JPH03141291A - アベルメクチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アベルメクチン（以前Ｃ−０７６と称された）という用
語は、ストレプトミセス・アベルミチリス（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏａｍｙｃｅｓ　ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）のアベル
メクチン産生株の発酵ブロスから単離された一連の化合
物及びその誘導体を表すために用いられる。培養物の形
態学的特徴は米国特許第４，３１０．５１９号明細書で
詳細に記載されている。アベルメクチン化合物はマクロ
ライド系であって、その各々は１３位において４−（α
−Ｌ−オレアンドロシル）−αＬ−オレアンドロース基
で置換されている。アベルメクチン化合物及びその簡単
な誘導体は非常に高度の駆虫及び抗寄生虫活性を有して
いる。発酵ブロスから単離されたアベルメクチン系の化
合物は下記構造を有する： ３ 上記式中Ｒ４は下記構造の４′−（α−Ｌ−オレアンド
ロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基である： 上記式中２２．２３位のＡは単結合又は二重結合を示す
；Ｒ，は水素又はヒドロキシルであって、上記Ａが単結
合を示す場合にのみ存在するｉＲｚはイソプロピル又は
５ｅｃ−ブチルである；Ｒ３はメトキシ又はヒドロキシ
ルである。

８種の異なるアベルメクチン天然産化合物が存在し、そ
れらは個々の化合物の構造に基づきＡｌａ。

Ａｌｂ、＾２ａ、八２ｂｔ　Ｂ１ａ＋　Ｂｌｂ、　Ｂ２
ａ及びＢ２ｂと表示される。

前記構造式において、個々のアベルメクチン化合物は下
記のとおりである〔Ｒ基は４′−（α−Ｌ−オレアンド
ロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシである〕　
： （八） Ｒ。

２ ３ Ａｌａ　　（二重結合）　　−５ｅｅ−ブチルＡｌｂ　
　（二重結合）　−イソプロピルＡ２ａ　　（単結合）
　　　ＯＨ５ｅｃ−ブチルＡ２ｂ　　（単結合）　　　
ＯＨイソプロピルＢｌａ　　（二重結合）−ｓｅｃ−ブ
チルＢｌｂ　　（二重結合）　−イソプロピルＢ２ａ　
　（単結合）　　　Ｏｆｆ　　　５ｅｃ−ブチルＢ２ｂ
　　（単結合）　　　Ｏｔｌ　　　イソプロピルＯＣＴ
。

ＣＲ３ ＯＣＨ３ ＣＨ３ ０■ ＯＨ ＯＨ ＯＥＩ アベルメクチン化合物はａ及びｂ成分の混合物として通
常単離される。このような化合物はＲ２置換基の性質の
みが異なり、わずかな構造的異差ではかかる化合物の単
離操作、化学反応性及び生物活性に関してほとんど影響
を与えないことが判明した。

２５−イソプロピル又は２５−５ｅｃ−ブチル置換基を
有するこれらの天然アベルメクチンに加えて、他の分岐
鎖状又は環状の２５−アルキル又は２５−アルケニル置
換基を有し場合により更に酸素、イオウ、窒素、ハロゲ
ン等のようなヘテロ原子で置換された密接に関連する誘
導体が文献で公知である。これらの誘導体は欧州特許出
願筒０２１４７３１号明細書で詳細に記載されているよ
うな発酵操作に様々な調整及び付加を施して得られる。

アベルメクチンは放射菌ストレプトミセス・アベルミチ
リスを用いた微生物発酵産物である。これらの微生物は
アベルメクチン炭素鎖のほとんどの構成ブロックとして
酢酸及びプロピオン酸を用いるが、これは更に微生物酵
素で修正されて完全なアベルメクチン分子を生じる。し
かしながら、炭素Ｃ−２５並びにこの炭素における２−
プロピル及び２−ブチル置換基は酢酸又はプロピオン酸
単位から誘導されるのではな（、アミノ酸の１、バリン
置換し一イソロイシンから各々誘導されることが知られ
ている。これらのアミノ酸は対応２ケト酸に脱アミノ化
され、しかる後これらは脱カルボキシル化されて２−メ
チルプロピオン酸及び２−メチル醋酸を生じると判断さ
れた。次いでこれらの酸は、チェノら、アブスト・ペー
パ・アメ・ケミ・ソサ（１８６回、ＭＢＴＤ２Ｂ。

１９８３年）　　［Ｃｈｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｂｓ
ｔｒ、　Ｐａｐ、＾ｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　（１８６Ｍｓｅｔ、　ＭＢＴｏ
　２８．１９８３）　）で報告されているように、直接
アベルメクチン構造中に取込まれて２−プロピル及び２
−ブチル２５位置ｔ！！ｌ！Ｘを形成することが発見さ
れている。欧州特許出願筒０２１４７３１号明細書では
、Ｓ、アベルミチリスの発酵ブロスへのシクロ吉草酸、
シクロ酪酸、２−メチル吉草酸、２−メチルヘキサン酸
、チオフェン−３−カルボン酸その他のような他の酸の
多量添加により微生物にこれらの酸を基質として受容さ
せて新規２５位置換基の形でこれらの酸を有する少量の
アへルメクチンを製造させうることも開示された。この
ような新規アベルメクチン誘導体の例は以下である： ２５−（チエソー３−イル）−２５−デ（１−メチルプ
ロピル ２５−　（シクロヘキサ−３−エニル）−２５−デ（ｌ
−メチルプロピル）アベルメクチンＡ２ａ２５ーシクロ
へキシル−２５−デ（１−メチルプロピル）アベルメク
チンＡ２ａ ２５−（１−メチルチオエチル）−２５−デ（１−メチ
ルプロピル）アベルメクチン＾２ａ２５−（２−メチル
シクロプロピル）−２５−デ（１−メチルプロピル）ア
ベルメクチンＡ２ａＣ−２５置換基として２−ペンチル
及び２−ヘキシル基を含むアベルメクチン“　ｎ及び“
ｄ′を製造する同様な実験が、ティー、ニス、チェノ等
、イン　アーク、バイオケム．バイオフィズ（Ｔ．Ｓ。

Ｃｈｅｎ　ｅｔ　ａｌ．　ｉｎ　Ａｒｃｈ．　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．）１９８９、２６９，５４
４−５４７に記載されている。

更に別のアベルメクチン誘導体は、〔ジュールマン（Ｓ
ｃｈｕ　１ｍａｎ）ら、ジャーナル・オプ・アンチバイ
オティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ）。

１９８５年，第３８巻，第１４９４−１４９８頁で記載
されるように〕シンフンジン（Ｓｉｎｅｆｕｎｇｉｎ）
のような代謝阻害剤の添加又は〔ジュールマンら。

アンチマイクロビアル・エージエンツ・アンド・ケモセ
ラピ−（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　
ａｎｄ　Ｃｈｅ＋＋。

ｔｈｅｒａｐｙ）、　　１　９　８　７年，第３１巻，
第７４４７４７真及びファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ　Ｉ
ｎｃ．）の欧州特許出願公開筒２７６、１３１号明細書
で記載されるように〕親株の変異のいずれかによってス
トレプトミセス・アベルミチリス発酵の人工的修正を介
し産生される。これらアベルメクチン誘導体の一部は更
に修正され、１又は２つの、３′及び３＃０−メチル基
を欠いている（ジュールマンら，ジャーナル・オブ・ア
ンチバイオティクス、　１９８５年。

第３８巻，第１４９４−１４９８頁）。このような誘導
体の例は以下である： ３′　３“−ビスデスメチルアベルメクチンＢｌａ及び
Ｂｌｂ ３′　３“−ビスデスメチルアベルメクチンＢ２ａ及び
ｒ１２ｂ ３“−デスメチルアベルメクチンＢｌａ及びＢｉｂ３“
−デスメチルアベルメクチンＢ２ａ及びＢ２ｂ３’，３
”−ビスデスメチル−２５−シクロヘキシル−２５−デ
ー（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３′、３“−ビスデスメチル−２５−シクロペンデル−
２５−デー（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３′、３“−ビスデスメチル−２５−（３−チエニル）
−２５−デー（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３′、３“−ビスデスメチル−２５−（３−フリル）−
２５−デー（２−ブチル）−アベルメクチンＢ２ａ ３′、３“−ビスデスメチル−２５−（１−メチルチオ
エチル）−２５−デー（２−ブチル）−アへルメクチン
Ｂｌａ 発酵産物は、改善された性質の抗寄生虫及び殺虫アナロ
グを更に得るため化学的に修正された。

科学的及び特許文献中におけるこのような操作の開示は
、スイノシャー、Ｍ、Ｈ，，ムロジク、マクロライド・
アンチバイオティクス、オムラ、Ｓ。

編集、アカデミツク：ニューヨーク、１９８４年。

第５５３−６０６頁（Ｆｉｓｈｅｒ、　Ｍ、　Ｆｌ、ｌ
　Ｍｒｏｚｉｋ。

Ｈ，、Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、
　　Ｏｍｕｒａ、　　Ｓ、、　　Ｅｄ＋Ａｃａｄｅｍｉ
ｃ　：　　Ｎｅｗ　Ｗｏｒｋ、　　　１９８４．　　ｐ
ｐ５５３−６０６）及びデービス、　Ｈ，Ｇ、、グリー
ン、　Ｒ，Ｈ，。

ナショ・プロプ・レボ、１９８６年、第３巻、第８７−
１２１頁（Ｄａｖｉｅｓ、　Ｈ，ｃ、ｌ　Ｇｒｅｅｎ、
　Ｒ，Ｈ，。

Ｎａｔ、　ｐｒｏｄ、　Ｒｅｐ、、１９８６．　３．　
８７−１２１）で再検討されていた。

例えば、半合成アベルメクチン誘導体の群はアベルメク
チンＢ１の２２．２３−二重結合を特異的に水素添加す
ることにより得られ、非常に強力な駆虫及び抗寄生虫性
質を有する２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１誘
導体を生しる。他の例の半合成アベルメクチン誘導体は
８，９−オキシド基、４ａ−ヒドロキシ又はアシルオキ
シ基、２３−ケト基を有しており、これらはすべて強力
な抗寄生虫及び殺虫化合物である。

又、４＃−及び４′−位のアミノ置換基が非常に高い抗
寄生虫及び殺虫活性を有することが、ムロツク（Ｍｒｏ
ｚｉｋ）米国特許Ｎ［Ｌ　４．４２７．６６３に記載さ
れている。

これらの化合物は、更に変成されることなく又は適切な
保護基での保護後においてのみ適用反応条件下で変成さ
れない反応基を更に有する場合に本発明の化合物の出発
物質として用いられる。

本発明は、４″−ヒドロキシル基が置換アシルアミノ基
で置き換ったアベルメクチン化合物の誘導体に関する。

また、置換アシルアミノ類似体もさらに変成されうる。

このようにかかる化合物について記載することが本発明
の目的である。かかる化合物の製造にとって有用な方法
を記載することが本発明のもう１つの目的である。更に
もう１つの目的は駆虫、殺虫及び殺ダニ剤としてのかか
る化合物の用途について記載することである。更に他の
目的は以下の記載を読めば明らかになるであろう。

本発明の化合物は、下記の構造を有している。

３ 式中、２２．２３位のＡは単結合を表わし、この場合の
Ｒ＋は水素又はヒドロキシ又はオキソであるか、あるい
はＡ力に重結合を表わす場合に番よ、Ｒ１は不存在であ
る； Ｒ２はメチル、エチル、α−分岐鎖Ｃ３Ｃｏアルキル、
アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル又はアル
キルチオアルキル基、メチレン又番ま１個又はそれ以上
のＣＩ　　Ｃ４アルキル基又はハロ原子によって所望に
より置換されうるＣ、−Ｃ，シクロアルキル又はＣ，−
Ｃ，シクロアルケニル基のいずれか；又は飽和であるか
、完全に又は部分的に不飽和であり、そして１個又はそ
れ以上のＣ，−Ｃ４アルキル基又はハロ原子により所望
により置換されうる３〜６員の酸素又は硫黄含有複素環
である；Ｒ１は、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級
アルカノイルオキシ、オキソ又はオキシムである：Ｒ４
は、 であり、ここでＲ３はＮＲ＆Ｒ７であり、Ｒ４は置換基
が、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェノ
キシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、
低級アルキルスルホニル、アミノ、低級アルカノイルア
ミノ、低級アルキルアミノ、八日低級アルコキシカルボ
ニルアミノ、オキソ、カルボキシル、低級アルコキシカ
ルボニルである置換低級アルカノイルであり；又はＲ８
はシクロ低級アルカノイル又はベンゾイルであるか、ま
たは置換基がハロゲン、低級アルコキシ、スルホンアミ
ド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、低級アルカノイルアミノである置換ベンゾイルであ
り；又はＰ、は、ピリジンカルボキシロイルである、Ｒ
７は、水素、低級アルキル、置換基がフ迷ニル、ヒドロ
キシル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ
、低級アルカノイルアミノ、メチルチオ、メチルスルホ
ニル、メチルスルフィニルである置換低級アルキルであ
る、又、Ｒ３は い態様は以下のごとくである。すなわち２２．２３位の
Ａは単結合を表わし、その場合にはＲ＋が水素又はヒド
ロキシルであり、又、Ａが二重結合を表わす場合にはＲ
８が不存在である；Ｒ２は、イソプロピル、μ狙−ブチ
ル又はα−分岐鎖Ｃ，−Ｃ，アルケニル基である； Ｒ１は、ヒドロキシル又はオキシムである；Ｒ４は である、 ある、 又はＲｓは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ１，Ｒ
９及びＲ１１＋は独立的に水素又は低級アルキルである
、又はＰ、は−ＮＨ−ＣＮである。

上記構造式で表わされる本発明化合物の好ましであり、
ここでＲ５はＮＲ６Ｒ，であり、れは置換基が、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェノキシ、低級
アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキ
ルスルホニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級
アルキルアミノ、ハロ低級アルコキシカルボニルアミノ
、オキソ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニルで
ある置換低級アルカノイルである、又はＲ４はシクロ低
級アルカノイル又はベンゾイルであるか、または置換基
がハロゲン、低級アルコキシ、スルホンアミド、アミノ
、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級ア
ルカノイルである置換ベンゾイルである、又はＲ６はピ
リジンカルボキシロイルである、Ｒ７は水素、低級アル
キル、置換基がフェニル、ヒドロキシル、低級アルコキ
シ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルカノイ
ルアミノ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスル
フィニルである置換低級アルキルである；またはＲ２は
Ｎ１１−ＣＯ’−ＮＲ１Ｒ２であり、ここでＲ１１−Ｒ
９及びＬｏは、独立的に水素又は低級アルキルである上
記化合物。

上記構造式で表わされる本発明化合物の最も好ましい態
様は以下のごとくである。すなわち、２２．２３位のＡ
が単結合を表わし、その場合にＲ１が水素またはヒドロ
キシル基であり、またＡが二重結合の場合には、Ｒ，は
不存在である；Ｒｔが２−プロピル、２−ブチル、２−
ブテン２イル、２−ペンテン−２イル又は４−メチル−
２−ペンテン−２−イルである： Ｒ１がヒドロキシルである； Ｒ４が であり、ここでＲ３はＮＲ＆Ｒ’ｌであり、Ｒ，は置換
基が、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェ
ノキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル
、低級アルキルスルホニル、アミノ、低級アルカノイル
、低級アルキルアミノ、へ口低級了ルコキシカルボニル
アミノ、オキソ、カルボキシル、低級アルコキシカルボ
ニルである置換低級アルカノイルである、又はＲ６はシ
クロ低級アルカノイル又はベンゾイルであるか、または
置換基がハロゲン、低級アルコキシ、スルホンアミド、
アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
低級アルカノイルである置換ベンゾイルである、又はＲ
６は、ピリジンカルボキシロイルである；Ｒ７は、水素
、低級アルキル、置換基がフェニルである置換低級アル
キルである； またはＲ２は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＪｑであり、ここでＲ
ｓ。

Ｒ９及びＲ１１＋は、独立的に水素又は低級アルキルで
ある、上記化合物。

本発明の好ましい化合物はさらに以下の化合物において
示される。

４＃−デオキシ−４’　−ｅｐｉ−メトキシアセチルア
ミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ、４＃−デオキシ−
４１−メトキシアセチルアミノアへルメクチンＢｌａ／
Ｂｉｂ、 ４＃−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−４“ｅｐｉ−
メトキシアセチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ
　。

４＃−デオキシ−４’−ｅｐｉ−メトキシアセチルアミ
ノアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ、２５−シクロペンチ
ル−２５−デー（１−メチルプロピル）−４“−ｅｐｉ
−メトキシアセチルアミノアベルメクチンＢｌａ。

４＃−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシア
セチル−Ｎ−メチルアミノ）アベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌｂ　。

４＃−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−メチルチオアセチ
ルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　。

４“−デオキシ−４”　−ｅｐｉ　−メチルスルフィニ
ルアセチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　　、 ４＃−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−メチルスルホニル
アセチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ、４＃−
デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−メチルチオアセチルアミ
ノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂモノサ・ンカライド、 ４“−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−グリシルアミノア
ヘルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ　。

４　’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−アセチルグリシルアミノ）
＝４“−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ、４“
−デオキシ−４“−ｅｐｉ　−（２−ヒドロキシプロピ
オニルアミノ）アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ、４“−
デオキシ−４”　−ｅｐｉ　−フエノキシアセチルアミ
ノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ　。

４＃−デオキシ−４’−ｅｐｉ　−（２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル）−グリシルアミノアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｌｂ　。

４　’　−ｅｐｉ　−ベンゾイルアミノ−４“−デオキ
シアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ　。

４”　−ｅｐｉ　−（−４−クロロベンゾイルアミノ）
−４＃−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ、４　
’　−ｅｐｉ　−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−
４＃−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　。

４　’　−ｅｐｉ　−（３−クロロ−４−アミノスルホ
ニルベンゾイルアミノ）−４“−デオキシアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｉｂ　。

４“−デオキシ−４“−ｅｐｉ　−ニコチノイルアミノ
−４＃−アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ、４　’　−ｅ
ｐｉ　−シクロへキシルカルボニルアミノ４′−デオキ
シアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ、４　’　−ｅｐｉ　
−（３−クロロ−４−ジメチルアミノベンゾイルアミノ
）−４“−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ　。

４＃−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−（２，２，２−ト
リメチルアセチルアミノ）−アベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌｂ　。

４“−ｅｐｉ　−クロロアセチルアミノ−４＃−デオキ
シアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　。

４“−デオキシ−４”　−ｅｐｉ　−（フェニルアラニ
ルアミノ）アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ　。

４＃−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）アベルメクチンＢｌａ／
Ｂｉｂ　。

４＃−デオキシ−４“−ｅｐｉ−メトキシカルボニルア
ミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ　。

４“−デオキシ−４”　−ｅｐｉ　−（２−メチルプロ
ピルオキシ）カルボニルアミノアベルメクチンＢｌａ／
Ｂｌｂ　。

４“−デオキシ−４′−ｅｐｉ　−フェノキシカルボニ
ルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ、４“−デオキ
シ−４＃−（メチルアミノカルボニル）アミノアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｌｂ、４＃−デオキシ−４′−（フェ
ニルアミノカルボニル）アミノアベルメクチンＢｌａ／
Ｂｌｂ　。

４＃−デオキシ−４’−（２−プロピルアミノカルボニ
ル）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ　。

４＃−デオキシ−４′−（イミノメチレンアミノ）アミ
ノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ　。

４＃−デオキシ−４＃−（ジメチルアミノメチレンイミ
ノ）アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　。

４＃−デオキシ−４’−（Ｎ−モルホリニルメチレンイ
ミノ）アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　。

４“−ｅｐｉ　−アミノ−４＃−デオキシアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｌｂ　Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミジン
。

本発明において“低級アルキル”という用語は、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル
、ヘキシル等の炭素原子１〜６のアルキル基を含めた意
味である。

“低級アルコキシ”という用語は、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ
、ヘキソキシ等のような炭素原子１〜６のアルコキシ基
を含めた意味である。

“低級アルカノイル”という用語は、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノ
イル等のような炭素原子１〜６のアルカノイル基を含め
た意味である。

“シクロ低級アルカノイル”という用語は、シクロプロ
ピオニル、シクロブチロイル、シクロペンタノイル、シ
クロヘキサノイル等のような炭素原子３〜６のシクロア
ルカノイル基を含めた意味である。

“ハロゲン”という用語は、ハロゲン原子のフッ素、塩
素、臭素又はヨウ素を含めた意味である。

前記構造式は限定的立体化学性なしに示されている。し
かしながら、かかる化合物を製造するため用いられる合
成操作の過程において、かかる操作の生成物は立体異性
体の混合物となることがある。特に４＃位、４′位、１
３位及び２３位における立体異性体はα又はβのいずれ
かに配向しているが、これはかかる基が各々分子の一般
的平面の下又は上に位置することを示している。このよ
うな各場合においてα及びβ−配置は双方とも本発明の
範囲内に包含されるとみなされる。

一定の場合において、　ｅｐｉ　　’″という用語は、
特定の不斉炭素原子で天然化合物に対向する相対形態を
有する立体異性体を区別するために用いられる。

■溌Ｗ（社）１遣 本発明の化合物にとっての最終的出発物質は前記アベル
メクチン発酵産物である。更に、構造式中２５位にＲ２
としてα−分岐鎖アルキル又はアルケニル置換基を有す
る他の微生物産生アベルメクチン誘導体も欧州特許出願
筒８６３０５６０４．０　　（公開第０２１４７３１号
）、第８８３００４２６．９号（第０２７６１３１号）
及び８８３００３５４．３号（第０２７６１０３号）明
細書で記載されている。これらの化合物は本発明で特許
請求される化合物の出発物質として用いることもできる
。Ｒｔ置換基は本発明の化合物の製造に適用される反応
条件下で不活性であり、その結果これらの反応はこれら
の変換アベルメクチン誘導体の場合にも行いうる。追加
反応が本発明化合物の出発物質を製造するために必要で
あることは明らかである。特に、反応は４“、４′、５
．２２及び２３位で行われる。４“−または４′ヒドロ
キシの酸化及びこれにより生じた４＃−又は４′−ケト
ンの４“−又は４′−アミノ化合物への還元的アミノ化
及びその後のアシル化の前に５．２２．２３又は他の位
置で必要な置換基をいずれも形成させてお（ことが通常
好ましい。このような操作で通常望ましくない副反応を
避けることができる。しかしながら他の順序も適用可能
であれば、この技術は必要でない。加えて前記の酸化及
びある種の置換反応においては、５位における酸化又は
置換を避けるために５位のヒドロキシル基を保護してお
くことが必要である。この位置が保護される場合、反応
は分子の残部に影響を与えることなく４＃又は４′位で
行われる。いずれもの前記反応の後で保護基は除去され
、非保護生成物が単離される。用いられる保護基は、容
易に合成でき、４″及び４′位の反応で影響をうけずか
つ分子のいずれの他の官能基にも影響を与えず除去しう
る基であることが理想的である。アベルメクチンタイプ
の分子に関する保護基の１つの好ましいタイプは三置換
シリル基、好ましくはトリアルキルシリル基である。１
つの特に好ましい例はｔ−ブチルジメチルシリル基であ
る。保護化合物を製造する反応は、塩化メチレン、ベン
ゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド等のような非プロトン極性溶媒中で
ヒドロキシ化合物を適切な置換シリルハライド、好まし
くは塩化シリルと反応させて行われる。副反応を最小に
抑制するためには、反応途中で遊離される酸ハライドと
反応する塩基が反応混合物中に含有される。好ましいア
ミン類はイミダゾール、ピリジン又はトリエチルアミン
である。

塩基は遊離されるハロゲン化水素の量と等モル量で必要
とされるが、しかしながら通常数等量のアミンが用いら
れる。反応は０℃以以上反応台物の還流温度以下で攪拌
され、％”１６時間で完了する。

シリル基は酸、好ましくはｐ−）ルエンスルホン酸−水
和物のようなスルホン酸−水和物で触媒化されたメタノ
ール中でシリル化合物を攪拌することにより除去される
０反応は０〜５０℃において約１〜１２時間で完了する
。一方、シリル基はテトラヒドロフラン中無水ピリジン
−フン化水素によるシリル化合物の処理で除去される。

反応は０〜２５℃において３〜２４時間で完了する。

前記反応経路で用いられるもう１つの出発物質は２２．
２３−二重結合が単結合に還元された物質である。２２
．２３−二重結合の選択的水素添加にとって好ましい触
媒は下記式を有する触媒である： ［（（Ｒｓ）ｓＰ）ＪｈＹ］ 上記式中Ｒ％は低級アルキル、フェニル又は低級アルキ
ル置換フェニルであり、Ｙはハロゲンである。

還元については米国特許筒４．１９９．５６９号明細書
で詳細に記載されている。

前記反応経路で用いられる他の出発物質では単糖の製造
を要する。アベルメクチン化合物の単糖誘導体を製造す
るために適用されるプロセスは米国特許第４．２０６，
２０５号明細書で記載されている。

本反応では通常水性有機溶媒混合物中において出発三糖
を酸で処理する。水濃度０．１〜２０容量％及び酸濃度
約０．０１〜０．１％で優先的に単糖を生じる。

単糖の別の製造操作では、２０〜４０℃で６〜２４時間
にわたりイソプロパツール９１％鉱酸溶液を用いる。硫
酸、リン酸等のような鉱酸が使用可能である。

すべての場合においてアベルメクチンの２５位における
置換基は反応条件に不活性であり、この位置におけるア
ルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロア
ルケニル基等の存在はアベルメクチン誘導体の製造、単
離又は活性にほとんど影響を与えない。

■金立■袈遺 本発明化合物の製造には、アベルメクチン出発材料が、
４＃−又は４′位において相当するケトンへ酸化され、
次いで、還元剤としてＮａＣＮＢＨｓ及びアミノ基のソ
ースとして酢酸アンモニウムを用いて還元的にアミン化
されることが要求される。

このように得られた４″−アミノ−４＃−デオキシアベ
ルメクチン誘導体は、アシル化反応のための基質として
使用される。５−ヒドロキシル基は酸化前にｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル基により保護されるが、２３−ヒ
ドロキシル基は反応性が乏しく、７−ヒドロキシル基は
非常に非反応性であることから、保護の必要はない。４
＃−又は４′位にオキソ−、アミノ−、アルキルアミノ
−又はアルカノイルアミノ−置換基を有する出発材料は
、ムロツクの米国特許筒４，４２７．６６３号に記載さ
れている。この目的のために、４＃−又は４′ヒドロキ
シル基は、塩化オキサリル又はトリフルオロ酢酸及びジ
メチルスルホキシドを酸化剤として用いて、塩化メチレ
ンのごとき不活性溶媒中で酸化される。反応は、−５０
℃〜−８０”Ｃへ冷却しながら塩化メチレンに塩化オキ
サリル又はトリフルオロ酢酸無水物及びジメチルスルホ
キシドを溶解し、酸化されるべきアベルメクチン化合物
の塩化メチレン溶液を滴下することにより進行する。

１５分乃至１時間にわたって添加が行われ、次いでトリ
エチルアミンが１〜１５分にわたって滴下される。次い
で、反応混合物は室温まで２〜１時間かけて暖められる
。４＃−又は４′−ケト化合物が、当業者にとって既知
の技術によって単離される。

次いで、４“−又は４′−ケトアベルメクチンをアミノ
化して非置換アミノ化合物を製造する。

この反応は、アミノ化剤および還元剤として酢酸アンモ
ニウムまたは塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩
及びナトリウムシアノボロハイドライドを用いて、−２
５〜ｌＯ℃において、メタノールのような不活性溶媒中
で行なわれる。反応は、１５分乃至２時間で完了し、生
成物４″−デオキシ−４″−アミノ化合物を当業者にと
って既知の技術で単離する。４″−又は４′−カルボニ
ル化合物を相当するアミノ誘導体へ還元することによっ
て、２つのエピマーアミノ化合物を得ることができる。

１つは、エフアトリアル（又はアルファー）置換基を有
する天然アベルメクチンにおけるような確かな立体化学
を有し、他の１つは、アキシアル（又はベーター）コン
フィグレーションを有する。後者は４＃−又は４　’−
ｅｐｉと呼ばれる。

通常反応はいずれの化合物をも与える。いずれの化合物
も高い生物学的活性を有することから、それらを分離し
なくてもよい。しばしば、４“ｅｐｉ化合物がより多く
形成される。いずれのエピマーも、分離体として、又は
混合物として本特許出願における特許請求の範囲におい
て、権利化を請求している。前記アミノ化反応の別法と
して、アルキルアンモニウム塩が、上記アンモニウム塩
に代えて使用でき、モノアルキル置換化合物を直接製造
できる。前記と同様の試薬、塩及び条件が、この反応に
使用できる。

置換基が置換アシル官能基である新規形成のアミノ基に
おける置換反応は、不活性溶媒中で塩基の存在下におい
てアシル化剤を用いて行われる。

好ましいアシル化剤は、低級アルカノイル無水物、低級
アルカノイルハロゲン化物、置換塩化ベンゾイル等であ
る。反応は、反応の進行過程で生成する酸を中和するた
めにピリジン又はトリエチルアミンのような非反応性塩
基の存在下において塩化メチレンのような不活性溶媒中
で行われる。反応温度は−ＩＯ〜２５℃であり、反応は
５分〜１時間で完了する。生成物は既知の技術を用いて
単離される。また、アミノ誘導体は適切に置換されたア
シルクロライド、アシルアンハイドライド、混合アシル
アンハイドライド、アシルアジド、またはアミド結合を
形成することが知られている活性化アシルグループのい
ずれかの形態を用いてアシル化される。アミノ基がアシ
ル化へ向ってより反応的であるから、５．７または２３
位に存在するいずれのヒドロキシル基もこの転換の際に
保護する必要はない。これらの置換アシルアミノアベル
メクチン化合物は、当業者にとって既知の技術を用いて
単離される。

あるいはまた、４＃−又は４′−置換アシルアミノアベ
ルメクチン化合物は、さらに修飾されることができる。

アベルメクチンの４＃−位で行われる前記反応のすべで
は、モノサッカライドの４′−位で行われることができ
、相対的に置換されたモノサンカライド誘導体を与える
。

本Ｕヒムの　　？ 本発明の新規化合物は、ヒト及び動物の健康並びに農業
に関して駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺虫剤及び殺ダニ剤
として有意の殺寄生虫活性を有している。

通常嬬虫病と呼ばれる疾患又は疾患群は嬬虫として知ら
れる寄生虫の動物宿主感染に起因している。嬬虫病はブ
タ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ及び家禽の
ような家畜動物において一般的かつ深刻な経済的問題で
ある。嬬虫の中では線虫と呼ばれる束群が様々な動物種
で広汎がっす繁に深刻な感染を引き起こす。上記動物に
感染する線虫の最も一般的な属はへモノカス（Ｈａｅｍ
ｏｎｃｈｕｓ）、トリコストロンギラス（Ｔｒｉｃｈｏ
ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）　、オステルタギア（Ｏｓｔｅ
ｒｔａｇｉａ）、ネマトジラス（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕ
ｓ’）　、コオベリア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）、アスカリ
ス（Ａｓｃａｒｉｓ）　、プノストマム（Ｂｕｎｏｓ　
ｔｏｍｕｍ）、エソファゴストマム（Ｏｅｓｏｐｈａｇ
ｏｓ　ｔｏｓｕ＋ｗ）、チャペルチア（Ｃｈａｂｅｒｔ
ｉａ）　、）リフリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）　、スト
ロンギラス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、トリコネマ（Ｔ
ｒｉｃｈ。

ｎｅｓａ）　、ジフトカララス（Ｄｉｃｔｏｃａｕｌｕ
ｓ）　、カピラリア（Ｃｐｉｌｌａｒｉａ）　、ヘテラ
キス（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）　、）キソカラ（Ｔｏｘｏ
ｃａｒａ）、アスカリジア（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）、オ
キシラリス（Ｏｘｙｕｒｉｓ）、アンシロストマ（Ａｎ
ｃｙｆｏｓｔｏｍａ）、ランシナリア（Ｕｎｃｉｎａｒ
ｉａ）　、）キサスカリス（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）及
びバラスカリス（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）である、これ
らのうち一部、例えばネマトジラス、コオペリア及びエ
ソファゴストマムは主に腸管を攻撃し、一方他の例えば
ヘモンカス及びオステルタギアは胃でより優勢であり、
他方他の例えばジフトカララスは肺でみられる。更に他
の寄生虫も心臓及び血液の管、皮下及びリンパ組織等の
ような体内の他の組織及び器官に存在することがある。

嬬虫病として知られる寄生虫感染は貧血、栄養不良、虚
弱、体重減少、腸管壁及び他の組織、器官への重度傷害
を引き起こし、未治療のままだと感染宿主の死を招く０
本発明のアベルメクチン化合物は、イヌの場合ジロフィ
ラリア（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）、げっ歯頚の場合ネ
マトスピロイデス（Ｎｅｓ＋ａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ
）　、シフアジア（Ｓｙｐｈａｃｉａ）　、アスビクル
＋Ｊ　ス（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ）　、ヒツジの場合
マダニ、ダニ、シラミ、ノミ、クロバエのような動物及
び鳥類の節足外部寄生虫、ウシの場合ルシリア種（Ｌｕ
ｃｉｌｉａｓｐ、）咬昆虫及びヒボダーマ種（Ｈｙｐｏ
ｄｅｒｗａ　ｓｐ、）のような移動性双翅類幼虫、ウマ
の場合ガストロフィラス（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ）
　、げっ歯頚の場合クテレブラ種（Ｃｕｔｅｒｅｂｒａ
　ｓｐ、）に対して予想外に高い活性を有する。

本化合物はヒトに感染する寄生虫に対しても有用である
。ヒトの胃腸管において最も一般的な寄生虫属はアンシ
ロストマ、ネカター（Ｎｅｃａｔｏｒ）、アスカリス、
ストロンギロイデス（Ｓ　ｔｒｏｎｇｙ　ｔｏ　１ｄｅ
ｓ）、トリキネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）、カビラ
リア、トリクリス及びエンテロビウス（Ｅｎｔｅｒｏｂ
ｉｕｓ）である。血中又は胃腸管以外の他の組織及び器
官でみられる他の医学的に重要な寄生虫属はウチェレリ
ア（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ）　、プルギア（Ｂｒｕｇｉ
ａ）、オンコセルカ（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）、ロア（
Ｌｏａ）及びドラクンクラス（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ
）のような後代虫並びに腸外段階の騙内虫ストロンギロ
イデス及びトリキネラである。

本化合物はヒトに寄生する節足動物、ヒトに不快感を与
える咬昆虫及び他の双翅性害虫に対しても有益である。

本化合物はゴキブリのブラテラ種（Ｂｌａｔｅｌｌａｓ
ｐ、）、イガのチネオラ種（Ｔｉｎｅｏｌａ　ｓｐ、）
カッオブシムシのアフタゲナス種（＾ｔｔａｇｅｎｕｓ
　ｓｐ、）及びイエバエのムスカ・ドメスチカ（Ｍｕｓ
ｃａ　ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）のような家庭害虫に対して
も活性である。

本化合物はトリポリウム（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ　ｓｐ、
）、テネブリオ種（Ｔｅｎｅｂｒｉｏ　ｓｐ、）のよう
な貯蔵穀物及びハダニ〔テトラニクス種（Ｔｅｔｒａｎ
ｙｃｈｕｓ　ｓｐ、）　）、アリマキ〔アシルチオシフ
オン種（Ａｃｙｒ　ｔｈ　ｉｏｓ　１ｐｈｏｎｓｐ、）
　）のような農植物の昆虫害虫に対して、イナゴのよう
な移動性直翅類及び植物組織上で生育する成熟段階の昆
虫に対しても有用である。本化合物は農業上重要なメロ
イドギネ種（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅｓｐ、）のような
植物寄生虫及び土壌線虫のコントロール用殺線虫剤とし
ても有用である。

これらの化合物はカプセル、ポーラスもしくは錠剤のよ
うな単位投薬形で又は哺乳動物で駆虫剤として用いられ
る場合には液体トレンチとして経口投与される。トレン
チは通常ベントナイトのような懸濁化剤及び保湿剤又は
同様の賦形剤と水中で一緒にされた通常活性成分の溶液
、懸濁液又は分散液である０通常トレンチは消泡剤も含
有している。トレンチ処方剤は通常約０．００１〜５重
量％の活性化合物を含有している。好ましいトレンチ処
方剤は０．０１〜０．１　ｕ量％の活性化合物を含有し
ている。カプセル又はポーラスはデンプン、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム又はリン酸二カルシウムのよう
な担体ビヒクルと混合された活性成分からなる。

乾燥固体単位投薬形としてアベルメクチン誘導体を投与
することが望まれる場合には、所望量の活性化合物を含
有してカプセル、ポーラス又は錠剤が通常用いられる。

投薬形は活性成分を適切な微細希釈剤、フィラー、崩壊
剤及び／又は結合剤、例えばデンプン、ラクトース、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴム等と完全か
つ均一に混合することにより製造される。このような単
位投薬処方剤は、治療される宿主動物のタイプ、感染の
程度及びタイプ、宿主の体重のようなファクターに応じ
てそれらの総重量及び抗寄生虫剤の含量に関し様々に変
更しうる。

活性化合物が動物飼料を介して投与される場合、それは
飼料中に完全分散されるか又はトップドレッシングとし
てもしくはペレットの形で用いられ、しかる後最終飼料
に加えられるか又は場合により別々に給餌される。一方
、我々の発明の抗寄生虫化合物は例えば反すう胃内、筋
肉内、気管内又は皮下注射によって非経口的に動物に投
与されるが、その場合活性成分は液体担体ビヒクル中に
溶解又は分散される。非経口投与の場合、活性物質は好
ましくはピーナツ油、綿実油等のような様々な植物油の
許容されるビヒクルと適切に混合される。

ツルケタール、グリセロールホルマルを用いた有機製剤
及び水性非経口処方剤のような他の非経口ビヒクルも用
いられる。活性アベルメクチン化合物は投与用の非経口
処方剤中に溶解又は懸濁され、このような処方剤は通常
０．　ＯＯ５〜５重量％の活性化合物を含有する。

本発明の抗寄生虫剤は嬬虫病の治療及び／又は予防に関
してそれらの主用途を有するが、それらは家畜動物及び
家禽において他の寄生虫、例えばマダニ、シラミ、ノミ
、ダニ及び他の咬昆虫のような節足寄生虫により引き起
こされる疾患の予防及び治療に関しても有用である。そ
れらはヒトを含めた他の動物で生じる寄生虫病の治療に
ついても有効である。最良の結果のために用いられる最
適の量は勿論用いられる具体的化合物、治療すべき動物
種、寄生虫感染及び侵襲のタイプ及び程度に依存してい
る０通常良好な結果は我々の新規化合物の場合動物体重
−５たり約０．　ＯＯ１〜ｌＯ■の経口投与で得られる
が、このような全用量は１回で又は１〜５日間のような
比較的短期間で数回に分けて投与される０本発明の好ま
しい化合物の場合、かかる寄生虫の優れたコントロール
は１回に約０．０２５〜０．５■／ｋｇ体重を投与する
ことにより動物で得られる。繰返し治療は再感染に対抗
するため必要に応じ行われるが、寄生虫の種類及び用い
られる農業技術に依存している。これらの物質を動物に
投与する技術は獣医学分野の当業者に公知である。本明
細書で記載された化合物が動物飼料の一成分として投与
されるか又は飲料水に溶解もしくは懸濁される場合には
、活性化合物が不活性担体又は希釈剤中で完全に分散さ
れた組成物が用いられる。不活性担体とは抗寄生虫剤と
反応せずかつ動物に安全に投与されるものを意味する。

好ましくは、飼料投与用の担体は動物食の成分そのもの
か又はそれであってもよいものである。

適切な組成物としては、活性成分が比較的多量に存在し
かつ動物への直接給餌用にあるいは直接又は中間希釈も
しくはブレンドステップ後における飼料への添加用に適
した飼料プレミックス又は補給物がある。このような組
成物に適した典型的担体又は希釈剤としては例えば蒸留
業者の乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール、発酵
残渣、粉砕カキ穀、小麦ショート、糖密可溶化物、コー
ン穂軸ミール、食用豆ミル飼料、大豆粗粉、粉砕石灰石
等がある。活性アベルメクチン化合物はグラインディン
グ、攪拌、ミリング又はタンプリングのような方法で担
体全体に完全分散される。約ｏ、ｏｏｓ〜２．０重量％
の活性化合物を含有した組成物が飼料プレミックスに特
に適している。直接動物に給餌される飼料補給物は約０
．００２〜０．３重量％の活性化合物を含有している。

このような補給物は寄生虫病の治療及びコントロールに
とって望ましい活性化合物濃度を最終飼料に与えうる量
で動物飼料に加えられる。活性化合物の望ましい濃度は
前記ファクター及び用いられる具体的アベルメクチン誘
導体に応じて様々であるが、本発明の化合物は望ましい
抗寄生虫結果を得るため通常飼料中ｏ、ｏｏｏｏｉ〜０
．００２％の濃度で給餌される。

本発明の化合物を用いる場合には、個々のアへルメクチ
ン成分が製造され、その形のまま用いることができるや
一方、２種以上の各アベルメクチン成分の混合物又は本
発明の化合物と無関係の他の活性化合物も使用可能であ
る。

本発明の化合物は農業害虫が生育する又は貯蔵中の作物
にダメージを与える農業害虫と戦う上でも有用である。

本化合物はこのような農業害虫から保護するためスプレ
ー、散剤、エマルジョン等のような公知技術を用いて生
育又は貯蔵作物に適用される。

下記実施例は本発明が更に十分に理解されるために示さ
れているが、それらは本発明の限定として解釈されるべ
きではない。

下記実施例で製造されたアベルメクチン誘導体は結晶固
体としてでなく非晶質固体として通常単離される。この
ためそれらは質量スペクトル測定、核磁気共鳴スペクト
ル測定等のような技術を用いて分析学的に特徴付けられ
る。非晶質であるため化合物は明確な融点で特徴付けら
れないが、しかしながら用いられたクロマトグラフィー
及び分析学的方法では化合物が純粋であることを示して
いる。

ス對ｌ壓１ ５−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４＃−デ
オキシ−４“−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシアセチル）ア
ミノアベルメクチンＢｌａ　　Ｂｉｂ塩化メトキシアセ
チルの０．０１９ｄを、−１０〜−２０℃の水浴中で、
塩化メチレン５．　Ｏｗｉ中の４　’　−ｅｐｉ　−ア
ミノ−５ｏ　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４＃
−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの１９７■と
ジイソプロピルエチルアミンの０．１６−との攪拌溶液
へ加えた。１．５時間後に反応物を塩化メチレンで希釈
し、炭酸水素ナトリウム水、で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下で蒸発し、２２０■の残渣を得た。

溶媒として１％メタノールを含む塩化メチレンを用いる
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製
により、２１２■の５−　ｏ　−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル−４＃−デオキシ−４”　−ｅｐｉ（Ｎ−メ
トキシアセチル）アミノアベルメクチン１１１ａ／Ｂｌ
ｂを得た。これを核磁気共鳴、質量（１０６４（Ｍ＋Ｌ
ｉ）”　）スペクトル及び高圧液体クロマトグラフィー
分析により特徴づけた。

爽施炭１ ４“−デオキシ−４”　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシア
セチル）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ４−の無
水フッ化水素−ピリジン−テトラヒドロフラン溶液（市
販のフッ化水素−ピリジン７０：３０溶液１部、ピリジ
ン３部及びテトラヒドロフラン６部から調製された。）
中の５−　ｏ　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４
“−デオキシ−４＃−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシアセチ
ル）アミノアベルメクチンＢｌａ／　Ｂｌｂの１０５■
の溶液を室温で３時間攪拌し、次いでフリーザー中に一
晩放置した。

反応混合物を炭酸水素ナトリウム水の攪拌溶液へ注ぎ、
生成物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を
炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧上蒸発した。１〜３％のメタノールを含む塩
化メチレンを用いるシリカカラム上での残渣のクロマト
グラフィーにより、４“−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　
−（Ｎ−メトキシアセチル）アミノアベルメクチンＢｌ
ａ／Ｂｉｂ７３■を得た。これを核磁気共鳴、質量スペ
クトル（９４３，Ｍ”）及び高圧液体クロマトグラフィ
ー分析により特徴づけた。

実施Ａｌ ４＃−デオキシ−４”　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシア
セチル−Ｎ−メチル）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｉｂ ジイソプロピルカルボジイミドの０．４４２ｍを、室温
においてテトラヒドロフラン１５−中の４＃−デオキシ
−４”　−ｅｐｉ　−メチルアミノアベルメクチンＢｌ
ａ／Ｂｉｂの１．　ＯＯｇ及びメトキシ酢酸０．１８２
＊ｊの攪拌溶液へ加えた。９０分及び３．５時間後に０
．２２０ｄ及び０．４４２ｍのジイソプロピルカルボジ
イミドを追加的に加えた。５時間後に沈殿を濾過し、塩
化メチレンですすぎ洗いした。

次いで、０液を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧上蒸発した。残渣をベンゼン
に溶解し、ヘキサンの添加によって形成された沈殿を口
過した。０液を減圧下で濃縮し、１．２１ｇの残渣を得
た。これを、１〜５％のメタノールを含む塩化メチレン
を用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに
かけ、４＃−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メト
キシアセチル−Ｎ−メチル）アミノアベルメクチンＢｌ
ａ／Ｂｉｂの６４１ｗを得た。これを核磁気共鳴、質量
スペクトル（１０７２（Ｍ＋Ｈ）”）及び、高圧液体ク
ロマトグラフィー分析により特徴づけた。

尖施炎１ ４′−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシア
セチル−Ｎ−メチル）アミノ−５−オキソ−アベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌｂ エーテル５０ｄ中の４＃−デオキシ−４’　−ｅｐｉ−
（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチル）アミノアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｉｂ　　（実施例３において得られた
）５００■の溶液を、室温において１８時間、活性二酸
化マンガンの３．０ｇとともに攪拌した０次いで、酢酸
エチルを用いて反応混合物を希釈すること及びシンター
トガラス漏斗を通して口過することにより生成物を単離
した。ＭｎＯ□を塩化メチレンでくり返し洗浄した０口
液を合体し、真空上濃縮して淡色のガラス状物を得た。

これは、高性能液体クロマトグラフィーにより９０％以
上の純度を示し、その質量及びＩ　Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルにより４“−デオキシ−４”　−ｅｐｉ　−（Ｎ　−
メトキシアセチル−Ｎ−メチル）アミノ−５−オキソ−
アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂとして特徴づけられた。

スＪＩＪＬ影 ４＃−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシア
セチル−Ｎ−メチル）アミノアベルメクチンＢｌａＢ１
ｂ５−）キシム 乾燥エタノール１５ｍ中の４“−デオキシ−４＃−ｅｐ
ｉ　−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチル）アミノ−
５−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの３８０■、
乾燥ピリジンの１．５　ａｄ及びヒドロキシルアミンヒ
ドロクロリドの３００■の溶液を、室温で２．５時間攪
拌する０次いでエタノールを、室温真空上除去し、残渣
を水と酢酸エチル間に分配する。酢酸エチル抽出物を水
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下において黄色ガ
ラスへ濃縮する。

２．５〜７．５％のメタノールを含む塩化メチレンを用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
し、所望の生成物を得る。塩化メチレン−メタノール（
９：　１）溶媒混合物を用いる分離用シリカゲル層クロ
マトグラフィーによってさらに精製して、あわ状の純粋
な４＃−デオキシ−４＃−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシア
セチル−Ｎ−メチル）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｉｂ　５−ケトキシムを得る。これを質量及びＩＨ−Ｎ
ＭＲスペクトルにより特徴づける。

実施■工 ５−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４＃−デ
オキシ−４’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メチルチオアセチル
）アミノアベルメクチンＢｌａ　　Ｂｌｂ塩化メチレン
０．５　ｄ中のジシクロへキシルカルボジイミド３１■
を、室温において、塩化メチレン１．５　ｄ中の４“−
ｅｐｉ　−アミノ−５０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル−４＃−デオキシ−アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ
の９８．５■とメチルチオ酢酸０．０１０４ｄとの攪拌
溶液へ加えた。３時間後に反応混合物を口過し、０液を
減圧下蒸した。

０．５〜２％メタノールを含む塩化メチレンを用いるシ
リカゲルカラム上での残渣のクロマトグラフィーにより
、５−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４＃−
デオキシ−４’　−ｅｐｉ−（Ｎ−メチルチオアセチル
）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ１００■を得た
。これを核磁気共鳴スペクトル（２，１５ｐｐｍ　　（
３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３５）　）及び高圧液体クロマトグラ
フィー分析により特徴づけた。

実隻拠工 ４＃−デオキシ−４“−ｅｐｉ　−（Ｎ−メチルチオア
セチル）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ５−　ｏ
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４＃デオキシ−４
９−ｅｐｉ　−（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの９８■溶液を、実施例２記
載したようにしてフッ化水素−ビリジン−テトラヒドロ
フラン混合物の２．０−で処理し、４＃−デオキシ−４
”　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ３５■を得た。これを核磁
気共鳴及び質量スペクトル（９６６（Ｍ＋Ｌｉ）”　）
及び高圧液体クロマトグラフィー分析により特徴づけた
。

ズ）炭工 ５−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４＃−デ
オキシ−４”　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシカルボニル
Ｎ−メチル）アミノアベルメクチンＢｌａ　　Ｂｌｂメ
チルクロロホルメートの０．００８５ｄを、室温におい
て、塩化メチレンの１．５Ｉｄ中の４“ｅｐｉ　−アミ
ノ−５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４＃−デオキ
シアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの１００■と、ジイソ
プロピルエチルアミンの０．０８０ｄとの撹拌溶液へ加
えた。２４時間後に反応物を塩化メチレンで希釈し、炭
酸水素ナトリウム水で洗浄し、減圧上蒸発した。残渣１
２５■を、１％のメタノールを含む塩化メチレンを用い
るシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにかけて
５−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４“−デ
オキシ−４”　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシカルボニル
−Ｎ−メチル）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの
９２■を得た。これを核磁気共鳴及び質量スペクトル（
１０５８（Ｍ＋Ｈ）”　）及び高圧液体クロマトグラフ
ィー分析により特徴づけた。

実施炭ユ ４“−デオキシ−４“−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシカル
ボニル−Ｎ−メチル）アミノアベルメクチンＢｌａ　　
Ｂｌｂ ５−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４＃デオ
キシ−４”　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシカルボニル−
Ｎ−メチル）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの９
０■を、実施例２に記載したようにして室温において４
．５時間、フッ化水素−ビリジン−テトラヒドロフラン
溶液１．０　ｄで処理した。１〜５％メタノール塩化メ
チレンを用いる。残渣のクロマトグラフィーにより、４
＃−デオキシ−４“ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチル）アミノアベルメクチン７０■を得た。

これを核磁気共鳴、質量スペクトル（９４４（Ｍ＋Ｈ）
　”　）及び高圧液体クロマトグラフィー分析により特
徴づけた。

スｍ更 ５−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４“−デ
オキシ−４”　−ｅｐｔ　−（Ｎ−メトキシカルボニル
）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ メチルクロロホルメートの０．０３５　ｗｓｌ、４＃ア
ミノ−５ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４＃−
デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの４００■及び
ジイソプロピルエチルアミン０．１７−を実施例８に記
載のようにして反応させ、５−Ｏｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル−４＃−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−（Ｎ
−メトキシカルボニル）アミノアベルメクチンＢｌａ／
Ｂｌｂの３５０■を得た。これを核磁気共鳴、質量スペ
クトル（１０５０（Ｍ＋Ｌ　ｉ）　”　）及び高圧液体
クロマトグラフィー分析で特徴づけた。

去隻拠上土 ４“−デオキシ−４“−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシカル
ボニル）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ５　　ｏ
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４“デオキシ−４
”　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシカルボニル）アミノア
ベルメクチンＢｌａ／　Ｂｉｂの３５０■を、実施例２
に記載したようにしてフッ化水素−ビリジン−テトラヒ
ドロフラン溶液２．５−で処理した。１〜３％メタノー
ル−塩化メチレンを用いるシリカゲル上でのカラム及び
薄層クロマトグラフィーによる精製で４＃−デオキシ−
４’　−ｅｐｉ−（Ｎ−メトキシカルボニル）アミノア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ　２０３　ｍｇを得た。こ
れを核磁気共鳴、質量スペクトル（９３６（Ｍ＋Ｌｉ）
”　）及び高圧液体クロマトグラフィー分析により特徴
づけた。

スＪ［ ５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４９−デオキシ−
４’−ｅｐｉ−（メチルアミノカルボニル）アミノアベ
ルメクチンＢｌａ　　Ｂｌｂ塩化メチレン１．５−中の
４“−ｅｐｉ　−アミノ５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−４＃−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの
１９７■とイソシアン酸メチルのＯ，１１８ｍｆとの溶
液を室温で攪拌した。２４時間後に反応溶液を塩化メチ
レンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発して、残渣１９
８■を得た。塩化メチレン−メタノール−水（９７：３
：０．３）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して生成物９１■を得た。さらに、塩化
メチレン−アセトン（８５：１５）を用いるシリカゲル
上での分離用薄層クロマトグラフィーによって精製して
、５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４＃−デオキシ
−４’　−ｅｐｉ　−（メチルアミノカルボニル）アミ
ノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの７８■を得た。これ
を核磁気共鳴及び質量スペクトル（１０４９（Ｍ＋Ｌｉ
）”）及び高性能液体クロマトグラフィーにより特徴づ
けた。

実施例１３ ４”−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−（メチルアミノカ
ルボニル）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂメタノ
ール中の０．５％ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレ
ートの４．　Ｏｄ中の５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−４＃−デオキシ−４“−ｅｐｉ−（メチルアミノカ
ルボニル）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの７５
■の溶液を室温で撹拌した。

２時間後にそれを塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナト
リウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧上
蒸発して、残渣４４■を得た。塩化メチレン−アセトン
（８０：２０）を用いるシリカゲル層クロマトグラフィ
ーによる精製で、４＃−デオキシ−４“−ｅｐｉ　−（
メチルアミノカルボニル）アミノアベルメクチンＢｌａ
／Ｂｉｂの２０■を得た。これを核磁気共鳴及び質量ス
ペクトル（９３５（Ｍ＋Ｌｉ）”　）及び高圧液体クロ
マトグラフィー分析により特徴づけた。

災施桝上土 ４“−デオキシ−４“−（ジメチルアミノメチレンイミ
ノ）アベルメクチンＢｌａ／ＢｉｂＮＮ−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセクール２０１１ｉ中の４’　−ｅ
ｐｉ−アミノ−４＃−デオキシアベルメクチンＢｌａ／
Ｂｌｂの９００■のｔ容液を、室温で２４時間放置した
。次いで反応混合物を高真空下で濃縮しオレンジ色あわ
状物１．２ｇを得た。

９０：１０：１の比率での塩化メチレンーエタノ−ルー
濃アンモニア水を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより行われた精製により、黄色あわ状物６００
ｖｇを得た。さらに上記と同一の溶媒混合物を用いる分
離用シリカゲル層クロマトグラフィーによる精製で、４
＃−デオキシ−４＃−（ジメチルアミノメチレンイミノ
）アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの２５０■を得た。こ
れをその質量及びＮＭＲスペクトルにより特徴づけた。

上記生成物２００■及び、安息香酸２２■のベンゼン中
の溶液を凍結乾燥し、白色アモルファス粉末の４“−デ
オキシ−４＃−（ジメチルアミノメチレンイミノ）アベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂベンゾエートを得た。

大崖貫土１ ４＃−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシア
セチル）アミノ−５−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｉｂ 無水ジメチルホルムアミドの３．５　ａｔ中の４“デオ
キシ−４“−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシアセチル）アミ
ノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ　　（実施例２から）
１００■の溶液を、室温においてニクロム酸ピリジニウ
ム８２■とともに４５分間攪拌する。反応物を水とエー
テルとで仕上げ、洗浄エーテル相を真空下で無色ガラス
まで濃縮する。これをその質量及びＮＭＲスペクトルに
より、４“−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メト
キシアセチル）−アミノ−５−オキソアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｌｂとして特徴づける。

遍Ｌ ４“−デオキシ−４”　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシア
セチル）アセチルアミノアベルメクチンＢｌａ　／Ｂｉ
ｂ　５−　トキシム エタノール３．６−中の、クルード４′−デオキシ−４
’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシアセチル）アミノ−５
−ｏ−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの１００■
、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドの７５■及び、ピ
リジンの０．３６−の溶液を室温で７５分間攪拌する。

次いで反応混合物を固体残渣へ真空上濃縮する。これを
水及び酢酸エチルで仕上げ、有機相を乾燥し、真空上濃
縮した固体残渣を得る。７５％アセトニトリル−メタノ
ール３：２混合物及び２５％水を用いるウォーターマグ
ナム２０カラム上での分離用逆相高性能液体クロマトグ
ラフィーによる精製で、純粋な４＃−デオキシ−４“−
ｅｐｉ　−（Ｎ−メトキシアセチル）アミノアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｉｂ　５−ケトキシムを得、これをその
質量及びＮＭＲスペクトルにより特徴づける。

ス１１１［工 ４＃−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メチルスル
フィニルアセチル）アミノアベルメクチンＢｌａ／ｉｂ 乾燥塩化メチレン０．５　＋ｄ中の８０％ｍ−クロロベ
ル安息香酸５０．３■の溶液を、０℃において、攪拌し
ながら乾燥塩化メチレンの５．０−中の４″−デオキシ
−４’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メチルチオアセチル）アミ
ノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの２２４■の溶液へ滴
下する。５分後に炭酸水素ナトリウムを加える。生成物
を塩化メチレンで抽出する。

次いで塩化メチレン溶液を炭酸水素ナトリウム水で抽出
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発する。塩
化メチレン中メタノールの上昇濃度を利用するシリカゲ
ルカラム上での残渣のクロマトグラフィーにより、４“
−デオキシ−４＃ｅｐｉ　−（Ｎ−メチルスルフィニル
アセチル）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂを得る
。

叉隻開土主 ４“−デオキシ−４”　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メチルスル
ホニルアセチル）アミノアベルメクチンＢｌａ／ｉｂ 乾燥塩化メチレン１．２　ｄ中の８０％ｍ−クロロベル
安息香酸１３１■の溶液を、０°Ｃにおいて、撹拌しな
がら乾燥塩化メチレン５．　Ｏｄ中の４″デオキシ−４
’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの２２４■の溶液へ滴下す
る。１時間後に反応溶液を仕上げ、実施例１７に記載し
たようにして精製し、４″デオキシ−４′−ｅｐｉ　−
（Ｎ−メチルスルホニルアセチル）アミノアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｌｂを得る。

スｆ１ ５　　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４“−デ
オキシ−４’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メチルチオアセチル
）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂモノサッカライ
ド ４　’　−ｅｐｉ　−アミノ−５−ｏ　−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル−４“−デオキシアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｌｂモノサッカライドの８４．１■及びメチル
チオ酢酸０．０１０４１１＃１の溶液を、実施例６に記
載したようにしてジシクロへキシルカルボジイミドの３
１■で処理し、５−　ｏ　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル−４“−デオキシ−４“−ｅｐｆ　−（Ｎ−メチ
ルチオアセチル）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ
モノサッカライドを得る。

大旌１＝ ４′−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メチルチオ
アセチル）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂモノサ
ッカーイド ５−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４“デオ
キシ−４”　−ｅｐｉ　−（Ｎ−メチルチオアセチル）
アミノアベルメクチン８１　ａ　／　Ｂ　ｌ　ｂモノサ
ンカライドを、実施例２の方法に従ってフッ化水素−ビ
リジン−テトラヒドロフランの溶液で処理し、４＃−デ
オキシ−４′−ｅｐｉ　−（Ｎ−メチルチオアセチル）
アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂモノサッカライド
を得る。

失隻貫主上 ５−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４“−デ
オキシ−４′−ｅｐｉ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピオ
ニル　アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ乳酸メチル
の６．　Ｏｄ中の４“−ｅｐｉ　−アミノ−ｏ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル−４＃−デオキシアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌｂの２９６■をＮ、下において８５℃
で撹拌した。１４日後に反応溶液を塩化メチレンで希釈
し、炭酸水素ナトリウム水で抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下で蒸発した。残渣を塩化メチレン−ア
セトン（９０：１０）を用いるシリカゲルカラムで精製
し、５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４＃−
デオキシ−４“−ｅｐｉ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピ
オニル）アミノアベルメクチンＢｌａ／　Ｂｉｂの１１
９■を得た。これを核磁気共鳴、質量スペクトル（１０
６３（Ｍ＋Ｌｉ）”　）及び高圧液体クロマトグラフィ
ー分析により特徴づけた。

叉差贋１１ ４＃−デオキシ−４”　−ｅｐｉ　−Ｎ　−（２−ヒド
ロキシプロピオニル）アミノアベルメクチンＢｌａ　／
１ｂ ｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物のメタノール中の１
％溶液の１．６−中の５−　ｏ　−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル−４１−デオキシ−４’　−ｅｐｉ−Ｎ−
（２−ヒドロキシプロピオニル）アミノアベルメクチン
Ｂｌａ／Ｂｌｂの８８■の溶液を、−１２℃において３
０分間撹拌し、次いで＝１６℃のフリーザー中に置いた
。２１時間後に反応溶液を仕上げ、実施例１３に記載の
ようにして精製し、４＃−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　
−Ｎ　−（２−ヒドロキシプロピオニル）アミノアベル
メクチンＢｌａ／Ｂｌｂの３３■を得た。これを核磁気
共鳴、質量スペクトル（９４４（Ｍ＋Ｈ）　”　）及び
高圧液体クロマトグラフィー分析により特徴づけた。

失止桝ｌ主 ５　０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４＃ｅｐｉ
　　Ｎ　　（４−クロロベンゾイル）アミノ−４＃−゛
オキシアベルメクチンＢＩａＢｂ 塩化メチレンの１．１−中の４−クロロベンゾイルクロ
リド３８．５■の溶液を、室温２３℃において塩化メチ
レン３．〇−中の４　’　−ｅｐｉ　−アミノ−５０−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４＃−デオキシアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの１９７■とジイソプロピル
エチルアミンの０．０８６ｄとの攪拌溶液へ加えた。３
時間後に反応溶液を仕上げ、残渣を実施例１に記載した
ようにして精製し、５−ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル−４“−ｅｐｉＮ−（４−クロロベンゾイル）ア
ミノ−４“−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの
１５９■を得た。これを核磁気共鳴、質量スペクトル（
１１３０（Ｍ＋Ｌ　ｉ）”　）及び高圧液体クロマトグ
ラフィー分析により特徴づけた。

尖施班ｌ↓ ４　’　−ｅｐｉ　−Ｎ　−（４−クロロベンゾイル）
アミノ−４“−デオキシアベルメクチンＢｌａ　　Ｂｉ
ｂ５−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４“ｅ
ｐｉ−（Ｎ　　（４−クロロベンゾイル）アミノコ−４
＃−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの１４２■
の溶液を、実施例２の方法に従って、フッ化水素−ビリ
ジン−テトラヒドロフランの２．５−で処理し、４″−
ｅｐｉ−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）アミノ−４″−
デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの１１７■を得
た。これを核磁気共鳴、質量スペクトル（１０１６（Ｍ
＋Ｌｉ）”）及び高圧液体クロマトグラフィー分析によ
り特徴づけた。

ス１１１Ｌ１ ５−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４“−デ
オキシ−４”　−ｅｐｉ　−（Ｎ−ニコチノイル）アミ
ノアベルメクチンＢｌａ　　Ｂｉｂ 塩化ニコチノイルの３４■を室温２３℃において乾燥塩
化メチレンの４．０−中の４“−ｅｐｉ　−アミノ−５
−ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４＃−デオキ
シアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂとジイソプロピルエチ
ルアミンとの０．１８０ｍの撹拌溶液へ加えた。反応は
、２日では不十分であった。さらにニコチノイル３４■
を加えた。さらに５日後に反応溶液を仕上げ、残渣をカ
ラム溶出のために酢酸エチルを用いて、実施例１記載の
ように精製した。５−　ｏ−Ｌｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル−４＃−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−ニ
コチノイル）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの１
４２■を得た。これは核磁気共鳴及び質量スペクトル（
１０９１（Ｍ−）−Ｈ）”）及び高圧液体クロマトグラ
フィー分析により特徴づけられた。

叉施貫１人 ４＃−デオキシ−４”　−ｅｐｉ　−（Ｎ−ニコチノイ
ル）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ５−　ｏ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４“デオキシ−４”　
−ｅｐｉ　−（Ｎ−ニコチノイル）アミノアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｌｂの１３０■の溶液を実施例２の方法に
よりフッ化水素−ビリジン−テトラヒドロフランの３．
０　ｄで処理した。４＃デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−
（Ｎ−ニコチノイル）−アミノアベルメクチンＢｌａ／
Ｂｌｂの９０■が得られた。これは核磁気共鳴、質量ス
ペクトル〔９７７（Ｍ＋Ｈ）”　）及び高圧液体クロマ
トグラフィー分析により特徴づけられた。

夫胤桝主工 ５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４“ｅｐｉ
　−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル）アミノ−４＃−
デオキシアベルメクチンＢｌａ　　Ｂｉｂ塩化シクロヘ
キサンカルボニルの０．０２８ｍを、室温において乾燥
塩化メチレンの３．５１ｄ中の４′−ｅｐｉ−アミノ−
５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４＃−デオ
キシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの１９７■とジイソ
プロピルエチルアミンの０．０８６ｍとの撹拌溶液へ加
えた。６時間後に反応溶液を仕上げ、生成物を実施例１
に記載のようにして精製し、５−０−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル−４’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−シクロヘキ
サンカルボニル）アミノ−４＃−デオキシアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｉｂの１９３１１ｇを得た。これを核磁気
共鳴、質量スペクトル（１１０２（Ｍ＋Ｌｉ）”）及び
高圧液体クロマトグラフィー分析により特徴づけた。

ス１」［Ｌ影 ４　”　−ｅｐｉ　−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル
）アミノ−４’　−−’オキシアベルメクチンＢｌａ／
Ｂｉｂ５−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４
＃デオキシ−４”　−ｅｐｉ　−（Ｎ−シクロヘキサン
カルボニル）アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの１
９０■の溶液を、実施例２の方法で、室温２３℃におい
て１６時間、フン化水素−ビリジン−テトラヒドロフラ
ンの３．０−で処理した。４＃−デオキシ−４’　−ｅ
ｐｉ　−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル）アミノアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの１２８■が得られ、核磁気
共鳴、ｉｔｌスペクトル〔９８２（Ｍ十Ｈ）”　）及び
高圧液体クロマトグラフィー分析により特徴づけられた
。

実施１＝ ５−　ｏ−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル−４“ｅｐ
ｉ　−（Ｎ−クロロアセチル）アミノ−４＃−デオキシ
アベルメクチンＢｌａ　　Ｂｉｂ塩化クロロアセチルの
０．０１７ｄを、室温において乾燥塩化メチレン２．０
−中の４’−ｅｐｉ−アミノ−５−ｏ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル−４＃−デオキシアベルメクチンＢｌ
ａ／Ｂｉｂの１９７■とジイソプロピルエチルアミンの
０．１２０−との攪拌溶液へ加えた。２０時間後に反応
溶液を仕上げ、生成物を実施例１に記載したようにして
精製し、５−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−
４＃−ｅｐｉ　−（Ｎ−クロロアセチル）アミノ−４＃
デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの１８４■を得
た。これを核磁気共鳴、質量スペクトル（１０６Ｂ（Ｍ
＋Ｌ　ｉ）”　）及び高圧液体クロマトグラフィー分析
で特徴づけた。

実施外３０ ４　’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−クロロアセチル）アミノ−
４”−゛オキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ５−　ｏ
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４＃デオキシ−４
”　−ｅｐｉ　−（Ｎ−クロロアセチル）アミノアベル
メクチンＢｌａ／Ｂｉｂの１６０■の溶液を、実施例２
の方法によって室温２３℃において１７時間、フッ化水
素−ピリジン−テトラヒドロフランの１．３　ｗｄで処
理した。４“−デオキシ−４”　−ｅｐｉ　−（Ｎ−ク
ロロアセチル）−アミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ
の１２８■が得られた。

これを核磁気共鳴、質量スペクトル（９４７（Ｍ＋Ｈ）
”）及び高圧液体クロマトグラフィー分析により特徴づ
けた。

叉施■ユニ ５−０−ジェトキシメチル−４＃−デオキシ−４“−ｅ
ｐｉ　−（Ｎ　−（モルホリン−４−イル）メチリ−゛
ン〕アミノアベルメクチンＢｌａ　　Ｂｉｂトリエチル
オルトホルメートの９．０−中の４＃−ｅｐｉ　−アミ
ノ−４＃−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの６
００■の溶液を、遊離エタノールを留出させながら、３
０分間１３０℃に加熱した。

反応溶液を高真空下において蒸発乾固した。残渣をトル
エン８．　Ｏｌｙｄ及びモルホリンの０．６００−に溶
解した。溶液を６０分間８０℃に加熱し、次いで減圧下
で蒸発させた。残渣を塩化メチレン−メタノール−濃ア
ンモニア（９９，４：　０．６　：　０．０６）を用い
る中性アルミナカラムで精製し、５−〇−ジェトキシメ
チルー４′−デオキシ−４’　−ｅｐｉ−（Ｎ−（モル
ホリン−４−イル）メチリデンコアミノアベルメクチン
Ｂｌａ／Ｂｉｂの１５８■を得た。これを核磁気共鳴、
質量スペクトル（１１０７１（＋）（）”　）及び高圧
液体クロマトグラフィー分析により特徴づけた。

失隻貫主１ ４＃−デオキシ−４’　−ｅｐｉ−（Ｎ　　（モＪレホ
リンー４−イル）メチリデン〕アミノアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｉｂ １、ＯＮの水性酢酸７．０　ｄとメタノールの７．０　
＋ｄとの中の５−〇−ジェトキシメチルー４＃−デオキ
シ−４’　−ｅｐｉ−（Ｎ　　　（モルホリン−４−イ
ル）メチリデンコアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ
の１５０■の溶液を室温２３℃で攪拌した。

４．５時間後に溶液を１．ＯＮアンモニア水の添加によ
って塩基性化し、次いで塩化メチレンで抽出した。塩化
メチレン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸
発して、４″−デオキシ−４″ｅｐｉ　−（Ｎ　−（モ
ルホリン−４−イル）メチリデン〕アミノアベメクチン
Ｂｌａ／Ｂｌｂの１０６■を得た。これを核磁気共鳴、
質量スペクトル〔９６９（Ｍ＋Ｈ）”　）及び高圧液体
クロマトグラフィー分析により特徴づけた。

大隻■エユ ５−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４＃ｅｐ
ｉ　−（Ｎ−アセチルアミノアセチル）アミノ−４′−
デオキシアベルメクチンＢ１ａＢｂジオキサン中のＮ−
アセチルグリシンの３５１■、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドの３４６■、ジシクロへキシルカルボジイミドの
６２０■の混合物を室温において一晩攪拌し、次いで口
過し、０液を活性エステルのガム状物まで真空下で濃縮
した。ジオキサンの１−中に溶解したこの生成物７５■
を、塩化メチレン５−中の５−ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル−４′−ｅｐｉ　−アミノ−４“−デオキ
シアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの溶液へ加え、室温に
おいて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水、１モー
ラ−水性ＨＣ１、水及び水性ＮａＨＣＯ，溶液で洗浄し
、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、残渣を２５０■まで真空下で
濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる
精製により、５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
−４’−ｅｐｉ−（Ｎ−アセチルアミノアセチル）アミ
ノ−４“デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの１０
９■を得た。これをＮＭＲスペクトルにより特徴づけた
。

夫施五主↓ ４　’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−アセチルアミノアセチル）
アミノ−４’　−−’オキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｉｂ実施例２に記載の方法に従って、フン化水素ピリジ
ン−テトラヒドロフラン混合物２−中の５ｏ−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル−４“−ｅｐｉ（Ｎ−アセチル
アミノアセチル）アミノ−４“−デオキシアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｉｂの１０９■を含む溶液を、室温におい
て１８時間放置した。

粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％
メタノールを含む酢酸エチル）により精製し、４“−ｅ
ｐｉ　−（Ｎ−アセチルアミノアセチル）アミノ−４＃
−デオキシアベルメクチンＢｌａ　／Ｂｌｂの６０ｍｇ
を得た。これをＵＶ、質量、ＮＭＲスペクトル及びｍ！
分析により特徴づけた。

１［ ５−ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４“−デオ
キシ−４’　−ｅｐｉ　−（Ｎ−スクシンイミジル）ア
ベルメクチンＢｌａ／　Ｂｉｂ 無水塩化メチレンの２．５−中の５−　ｏ　−ｔｅｒｔ
ブチルジメチルシリル−４“−ｅｐｉ　−アミノ−４″
−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの１００■、
４′−ジメチルアミノピリジンの５０■、ジイソプロピ
ルエチルアミンの５０■の溶液を、水浴中で攪拌したな
らば、塩化メチレンの０．５　ｗｒｌ中の塩化スクシニ
ルの４５■の溶液をゆっくり加える。

反応混合物を０℃に１時間保持し、次いで室温に１６時
間保持する。最後に３０分間加熱し、真空／高真空下に
おいて蒸発乾固し、油状物を得る。

分離用シリカゲル層クロマトグラフィーによる精製によ
り５−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４“−
デオキシ−４“−ｅｐｉ　−（Ｎ−スクシンイミジル）
アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂを得た。これを質量及び
ＮＭＲスペクトルにより特徴づける。

夫施桝主工 ４“−デオキシ−４’　−ｅｐｉ−（Ｎ−スクシンイミ
ジル）アベルメクチンＢｌａ　　Ｂｌｂｐ−）ルエンス
ルホン酸永和物４０■を含むメタノール４．０が中の５
−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４＃−デオ
キシ−４“−ｅｐｉ　−（Ｎ−スクシンイミジル）アベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの４５■の溶液を、１８℃に
おいて３０分間攪拌する。次いで、酢酸エチルを加え、
溶液を希ＮａＨＣＯ。

および水で洗浄し、乾燥し、真空及び高真空下であわ状
物へ濃縮する。分離用シリカゲル層クロマトグラフィー
による精製により、４＃−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　
−（Ｎ−スクシンイミジル）アベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌｂを得た。これを質量及びＮＭＲスペクトルにより特
徴ツケル。

１道人 ５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌ
ａ／Ｂｌｂ 無水ジメチルホルムアミドの４００ＩＩ１．中のアベル
メクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　　（一定重量へ高真空下Ｐ、
０５−上で乾燥したもの）５０ｇ、イミダゾールの２４
ｇ及び−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドの
２４ｇの溶液を、室温において５０分間撹拌した０反応
混合物を氷冷水１．５１へ注ぎ、水相を２００１１エー
テルで４回抽出した。有機相を水、塩化ナトリウム水溶
液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下
で白色あわ状物へ濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン
−酢酸エチル９０　：　１０から７０：３０の溶媒シス
テムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、アモルファスあわ状物として、５−ｏ−を−
ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの
４６．５　ｇを得た。これをＩ　Ｈ−ＮＭＲ及び質量ス
ペクトルにより特徴づけた。

ｌ１旦 ５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４１−オキソアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ −６０°Ｃにおいて乾燥塩化メチレンの２３０Ｊｄ中の
塩化オキサリルの９．１　ｍを含む攪拌溶液へ、乾燥ジ
メチルスルホキシドの１５−を１５分間で加えた０次い
で乾燥塩化メチレンの２３（ｌｄ中に溶解された５−ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｉｂの４６．５　ｇの溶液を、−６０℃の温度に維持し
ながら１５分間にわたって加えた。反応混合物を３０分
間この温度で攪拌したならば乾燥トリエチルアミンの６
５ｉｄを加えた。混合物を一６０℃でさらに５分間攪拌
し、次いで冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲温度に
した。水を加えた後に反応生成物を塩化メチレンで抽出
し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、真空下で４５．５　
ｇの黄色あわ状物まで濃縮した。これをその質量及びＮ
ＭＲスペクトルにより５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂとして
同定し、精製することなく次の化学反応に使用した。

製１旦 ５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４＃−デオキシ−
４“−ｅｐｉ　−メチルアミノ−アベルメクチンＢｌａ
　Ｂｌｂ Ｍｅｎ）１３００　ｔｉｄｌ中の氷酢酸２６ｄの溶液を
ｐ）１９になるまで０°Ｃでメチルアミンガスで処理し
た。これに、メタノール２００ｄ中の５−ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−４＃−オキソアベルメクチンＢｌａ
／Ｂｉｂの４４．５　ｇを含む溶液を加え、反応混合物
を１時間室温で撹拌したならば、ＭｅＯＨ７５ｍｌ中の
ナトリウムシアノボロハイドライドの３．５ｇの溶液を
１０分間にわたって滴下した。５０分後に反応混合物を
冷却Ｎａ冨ＣＯｉ水溶液１．５１中へ注ぎ、生成物をエ
ーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、４４
．８　ｇの黄色あわ状物が得られるまで真空下で濃縮し
た。この時点での粗生成物の薄層クロマトグラフィー（
シリカゲル、塩化メチレン−酢酸エチル８５：１５）は
、幾つものスポットを示した。塩化メチレン−酢酸エチ
ル溶媒混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによってさらに精製して４’　−ｅｐｉ　−５−ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｉｂの４．７ｇ、５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
４“−デオキシ−４′−メチルアミノアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｉｂの１．２ｇ及び、５−。

−ｔ−ブチルジメチルシリル−４＃−デオキシ４”−ｅ
ｐｔ−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの１
４ｇを、ふんわりしたあわ状物として得た。これらを、
質量スペクトル及びＩＨ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル
により特徴づけた。

製造旦 ４＃−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−メチルアミノアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ メタノールの２００ｄ中の５−ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−４“−デオキシ−４’　−ｅｐｉ　−メチルア
ミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの１４ｇの溶液と、
メタノールの５００ｄ中のｐ−）ルエンスルホン酸−水
和物７ｇの溶液とを混合し、室温で４５分間撹拌し、次
いで希ＮａｚＣＯｓ水溶液へ注いだ。生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、真空
下で濃縮し、塩化メチレン−メタノール９５：５溶媒混
合物を用いる分離用シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、４“−デオキシ−４’−ｅｐｉ−メチ
ルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの６．７ｇを得
た。

これをＮＭＲ及び質量スペクトルにより同定した。

製遺旦 ４“−ｅｐｉ　−アミノ−５−ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−４１−デオキシ−アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌ
ｂ 還元的アミノ化のために、ナトリウムシアノポロハイド
ライドの１２■を、メタノール３ｄ中の５−ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−４＃−オキソアベルメクチンＢｌ
ａ／Ｂｉｂ　　（製造Ｂから）２００■及び酢酸アンモ
ニウム１６０■の溶液へ加え、反応混合物を室温で１時
間攪拌した。次いでこれを、Ｎａ＊ＣＯｓ水溶液へ注ぎ
、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗
浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、２１０■の黄色油状物
を得た。

塩化メチレン−メタノール（９８：　２）溶媒を用いる
分離用シリカゲル層クロマトグラフィーにより、４＃−
アミノ−５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４＃−デ
オキシアベルメクチンＢｌａ／　Ｂｉｂの２６■及び４
　’　−ｅｐｉ　−アミノ−５−ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−４＃−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌ
ｂの１００■をふんわりしたあわ状物として得た。これ
らを質量スペクトル及びＩＨ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペ
クトルにより特徴づけた。

製造上 ４　’　−ｅｐｉ　−アミノ−４＃−デオキシアベルメ
クチンＢｌａ　　Ｂｉｂ １％ｐ−ｔ−ルエンスルホン酸−水和物を含むメタノー
ルの１０−中の４　”　−ｅｐｉ　−アミノ−５ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−４９−デオキシアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｌｂ　　（製造Ｅから）１００■の溶液を
室温に３０分間保持し、次にＮａＨＣＯ３水溶液へ注い
だ。生成物を酢酸エチルでの抽出で単離し、ふんわりし
た黄色あわ状物５５■として純粋な形で、分離用シリカ
ゲル層クロマトグラフィーの後に得た。これをその質量
及びＮＭＲスペクトルにより、４　’　−ｅｐｉ　−ア
ミノ−４＃−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂと
して特徴づけた。

ｌ１旦 ２２．２３−ジヒドロ−４＃−オキソ−５−〇−ｔｅｒ
　ｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメクチンＢｌａ　
　Ｂｌｂ ＝６０℃で攪拌された塩化メチレンの２．５−中の塩化
オキサリル９７μｌの溶液へ、塩化メチレンの１．０１
１Ｒ１中のジメチルスルホキシドの１６０μｌの溶液を
、注射器から３分間にわたって滴下した。次いで、塩化
メチレンの３．　Ｏｄ中の２２゜２３−ジヒドロ−５−
ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン
Ｂｌａ／Ｂｉｂの５００■の溶液を注射器により５分間
にわたって滴下した。

反応混合物を一６０℃で５分間攪拌したならば、トリエ
チルアミンの０．７１−を加えた。さらに−６０℃で５
分後に冷却浴をとりはずし、反応混合物を室温にした。

水の添加、エーテルでの抽出、水での洗浄、乾燥、真空
下での濃縮により、黄色あわ状物５２０■を得た。これ
を塩化メチレン−酢酸エチル９：１溶媒混合物を用いる
分離用シリカゲル層クロマトグラフィーにより精製し、
純粋な２２．２３−ジヒドロ−４′−オキソ−５−〇−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメクチンＢｌ
ａ／Ｂｌｂの４７０■を得た。その質量及び３００ｄｚ
ｌＨ−ＮＭＲスペクトルで特徴づけた。

５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４１オキソ
アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　　（製造Ｂより得られ
た）　５．５０　ｇ　（５，４０ミリモル）とメタノー
ル酸１．０％ｐ−）ルエンスルホン酸−水和物１２０ｄ
（６，２ミリモル）との冷却（０〜５°Ｃ）溶液を５分
間撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム水へ注いだ。生成物
を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を合体し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧上蒸発し、４′
−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの４．５ｇを得
た。核磁気共鳴、質量スペクトル（８７１（Ｍ＋Ｈ）　
”　）及び高圧液体クロマトグラフィー分析により特徴
づけた。

製産上 アベルメクチンＢｌａ　　Ｂｌｂモノサッカライドアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの６．０ｇを室温２３℃で濃
硫酸１．５１Ｒ１を含むイソプロパツールの攪拌溶液に
溶解した。４１時間後に溶液を減圧下７５−まで濃縮し
、次いで水２５ｄ及び酢酸エチル７５１１１１で希釈し
た。混合物を５０％水酸化ナトリウム水で中和し、これ
らの層を分離した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル溶液を合体し、水で抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧上蒸発した。シリカゲル及びヘキサン−
アセトン（３：１）を用いる残渣のフラッシュクロマト
グラフィーによりアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂモノサ
ッカライドの３．１ｇを得た。これを核磁気共鳴、質量
スペクトル（７３５（Ｍ＋Ｌ　ｉ）　”　）及び高圧液
体クロマトグラフィー分析で特徴づけた。

製造丈 ５−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメ
クチンＢｌａ　　Ｂｌｂモノサッカライドアベルメクチ
ンＢｌａ／　Ｂｌｂモノサッカライドの２．５１ｇを、
製造Ａの方法により無水ジメチルホルムアミドの２５−
中のイミダゾールの１．４４ｇ及びｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリド１．４４ｇで処理し、５−　ｏ−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメクチンＢｌ
ａ／Ｂｔｂモノサッカライドを得る。

製ＩＫ ５−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４′−オ
キソアベルメクチンＢｌａ　　Ｂｌｂモノサ　カーイド
５−　ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｌｂモノサンカライドの２．１ｇを製
造Ｂの方法により一６０℃で塩化メチレン溶液中の塩化
オキサリルの０．４９Ｎｄ及びジメチルスルホキシドの
０．８１ｍで処理し、５　　ｏ　−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル−４′−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌｂモノサッカライドを得る。

翌遺旦 ４　’　−ａｐｔ　−アミノ−５−ｏ　−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル−４＃−デオキシアベルメクチンＢ
ｌａＢｉｂモノサ　カーイド ５　０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４′オキソ
アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂモノサツカライドの８４
０■を製造Ｅの方法により、メタノールの１５ｄ中の酢
酸アンモニウムの８００■とナトリウムシアノボロヒド
リドの６０■とで処理し、４　’　−ｅｐｉ　−アミノ
−５−ｏ　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４“−
デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂモノサッカライ
ドを得る。

出　願　人　　メルク　エンド　カムパニーインコーボ
レーテッド ［１）別紙の通り、明細書１通を提出致します。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式を有する化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここで２２，２３位のＡは単結合を表わし、その場合
   のＲ＿１は水素又はヒドロキシ又はオキソであるか、あ
   るいはＡが二重結合を表わす場合には、Ｒ＿１は不存在
   である； Ｒ＿２はメチル、エチル、α−分岐鎖Ｃ＿３−Ｃ＿８ア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル
   又はアルキルチオアルキル基、メチレン又は１個又はそ
   れ以上のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基又はハロ原子によっ
   て所望により置換されうるＣ＿３−Ｃ＿８シクロアルキ
   ル又はＣ＿５−Ｃ＿８シクロアルケニル基のいずれか；
   又は飽和であるか、完全に又は部分的に不飽和であり、
   そして１個又はそれ以上のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基又
   はハロ原子により所望により置換されうる３〜６員の酸
   素又は硫黄含有複素環である； Ｒ＿３は、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルカ
   ノイルオキシ、オキソ又はオキシムである； Ｒ＿４は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｏｒ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ＿５はＮＲ＿６Ｒ＿７であり；Ｒ＿６
   は置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ
   、フェノキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフ
   ィニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、低級アルカ
   ノイルアミノ、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルコキ
   シカルボニルアミノ、オキソ、カルボキシル、低級アル
   コキシカルボニルである置換低級アルカノイルであり；
   又はＲ＿６はシクロ低級アルカノイル又はベンゾイルで
   あるか、または置換基がハロゲン、低級アルコキシ、ス
   ルホンアミド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級ア
   ルキルアミノ、低級アルカノイルアミノである置換ベン
   ゾイルであり；又はＲ＿６は、ピリジンカルボキシロイ
   ルである；Ｒ＿７は、水素、低級アルキル、置換基がフ
   ェニル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、低級
   アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、メチルチオ
   、メチルスルホニル、メチルスルフィニルである置換低
   級アルキルである；又、Ｒ＿５は▲数式、化学式、表等
   があります▼ である、 又、Ｒ＿５は▲数式、化学式、表等があります▼ である、 又はＲ＿５は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ＿８Ｒ＿９であり、Ｒ
   ＿８、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０は独立的に水素又は低級ア
   ルキルである、又はＲ＿５は−ＮＨ−ＣＮである〕。 ２、２２，２３位のＡは単結合を表わし、その場合には
   Ｒ＿１が水素又はヒドロキシルであり、又、Ａが二重結
   合を表わす場合にはＲ＿１が不存在である； Ｒ＿２は、イソプロピル、￥ｓｅｃ￥−ブチル、又はα
   −分岐鎖Ｃ＿３−Ｃ＿８アルケニル基である；Ｒ＿３は
   、ヒドロキシル又はオキシムである；Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ＿５はＮＲ＿６Ｒ＿７であり、Ｒ＿６
   は置換基がハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、
   フェノキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ
   ニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、低級アルカノ
   イルアミノ、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルコキシ
   カルボニルアミノ、オキソ、カルボキシル、低級アルコ
   キシカルボニルである置換低級アルカノイルである、又
   はＲ＿６はシクロ低級アルカノイル又はベンゾイルであ
   るか、又は、置換基がハロゲン、低級アルコキシ、スル
   ホンアミド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アル
   キルアミノ、低級アルカノイルアミノである置換ベンゾ
   イルである；又はＲ＿６はピリジンカルボキシロイルで
   ある；Ｒ＿７は水素、低級アルキル、置換基がフェニル
   、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキ
   ルアミノ、低級アルカノイルアミノ、メチルチオ、メチ
   ルスルホニル、メチルスルフィニルである置換低級アル
   キルである；またＲ＿５は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ＿８Ｒ＿
   ９であり、ここでＲ＿８、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０は、独
   立的に水素又は低級アルキルである、請求項１記載の化
   合物。 ３、２２、２３位のＡが単結合を表わし、その場合にＲ
   ＿１が水素またはヒドロキシル基であり、またＡが二重
   結合の場合には、Ｒ＿１は不存在である； Ｒ＿２は２−プロピル、２−ブチル、２−ブテン−２イ
   ル、２−ペンテン−２イル又は４−メチル−２−ペンテ
   ン−２−イルである； Ｒ＿３はヒドロキシルである； Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ＿５はＮＲ＿６Ｒ＿７であり；Ｒ＿６
   は置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ
   、フェノキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフ
   ィニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、低級アルカ
   ノイルアミノ、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルコキ
   シカルボニルアミノ、オキソ、カルボキシル、低級アル
   コキシカルボニルである置換低級アルカノイルである；
   又はＲ＿６はシクロ低級アルカノイル又はベンゾイルで
   あるか、または置換基がハロゲン、低級アルコキシ、ス
   ルホンアミド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級ア
   ルキルアミノ、低級アルカノイルアミノである置換ベン
   ゾイルである、又はＲ＿６はピリジンカルボキシロール
   である；Ｒ＿７は水素、低級アルキル、置換基がフェニ
   ルである置換低級アルキルである；又はＲ＿５は−ＮＨ
   −ＣＯ−ＮＲ＿８Ｒ＿９であり、ここでＲ＿８、Ｒ＿９
   及びＲ＿１＿０は、独立的に水素又は低級アルキルであ
   る、請求項１記載の化合物。 ４、４″−デオキシ−４″−ｅｐｉ−メトキシアセチル
   アミノアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂである請求項１記
   載の化合物。 ５、４″−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−４″−ｅ
   ｐｉ−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ）ア
   ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂである請求項１記載の化合
   物。 ６、４″−デオキシ−４″−ｅｐｉ−メチルチオアセチ
   ルアミノアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂである請求項１
   記載の化合物。 ７、４″−ｅｐｉ−（Ｎ−アセチルグリシルアミノ）−
   ４″−デオキシアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂである請
   求項１記載の化合物。 ８、４″−デオキシ−４″−ｅｐｉ−フェノキシアセチ
   ルアミノアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂである請求項１
   記載の化合物。 ９、４″−デオキシ−４″−ｅｐｉ−ニコチノイルアミ
   ノ−４″−アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂである請求項
   １記載の化合物。 １０、４″−デオキシ−４″−ｅｐｉ−メトキシカルボ
   ニルアミノアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂである請求項
   １記載の化合物。 １１、４′−デオキシ−４′−ｅｐｉ−メチルチオアセ
   チルアミノアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノサッカラ
   イドである請求項１記載の化合物。 １２、相当するアベルメクチン出発材料を４″又は４′
   位において４″又は４′−オキソ誘導体へ酸化し、次い
   で化合物をアミノ化して、請求項１の化合物を得ること
   を含む請求項１の化合物の製造方法。 １３、動物又は植物の寄生虫感染症の治療方法であって
   、感染動物、感染植物又は感染植物が生長する土壌を、
   請求項１の化合物の有効量で処理することを特徴とする
   方法。 １４、不活性担体及び、請求項１の化合物を含むことを
   特徴とする、寄生虫感染動物又は植物の治療に有用な組
   成物。