JPS63122688A - 還元されたアベルメクチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 用語アベルメクチン（以前Ｃ−０７６と表示した。）は
ストレプトミセス・アベルミチリス（ＳＬｒｅｐｔｏｍ
ｙｃｅｓ　ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）のアベルメクチン
生産菌又はその誘導株の発酵液から単離される一連の化
合物を記載するのに使用される。培養の形態学的特徴は
、米国特許第４．３１０．５１９号に完全に記載されて
いる。アベルメクチン化合物は一連のマクロライドであ
り、その各々は１３位が４′−（α−Ｌ−オレアンドロ
シル）−α−Ｌ−オレアンドロース基により置換されて
いる。アベルメクチン化合物及び本発明のその誘導体は
極めて高度の駆虫及び抗寄生虫活性を持つ。

又、先行技術には米国特許第４，１９９．５６９号に開
示され、イベルメクチンとして知られている２２゜２３
−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂのようなある
種の合成により変換されたアベルメクチンも含まれる。

発酵液から単離されるアベルメクチン基の化合物は次の
構造式 Ｒ３ 〔Ｒは構造式 の４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−アレ
アンドロース基であり、又破線は単結合又は二重結合を
表し、Ｒ＋　は水酸基であって前記破線が単結合の場合
のみ存在し、Ｒ２はイソプロピル基又は第二ブチル基で
あり、又Ｒ１はメトキシ基又は水酸基である。〕を持つ
。

８つの異なる主要なアベルメクチンの天然生産物化合物
があり、それらは個別の化合物の構造に基づいてΔ１ａ
、　Ａ１ｂ、　Ａ２ａ、　Ａ２ｂ、　Ｂ１ａ、　Ｂ１ｂ
。

Ｂ２ａ及びＢ２ｂと表示される。

前掲の構造式において、個別のアベルメクチン化合物は
下表に示す通りである。但しＲは４′−（α−Ｌ−オレ
アンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロースである。

Ｒ、Ｒｚ　　　　　　　Ｒ５ Ａ１ａ　　二重結合　第二ブチル　　　−０ＣＩ１３４
１ｂ　　二重結合　イソプロピル　　−〇ＣＩＩｆＡ２
ａ　　−０１１第二ブチル　　　−ＯＣＨｆｆＡ２ｂ　
　−０１１イソプロピル　　−〇Ｃｌ５Ｂ１ａ　　二重
結合　第二ブチル　　　−０ＨＢ１ｂ　　二重結合　イ
ソプロピル　　−〇Ｈ８２ａ　　−ＯＲ第二ブチル　　
　−０）ＩＢ２ｂ　　−Ｏ１＋　　　　イソプロピル　
　−０１１アベルメクチン化合物は一般にａ及びｂ成分
の混合物として単離される。そのような化合物はＲ２置
換基の性質のみが異なり、小さな構造上の差異はそのよ
うな化合物の単離方法、化学反応性及び生物活性にほと
んど影響を与えないことが認められた。

２５位にメチル基又はエチル基を持ち、１３位の三糖類
が欠除するミルベマイシン化合物もこの発明の化合物の
出発物質である。それらは米国特許第３．９５０．３６
０号に開示されている。２５位に１つの不飽和結合を含
む分枝状のブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基を持
ち、１３位の三糖類を欠く抗生物質ＬＬ−Ｆ２８２４９
化合物も又、本発明の化合物の出発物質である。それら
は欧州特許願第８５１０６８４４．５号に開示されてい
る。

本発明の化合物は８，９二重結合及び／又は１０．１に
重結合が化学的又は接触的に水素添加されてその位置に
単結合を作り、そのような単結合は任意に付加的な置換
基を含むことができるアベルメクチン化合物のある種の
誘導体に関する。

従ってそのような還元されたアベルメクチン化合物につ
いて記述することがこの発明の一つの目的である。第二
の目的は、そのような化合物の製造法を記述することで
ある。第三の目的はそのような化合物の抗寄生虫剤及び
殺虫剤としての使用法を記述することである。第四の目
的は以下の記述を読むことにより明らかになるであろう
。

本発明の化合物は次の構造式 ピ３ 〔式中、常にＡ及びＢの一つは単結合であるが、又はＡ
及びＢは単結合を表し、そしてＡ及びＢの間の９．１０
結合は二重結合を表すことを条件として、Ａ、Ｂ及びＣ
は単結合、二重結合又はエポキシド結合を表し、又りは
単結合又は二重結合を表しヨ Ｒ，はＤが単結合の場合のみ存在することを条件として
水素、水酸基又はケトンであり；Ｒ２はメチル基、エチ
ル基、イソプロピル基又は第二ブチル基又は−Ｃ（ＣＩ
□）＝ＣＨＲＩ。（Ｒ，。はメチル基、エチル基又はイ
ソプロピル基である。）であり； Ｒ１は水酸基、ケトン、低級アルコキシ基、低級アルカ
ノイルオキシ基又は他の保８便された水酸基であり； Ｒ１は水素、水酸基、ハロゲン、低級アルコキシ基、低
級アルカノイルオキシ基、””ＮＮｌＩＣ０ＮＨｚ、”
’ＮＮＨＳ（ｌｚ　　　Ｃｂｌ１４ＣＨｚ　　、　　　
０ＣＯＮＲＪ７、−　ＮＩＩＧＯＡ　Ｉ！ｋ（Ａ１には
低級アルキル基、 である）であり； Ｒｓは水酸基、ケトン又は−ＮＲ，Ｒ？であり；Ｒ４及
びＲ１は独立に水素、低級アルキル基、低級アルカノイ
ル基、低級アルキルスルホニル基又は置換されたベンゼ
ンスルホニル基（置換基はハロゲンである。）であり； Ｒ３は水素又はハロゲンであり； Ｒ９は水素、ハロゲン、水酸基、ケトンである〕で表わ
される化合物である。

この記述において、用語「低級アルキル」は直鎖又は分
岐鎖又は環状結合の１ないし６個の炭素原子を含むアル
キル基を含む。そのようなアルキル基の例はメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第
二ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基などである。

用語「低級アルカノイル」は直鎖又は分岐鎖の２ないし
６個の炭素原子のアルカノイル基を含む。

そのような基の例はアセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基などである。

用語「ハロゲン」はハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素
及びヨウ素を含む。

本発明の好ましい化合物は、Ａは単結合、Ｂは二重結合
又はエポキシド結合、Ｃは二重結合及びＤは単結合又は
二重結合であり；ＲＩは水素又は水酸基であり；Ｒ２は
メチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブチル基
であり；Ｒ３は水酸基であり；Ｒ４は水素、水酸基、ハ
ロゲン、低級アルコキシ基、低級アルカリノイルオキシ
基、４′−Ｒ，−（α−り一オレアンドロシルオキシ）
基、４’−Ｒｓ　−（４’−（α−Ｌ−オレアンドロシ
ル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ〕基であり；Ｒ
３は水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級
アルキルアミノ基であり；Ｒ６は水素、クロロ又はブロ
モであり：そしてＲ７は水素、ハロゲン、水酸基又はオ
キソである上の構造に実現されている。

本発明の好ましい化合物の例は、次の １０．１１−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ。

１０．１１−ジヒドロアベルメクチンＢ１ｂ、１０．１
１．２２．２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ　１ａ
。

１０．１１．２２．２３−テトラヒドロアベルメクチン
Ｂ　１ｂ。

１０．１１−ジヒドロミルベマイシンαｌ５１０．１１
−ジヒドロミルベマイシンα１．１３−デオキシ−１０
，１１，２２，２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１
ａアグリコン、１３−デオキシ−１０，１１，２２，２
３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１ｂアグリコン、１
０．１１−ジヒドロアベルメクチンＢ　２　ａ　％１０
．１１−ジヒドロアベルメクチンＢ２ｂ。

４＃−アミノ−４＃−デオキシ−１０，１１−ジヒドロ
アベルメクチンＢ１ａ及びＢ　１ｂ。

４“−メチルアミノ−４″−デオキシ−１Ｏ９１１−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ１ａ及びＢ１ｂ、４＃−ジメチ
ルアミノ−４＃−デオキシ−１０゜１１−ジヒドロアベ
ルメクチンＢ１ａ及びＢ　１ｂ。

１０．１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシアベルメクチ
ンＢ１ａ及びＢ　Ｉｂ。

１０．１１−ジヒドロ−１０−フルオロアベルメクチン
Ｂ１ａ及びＢ　１ｂ。

１０．１１．２２．２３−テトラヒドロ−１０−ヒドロ
キシアベルメクチンＢ１ａ及びＢ１ｂ、１０．１１，２
２．２３−テトラヒドロ−１０−フルオロアベルメクチ
ンＢ１ａ及びＢ　１ｂ。

４＃−アミノ−４“−デオキシ−１０，１１−ジヒドロ
−１０−フルオロアベルメクチンＢ１ａ及びＢ　１ｂ。

４“−メチルアミノ−４＃−デオキシ−１０゜ＩＩ−ジ
ヒドロ−ＩＯフルオロアベルメクチンＢ１ａ及びＢ　１
ｂ。

１３−デオキシ−１０−フルオロ−１０，１１゜２２．
２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１ａアグリコン、 １３−デオキシ−１０−フルオロ−１０，１１゜２２．
２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１ｂアグリコン、 １０．１１−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ８．９−オ
キシド、 １０．１１−ジヒドロアベルメクチンＢ１ｂ８．９−オ
キシドに実現されている。

２５位にイソプロピル基を持つ“ｂ′化合物は相当する
２５位に第二ブチル基を持つ“ａ”化合物と分離するこ
とがいくらか困難であり、そのような化合物は一般に２
つの化合物の混合物として単離される。従ってこの出願
におけるＢ　１ａ、　Ａ　１ａなどのような“ａ”化合
物の表示は、純粋な化合物と同様に実際にある割合で相
当する“ｂ”化合物を含むものも含めると解釈する。

代りにこの混合物の表示はしばしば“Ｂ１又はＢ２化合
物（複数）”と表すか、“ａ”化合物を“ｂ″化合物か
らＢ１ａ／Ｂ１ｂ、Ｂ２ａ／Ｂ２ｂなどと斜線（１）で
分離することにより成される。

本発明の化合物は他のアベルメクチン化合物と８．９又
は１０．１に重結合の一つ又は両方が還元されている点
で異なる。８．９及び／又は１０．１に重結合が還元さ
れている効果は、共役ジエン系が破壊されていることで
ある。共役二重結合の除去は分子の紫外部吸収性に多大
な影響を持ち、それを紫外線並びに紫外線が主要な成分
である通常の太陽光に露光した場合、驚く可き極めて重
要な分子の安定性の増加が結果として起る。

この紫外線存在下における増加した安定性は、特にこの
化合物を光不安定性が各々の化合物の適切な実用に存寄
となっている農業用途及び局所的動物用途に適合させる
。

アベルメクチン出発物質の８，９及び１０゜１１二重結
合は接触的に還元されるか化学的に変換される。接触還
元は白金、パラジウム、ロジウムなどのような白金属金
属を触媒として使用し実行する。一般に、金属触媒は粉
末化炭素のような基質の上に分散し支持される。この反
応はそのような反応に通常使用される耐圧容器中で大気
圧又は１０気圧（ゲージ）まで加圧された水素圧の水素
ガスに包囲させて行なう。この反応は水素添加条件下で
安定で、触媒に有害な影響を与えない溶媒中で行う。メ
タノール、エタノール、イソプロパツールなどのような
低級アルカノール、酢酸エチル、シクロヘキサンなどが
適当である。反応は一般に室温で行なわれるが５０℃の
ような高い温度も適当であり、そのような条件下では反
応は１ないし２４時間で完了する。水素添加装置がその
ようにとりつけられている場合には、消費された水素の
量又は圧力低下を観察しながら反応の進行を追跡する。

生産物は当業者に公知の方法を使用してｊｐＬ離する。

アベルメクチン出発物質は水素添加され得る３つ又は４
つの二重結合を持つので、一般に接触的水素添加によっ
て複数生産物の混合物が得られる。

これには３．４及び２２．２３二重結合も含まれる。１
４．１５二重結合は立体的に妨害されているので、有効
に水素添加するためには、一般に上述より激しい反応条
件を必要とする。

種々の水素添加生産物が分別結晶化及びクロマトグラフ
のような標準の技術を使用して反応生産物の混合物から
！離される。最終生成物に残すのが望ましい二重結合は
、水素添加工程で不反応性にするために保護することが
できる。水素添加が完了したら、二重結合は保護基を除
去して再生することができる。

１０．１に重結合も化学的に反応することができ、工程
中で１０及び１１位に種々の置換基（それぞれＲ９及び
Ｒ，）を次の反応工程図によって導入することができ、
こ＼ではフラン環及び６ないし１２個の炭素原子のみを
部分構造式に示す。

上図でＲ８及びＲ１は上で定義した通りであり、１１ａ
Ｊはハロゲンを表す。

部分構造（１）をハロヒドリン基（１０−ヒドロキシ、
１１−ハロ官能基）を作ることのできる試薬と反応させ
る。Ｎ−ハロアセタミド、Ｎ−ハロスクシミドのような
ものから、あるいはエポキシドへの塩酸の付加のような
種々の試薬及び反応条件により、ハロヒドリンを製造す
ることが可能である。臭素は好ましいハロゲンである。

Ｎ−ハロアセタミド及びＮ−へロスクシミドのような反
応剤を使用する場合、反応はアセトン、エーテル、テト
ラヒドロフランなどのような不活性溶媒中で行なう。反
応は一般に一２０°ないし５０℃で行ない、３０分ない
し２４時間で終了し、又一般に暗所で行なう。

ハロヒドリン化合物（２）はトリアルキルスズヒドリド
のような還元剤で処理してハロゲンを水素で置換するこ
とができ、１１位置換基がハロゲン又は水素である部分
構造（２）及び（３）は部分構造（３）に見られるよう
にＲ１１の定義を構成する。１０位で水酸基を当業者に
知られた技術を使って他のＲ９の基（部分構造（４））
に変換するその先の反応も可能である。

本発明の化合物の基本的な出発物質は、２５位にイソプ
ロピル基又は第二ブチル基を持つ上で定義したアベルメ
クチン発酵生産物である。２５位にメチル基又はエチル
基を持ち、１３位に炭水化物官能基を持たない化合物は
しばしばミルベマイシン化合物と称し、アオキ（Ａｏｋ
ｉ）等により米国特許第３，９５０，３６０号に開示さ
れている。従ってこの発明の化合物のための多くの直接
の出発物質を製造するために付加的な反応を必要とする
ことは明らかである。特に、４″位、１３位、２２位及
び２３位において反応が実行される。更に上述及び下記
の種々の反応の過程では種々の反応性に冨む基を望まし
くない反応から防ぐためにそのような基を保護すること
が賢明と云える。又そのような反応性の基を保護するこ
とは種々な生産物の分離を容易にする。適当な位置を保
護することにより、水素添加反応及び他の反応を分子の
残りの部分に影響を与えることなく実行することができ
る。

記述した反応に続いて、保ｇ！基を除き、保護されてい
ない化合物を単離することができる。使用する保護基は
容易に合成され、使用する種々な試薬に影響されず、分
子の他の官能基に影響されることなく容易に除去される
ものが理想的である。この保護された化合物は新規であ
り、又相当な抗寄生虫活性を持つことに注意すべきであ
る。それらは本発明の範囲に含まれる。アベルメクチン
及びミルベマイシン型の分子の保護基の好ましい種類は
三置換シリル基、好ましくはトリアルキルシリル基であ
る。特に好ましい例は【−ブチルジメチルシリル基であ
る。保護された化合物を製造する反応は、ジメチルホル
ムアミドのような非プロトン性極性溶媒中でヒドロキシ
化合物を適当に置換されたシリルハライド、好ましくは
シリルクロリドと反応させることにより実行される。イ
ミダゾールを触媒として添加する。反応はＯないし２５
℃で１ないし２４時間で完了する。５位水酸基のために
は、反応は０℃ないし室温で２ないし３時間で完了する
。この反応は上述の条件下では５位に選択的であり、他
の水酸基置換位置のシリル化はたとえ起ってもきわめて
わずかである。

次いでシリル基は他の反応が完了した後除去される。一
つ又は複数のシリル基は、シリル化合物を触媒的量の酸
、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン
酸で接触しながらメタノール中で攪拌しながら除去する
。反応はＯｏないし５０℃で約１ないし１２時間で完了
する。代りに、一つ又は複数のシリル基はテトラヒドロ
フランのような有機溶媒中でフン化水素−ビリジン錯体
により除去することができる０反応は３ないし２４時間
で完了し、室温で行なうのが好ましい。

前掲の反応工程図で使用される他の出発物質は、Ａ１及
びＢ１化合物の２２．２３二重結合が単結合の還元され
ているような化合物である。アベルメクチン出発物質の
解析から容易にわかるように、“１”シリーズの化合物
には５個所の不飽和結合がある。従って“ｌ”シリーズ
の化合物において、は、２２．２３二重結合は分子の残
りの４個所の不飽和結合又は他の如何なる官能基も影響
されることな（選択的に還元することが可能である。−
連の不飽和結合から妨害されることが最も少なく選択的
に水素添加するような特異的な水素添加の触媒を選択す
ることが必要である。そのような選択的水素添加方法に
好ましい触媒は式［（Ｐｈ、Ｐ）　、ＰｈＹ］（式中、
Ｐｈはフェニル基、Ｙはハロゲンである。）の化合物で
ある。還元方法はチャパラ（Ｃｈａｂａ１ａ）等の米国
特許第４．１９９，５６９号に完全に記載されている。

本発明の化合物の製造のために行なうことができる他の
反応はα−Ｌ−オレアンドロシル部分の一つの選択的除
去であり、ムロジク（Ｍｒｏｚｉｋ）等の米国特許第４
，２０６，２０５号に完全に記載されている。

ＲＬυ９類又はアグリコンの双方の製造に通常摘要可能
な反応条件には、アベルメクチン化合物又は水素添加さ
れたアベルメクチン化合物を水性の酸性非求核性有機水
混和性溶媒、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ビス−
２−メトキシエチルエーテルなどに溶解することを含む
（水の濃度を０．１ないし２０容量％とすることを含む
）。濃酸を水性有機溶媒に０．０１ないし１０容量％の
範囲で添加する。反応混合物は通常約２０〜４０℃、好
ましくは室温で６ないし２４時間攪拌する。約０．０１
ないし０．１％の低い酸濃度では上の反応条件下で優先
的に単［１が生産される。約１ないし１０％の高い酸濃
度では、上の反応条件下で優先的にアグリコンが生産さ
れる。中間の酸濃度では通常単糖類とアグリコンの混合
物が生産される９カラムクロマトグラフ、薄層分取用ク
ロマトグラフ及び高圧液体クロマトグラフ及び他の公知
技術により生産物を単離し、混合物を分離する。

上の方法で使用することのできる酸は硫酸、ハロゲン化
水素酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸などのような鉱酸及び有機酸を含む。ハロ
ゲン化水素酸は塩酸又は臭化水素酸が好ましい。上の方
法で好ましい酸は硫酸である。

アベルメクチン化合物又は水素添加されたアベルメクチ
ン化合物の単糖類又はアグリコンを製造する他の方法は
、単ＰＡ類及びアグリコンのために異なる溶媒系を使用
する。単１！類の製造はイソプロパツール中１容量％の
酸を使用し、２０〜４０℃好ましくは室温で６ないし２
４時間行なう。アグリコンの製造には前述の条件下でメ
タノール中１容量％の酸を使用するのが適当であること
が分った。

この方法を２２．２３二重結合を含む出発物質に使用す
る場合、二重結合への溶媒の酸接触付加が起る可能性が
ある。それが起った場合、クロマトグラフによる精製で
副産物を除いて更に反応を進めることができる。

上に挙げた酸はこの工程に通しており、ここでも硫酸が
適している。

又、トリアルキルシリル保護基を除くのに使用する反応
の過程で単糖類が製造されることが認められた。酸接触
が保護基を除くのに使用されるので、これは期待される
ことである。しがしながら、このような場合、所望の生
産物と単Ｐｉ類の双方が製造されるので、それらを上述
の技術を使用して容易に分離することができる。

４′位又は４″位がケト又はアミノ基で置換された化合
物の製造においては、アベルメクチン出発物質は４＃位
が相当するケト化合物に酸化される。そのような化合物
の製造方法はムロジクの米国特許第４４２７６６３号に
記載されている。この方法の過程では５位及び２３位に
水酸基が存在する場合、それらが酸化されないように水
酸基を保護することが必要である。７位の水酸基は極め
て反応性に乏しく、保護する必要はない。保護された中
間体の製造に使用される方法は上に記載されている。酸
化反応は二塩化メチレンのような不活性溶媒中で、ジメ
チルスルホキシド中オキザリルクロリド又はトリフルオ
ロ酢酸無水物を酸化剤として使用して行なう、更に硫化
ジメチル中Ｎ−クロロスクシンイミドを使用することが
できる。反応は二塩化メチレンにオキザリルクロリド又
はトリフルオロ酢酸無水物及びジメチルスルホキシド（
又は他の酸化試薬）を溶解し、−５０°ないし一８０℃
に冷却し、酸化されるべきアベルメクチン化合物の二塩
化メチレン溶液を滴下添加することにより進行する。添
加は１５分ないし１時間にわたって行ない、次いでトリ
エチルアミンを１ないし１５分間にわたって添加する。

４′又は４“−ケト化合物を当業者に知られた技術を使
用して単離する。

次の工程で、４′又は４″−ケト化合物をアミノ化して
置換されていないアミノ化合物（Ｒ６＝Ｒ？＝水素）を
製造する。反応はアンモニウム塩及びナトリウムシアノ
ボロヒドリドをそれぞれアミン化剤及び還元剤として使
用し、メタノールのような不活性溶媒中で一１０°〜＋
２５℃で行なう。反応は１５分ないし２４時間で完了し
、生産物４″−デオキシ−４″−アミノ化合物を当業者
に知られた技術を使用して単離する。適当なアンモニウ
ム塩は酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩などであり
、酢酸塩が好ましい。

前述のアミノ化反応の変法として、メチルアンモニウム
塩をアンモニウム塩の代りに使用してモノメチル置換化
合物を直接製造することができる。

上に記述したのと同一の試薬、塩及び反応条件をそのよ
うな反応に使用することができる。

置換基がアシル基である置換反応は不活性溶媒中塩基の
存在下でアシル化試薬を使用して行なう。

アベルメクチン化合物のアシル化はムロジク等への米国
特許第４２０１８６１号に完全に記載されている。

好ましいアシル化試薬は低級アルカノイルアンヒドリド
、低級アルカノイルハライド、置換されたベンゼンスル
ホニルクロリド、低級アルキルスルホニルクロリドなど
である。反応は二塩化メチレンのような不活性溶媒中で
、反応の過程で生産される酸を中和するためピリジン又
はトリエチルアミンのような非反応性塩基の存在下で行
なう。反応温度は−１０”ないし２５″″℃であり、反
応は５分ないし８時間で完了する。生産物は公知の方法
で単離される。

４′−又は４“−デオキシ−４′−又は４＃−ジアルキ
ルアミノ化合物を製造するための反応は、メタノール中
カルボニル化合物好ましくはホルムアルデヒドの過剰と
ナトリウムシアノボロヒドリドのような還元剤のアルキ
ル化反応条件を使用して行なう。反応は過剰のホルムア
ルデヒド水溶液を使用し、反応を容易にするため小量の
酢酸のような酸の存在下で有機出発物質を溶解するのに
適した溶媒中で行なう０反応は一１０°ないし２５℃で
メタノール中アベルメクチン化合物の溶液をアルキル化
試薬混合物に３０ないし６０分間にわたって滴下添加し
て行ない、生産物を公知の方法で単離する。

還元反応の前又は後にアベルメクチン化合物の反応を更
に行なって本発明の化合物を製造することが可能である
。３．４；８．９；及び１０゜１１位の二重結合はムロ
ジクの米国特許第４５３０９２１号に記載の方法を使用
してエポキシドに変換することができる。前記文献に記
述の方法は特異的に８．９及び１４．１５二重結合に向
いている。しかしながら、それらは上に同定した他の二
重結合に同様に適用することができる。反応はｍ−クロ
ロ過安息香酸、乞−ブチルヒドロパーオキシドのような
穏やかな酸化剤を用い、バナジルアセチルアセトネート
などで接触して行なう。一つ以上の二重結合をエポキシ
化する場合、種々の生産物は分別結晶化及びクロマトグ
ラフ技術を使用して容易に分離することができる。

アグリコン（Ｒ４は１３位で水酸基である。）の製造に
続いて、チャパラ等の米国特許第Ｒｅ３２００６号及び
第Ｒｅ　３２０３４号は、ベンゼンスルホニルハライド
のような試薬を使用するハロゲンによる水ＭＷの置換と
トリアルキルスズハライドのような還元剤を使用する還
元によるハロゲンの除去を開示している。

更に、１３位水酸基をハロゲン又は水素で置換するので
はなく、水酸基をケトン、アミノ、イミノセミカルバジ
ド及び他の１３位（Ｒ４）ｉ換基を製造するために反応
させることも可能であり、リン（１，１ｎｎ）等の米国
特許第４５７９８６４号に記述されている。

５位、１３位、２３位、４′位及び４″位のような種々
の水酸基はフィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）等の米国特許
第４２００５８１号に記述の方法に従ってアルキル化す
ることができる。１３−（アルコキシ）メトキシアベル
メクチンアグリコン誘導体の製造は米国特許第４．５８
７．２４７号に記述されている。

本発明の新規な化合物は人間及び動物及び農業における
駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺昆虫剤及び殺ダニ剤として
重要な殺寄生虫活性を持つ。

一般に寄生虫症として表わされる疾病群は、動物宿主に
嬬虫として知られて寄生虫が感染することによる。寄生
虫症は豚、羊、馬、牛、山羊、犬、猫及び家禽のような
家畜に流行し、重大な経済的問題である。嬬虫の中で、
線虫と称する虫の類は種々な動物種に対して広範囲でし
ばしば重大な感染を引き起こす、上に挙げた動物に感染
する最も一般的な線虫の属はへモンカス（Ｈａｃｍｏｎ
ｃｈｕｓ）、トリコストロンギルス（Ｔｒｉｃｈｏｓｔ
ｒｏｎｇｙｌｕｓ）　、ｔステルタギア（Ｏｓｔｅｒｔ
ａｇｉａ）　、ネマトジラス（［Ｉｎｃｉｎａｒｉａ　
）　、トキサスカリス（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）、及び
パラスカリス（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）である。これら
の中ネマトジラス、クーペリア及びエソファゴストマム
のような属は主として消化管をおかし、他のへモンカス
及びオステルタギアのような属は胃でより優勢であり、
更に他のジクチオコーラスのような属は肺臓に見出され
る。更に他の寄生虫は心臓及び血管、皮下及びリンパ組
織のような体の他の組織及び器官に存在することができ
る。寄生虫症として知られる寄生虫感染は貧血、栄養不
良、衰弱、体重減少、消化管壁及び他の組織や器官の重
大な損傷を引き起こし、もし治療をせずに放置すると感
染宿主の死に至ることがある０本発明の置換されたアベ
ルメクチン化合物は、予期しなかったことであるが、こ
れらの寄生虫に高い活性を持ち、更に犬の７０夕しにＬ
児ヱ（Ｄｉｒｏｆｉ１ａｒｉａ）、蓋歯類のナマトスビ
ロイデス（Ｎａｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ）　。

シフアジア（Ｓｙｐｈａｃｉａ）　、アスピクラリス（
Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ　）　、真壁録、ダニ、シラミ
、ノミ、アオバエ羊のルシリア・エスピー（Ｌｕｃｉｌ
ｉａ　ｓｐ）、咬癖昆虫及び牛のヒポデルマ・エスピー
（Ｉｌｙｐｏｄｅｌｍａｓｐ）　、馬のガストロフィル
ス（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ）、及び奮歯類のクテレ
ブラ・エスピー（Ｃｕ　ｔｅｒｅｂｒａｓｐ）のような
移動性双翅類の幼虫のような動物及び鳥類の節足動物外
部寄生虫に対しても活性を示す。

又この化合物は人間に感染する寄生虫に対しても有用で
ある。人間の消化管の寄生虫の最も一般トリキネラ（Ｔ
ｒｉｃｈｉｎｒｌ１ａ　）　、カピラリア、ニクリス及
びエンテロビウス（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）である。

血液又は消化管外の他のＭｉ織及び器官に見出される他
の医学的に重要な寄生虫の属は、ウケレリア（Ｗｕｃｈ
ｅｒｅｒｉａ）　、プルギア（Ｂｒｕｇｉａ）　、オン
コセ／Ｌ／ｈ　（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）及びユヱ（Ｌ
Ｏａ）、ドラカンクルス（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ　）
のような糸状虫及び消化管寄生虫であるストロンギロイ
デス及びトリキネ立の消化管外ステージである。又これ
らの化合物は人間に寄生する節足動物、咬癖昆虫及び他
の人間を悩ませる双翅類害虫に対しても価値がある。

これらの化合物は又、ゴキブリ　（ブラテラ・エスピー
（Ｂ１ａｔｅｌ１ａ　５ｐ））　、シミ（チネオラ・エ
スピー（Ｔｉｎｅｏ１ａ　５ｐ））、ヒメマル力ツオブ
シムシ（アダゲヌス・エスピー（Ａｔｆａｇｅｎｕｓ　
５ｐ））及びイエバエ（マス力・ドメスチ力（Ｍｕｓｃ
ａ　ｄｏｍｅｓｔｉｃａ））のような家庭害虫に対して
も活性を示す。

又これらの化合物はトリポリウム・エスピー（Ｔｒ１ｂ
ｏｌｉｕｍ　ｓｐ）　、テネブリオ・エスピー（Ｔｅｎ
ｅｂｒｉｏ　ｓｐ　）のような貯蔵穀物の、及び二層点
クモダニ（ｔｗｏ−ｓｐｏｔｔｅｄ　５ｐｉｄｅｒ　ｍ
１ｔｅｓ　（テトラニクス・エスピー（Ｔｅｔｒａｎｙ
ｃｈｕｓ　５ｐ）））　、アブラムシ（アシルチオシフ
オン・エスピー（Ａｃｙｒｔｈｌ。

５ｉｐｈｏｎ　５ｐ））のような農作業の昆虫害虫に対
して、又バッタのような移動性双翅類及び植物組織上に
生活する昆虫の未成熟期に対して有用である。この化合
物は土壌線虫及び農業で重大になることのあるメロイド
ジン・エスピービー（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅｓｐρ）
のような植物寄生虫を抑制するための殺線虫剤として有
用である。この化合物はアワヨトウ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ
　ａｒｍｙ　ｗｏｒｍ）及びチンドウムシ（Ｍｅｘｉｃ
ａｎ　ｂｅａｎ　ｂｅｅｔｌｅ　）のような他の植物害
虫に対して活性を示す。

これらの化合物はカプセル、大丸薬又は錠剤、もしくは
咄乳動物の駆虫剤として使用する水薬などのような単位
投与形体として経口的に投与することができる。水薬は
通常溶液、活性成分をベントナイトのような懸濁剤及び
湿潤剤などの賦形剤と共に通常は水に添加した懸濁製剤
又は分散物である。又、水薬は通常、消泡剤を含む、水
薬の処方は通常、約０．００１ないし０．５重量％の活
性化合物を含む。好ましい水薬の処方は０．０１ないし
０．１重量％含むことができる。カプセル及び大丸薬は
澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム、又はリン酸
二カルシウムのような担体賦形剤と混合した活性成分を
含む。

アベルメクチン誘導体を乾燥した、固形の単位投与形体
で投与することが望まれるときは、所望の量の活性化合
物を含むカプセル、大丸薬又は錠剤が通常使用される。

これらの投与形体は活性成分を適当に微粉砕した澱粉、
乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴムな
どのような希釈剤、充填剤、崩壊剤及び／又は結合剤と
緊密且つ均一に混合することにより製造する。そのよう
な単位投与処方は、治療を受ける宿主動物の種類、感染
の重篤度及び型及び宿主の体重に依存して、それらの全
重量及び抗寄生虫剤の含量について広範囲に変動させる
ことができる。

活性化合物を動物飼料を経由して投与するときは、飼料
中に充分に分散させるか又はトップドレンシング又はペ
レット形体で完成した飼料に添加するか任意に別に与え
る形で使用することができる０代りに、本発明の抗寄生
虫化合物は動物に対して非経口的、例えば反部胃内、筋
肉内、気管内又は皮下注射により投与することができ、
この場合活性成分は液体担体賦形剤に溶解又は分散させ
る。非経口投与のためには、活性物質は受容可能な賦形
剤、好ましくは落花生油、綿実油などのような種々な植
物油と適当に混合する。ツルケタール（Ｓｏｌｋｅｔａ
ｌ）　、グリセロール・ホルマール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ
　ｆｏｒｍａｌ　）を使用する有機製品のような他の非
経口的賦形剤及び水性非経口的処方も使用される。活性
のあるアベルメクチンの一つ又は複数の化合物を非経口
投与のための処方に溶解又は懸濁し、そのような処方は
通常ｏ、　ｏ　ｏ　ｓないし５重量％の活性化合物を含
む。

本発明の抗寄生虫剤は寄生虫症の治療及び／又は予防に
その主要な用途を見出すが、それらは他の寄生虫例えば
真壁蟲、シラミ、ノミ、ダニ、及び他の家畜及び家禽に
対する咬癖昆虫のような節足動物寄生虫によって引き起
こされる疾患の予防及び治療にも有用である。それらは
人間を含む他の動物に起こる寄生虫疾患の治療にも有効
である。

最良の結果を得るために使用する適量は、使用する個別
の化合物、治療を受ける動物の種類、及び寄生虫感染又
は蔓延の種類及び重篤度に基づく。

通常我々の新規化合物は経口投与で動物体重ｋｇ当り約
０．００１ないし１０■を全量を１回投与又は１ないし
５日のような比較的短期間にわたって分割投与で好結果
が得られる。本発明の好ましい化合物により、動物に体
重ｋｇ当り約０．０２５ないし０．５■を１回投与する
ことによりそのような寄生虫のすぐれた抑制が得られる
。再感染と戦うため必要により再治療を行なうが、それ
は寄生虫の種及び用いる農業技術に基づく。動物にこれ
らの物質を投与する技術は獣医学分野で当業者に知られ
ている。

こ＼に記述した化合物を動物飼料の成分として又は飲水
に熔解又は懸濁して投与する場合、活性化合物の一つ又
は複数を不活性担体又は希釈剤に充分に分散した組成物
を作る。不活性担体は抗寄生虫剤と反応せず、動物に安
全に投与できるものを意味する。好ましくは飼料投与の
担体は動物食料の成分か又は成分となり得るものである
。

適当な組成物は飼料プレミックス又は補充物を含み、こ
れらは活性成分を比較的大量に含み、動物に直接与える
かもしくは飼料に直接又は中間希釈後又は混合工程で添
加するのに適している。そのような組成物に適した典型
的な担体又は希釈剤は、例えば蒸留乾燥グレイン（ｄｉ
ｓｔｉｌｌｅｒｓ’　ｃｒｉｅｄｇｒａｉｎ　）・コー
ンミール、シトラスミール、発酵残渣、粉砕カキ殻、ホ
イート・ショーツ（ｗｈｅａｔｓｈｏｒｔｓ）　、モラ
セス・ソリュブルス（ｍｏ１ａｓｓｅｓｓｏｌｕｂｌｅ
ｓ）　、コーン−］ブ・ミール（Ｃｏｒｎ　ｃｏｂｍｅ
ａｌ）　、エディプル・ビーン・ミル・フィード（ｅｄ
ｂｌｅ　ｂｅａｎ　ａ＋ｉｌｌ　ｆｅｅｄ）　、粗ひき
大豆、粉砕石灰意志などを含む。活性化合物は粉砕、撹
拌、転倒のような方法により、担体中に充分に分散させ
る。約０．００５ないし２．０重量％の活性化合物を含
む組成物は飼料プレミックスとして特に適している。動
物に直接与える飼料補充物は約０．００２ないし０．３
重量％の活性化合物を含む。

そのような補充物（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ　）は寄生
虫疾患の治療及び抑制に望ましい活性化合物の濃度の完
成した飼料にする量を動物飼料に添加する。活性化合物
の望ましい濃度は前述の要因並びに使用する個別のアベ
ルメクチン誘導体によって変動するが、本発明の化合物
は望ましい抗寄生虫結果を得るために通常０．００００
１ないし０．００２％の濃度で飼料に添加する。

又、本発明のアベルメクチン化合物は、作物に対してそ
れらが生長し又は保存されている間に損害を与える農業
害虫と戦わせるのにも有用である。

化合物は生長又は保存している作物をそのような農業害
虫から保護するため、噴霧剤、粉剤及び乳剤のような公
知の技術を用いて使用する。

本発明の化合物を使用する場合、個々の置換されたアベ
ルメクチン成分はその形体で製造し使用する。代りに、
２つ又はそれ以上の化合物の混合物、並びに本発明の化
合物の親のアへルメクチン化合物、他のアベルメクチン
化合物又はアベルメクチンと関係のない活性化合物との
混合物を使用することもできる。

この方法で出発物質となるアベルメクチン化合物を発酵
液から単離する場合、種々なアベルメクチン化合物が等
しくない量で製造されることが認められている。特に“
ａ”シリーズ化合物は相当する“ｂ”シリーズ化合物よ
り高い比率で製造される。“ａ”シリーズ及び“ｂ”シ
リーズの差異はアベルメクチン化合物を通じて一定であ
り、それぞれ２５位が第二ブチル基及びイソプロピル基
から成る。もちろん、この差異は本発明の反応のいずれ
も妨害しない。これらの密接に量線する化合物の分離は
、“ｂ′化合物は小数重量％でのみ存在し、又構造的差
異の反応工程及び生物活性への影響は無視し得るため、
通常は行なわない。

特に本発明の化合物の出発物質は、極めてしばしば約８
０％のアベルメクチンＢ１ａ又はＡ１ａと、２０％のア
ベルメクチンＢ１ｂ又はＡ１ｂの割合で作られることが
認められた。従って、本発明の好ましい組成は８０％の
“ａ”成分と２０％の“ｂ”成分を含むものである。

以下の実施例は本発明をより十分に理解するため提供さ
れており、発明を限定するものと解すべきではない。

以下の実施例で製造される置換されたアベルメクチン誘
導体は通常無定形固形物として単離され、結晶状固形物
としてではない。従ってそれらは質量分析法、核磁気共
鳴などの技術を使用して分析的に確認される。無定形で
あると、化合物を鋭敏な融点で確認することはできない
が、使用するクロマトグラフ的及び分析方法で化合物の
純度を示す。

以下の実施例において、種々な出発物質はアベルメクチ
ン化合物又はアベルメクチン化合物の誘導体である。ア
ベルメクチン化合物とその発酵液からの製造及び単離法
は１９８２年１月１２日に与えられた米国特許第４．３
１０，５１９号に記述されている。アベルメクチン化合
物の選択的な２２゜２３−ジヒドロ誘導体は米国特許第
４，１９９，５６９号に記述されている。アベルメクチ
ン化合物のアグリコン及び単＃Ｍ類誘導体は米国特許第
４．２０６，２０５号に記述されている。１３−デオキ
シ化合物は米国特許第Ｒｅ　３２００６号及び第Ｒｅ　
３２０３４号に記述されている。ミルベマイシン化合物
は米国特許第３．９５０．３６０号に記述されている。

４′及び４＃アミノ化合物は米国特許第４，４２７，６
６３号に記述されている。アシル誘導体は米国特許第４
，２０１，８６１号に記載されている。エポキシド誘導
体は米国特許第４．５３０，９７１号に記述されている
。１３−ケト及びアミン化合物は米国特許第４．５７９
．８６４号に開示され、Ｏ−アルキル化合物は米国特許
第４，２００．５８１号に開示されている。１３−（ア
ルコキシ）メトキシ化合物は米国特許第４　、５８７’
、　２４７号に開示されている。以下の実施例は発明を
より充分に理解し得るために提供される。それらは本発
明を限定するものと解釈すべきではない。

ス１ｊ１− ６０ｍｆｆ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中７．２
５ｇのアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂの？容液を、３ｍ
ｆのＬ−ブチルジフェニルシリルクロ１．１１’、１．
５ｇのイミダゾール、及び１００■のＮ、Ｎ−ジメチル
アミノピリジンと共に室温で４８時間撹拌した。反応を
水を添加して停止し、二塩化メチレンで抽出して生産物
を油状物として得た。１．４：３（Ｖ：Ｖ）の酢酸エチ
ル：ヘキサンを使用するシリカゲル上の高速液体クロマ
トグラフにより、７．７ｇの精製した５−０−ｔ−ブチ
ルジフェニルアベルメクチン−Ｂ１ａ／Ｂ１ｂを泡状物
として得、その’ＨＮＭＲスペクトルにより確認した。

１０ｍ１の無水エタノール中１．１ｇの５−〇−ｔｅｒ
　ｔ−ブチルジフェニルシリルアベルメクチンＢ！ａ／
Ｂ１ｂの溶液及び０．２ｇの炭素上５％パラジウムを、
バー（Ｐｅｒｒ）水素添加装置中で室温で４０．８ｋｇ
　（ｇ　□ボンド）の圧力の水素と共に圧力低下が１モ
ル当量の吸収を示すまで撹拌した。水素添加を停止し、
小量の試料を分析のため採取した。メタノール−水を液
相とする逆相のＣ１ｌカラム上の高速液体クロマトグラ
フは、５−Ｏ−ｊｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１
０，１１，２２゜２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ
１ａ／Ｂ１ｂが主要成分であることを示していた。バー
水素添加装置に別の０．２　ｇの炭素上５％パラジウム
を添加し、装置を水素で３８．１ｋｇ　（８４ボンド）
に再加圧した。別の圧力低下が別の１モル当量の水素の
吸収を示した後、触媒を濾過により除去した。濾液を蒸
発して混合物を得、標記化合物が主要成分であった。メ
タノール−水の液相を使用する調製用逆相Ｃ，，カラム
の高速液体クロマトグラフにより５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブ
チルジフェニルシリル−１０，１１，２２，２３−テト
ラヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを無定形固形物
として得、その’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ及び質量スペクトルに
より６１１　？−”ｌした。

１ｍｆのテトラヒドロフラン中２５ｍｇの５−〇−ｔｅ
ｒｔ−ブチルージフェニルシリルアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂの溶液を１４ｍ２のテトラヒドロフラン、４ｍ
ｌのピリジン及び２ｍｌの市販のフン化水素−ピリジン
溶液（７０％までのフン化水素及び３０％以上のピリジ
ンから成り、アルドリッチ・ケミカル・コンパニー（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉ−ｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）
から供給される。）から調製した３ｍｌのテトラヒドロ
フラン中無水フン化水素−ピリジンの溶液を使用し、室
温、窒素ガス下で２０・時間かけて脱シリルした。反応
物を水を添加し、次いで重炭酸ナトリウム溶液で中和し
、エーテルで抽出して仕上げた。エーテル抽出液を合併
し蒸発して残留物を得、これを２枚の５００ミクロン調
製用シリカゲル板に添加した。ヘキサン−酢酸エチル溶
液で溶離して１０，１１　２２．２３−テトラヒドロア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを無定形固形物として得、
そのＩＨＮＭＲ及び質量スペクトルにより確認した（分
子イオン８７６）。

１００ｍ℃の無水エタノール中１０．０　ｇの２２゜２
３−ジヒドロアベルメクチンＢｌ（約９０％の２２．２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａと９％の低級同族体
Ｂ１ｂを含む）の溶液を、２．５ｇの炭素上５％パラジ
ウム触媒の存在下で４０．４ｋｇ（８９ポンド）の圧力
の水素気体下、室温で１時間撹拌し、水素圧の低下が１
モル当量の吸収を示した。水素添加を停止し、触媒を濾
過して除き、濾液をｎ１１ｂて９．９ｇの白色泡状物を
得た。

ＣＩｌｚＣＮ−ＭｅＣｌｌｚＣＮ−を液相とする逆相Ｃ
９８カラムの高速液体クロマトグラフは２３％の２２．
２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ、４６％
の１０．１１，２２．２３−テトラヒドロアベルメクチ
ンＢ１ａ／Ｂ１ｂ及び数種の他の未同定化合物を含む粗
反応生産物の組成であることを示唆した。８．７ｇの粗
生産物をヘキサン−アセトン系を溶媒とするシリカゲル
カラムで更に精製して所望の１０．１１，２２．２３−
テトラヒドロアベルメクチンＢ１に富む３．８ｇを得た
。一部の５００■をＭｅｏｌｌ−ＨｚＯを液相とする調
製用逆相高速液体クロマトグラフにより最終精製を行な
い、ベンゼン溶液から凍結乾燥後２８０■の１０．１１
，２２゜２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１ａを白
色無定形固形物として得た。その’ＨＮＭＲと８７６の
質量に分子イオンを持つその質量スペクトルと２４５ｎ
ｍに吸収を欠くそのＵＶスペクトルにより確認した。上
に記述したように更に分画して１０゜１１．２２．２３
−テトラヒドロアベルメクチンＢｔｂ、３．４，１０．
ｚ、２２．　２３−へキサヒドロアベルメクチンＢ１ａ
及びＢ１ｂを得た。

１０．１１，２２．２３−テトラヒドロアベルメクチン
の’ｌｆｆ１スペクトルは８７６（Ｍ”）及び５８８（
テトラヒドロアグリコン）に主要なピークを示した。化
合物の核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ　、ＣＤＣ
１５中、テトラメチルシランを内部標準とする）は次の
主要なピークを示した。

４．３ｐｐｍ　（ｔ、　Ｉｌｌ、　Ｊ＝６１１ｚ）　、
Ｃｓ−Ｈ；　４．５５ｐｐｍ　（Ｌｑ。

２Ｈ，Ｊ＝２．１７１１２）、８ａ−Ｈｚ；　４．７３
ｐｐｍ　（ｄ、　ｉｌｌ、　Ｊ＝３Ｈｚ）　、ｌ’−ｔ
ｌ；　５．０１ｐｐｍ　（ｂｒｄ、　ｌｆｌ、　Ｊ＝１
０Ｈｚ）　、Ｃ＋ｓ−Ｈ；　５．１４ｐｐｍ　（Ｓ、　
ＩＨ）、？−０１１；　５．３２ｐｐｍ　（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ）、Ｃ，−Ｈ；　　５．３４ｐｐ翔　（Ｓ、　　ＩＨ
）　　、　Ｃ：Ｉ−Ｈ；　　５．４１）ｐＨ（１１，１
１１）　　、Ｃ＋ｑ−１１：　５−４ｐｐ”　（ｄ、Ｈ
Ｌ　Ｊ＝３Ｈｚ）、１＃Ｈ０２５ｍｆの無水エタノール
中８７０■のアベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　
ｂの溶液と１１００ｆｉ１の炭素上５％パラジウムを１
気圧の水素ガス下、室温で撹拌した。１．５モル当量の
水素の吸収後、触媒をｄ＆過し°て除いた。メタノール
−水の液体系と逆相ＣＩ　ＩＩカラムを使用する高速液
体クロマトグラフ分析により、混合物の組成が２０％の
アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ、５０％の１０．１１−
ジヒドロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ、３０％の３゜
４−ジヒドロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ及び１０％
の３．４，１０．１１−テトラヒドロアベルメクチンＢ
２ａ／Ｂ２ｂであることが示された。

逆相ＣＩ８カラムとメタノール−水系を用いる調製用高
速液体クロマトグラフにより分離し、各々の標記化合物
をその’ＨＮＭＲ及び質量スペクトルにより確認した。

リコン ７．６ｍｊ！のエタノール中、５００■の１３−デオキ
シ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ　
／　Ｂ　１　ｂアグリコンを含む溶液を、１７６■の炭
素上５％パラジウムと共に室温、わずかに上昇した圧力
の水素気体下で撹拌した。反応の経過を高速液体クロマ
トグラフ分析用に一部分を抜き取って追跡した。４５分
後水素気体を窒素に置き替え、反応混合物を濾過し、濾
液を減圧下で濃縮して４９２■の軽い泡状物を得た。粗
水素添加生産物を、５２．８％ＣｌｌＣｌ　−３５，２
％ＭｅＯＨ−１２，０％Ｈ，０の溶媒混合物を用いるワ
ットマン・バーチシル（Ｗｈａｔｍａｎ　Ｐａｒｔｉｓ
ｉｌ）　Ｍ　　２０　１０　／　５００ＤＳ−３逆相カ
ラム上の高速液体クロマトグラフにより分離した０分画
は分析用高速液体クロマトグラフ及び薄層クロマトグラ
フ法により同定した。二つの純粋な化合物を単離し、’
Ｈ，”Ｃ−ＮＭＲ及び質量スペクトルにより白色泡状形
体である１４１■の１３−デオキシ１０，１１，２２゜
２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１ａアグリコン及
び８６■の１３−デオキシ−８，１１゜２２．２３−テ
トラヒドロアベルメクチンＢ１ａアグリコンと確認した
。水素添加混合物を更に注意深く分画することにより、
少量の１３−デオキシ１０，１１，２２．２３−テトラ
ヒドロアベルメクチンＢ１ｂ及び１３−デオキシ−８，
１１゜２２．２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１ｂ
アグリコンを得ることができた。

ミルベマイシンα１及びα、を実施例６の条件下で反応
させて１０．１１−ジヒドロミルベマイシンα１及びα
、並びに８，１１−ジヒドロミルベマイシンα１及びα
、を得た。

１５ｍｊ！のエタノール中１．０ｇの５−０−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチ
ンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを含む溶液を、３００■の
炭素上５％パラジウム触媒の存在下で撹１ｒ−シ、実施
例６に記述のように仕上げて５−０−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−１０，１１゜２２．２３−テトラヒドロアベ
ルメクチンＢ１ａ／Ｂ　１　ｂアグリコンを無定形の軽
い泡状物として得、’Ｈ，Ｉ’Ｃ−ＮＭＲ及び質量スペ
クトルにより同定した。

６ｍｊｌ！の二塩化メチレン中１．８ｇの５−Ｏ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１０，１１゜２２．２
３−テトラヒドロアベルメクチンＢＩａ／Ｂ１ｂ（実施
例２で製造）の溶液を、６ｍ！の二塩化メチレン中スワ
ーン（Ｓｗｅｒｎ）試薬（２５０μ２のジメチルスルホ
キシド及び１９０μｌのオキザリルクロリド）の−７８
°Ｃ溶液に滴下添加した。−７８℃で１時間後、１．１
ｍ　ＩＬのトリエチルアミンを添加し、混合物を更に１
時間撹拌した。

塩化アンモン飽和水溶液を添加し、二塩化メチレンで抽
出して１．８５ｇの生産物を黄色泡状物として得た。ヘ
キサン−酢酸エチル溶媒系を使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフにより精製して１．８ｇの５−Ｏ−Ｌｅ
ｒｔ−ブチルジフェニルシリル−４′′−オキソ−１０
，１１，２２，２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１
ａ／Ｂ１ｂを無定形固形物として得、その’ＨＮＭＲ及
びｉｔスペクトルにより確認した。

１ｂ ３００■の実施例９からのケトンに５００ｍｇの酢酸ア
ンモニウム゛、５００■の粉末化した３Ａモレキユラー
シーブ及び５ｍｆのメタノールを添加した。この撹拌し
ている混合物に１ｍｌのメタノール中５０１１１ｇのナ
トリウムシアノボロヒドリドの溶液を添加した。１時間
後、混合物を濾過し、濾液を蒸発した。残留物をエーテ
ルにとり、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。エーテル
を真空下で除き、残留物を４枚の１０００ミクロンの厚
さの調製用板上のシリカゲルクロマトグラフにより精製
して４°°−アミノ−５０ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル
シリル−４°゛−デオキシ−１０，１１゜２２．２３−
テトラヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ（７１■）
を無定形固形物として得、’　　ＨＮＭＲで確認した。

６０■の実施例ＩＯの化合物を実施例３で確立された方
法により脱シリルして２２■の４”−アミノ−４″′−
デオキシ−１０，１１，２２，２３−テトラヒトロアへ
ルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを無定形固形物として得、’
ＨＮＭＲ（２００Ｍｚｓ。

ＣＤＣｊ！　：ｌ、トリメチルシラン）におけるＣ−４
”Ｈの３．Ｏ８ｐｐｍ　　（ｂｒｓ、　Ｉ　Ｈ）及び質
量スヘクトルニオける４″−エビアミノ−４′″−デオ
キシ−１０゜１１．２２，２３．テトラヒドロアベルメ
クチンＢ　１　ａ　、　ＣａｍＨｔｔＯ＋ｘＮ　（計算
（！８７５．５３９５）の実測値８７５．５３９６によ
り確認した。

アベルメクチンＡ２ａ／Ａ２ｂアグリコンを実施例６０
条件下で反応させて１０．１１−ジヒドロアベルメクチ
ンＡ２ａ／Ａ２ｂアグリコンを得た。

アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンに実施例６に
記述した接触水素添加条件を与えて１０゜１１．２２．
２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグ
リコンを得た。

尖旌廻上土 １０．１１−ジヒドロ−１１−ブロモ−ＩＯ−ヒ９ｍｆ
ｆ１のアセトン及びＩｍｆの水中３８０■のアベルメク
チンＢ１ａ／Ｂ１ｂに１００■のＮ−ブロモアセタミド
を添加した。混合物を室温、暗所で１時間撹拌し、水を
添加し、二塩化メチレンで抽出して仕上げた。溶媒を真
空下で除き、残留する固形物を酢酸エチル−ヘキサン溶
媒系を使用する調製用厚層シリカゲルクロマトグラフに
より精製して８０■の１０．１１−ジヒドロ−１１−ブ
ロモ−１０−ヒドロキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ
を無定形固形物として得、’ＨＮＭＲスペクトルで確認
した。

６．０ｇの４″、５−ジーＯｔｅｒｔ−ブチル−ジメチ
ルシリルアベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂを
出発物質として用い、実施例１４に示した方法を行なっ
た。生産物（４，Ｏｇ）は無定形固形物であり、’ＨＮ
ＭＲスペクトルにより確認した。

５ｍｆのトルエン中８０■のｔｏ、１１−ジヒドロ−ブ
ロモ−１０−ヒドロキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ
及び３００μｆｆのトリーｎ−ブチルスズヒドリドの溶
液を窒素ガス下１００°Ｃで２時間加熱した。ヘキサン
−酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマト
グラフによりスズ化合物からの生産物の最初の分離を行
なった。スズ化合物の最終精製は、メタノール−水の液
相を使用するＣ１ｌ逆相カラムによる高速液体クロマト
グラフにより行なった。　　’ＨＮＭＲ及びｔｌスペク
トルにより１０．１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂと構造が確認された＊　Ｃ
４１Ｈ＆。０．、ＣＭ　”　、糖欠除、水欠除）と計算
される１０．１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシアベル
メクチンＢ１ａのｆｆｆｉスペクトルの計算値：　７２
８．４１３６に対して実測値：　７２８．４１３８であ
った。生産物の核磁気共鳴スペクトル（４００Ｍｌｌｚ
。

ＣＤｌｌ３、テトラメチルシラン）は次の主要なピーク
を示した。

４．３０ｐｐｍ　（ｂｒｔ、　Ｊ＝８１１ｚ）、Ｃｓ−
Ｈ；　４．４０ｐｐｍ　（ｂｒｓ）　、Ｃ，ｏＨ：　４
．７４ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ）、Ｃ，−）Ｉ；　
４．８０ｐｐｍ　（ｔｑ。

Ｊ＝３．　Ｌ５ｔｌｚ）、８ａ−ＩＩ；　４．９９ｐｐ
ｍ　（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）　、Ｃ＋ｓｌｌ；５．２５
ｐｐｍ　（ｓ）　、Ｃ，−０１１；　５．３１ｐｐｍ　
（ｓｑ、　Ｊ＝２１１ｚ）、Ｃ１−ＩＩ；　５．３３ｐ
ｐｍ　（ｑ、　Ｊ＝３１１）　、Ｃ９−ＩＩ；　５．４
０ＰｐｌＩｌ　（ｄ、　Ｊ＝４１１ｚ）、Ｃ−１”−ｔ
ｌ；　５．４４ｐｐｍ　（ｍ）　、Ｃ＋ｗ−ＩＩＨ５，
５９ｐｐｍ（ｄｄ、　Ｊ＝３．１０１１ｚ）　、Ｃｚｚ
−１１；　５．７９ｐｐｍ　（ｄｄ、　Ｊ＝２゜１０１
Ｌｚ）　、Ｃｚｚ−Ｈ。

標記化合物は実施例１５のブロモヒドリンから実施例１
６に概要を記述した水素化スズ還元法に従って得られた
。高速液体クロマトグラフにより精製した生産物は無定
形固形物であり、その’　ＨＮＭＲ及び質量スペクトル
により１０．１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−４”
、５−ジーＯｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂと確認された。

実施例１７からの化合物を出発物質として実施例９で確
立したスワーン酸化方法に従って１０−ヒドロキシ官能
基をケトンに酸化して無定形固形物として得、そのＩＨ
ＮＭＲにより１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−４
“、５−ジー０−ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂと確認された。

実施例１８からの化合物を実施例３の方法に従ってフン
化水素−ピリジンで脱シリルして無定形固形物を得、そ
の’ＨＮＭＲ及び質量スペクトルにより１０．１１−ジ
ヒドロ−１０−オキソ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ
と確認された。１０゜１１−ジヒドロ−ＩＯ−オキソ−
アベルメクチンＢ１ａの質量スペクトルの計算値は８５
２．４４６０、実測値は８５２．４６５６であった（Ｍ
゛、水２分子欠除）。

核磁気共鳴スペクトル（２００Ｍｌｌｚ、、ＣＤＣｊ！
　２、トリメチルシラン）の主要ピークは次の通りであ
る。

４．７４ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ）、Ｃｔ・−Ｉｔ
：　４．９８ｐｐｍ　（Ｍ）、Ｃｓｍ　−Ｈ；　５．Ｏ
２ｐｐｍ　（ｂｒ　ｄ）、Ｃ，、−１１７５，３２ｐｐ
ｍ　（Ｓ）、Ｃ３−１；　５．４０ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ
＝３１１ｚ）、Ｃｆ−Ｈ；　５．５０ｐｐｍ　（Ｍ）、
Ｃｌ９−Ｈ；　５．５８１）ｌ）Ｉｌｌ　（ｄｄ、　Ｊ
＝３．　１０Ｈｚ）、Ｃｒｚ−１ｔ：　５．８０ｐｐｍ
　（ｄｄ、　Ｊ＝２．１０Ｈｚ）　、Ｃｚ３Ｈ；　６．
１５ｐｐｍ　（Ｓ）　、Ｃ９−Ｈ。

３　ｍ　ｌのヘキサン中１００■の１０．１１−ジヒド
ロ−１０−ヒドロキシ−４°゛、５−ジー〇−ｔｅｒ　
ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１
ｂの溶液を、−７８°ＣでＬｏｏｍ！のジエチルアミノ
サルファートリフルオリドと共に窒素ガス下で撹拌した
。１．５時間後、反応物を７％重炭酸ナトリウム溶液で
急冷し、生産物を二塩化メチレンで抽出した。酢酸エチ
ル−ヘキサン溶媒系を使用して調製用厚層シリカゲルク
ロマトグラフで精製して４５ｍｇの１０．１１−ジヒド
ロ−１０−フルオロ４°“、５−ジーＯｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを無定
形固形物として得、その”Ｈ−ＮＭＲで確認した。

１．０’ｒｒ＋／！のテトラヒドロフラン中４００■の
１０．１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−４パ。

５−ジー０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂへ、０°Ｃで１５０μｆのへキサ
クロロアセトン、次いで１ｍｆのテトラヒドロフランに
？容解した３００■のトリフェニルホスフィンを添加し
た。０°Ｃで１．５時間後、溶媒を真空下で除き、残留
固形物をヘキサン−酢酸エチル溶媒系を使用する調製用
厚層シリカゲル上で分画して１２０ｍｇの１０．１１−
ジヒドロ−１０−クロロ４”、５−ジー０−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを
オレンヂ色無定形固形物として得、その’ＨＮＭＲスペ
クトルにより確認した。

実施例２０からの化合物を実施例３に概要を記述した方
法により、フッ化水素−ビリジンで脱シリルした。調整
用厚層シリカゲル板上で分画後、化合物をメタノール−
水系を使用するＣ１．逆相カラム上の高速液体クロマト
グラフにより精製して無定形固形物を得、その’ＨＮＭ
Ｒ及び質量スペクトルにより、１０．１１−ジヒドロ−
１０−フルオロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂであるこ
とを確認した。１０．１１−ジヒドロ−１０−フルオロ
アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂの質量スペクトルの実測
値は７３０．４０９１であった（Ｍ゛、糖欠除、水欠除
）。核磁気共鳴（３００Ｈｚ、　　ＣＤＣｆｔ　、）リ
メチルシラン）の主要ピークは次の通りである。

４．７０ｐｐｍ　（１’ｌ）　、Ｃｆ−Ｈ，Ｃｇａ　−
Ｈ：　４．８０ｐｐｍ　（ｂｒ　ｍ）、Ｃ９−Ｈ；　４
．９４ｐｐｍ　（Ｓ）　、Ｃｆ−ＯＨ；　５．Ｏ４ｐｐ
ｍ　（ｄ）、Ｃ１，−Ｈ；　５．３１ｐｐｍ　（Ｓ）、
Ｃ３−Ｈ；　５．４０ＰＩ）Ｔｌｌ　（ｄ）　、Ｃｆ・
・−ｔｔ；５．４５ｐｐｍ　（Ｍ）　、Ｃ１９−１１；
　５．５７ｐｐｍ　（ｄｄ、　Ｊ＝３．　ＬＯＩＩｚ）
、Ｃｚｔ−Ｈ；　５．７８ｐｐｍ　（ｄｄ、　Ｊ＝２．
１０ｆｌｚ）、Ｃ２，−Ｈ。

次屓ｌ引２３ １０ｍｆの乾燥二塩化メチレン中５００■（０，４５ミ
リモル）の４′−５−ジー０−１−ブチルジメチルシリ
ル−１０−ヒドロキシ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ
の溶液に０．５ｍ！！の新しく蒸留したトリエチルアミ
ンを添加した。混合物を０°Ｃに冷却し、５００ｍｇ（
１，５ミリモル）のジクロロトリフェニルホスホラン）
を−度に添加シた。３０分後、冷却浴を除き、混合物を
更に室温で１．５時間撹拌した。次いで混合物を直接７
５ｇのシリカゲルを含む５．５Ｘ４０ｃｍのガラスカラ
ムに移し、２カラム量の２０％酢酸エチル：ヘキサンで
溶離した。溶媒分画を蒸発して４６０■の黄色ガラス状
物を得た。この塩化物の混合物（８−クロロ−８，１１
−ジヒドロ−及び１０−クロロ−１０，１１−ジヒドロ
−４＃−５−ジー０−１−ブチルジメチルシリルアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ　）を、３　ｍｌｌのトルエン
中で３　ｔａｉｌのトリーｎ−ブチルスズヒドリドで１
１０℃、１２時時間光し、フラッシュシリカゲルクロマ
トグラフの後３０６■の生産物を得た。’ＨＮＭＲ分析
は、１０．１１−ジヒドロ及び８，１１−ジヒドロ−４
＃５−ジーＱ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチ
ンＢ１ａ／Ｂ１ｂの２：１の混合物であることを示した
。これらの２つの異性体はメタノール−水溶媒系を使用
する逆相高速液体クロマトグラフにより分離し、個々に
その’ＨＮＭＲ及び質量スペクトルより確認した。

３０ｍ１ｌのアセトン及び３ｏ１１の水中１．２５ｇの
５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１３−ヒド
ロキシミルベマイシンα１及び／又はα３（欧州特許側
、公開番号０１８６０４３、実施例１．１７）の溶液を
、実施例３４に記述の方法により３６５■のＮ−ブロモ
アセタミドと反応させて５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル−１１−ブロモ−１０，１１−ジヒドロ−１
０，１３−ジヒドロキシ−ミルベマイシンα１及びα、
を得、’Ｈ，１３Ｃ−ＮＭＲ及び質量スペクトルにより
同定した。

２５１１１１のトルエン中５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル−１１−ブロモ−１０，１１−ジヒドロ−
１０，１３−ジヒドロキシミルベマイシンα１及びα、
を主要成分として含む実施例２４に記述した反応で得ら
れる粗反応生産物、１００■の２．２′−アゾビス（２
−メチルプロピオニトリル）及び３．Ｏｎ＋Ｊのトリー
ｎ−ブチルスズヒドリドの溶液を、実施例３５に詳しく
記述したように８５℃に加熱した油浴中、窒素ガス下で
加熱した。実施例３５の方法による主要反応生産物の単
離と精製により５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル−１０，１１−ジヒドロ−１０，１３−ジヒドロキシ
ミルベマイシンα、及びα３を得、’Ｈ１”Ｃ−ＮＭＲ
及び質量スペクトルにより単離した。

２０ｏ／！のジメチルホルムアミド中１．０ｇの１０．
１１−ジヒドロ−１０−フルオロアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂアグリコン（実施例３２から）の溶液を窒素ガ
ス下室温で攪拌した。引き続き、０．６ｇのイミダゾー
ル、次いで０．７５　ｇのｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリドを添加した。

４０分後反応混合物を１５０ｍＪの水に注入し、二塩化
メチレンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、真
空下で濃縮して粘重な油状物を得た。

これを二塩化メチレン−酢酸エチル溶媒混合物を使用す
る３０ｇのシリカゲルのカラム上のクロマトゲラフによ
り精製して５−０−　Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
−１０，１１−ジヒドロ−１０−フルオロアベルメクチ
ンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂアグリコンを得、ｆｉｔスペ
クトル及びＮＭＲスペクトルにより確認した。

５００曙の５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−
１０，１１−ジヒドロ−１０−フルオロアベルメクチン
Ｂ　ｌ　ａ　／　Ｂ　ｌ　ｂアグリコン、０．７５ｍ！
！（６００■）のＮ、　Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、及び７５０■の４−ジメチルアミノピリジンの溶液
を、窒素ガス下室温で攪拌した。これに１０ｍｊ！の二
塩化メチレン中８００■の２−二トロベンゼンスルホニ
ルクロリドの溶液を１０分間にわたって滴下添加し、反
応混合物を室温で２時間攪拌した。次いでこれを２００
ＩＩＩｌの水に注入し、エーテルで抽出した。抽出液を
水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して軽い泡状物を得
た。数枚の１００ミクロン厚層クロマトグラフ板により
精製して純粋な５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル−１３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１０−フル
オロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを得、ｔ
ｆｆｉ及びＮＭＲスペクトルで確認した。

５１ｍ１の乾燥トルエン中２６０■の５−Ｏ−ｔｅｒ　
ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−クロロ−１０，１１
−ジヒドロ−１０−フルオロアベルメクチン１３１ａ／
Ｂ１ｂアグリコン及び３５■の２゜２′−アゾビス（２
−メチルプロピオニトリル）の溶液を、８０ないし８５
℃に維持した油浴中で攪拌し、窒素ガス下に保った。注
射器により、１、Ｏｍｊ！のトリーｎ−ブチルスズヒド
リドを速やかに添加し、反応経過を逆相高速液体クロマ
トグラフカラム上で試料を分析することにより追跡した
。４時間の反応時間後混合物を高真空下で濃縮して約２
　ｍｌの残留物を得た。これを二塩化メチレンで希釈し
、１５ｇのシリカゲルを含むカラムで精製した。溶媒を
二塩化メチレン−酢酸エチル（９：１）に変更し、生産
物を集めてその質量及び’ＨＮＭＲスペクトルにより５
−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１３−デオキ
シ−１０，１１−ジヒドロ−１０−フルオロアベルメク
チンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンであることを確認した。

１７ｍｊ！のメタノール中１６７■の５−０−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル−１３−デオキシ−１０゜１１
−ジヒドロ−１０−フルオロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ
１ｂアグリコン及び１７０ｍｇのｐ−トルエンスルホン
酸−水和物を含む溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで
直ちに４０ｍ１の重炭酸ナトリウム水溶液に注入した。

これを１００ｍｊｌ’のエーテルで蒸発し、重炭酸ナト
リウム水溶液及び水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空下で濃縮して軽い泡状物を得た。これを
ヘキサン−酢酸エチル（１：　１）溶媒混合物を使用す
る２枚の調整用１ｆｌ厚層シリカゲル板で精製して１３
−デオキシ−１０，１１−ジヒドロ−１０＝フルオロア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを得、その質量
及び’ＨＮＭＲスペクトルで確認した。

ポリプロピレン溶器中の２　ｍｌのテトラヒドロフラン
中３００■の１０．１１−ジヒドロ−４″。

５−ジーＱ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチン
−Ｂｌ　ａ　／　Ｂ　１　ｂの溶液に、１６＋ａｊ２の
テトラヒドロフラン中フン化水素−ビリジン（１５ｒａ
ｌの市販の７０％フッ化水素−ピリジンを３５ｍ１の乾
燥ピリジン及び６０，１εのテトラヒドロフランで希釈
して調製）を添加した。反応混合物を窒素ガス下２０℃
で３日間攪拌した。次いで混合物を水で急冷し、重炭酸
ナトリウムで中和し、有機生産物をエーテルで抽出した
。エーテル抽出液を合併し、乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム）し、真空下で濃縮して２００■の生産物を得、漂記
化合物が主要成分であった０次いで８５：１５のメタノ
ール−水溶媒系を使用するワットマン・バーチシルＭ２
０１０１５００ＤＳ−３逆相カラム上の高速液体クロマ
トグラフにより精製して８６■の１０゜１１−ジヒドロ
アベルメクチン１３１ａ／Ｂ１ｂを白色無定形固形物と
して得、そのＩＨ及び１３Ｃ−ＮＭＲ及び質量スペクト
ルにより同定した。

５００■の抗生物質ＬＬ−Ｆ２８２４９β（微生物スト
ーブ　ミセス・シアノブ１シウス・サブスビンス・ノン
シアノ　°　ス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｃｙａｎｅ
ｏｇｒｉｓｅｕｓ　５ｕｂｓｐ、ｎｏｎｃｙａｎｏｇｅ
ｎｕｓ）ＬＬ−Ｆ２８２４９＋ＮＲＲＬ　　ｌ１ｈ１５
７７３の発酵により得られ、欧州特許願第８５１０６８
４４・５号、公開第０１７０００６号に記述の方法によ
り単離）の溶液を実施例６に記述の方法により水素添加
し、精製して１０．１１−ジヒドロ抗生物質ＬＬ−Ｆ２
８２４９βを得、その’Ｈ，”ＣＮＭＲ及びＷｆｆｉス
ペクトルにより同定した。

４．６ｍｊ！の水、４．６ｎｉｊ！の濃硫酸、及び１１
ｍ１のテトラヒドロフランの混合物を２．２ｇの１０゜
１１−ジヒドロ−１０−フルオロ−４＃、５−ジー　０
−　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ
１ａ／Ｂ１ｂ（実施例２０から得られる。）の溶液にゆ
っくり添加し、窒素ガス下室温で２４時間静置した。次
いで暗色の反応混合物を１１００ｒａの氷と水の混合物
に注入し、二塩化メチレンで抽出し、希重炭酸ナトリウ
ム水溶液及び水で洗浄した。二塩化メチレン溶液を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して暗色の泡状
物を得た。粗反応生産物の二塩化メチレン−酢酸エチル
溶媒混合物を使用するシリカゲル上のクロマトグラフに
より純粋な１０．１１−ジヒドロ−１０−フルオロアベ
ルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン及び１０．１１−
ジヒドロ−１０−フルオロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１
ｂモノサフカリドを得、質量及び’　ＨＮ　Ｍ　Ｒスペ
クトルにより確認した。

５ｍｌの乾燥二塩化メチレン中１００　ｍ　ｌ　（０，
１１ミリモル）の１０．１１．２２．２３−テトラヒド
ロアベルメクチン）３　ｌ　ａ　／　Ｂ　ｌ　ｂの溶液
に、５■のバナジウム・アセチルアセトネート、次いで
トルエン中５μＥの３モルのｔ−ブチルヒドロパーオキ
シドの溶液（１，３当量）を添加した。溶液の色は直ち
に緑色から褐色に変化し、次いで３０分にわたって黄色
に変化した。混合物を２０℃で１８時間攪拌し、溶媒を
真空下で濃縮した。濃縮物を２枚の調製用の５００ミク
ロン厚層シリカゲル板で２：ｌ酢酸エチル−ヘキサン溶
媒系を用いて溶離した。Ｒｆが０．２ないし０．６の黄
色バンドを抽出して９２ｎｗの黄色泡状物を得た。更に
９０：１０メタノール−水系を用いる逆相高速液体クロ
マトグラフにより精製して４９■の８．９−エポキシド
を無定形固形物として得、その’ＨＮＭＲ及び質量スペ
クトルにより確認した。

３１．２ｎ／！のアセトン及び３．１２ｍ１の水中２．
０ｇのイベルメクチン（２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ１ａ及びＢ１ｂの混合物）の溶液を室温で攪拌
した。３６４■のＮ−ブロモアセタミドを一度に添加し
、反応混合物を暗所で２１時間攪拌を継続した。そのと
き混合物試料の薄層クロマトグラフ及び高速液体クロマ
トグラフ分析は３種の新規な生産物の生成と、出発物質
はほとんど存在しないことを示した。主要成分は実施例
１４との類似から１１−ブロモ−１０−ヒドロキシ−１
０，１１，２２，２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ
１ａ／Ｂ１ｂと仮定し、反応生産物を更に実施例３５で
反応させ、この構造指定が確認された。

２５ｍＡ’のトルエン中２．０ｇの１１−プロモーｌＯ
−ヒドロキシ−１０，１１，２２，２３−テトラヒドロ
アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを主要成分として含む実
施例３４で得られた粗反応生産物及び１０６■の２，２
′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）の溶液を
８５℃に熱した油浴中、窒素ガス下で撹拌した。これに
３．１ｎｆのトリーｎ−ブチルスズヒドリドを一度に添
加し、加熱を１．２５時間継続した。反応混合物を室温
になるまで放置し、次いで水に注入した。生産物をエー
テルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥し、高真空下
で濃縮して６ｇの油状物を得た。これを０ないし５％の
メタノールを含む二塩化メチレンを溶媒とする２００ｇ
のシリカゲルのカラムクロマトグラフにより精製して６
１２■の１０−ヒドロキシ−１０，１１，２２，２３−
テトラヒドロ−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを無色ガ
ラス状物質として得、’Ｈ，′３Ｃ−ＮＭＲ及び質量ス
ペクトルにより確認した。逆相調製用高速液はクロマト
グラフカラムにより更に分画すると、このシリカゲルカ
ラムの幾つかの分画に生産物が存在し、その一つは主要
生産物の異性体であり、第二の副産物は後者の脱水生産
物であった。

ユｌ ■容量％の濃硫酸を含む１５ａｊ！のメタノール中６５
７■の１０−ヒドロキシ−１０，１１，２２，２３−テ
トラヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂの溶液を室温
で２５時間保った０次いで溶液をエーテルで希釈し、水
、重炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄し、乾燥し
、真空下で濃縮して４３８■のガラス状物を得た。これ
を逆相調製用高速液体クロマトグラフカラム上でクロマ
トグラフして２７５■の１０−ヒドロキシ−１０，１１
，２２゜２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ
１ｂアグリコンを得、’Ｈ，”Ｃ−ＮＭＲ及び質量スペ
クトルにより同定した。

Ｑ、５ｎｆのジメチルホルムアミド中６５■の１０−ヒ
ドロキシ−１０，１１，２２，２３−テトラヒドロアベ
ルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン及び３６■のイミ
ダゾールの溶液を室温で攪拌した。３８■のｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルクロリドを一度に添加し、２時間
反応させた。次いで１０ａｊ！の水で希釈し、生産物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃縮して８８■の白色
泡状物を得た。二塩化メチレン−酢酸エチル溶媒混合物
を使用する１ｕの厚層シリカゲル板上のクロマトグラフ
により精製して４０■の５−０−　ｔｅｒｔ　−７’チ
ルジメチルシリル−１０−ヒドロキシ−１０゜１１．２
２．２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ
アグリコン及び３０■の回収出発物質を得、両者をその
’Ｈ，”Ｃ−ＮＭＲ及び質量スペクトルにより同定した
。

２．０ｔｓｌｌの二塩化メチレン中５０μｌのジエチル
アミノサルファートリフルオリドの溶液を窒素ガス下、
−７８℃で攪拌した。これに１０．１１−ジヒドロ−１
０−フルオロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン
（実施例３２から）から実施例３７の方法により製造し
た２５０ｒｒｇの５−〇−ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチル
シリル−１０−フルオロ−１０，１１，２２，２３−テ
トラヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂアグ
リコンの溶液を注射器でゆっくり添加し、混合物を一７
８℃に３０分間保った０次いでこれを重炭酸ナトリウム
水溶液に注入し、エーテルで抽出した。抽出液を水で洗
浄し、濃縮して軽い泡状物を得、これをヘキサン−酢酸
エチル溶媒混合物を使用する１０００及び５００ミクロ
ン厚層板による調製用シリカゲルクロマトグラフを繰返
して精製し、’Ｈ，”ＣＮＭＲ及び質量スペクトルによ
り５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１０，１
３−ジフルオロ−ＩＯｌｌｌ、２２．２３−テトラヒド
ロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンと同定した
。

４０■（１％）のｐ−トルエンスルホン酸−水和物を含
む４．Ｏａｊ！のメタノール中８０■の５−〇−ｔａｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル−１０，１３−ジフルオロ−
１０，１１，２２，２３−テトラヒドロアベルメクチン
Ｂ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンの溶液を室温で３０分保ち、
次いで重炭酸ナトリウム水溶液に注入した。これをエー
テルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥し、真空下で
濃縮した・残留物を１０００ミクロン厚層調製用シリカ
ゲルクロマトグラフ板により精製して１０．１３−ジフ
ルオロ−１０，１１，２２，２３−テトラヒドロアベル
メクチンＢｌ　ａ　／　Ｂ　１　ｂアグリコンを得、’
Ｈ，１３ＣＮＭＲ及び質量スペクトルにより同定した。

エチルエーテル中市販の１．０モル水素化リチウムアル
ミニウム溶液の５．Ｏａ＋１を、窒素ガス下で０．５ｍ
ｊ２の無水メタノールに添加した。得られる白色のスラ
リーを２０℃で３０分間攪拌し、次いで溶媒を真空下で
除去した０次いで臭化第一銅（０，３６ｇ　）を水素化
リチウムトリメトキシアルミニウムを窒素ガス下でグロ
ーブバック（ｇｌｏｖｅｂａｇ）中に含むフラスコに移
した。得られる固形物混合物を含むフラスコをゴム隔壁
で密封し、０℃に冷却した。次いでテトラヒドロフラン
（５，Ｏｏ＋１）添加すると黒色沈澱が生成した。この
混合物を０℃で３０分攪拌し、−７８℃に冷却し、０．
５　ｍ　ｌの乾燥第二ブタノールを添加し、次いで２１
ＩＩ！！のテトラヒドロフラン中１００■の１０−オキ
ソ−４＃、５−ジー０−１−ブチルジメチルシリル−１
０，１１−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂを添
加した。得られる混合物は黒色ペーストであり、攪拌す
るには更に６　ｍ１２のテトラヒドロフランを添加する
ことが必要であった。混合物を約−２２℃（凍結四塩化
炭素浴）で２時間攪拌した０次いで飽和塩化アンモン溶
液を添加して反応物を冷却し、生産物をエーテルで抽出
した。エーテル抽出液を合併し、乾燥し、蒸発して、８
５■の粗生産物を得た。２：１のヘキサン：酢酸エチル
溶媒系を使用する調製用厚層シリカゲルクロマトグラフ
により精製して５０■の純粋な生産物を得た。

部分的’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ　）：　４．３（ｔ。

１　　Ｈ，Ｊ”９Ｈｚ）　、４．４（ｂｒｓ、ＩＨ）−
，４，７（ｄ　、　　ＩＨ，Ｊ＝３Ｈｚ）　、４．９　
　（Ｓ、　　ＬＨ）、５．１５　　（ｂｒｍ、ＩＨ）　
、５．３　　（ｂｒｓ、２Ｈ）　。

５．３４　　（ｍ、ＩＨ）　、５．６　　（ｄｄ、　　
ＬＨ，Ｊ＝２゜９Ｈ２）　、５．８　　（ｄｄ、ＩＨ，
Ｊ＝１．９Ｈｚ）；”ＣＮＭＲ，１１６，７２，１２０
，１８，１２７，５５゜１３５．８７．　１３６．３９
．　１３７．１９゜５−０−　ｔ−ブチルジメチルシリ
ルアベルメタチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ（ムロジク等が−２ま
二＝九四！−オブ・メディシ　ル・　ミスドリー（Ｊ、
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）２５巻、６５８〜６６３ページ（
１９８２年）に記述した方法により製造される。）を実
施例１４．１６及び２３に記述の方法により反応させ、
当業者に知られた方法により高速液体クロマトグラフで
分離して漂記生産物を得た。

５−０−１−ブチルジメチルシリル−１０，１１−ジヒ
ドロアベルメクチンＢ１ｂの質量スペクトル：９７４．
５８０１゜ 核磁気共鳴（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ！ｓ　、　　トリ
ノ　。

チルシラン）は次の通りである。１．Ｏ５ｐｐｍ　　（
ｄ。

Ｊ＝７Ｈ２）　、メチルまたはｉ−プロピル；　１．９
９ｐｐｍ　　（ｄ、　　Ｊ　＝Ｈｚ）　、メチル又はｉ
−プロピル４．４５ｐｐｍ　（ｂｒ　ｓ　）、Ｃｓ　−
Ｈ；　４．５１ｐｐｍ（ＡＢ。

Ｊａｂ＝１３Ｈｚ）　、Ｃ３ａ−Ｈ；４．７４ｐｐｍ　
（ｄ。

Ｊ＝４Ｈｚ）　、Ｃ＋’　　　Ｈ；　５．００ｐｐｍ　
（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、Ｃｏｏ−Ｈ；　５．２３ｐｐｍ
　　（ｓ）　、Ｃ７−Ｏ且；　５．２５ｐｐｍ（ｄ　ｄ
）　、Ｃ９−Ｈ；　５．２７ｐｐｍ（ｓ）　、Ｃ’　−
Ｈ；　５．４０ｐｐｍ　（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、Ｃ＋’　
−Ｈ；　５．４５ｐｐｍ　（ｍ）　、Ｃｏｖ−Ｈ；５．
５８ｐｐ＋ｗ　（ｄｄ、Ｊ＝３．１０Ｈｚ）、Ｃｔｚ−
Ｈ；　５．７５ｐｐ＋ａ　（ｄｄ、Ｊ＝２．１０Ｈｚ）
、Ｃｚｓ　　Ｈ。

８．１１−ジヒドロ−５−０−ｔ−ブチルジメチルアベ
ルメクチン−Ｂ１ｂの質量スペクトル：９７４．５８２
０゜ 核磁気共鳴（３００ＭＨ２，ＣＤＣＩｔｌ、トリノチル
シラン）の主要ピークは次の通りである。

１．０５１）Ｐａｌ　　（ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）　、メ
チル又はｉ−プロピル：　１−０９ｐｐａ＋　　（ｔｉ
、　　Ｊ＝８Ｈｚ）　、メチル又はｉ−プロピル；　１
．９５ｐｐｏ＋　　（ｍ、　　Ｊ＝３．６Ｈｚ）；２．
９５ｐｐｍ　　（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ）；４．１０ｐｐｔｒ
ｒ　　（ｔ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）　　；４．９８ｐｐｍ　
　（ｄｄ、　　Ｊ＝８．　１３Ｈｚ）　、Ｃｏｏ−Ｈ；
　５．８０ｐｐｍ　　（ｍ）、Ｃ−１１−Ｈ。

アベルメクチンを農作物に適用する場合太陽光露光下の
安定性をまねる目的で、アベルメクチンｆＡｉＸ体を石
英容器中に入れた溶液に紫外線（最高３００ｎｍ）を照
射した。すべての場合、８，９゜１０．１１−ジエン官
能基を欠く化合物は長期にわたる安定性を示した。

５．０ｍｊ？のメタノール中５■の１０．１１．２２゜
２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１の溶液を、石英
宮中で合計４０時間照射した。試料をある時間間隔で抜
き取り、分析のため直接逆相高速液体クロマトグラフカ
ラムに注入した。化合物は２００ｎｌＩ＋における紫外
部吸収により検出した。保持時間及びピークの面積（Ａ
ＵＧ単位で）は反応混合物中に残る化合物の同−性及び
定量性の指標として記録した。溶液の照射の開始時、“
ｂ”及び°ａ”同族体にそれぞれ対応する１０．２分及
び１２．１分のピークが２０ないし８０％の比率で認め
られ、合計全面積は２８２３８であった。４０分、６時
間、２０時間及び４０時間後の面積はそれぞれ２９４６
５．２４５３０．２１２０６、及び１０２６５であり、
これは残存する１０，１１゜２２．２３−テトラヒドロ
アベルメクチンＢｌの１０４％、８７％、７５％及び３
６％に相当する。

比較のために、５．０ｍｌのメタノール中５呵の２２．
２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１の溶液を石英宮中で
合計２０時間照射した。試料を抜き取り、上に記述のよ
うに分析した。しかしながら、８．９，１０．１１−ジ
エン官能基を含むアベルメクチンの分解は、８，９−及
び１０．１１−二重結合の異性体の速やかな形成のため
に更に複雑であった。照射開始時、この溶液はそれぞれ
“ｂ”及び“ａ”同族体に相当する８、７分及び１０．
２分のピークを９ないし８６％の比率で示し、合併した
全面積は２１０４５であった。４０分照射後、３つのピ
ークが８．６分、１０．３分及び１１．６分の保持時間
に１５％、４８％及び３６％の比率で認められた。独立
した実験により３つのピークを単離を行ない、８．６分
のピークは更にクロマトグラフによる精製の結果２つの
明瞭な化合物に分けられ、を量及びＮＭＲスペクトルで
構造決定をした結果、８．６分のピークは２２．２３−
アベルメクチンＢ１ｂ及び１０．１ｌ−Ｚ−２２，２３
−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａであり、１０．２分の
ピークは所望の２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ
１ａであり、又１１．６分のピークは８．９−Ｚ−２２
，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａであることが確
認された。かくして２２．２３−ジヒドロアベルメクチ
ンＢ１ａの分解を追跡して開始時、４０分後、６時間及
び２０時間後の１０．２分のピークの面積が１７４０７
．９７７４．６２３６、及び１０００以下であったこと
より、残存する２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ
１ａは１００％、５６％、３６％及び５％以下と決定さ
た。

この実験において２０時間及び４０時間の紫外線照射後
、分解されずに残存したアベルメクチンはそれぞれ、１
０．１１−ジヒドロ誘導体で７５％及び３６％であった
のに対して８，９，１０゜１１−ジエンは５％以下であ
った。

やぶ夏草（Ｂｕｓｈ　ｂｅａｎ　ｐ１ａｎｔｓ＋ｖａｒ
、Ｔｅｎｄｅｒｃｒｏｐ）を特定濃度の殺虫剤の水溶液
に短時間浸漬することにより殺虫剤処理を行なった。植
物を３群に分け、各群はそれぞれ処理後０日、８日及び
１５日にダニを感染させた。更に４日後死亡及び生存し
ているダニの数を測定した。この実験方法は残存ダニ活
性の測定に使用する標準法に相当する。

結果： 化　合　物　　濃　度　二斑点クモダニ死亡率％ｐｐｍ
　　　４　　日　１２日　１９日０．３　　１００　　
　９６　　　９５１．０　　　　　　　１００　　１０
０対　　　　照　　　０．００　　　　２　　　　　２
　　　　　０この実験結果は１０．１１−ジヒドロ化合
物は分子内に紫外線を吸収する８、９，１０．１１−ジ
エンを含む化合物より長期間にわたってより高い活性を
保持することを示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、常にＡ及びＢの一つは単結合であるか、又はＡ
   及びＢは単結合を表し、又Ａ及びＢの間の９、１０結合
   は二重結合を表すことを条件として、Ａ、Ｂ及びＣは単
   結合、二重結合又はエポキシド結合を表し、又Ｄは単結
   合又は二重結合を表し； Ｒ＿１はＤが単結合の場合のみ存在することを条件とし
   て水素、水酸基又はケトンであり；Ｒ＿２はメチル基、
   エチル基、イソプロピル基、又は第二ブチル基又は−Ｃ
   （ＣＨ＿３）＝ＣＨＲ＿１＿０（Ｒ＿１＿０はメチル基
   、エチル基又はイソプロピル基である。）であり； Ｒ＿３は水酸基、ケトン、低級アルコキシ基、低級アル
   カノイルオキシ基又は他の保護された水酸基であり； Ｒ＿４は水素、水酸基、ハロゲン、低級アルコキシ基、
   低級アルカノイルオキシ基、＝ＮＮＨＣＯＮＨ＿２、＝
   ＮＮＨＳＯ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿４ＣＨ＿３、−ＯＣＯＮＲ
   ＿６Ｒ＿７、−ＮＨＣＯＡｌｋ（Ａｌｋは低級アルキル
   基、又は ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ である）であり； Ｒ＿５は水酸基、ケトン又は−ＮＲ＿６Ｒ＿７であり；
   Ｒ＿６及びＲ＿７は独立に水素、低級アルキル基、低級
   アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、又は置換
   されたベンゼンスルホニル基（置換基はハロゲンである
   。）であり； Ｒ＿８は水素又はハロゲンであり； Ｒ＿９は水素、ハロゲン、水酸基、ケトンである〕で表
   わされる化合物及び、三置換シリル基で保護されたその
   水酸基誘導体である化合物。 ２、Ａは単結合、Ｂは二重結合又はエポキシド、Ｃは二
   重結合及びＤは単結合又は二重結合であり； Ｒ＿１は水素又は水酸基であり； Ｒ＿２はメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二
   ブチル基であり； Ｒ＿３は水酸基であり； Ｒ＿４は水素、水酸基、ハロゲン、低級アルコキシ基、
   低級アルカノイルオキシ基、４′−Ｒ＿５−（α−オレ
   アンドロシルオキシ）〕基、４″−Ｒ＿５−〔（α−Ｌ
   −オレアンドロシル）−α−Ｌ−（オレアンドロシル）
   〕基であり； Ｒ＿５は水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基又は
   ジ低級アルキルアミノ基であり； Ｒ＿８は水素、クロロ又はブロモであり；又Ｒ＿９は水
   素、ハロゲン、水酸基又はオキソ基である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３、１０，１１−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ及びＢ
   １ｂである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、１０，１１，２２，２３−テトラヒドロアベルメク
   チンＢ１ａ及びＢ１ｂである特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ５、１３−デオキシ−１０，１１，２２，２３−テトラ
   ヒドロアベルメクチンＢ１ａ及びＢ１ｂアグリコンであ
   る特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６、４″−デオキシ−１０，１１−ジヒドロ−４″−メ
   チルアミノ−１０−フルオロアベルメクチンＢ１ａ及び
   Ｂ１ｂである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ７、４″−メチルアミノ−４″−デオキシ−１０，１１
   −ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ及びＢ１ｂである特許
   請求の範囲第２項記載の化合物。 ８、１０，１１−ジヒドロ−１０−フルオロアベルメク
   チンＢ１ａ及びＢ１ｂである特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ９、Ａ又はＢが二重結合である化合物を触媒の存在下で
   水素気体中で還元することから成る特許請求の範囲第１
   項記載の化合物の製造法。