WO2002012261A1 - Dérivés d'avermectine - Google Patents

Description

エバーメクチン誘導体

技術分野

本発明は、 抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体に関する _c

背景技術

エバーメクチンは、 抗寄生虫性抗生物質でストレプトミセス エバーミチリス

{Streptomyces avermitilis)が生産する抗生物質であり、主として 4つ 成分（A 1 a、

明

A 2 a、 B l a、 B 2 a ) が知られており、 それらの中でもエバーメクチン B 1 a 田

が強い活性を示すことが知られている （特開平 3- 254678号公報)。

より優れた活性を有するエバーメクチン誘導体を求めて、 従来から各種誘導体が 合成されている。 しかしながら、 これらの誘導体の抗寄生虫活性は充分満足いくも のとはいい難いものであった。

発明の開示

本発明の課題は、 抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体を提供することに める。 ―

本発明者らは、 より高い抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体を見出すベ く、 エバーメクチン B 1 a、 ィベルメクチン又はエバーメクチン B 2 aを原料とし- て、 誘導体を種々.合成した。 その結果、 下記の一般式 （I ) で表される抗寄生虫活 性が高い誘導体を得ることに成功し、 本発明を完成した。

すなわち、 本発明は、 一般式 （I ) ：

く式中、 一X=Y—は、 _CH=CH—、 一 CH-₂_C (=θ) 一、 CH₂-CH ₂_、 一 CH₂— CH (R¹³) - (式中、 R ¹³はヒドロキシル基又は低級アルキル力 ルポ二ルォキシ基を表す） 又は一 CH₂— C ( = N-OR^13c) 一 （式中、 R^13cは 水素原子又は低級アルキル基を表す） を表し、

R²と 5位炭素原子の間の二は単結合又は二重結合を表し、 ，

R ¹は置換若しくは非置換の低級アルキル基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 低級ァ ルコキシカルボ-ル基 （該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素 環基で置換されていてもよい）、 一 CH = N— OR⁴ (式中、 R⁴は水素原子または低 級アルキル基を表す）、 低級アルケニルォキシカルボニル基、 一 CH = N— NH— C ONH₂、 シァノ基、 一 COR⁵ {式中、 R ⁵はァリールアルキルォキシ基 （ァリール 基は 1個又は 2個以上のへテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい） 又は一 NR⁶R⁷ (式中、 R⁶及ぴ R⁷は隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を 形成する） を表す }、 低級アルケニルォキシカルボニル基で置換されたビニル基、 一 CO— S— CH₂— CH₂— NH— CO— R^x (式中、 R^xは低級アルキル基を表す）、 一 CH=CH— COOH、 又は置換若しくは非置換のァリール基を表し、 R^laは水 素原子を表すが、 R¹が低級アルコキシカルボ-ル基 （該低級アルコキシカルボニル 基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい） 又はカルボキシル基を 表す場合には、 R ^{1 a}はさらに低級アルコキシカルボニル基 （該低級アルコキシカル ボ-ル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、 シァノ基又はァリ一ル基を表してもよく、

また、 一 X=Y—が一 CH₂— C (=0) ―、 一 CH₂_CH₂—、 文は一 CH₂— C H (R^13d) 一 （式中、 R^13dは低級アルキルカルボ二ルォキシ基を表す） である場 合には、 4" 位の置換基は OCHR¹!^¹³以外にもヒドロキシル基であってもよく、 R²と 5位炭素原子の間の：が単結合であるときに R ²はヒドロキシル基、低級アル コキシル基又はトリ低級アルキルシリルォキシ基を表し、 R ²と 5位炭素原子の間の 二が二重結合であるときに R ²は 5位の炭素原子と一緒になつて力ルポニル基又は ヒドロキシム基 {— C ( = NOH)} を形成し、

R ³はヒドロキシル基又はトリ低級アルキルシリルォキシ基を表す >

で表される化合物又はその塩を提供するものである。

本発明の一般式 （I) において、 R²がヒドロキシル基である化合物又はその塩が 好ましい。 また、 本発明の一般式 （I) において、 R²が 5位の炭素原子と一緒にな つてヒドロキシム基 {— C (=NOH)} である化合物又はその塩が好ましい。

上記の化合物の中で、 R³がヒドロキシル基である化合物又はその塩が好ましい。 別の観点からは、 本発明により、 上記の一般式 （I) で表される化合物又は生理 学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。 この医薬は、 ヒ トを含む哺乳類動物に対して抗寄生虫剤として投与することができる。

さらに別の観点からは、本発明により、上記医薬の製造のための上記の一般式（ I ) で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用、 及ぴ寄生虫症の治療方 法であって、 上記の一般式 （I) で表される化合物又は生理学的に許容されるその 塩の治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により 提供される。

以下、 一般式 （I) で表される化合物を化合物 （I) という場合がある。 化合物 （ I ) の各基の定義において、低級アルキル基は、炭素数 1 〜 8の直鎖状、 分岐状、 環状、 又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、 好ましくは炭素数 1 〜 8の直鎖状又は分岐状のアルキル基である。 低級アルキル基としては、 例えば、 メ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t一ブチル基、シクロプロピルメチル基、 シクロブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 又はォクチル基等を挙げ ることができる。 低級アルコキシル基、 低級アルキルカルボ-ルォキシ基、 低級ァ ルコキシカルボニル基又はトリ低級アルキルシリルォキシ基などの低級アルキル部 分を有する官能基における低級アルキル部分についても、 特に言及しない場合には 前記の低級アルキルと同義である。 なお、 トリ低級アルキルシリルォキシ基におけ る各低級アルキル部分は、 同一であっても異なっていてもよい。 R ⁵が示すァリール アルキルォキシ基のアルキレン部分は、 前記の低級アルキル基から水素原子 1つを 除いた基であることが好ましい。

低級アルケニルォキシカルポニル基における低級アルケニル部分としては、 炭素 数 2 〜 6の直鎖状又は分岐状のアルケニル基を挙げることができ、 例えば、 ビュル 基、 ァリル基、 メタクリル基、 ブテニル基、 ペンテ二ル基、 又はへキセニル基等が 包含される。 アルケニル基に存在する二重結合の個数は特に限定されないが、 好ま しくは 1個である。

複素環基は、 芳香族複素環基又は脂肪族複素環基のいずれでもよい。 芳香族複素 環基としては、 例えば 5員又は 6員の単環性芳香族複素環基 （該単環性芳香族複素 環基は、 窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を 少なくとも 1つ含む） が挙げられ、 より具体的には、 例えば、 ピリジル基、 ピロリ ル基、 フリル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 ピラジュル基、 イミダゾリル基、 ピ ラゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 又はォキサゾリル基等が包含され る。 脂肪族複素環基としては、 例えば 5員又は 6員の単環性脂肪族複素環基 （該単 環性脂肪族複素環基は、 窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれ るへテロ原子を少なくとも 1つ含む） が挙げられ、 より具体的には、 例えば、 ピロ リジニノレ基、テトラヒドロフリル基、又はテトラヒドロビラニル基等が挙げられる。

P舞接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基には、モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 ピペリジノ基、 1ーピペラジニル基、 又は 1 _ピロリジニル基 等が包含される。 これらのうち、 モルホリノ基又はピペリジノ基が好ましい。

ァリール基としては、例えばフエ-ル基、ナフチル基などを挙げることができる。

R ⁵が示すァリールアルキルォキシ基のァリール部分についても同様である。 R ⁵が 示すァリールアルキルォキシ基が 1個又は 2個以上のへテロ原子を含む場合の例と しては、 ァリール部分が 5員又は 6員の単環性芳香族複素環基 （該単環性芳香族複 素環基は、 窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子 を少なくとも 1つ含む） である場合が挙げられる。 このようなァリール部分には、 より具体的には、 例えば、 ピリジル基、 ピロリル基、 フリル基、 チェニル基、 チア ゾリル基、 ピラジエル基、 ィミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリアゾリル基、 テト ラゾリル基、 又はォキサゾリル基等が包含される。 これらのうち、 フリル基が好ま しい。

置換低級アルキル上の置換基の種類及び個数は特に限定されないが、 好ましくは 1〜3個のヒドロキシル基、 ハロゲン原子 （本明細書において 「ハロゲン原子」 と いう場合には、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子のいずれでもよ レ、）、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァリール 基、 単環性芳香族複素環基 （上記に例示したもの等）、 低級アルカノィルォキシ基、 アジド基、 置換もしくは非置換のァリ一ルスルホ -ルォキシ基 （置換ァリ一ルスル ホニルォキシ基の置換基は前記と同義の低級アルキル基である）、低級アルキルスル ホニルォキシ基、 ヒドロキシァミノ基、モノ低級アルコキシァミノ基、複素環基（該 複素環基としては前記複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される含 窒素複素環基で例示された基等が挙げられる）、複素環カルボニルォキシ基 {複素環 一 C (= θ) 一 O—：該複素環部分は前記複素環基と同義であり、 該複素環部分は ハロゲン原子 （該ハロゲン原子は前記ハロゲン原子と同義である） 又は低級アルコ キシカルボニル基で置換されていてもよい }、 又は複素環ォキシ基 （テトラヒドロピ ラ-ルォキシ基等）、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 シァノ基等を 挙げることができる （これらにおいて、 モノ低級アルコキシァミノ基、 低級アルコ キシカルポニル基、低級アルキルスルホニルォキシ基、モノ低級アルキルァミノ基、 低級アル力ノィルァミノ基、 及ぴ低級アル力ノィルォキシ基の各低級アルキル部分 は前記低級アルキル基と同義であり、 ァリール基及ぴァリ一ルスルホニルォキシ基 のァリール部分は前記ァリール基と同義である）。 ' より具体的には、 置換低級アルキル基として、 ヒ ドロキシメチル基、 ブロモメチ ル基、 ョードメチノレ基、 アジドメチル基、 アミノメチル基、 p—トルエンスルホニル ォキシメチル基等を挙げることができる。 また、 置換低級アルキル基が 2個以上の 置換基を有する場合、 例えば低級アルキル基上の 2個の置換基としては、 2個の低 級アルコキシカルボニル基 （該低級アルコキシカルボ-ル基は前記と同義である）、 2個の力ルポキシル基、 カルボキシル基及びシァノ基、 又はカルボキシル基及ぴァ リール基 （該ァリール基は前記ァリール基と同義である） 等を例示できる。 置換低 級アルキル基が 2個の置換基を有する場合には、 該低級アルキル基と,してメチル基 が好ましい。

置換ァリール基の置換基の種類及ぴ個数は特に限定されないが、 好ましくは 1〜 5個の-トロ基、 アミノ基、 ヒ ドロキシル基、 又はハロゲン原子等を挙げることが できる。

化合物 （I ) の塩としては特に限定されないが生理学的に許容される塩が好まし い。 生理学的に許容される塩としては、 酸付加塩、 金属塩、 アンモェゥム塩、 又は 有機アミン付加塩等が包含される。 酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 又はクェン酸塩等の 有機酸塩が挙げられる。 金属塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ 金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、 又は亜鉛塩等が挙げられ、 アンモニゥム塩としては、 アンモニゥム又はテトラメチ ルアンモ -ゥム等の塩が挙げられ、 有機アミン付加塩としては、 モルホリン又はピ ペリジン等の付加塩が挙げられる。 本発明の医薬の有効成分として化合物 （I ) の 塩を用いる場合には、 生理学的に許容される塩を用いることが望ましい。

次に化合物 ( I ) の 造方法について説明する。

本発明で開示されるエバーメクチン誘導体の原料となるエバーメクチン B 1 aは ストレプトミセス エバーミチリス Streptomyces avermitilis) の培養物から採取され る化合物であって、 公知化合物である （特開平 3- 74397号公報、 特開平 3- 254678号公 報、 米国特許第 5， 206, 155号明細書等)。

本発明において、 化合物 ( I ) を合成する際の中間体として用いられる 5— O— トリ低級アルキルシリル— 7— O—トリ低級アルキルシリルエバーメクチン B 1 a は、 エバーメクチン B 1 aを原料として用い、 ジャーナル ·ォブ 'メディシナル · ケミストリー （J. Med. Chem.) , Vol. 25, 658-663 (1982) に記載の方法又はそれに 準じた方法により合成することができる。

具体的には、 エバーメクチン B 1 aの 5位の水酸基をトリ低級アルキルシリル化 した後に、 7位水酸基のトリ低級アルキルシリルイヒを行うことにより製造すること ができる。

本努明において、 化合物 （I ) を合成する際の中間体として用いられる 5— 0— トリ低級アルキルシリル— 7 _〇一トリ低級アルキルシリルイべルメクチンは、 ィ ベルメクチンの 5位の水酸基をトリ低級アルキルシリルイ匕した後に、 7位水酸基の トリ低級アルキルシリル化を行うことにより製造することができる。

本発明において、 化合物 （I ) を合成する際の中間体として用いられる 5—0— トリ低級アルキルシリル— 7— O—トリ低級アルキルシリルエバーメクチン B 2 a は、 エバーメクチン B 2 aの 5位の水酸基をトリ低級アルキルシリル化した後に、 7位水酸基のトリ低級アルキルシリル化を行うことにより製造することができる。 なお、 下記に示した製造法において、 定義した基が実施方法の条件下で変化する 、 又は方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用される保護基の導 入及ぴ脱離方法 〔例えば、 プロテクティブ 'グループス 'イン 'オーガニック ·シ ンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)、 グリーン (T. W. Greene) 著、 ジョ ン 'ワイリー 'アンド'サンズ.インコーポレイテツド（John Wiley & Sons In ） （1981 年） 参照〕 等を用いることにより、 目的化合物を得ることができる。

以下の製造法 1〜8で得られる化合物 （I) においては、 R²と 5位炭素原子の間 の二は単結合 表し、 R ²はトリ低級アルキルシリルォキシ基であり、 R ³はトリ低 級アルキルシリ ^レォキシ基である。

5— O—卜リ低級アルキルシリルー 7—〇一トリ低級アルキルシリルエバーメク チン B 1 aにジァゾ酢酸ェチル等のジァゾ酢酸アルキル誘導体を反応させることに より、 R¹が低級アルコキシカルボニル基である化合物 （I) を製造することができ る。 この化合物をアルコール性水酸化力リゥム等の塩基で処理することにより、 R ¹ がカルボキシル基である化合物 （I) を製造することができる。 製造法 2

製造法 1で得られた R ¹がカルボキシル基である化合物 （ I ) を縮合剤の存在下で 環状アミン化合物 （ピペラジン又はモルホリン等） と反応させることにより'、 R¹が -CON(R⁶)(R⁷) (式中、 R⁶及び R⁷は隣接する窒素原子と一緒になつて含窒素複 素環基を形成する） である化合物 （I) を製造することができる。縮合剤としては、 1_ェチル一 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド （WSC I) 塩 酸塩、 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド等が挙げられる。

また、 R¹がカルボキシル基である化合物（ I )をァリールアルキルアルコール（ァ リ一ル基は 1個又は 2個以上のへテ口原子を環構成原子として含んでいてもよレ、） と縮合剤の存在下で反応させることにより、 R¹がー COR^5a (式中、 R ^{5 a}はァリ ールアルキルォキシ基を表し、 ァリ一ル基は 1個又は 2個以上のへテロ原子を環構 成原子として含んでいてもよい） である化合物 （I) を製造することができる。 製造法 3

製造法 1で得られた R ¹がカルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基であ る化合物 （I) を還元することにより、 R¹がホルミル基である化合物 （I) を製造 することができる。 還元剤としては、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化リチウムァ ルミ二ゥム、 又は水素化ジイソブチルアルミニウム等が用いられる。 得られたアル デヒド化合物を H₂N_OR⁴ (式中、 R⁴は前記と同義である） で表される化合物と 反応させることにより、 ォキシム化合物 （ヒドロキシム化合物又はアルコキシム化 合物） に変換することができる。

製造法 1で得られた R ¹がカルボキシル基又は低級アルコキシカルボ二ル基であ る化合物 （I) をさらに強力な還元剤を用いて処理することにより、 R¹がヒドロキ シメチル基である化合物 （I) を製造することができる。 還元剤としてはリチウム トリェチルボロヒドリ ド （スーパーハイドライド） 等を用いることができる。

製造法 4

5— O—トリ低級アルキルシリルー 7—〇一 トリ低級アルキルシリルエバーメク チン B 1 aに置換若しくは非置換のァリールハライド （ァリール基上の置換基は前 記の置換ァリール基の置換基と同義であり、ハライドは前記ハロゲンと同義である） を反応させることにより、 R ¹が置換若しくは非置換のァリール基である化合物（ I ) を製造することができる。 例えば、 置換ァリールハライドとして、 p—ニトロベン ジルプロミドを反応させることにより、 R¹が p—二トロフエニル基である化合物

(I) を製造することができる。 得られた化合物を還元することにより、 R4Sp_ ァミノフエ二ル基である化合物を製造することができる。 還元は、 例えばパラジゥ ム炭素触媒の存在下で接触還元により行われる。 又、 R¹が！一二トロフエニル基で ある化合物 （I) の 5位及び 7位の脱保護反応後 （脱保護は後記の製造法 9に準じ る） に還元反応を行い、 R¹が p—ァミノフエ-ル基であり 5位及ぴ 7位が'ヒドロキ シである化合物を製造することができる。 製造法 5

； R¹がヒドロキシメチル基である化合物 （I) を原料として、 別の化合物 （I) を 製造することができる。

R¹がヒドロキシメチル基である化合物 （I ) を、 塩基存在下で置換もしくは非置 換のァリールスルホユルクロリ ド等と反応させることにより、 R¹が置換もしくは非 置換のァリールスルホニルォキシメチル基である化合物 （I ) を製造することがで さる。

R¹がヒドロキシメチル基である化合物 （I ) のヒ ドロキシル基を、 ハロゲン化す ることで、 R¹がハロゲン化メチル基である化合物 （I) を製造することができる。 ハロゲン化条件としては、 塩基存在下でのトリフエニルホスフィン /四臭化炭素と の反応、塩基存在下でのトリフエニルホスフィン/ョゥ素との反応等が挙げられる。

Riがハロゲン化メチル基である化合物 （I ) を、 アジ化することで、 R¹がアジ 化メチル基である化合物 （I )' を製造することができる。 アジィヒ条件としては、 極 性溶媒中での、 アジ化ナトリゥム、 アジ化力リゥム等のアル力リアジドとの反応等 が挙げられる。

R¹がアジ化メチル基である化合物 （I) を還元することで、 R¹がァミノメチル 基である化合物 （I ) を製造することができる。 還元条件としては、 常法により用 いられる、 水素ガス、 ヒドラジン等の水素源存在下での還元触媒による還元、 トリ フエニルホスフィンによる還元等が挙げられる。

R¹がァミノメチル基である化合物 （I) を低級アルカノィルイヒすることで、 R¹ が低級アルカノィルァミノメチル基である化合物 （I ) を製造することができる。 低級アルカノィルイヒ方法としては、 R¹がァミノメチル基である化合物 （I ) をハロ ゲン化低級アル力ノィルと反応させる方法、 R ¹がアミノメチル基である化合物（ I ) を酸無水物と反応させる方法等が挙げられる。

Riがハロゲン化メチル基である化合物 （I ) を、 必要により、 塩基共存下で HN

R⁶R⁷ (式中、 R ⁶および R ⁷はそれぞれ前記と同義である） と反応させることによ り、 R¹がー CH₂NR⁶R⁷ (式中、 R ⁶および R ⁷はそれぞれ前記と同義である） で ある化合物 ( I) を製造することができる。 製造法 6 .

5-0-トリ低級アルキルシリルー 7—〇一卜リ低級アルキルシリルェバ一メク チン B 1 aにジァゾマロン酸ジェチル、 ジァゾフエニル酢酸ェチル、 ジァゾシァノ 酢酸ェチル等の置換基を有するジァゾ酢酸アルキル誘導体を反応させることにより、

R¹が低級アルコキシカルボニル基であり、 R^{1 a}が低級アルコキシカルボニル基（該 低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよ い）、 シァノ基又はァリール基である化合物 (I) を製造することができる。

上記で得られる R ¹が低級アルコキシカルボニル基であり、 R ^{1 a}が低級アルコキシ カルボニル基 （該低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置 換されていてもよい）、 シァノ基又はァリール基である化合物 （I) に関して、 その 4" 位置換基を例えば以下のように変換することができる。

R ¹及ぴ R ^{1 a}が低級アルコキシカルボニル基である化合物、 R ¹が低級アルコキシ 力ルポニル基であり R ^{1 a}がシァノ基である化合物、又は R ¹が低級アルコキシカルボ -ル基であり R ^{1 a}がァリール基である化合物を、 加水分解条件 （アルコ一ル性水酸 化力リゥム等の塩基での処理等） に付すことにより、 R ¹及ぴ R^{1 a}がカルボキシル基 である化合物、 R¹が力ルポキシル基であり R^laがシァノ基である化合物、 及び R¹ がカルボキシル基であり R ^{1 a}がァリール基である化合物を製造することができる。

R ¹及ぴ R ^{1 a}が低級アルコキシカルボニル基である化合物を製造する場合におい て、 2つのエステル基部分の低級アルキル基部分が異なるジァゾ二ゥム塩（例えば、 t e r t—ブチルェチルマロネート ((H₃C) ₃COOC— CH₂— COOCH₂— CH₃) から調製されるジァゾニゥム塩） を用いることにより、 R¹および: ^laが異 なる低級アルコキシカルボニル基である化合物 （I) を製造することができる。 選 択的なエステル基の脱保護反応を行うことにより、 R ¹及び R ^{1 a}の一方がカルポキシ ル基であり、 他方が低級アルコキシカルボ-ル基である化合物 （I) を製造するこ ともできる。

上記の 4" 位での加水分解反応は、 先に 5位及び/又は 7位を脱保護 （後記の製 造法 9) して得られる、 5位及ぴ Z又は 7位の脱保護体においても行うことができ る。 製造法 7

R ¹が低級アルケニルォキシカルボ-ル基である 5— O—トリ低級アルキルシリ ルー 7— O—トリ低級アルキルシリルエバーメクチン B 1 a及び R¹がシァノ基で ある 5— O—トリ低級アルキルシリル— 7— O—トリ低級アルキルシリルエバーメ クチン B 1 aは製造法 1に準じて製造することができる。

R¹がー CH = N_NH— C〇NH₂である 5— O—トリ低級アルキルシリル一 7 一 O—トリ低級アルキルシリルエバーメクチン B 1 aは、 R¹がホルミル基である 5 一 O—トリ低級アルキルシリルー 7— O—トリ低級アルキルシリルエバーメクチン B 1 aと H₂N— NH— C〇NH₂又はその塩 （酸付加塩等） から製造することがで さる。

R ¹が低級アルケ-ルォキシカルボニル基で置換されたビュル基である 5—〇一 トリ低級アルキルシリルー 7— O—トリ低級アルキルシリルエバーメクチン B 1 a は、 R ¹がホルミル基である 5— O—トリ低級アルキルシリルー 7— O—トリ低級ァ ルキルシリルエバーメクチン B 1 aを、 適当な Wi t t i g試薬 （例えば、 ァリル ジェチルホスホノアセテートから調製される Wi t t i g試薬） 等と反応させて製 造することができる。

R¹がー CO—S— CH₂— CH₂_NH— CO— R^x (式中、 R^xは前記と同義で ある） である 5— O—トリ低級アルキルシリルー 7— 0—トリ低級アルキルシリル エバーメクチン B 1 aは、 R¹が力ルポキシル基である 5— O—トリ低級アルキルシ リル一 7— O—トリ低級アルキルシリルエバーメクチン B 1 aを、 HS— CH₂— CH₂— NH— CO— R^x (式中、 R^xは前記と同義である） と反応させて製造するこ とができる。

R¹がー CH = CH— COOHである 5— O—トリ低級アルキルシリルー 7— O -トリ低級アルキルシリルエバーメクチン B 1 aは、 R¹が低級アルケニルォキシ力 ルポニル基で置換されたビュル基である 5— O—トリ低級アルキルシリル一 7— O 一トリ低級アルキルシリルエバーメクチン B 1 aを、 適当な脱保護条件 （酸による 脱保護、 テトラキストリフエニルホスホノパラジウム等の金属触媒存在下、 水素化 ホウ素ナトリウム、 水素またはヒ ドラジン等の水素源による脱保護） で処理して製 造することができる。 製造法 8

— X二 γ—が一 CH₂— C (=0)一、 一 CH₂— CH₂—、又は _CH₂_CH (R ¹³) 一 （式中、 R ¹³は前記と同義である） である化合物 （I) も、 適当な原料化合 物を用いて、 上記の製造法 1〜 7と同様の反応を行うことにより製造することが可 能である。

上記の化合物 ( I) のうち、 — X^Y—がー CH₂— C (=θ) —である化合物 (I) は、 一 X;;^： Y—に相当する部分が一 CH₂_CH (—OH) —であるエバー メクチン B 2 a (下式） を原料として用い、 5位の水酸基をトリ低級アルキルシリ ル化した後に、 23位水酸基選択的な酸化反応を行い、 その後に 7位水酸基のトリ 低級アルキルシリル化を行うことにより、 得られる化合物を原料として用い、 上記 の製造法 1〜 7と同様の反応を行うことにより製造することが可能である。

上記の化合物 (I) のうち、 一 X;^Y—が一 CH₂— CH₂—である化合物 （I) は、 参考例等で得られる 5— O—トリ低級アルキルシリル一 7—◦一トリ低級アル キルシリルイべルメクチンを原料として用い、 上記の製造法 1〜 7と同様の反応を 行うことにより製造することが可能である。

上記の化合物 （I) のうち、 一 X=Y—が一 CH₂— C (R^13a) 一 （式中、 R^{1 3 a}はヒドロキシル基を表す） である化合物 (I) は、 一X二 Y—に相当する部分が 一 CH₂— CH (— OH)—であるエバーメクチン B 2 a (上式）を原料として用い、 5位の水酸基をトリ低級アルキルシリル化した後に、 7位水酸基のトリ低級アルキ ルシリル化を行うことにより、 得られる化合物を原料として用い、 上記の製造法 1 〜 7と同様の反応を行うことにより製造することが可能である。

また、上記の化合物（ I)のうち、 一 X=Y—が一 CH₂— C (R^13¾) 一 （式中、 R^13bは前記と同義の低級アルキル力ルポ二ルォキシ基を表す） である化合物 (I) は、 一 X₌；; =；: Y—に相 ¾する部分が一 CH₂— CH (-OH) 一であるエバーメクチ ン B 2 a (上式） を原料として用い、 5位の水酸基をトリ低級アルキルシリル化し た後、 23位の水酸基を低級アル力ノィルイ匕した後に、 Ί位水酸基のトリ低級アル キルシリルィヒを行うことにより、 得られる化合物を原料として用レ、、 上記の製造法 1〜 7と同様の反応を行うことにより製造することが可能である。

一 X二 γ—が一 CH₂— C ( = 0) 一である化合物 （I).を原料として、 23位 のカルポニル基に製造法 3と同様に H₂N—〇R ¹³ c (式中、 R^13eは水素原子また は低級アルキル基を表す） を反応させることで一 Χ^Υ—が一 CH₂— C ( = N- OR^13c) 一 （式中、 R^13eは前記と同義である） である化合物 (I) を製造するこ とができる。 さらに上記の製造法 1〜 7と同様の反応を行うことにより一 ；；：;: Y— が一 CH₂— C (=N-OR¹³°) 一 （式中、 R¹³。は前記と同義である） である種々 の化合物 （I) を製造することが可能である。 製造法 9

製造法 1〜8で得られた化合物 （I) の 5位及び/又は 7位の脱保護反'応を行う ことで、 化合物 （I) おいて、 R²及び Z又は R³がヒドロキシである化合物を得 ることができる。 例えば、 製造法 1〜8で得られる化合物を不活性溶媒中、 触媒量 〜溶媒量の脱シリル化剤で、 —78 °C〜用いる溶媒の沸点間で 1分間〜 24時間処 理して脱保護された化合物を得ることができる。 不活性溶媒としてはテトラヒドロ フラン、 ジェチ /レエーテノレ、 ベンゼン、 トノレェン、 ピリジン、 又は酢酸イソプロピ ル等を単独又は混合して用いることができ、 脱シリル化剤としては、 フッ化水素、 塩酸、 臭化水素、 硫酸、 又はフッ化水素ピリジン錯体等が挙げられる。

なお、 5位及び/又は 7位のトリ低級アルキルシリルォキシ基は、 その他の部位 の官能基変換を行う際の反応条件によっては、 ヒドロキシル基に変換される場合も

製造法 10

R²が水酸基である場合に、 水酸基を常法により酸化することで、 R²と 5位の炭 素原子が一緒になつてカルボニル基である化合物 （I) を製造することができる。 さらに、得られた R²と 5位の炭素原子が一緒になつてカルボニル基である化合物 (I) を常法により、 ヒドロキシルァミン又はその塩 （塩酸塩等の酸付加塩等が挙 げられる） と反応させることで、 R²と 5位の炭素原子が一緒になってヒドロキシム 基 {— C (=NOH)} である化合物 （I) を製造することもできる。 以上に記載した方法は化合物（ I )の製造方法の代表例として示したものであり、 化合物 （I) の製造方法はこれらに限定されることはない。 他の製造方法によって も本発明の化合物を製造することができること、 及ぴ上記に説明した方法を適宜組 み合わせ、 あるいは必要に応じて適宜の修飾なレヽし改変を加えて実施することによ つても化合物' (I) を得ることができることは当業者に容易に理解されよう。

また、 有機合成化学の分野で通常用いられる官能基変換法を適宜組み合わせ'るこ とによっても、 化合物 (I) を得ることができる。 例えば、 R²がメトキシ基である 化合物 （I) は R²がヒドロキシル基である対応の化合物のヒドロキシル基を常法に よりメチル化することにより製造することができる。 R ²が他の低級アルコキシル基 である化合物 （I ) も同様に、 R ²がヒドロキシル基である対応の化合物のヒドロキ シル基を常法により低級アルキル化することにより製造することができる。

官能基変換の際に、 必要に応じて、 有機合成化学で常用される保護基の導入方法 〔例えば、プロテクティブ'グノレープス 'イン'オーガニック 'シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)、 グリーン （Τ· W. Greene) 著、 ジョン ' ワイリー 'アン ド ·サンズ ·インコーポレイテツド （John Wiley & Sons In ） （1981年） 参照〕 等で 適宜の官能基を保護しておくことにより、 所望の官能基変換を効率的に行うことが できる。 ，

なお、 上記の製造法の具体例及びその他の製造方法が実施例に記載されているの で、当業者は、上記の一般的説明及び実施例の具体的説明を参照しつつ、反応原料、 反応試薬、'反応条件等を適宜選択し、 必要に応じて適宜の改変又は修飾を加えるこ とによって、 一般式 （I ) に包含される化合物をいずれも製造することが可能であ る。

上記製造法における目的化合物の精製は、 有機合成化学で常用される方法、 例え ば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 結晶化、 各種クロマトグラフィー等を適宜組み 合わせて行うことができる。 また、 中間体においては、 精製することなく次の反応 に供することも可能である。

化合物 （I ) には、 位置異性体、 幾何異性体、 互変異性体、 又は光学異性体のよ うな異性体が存在し得るが、 可能な全ての異性体及び該異性体のいかなる比率にお ける混合物も本発明に包含される。 なお、 本明細書において、 二重結合を形成する 炭素原子又は窒素原子上に置換する官能基の結合を波線で示した場合には、 その化 合物が E体、 Z体、 又はそれらの混合物のいずれかであることを意味する。

化合物 （I ) の塩を取得したいとき、 化合物 （I ) が塩の形で得られる場合は、 そのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られる場合は、 適当な溶媒に溶解又 は懸濁させ、 酸又は塩基を加えて塩を形成させ単離、 精製すればよい。 また、 化合 物 （I ) 及ぴその塩は、 水あるいは各種溶媒との付加物 （水和物又は溶媒和物） の 形で存在することもあるが、 これらの付加物も本発明に包含される。 さらに、 任意 の結晶形も本発明の範囲に包含される。

本発明によって得られる化合物 （I) の具体例を第 1〜 4表に示すが、 本発明の 化合物はこれらの例に限定されることはない。 表中、 OTBDMSは t e r t—ブ チルジメチルシリルォキシ （OS i (CH₃) ₂C (CH₃) ₃) を、 OTMSはトリ メチルシリルォキシ （OS i (CH₃) ₃) を表す。

第 1表

R¹

化合物番号 R¹

COゥ CH2CH3 OTBDMS OTMS S

6 C0₂H OTBDMS OTMS

7 C0₂H OH OH 第 1表の続き

化合物番号 R¹ R R

CHO OTBDMS OTMS

CH=N~OH OH OH

10 CO-N 0 OH OH

12 CH=N~OCH OH OH

14 CH₂OH OTBDMS OTMS

15 CH₂OH OH OH

第 1表の続き

化合物番号 R¹ R

23 CH₂Br OH OH

24 OTBDMS OTMS 25 OH OH

26 CH₂NHCOCH₃ OH OH

28 CH₂— H p OH OH

29 CHクー N NH OH OH

化合物番号 R¹ R 1a R

30 C0₂CH₂CH₃ C0₂CH₂CH₃ OTBDMS OTMS 31 C0₂CH₂CH₃ C0₂CH₂CH₃ OH OH 32 C0₂H CN OH OH 33 C0₂H C0₂H OH OH 34 C0₂H C_R 6Hⁿ5 OH OH

化合物番号 R' R R

35 C0₂CH₂CH₃ OTBDMS OTMS

36 C0₂CH₂CH₃ OH OH

37 CH₂OH OTBDMS OTMS

38 CH₂Br OTBDMS OTMS

39 C0₂H OH OH

40 CH₂OH OH OH

41 CH₂Br OH OH

化合物番号 R X— - Y

42 C0₂CH₂CH₃ OTBDMS OTMS CH₂-CH( -OH)-

43 C0₂CH₂CH₃ OH OH CH₂-CH(a-OH)-

44 C0₂CH₂CH₃ OTBDMS OTMS CH₂-(C=0)-

45 C0₂CH₂Ch OH OH CH₂-(C=0)-

46 C0₂CHつ CH₃ OTBDMS OTMS CH₂-(C=N~OCH₃)-

47 C0₂CH₂CH₃ OH OH CH₂-(C=N~OCH₃)-

本発明の医薬の有効成分としては、 一般式 （I ) で表される遊離形態の化合物及 ぴ生理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及ぴ溶媒和物からなる群か ら選ばれる物質の 1種又は 2種以上を用いることができる。 異性体の任意の混合物 又は純粋な形態の異性体を用いてもよい。 本発明の医薬は、 通常、 1又は 2以上の 製剤用添加物と有効成分である上記物質とを含む医薬組成物の形態で提供される。 投与経路は特に限定されず、 錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 散剤等を用 いて経口的に投与するか、 あるいは注射、 直腸内投与、 経粘膜投与等の手段で非経 口的に投与することができる。 経口投与又は非経口投与に適する製剤形態は当業者 に周知であり、 その製剤の製造に適する製剤用添加物も当業者が適宜選択可能であ る。

本発明の医薬は各種の寄生虫症に適用可能であり、 寄生虫の種類は特に限定され ない。 また、 本発明の医薬はヒト又はヒト以外の哺乳類動物に対して適用可能であ る。 ヒト以外の哺乳類動物に適用する場合には、 医薬糸且成物として投与してもよい が、 医薬組成物又は上記有効成分をそれ自体で飼料に配合することも可能である。

発明を実施するための最良の形態

以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲はこれら の実施例に限定されることはなレ、。

実施例に記載した化合物の機器データは下記の機器を用いて測定した。 また、 化 合物番号及ぴ構造は上記の第 1〜 4表に記载したとおりである。

I R： H o r i b a F T— 2 1 0

NMR： J E O L (日本電子） J MN - E X 2 7 0

M S.： J E O L (日本電子） J M S— A X 5 0 5

以下の実施例で用いられる溶液 Aは、 フッ化水素ピリジン錯体 （10ml)、 ピリジン (6ml) 及ぴテトラヒドロフラン （12m) を混合し、 ポリプロピレン容器中、 -10°C以 下で保存した溶液である。 なお、 以下の実施例で用いた原料化合物である 5—〇_ t e r tーブチルジメチルシリル一 7— O—トリメチルシリルエバーメクチン B 1 aはエバーメクチン B 1 aを原料として用レ、、 ジャーナル ·ォブ ·メデイシナル · ケミストリー （J. Med. Chem.)， Vol.25, 658-663 (1982) に準じて 5位の t e r t— クチン B l aを製造した後に、 参考例 1により製造した。

また、 以下の実施例で用いた原料化合物である 5— O— t e r t - < -^α> ^ ^ 4^0)^ ェ邈§/、 >

re- '8 - ,)οτ 'ん ·π '9て ΐ '8·ει 'βτι '9'π 'ο'9ΐ '9· 'ο·8ΐ 'ん ·6τ '8"6ΐ ^ί(ί,)ζ'9ζ 'Γ 'τοε '6·εε

'0· Ύ £ '6 ε '8·ςε Ύβί '9'O 'S'9 'じ ζζ '6'SS 09 V09 '8-99 'Γん 9 '(£*)ん' 9 '0"89 '9· 69 '£ ん ·8ん '8·8ん '£·08 '£·ΐ8 ' £8 Vt '9 6 V&6 '6·乙 6 ' 8ΙΤ '£ΌΖΙ 'VOZl ' tZl '8·/ ΐ Ό' ίΙ '8 £ΐ '£S£l Y9£l 'ΟΌ^Τ 691 'ΟΌん ΐ ： (^dd) g (HD D 'ZHH 8·ん 9) ¾MM D_tx

(s ¾SI)17TO '(s 'Η6)£6Ό '(s ¾£)05 '(s ¾£)ZT ΐ '(ZH 6'8 = f 'J 'HI)S6 ' Η 9"8 = Γ'ϊ 'Ηΐ)ΐ^ε 'OH £T = f 'Ρ 'Ηΐ)ん Ζ·£ '(s

'(s Ήε)ΐ £ '(s-jq 'H ん '(ZH ζ'ί = ί 'ΕΖ)ςΖ '(ΖΗ 9'£ = f 'Ρ 'Η^)9£ '(¾ί ζΙ =ί 'Ρ ¾I)9S^ '(ΖΗ Γ£Τ = ί 'Ρ 'Η 9·17 '(ΖΗ 0·£ = ί 'Ρ 'ΗΙ)08 'm)60'S '(∞ 'Ηΐ)0£·£ '(∞ Έ9)2νξ- 1-ς： (∞dd) g (^_^^^ ^_lDQD '_ζ顏 _0LZ) 醒 R_X

8ε8 'ん 86 '9ζ;π 'εο^ι 'es^i ' SZI '99n ^l£t 'ε βζ ^βζ- (^ γ^γ (TO) i 'L9U P皿 oj 8817 Χ9Π ₊[¾N+H] ^zTS^9XO^00IH^T93 po[Bo： SM-aVd'^H 。 ϋ (% Zf ^SS6O : V¾目 、っ裔

/ ^ェ邈 ¾ ベ 4^ ：瀚缀 ϋ暂） 一 ^、 4ム マ^ ^ ? ίίぺ、 、 辛 雜缀、 丄 。 翁 ¾ マ 6fI4^ S¾: ^ 、缘 (繊^ ffl 、 ベ^ a ^^ 缀氺 4 Ci 峯氺ニ邈べ fl Φ。 つ 阖 Θ 1 軍 、"¾^ϊ ( 參 ¾土） 缀ベ^ cm 4 ^ェ魏 4§/、 ^? (^Sra Τΐ) マ a邈掘 、 (^ ^ ^ (^s £l'Z) B て aベ^ 一 ェ^ fl / fi

。 i灞 ci ） s ^^ QT¾ ^ ^"r

¾ B S 3ベ 一 ェ ¾ B z 3ベ^ 一 エ ίί , ^ fi 4 -O-l - ί 、4 /^ ^ /^ ー i j 94一 o— s <s¾ 呦^ H^S A^ P 牽 丄 ra:

。 つ 攝 (A

f! 、、 っ

n 一 o— L一 / Ci (

Z0890/l0df/13d \9ll\IW OfA グリシンェチノレエステル塩酸塩 (2.8 g) を水 （5 ml) とジクロロメタン （12 m) の 2層溶媒に溶解し、 約 - 5°Cに冷却した。 亜硝酸ナトリウム （1.65 g) を水 （5 ml) に溶解させて冷却した溶液を加え、撹拌した。'さらに、冷却した 5%硫酸水溶液 (1.95 g) を滴下した。 内温力 Sl°C以上に上がらないよう容器を冷却しながら、 約 10分間撹 拌した。 これを分液ロートに移し水層を分別後、 ジクロロメタン （15 ml) で抽出し た。合わせた有機層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液で振蘯し、有機層を分取した。 無水塩化カルシウムで乾燥してろ過した溶^液を、 そのまま反応に用いた。 実施例 2 ：化合物 2の製造

化合物 1 (144 mg) をテトラヒドロフラン (1.5 ml) に溶解し、 溶液 A (0.4 ml) を加えて、 室温で 1晚撹拌した。 氷浴中でピリジンを加え、 炭酸水素ナトリウムホ 溶液を加えて中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。 これをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン /2-プロパノール =15/1-12/1-9/1-6/1で 段階溶出） にて精製し、 目的化合物 77 mg (収率 63 %) を得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₂H₇₈0₁₆ [M+Na]⁺ 981.5188 found 981.5234

IR (KBr) X maxCcm"¹)： 3465, 2969, 2933, 1754, 1735, 1456, 1380, 1199, 1124, 1052, 987 1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.86-5.70(4H, m), 5.54(1H, dd, J = 2.6, 9.9 Hz), 5.40(1H, s), 5.38(1H, m), 5.31(1H, d, J = 3.3 Hz), 4.96(1H, m)， 4.75(1H, d, J = 3.0 Hz), 4.66(2H, s), 4.20(2H, q, J = 7.3 Hz), 4.19(2H, d, J = 4.0 Hz), 3.95(1H, d, J = 6.3 Hz), 3.91(1H， br.s), 3.42(3H, s), 3.35(3H, s), 3.28(1H, d, J = 2.3 Hz), 3.19(1H, t， J = 8.9 Hz), 2.94 (1H, t, J = 8.9 Hz), 1.86(3H, s), 1.27(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22(3H, d, J = 6.3 Hz), 1.19(3H, d, J =6.3 Hz), 1.15(3H， d, J =6.9 Hz)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm) ： 173.7, 170.0, 139.5, 138.0, 137.9, 136.2, 135.1, 127.7, 124.7, 120.3, 118.2， 118.0, 98.3, 95.7, 94.8, 84.8， 81.7, 80.8, 80.3, 79.2, 79.0, 78.6, 74.8, 70.0, 68.4(*2), 68.3, 67.6(*2), 67.1, 60.6, 56.5, 56.3, 45.6, 40.4, 39.7, 36.6, 35.1, 34.8, 34.4, 34.2, 30.5, 27.4, 20.2， 19.9, 18.3， 17.9, 16.3, 15.1， 14.2， 12.9, 12.0 実施例 3 ：化合物 3の製造

5 - 0 - t e r tーブチルジメチルシリルー 7— O—トリメチルシリルエバーメ クチン Bla (259 mg) をジェチルエーテル (2.5ml) に溶解し、 _p-ニトロベンジルブ口 ミ ド （110 mg)、 ジイソプロピルェチルァミン （ΙΟΟμ Ι) 及びトリフルォロメタンス ルホン酸銀 (137 mg) を加えて、 窒素雰囲気下室温で 5時間撹拌した。 炭酸水素ナ トリウム水溶液を加えた後、 ジェチルエーテルで抽出した。 ジェチルエーテル層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。 これ をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =4/1-3/1 で段階溶出） にて精製し、 目的化合物 75 mg (収率 25 %) を得た。 なお、 原料を 120 mg回収した。 -

HR-FAB-MS： calcd for C₆₄H₉₉N0₁₆Si₂ [M+Na]⁺ 1216.6400 found 1216.6403

IR (KBr) I maxCcm"¹)： 3436, 2964, 2931, 1743, 1525, 1457, 1346, 1124, 1101, 987, 838 1H NMR (270 MHz, CDC1₃，部分データ） δ (ppm)： 8.18(2H, d， J = 8.9 Hz), 7.50(2H, d， J =8.9 Hz), 5.76-5.47(6H, m)， 5.34(1H, d, J = 3.3 Hz), 5.09(1H, m), 4.99(1H, d, J =12.9 Hz), 4.93(1H, m), 4.79(1H, d, J = 3.0 Hz), 4.74(1H， d， J = 12.9 Hz), 4.66(1H， d， J = 14.5 Hz), 4.37(1H, d, J = 13.9 Hz), 4.37(1H, d, J = 5.3 Hz), 3.96(1H, br.s), 3.41(3H， s), 3.38(3H, s), 3.26(1H, s), 3.23(1H, t, J = 8.9 Hz), 3.02(1H, t, J = 8.9 Hz), 1.76(3H, s), 1.50(3H, s), 1.16(3H, d, J = 6.9 Hz), 0.91(9H, s)， 0.12(15H, s)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 170.4, 147.2, 146.4， 140.4, 136.6, 135.8, 135.1， 134.4, 128.0, 127.7(*2), 125.0, 123.5(*2), 120.7, 120.5, 118.5, 98.2, 95.7, 94.9, 84.7, 83.8,

81.7, 80.6, 79.1, 78.6， 74.7, 73.5， 69.5， 68.2, 67.9, 67.5, 67.3, 67.0, 60.3, 56.7, 56.3, 47.1,

40.8, 39.7, 36.1, 35.2, 35.1, 34.4, 34.2, 30.4， 27.4, 25.8(*3), 20.1, 20.0, 18.4, 18.0, 16.4， 15.0, 12.9, 12.0, 2.3(*3), -4.6, -4.8 実施例 4 ：化合物 4の製造

化合物 3 (108 mg) をテトラヒドロフラン （1.5 ml) に溶解し、 溶液 A (0.4 ml) SOT 'ΟΖΠ Ό9Π Ό½Τ '08£Τ ^ZLl 'ΐίβΖ '996Z '8^Ε： (_τ-τπο)^χ^ γ (¾3)ΉΙ S£WOOOI punoj 86£5Ό00Ι ₊[^Ν+Μ] ON⁶ⁱH^£¾ ^JOJ Ρ^³ : S -aVd— H

。 ¾ (% 617

^エ翘 ベ ^r^ ^ '■凝缀 ϋ菌） ^ ^^ へ ( Π 、 ¾ 。 ^嗨^^ ¾つ辛 ¾雜缀 丄 ϊί ^ ^；^^ 缀⁴/一 ェ 。 ^^ 4/— / ェ ¾¾¾ ΐί¾ 。 、" ^¾ ¾

(ΐ∞ 9Ό) 一 / ^ェ¾ (^§ra t£) · ^ λ つ ： 。 ！ οε^·丄 ^匪 富 ^峯氺

マ ^ 。、 / 0/₀01

οτι 'βτι

' 9ε

'Ζ/6£ O '9· 'ζ9 '(^)ε 9 'ε·ん 9 '9·乙 9 '(Ζ*)£·89 £L '8 ん '9·8乙 '0·6ん ¾·6ん 'ε·08 '9Ό8 '6'ΐ8 ' 8 '8 6 ' S6 'ε·86 '6·ん Π ' 8ΐΐ '£ΌΖΤ

TSET ' '9£Τ '6 £Τ '9·6£ΐ 'fLtl ' £Ll ： (^dd) g (¾ ID 'z腦 S'ん 9) ΉΗΝ 3_εΐ

(s 'ΐί ινι '(s ¾ε)98ΐ '(ΖΗ 6·8 = Γ'Ϊ ΉΌζοτ '(ΖΗ 6-8 = r 'Ϊ ΈΌιζτ m ετ = r 'ρ ¾τ)8Γε '(s 'ηύονί '(s 'u£)£V£ '(s-jq ¾υん

'(s 'ΕΚ)ん 9 '(ΖΗ 8Χΐ = f 'Ρ '(∞ 'Hl)86 '(zH 8 ΐ = Γ 'Ρ 'ΗΙ)00'£ '(^ΖΗ £ = Γ 'Ρ

'Ηΐ)9ε·£ '(∞ 'ΗΖ)8£·£ '(s ¾1)0^5 '(ZH 66 '9 - Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ·£ '(^ ¾17)0//£_£8 '(ζΗ 6·8= f 'Ρ 'IK)0S 'ん '(ΖΗ 6·8 = f 'Ρ 'Η3)6Γ8： (^dd) ( — ^IDQD 'ζ顏 QLZ) ¾ΗΝ Η_χ

LS6 ¾οτ 'εοπ

'Ο Ι '09Τΐ '9 εΐ '08£ΐ ' ζ Ϊ '£ ΐ '9091 '9ΐん I '1£6Ζ 'L96Z 9Ρ£： (_χ.^ )^ΧΒΪΠγ (¾3)¾Ι

Δόΐ^ΌεθΤ unoj 01/Τ5Όε0Τ ₊[¾Ν+^] ^9XON H^s¾ ∞j ορο : SM-9Vd [- ¾Η

。つ ^ ¾ (%88 *¾Ι) Sni 08i -^q>^ g 、 灞 H 〗 (ffl

/。、/ci - ZZベ ：凝缀 ϋ暂）

/ ^d^^-。つ ¾¾ ^¾n辛跋¾瀚缀 ο·丄 Ξί溝 w つ マ^ •^? ^ w ^ ^^ 。 in睐 ^m^ ^

J0890/T0df/X3d \9ll\IZ0 OAV 985

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 7.15(2H, d, J = 8.4 Hz), 6.65(2H, d, J =8.4 Hz), 5.83-5.70(4H, m), 5.55(1H, dd, J = 2.3, 9.9 Hz), 5.42(1H, s), 5.40(1H, m), 5.32(1H, m), 4.95ひ H， s), 4.75(1H, d, J = 10.2 Hz), 4.74(1H, m), 4.68(2H, s), 4.50(1H, d, J = 10.2 Hz), 4.29(1H, br.s), 3.96(1H, d, J = 63 Hz), 3.92(1H, br.s), 3.49(3H, s)， 3.43(3H, s); 3.29(1H, d, J = 2.3 Hz), 3.20(1H， t, J = 8.9 Hz), 3.00(1H, t, J = 8.9 Hz), 1.87(3H, s), 1.48(3H, s), 1.14(3H, d, J = 6.9 Hz)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 173.7, 146.1, 139.5, 138.1, 137.9, 136.3, 135.1, 129.8(*2), 128.5, 127.7, 124.7, 120.4, 118.2, 118.0, 114.9(*2), 98.4, 95.7, 94.8, 83.7, 81.7, 80.6, 80.3, 79.3, 79.0, 78.7, 74.9, 74.8, 68.4, 68.3, 67.71 ,67.66, 67.2, 60.4, 57.4， 56.6, 45.7, 40.4， 39.7, 36.6, 35.5, 35.1, 34.4， 34.2, 30.5, 27.5, 20.1, 19.9, 18.3, 17.9, 16.3, 15.1, 12.9, 12.0 実施例 6 ：化合物 6の製造

化合物 1 (298 mg) を水-エタノール 1： 1溶液 (3 ml) に溶解し、 水酸化カリウム (45 mg) を加え、 室温で 1晚撹拌した。 3 % リン酸水溶液を加えて酢酸ェチルで抽 出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下で溶媒 を溜去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：ジクロロメタン zメ タノール =20/1-15/1-10/1で段階溶出） で精製し、 目的化合物 118 mg (収率 40%) を 得た。

IR( Br) X _max(cm^A) 3440,2962,2933, 1735, 1384, 1197, 1124, 1079,985

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.73(3H, m), 5.54(1H, dd, J = 2.3, 9.9 Hz), 5.41(1H, d, J = 3.6 Hz), 5.35(1H, m), 5.31(1H, s)， 4.97(1H, m), 4.76(1H， m), 4.68(1H, d, J = 16.2 Hz), 4.57(1H, d, J = 14.2 Hz), 4.42(1H, d, J = 17.2 Hz), 4·08(1Η, d, J = 17.2 Hz), 3.92(1H, br.s), 3.81(1H, d, J = 5.6 Hz), 3.49(3H, s), 3.43(3H, s), 3.22(1H, t, J = 9.2 Hz), 2.93(1H, t, J = 9.2 Hz), 1.78(3H, s), 1.28(3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23(3H, d, J = 6.3 Hz), 1.15(3H, d, J = 6.9 Hz), 0.92(9H, s), 0.13(6H, s) ¹³C画 R (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 174.1, 171.7, 140.3, 137.6, 137.4, 136.2, 135.1, 127.7, 124.9, 119.3， 118.3, 117.2, 97.9, 95.8, 94.9, 86,6， 82.0, 80.6, 80.2, 80.1, 79.3, 74.9,

70.5, 69.5， 68.4, 68.3, 67.9， 67.7, 67.0, 56.4, 55.9, 45.8, 40.4， 39.6, 36.6, 35.2, 34.4, 34.3,

30.6, 27.5, 25.9(*3), 20.3, 20.0, 18.40, 18.37, 17.7， 16.4, 15.1, 13.0, 12.0， -4.6, -4.9 ( 2本は 別のピークと重なっていると考えられる） 実施例 7 ：化合物 7の製造

化合物 6 (39 mg) をテトラヒドロフラン （0.6 ml) に溶角早し、 溶液 A (0.3 ml) を 加えて、 室温で 1晚撹拌した。 氷浴中でピリジンを加え、 炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えて中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒：ジクロロメタン/メタノール =15/1-10/1-8/1-6/1 で段階溶出） にて精製し、 目的化合物 11 mg (収率 33 %) を得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₀H₇₃O₁₆ [M+2Na]⁺ 975.4694 found 975.4738

IR (KBr) X _max(cm^_1)： 3459, 2967, 2933, 1733, 1454, 1382, 1122, 1052, 987

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.76(4H, m), 5.53(1H， dd," J = 1.6， 9.9 Hz), 5.39(3H, m)， 4.97(1H, m), 4.76(1H， d, J = 3.0 Hz), 4.66(2H, s), 4.40(1H, d, J = 17.2 Hz), 4.28(1H, d, J = 5.6 Hz), 4.10(1H, d, J = 17.2 Hz), 3.94(1H, d, J = 6.6 Hz), 3.91(1H, br.s), 3.47(3H, s), 3.42(3H, s), 3.27(1H, br.s), 3.20(1H, t, J = 9.2 Hz), 2.92(1H, t, J = 9.2 Hz), 2.53(1H, m)， 1.85(3H, s), 1.48(3H, s), 1.27(3H, d, J = 6.3 Hz), 1.22(3H, d, J = 5.9 Hz), 1.15(3H, d, J = 6.6 Hz)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 173.6, 172.1, 139.5, 137.8 (*2), 136.2, 135.0, 127.6, 124.7, 120.2, 118.1, 117.9， 97.9, 95.7, 94.8, 86.1, 81.8, 80.5, 80.2 (*2), 79.1, 79.0, 74.8, 70.2, 68.3 (*3), 67.5 (*2), 66.9, 56.3, 56.9, 51.3, 45.6 , 40.3, 39.6, 36.5, 35.0, 34.4 (*2), 34.1, 30.4, 27.4, 20.2, 19.8, 18.3, 17.6, 16.3, 15.0, 12.9， 11.9 実施例 8 ：化合物 8の製造 化合物 1 (164 mg) をジクロロメタン （0.7 ml) に溶解し、 水素化ジイソブチルァ ルミ二ゥムの l.O mol/L トルエン溶液 (0.5 ml) を -60°Cで滴下し、その温度のまま 30 分間撹拌した。 ジクロロメタンで希釈後、 メタノールを加えて過剰量の試薬を失活 させた後、 セライトと硫酸ナトリゥム 10水和物を加え、 室温で 30分間撹拌した。 ろ過し、残渣を酢酸ェチルで洗浄し、有機層を合わせて減圧濃縮し粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：ジクロロメタン Zメタノ ール =60/1-50/1-40/1で段階溶出） にて精製し、 目的化合物 49 mg (収率 30 %) を得 た。

IR (KBr) max cm ¹)： 3459, 2967, 2933, 1733, 1454， 1382, 1122, 1052, 987

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 9.66(1H， s), 5.69(4H, m), 5.51(1H, dd, J = 2.3, 9.9 Hz), 5.47(1H， br.s), 5.34(1H, m), 5.09(1H, m), 4.93(1H, m), 4.78(1H, br.s), 4.65(1H， d, J = 14.8 Hz), 4.55(1H, d， J = 14.8 Hz), 4.36(1H, br.s), 4.32(1H, d, J = 5.9 Hz), 3.39(3H, s), 3.32(3H, s), 3.26(1H, d, J = 2.3 Hz), 3.19(1H， t, J = 8.9 Hz), 2.90(1H, t, J = 8.9 Hz), 2.59(1H, m)， 1.75(3H， s), 1.49(3H, s), 1.25(6H, m), 1.17(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.91(9H, s), 0.12(15H, s)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 201.2, 170.6, 140.6, 136.7, 136.0, 135.3， 134.5, 128.1, 125.2, 120.8, 120.6, 118.6, 98.2, 95.9, 95.0, 85.7, 83.9, 81.8, 80.7, 79.2, 78.5, 76.4, 74.9, 69.6, 68.4, 68.1, 67.6, 67.2, 67.1， 56.4, 56.2, 47.3, 41.0, 39.9， 36.2, 35.3, 34.8, 34.5, 34.4, 30.6, 27.5, 25.9(*3), 20.3, 20.2, 18.5 (*2), 18.0, 16.5, 15.1, 13.0, 12.2, 2.6 (*3), -4.3, -4.5 実施例 9 ：化合物 9の製造

化合物 8 (22.7 mg) をピリジン （0.1 ml) とエタノール (0.1 ml) の混合液に溶解 し、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 (4.3 mg) を加え、 室温でー晚撹拌した。 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下で溶媒を溜去して得られた粗生成物をテトラヒドロフラン 0.8 ml) に溶 解し、 溶液 A (0.3 ml) を加えて、 室温で 1晚撹拌した。 氷浴中でピリジンを加え、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。 これを薄層シリカゲルプレート （展開溶媒：へキサン Z2-プロパノール =85/15、 ジク ロロメタン Zメタノール =4/1 で溶出） にて精製し、 目的化合物 5.8 mg (収率 30 %) を得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₀H₇₅NO₁₅ [M+Na]⁺ 952.5034 found 952.5037

IR (KBr) λ _m cm ¹) - 3428,2967,2931,1735,1716,1454,1382,1120,1052,985 実施例 1 0 ：化合物 1 0の製造

化合物 6 (121 mg) をジクロロメタン （0.5 ml) に溶解し、 モルホリン （19 μ 1)、 Ν-ヒドロキシベンゾトリアゾール （17 mg) 及 tfWSCI塩酸塩 (23 mg) を加え、 室温 で 2日間撹拌した。 1 %リン酸水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 及ぴ飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を溜去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサ ン / 2 -プロパノール =85/15-4/1-3/1で段階溶出） で粗生成物を得た。

これをテトラヒ ドロフラン （1.5 ml) に溶解し、 溶液 A (0.5 ml) を加えて、 室温 で 1晚撹拌した。 氷浴中でピリジンを加え、 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて中 和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し てから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。 これをシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー （展開溶媒：ジクロ口メタン /メタノール =25/1-20/1で段階溶出） にて精製 し、 目的化合物 74 mg (収率 68 %) を得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₄H₈₁N0₁₆ [M+Na]⁺ 1022.5453 found 1022.5460

IR(KBr) ^ maxCcm"¹)： 3473, 2967, 2931, 1733， 1654, 1456， 1382, 1272, 1118, 1052, 987 1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.77(3H, m), 5.54(1H, dd, J = 2.3, 9.9 Hz), 5.37(3H, m), 4.95(1H, m), 4.75(1H, d， J = 3.0 Hz), 4.67(1H, s), 4.51(1H， d, J = 12.8 Hz), 4.28(1H, d, J = 12.8 Hz), 4.26(1H, s)， 3.95(1H, d, J = 6.3 Hz), 3.42(3H, s), 3.35(3H, s)， 3.28(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.19(1H, t, J = 8.9 Hz), 2.92(1H, t， J = 8.9 Hz), 1.85(3H, s), 1.27(3H, d， J = 6.3 Hz), 1.22(3H, d, J = 6.3 Hz), 1.15(3H, d, J = 6.9 Hz)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 173.7, 167.7, 139.6, 138.0, 137.9， 136.3, 135.1， 127.7, 124.7， 120.3, 118.2， 118.0, 98.2, 95.7, 94.8, 84.6, 81.8, 81,6， 80.6, 80.3, 79.2, 79.0, 78.2, 74.8, 71.8, 68.4, 68.3, 67.6， 67.2, 67.1, 66.8, 66.7, 56.5, 56.0， 45.6, 45.5, 42.0, 40.4, 39.7, 36.6, 35.1, 34.7, 34.4， 34.2, 30.5, 27.4， 20.2, 19.9, 18.3, 17.9, 16.3, 15.1, 12.9, 12.0 実施例 1 1 ：化合物 1 1の製造

化合物 6 (121 mg) をジクロロメタン （0.5 ml) に溶解し、 ピぺリジン （19 1)、 N-ヒドロキシベンゾトリアゾール (17 mg) 及 I5WSCI塩酸塩 （23 mg) を加え、 室温 で 2日間撹拌した。 1 %リン酸水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 及び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で寧媒を溜去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサ ン / 2 -プロパノール =85/15 で溶出） で粗生成物を得た。

これをテトラヒドロフラン （1.5 ml) に溶解し、 溶液 A (0.5 ml) を加えて、 室温 で 1晚撹拌した。 氷浴中でピリジンを加え、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中 和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し てから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。 これをシリカゲル力ラムクロマ ·トグ ラフィー （展開溶媒：ジクロ口メタン 7メタノール =25/1-20/1で段階溶出） にて精製 し、 目的化合物 87 mg (収率 81 %) を得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₅H₈₃N0₁₅ [M+Na]+ 1020.5660 found 1020.5688

IR (KBr) l _max(cm^_1)： 3471, 2967, 2933, 1737, 1718, 1645, 1452, 1382, 1160, 1120, 1052，

987

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.82-5.70(4H, m), 5.53(1H, dd, J = 2.3, 9.9 Hz), 5.37(3H, m) ,4.91(1H, m), 4.74(1H, d， J = 3.0 Hz), 4.66(1H， s)， 4.51(1H, d, J = 12.5 Hz), 4.26(1H, s), 4.24(1H, d, J = 12.5 Hz), 4.03(1H， br.s), 3.41(3H, s)， 3.36(3H, s)， 3.27(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.19(1H, t, J = 8.9 Hz), 2.91(1H， t, J = 8.9 Hz), 1.84(3H, s), 1.15(3H, d, J = 6.9 Hz) ¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ ( pm)： 173.6, 167.3, 139.5, 138.0, 137.9, 136.2, 135.1, 127.7, 124.7, 120.3, 118.2, 118.0, 98.2, 95.7, 94.8, 84.5, 81.8, 80.7, 80.3, 79.2, 79.1, 78.4, 77.2, 74.9, 71.8, 68.3(*2), 67.6, 67.3, 67.2, 56.5, 56.2, 46.0, 45.6, 42.7, 40.4, 39.7, 36.5, 35.1, 34.8, 34.4, 34.2, 30.5, 27.4, 26.4, 25.4, 24.4, 20.1, 19.9, 18.3, 17.9, 16.3, 15.0, 12.9, 12.0 実施例 1 2 ：化合物 1 2の製造

化合物 8 (27.0 mg) をピリジン （0.1 ml) とエタノール （0.2 ml) の混合液に溶解 し、 メ トキシァミン塩酸塩 (7.8 mg) を加え、 室温で 90分間撹拌した。 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し た。 減圧下で溶媒を溜去し'て得られた粗生成物をテトラヒ ドロフラン （0.8 ml) に溶 解し、 溶液 A (0.4 ml) を加えて、 室温で 1晚撹拌した。 その後、 実施例 9と同様に 後処理、 精製し、 目的化合物 3.9 mg (収率 17 %) を得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₁H₇₇N0₁₅ [M+Na]⁺ 966.5191 found 966.5220

IR (KBr) X maxicm"¹)： 3457, 2966, 2933, 1733, 1456， 1380, 1160, 1120, 1047， 987 実施例 1 3 ：化合物 1 3の製造

化合物 6 (169 mg) をジクロロメタン （0.3 ml) に溶解し、 フルフリルアルコール (50 ^ 1)、 4 -ジメチルァミノピリジン （10 mg) 及 mvSCI塩酸塩 （63 mg) を加え、 室温で 1晚撹拌した。 5%リン酸ニ水素ナトリゥム水溶液を加えてジクロロメタンで 抽出し、 有機層を水及ぴ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下で溶媒を溜去し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =4/1-2/1-1/1で段階溶出） で粗生成物を得た。 こ れをテトラヒドロフラン （2 ml) に溶解し、 溶液 A (0.3 ml) を力 Πえて、 室温で 1晚 撹拌した。 氷浴中でピリジンを加え、 炭酸水素ナトリウム水溶^液を加えて中和した 後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから 減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（展開溶媒：へキサン/ / 2 -プロパノール =12/1-9/1-6/1-3/1で段階溶出）にて精製し、 麵 O ZAV

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.76-5.46(6H, m), 5,33(1H, d, J = 3.3 Hz), 5.08(1H, m), 4.93(1H, m), 4.77(1H, m)， 4.65(1H, d， J = 14.8 Hz), 4.54(1H, d, J =14.5 Hz), 4,35(1H, m), 3.95(1H, br.s), 3.41(3H, s), 3.39(3H, s), 3.25(1H, s), 3.21(1H, t, J = 8.6 Hz), 2.97(1H, t, J = 8.9 Hz), 1.75(3H, s), 1.48(3H, s), 1.15(3H, d, J = 6.9 Hz), 0.91(9H, s)， 0.11(15H, s)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 170.4, 140.4, 136.6, 135.8, 135.1, 134.4, 128.0, 125.0, 120.7, 120.5, 118.5, 98.0, 95.7, 94.9, 85.1, 83.8, 81.7, 80.6, 80.3, 79.1, 78.0, 74.72, 74.67, 69.5, 68.2, 68.0, 67.9, 67.4, 67.0, 62.7, 56.3, 56.2, 47.1, 40.8, 39.7, 36.1, 35.2, 34.8, 34.3, 34.2， 30.4, 27.4, 25.8(*3), 20.1, 20.0, 18.3, 17.7, 16.3, 15.0, 12.9, 12.0, 2.3(*3), -4.6, -4.8 実施例 1 5 ：化合物 1 5の製造

化合物 1 4 (107 mg) をテトラヒドロフラン （0.8 ml) に溶解し、 溶液 A (0.4 ml) を加えて、 室温で 1晚撹拌した。 氷浴中でピリジンを加え、 炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えて中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥してから減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。 これをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：ジクロ口メタン /メタノール =40/1-20/1 で段 階溶出） にて精製し、 目的化合物を 79 mg (収率 88 %) を得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₀H₇₆O₁₅ [M+Na]⁺ 939.5082 found 939.5066

IR (KBr) ^ _max(cm^_1)： 3455, 2967, 2933， 1735, 1456, 1382, 1160, 1122, 1052, 985

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.88-5.71(4H, m), 5.53(1H, dd, J = 2.6, 9.9 Hz), 5.42(1H, s), 5.40(1H, m), 5.37(1H, m), 4.99(1H, m), 4.77(1H, d, J = 3.0 Hz), 4.68(2H, s), 4.29(1H, br.d, J = 4.6 Hz), 4.03(1H, br.s), 3.97(1H, d, J = 6.3 Hz), 3.45(3H, s), 3.43(3H, s), 3.30(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.23(1H, t， J = 8.9 Hz), 3.00(1H, t, J = 8.9 Hz), 1.87(3H, s), 1.49(3H, s), 1.16(3H, d, J = 6.9 Hz)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 173.7, 139.6, 138.0(*2)， 136.3, 135.1, 127.7, 124.7, 120.4, 118.3， 118.0, 98.2, 95.8, 94.9, 85.2, 81.9, 80.4(*2), 79.3, 79.1, 78.0, 74.9, 74.7, 68.4, 68.3, 68.1, 67.7, 67.2, 62.8, 60.4, 56.5, 56.4, 45.7, 40:5, 39.8, 36.6, 35.2, 34.8, 34.4, .34.2, 30.6, 27.5, 20.2, 19.9, 18.4, 17.8； 16.4, 15.1, 12.9, 12.0 実施例 1 6 ：化合物 1 6の製造

化合物 1 4 (0.44 g) をピリジン （0.80 ml) に溶解し、 トシルク口ライド （0.38 g) 及ぴ 4 -ジメチルァミノピリジン （3.7 m_g) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 集めた酢酸ェチル層 を精製水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下で溶 媒を溜去し粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒：へキサン Z酢酸ェチル =3/1-2/1で溶出） にて精製し、 化合物 1 6を 0.39 g (収率 65 %) 得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₆₆H₁₀ O₁₇SSi₂ [M+Na]⁺ 1279.6431 found 1279.6379 実施例 1 7 ：化合物 1 Ίの製造

化合物 1 6 (68 mg) をテトラヒドロフラン （1.2 ml) に溶解し、 溶液 A (400 μ 1) を加えて室温で 1晚撹拌した。 その後、 実施例 2と同様に処理精製し、 目的化合物 62 mg (収率 83%) を得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₇H₈₂0₁₇S [M+Na]⁺ 1093.5170 found 1093.5127 実施例 1 8 ：化合物 1 8の製造

化合物 1 4 (0.30 g)をジクロロメタン（2.7 ml)に溶解し、 トリェチルァミン（0.38 ml) , トリフエ-ルホスフィン （0.18 g) 及ぴ四臭化炭素 （0.22 g) を加え、 室温で 30 分間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 ジクロロメタンで抽出 した。 集めたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （展開溶媒：へキサン /酢酸ェチル = 1で溶出） にて精製し、 目的物 0.29 g

(収率 91%) を得た。 IR(KBr) ^ maxCcm-¹)： 3423, 2964, 2933, 1743, 1458, 1383, 1340, 1306, 1254, 1203, 1161, 1124, 1101, 1054, 987

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.66(4H， m), 5.50(1H, dd, J = 2.3, 9.9 Hz), 5.47(1H, br.d, J = 2.3 Hz), 5.30(1H, d, J = 3.0 Hz), 5.10(1H， m), 4.93(1H， m), 4.86(1H, d, J = 3.3 Hz), 4.66 (IH, d, J = 14.2 Hz), 4.55(1H, d， J = 14.1 Hz), 4.37ひ H, m), 3.96(1H, br.s), 3.81(1H, d, J = 5.3 Hz), 3.46(2H， t, J = 6.2 Hz), 3.41 (6H, s), 3.26 (IH, d， J = 2.0 Hz), 3.21 (IH, t, J = 8.9 Hz), 2.86 (IH, t, J = 9.1 Hz), 2.57 (1H， m), 1.76 (3H， s), 1.50 (3H， s), 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (3H， d, J = 6.9 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.92 (9H, s), 0.13 (15H, s)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 170.5, 140.4, 136.7, 135.8, 135.2, 134.4, 128.0, 125.0, 120.7, 120.5, 118.5， 98.3, 95.8, 94.9, 84.8, 83.8, 81.7, 80.7, 80.6, 79.1, 78.3, 74.7, 72.6, 69.5, 68.3, 68.0, 67.5 (*2), 67.0, 57.0, 56.4, 47.2, 40.9, 39.7, 36.1, 35.2 (*2), 34.4, 34.2, 31.0, 30.4, 27.4, 25.8 (*3), 20.2, 20.1, 18.4 (*2)， 17.9, 16.4, 15.0， 12.9, 12.1, 2.4 (*3)， -4.5, -4.8 実施例 1 9 ：化合物 1 9の製造

化合物 1 8 (0.30 g) をジメチルスルホキシド （2.6 ml) に溶解し、 アジ化ナトリ ゥム （33 mg) を加え、 40°Cで 4.5時間撹拌した。 精製水を加えた後、 酢酸ェチル で抽出した。 集めた酢酸ェチル層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。 これをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =5/1で溶出）にて精製し、目的物 0.28 g (収率 95%) を得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₉H₉₇0₁₄N₃Si₂Na [M+Na]⁺ 1150.6407 found 1150.6395

IR(KBr) X maxCcm"¹)： 3429, 2962, 2933, 2104， 1743, 1460, 1385, 1338, 1309, 1252, 1205,

1161, 1124, 1083, 1055, 987

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5·65(4Η， m), 5.49(1Η, dd, J = 2.0, 9.9 Hz), 5.46 (IH, br.s), 5.30 (IH, d, J = 3.0 Hz), 5.09(1H, m), 4.92 (IH, m), 4.77 (IH, d, J = 2.6 Hz), 4.64 (1H， d, J = 14.7 Hz), 4.53 (IH, d， J = 14.7 Hz), 4.36 (1H， m)， 3.95 (IH, br.s), 3.80 (1H， d, J = 5.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.39 (3H， s), 3.25 (IH, d, J = 2.3 Hz), 3.20 (IH, t, J = 8.9 Hz), 2.83ひ H, t, J = 8.9 Hz), 2.55 (1H， m), 1.75 (3H， s), 1.48 (3H, s)， 1.25 (3H， d， J = 6.9 Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H， d, J = 6.9 Hz), 0.91 (9H， s)， 0.11 (15H, s)

1³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 170.4, 140.3, 136.6, 135.8, 135.1, 134.3, 127.9, 124.9, 120.7， 120.5, 118.5， 98.2， 95.7， 94.9， 84.8, 83.7, 81.7, 80.6, 80.5, 79.1, 78.2, 74.7，

71.4, 69.4, 68.2, 67.9, 67.4 (*2), 67.0, 56.7， 56.3, 51.2， 47.1, 40.8, 39.7, 36.1, 35.2, 35.0, 34.3, 34.2, 30.4, 27.4, 25.8 (*3), 20.1, 20.0, 18.3 (*2), 17.7, 16.3, 15.0, 12.9, 12.0, 2.3 (*3), -4.6, -4.8 実施例 2 0 ：化合物 2 0の製造 '

化合物 1 9 (50 mg) をテトラヒドロフラン （500 β 1) に溶解し、 溶液 A (50 μ 1) を加えて、 室温で 1晚撹拌した。 その後、 実施例 2と同様に処理、 精製し、 目的化 合物 36 mg (収率 87%) を得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₀H₇₅Oi₄N₃ [M+Na]⁺ 964.5147 found 964.5145

IR(KBr) _max(cm ^l) 3675， 2968, 2933， 2162, 1718, 1452, 1383, 1344, 1294, 1196, 1163,

1120， 1051, 987

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.86(1H, m)， 5.74(3H, m), 5.54(1H， dd, J = 2.6, 9.9 Hz), 5.41(1H, br.s), 5.40(1H, m), 5.34(1H, d, J = 3.0 Hz), 4.97(1H, m), 4.73(1H, d, J = 3.0 Hz), 4.67(2H, s), 4.28(1H， m)， 3.96(1H, d, J = 6.6 Hz), 3.93(1H, br.s), 3.43(6H, s), 3.29(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.21(1H, t, J = 9.1 Hz), 2.85(1H, t, J = 9.1Hz), 2.53(1H, m), 1.87(3H, s)， 1.48(3H, s)， 1.27(3H, d, J = 6.3 Hz), 1.23(3H, d, J = 5.9 Hz), 1.16(3H, d, J = 6.9 Hz) ¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 173.7, 139.6, 138.0 (*2), 136.3， 135.1, 127.7, 124.9, 120.4, 118.2, 118.0， 98.3, 95.7, 94.9, 84.9, 81.8， 80.6, 80.3, 79.3, 79.0, 78.3, 74.9, 71.4, 68.4, 68.3， 67.9, 67.7, 67.5, 67.2, 56.8, 56.6, 51.3, 45.7, 40.4, 39.7, 36.6, 35.1 (*2), 34.5, 34.2, 30.5,

27.5, 20.2, 19.9, 18.3, 17.8, 16.3, 15.1, 12.9, 12.0 実施例 2 1 ：化合物 2 1の製造 . +

化合物 1 9 (0.25 g) をテトラヒドロフラン （2.2 ml) に溶解し、 トリフエニルホ スフイン （0.12 g) を加え、 40°C で 2.5時間撹拌した。 精製水と 30% アンモニア水 溶液 （2滴） を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 集めた酢酸ェチル層を水洗し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。 これをシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロロホルム Zメタノール =50/1で溶 出） にて精製し、 目的物 0.24 g (収率 100%) を得た。 なお、 展開溶媒のクロ口ホル ムには、 クロ口ホルム 100 mlに 30%アンモニア水溶液を 10滴滴下したものを使用 した。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₉H₉₉0₁₄NSi₂ [M+Na]⁺ 1124.6502 found 1124.6499

IR(KBr) I max cm"¹)： 3467, 2964, 2933, 1743, 1458, 1383， 1338, 1306, 1254, 1203, 1161,

1124, 1057, 987

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.70(4H, m), 5.51(1H, dd, J = 2.3, 9.9 Hz), 5.48 (1H， br.d, J = 2.0 Hz), 5.31 (1H, d, J = 3.0 Hz), 5.10(1H， m), 4.94(1H, m), 4.79(1H, d, J = 2.6 Hz), 4.66(1H, d, J = 14.1 Hz), 4.56(1H, d, J = 14.1 Hz), 4.37(1H, m)， 3.96(1H， br.s), 3.82(1H, d, J = 5.3 Hz), 3.41(6H, s), 3.24(2H, m), 2.87(1H, t, J = 9.1 Hz), 2.57(1H, m), 1.77(3H, s), 1.50(3H, s), 1.25(3H, d, J = 6.3 Hz), 1.24(3H, d, J = 5.6 Hz), 1.17(3H, d， J = 6.9 Hz), 0.92 (9H, s), 0.13 (15H, s)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 170.5, 140.4, 136.7, 135.9, 135.2, 134.4, 128.0, 125.0, 120.7, 120.5, 118.5, 98.2, 95.8, 95.0, 84.8, 83.8, 81.7， 80.7， 80.5, 79.2, 78.1, 74.8, 69.5 (*2), 68.3, 68.0, 67.8, 67.5， 67.0, 56.7, 56.4, 47.2, 42.0 ,40.0, 39.8, 36.1, 35.2, 35.0, 34.4, 34.3, 30.5, 27.4， 25.8 (*3)， 20.2, 20.1, 18.4 (*2), 17.9, 16.4, 15.0, 12.9, 12.1, 2.4 (*3)， -4.5, -4.7 実施例 2 2 ：化合物 2 2の製造

化合物 2 1 (70 mg) をテトラヒ ドロフラン (1.0 ml) に溶解し、 溶液 A (70 μ ΐ) を加えて、'室温で 1晚撹拌した。 その後、 実施例 2と同様に処理した。 これをシリ 力ゲル力ラムクロマ！^グラフィー （展開溶媒： クロロホルム Zメタノール =20/1で溶 出） にて精製し、 目的化合物 54 mg (収率 92%) を得た。 なお、 展開溶媒のクロロホ ルムには、 クロ口ホルム 100 mlに 30%アンモニア水溶液を 10滴滴下したものを使 した。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₀H₇₇O₁₄N [M+Na]⁺ 938.5242 found 938.5243

IR(KBr) I maxCcm"¹)： 3481, 2966, 2931, 2162, 1722, 1456, 1383, 1342, 1294, 1194, 1163,

1120, 1055， 987

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5·84(1Η， m), 5·75(3Η, m)， 5·53(1Η， dd, J = 2.5, 9.7 Hz), 5.40(1H, br.s), 5.36(1H, m), 5.32(1H, d, J = 3.0 Hz), 4.96(1H, m), 4.75(1H, d, J = 3.3 Hz), 4.66(2H, s), 4.27(1H, br.d, J = 5.9 Hz), 3.94(1H, d, J = 6.3 Hz), 3.91(1H, s), 3.42(6H, s)， 3.27(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.20(1H, t, J = 8.9 Hz), 2.85(1H, t， J = 8.9 Hz), 2.30(1H, m), 1.85(3H, s)， 1.47(3H, s), 1.24(3H, d, J = 5.6Hz), 1.22(3H, d, J = 5.6 Hz), 1.14(3H, d, J = 5.6. Hz)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm) ： 173.6, 139.6, 137.9, 137.8, 136.2, 135.1, 127.7, 124.7, 120.3, 118.2, 118.0, 98.2, 95.7, 94.8, 84.7, 81.8， 80.5， 80.3, 79.3, 79.2, 78.1, 74.8, 68.3 (*3), 67.7, 67.6 (*2)， 67.2, 56.8, 56.5, 45.7，42.2, 40.4, 39.7, 36.6, 35.1 (*2), 34.4, 34.2, 30.5, 27.4, 20.1， 19.9, 18.3, 17.9, 16.3, 15.0, 12.9, 12.0 実施例 2 3 ：化合物 2 3の製造

化合物 1 8 (0.42 g) をテトラヒドロフラン （0.50 ml) に溶解し、 溶液 A (50 1) を加えて、 室温で 1晚撹拌した。 その後、 実施例 2と同様に処理、 精製し、 目的化 合物 0.31 g (収率 89 %) を得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₀H₇₅O₁₄Br [M+Na]⁺ 1001.4238 found 1001.4243

IR(KBr) max cm-¹)： 3446, 2968, 2933, 1712, 1454, 1381, 1340, 1274, 1194, 1161， 1120,

1053， 985

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.83(1H, m), 5.73(3H, m), 5.53(1H, dd, J = 2.3, 9.7 Hz), 5.40(1H, br.s), 5.36(1H, m), 5.31(1H, d， J = 3.3 Hz), 4.97(1H, m)， 4.75(1H, d, J = 3.3 Hz), 4.67(2H, s), 4.22(1H, m), 4.12(1H, m), 4.02(1H, br.s), 3.95(1H, d, J = 6.3 Hz), 3.91(1H, br.s), 3.45(2H, d, J = 6.3 Hz), 3.42(6H, s), 3.28(1H, d, J = 2.3 Hz), 3.19(1H, t, J = 8.9 Hz), 2.86(1H, t, J = 8.9 Hz), 2.51(1H, m), 2.00(1H, m), 1.85(3H, s), 1.76(1H, m)， 1.47(3H, s), 1.27(3H, d, J = 6.3 Hz), 1.22(3H, d, J = 6.3 Hz), 1..14(3H， d, J = 6.9 Hz)

1³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 173.7, 139.6, 138.0, 137.9, 136.2, 135.1, 127.7, 124.7, 120.3, 118.2, 118.0, 98.4, 95.7, 94.8, 84.3, 81.8, 80.8, 80.3, 79.2, 79.0, 78.3, 74.8, 72.6, 68.4, 68.3 (*2)， 67.6, 67.5, 67.1, 57.0, 56.6, 45.6 ,40.4, 39.7, 36.6, 35.2, 35.1, 34.4， 34.2, 31.1, 30.5, 27.5, 20.2, 19.9, 18.3, 17.9, 16.3, 15.1, 12.9, 12.0 実施例 2 4 ：化合物 2 4の製造

- 化合物 1 4 (0.10 g)をジクロロメタン（1.0 ml)に溶解し、イミダゾ一ル（30 mg)、 トリフエニルホスフィン （60 mg) 及ぴヨウ素 （30 mg) を加え、 室温で 4時間撹拌 した.。 飽和亜硫酸ナトリゥム水溶液で過剰なヨウ素を還元した後、 ジクロロメタン で抽出した。 集めたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =5/1で溶出） にて精製し、 目的 物 83 mg (収率 ⁷5%) を得た。 -..

IR(KBr) λ ^αα ¹) 3455， 2962, 2933, 1743, 1458, 1387, 1338, 1309， 1252, 1203, 1161, 1124, 1084, 1055, 984

1H NMR (270 MHz, CDC1₃，部分データ） δ (ppm)： 5.67(4H, m), 5.50(1H, dd， J = 2.3, 9.9 Hz), 5.47(1H, br.d, J = 1.7 Hz), 5.30 (1H, d, J = 3.0 Hz), 5.12(1H, m), 4.93(1H, m), 4.79(1H, d, J = 3.3 Hz), 4.66(1H, d， J = 14.4 Hz), 4.55(1H, d， J = 14.4 Hz), 4.36(1H， m), 4.05(1H， m)， 3.96(1H, br.s), 3.81(1H, d, J = 5.3 Hz), 3.40(6H, s), 3.24(3H, m)， 3.21(1H, t, J = 9.1 Hz), 2.86(1H, t, J = 9.1 Hz), 2.57(1H, m), 1.76(3H, s), 1.50(3H, s), 1.28(3H, d, J = 5.9 Hz), 1.23(3H, d, J = 5.9 Hz), 1.16(3H, d, J = 6.9 Hz), 0.91(9H, s), 0.12(15H, s)

1³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 170.4, 140.4， 136.7, 135.8, 135.1, 134.4, 130.0, 125.0, 120.7, 120.5, 118.5， 98.3, 95.7, 94.9, 84.7, 83.8, 81.7, 80.7, 80.6, 79.1， 78.3, 74.7, 73.3, 69.5， 68.3， 68.0, 67.5 (*2), 67.1, 56.9, 56.4, 47.2, 40.9, 39.7, 36.1, 35.2, 35.1, 34.4, 34.2,

30.4, 27.4, 25.8 (*3), 20.1, 20.0, 18.4 (*2), 18.0, 16.4, 15.0, 12.9, 12.0, 3.7， 2.4 (*3), -4.5, -4.8 実施例 2 5 ：化合物 2 5の製造

化合物 2 4 (87 mg) をテトラヒ ドロフラン （0.10 ml) に溶解し、溶液 A (0.10 ml) を加えて、 室温で 1晚撹拌した。 その後、 実施例 2と同様に処理精製し、 目的化合 物 0.74 g (収率 100%) を得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₀H₇₅Oi₄I [M+Na]+ 1049.4099 found 1049.4099

IR(KBr) _max(cm^-1)： 3462, 2966, 2933, 1714, 1454, 1380， 1340, 1300, 1263, 1194, 1161,

1120, 1053, 985

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.84(1H， m), 5.73(3H, m), 5.53(1H, dd, J = 2.0, 9.7 Hz), 5.40(1H, br.s), 5.35(1H, m), 5.31(1H, d, J = 3.3 Hz), 4.97(1H, m), 4.75(1H, d, J = 3.3 Hz), 4.66(2H, s)， 4.27(1H, m)， 4.05(1H， m), 3.94(1H, d, J = 6.3 Hz), 3.91(1H, br.s), 3.41(6H, s), 3.27ひ H, d, J = 2.3 Hz), 3.23(2H, m), 3,18(1H, t, J = 8.9 Hz), 2.86(1H, t, J = 8.9 Hz), 2.50(1H, m), 2.00(1H, m), 1.85(3H, s)， 1.76(1H, m), 1.47(3H, s), 1.27(3H, d, J = 6.3 Hz), 1.22(3H, d, J = 6.3 Hz), 1.14(3H， d, J = 6.6 Hz)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 173.6, 139.5, 138.0, 137.9, 136.2, 135.1, 127.7, 124.7, 120.3, 118.2, 117.9, 98.3, 95.7, 94.8, 84.6, 81.8, 80.7, 80.3, 79.2, 79.0, 78.2, 74.8, 73.2, 68.3 (*3)， 67.6, 67,4， 67.1, 56.9, 56.5, 45.6, 40.4, 39.7, 36.5, 35.1 (*2), 34.4, 34.2, 30.5, 27.4, 20.1, 19.9, 18.3, 18.0, 16.3, 15.0, 12.9, 12.0, 3.7 実施例 2 6 ：化合物 2 6の製造

化合物 2 1 (80 mg) をジクロロメタン (0.90 ml) に溶解し、 無水酢酸 （86 μ ΐ) を加えて、 室温で 3時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 ジ クロ口メタンで抽出した。 集めたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。

この粗生成物をテトラヒドロフラン (0.10 ml) に溶解し、 溶液 A (0.10 ml) を加 えて、 室温で 1晚撹拌した。 その後、 実施例 2と同様に処理した。 これをシリカゲ 'ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロロホルム/メタノール =50/1で溶出） にて精製し、 目的化合物 46 mg (収率 66%) を得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₂H₇₉0₁₅N [M+Na]⁺ 980.5347 found 980.5342

IR(KBr) X maxicm-¹)： 3455, 2968, 2933, 1724, 1716, 1660, 1549, 1454, 1381, 1340， 1290, 1194, 1161, 1120, 1053, 987

1H NMR (270 MHz, CDC1₃，部分データ） δ (ppm)： 6.74(1H, br.s), 5.82(1H, m), 5.73(3H, m), 5.53(1H, dd, J = 2.3, 9.7 Hz), 5.40(1H, br.s), 5.38(1H, m), 5.35(1H, d, J = 3.3 Hz), 4.95(1H, m), 4.74 (1H, d, J = 3.3Hz), 4.66(2H, s), 4.26(1H, m), 3.94(1H, d, J = 6.3 Hz), 3.91(1H, br.s)， 3.42(6H, s), 3.27(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.20(1H, t, J = 9.1 Hz), 2.87(1H, t, J = 9.2 Hz), 2.50(1H, m)， 2.00(1H, m), 1.97(3H, s), 1.85(3H, s)， 1.73(1H, m), 1.47(3H, s), 1.23(3H, d, J = 5.9 Hz), 1.21(3H, d, J = 5.6 Hz), 1.13(3H, d， J = 6.9 Hz)

1³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 173.7, 170.0, 139.6， 137.9 (*2), 136.2, 135.1, 127.7, 124.7, 120.3, 118.2, 117.9, 98.1, 95.7, 94.9, 85.3, 81.9, 80.4, 80.3, 79.3, 79.1, 77.9, 74.8, 72.0, 68.4, 68.3 (*2), 67.8, 67.6, 67.1， 56.4, 56.2, 45.6 ,40.4, 40.2, 39.7, 36.6, 35.1, 34.8, 34.4, 34.2, 30.5, 27.4, 23.1, 20.1, 19.9, 18.3, 17.9, 16.3, 15.1, 12.9, 12.0 実施例 2 7 ：化合物 2 7の製造

化合物 2 3 (50 mg) をジメチルスルホキシド（0.50 ml) に溶解し、 ピぺリジン（11 β ΐ) を加え、 40°C で 1時間撹拌した。 精製水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 集めた酢酸ェチル層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燦した。 減圧下で溶媒を 溜去し粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム/メタノール =30/1で溶出） にて精製し、 目的物 37 mg (収率 73%) を 得た。 なお、 展開溶媒のクロ口ホルムには、 クロ口ホルム 100 mlに 30%アンモニ ァ水溶液を 10滴滴下したものを使用した。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₄H₈₅0₁₄N₂ [M+H]⁺ 984.6048 found 984.6053

IR( Br) I maxicm"¹)： 3450, 2966, 2933， 1736, 1718, 1452, 1383, 1342, 1309, 1271, 1196, 1161, 1122, 1053， 985

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.85(1H, m)， 5.73(3H, m), 5.53(1H, dd， J = 2.0, 9.9 Hz), 5.40(1H, br.s), 5.38(1H, m), 5.29(1H, d, J = 3.0 Hz), 4.96(1H, m), 4.75(1H, d, J = 3.3 Hz), 4.67(2H, s), 4.27(1H, br.d, J = 5.7 Hz), 4.01(1H, br.s), 3.95(1H, d, J = 5.9 Hz), 3.42(6H, s), 3.28(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.18(1H, t, J = 8.9 Hz), 2.82(1H, t, J = 8.9 Hz), 2.60(2H， t, J = 5.9 Hz), 2.50(5H, m), 2.00(1H, m), 1.85(3H, s)， 1.76(1H， m), 1.47(3H, s), 1.23(3H, d, J = 5.6 Hz), 1.21(3H, d, J = 5.3 Hz), 1.14(3H， d, J = 6.9 Hz)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 173.6, 139.6， 138.0, 137.9, 136.2, 135.1, 127.7, 124.7, 120.3, 118.2, 118.0, 98.5, 95.7, 94.9, 84.9, 81.8， 80.8, 80.3, 79.2, 79.1, 78.2, 74.8, 69.8, 68.4, 68.3 (*2), 67.7, 67.6, 67.2， 58.7, 57.1, 56.6, 54.6 (*2)， 45.7, 40.4, 39.7, 36.6， 35.3, 35.1, 34.4, 34.2, 30.5, 27.5, 25.4 (*2), 24.0, 20.1, 19.9, 18.3， 17.9, 16.3, 15.0, 12.9, 12.0 実施例 2 8 ：化合物 2 8の製造

化合物 2 3 (50 mg) をジメチルスルホキシド（0.50 ml) に溶解し、モルホリン（5.0 μ ΐ) を加え、 40°Cで 2時間撹拌した。 精製水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 集めた酢酸ェチル層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を 溜去し粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム Zメタノール =30/1で溶出） にて精製し、 目的物 50 mg (収率 100%) を 得た。 なお、 展開溶媒のクロ口ホルムには、 クロ口ホルム 100 mlに 30%アンモニ ァ水溶液を 10滴滴下したものを使用した。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₄H₈₄0₁₅N [M]+ 986.5841 found 986.5848

IR(KBr) maxCcm-¹)： 3469， 2966， 2933, 1736, 1452, 1381, 1340, 1309， 1248, 1159, 1122， 1053, 985 ' -

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.84(1H, m), 5.73(3H, m), 5.52(1H, dd, J = 2.3, 9.9 Hz), 5.40(1H, br.s), 5.37(1H, m), 5.29(1H, d, J = 3.3 Hz), 4.97(1H, m)， 4.74(1H, d, J = 3.3 Hz), 4.66 (2H, s)， 4.27(1H, br.s), 4.01(1H, s), 3.98(1H, d, J = 6.3 Hz), 3.91(1H, br.s)， 3.75(4H, br.s), 3.41(6H, s)， 3.27(1H, d, J = 1.9 Hz), 3.18(1H, t, J = 8.9 Hz), 2.81(1H, t， J = 9.1 Hz), 2.63(2H, br.s), 2.59(4H, br.s), 2.18(1H, m), 2.00(1H, m), 1.85(3H, s), 1.76(1H, m), 1.47(3H, s), 1.23(3H, d, J = 5.6 Hz), 1.21(3H, d, J = 5.6 Hz), 1.14(3H, d， J = 6.9 Hz) ¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 173.6, 139.6, 138.0, 137.9, 136.2, 135.1, 127.7, 124.7, 120.3, 118.2, 118.0, 98.4, 95.7, 94,8, 84.9, 81.8, 80.9, 80.3, 79.2, 79.1, 78.2, 74.8, 68.4, 68.3 (*3), 67.6, 67.5, 67.2, 66.5(*2), 58.5, 56.9, 56.6， 53.6 (*2), 45.6, 40.4, 39.7, 36.6， 35.2, 35.1， 34.4， 34.2, 30.5， 27.4, 20.1, 19.9, 18.3, 17.8， 16.3, 15.0, 12.9, 12.0 実施例 2 9 ：化合物 2 9の製造

化合物 2 3 (50 mg) をジメチルスルホキシド（0.50 ml) に溶解し、ピぺラジン（5.2 mg) を加え、 40°Cで 2時間撹拌した。 精製水を加えた後 > 酢酸ェチルで抽出した。 集めた酢酸ェチル層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を 溜去し粗生成物を得た。これをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：ク ロロホルム Zメタノール =30/1で溶出） にて精製し、 目的物 39 mg (収率 78%) を得 た。 なお、 展開溶媒のクロ口ホルムには、 クロ口ホルム 100 mlに 30% アンモニア 水溶液を 10滴滴下したものを使用した。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₄H₈₅Oi₄N₂ [M+H]⁺ 985.6001 found 985.6019

IR(KBr) I maxCcm"¹)： 3452, 2966, 2933, 1738, 1716, 1454, 1385, 1342, 1309, 1263, 1193,

1159, 1122, 1053, 985

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5·84(1Η, m), 5.73(3Η, m), 5·53(1Η, dd, J = 2.3, 9.9 Hz), 5.39(1H, br.s), 5.36(1H, m), 5.28(1H, d, J = 3.0 Hz), 4.96(1H, m), 4.75(1H, d, J = 3.0 Hz), 4.66(2H, s), 4.27(1H, br.d, J = 6.0 Hz), 3.95(1H, br.s), 3.92(1H, d, J = 6.0 Hz), 3.41(6H, s), 3.27(1H, d, J = 2.9 Hz), 3.18(1H, t, J = 8.9 Hz), 2.93(4H, br.s), 2.80(1H, t, J = 8.9 Hz), 2.56(7H, m), 2.00(1H, m), 1.85(3H, s), 1.76(1H， m), 1.47(3H, s), 1.22(3H, d， J = 5.6 Hz), 1.21(3H, d, J = 5.9Hz), 1.14(3H, d, J = 6.9 Hz)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 173.6， 139.6， 138.0, 137.9, 136.2, 135.1, 127.7, 124.7, 120.3, 118.2， 118.0, 98.5, 95.7, 94.8, 84.9, 81.8, 80.9, 80.3, 79.2, 79.1, 78.3, 74.8, 69.9, 68.3 (*2), 67.6, 67.5, 67.4， 67.2, 58.6, 57.1, 56.6, 53.7 (*2), 45.7， 45.3 (*2), 40.4， 39.7, 36.5, 35.3, 35.1, 34.4, 34.2, 30.5, 27.4, 20.1, 19.9, 18.3, 17.8, 16.3, 15.0， 12.9, 12.0 実施例 3 0 ：化合物 3 0の製造

5—0— t e r t—ブチルジメチルシリルー 7— O—トリメチルシリルエバーメ クチン B l a (0.50 g) をジクロロメタン （4.0 ml) に溶解し、 ロジウム （Π) ジァセ テート （2.0 mg) を加えた後、実施例 1で用いたジァゾ酢酸ェチルのジクロロメタン 溶液に準じて調製したジァゾマ口ン酸ジェチル（0.44 g)のジクロメタン溶液 (1.0 ml) をゆつく り滴下し、 室温で 3時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え た後、ジクロロメタンで抽出した。集めたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。 これをシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =10/1-5/1で 段階溶出） にて精製し、 目的物 0.20 g (収率 34%) を得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₆₄H₁₀ O₁₈Si₂ [M+Na]⁺ 1239.6659 found 1239.6641

IR(KBr) X maxCcm^-1)： 3469， 2962, 2933, 1768, 1743, 1464, 1387, 1336， 1308, 1252, 1205, 1161, 1126, 1053, 985

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5·76(3Η, m), 5·64(1Η, dt， J = 9.2, 14.2 Hz), 5.51(1H, dd, J = 2.3, 10.2 Hz), 5.48(1H, br.d, J = 1.7 Hz), 5.29(1H, d, J = 3.3 Hz), 5.10(1H, m)， 4.94(1H， m)， 4.88(1H, s), 4.80(1H, d, J = 3.3 Hz), 4.67(1H, d, J = 15.0 Hz), 4.56(1H, d, J = 15.0 Hz), 4.38(1H, m), 4.26(4H, m), 3.97(1H, br.s), 3.82(1H, d, J = 5.3 Hz), 3.41(3H, s), 3.27(1H, d, J = 2.6 Hz), 3.25(3H, s), 3.21(1H, t, J = 8.9 Hz), 3.06(1H, t, J = 8.9 Hz), 2.58(1H, m), 1.77(3H, s)， 1.51(3H, s), 1.28(12H, m), 1.18(3H, d, J = 6.9 Hz), 0.93(9H, s), 0.13(15H, s)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 170.5, 167.2, 167.0， 140.4, 136.7， 135.9, 135.2, 134.4, 128.0, 125.0, 120.8, 120.6, 118.5, 98.5, 95.8, 94.8, 85.7, 83.8, 81.6, 81.3, 80.8, 80.7, 79.1, 78.2, 74.8, 69.5, 68.3, 68.0, 67.5, 67.0 (*2), 61.8, 61.5, 56.4, 55.4, 47.2, 40.9, 39.8, 36.2, 35.3, 34.5, 34.4, 34.3, 30.5, 27.5， 25.9 (*3)， 20.2, 20.1, 18.4 (*2), 17.8, 16.4, 15.0, 14.1, 14.0, 12.1, 2.4 (*3), -4.5, -4.8 実施例 3 1 ：化合物 3 1の製造

化合物 3 0 (0.10 g) をテトラヒドロフラン （1.0 ml) に溶解し、 溶液 A (0.10 ml) を加えて、 室温で 3時間撹拌した。 その後、 実施例 2と同様に処理精製し、 目的化 合物 0.46 g (収率 54 ) を得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₀H₇₅O₁₄I [M+Na]⁺ 1049.4099 found 1049.4099

IR(KBr) L max cmf¹)： 3462, 2966, 2933, 1714， 1454， 1380, 1340, 1300, 1263, 1194, 1161,

1120, 1053, 985

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.85(1H, m), 5.74(3H, m)， 5.54(1H, dd, J = 2.3, 9.9 Hz), 5.41(1H, br.s), 5.39(1H, m)， 5.31(1H, d, J = 3.3 Hz), 4.97(1H, m), 4.88(1H, s), 4.76(1H, d, J = 3.3 Hz), 4.68(2H, s), 4.26(5H, m), 3.96(1H, d, J = 6.3 ίίζ), 3·93(1Η, br.s), 3.42(3H， s)， 3.28(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.26(3H, s), 3.18(1H, t, J = 8.9 Hz), 3.06(1H, t， J = 9.1 Hz), 2.52(1H, m), 2.01(1H, m), 1.86(3H, s), 1.77(1H, m), 1.48(3H, s), 1.27(12H, m), 1.16(3H, d, J = 6.9 Hz)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 173.7, 167.1, 167.0, 139.6， 138.1, 138.0, 136.2, 135.1, 127.8, 124.7, 120.4, 118.3, 118.0, 98.5, 95.8, 94.7, 85.7, 81.7, 81.2, 80.8, 80.4, 79.3, 79.1, 78.2, 74.9, 68.4, 68.3 (*2), 67.7, 67.2, 66.8, 61.8, 61.5, 56.5, 55.5, 45.7, 40.5, 39.8, 36.6, 35.1, 34.5, 34.4, 34.2, 30.5, 27.5, 20.2, 19.9, 18.4, 17.8, 16.4, 15.1, 14.1, 14.0, 12.9, 12.0 実施例 3 2 ：化合物 3 5の製造

窒素雰囲気下、 参考例 3で得られる 5— O— t e r t一プチルジメチルシリル一 7—〇一トリメチルシリルイべルメクチン （0.10 g) をジクロロメタン （0.20 ml) に 溶解し、 ジァセチルロジウムダイマー （1.0 mg) を加え、 室温で 10分間撹拌した。 続！/、てジァゾ酢酸ェチル （22 μ 1) のジクロ口メタン溶液 （0.20 ml) をゆっくり滴下 し、 室温で 5.5時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 ジクロ ロメタンで抽出した。 集めたジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ ；乾燥した。 減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。 これをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =5/1-2/1で段階溶出)' にて精製し、 目的物を 0.59 g (収率 55 %) 得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₆₁H₁₀₂Oi₆Si₂ [M+Na]⁺ 1169.6604 found 1169.6619

IR(KBr) X

： 3450, 2960, 2933, 1743, 1456， 1387, 1338, 1308, 1252, 1201, 1169,

1128, 1101, 1055, 985

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.70 (3H, m), 5.47 (IH, br.s), 5.30 (IH, d， J = 2.6 Hz), 5.12 (IH, m), 4.86 (1H， m), 4.81 (IH, d, J = 3.0 Hz), 4.66 (IH, d, J = 14.2 Hz), 4.56 (IH, d, J = 14.2 Hz), 4.36 (1H， m), 4.36 (IH, d, J = 3.6 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.97 (IH, br.s), 3.81 (IH, d, J = 5.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.24 (IH, m), 3.21 (IH, t, J = 8.6 Hz), 2.95 (IH, t, J = 8.9 Hz), 2.58 (IH, m), 2.29 (5H, m), 1.77 (3H， s), 1.51 (3H， s)， 1.31 (3H， d， J = 5.9 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.93 (9H， s), 0.13 (15H, s)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 170.7, 170.5, 140.4, 136.8, 135.1, 134.3, 124.9, 120.8, 120.5， 118.8, 98.3, 97.5, 94.8, 84.8, 83.6, 81.5, 80.9, 80.7, 79.1, 78.7, 70.0, 69.5, 68.8, 67.4, 67.3, 67.2, 67.1, 60.6; 56.3, 56.2, 47.2, 41.8, 39.6, 36.4, 35.6， 35.5， 34.8, 34.3, 34.1, 31.2, 28.0, 27.1, 25.8 (*3), 20.1, 20.0, 18.4 (*2)， 17.9, 17.4, 15.0, 14.2, 12.3, 11.9, 2.3 (*3), -4.5, -4.7 実施例 3 3 ：化合物 3 6の製造

化合物 3 5 (50 mg) をテトラヒドロフラン （500 μ 1) に溶解し、 溶液 A (50 μ 1) を加えて、 室温で 1 晚撹拌した。 その後実施例 2と同様に処理精製し、 目的化合 物 47 mg (収率 100 ) を得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₂H₈₀Oi₆ [M+Na]+ 983.5344 found 983.5338

IR(KBr) ； L _max(cm^-1)： 3481, 2964, 2931, 1758, 1737, 1456, 1379, 1340， 1300， 1273, 1198，

1172, 1122, 1101, 1053, 987

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.86 (IH, m), 5.75 (2H, m), 5.42 (IH, br.s), 5.35 (IH, m)， 5.32 (IH, d, J = 3.3 Hz), 4.97 (IH, m), 4.77 (IH, d, J = 3.0 Hz), 4.68 (2H, br.s), 4.37 (IH, d, J = 4.0 Hz), 4.29 (IH, m)， 4.21 (2H, q， J = 7.1 Hz), 4.11 (1H， br.s), 3.97 (IH, d, J = 6.3 Hz), 3.93 (IH, br.s), 3.81 (2H, m), 3.64 (3H, m), 3.42 (3H， s)， 3.36 (3H, s), 3.28 (IH, q, J = 2.3 Hz), 3.20 (IH, t， J = 9.0 Hz), 2.95 (1H， t, J = 8.9 Hz), 2.52 (1H， m), 2.26 (5H， m), 1.97 (IH, m), 1.87 (3H， s), 1.49 (3H， s)， 1.31 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.13 (3H, d, J = 6.9 Hz)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 173.8, 170.5, 139.6, 138.0, 137.9, 134.9, 124.6, 120.4, 120.0, 118.0， 98.3, 97.4, 94.6, 84.7, 81.6, 80.8, 80.3, 79.2， 79.0, 78.5, 76.6, 70.0 (*2), 68.6, 68.4, 67.6， 67.1 (*2)， 60.6， 56.5, 56.2, 45.6， 41.1, 39.7, 36.9, 35.7, 35.4, 34.8, 34.4, 34.0, 31.2, 28.0, 27.2, 20.2, 19.9， 18.3， 17.9, 17.4, 15.1， 14.2, 12.4, 12.0 実施例 3 4 ：化合物 3 9の製造

化合物 3 5 (500 rag, 436 mmol) をテトラヒドロフラン （4. 5 mL) に溶解し、 1 mol/L 水酸ィ匕カリウム水溶液 (650 μ ΐ) を加え室温で 18時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液 (5 mL) で中和し、 酢酸ェチル （5 mL) で 3回抽出した。 集めた酢酸ェチル層 を飽和塩化アンモニゥム水溶液 (5 mL) と飽和食塩水 (5 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を溜去し、 粗生成物を得た。 粗生成物を実施例 2と同 様に処理精製し、 目的化合物 198 mg (収率 49%, 2工程） を得た。

HR-FAB-MS ： calcd for C₅₀H₇₅0₁₆ [M+2Na] ⁺ 977. 4851 found 977. 4877

IR (KBr) _max (cm—り ： 3465, 2966, 2933, 1763, 1735， 1456, 1379, 1342, 1309, 1273, 1244, 1200, 1171, 1122, 1055, 985 実施例 3 5 ：化合物 3 7の製造

窒素雰囲気下、 — 78 °C で化合物 3 5 (2. 48 g, 2. 16 mmol) のテトラヒ ドロフラン （21 mL)溶液に、スーパーハイドライドの 1. 0 mol/Lテトラヒドロフラン溶 ί夜 (12. 6 ml, 12. 9 mmol) を滴下し、 同温度で 2時間撹拌した。 30%過酸ィヒ水素水溶液 （1. 6 ml) を加えた 後、 同温度で 30分間撹拌した。 亜硫酸ナトリウム （100 mg) を加え、 酢酸ェチル （30 ml) で 3回抽出した。 集めた酢酸ェチル層を飽和食塩水 (10 ml) で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下で溶媒を溜去し、 粗生成物を得た。 これをシリカゲルクロマト 一 (150 g, 展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =3/1で溶出） にて精製し、 目的 化合物 1. 59 g (収率 67%) を得た。

HR-FAB-MS ： calcd for C₆₁H₁₀₂0₁₆Si₂ [M+Na]⁺ 1127. 6498, found 1127. 6484

IR(KBr) _max (cm^_1) ： 3461, 2960, 2931, 1743, 1461, 1387, 1336， 1309, 1252, 1203, 1168, 1124, 1105, 1055， 1009， 985 実施例 3 6 ：化合物 4 0の製造

化合物 3 7 (90. 0 mg, 81. 4 ^ mol) を実施例 2と同様に処理精製し、 目的化合物 65. 7 mg (収率 88%) を得た。

HR-FAB-MS ： calcd for C₅₀H₇₈0₁₅ [M+Na]⁺ 941. 5238, found 941. 5229

IR (KBr) _max (cm—り ： 3459, 2964, 2933, 1738, 1456, 1379， 1340, 1308, 1245, 1198,

1171, 1120, 1054， 1011, 985 実施例 3 7 ：化合物 3 8の製造

窒素雰囲気下、 化合物 3 7 (795 mg, 719 μ讓 ol) のジクロロメタン . 2 mL) 溶液 に、 トリフエ二ノレホスフィン （473 mg, 1. 79 mmol)、 ィミダゾーノレ (491 mg, 7. 19 mmol) 及ぴ四臭化炭素 （598 mg， 1. 79 mmol) を加え、 ^温で 2 時間撹拌した。 30%過酸化水素 水溶液 （1. 6 mL) を加えた後、 同温度で 30分間撹拌した。 亜硫酸ナトリウム （100 mg) を加え、 ，酢酸ェチル （30 mL) で 3回抽出し、 集めた酢酸ェチル層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を溜去し、 粗生成物を得た。 これをシリカゲルクロマトグラフィー （150 g, 展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =5Zl で溶出） にて精製し、 目的化合物 432 mg (収率 51%) を得た。

HR-FAB-MS ： calcd for C₅₉H₉₉Br0₁₄Si₂ [M+Na]⁺ 1189. 5654, found 1189. 5674

IR(KBr) l _raax (cm^_1) ： 2960, 2931, 1743, 1461, 1387, 1336， 1309, 1252, 1203, 1168， 1124, 1105, 1055， 1009, 985 実施例 3 8 ：化合物 4 1の製造

化合物 3 8 (126 mg, 107 mol) を実施例 2と同様に処理精製し、 目的化合物 67. 2 mg (収率 64%) を得た。 HR-FAB-MS ： calcd for C₅₀H₇₇BrO₁₄ [M+Na]⁺ 1003. 4394, found 1003. 4411

IR(KBr) _raax (cm—り ： 3455, 2964, 2931， 1731, 1717， 1456, 1379, 1340, 1308, 1274,

1243, 1196, 1171, 1120, 1053, 985 実施例 3 9 ：化合物 4 2の製造

参考例 5で得られる 5 _ 0— t e r t—ブチルジメチルシリル一 7 _ O—トリメチル シリルエバーメクチン B 2 a (100 mg, 92. 8 μ mol) を用いて実施例 1と同様に反応を行 い、 処理精製することで、 目的化合物 32. 3 mg (収率 30%) を得た。

IR(KBr) l _max (cm^_1) ： 3531， 2962, 2933, 1743, 1462, 1387, 1336, 1296, 1252, 1203, 1167, 1126, 1099, 1053, 984 実施例 4 0 ：化合物 4 3の製造

化合物 4 2 (32. 3 mg, 27. 3 ^ mol) を実施例 2と同様に処理精製し、 目的化合物 19. 1 mg (収率 70%) を得た。

HR-FAB-MS ： calcd for C₅₂H₈₀0₁₇ [M+Na]⁺ 999. 5293, found 999. 5289

IR(KBr) _max (cm— ： 3525， 2967, 2933, 1759, 1737, 1452, 1387, 1340, 1300, 1263, 1198, 1169, 1124, 1084, 1053， 985 実施例 4 1 ：化合物 4 4の製造 .

窒素雰囲気下、 - 78 °Cでォキザリルクロライド （20 ^ 1， 214 ,u mol) のジクロロメタン 溶液 (200 μ 1) にジメチルスルホキシド （30 μ 1) を加え、 5分間撹拌した。 続いて化合 物 4 2 (50. O mg, 42. 9 mol) とトリエチルァミン （60 μ ΐ) のジ ロロメタン溶液 (700 μ ΐ) を滴下後、 0 °Cに昇温し、 さらに 3 時間撹拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニ ゥム水溶液 (5 ml) を加えた後、 ジクロロメタン （10 ml) で 3回抽出し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を溜去し、 粗生成物を得た。 これをシリカゲルクロマ トグラフィー （250 mg， 展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =3Zlで溶出） にて精製し、 目 的化合物 41. 5 mg (収率 83%) を得た。

HR-FAB-MS ： calcd for C₈₁H₁₀₀0₁₇Si₂ [M+Na]⁺ 1183. 6397, found 1183. 6405

IR(KBr) x cm—¹) ： 3450, 2962, 2935, 1743, 1726, 1456, 1387， 1335, 1296, 1252, 1200, 1167, 1128, 1099, 1062， 985 ' 実施例 42 ：化合物 4 5の製造

化合物 44 (41.5 mg, 35.7 μ mol) を実施例 2と同様に処理精製し、 目的化合物 31.5 mg

(収率 91%) を得た。

HR-FAB-MS ： calcd for C₅₂H₇₈0₁₇ [M+Na]⁺ 997.5137, found 997.5148

IR(KBr) l_max(cm^_1) ： 3483, 2975， 2935, 1757, 1724, 1452, 1385, 1340， 1298, 1238, 1200, 1169, 1124, 1101, 1055, 985 実施例 43 ：化合物 46の製造

化合物 4 4 (50.3 mg, 43.3 μ mol) のメタノール （1 ml) と精製水 （140μ 1) の混合 溶液に、 酢酸ナトリウム （14.2 mg， 173 /zmol) と ^メチルヒドロキシルァミン塩酸塩

(7.2 mg, 86.6 μ mol) を加え、 室温で 3 時間撹拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 (5 ml) を加えた後、 酢酸ェチル （10 ml x 3) で抽出し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下で溶媒を溜去し、 粗生成物を得た。 これをシリカゲルクロマト グラフィー （250 mg,展開溶媒：クロ口ホルム Zメタノール二 10/1で溶出） にて精製し、 目的化合物 48.1 mg (収率 93%) を得た。

IR(KBr) i_max(cm—り ： 3465, 2960, 2935, 1743, 1463, 1387， 1336, 1296, 1252, 1203, 1169, 1128, 1099, 1053, 991 実施例 44 ：化合物 4 7の製造

化合物 4 6 (48.1 mg, 40.3 μ mol) を実施例 2と同様に処理精製し、 目的化合物 40.5 mg (収率 100%) を得た。

HR-FAB-MS ： calcd for C₅₃H₈₁0₁₇ [M+Na]⁺ 1026.5402, found 1026.5430

IR(KBr) ^^(cm-¹) ： 3483, 2972， 2935, 1759， 1735， 1452, 1383， 1340, 1298， 1198, 1173, 1124, 1101, 1051, 989

参考例 1 5-0- t e r t一プチ/レジメチルシリル一 7— O—トリメチルシリル エバーメクチン B 1 _a

文献 （ジャーナル ·ォブ 'メディシナル 'ケミストリー （J. Med. Chem.) , vol.25, 658-663 (1982年）） 既知の 5— O— t e r t—ブチルジメチルシリルエバーメクチ ン B 1 a (4.9 g) を N, N-ジメチルホルムアミ ド （35 ml) に溶解し、 イミダゾール (2.4 mg) 及ぴトリメチルシリルクロライド （2.2 ml) を加え、 室温で 6.5時間撹拌 した。 精製水を加えた後、 ジェチルエーテルで抽出した。 集めたジェチルエーテル 層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を溜去し、 粗生成物 を得た。続いて、粗生成物をテトラヒドロフラン（110 ml)に溶解し、酢酸水溶液（酢 酸 44 ml,精製水 22 ml) をゆつくり滴下した後、 室温で 2.5時間撹拌した。 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、 中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 集めた酢酸 ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。 これをシリカゲル カラムクロマトグラフィー (展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =2/1-1/1で溶出） にて 精製し、 目的物を 3.9 g (収率 75 %) 得た。

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.73 (3H, m), 5.63 (1H， dt, J = 9.2， 14.2 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 2.0, 9.9 Hz), 5.48 (1H, br.s), 5.36 (1H， d, J = 3.3 Hz), 5.10 (1H, m)， 4.93 (1H， m), 4.79 (1H, d, J = 3.3 Hz), 4.66 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.37 (1H, m)， 3.96 (1H, br.s), 3.81 (1H， d, J = 5.6 Hz), 3.41 (3H, s), 3.39 (3H， s)， 3.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.25 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.15 (1H, t， J = 9.2 Hz), 2.57 (1H, m)， 1.76 (3H， s), 1.50 (3H, s), 1.26 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.25 (3H， d, J = 5.9 Hz), 1.17 (3H， d, J = 6.9 Hz), 0.92 (9H， s), 0.12 (15H, s)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 170.5， 140.4, 136.6, 135.8, 135.2, 134.4, 128.0, 125.0, 120.7, 120.5, 118.5, 98.3, 95.8, 95.0, 83.6, 81.7, 80.6， 80.3, 79.2, 78.1, 76.0, 74.7, 69.5, 68.3, 68.1, 68.0, 67.5, 67.1, 56.3 (*2)， 51.2, 47.2, 40.9, 39.7, 36.1, 35.2, 34.4, 34.2， 34.1， 30.4， 27.4, 25.8 (*3), 20.1, 20.0, 18.4 (*2), 17.6, 16.4, 15.0, 12.9, 12.0, 2.3 (*3), -4.5, -4.8 参考例 2 5 - O - t e r t -： ィベルメタチン （2.2 g) を Ν，Ν-·ジメチルホルムアミ ド （25 ml) に溶解し、 イミダ ゾール（680 mg)及ぴ t e r t一プチルジメチルクロロシラン （750 mg) を加えて、 室温で 3時間撹拌した。 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた後、 ジクロロ

抽出し、 続いて有機層を大量の精製水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネ' で乾燥後、 減圧下で溶媒を溜去し、 粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒：ジクロ口メタン Zテトラヒドロフラン =20/1で溶出） に て精製し、 目的物を l.⁶ g (収率 63%) 得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₄H₈₈0₁₄Si [M+Na]⁺ 1011.5841 found 1011.5873

IR(KBr) l ^icm ¹)： 3450, 2963, 2931, 1714, 1635, 1456， 1381, 1254, 1120, 987

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.80 (1H， m), 5.71 (2H, m), 5.39 (IH, d，

J = 3.3 Hz), 5.31 (2H， m), 4.98 (IH, m), 4.77 (IH, d, J = 3.0 Hz), 4.68 (IH, d, J = 16.2 Hz),

4.52 (IH, d, J = 16.2 Hz), 4.22 (IH, m), 3.42 (6H， s), 1.78 (3H, s), 1.50 (3H, s)， 1.27 (3H, d,

J = 6.3 Hz), 1.25 (3H, d， J = 6.0 Hz), 1.15 (3H， d， J = 6.9 Hz), 0.92 (9H, s), 0.13 (6H, s)

¹³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 174.1, 141.2, 137.2 (*2), 135.0, 124.8， 119.3, 118.3,

117.2, 98.5, 97.5, 94.8， 81.8, 80.4, 80.2, 80.0, 79.3, 78.2， 77.5-76.5 (*1), 76.0, 69.5, 68.7,

68.1, 67.9, 67.2 (*2)， 56.5, 56.4, 45.7 ,41.1, 39.6, 36.8, 35.7, 35.4， 34.5, 34.1 (*2) , 31.2, 28.1,

27.3, 25.8 (*3)， 20.3, 20.0, 18.4, 17.6, 17.4， 15.2 (*2)， 12.4, 12.1, -4.6, -4.9 参考例 3 5— O— t e r t—ブチルジメチルシリル一 7— O—ト

ィベルメクチン

窒素雰囲気下、 参考例 2で得られた 5— O— t e r t - ベルメタチン （8.6 g) を N，N-ジメチルホルムアミ ド （87 ml) に溶解し、 イミダゾー ル （2.4 g)、 トリメチルシリルクロライド （3.8 ml) "を順次加え、 室温で 14時間撹 拌した。精製水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。集めた酢酸ェチル層を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を溜去し粗生成物を得た。 続いて、 粗生成物をテトラヒ ドロフラン （200 ml) に溶军し、 酢酸水溶液 （酢酸 80 ml,精製 水 40 ml) をゆつく り滴下した後、 室温で 4時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 集めた酢酸ェチル層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 .燥した。 減圧下で溶媒を溜去し、 粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒：べキサン Z酢酸ェチル =4/1-3 で溶出） にて精製し、 目的 物を 7.7 g (収率 84 %) 得た。

HR-FAB-MS： calcd for C₅₇H₉₆0₁₄Si₂Na [M+Na]⁺ 1083.6236 found 1083.6233

IR(KBr) _max(cm^-1)： 3469, 2960, 2931, 1743, 1460, 1381, 1336, 1308, 1252, 1203, 1168, 1120, 1083, 1052, 987

1H NMR (270 MHz, CDC1₃,部分データ） δ (ppm)： 5.69 (3H, m), 5.47 (1H， br.s), 5.36 (IH, d, J = 3.6 Hz), 5.12 (IH, m), 4.85 (IH, m), 4.80 (IH, d, J = 3.6 Hz), 4.66 (IH, d, J = 14.2 Hz), 4.55 (IH, d, J = 14.2 Hz), 4.37 (IH, m), 3.97 (IH, br.s), 3.80 (IH, d, J = 5.1 Hz), 3.39 (6H， s), 3.20 (3H， m), 2.57 (1H， m), 2.28 (5H， m), 1.77 (3H, s), 1.50 (3H， s), 1.26 (3H， d, J = 6.2 Hz), 1.25 (3H， d, J = 6.3 Hz), 1.17 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.97 (9H, s), 0.12 (15H, s)

1³C NMR (67.8 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 170.7, 140.4, 136.7, 135.1, 134.3, 125.0, 120.8, 120.4, 118.8, 98.4, 97.5, 94.9, 83.6, 81.7, 80.7, 80.3, 79.2, 78.2, 76.6, 76.0, 69.5, 68.8, 68.1, 67.4, 67.2, 67.1, 56.3, 56.2, 47.2, 41.8, 39.6, 36.4, 35.6, 35.5， 34.4, 34.3, 34.1, 31.2, 28.1, 27.1, 25.8 (*3), 20.1, 20.0, 18.4 (*2), 17.6, 17.4, 15.0, 12.3, 11.9, 2.3 (*3)， -4.5, -4.7

参考例 4 5 - 0 - t e r tーブチルジメチルシリルエバーメクチン B 2 a

エバーメクチン B 2 a (3. 54 g, 3. 97 mmol) を原料として用い、 参考例 2と同様に反 応を行い、 処理精製することで、 目的物を 1. 90g (収率 48 %) 得た。

HR-FAB-MS ： calcd for C₅₄H₈₈0₁₅Si [M+Na]⁺ 1027. 5790 found 1027. 5763

IR(KBr) ^ ^ (cm-¹) ： 3533, 2962, 2933, 1714, 1462, 1385， 1338, 1304, 1255, 1196, 1167, 1124, 1082, 1051, 985 参考例 5 5— O— t e r t - 7— O—トリメチルシリルエバ ーメクチン B 2 a

参考例 4で得られた 5— O— t e r t ；ーメクチン B 2 a (1. 00 g 994 mmol) を原料として用い、 参考例 3と同様に反応を行い、 処理精製する ことで、 目的物を 742 mg (収率 69 %) 得た。

HR-FAB-MS calcd for C₅₇H₉₆0₁₅Si₂ [M+Na]⁺ 1099. 6185 found 1099. 6207

IR(KBr) λ cm^-1) 3529, 2962, 2933, 1745, 1462, 1387 1336, 1304, 1252, 1187,

1169, 1126, 1084, 1053, 985 試験例

本発明で開示される各化合物の抗寄生虫作用の測定方法を以下に示す。

抗寄生虫及ぴ殺虫活性を簡便に測定するためのモデル動物としては、 個体が容易 に得られ、実験室レベルで飼育が可能で、人に対して病原性がない動物が望ましい。 蒸し蠕虫の代表として、 遺伝学の実験等で広く用いられている非寄生性線虫セノブ デテイス エレガンス caenorhabd s elegans) を用い、 昆虫の代わりにブラインシ ュリンプの名で熱帯魚の飼料として用いられているアルテミア サリーナ artemia salina) ¾r用いた o

<評価に用いるセノブデテイス エレガンスの調製〉

セノブデテイス エレガンスの餌となる大腸菌 （ゥラシル要求変異株） を、 少量 のゥラシルを加えた大腸菌種培地に植え継ぎ、 2 7 °Cで 1日間振とう培養した。 直 径 6 c mのシャーレに線虫増殖用寒天培地を 1 0 m l入れて固まらせた後、 大腸菌 の培養液 （ 0 . 5 m 1 ) をシヤーレの一面に塗布し、 3 7 °Cで保温して大腸菌を増 殖させた。 セノブデテイス エレガンスが十分に増殖しているシャーレから白金耳 を用いて寒天辺をとり、 大腸菌が増殖したシャーレに植え継ぎ 2 0 °Cで保温し、 セ ノブデテイス エレガンスを増殖させた。 線虫の寿命は約 2週間のため、 1週間ご とに継代を行い、 植え継ぎ後 3— 5日経過し、 シャーレ一面に生育したものを実験 に用いた。

く評価に用いるアルテミア サリーナの調製 >

アルテミア サリーナ用緩衝液 [T r i s ( 0 . 2 4 %)、 塩化ナトリウム （2 . 5 7 %)、 塩化マグネシウム （0 · 4 7 %)、 塩化カリウム （0 . 0 7 %)、 炭酸ナト リウム （0. 02%)、 硫酸マグネシウム （0. 64%) 及び塩化カルシウム （0.

11%.) を蒸留水に溶解し、 塩酸で pH7. 1に調整した緩衝溶液] に、 アルテミ ァ サリーナの乾燥卵 [テトラ ブラインシュリンプ エッグス （ワーナーランパ ート社)] を入れ、 孵ィ匕後 1—2日目のノープリウス幼生を実験に用いた。

<線虫増殖用寒天培地の作成方法 >

溶液 Aは、塩ィ匕ナトリウム（ 0. 3 %)、バクト一寒天（D I F C O社、 1. 7 %)、 バクト一ペプトン （D I F CO社、 0. 5%) 及ぴ酵母エキス （D I F CO社、 1.

0%) を蒸留水に溶解した溶液である。

溶液 Bは、 コレステロール （0. 5%) をエタノールに溶解した溶液である'。 溶液 Cは、 塩化カルシウム （13. 9%) を蒸留水に溶解した溶液である。

溶液 Dは、 硫酸マグネシウム 7水和物 （30. 8%) を蒸留水に溶解した溶液で ある。

溶液 Eは、 KH₂P0₄ (13. 54%) 及び K₂HP0₄ (4. 45%) を蒸留水 に溶解した溶液である。

なお、上記の溶液 A、 C及び Dは 121°Cで 20分間オートクレープにかけ、各々 の溶液は 4 °Cで保存した。

溶液 A： 100m l , 溶液 B ： 0. 1 m 1、 溶液 C ： 0. 05m l , 溶液 D： 0 · 1 m 1、 溶液 E： 2. 5mlの比率で混ぜ （ p H無調整）、 60ラ 15 mmシャーレ に 10 m 1ず.つ分注して、 線虫増殖用寒天培地を作成した。

<大腸菌種培地の作成方法 > ―

バタトートリプトン （D I FCO社、 2. 0%)、 塩化ナトリウム （0. 55%) 及ぴゥラシル （S I GMA社、 pH7. 4、 0. 001%) を蒸留水に溶解し、 1 21 °Cで 20分間ォートクレーブにかけた。

<試験方法 >

96穴マイクロプレートに試験化合物溶液 （溶媒：メタノール） を入れ、 真空ポ ンプで溶媒を溜去した後、 アツセィ培地 250 μ L [アツセィ培地は、 蒸留水に炭 酸水素ナトリウム （7. 5mM)、 塩化カリウム （7. 5mM)、 塩化カルシウム 2 水和物 （7. 5mM) 及ぴ硫酸マグネシウム 7水和物 （7. 5 mM) を溶解させ、 レシチン （0. 01%) を添加して作成した] を加え、 マイクロプレートミキサー で 1 5分間振とうした。 この中に、 セノブデテイス エレガンスは爪楊枝を用いて 寒天の表面を軽くこすって数匹入れ、 アルテミア サリーナについては数匹入るよ うに緩衝液ごと 50 μ 1を加えた。 これを 20 °Cで保温し、 24時間後及ぴ 48時間 後の様子を顕微鏡 （40倍） 下で観察し、 試験化合物無添加のものと比較して 4段 階で評価した。

評価結果は以下の 0〜 3の 4段階の指標で表した。

3 ：全く運動しない

2 ： 1と 3の間

1 ：多少弱っている

, 0 ：活発に運動している

4段階のうち、 指標 3及び指標 2を活性あり、 指標 1及ぴ指標 0を活性なしと判 定した。 結果を第 5表に示す。 第 5表中の各化合物の数値は、 上記の評価方法にお いてセノブデテイス ェレガンス及びアルテミァ サリーナが各々、 指標 2 (又は 指標 3) になるための最小濃度 （MI C :最小阻害濃度） である。 なお、 第 5表に おいて、 セノブデテイス ェレガンス及ぴアルテミ了 サリーナをそれぞれ、 C.E. 及ぴ A.S.と略記した。

化合物番号 C.E.(ng/ml) A.S.(ng/ml)

2 0.5

2 2 0.5

0.1 0.02

9 2 2

10 0.5 0.5

12 2 0.5

36 2 0.5

39 0.5 0.1

40 2 0.5

43 2 0.5

45 0.5 0.5

47 2 2

*：陽性対照 (4"位が OHである化合物）

産業上の利用可能性

本発明により、 抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体又はその塩が提供さ れる。 上記の誘導体又はその塩は、 抗寄生虫剤の有効成分として有用である。

Claims

請求の範囲

一般式 （ I )

く式中、 一 X二 Y—は、 一 CH二 CH―、 -CH₂-C (=0) ―、 CH₂-CH ₂—、 一 CH₂— CH (R¹³) - (式中、 R ¹³はヒ ドロキシル基又は低級アルキル力 ルボニルォキシ基を表す） 又は _CH₂_C (=N-OR^13c) 一 （式中、 R^13cは 水素原子又は低級アルキル基を表す） を表し、

R²と 5位炭素原子の間の二は単結合又は二重結合を表し、

R¹は置換若しくは非置換の低級アルキル基、 ホルミル基、 カルボキシル基、低級ァ ルコキシカルボニル基 （該低級アルコキシカルポニル基の低級アルキル部分は複素 環基で置換されていてもよい）、 一 CH = N— OR⁴ (式中、 R⁴は水素原子または低 級アルキル基を表す）、 低級アルケニルォキシカルボ二ル基、 — CH = N— NH—C ONH₂、 シァノ基、 -COR⁵ {式中、 R ⁵はァリールアルキルォキシ基 （ァリール 基は 1個又は 2個以上のへテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい） 又は— NR⁶R⁷ (式中、 R⁶及ぴ R⁷は隣接する窒素原子と一緒になつて含窒素複素環基を 形成する） を表す }、 低級アルケニルォキシ力ルポ-ル基で置換されたビニル基、 一

CO— S— CH₂— CH₂— NH— CO— R^x (式中、 R ^xは低級アルキル基を表す）、 — CH=CH_COOH、 又は置換若しくは非置換のァリール基を表し、 R'^laは水 素原子を表すが、 R¹が低級アルコキシカルボニル基 （該低級アルコキシカルボニル 基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい） 又はカルボキシル基を 表す場合には、 R ^{1 a}はさらに低級アルコキシカルボニル基 （該低級アルコキシカル ボニル基の低級アルキル部分は複素環基で置換されていてもよい）、 カルボキシル基、 シァノ基又はァリ一ル基を表してもよく、

また、 一 X二 Y—がー CH₂_C (=θ) ―、 _CH₂— CH₂—、 又は一 CH₂— C H (R^13d) — （式中、 R^13dは低級アルキルカルボ二ルォキシ基を表す） である場 合には、 4" 位の置換基は OCHRiR"以外にもヒドロキシル基であってもよく、 R ²と 5位炭素原子の間の：が単結合であるときに R ²はヒドロキシル基、.低級アル コキシル基又はトリ低級アルキルシリルォキシ基を表し、 R²と 5位炭素原子の間の 二が.二重結合であるときに R ²は 5位の炭素原子と一緒になつてカルボニル基又は ヒドロキシム基 {— C ( = NOH)} を形成し、

R³はヒ ドロキシル基又はトリ低級アルキルシリルォキシ基を表す >で表される化 合物又はその塩。

2. R²がヒ ドロキシル基である請求の範囲 1記載の化合物又はその塩。

3. R²が 5位の炭素原子と一緒になつてヒドロキシム基 {_C (=NOH)} で ある請求の範囲 1記載の化合物又はその塩。

4. R³がヒドロキシル基である請求の範囲 1〜3のいずれかに記載の化合物又は その塩。 '

5. 請求の範囲 1〜4のいずれかに記載の化合物又は生理学的に許容されるその 塩を有効成分として含む医薬。

6. 請求の範囲 1〜4のいずれかに記載の化合物又は生理学的に許容されるその 塩を有効成分として含む抗寄生虫剤。

7. 抗寄生虫剤の製造のための請求の範囲 1〜4のいずれかに記載の化合物又は 生理学的に許容されるその塩の使用。 ·

8 . 寄生虫症の治療方法であって、 請求の範囲 1〜4のいずれかに記載の化合物 又は生理学的に許容されるその塩の治療有効量をヒトを"含む哺乳類動物に投与する 工程を含む方法。