ＲまたはＳ，３ａＳ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−ベンゾイル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルヘキサデカヒドロ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−８−〔（２−プロペン−１−イル）オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ＸＩＩ−１５）
ＸＩ−１５１００mg（１３０μmol）、ＥＤＣ^＊ＨＣｌ１６７．０mg（８７１μmol）およびＤＭＳＯ１６６．３μl（２．３４mmol）を０℃でジクロロメタン８mlに溶かし、ピリジニウムトリフルオロアセタート１６８．３mg（８７１μmol）のジクロロメタン２ml溶液を１０分間かけて加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、３％ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン７：３）により精製して、所望の生成物５７mgを固体として、ジアステレオマーの混合物として得た。

Ｈ〕（３ＲまたはＳ，３ａＳ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−ベンゾイル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルヘキサデカヒドロ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−８−〔〔（２Ｅ）−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ＸＩＩＩ−１５）
工程Ｇの生成物（５０mg、６５μmol）、パラジウム（II）アセタート２．９mg（１３μmol）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン６mg（２０μmol）、３−ブロモキノリン２７．１mg（１３０μmol）およびトリエチルアミン２７．１μl（１９６μmol）を、オートクレーブ中でアセトニトリル１mlに溶かし、溶液を脱ガス化し、９０℃に３６時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９８：２）により精製して、所望の生成物４０mgを泡状物として、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８９４．３（ＭＨ⁺）、４４８．０（〔ＭＨ₂〕⁺⁺）。

Ｉ〕（３ＲまたはＳ，３ａＳ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルヘキサデカヒドロ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−８−〔〔（２Ｅ）−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（Ｉ−１５）
化合物ＸＩＩＩ−１５（２３mg、２６μmol）をメタノール３mlで溶かし、５時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９８：２）により精製して、所望の生成物１１．７mgを明黄色固体として、単独のジアステレオ異性体として得た。

実施例１６
Ｒ¹が（フェニルメトキシ）カルボニルであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物、（３ＲまたはＳ，３ａＳ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルヘキサデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボン酸フェニルメチルエステル（Ｉ−１６）の調製

Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アセタート〕（ＶＩＩＩ−１６）
アルゴン下に保持された（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）２００mg（２２１μmol）およびＤＭＡＰ８．０９mg（６６．２μmol）のジクロロメタン１０ml溶液に、モノベンジルマロナート３４３mg（〜５０％の純度；８８３μmol）のジクロロメタン４ml溶液およびＤＣＣ１８２mg（８８３μmol）ジクロロメタン４ml溶液を室温で２日間かけて同時に加えた。添加後、反応混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。溶媒を減圧下一部蒸発し、残りの懸濁液をろ過した。ろ液をジクロロメタンで希釈し、３％ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９７：３：０．０１→９６：４：０．０１）により２回精製して、所望の生成物１９０mgを明黄色泡状物として得た。

Ｂ〕（３ＲまたはＳ，３ａＳ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルヘキサデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１３−トリオキソ−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボン酸フェニルメチルエステル；ジアステレオ異性体の混合物（ＩＸ−１６）
アルゴン下に０℃に保持されたＶＩＩＩ−１６５６mg（５１．７μmol）の乾燥ＤＭＦ３ml溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液６５μlを加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。続いて、反応を飽和ＮＨ₄Ｃl溶液２mlで急冷し、ジエチルエーテルおよび３％ＮａＨＣＯ₃水溶液の間で分配した。有機層を３％ＮａＨＣＯ₃水溶液で３回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９７：３：０．０１→９６：４：０．０１）により粗精製に付し、次の反応に直接用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０８２．４（ＭＨ⁺）。

Ｃ〕（３ＲまたはＳ，３ａＳ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルヘキサデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１３−トリオキソ−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボン酸フェニルメチルエステル；ジアステレオ異性体の混合物（ＸＩ−１６）
実施例１６工程Ｂの生成物を、３％ＨＣｌを含有するメタノール４mlに溶かした。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、続いて、溶媒を蒸発した。残渣をジクロロメタンに溶かし、３％ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９４：６：０．０１→９３：７：０．０１）により精製して、所望の生成物（ジアステレオ異性体の混合物）１５mgを泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７９０．２（ＭＨ⁺）。

Ｄ〕（３ＲまたはＳ，３ａＳ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルヘキサデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボン酸フェニルメチルエステル；ジアステレオ異性体の混合物（ＸＩＩ−１６）
ＸＩ−１６１５mg（１９．０μmol）、ＥＤＣ^＊ＨＣｌ２４.４mg（１２７．２μmol）およびＤＭＳＯ２４．３μl（３４１．８μmol）をジクロロメタン１．５mlに溶かし、ピリジニウムトリフルオロアセタート２４．６mg（１２７．２μmol）のジクロロメタン０．５ml溶液を１０分間かけて加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、３％ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９６：４：０．０１→９４：６：０．０１）により精製して、所望の生成物（ジアステレオ異性体の混合物）１２mgを泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８８．３（ＭＨ⁺）。

Ｅ〕（３ＲまたはＳ，３ａＳ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルヘキサデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボン酸フェニルメチルエステル（Ｉ−１６）
工程Ｄの生成物（ＸＩＩ−１６；１３mg、１４．８mmol）をメタノール４mlに溶かし、室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９５：５：０．０１）により精製して、所望の生成物２．５mgを無色固体として、単独のジアステレオ異性体として得た。

実施例１７
Ｒ¹が〔２−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−１７の調製

標題化合物を、ＸＶ−３およびα−ブロモ−４−ジエチルアミノアセトフェノンから出発して実施例４に従って調製した。

実施例１８
Ｒ¹が〔２−（１Ｈ−２、３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−１８の調製

標題化合物を、ＸＶ−３および１−（ブロモアセチル）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールから出発して実施例４に従って調製した。

実施例１９
Ｒ¹が〔２−〔（３−ピリジニルカルボニル）アミノ〕エチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物、（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔（３−ピリジニルカルボニル）アミノ〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（Ｉ−１９）の調製

Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン（Ｖ、スキーム１）
乾燥ＤＭＦ２００mlに溶かしたクラリスロマイシン３５．４ｇ（４７．３mmol）、エチレンカルボナート３５．４ｇ（４０２．４mmol）および炭酸カリウム３２．７ｇ（２３６．７mmol）を、出発物質が残留しなくなるまで（〜１０時間）１１０℃に加熱した。次いで、混合物を５０℃に冷却し、溶媒を真空中で蒸発した。残渣をジエチルエーテル１０００mlに取った。有機層を３％ＮａＨＣＯ₃水溶液４００mlで２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、所望の生成物が沈殿する少容量まで減圧下濃縮した。ろ液をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃９６：４：０．０１）により精製した。所望の生成物Ｖ２５．２ｇ（７３％）を得た。

Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン２′，４″−ジベンゾアート（ＶＩ−１９）、（スキーム１、式（ＶＩ））
アルゴン下に保持された（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン（Ｖ）１６．９ｇ（２３．２mmol）の乾燥ＴＨＦ１５０ml溶液に、ＤＭＡＰ２．８３ｇ（２３．２mmol）、トリエチルアミン１２．９ml（９２．７mmol）および無水安息香酸２０．９７ｇ（９２．７mmol）を加えた。反応を３５℃で２日間撹拌した。溶媒のほとんどを蒸発し、残渣を酢酸エチル６００mlに溶かした。有機層を５％ＮａＨＣＯ₃水溶液２００mlおよびブライン２００mlで２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を少量の酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により精製し、続いて、母液をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃９７：３：０．０１→９５：５：０．０１）により精製して、所望の生成物ＶＩ−１９１５．４ｇ（７１％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：９３８．４（ＭＨ⁺）。

Ｃ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン２′４″−ジベンゾアート１２−（クロロアセタート）（ＶＩＩ−１９）（スキーム２、式（ＶＩＩ））
この化合物を、実施例１工程Ａに記載された操作に従ってＶＩ−１９８．６ｇ（９．１７mmol）から調製した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃９８：２：０．０１）により精製して、ＶＩＩ−１９７．０７ｇ（７６％）を泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０１４．５（ＭＨ⁺）。

Ｄ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン２′４″−ジベンゾアート１２−〔〔〔２−〔〔（１、１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＶＩＩＩ−１９）（スキーム２、式（ＶＩＩＩ））
ＶＩＩ−１９５．８ｇ（５．７mmol）のアセトン１００ml溶液に、ＤＢＵ０．９３８ml（６．２８mmol）および触媒量のヨウ化ナトリウムを加えた。２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−エタンチオール１．１１５ｇ（６．２９mmol）を一つの部分で加え、得られた懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒のほとんどを減圧下蒸発し、ジクロロメタン１５０mlを残渣に加えた。有機層をＮａＨＣＯ₃水溶液７０mlで２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃９８：２：０．０１）により精製にして、ＶＩＩＩ−１９５．８ｇ（８６％）を泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５５．５（ＭＨ⁺）。

Ｅ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−ベンゾイル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔４−Ｏ−ベンゾイル−２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマーの混合物；（ＩＸ−１９）（スキーム２、式（ＩＸ））
アルゴン下に保持されたＶＩＩＩ−１９２．０ｇ（１．７３mmol）の乾燥ＤＭＦ２０ml氷冷溶液に、ＫＯ^ｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液２．１６mlを加えた。反応を０℃で２時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル１５０mlおよびＫＨ₂ＰＯ₄（０．５Ｍ）水溶液８０mlの間で分配した。有機層を３％ＮａＨＣＯ₃水溶液８０mlで２回、ブライン８０mlで１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下蒸発した。粗生成物（1．９１g）をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５５．６（ＭＨ⁺）。

Ｆ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−ベンゾイル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマーの混合物；（ＸＩ−１９）（スキーム２、式（ＸＩ））
ＩＸ−１９１．９０ｇ（１．６４mmol）を、３％ＨＣｌを含有するメタノール１００mlに溶かした。溶液を室温で２４時間保持し、蒸発し、高真空下乾燥した。粗塩酸塩をＴＨＦ２０．０mlに懸濁し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１２．０mlおよびジ−tert−ブチル−ジカルボナート１．０８ｇ（４．９２mmol）を加えた。反応をアルゴン下室温で２時間撹拌した。ジクロロメタン７０mlを加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液５０ml、ブライン５０mlで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃９８：２：０．０１）により精製して、ＸＩ−１９１．０６ｇ（７２．２％）を泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８９３．２（ＭＨ⁺）。

Ｇ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−ベンゾイル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；ジアステレオマーの混合物；（ＸＬＩＩＩ−１９）（スキーム１１、式（ＸＬＩＩＩ））
この化合物を、実施例１工程Ｅに記載された操作に従って、ＸＩ−１９１．０６ｇ（１．１９mmol）から調製した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃９８：２：０．０１）により精製して、ＸＬＩＩＩ−１９０．８７ｇ（８２％）を泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８９１．４（ＭＨ⁺）。

Ｈ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔（２−アミノエチル）チオ〕−９−〔〔２−Ｏ−ベンゾイル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロ−テトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（ＸＬＶ−１９）（スキーム１１、式（ＸＬＶ））
ＸＩＩ−１９１５０mg（０．１６８mmol）のジクロロメタン５ml溶液にトリフルオロ酢酸１．０mlを加えた。反応を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン２５mlで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液２０mlで１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物（１１２mg）をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：７９１．２（ＭＨ⁺）、３９６．２（〔ＭＨ₂〕⁺⁺）。

Ｉ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−ベンゾイル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔（３−ピリジニルカルボニル）アミノ〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（ＸＩＩ−１９）（スキーム１１、式（ＸＩＩ））
アルゴン下に保持された粗ＸＬＶ−１９１１２mg（〜０．１４mmol）のジクロロメタン１５ml溶液に、トリエチルアミン５８．２μl（０．４２mmol）および３−ピリジンカルボニルクロリド２７．４mg（０．１５４mmol）を加えた。反応混合物を、出発物質が残留しなくなるまで（〜２時間）室温で撹拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液１０mlで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃９８：２：０．０１）により精製して、ＸＩＩ−１９１００mg（９０％）を泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８９６．２（ＭＨ⁺）、４４８．６（〔ＭＨ₂〕⁺⁺）。

Ｋ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔（３−ピリジニルカルボニル）アミノ〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（Ｉ−１９）（スキーム１１、式（Ｉk））
ＸＩＩ−１９１００mg（１１２μmol）をメタノール５mlに溶かし、アルゴン下室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃９５：５：０．０１）により精製して、Ｉ−１９４４mg（５０％）を単独のジアステレオ異性体として得た。

実施例２０
Ｒ¹が〔２−〔（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルカルボニル）アミノ〕エチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−２０の調製

標題化合物を、ＸＬＶ−１９および２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−カルボニルクロリドから出発して、実施例１９工程Ｉ〜Ｋに記載された操作に従って調製した。

実施例２１
Ｒ¹が〔２−〔〔〔５−（２−ピリジニル）チエン−２−イル〕スルホニル〕アミノ〕エチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−２１の調製

標題化合物を、ＸＬＶ−１９および５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンスルホニルクロリドから出発して、実施例１９工程Ｉ〜Ｋに記載された操作に従って調製した。

実施例２２
Ｒ¹が〔２−〔〔（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）スルホニル〕アミノ〕エチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−２２の調製

標題化合物を、ＸＬＶ−１９および２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−スルホニルクロリドから出発して、実施例１９工程Ｉ〜Ｋに記載された操作に従って調製した。

実施例２３
Ｒ¹が〔３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−イニル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−２３の調製

Ａ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔プロピン−２−イル〕チオ−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（ＸＶＩＩ−２３、Ｘ＝ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ、Ｑ＝Ｈ）
化合物ＸＶＩＩ−２３を、メタノールによる脱保護なしで、ＸＶ−３およびプロパルギルブロミドから出発して実施例４に従って得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７２４．４（ＭＨ⁺）。

Ｂ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔（４−シアノフェニル）プロプ−２−イニル〕チオ−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（ＸＶＩＩＩ−２３）
ＸＶＩＩ−２３５０mg（６９μmol）のアセトニトリル１．５ml溶液およびトリエチルアミン０．０４mlを、ヨウ化第一銅１mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド３．０mgおよび４−ヨードベンゾニトリル１６mgでアルゴン下室温で２４時間処理した。反応混合物をジクロロメタン２０mlで希釈し、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液２０ml、ブライン２０mlで洗浄し、蒸発した。粗ＸＶＩＩＩ−２３５５mg（９６％）を得、次の工程に直接用いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２５．２（ＭＨ⁺）。

ＸＶＩＩＩ−２３の脱保護を、実施例１Ｇに記載されたように行なって、生成物Ｉ−２３を無色固体として、単独のジアステレオマーとして得た。

実施例２４
Ｒ¹が〔２−〔〔（フェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕エチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−２４の調製

標題化合物を、ＸＶ−３およびＮ−（フェニルメチル）−エテンスルホンアミドから出発して実施例４に従って調製した。

実施例２５
Ｒ¹が〔２−（８−キノリニルアミノ）−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²がフルオロであり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−２５の調製

Ａ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチル−１２−フルオロオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（３−ニトロ−２−ピリジニル）ジチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；ジアステレオマーの混合物；（ＸＶ−２５）
化合物ＸＶ−２５を、化合物ＸＩＶ−１を３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニルクロリドで処理することにより実施例３工程Ａに従って調製した。

標題化合物を、ＸＶ−２５および２−ブロモ−Ｎ−８−キノリル−アセトアミドから出発して実施例４に従って調製した。

実施例２６
Ｒ¹が〔２−（５−キノリニルアミノ）−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式Ｉ−２６の化合物の調製

標題化合物を、ＸＶ−３および２−クロロ−Ｎ−（キノリン−５−イル）アセトアミドから出発して、実施例４に従って調製した。

実施例２７
Ｒ¹が〔２−〔（３−キノリニルカルボニル）アミノ〕エチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物、（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔（３−キノリニルカルボニル）アミノ〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（Ｉ−２７）の調製

Ａ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−ベンゾイル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔（３−キノリニルカルボニル）アミノ〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（ＸＩＩ−２７）（スキーム１１、式（ＸＩＩ））
３−キノリンカルボン酸２１．９mg（０．１２６mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート６９．１mg（０．１３３mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン６５μlのジクロロメタン５ml溶液に、１０分後に粗ＸＬＶ−１９１００mg（０．１２６mmol）を加えた。反応混合物を、出発物質が残留しなくなるまで（〜６時間）、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液１０mlで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃９８：２：０．０１）により精製して、ＸＩＩ−２７９７mg（８１％）を泡状物として得た。

Ｂ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔（３−キノリニルカルボニル）アミノ〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（Ｉ−２７）（スキーム１１、式Ｉｋ）
ＸＩＩ−２７９７mg（１０３μmol）をメタノール５mlに溶かし、アルゴン下室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃９８：２：０．０１）により精製して、Ｉ−２７２３mg（２７％）を単独のジアステレオ異性体として得た。

実施例２８
Ｒ¹が〔２−〔〔〔５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル〕スルホニル〕アミノ〕エチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−２８の調製

標題化合物を、ＸＬＶ−１９および５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニルスルホニルクロリドから出発して実施例１９工程Ｉ〜Ｋに記載された操作に従って調製した。

実施例２９
Ｒ¹が〔２−〔〔（８−キノリニル）スルホニル〕アミノ〕エチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−２９の調製

標題化合物を、ＸＬＶ−１９および８−キノリンスルホニルクロリドから出発して実施例１９工程Ｉ〜Ｋに記載された操作に従って調製した。

実施例３０
Ｒ¹が〔２−〔〔（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル〕アミノ〕２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−３０の調製

標題化合物を、ＸＶ−３およびＮ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−２−クロロ−アセトアミドから出発して実施例４に記載された操作に従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８３５．３２（ＭＨ⁺）。

実施例３１
Ｒ¹が〔２−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−３１の調製

標題化合物を、ＸＶ−３および２−クロロ−Ｎ−（２−フラニルメチル）−アセトアミドから出発して実施例４に記載された操作に従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８１．３（ＭＨ⁺）。

実施例３２
Ｒ¹が〔２−〔（２−ピリジニルメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−３２の調製

標題化合物を、ＸＶ−３および２−クロロ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−アセトアミドから出発して実施例４に記載された操作に従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８８２．３６（ＭＨ⁺）。

実施例３３

Ｒ¹が〔２−〔（５−メチル−３−イソオキサゾリル）アミノ〕−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−３３の調製

標題化合物を、ＸＶ−３および２−クロロ−Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−アセトアミドから出発して実施例４に記載された操作に従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８２．３（ＭＨ⁺）。

実施例３４
Ｒ¹が〔２−〔（２−ベンゾチアゾリルメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−３４の調製

標題化合物を、ＸＶ−３およびＮ−（２−ベンゾチアゾリルメチル）−２−クロロアセトアミドから出発して実施例４に記載された操作に従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４８．３（ＭＨ⁺）。

実施例３５
Ｒ¹が〔２−〔（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−３５の調製

標題化合物を、ＸＶ−３および２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アセトアミドから出発して実施例４に記載された操作に従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８１．３（ＭＨ⁺）。

実施例３６
Ｒ¹が〔３−（５−キノリニルアミノ）−３−オキソプロピル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式Ｉ−３６の化合物の調製

標題化合物を、ＸＶ−３およびＮ−５−キノリニル−２−プロペンアミドから出発して実施例４に従って調製した。

実施例３７
Ｒ¹が〔２−（２−キノリニルアミノ）−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−３７の調製

標題化合物を、ＸＶ−３および２−クロロ−Ｎ−２−キノリニル−アセトアミドから出発して実施例４に従って調製した。

実施例３８
Ｒ¹が〔２−（６−キノリニルアミノ）−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−３８の調製

標題化合物を、ＸＶ−３および２−クロロ−Ｎ−６−キノリニル−アセトアミドから出発して実施例４に従って調製した。

実施例３９
Ｒ¹が〔２−（３−キノリニルアミノ）−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−３９の調製

標題化合物を、ＸＶ−３および２−クロロ−Ｎ−３−キノリニル−アセトアミドから出発して実施例４に従って調製した。

実施例４０
Ｒ¹が〔２−（５−イソキノリニルアミノ）−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−４０の調製

標題化合物を、ＸＶ−３および２−クロロ−Ｎ−５−イソキノリニル−アセトアミドから出発して実施例４に従って調製した。

実施例４１
Ｒ¹が〔３−（６−キノリニルアミノ）−３−オキソプロピル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−４１の調製

標題化合物を、ＸＶ−３およびＮ−６−キノリニル−２−プロペンアミドから出発して実施例４に従って調製した。

実施例４２
Ｒ¹が〔３−（３−キノリニルアミノ）−３−オキソプロピル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−４２の調製

Ａ〕Ｎ−３−キノリニル−２−プロペンアミド
トリエチルアミン０．３９ｇ（３．８１mmol）を３−アミノキノリン０．５ｇ（３．４７mmol）のアセトン５ml懸濁液に加えた。アクリル酸クロリド０．３５g（３．８１mmol）を０℃で懸濁液に滴加した。黄色懸濁液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を３％ＮａＨＣＯ₃２５mlで希釈し、酢酸エチル２５mlで２回抽出した。合わせた有機相を水２５ml、ブライン２５mlで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。結晶性物質を酢酸エチル１０mlで粉砕した。ベージュ色生成物０．３５４ｇ（５１．５％）をろ過により単離し、真空中室温で乾燥した。

Ｂ〕標題化合物を、ＸＶ−３およびＮ−３−キノリニル−２−プロペンアミドから出発して実施例４に従って調製した。

実施例４３
Ｒ¹が〔２−〔（３−ピリジニルカルボニル）アミノ〕エチル〕スルホニルであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物、（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔（３−ピリジニルカルボニル）アミノ〕エチル〕スルホニル〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（Ｉ−４３）の調製

Ａ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−ベンゾイル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕スルホニル〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；ジアステレオマーの混合物；（ＸＬＩＶ−４３）（スキーム１１、式ＸＬＩＶ）
ＸＬＩＩＩ−１９１５０mg（０．１６８mmol）のジクロロメタン５ml溶液に、重炭酸ナトリウム２４７mg（２．９４mmol）およびｍ−クロロ過安息香酸３６３mg（１．４７mmol）を０℃で加えた。混合物を室温に温め、四日間撹拌した。ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液５mlを加え、混合物を１時間激しく撹拌した。溶液のpHを飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH９に調整し、ジクロロメタン１０mlで２回抽出した。合わせた有機層を３％ＮａＨＣＯ₃水溶液１０ml、ブライン１０mlで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発して、明黄色固体１４８mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：９２３．３（ＭＨ⁺）。

Ｂ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔（２−アミノエチル）スルホニル〕−９−〔〔２−Ｏ−ベンゾイル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロ−テトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（ＸＬＶ−４３）（スキーム１１、式（ＸＬＶ）、Ｐ＝２）
この化合物を、ＸＬＩＶ−４３から出発して実施例１９工程Ｈに記載された操作に従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２３．２（ＭＨ⁺）、４１２．５（〔ＭＨ₂〕⁺⁺）。

Ｃ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−ベンゾイル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔（３−ピリジニルカルボニル）アミノ〕エチル〕スルホニル〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（ＸＩＩ−４３）（スキーム１１、式（ＸＩＩ））
この化合物を、ＸＬＶ−４３および３−ピリジンカルボニルクロリドから出発して実施例１９工程Ｉに記載された操作に従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：９２８．３（ＭＨ⁺）。

Ｄ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔（３−ピリジニルカルボニル）アミノ〕エチル〕スルホニル〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（Ｉ−４３）、（スキーム１１、式Ｉｋ）
この化合物を、実施例１９工程Ｋに記載された操作に従って調製した。

実施例４４
Ｒ¹が〔２−〔（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルカルボニル）アミノ〕エチル〕スルホニルであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−４４の調製

この化合物を、ＸＬＶ−４３および２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−カルボニルクロリドから出発して実施例４３工程Ｂ〜Ｄに記載された操作に従って調製した。

実施例４５
Ｒ¹が〔２−〔２，４−ジメトキシフェニル〕−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−４５の調製

標題化合物を、ＸＶ−３および２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−エタノンから出発して実施例４に記載された操作に従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２２．３８（ＭＨ⁺）。

実施例４６
Ｒ¹が〔２−〔（５−シアノ−ピリジン−２−イル）アミノ〕エチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物、（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔（５−シアノ−ピリジン−２−イル）アミノ〕エチル〕−チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（Ｉ−４６）の調製

Ａ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−ベンゾイル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（ＸＩＩ−４６）
粗ＸＬＶ−１９１３０mg（〜０．１６mmol）およびトリエチルアミン７５μl
（０．５４mmol）のアセトニトリル２０ml溶液に、６−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル３３．８mg（０．２５mmol）を加えた。反応混合物を３６時間加熱還流した。酢酸エチル５０mlを加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液１０mlで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃９８：２：０．０１）により精製して、ＸＩＩ−４６８１mg（５５％）を泡状物として得た。

Ｂ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔（５−シアノ−ピリジン−２−イル）アミノ〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（Ｉ−４６）
工程Ａの生成物（２３mg、０．０２７mmol）をメタノール５mlに溶かし、室温で４日間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃９８：２：０．０１）により精製して、Ｉ−４６４４mg（６２％）を単独のジアステレオ異性体として得た。

実施例４７
Ｒ¹が〔２−〔（６−キノリニルカルボニル）アミノ〕エチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−４７の調製

標題化合物を、ＸＬＶ−１９および６−キノリンカルボン酸から出発して、実施例２７工程Ａ〜Ｂに記載された操作に従って調製した。

実施例４８
Ｒ¹が〔２−〔〔〔６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ピリジニル〕カルボニル〕アミノ〕エチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−４８の調製

標題化合物を、ＸＬＶ−１９および６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ピリジンカルボン酸から出発して実施例２７工程Ａ〜Ｂに記載された操作に従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５８．６（ＭＨ⁺）。

実施例４９
Ｒ¹が〔２−〔（８−キノリニルカルボニル）アミノ〕エチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−４９の調製

標題化合物を、ＸＬＶ−１９および８−キノリンカルボン酸から出発して実施例２７工程Ａ〜Ｂに記載された操作に従って調製した。

実施例５０
Ｒ¹が〔２−〔〔〔６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル〕カルボニル〕アミノ〕エチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−５０の調製

標題化合物を、ＸＬＶ−１９および６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジンカルボン酸から出発して実施例２７工程Ａ〜Ｂに記載された操作に従って調製した。

実施例５１
Ｒ¹が〔２−〔（１Ｈ−プリン−６−イル）アミノ〕エチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−５１の調製

標題化合物を、ＸＬＶ−１９および６−クロロ−１Ｈ−プリンから出発して実施例４６工程Ａ〜Ｂに記載された操作に従って調製した。

実施例５２
Ｒ¹が〔２−〔（６−ブロモ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）アミノ〕エチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−５２の調製

標題化合物を、ＸＬＶ−１９および７−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリン（ＷＯ０２２０４８８）から出発して、反応を室温で行なう以外は実施例４６工程Ａ〜Ｂに記載された操作に従って調製した。

実施例５３
Ｒ¹が〔２−〔〔２′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−２−イル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−５３の調製

標題化合物を、ＸＶ−３およびＮ−〔２′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−２−イル〕−２−クロロ−アセトアミドから出発して、実施例４に記載された操作に従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８８３．７（ＭＨ⁺）。

実施例５４
Ｒ¹が〔２−ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−５４の調製

標題化合物を、ＸＶ−３および１−ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル−２−ブロモエタノンから出発して、実施例４に記載された操作に従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１８．６（ＭＨ⁺）。

実施例５５
Ｒ¹が〔２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−５５の調製

標題化合物を、ＸＶ−３およびＮ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−クロロ−アセトアミドから出発して、実施例４に記載された操作に従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０５．６９（ＭＨ⁺）。

実施例５６
Ｒ¹が〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオであり、Ｒ²がフルオロであり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−５６の調製

Ａ〕９−（２−ヨードエチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン
９−（２−クロロエチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン（Journal of Heterocyclic chemistry 1994, 31(2),375 - 376）１ｇ（５mmol）およびヨウ化カリウム０．８４gのｎ−ブタノール４０ml懸濁液を、アルゴン下２７時間還流した。ｎ−ブタノールを真空中で除去し、固体残渣を水４０mlに懸濁し、得られたスラリーを１５分撹拌した。生成物をろ過により単離し、水４０mlで洗浄し、真空中室温で乾燥した。収率：０．６７g（４５．８％）。

Ｂ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチル−１２−フルオロオクタヒドロ−８−メトキシ−３−メチルジチオ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン；（ＸＶ−５６）
化合物ＸＩＶ−１（０．２２５ｇ、０．２７３mmol）のジクロロメタン５ml溶液に、ジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロボラート（０．１０７ｇ、０．５４６mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。チオグリコール酸（０．０７５ｇ、０．８２mmol）を深褐色混合物に加え、反応混合物を１５分撹拌した。反応混合物をジクロロメタン２０mlと共に取り、５％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液２５mlで２回、水２５mlおよびブライン２５mlで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下の溶媒の蒸発により、標題化合物０．１９ｇ（９４％）を明黄色泡状物として得た。

標題化合物を、実施例４に従って９−（２−ヨードエチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリンおよびＸＶ−５６から得た。

実施例５７
Ｒ¹が〔３−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕スルフィニルであり、Ｒ²がフルオロであり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−５７の調製

Ａ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔６−アセトアミド−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕１５−エチル−１２−フルオロオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（ＸＶＩＩＩ−５７）の調製
スルフィドＸＩＩ−１３１００mg〔０．１２mmol〕をジクロロメタン５mlに溶かし、無水酢酸５０μl（０．４８mmol）およびトリエチルアミン７０μl（０．４８mmol）で処理した。反応混合物を室温で１１５時間撹拌した。ジクロロメタン２５mlで希釈後、混合物を５％ＮａＨＣＯ₃２５mlで２回、水２５mlおよびブライン２５mlで１回洗浄した。蒸発により、ＸＶＩＩＩ−５７１０８mg（９８％）を明黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：９０３．３（ＭＨ⁺）。

Ｂ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔６−アセトアミド−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕スルフィニル−１５−エチル−１２−フルオロオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトラオン（ＸＸＸＶＩＩＩ−５７）の調製
ジクロロメタン５mlに溶かした化合物ＸＶＩＩＩ−５７アセトアミド５５mg（０．０６mmol）を、ｍ−クロロ過安息香酸５１mg（０．２１mmol）および炭酸水素ナトリウム３５mgで０℃で１時間処理した。１０％ピロ硫酸ナトリウム水溶液５mlを加え、２相系を室温１時間撹拌した。溶液のpHを飽和炭酸ナトリウム溶液でpH９に調製し、ジクロロメタン２５mlで２回抽出した。合わせた有機抽出物を３％ＮａＨＣＯ₃２５ml、ブライン２５mlで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発して、ＸＸＸＶＩＩＩ−５７５４mg（９６％）を明黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：９３７．４（ＭＨ⁺）。

標題化合物を、粗ＸＸＸＶＩＩＩ−５７５４mgをメタノール中の５％アンモニア溶液で室温で４８時間処理することにより調製した。溶媒の蒸発および残渣のジクロロメタン／メタノール／アンモニア／９０：１０：１を用いたクロマトグラフィーにより、Ｉ−５９２８mg（５５％）を無色固体として得た。

実施例５８
Ｒ¹が〔３−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕スルホニルであり、Ｒ²がフルオロであり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−５８の調製

標題化合物を、化合物ＸＶＩＩＩ−５７から出発し、酸化工程を１０等量のｍ−クロロ過安息香酸を用いて行なった以外は実施例５９工程ＡおよびＢに従って調製した。

実施例５９
Ｒ¹が〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕カルボニルであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物、（３ＲまたはＳ，３ａＳ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルヘキサデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−Ｎ−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボキサミド（Ｉ−５９）の調製

Ａ〕３−オキソ−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕−プロパン酸フェニルメチルエステル
アルゴン下に保持されたモノベンジルマロナート２．０ｇ（１０．３mmol）のジクロロメタン２０ml氷冷溶液に、ＥＤＣ^＊ＨＣｌ２．３７ｇ（１２．３６mmol）およびＤＭＡＰ３．７ｇ、続いて２−ピリジンエタンアミン１．２７ｇ（１０．４mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル５０mlに溶かした。有機層を５％ＮａＨＣＯ₃水溶液２０mlで２回、ブライン２０mlで２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃ ９８：２：０．０１）により精製して、所望の化合物１．９ｇ（６２％）を白色固体として得た。

Ｂ〕３−オキソ−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕−プロパン酸
３−オキソ−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕−プロパン酸フェニルメチルエステル９００mg（３．０３mmol）をＴＦＨ２５mlに溶かし、パラジウム担持炭（１０％）１５mgを加えた。反応をバルーン（balloon）を用いて水素雰囲気下に１０時間保持した。混合物をディカライトを通してろ過した。固体をＴＨＦおよびメタノールで洗浄した。合わせたろ液を蒸発し、高真空下乾燥した。粗生成物（３００mg）をさらに精製することなく次の反応に用いた。

Ｃ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン２′４″−ジベンゾアート１２−〔〔〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕アセタート〕（ＶＩＩＩ−５９）
３−オキソ−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕−プロパン酸３００mg（１．４４mmol）、化合物ＶＩ−１９４５０mg（０．４８mmol）およびＤＭＡＰ１８mg（０．１５mmol）を、ジクロロメタン１０mlに懸濁した。ＤＣＣ３００mg（１．４５mmol）のジクロロメタン５ml溶液を４時間かけて滴加した。反応を室温でさらに４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液１０mlを加えた。混合物をジクロロメタン１０mlで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃９８：２：０．０１）により精製して、所望の化合物４４９mg（８３％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１２８．６（ＭＨ⁺）５６５．４（〔ＭＨ₂〕⁺⁺）。

Ｄ〕（３ＲまたはＳ，３ａＳ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−ベンゾイル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔４−Ｏ−ベンゾイル−２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルヘキサデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１３−トリオキソ−Ｎ−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボキサミド（ＸＩ−５９）
アルゴン下に保持された化合物ＶＩＩＩ−５９２５０mg（０．２２mmol）の乾燥ＴＨＦ氷冷溶液に、ＫＯ^ｔＢｕのＴＨＦ（１Ｍ）溶液０．２８ml（０．２８mmol）を加えた。反応を０℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン５０mlで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ₃水溶液１０ml、ブライン１０mlで２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃９８：２：０．０１）により精製して、所望の化合物１６０mg（６４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１２８．６（ＭＨ⁺）５６５．３（〔ＭＨ₂〕⁺⁺）。

Ｅ〕（３ＲまたはＳ，３ａＳ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−ベンゾイル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルヘキサデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１３−トリオキソ−Ｎ−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボキサミド（ＸＩ−５９）
化合物ＩＸ−５９１６５mg（０．１４６mmol）のエタノール５ml溶液に、２ＮＨＣｌ１．５４mlを加えた。反応混合物を４５℃に２４時間加熱した。２ＮＮａＯＨ１．５４ml次いで水２０mlを加え、溶液を酢酸エチル５０mlで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃ ９８：２：０．０１）により精製して、所望の化合物６６mg（５２％）を得た。

Ｆ〕（３ＲまたはＳ，３ａＳ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−ベンゾイル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−Ｎ−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボキサミド（ＸＩＩ−５９）
この化合物を、実施例１工程Ｅに記載された操作に従って、ＸＩ−５９３０mg（０．０３５mmol）から調製した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃９８：２：０．０１）により精製して、ＸＩＩ−５９２３mg（７８％）を異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８６４．５（ＭＨ⁺）。

Ｇ〕（３ＲまたはＳ，３ａＲ，４ＲまたはＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルヘキサデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−Ｎ−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボキサミド（Ｉ−５９）
工程Ｆの生成物（２３mg、０．０２７mmol）をメタノール５mlに溶かし、室温で５日間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、生成物を、水／ギ酸９９．９：０．１中の１０〜５０％アセトニトリルの勾配を用いたＨＰＬＣＲＰ−Ｃ１８により精製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：７６０．５（ＭＨ⁺）。

実施例６０
Ｒ¹が〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕カルボニルであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメチルであり、およびＺが酸素である式（Ｉ）の化合物Ｉ−６０の調製

標題化合物を、モノベンジルマロナート、３−ピリジンエタンアミンおよびＶＩ−１９から出発して、実施例５９工程Ａ〜Ｇに記載された操作に従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：７６０．５（ＭＨ⁺）。

実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。
mg／錠剤
活性物質５００〜１０００
乳糖
トウモロコシデンプン
微結晶セルロース
ステアリン酸マグネシウム
錠剤重量１０００〜１５００

実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した。
mg／カプセル剤
活性物質５００〜１０００
乳糖
トウモロコシデンプン
タルク
カプセル充填剤重量１０００〜１５００

活性物質、乳糖およびとうもろこしデンプンを初めにミキサーで混合し、次いで粉砕機で粉砕した。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、充分に混合した。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填した。

実施例Ｃ
以下の組成の座剤を製造した。
mg／座薬
活性物質５００
座剤用錬剤
合計１３００

座剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの座剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に座剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包んだ。

Claims

一般式Ｉ：

〔式中、
Ｒ¹は、水素、シアノ又は残基−Ｙ−Ｘ−Ｑであり；
Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＣＨ₃、ＣＨ₂Ｏ、ＣＨ₂ＮＨ、ＣＨ₂ＮＣＨ₃又はＣＯであり；
Ｘは、結合であるか、又はＣ、Ｎ、Ｏ及び／若しくはＳからなる原子９個まで（そのうち２個までの原子がＮであることができ、１個の原子がＯ若しくはＳであることができ、１個の炭素原子がＣＯ基として表されることができ、１個の硫黄原子がＳＯ₂基として表されることができ、２個の隣接するＣ原子が−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−として表されることができる）を持つ直鎖状基であり；
Ｑは、水素、アルキル、ヘテロシクリル又はアリール（ここで、ヘテロシクリル及びアリール基は更に置換されていてよい）であり；
Ｒ²は、水素又はフッ素であり；
Ｒ³は、メチル、−（ＣＨ₂）₃−Ｒ⁵、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ⁵又は−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁵であり；
Ｒ⁵は、ヘテロシクリル又はアリール（ここで、ヘテロシクリル及びアリール基は更に置換されていてよい）であり；
Ｚは、Ｏ又はＮＯＲ⁴であり；
Ｒ⁴は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリルアルキル又はアラルキルであり；
^＊は、（Ｒ）又は（Ｓ）形態における、即ち、ジアステレオマー混合物及び個別のステレオマー形態を含む、キラル中心を示す
（但し、同時に
Ｒ¹が、水素、シアノ、−Ｓ（Ｌ）_mＲ⁶、−Ｓ（Ｏ）（Ｌ）_mＲ⁶又は−Ｓ（Ｏ）₂（Ｌ）_mＲ⁶であり；
Ｌが、−（ＣＨ₂）_n−又は−（ＣＨ₂）_nＺ¹（ＣＨ₂）_n′−を表し；
ｍが、０又は１であり；
ｎが、１、２、３又は４であり；
ｎ′が、０、１、２、３又は４であり；
Ｚ¹が、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；そして
Ｒ⁶が、水素、アルキル、ヘテロシクリル又はアリール（ここで、ヘテロシクリル及びアリール基は更に置換されていてよい）である場合、
同時には、Ｒ²が、水素であり、Ｒ³が、メチルであり、そしてＺがＯであることはない）〕で示されるマクロライド抗生物質、並びに
薬学的に許容されうるその酸付加塩、又はインビボで開裂されうるそのエステル。
Ｒ³がメチルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ³が、下記：

である、請求項１記載の化合物。
Ｒ¹がシアノである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ¹が残基−Ｙ−Ｘ−Ｑであり、そしてＱが下記：

である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ¹が残基−Ｙ−Ｘ−Ｑであり、そしてＸが２〜５個の原子を持つ直鎖状基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
Ｘが、（ＣＨ₂）_n、（ＣＨ₂）_mＯＣＨ₂、（ＣＨ₂）₂ＮＣＨ₃（ＣＨ₂）₂又は（ＣＨ₂）_pＣＯＷ（ここで、ｎ及びｐは、１〜３であり、ｍは、０〜３であり、そしてＷは、存在しないか又はＯ若しくはＮＨである）である、請求項６記載の化合物。
Ｒ¹が残基−Ｙ−Ｘ−Ｑであり、そしてＹが、Ｓ、ＳＯ₂又はＣＯである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
ＹがＳである、請求項８記載の化合物。
Ｒ¹が残基−Ｙ−Ｘ−Ｑであり、そしてＹが、ＣＨ₂Ｏ、ＮＨ又はＣＨ₂ＮＨである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ¹が下記：

である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ¹が、〔（４−メトキシフェニル）メチル〕チオであり、Ｒ²が、フルオロであり、Ｒ³が、メチルであり、そしてＺが、酸素である；
Ｒ¹が、〔（４−メトキシフェニル）メチル〕スルホニルであり、Ｒ²が、フルオロであり、Ｒ³が、メチルであり、そしてＺが、酸素である；
Ｒ¹が、〔２−（２−アミノ−キノリン−８−イル）−２−オキソ−エチル〕チオであり、Ｒ²が、水素であり、Ｒ³が、メチルであり、そしてＺが、酸素である；
Ｒ¹が、〔２−メトキシ−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が、水素であり、Ｒ³が、メチルであり、そしてＺが、酸素である；
Ｒ¹が、〔２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキソ−キノリン−６−イル）−２−オキソエチル〕チオであり、Ｒ²が、水素であり、Ｒ³が、メチルであり、そしてＺが、酸素である；
Ｒ¹が、〔２−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）エチル〕チオであり、Ｒ²が、水素であり、Ｒ³が、メチルであり、そしてＺが、酸素である；
Ｒ¹が、３−〔３−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル）プロピル〕チオであり、Ｒ²が、水素であり、Ｒ³が、メチルであり、そしてＺが、酸素である；
Ｒ¹が、３−〔〔〔２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル〕メチルアミノ〕−エチル〕チオであり、Ｒ²が、水素であり、Ｒ³が、メチルであり、そしてＺが、酸素である；
Ｒ¹が、〔３−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−プロピル〕チオであり、Ｒ²が、フルオロであり、Ｒ³が、メチルであり、そしてＺが、酸素である；
Ｒ¹が、〔３−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−プロピル〕スルホニルであり、Ｒ²が、フルオロであり、Ｒ³が、メチルであり、そしてＺが、酸素である；
Ｒ¹が、〔２−〔〔５−メチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕メトキシ〕エチル〕チオであり、Ｒ²が、フルオロであり、Ｒ³が、メチルであり、そしてＺが、酸素である；
Ｒ¹が、シアノであり、Ｒ²が、水素であり、Ｒ³が、３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イルであり、そしてＺが、酸素である；
Ｒ¹が、（フェニルメトキシ）カルボニルであり、Ｒ²が、水素であり、Ｒ³が、メチルであり、そしてＺが、酸素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、及び
薬学的に許容されうるその酸付加塩。
Ｒ¹が、〔２−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−２−オキソエチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−（１Ｈ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−オキソエチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔（３−ピリジニルカルボニル）アミノ〕エチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルカルボニル）アミノ〕エチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔〔〔５−（２−ピリジニル）チエン−２−イル〕スルホニル〕アミノ〕エチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔〔（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）スルホニル〕アミノ〕エチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−イニル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔〔（フェニルメチル）アミノ〕スルホニル〕エチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−（８−キノリニルアミノ）−２−オキソエチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−（５−キノリニルアミノ）−２−オキソエチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔（３−キノリニルカルボニル）アミノ〕エチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔〔〔５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル〕スルホニル〕アミノ〕エチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔〔（８−キノリニル）スルホニル〕アミノ〕エチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔〔（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔（２−ピリジニルメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔（５−メチル−３−イソオキサゾリル）アミノ〕−２−オキソエチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔（２−ベンゾチアゾリルメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔３−（５−キノリニルアミノ）−３−オキソプロピル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−（２−キノリニルアミノ）−２−オキソエチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−（６−キノリニルアミノ）−２−オキソエチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−（３−キノリニルアミノ）−２−オキソエチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−（５−イソキノリニルアミノ）−２−オキソエチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔３−（６−キノリニルアミノ）−３−オキソプロピル〕チオである、
Ｒ¹が、〔３−（３−キノリニルアミノ）−３−オキソプロピル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔（３−ピリジニルカルボニル）アミノ〕エチル〕スルホニルである、
Ｒ¹が、〔２−〔（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルカルボニル）アミノ〕エチル〕スルホニルである、
Ｒ¹が、〔２−〔２，４−ジメトキシフェニル〕−２−オキソエチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ〕エチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔（６−キノリニルカルボニル）アミノ〕エチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔〔〔６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ピリジニル〕カルボニル〕アミノ〕エチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔（８−キノリニルカルボニル）アミノ〕エチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔〔〔６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル〕カルボニル〕アミノ〕エチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔（１Ｈ−プリン−６−イル）アミノ〕エチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔（６−ブロモ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）アミノ〕エチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔〔２′−メトキシ（１，１′−ビフェニル）−２−イル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル−２−オキソエチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−２−オキソエチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオである、
Ｒ¹が、〔３−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕スルフィニルである、
Ｒ¹が、〔３−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕スルホニルである、
Ｒ¹が、〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕カルボニルである、
Ｒ¹が、〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕カルボニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、及び
薬学的に許容されうるその酸付加塩。
Ｒ¹が、〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオであり、Ｒ²が、フルオロであり、Ｒ³が、メチルであり、そしてＺが、酸素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、即ち、（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチル−１２−フルオロオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン及び薬学的に許容されうるその酸付加塩。
Ｒ¹が、〔３−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオであり、Ｒ²が、フルオロであり、Ｒ³が、メチルであり、そしてＺが、酸素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、即ち、（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチル−１２−フルオロオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン及び薬学的に許容されうるその酸付加塩。
一般式Ａ：

（式中、Ｒ¹〜Ｒ³、Ｚ及び^＊は、請求項１と同義であり、そしてＲｐ₁は、アセチル又はベンゾイルである）で示される化合物。
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含む医薬。
感染症の予防又は治療のための、請求項１５記載の医薬。
請求項１〜１５のいずれか１項記載のマクロライド抗生物質の調製方法であって、式Ａ：

（式中、Ｒ¹〜Ｒ³、Ｚ及び^＊は、請求項１と同義であり、そしてＲｐ₁は、アセチル又はベンゾイルである）で示される化合物を脱アシル化し、
所望であれば得られる式Ｉの化合物を、薬学的に許容されうるその酸付加塩、又はインビボで開裂されうるそのエステルに変換することを含む方法。
請求項１４記載の方法、又はその明白な化学的同等法により調製される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
医学的治療のため、特に感染症の予防又は治療のための使用における、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
感染症の予防又は治療における、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
感染症の予防及び治療のための式Ｉの化合物を含有する医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
本明細書に記載するとおりの発明。
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の有効量を感染した生物体に投与することを含む、感染症の治療方法。