JP2784267B2 - 駆虫薬 - Google Patents
駆虫薬Info
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- compound
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/08—Oxygen as only ring hetero atoms containing a hetero ring of at least seven ring members, e.g. zearalenone, macrolide aglycons
-
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
- C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
- C12P19/623—Avermectin; Milbemycin; Ivermectin; C-076
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は駆虫薬、特にアベルメクチン（avermectin）
関連化合物であって、ただしアベルメクチン核の6,8a位
に結合している酸素原子を欠如する化合物、すなわちそ
れらの化合物が6,8a−seco−デオキシアベルメクチン誘
導体であるものに関する。また本発明はこれらの化合物
の製造方法、およびそれらを含有する組成物に関するも
のである。
関連化合物であって、ただしアベルメクチン核の6,8a位
に結合している酸素原子を欠如する化合物、すなわちそ
れらの化合物が6,8a−seco−デオキシアベルメクチン誘
導体であるものに関する。また本発明はこれらの化合物
の製造方法、およびそれらを含有する組成物に関するも
のである。
アベルメクチン類は、以前はＣ−076化合物と呼ばれ
た一群の広域スペクトル駆虫薬である。それらは微生物
ストレプトミセス・アベルミチリス（Streptomyces av
ermitilis）の菌株を好気的条件下で、無機塩類ならび
に同化可能な炭素および窒素源を含有する水性栄養培地
中において発酵させることにより産生される。Ｃ−0176
コンプレックスを構成する８種類の別個の成分の単離お
よび化学構造が、英国特許第1573955号明細書に詳細に
述べられている。
た一群の広域スペクトル駆虫薬である。それらは微生物
ストレプトミセス・アベルミチリス（Streptomyces av
ermitilis）の菌株を好気的条件下で、無機塩類ならび
に同化可能な炭素および窒素源を含有する水性栄養培地
中において発酵させることにより産生される。Ｃ−0176
コンプレックスを構成する８種類の別個の成分の単離お
よび化学構造が、英国特許第1573955号明細書に詳細に
述べられている。
本出願人による欧州特許出願第0214731、0284176、03
17148、0308145、0340832、0335541および0350187号明
細書には、アベルメクチン関連化合物であって、ただし
25位に英国特許第1573955号明細書に記載される元のア
ベルメクチン化合物に見られるイソプロピルまたはsec
−ブチル基以外の基を有する化合物の製造につき記載さ
れている。それらの化合物は、ストレプトミセス・アベ
ルミチリスの特定の菌株を有機酸またはその誘導体の存
在下で発酵させることにより製造しうる。
17148、0308145、0340832、0335541および0350187号明
細書には、アベルメクチン関連化合物であって、ただし
25位に英国特許第1573955号明細書に記載される元のア
ベルメクチン化合物に見られるイソプロピルまたはsec
−ブチル基以外の基を有する化合物の製造につき記載さ
れている。それらの化合物は、ストレプトミセス・アベ
ルミチリスの特定の菌株を有機酸またはその誘導体の存
在下で発酵させることにより製造しうる。
これらの菌株の特定の突然変異体が発酵に際して、ア
ベルメクチン関連化合物であって、ただしアベルメクチ
ン核の6,8a位に結合している酸素原子を欠如する化合物
を産生しうることが今回見出された。すなわち、それら
は6,8a−seco−デオキシアベルメクチン類である。本発
明はこれらの化合物、およびそれらから製造しうる特定
の誘導体に関するものである。
ベルメクチン関連化合物であって、ただしアベルメクチ
ン核の6,8a位に結合している酸素原子を欠如する化合物
を産生しうることが今回見出された。すなわち、それら
は6,8a−seco−デオキシアベルメクチン類である。本発
明はこれらの化合物、およびそれらから製造しうる特定
の誘導体に関するものである。
本発明の１観点によれば、式（Ｉ）、（II）または
（III）の化合物が提供される。
（III）の化合物が提供される。
式中のＲは所望によりメチレンまたは１個もしくは２
個以上のC1−C4アルキル基もしくはハロ原子で置換され
ていてもよいC3−C8シクロアルキル基；または３−６員
の酸素またはイオウ含有複素環（該複素環は飽和または
完全もしくは部分不飽和であってもよく、そして所望に
より１個または２個以上のC1−C4アルキル基またはハロ
原子で置換されていてもよい）であり； 22−23位の波線は任意の二重結合を表し、この二重結
合が存在しない場合は式中のR1はＨ、OH、Ｏ−（C1−C6
アルキル）、オキソ、もしくは所望により置換されたオ
キシイミノであり、そして該二重結合が存在する場合に
R1は存在せず；そして R2およびR3は独立してＨおよびOH、ＨおよびC1−C6ア
シロキシ、もしくはＨおよびC1−C6アシルオキシであっ
て、これらの基は分子の残部に単結合により結合してお
り、またはR2およびR3は二重結合により結合したオキソ
もしくは所望によりＯ−置換されたオキシイミノである
か、あるいは 式（Ｉ）または（II）においては、R2は前記に定めた
ものであり、かつR3はＨ、アミノであり、その際アミノ
は所望によりC1−C8のアルキル、アルアルキルもしくは
アシル基、またはC3−C8のアルケニルもしくはアルキニ
ル基で置換されていてもよい。
個以上のC1−C4アルキル基もしくはハロ原子で置換され
ていてもよいC3−C8シクロアルキル基；または３−６員
の酸素またはイオウ含有複素環（該複素環は飽和または
完全もしくは部分不飽和であってもよく、そして所望に
より１個または２個以上のC1−C4アルキル基またはハロ
原子で置換されていてもよい）であり； 22−23位の波線は任意の二重結合を表し、この二重結
合が存在しない場合は式中のR1はＨ、OH、Ｏ−（C1−C6
アルキル）、オキソ、もしくは所望により置換されたオ
キシイミノであり、そして該二重結合が存在する場合に
R1は存在せず；そして R2およびR3は独立してＨおよびOH、ＨおよびC1−C6ア
シロキシ、もしくはＨおよびC1−C6アシルオキシであっ
て、これらの基は分子の残部に単結合により結合してお
り、またはR2およびR3は二重結合により結合したオキソ
もしくは所望によりＯ−置換されたオキシイミノである
か、あるいは 式（Ｉ）または（II）においては、R2は前記に定めた
ものであり、かつR3はＨ、アミノであり、その際アミノ
は所望によりC1−C8のアルキル、アルアルキルもしくは
アシル基、またはC3−C8のアルケニルもしくはアルキニ
ル基で置換されていてもよい。
前記の定義において、“ハロ”はＦ、Cl、BrまたはＩ
を意味する。
を意味する。
米国特許第4378353号明細書には、ATCC 31780で寄託
された突然変異体培養物を用いる発酵により調製される
特定の6,8a−seco−デオキシアベルメクチン類が述べら
れている。これらの化合物は式（IV）、（Ｖ）および
（VI）のものである： 式中の （ａ）R1はα−Ｌ−オレアンドロシルであり;R2はsec−
ブチルであり；かつR3はメチルである； （ｂ）R1はα−Ｌ−オレアンドロシルであり;R2はsec−
ブチルであり；かつR3は水素である； （ｃ）R1はα−Ｌ−オレアンドロシル−α−Ｌ−オレア
ンドロシルであり;R2はsec−ブチルであり；かつR3は水
素である。
された突然変異体培養物を用いる発酵により調製される
特定の6,8a−seco−デオキシアベルメクチン類が述べら
れている。これらの化合物は式（IV）、（Ｖ）および
（VI）のものである： 式中の （ａ）R1はα−Ｌ−オレアンドロシルであり;R2はsec−
ブチルであり；かつR3はメチルである； （ｂ）R1はα−Ｌ−オレアンドロシルであり;R2はsec−
ブチルであり；かつR3は水素である； （ｃ）R1はα−Ｌ−オレアンドロシル−α−Ｌ−オレア
ンドロシルであり;R2はsec−ブチルであり；かつR3は水
素である。
式中の （ａ）R2はイソ−プロピルであり；かつR3はメトキシで
ある； （ｂ）R2はsec−ブチルであり；かつR3はケトである； （ｃ）R2はイソ−プロピルであり；かつR3はケトであ
る。
ある； （ｂ）R2はsec−ブチルであり；かつR3はケトである； （ｃ）R2はイソ−プロピルであり；かつR3はケトであ
る。
式中のR1はα−Ｌ−オレアンドロシル−α−Ｌ−オレ
アンドロシルであり;R2はsec−ブチルであり；かつR3は
水素である。
アンドロシルであり;R2はsec−ブチルであり；かつR3は
水素である。
米国特許第4285963号明細書には、最初に発見された
Ｃ−076化合物を産生する微生物を用いる発酵により調
製されるseco−アベルメクチン類が述べられている。こ
れらの化合物は式（VII）および（VIII）のものであ
る： 式中の （ａ）R1は−OHであり、かつR2はsec−ブチルである； （ｂ）R1は＝Ｏであり、かつR2はsec−ブチルである； （ｃ）R1は−OHであり、かつR2はイソ−プロピルであ
る。
Ｃ−076化合物を産生する微生物を用いる発酵により調
製されるseco−アベルメクチン類が述べられている。こ
れらの化合物は式（VII）および（VIII）のものであ
る： 式中の （ａ）R1は−OHであり、かつR2はsec−ブチルである； （ｂ）R1は＝Ｏであり、かつR2はsec−ブチルである； （ｃ）R1は−OHであり、かつR2はイソ−プロピルであ
る。
式中のR3は（ａ）水素および（ｂ）ヒドロキシであ
る。
る。
化合物（Ｉ）、（II）または（III）の25位のＲ基
は、好ましくはC3−C8シクロアルキル基、または５もし
くは６員の酸素−もしくはイオウ−含有複素環基であ
る。Ｒは、極めて好ましくはシクロヘキシル、シクロブ
チルまたは３−チエニル基である。好ましい化合物にお
いては、22−23位に任意の結合が存在するか、またはこ
の任意の結合が存在せずかつR1がＨもしくはOHもしくは
オキシイミノである。R2は好ましくはＨ、OH、またはオ
キソもしくはオキシイミノである。R3は好ましくはＨ、
OH、またはＨ、NHR8であり、ここでR8はＨ、C1−C8アル
キルまたはアシルである。
は、好ましくはC3−C8シクロアルキル基、または５もし
くは６員の酸素−もしくはイオウ−含有複素環基であ
る。Ｒは、極めて好ましくはシクロヘキシル、シクロブ
チルまたは３−チエニル基である。好ましい化合物にお
いては、22−23位に任意の結合が存在するか、またはこ
の任意の結合が存在せずかつR1がＨもしくはOHもしくは
オキシイミノである。R2は好ましくはＨ、OH、またはオ
キソもしくはオキシイミノである。R3は好ましくはＨ、
OH、またはＨ、NHR8であり、ここでR8はＨ、C1−C8アル
キルまたはアシルである。
EP−Ａ−205251は、微生物ATCC−53116を発酵させる
ことにより産生される、アベルメクチンに関連するマク
ロサイクリックラクトン類について記述する。
ことにより産生される、アベルメクチンに関連するマク
ロサイクリックラクトン類について記述する。
Ｃ−076化合物はＣ−076 A1a、A1b、A2a、A2b、B1
a、B1b、B2aおよびB2bと記載される８種類の異なる、た
だし近縁の化合物からなる。“a"系列のＣ−076化合物
はアベルメクチン核の25位に（Ｓ）−sec−ブチル成分
を有し、“b"系列はこの位置にイソプロピル基を有す
る。“A"および“B"という表示は５−置換基がそれぞれ
メトキシまたはヒドロキシであるアベルメクチン類を意
味し、数字“1"は22−23位に二重結合が存在するアベル
メクチン類を意味し、数字“2"は22−23二重結合を欠如
し、かつ22位に水素、および23位にヒドロキシを有する
アベルメクチン類を意味する。本明細書においては“a"
および“b"の識別記号は除かれるが、識別記号A1、A2、
B1、B2は前記の元のＣ−076のものに対応する構造特性
を有するseco−デオキシアベルメクチン類を表すために
保持される。
a、B1b、B2aおよびB2bと記載される８種類の異なる、た
だし近縁の化合物からなる。“a"系列のＣ−076化合物
はアベルメクチン核の25位に（Ｓ）−sec−ブチル成分
を有し、“b"系列はこの位置にイソプロピル基を有す
る。“A"および“B"という表示は５−置換基がそれぞれ
メトキシまたはヒドロキシであるアベルメクチン類を意
味し、数字“1"は22−23位に二重結合が存在するアベル
メクチン類を意味し、数字“2"は22−23二重結合を欠如
し、かつ22位に水素、および23位にヒドロキシを有する
アベルメクチン類を意味する。本明細書においては“a"
および“b"の識別記号は除かれるが、識別記号A1、A2、
B1、B2は前記の元のＣ−076のものに対応する構造特性
を有するseco−デオキシアベルメクチン類を表すために
保持される。
本発明の若干の化合物は、アメリカン・タイプ・カル
チャー・コレクション、米国20852マリーランド州ロッ
クビル、パークローン・ドライブ12301、に受託番号ATC
C 55372で寄託された微生物の菌株を発酵させることに
より調製しうる。この微生物は、形態学的および培養上
の特性については英国特許第1573955号明細書に述べら
れている既知のストレプトミセス・アベルミチリス菌株
ATCC 31272の近縁のストレプトミセス・アベルミチリ
ス菌株である。ATCC 31272およびATCC 55372の特性を
比較し、下記の表１、２および３中に対比する。抗微生
物活性についてはATCC 31272はストレプトミセス・ム
リナス（Streptomyces murinus）19788および黒色アス
ペルギルス菌（Aspergillus niger）16404に対する抗
生作用を示すが、ATCC 55372は示さない。
チャー・コレクション、米国20852マリーランド州ロッ
クビル、パークローン・ドライブ12301、に受託番号ATC
C 55372で寄託された微生物の菌株を発酵させることに
より調製しうる。この微生物は、形態学的および培養上
の特性については英国特許第1573955号明細書に述べら
れている既知のストレプトミセス・アベルミチリス菌株
ATCC 31272の近縁のストレプトミセス・アベルミチリ
ス菌株である。ATCC 31272およびATCC 55372の特性を
比較し、下記の表１、２および３中に対比する。抗微生
物活性についてはATCC 31272はストレプトミセス・ム
リナス（Streptomyces murinus）19788および黒色アス
ペルギルス菌（Aspergillus niger）16404に対する抗
生作用を示すが、ATCC 55372は示さない。
発酵は好気性条件下で、無機塩類ならびに同化可能な
炭素および窒素源を含有する水性栄養培地中で行うべき
である。カルボン酸または適切な前駆物質を添加しない
場合には、発酵により本発明化合物は産生されない；式
Ｒ−CO2Hのカルボン酸またはその塩、エステルもしくは
アミドを発酵培地に添加すると、Ｒが前記のいずれかの
基である化合物が得られる。発酵および得られたseco−
デオキシアベルメクチン類の単離は、前記の欧州特許出
願第0214731号明細書などの記載に従って実施される。
炭素および窒素源を含有する水性栄養培地中で行うべき
である。カルボン酸または適切な前駆物質を添加しない
場合には、発酵により本発明化合物は産生されない；式
Ｒ−CO2Hのカルボン酸またはその塩、エステルもしくは
アミドを発酵培地に添加すると、Ｒが前記のいずれかの
基である化合物が得られる。発酵および得られたseco−
デオキシアベルメクチン類の単離は、前記の欧州特許出
願第0214731号明細書などの記載に従って実施される。
この方法で発酵させることにより得られる本発明化合
物またはそれに変換しうる化合物は下記のものである：
（ｉ）式Ｉの化合物、すなわちseco−デオキシアベルメ
クチン−ジサッカリドであって、式中のR2およびR3が
Ｈ、OHであり、そして22−23位の二重結合が存在し、か
つR1が存在しないか、または二重結合が存在せず、かつ
R1がOHであるもの、ならびに（ii）式IIのモノサッカリ
ド化合物であって、式中のR3がＨ、OHであり、R2がＨ、
OH、または＝Ｏであり、そして22−23位の二重結合が存
在し、かつR1が存在しないか、または二重結合が存在せ
ず、かつR1がOHであるもの。
物またはそれに変換しうる化合物は下記のものである：
（ｉ）式Ｉの化合物、すなわちseco−デオキシアベルメ
クチン−ジサッカリドであって、式中のR2およびR3が
Ｈ、OHであり、そして22−23位の二重結合が存在し、か
つR1が存在しないか、または二重結合が存在せず、かつ
R1がOHであるもの、ならびに（ii）式IIのモノサッカリ
ド化合物であって、式中のR3がＨ、OHであり、R2がＨ、
OH、または＝Ｏであり、そして22−23位の二重結合が存
在し、かつR1が存在しないか、または二重結合が存在せ
ず、かつR1がOHであるもの。
本発明の他の化合物はこれらの発酵由来のseco−デオ
キシアベルメクチン類から出発する合成により製造する
ことができる。目的化合物を得るために必要な合成工程
には、seco−デオキシアベルメクチン核の周りの種々の
位置における連続した反応が要求され、これらの操作の
厳密な順序は異なるであろう。実施に際しては分子中の
特定の官能基が採用される反応条件と不適合である場合
があり、その際には目的外の副反応を避けるために保護
基が必要となる。露出したヒドロキシ基に対する好まし
い保護基はｔ−ブチルジメチルシリル（TBDMS）であ
る。これらの合成変換に関与する若干の化学について
は、Macrolide Antibiotics、オムラ（Omura Sp.）監
修、アカデミック・プレス、ニューヨーク（1984）、な
らびにデイビースおよびグリーン（Davies,H.G.,Green,
R.H.）、Natural Product Reports（1986），３,87−
121;Chemical Society Reviews（1991），20,211−26
9および271−339に概説されている。
キシアベルメクチン類から出発する合成により製造する
ことができる。目的化合物を得るために必要な合成工程
には、seco−デオキシアベルメクチン核の周りの種々の
位置における連続した反応が要求され、これらの操作の
厳密な順序は異なるであろう。実施に際しては分子中の
特定の官能基が採用される反応条件と不適合である場合
があり、その際には目的外の副反応を避けるために保護
基が必要となる。露出したヒドロキシ基に対する好まし
い保護基はｔ−ブチルジメチルシリル（TBDMS）であ
る。これらの合成変換に関与する若干の化学について
は、Macrolide Antibiotics、オムラ（Omura Sp.）監
修、アカデミック・プレス、ニューヨーク（1984）、な
らびにデイビースおよびグリーン（Davies,H.G.,Green,
R.H.）、Natural Product Reports（1986），３,87−
121;Chemical Society Reviews（1991），20,211−26
9および271−339に概説されている。
ジサッカリド化合物を溶剤、たとえばイソプロピルア
ルコールの存在下に希硫酸で加水分解することにより、
一般に対応するモノサッカリド化合物に、そしてモノサ
ッカリドをアグリコンに変換することもできる。
ルコールの存在下に希硫酸で加水分解することにより、
一般に対応するモノサッカリド化合物に、そしてモノサ
ッカリドをアグリコンに変換することもできる。
所望により、米国特許第4,200,581号明細書に記載さ
れたものと同様な方法で酸銀、好ましくは酸化物の存在
下にハロゲン化（好ましくはヨウ化）メチルと反応させ
ることにより、R2基をＨ、OHからＨ、OCH3に変換するこ
とができる。
れたものと同様な方法で酸銀、好ましくは酸化物の存在
下にハロゲン化（好ましくはヨウ化）メチルと反応させ
ることにより、R2基をＨ、OHからＨ、OCH3に変換するこ
とができる。
所望により、二酸化マンガンとの反応により、R2基を
Ｈ、−OHからオキソに変換することができる。所望によ
り、米国特許第4427663号明細書に記載されたスワーン
（Swern）法を用いて適切な酸化剤と反応させることに
より、R1およびR3基をＨ、OHからオキソに変換すること
ができる。対応するオキシイミノ誘導体は、オキソ化合
物をＯ−置換または非置換ヒドロキシルアミンと反応さ
せ、次いで必要な場合にはＯ−アシル化またはアルキル
化することにより形成しうる。
Ｈ、−OHからオキソに変換することができる。所望によ
り、米国特許第4427663号明細書に記載されたスワーン
（Swern）法を用いて適切な酸化剤と反応させることに
より、R1およびR3基をＨ、OHからオキソに変換すること
ができる。対応するオキシイミノ誘導体は、オキソ化合
物をＯ−置換または非置換ヒドロキシルアミンと反応さ
せ、次いで必要な場合にはＯ−アシル化またはアルキル
化することにより形成しうる。
所望により、米国特許第4427663号明細書に記載され
た方法による還元アミノ化により、R3基をオキソから
Ｈ、アミノに変換することができる。
た方法による還元アミノ化により、R3基をオキソから
Ｈ、アミノに変換することができる。
R1がアルコキシ基である化合物は、本出願人による出
願中の欧州特許出願公開0623137号明細書の記載に従っ
て、R1がOHである対応する化合物から、銀塩、たとえば
サリチル銀塩の存在下で適宜な臭化またはヨウ化アルキ
ルと反応させることにより製造しうる。
願中の欧州特許出願公開0623137号明細書の記載に従っ
て、R1がOHである対応する化合物から、銀塩、たとえば
サリチル銀塩の存在下で適宜な臭化またはヨウ化アルキ
ルと反応させることにより製造しうる。
所望により、22−23位に二重結合を有する本発明化合
物を、適切な触媒、たとえば米国特許第4199569号明細
書に記載されたウィルキンソン触媒の存在下に水素添加
することにより、単結合を有する対応する化合物に変換
することができる。
物を、適切な触媒、たとえば米国特許第4199569号明細
書に記載されたウィルキンソン触媒の存在下に水素添加
することにより、単結合を有する対応する化合物に変換
することができる。
本発明化合物は、内部寄生性生物により引き起こされ
る種々の状態、特に線中と称される一群の寄生生物によ
り引き起こされる場合が最も多く、かつブタ、ヒツジ、
ウマおよびウシにおいて著しい経済的損失をもたらし、
かつ家畜および家禽に影響を及ぼす可能性のある蠕虫病
の処置に有効である。これらの化合物は種々の動物種に
影響を及ぼす他の線虫に対しても有効であり、これには
たとえば下記が含まれる：−イヌの糸状虫（Dirofilari
a）、ならびに家畜および愛玩動物、たとえばネコおよ
びイヌならびにヒトに感染する可能性のある種々の寄生
生物、たとえば鉤虫属（Ancylostoma）、アメリカ鉤虫
属（Necator）、回虫属（Ascaris）、糞線虫属（Strong
yloides）、旋毛虫属（Trichinella）、毛頭虫属（Capi
llaria）、トキソカラ属（Toxocara）、小回虫属（Toxa
scaris）、鞭虫属（Trichuris）、エンテロビウス属（E
nterobius）、ならびに血液または他の組織および器官
虫に見られる寄生生物、たとえば糸状虫ならびに糞線虫
属、トキソカラ属および旋毛虫属の腸管外期（extra i
ntestinal stage）。
る種々の状態、特に線中と称される一群の寄生生物によ
り引き起こされる場合が最も多く、かつブタ、ヒツジ、
ウマおよびウシにおいて著しい経済的損失をもたらし、
かつ家畜および家禽に影響を及ぼす可能性のある蠕虫病
の処置に有効である。これらの化合物は種々の動物種に
影響を及ぼす他の線虫に対しても有効であり、これには
たとえば下記が含まれる：−イヌの糸状虫（Dirofilari
a）、ならびに家畜および愛玩動物、たとえばネコおよ
びイヌならびにヒトに感染する可能性のある種々の寄生
生物、たとえば鉤虫属（Ancylostoma）、アメリカ鉤虫
属（Necator）、回虫属（Ascaris）、糞線虫属（Strong
yloides）、旋毛虫属（Trichinella）、毛頭虫属（Capi
llaria）、トキソカラ属（Toxocara）、小回虫属（Toxa
scaris）、鞭虫属（Trichuris）、エンテロビウス属（E
nterobius）、ならびに血液または他の組織および器官
虫に見られる寄生生物、たとえば糸状虫ならびに糞線虫
属、トキソカラ属および旋毛虫属の腸管外期（extra i
ntestinal stage）。
これらの化合物は、動物および鳥類の節足動物系の外
部寄生性生物、たとえばウシおよびウマに影響を及ぼす
可能性のあるマダニ、ダニ、シラミ、ノミ、イエバエ、
刺咬性昆虫、および移動性双翅目幼虫を含めた外部寄生
性生物の感染症の処置にも特に有用である。
部寄生性生物、たとえばウシおよびウマに影響を及ぼす
可能性のあるマダニ、ダニ、シラミ、ノミ、イエバエ、
刺咬性昆虫、および移動性双翅目幼虫を含めた外部寄生
性生物の感染症の処置にも特に有用である。
これらの化合物は家庭内有害生物、たとえばゴキブ
リ、イガ、カツオブシムシ、およびイエバエに対して有
効な殺虫薬でもあり、かつ貯蔵穀物および農作物の節足
動物系有害生物、たとえばクモダニ、アリマキ、ケムシ
に対して、また移動性直翅目昆虫、たとえばイナゴに対
して有用である。
リ、イガ、カツオブシムシ、およびイエバエに対して有
効な殺虫薬でもあり、かつ貯蔵穀物および農作物の節足
動物系有害生物、たとえばクモダニ、アリマキ、ケムシ
に対して、また移動性直翅目昆虫、たとえばイナゴに対
して有用である。
意外にも本発明者らは、本発明の範囲に含まれる化合
物が重要な節足動物系寄生生物に対して極めて有効な活
性をもつことを見出した。
物が重要な節足動物系寄生生物に対して極めて有効な活
性をもつことを見出した。
式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物は、意図す
る個々の用途に適した、かつ処置される宿主動物および
関与する寄生生物または昆虫の個々の種に適した配合物
として投与することができる。駆虫薬として使用するた
めには、これらの化合物を皮下もしくは筋肉内注射によ
り投与するか、あるいはそれらをカプセル剤、ボーラ
ス、錠剤、そしゃく錠剤もしくは飲薬（liquid drenc
h）の形で経口投与するか、あるいはそれらを浴びせ用
（pour−on）もしくは局所用（spot−on）配合物とし
て、または植込み錠として投与することができる。それ
らの配合物は標準的な獣医学業務に従って常法により調
製される。たとえばカプセル剤、ボーラスまたは錠剤
は、有効成分を適切な微粒状の希釈剤またはキャリヤー
と混合し、さらに崩壊剤および／または結合剤、たとえ
ばデンプン、乳糖、タルクまたはステアリン酸マグネシ
ウムを含有させることにより調製しうる。飲薬配合物は
有効成分を分散助剤または湿潤剤と共に水溶液中に分散
させることにより調製し、注射用配合物は無菌の液剤ま
たは乳剤の形で調製しうる。浴びせ用もしくは局所用配
合物は、揮発性成分、たとえばイソプロパノールを添加
した、または添加しない、許容しうる液体キャリヤーベ
ヒクル、たとえばブチルジゴール（butyl digol）、流
動パラフィンまたは不揮発性エステルに有効成分を溶解
することにより調製しうる。これらの配合物は有効化合
物の重量に関して、処置される宿主動物の種、感染の程
度および型、ならびに宿主の体重に応じて異なるであろ
う。一般に経口、非経口および浴びせ投与に関しては、
動物の体重のkg当たり薬0.001−10mgの用量を１回量ま
たは分割量として１−５日間投与すれば十分であろう
が、もちろんこれより高いか、または低い用量範囲が処
方される場合もありうる。これらも本発明の範囲に含ま
れる。
る個々の用途に適した、かつ処置される宿主動物および
関与する寄生生物または昆虫の個々の種に適した配合物
として投与することができる。駆虫薬として使用するた
めには、これらの化合物を皮下もしくは筋肉内注射によ
り投与するか、あるいはそれらをカプセル剤、ボーラ
ス、錠剤、そしゃく錠剤もしくは飲薬（liquid drenc
h）の形で経口投与するか、あるいはそれらを浴びせ用
（pour−on）もしくは局所用（spot−on）配合物とし
て、または植込み錠として投与することができる。それ
らの配合物は標準的な獣医学業務に従って常法により調
製される。たとえばカプセル剤、ボーラスまたは錠剤
は、有効成分を適切な微粒状の希釈剤またはキャリヤー
と混合し、さらに崩壊剤および／または結合剤、たとえ
ばデンプン、乳糖、タルクまたはステアリン酸マグネシ
ウムを含有させることにより調製しうる。飲薬配合物は
有効成分を分散助剤または湿潤剤と共に水溶液中に分散
させることにより調製し、注射用配合物は無菌の液剤ま
たは乳剤の形で調製しうる。浴びせ用もしくは局所用配
合物は、揮発性成分、たとえばイソプロパノールを添加
した、または添加しない、許容しうる液体キャリヤーベ
ヒクル、たとえばブチルジゴール（butyl digol）、流
動パラフィンまたは不揮発性エステルに有効成分を溶解
することにより調製しうる。これらの配合物は有効化合
物の重量に関して、処置される宿主動物の種、感染の程
度および型、ならびに宿主の体重に応じて異なるであろ
う。一般に経口、非経口および浴びせ投与に関しては、
動物の体重のkg当たり薬0.001−10mgの用量を１回量ま
たは分割量として１−５日間投与すれば十分であろう
が、もちろんこれより高いか、または低い用量範囲が処
方される場合もありうる。これらも本発明の範囲に含ま
れる。
別法として、これらの化合物を動物飼料と共に投与す
ることができ、この目的のためには、普通の動物飼料と
混合するための飼料用濃縮添加物またはプレミックスを
調製しうる。
ることができ、この目的のためには、普通の動物飼料と
混合するための飼料用濃縮添加物またはプレミックスを
調製しうる。
殺虫薬として使用するため、および農業有害生物の処
理のためには、これらの化合物はスプレー剤、散布剤、
浴びせ用または局所用配合物、乳剤などとして、標準的
な農業実務に従って適用される。
理のためには、これらの化合物はスプレー剤、散布剤、
浴びせ用または局所用配合物、乳剤などとして、標準的
な農業実務に従って適用される。
ヒトに使用するためには、これらの化合物は薬剤学的
に許容しうる配合物として、普通の医療業務に従って投
与される。
に許容しうる配合物として、普通の医療業務に従って投
与される。
本発明による化合物の製造を以下の実施例により説明
する。
する。
実施例１ ストレプトミセス・アベルミチリス突然変異株ATCC
55372の培養物の凍結接種物（2ml）を、300mlのフラス
コ内のデンプン（1g）、ファルマメディア（Pharmamedi
a、商標）（0.75g）、アルダマインpH（Ardamine pH、
商標）（0.25g）、および炭酸カルシウム（0.1g）を含
有する培地50mlに接種し、28℃で２日間インキュベート
した。この接種物（50ml）を、デンプン（20g）、ファ
ルマメディア（15g）、アルダマインpH（5g）、および
炭酸カルシウム（2g）を含有する第２接種フラスコ（１
リットル）に移し、28℃でさらに２日間インキュベート
した。この接種物を、150リットルの発酵槽に収容した
デンプン（8kg）、オキソイド（Oxoid、商標）酵母エキ
ス（500g）、硫酸マグネシウム・７水和物（100g）、リ
ン酸水素二カリウム（100g）、グルタミン酸モノナトリ
ウム（100g）、硫酸亜鉛（0.1g）、塩化マンガン（II）
（0.1g）、硫酸鉄（II）（10g）、および炭酸カルシウ
ム（700g）を含有する培地100リットル（自然のpH7.0
5）に添加した。この発酵物を、29℃において200rpmで
攪拌し、かつ40リットル／分で通気しながらインキュベ
ートした。24時間後に発酵物にシクロヘキサンカルボン
酸ナトリウム塩（200g）を添加した。14日後にブロスを
酢酸エチル抽出により採取し、有機層を濾過し、濃縮し
て油（62g）を得た。次いでこれを1kgのシリカ（メル
ク、キーゼルゲル60）上で、まずジクロロメタンによ
り、次いで漸増する割合の酢酸エチルを含有するジクロ
ロメタンにより溶離するクロマトグラフィー処理した。
移動相が4:1ジクロロメタン：酢酸エチルとなった時点
で目的化合物が溶出し始めた。これらは下記の表４に示
すように、それらの特徴的な高性能液体クロマトグラフ
ィー保持時間、およびダイオードアレイ検出器により捕
獲される紫外線スペクトルによって認識された。
55372の培養物の凍結接種物（2ml）を、300mlのフラス
コ内のデンプン（1g）、ファルマメディア（Pharmamedi
a、商標）（0.75g）、アルダマインpH（Ardamine pH、
商標）（0.25g）、および炭酸カルシウム（0.1g）を含
有する培地50mlに接種し、28℃で２日間インキュベート
した。この接種物（50ml）を、デンプン（20g）、ファ
ルマメディア（15g）、アルダマインpH（5g）、および
炭酸カルシウム（2g）を含有する第２接種フラスコ（１
リットル）に移し、28℃でさらに２日間インキュベート
した。この接種物を、150リットルの発酵槽に収容した
デンプン（8kg）、オキソイド（Oxoid、商標）酵母エキ
ス（500g）、硫酸マグネシウム・７水和物（100g）、リ
ン酸水素二カリウム（100g）、グルタミン酸モノナトリ
ウム（100g）、硫酸亜鉛（0.1g）、塩化マンガン（II）
（0.1g）、硫酸鉄（II）（10g）、および炭酸カルシウ
ム（700g）を含有する培地100リットル（自然のpH7.0
5）に添加した。この発酵物を、29℃において200rpmで
攪拌し、かつ40リットル／分で通気しながらインキュベ
ートした。24時間後に発酵物にシクロヘキサンカルボン
酸ナトリウム塩（200g）を添加した。14日後にブロスを
酢酸エチル抽出により採取し、有機層を濾過し、濃縮し
て油（62g）を得た。次いでこれを1kgのシリカ（メル
ク、キーゼルゲル60）上で、まずジクロロメタンによ
り、次いで漸増する割合の酢酸エチルを含有するジクロ
ロメタンにより溶離するクロマトグラフィー処理した。
移動相が4:1ジクロロメタン：酢酸エチルとなった時点
で目的化合物が溶出し始めた。これらは下記の表４に示
すように、それらの特徴的な高性能液体クロマトグラフ
ィー保持時間、およびダイオードアレイ検出器により捕
獲される紫外線スペクトルによって認識された。
目的化合物の最終精製は、逆相高性能液体クロマトグ
ラフィーおよび正常相（シリカ）カラムクロマトグラフ
ィーの組み合わせにより達成された。得られたNMRスペ
クトルは下記のとおりであった。
ラフィーおよび正常相（シリカ）カラムクロマトグラフ
ィーの組み合わせにより達成された。得られたNMRスペ
クトルは下記のとおりであった。
seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB1 NMR（CDCl3）（部分）：δ＝6.3（ｄ）,6.05（dd）,5.7
5（dd）,5.65（dd）,5.55（dd）,3.5（ｓ）,3.45
（ｓ）,3.3（ｔ）,3.2（ｔ）,1.85（bs）,1.75（bs）． seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB2 NMR（CDCl3）（部分）：δ＝6.3（ｄ）,6.05（dd）,5.6
5（dd）,3.5（ｓ）,3.45（ｓ）,3.25（ｔ）,3.20
（ｔ）,1.9（bs）,1.75（bs）． seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB1モノサッカリド NMR（CDCl3）（部分）：δ＝6.
3（ｄ）,6.0（dd）,5.75（dd）,5.6（dd）,5.55（dd）,
3.5（ｓ）,3.15（ｔ）,1.85（bs）,1.70（bs）． seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB2モノサッカリド NMR（CDCl3）（部分）：δ＝6.
25（ｄ）,6.0（dd）,5.6（dd）,5.3（ｍ）,3.5（ｓ）,
3.15（ｔ）,1.85（bs）,1.70（bs）． ５−ケト−seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシル
アベルメクチンB1モノサッカリド NMR（CDCl3）（部
分）：δ＝6.42（bs）,6.3（ｄ）,6.0（dd）,5.75（d
d）,5.6（dd）,5.55（dd）,3.5（ｓ）,3.15（ｔ）,2.8
（dd）,1.85（bs）,1.75（bs）． ５−ケト−seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシル
アベルメクチンB2モノサッカリド NMR（CDCl3）（部
分）：δ＝6.45（bs）,6.3（ｄ）,6.0（dd）,5.6（d
d）,5.35（ｍ）,3.5（ｓ）,3.15（ｔ）,2.8（dd）,1.85
（bs）,1.70（bs）． 実施例２ seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB2モノサッカリド seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシルアベルメ
クチンB2（1.0g）（実施例１）をイソプロパノール（10
ml）に溶解し、イソプロパノール（10ml）中の硫酸（0.
2ml）を添加した。この溶液を室温で20時間攪拌し、次
いで水に注入し、塩化メチレンで抽出し、層を分離し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固
した。粗生成物を８μｍのSiO2−ODS（40.1×250mm,ダ
イナマックス（Dynamax）、商標−レイニン）上で、メ
タノール−水4:1により69ml/分で溶離するクロマトグラ
フィー処理して、実施例１の発酵により単離された物質
と同一の表題化合物（618mg）、およびseco−6,8a−デ
オキシ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2アグリコ
ン（33mg）を得た。NMR（CDCl3）（部分）：δ＝6.25
（ｄ）,6.05（dd）,5.55（dd）,5.3（ｍ）,5.15（ｍ）,
4.45（ｍ）,3.95（bs）,3.55（ｄ）,3.35（ｄ）,1.85
（bs）,1.70（bs）,1.60（bs）,0.9（ｄ）,0.75
（ｑ）． 実施例３ seco−6,8a−デオキシ−22,23−ジヒドロ−25−シクロ
ヘキシルアベルメクチンB1 seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシルアベルメ
クチンB1（1.3g）（実施例１）を脱泡したトルエン（20
0ml）に溶解し、塩化トリス（トリフェニルホスフィ
ン）ロジウム（Ｉ）（100mg）を添加した。短期間の音
波処理後に、溶液を水素雰囲気下に（35−70KPa）室温
で振盪した。48時間後に、さらに100mgの触媒を添加
し、水素圧を280KPaに高め、かつ温度を35℃に高めた。
20時間後にをシリカを通して溶液を濾過し、メタノール
を導通して洗浄し、合わせた溶液を蒸発乾固した。最後
に表題化合物を、メタノール−水95:5で溶離する逆相hp
lcにより精製した。NMRおよび質量スペクトル分析デー
タは両方とも、提示された構造にすべて一致した。
チンB1 NMR（CDCl3）（部分）：δ＝6.3（ｄ）,6.05（dd）,5.7
5（dd）,5.65（dd）,5.55（dd）,3.5（ｓ）,3.45
（ｓ）,3.3（ｔ）,3.2（ｔ）,1.85（bs）,1.75（bs）． seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB2 NMR（CDCl3）（部分）：δ＝6.3（ｄ）,6.05（dd）,5.6
5（dd）,3.5（ｓ）,3.45（ｓ）,3.25（ｔ）,3.20
（ｔ）,1.9（bs）,1.75（bs）． seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB1モノサッカリド NMR（CDCl3）（部分）：δ＝6.
3（ｄ）,6.0（dd）,5.75（dd）,5.6（dd）,5.55（dd）,
3.5（ｓ）,3.15（ｔ）,1.85（bs）,1.70（bs）． seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB2モノサッカリド NMR（CDCl3）（部分）：δ＝6.
25（ｄ）,6.0（dd）,5.6（dd）,5.3（ｍ）,3.5（ｓ）,
3.15（ｔ）,1.85（bs）,1.70（bs）． ５−ケト−seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシル
アベルメクチンB1モノサッカリド NMR（CDCl3）（部
分）：δ＝6.42（bs）,6.3（ｄ）,6.0（dd）,5.75（d
d）,5.6（dd）,5.55（dd）,3.5（ｓ）,3.15（ｔ）,2.8
（dd）,1.85（bs）,1.75（bs）． ５−ケト−seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシル
アベルメクチンB2モノサッカリド NMR（CDCl3）（部
分）：δ＝6.45（bs）,6.3（ｄ）,6.0（dd）,5.6（d
d）,5.35（ｍ）,3.5（ｓ）,3.15（ｔ）,2.8（dd）,1.85
（bs）,1.70（bs）． 実施例２ seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシルアベルメク
チンB2モノサッカリド seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシルアベルメ
クチンB2（1.0g）（実施例１）をイソプロパノール（10
ml）に溶解し、イソプロパノール（10ml）中の硫酸（0.
2ml）を添加した。この溶液を室温で20時間攪拌し、次
いで水に注入し、塩化メチレンで抽出し、層を分離し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固
した。粗生成物を８μｍのSiO2−ODS（40.1×250mm,ダ
イナマックス（Dynamax）、商標−レイニン）上で、メ
タノール−水4:1により69ml/分で溶離するクロマトグラ
フィー処理して、実施例１の発酵により単離された物質
と同一の表題化合物（618mg）、およびseco−6,8a−デ
オキシ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2アグリコ
ン（33mg）を得た。NMR（CDCl3）（部分）：δ＝6.25
（ｄ）,6.05（dd）,5.55（dd）,5.3（ｍ）,5.15（ｍ）,
4.45（ｍ）,3.95（bs）,3.55（ｄ）,3.35（ｄ）,1.85
（bs）,1.70（bs）,1.60（bs）,0.9（ｄ）,0.75
（ｑ）． 実施例３ seco−6,8a−デオキシ−22,23−ジヒドロ−25−シクロ
ヘキシルアベルメクチンB1 seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシルアベルメ
クチンB1（1.3g）（実施例１）を脱泡したトルエン（20
0ml）に溶解し、塩化トリス（トリフェニルホスフィ
ン）ロジウム（Ｉ）（100mg）を添加した。短期間の音
波処理後に、溶液を水素雰囲気下に（35−70KPa）室温
で振盪した。48時間後に、さらに100mgの触媒を添加
し、水素圧を280KPaに高め、かつ温度を35℃に高めた。
20時間後にをシリカを通して溶液を濾過し、メタノール
を導通して洗浄し、合わせた溶液を蒸発乾固した。最後
に表題化合物を、メタノール−水95:5で溶離する逆相hp
lcにより精製した。NMRおよび質量スペクトル分析デー
タは両方とも、提示された構造にすべて一致した。
実施例４ seco−6,8a−デオキシ−22,23−ジヒドロ−25−シクロ
ヘキシルアベルメクチンB1モノサッカリド 実施例３の生成物から実施例２に記載のものと全く同
じ方法で表題化合物を製造した。NMRおよび質量スペク
トル分析データは、提示された構造にすべて一致した。
ヘキシルアベルメクチンB1モノサッカリド 実施例３の生成物から実施例２に記載のものと全く同
じ方法で表題化合物を製造した。NMRおよび質量スペク
トル分析データは、提示された構造にすべて一致した。
実施例５ ５−オキシイミノ−seco−6,8a−デオキシ−22,23−ジ
ヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1 6,8a−デオキシ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキ
シルアベルメクチンB1（50mg）（実施例３）をエーテル
（50ml）に溶解し、酸化マンガン（IV）（100mg）を添
加した。この懸濁液を室温で攪拌し、濾過し、蒸発乾固
して、５−ケト−6,8a−デオキシ−22,23−ジヒドロ−2
5−シクロヘキシルアベルメクチンB1を白色固体（40m
g）として得た。これをピリジン（2ml）に溶解し、塩酸
ヒドロキシルアミン（50mg）を添加した。混合物を室温
で24時間攪拌し、次いで希塩酸に注入し、塩化メチレン
で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸
発乾固した。残渣をメタノール−水95:5で溶離する逆相
hplcにより精製して、純粋な表題化合物（28mg）を白色
固体として得た。NMRおよび質量スペクトル分析データ
は、提示された構造にすべて一致した。
ヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1 6,8a−デオキシ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキ
シルアベルメクチンB1（50mg）（実施例３）をエーテル
（50ml）に溶解し、酸化マンガン（IV）（100mg）を添
加した。この懸濁液を室温で攪拌し、濾過し、蒸発乾固
して、５−ケト−6,8a−デオキシ−22,23−ジヒドロ−2
5−シクロヘキシルアベルメクチンB1を白色固体（40m
g）として得た。これをピリジン（2ml）に溶解し、塩酸
ヒドロキシルアミン（50mg）を添加した。混合物を室温
で24時間攪拌し、次いで希塩酸に注入し、塩化メチレン
で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸
発乾固した。残渣をメタノール−水95:5で溶離する逆相
hplcにより精製して、純粋な表題化合物（28mg）を白色
固体として得た。NMRおよび質量スペクトル分析データ
は、提示された構造にすべて一致した。
実施例６ ５−オキシイミノ−seco−6,8a−デオキシ−22,23−ジ
ヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッ
カリド 6,8a−デオキシ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキ
シルアベルメクチンB1モノサッカリド（実施例４）を実
施例５に記載のものと全く同様な方法で表題化合物に変
換した。NMRおよび質量スペクトル分析データは、提示
された構造にすべて一致した。
ヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッ
カリド 6,8a−デオキシ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキ
シルアベルメクチンB1モノサッカリド（実施例４）を実
施例５に記載のものと全く同様な方法で表題化合物に変
換した。NMRおよび質量スペクトル分析データは、提示
された構造にすべて一致した。
実施例７ ５−オキシイミノ−seco−6,8a−デオキシ−25−シクロ
ヘキシルアベルメクチンB1モノサッカリド ５−ケト−seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB1モノサッカリド（77mg）（実施例
１）をピリジン（2ml）に溶解し、塩酸ヒドロキシルア
ミン（100mg）を添加した。混合物を室温で一夜18時間
攪拌し、次いで氷／水混合物に注入し、希硫酸（2N）の
添加により酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾
固した。残渣をダイナマックスカラム（24mm×250cm,5
μm,ODS−シリカ，レイニン）上でメタノール−水90:10
により9ml/分で溶離する逆相HPLCにより精製した。17−
23分で溶出する画分を合わせて真空下に蒸発乾固し、表
題化合物を白色粉末（58mg）として得た。NMRおよび質
量スペクトル分析データは、提示された構造にすべて一
致した。
ヘキシルアベルメクチンB1モノサッカリド ５−ケト−seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB1モノサッカリド（77mg）（実施例
１）をピリジン（2ml）に溶解し、塩酸ヒドロキシルア
ミン（100mg）を添加した。混合物を室温で一夜18時間
攪拌し、次いで氷／水混合物に注入し、希硫酸（2N）の
添加により酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾
固した。残渣をダイナマックスカラム（24mm×250cm,5
μm,ODS−シリカ，レイニン）上でメタノール−水90:10
により9ml/分で溶離する逆相HPLCにより精製した。17−
23分で溶出する画分を合わせて真空下に蒸発乾固し、表
題化合物を白色粉末（58mg）として得た。NMRおよび質
量スペクトル分析データは、提示された構造にすべて一
致した。
実施例８ ５−オキシイミノ−seco−6,8a−デオキシ−25−シクロ
ヘキシルアベルメクチンB2モノサッカリド ５−ケト−seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB2モノサッカリド（280mg）（実施例
１）を、実施例７に記載の方法に従ってピリジン（10m
l）中で塩酸ヒドロキシルアミン（300mg）により処理し
た。最終精製はダイナマックスカラム（24mm×250cm,5
μm,ODS−シリカ，レイニン）上でメタノール−水85:15
により9ml/分で溶離する調製用逆相HPLCにより達成され
た。適宜な画分を合わせて真空下に蒸発乾固し、表題化
合物を白色粉末（192mg）として得た。質量およびNMRス
ペクトル分析データは、提示された構造にすべて一致し
た。
ヘキシルアベルメクチンB2モノサッカリド ５−ケト−seco−6,8a−デオキシ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB2モノサッカリド（280mg）（実施例
１）を、実施例７に記載の方法に従ってピリジン（10m
l）中で塩酸ヒドロキシルアミン（300mg）により処理し
た。最終精製はダイナマックスカラム（24mm×250cm,5
μm,ODS−シリカ，レイニン）上でメタノール−水85:15
により9ml/分で溶離する調製用逆相HPLCにより達成され
た。適宜な画分を合わせて真空下に蒸発乾固し、表題化
合物を白色粉末（192mg）として得た。質量およびNMRス
ペクトル分析データは、提示された構造にすべて一致し
た。
実施例９ seco−6,8a−デオキシ−25−シクロブチルアベルメク
チン類は、実施例１に記載のものと同様な方法でストレ
プトミセス・アベルミチリス突然変異株ATCC 55372の
発酵にシクロブタンカルボン酸を添加することにより産
生されたが、ただし10gのシクロブタンカルボン酸を43
時間後に、そして再び68時間後に添加し、７日後に発酵
物全体を採取した。目的化合物は下記の表５に示すよう
に、それらの特徴的なHPLC保持時間、およびダイオード
アレイ検出器により捕獲される紫外線スペクトルによっ
て認識された。
チン類は、実施例１に記載のものと同様な方法でストレ
プトミセス・アベルミチリス突然変異株ATCC 55372の
発酵にシクロブタンカルボン酸を添加することにより産
生されたが、ただし10gのシクロブタンカルボン酸を43
時間後に、そして再び68時間後に添加し、７日後に発酵
物全体を採取した。目的化合物は下記の表５に示すよう
に、それらの特徴的なHPLC保持時間、およびダイオード
アレイ検出器により捕獲される紫外線スペクトルによっ
て認識された。
目的化合物の最終精製は、逆相HPLCおよび正常相（シ
リカ）カラムクロマトグラフィーの組み合わせにより達
成された。NMRおよび質量スペクトル分析データは、提
示された構造にすべて一致した。
リカ）カラムクロマトグラフィーの組み合わせにより達
成された。NMRおよび質量スペクトル分析データは、提
示された構造にすべて一致した。
実施例10 seco−6,8a−デオキシ−25−シクロブチルアベルメクチ
ンB2モノサッカリド seco−6,8a−デオキシ−25−シクロブチルアベルメク
チンB2（0.5g）（実施例９）を、１％硫酸v/vを含有す
るイソプロピルアルコール（10ml）に溶解した。この溶
液を24時間放置し、次いで氷／水混合物に注入し、塩化
メチレン（２×50ml）で抽出した。抽出液を合わせて５
％w/v重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下に蒸発乾固した、粗生成物を得
た。最終精製はダイナマックスカラム（24mm×250cm,5
μm,ODS−シリカ，レイニン）上でメタノール−水85:15
により9ml/分で溶離する調製用逆相HPLCにより達成され
た。適宜な画分を合わせて真空下に蒸発乾固し、表題化
合物を白色粉末として得た。質量およびNMRスペクトル
分析データは、提示された構造にすべて一致した。
ンB2モノサッカリド seco−6,8a−デオキシ−25−シクロブチルアベルメク
チンB2（0.5g）（実施例９）を、１％硫酸v/vを含有す
るイソプロピルアルコール（10ml）に溶解した。この溶
液を24時間放置し、次いで氷／水混合物に注入し、塩化
メチレン（２×50ml）で抽出した。抽出液を合わせて５
％w/v重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下に蒸発乾固した、粗生成物を得
た。最終精製はダイナマックスカラム（24mm×250cm,5
μm,ODS−シリカ，レイニン）上でメタノール−水85:15
により9ml/分で溶離する調製用逆相HPLCにより達成され
た。適宜な画分を合わせて真空下に蒸発乾固し、表題化
合物を白色粉末として得た。質量およびNMRスペクトル
分析データは、提示された構造にすべて一致した。
実施例11 seco−6,8a−デオキシ−22,23−ジヒドロ−25−シクロ
ブチルアベルメクチンB1 seco−6,8a−デオキシ−25−シクロブチルアベルメク
チンB1（0.8g）（実施例９）を脱泡したトルエン（200m
l）に溶解し、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）
ロジウム（Ｉ）（1g）を添加した。短期間の音波処理後
に、溶液に水素ガスを徐々に吹き込んだ。20時間後にシ
リカを通して反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄
し、合わせた溶出液を蒸発乾固して、粗生成物を得た。
これをさらにダイナマックスカラム（24mm×250cm,5μ
m,ODS−シリカ，レイニン）上でメタノール−水95:5に
より27ml/分で溶離する調製用逆相HPLCにより精製し
た。適宜な画分を合わせて真空下に蒸発乾固し、表題化
合物を白色粉末として得た。質量およびNMRスペクトル
分析データは、提示された構造にすべて一致した。
ブチルアベルメクチンB1 seco−6,8a−デオキシ−25−シクロブチルアベルメク
チンB1（0.8g）（実施例９）を脱泡したトルエン（200m
l）に溶解し、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）
ロジウム（Ｉ）（1g）を添加した。短期間の音波処理後
に、溶液に水素ガスを徐々に吹き込んだ。20時間後にシ
リカを通して反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄
し、合わせた溶出液を蒸発乾固して、粗生成物を得た。
これをさらにダイナマックスカラム（24mm×250cm,5μ
m,ODS−シリカ，レイニン）上でメタノール−水95:5に
より27ml/分で溶離する調製用逆相HPLCにより精製し
た。適宜な画分を合わせて真空下に蒸発乾固し、表題化
合物を白色粉末として得た。質量およびNMRスペクトル
分析データは、提示された構造にすべて一致した。
実施例12 seco−6,8a−デオキシ−22,23−ジヒドロ−25−シクロ
ブチルアベルメクチンB1モノサッカリド seco−6,8a−デオキシ−22,23−ジヒドロ−25−シク
ロブチルアベルメクチンB1（0.48g）（実施例11）を、
１％硫酸v/vを含有するイソプロプルアルコール（10m
l）に溶解した。目的生成物は実施例10に記載の方法で
回収および精製されたが、ただし使用したHPLC溶離液は
メタノール−水90:10であった。適宜な画分を合わせて
真空下に蒸発乾固し、表題化合物を白色粉末（266mg）
として得た。質量およびNMRスペクトル分析データは、
提示された構造にすべて一致した。
ブチルアベルメクチンB1モノサッカリド seco−6,8a−デオキシ−22,23−ジヒドロ−25−シク
ロブチルアベルメクチンB1（0.48g）（実施例11）を、
１％硫酸v/vを含有するイソプロプルアルコール（10m
l）に溶解した。目的生成物は実施例10に記載の方法で
回収および精製されたが、ただし使用したHPLC溶離液は
メタノール−水90:10であった。適宜な画分を合わせて
真空下に蒸発乾固し、表題化合物を白色粉末（266mg）
として得た。質量およびNMRスペクトル分析データは、
提示された構造にすべて一致した。
実施例13 seco−6,8a−デオキシ−25−（３−チエニル）アベル
メクチン類は、実施例１に記載のものと同様な方法でス
トレプトミセス・アベルミチリス突然変異株ATCC 5537
2の発酵にチオフェン−３−カルボン酸を添加すること
により産生されたが、ただし10gのチオフェン−３−カ
ルボン酸を43時間後に、そして再び68時間後に添加し、
７日後に発酵物全体を採取した。目的化合物は下記の表
６に示すように、それらの特徴的なHPLC保持時間、およ
びダイオードアレイ検出器により捕獲される紫外線スペ
クトルによって認識された。
メクチン類は、実施例１に記載のものと同様な方法でス
トレプトミセス・アベルミチリス突然変異株ATCC 5537
2の発酵にチオフェン−３−カルボン酸を添加すること
により産生されたが、ただし10gのチオフェン−３−カ
ルボン酸を43時間後に、そして再び68時間後に添加し、
７日後に発酵物全体を採取した。目的化合物は下記の表
６に示すように、それらの特徴的なHPLC保持時間、およ
びダイオードアレイ検出器により捕獲される紫外線スペ
クトルによって認識された。
目的化合物の最終精製は、逆相HPLCおよび正常相（シ
リカ）カラムクロマトグラフィーの組み合わせにより達
成された。NMRおよび質量スペクトル分析データは、提
示された構造にすべて一致した。
リカ）カラムクロマトグラフィーの組み合わせにより達
成された。NMRおよび質量スペクトル分析データは、提
示された構造にすべて一致した。
実施例14 seco−6,8a−デオキシ−25−（３−チエニル）アベルメ
クチンB2モノサッカリド seco−6,8a−デオキシ−25−（３−チエニル）アベル
メクチンB2（0.3g）（実施例13）を、１％硫酸v/vを含
有するイソプロピルアルコール（15ml）に溶解した。目
的生成物は実施例10に記載の方法で回収および精製され
たが、ただし使用したHPLC溶離液はメタノール−水80:2
0であった。適宜な画分を合わせて真空下に蒸発乾固
し、表題化合物を白色粉末（180mg）として得た。質量
およびNMRスペクトル分析データは、提示された構造に
すべて一致した。
クチンB2モノサッカリド seco−6,8a−デオキシ−25−（３−チエニル）アベル
メクチンB2（0.3g）（実施例13）を、１％硫酸v/vを含
有するイソプロピルアルコール（15ml）に溶解した。目
的生成物は実施例10に記載の方法で回収および精製され
たが、ただし使用したHPLC溶離液はメタノール−水80:2
0であった。適宜な画分を合わせて真空下に蒸発乾固
し、表題化合物を白色粉末（180mg）として得た。質量
およびNMRスペクトル分析データは、提示された構造に
すべて一致した。
実施例15 ５−オキシイミノ−seco−6,8a−デオキシ−25−（３−
チエニル）アベルメクチンB2モノサッカリド seco−6,8a−デオキシ−25−（３−チエニル）アベル
メクチンB2モノサッカリド（115mg）（実施例14）を、
実施例５に記載の方法によりジエチルエーテル（100m
l）中の酸化マンガン（IV）（0.2g）で酸化して、５−
ケト−seco−6,8a−デオキシ−25−（３−チエニル）ア
ベルメクチンB2モノサッカリド（90mg）を得た。この物
質を、同様に実施例５に記載の方法によりさらにピリジ
ン（4ml）中で塩酸ヒドロキシルアミン（100mg）と反応
させて、表題化合物を白色粉末（75mg）として得た。質
量およびNMRスペクトル分析データは、提示された構造
にすべて一致した。
チエニル）アベルメクチンB2モノサッカリド seco−6,8a−デオキシ−25−（３−チエニル）アベル
メクチンB2モノサッカリド（115mg）（実施例14）を、
実施例５に記載の方法によりジエチルエーテル（100m
l）中の酸化マンガン（IV）（0.2g）で酸化して、５−
ケト−seco−6,8a−デオキシ−25−（３−チエニル）ア
ベルメクチンB2モノサッカリド（90mg）を得た。この物
質を、同様に実施例５に記載の方法によりさらにピリジ
ン（4ml）中で塩酸ヒドロキシルアミン（100mg）と反応
させて、表題化合物を白色粉末（75mg）として得た。質
量およびNMRスペクトル分析データは、提示された構造
にすべて一致した。
実施例16 seco−6,8a−デオキシ−22,23−ジヒドロ−25−（３−
チエニル）アベルメクチンB1 seco−6,8a−デオキシ−25−（３−チエニル）アベル
メクチンB1（50mg）（実施例13）を、実施例11に記載の
方法で脱泡トルエン（25ml）中の塩化トリス（トリフェ
ニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（50mg）により水素添
加したが、ただし最後の調製用HPLC精製にはメタノール
−水90:10からなる溶離液を使用した。表題化合物を白
色粉末（25mg）として得た。質量およびNMRスペクトル
分析データは、提示された構造にすべて一致した。
チエニル）アベルメクチンB1 seco−6,8a−デオキシ−25−（３−チエニル）アベル
メクチンB1（50mg）（実施例13）を、実施例11に記載の
方法で脱泡トルエン（25ml）中の塩化トリス（トリフェ
ニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（50mg）により水素添
加したが、ただし最後の調製用HPLC精製にはメタノール
−水90:10からなる溶離液を使用した。表題化合物を白
色粉末（25mg）として得た。質量およびNMRスペクトル
分析データは、提示された構造にすべて一致した。
実施例17 seco−6,8a−デオキシ−22,23−ジヒドロ−25−（３−
チエニル）アベルメクチンB1モノサッカリド seco−6,8a−デオキシ−22,23−ジヒドロ−25−（３
−チエニル）アベルメクチンB1（17.5mg）（実施例16）
を、１％硫酸v/vを含有するイソプロピルアルコール
（0.5ml）に溶解した。目的生成物は実施例10に記載の
方法で回収および精製されたが、ただし最終精製はダイ
ナマックスカラム（12mm×250cm,5μm,ODS−シリカ，レ
イニン）上でメタノール−水90:10により4ml/分で溶離
する調製用逆相HPLCにより達成された。適宜な画分を合
わせて真空下に蒸発乾固し、表題化合物を白色粉末（7.
5mg）として得た。質量およびNMRスペクトル分析データ
は、提示された構造にすべて一致した。
チエニル）アベルメクチンB1モノサッカリド seco−6,8a−デオキシ−22,23−ジヒドロ−25−（３
−チエニル）アベルメクチンB1（17.5mg）（実施例16）
を、１％硫酸v/vを含有するイソプロピルアルコール
（0.5ml）に溶解した。目的生成物は実施例10に記載の
方法で回収および精製されたが、ただし最終精製はダイ
ナマックスカラム（12mm×250cm,5μm,ODS−シリカ，レ
イニン）上でメタノール−水90:10により4ml/分で溶離
する調製用逆相HPLCにより達成された。適宜な画分を合
わせて真空下に蒸発乾固し、表題化合物を白色粉末（7.
5mg）として得た。質量およびNMRスペクトル分析データ
は、提示された構造にすべて一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＦＪ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＦＪ Ｃ０７Ｈ 17/08 Ｃ０７Ｈ 17/08 Ｌ Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｄ 19/62 19/62 //(Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 19/62 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 マッカーサー，ハミッシュ・アラステア ー・アーヴィン アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロートン，イースタン・ポイント・ロ ード（番地なし） ファイザー・セント ラル・リサーチ (72)発明者 ペリー，デヴィッド・オーステン アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロートン，イースタン・ポイント・ロ ード（番地なし） ファイザー・セント ラル・リサーチ (72)発明者 パーシー，マイケル・スティーヴン イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし） ファイザー・ セントラル・リサーチ (72)発明者 タイナン，エドワード・ジョゼフ アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロートン，イースタン・ポイント・ロ ード（番地なし） ファイザー・セント ラル・リサーチ (56)参考文献 特開 昭57−59892（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−320186（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 493/20 C12P 17/00 - 17/18 C07H 17/08 C12P 19/00 - 19/64 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (10)
- 【請求項１】式（Ｉ）、（II）または（III）の化合
物： ［式中のＲは所望によりメチレンまたは１個もしくは２
個以上のC1−C4アルキル基もしくはハロ原子で置換され
ていてもよいC3−C8シクロアルキル基；または３−６員
の酸素またはイオウ含有複素環（該複素環は飽和または
完全もしくは部分不飽和であってもよく、そして所望に
より１個または２個以上のC1−C4アルキル基またはハロ
原子で置換されていてもよい）であり； 22−23位の波線は任意の二重結合を表し、この二重結合
が存在しない場合は式中のR1はＨ、OH、Ｏ−（C1−C6ア
ルキル）、オキソ、もしくは所望により置換されたオキ
シイミノであり、そして該二重結合が存在する場合には
R1は存在せず；そして R2はＨおよびOH、ＨおよびC1−C6アルコキシ、もしくは
ＨおよびC1−C6アシルオキシであって、これらの基は分
子の残部に単結合により結合しており、またはR2は二重
結合により結合したオキソもしくは所望によりＯ−置換
されたオキシイミノであり;R3はＨおよびOH、ＨおよびC
1−C6アルコキシ、もしくはＨおよびC1−C6アシルオキ
シであって、これらの基は分子の残部に単結合により結
合しており、またはR3は二重結合により結合したオキソ
もしくは所望によりＯ−置換されたオキシイミノであ
り；または式（Ｉ）または（II）においては、R2は前記
に定めたものであり、かつR3はＨ、アミノであり、その
際アミノは所望によりC1−C8のアルキル、アルアルキル
もしくはアシル基、またはC3−C8のアルケニルもしくは
アルキニル基で置換されていてもよい。］。 - 【請求項２】Ｒ基がC3−C8シクロアルキル基、または５
もしくは６員の酸素−もしくはイオウ−含有複素環基で
ある、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒがシクロヘキシル、シクロブチルまたは
３−チエニル基である、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】任意の結合が存在するか、またはこの任意
の結合が存在せずかつR1がＨもしくはOHまたはオキシイ
ミノである、請求項１、２または３に記載の化合物。 - 【請求項５】R2がＨ、OH、オキソまたはオキシイミノで
ある、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項６】R3がＨ、OH、またはＨ、NHR8（ここでR8は
Ｈ、C1−C8アルキルまたはアシルである）である、請求
項１−５のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項７】請求項１−６のいずれか１項に記載の化合
物またはそれらに変換しうる化合物の製造方法であっ
て、微生物ストレプトミセス・アベルミチリス（Strept
omyces avermitilis）ATCC 55372を式RCO2Hのカルボン
酸またはその塩、エステルもしくはアミド（式中のＲは
請求項１に定めたものである）の存在下で発酵させて、
（ａ）式（Ｉ）の化合物であって、式中のR2およびR3が
両方ともＨ、OHであり、そして22−23位の二重結合が存
在し、かつR1が存在しないもの、または二重結合が存在
せず、かつR1がOHであるもののいずれかであるもの；ま
たは（ｂ）式（II）の化合物であって、式中のR2がＨ、
OH、または＝Ｏであり、R3がＨ、OHであり、そして22−
23位の二重結合が存在し、かつR1が存在しないもの、ま
たは二重結合が存在せず、かつR1がOHであるものを産生
させ、そして産生された式（Ｉ）または（II）の化合物
を単離し；ついで必要な場合には下記の１または２以上
の工程を実施することを含む方法： （ｉ） 式（Ｉ）の化合物を加水分解して式（II）もし
くは（III）の化合物を得るか、または式（II）の化合
物を加水分解して式（III）の化合物を得る； （ii） 式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物を酸
化銀または銀塩の存在化にハロゲン化メチルと反応させ
ることにより、それらの化合物中のR2におけるＨ、OH、
をＨ、OCH3に変換する； （iii） R2またはR3がＨ、OHおよび／またはR1がOHで
ある式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物を酸化し
て、R1およびR2のうち少なくとも一方がオキソである化
合物を得る； （iv） （iii）で得た化合物を所望によりＯ−置換さ
れたヒドロキシルアミンと反応させて、所望により置換
されたイミノ化合物を製造する； （ｖ） （iii）で得た式（Ｉ）、（II）または（III）
の化合物のR3におけるオキソ基を還元アミノ化によりア
ミノに変換する； （vi） R1がOHである化合物を、酸化銀または銀塩の存
在下で臭化またはヨウ化アルキルと反応させて、R1が−
Ｏ−アルキルである化合物を製造する； （vii） 22−23位に二重結合を有する式（Ｉ）、（I
I）または（III）の化合物を水素で還元して、22−23位
に単結合を有する化合物を得る。 - 【請求項８】請求項１−６のいずれか１項に記載の化合
物を含む、寄生生物感染症の治療または予防のための薬
剤として使用するための薬剤組成物。 - 【請求項９】ヒトを除く動物に対して寄生生物駆除に有
効な量の請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物を
投与することを含む、寄生生物感染症の治療または予防
方法。 - 【請求項１０】ストレプトミセス・アベルミチリス（St
reptomyces avermitilis）ATCC 55372。
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