JPH0272189A - アベルメクチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アベルメクチン（以前にはＣ−０７６と呼ばれていた）
という名前は、ストレプトマイセスアベルミチリス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）の
アベルメクチン産生株の発酵ブイヨンから単離される一
連の化合物及びその誘導体を表わすのに用いられる。上
記培養株の形態的特性は米国特許第４．３１０°、５１
９号に詳細に記載されている。アベルメクチン化合物は
、一連のマクロライドであり、それぞれの１３位は４−
（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロ
ース基によって置換されている。アベルメクチン化合物
及び本発明のその誘導体は、非常に高い駆虫活性及び抗
寄生虫活性を持つ。

発酵ブイヨンから単離されるアベルメクチン系化合物は
次の構造を有する。

（式中Ｒは構造 を有する４′−（α−１−オレアンドロシル）−α−１
−オレアンドロシルであり、破線は単結合又は二重結合
を示し、Ｒ，は水素又はヒドロキシであって該破線が単
結合を示すときだけ存在し、Ｒ２はイソプロピル又は５
ｅｃ−ブチルであり、Ｒ１はメトキシ又はヒドロキシで
ある） アベルメクチン天然化合物には８つの異なる種類があり
、それらは個々の化合物の構造に基きＡｌａ、　Ａｌｂ
、　Ａ２ａ、　Ａ２ｂ、　Ｂｌａ、　ＢｌｂＳＢ２ａ及
びＢ２ｂという名称を与えられている。

前述の構造式に於て、各アベルメクチン化合物は下記に
示すものである。（Ｒ基は、４′　（αＬ−オレアンド
ロシル）−α−Ｌ−オレアンドロースである） Ｒ＋　　　　　　　　　　　　　　ＲｚＡｌａ　　（２
２，２３−二重結合）　　　５ｅｃ−ブチルＡｌｂ　　
（２２，２３−二重結合）　　イソプロピルＡ２ａ　　
　　　　−ＯＨ５ｅｃ−フ゛チルＡ２ｂ　　　−ＯＨイ
ソプロピル Ｂｌａ　　（２２，２３−二重結合）　　　５ｅｃ−ブ
チルＢｉｂ　　（２２，２３−二重結合）　　　イソプ
ロピルＢ２ａ　　　−ＯＨ５ｅｃ−ブチル Ｂ２ｂ　　　−０ｉｌ　　　　　　　　イソプロピルＣ
Ｈ３ ０ＣＨ。

−ＯＣＨ。

−ＯＣＨ。

ＯＨ ０１ｌ アベルメクチン化合物は、一般にａ及びｂ成分の混合物
として単離される。かかる化合物は、Ｒ２置換基の種類
が異なるだけであり、この構造上の小さな違いはかかる
化合物の単離方法、化学反応性及び生物活性に対してほ
とんど影響を与えないということがわかった。

１３位のジサッカライド置換基の末端ヒドロキシ基は４
″位と呼ばれる場所に位置している。ムロライク（Ｍｒ
ｏｚｉｋ）の米国特許筒４，４２７，６６３号にはアベ
ルメクチン化合物のある種の４“誘導体、特に４“−ア
ミノ化合物が記載されている。４“位のアミン及びアル
キルアミノ誘導体は開示されているが、本発明のセミカ
ルバゾン及びヒドラゾンは示唆していない。

本発明は、アベルメクチン化合物のある種の誘導体に於
て４＃−ヒドロキシ基がケトンに酸化されてセミカルバ
ゾン、カルボニル又はスルホニルヒドラゾン、ヒドラゾ
ン又はオキシムに置換され必要により対応するセミカル
バジド、カルボニル又はスルホニルヒドラジド又はヒド
ラジンに還元されるものに関する。このように本発明の
一つの目的はかかる４“−置換アベルメクチン化合物を
提供することである。別の目的は、かかる化合物の製造
方法を提供することである。更に別の目的は、かかる化
合物の抗寄生虫剤及び抗菌剤としての用途を提供するこ
とである。他の目的は以下の記述から明らかになるであ
ろう。

本発明の化合物は、次の構造式を有する。

〔式中ｍは０又は１である。

Ｒ′ Ｒ３はＲ−（Ｘ）、−Ｎ−Ｎ− Ｒ′ Ｒ−（Ｘ）、−Ｎ−ＮＨ−又は ＲＯＮ冒 （ｎはＯ又は１である。

Ｒは水素、アミノ、低級アルキル、モノ又はジ低級アル
キルアミノ、メトキシ低級アルキルアミノ、ジ低級アル
キルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級ア
ルキルアミノ、低級アルキルフェニル、低級アルキルフ
ェニルアミノ、低級アルコキシフェニル、低級アルコキ
シフェニルアミノ、ハロフェニル、ハロフェニルアミノ
、スルファミルフェニル、スルファミルフェニルアミノ
、モルフオリニル、Ｎ−低級アルキルピペラジニル、Ｎ
−（低級アルコキシフェニル）ピペラジニル、Ｎ−（ハ
ロフェニル）ピペラジニル、ベンズイミダゾリルアミノ
、ピリミジニルアミノ、チアゾリルアミノ、ベンゾチア
ゾリルアミノ又はＮ−（低級アルキルフェニル）ピペラ
ジニルである。

Ｒ′は水素又は低級アルキルである。

Ｘはカルボニル又はスルホニルである。）である。

Ａは二重結合又はエポキシドである。

Ｂは単結合又は二重結合である。

Ｒ２は水素又はヒドロキシである。

Ｒ１はイソプロピル又は５ｅｃ−ブチルである。

Ｒ４はヒドロキシ又はメトキシである。

Ｒ６及びＲ４はＢが単結合のときだけ存在し、独立して
水素、ヒドロキシ又はハロゲンである。

破線は２２．２３位の単結合又は二重結合を示す。〕本
出願で用いられる°′低級アルキル”という用語は１〜
５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルを表
わすものとする。かかるアルキル基の具体例はメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｃ−ブ
チル、ペンチル等である。

°′低級アルコキシ”という用語は、直鎖又は分岐鎖に
１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基を含むものと
し、かかるアルコキシ基の具体例はメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ
等である。

゛低級アルカノイル基とう用語は、直鎖又は分岐鎖に１
〜５個の炭素原子を含むアルカノイル基を含むものとす
る。かかるアルカノイル基の具体例はホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等である。

ハロゲン”という用語はハロゲン原子フッ素、塩素、臭
素及びヨウ素を含むものとする。

本発明の好適な化合物の１つの態様は、上記の構造式に
於て ｍが１であり、 Ｒ１が＝ＮＮｌｌ　−Ｃ−Ｒ （Ｒはアミノ、低級アルキル、モノ又はジ低級アルキル
アミノ、メトキシ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
アミノ低級アルキルアミノ、低級アルキルフェニル、低
級アルキルフェニルアミノ、ハロフェニル、ハロフェニ
ルアミノ、モルフオリニル、Ｎ−低級アルキルピペラジ
ニル、Ｎ−（低級アルコキシフェニル）ピペラジニル、
Ｎ−（ハロフェニル）ピペラジニル又はＮ（低級アルキ
ルフェニル）ピペラジニルである）又は−ＮＨ−ＮＲＲ
’ （Ｒは低級アルキル、メトキシ低級アルキル、ジ低級ア
ルキルアミノ低級アルキル、低級アルキルフェニル、ハ
ロフェニル、モルフオリニル、カルボニル、Ｎ−低級ア
ルキルピペラジニル力ルホニル、Ｎ−（低級アルキルフ
ェニル）ピペラジニルカルボニルであり、 Ｒ′は水素又は低級アルキルである）であり、Ａが二重
結合であり、 Ｂが単結合又は二重結合であり、 Ｒ２が水素であり、 Ｒ３がイソプロピル又は５ｅｃ−ブチルであり、Ｒ４が
ヒドロキシであり、 Ｒ６及びＲ，はＢが単結合であるときだけ存在し独立し
て水素又はフッ素であり、 破線が２２．２３位の単結合又は二重結合を示す場合に
示される。

更に本発明の好適な化合物の具体例は、ｍ＝ｌ、Ｉ Ｒ３が＝ＮＮＨ−Ｃ−Ｒ （Ｒがモノ又はジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
アミノ低級アルキルアミノ、低級アルキルフェニル、ハ
ロフェニル、Ｎ−低級アルキルピペラジニル及びＮ−（
低級アルキルフェニル）ピペラジニルである） 又は−ＮＨ−ＮＲＲ’ （Ｒが低級アルキル又はＮ−（低級アルキルフェニル）
ピペラジニルカルボニルでアリ、Ｒ′が水素又は低級ア
ルキルである）であり、Ａが二重結合であり、 Ｂが二重結合であり、 Ｒ２が水素であり、 Ｒ３がイソプロピル又は５ｅｃ−ブチルであり、Ｒ４が
ヒドロキシであり、 Ｒ５及びＲ６が水素であり、 破線が２２．２３位の単結合又は二重結合を示す化合物
である。

本発明の好適な化合物は次の個々の化合物で示される。

４″−オキソアベルメクチンＢｌａ／１ｂ４．　４−ジ
メチルセミカルバゾン ４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂセミカルバ
ヅン ４′−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂモノサッカ
ライド４−メチルセミカルバゾン ２２．２３−ジヒドロ−４“−オキソアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｌｂセミカルバゾン １０．１１−ジヒドロ−１０−フルオロ−４”オキソア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂセミカルバゾン １０．１１−ジヒドロ−４”−オキソアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｉｂセミカルバゾン ｔｏ、ｉｉ−ジヒドロ−１０−フルオロ−４“オキソア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　４．　４−ジメチルセミ
カルバゾン ４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／ｌｂ　２＝［（モ
ルフォリン−４−イル）カルボニル１ヒドラゾン ４＃−オキソアベルメクチンＢｌａ／ｌｂ　４　　（Ｌ
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）セミカルバゾン ４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／ｌｂ　４　　（チ
アゾール−２−イル）セミカルバゾン ４″−オキソアベルメクチンＢｌａ／ｌｂ　４−　（ベ
ンゾチアゾール−２−イル）セミカルバゾン４“−オキ
ソアベルメクチンＢｌａ／ｌｂ　４　　（ピリミジン−
２−イル）セミカルバゾン ４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／　Ｉｂ　４　　（
４クロロフエニル）セミカルバゾン ４”−オキソアベルメクチンＢｌａ／　ｌｂ　２−［（
４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル１ヒドラ
ゾン ４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／ｌｂ　２−［（４
−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル１ヒドラゾ
ン ４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｉｂ　２−（［４
−（イソプロピルアミノカルボニルメチル）ピペラジン
−１−イル］カルボニル）ヒドラゾン ４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／ｌｂ　２−（［４
−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］カル
ボニル）ヒドラゾン ４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／ｌｂ　２−（［４
−（４−）リル）ピペラジン−１−イル］カルボニル）
ヒドラゾン ２２．２３−ジヒドロ−４“−オキソアベルメクチンＢ
ｌａ／ｌｂ　２−　（［４（４−）リル）ピペラジン−
１−イル］カルボニル）ヒドラゾン４“−オキソアベル
メクチンＢｌａ／ｌｂ　２（［４−（４−メトキシフェ
ニルピペラジン−１−イル）カルボニル）ヒドラゾン ４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／ｌｂ　４−　（２
−ジメチルアミノエチル）セミカルバゾン４“−オキソ
アベルメクチンＢｌａ／ｌｂ　４−　（２−メトキシエ
チル）セミカルバゾン ４＃−オキソアベルメクチンＢｌａ／ｌｂ　ｐ　−トル
イル酸ヒドラゾン ４＃−オキソアベルメクチンＢｌａ／ｌｂ　ｐ−クロロ
安息香酸ヒドラゾン １０．１１−ジヒドロ−１０−フルオロ−４“オキソア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　ｐｌ”ルイル酸ヒドラゾ
ン ４″−オキソアヘルメクチンＢｌａ／ｌｂアセチドラシ
ン ４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／ｌｂメチルスルホ
ニルヒドラソン ４″−オキソアベルメクチンＢ１ａ／１ｂｐ−トルエン
スルホニルヒドラゾン １０　１１−ジヒドロ−１０−フルオロ−４“オキソア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　ｐ　−トルエンスルホニ
ルヒドラゾン ４“−（セミカルバジド−１−イル）−４“−デオキシ
アベルメクチンＢｌａ／Ｉｂ ４“−エピ＝（セミカルバジド−１−イル）−４′デオ
キシアヘルメクチンＢｌａ／ｌｂ ４″−エピ−（４−メチルセミカルバジド−１−イル）
−４“−デオキシアベルメクチンＢｌａ／ｌｂ４″−［
２−（ｐ−トルイル酸）ヒドラジド−１イル］−４“−
デオキシアベルメクチンＢｌａ／ｌｂ ４″−［２−（１−ルエンスルホニル）ヒドラジド−１
−イル］−４“−デオキシアベルメクチンＢｌａ／ｌｂ ４“−エピ−（２，２−ジメチルヒドラジン−１−イル
）−４＃−デオキシアベルメクチンｌ１ｌａ／ｌｂ ４“−（２，２−ジメチルヒドラジン−１−イル）＝４
“−デオキシアベルメクチンＢｌａ／１ｂ２２．２３−
ジヒドロ−４＃−エピ−（２，２−ジメチルヒドラジン
−１−イル）−４″−デオキシアベルメクチンＢｌａ／
Ｉｂ ２２．２３−ジヒドロ−４′−エピ−（２２ジメチルヒ
ドラジン−１−イル）−４゛−デオキシアベルメクチン
Ｂｌａ／ｌｂモノサッカライド １０．１１−ジヒドロ−４“−エピ−（２，２ジメチル
ヒドラジン−１−イル）−４″−デオキシ−１０−フル
オロアベルメクチンＢｌａ／ｌｂ４“−エピ−（モルフ
ォリン−４−イル）アミノ−４＃−デオキシアベルメク
チンＢｌａ／ｌｂ４＃−オキソアベルメクチンＢｌａ／
Ｂｌｂメトキシム “ｂ”化合物、即ち２５位がイソプロピル基である化合
物は、対応する２　５−ｓｅｃ−ブチル基を有する“ａ
”化合物から分離することがやや難しく、そのためこの
化合物は一般にこれら２種の化合物の混合物として単離
される。従って本出願に於て、“ａ”化合物例えばＢ　
ｌａ、　Ａ　ｌａ等と言うときは、実際には対応する“
ｂ”化合物をある割合で含むと解釈する。また一方この
一つの混合物をａ”又は“ｂ”化合物を個々に示さずに
８１又はＢ２化合物と称したり、又はスラッシュ記号（
１）を用いてＢ　ｌａ／　Ｂ　ｌｂ、　Ｂ　２ａ／　Ｂ
　２ｂ等のように“ａ”化合物を“ｂ”化合物から分け
て表すこともする。

本発明の化合物は、次の反応図式で例示される反応を使
用して製造される。

≧ 、　　１ 〉 日 （式中、ｍ、Ｒ，Ｒ’　、Ｘ、Ａ、Ｂ、、Ｒ２、Ｒｉ、
Ｒ４、Ｒｓ及びＲ＆は前記に定義した通りである）前記
反応図式の第１工程に於て、アベルメクチン出発物！（
１）である天然生成物、その２２゜２３−ジヒドロ誘導
体あるいはそのモノサッカライド誘導体が４″位（又は
４′位）に於て対応するケト化合物（化合物■）に酸化
される。反応中、５位及び２３位のしドロキシ基の存在
下は、かかるヒドロキシ基までも酸化されないように保
護する必要がある。７−ヒドロキシ基は、かかる反応条
件にあまり反応性でなく不活性であり、保護する必要は
ない。保護中間体を製造するために使用される操作を以
下に記載する。酸化反応は、酸化剤として塩化オキサリ
ル又はトリフルオロ酢酸無水物及びジメチルスルホキシ
ドを用いて塩化メチレンのような不活性溶媒中で行なわ
れる。Ｎ−クロロスクシンイミド及びジメチルスルフィ
ドを使用することもできる。この反応は、塩化オキサリ
ル又はトリフルオロ酢酸無水物及びジメチルスルホキシ
ド（又は他の酸化剤）を塩化メチレンに溶解し、−５０
〜−８０°Ｃに冷却し、アベルメクチン化合物の塩化メ
チレン溶液を滴下してこれを酸化することにより進行す
る。添加は、１５分から１時間にわたって行なわれ、次
にトリエチルアミンが１〜１５分間にわたって滴下され
る。次いで反応混合液を′Ａ〜１時間にわたって室温に
暖めておく。４″ケト化物は当業者に既知の手法を用い
て単離される。

本発明の化合物は４″又は４′−オキソアベルメクチン
（化合物■）を式 ％式％ （式中ｎ、Ｒ，Ｒ’及びＸは前記で定義した通りである
） を有する適当に置換されたセミカルバジド、カルボニル
又はスルホニルヒドラジド、ヒドラジド又はヒドロキシ
ルアミンと反応させることにより製造される。この反応
は、緩衝溶液中で好ましくはピリジン及び酢酸の存在下
で行なわれる。溶媒はいかなる非反応性溶媒例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロパツール等であればよい
。メタノールが好ましい、この反応は一般に室温２０〜
２５°Ｃで行なわれるが、速度を早めるために８０°Ｃ
までの温度で加熱してもよい。この反応は通常２０〜２
５°Ｃで１６〜４８時間、８０゛Ｃで３０〜１２０分間
で完了する。ｐＨ９以上又はｐＨ４以下の反応液はかか
る条件がアベルメクチン基体を分解するため避けるべき
である。生成物即ち４“又は４′−オキソアベルメ、ク
チンセミカルバゾン、カルボニルヒドラゾン、スルホニ
ルヒドラゾン、ヒドラゾン及びオキシムである化合物■
は当業者に既知の手法を用いて単離される。これらの生
成物は変動量のシン−アンチ幾何異性体として得られ、
必要により表４に示される通りクロマトグラフィー的に
分離することができる。

これらのヒドラゾン生成物化合物■は還元剤と反応させ
て４″−イミノニ重結合を単結合化合物■に還元するこ
とができる。この反応は緩和な還元剤、例えばシアノホ
ウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム又はホウ水
素化カリウム等を用いて行なわれ、還元剤による還元に
反応しない溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパツール中で行なわれる。メタノールが好ましい。

この反応は、約２０〜２５°Ｃで行なわれ、一般に１〜
４時間で完了する。４″又は４′−デオキシアベルメク
チンセミカルバジド、カルボニルヒドラジド、スルホニ
ルヒドラジド及びヒドラジン生成物が得られ当業界で既
知の手法を用いて単離される。

本発明の化合物の基本的な出発物質は、前記のアベルメ
クチン発酵生成物である。従って本発明の化合物を製造
するために別の反応が必要であることが明らかである。

特に５．１３．２２．２３位及び８．９と１０．１１位
の二重結合に於て反応が行なわれる。一般に４“−ヒド
ロキシを酸化し、こうして生成した４“−ケトを置換す
る前に、上記反応位に何らかの置換基を導入した物質を
製造することが好ましい。かかる操作は一般に望ましく
ない副反応を回避する。しかしながら、この操作は必ず
しも必要ではなく、場合によっては他の手順を採用して
もよい。更に前記の酸化及び置換反応中５及び２３位の
酸化及び置換を避けるためにかかる位置のヒドロキシ基
を保護することが必要である。これらの位置を保護する
ことにより残りの分子に影響することなく４“及び４′
位で反応を行なうことができる。前記の反応後、保護基
を除去し、保護されない生成物を分離することができる
。使用される保護基は理想的には容易に合成され、４＃
及び４′位に於ける反応に影響されず、分子中の他のい
かなる官能基にも影響を与えずに容易に除去されるもの
である。アベルメクチン型分子に対して保護基の好まし
い種類は、トリ置換シリル基好ましくはトリアルキルシ
リル基である。特に好ましい具体例はｔ−ブチルジメチ
ルシリル基である。保護化合物を製造する反応はジメチ
ルホルムアミドのような非プロトン性掻性溶媒中でヒド
ロキシ化合物を適当に置換されたシリルハライド好まし
くはシリルクロリドと反応させることにより行なわれる
。イミダゾールが触媒として加えられる。この反応は０
〜２５゛Ｃで１〜２４時間で完了する。５位のヒドロキ
シ基に関しては、Ｏ′Ｃから室温で＋Ａ〜３時間で完了
する。この反応は上記の条件下に於ては５位に選択的で
あり、他のヒドロキシ置換位に於ては、シリル化は仮に
生じたとしても非常にわずかしか生じない。

もし２３−ヒドロキシ基を保護することを望むのであれ
ば、４“、５．２３−）す（フェノキシアセチル）誘導
体が製造され得る。塩基性加水分解は、高度に障害をう
けている２３−〇−置換基を残すが５及び４＃−〇−フ
ェノキシアセチル基を加水分解する。この５位は次いで
上記のようにもブチルジメチルシリル基により選択的に
保護される。

このシリル基はヒドラゾン生成の直前に除去するのが最
も便利であるが他の目的反応を行なった後に最終工程と
して除去することができる。シリル基又はシリル基群は
このシリル化合物を触媒的量の酸、好ましくはスルホン
酸永和物の存在するメタノール例えばメタノール性１．
０％Ｐ−トルエンスルホン酸ｌ酸相水和物中拌すること
により除去される。この反応は、０〜５０°Ｃで約１〜
１２時間で完了する。また一方シリル基又はシリル基群
はシリル化合物をテトラヒドロフラン中で無水ピリジン
−フッ化水素で処理することにより除去してもよい。こ
の反応は０〜２５°Ｃで３〜２４時間で完了する。

前記反応図式に於て用いられる別の出発物質は、゛°１
″゛型化合物が単結合に還元されたものである。

アベルメクチン出発物質の構造の解析から容易に明らか
なように、この一連の化合物には５個の不飽和部がある
。従って、この一連の化合物に於ては、２２．２３ジヒ
ドロアベルメクチン類を選択的に製造するために２２．
２３二重結合だけを還元し且つ残りの４つの不飽和部又
は分子中の他のいかなる官能基にも影響を与えないこと
が必要である。またその水素化に選択的な触媒即ち一連
の不飽和部の中から最も障害の度合の低いものを選択的
に水素化する触媒を選ぶことが必要である。

かかる選択的水素化工程に好適な触媒は式％式％）］ （式中Ｒ７は低級アルキル、フェニル又は低級アルキル
置換フェニルであり、Ｙはハロゲンである）で表わされ
るものである。この還元工程は、米国特許筒４，１９９
，５６９号に詳細に記載されている。

上記反応図式に用いられる他の出発物質はモノサッカラ
イド化合物の製造を含むものである。これはα−１−オ
レアンドロシル基の１つが除去された化合物である。末
端α−１−オレアンドロースの除去は４′位のヒドロキ
シ基が残り、これは前記反応図式に記載される反応の通
りである。勿論このような場合に製造される生成物は４
“−ケト及び４“−デオキシ４“−アミノ誘導体よりむ
しろ４′−ケト及び４′−デオキシ４′−アミノｍ４体
である。アベルメクチン化合物のモノサッカライドを製
造するために用いることができる反応は米国特許４，２
０６，２０５号に記載される。この反応は一般に水性有
機溶媒混合液中で出発物質ジサッカライドを酸で処理す
ることからなる。水濃度０、１〜２０容量％及び酸濃度
約０．Ｏ１〜０．１％はモノサンカライド生成物を優位
に生成する。

モノサッカライドの製造のための別の工程はイソプロパ
ツール中１％鉱酸溶？夜を２０〜４０°Ｃ好ましくは室
温で６〜２４時間使用する。鉱酸例えば硫酸、ハロゲン
化水素酸、リン酸等を使用することができる。

本発明の化合物のいくつかは、１０．１に重結合が還元
される点で他のアベルメクチン化合物と異なるや　１０
．１に重結合を還元する効果は共役ジエン系が分解する
ことである。共役二重結合の排除は分子の紫外線吸収特
性にかなり効果があり紫外線並びに紫外線の有効成分を
有する通常の太陽光線にさらす場合分子の安定性に驚く
べき極めて著しい増加が生じる。紫外線の存在下でのこ
の安定性の増大はこれらの化合物が各化合物の最適作用
性に光線不安定性が有害となる農業用さらに動物の局所
適用に特に適合する。

アベルメクチン出発物質の８．９及び１０゜１に重結合
は接触的に還元されるかあるいは化学的に変性される。

接触還元は触媒として白金、パラジウム、ロジウム等の
ような白金属元素を用いて行なわれる。一般に、金属触
媒は、粉末炭素のような基質に分散されるか担持される
。この反応は大気圧あるいはかかる反応に通常用いられ
る加圧装置で１０気圧（ゲージ）まで加圧した水素圧で
水素ガスのブランケット下で行なわれる。この反応は、
水素化条件に安定で触媒に悪い影響を与えない溶媒中で
行なわれる。低級アルカノール、例えばメタノール、エ
タノール、イソプロパツール等、酢酸エチル、シクロヘ
キサン等が適している。この反応は一般に室温で行なわ
れるが５０°Ｃのような高い温度でも適し、かかる条件
下でこの反応は１〜２４時間で完了する。水素化装置が
このように備えられる場合には、反応の進行は消費され
る水素の容量あるいは圧力降下の量を観察することによ
り行なわれる。生成物は当業者に既知の方法を用いて単
離される。

接触水素化方法は一般にアベルメクチン出発物質が水素
化することができる３個又は４個の二重結合を有するた
めに生成物の混合物を生成する。

これは３．４及び２２．２３二重結合を含んでいる。１
４．１５二重結合は立体的に障害され一般的に水素化を
行なうために上記より激しい反応条件を必要とする。種
々の水素化生成物は分別結晶及びクロマトグラフィーの
ような標準手法を用いて反応生成物の混合物から単離さ
れる。最終生成物中に維持されることが所望される二重
結合は、水素化工程中子活性であるように保護すること
ができる。水素化が完了したとき、二重結合は保護基を
除去することにより再生することができる。

１０．１に重結合もまた化学的に反応させることができ
、この工程に於て１０及び１１位の種々の置換基（各々
Ｒ１及びＲ，）はフラン環及び６〜１２位の炭素原子だ
けの部分構造式で示される次の反応図式に従って導入さ
れる。

（式中Ｒ２及びＲ１は前記で定義した通りでありＨａｌ
はハロゲンである） 部分構造（１）はハロヒドリン基を製造することができ
る試薬と反応させる（１０−ヒドロキシ、１１−ハロ官
能基）。種々の試薬及び反応条件は、ハロヒドリン例え
ばＮ−ハロアセトアミド、Ｎ−ハロスクシンイミド、塩
化水素酸のエポキシドへの付加物等を製造することがで
きる。シュウ素が好ましいハロゲンである。Ｎ−ハロア
セトアミド及びＮ−ハロスクシンイミドのような試薬を
使用する場合、反応は不活性溶媒例えばアセトン、エー
テル、テトラヒドロフラン中で行なわれる。この反応は
一般的に一２０〜５０°Ｃで行なわれ、３０分から２４
時間で完了し、一般的に暗所で行なわれる。

ハロヒドリン化合物（２）は還元剤、例えば水素化トリ
アルキルスズで処理されてハロゲンを水素に置き換える
ことができる。１１位置換基がハロゲン又は水素である
部分構造（２）及び（３）は、部分構造（３）に示され
る通りＲ３の定義を構成する。また１０位に於ける反応
は当業者に既知の手法を用いてヒドロキシ基を他のＲ１
基（部分構造（４））に変換することができる。

本発明のエポキシド８．９＝化合物は適当に置換された
アベルメクチン化合物を緩和な酸化剤で処理することに
より製造される。酸化剤は８，９結合からエポキシドを
製造することができるが、結合を完全に開裂したり分子
に存在する他の不飽和部や他の官能基に作用するほど強
くないものであるべきである。かかる特性を有する酸化
剤はｍ−クロロ過安息香酸、バナジルアセチルアセトネ
ートが触媒のアルキルヒドロパーオキシド等によって例
示されることがわかった。

この反応は酸化されない不活性溶媒例えば塩化メチレン
、クロロホルム中で行なわれる。反応が激しくなり過ぎ
ないように温度は中温で行なわれる。一般に室温が適す
るが約０°Ｃの温度に冷却しても容認される。この反応
は通常室温でかなり短時間、約２時間以下で完了する。

本発明の化合物は当業者に既知の手法を用いて分離され
る。

一般に８．９−エポキシドを製造することが所望される
場合、わずかに過剰量の酸化剤例えば約１０〜３０％過
剰が用いられる。大量では分子の他の反応性基に影響を
与えるようになる。

本発明の新規な化合物は、ヒト及び動物の衛生上並びに
農業上に於て、駆虫剤、外部寄生虫撲滅剤、殺虫剤及び
ダニ駆虫剤として著しい寄生虫撲滅活性を有する。

一般に寄生虫症と称される病気または病気群は、動物宿
主が嬬虫として知られる寄生虫に感染することによる。

寄生虫症は家畜例えば豚、羊、馬、牛、山羊、犬、猫及
び家禽に於て広範且つ深刻な経済的問題である。嬬虫類
の中で線虫と称される群の嬬虫は広範且つ頻繁に多種の
動物に深刻な感染を引起す。上に挙げた動物に感染する
最も普通の属の線虫は針主属（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）
、毛様線虫（Ｔｖｉｃｈｏｓｔｖｏｎｇｙｌｕｓ）、オ
ステルタギア属（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）ネマトジルス
属（Ｎｅｗ＋ａｔｏｄｉｒｕｓ）、コオペリア属（Ｃｏ
ｏｐｅｒｉａ）　＠主属（Ａｓｃａｖｉｓ）　、ブノス
トムム属（Ｂｕｎｏｓ　ｔｓ＋ｕｍ）、オエソファゴス
トムム属（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓ　ｔｏｍｕｍ）、シャ
ペルティア属（ｃｈａｂｅｒｔｉａ）、鞭主属（Ｔｒｉ
ｃｈｕｒｉｓ）、ストロンギルス属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌ
ｕｓ）　、）リコネマ属（Ｔｒ　ｉｃｈｏｎｅｍａ）、
ジクチオカウルス属（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）、カ
ピラリア属（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、ヘテラキス属（
Ｈ６ｊ６ｒａｋｉｓ）、トキソカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒ
ａ）、アスカリジア属（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）　、ｍ主
属（Ｏｘｙｕｒｉｓ）、鈎主属（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍ
ａ）、有鉤主属（Ｌｌｎｉｃｉｎａｒｉａ）、トキサス
カリス属（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）及びパラスカリス属
（Ｐａｒａｓｃａｒ　ｉｓ）である。これらのうちのあ
る種類例えばネマトジルス属、コオペリア属及びオエソ
ファゴストムム属等は主として腸管を攻撃し、別の種類
例えば針主属及びオステルタギア属等はより広く胃内に
見られ、更に別の種類例えばジクチオカウルス属等は肺
に見られる。

更に別の寄生虫は体の他の組織や器官例えば心臓及び血
管、皮下及びリンパ組織等に存在する。寄生虫症として
知られる寄生虫感染は貧血、栄養失調、虚弱、体重減少
、腸管壁もしくは他の組織や器官の著しい損傷等を招き
、治療せずに放置した場合には、感染した宿主の死をも
たらす。本発明の置換アベルメクチン化合物は、これら
の寄生虫に対して予想外に高い活性を持ち、また犬に於
けるジロフィラリア属（Ｄｉｒｏｆ　ｉ　１ａｒｉａ）
、げっ歯頚動物に於けるナマトスビロイデス属（Ｎａｍ
ａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ）、サイファシア属（Ｓｙｐ
ｈａｃｉａ）、アスピクルリス属（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒ
ｉｓ）　、動物や鳥の節足動物性外部寄生体、例えばダ
ニ類、シラミ類、ノミ類、クロバエ類、羊に於けるキン
バエ（Ｌｕｃｉｌｉａ　ｓｐ、）、咬み型昆虫、及び移
動性双翅頚幼虫即ち牛に於ける皮膚バエ（Ｈｙｐｏｄｅ
ｒｍａ）、馬に於けるウマバエ（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌ
ｕｓ）、げっ歯動物に於けるクテレブラ（Ｃｕｔｅｒｅ
ｂｒａ　ｓｐ）等に対して有効である。

本発明は、ヒトに感染する寄生虫に対しても有用である
。人の胃腸管に寄生する最も普通の属としては、鈎主属
、鉤虫層（Ｎｅｃａ　ｔａｒ）、畑中属、ストロンギロ
イデス属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）、トリキネラ
属（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）、カピラリア属、鞭主属
及び焼主属（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）がある。他の医学
的に重要な寄生虫の属で血液中又は他の胃腸管外組織な
いし器官に於て見られるものとしては、フィラリア性螺
出例えば糸状主属（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ）　、プルギ
ア属（Ｂｒｕｇｉａｓ）　、糸状虫（Ｏｎｃｈｏｃｅｒ
ｃａ）及びロア糸状主属（Ｌｏａ）　、ドラクンクルス
属（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ）並びに腸内螺出ストロン
ギロイデス属及びトリキネラ属の腸管外時期がある。本
化合物はまた人に寄生する節足動物、咬み型昆虫及び人
を悩ませる他の双翅類害虫に対しても有用である。

本発明の化合物はまた家庭内害虫例えばゴキブリ即ちブ
ラテラ種（Ｂｌａｔｅｌｌａ　ｓｐ、）衣峨即ちチネオ
ラ種（Ｔｉｎｅｏｌａ　ｓｐ、）、カッオブシムシ（ｃ
ａｒｐｅｔｂｅｅｔｌｅ）即ちアッタゲヌス種及び家バ
エ即ちムスカドメスティ力（Ｍｕｓｃａ　ｄｏｍｅｓｔ
ｉｃａ）等にも有効である。

本発明の化合物はまた貯蔵中の穀物の昆虫性性害虫例え
ばトリボリウム種（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ　ｓｐ、）、ゴ
ミムシダマシ（Ｔｅｎａｂｒｉｏ　ｓｐ、）及び農業植
物の昆虫性害虫例えばハダニ（ハダニ種、Ｔｅｔｒａｎ
ｙｃｈｕｓｓｐ、）アリマキ（アシルチオシホン種、Ａ
ｃｙｒ　ｔｈ　ｉｏｓ　１ｐｈｏｎ　ｓｐ、）　、移動
性直翅類例えばイナゴや植物組織中に生息する昆虫の未
成熟期のものに対しても有用である。本発明の化合物は
農業上重要なことである土中の線虫や植物の寄生虫例え
ばメロイドギス種（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ　ｓｐｐ、
）の制御のための線虫撲滅剤として有用でなる。本化合
物は他の植物害虫例えば南軍螺出（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ　
ａｒｍｙ　ｗｏｒｍ）やメキシコマメムシ（Ｍｅｘｉｃ
ａｎ　ｂｅａｎ　ｂｅｅｔｌｅ）の幼虫に対しても有効
である。

これらの化合物は哺乳動物に対して駆虫剤として用いる
場合には単位投薬形例えばカプセル剤大型丸剤もしくは
錠剤として又は液剤飲薬として経口投与することができ
る。飲薬は通常、有効成分を沈殿防止剤例えばベントナ
イト及び湿潤剤あるいは賦形剤などと共に水に熔解、懸
濁又は分散させたものである。一般に飲薬はまたは消泡
剤も含む。飲薬処方は、一般に約ｏ、ｏｏｔ〜０．５重
量％の有効化合物を含む。好ましい飲薬処方は０．００
１〜０．１重量％含有するものである。カプセル剤及び
大型丸剤は有効成分を賦形剤例えばデンプン、タルク、
ステアリン酸マグネシウム又はリン酸ニカルシウムと混
和したものを包含する。

アベルメクチン誘導体を乾燥固体単位投与薬形で投与す
ることが望まれるならば、所望量の有効化合物を含有す
るカプセル剤大型丸剤又は錠剤が通常用いられる。これ
らの投薬形は有効成分を適当な微粉砕された賦形剤、充
填剤、崩壊剤及び／又は結合剤例えばデンプン、乳糖、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴム等と緊密
且つ一様に混合して製造する。かかる単位投薬処方はそ
の総重量及び抗寄生虫剤の含有率が治療される宿主動物
の型、感染の程度及び型並びに宿主の重量によって種々
異なってよい。

有効化合物を動物の飼料を通じて投与する場合は、それ
を飼料中に十分に分散させるか、トップ・ドレッシッン
グとして用いるか出来上がった食物にペレット剤の形で
加えて用いるか又は別途に与えるかする。この代わりに
本発明の抗寄生虫化合物は非経口的例えば管内、筋肉内
、気管内又は皮下注射により投与することができるが、
この場合は有効成分は液体媒体中に溶解又は分散される
。

非経口的投与の場合、有効物質は許容される媒体好まし
くは各種植物油例えば落花生油、綿実油等と適当に混合
される。他の非経口的媒体例えばツルケタール、グリセ
リンホルマールを用いた有機製剤及び水性非経口製剤も
用いられる。１種又は複数種の有効アベルメクチン化合
物が投与用非経口処方中に溶解又は懸濁され、かかる製
剤は一部にＯ，ＯＯ５〜５重量％の有効化合物を含む。

本発明の抗寄生虫剤はその主たる用途が寄生虫症の治療
及び予防であるが、他の寄生虫例えば節足動物性寄生虫
即ちマダニ類、シラミ類、ノミ類、ダニ類及他の咬み型
昆虫によって引き起こされる家畜及び家禽の病気の予防
及び治療にも有効である。またそれらはヒトを含む他の
動物に生ずる寄生虫性の病気の治療にも有効である。最
良の結果を得るための最適使用量は、勿論用いられる個
々の化合物、治療される動物の種類及び寄生虫感染又は
外寄生の型と程度による。一般に良好な結果は本発明の
新規化合物を経口投与する場合で動物体重１ｋｇ当り約
０．００１〜１０ｍｇで得られ、かかる総投与量は一度
又は比較的短い期間例えば１〜５日内に分割して与えら
れる。本発明の好適な化合物の場合動物に於けるかかる
寄生虫の優れた制御は一回の投与量が体重１　ｋｇ当り
約０．０２５〜０．５■の投与によって得られる。繰り
返し治療は再感染を治療するために必要なとき行なわれ
、寄生虫の種類及び用いられる農業技術による。これら
の物質を動物に投与する方法は家畜治療界に於ては知ら
れている。

本明細書中に記した化合物が動物の飼料の一成分として
又は飲料水中に溶解もしくは懸濁した状態で投与される
ときには１種又は複数種の有効化合物が不活性媒体又は
希釈剤中によく分散した組成物が与えられる。不活性媒
体とは本抗寄生虫剤と反応せず且つ動物に安全に投与で
きるものを意味する。好ましくは飼料投与の場合の媒体
はその動物の飼料の一部であるか又は一部になり得るも
のが好ましい。

好適な組成物としては、有効成分が比較的多量に含まれ
るプレミックス飼料又は添加物であって動物に直接与え
るか又は飼料に直接添加するかもしくは中間的に希釈又
は混和してから添加するのに適していることが好ましい
。かかる組成物に適する代表的な媒体又は賦形剤として
は例えば蒸留酒製造用乾燥穀物、コーンミール、シトラ
スミール、醗酵残留物、すりつぶしたカキ殻、小麦ショ
ート、稠密の可溶成分、コーンミール、食用ビーンミル
フィード、あらびき大豆、砕いた石灰石等がある。有効
な水素化アベルメクチン化合物は、粉砕（ｇｒｉｎｄｉ
ｎｇ）　、撹拌（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）、製粉（ｍｉｌｌ
ｉｎｇ）又はかきまぜ（ｔｕｍｂｌｉｎｇ）のような手
段により媒体全体に十分に分散される。約０．　ＯＯ５
〜２．０重量％の有効化合物を含む組成物は特にプレミ
ックス飼料として好ましい。飼料添加物は、動物に直接
与えられるわけであるので約０．０００２〜０．３重量
％の有効化合物を含む。

かかる添加物は動物の飼料に最終的に有効化合物の濃度
が寄生虫病の治療及び予防に望ましい濃度になるように
加えられる。望ましい有効化合物の濃度は前記に挙げた
因子並びに用いられる個々のアベルメクチン誘導体によ
り種々異なるであろうが、所望の抗寄生虫効果を達成す
るために通常飼料中の濃度がＯ，ＯＯＯＯ１〜０．　Ｏ
Ｏ２％の範囲で与えられる。

本発明のアベルメクチン化合物は、また成育過程又は貯
蔵中に農作物に損傷を与える農業上の害虫の駆除にも有
用である。この化合物は噴霧剤、敗粉剤、乳剤等の既知
の手法により成育過程又は貯蔵中の農作物に施され、か
かる農業上の害虫から保護する。

本発明の化合物を使用する場合個々の置換アベルメクチ
ン成分を製造しそのままの形で使用することができる。

また一方、個々のアベルメクチン化合物を２種以上混合
して用いることもできるし、本発明の化合物をその母体
のアベルメクチン化合物、他のアベルメクチン化合物又
はアベルメクチンとは関係のない他の有効化合物と混合
して用いることもできる。

本発明の生成物は、種々の医薬製剤中に使用することが
できる。これらの生成物は、カプセル、粉末、溶液又は
懸濁液として使用することができる。これらの生成物は
種々の方法で投与することができ、主な方法としては経
口的、局所的又は注射（静脈内又は筋肉内）による非経
的投与があげられる。

経口投与を目的とした錠剤やカプセル剤は投薬単位形と
することができ、常法による賦形剤、例えば結合剤即ち
シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガント、又はポリビニルピロリドン、充填剤即ちラク
トース、糖コーンスターチ、リン酸カルシウムソルビト
ール、又はグリセリン、滑沢剤即ちステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、崩
壊剤、即ちジャガイモ澱粉、許容される湿潤剤、即ちラ
ウリル硫酸ナトリウムを含むことができる。

錠剤は当業界周知の方法によって被覆することができる
。経口用液状製剤は水性又は油性懸Ｓ液又は溶液の形で
あるが乾燥生成物として存在させ使用前に水又は他の適
当な賦形剤と再構成させることもできる。かかる液状製
剤は慣用の添加物例えば沈殿防止剤、即ちソルビトール
、メチルセルロース、グルコース／砂キ唐シロップ、ゼ
ラチン、ヒドロキシエチルセルロース又はカルボキシメ
チルセルロースを含むことができる。生薬は常法の生薬
基剤、例えばココア乳脂又は他のグリセリドを含む。

好ましい投与方法である注射用組成物はアンプル又は多
回投与用容器に入れた投薬単位形で調製される。この組
成物は油性又は水性賦形剤でＱｉ液剤、液剤又は乳剤の
ような形を使用することができ、処方剤を含むこともで
きる。また一方、有効成分を粉末の形で投与時に適当な
賦形剤例えば滅菌水で再構成させることもできる。

また組成物は鼻やのど又は気管、組織の粘膜からの吸収
に適した形で調製することができ、液体噴霧剤、吸入剤
、口内錠又はのど塗布剤の形を使用するのが便利である
。目や耳の投薬用製剤としては液体又は半固体形で存在
させることができる。

局所適用には疎水性又は親水性基剤で軟膏、クリーム剤
、ローション剤塗布剤、又は散剤として処方させること
ができる。

投与される投薬量は大部分は、治療される患者の症状及
び体重並びに投与方法と頻度により注射による非経口投
与は一般的な感染に好ましい。しかしながら、かかる事
柄は抗生物質業界で周知の治療法の原則に従う医師の基
礎的な裁量に任される。一般に日用量は１日に１回以上
治療するとして患者の体重１　ｋｇ当り有効成分約０．
１〜５■である。成熟した動物に好ましい日用量は体重
１ｋｇ当りを効成分約０．１〜２０ｍｇの範囲にある。

感染の種類及び治療を受ける個人差を別にして正確な投
薬量に影響を与える別の因子は本発明の選択される化合
物の分子量である。

単位投薬量当りの投与に対して液体あるいは固体を問わ
ず組成物は有効物質０．１〜９９％を含むことができ好
ましい範囲は約１０〜６０％である。

この組成物は一般に有効成分約５〜５０■を含むが、約
５〜１００■の投薬量を使用することが好ましい。非経
口投与の場合、投薬単位は通常純粋な化合物Ｉの滅菌溶
液又は溶液用を意図した可溶性粉末の形にある。

醗酵ブイヨンからアベルメクチン化合物を単離し、本工
程の出発分質として用いるわけであるが、この際、種々
のアベルメクチン化合物がそれぞれ異なる量で生成して
いることがわかるであろう。

特に“＋＋系の化合物は対応する“ｂ′′系の化合物に
比べて高い割合で生成するであろう。　　ＩＩ系の化合
物と“ｂ”系の化合物との違いはアベルメクチン化合物
全体を通じて一貫しており、２５位が各々５ｅｃ−ブチ
ル基であるかイソプロピル基であるかということにある
。勿論この違いは本発明のいかなる反応をも妨害するも
のではない。特に“ｂ”成分を関連する“ａ′酸成分ら
分離する必要はない。これらの密接に関連する化合物の
分離が行なわれることは稀であり、というのは°ｂ”化
合物は少量存在するだけであり、またその構造の違いに
よる反応プロセス及び生物活性への影響が無視できるか
らである。

特に本発明の化合物の出発物質は、多くの場合アベルメ
クチンＢｌａ又はＡｌａが約８０％、アベルメクチンＢ
ｌａ又はＡｌａが約２０％の割合で生成することがわか
った。このように本発明の好ましい組成物は８０％以上
の°“ａ　”成分と２０％以下の”　ｂ　”成分とを含
むものである。

本発明がより十分に理解されるように以下の実施例を挙
げる。それらは本発明を限定すると解釈されるものでは
ない。

以下の実施例に於て製造される置換アベルメクチン誘導
体は、一般には結晶質固体としてではなく非晶質固体と
して分離される。従ってそれらは質量分析、核磁気共鳴
等の手段によって分析的に確認される。非晶質であるた
め、これらの化合物ははっきりした融点によって確認さ
れることはないが、用いられるクロマトグラフィー的及
び分析的手法はこれらの化合物が純粋であることを示す
。

以下の実施例に於て用いられる種々の出発物質はアベル
メクチン化合物、アベルメクチン化合物の誘導体である
。アベルメクチン化合物及びその製造と醗酵ブイヨンか
らの分離については、１９８２年１月１２日に登録され
た米国特許第４，３１０，５１９号に記載されている。

４＃−及び４′−ケト出発物質については米国特許第４
，４２７，６６３号に記載されており、８，９−エポキ
シド化合物については米国特許第４，５３０．９２１号
に記載されている。アベルメクチン化合物の選択的２２
゜２３−ジヒドロ誘導体については１９８０年４月２２
日に登録された米国特許第４，１９９，５６９号に記載
されている。アベルメクチン化合物のモノサッカライド
誘導体については、１９８０年１月３日に登録された米
国特許第４．２０６，２０５号に記載されている。

夫巖炎上 ５−０−１−ブチル−ジメチルシリル−２２゜２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢｌａ　　Ｂｉｂ３０ｍ１の乾燥
ジメチルポルムアミド中の３ｇの２２．２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂを１．４ｇのイミダゾー
ルと混合し、完全に溶解するまで室温で撹拌した。１．
５６ｇの塩化し一ブチルージメチルシリルを加え、この
反応混合液を室温で７０分間撹拌した。この反応混合液
を１５０ｍ１のエーテルで希釈し、水を加え、層を分離
した。水層をエーテルで２回以上抽出し、合わせたエー
テル層を水で４回、塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄
した。このエーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空中で濃縮乾固して４．２ｇの白色発泡体を生成した。

この発泡体を１３５ｇの７０〜２３０メツシユシリカゲ
ルでクロマトグラフィー処理し塩化メチレン中の５％テ
トラヒドロフランで溶離した。１．１５　ｇの４“５−
ジー０−１−ブチル−ジメチルシリル−２２，２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢｌａ　／Ｂｉｂ及び２．６ｇの
５−〇−も一ブチルジメチルシリルー２２．２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢｌａ　／Ｂｉｂを純粋な無定形発
泡体として回収した。

裏施勇主 ５−０−ｔ−ブチル−ジメチルシリル−４＃−オキソ−
２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ 乾燥窒素でパージした乾燥フラスコに９７μｉの塩化オ
キサリルと１．５　ｍ　ｌの塩化メチレンを入れた。こ
の反応混合液を一６０゛Ｃに冷却し１６０μ２のジメチ
ルスルホキシドを含む１ｍｊ２の塩化メチレン溶液を３
時間にわたって加え、この反応混合液を一６０°Ｃで２
分間撹拌した。５００■の５−０−ｔ−ブチル−ジメチ
ルシリル２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／
Ｂｌｂを含む３ｍＩ２の塩化メチレンを５分間にわたっ
て滴下し、この反応混合液を室温で３０分間撹拌した。

続いて０．７１ｍｆのトリエチルアミンを滴下し、この
反応混合液を一６０’Ｃで５分間撹拌した。冷却浴を取
り除き反応混合液を４５分間にわたって室温に戻してお
いた。５０ｍ２の水を加え、この反応混合液を４０ｍｌ
のエーテルで３回抽出した。エーテル抽出液を合わせ２
０ｍｆの水で４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空中で濃縮乾固して５２０■の黄色ガラス状物質を生
成した。この黄色ガラス状物質を塩化メチレンに溶解し
、３枚の厚さ２．　ＯｍｍＯ分取用シリカゲル層クロマ
トグラフィプレート上に置いた。このプレートを塩化メ
チレン中の１０％酢酸エチルで展開し、４７０■の黄色
発泡体を生成し、これは３００ＭＨｚを核磁気共鳴スペ
クトルにより５−０−Ｌ−ブチル−ジメチルシリル−４
“−オキソ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　
１　ａ　／　Ｂ　１　ｂであることが示された。

実施例３ ５　０　　ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１０゜
１１．２２．２３−テトラヒドロアベルメクチンＢｌａ
　／Ｂｉｂ １０ｍ１の無水エタノール中の１．１ｇの５−Ｏ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジフェニルシリルアベルメクチンＢ　１　
ａ　／　Ｂ　１　ｂの溶液と０．２ｇの５％パラジウム
／炭素をパルヒドロジェネーターに於て９０ポンド圧の
水素で振盪し圧力の降下を示すまで１モル当量を消費し
た。水素化を停止し、少量の試料を分析用に回収した。

メタノール−水液相を用いた逆相Ｃ＋　ａカラムによる
高性能液体クロマトグラフィー分析は主成分が５　０−
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２２，２３−ジヒ
ドロアベルメクチン−Ｂｌａ　／Ｂｉｂであることを示
した。パルヒドロジェネーターを０．２ｇの別の５％Ｐ
ａ／Ｃで充填し、系を水素で８４ポンドに再加圧した。

圧力降下により１モル当量の水素が消費された後、濾過
によって触媒を除去した。濾液を蒸発させて標記化合物
が主成分である混合物を生成した。メタノール水液相を
用いる分取用逆相ＣｔａカラムによりＨＰＬＣ精製して
５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１０，１
１，２２，２３−テトラヒドロアベルメクチンＢｌａ　
／Ｂｉｂを無定形固形物質として生成し、’ＨＮＭＲ及
び質量分析により同定した。

尖施桝↓ １０．１１，２２．２３−テトラヒドロアベルメクチン
Ｂｌａ　／Ｂｌｂ １ｍｌのテトラヒドロフラン中の２５ｍｇの５−〇−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルアベルメクチンＢｌａ
　／Ｂｉｂの？８液を１４ｍｆのＴＨＦ、４ｍｊ２のピ
リジン及び２ｍｊ２の市販のフン化水素−ビリジン溶液
（〜７０％ＨＦ及び〜３０％ピリジンがらなり、アルド
リッヒケミカルカンパニー製）から窒素上室温で２０時
間製造した３ｍｌのＴＨＦ溶液中の無水フッ化水素−ピ
リジンを用いて脱シリル化した。この反応液に水を加え
、重炭酸ナトリウｌ、溶液で中和しエーテルで抽出した
。エーテル抽出液を合わせ、蒸発させて残留物を生成し
、これを２枚の５００μ分取用シリカゲルプレートに装
填した。ヘキサン−酢酸エチル溶媒で溶離して１０，１
１，２２．２３−テトラヒドロアベルメクチンＢｌａ　
／Ｂｌｂを無定形固形物質として生成し、’ＨＮＭＲ及
び質量分析（分子イオン８７６）により同定された。

尖履桝１ １０．１１，２２．２３−テトラヒドロアベルメクチン
Ｂｌａ　／Ｂｉｂ及び３，４，１０，１１，２２゜２３
−ヘキサヒドロアベルメクチンＢｌａ　　Ｂｉｂ１００
ｍｊ！の無水エタノール中の１０．０　ｇの２２．２３
−ジヒドロアベルメクチンＢ、（約９０％の２２．２３
−ジヒドロアベルメクチンＢｌａと９％の低い同族体Ｂ
ｉｂを含む）の溶液を２．５　ｇ　５％パラジウム／木
炭触媒の存在下８９ポンド圧の水素雰囲気上室温で１時
間振盪させた時水素圧の降下により１モル当量が消費さ
れたことを示した。

水素化を停止し、濾過によって触媒を除去し、濾液を濃
縮して９．９ｇの白色発泡体を得た。ＣｌｌｆｆＣＮＭ
ｅＣ１１ｆｆＣＮ液相を用いた逆相Ｃｌｌ１カラムによ
る高性能液体クロマトグラフィは粗反応生成物の組成が
２３％２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ　／
Ｂｌｂ　、　４６％１０，１１．２２．２３−テトラヒ
ドロアベルメクチンＢｌａ　／Ｂｉｂ及び数種の別の未
確認化合物であることを示した。更に８．７ｇの粗生成
物を溶媒としてヘキサン−アセトン系を用いるシリカゲ
ルカラムで精製して３．８ｇの所望の１０．１１，２２
．２３テトラヒトロアへルメクチンＢ１を多量に含む生
成物を得た。５００■のアリコートでＭｅＯ）１−Ｈｚ
Ｏ液相を用いる分取用逆相高性能液体クロマトグラフィ
ーにより最後の精製を行ない、ベンゼン溶液で凍結乾燥
した後、２８０■の１０．１１，２２．２３−テトラヒ
ドロアベルメクチンＢｌａを白色無定形固形物質として
得た。これを’ＨＮＭＲ及び質量分析により同定し質量
に対して分子イオン８７６を有し、Ｕ■スペクトルは２
４５ｎｍに吸収がなかった。更に上述した通り分別して
１０，１１，２２．２３−テトラヒドロアベルメクチン
Ｂｌｂ　、３．　４．　１０゜１１．２２．２３−へキ
サヒドロアベルメクチンＢｌａ及びＢｌｂを生成した。

１０，１１．２２２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ
Ｌａに対する質量スペクトルは８７６（Ｍ＋）及び５８
８（テトラヒドロアグリコン）で主ピークを示した。化
合物の核磁気共鳴スペクトル（４００Ｍｌ（ｚ内部基準
としてＴＭＳを用いＣＤＣｆｆ中）は次の主ピークを示
した。

４．３ｐｐｍ（Ｌ、１１（、Ｊ＝６Ｈｚ）　Ｃ５−ｔ（
；４．５５ｐｐｍ　（ｔｑ、２ｔＬＪ＝２１７１１ｚ）
　８ａ−１１ｚ；４．７３ｐｐｍ（ｄ、ｉｌｌ、Ｊ＝３
Ｈｚ）１’　−Ｈ；　５．０１ｐｐｍ（ｂｒｄ、ＩＩＩ
、　Ｊ−１０）（ｚ）　Ｃ＋ｓ−Ｈ；　５．１４ｐｐｍ
（Ｓ、１ｔｌ）　７−Ｏｆｔ；５．３２ｐｐｍ（ｄｄ、
ＩＨ）　Ｃ９−）１；　５．３４ｐｐｍ（Ｓ、１）１）
　Ｃ３−ＩＩ　；５．４ｐｐｍ（ｍ、ＩＨ）　Ｃ＋ｑ−
ｔｌ；　５．４ｐｐｍ　（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝３１（ｚ）１
“Ｈ。

実施例６ １０．１１−ジヒドロアベルメクチンｌ１１２ａ　／Ｂ
２ｂ及び３，４，１０．１１テトラヒドロアベルメクチ
ンＢ２ａ　　　Ｂ２ｂ ２５ｍＱの無水エタノール中の８７０■アベルメクチン
Ｂ２ａ　／Ｂ２ｂの溶液及び１００ｍｇの５％Ｐａ／Ｃ
を１大気圧の水素上室温で撹拌した。１．５モル当量の
水素を消費した後、濾過によって触媒を除去した。逆相
ＣＩ　ＩＩカラム及びメタノール−水液体系を用いるＨ
ＰＬＣ分析は混合物の組成が１８％アベルメクチンＢ２
ａ　／Ｂ２ｂ　、４５％１０．１１ジヒドロアベルメク
チンＢ２ａ　／Ｂ２ｂ　、　２７％３４−ジヒドロアベ
ルメクチンＢ２ａ　／Ｂ２ｂ及び９％３．４，１０．１
１−テトラヒドロアベルメクチン　Ｂ２ａ　／Ｂ２ｂで
あることを示した。逆相Ｃ１８カラム及びメタノール−
水系を用いる分取用ＨＰＬＣを行ない、分離し、標記化
合物の各々は’　ＨＮＭＲ及び質量分析により同定され
た。

夫胤桝工 ５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチ
ンＢｌａ　　　Ｂｌｂ 実施例１の操作に従いアベルメクチンＢｌａ／ｌｂ、２
７．６ｇ（３１，７ミリモル）をイミダゾール、１５．
３ｇ（２２５ミリモル）及び塩化も一ブチルジメチルシ
リル、１２．８ｇ（８４，９ミリモル）と１３０ｒｒ＋
ｊｌ！の乾燥ジメチルホルムアミドと反応させて３８ｇ
の固形物質を得、塩化メチレン−酢酸エチル（９２，５
ニア、５〜８５：１５）を用いるシリカゲルカラムによ
りクロマトグラフィ処理した。

５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアベルメクチンＢｌ
ａ／Ｂ２ｂ　、２４．７　ｇを得、これは核磁気共鳴、
質量分析［９８７（Ｍ十Ｈ）　”　）及び高速液体クロ
マトグラフィー分析により同定した。

実施例８ ５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４＃−オキ
ソアベルメクチンＢｌａ　　Ｂｉｂ 実施例２の操作に従い５　０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルアベルメクチンＢｌａ　／Ｂｉｂ　、２０．０
ｇ（２０，３ミリモル）を塩化オキサリル、４．０　ｍ
　１（４６ミリモル）、ジメチルスルホキシド、６．３
ｍｊ２（８９ミリモル）及びトリエチルアミン、２７．
８ｍｆ（２００ミリモル）と２２０ｍｊ！の乾燥塩化メ
チレン中で反応させて５　０−ｔｅｒｔ−プルジメチル
シリル−４“−オキソアベルメクチンＢｌａ　／Ｂｉｂ
　、１７．２　ｇを得、これをり１コマトゲラフイー精
製せずに使用した。この生成物は核磁気共鳴、質量分析
（９８５（Ｍ＋）ｉ）　”　）及び高速液体クロマトグ
ラフィー分析により同定された。

力ｌ州１ ４″−オキソアベルメクチンＢｌａ　／Ｂｉｂ５−０−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４″オキソアベルメ
クチンＢｌａ　／Ｂｉｂ　、５．５０　ｇ（５，４０ミ
リモル）及びメタノール性１．０％ｐトルエンスルホン
酸１酸相水和物２０ｍｆｆ１（６，２ミリモル）の冷却
（０〜５°Ｃ）溶液を５０分間撹拌した後水性重炭酸ナ
トリウムに注ぎ入れた。生成物を塩化メチレンで抽出し
た。この塩化メチレン溶液を合わせ、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し減圧下で蒸発させて４．４ｇの４“−オキソ
アベルメクチンＢｌａ　／Ｂｉｂを得、これは核磁気共
鳴、質量分析［８７１（Ｍ＋Ｈ）”及び高速液体クロマ
トグラフィー分析により同定された。

夫践桝土１ ２−（４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）２５ｍ
ｆの乾燥酢酸エチル中の４−ニトロフェニルクロロホー
メート、５．０４ｇ（２５ミリモル）の溶液を乾燥酢酸
エチル２５ｍｊ２及び乾燥ピリジン５０ｍｆ中の３−ア
ミノチアゾール５．０１ｇ（５０ミリモル）の水冷撹拌
溶液に滴下した。反応混合液が粘稠になったとき水浴を
取り除いた。

撹拌を２２°Ｃで３時間続けた。酢酸エチルを加えた。

不溶分を濾過し、酢酸エチル、水、アセトンですすぎ、
乾燥し、アセト・ンから再結晶させて３、５５　ｇの２
−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノチアゾー
ル、ｍ、ｐ、２１１〜２１２°Ｃ分解を得、これは核磁
気共鳴、質量分析、赤外スペクトル及び元素分析により
同定された。

実施例１１ １−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−４−メチル
ピペラジン ２５ｍｆの乾燥酢酸エチル中の４−ニトロクロロホーメ
ート、５．０４ｇ（２５ミリモル）の？合液を５０ｍｆ
の乾燥酢酸エチル中のＮ−メチルピペラジン、５．５５
ｍｆｆ１（５０ミリモル）及びＮ、　Ｎジイソプロピル
エチルエミン、５．２３　ｍ　１（３０ミリモル）の水
浴冷却撹拌溶液に滴下した。

水浴を取り除き、撹拌を２２°Ｃで３時間続けた。

濃厚な反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水性重炭酸ナ
トリウム及び飽和水性塩化ナトリウムで抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。固形残留物を
塩化メチレン−ヘキサンから再結晶させて３．６７　ｇ
の１−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−４−メチ
ルビペラビン、ｍ。

ｐ、１３４〜１３°Ｃを得、これは核磁気共鳴、質量分
析、赤外スペクトル及び元素分析により同定された。

プ」１州１２ く ４０ｒｎｌのメタノール中の２−（４−ニトロフェノキ
シカルボニル）アミノチアゾール、３．５ｇ（１３ミリ
モル）と８５％ヒドラジン永和物４．０ｍｆ（６９ミリ
モル）の溶液を窒素下２２°Ｃで１０日間攪拌した。混
合液を氷で冷却した。不溶分を濾過し、冷メタノールで
洗浄し、乾燥し、エタノールから再結晶させて７８０■
の４−（チアゾール−２−イル）セミカルバジド、ｍ、
ｐ、　１６６〜１６７を得、これは核磁気共鳴、質量分
析、赤外スペクトル及び元素分析により同定された。

大施炭上主 ４−（ベンゾチアゾール−２−イル）セミカルバジド ２５ｒｎｌの乾燥クロロホルム中の４−二トロフェニル
ク口ロホーメート５．０４ｇ（２５ミリモル）の溶液を
５Ｑｍｌの乾燥ピリジン中の２−アミノベンゾチアヅー
ル、３．７５ｇ（２５ミリモル）の水冷却攪拌溶液に滴
下した。この混合液を０°Ｃで４５分以上攪拌した。こ
の攪拌混合液に無水ヒドラジン、１．６ｒｎｌ（２５０
ミリモル）を速やかに加え、水浴を取り除いた。攪拌を
２２℃で３時間続けた。不溶分を濾過し、冷メタノール
ですすぎ水性希塩酸に溶解した。不溶分を濾別し、水溶
液を酢酸エチルで抽出した。この水溶液を水性水酸化ナ
トリウムを加えて塩基性ｐＨ９，５にした。不溶性生成
物を濾過し、水洗し、乾燥し、エタノールから再結晶さ
せて２２５°Ｃで融解する１、　３５　ｇの４＝（ヘン
ジチアゾール−２−イル）セミカルバジドを得た。生成
物は核磁気共鳴、質量分析、赤外スペクトル及び元素分
析により同定された。

実施例１４− ４−メチルピペラジン−１−カルボン酸ヒドラジドニ塩
酸塩 ４０ｍ１のメタノール中の１−（４−ニトロフェノキシ
カルボニル）−４−メチルピペラジン、３．５ｇ（１３
ミリモル）及び８５％ヒドラジン水和物、４．０＋ｎｊ
！（６９ミリモル）の溶液を窒素下２２℃で３日間攪拌
した。この反応溶液を減圧下で蒸発させた。固形残留物
を希塩酸に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水溶液を水
性水酸化ナトリウムで塩基性ｐＨ９，５にし、減圧下で
蒸発させると固形物質が残った。残留物を塩化メチレン
で粉砕し、蒸発させた。塩化メチレン抽出物を５０ｍｊ
！のメタノールに溶解し、氷で冷却した。２．１　ｍｌ
の濃塩酸を攪拌しながら加えた後２００　ｍｆのエチル
エーテルを加えた。分離した生成物を集め２．２４　ｇ
の４−メチルピペラジン−１−カルボン酸ヒドラジドニ
塩酸塩ｍ、ｐ、　１９１〜１９２℃を得、これは核磁気
共鳴、質量分析及び元素分析により同定された。

ス１ ４−（ＩＨ−ベンズイミダゾール−２−イル）セミカル
バジド ４０ｍ１の乾燥ピリジン中のメチルＩＨ−ヘンズイミダ
ヅール−２−イルカルバメート１．Ｏｇ及び無水ヒドラ
ジン４．０　ｍｌの溶液を窒素下２２°Ｃで２４時間、
６０℃で１８時間攪拌した。この溶液を減圧下で蒸発乾
固し、残留物をイソプロパツールから結晶させて３１０
ｍｇの４−（ＬＨ−ベンズイミダゾール−２−イル）セ
ミカルバジドｍ、ｐ。

３２０〜３２２℃を得、これは核磁気共鳴及び質量分析
により同定された。

大籐災上皇 ４“−オキソアヘルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　４　　（
ＩＨヘンズイミダゾール−２−イル）セミカルバゾン、
　性体Ａ　びＢ ２ｍ１の乾燥メタノール及び３．０艷の乾燥ピリジン中
の４“−オキソアへルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ　。

３００■（３４５μモル）、４−（ＬＨ−ヘンズイミダ
ヅールー２−イル）セミカルバジド、９９■（５１８μ
モル）及び氷酢酸３０μＡ（５ｉ８μモル）の溶液を室
温２３°Ｃで４２時間攪拌した。

反応混合液をイソプロパツールで希釈し、減圧下で蒸発
させた。残留物を塩化メチレンに溶解した。

この溶液を水性重炭酸ナトリウムで抽出し、硫酸す［リ
ウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると５８０■の固形物
質が残った。この固形物質を塩化メチレン−酢酸エチル
−イソプロパツール（８０：ｚｏ：ｏ、ｓ〜３）を用い
るシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して１３１
ｍｇの４＃−オキソアへルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　４
−（Ｉ　Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）セミカル
バゾンの異性体Ａと７３ｎｗの異性体Ｂを得、これらは
核磁気共鳴、質量分析（１０４４（Ｍ＋Ｈ）”　）及び
高速液体クロマトグラフィー分析により同定された。

表 ■ （続き 異性体１ （Ｍ＋ｌ＋）“ 分−＋Ｊ？”− Ａ、Ｂ、Ｃ Ａ、Ｂ、Ｃ Ａ＋Ｂ Ａ、Ｂ、Ｃ Ａ十Ｂ Ｂ、Ｃ Ａ、Ｂ、Ｃ 八、Ｂ、Ｃ 去」１（ＬＬ ４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂアセトヒド
ラゾン １．２−のメタノール中の４＃−オキソアベルメクチン
Ｂｌａ／Ｂｌｂ　２００■、アセトヒドラジド３４■、
氷酢酸２４μＥ及びピリジン１００μｌの溶液を室温２
３℃で１９時間攪拌した後、減圧下で蒸発させた。残留
物を塩化メチレンに溶解し、水性重炭酸ナトリウムで抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で蒸発させた。残
留物を塩化メチレン中１．０〜３．０％メタノールを用
いるシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理し
て１０１■の４＃−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌ
ｂアセチドラシンを得、これは核磁気共鳴、質量分析（
９２７（Ｍ＋Ｈ）ゝ〕及び高速液体クロマトグラフィー
分析により同定された。

実力；（＋１１１８ ４″−及び４“−エピ−（セミカルバジド−１イル）−
４″−デオキシ−５−〇−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ５、４　ｍｌのメタ
ノール中の５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−
４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　、　７９
７　ｒｚ　（０，８０ミリモル）、セミカルバジド塩酸
塩、８９２■（８，０ミリモル）及びジイソプロピルエ
チルアミン、２３０μＡ（４，０ミリモル）の溶液を室
温２３“Ｃで２時間攪拌した。

１、０　ｍｊ！のメタノール中ナトリウムシアノボロヒ
ドリド、１０７ｍｇ（１，７ミリモル）の溶液を３０分
にわたって滴下した。この混合液を４時間以上攪拌した
後水性重炭酸ナトリウム及び塩化メチレンで希釈した。

水層を分離し、塩化メチレンで抽出した。この塩化メチ
レン溶液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
蒸発させた。残留物を塩化メチレン中　０．５〜２．０
％メタノールを用いるシリカゲルカラムによりクロマト
グラフィー処理して４＃−及び４“−エピ−（セミカル
バジドニーイル）−４“−デオキシ−５−０−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ
の混合液２５９■を得、これは核磁気共鳴、質量分析（
１０４４（Ｍ＋Ｈ）”　）及び高速液体クロマトグラフ
ィー分析により同定された。

実施例１９ ４“−（セミカルバジド−１−イル）−４“−デオキシ
アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ及び４“−エピ−（セミ
カルバジド−１−イル）−４“−デオキシアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｌｂ １３、４　ｍｆのメタノール中の５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル−４“−オキソアベルメクチンＢｌ
ａ／Ｂｉｂ　４“−及び４“−エビ−セミカルバジド、
２５０■（２３９μモル）及びメタノール性１．０％ｐ
−１−ルエンスルホン酸１水和物、９．ｌ　ｍｌ（４７
９μモル）の溶液を一１２℃で２０時間攪拌した。水性
重炭酸ナトリウムを加え混合液を塩化メチレンで抽出し
た。この塩化メチレン溶液を合わせ水性重炭酸ナトリウ
ムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で蒸発させ
た。残留物を塩化メチレン−エタノール（９９：１）を
用いるシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理
して２１■の４＃−（セミカルバジド−１−イル）−４
“−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ及び１０８
■の４“−エピ−（セミカルバジド−１−イル）−４“
−デオキシアベルメクチン旧ａ／Ｂｌｂを得、これらは
核磁気共鳴、質量分析〔９３０（Ｍ＋Ｈ）”）及び高速
液体クロマトグラフィー分析により同定された。

大隻拠主立 ４“−エピ−（４−メチルセミカルバジド−１イル）−
４“−デオキシアベルメクチン旧ａ／Ｂｉｂ４“−オキ
ソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　６００■を４−メチ
ルセミカルバジド及びナトリウムシアノホロヒドリドと
反応させ、生成物を実施例１８で記載した通り精製して
１９５呵の４“−エピ−（４−メチルセミカルバジド−
１−イル）４＃−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌ
ｂを得、これは核磁気共鳴、質量分析（９４４（Ｍ＋Ｈ
）”　）及び高速液体クロマトグラフィー分析により同
定された。

実施例２１ ４“−（２−ｐ−トルイル酸ヒドラジド−１−イル〕−
４＃−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ実施例１
８で記載した通り４″−オキソアベルメクチンＢｌａ／
Ｂｌｂ　　（６００ｍ１ｒ）をｐ−ｈルイル酸ヒドラジ
ド及びナトリウムシアノホロヒドリドと反応させた。最
初のクロマトグラフィー処理後生成物をヘキサン−酢酸
エチル−イソプロパツール（５０：５０：２）を用いる
シリカゲルカラムで再クロマトグラフィー処理して１０
５ｍｇの４“−（２−（ｐ−トルイル酸）ヒドラジド−
１イル〕−４＃−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉ
ｂを得、これは核磁気共鳴、質量分析（１００５（Ｍ＋
Ｈ）”）及び高速液体クロマトグラフィー分析により同
定された。

実施例２２ ４”−（２−（）ルエンスルホニル）ヒドラジド−１−
イル〕−４“−デオキシアベルメクチン実施例１８で記
載した通り４″−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ
　　（６００ｍｇ）をｐ−１ルエンスルホニルヒドラジ
ド及びナトリウムシアノボロヒドリジドと反応させた。

最初のクロマトグラフィー処理後、生成物をエチルエー
テル−石油エーテル（５０：５０）を用いるシリカゲル
カラムにより再クロマトグラフィー処理して１２６■の
４“　（２−（１−ルエンスルホニル）ヒドラジド−１
−イル−４″−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ
を得、これは核磁気共鳴、質量分析（１０４１（Ｍ＋）
１）”）及び高速液体クロマトグラフィー分析により同
定された。

実施例２３ ４“−エピ−（２，２−ジメチルヒドラジン−１−イル
）　−４″−デオキシー５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ５−０−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル−４″オキソアへルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｉｂ　７８７■を１゜１−ジメチルヒドラ
ジン及びナトリウムシアノボロヒドリジドと反応させ生
成物を実施例１８で記載した通り精製して３１９ｍｇの
４″−エピ＝（２゜２−ジメチルヒドラジン−１−イル
）−４“−デオキシ−５０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルアへルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂを得、これは核磁
気共鳴、質量分析（１０２９ＣＭ＋Ｈ）’　）及び高速
液体クロマトグラフィー分析により同定された。

実施例２４ ４“−エピ−（２，２−ジメチルヒドラジン−１イル）
−４“−デオキシアベルメクチン旧ａ／Ｂｌｂ４“−エ
ピ−（２，２−ジメチルヒドラジン−１−イル）−４＃
−デオキシ−５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ３１９■及ヒ１．０％ｐ
−）ルエンスルホン酸１水和物を反応させ、生成物を実
施例１９で記載した通り１２８ｍｇの４＃−エピ−（２
，２−ジメチルヒドラジン−１−イル）−４“−デオキ
シアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂを得、これは核磁気共
鳴、質量分析（９１５（Ｍ＋Ｈ）”　）及び高速液体ク
ロマトグラフィー分析により同定された。

実施例２５ ４“−エピ−（モルフォリン−４−イル）アミノ４“−
デオキシ−５０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアへ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル−４“オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌ
ｂ　７８７■を４アミノモルフォリン及びナトリウムシ
アノボロヒドリジドと反応させ、生成物を実施例１８で
記載した通り精製して１３８ｍｇの４″−エピ−（モル
フォリン−４−イル）アミノ−４“−デオキシ５−Ｏ−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアへルメクチンＢｌａ
／Ｂｌｂを得、これは核磁気共鳴、質量分析（１０７１
（Ｍ’＋Ｈ）”　）及び高速液体クロマトグラフィー分
析により同定された。

実施例２６ ４“−エピ−（モルフォリン−４−イル）アミノ４＃−
デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ４“−エピ−（
モルフォリン−４−イル）アミノ−４“−デオキシ−５
−０−Ｌｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチン
Ｂｌａ／Ｂｉｂ　１８８　ｍｇ及び１．０％ｐ−）ルエ
ンスルホン酸１水和物を反応させ、生成物を実施例１９
で記載した通り１４５■の４“−エピ−（モルフォリン
−４−イル）アミノ−４“−デオキシアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｉｂを得、これは核磁気共鳴、質量分析（９５
７（Ｍ＋Ｈ）”）及び高速液体クロマトグラフィー分析
により同定された。

実施例２７ ２２．２３−ジヒドロ−４“−オキソ−５−〇−ｔｅｒ
　ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌｂ −６０℃で撹拌した２、５−のＣＨ２Ｇ　７！Ｚ中の９
７μｌの塩化オキサルの溶液に１．０−〇Ｃ）Ｉ２ＣＮ
　、中の１６０μβのジメチルスルホキシドの溶液を注
射器で３分にわたって滴下した。次いで３．０−のＣ１
１ｚ（Ｆ！ｚ中の５００■の２２．２３−ジヒドロ５−
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｉｂの溶液を５分間注射器で滴下した。

反応混合液を一６０℃で３０分間攪拌し、続いて０、７
１　ｄのトリエチルアミンを滴下した。−６０℃で更に
５分間攪拌した後冷却浴を取り除き、反応混合液を室温
に戻しておいた。水を加えエーテルで抽出し、水洗し、
乾燥し、真空中で濃縮して５２０■の黄色発泡体を得、
ＣＨｚＣ１ｚ−ＥｔＯＡｃ−９：１溶媒混合液を用いる
分取層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して４
７０ｍｇの純粋な２２゜２３−ジヒドロ−４“−オキソ
−５−０−ｔｅｒｔブチルジメチルシリルアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｉｂを得、これは質量分析及び３００ｍ１
ｌｚ　’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより同定された。

実施例２８ ２２．２３−ジヒドロ−４＃−オキソ−５−〇−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉ
ｂセミ力ルハヅン ２２２３−ジヒドロ−４＃−オキソ−５−Ｏｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　
　（５０ｎｖ）　、セミカルバジド塩酸塩（１４，３ｍ
ｇ）及び酢酸ナトリウム（１５ｍｇ）を含む３．０−の
ＭｅＯｌｌの溶液を室温で２時間攪拌した。

次いで４　ｍｌの水を加え、エーテルで抽出し、水洗し
、乾燥し真空中で濃縮して５８■の粗生成物を得た。Ｃ
ｌ１ｚＣｊｉ！　ｚ　　Ｍｅｏｌｌ　　９５　：　５溶
液混合液を用いる分取用シリカゲル層クロマトグラフィ
ーで精製して３７ｎｗの純粋な２２．２３のジヒドロ４
“−オキソ−５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
−アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂセミカルバゾンを得、
これは質量分析及び’Ｉｔ−ＮＭＲスペクトルにより同
定された。

実施例２９ ２２．２３−ジヒドロ−４“−オキソ−アベルメクチン
Ｂｌａ／Ｂｌｂセミカルバゾン １％のｐ−＋−ルエンスルホン酸１水和物を含む３．５
−のＭｅＯｌｌ中の３５ｎｗの２２．２３−ジヒドロ４
“−オキソ−５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
−アベルメクチンＢＬａ／Ｂｌｂセミカルバゾンの溶液
を室温で６０分間保持した。ＮａＨＣＯ：ｌ水溶液を加
えエーテルで抽出し、水洗し、乾燥し、真空中で濃縮し
て２３■の粗生成物を得た。ｃ＋ｂｃβ２−ＭｅＯＨ−
９４：　６溶媒混合液を用いる分取用シリカゲル層クロ
マトグラフィーで精製して５．２■の純粋な２２．２３
−ジヒドロ−４“−オキソ−アベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌｂセミカルバゾンを生成し、これは質量分析及び’Ｉ
Ｉ−ＮＭＲスペクトルにより同定された。

実施例３０ ５−０−１−ブチルジフェニルシリルアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｌｂ ５０−のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の７、２５　
ｇのアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの溶液を３ｍｌの塩
化ｔ−ブチルジフェニルシリル、１．５ｇのイミダゾー
ル及び２００ｍｇのＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンと
室温で４８時間撹拌した。水を加えて反応を停止させジ
クロロメタンで抽出して生成物を油状物質として生成し
た。１．４　：　３　（ｖ：ｖ）の酢酸エチル：へキサ
ンを用いるシリカゲルにより高性能液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）処理して７．７ｇの精製５−０−ｔ−
ブチルジフェニルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ
を発泡体として生成し、これは’＋１−ＮＭＲスペクト
ルにより同定された。

ス１」（Ｌｌ ５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１０，１１
ジヒドロ−１０−ヒドロキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌｂ １０−のアセトン及び１．０−の水中の５００ｍｇの５
−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチン
Ｂｌａ／Ｂｌｂの溶液に１１０■のＮ−ブロモアセトア
ミドを一度に加えた。この混合液を２０℃で１時間暗所
で攪拌し、水を加え、エーテル又はジクロロメタンで抽
出した。溶媒を真空中で除去し、残留固形物を１＝１の
ヘキサン：酢酸エチル溶媒系を用いる分取用厚層シリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製して１８０ｍｇの５−Ｏ
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１１−ブロモ−１
０，ｌｉジヒドロ−１０−ヒドロキシアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｉｂを生成した。この中間体生成物を５　ｍｄ
ｉのトルエンに溶解し、０．４艷の水素化トリーローブ
チルスズを加えた。この混合液を窒素雰囲気下１００℃
で２時間加熱した。ジクロロメタンに続いて１１：１の
ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルによりカラム
クロマトグラフィー処理してまずスズ化合物から生成物
を分離した。メタノール−水液用を用いるＣ−１８逆相
カラムによるＩｆ　Ｐ　Ｌ　Ｃにより生成物の最終精製
を行ない６０■の５−〇−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシアベル
メクチンＢｌａ／Ｂｌｂを生成し、これはＮＭＲ及び質
量分析により同定された。

実施例３２ ５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１ｏ、　１
１ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−４“−〇−トリメチル
シリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ２．０ｇの５−Ｏ
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１０．１１−ジヒド
ロ−１０−ヒドロキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂに
２ｏｍｌの新しく蒸留したジクロロメタン、４−の（４
Ａ篩乾燥した）ＮＮ−ジメチルホルムアミド及び１．Ｑ
　ｄの新しく蒸留したトリエチルアミンを加えた。０℃
に冷却した後、この混合液に０．４１０ｍＮのクロロト
リメチルシランを加えた。この反応混合物を２０℃で２
時間攪拌した。次いでこの反応混合液を３００艷の水と
６０１ｎ１の重炭酸ナトリウム飽和溶液で急冷した。ジ
クロロメタンで抽出し、溶媒を蒸発させて生成物を固形
物質として生成した。３：１のヘキサン：　ＥｔＯＡｃ
を用いるシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製し
て１．３３　ｇの５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−４″
−〇−トリメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ
を生成し、これはＮＭＲ及び質量分析により同定された
。

大施桝主主 ５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１０，１１
−ジヒドロ−１０−フルオロアベルメクチンＢｌａ／１
ｂ ２０−の新しく蒸留したジクロロメタン中の１、６８　
ｇの５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１０，
１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−４“−ｏ−トリメ
チルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの溶液を窒素
下で一７８℃に冷却した。この混合液に０．２３　ｒｎ
ｌの三フッ化ジエチルアミノイオウを滴下した。−７８
℃で１時間後反応液を５−の７％炭酸ナトリウム水溶液
で急冷した。この水溶液からジクロロメタンで抽出して
１．７３　ｇの粗生成物を生成した。この混合生成物を
２０−のＴＨＦ：水（９：　１）に溶解し、１２５■の
ｐトルエンスルホン酸１水和物を一度で加えた。

２０℃で正確に１５分後、５−の重炭酸ナトリウム水溶
液を加えて反応液を急冷した。この水溶液をジクロロメ
タンで抽出して１．５９ｇの生成物を生成した（Ｔ　Ｌ
　Ｃ分析により２つの主成分）。ヘキサン：酢酸エチル
（２：　１）を用いるシリカゲルによりクロマトグラフ
ィー精製して７８１ｎｗの５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル−１０，１１−ジヒドロ−１０−フルオロ
アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ及び７１０ｍｇの５−Ｏ
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１０，１１−ジヒ
ドロ−１０−ヒドロキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ
を生成し、これらはＮＭＲ及び質量分析により同定され
た。

実施例３４ ５　０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１０，１１
ジヒドロ−１０−フルオロ−４“−オキソアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｌｂ 窒素下−７８℃に於て３．０−の新しく蒸留したジクロ
ロメタンに４１μｌのＤＭＳＯ及び６３μｌの塩化オキ
サリルを加えた。１分後、ジクロロメタン中の２８７ｍ
ｇの５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１０，
１１−ジヒドロ−１０−フルオロアベルメクチンＢｌａ
／Ｂｉｂの１．５滅溶液を５分にわたって滴下した。−
７８℃で２時間後この反応混合液に０．５　ｍｌの新し
く蒸留したトリエチルアミンを滴下した。更に７８℃で
１時間後この反応液に２−の重炭酸ナトリウム飽和溶液
を加え室温に暖めた。この水性混合液からジクロロメタ
ンで生成物を抽出し溶媒を蒸発させて粗生成物を固形物
質として得た。ヘキサン：酢酸エチル（３：　１）を用
いるシリカゲルによりクロマトグラフィー精製して２６
６ｍｇの５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１
０，１１−ジヒドロ−１０−フルオロ−４“−オキソア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂを生成し、これはＮＭＲ及
び質量分析により同定された。

実施例３５ ５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１０，１１
ジヒドロ−１０−フルオロ−４＃−オキソアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｌｂ　　）ルイル酸ヒドラゾンＱ、　５　
ｍｌのメタノール中の５０ｍｇ（０，０５ミリモル）の
５−０−むｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１０゜１１
−ジヒドロ−１０−フルオロ−４“−オキソアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｉｂの溶ｔ（ｌに５０μβのピリジン、
５μ２の酢酸及び１０．６■（０，０７ミリモル）のｐ
−）ルイル酸ヒドラジドを加えた。この反応混合液を２
０℃で１８時間攪拌し、この時、薄層クロマトグラフィ
ー分析（シリカゲル、Ｃｌ１２ｉ。

中４％ＭｅＯＩＩ）は反応が完了したことを示した。こ
の反応混合液をｌ、Ｑｍｊ！の重炭酸ナトリウム飽和水
溶液で急冷して４０−の水で希釈し、ジクロロメタン１
５−ずつで３回抽出した。このジクロロメタン抽出液を
合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して生成物
を固形物質として生成した。

最後の精製は、ヘキサン中３３％酢酸エチルで２回溶離
されるプレートによる分取用シリカゲルクロマトグラフ
ィーにより行ない５１．３■の５−０ｔｅｒｔ−ブチ“
レジメチルシリル−１０，１１−ジヒドロ−１０−フル
オロ−４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　ｐ
　−）ルイル酸ヒドラゾンを生成し、これはＮＭＲ質量
分析により同定された。

実施例３６ １０．１１−ジヒドロ−１０−フルオロ−４“オキソア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ　ｐ　−トルイル酸ヒドラ
ゾン ２、５　ｄの新しく蒸留したテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）中の５１．３ｑの５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル−１０，１１−ジヒドロ−１０＝フルオロ−４
“−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌａｐ−）ルイル
酸ヒドラゾンの溶液に２．５艷のフッ化水素−ビリジン
−Ｔ　ＨＦ溶液（実施例４で記載した通り）を加えた。

この反応混合液を窒素下２０℃で１８時間攪拌した後２
０艷のエーテルを加えた。この混合液をエーテル及び水
性重炭酸ナトリウムを含む分液漏斗に移した。中和した
水層をエーテルで抽出し、合わせたエーテル抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥した。次いでエーテルを真空中で
除去して生成物を生成し、ヘキサン中６０％酢酸エチル
で２回溶離される厚層シリカゲルプレートによるクロマ
トグラフィーで精製した。

精製１０．１１−ジヒドロ−１０−フルオロ４“−オキ
ソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　ｐ　−トルイル酸ヒ
ドラゾン（３１■）をＮＭＲ及び質量分析により同定さ
れた。

大嵐桝主１ ５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１０，１１
ジヒドロ−１０−フルオロ−４“−オキソアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｌｂセミカルバゾン■−のメタノール中の
５０■（０，０５ミリモル）の５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル−１０，１１−ジヒドロ−１０−フル
オロ−４″−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの溶
液に５０μｌのピリジン及び５０■のセミカルバジド塩
酸塩を加えた。

この反応混合液を２０°Ｃで１８時間攪拌した後、３０
−の水を含む分液漏斗に移した。この混合液をエーテル
２Ｑｍｌずつで３回抽出し、エーテル抽出液を合わせ、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して生成物を光沢のある
固形物質として生成した。

最初゛の精製はシリカゲル厚層クロマトグラフィーによ
り行ないピリジン及び痕跡の不純物を除去した（ジクロ
ロメタン中４％メタノールで３回溶離する）。最後の精
製はメタノール−水（９０：　ｔｏ）で溶離するＣ１８
ホワツトマンバーチシルＭ２Ｏ１０１５００ＤＳ−３カ
ラムを用いる逆相１１　Ｐ　Ｌ　Ｃにより行ない３１■
の５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１０，１
１−ジヒドロ−１０−フルオロ−４“−オキソアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｌｂセミカルバゾンを生成し、これは
ＮＭＲ及び質量分析により同定された。

実施例３８ １０．１１−ジヒドロ−１０−フルオロ−４“オキソア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂセミカルバゾン３１ｍｇの
５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１０，１１
−ジヒドロ−１０−フルオロ−４“−オキソアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌｂセミカルバゾン、１．５−のＴＨＦ
及び１．５−のＨＦ−ピリジン溶液を用いて実施例４で
示した脱シリル化操作を行なった。この水性混合液をク
ロマトグラフィー精製（酢酸エチル中１％エタノールで
２回溶離するシリカゲルＴＬＣ）して２４■の１０．１
１−ジヒドロ−１０−フルオロ−４“−オキソアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｌｂセミカルバゾンを生成し、これは
ＮＭＲ及び質量分析により同定された。

実施例３９ ５−０−Ｌｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１０，１１
−ジヒドロ−１０−フルオロ−４“−オキソアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌｂ　４．　４−ジメチルセミカルバゾ
ン ４９．６■の５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
−１０，１１−ジヒドロ−１０−フルオロ−４“−オキ
ソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ　、　０．５　ｍｌの
メタノール、５０μｌのピリジン、５μｌの酢酸及び６
．８■の４，４−ジメチルセミカルバジドを用いて実施
例３５で述べた操作を行なった。この水性混合液を逆相
ＨＰＬＣ精製（Ｃ１８マグナム２０カラム、可動相メタ
ノールー水９０：１０）して２３■の純粋な５−Ｏ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１０，１１−ジヒドロ
−１０−フルオロ−４“−オキソアベルメクチンＢｌａ
／Ｂｌｂ　４゜４−ジメチルセミカルバゾンを生成し、
これはＮＭＲ及び質量分析により同定された。

実施例４０ １０．１１−ジヒドロ−１０−フルオロ−４“オキソア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　４．　４−ジメチルセミ
カルバゾン ２３Ｑ？の５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１
０．１１−ジヒドロ−１０−フルオロ−４＃オキソアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ　４．　４−ジメチルセミカ
ルバゾン、１．２　ｒｎｌのＴ　ＨＦ及び１．２−のＨ
Ｆ−ピリジン溶液を用いて実施例３６で述べた操作を行
なった。２０℃で１８時間後、この水性混合液をシリカ
ゲルＴＬＣ（酢酸エチル中１％メタノールで２回溶離す
る）により処理して、１０［Ｉｇの１０．１１−ジヒド
ロ−１０−フルオロ４＃−オキソアベルメクチンＢｌａ
／Ｂｌｂ　４．　４ジメチルセミカルバゾンを生成し、
これはＮＭＲ及び質量分析により同定された。

犬１」［（上 ５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１０，１１
−ジヒドロ−１０−フルオロ−４“−オキソアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｌｂ　ｐ　−トルエンスルホニルヒドラ
ゾン １００．３ｍｇの５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル−１０，１１−ジヒドロ−１０−フルオロ４”−オ
キソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　、　１．０　ｍｌ
のメタノール、１００μｌのピリジン、１０μｌの酢９
及ヒ２４．６■のｐ−トルエンスルホニルヒドラジンを
用いて実施例３５で述べた操作を行なった。２０°Ｃで
１８時間後、この水性混合液を分取用シリカゲルＴＬＣ
により処理して２種の生成物Ａ（２８，３１Ｗ）及びＢ
（５６，２ｍｇ）を生成した。

化合物Ａ（ＲＦ＝０．５、ヘキサン：酢酸エチル２：１
）は所望の生成物と一致したＮＭＲスペクトルを有し、
−労化合物Ｂ　（Ｒｆ　＝０．４５）は３“又は５″位
に於てエピマー化あり得るＮＭＲスペクトルを有した。

更に化合物Ａは逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８マグナム２０カラ
ム、メタノール−水９１：９）により精製して２２■の
５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１０，１１
−ジヒドロ−１０−フルオロ−４“−オキソアベルメク
チンＢｌａ／Ｂｉｂｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン
ヲ生成シ、これはｆｆｆｆ１及び”Ｈ−ＮＭＲ分析によ
り同定された。

実施例４２ １０．１１−ジヒドロ−１０−フルオロ−４“オキソア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ　ｐ　−トルエンスルホニ
ルヒドラゾン ２２■の５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１０
．１１−ジヒドロ−１０−フルオロ−４＃−オキソアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　ｐ　−トルエンスルホニル
ヒドラゾン、１．１　ｍｆｆ１のＴＨＦ及び１．１−の
ＨＦ−ピリジン溶液を用いて実施例３６の操作を行なっ
た。２０℃で１８時間後、この水性混合液をシリカゲル
分取用ＴＬＣ（１：　１のヘキサン、酢酸エチル、２回
溶離）処理して９ｍｇの１０゜１１−ジヒドロ−１０−
フルオロ−４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ
　ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾンを生成し、これは
ＮＭＲ及び質量分折により同定された。

実施例４３ ５　０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４“−オキ
ソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂメトキシム５　ｍｌの
メタノール中の１００■の５　０−ｔｅｒｔブチルジメ
チルシリル−４＃−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌ
ｂ　１００　ｒｒｇの溶液に５０ｍｇの０メチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩及び１００μβのピリジンを加えた
。この混合液を２０℃で１６時間攪拌した。次いでこの
溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタンに溶
解し、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｆ
＝０．７５、ヘキサン：酢酸エチル２：１）で精製して
７０ｍｇの５−０−　ｔｅｒｍ−ブチルジメチルシリル
−４“オキソアヘルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂメトキシム
を生成し、これはＮＭＲ及び質量分析により同定された
。

℃面倒４４ ４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂメトキシ！
、 実施例４で詳細に記載した操作に従いポリプロピレンヴ
アイアル中の６５■の５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル−４“−オキソアへルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ
メトキシムに２ｍ１ｌのＴＨＦ及び２−のフッ化水素−
ピリジン溶液を加えた。この反応混合液を２０°Ｃで１
６時間攪拌した。水性混合液及び分取用ＴＬＣ精製を標
準的に処理して５５■の４“−オギソアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｌｂメトキシムを生成し、これはＮＭＲ及び質
量分析により同定された。

実施例４５ ５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４“−オキ
ソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂセミカルバゾン２艷の
メタノール及び２ｍｌのピリジン中の２００■の５−Ｏ
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４“−オキソアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂの溶液に２００１■のセミカ
ルバジド塩酸塩を加えた。この混合液を２０℃で１８時
間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を分取用Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン中４％メタノール）
で精製して８２■のＲｆＯ，４０によるハンドを生成し
た。更に逆相１（ＰＬＣ（９２：　８　ｖ／　ｖのメタ
ノール：水）で精製して５８■の純粋な５−Ｏ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル−４“−オキソアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｌｂセミカルバゾンを生成し、これはＮＭ
Ｒ及び質量分析により同定された。

実施例４６ ４“−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂセミカルバ
ゾン 実施例３６の操作に従い、５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル−４９−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂ
ｌｂセミカルバゾンを反応させたとき、生成物として４
″−オキソアへルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂセミカルバゾ
ンを得、これは質量分析及び’Ｈ−ＮＭＲスペクトルに
より同定された。

ル面倒４７ ４“−エピ−（２，２−ジメチルヒドラジン−１−イル
）−４“−デオキシ−アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ　
８．　９−オキシド 乾燥ＣＨ，Ｃｌ　、中の１３５■の４“−エピ−（２゜
２−ジメチルヒドラジン−１−イル）−４″−デオキシ
−アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ及び６■のバナジウム
（［）アセチルアセトネートの溶液をトルエン中の７１
μｌの３．０モルの？８液のｔｅｒ　ｔ−ブチルヒドロ
ペルオキシドの溶液で処理し、室温で２２時間放置した
。次いで反応混合液を水性希重炭酸ナトリウムに注ぎ入
れ、生成物を塩化メチレンで抽出した。この抽出液を重
炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥し、真空中
で蒸発させた。残留物をシリカゲルによる分取用ＴＬＣ
で精製して４＃−エピ−（２，２−ジメチルヒドラジン
−１−イル）−４“−デオキシ−アベルメクチンＢｌａ
／Ｂｉｂ　８．９−オキシドを得、質量分析及び”　Ｈ
−ＮＭＲスペクトルにより同定された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｍは０又は１である。 Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼又は ＲＯＮ＝ （ｎは０又は１である。 Ｒは水素、アミノ、低級アルキル、モノ又はジ低級アル
   キルアミノ、メトキシ低級アルキルアミノ、ジ低級アル
   キルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級ア
   ルキルアミノ、低級アルキルフェニル、低級アルキルフ
   ェニルアミノ、低級アルコキシフェニル、低級アルコキ
   シフェニルアミノ、ハロフェニル、ハロフェニルアミノ
   、スルファミルフェニル、スルファミル−フェニルアミ
   ノ、モノフォリニル、Ｎ−低級アルキルピペラジニル、
   Ｎ−（低級アルコキシフェニル）ピペラジニル、Ｎ−（
   ハロフェニル）ピペラジニル、ベンズイミダゾリルアミ
   ノ、ピリミジニルアミノ、チアゾリルアミノ、ベンゾチ
   アゾリルアミノ又はＮ−（低級アルキルフェニル）ピペ
   ラジニルである。 Ｒ′は、水素又は低級アルキルである。 Ｘは、カルボニル又はスルホニルである。）である。 Ａは、二重結合又はエポキシドである。 Ｂは、単結合又は二重結合である。 Ｒ＿２は水素又はヒドロキシである。 Ｒ＿３は、イソプロピル又はｓｅｃ−ブチルである。 Ｒ＿４は、ヒドロキシ又はメトキシである。 Ｒ＿５及びＲ＿６はＢが単結合のときだけ存在し、独立
   して水素、ヒドロキシ又はハロゲンである。 破線は２２、２３位の単結合又は二重結合を示す。但し
   破線が単結合のときだけＲ＿２がヒドロキシである。〕 を有する化合物。 ２、ｍが１であり、 Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒはアミノ、低級アルキル、モノ又はジ低級アルキル
   アミノ、メトキシ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
   アミノ低級アルキルアミノ、低級アルキルフェニル、低
   級アルキルフェニルアミノ、ハロフェニル、ハロフェニ
   ルアミノ、モルフォリニル、Ｎ−低級アルキルピペラジ
   ニル、Ｎ−（低級アルコキシフェニル）ピペラジニル、
   Ｎ−（ハロフェニル）ピペラジニル又はＮ−（低級アル
   キルフェニル）ピペラジニルである） 又は−ＮＨ−ＮＲＲ′ （Ｒは低級アルキル、メトキシ低級アルキル、ジ低級ア
   ルキルアミノ低級アルキル、低級アルキルフェニル、ハ
   ロフェニル、モルフォリニルカルボニル、Ｎ−低級アル
   キルピペラジニルカルボニル又はＮ−（低級アルキルフ
   ェニル）ピペラジニルカルボニルである）であり、 Ａが二重結合であり、 Ｂが単結合又は二重結合であり、 Ｒ＿２が水素であり、 Ｒ＿３がイソプロピル又はｓｅｃ−ブチルであり、Ｒ＿
   ４がヒドロキシであり、 Ｒ＿５及びＲ＿６はＢが単結合のときだけ存在し、独立
   して水素又はフッ素であり、 破線が２２、２３位の単結合又は二重結合を示す請求項
   １記載の化合物。 ３、ｍ＝１ Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒはモノ又はジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
   アミノ低級アルキルアミノ、低級アルキルフェニル、ハ
   ロフェニル、Ｎ−低級アルキルピペラジニル又はＮ−（
   低級アルキルフェニル）ピペラジニルである） 又は−ＮＨ−ＮＲＲ′ （Ｒは低級アルキル又はＮ−（低級アルキルフェニル）
   ピペラジニルであり Ｒ′は水素又は低級アルキルである）であり、 Ａが二重結合であり Ｂが二重結合であり Ｒ＿２が水素であり Ｒ＿３がイソプロピル又はｓｅｃ−ブチルであり Ｒ＿４がヒドロキシであり Ｒ＿５及びＲ＿６が水素であり、 破線が２２、２３位の単結合又は二重結合を示す請求項
   ２記載の化合物。 ４、４″−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ４，４
   −ジメチルセミカルバゾンである請求項３記載の化合物
   。 ５、１０，１１−ジヒドロ−１０−フルオロ−４″−オ
   キソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂセミカルバゾンであ
   る請求項２記載の化合物。 ６、４″−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ２−［
   ４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）カ
   ルボニル］ヒドラゾンである請求項３記載の化合物。 ７、４″−オキソアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ２−｛
   ［４−（４−トリル）ピペラジン−１−イル］カルボニ
   ル｝ヒドラゾンである請求項３記載の化合物。 ８、４″−エピ−（２，２−ジメチルヒドラジン−１−
   イル）−４″−デオキシアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ
   である請求項３記載の化合物。 ９、２２，２３−ジヒドロ−４″−エピ−（２，２−ジ
   メチルヒドラジン−１−イル）−４″−デオキシアベル
   メクチンＢｌａ／Ｂｌｂである請求項３記載の化合物。 １０、２２，２３−ジヒドロ−４′−エピ−（２，２−
   ジメチルヒドラジン−１−イル）−４′−デオキシアベ
   ルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂモノサッカライドである請求
   項１記載の化合物。 １１、対応する４″又は４′ケト化合物を ▲数式、化学式、表等があります▼で処理し、必要によ
   りそれによって生成した化合物を還元することを特徴と
   する請求項１記載の化合物の製造方法。 １２、請求項１記載の化合物の有効量を寄生虫に感染し
   た動物に投与することを特徴とする寄生虫感染症の治療
   方法。 １３、不活性媒体及び請求項１記載の化合物を包含して
   いる寄生虫に感染した動物の治療に有用な組成物。 １４、請求項１記載の化合物の有効量で寄生虫に侵入さ
   れた区域を処理することを特徴とする寄生虫侵入の処理
   方法。 １５、不活性媒体及び請求項１記載の化合物を包含して
   いる寄生虫侵入区域の処理に有用な組成物。