JPH0516431B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

アベルメクチン（以前にはＣ−076と呼ばれた）
なる用語はストレプトミセス アベルミチリス
（streptomyces avermitilis）（微工研菌寄第4027
号及び第4028号）のアベルメクチン産生菌株の発
酵ブロスから分離された一連の化合物を記載する
ために用いられる。培養の形態特徴は英国特許第
1573955号に完全に記載されている。アベルメク
チン化合物は一連のマクロライドでありその各々
が13位に４−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−
Ｌ−オレアンドロース基で置換されている。アベ
ルメクチン化合物およびその誘導体は極めて高い
駆虫及び抗寄生虫（anthelmintic and
antiparasitic）作用を有する。 化合物のアベルメクチン系は次の構造を有す
る。 （式中R₁はイソプロピルまたはsec−ブチルで
ある。そして R_Bはメトキシまたはヒドロキシである。R₃は
構造 を有する4′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−
Ｌ−オレアンドロシルオキシ基であり、そして式
中の破線は一重または二重結合を示す。 R_Aはヒドロキシであり、該破線が一重結合を
示す場合にのみ存在する。） ８種の異なつたアベルメクチン化合物があり、
個々の化合物の構造に基づいてA1a，A1b，
A2a，A2b，B1a，B1b，B2a，B2bの称号によ
り示される。 前述の構造式において、個々のアベルメクチン
化合物は以下に示される通りである。

【表】 アベルメチクンマクロライド環の４位のメチル
基は4a炭素原子として言及される。4a位の置換
は本発明の主な問題である。 チヤバラ等による米国特許第4171134号および
同第4173571号に開示される通り二糖類部分に結
合される酸素原子よりもむしろ13位に水素原子を
有するアベルメクチン化合物がアオキ等による米
国特許第3950360号に開示されるミルベマイシン
化合物と密接に関係している。かかる化合物は本
イソプロピルまたはsec−ブチル基よりもむしろ
25位にメチルまたはエチル基を有する。アオキ等
の特許に記載される化合物はストレプトマイセス
属の微生物、Ｂ−41−146菌株によつて産出され
る。ある種のミルベマイシン化合物は本発明にお
ける4a位で変性を受け、かかる化合物の構造は
以下に示される。R₁，R₂およびR₃は上記の式を
引用する。

【表】 本発明は４−メチル基がヒドロキシに置換さ
れ、該4a−ヒドロキシ基が種々に置換されるア
ベルメクチン化合物の特定の誘導体に関するもの
である。従つて本発明の目的とかかる4a−ヒド
ロキシ化合物およびその誘導体を記載するもので
ある。さらに目的はかかる化合物の製造方法を記
載するものである。なおさらに目的は駆虫薬とし
てかかる化合物の用途を記載するものである。な
おさらに目的は次の説明を解釈することから明白
となる。 本発明の化合物は次の構造式を有する。 〔式中Ｘは

【式】−CH₂−CH₂， −CH＝CH−または

【式】である。 R₁はメチル，エチル，イソプロピルまたはsec
−ブチルである。 R₂は水素，メチル，アセチル，フエノキシア
セチルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである。 R₃は水素，ヒドロキシ，アセトキシ，α−Ｌ
−オレアンドロシロキシ，4′−アセチル−α−Ｌ
−オレアンドロシロキシ，4′（α−Ｌ−オレアン
ドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシロキシ，
4″−アセチル−4′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）
−α−Ｌ−オレアンドロシロキシまたは4″−（フ
エノキシアセチル）−4′−（α−Ｌ−オレアンドロ
シル）−α−Ｌ−オレアンドロシロキシである。
および R₄は水素，アセチル，ベンゾイル，ピリジニ
ルカルボニル，−CO（CH₂）nCOOHまたは−CO
（CH₂）nCOOM（式中ｎは２，３または４である
およびＭはアルカリ金属またはアンモニウムまた
はジ低級アルキルアンモニウムカチオンである。）
である。〕 本発明の好適な化合物の具体例は 4a−ヒドロキシアベルメクチンA2a／A2b4a−
〔（３−ピリジニルカルボニル）オキシ〕−22，23
−ジヒドロアベルメクチンB1a／B1b 4a−ヒドロキシ−22，23−ジヒドロアベルメク
チンB1a／B1b 4a−ベンゾイルオキシ−22，23−ジヒドロアベ
ルメクチンB1a／B1b 4″，５−ジ（フエノキシアセチル）−4a−ヒドロ
キシアベルメクチンB1a／B1b 4″，５−ジ（フエノキシアセチル）−4a−アセト
キシアベルメクチンB1a／B1b ５，13−ジアセチル−4a−ヒドロキシ−22，23
−ジヒドロアベルメクチン B1a／B1bアグリコン ５，13−ジアセチル−4a−アセトキシ−22，23
−ジヒドロ−アベルメクチンB1a／B1bアグリコ
ン 13−アセチル−4a−アセトキシ−22，23−ジヒ
ドロ−アベルメクチンB1a／B1bアグリコン 4″，５−ジ（フエノキシアセチル）−4a−ヒドロ
キシ−22，23−ジヒドロアベルメクチンB1a／
B1b 4a−ヒドロキシ−13−デオキシ−22，23−ジヒ
ドロ−アベルメクチンB1a／B1b アグリコン 4a−ヒドロキシミルベマイシンα₁ 4a−ヒドロキシミルベマイシンα₃ 4a−ヒドロキシ−4a−〔３−〔（２，２，２−トリ
クロロエトキシ）カルボニル〕プロパノイル〕ミ
ルベマイシンα₁ 4a−ヒドロキシ−4a−スクシノイルミルベマイ
シンα₁である。 25−イソプロピル基を有する“ｂ化合物”は25
−sec−ブチル基を有する対応する“ａ化合物”
から分離することが極めて難しく化合物は二つの
化合物の混合物として分離される。従つて本出願
においてB1a，A1aなどのような“ａ化合物”に
対する言及は実際にはB1b，A1bなどのような対
応する“ｂ化合物”のある種の割合を含有すると
解釈される。実際にこの割合は20％以下の“ｂ”
異性体であると見られている。この出願の命名で
は概して化合物単独またはその混合物を意味する
ことを示すためにスラツシユ（／）を用いる。 また、本発明の製造方法は、式 （式中R₁，R₂，R₃及びＸは上記で定義した通
りである。）を有する化合物をｔ−ブチルハイド
ロパーオキサイド及び触媒量の二酸化セレンで酸
化してR₄が水素である上記化合物（Ｉ）を生成
し、そしてR₄−Ｈ（R₄は上記で定義した通りであ
る。）でアシル化して化合物（Ｉ）を製造すると
いうものである。以下に本発明の製法について詳
述する。 4a−ヒドロキシ化合物は4a−未置換化合物を
酸化することによつて製造する。4a−酸素のア
シル置換基は化合物を含有する適当なアシルを該
4a−ヒドロキシ化合物と反応させて製造する。 ４−メチル基の酸化は選択的に行なわれねばな
らない。４−メチルはアリル型メチル基であり従
つて酸化に感受性があるが、14位におけるよう
な、分子に存在する他のアリル型メチル基があ
る。さらに緩かな酸化剤によつて酸化することが
できる２，６，8a，12，13，16および24位のよ
うな多数のアリル型メチンプロトンがある。この
ように所望の酸化生成物に対して選択的である方
法が展開されることは驚くべきことであつた。 好適な方法は触媒量の二酸化セレンの存在下４
−メチル化合物をｔ−ブチルハイドロパーオキサ
イドで処理することを包含する。これらの条件下
二酸化セレンは実際に４−メチルを4a−ヒドロ
キシメチルに酸化しそしてその方法でそれ自体酸
化される。ｔ−ブチルハイドロパーオキサイドは
還元されたセレン化合物をさらに分子を酸化する
ためにもとの二酸化セレンに酸化する。この方法
では少量の触媒量の二酸化セレンだけを必要とす
る。 反応は酸化に感受性でない不活性溶媒中で行な
われる。塩化メチレンが好適であるが、酢酸エチ
ル，テトラヒドロフラン等も使用することができ
る。反応温度は０〜50℃であることができるが室
温での反応が好適である。これらの条件下反応は
１〜48時間で大体完了するが、好適条件下では反
応は薬24時間で大体完了する。 出発物質が５−ヒドロキシ基を含有する場合、
かかる基は有利に保護され、ケト基への酸化のた
めに収量の減少を避けることができる。 4a−ヒドロキシ誘導体および次のR₄による置
換の製造は次の反応機構で略述される。 式中R₁，R₂，R₃，R₄およびＸは上記で定義した
通りである。 4a−OR₄置換化合物を製造するための4a−ヒ
ドロキシの置換は第一級アルコールに選択的な方
法を用いて行なわれる。従つて第二級または第三
級の残存するヒドロキシ基は影響されず場保護さ
れる必要がない。反応はR₄−Ｈ化合物および試
薬トリフエニルホスフインおよびジ低級アルキル
ジアゾジカルボキシレートを用いて好適に行なわ
れる。メチルおよびエチルエステルの試薬が一般
に好適である。出発4a−ヒドロキシ化合物、R₄
−Ｈ化合物および試薬をベンゼン，トルエン，テ
トラヒドロフラン，エチルアセテートなどのよう
な不活性溶媒中−15〜80℃で５分から５時間混合
する。トルエン中ほとんど室温で反応を実施する
のが好ましく、反応は大体約20分で完了する。 本発明の化合物に対する究極の出発材料は上記
で定義したアベルメクチン発酵生成物である。従
つて本化合物を製造するためにさらに反応を必要
とすることは明白である。詳細には置換基を4″，
4′，５，13，22および23位で製造する。一般に４
−メチルの酸化次に4a−ヒドロキシの置換を実
施する前にこれらの位置で必要とする置換基を製
造することが好適である。かかる操作は概して望
ましくない副反応を避ける。しかしながらこの技
術を必要とせず所望により他の順序を用いること
ができる。 さらに特定の反応中他の望ましくない副反応を
避けるためにヒドロキシのような特定の官能を保
護することが必要であることができる。次に５，
4″，4′および23位のアシル置換のような特定の保
護位置は本発明の範囲内に包含されるけれどもか
かる保護基は除去されることができる。4a位以
外の位置の本発明の置換基を製造するために用い
られる種々の操作の検討および感受性のある機能
性を保護するために用いられる操作は次の通りで
ある。 アベルメクチン出発材料の構造の分析から容易
に明白であるように化合物の１−配列に５個の不
飽和がある。従つて化合物の１−配列において
22，23−二重結合を還元することが必要である一
方、残存する４個の不飽和または本発明の出発材
料として用いられる22，23−ジヒドロアベルメク
チンを製造するために分子に存在するあらゆる他
の官能基は影響されない。水素添加に対して特定
の触媒を選択することが必要であり、一連の不飽
和の中で少なくとも妨げられるものが選択的に水
素添加する。かかる水素添加操作に対して好まし
い触媒は式： 〔（R₅）₃Ｐ〕₃PhY （式中R₅は低級アルキル，フエニルまたは低
級アルキル置換フエニルであり、Ｙはハロゲンで
ある。）を有するものである。還元操作はシヤバ
ラ等による米国特許第4199569号に完全に記載さ
れる。 好適な触媒ではR₅はフエニルそしてＹは塩素
であり、化合物トリス（トリフエニルホスフイ
ン）ラジウム（Ｉ）クロライドであり、それはま
たウイルキンソンの均質触媒として知られてい
る。 反応は少量の触媒を用いて行なわれる。触媒量
は臨界的でなく出発材料の各モルに対して触媒
0.05〜0.5モルが有効に使用されている。0.25〜
0.40の範囲のモル割合が好適である。 水素添加は水素雰囲気で行なわれ、標準実験水
素添加装置で大気圧でまたは約４大気圧以下であ
ることができる。溶媒は通常出発材料および触媒
の両方を溶解するために使用する。好適な溶媒は
ベンゼン，トルエン，石油エーテルおよび他のア
ルカン炭化水素である。計算量の水素が反応によ
つて吸収された時反応が完了する。これは一般に
約１〜48時間を必要とする。反応は室温から約75
℃で行われるが、室温が好適である。水素添加生
成物を分離しそして当業者に公知の技術によつて
精製する。 本発明の化合物を製造する他の反応はアベルメ
クチン出発材料でまたは水素添加生成物で行なわ
れることができる。アベルメクチン出発材料で他
の反応のすべてを完了し、最終反応として水素添
加段階を有することができる一方、最初に水素添
加段階を実施することが好ましい。22−23−二重
結合が幾分か求核添加に感受性であるために、糖
基を除去するかまたはヒドロキシ基をアシル化す
るための反応条件は22，23−二重結合が存在する
場合には注意深く制御しなければならない。22，
23−二重結合を最初に水素添加する場合には次の
糖除去およびアシル化をさらに促進する。 従つて本発明の化合物を製造するために実施さ
れる追加の反応はα−Ｌ−オレアンドロシル部分
の一つまたは両方の選択的除去（モロジイツク等
による米国特許第4206205号に記載されている）
または感受性ヒドロキシ基の選択的アシル化（モ
ロジイツク等による米国特許第4201861号に記載
されている）である。 単糖類およびアグリコンの両方の製造に一般に
適用できる反応条件はアベルメクチン化合物また
は水素添加されたアベルメクチン化合物を水好適
にはジメチルホルムアミド、ビス−２−メトキシ
エチルエーテルなどと混和性の水性酸性非求核有
機溶媒に溶解することを包含し、その水の濃度は
0.1〜20容量％である。濃縮した酸を0.01〜10容
量％の範囲に水性有機溶媒に添加する。反応混合
液を一般に約20〜40℃で好適には室温で６〜24時
間攪拌する。低濃度の酸約0.01〜0.1％は上記の
反応条件下で単糖類を優位に製造する。高酸濃度
約１〜10％は上記の反応条件下でアグリコンを優
位に製造する。中間の酸濃度は一般に単糖類とア
グリコンの混合物を製造する。生成物を分離し、
混合液をカラム、薄層分取用および高圧液体クロ
マトグラフイのような技術によつておよび他の公
知の技術によつて分離する。 上記の方法で使用できる酸は硫酸，ヒドロハリ
ツク酸，リン酸，トリフルオロ酢酸，トリフルオ
ロメタンスルホン酸などのような鉱酸および有機
酸を包含する。ヒドロハリツク酸は好適には塩酸
または臭化水素酸である。上記の方法で好ましい
酸は硫酸である。 さらにアベルメクチン化合物または水素添加さ
れたアベルメクチン化合物の単糖類またはアグリ
コンの製造のための操作は単糖類およびアグリコ
ンに対して異なつた溶媒系を利用する。単糖類の
製造のための操作は20〜40℃好適には室温で６〜
24時間イソプロパノール中１容量％の酸を用い
る。アグリコンの製造に対して前述の反応条件下
メタノール中１容量％が適当であることを見い出
した。 この操作を出発材料（22，23−二重結合を有す
る化合物）に使用する場合、二重結合に求核付加
が可能である。そのように生じる場合にはクロマ
トグラフイ精製はさらに反応させるために副反応
を除去する。 上記に挙げた酸はこの方法に適当であり、さら
に硫酸が好適な酸である。 上記に記載した化合物を反応混合液から分離
し、化合物の混合液を当業者に公知の技術特に上
記で記載したクロマトグラフイ技術を用いて分離
する。 アシル化化合物は反応条件がアシル化されるヒ
ドロキシ基の反応性に依存して変化するアシル化
技術を用いて製造する。アシル化されるヒドロキ
シ基が１個以上ある場合には混合物の生成を最少
にするために異なつた反応条件を使用する。 使用したアシル化試薬は一般に上記の低級アル
カノイル基のハライド好適には塩化物である。低
級アルカノイルハライド試薬が一般に使用され
る。 さらにアシル化試薬は無水物のまたはハロギ酸
塩の形態にあることができる。ハライド試薬で実
施される反応の場合には反応の過程で遊離される
ハロゲン化水素と反応しそして中和することがで
きる塩基性化合物を反応混合液中に包含すること
がしばしば有利である。トリエチルアミン，ピリ
ジン，ジメチルアミノピリジン，ジイソプロピル
エチルアミン等のような第三級アミンが好適であ
る。遊離されるハロゲン化水素のモル数に比例し
て等モル量の塩基性化合物を必要とするが溶媒と
して塩基性化合物を用いても過剰量は有害ではな
い。 アベルメクチンのA1化合物または水素添加さ
れたアベルメクチンA1化合物の場合にはアシル
化されるただ１個のヒドロキシ基，4″ヒドロキシ
がある。それにもかかわらず単糖類またはアグリ
コンの生成は4′または13ヒドロキシ基であるアシ
ル化されるただ一つのヒドロキシ基を残存する。 アベルメクチンA1化合物の4″，4′および13ヒ
ドロキシ基の場合にはアシル化試薬を適当な溶媒
に溶解し、ピリジンが好適であり、そしてアシル
化試薬を添加する。反応を０℃から室温に４〜24
時間維持する。生成物を公知の技術を用いて分離
する。 A2化合物は二つの有効なヒドロキシ基，
4″（4′または13）または23位を有する。異なつた
ヒドロキシ基は反応条件を制御することによつて
選択的にアシル化することができる。 4″（4′または13）モノアシル化合物はA1化合物
に対して上記で記載した反応条件を用いて製造す
ることができる。23ヒドロキシは4″（4′または13）
位より反応しないことから緩和な反応条件（０
℃）はモノアシル化合物を優位に生成する。反応
混合物を室温から100℃で１〜24時間加熱して
4″（4′または13）、23−ジアシル化合物を製造す
る。23モノアシル化合物を希望する場合にはジア
シル化合物を室温で１〜24時間水酸化ナトリウム
のような水性塩基で処理する。4″（4′または13）
アシル基は23モノアシル化合物を残して加水分解
する。 B1化合物は4″（4′または13）および５位に２つ
の有効なヒドロキシ基を有する。しかしながら２
つのヒドロキシ基は同様の反応性を有する。ピリ
ジン中アシル化剤の反応をほとんど室温で４〜24
時間実施する場合にはジアシル化合物を回収す
る。反応を０℃で実施する場合には4″（4′または
13）および５モノアシル化合物の混合物を回収す
る。個々の化合物を回収するために混合液をアル
ミナまたはシリカゲルのクロマトグラフイカラム
かまたは分取層クロマトグラフプレートに装填し
個々の化合物を容易に分離する。さらに高圧液体
クロマトグラフイのような技術をアシル化化合物
の混合物を分離するために使用することができ
る。 B2化合物は置換に有効な３つのヒドロキシ
基：4″（4′または13），５および23位を有する。
種々のヒドロキシ基の相対反応性は他の系の化合
物と同一である。従つてトリアシル化合物は室温
から100℃で反応を実施することによつて製造す
ることができる。4″（4′または13），５ジアシル化
合物は室温以上で反応を実施することによつて製
造することができる。０℃で上記で記載したよう
に分離することができる4″（4′または13）および
５モノアシル化合物の混合物を回収する。反応条
件および順序を変化することによつてそして望ま
しくないアシル基を加水分解することによつて、
モノおよびジアシル化合物の混合物のすべてを回
収することができる。例えば23−アシル化合物を
製造するためにトリアシル化合物を上記に記載し
た水性塩基で加水分解して4″（4′または13）およ
び５アシル基を除去する。０℃で23モノアシル化
合物をアシル化して容易に分離できるジアシル化
合物の混合物を生成する。 13位置換基（R₃＝ハロゲン，水素）を以下に
記載されるアベルメクチン出発材料から製造す
る。13位における反応は一般に他の上記で記載し
た反応の前にまたは後に行なうことができる。 13位における一連の反応はアベルメクチン出発
材料に見出されるα−Ｌ−オレアンドロシル−α
−Ｌ−オレアンドロース側鎖の除去で始まる。こ
の反応は13位にヒドロキシ基を有することによつ
て特徴付けられる“アベルメクチンアグリコン”
化合物と同一であるものを製造する。次にアベル
メクチンアグリコン化合物を塩基の存在下適当に
反応するベンゼンスルホニクロライドまたはブロ
マイドでハロゲン化して“13−デオキシ−13−ハ
ロ−アベルメクチンアグリコン”化合物を製造す
る。次にハロゲンをトリアルキルチンハイドライ
ドとの反応で除去して、“13−デオキシ−アベル
メクチンアグリコン化合物”を製造する。アグリ
コン化合物は上記で記載した操作を用いて製造す
る。 13−デオキシ化合物の製造のための操作はチヤ
バラ等による米国特許第4171134号および同第
4173571号に詳細に記載される。 23−ヒドロキシ基はピリジニウムジクロメー
ト、オキサリルクロライド−ジメチルスルホキサ
イド，酢酸無水物−ジメチルスルホキサイド，ク
ロム酸−ジメチルピラゾール，クロム酸，トリフ
ルオロメチル酢酸無水物−ジメチルスルホキサイ
ド，クロム酸−酢酸などのような酸化剤を用いて
Ｘが

【式】の化合物を生成するために23 −ケト基に酸化する。オキサルクロライド−ジメ
チルスルホキサイドが好ましい酸化剤である。以
下に記載されるような適当に保護された化合物を
使用する。反応は乾燥氷浴温度から室温までで、
好適には乾燥氷浴温度から０℃までで実施し、１
〜24時間で完了する。反応は出発材料が適度に溶
解し、酸化剤と反応しないあらゆる溶媒で実施さ
れる。ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキ
サイド，メチレンクロライド，クロロホルム，四
塩化炭素などのような溶媒が使用し得る。ピリジ
ニウムジクロメート反応に対してジメチルホルム
アミドおよびジメチルスルホキサイドが好適であ
る。化合物は当業者に公知の操作を用いて反応混
合液から分離される。 保護化合物の製造の次の説明においてかかる保
護化合物は新規であり、かなりの駆虫作用を有す
ることが特に言及される。これらの保護誘導体は
本発明の範囲内に包含される。 好ましくない副反応を避けるために５位にヒド
ロキト基を有するアベルメクチン化合物（Ｂ配列
の化合物）および少しの程度の22−ヒドロキシ基
の２配列化合物において該ヒドロキシ化合物が保
護されることが重要である。保護基は理想的には
容易に合成されるものであり、他の位置で置換基
を変えるための反応によつて影響されず、そして
分子のいかなる他の官能に影響を及ぼさずに容易
に除去することができる。アベルメクチンタイプ
の分子に対する保護基の好ましいタイプは三置換
シリル基、好適にはトリアルキルシリル基であ
る。好適な具体例はtert−ブチルジメチルシリル
基である。反応はジメチルホルムアミドのような
非プロトン性極性溶媒中ヒドロキシ化合物を適当
に置換されたシリルハライド、好適にはシリルク
ロライドと反応させることによつて行なわれる。
イミダゾールを触媒として添加する。反応は０〜
25℃で1/2〜24時間で完了する。５位ヒドロキシ
基の反応に対して０℃から室温までで約1/2〜３
時間で完了する。シリル化反応は23−位のヒドロ
キシ基（２配列の化合物）、次に５位のヒドロキ
シ基で非常に緩慢であり、保護は一番に不要であ
る。しかしながら23−ヒドロキシ基を保護するこ
とが望まれる場合には、反応はほぼ室温から75℃
までで約５〜24時間で完了する。この反応は上記
で記載した条件下で５および23位に選択的であ
り、極めてわずかあるとすればシリル化が他のヒ
ドロキシ置換位置で観察される。 シリル基は他の予期された反応が行なわれた
後、除去することができる。シリル基は触媒量の
酸、好適にはｐ−トルエンスルホン酸のようなス
ルホン酸によつて接触作用を及ぼすメタノール中
のシリル化合物を撹拌することによつて除去され
る。反応は約１〜12時間で０〜50℃で完了する。 本発明の新規な化合物はヒトおよび動物の健康
および農業において駆虫剤，外部寄生虫撲滅剤，
殺虫剤および壁蝨駆虫剤のような有効な寄生虫撲
滅作用を有する。 寄生虫症として一般に記載される疾病または疾
病群は蠕虫として知られる寄生虫に動物宿主が感
染したためである。寄生虫症は豚，羊，馬，牛，
山羊，犬，猫および鶏のような家畜の動物に流行
するそして重大な経済的問題である。蠕虫には線
虫として記載される虫の群が広範囲にそしてしば
しば種々の動物に重大な感染を引き起こす。上記
で引用された動物に感染する最も普通の線虫属は
Haemonchus 捻転胃虫、Trichostrongylus
毛様線虫，Ostertagia、Namatodirus、
Cooperia、Ascaris カイチユウ、
Bunostomum、Oesophagostomum、Chabertia、
Trichuris、Strongylus 円虫、Trichonema、
Dictyocaulus、Capillaria 毛虫線虫、
Heterakis、Toxocara、Ascaridia回虫、
Oxyurisウマギヨウチユウ、Ancylostomaズビニ
鉤虫、Uncinaria極東鉤虫、Toxascarisおよび
Parascaris馬回虫である。Nematodirus、
CooperiaおよびOesphagostomusのようなこれら
のいく種かは主に腸管を襲い、一方Haemonchus
捻転胃虫およびOstertagiaのような他はさらに胃
にはびこり、さらにDictyocaulusのような他は
肺に見出される。なおさらに他の寄生虫は心臓お
よび血管、皮下およびリンパ組織などに位置を確
認することができる。寄生虫症として知られる寄
生虫感染は貧血，栄養不良，衰弱，重量損失，腸
管および他の組織および器官の壁への重大な損傷
に通じ、治療されないままであると感染された宿
主の死に至つてしまう。本発明の置換アベルメク
チン化合物は予期しないことにこれらの寄生虫に
対して高活性を有し、さらにまた犬のDirofilaria
ジロフイラリア、囓歯類動物の
Namatospiroides、Syphaciaサイフアシア、
Aspiculuris、だに（tick，mite）、しらみ、の
み、あおばえのような動物および鳥の節足動物の
外部寄生体、羊のLucilia sp.、キンバエ、刺螫
虫および家畜のHypoderma sp.皮膚ハエ、馬の
Gastrophilusウマバエおよびゲツ歯類の
Cuterebro sp.ウジムシのような遊走性双翅の幼
虫に対しても活性である。 本化合物はまたヒトに感染する寄生虫に対して
も有用である。ヒトの胃腸管の最も普通の寄生虫
種はAncylostomaズビニ鉤虫、Necatorアメリカ
鉤虫、Ascarisカイチユウ、Strongyloides糞線
虫、Trichinella旋毛虫、Capillaria毛細線虫、
Trichuris鞭虫およびEnterobiusギヨウチユウで
ある。血液または胃腸管の外側の他の組織および
器官に見出される他の医学的に重要な寄生虫種は
Wuchereria糸状虫、 Brugia、OnchocercaおよびLoa、Dracunculus
メデイナ虫のようなフイラリア（filiarial）虫お
よび腸管以外の段階の腸管虫Strongyloides糞線
虫およびTrichinella旋毛虫である。化合物はま
たヒトに寄生する節足動物、刺螫虫およびヒトを
悩ませる他の双翅害虫に対して有用である。 化合物はまた油虫、Blatella sp.チヤバネゴキ
ブリ、衣蛾、Tineola sp.カーペツトビートル、
Attagenus sp.およびイエバエMusca domestica
のような家庭害虫に対して活性である。 化合物はまたTribolium sp.Tenobrio sp.ゴミ
ムシダマシのような貯蔵穀類およびクモダニ
（Tetranychus sp.ハダニ）〓アリマキ
（Acyrthiosiphon sp.）のような農業植物の昆虫
害虫に対して、イナゴおよび植物組織に住む昆虫
の幼虫のような遊走直翅類に対して有用である。
化合物は土壌線虫およびMeloidogyne spp.のよ
うな植物寄生虫に対して線虫撲滅剤として有用で
あり、農業に重要である。 これらの化合物はカプセル，巨丸または錠剤ま
たは哺乳動物に駆虫薬として用いる場合に液体飲
薬のような単位用量態様で経口的に投与すること
ができる。飲薬は通常ベントナイトおよび甘味剤
のような沈殿防止剤または類似の賦形剤と共に通
常水中の活性成分溶液、混濁液または分散液であ
る。一般に飲薬はまたあわ止め剤を含有する。飲
薬処方は一般に活性化合物約0.001〜0.5重量％を
含有する。好適な飲薬処方は0.01〜0.1重量％を
含有することができる。カプセル剤および巨丸薬
はデンプン，タルク，ステアリン酸マグネシウム
またはリン酸二カルシウムのような担体賦形薬と
混和した活性成分からなる。 乾燥固体単位用量形態でアベルメクチン誘導体
を投与することが望まれる場合には所望量の活性
化合物を含有するカプセル剤，巨丸薬または錠剤
を通常使用する。これらの用量形態は活性成分を
デンプン，ラクトース，タルク，ステアリン酸マ
グネシウム，植物ゴムなどのような適当に微細に
分割した希釈剤，充填剤，崩壊剤および／または
結合剤と緊密におよび均質に混合することによつ
て調製する。かかる単位用量処方は治療される宿
主動物の型，感染の重さおよび型および宿主の重
量のような因子に依存して駆虫剤の全量および含
有量に関して広範囲に変化することができる。 活性化合物を動物の飼料を経て投与される場
合、飼料に緊密に分散されるかまたは表面の調味
としてまたはペレツトの形態で用いられ、次に最
終飼料に添加されるかまたは所望により別々に与
えられる。他方本発明の駆虫剤化合物は非経口的
に例えば活性成分が液体担体賦形剤に溶解または
分散される場合には前胃内（intraruminal）、筋
肉内、気管内または皮下注射によつて動物に投与
することができる。非経口投与に対して活性材料
は好適には落花生油、綿実油などのような植物油
変種の使用し得る賦形剤と適当に混和される。ソ
ルケタール，グリセロールホルマールを用いる有
機製剤のような他の非経口賦形剤および水性非経
口処方もまた用いられる。活性単糖類またはアグ
リコンアベルメクチン化合物を投与のために非経
口処方に溶解または懸濁する。かかる処方は一般
に活性化合物0.005〜５重量％を含有する。 本発明の化合物を含有する駆虫剤は寄生虫症の
治療および／または予防に主な用途を見出すが、
他の寄生虫例えばダニ（tick）、ノミ、シラミ、
ダニ（mite）のような節足動物の寄生虫および
飼われている動物および家畜の他の刺螫虫に起因
する疾病の予防および治療にも有用である。また
ヒトを含む他の動物に生じる寄生虫疾病の治療に
有効である。最良の結果に対して使用される最適
量は勿論、使用される特定の化合物、治療される
動物の種族および寄生虫感染または侵襲に依存す
る。一般に良好な結果は動物の体重１Kg当り約
0.001〜10mgを経口投与することによつて本発明
の新規な化合物で得られ、かかる全服用量は１回
でまたは１〜５日間のような比較的短期間にわた
つて分割服用量で投与される。本発明の好適化合
物で体重１Kg当り約0.025〜0.5mgを１服用量で投
与することによつてかかる寄生虫の優れた制御が
動物に得られる。繰り返し治療は再感染と戦うた
めに必要とされる場合に投与され寄生虫の種類お
よび使用される農業技術に依存する。これらの物
質を動物に投与する技術は家畜病治療分野の当業
者に公知である。 本明細書に記載された化合物を動物の飼料の成
分として投与されるかまたは飲料水に溶解または
懸濁される場合、活性化合物を不活性担体または
希釈剤に緊密に分散した組成物が供給される。不
活性担体は駆虫剤と反応しないものおよび動物に
安全に投与することができるものを意味する。好
適には飼料投与に対する担体は動物食糧の成分で
あることができる。 適当な組成物は活性成分が比較的大量に存在
し、動物への直接飼養にまたは直接にまたは中間
希釈または混和段階後飼料に添加するのに適当な
飼料の使用前混合または補充を包含する。かかる
組成物に適当な代表的な担体または希釈剤は例え
ば醸造家の乾燥穀類、トウモロコシの穀粉、発酵
残渣、粉にしたかき穀、小麦シヨート、糖蜜可溶
分、トウロモコシの穂軸の穀粉、食用豆製粉飼
料、ひき割り大豆、粉砕した石灰などを包含す
る。水素添加したアベルメクチン活性化合物を粉
砕、攪拌、製粉または転がしのような方法によつ
て担体に緊密に分散する。活性成分約0.005〜2.0
重量％を含有する組成物は特に飼料の使用前混合
として特に適当である。動物に直接飼養する飼料
の補充は活性成分約0.0002〜0.3重量％を含有す
る。 かかる補充を寄生虫疾病の治療および制御に望
まれる活性化合物の濃度を最終飼料に与える量で
動物飼料に添加する。活性化合物の所望濃度は前
述した因子並びに使用される特定アベルメクチン
誘導体に依存して変化するが、本発明の化合物は
望まれる駆虫剤効果を得るために飼料の0.00001
〜0.002％の濃度で通常飼養される。 本発明のアベルメクチン化合物はまた発育して
いる間にまたは貯蔵中に作物に損害を与える農業
害虫と戦うのに有用である。化合物は噴霧，粉
剤，エマルジヨンなどのような公知の技術を用い
てかかる農業害虫から保護するために発育または
貯蔵作物に適用する。 本発明の化合物の使用において個々の置換アベ
ルメクチン成分を製造し、その形態で使用するこ
とができる。他方個々の水素添加されたアベルメ
クチン成分の２種またはそれ以上の混合物並びに
原アベルメクチン化合物、他のアベルメクチン化
合物またはアベルメクチンに関連しない他の活性
化合物および本発明の化合物の混合物を用いるこ
とができる。 発酵ブイヨンから本方法の出発材料として作用
するアベルメクチン化合物を分離するに際し、
種々のアベルメクチンが不等量で製造されている
ことが見出される。特に“ａ”配列化合物は対応
する“ｂ”配列化合物より高割合で製造される。
“ａ”配列および“ｂ”配列の相異はアベルメク
チン化合物中一定であり、25位において各々sec
−ブチル基およびiso−プロピル基からなる。こ
の相異は勿論本反応のいずれにも干渉しない。特
に関連“ａ”成分から“ｂ”成分を分離すること
は必要としない。これらの密接に関連した化合物
の分離は一般に“ｂ”化合物が非常に少量の重量
％のみ存在し、構造上の相異が反応方法および生
物学的活性にほとんど影響しないので実施されな
い。 特に本発明の化合物に対する出発材料は約80％
アベルメクチンB1aまたはA1aおよび20％アベル
メクチンB1bまたはA1bで非常にしばしば製造さ
れることが見出されている。従つて本発明の好適
な組成物は“ａ”成分約80％および“ｂ”成分約
20％を含有するものである。 次の実施例は本発明を十分に理解するために提
供するものであり、本発明の限定として解釈され
るべきものではない。 次の実施例において製造される置換アベルメク
チン誘導体は一般に無定形の固体として分離され
結晶性固体として分離されない。従つて質量分析
核磁気共鳴のような技術を用いて分析上特徴付け
られる。無定形である化合物ははつきりした融点
で特徴付けられないが使用したクロマトグラフイ
および分析法は化合物が純粋であることを示す。 次の実施例において種々の出発材料はアベルメ
クチン化合物またはアベルメクチン化合物の誘導
体である。アベルメクチン化合物および発酵ブイ
ヨンからの製法および分離は英国特許第1573955
号に記載される。アシル化アベルメクチン化合物
の製法は1980年５月６日に登録された米国特許第
4201861号に記載される。アベルメクチン化合物
の選択的22，23−ジヒドロ誘導体は1980年４月２
日に登録された米国特許第4199569号に記載され
る。アベルメクチン化合物の単糖類およびアグリ
コン誘導体は1980年１月３日に登録された米国特
許第4206205号に記載される。13−デオキシアベ
ルメクチン化合物および13−ハロ前駆物質は1979
年11月６日に登録された米国特許第4173571号お
よび1979年10月16日に登録された米国特許第
4171314号に記載される。 実施例 １ 4a−ヒドロキシ アベルメクチンA2a／A2b 二酸化セレン5.5mgを塩化メチレン0.3mlに懸濁
し、90％ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド22μ
と混合しそして室温で30分間攪拌する。塩化メ
チレン0.2mlに溶解したアベルメクチンA2a／
A2b90mgを添加して反応混合液を室温で24時間攪
拌する。反応混合液を水４mlおよびエーテル３ml
と混合し、振盪しそして層を分離する。水槽をエ
ーテル２ml部で２回以上抽出し、合わせた抽出液
を水１ml部で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥しそして窒素の流れ下で蒸発乾固して薄黄色泡
沫89mgを生成する。黄色泡沫を最少量の塩化メチ
レンに溶解し、シリカゲル0.5mmで被覆した３枚
のシリカゲル分取層クロマトグラフイプレートに
均等に置く。プレートを酢酸エチルおよび塩化メ
チレン２：１混合液で２回溶離しそしてバンドを
分離する。生成物を酢酸エチルでシリカゲルから
抽出し薄黄色固体28.8gを生成して核磁気共鳴、
質量分析および紫外線分光によつて4a−ヒドロ
キシアベルメクチンA2a／A2bとして同定する。 実施例 ２ 4a−ヒドロキシアベルメクチンB1a／B1b 二酸化セレン55mgを塩化メチレン５mlおよび90
％ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド0.225mlと
混合し、栓をして室温で30分間攪拌する。アベル
メクチンB1a／B1b870mgを添加し反応混合液に
栓をして室温で24時間攪拌する。水35mlおよびエ
ーテル30mlを添加し、反応混合液を振盪して層を
分離する。水層をエーテル15ml部で２回以上抽出
してエーテル層を合わせそして水10ml４部で洗浄
する。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥して
真空内で濃縮乾固して薄黄色泡沫990mgを生成す
る。泡沫を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル２
mmで被覆した５枚の分取層クロマトグラフイプレ
ートに均等に置きそして塩化メレチン中７％メタ
ノールで２回溶離する。生成物を含有するバンド
を分離し、酢酸エチルで抽出してそして真空内で
蒸発乾固する。原点に最も近い主バンドにオフホ
ワイトの黄色泡沫320mgを生成して核磁気共鳴、
質量分析および紫外線分光吸収によつて4a−ヒ
ドロキシアベルメクチンB1a／B1bとして同定す
る。 実施例 ３ 22，23−ジヒドロ−4a−ヒドロキシアベルメク
チンB1a／B1b 二酸化セレン190mg，90％ｔ−ブチルハイドロ
パーオキサイド0.76mlおよび22，23−ジヒドロア
ベルメクチンB1a／B1b 3gを用いて実施例１の
操作を行ない、粗物質として22，23−ジヒドロ−
4a−ヒドロキシアベルメクチンB1a／B1b 3.2g
を得てシリカゲル105gのカラムで精製し塩化メ
チレン中４％メタノールで溶離して生成物1.27g
を生成して核磁気共鳴および質量分析を用いて同
定する。 実施例 ５ 22，23−ジヒドロ−4a−ベイゾイルオキシアベ
ルメクチンB1a／B1b 22，23−ジヒドロ−4a−ヒドロキシアベルメ
クチンB1a／B1b 50mgをトルエン0.25mlに溶解
し、トリフエニルホスフイン18mgおよび安息香酸
8.2mgと混合する。反応混合液を窒素包囲下で攪
拌し、ジエチルアゾジカルボキシレート11.1μ
を添加して反応混合液を室温で20分間攪拌する。
溶媒を窒素の流れ下で蒸発し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、シリカゲル１mlで被覆した２枚の分
取層クロマトグラフイプレートに均等に置きそし
て塩化メチレン中７％メタノールで溶離する。原
点に最も近いバンドを酢酸エチルで除去し、最少
量の塩化メチレンに溶解し、シリカゲル１mmで被
覆した１枚の分取層クロマトグラフイプレートに
置きそして塩化メチレン中５％メタノールで溶離
して透明なガラス40mgを生成し、質量分析および
核磁気共鳴を用いて22，23−ジヒドロ−4a−ベ
イゾイルオキシアベルメクチンB1a／B1bとして
同定する。 実施例 ６ 22，23−ジヒドロ−4a〔（３−ピリジニルカルボ
ニル）オキシ〕アベルメクチンB1a／B1b 22，23−ジヒドロ−4a−ヒドロキシアベルメ
クチンB1a／B1b50mg、トルエン0.3ml，トリフエ
ニルホスフイン18mg、ピリジン−３−カルボン酸
8.3mgおよびジエチルアゾジカルボキシレート
11.1μを用いて実施例５の操作を行ない、分取
層クロマトグラフイ処理後白色泡沫62mgを得て核
磁気共鳴によつて22，23−ジヒドロ−4a−〔（３
−ピリジニルカルボニル）オキシ〕アベルメクチ
ンB1a／B1として同定する。 実施例 ７ 4″，５−ジ（フエノキシアセチル）−4a−ヒドロ
キシアベルメクチンB1a／B1b 二酸化セレン11.1mg、塩化メチレン0.4ml、ｔ
−ブチルハイロドロパーオキサイド45μおよび
4″，５−ジ（フエノキシアセチル）アベルメクチ
ンB1a／B1b 230mgを用いて実施例１の操作を行
ない、室温で19時間反応後粗生成物235mgを得る。
粗生成物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル被
覆２mmを有する２枚の分主層クロマトグラフイに
均等に置き、塩化メチレン中４％メタノールで溶
離する。原点に最も近いバンドを酢酸エチルでプ
レートから除去し、シリカゲル1.5mm被覆を有す
る分取層クロマトグラフイプレートに置き、クロ
ロホルム中４％メタノールで溶離して白色ガラス
70mgを生成して質量分析および核磁気共鳴を用い
て4″，５−ジ（フエノキシアセチル）−4a−ヒド
ロキシアベルメクチンB1a／B1bとして同定す
る。 実施例 ８ 4″，５−ジ（フエノキシアセチル）−4a− アセトキシアベルメクチンB1a／B1b 4″，５−ジ（フエノキシアセチル）−4a−アセ
トキシアベルメクチンB1a／B1b ２mgをピリジ
ン４滴および酢酸無水物２滴と混合する。反応混
合液に栓をして室温で30分間攪拌する。水２mlを
添加し、混合液をエーテル３mlで３回抽出する。
エーテル層を合わせ、水１mlで３回洗浄し、硫酸
マグシウムで乾燥して窒素流れ下で蒸発乾固す
る。残渣を最少量の塩化メチレンに溶解しシリカ
ゲル250μで被覆されクロロホルム中20％酢酸
エチルで溶離される２枚の分主層クロマトグラフ
イプレートに置く。生成物を含有するバンドを酢
酸エチルで除去して4″，５−ジ（フエノキシアセ
チル）−4a−アセトキシアベルメクチンB1a／
B1bを生成し核磁気共鳴および質量スペクトルで
同定する。 実施例 ９ ５，13−ジ−Ｏ−アセチル−4a−ヒドロキシ−
22，23−ジヒドロアベルメクチンB1a／B1bアグ
リゴンおよび4a−13−ジ−Ｏ−アセチル−4a−
ヒドロキシ−22，23−ジヒドロアベルメクチン
B1a／B1bアグリコン 二酸化セレン5.5mg、塩化メチレン0.1ml、90％
ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド22μ、５，
13−Ｏ−アセチル−22，23−ジヒドロアベルメク
チンB1a／B1bアグリコン67mgおよび塩化メチレ
ン0.3mlを用いて実施例１の操作を行ない、室温
で22時間攪拌した後黄色泡沫68mgを得て、クロロ
ホルムに溶解し、シリカゲルの１mm被覆を有する
１枚の分取層クロマトグラフイプレートに置きそ
して塩化メチレン中５％メタノールで溶離する。
原点に最も近いバンドを酢酸エチルで除去し、蒸
発乾固してオフホワイトのガラス15mgを生成し、
質量分析および核磁気共鳴によつて５，13−ジ−
Ｏ−アセチル−4a−ヒドロキシ−22，23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1a／B1bアグリコンとして
同定する。原点に次に近いバンドを同様に除去し
て物質9.5mgを得て質量スペクトルまたは核磁気
共鳴を用いて4a−13−ジ−Ｏ−アセチル−4a−
ヒドロキシ−22，23−ジヒドロアベルメクチン
B1a／B1bアグリコンとして同定する。 実施例 10 4a，５，13−トリ−Ｏ−アセチル−22，23−ジ
ヒドロ−4a−ヒドロキシアベルメクチンB1a／
B1bアグリコン ５，13−ジ−Ｏ−アセチル−22，23−ジヒドロ
−4a−ヒドロキシアベルメクチンB1a／B1bアグ
リコン２mgをピリジン４滴、酢酸無水物２滴と混
合し、栓をして室温で30分間放置する。同量の水
を添加し、混合液をエーテルで３回抽出し、合わ
せたエーテル抽出液を水１ml部で３回洗浄する。
エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、窒素流
れで蒸発させて4a，５，13−トリ−Ｏ−アセチ
ル−22，23−ジヒドロ−4a−ヒドロキシアベル
メクチンB1a／B1bを生成し、核磁気共鳴を用い
て同定する。 実施例 11 4″，５−ジ−Ｏ−フエノキシアセチル−22，23−
ジヒドロ−4a−ヒドロキシアベルメクチンB1a／
B1b 二酸化セレン75mgおよび塩化メチレン4.5ml、
塩化メチレン1.5ml中ｔ−ブチルハイドロパーオ
キサイド0.3mlおよび4″，５−ジ−Ｏ−フエノキ
シアセチル−22，23−ジヒドロシアベルメクチン
B1a／B1b 1.14gを用いて実施例１の操作を行な
い、48時間反応させた後粗生成物1.13gを得る。
粗物質をシリカゲル65gに置き塩化メチレン中15
％酢酸エチルで溶離する。最初の200mlを捨てそ
の後20ml留分を採取する。留分47〜60が薄黄色
222mgを生成し核磁気共鳴および質量スペクトル
によつて4″，５−ジ−Ｏ−フエノキシアセチル−
22，23−ジヒドロ−4a−ヒドロキシアベルメク
チンB1a／B1bとして同定する。 実施例 12 13−デオキシ−22，23−ジヒドロ−4a−ヒドロ
キシアベルメクチンB1a／B1bアグリコン 二酸化セレン28mg、塩化メチレン2.5ml、ｔ−
ブチルハイドロパーオキサイド0.11mlおよび13−
デオキシ−22，23−ジヒドロアベルメクチン
B1a／B1bアグリコン285mgを用いて実施例１の
操作を行ない、19時間反応させた後粗生成物380
mgを得る。粗生成物を塩化メチレンに溶解し、シ
リカゲル被覆２mlを有する３枚の分取層クロマト
グラフイプレートに溶解して塩化メチレン中７％
メタノールで溶離する。二番目に緩慢な留分を酢
酸エチルでクロマトグラフイプレートから除去し
て13−デオキシ−22，23−ジヒドロ−4a−ヒド
ロキシアベルメクチンB1a／B1bアグリコンを生
成し、質量分析、核磁気共鳴および紫外線分光に
よつて同定する。 実施例 14 4a−ヒドロキシミルベマイシンα₁ ミルベマイシンα₁ 53mgを塩化メチレン0.2ml
に溶解し、二酸化セレン5.5mg、塩化メチレン３
mlおよびｔ−ブチルハイドロパーオキサイド22μ
の混合液に添加して18℃で24時間攪拌する。次
に水４mlおよびエーテル３mlを添加し、混合液を
栓をした15ml遠心分離管で振盪する。層を分離
し、水層をエーテル２mlで２回抽出する。エーテ
ル抽出液を合わせて水１mlで３回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して窒素流れ下で濃縮する。残
渣を500μシリカゲル層を有する３枚の20cm分取
層クロマトグラフイプレートで分離して７％メタ
ノールを含有する塩化メチレンで溶離する。１つ
の緩慢な移動バンドを分離し、核磁気共鳴および
質量スペクトル分析によつて4a−ヒドロキシミ
ルベマイシンα₁として同定する。 実施例 15 4a−ヒドロキシミルベマイシンα₃ ミルベマイシンα₃ 54mgを実施例14の操作に委
ねる時、4a−ヒドロキシ−ミルベマイシンα₃を
得る。 ミルベマイシンα₃の代りに23−ケト−アベルメ
クチンB2a／B2bを使用して上記の操作を行な
い、4a−ヒドロキシ−23−ケトアベルメクチン
B2a／B2bを得る。 実施例 16A 4a−ヒドロキシ−4a−Ｏ−〔３−〔（２，２，２−
トリクロロエトキシ）カルボニル〕プロパノイ
ル〕ミルベマイシンα₁ 4a−ヒドロキシミルベマイシンα₁41mg、トリ
フエニルホスフイン27mg、３−〔（２，２，２−ト
リクロロエトキシ）カルボニル〕プロパン酸25mg
の混合物をトルエン0.5mlとともに窒素包囲下18
℃で攪拌する。ジエチルアゾジカルボキシケート
15μを添加する。20分後エーテル１mlを添加
し、混合液を遠心分離して溶液を２mm被覆を有す
る１枚の20×20cmシリカゲル分取層クロマトグラ
フイプレートに適用する。７％メタノールを含有
する塩化メチレンで展開させた後、ミルベマイシ
ン誘導体を含有する螢光バンドを酢酸エチルで抽
出する。抽出液をさらに塩化メチレンおよび酢酸
エチルの１：１混合液で展開させる１mmシリカゲ
ル被覆プレートの分取層薄層クロマトグラフイに
よつて精製して実質的に純粋な4a−ヒドロキシ
−4a−Ｏ−〔３〔（２，２，２−トリクロロエトキ
シ）カルボニル〕プロパノイル〕ミルベマイシン
α₁を生成し、核磁気共鳴および質量分析によつて
同定する。 実施例 16B 4a−ヒドロキシ−4a−Ｏ−スクシノイル ミル
ベマイシンα₁ 実施例16Aの生成物35mg溶液を氷酢酸1.5mlに
溶解し、亜鉛粉200mgと共に18℃で１時間激しく
攪拌する。反応混合液を過し、液を高真空下
で濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、希塩酸お
よび水で洗浄し、乾燥して真空内で濃縮する。残
渣を塩化メチレン、テトラヒドロフランおよび酢
酸の混合液で溶離するシリカゲルの分取層クロマ
トグラフイで精製して4a−ヒドロキシ−4a−Ｏ
−スクシノイルミルベマイシンα₁を生成し、核磁
気共鳴および質量分析で同定する。 実施例 17 4a−ヒドロキシ−4a−Ｏ−グルタリルアベルメ
クチンA2a／A2bナトリウム塩 4aヒドロキシアベルメクチンA2a／A2b 92mg
をピリジン2.0mlに溶解する。グルタル酸無水物
22mgおよび４−ジメチルアミノピリジン４mgを添
加し、混合液を100℃で３時間加熱する。溶媒を
高真空下で蒸発して残渣を酢酸エチルに溶解す
る。溶液を水中希塩酸で繰り返し洗浄し、乾燥し
て真空内で濃縮する。残渣をさらに塩化メチレ
ン，テトラヒドロフランおよび酢酸の混合液で溶
離するシリカゲルの分取層薄層クロマトグラフイ
によつて精製して4a−ヒドロキシ−4a−Ｏ−グ
ルタリルアベルメクチンA2a／A2bを生成し、核
磁気共鳴および質量分析によつて通常の方法で特
徴付ける。この酸52mgをメタノール３mlに溶解
し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液0.5mlで処理し、
溶液を真空内でおよび高真空下で再び濃縮して
4a−ヒドロキシ−4a−Ｏ−グルタリルアベルメ
クチンA2a／A2bナトリウム塩を生成する。 実施例 18 4a ヒドロキシ4a−Ｏ−アジポイルアベルメク
チンB1a／B1bアンモニウム塩 塩化メチレン1.5ml中4a−ヒドロキシアベルメ
クチンB1A／B1b89ml、４−ジメチルアミノピリ
ジン25mgおよびアジピン酸15mgの溶液を室温で攪
拌する。これにジシクロヘキシルカルボジイミド
46mgを添加して反応混合液を18℃で90分攪拌す
る。次にエーテル約80mlを添加し、混合液を分液
漏斗に移す。水性希塩酸でおよび水で繰り返し洗
浄し、乾燥して真空内でおよび高真空下で濃縮す
る。分取層シリカゲルクロマトグラフイによつて
最終精製して4a−ヒドロキシ−4a−Ｏ−アジポ
イルアベルメクチンB1a／B1bを生成し核磁気共
鳴および質量分析によつて特徴付ける。遊離酸を
メタノール約５mlに取り、水酸化アウンモニウム
水溶液２，３滴で処理し、真空内および高真下で
溶液を濃縮して4aヒドロキシ4a−Ｏ−アジポイ
ルアベルメクチンB1a／B1bアンモニウム塩を生
成する。 実施例 19 13−デオキシ−4a−ヒドロキシ−５−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−22，23−ジヒドロアベル
メクチンB1a／B1bアグリコン 二酸化セレン55mg、塩化メチレン4.5mlおよび
90％ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド0.22mlお
よび13−デオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−22，23−ジヒドロアベルメクチンB1a／
B1bアグリコン684mgからなる混合液を18℃で24
時間攪拌し、次に水を添加してそして反応混合液
をエーテルで抽出する。エーテル抽出液を水で洗
浄し、乾燥して真空内でふんわりした泡沫に濃縮
する。６％メタノールを含有する塩化メチレンで
溶離する２mm厚さのシリカゲルプレートの分取層
クロマトグラフイ処理して純粋な13−デオキシ−
4a−ヒドロキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル22，23−ジヒドロアベルメクチンB1a／
B1bアグリコンを分離させ、核磁気共鳴および質
量分析データから同定する。 実施例 20 13−デオキシ−4a−ヒドロキシ−4a−Ｏ−スク
シノイル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
22，23−ジヒドロアベルメクチンB1a／B1bアグ
リコン ピリジン１ml中4a−ヒドロキシ−５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−22，23−ジヒドロアベ
ルメクチンB1a／B1bアグリコン70mg、コハク酸
無水物30mg、４−ジメチルアミノピリジン３mgの
溶液を100℃に３時間加熱し、高真空下で濃縮す
る。残渣をエーテルに溶解し、希塩酸および水で
洗浄する。エーテル抽出液を乾燥し、真空内で濃
縮して分取層クロマトグラフイによつて精製して
13−デオキシ4a−ヒドロキシ−4a−Ｏ−スクシ
ノイル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
22，23−ジヒドロアベメクチンB1a／B1bアグリ
コンを生成し、核磁気共鳴および質量スベクトル
データによつて特徴付ける。 実施例 21 13−デオキシ−4a−ヒドロキシ−4a−Ｏ−スク
シノイル−22，23−ジヒドロアベルメクチン
B1a／B1bアグリコン 実施例20の化合物をｐ−トルエンスルホン酸１
％を含有するメタノール３mlに溶解し、18℃で30
分間保持する。次に窒素流れ下で18℃において濃
縮し、残渣を分取層シリカゲルクロマトグラフイ
プレートに適用して塩化メチレン、テトラヒドロ
フランおよび酢酸の混合液で展開する。生成物を
含有するバンドを酢酸エチルで抽出して除去して
13−デオキシ−4a−ヒドロキシ−4a−Ｏ−スク
シノイル−22，23−ジヒドロアベルメクチン
B1a／B1bアグリコンを生成し、構造を核磁気共
鳴および質量分析によつて確認する。 製造 １ 4″，５−ジ−Ｏ−フエノキシアセチルアベル メクチンB1a／B1b 塩化メチレン10ml中アベルメクチンB1a／
B1b1gをピリジン0.25mlで処理し、氷浴中窒素包
囲下で冷却する。フエノキシアセチルクロライド
0.39mlを含有する塩化メチレン10mlを45分間にわ
たつて滴加し、反応混合液を室温に上昇して２時
間攪拌する。24時間後氷水100mlを添加し、同量
のエーテルおよび混合液を振盪して層を分離す
る。水層をエーテルで３回以上抽出し、エーテル
層を合わせて水で４回、塩化ナトリウム飽和溶液
で１回洗浄する。エーテル層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空内で蒸発乾固して白色泡沫1.44g
を生成する。粗物質をシリカゲル50gのカラムに
装填し、塩化メチレン中12％酢酸エチルで溶離し
て10ml留分を取る。留分９−30を集め、白色泡沫
470mgを生成して質量分析および核磁気共鳴によ
つて4″，５−ジ−Ｏ−フエノキシアセチルアベル
メクチンB1a／B1bとして同定する。 製造 ２ 4″，５−ジ−Ｏ−フエノキシアセチル−22，23−
ジヒドロアベルメクチンB1a／B1b 22，23−ジヒドロアベルメクチンB1a／
B1b3g、塩化メチレン20ml、ピリジン0.76mlおよ
びフエノキシアセチルクロライド1.18mlおよび塩
化メチレン20mlを用いて、製造１の操作を行な
い、塩化メチレン中８％酢酸エチルで溶離するシ
リカゲル200gでカラムクロマトグラフイ処理し
た後、4″，５−ジ−Ｏ−フエノキシアセチル22，
23−ジヒドロアベルメクチンB1a／B1b3.74gを
得、質量分析および核磁気共鳴によつて同定す
る。 製造 ３ ５，13−ジ−Ｏ−アセチル−22，23−ジヒドロア
ベルメクチンB1a／B1bアグリコン 氷浴中に冷却した22，23−ジヒドロアベルメク
チンB1a／B1b500mgおよびピリジン６mlに酢酸
無水物３mlを滴加する。反応混合液を室温で４時
間および−５℃で一晩攪拌しておく。反応混合液
を冷水90mlに注入してエーテルで４回抽出する。
合わせたエーテル抽出液を水15ml部で５回および
塩化ナトリリム飽和溶液で１回洗浄する。エーテ
ル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で蒸発
乾固して粗生成物670mgを生成する。粗生成物を
塩化メチレン中10％酢酸エチルで溶離するシリカ
ゲル22gカラムで精製する。最初の溶出液120ml
を濃縮して５，13−ジ−Ｏ−アセチル−22，23−
ジヒドロアベルメクチンB1a／B1bアグリコン
550mgを生成し核磁気共鳴および質量分析によつ
て同定する。 製造 ４ 23−ケト−アベルメクチンB2a／B2b Ａ4″，５−ジ−Ｏ−（tert−ブチル−ジメチルシ
リルオキシアセチル）アベルメクチンB2a／
B2b 乾燥窒素を含有する火炎乾燥反応容器において
アベルメクチンB2a／B2b2.0mg、ジエチルエーテ
ル25mlおよび乾燥ピリジン2.5mlを混合する。溶
液を氷浴中０℃に冷却し、tert−ブチルジメチル
シリルオキシアセチルクロライド940mgを含有す
るジエチルエーテル溶液８mlを添加する。添加し
て白色沈殿を生成する。反応混合液を氷浴中で30
分間攪拌した後、薄層クロマトグラフイ分析は反
応がまだ完了していないことを示す。溶液１ml当
りtert−ブチルジメチルシリルオキシアセチルク
ロライド100mgを含有するエーテル溶液をさらに
８ml添加して反応混合液をさらに80分間攪拌す
る。薄層クロマトグラフイ分析は反応混合液中に
出発材料がないことを示す。冷却水200mlを反応
混合液に添加し、次にジエチルエーテル100ml部
で５回抽出する。合わせたエーテル抽出液を水20
ml部で７回および水と塩化ナトリウム飽和水溶液
の１：１混合液で１回洗浄する。エーテル層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空内で蒸発乾固し、
高真空下で乾燥して澄明な白色泡沫3.2gを生成
し、塩化メチレン中15％酢酸エチルで溶離するシ
リカゲル175gのカラムで精製する。最初の溶出
液500mlを捨てその後20ml留分を集める。留分39
−63を集めて白色泡沫1.34gを生成して質量分析
および300MHz核磁気共鳴分析によつて4″−５−
ジ−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリルオキシア
セチル）−アベルメクチンB2a／B2bに特徴付け
られる。 Ｂ4″，５−ジ−Ｏ−（tert−ブチル−ジメチルシ
リルオキシアセチル）−23−ケト−アベルメク
チンB2a／B2b 4″，５−ジ−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシアセチル）アベルメクチンB2a／
B2b12.4mg（0.01ミリモル）を乾燥ジメチルホル
ムアミド0.5mlに溶解し、重クロム酸ピリジン
37.6mg（0.1ミリモル）を室温で攪拌しながら１
部分で添加する。反応混合液を室温で31/2時間攪
拌する。定分部を除去し、薄層クロマトグラフイ
シリカゲルプレートで分析して出発材料を示さな
い。反応を氷水５mlで希釈し、エーテルで３回抽
出する。エーテル抽出液を水で２回および飽和塩
化ナトリウムで１回洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥し真空内で蒸発乾固した後、白色泡沫10.5
mgを回収する。泡沫をシリカゲル250μを有する
分取層クロマトグラフイプレートで精製し、塩化
メチレン中５％テトラヒドロフランおよび0.15％
エタノールで溶離する。生成物バンドを塩化メチ
レン中25％酢酸エチルを用いてプレートから除去
し、過して蒸発乾固して白色ガラス7.0mgを生
成し、質量分析および300MHz核磁気共鳴スペク
トルで4″，５−ジ−Ｏ−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシアセチル）−23−ケト−アベルメク
チンB2a／B2bとして同定する。 Ｃ4″，５−ジ−（Ｏ−ヒドロキシアセチル）−23−
ケトアベルメクチンB2a／B2b 4″，５−ジ−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシアセチル）−23−ケト−アベルメクチン
B2a／B2b4.6mg（0.0037ミリモル）をメタノール
中１％ｐ−トルエンスルホン酸1.38mlに溶解して
室温で55分間攪拌する。反応混合液を希重炭酸ナ
トリウム（飽和重炭酸ナトリウム0.5mlおよび水
4.5mlから調製した）５mlで希釈してエーテルで
３回抽出する。スーテルを水で３回、飽和塩化ナ
トリウムで１回洗浄して乾燥し、真空内で蒸発乾
固して黄色泡沫4.8mgを生成し、さらに精製せず
に次の段階で用いる。 Ｄ 23−ケト−アベルメクチンB2a／B2b 製造４部分Ｃからの生成物4.8mg（0.0048モル）
を乾燥メタノール0.5mlおよびメタノール溶液中
ナトリウムメトキサイド39μ（ナトリウム28mg
および乾燥メタノール10mlから調製した）に溶解
する。反応を室温で90分間攪拌する。反応混合液
を酢酸１滴を含有する水５mlで希釈し、エーテル
で３回抽出する。エーテル抽出液を水で３回、希
重炭酸ナトリウムで１回、塩化ナトリウム飽和溶
液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して窒
素流れで蒸発させる。残渣を高真空下で乾燥して
ガラス様残渣2.9mgを生成する。残渣をクロロホ
ルム中５％メタノールで溶離するシリカゲル
250μで被覆した分取層クロマトグラフイプレー
トで精製する。生成物を含有するバンドを紫外線
の位置において酢酸エチルを有するシリカゲルか
ら除去する。３バンドをプレートで分離し、中間
バンドは300MHz核磁気共鳴スペクトルによつて
定量した通り23−ケト−アベルメクチンB2a／
B2bである。1.5mgを分離する。 製造 ５ アベルメクチンB2a／B2b4″，５−ジ−Ｏ−アセ
テート アベルメクチンB2a／B2b200mgを乾燥ピリジ
ン３mlに溶解し、氷浴に冷却する。酢酸無水物１
mlを添加し、反応混合液を０℃で一晩放置する。
反応混合液をベンゼンと混合し、凍結乾燥して固
体物質をクロロホルム中５％テトラヒドロフラン
で溶離するシリカゲルプレートの分取層クロマト
グラフイによつて精製して白色固体208mgを生成
して質量分析によつてアベルメクチンB2a／
B2b4″，５−ジ−Ｏ−アセテートとして同定す
る。 製造 ６ 23−ケト−アベルメクチン−B2a／B2b−4″，５
−ジ−Ｏ−アセテート 塩化メチレン0.5ml中アベルメクチンB2a／
B2b4″，５−ジ−Ｏ−アセテート100g溶液を塩化
メチレン0.7ml中塩化オキサリル20μおよびジメ
チルホルムアミド32μから−70℃で調製した酸
化剤溶液に添加する。反応混合液を−70〜−50℃
で30分間維持し、次にトリエチルアミン0.15mlを
添加し、−50〜−70℃で30分間維持し、次にトリ
エチルアミン0.15mlを添加し、−50〜−70℃で５
分間反応混合液を室温以下に暖めておく。混合液
を氷水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、さら
にシリカゲル上分取層クロマトグラフイによつて
精製して23−ケト−アベルメクチンB2a／B2b−
4″，５−ジ−Ｏ−アセテートを生成してNMRお
よび質量スペクトルで同定する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中Ｘは−CH₂−CH₂、【式】 −CH＝CH−または【式】である。 R₁はメチル、エチル、イソプロピルまたはsec
   −ブチルである。 R₂は水素、メチル、アセチル、フエノキシア
   セチルまたはtert−ブチルジメチルシリルであ
   る。 R₃は水素、ヒドロキシ、アセトキシ、α−Ｌ
   −オレアンドロシロキシ、4′−アセチル−α−Ｌ
   −オレアンドロシロキシ、4′−（α−Ｌ−オレア
   ンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシロキシ、
   4″−アセチル−4′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）
   −α−Ｌ−オレアンドロシロキシまたは4″−（フ
   エノキシアセチル）−4′−（α−Ｌ−オレアンドロ
   シル）−α−Ｌ−オレアンドロシロキシである。
   そして R₄は水素、アセチル、ベンゾイル、ピリジニ
   ルカルボニル、−CO（CH₂）nCOOHまたは−CO
   （CH₂）nCOOM（式中ｎは１，２，３または４で
   あり、Ｍはアルカリ金属またはアンモニウムまた
   はジ低級アルキルアンモニウムカチオンである。）
   である。〕を有する化合物。 ２ Ｘが−CH＝CH−である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３ 4a−ヒドロキシ−アベルメクチンB1a／B1b
   である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ Ｘが−CH₂−CH₂である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５ 4a−ヒドロキシ−22，23−ジヒドロアベル
   メクチンB1a／B1bである特許請求の範囲第４項
   記載の化合物。 ６ 4a−ヒドロキシ−13−デオキシ−22，23−
   ジヒドロアベルメクチンB1a／B1bアグリコンで
   ある特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ７ 4a−ヒドロキシ−4a−Ｏ−スクシノイル−
   22，23−ジヒドロアベルメクチンB1a／B1bまた
   はそのナトリウム塩である特許請求の範囲第４項
   記載の化合物。 ８ R₃が水素である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ９ 式 （式中R₁，R₂，R₃およびＸは以下で定義する
   通りである。）を有する化合物をｔ−ブチルハイ
   ドロパーオキサイドおよび触媒量の二酸化セレン
   で酸化し、以下の構造式で表わされる化合物であ
   つて但しR₄が水素である化合物を生成し、そし
   て該化合物をR₄−Ｈ（式中R₄はアセチル、ベンゾ
   イル、ピリジニルカルボニル、−CO（CH₂）
   nCOOHまたは−CO（CH₂）nCOOM（式中ｎは
   １，２，３または４であり、Ｍはアルカリ金属ま
   たはアンモニウムまたはジ低級アルキルアンモニ
   ウムカチオンである。）である。）でアシル化して
   R₄が水素以外である化合物を生成することを特
   徴とする式： 〔式中Ｘは−CH₂−CH₂、【式】 −CH＝CH−または【式】である。 R₁はメチル、エチル、イソプロピルまたはsec
   −ブチルである。 R₂は水素、メチル、アセチル、フエノキシア
   セチルまたはtert−ブチルジメチルシリルであ
   る。 R₃は水素、ヒドロキシ、アセトキシ、α−Ｌ
   −オレアンドロシロキシ、4′−アセチル−α−Ｌ
   −オレアンドロシロキシ、4′−（α−Ｌ−オレア
   ンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシロキシ、
   4″−アセチル−4′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）
   −α−Ｌ−オレアンドロシロキシまたは4″−（フ
   エノキシアセチル）−4′−（α−Ｌ−オレアンドロ
   シル）−α−Ｌ−オレアンドロシロキシである。
   そして R₄は水素、アセチル、ベンゾイル、ピリジニ
   ルカルボニル、−CO（CH₂）nCOOHまたは−CO
   （CH₂）nCOOM（式中ｎは１，２，３または４で
   あり、Ｍはアルカリ金属またはアンモニウムまた
   はジ低級アルキルアンモニウムカチオンである。）
   である。〕を有する化合物の製造方法。