TWI239954B - Heteroaryl, heterocyclic and aryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 - Google Patents

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TWI239954B
TWI239954B TW089101088A TW89101088A TWI239954B TW I239954 B TWI239954 B TW I239954B TW 089101088 A TW089101088 A TW 089101088A TW 89101088 A TW89101088 A TW 89101088A TW I239954 B TWI239954 B TW I239954B
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TW
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alkyl
heteroaryl
aryl
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TW089101088A
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Andrei W Konradi
Michael A Pleiss
Eugene D Thorsett
Susan Ashwell
Gregory S Welmaker
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Elan Pharm Inc
Wyeth Corp
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 五、發明說明（1 ) 相關申請案之交叉參考文獻 本案申請U.S. Serial No. 60/116,923 (公告於 1999 年 1 月 22 曰）及U.S. Serial No. 60/169,999(公告於 1999 年 10 月 21 曰） 之益處；其揭示已全文列爲本案參考。 發明背景 發明領域 本發明是有關可抑制白血球黏附之化合物，且特別是由 VLA-4所調介之白血球黏附作用。 春考文獻 以下刊物，專利案及專利説明書以註腳編號示於本説明 .* 書中： 1 Hemler and Takada, European Patent Application Publication No. 330,506, published August 30，1989 2 Elices，et al·，Cell，紐：577-584 (1990) 3 Springer, Nature, 346 : 425-434 (1990) 4 Osborn，Cell，62. ： 3 -6( 1990) 5 Vedder, et al.9 Surgery, 106 : 509 (1989) 6 Pretolani，et al·，J. Exp. Med·，180 ·· 795 (1994) 7 Abraham，et al·, J. Clin. Invest·，93_ ： 776 (1994) 8 Mulligan, et al.9 J. Immunology, 150 : 2407 (1993) 9 Cybulsky，et al·，Science，25 1 : 788 (1991) I 0 Li，et al·，Arterioscler· Thromb·, 13_ ： 197 (1993) II Sasseville，et al.，Am· J· Path·，144 ： 27 (1994) 12 Yang, et al., Proc. Nat. Acad. Science. (USA), -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1239954 A7 B7 五 、發明說明（ 2 90 ： 10494 (1993) 13 Burkly，et al·，Diabetes，43_ : 529 (1994) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 14 Baron, et al., J. Clin. Invest., 93. : 1770 (1994) 15 Hamann，et al·，J. Immunology，152 : 3238 (1994) 1 6 Yednock，et al·，Nature，356 : 63 (1992) 17 Baron，et al·，J. Exp. Med·，177 : 57 (1993 ) 18 Van Dinther-Janssen, et al., J. Immunology，147 : 4207 (1991) 19 Van Dinther-Janssen, et al·，Annals· Rheumatic Dis·, 52 ： 672 (1993) 20 Elices, et al., J. Clin. Invest., 93_ : 405 (1994) 2 1 Postigo , et al·，J. Clin. Invest·, S9_ : 1445 (1991) 22 Paul，et al·，Transpl. Proceed.，25. ： 813 (1993) 23 Okarhara, et al., Can. Res., 54 ： 3233 (1994) 24 Paavonen，et al·，Int. J. Can.，58. ·· 298 (1994) 25 Schadendorf，et al.，J. Path·, 170 ： 429 (1993) 26 Bao, et al., Diff., 52 ： 239 (1993) 2 7 Lauri，et al·，British J. Cancer, 68_ ·· 862 (1993) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 28 Kawaguchi, et al., Japanese J. Cancer Res·，83 : 1304 (1992) 29 Kogan, et al.? U.S. Patent No.5,510,332 9 issued April 23, 1996 30 International Patent Appl. Publication No.WO 96/01644 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1239954 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所有上述的刊物，專利及專利説明書已以全文列爲本案 參考，其程度如同個別刊物，專利及説明書係特異及個別 納入一般。 技藝陳述 VLA-4(也稱之爲卢1整合素及CD49d/CD29)，最先由 Hemler及Takada1鑑知爲細胞表面々i整合素族中的一成 員，其各自含有二個亞單位，“鏈及々鏈。Vla_4含有一 個鏈及一個々1鏈。此中至少有9個0 j整合素，均共有 相同的1鏈，且各自有不同的α鏈。此中有9個受體均結 合各種細胞基質分子的不同的補足物，如纖維網蛋白，昆 布胺酸及膠原蛋白。例如VLA_4可與纖維網蛋白結合。 VL A 4也可與非一基質分子結合，其由内皮及其他細胞表 現。這些非基質分子包括VCAM—i，其表現在由細胞動素 所活化之人類臍靜脈内皮細胞培養上。VLA-4不同的表位 負責纖維網蛋白及乂(：八訄-1結合活性，且各活性已示出係 互相無關地被抑制2。 由VLA-4及其他細胞表面受體所調介之細胞間黏附作 用，與許多發炎反應有關。在受傷或其他發炎刺激部位， 經活化之血管内皮細胞可表現出對白血球具黏附性之分 子。白血球對内皮細胞黏附之機制有部份涉及白血球上: 胞表面受體與内皮細胞上相當的細胞表面分子之確認及往 合。一旦結合，白血球可穿越血管壁移動，進入受傷部: 並釋出化學介質以對抗感染。關於免疫系統黏附受體之總 覽見如 Springer3 及Osborn4。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
41239954 A7 五、發明說明（ 發炎性腦失調症，如實驗性自免疫腦脊髓炎（eae)，多 發性硬化（MS)及髓膜炎，爲中樞神經系統失調症之實例， 其中内皮/白血球黏附機制造成另外健康腦組織之破壞。在 這些發炎疾病個體中，大量的白血球穿過血腦障壁移動 (BBB)。白血球釋出毒性介質，造成重大的組織傷害造成 受損的神經傳導及麻痺。 頁 在其他器官系統中，組織傷害也會經由黏附機制而發 生，而造成白血球之移動或活化作用。例如，已示出在心 肌梗塞後對心臟組織之最先傷害，可因白血球進入受損之 組織而進一步受傷害（Vedder討心5)。由黏附機制所調介之 其他發炎或醫學狀況經由實例包括如··氣喘6 · 1 2，阿茲海默 爾病，動脈粥樣硬化9-1G，AIDS型癡呆11，糖尿病1Π4 (包括急性年輕發作型糖尿病），炎性腸疾15(包括結腸潰瘍 及克隆氏病），多發性硬化16_17，類風濕性關節炎以^， 組織移植22，腫瘤轉移，髓膜炎，腦炎，中風及其他 腦部外傷，腎炎，網膜炎，異位性皮膚炎，牛皮癖，心肌 絕血及急性白血球·調介之肺部傷害，如在成人呼吸窘迫症 候群中發生。 基於上述可知，決定含有VLA_4之生物學樣品中vlA_4 水平之分析法是有用的，例如可用以診斷vla_4,調介之 狀況。另外，估不論在了解白血球黏附的這些進展下，技 藝中只在最近才強論使用黏附抑制劑來治療發炎性腦病及 其他發炎狀況2 9 ’ 3 G。本發明強論這些及其他的需求。 發明要點 1 2 本紙張尺度翻中關家標準（CNS)A4規格⑽·χ挪公愛） 1239954
五、 發明說明（
X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、本發明提出可與VLA_“#合之化合物‘。此化合物可用來 刀析樣中VL A - 4之存在及在醫學組合物中用來抑制由 VLA-4所凋介之細胞黏附作用，如之結 合。本發明化合物對VLA_4具有結合親和力，可由㈣ "Μ以下义iCw値表示（利用下實例a所述之步驟偵測）。 、因此，在其方法方面之一，本發明是有關治療由vla_ 4 所_介<疾病之方法，此方士包括投予醫學組成物，其中 含有藥學上可接受之載劑及治療有效劑量之式1&及/或ib化 合物：
X 及 la 其中在式la中，R1及R2加上分別與之結合之碳原子及 W ’可連接形成芳基，環烯基，雜芳基或雜環基，且在芳 基’環烯基’雜芳基或雜環基中具有至少5個原子，且視 所需在雜芳基及雜環基例子中含有或另外含有1至3個選自 Ο、N及S之雜原子，且其中雜芳基或雜環基係單環的； 在式lb中，R1及R2，加上分別與之結合之碳原子及 W’，連接形成環烷基，環烯基或雜環，且在環烷基，環烯 或雜環基中具有至少5個原子，並在雜環基例子中含有或 8- 本紙張尺度適用中國國豕ί示準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先間讀背面之注意事項存填寫本貢)
1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6 ) 另外含有1_3個選自0、N及S之雜原子，且其中的雜環基 係單環的； 且進一步在式la或lb之芳基，環烷基，環晞基，雜芳基 或雜環基中，在任何可取代之環原子上可以1 _ 3個選自下 列之取代基所視所需取代··烷基，經取代之烷基，烷氧 基，經取代之烷氧基，醯基，醯胺基，硫羰胺基，醯氧 基，胺基，經取代之胺基，脒基，烷基脒基，硫脒基，胺 醯基，胺羰胺基，胺基硫羰胺基，胺基羰氧基，芳基，經 取代之芳基，芳氧基，經取代之芳氧基，芳氧芳基，經取 代之芳氧芳基，氰基，i，羥基，硝基，酮基，羧基，環 烷基，經取代之環烷基，胍基，胍基颯，硫醇，硫烷基， 經取代之硫烷基，硫芳基，經取代之硫芳基，硫環烷基， 經取代之硫環烷基，硫雜芳基，經取代之硫雜芳基，硫雜 環，經取代之硫雜環，雜芳基，經取代之雜芳基，雜環， 經取代之雜環，環烷氧基，經取代之環烷氧基，雜芳氧 基，經取代之雜芳氧基，雜環氧基，經取代之雜環氧基， 氧羰胺基，氧硫羰胺基，-〇s(o)2-烷基，-os(o)2-經取代 之烷基，-os(o)2-芳基，-os(o)2-經取代之芳基，-os(o)2-雜芳基，-os(o)2-經取代之雜芳基，-os(o)2-雜環， -0S(0)2-經取代之雜環，_0S02-NRR其中各R獨立地爲氫 或烷基，_nrs(o)2·烷基，-nrs(o)2-經取代之烷基， _nrs(o)2-芳基，-nrs(o)2·經取代之芳基，-nrs(o)2-雜芳 基，_nrs(o)2·經取代之雜芳基，_nrs(o)2·雜環， nrs(o)2·經取代之雜環，-nrs(o)2-nr-烷基，-nrs(o)2- -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1239954 A7 B7 五、發明說明（7 NR-經取代之烷基，·νκ^(0)2_Ν!1-芳基，-NRS(0)2-NR-經取代之芳基，-nrs(o)2-nr-雜芳基，-nrs(o)2-nr·經 取代之雜芳基，-NRS(0)2-NR-雜環，-nrs(o)2-nr·經取 代之雜環，其中R是氫或烷基，-N[S(〇)2-R，]2及·N[S(0)2_ N Rf ] 2其中各R ’獨立地選自下列包括：燒基，經取代之燒 基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取代之雜芳基，雜 環及經取代之雜環； R3及R3’獨立選自下列包括：氫，異丙基，-CH2Z其中z 選自下列包括氫，經基，驢胺基，燒基，燒氧基，芳氧 基，芳基，芳氧芳基，羧基，羧烷基，羧基-經取代之烷 基，羧基-環烷基，羧基-經取代之環烷基，羧芳基，羧基-經取代之芳基，羧基雜芳基，羧基-經取代之雜芳基，羧基 雜環，羧基-經取代之雜環，環烷基，經取代的烷基，經取 代之烷氧基，經取代的芳基，經取代之芳氧基，經取代之 芳氧芳基，經取代之環烷基，雜芳基，經取代之雜芳基， 雜環及經取代之雜環，且 其中R3及R3’連接形成選自下列之取代基，包括= CHZ， 其中Z如上述定義，限制條件爲Z非羥基或硫醇，環烷基， 經取代之環烷基，環烯基，經取代之環烯基’雜環及經取 代之雜環； Q 選自下列包括-〇-，-S-，_S(0)-，-S(0)2，及-NR4- R4選自下列包括氫，烷基，經取代的烷基，烯基，經取 代的烯基，環烷基，經取代的環烷基，環烯基，經取代之 -10- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) II---^---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
1239954 A7 B7 五、發明說明（） C請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 環烯基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取代之雜芳 基，雜環及經取代之雜環，或視所需，R4及R1或r4及 R2，加上與之結合之原子連接形成雜芳基，經取代之雜芳 基，雜環或經取代之雜環基； W選自下列包栝氮及碳·，且 W，選自下列包括氮，碳，氧，硫，S(O)，及S(0)2 ; X選自下列包括羥基，烷氧基，經取代之烷氧基，烯氧 基，經取代之烯氧基，環燒氧基，經取代之環燒氧基，環 晞氧基，經取代之環烯氧基，芳氧基，經取代之芳氧基， 雜芳氧基，經取代之雜芳氧基，雜環氧基，經取代之雜環 氧基及-NR”R”，其中各R”獨立選自下列包括氫，烷基， 經取代之烷基，烯基，經取代之烯基，環烷基，經取代之 環烷基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取代之雜芳 基，雜環及取代之雜環； 及其對映體，非對映立體異構物及藥學上可接受之鹽 類； 且進一步其中式la及/或lb化合物具有VL A -4之結合親和 力’可由IC50在約15//M下表示之。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較好，在上方法中，R3是_(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳 基，經取代的芳基，雜芳基及經取代之雜芳基；R9選自下 列包括醯基，醯胺基，酸氧基，胺酿基，胺基窥基胺基， 胺硫羰胺基，胺基羰氧基，氧硫羰基胺基，硫脒基，硫羰 胺基，胺羰胺基，胺磺醯氧基，胺磺醯基，氧磺醯胺基， 及氧橫醯基；且X是由0-4之整數。R3較好是燒基或氫； -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 ----------- ,__B7 五、發明說明（9 ) 較好，R3’是氫。 較好，R3’是下式基團··
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 其中R9及x如上文般定義4。較好R9是在苯基環之對位 上；且X是由1至4之整數，較好，X是1。 在較佳具體實例中，R9選自-O-Z-NRUrh’k-O-Z-R12 ，其中R1 1及R 1 1'獨立選自下列包括：氫，烷基，經取代 的烷基，環烷基，經取代的環烷基，環烯基，經取代的環 烯基，雜環，經取代的雜環，且其中R 1 1及r η ’連接形成 雜環或經取代的雜環，R1 2選自下列包括雜環及經取代的 雜環，且Ζ選自下列包括-C(O)-及-S02-，。較好，R9是 OCCCONR1 11「，其中R1 1及R1「如此中所定義。 在上方法中，Z較好是-C(O)-。較好，Q是-NR4-。 又在較佳具體實例中，上方法中應用式Ila或lib化合 物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Q R3 R3.
X 〇 12-
Ila 本紙張尺度_巾關家標準（CNS)A4規格⑽X 297公釐） A7 1239954 ____:_B7 —_ 一 10 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0-Q>rx IIb ISk Ο # R? 、 其中R3，R3 ’及X如此中所定義丨 環A及環B獨立選自雜芳基或經取代的雜芳基，在雜芳基 環中有二個氮原子； R5選自下列包括坑基，經取代的烷基’烯基、，經取代的 烯基，芳基，經取代的芳基，環烷基，經取代的環烷基， 環烯基，經取代的環烯基，雜環，經取代的雜環，雜芳基 及經取代的雜芳基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6選自下列包括氫，烷基，經取代的烷基，環烷基，經 取代的環烷基，環晞基，經取代的環烯基，雜環，經取代 的雜環，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳 基，及-SC^R1 G其中R1G選自下列包括烷基，經取代的烷 基，環烷基，經取代的環烷基，環烯基，經取代的環烯 基，雜環，經取代的雜環，芳基，經取代的芳基，雜芳 基，經取代的雜芳基·， 或視所需，R4及環A，R4及R5，R4及R6或R5&R6之一 加上與之鍵結之原子，連接形成雜環或經取代的雜環； 及其對映體，非對映立體異構物及藥學上可接受之鹽。 車父好’環A形成塔_，喊淀或T?比呼環；較好，喊淀或巧匕 -13-
1239954 A7 ________：_B7______ 11 五、發明說明（） 畊環；其中嗒畊，嘧啶或晚畊環視所需爲1至3個選自下列 之取代基所取代，包括：烷基，經取代的燒基，燒氧基， 經取代的燒氧基’胺基’經取代的胺基’環燒基’經取代 的環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳 基，雜環，經取代的雜環及鹵。 較好，環B形成塔P井’ p密淀’ p比p井’卜酮-1，2 ·，5 — P塞二峻 或1，1 -二酮-1，2，5 -嘧二唑瓌；較，好·，：嘧啶，吡畊，卜酮· 1，2,5-嘧二唑或1，1_二酮-1，2,5_嘧二峻環；其中塔’’ 嘧啶或吡畊環視所需爲1 - 3個選自下列之取代基所取代’ 選自下列包括烷基，經取代的烷基，烷氧基’經取代的抗 氧基，胺基，經取代的胺基，環烷基，經取代的環燒基’ 芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基’雜壤’ 經取代的雜環及鹵。 在另一較佳具體實例中，方法中應用式IIIa ’ IIIC ’
Illd，Ille 或 Illf 化合物·· R7
X
X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Π
Ic 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1239954 A7 B7 五、發明說明（ 12
2 R
8 R1
Id II
X
Ie II
IHf 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R3，R3’及X如此中所定義； 尺^選自下列包括氫及烷基，或視所需，R4’及R5，R4’及 R6，R5及R6，R5及R8或R6及R8之一，加上與之鏈結之原 子連接形成雜環，經取代的雜環，雜芳基或經取代的雜芳 15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（ 基，並視所需含有1至3個額外的雜環原子，選自下列包括 氧，氮及硫； R4 ”選自下列包括氫及烷基； R5選自下列包括燒基，經取代的燒基，烯基，經取代的 烯基，芳基’經取代的芳基’環燒基’、經取代的環垸基’ 環烯基，經取代的環烯基’雜環’經取代的雜環，雜芳基 及經取代的雜芳基； R6選自下列包括氫，燒基，經取代的燒基，環燒基，經 取代的環烷基，環晞基，經取代的環烯基’雜環’經取代 的雜環’芳基’經取代的芳基’雜芳基’經取代的雜芳 基，及-S02R1 G，其中R1G選自下列包括烷基，經取代的烷 基，環烷基，經取代的環烷基，環烯基’經取代的環晞 基，雜環’經取代的雜環’芳基’經取代的芳基’雜方 基，經取代的雜芳基； R7及R8獨立選自下列包括氫，烷基，經取代的烷基，環 燒基，經取代的環燒基，芳基’經取代的芳基，雜芳基’ 經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環及卣； R1 6及R17獨立選自下列包括氫，烷基，經取代的烷基， 烷氧基，經取代的烷氧基，胺基，經取代的胺基，環烷 基，經取代的環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經 取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環及函·’且 R18選自下列包括烷基，經取代的烷基，烷氧基，經取代 的烷氧基，胺基，經取代的胺基，環烷基，經取代的環燒 基，芳基，、經取代之芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
-16-
1239954 A7 B7 五、發明說明（14 ) 環及經取代之雜環·， ‘ R2 0選自下列包括氫，烷基，經取代的烷基，烷氧基，經 取代之烷氧基，環烷基，經取代的環燒基’芳基，經取代 的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基’雜環’經取代的雜環 及鹵； ' R2 1選自下列包括烷基，經取代之烷基，烷氧基，經取代 之烷氧基，胺基，經取代的胺基；環坑基’經取代的環燒 基，芳基，經取代之芳基，雜環及經取代的雜環； b是1或2 ; 及其對映體，非對映立體異構物及藥學上可接受之鹽 類。 較好，方法中應用式Illd，Ille或Illf化合物。 在其方法的另一方面，本發明是有關治療病人由VLA-4 所調介之疾病之方法，此方法包括投予藥學組成物，其中 含有藥學上可接受之載劑及治療上有效劑量之式IVa及/或 IVb化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
及
IVa IVb 其中在式IVa中，R1及R2加上與之分別結合之碳原子及 17_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1239954
五、發明說明（15) w ’連接形成芳基，環烯基，雜芳基或雜環基，並在芳 基’環晞基，雜芳基或雜環基中有至少5個原子，並視所 需在雜芳基及雜環基例子中含有或另外含有1-3個選自 氧，氮及硫之雜原子，且其中的雜芳基或雜環基是單環 的； 在式IVb中，R1及R2加上與之分別結合之碳原子及W，， 連接形成環烷基，環烯基或雜環，且在環烷基，環烯基或 雜環基中具有至少5個原子，並在雜環基中視所需含有或 另外含有1 - 3個選自氧，氮及硫之雜原子，且其中的雜環 基是單環的； 且在式IVa或IVb的芳基，環烷基，環烯基，雜芳基或雜 環基視所需在任何可取代之環原子上爲1 - 3個選自下列之 取代基所取代，包括··烷基，經取代的烷基，烷氧基，經 取代的坑氧基，醯基’酸胺基’硫魏胺基’疏氧基’胺 基，經取代的胺基，脒基，烷基脒基，硫脒基，胺醯基’ 胺羰胺基，胺硫羰胺基，胺羰氧基，芳基，經取代的芳 基，芳氧基，經取代的芳氧基，芳氧芳基，經取代的芳氧 芳基，氰基，i，#至基，硝基’酮基’叛基’環燒基’經 取代的環烷基，胍基，胍基颯，硫醇’硫燒基’經取代的 硫烷基，硫芳基，經取代的硫芳基，硫環燒基’經取代的 硫環烷基，硫雜芳基，經取代的硫雜芳基’硫雜環’經取 代的硫雜環，雜芳基，經取代的雜芳基’雜環’經取代的 雜環，環烷氧基，經取代的環燒氧基’雜芳氧基’經取代 的雜芳氧基，雜環氧基，經取代的雜環氧基’氧談胺基’ -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱) A7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 __ B7____一 發明說明（16 ) 氧硫羰胺基，-0S(0)2-烷基，-〇S(〇)2·經取代的燒基’ -os(o)2-芳基，-os(o)2-經取代的芳基，-0S(0)2·雜芳 基，-0S(0)2-經取代的雜芳基，-〇S(〇)2-雜環’ -0S(0)2-經取代的雜環，-oso2-nrr，其中各R獨立地是氫或烷 基，_NRS(0)2-烷基，-NRS(0)2•經取代的烷基，_nrs(〇)2-芳基，·Νί18(0)2-經取代的芳基，_NRS(0)2•雜芳基’ NRS(0)2-經取代的雜芳基，_NRS(0)2-雜環，-NRS(0)2·經 取代的雜環，-NRS(0)2-NR-烷基，_NRS(0)2-NR-經取代 的烷基，-NRS(0)2-NR-芳基，-nrs(o)2-nr-經取代的芳 基，_nrs(o)2-nr-雜芳基，-nrs(o)2-nr·經取代的雜芳 基，-NRS(0)2-NR-雜環，NRS(0)2-NR_經取代的雜環， 其中 R 是氫或烷基，-N[S(0)2-R’]2 及·Ν[8(0)2-ΝΪΤ]2，其 中各R’獨立地選自下列包括烷基，經取代的烷基，芳基， 經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環及經取代 的雜環； R13選自下列包括：氫，Cwo烷基，cy及Cy-Cuo烷 基，其中烷基視所需爲1至4個獨立選自Ra之取代基所取 代；且Cy視所需爲1至4個獨立選自Rb之取代基所取代； R14選自下列包括氫’ Ci_i〇fe基，C2-10晞基，C2-10块 基，Cy，Cy-Ci-io燒基，Cy-C2_1()晞基及 Cy-C2_10 块 基，其中烷基，烯基及炔基視所需爲1至4個選自苯基及Rx 之取代基所取代，且Cy是視所需爲1至4個獨立選自Ry之 取代基所取代； 或R13，R14及與之黏附之原子形成單或二環，其中含有 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} I I-----訂------I--線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 五、發明說明（17) 0 - 2個選自N，〇及S之額外的雜原子； R15選自下列包括C ! -! 〇烷基，C 2 _ i 〇烯基，c 2 _丨〇炔基， 芳基，芳基- C1_1G烷基，雜芳基，雜芳基- Ci-iO烷基，其 中烷基，晞基及块基視所需爲1至4個選自r X之取代基所取 代，且芳基及雜芳基視所需爲1至4個獨立選自Ry之取代基 所取代； 或R14 ’ R 及與之黏附之碳形成3-7員單或二環，其中 含有0-2個選自N，Ο及S之雜原子；
Ra選自下列包括Cy及Rx，其中Cy視所需爲1至4個獨立 選自Re之取代基所取代；
Rb選自下列包括Ra，Cbw烷基，C2-10晞基，C2_10炔 基，芳基Ci-lG坑基，雜芳基Ci_1G垸基，其中燒基，晞 基，炔基，芳基，雜芳基視所需爲獨立選自Rc之基團所取 代；
Rc選自包括卣，N02，C(0)0Rf，烷基，Ci-4烷氧 基，芳基，芳基Cy烷基，芳氧基，雜芳基，NRfRg， RfC(0)Rg，NRfC(0)NRfRg，及CN ;
Rd&Re獨立選自氫，Cho烷基，C2_1()晞基，C2_10块 基’ Cy及Cy-Cido燒基，其中燒基’晞基，块基及Cy視 所需爲1至4個獨立選自Re之取代基所取代； 或Rd及Re加上與之黏附之原子形成5至7員雜環，其中含 有0 - 2個獨立選自氧，硫及氮之額外雜原子；
Rf&Rg獨立選自氫，Cuo烷基，Cy及烷基，其中 Cy視所需爲Cbu烷基所有取代；或Rf及Rg加上與之黏附 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 Α7 Β7 , κ 18 χ 五、發明說明（） 之碳形成5至7員環，含有Ο·2個獨立選自氧’硫及氮之雜 原子；
Rh選自下列包括氬，Ci-10坑基’ C2·10烯基，〔2_10块 基，氰基，芳基，芳基Ci-1G燒基’雜芳基，雜芳基。^^ 燒基及-SO2R1，其中烷基’烯基及块基視所需爲1至4個獨 立選自Ra之取代基所取代；且芳基及雜芳基各自視所需爲 1至4個獨立選自Rb之取代基所取代； R1選自下列包括Cl-ίο坑基’ C2-10晞基’ C2-10炔基，及 芳基；其中烷基，烯基，炔基及芳基各自視所需爲1至4個 獨立選自R。之取代基所取代；
Rx選自下列包括-〇Rd，-N〇2，鹵，-SCOURd，-SRd， -S(0)20Rd，-S(0)mNRdRe，-NRdRe，-〇(CRfRg)nNRdRe ^ -C(0)Rd ^ -C02Rd ^ -C02(CRfRg)nC0NRdRe ^ -0C(0)Rd，-CN，-C(0)NRdRe，_NRdC(0)Re， •0C(0)NRdRe，-NRdC(0)0Re，-NRdC(0)NRdRe， CRd(N-ORe) ，CF3 ，酮基，NRdC^CONRdSC^Ri ， NRdS(0)mRe，-0S(0)20Rd，及-0P(0)(0Rd)2 ;
Ry選自下列包括Rx，Cho烷基，C2_1()烯基，C2_10炔 基，芳基C i i G烷基，雜芳基C i i G烷基，環烷基，雜環 基；其中燒基，烯基，块基及芳基各自視所需爲1至4個獨 立選自Rx之取代基所取代；
Cy是環烷基，雜環基，芳基或雜芳基； m是由1至2之整數； η是由1至10之整數； -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------% 1239954 A7 B7 五、發明說明（1) w是選自破及氮； w ’選自下列包括碳，氮，氧，硫，S ( 0 )及S ( 〇 ) 2 ; X’選自下列包括-C(0)0Rd，-P(〇)(ORd)(〇Re)， _P(〇)(Rd)(〇Re)，_S(0)m0Rd，-C(0)NRdRh，及-5-四 唑基； 及其對映體，非對映立體異構物及藥學上可接受之鹽； 且進一步其中式IVa及/或IVb化合物有與VL A - 4之結合 親和力，由1C 5〇値約15" Μ以下表示。 較好，在上方法中，R1及R2加上分別與之鍵結之碳原子 及W，連接形成雜芳基或經取代的雜芳基，在雜芳基環上 有二個氮原子。視所需，雜芳基環可含有其他的雜原子， 如氧或硫。較好，R1及R2加上分別與之鍵結之碳原子及 W，連接形成嗒畊，嘧啶，吡畊，1 -酮基_ 1，2，5 -嘧二唑或 1，1 -二酮· 1,2，5 _嘍二唑環；較好，嘧啶，吡畊，卜酮基· 1，2，5 -嘧二唑或1，1 -二酮-1,2，5 -噻二唑環；其中嗒畊， 嘧啶，吡畊，1 酮基-1，2，5 ·嘍二唑或1，1 -二酮-1,2，5 _遠 二唑環視所需爲1至3個選自下列之取代基所取代，包括： 燒基，經取代的燒基，燒氧基，經取代的燒氧基’胺基， 經取代的胺基，環烷基，經取代的環烷基，芳基，經取代 的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環 及鹵。 較好，X’是-(:(0)01^。 又在較佳具體實例中，上方法中應用式v a，V c，V d Ve或Vf化合物： -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--I------線 0. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 20 五、發明說明（） R7
' 厂 乂 13
Va
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) II-----訂---------. 1239954 A7 B7 五、發明說明（ 21 R14 R15
Nt—R6
N——R
vf 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R13，R14，R15及X，如此中所定義·， R5選自下列包括烷基，經取代的烷基，烯基，經取代的 晞基，芳基，經取代的芳基’環燒基’經取代的環燒基’ 環烯基’經取代的環烯基’雜環’經取代的雜環’雜方基 及經取代的雜芳基； R 6選自下列包括氮’坑基’經取代的燒基，稼坑基，經 取代的環烷基，環烯基，經取代的環烯基，雜環，經取代 的雜環，芳基，經取代的芳基，雜芳基’經取代的雜芳 基，及-so2r1()其中Rl0選自下列包括烷基，經取代的坑 基，環烷基，經取代的環烷基，環烯基，經取代的環缔 基，雜環，經取代的雜環’芳基’經取代的方基’雜芳 基，經取代的雜芳基；且 R7及R8獨立選自下列包括氫，烷基，經取代的嫁基’環 烷基，經取代的環烷基，芳基，經取代的芳基’雜芳基’ 經取代的雜芳基，雜環’經取代的雜環及齒； R16及R17獨立選自下列包括氫，烷基，經取代的嫁基’ 烷氧基，經取代的烷氧基，胺基，經取代的胺基’ &坑 基，經取代的環燒基，芳基，經取代的芳基’雜芳基’知· -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 1239954 A7 B7 五、發明說明（ 22 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環及卣；且 R 1 8選自下列包括嫁基，經取代的燒基’坑氧基’經取代 的烷氧基，胺基，經取代的胺基，環烷基，經取代的壤^ 基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基’雜 環及經取代的雜環； R 2 0選自下列包括··氫，燒基，經取代的燒基，坑乳基， 經取代的烷氧基，經取代的環烷基，芳基，經取代的芳 基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環及 鹵； R2 1選自下列包括：烷基，經取代的烷基，烷氧基，經取 代的烷氧基，胺基，經取代的胺基，環烷基，經取代的環 烷基，芳基，經取代的芳基，雜環及經取代的雜環； b是1或2 ; 及其對映體，非對映立體異構物及藥學上可接受之鹽 類。 又較佳地，上述方法應用式Vd，Ve或Vf化合物。 又在其方法另方面，本發明是有關治療病人由VL A _ 4所 調介之疾病之方法，此方法包括投予醫藥組合物，其中含 有藥學上可接受之載劑及治療有效劑量之式Via及/或Vlb 化合物： -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------% 1239954
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中:式VIa中，R、R2加上與之分 =連接形成芳基’料基，雜芳基或雜環基，在ίΐ %烯基，雜芳基或雜環基中有 % H π二 ’主乂 5個原子，且在雜芳基 ^ ^ 、 啕忑頟外含有1至3個雜原子，選自 氧，氮及硯，且其中的雜芳基或雜環基是單環的，· 在式VIb中，R及R2加上與之分別結合之碳原子及w，， 連接形成環烷基，環烯基或雜環，且在環烷基，環烯基或 雜ϊ哀中有至少5個原子，而於雜環例子中含有或視所需含 有1至3個雜原子，選自氧，氮及硫，且其中的雜環基係單 環的； 且進一步在式Via或VIb中之芳基，環烷基，環烯基，雜 芳基或雜環基，可在任何可取代之環原子上視所需取代， 爲1 - 3個取代基取代，選自下列包括烷基，經取代的烷 基，烷氧基，經取代的烷氧基，醯基，醯胺基，硫羧胺 基，醯氧基，胺基，經取代的胺基，脒基，烷基脒基’硫 脒基，胺醯基，胺羰胺基，胺硫羰基胺基，胺羧氧基’芳 基，經取代的芳基，芳氧基，經取代的芳氧基’芳氧芳 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線 0. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 24 五、發明說明（） 基，經取代的芳氧芳基，氰基，_，羥基，硝基，酮基， 羧基，環烷基，經取代環烷基，胍基，胍基颯，硫醇，硫 烷基，經取代的硫烷基，硫芳基，經取代的硫芳基，硫環 烷基，經取代的硫環烷基，硫雜芳基，經取代的硫雜芳 基，硫雜環，經取代的硫雜環，雜芳基，經取代的雜芳 基，雜環，經取代的雜環，環烷氧基，經取代的環烷氧 基，雜芳氧基，經取代的雜芳氧基，雜環氧基，經取代的 雜環氧基，氧羰胺基，氧硫羰基胺基，-〇s(o)2-烷基， -os(o)2-經取代的烷基，- os(o)2_芳基，_os(o)2-經取代的 芳基，-os(o)2-雜芳基，-os(o)2-經取代的雜芳基， -os(o)2·雜環，-os(o)2-經取代的雜環，-oso2-nrr，其 中各R獨立選自氫或烷基，-NRS(0)2-烷基，_NRS(0)2-經 取代的烷基，-nrs(o)2-芳基，-nrs(o)2-經取代的芳基， -nrs(o)2-雜芳基，_nrs(o)2-經取代的雜芳基，_nrs(o)2_ 雜環，-nrs(o)2-經取代的雜環，-nrs(o)2-nr-烷基， -nrs(o)2-nr-經取代的烷基，-nrs(o)2-nr·芳基， -nrs(o)2-nr-經取代的芳基，-nrs(o)2-nr_雜芳基， -nrs(o)2_nr-經取代的雜芳基，-nrs(o)2_nr-雜環， -NRS(0)2-NR-經取代的雜環，其中R是氫或烷基， -N[S(0)2-Rf]2及_N[S(0)2-NRf]2，其中各R’獨立地選自下 列包括烷基，經取代的烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳 基，經取代的雜芳基，雜環及經取代的雜環； R23選自下列包括氫，CbM烷基視所需爲1至4個獨立選 自Ra'之取代基所取代；且Cy視所需爲1至4個獨立選自Rb’ -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 1239954 A7 厂 _____Β7 五、發明說明（25 ) 之取代基所取代； R24選自下列包括 坑基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 晞基’ Ai^-Ai^-Cno块基，其中Ar1及Ar2爲獨立的芳基 或雜芳基’各自視所需爲1至4個獨立選自Rb’之取代基所 取代；烷基，烯基及炔基視所需爲1至4個獨立選自r a ’之 取代基所取代； R2 5選自下列包括氫，C ! -! 〇烷基，c 2 · i 〇晞基，C 2 _ i 〇块 基，芳基，芳基- 烷基，雜芳基及雜芳基- Cll〇烷 基，其中烷基，烯基及炔基視所需爲1-4個選自Ra'之取代 基所取代，且芳基及雜芳基視所需爲1至4個獨立選自Rb’ 之取代基所取代；
Ra’選自下列包括 Cy，-ORd’，-N02，鹵，-S(0)mRd’， -SRd’，-S(〇)2〇Rd、-S(0)mNRd’Re’，-NRd’Re,， _0(CRf’Rg，)nNRd’Re’，_C(0)Rd’，_C02Rd，， -C02(CRf,Rg )nCONRd’Re’，-0C(0)Rd’，_CN， C(0)NRd’Re，-NRd’C(0)Re’，-〇C(0)NRd’Re，， -NRd C(0)〇Re，，_NRd’C(0)NRd’Re，，_ CRd，(N-〇Re’）9 CF3 及-OCF3 ; 其中Cy視所需爲1至4個獨立選自Re’之取代基所取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rb’選自下列包括Ra ’ Ci_i〇：fe基，C2-10晞基’ C2-10块 基，芳基Cl-l〇k基’雜方基Ci_i〇燒基’ 其中烷基，烯基，芳基，雜芳基視所需爲獨立選自Re i 基團所取代；
Rc，選自下列包括鹵’胺基，羧基’ Ci_4燒基’ Ci-4燒乳 -28- 本紙張尺度適用中國(CNS)A4規格（21〇x 297公釐） 1239954 A7 B7 五、發明說明（ 26 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 基，芳基’芳基CL4烷基，羥基，CF3及芳氧基； Rd’及Re’獨立選自氫，Cl_1()烷基，C2_1()烯基，（：2.10炔 基，Cy及CyCi_1()烷基，其中烷基，烯基，炔基及cy視所 需爲1-4個獨立選自Re’之取代基所取代；或RCT及Re’加上 與之黏附之原子形成5至7員雜環，含有〇_2個獨立選自 氧，硫及氮之額外雜原子； Rf’及Rg’獨立選自氫，Cll。烷基，Cy及Cy-CMo烷 基；或Rf’及Rg'加上與之黏附之碳形成5至7員雜環，含有 0-2個獨立選自氧，硫及氮之雜原子； Rh'選自下列包括氫，Cho烷基，C2_1()烯基，C2_10炔 基，氰基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基Cl_1() 烷基；或-S02Ri ; 其中烷基，烯基及炔基視所需爲1至4個獨立選自Ra’之取 代基所取代；且芳基及雜芳基各自視所需爲1 _ 4個獨立選 自Rb’之取代基所取代； R1選自下列包括Cmo燒基，C2_1()晞基，C2_1()块基及芳 基； 其中燒基’烯基’块基及芳基各自視所需爲1 _ 4個獨立選 自Re’之取代基所取代； Cy是環燒基，雜環基，芳基或雜芳基； X”選自下列包括-C(0)0Rd'，)， -P(0)(Rd’）（0Re )，-S(0)m〇Rd,，-C(0)NRd’Rh，，及 -5 _四唑基； m是1至2之整數； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線 0. 29 1239954 A7
η是1至10之整數； 及其對映體，非對映立體異構物及藥學上 類； 又 < 風 且進一步其中的式Vla及/或VIb化合物具有對vla_4之 結合親和力，由約15 "Μ以下之I C 5 〇表示。 較好，於上述方法中，加上分別與之鍵結之碳原 子及W，連接形成雜芳基或經取代的雜芳基，在雜芳基環 上有二個氮原子。視所需地，在雜芳基環中可含有如氧或 硫之其他雜原子。較好，…及尺2，加上與之分別鍵結之碳 原子及W ’ 一起形成塔_，P密咬，峨_，i •酮基_ J，2，5 _屢 二峻或1，1 -二酮-1，2，5 -嘧二唑環；較好，嘧啶，吡畊， 1·酮-1,2,5 -嘧二唑或1，1·二酮-1，2,5 -嘍二唑環；其中嗒 p井，喃淀，p比畊，1 ·酮基-1，2，5 · p塞二峻或1，1 -二酮-1，2，5 〃塞二唑環可視所需爲1 _ 3個選自下列的取代基所取 代，包括烷基，經取代的烷基，烷氧基，經取代的烷氧 基’胺基’經取代的胺基，環燒基，經取代的壤坑基’方 基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環’經 取代的雜環及鹵。 較好，在上方法中，X”是-C(0)0Rd’。 較好，R24 是-CHyAi^-Ar1 且 R25 是氫。 在較佳具體實例中，上述方法應用式vIIa ’ VIIe ’ vild，vile 或 Vllf 化合物： -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 丨 — !丨—訂--— — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 五、發明說明（28) R7
R16 R24R25
Vlld (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R16
N 乂、 31 -
Vile 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7
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其中r23，R24，R25及此中所.定義； y選自下列包括烷基，經取代的烷基，烯基，經取代的 晞基，芳基，經取代的芳基，環烷基，經取代的環烷基， 環晞基，經取代的環烯基，雜環，經取代的雜環，雜芳基 及經取代的雜芳基； 一 R6選自下列包括氫，烷基，經取代的烷基，環烷基，經 取代的環烷基，環烯基，經取代的環烯基，雜環基，經取 代的雜環，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳 基及-S〇2R1〇，其中R1G選自下列包括烷基，經取代的烷 i，環燒2基，經取代的環烷基，環烯基，經取代的環烯 基，雜環，經取代的雜環，芳基，經取代的每基雜芳 基，經取代的雜芳基；且 R7及R8獨立選自下列包括氫，烷基，經取代的烷基，環 烷基，經取代的環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基， 經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環，及卣； R1 6及R1 7獨立選自下列包括：氫，烷基，經取代的烷 基，烷氧基，經取代的烷氧基，胺基，經取代的胺基，環 烷基，經取代的環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基， -32- 本紙張用巾目_鮮（CNS)A4規格(210 x 297公釐) --------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線--- 1239954
五、發明說明（3Q) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環及11 ;且 R1 8選自下列包括烷基，經取代的嫁基’燒氧基，經取代 的烷氧基，胺基，經取代的胺基，環烷基，經取代的環烷 基，芳基，經取代的芳基，雜芳基’經取代的雜芳基’雜 環及經取代的雜環； R2 G選自下列包括氫，烷基，經取代的烷基，烷氧基，經 取代的烷氧基，環烷基，經取代的環燒基’芳基，經取代 的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基’雜環’經取代的雜環 及鹵； R2 1選自下列包括烷基，經取代的烷基，烷氧基，經取代 的烷氧基，胺基，經取代的胺基，環燒基，經取代的環烷 基，芳基，經取代的芳基，雜環及經取代的雜環； b是1或2 ; 及其對映體，非對映立體異構物及藥學上可接受之鹽 類。 較好，應用於上方法中之化合物係選自式V11 d，V11 e或 Vllf化合物。 本發明化合物及藥學組成物，可用來治療由VL A - 4或白 血球黏附所調介之疾病狀況。此疾病狀況包括有如：氣 喘，阿茲海默爾氏病，動脈粥樣硬化，AIDS型癡呆，糖尿 病（包括急性年輕發作型糖尿病），炎性腸疾（包括結腸潰癌 及克隆氏病），多發硬化，類風濕性關節炎，組織移植，腫 瘤轉移，髓膜炎，腦炎，中風，及其他腦外傷，腎炎，網 膜炎，異位性皮膚炎，牛皮癣，心肌絕血及急性白血球-調 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線 1239954 A7 B7 五、發明說明（） 介之肺傷害，如見於成人呼吸窘迫症候群。 其他疾病狀況包括下列，但不限於此：發炎狀況，如結 節性紅斑，過敏性結合膜炎，異位性神經炎，葡萄膜炎， 過敏性鼻炎，關節黏連結脊椎炎，牛皮癬型關節炎，脈管 炎，賴透氏症候群，全身、性紅斑狼瘡，進行型全身硬化， 多肌炎，皮肌炎，肉芽腫病，動·脈炎，肉狀瘤病，淋巴球 過少症，暫時性動脈炎，心4周炎；心肌炎，充血性心臟衰 竭，結節性多脈管炎，過敏症候群，過敏，嗜伊紅血球過 多症，Churg-Strauss症候群，慢性阻塞性肺病，過敏性肺 炎，慢性活動性肝炎，間質性膀胱炎，自體免疫内泌性衰 竭，原發性膽硬變，自體免疫成形不全性貧血，慢性持續 性肝炎及甲狀腺炎。 在一個較佳具體實例中，由VL A - 4調介之疾病狀況是發 炎性疾病。 本發明也是有關可用於治療由VLA-4或白血球黏附所調 介之疾病狀況之新穎化合物。因此，在其組成物方面之 一，本發明是有關式la及/或lb化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
-34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954
發明說明（ 其中，、於式I:中，RiR2加上與之分別結合之碳原子及 W’連接形成芳基’環烯基，雜芳基或雜環基，在芳基， 環烯基，雜芳基或雜環基中有至少5個原子，且在雜芳基 及雜移:基例子中視所需含有或另外含有丨至3個選自氧、氮 及硫之雜原子’且其中雜芳基或雜環係單環的； 在式lb中，R1及R2，加上與之分別結合之碳原子及 W，連接形成環奴基，環烯基或雜環基，在環燒基，環烯 基或雜環基中有至少5個原子，且於雜環基例子中視所需 含有或另外含有1至3個選自氧、氮及硫之雜原子，且其中 的雜環基係單環的； 且進一步其中在式la或lb中，該芳基，環烷基，環烯 基，雜芳基或雜環基，可在任何可取代之環原子上視所需 爲1 - 3個選自下列之取代基所取代，包括烷基，經取代的 烷基，虎氧基，經取代的燒氧基，醯基，醯胺基，硫羰胺 基，醯氧基，胺基，經取代的胺基，脒基，烷基脒基，硫 脒基，胺醯基，胺羰胺基，胺基硫羰胺基，胺基羰氧基， 芳基，經取代的芳基，芳氧基，經取代的芳氧基，芳氧芳 基，經取代的芳氧芳基，氰基，_，羥基，硝基’酮基， 羧基，環燒基，經取代的環燒基，胍基，胍基颯’硫醇， 硫烷基，經取代的硫烷基，硫芳基，經取代的硫芳基’硫 環烷基，經取代的硫環烷，硫雜芳基，經取代的硫雜芳 基，硫雜環，經取代的硫雜環，雜芳基’經取代的雜芳 基，雜環，經取代的雜環，環烷氧基，經取代的環烷氧 基，雜芳氧基，經取代的雜芳氧基，雜環氧基，經取代的 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -II I I II I 訂1111111· *^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 33 五、發明說明（） 雜環氧基，氧羰胺基，氧硫羰胺基，-os(o)2-烷基， -os(o)2·經取代的烷基，-os(o)2-芳基，-os(o)2-經取代的 芳基，-os(o)2·雜芳基，-os(o)2-經取代的雜芳基， -os(o)2·雜環，-os(o)2-經取代的雜環，-oso2-nrr，其 中各R獨立地是氫或烷基，-NRS(0)2-烷基，-NRSCOh-經 取代的烷基，-nrs(o)2-芳基，-nrs(o)2-經取代的芳基， -nrs(o)2-雜芳基，-nrs(o)2-經取代的雜芳基，-nrs(o)2-雜環，_nrs(o)2-經取代的雜環，-nrs(o)2-nr-烷基， -nrs(o)2-nr_經取代的烷基，-nrs(o)2-nr-芳基， -nrs(o)2-nr-經取代的芳基，-nrs(o)2-nr-雜芳基， -nrs(o)2-nr-經取代的雜芳基，-nrs(o)2_nr-雜環， -NRS(0)2-NR-經取代的雜環，其中R是氫或烷基， -N[S(0)2-Rf]2及-N[S(0)2_NRf]2其中各Rli立地選自下列 包括燒基，經取代的燒基，芳基，經取代的芳基，雜芳 基，經取代的雜芳基，雜環及經取代的雜環； R3是_(CH2)x_Ar-R9，其中Ar是芳基，經取代的芳基， 雜芳基及經取代的雜芳基；R9選自下列包括醯基，醯胺 基，醯氧基，胺醯基，胺羰胺基，胺硫羰胺基，胺羰氧 基，氧羰胺基，氧硫羰胺基，硫脒基，硫羰胺基，胺磺醯 基胺基^胺績酸基氧基^胺基續酿基，氧續酿胺基’及氧 磺醯基；X是0至4之整數； 1?^選自下列包括氫，異丙基，-CH2Z，其中Z選自下列 包括氫，羥基，醯胺基，烷基，烷氧基，芳氧基，芳基， 芳氧芳基，羧基，羧烷基，羧基-經取代的烷基，羧基-環 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 五、發明說明（34) 烷基，羧基·經取代的環烷基’複基芳基’羧基-經取代的 芳基，羧基雜芳基，羧基-經取代的雜芳基’羧基雜環，羧 基-經取代的雜環，環烷基，經取代的燒基，經取代的烷氧 基，經取代的芳基，經取代的芳氧基’經取代的芳氧芳 基，經取代的環燒基，雜芳基’經取代的雜芳基’雜環及 經取代的雜環， Q選自下列基團包括-0-，_S-，_S(0)_，-S(0)2，及 NR4·; R4選自下列包括氫，烷基，經取代的烷基，烯基，經取 代的烯基，環烷基，經取代的環烷基，環烯基，經取代的 環烯基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳 基，雜環及經取代的雜環，或視所需R4及Rl或r4及r2， 加上與之結合之原子，連接形成雜芳基，經取代的雜芳 基，雜環或經取代的雜環基； w選自下列包括氮及碳；且 W，選自下列包括氮，碳，氧，硫，s(0)及S(0)2 ; X選自下列包括羥基，烷氧基，經取代的坑氧基’烯氧 基，經取代的烯氧基，環烷氧基，經取代的環燒氧基，環 晞氧基，經取代的環烯氧基，芳氧基，經取代的芳氧基， 雜芳氧基，經取代的雜芳氧基，雜環氧基’經取代的雜環 氧基及-NR”R”其中各R”獨立選自下列包栝氫，烷基，經 取代的烷基，烯基，經取代的烯基，環烷基’經取代的環 烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基， 雜環及取代的雜環； 37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) -------訂—------- 1239954 及其對映體，非對映立體異構物及藥學上可接受之職類·， 孤 且進一步其中式la及/或lb化合物具有對VLA-4之結合親 和力，可以約15// Μ以下之1C 5 〇値表示。 又較好，R3是下式基團、·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R及X如此中所定義。較好，R9是在苯環之對位位 置；且X是1至4之整數，又較好乂是1。 較好，R3’是氫。 在較佳具體實例中，R9選自下列包括·· 及-0-Z-R12，其中獨立選自下列包括氳，烷 基，經取代的烷基，環烷基，經取代的環烷基，環烯基， 經取代的環烯基，雜環，經取代的雜環，且其中R 1 1及 R1 P，連接形成雜環或經取代的秦環，R 1 2選自下列包括 雜環及經取代的雜環，且Z選自下列包括-c(0)-及-S〇2-。 較好，R9是-OC(〇)NRiiRi「，其中R11及Rn’如此中所定 義。 較好，在上化合物中，Z是(：(〇)且Q較好是-NR4-。 在較佳具體實例中，本發明是有關式Ila或lib化合物： -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂--------線 1239954 A7 A7 , B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（36)
nb N、™ 〇 其中X如此中所定義； R3是-(CHdx-Ar-R9，其中Ar是芳基，經取代的芳基， 雜芳基及經取代的雜芳基；R9選自下列包括醯基’醯胺 基，醯氧基，胺醯基，胺羰胺基，胺硫羰胺基，胺羰氧 基，氧羰胺基，氧硫羰胺基，硫脒基，硫羰基胺基，胺基 磺醯基胺基，胺基磺醯氧基，胺基磺醯基，氧磺醯基胺 基，及氧磺醯基；X是由〇至4之整數·， R3’選自下列包括氫，異丙基，_CH2Z，其中Z選自下列 包括氫，羥基，醯胺基，烷基，烷氧基，芳氧基，芳基’ 芳氧芳基，羧基，羧烷基，羧基-經取代的烷基，羧基-環 烷基，羧基-經取代的環烷基，羧芳基，羧基-經取代的芳 基，羧基雜芳基，羧基-經取代的雜芳基，羧基雜環’羧基 -經取代的雜環，環烷基，經取代的烷基，經取代的烷氧 -39- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 發明說明（） 基，經取代的芳基，經取代的芳氧基，經取代的芳氧芳 基，經取代的環fe基’雜芳基，經取代的雜芳基’雜壤及 經取代的雜環， 環A及環B獨立選自雜芳基或經取代的雜芳基，在雜芳基 環上有二個氮原子； R5選自下列包括：烷基，經取代的烷基，烯基，經取代 的烯基，芳基，經取代的芳基，環烷基，經取代的環燒 基，環烯基，經取代的環晞基，雜環，經取代的雜環，雜 芳基及經取代的雜芳基； R6選自下列包括氫，烷基，經取代的烷基，環烷基，經 取代的環烷基，環烯基，經取代的環烯基，雜環，經取代 的雜環，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳 基，及-SC^R1。，其中R1G選自下列包括烷基，經取代的烷 基，環烷基，經取代的環烷基，環烯基，經取代的環晞 基，雜環，經取代的雜環，芳基，經取代的芳基，雜芳 基，經取代的雜芳基； 或視所需的，R4及環A，R4及R5，R4及R6或R5及R6之 一，可加上與之結合之原子，一起連接形成雜環或經取代 的雜環； 及其對映體，非對映立體異構物及藥學上可接受之鹽 類。 較好是氫。較好，X是由1至4之整數；較好，\是1。 較好，環A形成嗒畊，嘧啶或吡畊環；又較好，喊淀或 吡畊環·，其中嗒畊，嘧啶或吡畊環視所需爲1至3個選自了 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- 1239954 A7 B7 τ 38 五、發明說明（） 列之取代基所取代；包括坑基，經取代的燒基’坑氧基， 經取代的烷氧基，胺基，經取代的胺基，環燒基，經取代 的環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳 基，雜環，經取代的雜環及鹵。 較好，環B形成塔_，嘧啶，吡畊，1 -酮_ 1，2，5 -嘧二峻 或1，1 _二酮-1，2,5 -嘧二唑環；較好，嘧啶，吡畊，1 -酮· 1，2,5_嘍二唑或1，1-二酮·ί，2,5·嘍.二唑環；其中嗒畊， 嘧啶或吡畊環可視所需爲1 - 3個選自下列之取代基所取 代，包括：燒基，經取代的燒基，燒氧基，經取代的燒氧 基，胺基，經取代的胺基，環烷基，經取代的環烷基，芳 基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環，經 取代的雜環及鹵。 在另一較佳具體實例中，本發明是有關式Ilia，IIIc， Illd，Ille 或 Illf 化合物·· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7
-41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 訂-------！線 » 1^ 1239954 Δ7 Α7 _：_Β7 五、發明說明（）
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂----- 1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 五、發明說明（40) 其中X如此中所定義； R3是-(CHOx-Ar-R9，其中Ar是芳基，經取代的芳基， 雜芳基及經取代的雜芳基；R9選自下列包括醯基，醯胺 基，醯氧基，胺醯基，胺基羰胺基，胺基硫羰基胺基，胺 基羰氧基，氧羰基胺基，氧硫羰胺基，硫脒基，硫羰胺 基，胺磺醯基胺基，胺基磺醯氧基，胺基磺醯基，氧基磺 醯胺基及氧續醯基；X是由0至4之整數； 15^選自下列包括氫，異丙基，_CH2Z，其中Z選自下列 包括氫，經基，醯胺基，貌基，貌氧基，芳氧基，芳基’ 芳氧芳基，羧基，羧烷基，羧基-經取代的烷基，羧基-環 烷基，羧基-經取代的環烷基，羧基芳基，羧基-經取代的 芳基，羧基雜芳基，羧基-經取代的雜芳基，羧基雜環，羧 基-經取代的雜環，環烷基，經取代的烷基，經取代的烷氧 基，經取代的芳基，經取代的芳氧基，經取代的芳氧芳 基，經取代的環烷基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環及 經取代的雜環， R4’選自下列包括氫及烷基，或視所需r4'及r5，r4及 R6，R5及R6，R5及R8或R6及R8之一，加上與之結合之原 子，一起形成雜環，經取代的雜環，雜芳基或經取代的雜 芳基，視所需含有，1 - 3個選自氧，氮及硫之額外雜環原 子； R4”選自氫及烷基； R5選自下列包括烷基，經取代的燒基，烯基，經取代的 烯基，芳基，經取代的芳基，環烷基，經取代的環燒基’ -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} - 訂---------線 __ 1239954 A7 B7 五、發明說明（41) 環烯基，經取代的環烯基’雜環’經取代的雜環’雜芳基 及經取代的雜芳基； R 6選自下列包括氮’燒基’經取代的k基，被坑基’經 取代的環烷基，環烯基，經取代的環烯基’雜環，經取代 的雜環，芳基，經取代的芳基，雜芳基’經取代的雜芳 基，及-S02R1。，其中R10選自下列包括烷基，經取代的烷 基，環燒基’經取代的環燒基’環晞基’經取代的環晞 基，雜環，經取代的雜環’芳基’經取代的芳基’雜芳 基，經取代的雜芳基； R7及R8獨立選自下列包括氫，烷基，經取代的烷基，環 坑基，經取代的環燒基’芳基’經取代的芳基’雜芳基’ 經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環及自； R1 6及R1 7獨立選自下列包括：氫，烷基，經取代的烷 基，烷氧基，經取代的烷氧基，胺基，經取代的胺基，環 烷基，經取代的環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基， 經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環及幽；且 R18選自下列包括烷基，經取代的烷基，烷氧基’經取代 的烷氧基，胺基，經取代的胺基，環烷基，經取代的環燒 基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基’雜 環及經取代之雜環； R2 0選自下列包括氫，烷基，經取代的烷基，烷氧基’經 取代的烷氧基，環烷基，經取代的環烷基，芳基’經取代 的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環 及鹵； -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954
五、發明說明（ R選自下列包括烷基，經取代的烷基.，烷氧基，經取代 的圪氧基，胺基，經取代的胺基，環烷基，經取代的環烷 基，芳基，經取代的芳基，雜環及經取代的雜環； b是1或2 ; 及其對映體，非對映立體異構物及藥學上可接受之鹽 類0 t * 在上方法中’ R3 ,較好是氫。較好，,χ是由1至4之整數； 較好，X是1。 較好，化合物選自式IIId，IIIe*nif。 在其組成物另一方面，本發明是有關式IVa化合物： R2 R1
R14 R15 、X· IVa r、 rv、 -乂 M3 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -
tmamm —mm maern I ammam «I ϋ _ ϋ tame ϋ ·ϋ I 其士R 1及R 2，加上分別與之結合之碳原子，連接形成雜 芳基，其中在雜芳基環上有二個氮原子； 且進一步其中該雜芳基視所需在可取代之任何環原子 上，爲1 - 3個選自下列之取代基所取代，包括：烷基，經 取代的燒基，燒氧基，經取代的燒氧基，贐基’醯胺基， 硫羰胺基，醯氧基，胺基，經取代的胺基，脒基，烷基脒 基，硫脒基，胺醯基，胺羰胺基，胺基硫羰胺基，胺基羰 氧基，芳基，經取代的芳基，芳氧基，經取代的芳氧基， -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 綠 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 五、發明說明（43) 芳氧芳基，經取代的芳氧芳基，氰基，自，羥基，硝基， 酮基，羧基，環烷基，經取代的環烷基，胍基，胍基颯， 硫醇，硫烷基，經取代的硫烷基，硫芳基，經取代的硫芳 基，硫環烷基，經取代的硫環烷基，硫雜芳基，經取代的 硫雜芳基，硫雜環，經取代的硫雜環，雜芳基，經取代的 雜芳基，雜環，經取代的雜環，環烷氧基，經取代的環烷 氧基，雜芳氧基，經取代的雜芳氧基，雜環芳基，經取代 的雜環氧基，氧羰基胺基，氧硫羰胺基，-os(o)2-烷基， -os(o)2•經取代的烷基，_os(o)2-芳基，-os(o)2-經取代的 芳基，_os(o)2-雜芳基，-os(o)2·經取代的雜芳基， -0S(0)2-雜環，-0S(0)2-經取代的雜環，·0802-ΝΪΙΙΙ，其 中各R獨立地是氫或烷基，_NRS(0)2-烷基，_NRS(0)2-經 取代的烷基，_nrs(o)2-芳基，-nrs(o)2-經取代的芳基， -nrs(o)2-雜芳基，-nrs(o)2-經取代的雜芳基，-nrs(o)2-雜環，-nrs(o)2·經取代的雜環，_nrs(o)2_nr-烷基， -nrs(o)2-nr-經取代的烷基，_nrs(o)2-nr-芳基， -nrs(o)2-nr-經取代的芳基，-nrs(o)2-nr-雜芳基， -NRS(0)2-NR_經取代的雜芳基，-NRS(0)2-NR-雜環， -NRS(0)2-NR-經取代的雜環，其中R是氫或烷基， -N[S(0)2_R’]2及_N[S(0)2_NR，]2，其中各R’獨立地選自下 列包括烷基，經取代的烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳 基，經取代的雜芳基，雜環及經取代的雜環； R13選自下列包括氲，Cwo烷基，Cy及Cy-Cuo燒 基，其中烷基視所需爲1至4個獨立選自Ra之取代基所取 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 » 1239954 A7 B7 1、發明說明（ 代；且Cy視所需爲1至4個獨立選自Rb之取代基所取代； 選自下列包括氫，Cl_iQ燒基，C2i〇缔基，^1〇块 基，Cy，Cy-Cw。燒基 ’ Cy_C2i。缔基及 基，其中烷基，烯基及炔基視所需爲工至彳個選自苯基及RX 之取代基所取代，且Cy視所需爲！至4個獨立選自Ry之取 代基所取代； 或R13，R14及與之黏附之原子一起形成單或二環，其中 含有0_2個選自N，0及S之額外的雜原子； R15選自下列包括Cb1()龍基，C2 i〇烯基，c2_i〇块基， 芳基，芳基-C^o燒基，雜芳基，雜芳基_Ci^烷基，其 中烷基，烯基及块基視所需爲1至4個選自RX之取代基所取 代，且芳基及雜芳基視所需爲1至4個獨立選自Ry之取代基 所取代； 或R ’ R 及與之黏附碳形成3-7員單或二環，其中含 有0_2個選自N，Ο及S之雜原子； R選自下列包括Cy及選自Rx之基團，其中Cy視所需爲1 至4個獨立選自Re之取代基所取代；
Rb選自下列包括Ra，CbM烷基，c2_1〇烯基，（：2_1〇块 基’芳SCi-lO烷基，雜芳基烷基，其中烷基，晞 基，炔基，芳基，雜芳基視所需爲獨立選自RC之基團所取 代；
Rc選自包括自，N02，C(0)0Rf，（：1-4烷基，Cl_4烷氧 基，芳基，芳基Cy烷基，芳氧基，雜芳基，NRfRg， RfC(0)Rg，NRfC(0)NRfRg，及 CN ; -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) - 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Π39954 A7 A7 -- B7 1、發明說明（）
Rd及Re獨立選自下列包括氫，（νΐ()烷基，c2_1〇烯基， Cno炔基，Cy及Cy-Cuo烷基，其中烷基，烯基，炔基 及Cy視所需爲1至4個獨立選自Re之取代基所取代； 或Rd&Re加上與之黏附之原子形成5至7員雜環，其中含 有0 - 2個獨立選自氧，硫及氮之額外雜原子；
Rf&Rg獨立選自氫，Cuo烷基，Cy及Cb10烷基，其中 Cy視所需爲Chu烷基所有取代·，或Rf及Rg加上與之黏附 之碳形成5至7員環，含有0-2個獨立選自氧，硫及氮之雜 原子；
Rh選自下列包括氫，Cmo烷基，C2_10烯基，（：2_10炔 基，氰基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基Cbu 烷基及-S02Ri，其中烷基，烯基及炔基視所需爲1至4個獨 立選自Ra之取代基所取代；且芳基及雜芳基各自視所需爲 1至4個獨立選自Rb之取代基所取代；
Ri選自下列包括Cho烷基，C2-1()烯基，C2_1()炔基，及 芳基；其中烷基，烯基，決基及芳基各自視所需爲1至4個 獨立選自11°之取代基所取代；
Rx選自下列包括-〇Rd，-N〇2，鹵，-S(0)mRd，-SRd， -S(0)20Rd ^ -S(0)mNRdRe ^ -NRdRe ^ -0(CRfR8)nNRdRe ，-C(0)Rd，_C02Rd，-CCMCRfRqnCONRdRe， -0C(0)Rd，-CN，-C(0)NRdRe，_NRdC(0)Re， -0C(0)NRdRe ? -NRdC(0)0Re ^ -NRdC(0)NRdRe ^ -CRd(N-ORe) ’ CF3 ’ 酮基 ’ NRdC^C^NRdSC^R1 ’ NRds(〇)mRe，-〇S(〇)2〇Rd，及-〇P(〇)(〇Rd)2 ·， -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1239954 五、 發明說明（ 46
Ry選自下列包括Rx，Cbu烷基，c2l〇烯基，c2m〇块 基，芳基c 1 - 1 ο燒基’雜芳基C 1 - 1 〇燒基’環燒基’雜環 基；其中嫁基’晞基’決基及芳基各自視所需爲1至4個獨 立選自Rx之取代基所取代；
Cy是環统基’雜環基’芳基或雜芳基； m是1至2之整數； η是1至1 0之整數； W選自下列包括碳及氮； W’選自下列包括碳，氮，氧，硫，s(o)及s(o)2 ; X，選自下列包括-C(0)0Rd，-P(〇)(〇Rd)(ORe)， -P(0)(Rd)(0Re)，-S(0)m0Rd，_c(〇)NRdRh，及-5·四 峻基； 及其對映體，非對映立體異構物及藥學上可接受之鹽； 且進一步其中的式IV化合物有對VLA-4之結合親和力， 可以約15" Μ以下之1C 5〇値表示； 且限制條件爲當R及R ’加上分別與之鍵結之碳原子及 W，一起連接形成2·芳基嘧淀-4_基，且R14是氫，則Ri5 非由1至6個碳原子之烷基，視所需爲羥基所取代；且當R 1 及R ’加上與之分別結合之碳原子及W，連接一起形成5_ 芳基吡畊-2-基，且R14是氫，則R15非4_羥基苄基。 在上化合物中，R1及R2較好可連接一起形成嗒_，嘧 啶，吡畊，1-酮-1,2,5-嘍二唑或二酮基-；1，2,5-嘍二 唑環；較好，嘧啶，吡畊，丨_酮“，2，5 _嘍二唑或丨，丨二 酮基-1，2，5 -噻二唑環；其中嗒畊，嘧啶，吡畊，丨·酮基· -49· 本紐尺錢财目目家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 五、發明說明（47 ) 1，2，5 -嘍二唑或1，1 _二g同基_ i, 2,5 嘧二唑環視所需爲i至 3個選自下列之取代基所取代：烷基，經取代的燒基，貌 氧基’經取代的坑氧基，胺基，經取代的胺基，環燒基， 經取代的環基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代 的雜芳基，雜環，經取代的雜環及闺。 較好，在上化合物中，XK(〇)〇Ra。 · 在較佳具體實例中，本發纟月是有關·式V a，V c，V d，V e 或Vf化合物： R7
N 焕13
χ·
VC (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂---------線 » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
R
k -50- v( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7 五、 發明說明（48 ) R16
Ve R5—N IR6 n/Sxn R14 R15、、人乂X.
Vf C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}
IU 其中r13，R14，R15及x，如此中所定義； R5選自下列包括烷基，經取代的烷基，烯基，經取代的 烯基，芳基，經取代的芳基，環烷基，經取代的秣烷基， 環烯基，經取代的環烯基，雜環.，經取代的雜環，雜芳基 及經表代的雜芳基； R6選自下列包括氫，燒基，經取代的坑基，環坑基，經 取代的環烷基，環烯基，經取代的環烯基，雜環，經取代 的雜環，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳 基，及-S02R1G，其中R10選自下列包括烷基，經取代的烷 基，環烷基，經取代的環烷基，環烯基，經取代的環晞 基，雜環基，經取代的雜環，芳基，經取代的芳基雜芳 基，經取代的雜芳基；且 51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 _e__^ 49 v 五、發明說明（） R7及R8獨立選自下列包括氯，坑基，經取代的坑基’環 烷基，經取代的環坑基，芳基，經取代的芳基，雜芳基， 經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環及_;—、、 R 1 6及R 1 7獨立選自下列包括：氫’坑基’經取代的坑 基，烷氧基，經取代的烷氧基，胺基，經取代的胺基，^ 烷基，經取代的環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基， 經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環及自；且 R 1 8選自下列包括嫁基，經取代的坑基，坑氧基’經取代 的坑氧基，胺基，經取代的胺基’環跪基’經取代的環燒 基，芳基，經取代的芳基’雜芳基，經取代的雜方基’雜 環及經取代的雜環； R 2 0選自下列包括氫，烷基，經取代的烷基’虎氧基’經 取代的烷氧基，環烷基，經取代的環烷基，芳基，經取代 的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環 及鹵； R2 1選自下列包括烷基，經取代的烷基，烷氧基，經取代 的烷氧基，胺基，經取代的胺基，環烷基，經取代的環燒 基，芳基，經取代的芳基，雜環及經取代的雜環； b是1或2 ; 及其對映體，非對映立體異構物及藥學上可接受之鹽 類。 又較好，化合物選自式Vd，Ve或Vf。 又在其組成物方面，本發明是有關式Via及/或VIb化合 物： -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐\ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ---------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1239954
五、發明說明（50) R2 R2、 W R24 R25
Via 及 W R24 R25 X，·
VIb 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，在式Via中，R1及R2加上與之分別結合之碳原子 及W，一起連結形成芳基，環烯基，雜芳基或雜環基，在 芳基，環烯基，雜芳基或雜環基中有至少5個原子，且視 所需在雜芳基及雜環例子中，含有或另外含有1至3個選自 氧，氮及硫之雜原子，且其中的雜芳基或雜環基係單環 的； 在式VIb中，R1及R2，加上與之分別結合之碳及w，，一 起連接形成環貌基’環晞基或雜環，並在環烷基，環缔基 或雜環基中有至少5個原子，且在雜環基例子中視所需含 有或另外含有1-3個選自氧，氮及硫'之雜原子，且其中的 雜環係單環的； 且進一步在式Via或VIb中，其中芳基，環烷基，環晞 基，雜芳基或雜環基，可在可取代的任何環原子上視所需 爲1 - 3個選自下列之取代基所取代，包括：烷基，經取代 的烷基，烷氧基，經取代的烷氧基，醯基，醯胺基，硫幾 胺基，醯氧基，胺基，經取代的胺基，脒基，烷基脒基， 硫脒基，胺醯基，胺基羰胺基，胺硫羰胺基，胺羰氧基， 53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - -------訂-------— A7 B7 1239954 五、發明說明（51 ) 芳基，經取代的芳基，芳氧基，經取代的芳氧基，芳氧芳 基，經取代的芳氧芳基，氰基，自，羥基，硝基，酮基， 羧基，環烷基，經取代的環烷基，胍基，胍基颯，硫醇， 硫烷基，經取代的硫烷基，硫芳基，經取代的硫芳基，硫 環烷基，經取代的硫環烷基，硫雜芳基，經取代的硫雜芳 基，硫雜環，經取代的硫雜環，雜芳基，經取代的雜芳 基，雜環，經取代的雜環，環烷氧基，經取代的環烷氧 基，雜芳氧基，經取代的雜芳氧基，雜環氧基，經取代的 雜環氧基，氧羰胺基，氧硫羰胺基，-〇s(o)2-烷基， -os(o)2-經取代的烷基，- os(o)2-芳基，-os(o)2-經取代的 芳基，-os(o)2-雜芳基，-os(o)2-經取代的雜芳基， -os(o)2-雜環，_os(o)2-經取代的雜環，-oso2-nrr，其 中各R是獨立的氫或烷基，-NRS(0)2-烷基，-NRS(0)2-經 取代的烷基，-nrs(o)2·芳基，-nrs(o)2-經取代的芳基， -nrs(o)2-雜芳基，_nrs(o)2·經取代的雜芳基，_nrs(o)2· 雜環，-nrs(o)2-經取代的雜環，-nrs(o)2-nr-烷基， -nrs(o)2-nr-經取代的烷基，-nrs(o)2_nr-芳基， • nrs(o)2-nr-經取代的芳基，-nrs(o)2_nr-雜芳基， -nrs(o)2-nr·經取代的雜芳基，-nrs(o)2-nr-雜環， -NRS(0)2-NR·經取代的雜環，其中R是氫或烷基， -N[s(0)2-R’]2及-N[S(0)2-NR’]2，其中各R’獨立地選自下 列包括烷基，經取代的烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳 基，經取代的雜芳基，雜環及經取代的雜環； R23選自下列包括：氫，烷基視.所需爲1至4個獨立 -54- 本I氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 ________B7___ 五、發明說明（52 ) 選自R之取代基所取代；且Cy視所需爲1至4個獨立選自 R b之取代基所取代； R選自下列包括Ar^Ai^-Cbio燒基，Ar^Ar^-Cno 晞基’ Ai^-Ai^-Cno块基，其中Ar1及Ar2是獨立的芳基 或雜方基’其各自視所需爲1至4個獨立選自Rb’之取代基 所取代；烷基，烯基及块基視所需爲i至4個獨立選自Ra’ 之取代基所取代； R25選自下列包括氫，Cho烷基，C2_10晞基，（：2-1〇炔 基，芳基，芳基- 烷基，雜芳基及雜芳基- Cll〇烷 基，其中燒基，#基及炔基視所需爲1·4個選自之取代 基所取代，且芳基及雜芳基視所需爲1至4個獨立選自R1^ 之取代基所取代；
Ra 選自下列包括 Cy，-ORd，-N〇2，鹵，-S(0)mRd’， _SRd’，_S(0)2〇Rd’，_S(0)mNRd，Re,，_NRd，Re，， -0(CRf’Rg,)nNRd,Re’，-C(0)Rd,，-C02Rd，， C02(CRf’Rg,)nC0NRd Re,，-0C(0)Rd，，-CN， C(0)NRd’Re，，-NRd’C(0)Re’，_0C(0)NRd Re,， _NRd C(0)0Re’，_NRd C(0)NRd’Re，，_CRd，(N-〇Re ) ’ CF3 及-OCF3 ; 其中Cy視所需爲1至4個獨立選自Re'之取代基所取代；
Rb選自下列包括Ra ’ Cl-ίο坑基’ C2-10晞基，C2-l〇块1 基，芳基Cl-10坑基’雜芳基Ci_i〇fe基’ 其中烷基，烯基，芳基，雜芳基視所需爲獨立選自Re之 取代基所取代； -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — —— 訂 - ----— II . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1239954 __Β7 53 五、發明說明（）
Re'選自下列包括鹵，胺基，羧基，山_4烷基，C^-4烷氧 基，芳基，芳基Ci_4烷基，羥基，CF3及芳氧基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 獨立選自氫，Chw烷基，C2_1()烯基，C2_10块 基，Cy及CyCi_i〇fe基’其中燒基，晞基，块基及Cy視所 需爲1_4個獨立選自Re'之取代基所取代；或Rd’及Re'加上 與之黏附之原子形成5至7員雜環，其中含有〇·2個獨立選 自氧，硫及氮之雜原子；
Rf’及Rg'獨立選自氫，。烷基，Cy及Cy-C^o烷 基；或Rr及Rg’加上與之黏附之碳形成5至7員環，其中含 有獨立選自氧，硫及氮之0-2個雜原子；
Rh’選自下列包括氫，Cho烷基，C2_1()晞基，C2_10炔 基，氰基，芳基，芳基Ci — iQ燒基，雜芳基，雜芳基Cmo 烷基；或-S02R1 ; 其中烷基，烯基及炔基視所需爲1至4個獨立選自Ra'之取 代基所取代；且芳基及雜芳基各自視所需爲1—4個獨立選 自Rb'之取代基所取代； R1’選自下列包括Cmo烷基，C2_1()烯基，c2_10決基及 芳基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中燒基，烯基，块基及芳基各自視所需爲1_4個獨立選 自之取代基所取代；
Cy是環跪基’雜環基，芳基或雜芳基； X” 選自下列包括-CCCOORd，-P(〇)(〇Rd’）（〇Re )， -P(0)(Rd )(0Re )，-S(0)m0Rd’，π(〇)ΝΜν，，及 -5 -四峻基； -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱) '~ 1239954 A7 B7 54 五、發明說明（） m是由1至2之整數； η是由1至10之整數； 及其對映體，非對映立體異構物及藥學上可接受之鹽 類； 且進*^步在式Via及/或VIb化合物中，其具有對vl A - 4 之結合親和力，可以約15 " Μ以下之I c 5 〇値表示。 在上述化合物中，R1及R2較好連接形成雜芳基或經取代 的雜芳基’並在雜芳基環上有2個氮原子。較好，及R2 連接形成嗒畊，嘧啶，吡畊，1 -酮基-1，2，5 -屢二唑或 1，1 _二酮-1,2，5 -嘧二唑環；較好是嘧啶，吡畊，丨·酮基_ 1，2,5_達二峻或1，1_二酮-1，2,5_遠二峻環；其中塔吨， 嘧啶，吡畊，1 -酮基-1，2，5 -遠二唑或1，1 -二酮· 1，2，5 -嘧 二唑環視所需爲1至3個選自下列之取代基所取代，包括烷 基，經取代的燒基，烷氧基，經取代的烧氧基，胺基，經 取代的胺基，環烷基，經取代的環烷基，芳基，經取代的 芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環及 鹵。 較好，X”是-C(0)0Rd'。 在上方法的化合物中，R24較好是- CHrAr'Ar1，且 R25是氫。 在較佳具體實例中，本發明是有關式Vila，VIIc， Vlld，Vile 或 Vllf 化合物： -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1239954 A7 B7 五、發明說明（ 55 R7
R24 R25
>23 N， 、Xn
Vila (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # R16\/N^M R24R25
Vile
VHd 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ie η -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 561239954 A7 B7 五、發明說明（ 1ST } -ΝI R6 Γ Ν R24 R25、又. :VIIf 、ΝI R23 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R24，R25及X”如此中所定義； R5選自下列包括烷基，經取代的嫁基，晞基，經取代的 ，基，芳基，經取代的芳基，環烷基，經取代的環烷基， |晞基，經取代的環晞基，雜環’經取代的雜環’雜芳基 L經取代的雜芳基； R6選自下列包括氬，燒基，經取代的貌基，〗衣坑基，二 文代的環烷基，環烯基，經取代的環烯基，雜環，經取代 勺雜環，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳 I，及-so2R1()其中R10選自下列包括：烷基，經取代的規 I，環烷基，經取代的環烷基，.環烯基，經取代的環烯 I，雜環，經取代的雜環，芳基，經取代的芳基，雜芳 I，經取代的雜芳基；且 R 7及R8獨立選自下列包括：氫，燒基，經取代的纟儿基， 篆烷基，經取代的環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳 基，經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環及鹵， R16及R17獨立選自下列包括氫，烷基，經取代的烷基， 完氧基，經取代的烷氧基，胺基，經取代的胺基，環燒 基，經取代的環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經 -59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 571239954 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環及齒’且 R18選自下列包括烷基，經取代的烷基，烷氧基，經取代 的烷氧基，胺基，經取代的胺基，環烷基，經取代的環烷 基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜 環及經取代的雜環； R2 0選自下列包括氫，燒基，經取代的坑基，燒氧基，經 取代的烷氧基，環烷基，經取代的環烷基，芳基，經取代 的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環 及鹵； R21選自下列包括烷基，經取代的烷基，烷氧基，經取代 的烷氧基，胺基，經取代的胺基，環烷基，經取代的環烷 基，芳基，經取代的芳基，雜環及經取代的雜環； b是1或2 ; 及其對映體，非對映立體異構物及藥學上可接受之鹽 類。 較好，化合物選自式Vlld，Vile或Vllf。 本發明也提出醫藥組成物，其中含有藥學上可接受之載 基及治療有效劑量之如此中定義之化合物。 在上化合物中，當X非-0H或其藥學性鹽類，χ較好是可 於活體内轉化（如水解，代謝等）或其中χ是_ 〇 Η或其鹽之 化合物之取代基。因此，適合的χ基爲任何技藝上可確認 之藥學上可接受之基團，其可水解或於活體内^化成羥= 或其鹽，經由實例包括有醋類（X是燒氧基，經取代的燒氧 基，環燒氧基，經取代的環規氧基，缔氧基，經取代的缔 -60 - 本紙張I度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- 1239954 A7 B7 五、發明說明（58) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧基，環烯氧基，經取代的環烯氧基，芳氧基，經取代的 芳氧基，雜芳氧基，經取代的雜芳氧基，雜環氧基，經取 代的雜環氧基等）。 除非另有所定義，R3及R15在上化合物中較好選自由以 下基團取代所生成的所有可能的異構物： 4_甲基苄基， 4 -藉基爷基9 4 -甲氧基辛基’ 4 -第三· 丁氧基节基， 4-苄基氧基苄基， 4·[ 0 -CH(CH3)0]苄基， 4-[ 0 -CH(C00H)0]苄基， 4 睡[BocNHCH2C(0)NH·]苄基， 4 -氣爷基， 4-[NH2CH2C(0)NH·]苄基， 4 -複爷基， 4-[CbzNHCH2CH2NH·]苄基， 3- 羥基-4-(0-OC(O)NH-]苄基， 4- [H00CH2CH2C(0)NH·]苄基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 斗A 甘 卞基’ 4-[2’_羧基苯氧基-]苄基， 4-[ 0 -C(0)NH-]苄基， 3 -叛卞基^ 4 -破字基’ -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7 5q 五、發明說明（） 4 _經基_ 3，5 -二破卞基’ 4 -經基 3 _破卞基’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-[2’-瘦基苯基-]字基’ φ -CH2CH2· 9 4 _硝基卞基， 2-羧基苄基， 4-[二苄胺基]-苄基， 4 _ [ ( Γ _環丙基六氫吡啶-4 ’ -基）C(0)NH_ ]苄基， 4-[-NHC(0)CH2NHBoc]苄基， 4 -瘦卞基’ 4 _經基-3 ·梢基卞基’ 4-[-NHC(0)CH(CH3)NHBoc]芊基， 4-[-NHC(O)CH(CH20)NHBoc]苄基， 異丁基， 甲基， 4-[CH3C(0)NH_]芊基， -CH-(3-吲哚基）， 正-丁基’ 第三丁基-oc(o)ch2-， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第三-丁基-0C(0)CH2CH2-， H2NC(0)CH2·， H2NC(0)CH2CH2·，
Boc_NH-(CH2)4-， 第三·丁基-〇C(〇HCH2)2-， -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 Α7Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 60五、發明說明（） HOOCCH2-， HOOC(CH2)2-， H2N(CH2)4-，異丙基， (1-莕基）_CH2-， (2-莕基）-CH2-， (2-硫苯基）-CH2-， (0-CH2OC(O)NH-(CH2)4-， 環己基-CH2-， 苄氧基-CH2-， HOCH2_， 5-(3-N_芊基）咪唑基-CH2-，2 · p比 基-CH2- ’ 3 · ρ比淀基-CH2-，4 _ p比咬基-CH2- ’ 5-(3_N-甲基）咪唑基-CH2-， N —基 ττ 氣 π 比 4 -基 C Η 2 ’ Ν Β ο c - 口比 4 - - C Η 2 _ ，N-(本基-談基）ττ氮卩比淀-4-基-CH]· ’ H3CSCH2CH2-， 1-N-苄基咪唑_4·基-CH2_， 異丙基_c(o)nh-(ch2)4-， 異丁基-c(o)nh-(ch2)4-， 苯基-(：(0)ΝΗ-((：Η2)4-， -63- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（） 苄基-c(o)nh-(ch2)4-， 烯丙基-c(o)nh_(ch2)4-， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-(3-Ν·甲基咪唑基）-CH2-， 4 ·咪峻基， 4-[(CH2)2NCH2CH2CH2-0-]苄基， 4-[(爷基）2N-]-爷基’ 4-胺苄基， 烯丙氧S_c(o)nh(ch2)4·， 烯丙氧基_c(o)nh(ch2)3-， 烯丙氧基-c(o)nh(ch2)2-， NH2C(0)CH2-， φ - CH2 9 2- 吡啶基-C(0)NH-(CH2)4-， 4 甲基吡啶 3 基 _ C(0)NH - (CH2)4-， 3- 甲基嘧吩·2·基-C(0)NH_(CH2)4_， 2-吡咯基-C(0)NH-(CH2)4-， 2-呋喃基-(：(0)ΝΗ·((：Η2)4·， 4 -甲基苯基-S02-N(CH3)CH2C(0)NH睡（CH2)4-， 4·[環戊基乙醯烯基]-苄基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4- [-NHC(0)-(N_Boc)-吡咯啶-2-基）]-芊基， 1 - N -甲基味嗅_ 4 -基· C Η 2 ’ 1-Ν-曱基咪唑-5-基-CH2-， 咪唑-5-基-CH2-， 6-甲基吡啶-3·基-C(0)NH-(CH2)4-， -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-[2’-叛甲基苯基]-卞基’ 4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH2-0]-苄基， 4-[-NHC(O)NHCH2CH2-0]·苄基， -CH2C(O)NH(CH2)40， 4·[ 0 (CH2)40-]_ 苄基， 4-[-C e c- 0 ·4，_ 0 ]苄基， 4-[-C = C-CH2-0-S(0)2-4，-CH3 - 0 ]-苄基， 4 - [ - C e c CH2NHC(0)NH2]-苄基， 4-[-C e C-CH2-0-4，-C00CH2CH3· 0 ]-苄基， 4 - [ _ C = C H (NH2)-環己基]·苄基， -(CH2)4NHC(0)CH2-3-< 哚基， (CH2)4NHC(0)CH2CH2-3-吲哚基， (CH2)4NHC(0)_3-(5-甲氧基吲哚基）， (CH2)4NHC(0)-3-(l-甲基吲哚基）， -(CH2)4NHC(O)_4-(-SO2(CH3)-0)， -(CH2)4NHC(0)-4-(C(0)CH3)-苯基， -(CH2)4NHC(0)-4-氟苯基， -(CH2)4NHC(0)CH20-4-氟苯基， 4-[-C = C- (2_吡啶基）]苄基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-[-C = C-CH2-0-苯基]苄基， 4-[-Ce〇CH2OCH3]苄基， 4-[-C = C-(3·羥基苯基）]苄基， 4-[-C = C-CH2-0-4’-(-C(0)0C2H5)苯基]苄基， 4-[-C = C-CH2CH(C(0)0CH3)2]芊基， -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7 五、發明說明（63) 4-[_C e c_CH2NH-(4,5-二氫-4_ 酮基·5_ 苯基-崎唑- 2-基）， 3 -胺基爷基， 4-[-C = c-ch2ch(nhc(o)ch3)c(o)oh-]-苄基， -CH2C(O)NHCH(CH3)0， -CH2C(0)NHCH2-(4·二甲胺基）-0， -CH2C(0)NHCH2-4-硝基苯基， -CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-0， -CH2CH2C(0)NHCH2CH2-(N-甲基）-2吡咯基， -ch2ch2c(o)nhch2ch2ch2ch3， -CH2CH2C(0)NHCH2CH2-3-< 哚基， -ch2c(o)n(ch3)ch2 苯基， -CH2C(0)NH(CH2)2-(N -甲基）-2-吡咯基， -ch2c(o)nhch2ch2ch2ch3， -CH2C(0)NHCH2CH2-3-啕哚基， -(CH2)2C(O)NHCH(CH3)0， -(CH2)2C(0)NHCH2_4-二甲胺基苯基， -(CH2)2C(0)NHCH2-4-硝基苯基， -CH2C(0)NH-4-[-NHC(0)CH3-苯基]， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |線· -CH2C(0)NH-4_吡啶基， _CH2C(0)NH_4_[二甲胺基苯基]， CH2C(0)NH-3·甲氧苯基， -CH2CH2C(0)NH-4-氯苯基， CH2CH2C(0)NH-2-吡啶基， -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 64五、發明說明（） -CH2CH2C(0)NH-4-甲氧苯基， -CH2CH2C(0)NH-3-吡啶基， 4-[(CH3)2NCH2CH20·]苄基， -(ch2)3nhc(nh)nh-so2-4-甲基苯基， 4-[(CH3)2NCH2CH20_]苄基， -(ch2)4nhc(o)nhch2ch3， -(CH2)4NHC(0)NH-苯基， -(CH2)4NHC(0)NH_4_ 甲氧苯基， 4-[4’-吡啶基-(：(0)>^11-]苄基， 4-[-NHC(0)NH-3’·甲苯基]苄基， 4-[-NHC(0)CH2NHC(0)NH-3’·曱基苯基]苄基， 4-[-NHC(0)-(2’，3’·二氫啕哚-2-基）]苄基， 4-[_NHC(0)-(2’，3 二氫-N-Boc -吲哚-2-基）]芊基， 對位1’-(4、嘧啶基）-六氫吡畊基]苄基， 4 - [ _ OCH2CH2· ( 1 ’ -六氫吡啶基）]苄基， 4 - [ _ OCH2CH2· ( Γ -吡咯基）]苄基， 4 - [ - OCH2CH2_ ( Γ -六氫吡啶基）]苄基-， (：112_3-(1，2,4-三唑基）， 4 [ - OCH2CH2CH2· 4 - ( 3 f -氯苯基）-六氫吡畊-1 -基]爷 基， 4-[-OCH2CH2N(0)CH2CH3]苄基， 4-(-OCH2_3’-(N_Boc)_ 六氫吡啶]芊基， 4-(二-正戊基胺基）苄基， -67- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - -1線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 65 五、發明說明（） 4-(正戊胺基）苄基， 4_[二異丙胺基-CH2CH20·]苄基， 4-[-OCH2CH2-(N-嗎福啉基）]苄基， 4-[-0-(3’-(N-Boc)_ 7T 氣 β比淀基]卞基’ 4-[-0(：1120^(^^1^〇(〇(：112環己基]苄基， 對位_[OCH2CH2_(N_六氫吡啶基）]苄基， 4-[-OCH2CH2CH2-(4 -間位-氯苯基）六氫吡畊_ 1-基]芊 基’ 4-[-OCH2CH2_(N_高六氫吡啶基）]苄基， 4-[-NHC(0)_3’_(N-Boc)_ 六氫吡啶基]苄基， 4-[_OCH2CH2N(苄基）2]苄基， CH2-2-嘍唑基， -3 -羥基苄基， 4_[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基， 4-[-NHC(S)NHCH2CH2-(N_ 嗎福啉基）]苄基， 4-[_OCH2CH2N(C2H5)2]苄基， 4-[_OCH2CH2CH2N(C2H5)2]苄基， 4-[CH3(CH2)4NH-]苄基， 4-[Ν·正丁基，N-正戊胺基_]苄基， 4-[-NHC(0)-4’·六氫吡啶基]苄基， 4-[-NHC(0)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]苄基， 4-[-NHC(0)_(l’，2’，3’，4’·四氫-N-Boc -異喹啉-1、基] 卞基， 對位_ [ OCH2CH2CH2- Γ - ( 4 ’ -甲基）·六氫吡畊基]苄基， -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·. 丨線_ 1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（66) -(CH2)4NH-B〇C ’ 3- [-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基， 4- [-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基， 3 [ - OCH2CH2 - (1’_?比洛淀基）]爷基， 4-[_OCH2CH2CH2N(CH3)苄基]苄基， 4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2_(N-嗎福啉基）]苄基， 4-[-OCH2CH2-(N-嗎福啉基）]芊基， 4-[_NHCH2_(4’·氯苯基）]芊基， 4-[-NHC(0)NH-(4’-氰基苯基）]苄基， 4-[-OCH2COOH]苄基， 4-[-OCH2COO-第三-丁基]苄基， 4-[-NHC(0)-5’-氟吲哚-2-基]苄基， 4-[-NHC(S)NH(CH2)2-l-六氫吡啶基]苄基， 4-[-n(so2ch3)(ch2)3-n(ch3)2]苄基， 4-[-NHC(O)CH2CH(C(O)OCH20 )-NHCbz]苄基， 4-[-NHS(0)2CF3]苄基， 3- [·〇-(Ν-甲基六氫吡啶·4·-基]苄基， 4- [-C( = NH)NH2]苄基， 4-[_NHS02-CH2Cl]苄基， 4-[-NHC(0)-( 1’，2’，3’，4’·四氫異喹啉_2、基]苄基， 4-[-NHC(S)NH(CH2)3_N-嗎福啉基]苄基， 4 [ -NHC(0)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc ]苄基， 4-[-C(0)NH2]苄基， 4-[-NHC(0)NH_3’_甲氧基苯基]芊基， -69- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # . 線· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 4 - [ - OCH2CH2-吲哚-3 ’ -基]苄基， 4-[-0CH2C(0)NH-苄基]苄基， 4-[-0CH2C(0)0_ 苄基]芊基， 4-[-0CH2C(0)0H]·苄基， 4-[_OCH2-2’-(4’，5’-二氫）咪唑基]苄基， -CH2C(0)NHCH2-(4-二甲胺基）苯基， -CH2C(0)NHCH2-(4_ 二甲胺基）苯基， 4_[-NHC(0)_L-2f-吡咯啶基_N-S02_4’·甲基苯基]苄 基， 4-[-NHC(0)NHCH2CH2CH3]芊基， 4_[胺基苄基]苄基， 4-[_OCH2CH2-l_(4-羥基-4-(3 -甲氧吡咯-2_基）-六氫吡 畊基]苄基， 4-[-0_(N -甲基:rc鼠17比淀-4 ’ -基）]卞基’ 3- 甲氧基苄基， 4- [_NHC(0)·六氫吡啶-3、基]芊基， 4-[-NHC(0)·吡啶-2’-基]苄基， 4-[-NHCH2-(4’-氯苯基）]苄基， 4-[-NHC(0)-(N_(4’-CH3· 0 -S02)-L -吡咯啶基-2,基）] 芊基， 4-[-NHC(O)NHCH2CH2-0]苄基， 4-[-0CH2C(0)NH2]苄基， 4-[-0CH2C(0)NH-第三-丁基]苄基， 4-[-OCH2CH2-l_(4_羥基-4-苯基）_六氫吡啶]苄基， -70- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - . --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1239954 五、發明說明（68) 4-[-NHS02-CH = CH2]苄基， 4-[-NHS02-CH2CH2Cl]苄基， -ch2c(o)nhch2ch2n(ch3)2， 4-[(1’-〇2_六氫吡啶_4，-基）(：（0"11-]苄基， 4_[(1’-Boc_t?氫峨淀-4’-基）C(0)NH·]爷基， 4·[(2_ 溴苯基）C(0)NH·]苄基， 4-[NHC(0)-吡啶 _4’_ 基]芊基， 4-[(4’-(<：113)一(：(0)0-)苯基）-〇(0州11-]芊基， 4-[-NHC(0)-r-甲基六氫吡啶_4，_基]苄基， 4-(二甲胺基）苄基， 4 - [ NHC(O)- (l’-N_Boc)_ 六氫 ρ比淀-2’基]爷基， 3- [_NHC(0)_ 吡啶·4’·基]苄基， 4- [(第三丁基-0C(0)(CH2_0_ 苄基）-ΝΗ-]苄基， [BocNHCH2C(0)NH·] 丁基， 4 -节基节基， 4 -羥基乙基。 4-[(Et)2NCH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基， 4 - [ ( 1 ’ _ Boc - 4 ’ -羥基吡咯啶 _ 2 ’ -基）C(0)NH -]苄基， 4-[0CH2CH2CH2NHC(S)MH-]苄基， 4 -[(全氟峋哚啉-2 ’ -基）C(0)NH -]苄基， 2-[4-經基-4- (3_甲氧基p塞吩_2_基）六氫？比淀-1·基]乙 基， 4 - [ (1 ’ _ Boc _ 全氫峭哚啉 _ 2 ’ -基）-C(0)NH -]苄基， 4-[Ν·3·甲基丁基_N-三氟甲烷磺醯基）胺基]芊基， -71 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 Δ7 Α7 Β7 69 五、發明說明（） 4-[N-乙烯基磺醯基）胺基]苄基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-[2_(2 -吖二環並[3,2,2]辛-2-基）乙基-0_]苄基， 4-[4’-羥基吡咯啶·2’-基）C(0)NH-]芊基， 4-( 0 NHC(S)NH)苄基， 4-(EtNHC(S)NH)苄基， 4-(0CH2NHC(S)NH)苄基， 3 _ [ ( 1 ’ Boc -六氬吡啶-2 ’ -基）C(0)NH ·]芊基， 3 -[六氫吡啶· 2 C基_ C(0)NH -]芊基， 4-[(3’-6〇卜嘍唑基-4，-基）(：(0州11_]苄基， 4-(吡啶-3’-基-NHC(S)NH)苄基， 4-(CH3_NHC(S)NH)苄基， 4-(H2NCH2CH2CH2C(0)NH)苄基， 4 睡（BocHNCH2CH2CH2C(0)NH)苄基， 4-(吡啶-4’-基-(：112!^11)苄基， 4-[(N，N_二（4_N，N_二甲胺基）苄基）胺基]苄基， 4 _ [ (1 Cbz 六氫吡啶-4 基）C(0)NH ] 丁基， 4-[0CH2OCH2(BocHN)CHC(O)NH]苄基， 4-[(六氫吡啶_4’_基）C(0)NH-]芊基， 4·[(吡咯啶-2’-基）C(0)NH-]芊基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(吡啶-3’-基-C(O)NH) 丁基， 4-(吡啶-4’·基-C(O)NH)丁基， 4_(吡啶 _3’-基-C(O)NH)芊基， 4-[CH3NHCH2CH2CH2C(0)NH-]苄基， 4-[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(0)NH-]苄基， -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（） 4-(胺甲基）苄基， 4-[0CH2OCH2(H2N)CHC(O)NH]苄基， 4 [ ( 1 ’ 5 4 ’ -二（Boc )六氫吡畊-2 ’ 基）_ C(0)NH ]苄基， 4 [(六氫吡畊_ 2 ’ -基）· C(0)NH _ ]苄基， 4-[(N_甲苯磺醯基吡咯啶-2’·基）C(0)NH·] 丁基， 4-[_NHC(0)-4’·六氫吡啶基]丁基， 4-[-NHC(0)-l’-N-Boc-六氫吡啶-2’-基]苄基， 4-[_NHC(0)-六氫吡啶-2’-基]芊基， 4-[(l’-N-Boc_2’，3’_ 二氫啕哚啉- 2’-基）-C(0)NH]苄 基， 4-(吡啶-3’_基-CH2NH)苄基， 4·[(六氫吡啶-1’基）C(0)CH2-0-]苄基， 4-[(CH3)2CH)2NC(0)CH2-0·]苄基， 4-[H0(0)C(Cbz-NH)CH2CH2CH2-C(0)NH-]苄基， 4-[ 0 CH20(0)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(0)NH_]苄基， 4-[-NHC(0)_2’-甲氧苯基]芊基， 4-[吡呼-2’-基）C(0)NH-]苄基， 4 睡[H0(0)C(NH2)CH2CH2CH2-C(0)NH-]苄基， 4 (2 ’ -甲酸基-1’，2’，3’，4’ -四風異口奎 1(1林 _ 3 ’ 基-CH2NH -) 爷基’ N-Cbz-NHCH2-， 4-[(4’·甲基六氫吡畊-1’-基）C(0)0-]苄基， 4-[CH3(N-Boc)NCH2C(0)NH-]苄基， 4-[_NHC(0)-( Γ，2’，3’，4’-四氫-N-Boc·異喹啉·3’_ 基]· -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·. •線· 1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 爷基’ 4-[CH3NHCH2C(0)NH·]苄基， (ch3)2nc(o)ch2_， 4-(N-甲基乙醯胺基）苄基， 4 ( 1 ’，2 ’，3 ’，4 ’ 四氫異喹琳-3，-基 _ CH2NH _ )苄基， 4-[(CH3)2NHCH2C(0)NH-]苄基， (1-甲苯磺醯基咪唑-4-基）甲基， 4 - [ (1 ’ Boc _ 六氫吡啶-4、基）C(〇)NH -]苄基， 4 -二氟甲基爷基’ 4_[(2f溴苯基）C(0)NH-]苄基， 4-[(CH3)2NC(0)NH-]芊基， 4-[CH30C(0)NH_]芊基， 4-[(CH3)2NC(0)0-]爷基， 4-[(CH3)2NC(0)N(CH3)·]苄基， 4-[CH3OC(N(CH3)-]苄基， 4-(N -甲基二氣乙酿胺基）节基， 4-[(1’·甲氧羰基六氫吡啶_4’_基）C(0)NH ]苄基， 4-[(4^苯基六氫吡啶-4’-基）(：(0州：《_]苄基， 4-[(4’-苯基- l’-Boc -六氫 p比淀-4-基）-0!(〇)1^11_]爷基， 4-[(六氫吡啶-4’-基）C(0)0-]芊基， 4 - [ ( 11 甲基7T風p比淀 4 ’ _基）_ 〇 ]爷基， 4-[(1’ -甲基六氮p比淀_4’_基）(1!(0)0-]节基， 4-[(4’ -甲基:re 氯峨口井-1’-基）C(0)NH _ ]爷基， 3-[(CH3)2NC(0)0-]苄基， -74- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂·· -丨線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1239954 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（72) 4-[(4’ -苯基-l’-Boc -六氫吡啶_4’·基）_C(0)0-]苄基， 4-(N -甲苯磺醯基胺基）苄基， 4-[(CH3)3CC(0)NH-]苄基， 4-[(嗎福啉-4’-基）C(0)NH-]芊基， 4-[(CH3CH2)2NC(0)NH-]苄基， 4-[C(0)NH-(4’_六氫吡啶基）]苄基， 4-[(2’·三氟甲基苯基）C(0)NH_]苄基， 4-[(2’-甲基苯基）C(0)NH-]芊基， 4-[(CH3)2NS(0)20-]苄基， 4-[(吡咯啶-2’-基）C(0)NH-]苄基， 4-[-NHC(0)·六氫吡啶-1’-基]苄基， 4-[(硫嗎福啉-4’·基）C(0)NH-]苄基， 4-[(硫嗎福啉-4、基颯）-C(0)NH-]苄基， 4-[(嗎福啉-4’·基）C(0)0-]苄基， 3·硝基 _4-(CH30C(0)CH20-)芊基， (2·苯並嘮唑啉醯-6-基）甲基-， (2Η·1，4_苯並嘮畊- 3(4H)·酮_7 -基）曱基-， 4-[(CH3)2NS(0)NH·]芊基， 4-[(CH3)2NS(0)2N(CH3)-]苄基， 4_[(硫嗎福啉-4’·基）C(0)0-]苄基， 4-[(硫嗎福啉-4’-基颯）-C(0)0-]苄基， 4_[(六氫吡啶-1’-基）C(0)0-]苄基， 4-[(吡咯啶-1’·基）C(0)0-]芊基， 4-[(4’-甲基六氫吡畊-1’-基）C(0)0-]苄基， -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) » 訂· _ 1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（73) 4 _ [ ( 2 ’ _甲基吡咯啶_ Γ -基）， (p比淀· 4 _基）甲基-’ 4·[(六氫吡畊-4’-基）_C(0)0_]苄基， 4-[(l’_Boc-六氫吡畊-4,基）-C(0)0·]苄基， 4-[(4’_乙醯基六氫吡畊-1’_基）(：(0)0-]苄基， 對位-[(4’-甲烷磺醯基六氫吡畊-1’-基）-苄基， 3_硝基-4-[(嗎福啉-4、基）-C(0)0-]芊基， 4-{[(CH3)2NC(S)2]N-}芊基， N-Boc-2 -胺基乙基-’ 4·[( 1，1·二酮硫嗎福啉-4-基）-C(0)0·]苄基， 4-[(CH3)2NS(0)2·]苄基， 4-(咪唑啶-2’-酮_1’_基）苄基， 4-[(ττ 鼠 p 比淀 _1’_ 基）C(0)0_]爷基， 1 - N -爷基·味咬-4·基- CH2-， 3,4 -二氧乙基草基（即3，4_乙二氧基字基） 3,4-二氧甲基芊基（即3，4·甲二氧苄基） 4 · [ n(so2)(ch3)ch2ch2ch2n(ch3)2]苄基， 4_(3’_甲醯基咪唑啶_2，_酮-1’ -基）苄基， 4-[NHC(0)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]苄基， [2’-[4”-羥基-4"-(3’’、甲氧基嘧吩_2’’’-基）六氫吡啶· 2"-基]乙氧基]芊基，及 對位-[(ch3)2nch2ch2n(ch3)c(o)〇-]苄基。 較好，在上化合物中R5係選自下列包括：烷基，經取代 的烷基，芳基，經取代的芳基，雜環，經取代的雜環，雜 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ' --線_ A7 1239954 __B7__ 五、發明說明（74 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 芳基及經取代的雜芳基。甚至較好，R 5選自下列包括：4 -甲基苯基，甲基，苄基，正丁基，正己基，4·氣苯基，1-蓁基，2-莕基’ 4 -甲氧苯基，苯基，2,4,6-三甲基苯基， 2-(甲氧羰基）苯基，2-羧苯基，3，5 -二氣苯基，4 -三氟甲 基苯基，3,4-二氯苯基，3,4-二甲氧苯基，4-(CH3C(0)NH-)苯基，4·三氟甲氧苯基，4_氰基苯基，異 丙基，3,5 -二（三氟甲基）苯基，4_第三·丁基苯基，4_第三 丁基苯基，4 -硝基苯基，2-p塞吩基，i_N -甲基-3-甲基_ 比峻_4_基’本乙基，1-Ν_甲基咪峻_4_基，4·溴苯 基’ 4·脒基苯基’ 4-甲基脒基苯基，4-[CH3SC(=NH)]苯 基’ 5 -氯-2-邊吩基，2,5·二氯_4·遠吩基，ι·ν_甲基_4_ 吡唑基，2-嘍唑基，5_甲基_1，3,4-嘍二唑_2_基，4-[H2NC(S)]苯基’ 4-胺基苯基，4-氟苯基，2-氟苯基，3_ 氟苯基，3,5-二氟苯基，峨淀-3-基，喊咬_2_基，4_(3，-一甲胺基·正-丙氧基）-苯基，及1-曱基峨峻_4·基。 較好，在上化合物中R13選自氫4Cl_6烷基；較好是氫或 Cl-3燒基；又更好是氯或曱基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 在較佳具體實例中，在上化合物中R1 4較好是氯，且Rls 車父好是Ci_i〇坑基或Cy-Cbio燒基，其中燒基視所需爲^至 4個選自苯基及Rx之取代基所取代，且Cy視所需爲個 獨立選自Ry之取代基所取代，或Ri4&Rl5加上與之黏附之 碳一起形成3-7員僅有碳之單或二環。基於Rls之目的， Cy較好是芳基，較好是苯基。在較佳具體實例中，是 苯基-C^3烷基，其中苯基視所需爲個選自Ry之基$
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X -77- A7 B7 1239954 五、發明說明（75) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所取代。另外關於R14及尺15其他較佳具體實例揭示於國際 專利案刊物No. W0 98/5；3814，此刊物已以全文列爲本案參 考。 在上化合物之較佳具體實例中，R16是經取代的胺基； R17及/或R2G是氫；且R18及/或R21是烷基，經取代的烷 基，芳基或經取代的芳基。 在較佳具體實例中，R23在上化合物中是氫。較好在上化 合物中R24是Ari-Ar'CHo烷基，其中Ar1及Ar2視所需 爲1至4個獨立選自Rb之基團所取代，且R25是氫。較好， R24是烷基，其中Ar1及Ar2視所需爲1至4個 獨立選自Rb之基團所取代；又較好，尺24是_CH2-Ar2-Ar 1，且R2 5是氫。又較佳具體實例揭示於國際專利案刊物 No. WO 98/53 817，其刊物已以全文列爲本案參考。 較好，R3及R3’，或R14及R15，或R24及R”衍生自卩胺 基酸或其他類似構型之起始物。另外，可使用外消旋混合 -線· 物0 較好，X在上化合物中是由1至4之整數。 本發明也提出在生物樣品中..結合VLA - 4之方法，此方法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 包括將生物樣品與本發明化合物在其中該化合物結合至 VLA_4之條件下接觸。 醫藥組合物可用來治療由VLA-4或白血球黏附所調介之 疾病狀況。此疾病狀況包括：氣喘，阿茲海默爾氏病，動 脈粥樣硬化，AIDS型癡呆，糖尿病（包括急性年輕發作型 糖尿病），發炎性腸疾（包括結腸潰瘍及克隆氏病），多發硬 -78 -
A7 B7 1239954 rr 76 1、發明說明（） 化’類風濕性關節炎，組織移植，腫瘤轉移，髓膜炎，腦 炎，中風及其他腦部外傷，腎炎，視網膜炎，異位性皮膚 炎’牛皮癬’心肌絕血及急性白血球調介之肺部傷害，如 在成人呼吸道窘迫症候群中可發生的。 其他疾病狀況包括下列，但不限於此：發炎狀況，如結 節性紅斑，過敏性結合膜炎，異位性神經炎，葡萄膜炎， 過敏性鼻炎，關節黏連性脊椎炎，牛皮癖型關節炎，脈管 炎，賴透氏症候群，全身性紅斑狼瘡，進行型全身硬化， 多肌炎，皮肌炎，肉芽腫病，動脈炎，肉狀瘤病，淋巴球 過少症，暫時性動脈炎，心周炎，心肌炎，充血性心臟衰 竭，結節性多脈管炎，過敏症候群，過敏，嗜伊紅血球過 多症，Churg-Strauss症候群，慢性阻塞性肺病，過敏性肺 炎’慢性活動性肝炎，間質性膀胱炎，自體免疫内泌性衰 竭，原發性膽硬變，自體免疫成形不全性貧血，慢性持續 性肝炎及甲狀腺炎。 本發明較佳化合物包括示於下表者： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 1239954
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
_____________-* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： --線· R5S02 R6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） R5 R6 R7 R8 R9 X 4-CH?-Ph- H- H- H- 4-(CH3)2NC(0)0- -OC(CH3)3 4-CHrPh- H- H- H- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH 4-CH3-Ph- ch3- H- H- 4-(CH3)2NC(0)0- -OC(CH3)3 4-CHrPh- ch3- H- H- 4-(CH3)2NC(0)0 -OH 4-CHrPh- 4-CH3-Ph- H- H- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH I-CH3-贫比也基4-yl· ch3- H- H- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH 4-CH3-Ph- ch3- H- H- 4-(CH3)2NC(0)0- -OCH(CH3)2 3-吡啶基1- CHr . H- H- 4-(CH3)2NC(0)0- -oc(ch3)3 1-(a2-C4H9)-吡唑基1-4-yl- ch3- H- H- 4-(CH3)2NC(0)0- -OC(CH3)3 4-CH3-Ph- CHr -H- H- H- -OH l-(^-C4H9)-i吡唑基"4-yl- CH3- H- H- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH 3-吡啶基- CHr H- H- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH 4-CHrPh- CHr (CH3):N- H- H- -OH l-CHr lp比峻基-4-yl- CHr H- H- 4-(CH3)2NC(0)0- -OCH(CH3)2 -80- 1239954 A7 B7 五、發明說明（ 78
R5 R6 R7 R8 R9 X 3~-吡啶基- Γ--- - ch3- Η- Η- 4-(l-CH3-六氫被〃井基ι~4-yl)C(0)0- -OCH(CH3)2 3-吡啶基- ch3- Η- Η- 4-(l-CH3-六氫p比哨1基卜4-yi)C(〇)〇- -OC(CH3)3 t吡啶基- ch3- Η- Η- i 4-(l-CH3-六氫吡畊基-4-yl)-C(0)0- OH
Ph =苯基
表II
R18· R16,
-R19
ί J -N青t迢凌皆&^主意事頃再瘓寫本頁) · -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R16 R20.、 R18 R丨9 X Cl- H- NOr 4-(CH3)2NC(0)0- -OH H- H- PhCH.O- H- -OH H- H- PhCH.O- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH H- H- Ph- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH ' H H 3-NOrPh- 4-(CH3):NC(0)0- -OH H- H- 3-p比啶基-- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH H- H- 2-PhCH2CHr 4-(CH3)2NC(0)0- -OH H- H- 2-CH3-Ph- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH 81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1239954 B7 五、發明說明（ 79 經 濟 部 智 慧丨 財丨 產I 局丨Ϊ! 消丨 費 合 作 社 印 製
R16 R20 R18 R19 X Η- H- (CH,)2NC(0)- (CH2)2- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH Η- Ph- H- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH Η- 2-CFrPh- 、H- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH Η- 2- HOCH.Ph- H- , 4-(CH3)2NC(0)O- -OH Η- H- CF3CHr 4-(CH3)2NC(0)0- -OH Η- H- PhCHr 4-(CH3)2NC(0)0- -OH Η- H- 2-CHrPh- 4-(CH3)2NC(0)0- -OCH(CH3)2 Η- H- 2-PhCH2CHr 4-(CH3)2NC(0)0- -OCH(CH3)2 Η- H- 2-PhCH:CHr H- -OCH(CH3)2 <環己基-(CH〇N- H- H- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH Η- H- CH3CH2CH2- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH Η- H- 2-CH30-Ph- 4-(CH3)2NC(0)0_ -OH Η- H- 2-F-Ph- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH (CH〇,CH- (CH3)N- H- 2-CH3-Ph- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH (CH3)：CH-NH- H- 2-CH3-Ph- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH (CH,),CHCHr (CH3)N- H- 2-CHrPh- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH CH,CH2CHr (CH')N- H- 2-CHrPh- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH (CH3)2N- H- 2-CHrPh- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH 1環己基- (CH3)N- H- 3-p比淀基· 4-(CH3):NC(0)0- -OH H- H- 2-PhCF:CHr 4-(CH3)2NC(0)0- -OH H- Cl- 2-PhCF2CH2- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH (HOCH2CH2)2N- H- H- 4-(CH3)2NC(0)0_ -OH 82-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1239954 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
_ ,_B7…80、 五、發明說明（） R16 R20. R18 R19 X (HOCH2CH2)2N- H- 2-CH3-Ph- 4：(CH3)2NC(0)0- -OH Ph(CH3)N- H- 2-CH3-Ph- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH (CH3)2CHO- H- 2-CH3-Ph- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH (CH3)2CHCH2- CH2(CH3)N- H- 2-CHrPh- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH ch3nh- H- 2-CHrPh- *4-(CH3)2NC(0)0- -OH 2-CH3-Ph- H- 2-CH3-Ph- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH HOCH.CH,- (CH3)N- H- 2-CHrPh- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH (環己基-NH- H- 2-CH3-Ph- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH l-CHr六氫吡啶 4-yl-(CH3)N- H- 2-CHrPh- 4-(CH:')2NC(0)0- -OH (CH〇:CH-(CH,CH: )N- H- 2-CH3-Ph- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH H- H- 2,4,6-tri-CHr Ph- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH H- H- (CH3)2CH-. 4-(CH3)2NC(0)0- -OH CH,(CH,)3- (CH?)N- H- 2-CHrPh- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH CH3CH:CH2- (CH3CH2-)N- H- 2CHrPh- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH (CH3CH:)2N- H- 2-CH3-Ph- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH CH,CH.- (CH,)N H- 2-CH3-Ph- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH H- H- 環己基-- 4-(CH3):NC(0)0- -OH (呋喃-2-暴)CH2-(CH')N H- 2-CH?-Ph- 4-(CH,):NC(0)0- -OH 4-CI-Ph-(CH3)N- H- 2-CHrPh- 4-(CH3):NC(0)0- -OH H- H- p塞吩-3-基 4-(CH3)2NC(0)0- -OH H- H- 嶁吩-2-基 4-(CH3)2NC(0)0- -OH -83- ;# -I ϋ I ϋ n · 訂_ 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) A7 1239954
___：_B7 81、發明說明（） R丨6 R20. R18 R19 X hoch2ch，- (CH3)N- H- 2-F-Ph- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH Η- H- 六氫叶匕咬-Ι-γΐ- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH Η- H - (CH3CH2CH2)2- CH- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH 環丁基-(CH3)N- H - 2-CH3-Ph- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH Η- H- 2-HOCHrPh- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH Η- H- 2,6-di-F-Ph- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH Η- H- 2,4-di-CH30-喊淀基>5-yl 4-(CH3)2NC(0)0- -OH 環己基--(CH3)N- H-、夂 r v . 2-CHrPh- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH Η- H- 2-CF3-Ph- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH 環己基--(CH3)N- H- CH3CH2- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH Η- H- cf3ch2- 2,6-di-CH3OPh- -OH 環己基- (CH3)N- H- 2-CHrPh- 2,6-di-CH30-Ph- -OH Η- H- 2-F-Ph- 2,6-di-CH3OPh- -OH CH,CH,CH,- (CH3)N- H- 2-CH3-Ph- 2,6-di-CH30-Ph- -OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ph =萎基 -84- 訂： -·線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1239954 A7 B7 82 五、發明說明（）
表III
R5SO, R6 R5 R6 R7 R8 R9 X 4-CH3-Ph- ch3- H- H- 4-(CH3)2NC(0)0- -OH 4-CH3-Ph_ ch3- H- H- 4-(CH3)2NC(0)0- -OCH(CH3)2 Ph =苯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ·' -Ν I R€
表IV
R9, -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 R5 R6 b R9 X ch、(ch2)5- CH3(CH2)5- 2 4-HO- -OH CH3(CH2)5- ch3(ch2)5- 2 4-(CH3)2NC(0)0- -OH ch3- ch3- 1 4-(CH3)2NC(0)0- -OC(CH3)3 -85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 ______B7 83 五、發明說明（） R5 R6 b R9 · 3-CHrPhNH- C(0)NH(CH2)r H- 2 4-(CH3)2NC(0)0- -OH、 CH3(CH2)5- CH3(CH2)5- 2 4-(l-CH3- 六氫 p比畊 v4-yl)C(0)0- -OlT^
Ph =苯基 因此，本發明也是有關下列各個化合物： >^-(2_氯_5_硝基嘧啶-4-基）_L-4-(N，N-二甲基膝甲 酿基氧基）苯基丙胺酸， Ν-[5·(Ν_4·甲苯磺醯胺基）嘧啶-4-基]-L_4-(N，N、、 曱基胺甲醯基氧基）苯基丙胺酸第三·丁基酯， Ν·[5-(Ν-4 -甲苯磺醯基胺基）嘧啶-4-基]_L_4-(N，>^ 二曱基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， 1^[5-^-曱基-1^4-甲苯磺醯基胺基）嘧啶_4-基]-1_ 4-(N，N -二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸第三-丁基 酯， N_[5-(N -甲基·Ν_4 -甲苯磺醯胺基）嘧啶-4_基]-1^4- (Ν，Ν-二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1^-[5_(]^，>^-二-4_甲苯續酸基胺基）喊咬-4-基]-]^-4-(Ν，Ν·二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， Ν-[5·[Ν_(1·Ν’_甲基吡唑-4-基磺醯基）·Ν·甲基胺基] 嘧啶-4-基]-L-4-(N,N-二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺 酸， -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1239954 A7 B7 五、發明說明（84) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N_[5_(N -甲基-N-4 -甲苯磺醯基胺基）嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸異丙酯， Ν-[5-(Ν·甲基-Ν·3_吡啶基磺醯基胺基）嘧啶·4-基]-L-4-(N，N -二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸第三-丁 酯， N-[5-(N_甲基- N- (l -丁基吡唑-4-基）磺醯基胺基）嘧 唉_4_基]-L-4-(N，N_二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺 酸， 1(5-(2,4_二甲氧基嘧啶-5_基）嘧啶-4_基）_!>-4-(Ν，Ν·二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， Ν·(5-(2,6-二氟苯基）嘧啶-4-基）-L-4-(N，N_二甲基 胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， N_(5_(2-羥基甲苯基）嘧啶-4·基）-L-4-(N，N-二甲基 胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， 線· N_(2-(N -壤己胺基）-5-(2 -甲苯基）口密淀· 4 -基）-L - 4 -(N，N-二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， N-(2-(N -甲基-N-(l -甲基六氫吡啶-4-基）胺基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶-4-基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯基氧 基）苯丙胺酸， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(2-(N -乙基_N -異丙胺基）-5-(2·甲苯基）嘧啶- 4-基）_L-4-(N，N-二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， ^^(5-(2,4,6-三甲基苯基）嘧啶-4-基）_1^4-(?^^^-二 甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， N_(5_異丙基嘧啶-4·基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯基 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（85) 氧基）苯丙胺酸， N-(2_(N_甲基-N-丁胺基）_5-(2_甲苯基）嘧啶_4_基）· L-4-(N，N_二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， Ν-(2_(Ν·乙基-N_丙胺基）_5_(2·甲苯基）嘧啶_4_基） L_4_(N，N_二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， >^_(2_(>^，.二乙胺基）-5_(2-甲苯基）嘧啶-4_基）-1^ 4-(N，N-二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， N-(2_(N_甲基_N -乙胺基）_5_(2_甲苯基）嘧啶-4-基）-L_4_(N，N·二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， N-(5 -苄氧嘧淀·4_基）-L·苯丙胺酸， Ν_(5_苄氧基嘧啶-4-基）-L_4-(N，N_二甲基胺甲醯基 氧基）苯丙胺酸， Ν·(5-(Ν -甲基·Ν·4·甲苯磺醯基胺基）嘧啶-4-基）-L-苯丙胺酸， >^(5-(>}-甲基^-3_吡啶磺醯基胺基）嘧啶-4-基）-1^ 4· (Ν，Ν·二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， Ν·(5_苯基嘧啶-4-基）-L-4-(N，N_二甲基胺甲醯基氧 基）苯丙胺酸， N·(3(N-甲基-N_4_甲苯磺醯基胺基）吡畊-2-基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， Ν-(5·(2,2,2·三氟乙基）嘧啶-4-基）_L-4-(N，N·二甲 基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， N_(5-(N -甲基-N_3_吡啶磺醯基胺基）嘧啶-4-基）-L-4-(4-甲基六氫吡畊-1-基羰氧基）苯丙胺酸異丙酯， -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - --線· 1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（86) N-(5-苄基嘧啶-4-基）_L-4-(N，N-二甲基胺甲醯基氧 基）苯丙胺酸， N_(5_(N -曱基-N-3-吡啶醯基胺基）嘧啶-4-基）_L-4_ (4-曱基六氫吡畊-1-基羰氧基）苯丙胺酸第三·丁酯， N-(5_(2-三氟曱基苯基）嘧啶-4-基）-L-4-(N，N-二甲 基胺曱醯基氧基）苯丙胺酸， N-(5-(2N,N二甲基甲醯基乙基）嘧啶-4-基）-L_4 (N，N-二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， Ν-(5-(Ν·甲基-N-3-(1-甲基吡唑基）磺醯基胺基）嘧啶 -4-基）-L-4-(N，N -二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸異 丙酉旨’ Ν-(6·苯基嘧啶-4_基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯基氧 基）苯丙胺酸， Ν·(6·(2·三氟甲基苯基）嘧啶-4_基）-L-4_(N，N-二甲 基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， Ν·(6_(2-羥基甲基苯基）嘧啶-4-基）-L-4-(N,N-二甲 基胺甲驢基氧基）苯丙胺酸， Ν·(5_環己基嘧啶-4_基）_L-4-(N，N-二甲基胺甲醯基 氧基）苯丙胺酸， N-(2-(N_甲基·Ν-2_呋喃甲胺基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶-4·基）-L_4_(N,N_二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， Ν·(2-(Ν_曱基- N- 4-氯苯胺基）-5-(2 -甲苯基）喊淀-4·基）-L-4-(N，N_二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， Ν·(5·(3-嘍吩基）嘧啶-4-基）-L_4-(N，N-二甲基胺甲 -89 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - · -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五N發明說明（87) 醯基氧基）苯丙胺酸， Ν-(5·(3·噻吩基）嘧啶-4-基）-L-4-(N，N-二甲基胺曱 醯基氧基）苯丙胺酸， N-(5-(2-嘧吩基）嘧啶-4-基）-L-4-(N，N·二甲基胺甲 醯基氧基）苯丙胺酸， N-(2_(N_甲基- N_2 -經乙胺基）-5-(2_氣苯基）喊淀_ 4_基）_L_4-(N，N-二曱基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， N-(5 ( 鼠？比 - 1 基）口密1-4·基）-L-4-(N，N -二甲 基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， Ν-(5·(1-丙基丁基）嘧啶_4_基）-L-4-(N，N-二甲基胺 甲醯氧基）苯丙胺酸， Ν-(2·(Ν -甲基_N_環丁胺基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶·4-基）-L_4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， ^^_(2-(1^3-雙-(2-羥乙基）胺基）嘧啶_4-基）_1^4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， N_(2-(N，N-雙-(2·羥乙基）胺基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶· 4-基）_L_4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， ^^•(2-(1^-甲基-1^-苯胺基）-5-(2-甲苯基）嘧啶-4-基）· L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， N-(2-(異丙氧基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶-4-基）-L-4_ (N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， N-(2_(N -甲基-N-3·甲基丁胺基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶-4_基）-L_4-(N,N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， Ν·(2·(Ν·甲胺基）_5-(2_甲苯基）嘧啶-4-基）-L-4- -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁> ;0 _ ，線· 1239954 A7 B7 五、發明說明（） (N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-(2-(2 -甲苯基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶_4_基）-L-4-(Ν,Ν-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， Ν_(2_(Ν -甲基-Ν-2-羥乙胺基）_5_(2 -甲苯基）嘧啶-4-基）-L-4-(N，N_二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， N_(2-(N_甲基-N-2·甲基丙胺基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶-4-基）-L-4-(N,N_二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， N_(2-(N-甲基_N-丙胺基）-5-(2-甲苯基）嘧啶·4·基）-L-4-(N,N_二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， Ν·(2·(Ν，Ν·—甲胺基）·5·(2·甲本基）口密咬-4 -基）_ L -4-(Ν，Ν_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， Ν-(2·(Ν -甲基-Ν -環己胺基）-5-(3 -吡啶基）嘧啶-4-基）-L-4-(N，N-二甲基胺曱醯基氧基）苯丙胺酸， 1^-(5-(2-豕基-2,2-二氣乙基）口密淀-4-基）-1^_4· (N,N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， N-(5-(2 -表基2,2-二氣乙基）_6氣口密淀_4-基）_L·4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， Ν-(5-(2·苯乙基）嘧啶-4·基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲 醯氧基）苯丙胺酸， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν-(2·(Ν_甲基- N-壤己胺基）墙淀-4-基）-L-4-(N，N_ 二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， Ν-(5·丙基p密淀-4-基）-L_4-(N，N -二甲基胺甲驢氧基) 苯丙胺酸， Ν·(5·(2·甲氧苯基）嘧啶·4_基）-L-4_(N，N -二甲基胺 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1239954 A7 B7 五、發明說明（89) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲醯基氧基）苯丙胺酸， Ν·(5·(2_氟苯基）嘧啶-4-基）-L_4-(N，N_二甲基膝甲 醯氧基）苯丙胺酸， Ν·(2-(Ν-甲基-N-異丙胺基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶、4 基）-L-4_(N，N·二甲基胺曱醯基氧基）苯丙胺酸， N-(2-(N -異丙胺基）-5-(2 -甲苯基密淀-4-基）-乙、4 (N，N_二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， Ν-(5·(2-苯乙基）嘧啶-4-基）_L-4-(N，N_二甲基膝甲 醯基氧基）苯丙胺酸， Ν-(3·(Ν·甲基-N-4 -甲苯磺醯胺基）吡畊·2·基）-L•笨 丙胺酸異丙酯， Ν-(5_(2-苯乙基）嘧啶-4-基）-L-苯丙胺酸異丙酯， Ν-(5-(Ν·甲基-Ν - 3 -峨淀績龜胺基）口密淀-4 _基）-L - 4 (4·甲基六氫吡畊-1-基羰氧基）苯丙胺酸， Ν-(2-(Ν-甲基-Ν-環己胺基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶 基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， N-(2-(N -曱基-N-環己胺基）-5·乙基嘧啶-4-基） 4_(N，N-二曱基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， N-(5-(2_甲苯基）嘧啶-4·基）-L-4_(N，N·二曱基胺甲 醯基氧基）苯丙胺酸異丙酯， Ν·(5·(3-硝基苯基）p密淀· 4 -基）-L-4-(N，N_二甲基胺 甲醯基氧基）苯丙胺酸， N-(5-(3 -吡啶基）嘧啶·4 -基）-L-4-(N,N_二甲基胺甲 醯氧基）苯丙胺酸， -92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅Ρ事項再填寫本頁) Ί^τ. --線* A7
1239954 五、發明說明（9Q ) Ν·(5·(2_苯基乙基）嘧啶_4_基）-L-4-(N,N-二甲基勝 甲醯氧基）苯丙胺酸， N_(2_N，N-二曱胺基）-5-(N -甲基，N·甲苯磺醯胺基） 癌淀-4-基）-L_苯丙胺酸， N-(5_(2 -甲苯基）嘧啶_4_基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲 醯基氧基）苯丙胺酸， >^(2-(1^_甲基_^^環己胺基）-5-(2-甲氧苯基）嘧啶-4_ 基）-L-4-(2,6-二甲氧苯基）苯丙胺酸， Ν-(2·(Ν -甲基_Ν·異丙胺基）-5-(2 -氟苯基）嘧啶_4-基）-L-4_(2,6-二甲氧苯基）苯丙胺酸， 1^-(2-(^^_甲基-1^_異丙基胺基）-5-(2-苯基）嘧啶-4-基）-L-4-(2-甲氧苯基）苯丙胺酸， Ν·(2_(Ν_甲基-N_環己胺基）-5-(2,6-二氟苯基）嘧啶· 4·基）_L_4-(2,6 -二氟苯基）苯丙胺酸， Ν-(2·(Ν·甲基-N_環己胺基）-5-(2-羥基曱基苯基）嘧 啶-4-基）-L-4-(2,6-二甲氧基苯基）苯丙胺酸， Ν-(2_(Ν，Ν·雙_(2·羥乙基）胺基）·5·(2,4,6·三甲基苯 基）嘧啶-4-基）-L-4-(2,6-二甲氧苯基）苯丙胺酸， Ν·(2-(Ν_甲基-N-環己胺基）-5-(2-三氟甲基苯基）嘧 啶_4_基）-L-4-(2_氰苯基）苯丙胺酸， N-(2_(N -甲基-N-環己胺基）-5-(3-嘍吩基）嘧啶-4_ 基）_L-4-(2,6-二甲氧苯基）苯丙胺酸， Ν_(2·(Ν -甲基-N_環己胺基）-5-(2-嘍吩基）嘧啶-4-基）_L_4-(4-三氟甲基苯基）苯丙胺酸， -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音P事項再填寫本頁) 訂_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 五、發明說明（） N-(2_(N -甲基-N -環己胺基）-5-(3 -吡啶基）嘧啶- 4-基）-L-4-(2,6-二甲氧苯基）苯丙胺酸， N-(2-(N -甲基-N_環己胺基）_5-(3 -硝苯基）喃淀- 4-基）-L_4-(2,6-二甲氧苯基）苯丙胺酸， N-(2-(N -甲基-N-環己胺基）·5-(2,6-二氣苯基）嘧啶· 4_基）_L-4-(2,6-二甲氧苯基）苯丙胺酸， N-(2_(N -甲基-N-環己胺基）-5-(4-p比淀基密淀-4-基）-L-4-(3-^基甲基苯基）苯丙胺酸’ Ν-(2-(Ν·乙基異丙胺基）-5-(2,6·二甲氧苯基）喊 啶-4·基）-L_4-(2,6-二甲氧苯基）苯丙胺酸， Ν·(2_(Ν -甲基-N-環己胺基）-5-(2,3-二氣苯基）嘧啶-4_基）_L-4-(2,6_二甲氧苯基）苯丙胺酸， Ν-(2_(Ν·甲基_Ν-乙胺基）-5-(2,4,6-三曱基苯基）嘧 啶-4-基）-L-4-(2-氰苯基）苯丙胺酸， Ν·(2·(Ν·甲基·Ν·異丙胺基）-5·(2,4,6-三甲基苯基） 口密淀-4 -基）_L-4-(3 - 口比淀基）苯丙胺’ .(2-(1?^-雙-(2-羥乙基）胺基）-5-(2,4,6-三甲基苯 基）嘧啶-4_基）·Ι^4-(2-氰苯基）苯丙胺酸， Ν-(2_(Ν -甲基- N-(l -甲基六氫吡啶-4-基）胺基）_5_ (2_氰苯基）喊淀-4-基）-L-4-(2,6 -二氟苯基）苯丙胺 酸， Ν·(2·(Ν·乙基 N -異丙胺基）-5_(2,4,6-二甲基本基） 嘧啶-4-基）-L-4-(鄰位-甲苯基）苯丙胺酸， Ν·(2-(Ν-甲基·Ν-4_氯苯胺基）-5-(2,4,6_三甲基苯 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - -·線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 一 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（92) 基）嘧啶-4-基）-L-4-(2,6 -二甲氧基苯基）苯丙胺酸， Ν-(5·(Ν -甲基·Ν-2-(苯基）乙胺基）嘧啶·4_基）-L_4_ (N，N-二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， N-(5-(N -甲基-N -己胺基）嘧啶-4-基）_L-4_(N，N-二 曱基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， N-(5·(N-甲基-N異丙胺基）嘧啶4_基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， N_(5-(N -甲基-N-異丙胺基）p密淀-4-基）-L-4-(N，N· 二甲基胺曱醯基氧基）苯丙胺酸， Ν·(5·(Ν-甲基-N-第三-丁胺基密淀-4-基） (N，N-二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， Ν·(5·(Ν -乙基-N-異丙胺基）嘧啶-4-基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， N-(5-(N -甲基·Ν·2·(4·吡啶基）乙基·嘧啶-4-基）_L· 4-(N，N-二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， Ν·(5-(Ν -甲基_Ν_2·(苯基）乙胺基）嘧啶_4·基）-L_4-(2,6-二甲氧苯基）苯丙胺酸， N_(5_(N_ 甲基 _N_ 己胺基）嘧啶-4 -基）-L-4-(2,6 -二 甲氧苯基）苯丙胺酸， Ν·(5-(Ν -甲基_Ν·異丙胺基）p自淀-4·基）-L-4-(2,6_ 二甲氧苯基）苯丙胺酸， Ν·(5_(Ν·曱基-N_異丙胺基）嘧啶_4_基）-L-4-(2,6-二甲氧苯基）苯丙胺酸， Ν-(5_(Ν·甲基·N -第二-丁基胺基）口密咬·4 -基）-L-4- -95- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * _ |線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7 五、發明說明（ 93 經 濟 部· 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (2,6·二甲氧苯基）苯丙胺酸， N_(5_(N_乙基異丙胺基）口密淀_4 -基）_l_4_(2,6·二甲 氧苯基）苯丙胺酸， Ν·(5-(Ν_甲基- Ν·2·(4 -口比淀基）乙基）喃咬-4-基）-L· 4-(2,6·二甲氧苯基）苯丙胺酸， Ν_(2·(Ν·甲基-Ν-環己胺基）-5•乙基喃淀基）-L_ 4-(Ν，Ν·二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， 1^-(4-(1^，>1-二正己胺基）-1，1-二酮_1，2,5-遠二峻-3-基）-L_酪胺酸， N-(4-(N,N -二正己胺基）l，l-二_-l，2,5-p塞二峻-3 基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸， 1^-(4-(]^，]^_二甲胺基）_1-酮_1，255-口塞二峻-3-基）-L-4-(N，N_二甲基胺甲酿基氧基）苯丙胺酸第三-丁 酯， N-[4-(2_(3_曱基苯胺談胺基）乙_1_基胺基）_1，1_二 酮·1，2,5_屬二峻_3 -基]·ί-4-(Ν，Ν -二甲基胺甲酿基 氧基）苯丙胺酸， 1^(4-(!^，>^_二正己胺基）-1，：1-二酮_152,5_嘍二峻_3_ 基）-L-4-(4·甲基六氫吡呼-卜基羰基氧基）苯丙胺酸， Ν-(5-(2,2,2·三氟乙基）口密淀·4_ 基）-L-4-(2,6-二甲 氧苯基）苯丙胺酸， N_(2-(N-環己基-N-甲基）·5·(2·曱苯基）嘧啶_4_基）_ L-4-(2,6-二甲氧苯基）苯丙胺酸， N-(5-(2 -氟苯基）喊淀-4-基）-L-4_(2,6 -二甲氧苯夷） 96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - -線- 1239954 A7 B7 五、發明說明（94 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯丙胺酸，Ν·(2-(Ν·甲基-N_丙基）_5_(2_甲苯基卜密淀_4·基卜 1^-4-(2,6-_甲氧苯基）苯丙胺酸， 及其藥學上可接受之鹽類。 發明詳細説明 如上述’本發明是有關可抑制白血球黏附作用之化合 物，且特別是由VLA-4所調介之白血球黏附作用。然而， 在進一步詳述本發明之前，以下術語先予以明定。 如此中所用的，”烷基”指具1至i 〇個碳原子之烷基，且 較好是1至6個碳原子。此術語實例如甲基，第三-丁基， 正庚基，辛基等。 ”經取代的烷基”指較好是1至1 〇個碳原子之烷基，具有1 至5個選自下列之取代基：烷氧基，經取代的烷氧基，醯 基，醯胺基，硫羰胺基，醯氧基，胺基，脒基，烷基脒 基，硫脒基，胺醯基，胺羰胺基，胺硫羰胺基，胺羰氧 基，芳基，經取代的芳基，芳氧基，經取代的芳氧基，芳 氧芳基，經取代的芳氧芳基，氰基，自，羥基’硝基’羧 基，羧烷基，羧基-經取代的烷基，羧基-環、烷基’羧基-經 取代的環烷基，羧芳基，羧基-經取代的芳基’羧基雜芳 基，羧基-經取代的雜芳基，羧基雜環，羧基-經取代的雜 環，環烷基，經取代的環烷基，胍基，胍基颯，硫醇，硫 烷基，經取代的硫烷基，硫芳基，經取代的硫芳基，硯環 烷基，經取代的硫環烷基，硫雜芳基，經取代的硫雜芳 -97-
-線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂----
I I I I I I I - 本紙張尺度_巾關家標準規格(210 297公釐） 1239954 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 95五、發明說明（) 基，硫雜環，經取代的硫雜環，雜芳基，經取代的雜芳 基，雜環，經取代的雜環，環烷氧，經取代的環烷氧基， 雜芳氧基，經取代的雜芳氧基，雜環氧基，經取代的雜環 氧基，氧羰胺基，氧硫羰胺基，_os(o)2-烷基，-os(o)2-經取代的烷基，-os(o)2·芳基，_os(o)2-經取代的芳基， os(o)2-雜芳基，-os(o)2-經取代的雜芳基，-os(o)2-雜 環，-0S(0)2-經取代的雜環，-OSOyNRR，其中R是氫或 烷基，-nrs(o)2-烷基，-nrs(o)2-經取代的烷基， -nrs(o)2_芳基，-nrs(o)2-經取代的芳基，_nrs(o)2_雜芳 基，-nrs(o)2-經取代的雜芳基，-nrs(o)2·雜環， -nrs(o)2-經取代的雜環，_nrs(o)2-nr_烷基，-nrs(o)2-NR·經取代的烷基，-NRS(0)2-NR-芳基，-NRS(0)2-NR-經取代的芳基，-nrs(o)2-nr-雜芳基，-nrs(o)2-nr·經 取代的雜芳基，-nrs(o)2-nr·雜環，-nrs(o)2-nr_經取 代的雜環，其中R是氫或烷基，單及二烷胺基，單及二-(經取代的烷基）胺基，單及二芳胺基，單及二經取代的芳 胺基，單及二雜芳胺基，單及二經取代的雜芳胺基，單及 二雜環胺基，單及二經取代的雜環胺基，不對稱的二經取 代的胺類，有不同的取代基選自烷基，經取代的烷基，芳 基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環及經 取代的雜環及經取代的烷基，具胺基爲傳統的阻斷基所卜且 斷，如Boc，Cbz，甲醯基等，或烷基/經取代的烷基爲下 列所取代：-so2-烷基，-so2-經取代的烷基，-so2·烯 基，-so2-經取代的烯基，-so2-環烷基，-so2-經取代的 -98- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 . -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 Α7 Β7 96 五、發明說明（） 環烷基，-s〇2_芳基，_s〇2_經取代的芳基，-s〇2_雜芳 基，-S02·經取代的雜芳基，-S〇2-雜環，-S〇2-經取代的 雜環及-S〇2NRR，其中R是氫或燒基。 ”烷氧基”指”烷基-〇 - ”，其經由實例包括：甲氧基，乙 氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，第三-丁氧基，第 二丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1，2·二甲基丁氧基， 等。 ’’經取代的烷氧基”指”經取代的烷基-0 - ”。 ”烯氧基”指”烯基。 ”經取代的烯氧基”指”經取代的烯基。 ”醯基”指H-C(0)_，烷基_c(o)-，經取代的烷基-c (0) - ， 烯基 - C (0) · ， 經取代 的晞基 - c (0) ， 块基-C (0)-，經取代的炔-C (0)-，環烷基-c (0 )-，經取代的 環烷基-c(o)-，芳基-C(0)·，經取代的芳基-C(0)·，雜 芳基-C(0)•，經取代的雜芳基-c(0)-，雜環-C(0)·，及 經取代的雜環-C (0)-，其中烷基，經取代的燒基，烯基， 經取代的烯基，块基，經取代的块基’環燒基’經取代的 環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基’經取代的雜芳 基，雜環及經取代的雜環如此中所定義。 ，，醯胺基，，指 C (0 )NRR，其中各R獨立選自下列包括·· 氫，烷基，經取代的烷基，烯基，經取代的烯基’块基’ 經取代的炔基，芳基，經取代的芳基，環嫁基，經取代的 環烷基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環’經取代的雜 環，且其中各R連接氮原子形成雜環或經取代的雜環’其 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --裝 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -99 - 1239954 A7 B7 97 五、發明說明（ 中烷基，經取代的烷基，烯基，經取代的烯基，炔基’經 取代的炔基，環烷基，經取代的環烷基，芳基’經取代的 芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環及經取代的雜環如 此中所定義。 i ，，硫羰胺基，，指-C(S)NRR，其中各R獨立選自下列包括 氫，烷基，經取代的烷基，烯基，經取代的烯基，炔基’ 經取代的块基，芳基，經取代的芳基，環烷基，經取代的 環烷基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜 環，且其中各R加上氮原子一起形成雜環或經取代的雜 環，其中烷基，經取代的烷基，烯基，經取代的烯基，決 基，經取代的炔基，環烷基，經取代的環烷基，芳基’經 取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環及經取代的 雜環，如此中所定義。
，，醯氧基”指烷基_ C (0) 0 -，經取代的烷基-c (0) 〇 - ’烯 基· C (0) 0 -，經取代的晞基-C (0) 0 -，炔基-c (0) 〇 -，經 取代的炔基-C (0) 0 -，芳基-C (0) 0 _，經取代的芳基-c(o)o-，環烷基-C(0)0-，經取代的環烷基-c(o)o- ’ 雜芳基_c(0)0-，經取代的雜芳基(：(0)0-，雜環-c C 0) 〇 -，及經取代的雜環-c (0) 0 -，其中烷基，經取代 的烷基，烯基，經取代的烯基，炔基，經取代的炔基，環 烷基，經取代的環坑基’芳基’經取代的芳基’雜芳基’ 經取代的雜芳基，雜環及經取代的雜環如此中所定義。 ，，氧續醯基”指坑基-S〇2〇-，經取代的燒基_S〇2〇·，晞基 _S〇2〇_，經取代的烯基-S〇2〇-，块基-so2o-，經取代的 -100- 規格（210 x 297 公爱） 1239954 Α7 Β7 98 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 块基-so2o-，芳基-so2o·，經取代的芳基-S020_，環垸 基-S020-，經取代的環烷基-S020-，雜芳基-so2o_，經 取代的雜芳基- S〇2〇-，雜環- ’及經取代的雜多衣 -S020 _，其中烷基，經取代的烷基，烯基，經取代的烯 基，块基，經取代的炔基，環燒基，經取代的環貌基’芳 基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基’雜環及經 取代的雜環，如此中所定義。 ，，烯基”指烯基較好具有2至1〇個碳原子，且較好2至0個 碳原子，且有至少1個且較好卜2個烯基不飽和位置。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，，經取代的烯基”指烯基是有1至5個選自下列之取代基， 包括：烷氧基，經取代的烷氧基，醯基，醯胺基’硫羧胺 基，酸氧基，胺基，脒基’貌脒基’硫腺基’胺醯基’胺 羰胺基，胺硫羰胺基，胺羰氧基，芳基，經取代的芳基， 芳氧基，經取代的芳氧基，芳氧芳基，經取代的芳氧芳 基，卣，羥基，氰基，硝基，羧基，羧烷基，羧基-經取代 的燒基，羧基-環燒基，叛基-經取代的環嫁基’叛芳基’ 叛基·經取代的芳基’叛基雜芳基’瘦基-經取代的雜芳 基，羧雜環，羧基-經取代的雜環，環烷基，經取代的環燒 基，胍基，胍基颯，硫醇，硫烷基，經取代的硫虎基’硫 芳基，經取代的硫芳基’硫環燒基，經取代的硫環燒基’ 硫雜芳基，經取代的硫雜芳基，硫雜環’經取代的硫雜 環，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環，環 烷氧基，經取代的環烷氧基，雜芳氧基，經取代的雜芳氧 基，雜環氧基，經取代的雜環氧基，氧黢胺基’氧硫羧胺 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1239954 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（99) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基，_os(o)2·烷基，_os(o)2•經取代的烷基，_os(o)2·芳 基，_os(o)2_經取代的芳基，_os(o)2-雜芳基，-os(o)2-經取代的雜芳基，-os(o)2-雜環，_os(o)2-經取代的雜 環，_0S02-NRR，其中R是氫或烷基，-nrs(o)2-烷基， -nrs(o)2-經取代的烷基，-nrs(o)2_芳基，-nrs(o)2-經取 代的芳基，-nrs(o)2•雜芳基，-nrs(o)2-經取代的雜芳 基，-nrs(o)2_雜環，-nrs(o)2-經取代的雜環，-nrs(o)2-NR-烷基，-NRS(0)2_NR·經取代的烷基，-NRS(0)2-NR· 芳基，-nrs(o)2_nr-經取代的芳基，_nrs(o)2-nr-雜芳 基，-nrs(o)2_nr-經取代的雜芳基，-nrs(o)2_nr-雜 環，_NRS(0)2_NR-經取代的雜環，其中R是氫或烷基，單 及二烷胺基，單及二-(經取代的烷基）胺基，單及二芳基胺 基，單及二經取代的芳胺基，單及二雜芳胺基，單及二經 取代的雜芳胺基，單及二雜環胺基，單及二經取代的雜環 胺基，不對稱的二經取代胺類，有不同的取代基選自烷 基，經取代的烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取 代的雜芳基，雜環及經取代的雜環及經取代的烯基，具有 以傳統阻斷基所阻斷之胺基，阻斷基如：Boc，Cbz，甲醯 基等，或烯基/經取代的烯基，爲下列所取代：-so2-烷 基，-so2-經取代的烷基，-so2·烯基，-so2-經取代的烯 基，-so2-環烷基，-so2-經取代的環烷基，_so2·芳基， -so2·經取代的芳基，-so2-雜芳基，-so2-經取代的雜芳 基，-S02雜環，_S02-經取代的雜環及-S02NRR其中R是 氫或烷基。 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 Α7 Β7 五、發明說明（ 100 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ”块基”指炔基具有2至1 0個碳原子，且較好3至6個碳原 子，且有至少1個且較好1 - 2個块基不飽和位置。 ”經取代的块基”指炔基具有1至5個選自下列之取代基， 包括烷氧基，經取代的燒氧基，醯基，醯胺基，硫黢胺 基，醯氧基，胺基，脒基，烷基脒基，硫脒基，胺基醯 基，胺羰胺基，胺硫羰基胺基，胺羰氧基，芳基，經取代 的芳基，芳氧基，經取代的芳氧基，芳氧芳基，經取代的 芳氧芳基，_，羥基，氰基，硝基，羧基，羧烷基，羧基-經取代的烷基，羧基-環烷基，羧基-經取代的環烷基，瘦 芳基，羧基-經取代的芳基，羧基雜芳基，羧基-經取代的 雜芳基，羧基雜環，羧基-經取代的雜環，環烷基，經取代 的環烷基，胍基，胍基颯，硫醇，硫烷基，經取代的硫烷 基，硫芳基，經取代的硫芳基，硫環烷基，經取代的硫環 燒基，硫雜芳基，經取代的硫雜芳基，硫雜環，經取代的 硫雜環，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜 環，環烷氧基，經取代的環烷氧基，雜芳氧基，經取代的 雜芳氧基，雜環氧基，經取代的雜環氧基，氧羰胺基，氧 硫羰胺基，_os(o)2-烷基，-os(o)2-經取代的烷基， -0S(0)2-芳基，-0S(0)2-經取代的芳基，_0S(0)2-雜芳 基，-08(0)2-經取代的雜芳基，-0S(0)2雜環，_〇S(0)2· 經取代的雜環，-OSCVNRR，其中R是氫或烷基， -NRS(0)2·烷基，-NRS(0)2'·取代的烷基，_NRS(0)2•芳 基，-nrs(o)2-經取代的芳基，_nrs(o)2-雜芳基， _nrs(o)2-經取代的雜芳基，_nrs(o)2-雜環，·νκ^(ο)2-經 103- -I裝 訂· --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1239954 ---------B7 五、發明說明（1〇1) 取代的雜環，-NRS(0)2_NR_烷基，_NRS(0)2-NR-經取代 的烷基，-NRS(0)2-NR-芳基，-nrs(o)2-nr·經取代的芳 基，-nrs(o)2-nr-雜芳基，-nrs(o)2-nr-經取代的雜芳 基，-nrs(o)2-nr-雜環，-nrs(o)2-nr-經取代的雜環， 其中R是氬或烷基，單及二烷胺基，單及二·（經取代的烷 基）胺基，單及二芳胺基，單及二經取代的芳胺基，單及二 雜芳胺基，單及二經取代的雜芳胺基，單及二雜環胺基， 單及二經取代的雜環胺基，不對稱的二經取代的胺類，具 有不同的取代基選自烷基，經取代的烷基，芳基，經取代 的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環及經取代的雜環 及經取代的炔基，且其胺基爲傳統的阻斷基所阻斷，如： Boc，Cbz，甲酸基等’或決基/經取代的块基，舄下列所 取代：-S02_烷基，-S02-經取代的烷基，-S02-烯基， -S02-經取代的烯基，-S〇2-環燒基，-S〇2-經取代的環燒 基，-so2-芳基，_so2-經取代的芳基，-S02-雜芳基， -S02·經取代的雜芳基，-S02-雜環，-S〇2-經取代的雜環 及-S02NRR，其中R是氫或烷基。 ，，脒基”指H2NC(=NH)-，且”烷基脒基’’指具有1至3個烷 基之化合物（如烷基hnc(=nh)-)。 ，，硫脒基，，指RSC(=NH)·基團，其中R是氫或規基。 ”胺基”指-nh2基團。 ，，經取代的胺基”指-NRR基圑’其中各R獨立選自下列包 括··氫，燒基，經取代的燒基’晞基’經取代的烯基’块 基，經取代的炔基，環烷基，經取代的環烷基，芳基，經 -104- I本紙張尺度適用(⑽A4 (210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · .線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 Δ7 Α7 Β7 102 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環，經取代的 雜環，-so2-烷基，-so2-經取代的烷基，-so2-烯基， -S02-經取代的烯基，-S02·環烷基，-so2-經取代的環燒 基，-S02-芳基，-S02-經取代的芳基，-S02-雜芳基， •S02-經取代的雜芳基，-S02-雜環，-so2·經取代的雜 環，限制條件爲二個R均非氫；或R基可加上氮原子形成雜 環或經取代的雜環。 ”胺基醯基’’指_NRC(0)烷基，_NRC(0)經取代的烷基， -NRC(O)環烷基，-NRC(O)經取代的環烷基，-NRC(O)烯 基，_NRC(0)經取代的晞基，-NRC(O)炔基，-NRC(O)經 取代的炔基，-NRC(O)芳基，-NRC(O)經取代的芳基， _NRC(0)雜芳基，-NRC(O)經取代的雜芳基，_NRC(0)雜 環及-NRC(O)經取代的雜環，其中R是氫或烷基，且其中 烷基，經取代的烷基，烯基，經取代的烯基，炔基，經取 代的炔基，環烷基，經取代的環烷基，芳基，經取代的芳 基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環及經取代的雜環，如 此中所定義。 ”胺磺醯基”指-NRS02烷基，-NRS02經取代的烷基， -nrso2環烷基，-nrso2經取代的環烷基，-nrso2烯基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 nrso2經取代的烯基，-nrso2炔基，-nrso2經取代的決 基，-nrso2芳基，-nrso2經取代的芳基，-nrso2雜芳 基，-NRS02經取代的雜芳基，-NRS02雜環及-nrso2經取 代的雜環，其中R是氫或燒基且其中燒基，經取代的燒 基，烯基，經取代的晞基，块基，經取代的決基，環燒 105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7 103、 五、發明說明（） 基，經取代的環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經 取代的雜芳基，雜環及經取代的雜環，如此中所定義。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’’胺基羰氧基’’指下列基團_NRC(0)0-烷基，-NRC(0)0_ 經取代的烷基，-NRC(0)0-烯基，-NRC(0)0·經取代的烯 基，-NRC(0)0-炔基，_NRC(0)0·經取代的块基，-NRC(0)0-環烷基，-NRC(0)0·經取代的環烷基，_NRC(0)0-芳基， -NRC(0)0-經取代的芳基，_NRC(0)0•雜芳基，-NRC(0)0-經取代的雜芳基，-NRC(0)0-雜環及-NRC(0)0-經取代的 雜環，其中R是氫或烷基，且其中烷基，經取代的烷基， 烯基，經取代的烯基，炔基，經取代的块基，環烷基，經 取代的環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的 雜芳基，雜環及經取代的雜環，如此中所定義。 ”胺基磺醯氧基”指-nrso2o_烷基，_NRS020-經取代的 烷基，-NRS020_烯基，-NRS020_經取代的烯基， -NRS〇2〇-炔基，_nrso2o·經取代的炔基，_nrso2o-環烷 基，-NRS020-經取代的環烷基，-NRS020·芳基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -NRS020_經取代的芳基，-NRS020-雜芳基，-NRS020-經 取代的雜芳基，-NRS020-雜環，及_NRS020-經取代的雜 環，其中R是氫或烷基，且其中烷基，經取代的烷基，烯 基，經取代的烯基，炔基，經取代的炔基，環烷基，經取 代的環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜 芳基，雜環及經取代的雜環，如此中所定義。 ’’氧羰胺基”指 _0C(0)NH2，_0C(0)NRR，-0C(0)NR-燒 基，-0C(0)NR-經取代的烷基，-0C(0)NR-烯基， • 106- 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1239954 A7 B7 104 五、發明說明（） -0C(0)NR-經取代的烯基，_0C(0)NR·炔基，-0C(0)NR-經取代的炔基，-0C(0)NR-環烷基，-0C(0)NR-經取代的 環烷基，-0C(0)NR-芳基，-0C(0)NR-經取代的芳基， -0C(0)NR_雜芳基，-0C(0)NR-經取代的雜芳基， -0C(0)NR-雜環及-0C(0)NR-經取代的雜環，其中R是 氫，坑基或其中各R加上氮原子一起形成雜環或經取代的 雜環，且其中烷基，經取代的烷基，烯基，經取代的烯 基，炔基，經取代的块基，環烷基，經取代的環烷基，芳 基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環及經 取代的雜環如此中所定義。 ’’氧硫羰胺基’’指 _OC(S)NH2，_OC(S)NRR，-OC(S)NR-烷 基，-OC(S)NR-經取代的烷基，-OC(S)NR_烯基， -OC(S)NR·經取代的烯基，_〇C(S)NR-块基，-OC(S)NR_ 經 取代的炔基，-OC(S)NR-環烷基，-OC(S)NR-經取代的環烷 基，-OC(S)NR_ 芳基，-OC(S)NR·經取代的芳基，-OC(S)NR-雜芳基，-OC(S)NR-經取代的雜芳基，-OC(S)NR·雜環及 -OC(S)NR_經取代的雜環，其中R是氫，烷基或其中R加上 氮原子一起連接形成雜環或經取代的雜環，且其中烷基， 經取代的貌基，烯基，經取代的晞基，块基，經取代的块 基，環烷基，經取代的環烷基，芳基，經取代的芳基，雜 芳基，經取代的雜芳基，雜環及經取代的雜環，如此中所 定義。 ”氧磺醯胺基”指-oso2nh2，-oso2nrr，-oso2nr-垸 基，-oso2nr-經取代的烷基，-oso2nr-烯基，-oso2nr- -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·. -線· 1239954 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 105五、發明說明（） 經取代的綿基’ -OSO2NR·块基’ -OSO2NR -經取代的決 基，-0S02NR_環烷基，-OSO2NR-經取代的環烷基， -0S02NR-芳基，-0S02NR-經取代的芳基，-OS02NR-雜芳 基，-0S02NR-經取代的雜芳基，-〇S02NR·雜環及 -0S02NR-經取代的雜環，其中R是氫，烷基或其中R加上 氮原子一起形成雜環或經取代的雜環，且其中烷基，經取 代的烷基，烯基，經取代的烯基，炔基，經取代的炔基， 環烷基，經取代的環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳 基，經取代的雜芳基，雜環及經取代的雜環，如此中所定 ”胺羰胺基”指下列基團-NRC(0)NRR，-NRC(0)NR-烷基 ，-NRC(0)NR_經取代的烷基，-NRC(0)NR_烯基，-NRC(0)NR-經取代的烯基，_NRC(0)NR-块基，-NRC(0)NR_經取代的 块基，-NRC(0)NR-芳基，_NRC(0)NR-經取代的芳基， -NRC(0)NR-環烷基，-NRC(0)NR_經取代的環烷基， -NRC(0)NR-雜芳基及-NRC(0)NR-經取代的雜芳基， -NRC(0)NR_雜環及_NRC(0)NR·經取代的雜環，其中各r 獨立地是氫，虎基或其中各R加上氮原子一起形成雜環或 經取代的雜環，且胺基之一爲傳統的阻斷基所阻斷，如 Boc，Cbz，甲Si基等，且其中燒基，經取代的貌基，晞 基，經取代的烯基，炔基，經取代的块基，環烷基，經取 代的環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜 芳基，雜環及經取代的雜環，如此中所定義。 ”胺硫羰胺基”指-NRC(S)NRR，-NRC(S)NR·烷基， -108- 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210>< 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •f· --線- 1239954
106 五、發明說明（、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -NRC(S)NR·經取代的烷基，-NRC(S)NR-烯基，_NRC(S)NR-經取代的婦基，_NRC(S)NR-炔基，-NRC(S)NR_經取代的 炔基，-NRC(S)NR-芳基，-NRC(S)NR-經取代的芳基， NRC(S)NR_環烷基，-NRC(S)NR-經取代的環烷基， -NRC(S)NR-雜芳基及-NRC(S)NR·經取代的雜芳基， -NRC(S)NR-雜環及-NRC(S)NR-經取代的雜環，其中各R 獨立地是氫，烷基或其中各R加上氮原子一起形成雜環或 經取代的雜環，且胺基之一爲傳統的阻斷基所阻斷，如 Boc，Cbz，甲醯基等，且其中貌基，經取代的院基，烯 基，經取代的烯基，炔基，經取代的块基，環烷基，經取 代的環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜 芳基，雜環及經取代的雜環如此中所定義。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’’胺基磺醯胺基”指_NRS02NRR，_NRS02NR-烷基， -nrso2nr-經取代的烷基，-nrso2nr-烯基，-nrso2nr-經取代的烯基，-nrso2nr·炔基，-nrso2nr-經取代的炔 基，-NRS02NR·芳基，-NRS02NR-經取代的芳基， -NRS02NR-環烷基，-NRS02NR-經取代的環烷基， NRS02NR-雜芳基及-NRS02NR-經取代的雜芳基， -NRS02NR-雜環，及-NRS02NR-經取代的雜環，其中各R 獨立地是氫，烷基或其中各R加上氮一起形成雜環或經取 代的雜環，且胺基之一爲傳統的阻斷基所阻斷，如Boc， Cbz，甲醯基，且其中烷基，經取代的烷基，晞基，經取 代的烯基，块基，經取代的炔基，環烷基，經取代的環烷 基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7 五、 發明說明（ 107 環及經取代的雜環如此中所定義。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ”芳基”或n A r ”指6至1 4個碳原子之不飽和芳族碳環，有 單一環（如苯基）或多個稠合環（如莕基或蒽基），其中稠合 環可或可不是芳族（如2 -苯並崎峻琳酮，2H-1，4 -苯並4 p井 -3(4H)·酮-7-基等）。較佳之芳基類包括苯基及莕基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經取代的芳基指芳基可爲1至3個取代基所取代，選自下 列包括··羥基，醯基，醯胺基，硫羰胺基，醯氧基，烷 基，經取代的烷基，烷氧基，經取代的烷氧基，烯基，經 取代的烯基，炔基，經取代的炔基，脒基，烷基脒基，硫 脒基，胺基，胺醯基，胺羰氧基，胺羰胺基，胺硫羰胺 基，芳基，經取代的芳基，芳氧基，經取代的芳氧基，環 烷氧基，經取代的環烷氧基，雜芳氧基，經取代的雜芳氧 基，雜環氧基，經取代的雜環氧基，羧基，羧烷基，羧基-經取代的烷基，羧基-環烷基，羧基-經取代的環烷基，羧 芳基，羧基-經取代之芳基，羧基雜芳基，羧基·經取代的 雜芳基，羧基雜環，羧基-經取代的雜環，羧基醯胺基，氰 基，硫醇，硫烷基，經取代的硫烷基，硫芳基，經取代的 硫芳基，硫雜芳基，經取代的硫雜芳基，硫環烷基，經取 代的硫環烷基，硫雜環，經取代的硫雜環，環烷基，經取 代的環燒基，胍基，胍基减，自，硝基，雜芳基，經取代 的雜芳基，雜環，經取代的雜環，環坑氧基，經取代的環 烷養基，雜芳氧基，經取代的雜芳氧基，雜環氧，經取代 的雜環氧，氧羰胺基，氧硫羰胺基，_S(〇)2_烷基，_s(0)2-經取代的烷基，-s(o)2-環烷基，-s(o)2-經取代的環烷基， -110-
1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 108、 五、發明說明（） -S(0)2-烯基，-S(0)2-經取代的烯基，-s(0)2-芳基， -S(0)2-經取代的芳基，-s(0)2-雜芳基，-S(0)2-經取代的 雜芳基，-s(o)2-雜環，-s(o)2·經取代的雜環，-〇S(0)2-烷 基，-0S(0)2-經取代的烷基，-0S(0)2·芳基，-os(o)2-經 取代的芳基，-os(o)2-雜芳基，_os(o)2·經取代的雜芳 基，-0S(0)2-雜環，-0S(0)2-經取代的雜環，-〇S〇2-NRR 其中R是氫或烷基，-NRS(0)2-烷基，_NRS(0)2-經取代的烷 基，-nrs(o)2-芳基，-nrs(o)2-經取代的芳基，_nrs(o)2-雜芳基，_nrs(o)2-經取代的雜芳基，_nrs(o)2-雜環， nrs(o)2·經取代的雜環，-nrs(o)2-nr-烷基，_nrs(o)2· NR_經取代的烷基，-NRS(0)2-NR_ 芳基，-NRS(0)2_NR-經取代的芳基，-NRS(0)2-NR-雜芳基，-NRSCOh-NR-經 取代的雜芳基，-nrs(o)2-nr-雜環，-nrs(o)2_nr-經取 代的雜環，其中R是氫或烷基，單及二烷胺基，單及二-(經取代的烷基）胺基，單及二芳胺基，單及二經取代的芳 胺基，單及二雜芳胺基，單及二經取代的雜芳胺基，單及 二雜環，單及二取代的雜環胺基，不對稱的二經取代的胺 類，具有選自下列之不同的取代基，包括烷基，經取代的 烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基， 雜環及經取代的雜環，且在經取代的芳基上之胺基爲傳統 的阻斷基所阻斷，如Boc，Cbz，甲醯基等，或爲-S02NRR 所取代，其中R是氫或烷基。 ”芳氧基”指芳基-0 -，其經由實例包括有苯氧基，莕氧 基等。 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： -丨線· 1239954 A7 B7 109 五、發明說明（ ’’經取代的芳氧基”指經取代的芳基-Ο -基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ”芳氧芳基”指-芳基-0 -芳基。 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ”經取代的芳氧芳基”指芳氧芳基爲1至3個取代基在一或 二個芳基環上取代，取代基選自下列包括：羥基，醯基， 醯胺基，硫羰胺基，醯氧基，烷基，經取代的烷基，烷氧 基，經取代的烷氧基，烯基，經取代的烯基，块基，經取 代的炔基，脒基，烷脒基，硫脒基，胺基，胺醯基，胺基 羰氧基，胺羰胺基，胺基硫羰胺基，芳基，經取代的芳 基，芳氧基，經取代的芳氧基，環烷氧基，經取代的環烷 氧基，雜芳氧基，經取代的雜芳氧基，雜環氧基，經取代 的雜環氧基，羧基，羧烷基，羧基-經取代的烷基，羧基_ 環烷基，羧基-經取代的環烷基，羧基芳基，羧基-經取代 的芳基，羧基雜芳基，羧基-經取代的雜芳基，羧基雜環’ 羧基-經取代的雜環，羧基醯胺基，氰基，硫醇’硫虎基’ 經取代的硫烷基，硫芳基，經取代的硫芳基，硫雜芳基’ 經取代的硫雜芳基，硫環烷基，經取代的硫環燒基’硫雜 環，經取代的硫雜環，環烷基，經取代的環烷基，狐基’ 胍基减，自，硝基，雜芳基，經取代的雜芳基’雜環’經 取代的雜環，環烷氧基，經取代的環烷養基，雜芳氧基’ 經取代的雜芳氧基，雜環氧基，經取代的雜環氧基’氧觀 胺基，氧硫羰胺基，_S(0)2·烷基，-S(〇)2_經取代的坑基’ -s(0)2·環烷基，_S(0)2_經取代的環烷基，·s(〇)2-晞基’ -S(0)2·經取代的晞基，-S(0)2-芳基，-s(0)2-經取代的芳 基，-scov雜芳基，-s(o)2-經取代的雜芳基…s(0)2-雜 112 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐） 五 ___ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 110 發明說明（） 環，-s(0)2-經取代的雜環，_ 〇 s(0)2-烷基，_ 0 s(o)2•經取 代的烷基，_os(o)2-芳基，_os(o)2-經取代的芳基， -os(o)2-雜芳基，_os(o)2-經取代的雜芳基，-0S(0)2-雜 環，-0S(0)2·經取代的雜環，-〇S02-NRR，其中R是氫或烷 基，-NRSCOV烷基，-NRS(0)2-經取代的烷基，-NRS(0)2-芳基，_nrs(o)2-經取代的芳基，-nrs(o)2-雜芳基， -nrs(o)2-經取代的雜芳基，_nrs(o)2-雜環，-nrs(o)2-經 取代的雜環，-nrs(o)2_nr-烷基，-nrs(o)2-nr-經取代的烷 基，-NRSCOh-NR·芳基，-NRSCOh-NR-經取代的芳基， -nrs(o)2-nr-雜芳基，_nrs(o)2-nr-經取代的雜芳基， -nrs(o)2-nr-雜環，-nrs(o)2_nr-經取代的雜環，其中 R是氫或烷基，單及二烷胺基，單及二（經取代的烷基）胺 基，單及二芳胺基，單及二經取代的芳胺基，單及二雜芳 胺基，單及二經取代的雜芳胺基，單及二雜環胺基，單及 二取代的雜環胺基，不對稱之二經取代的胺類，具有不同 的取代基選自下列：烷基，經取代的烷基，芳基，經取代 的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環及經取代的雜 環，且在經取代的芳基上之胺基可以傳統的阻斷基阻斷， 取代基如：Boc，Cbz，曱醯基，等，或爲-S02NRR所取 代，其中R是氫或烷基。 ’’環烷基”指由3至8個碳原子之環狀烷基，並有一個單 環，經由實例包括：環丙基，環丁基，環戊基，環己基， 環辛基等。在此定義之外的有多個環之燒基，如金剛燒基 等0 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) . i線. 1239954 A7 B7 111 五、發明說明（） ”環烯基’’指由3至8個碳原子之環狀烯基，具有單或多個 不飽和作用，但其並非芳族的。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’’經取代的環烷基’’及”經取代的環烯基”指較好是由3至8 個碳原子之環烷基及環烯基，具有1至5個選自下列之取代 基，包括：酮基（=0 )，硫酮（=S )，烷氧基，經取代的烷氧 基，醯基，醯胺基，硫羰胺基，醯氧基，胺基，脒基，燒 基脒基，硫脒基，胺醯基，胺羰胺基，胺硫羰胺基，胺羧 氧基，芳基，經取代的芳基，芳氧基，經取代的芳氧基， 芳氧芳基，經取代的芳氧芳基，卣，羥基，氰基，硝基， 羧基，羧烷基，羧基_經取代的烷基，羧基-環烷基，羧基-經取代的環烷基，羧芳基，羧基-經取代的芳基，羧基雜芳 基，羧基-經取代的雜芳基，羧基雜環，羧基-經取代的雜 環，環烷基，經取代的環烷基，胍基，胍基颯，硫醇，硫 烷基，經取代的硫烷基，硫芳基，經取代的硫芳基，硫環 烷基，經取代的硫環烷基，硫雜芳基，經取代的硫雜芳 基，硫雜環，經取代的硫雜環，雜芳基，經取代的雜芳 基，雜環，經取代的雜環，環烷氧基，經取代的環烷氧 基，雜芳氧基，經取代的雜芳氧基，雜環氧基，經取代的 雜環氧基，氧羰胺基，氧硫羰胺基，-os(o)2-烷基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 os(o)2-經取代的烷基，-os(o)2-芳基，-os(o)2-經取代 的芳基，-08(0)2•雜芳基，_0S(0)2·經取代的雜芳基， -0S(0)2_ 雜環，-08(0)2-經取代的雜環，-oso2_nrr，其 中R是氫或烷基，_NRS(0)2-烷基，-NRS(0)2-經取代的烷 基，-nrs(o)2-芳基，-nrs(o)2-經取代的芳基，-nrs(o)2- -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐^ 1239954 A7 B7 112、 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雜芳基，-nrs(o)2·經取代的雜芳基，-NRS(0)2-雜環， -nrs(o)2•經取代的雜環，-nrs(o)2-nr-烷基，-nrs(o)2-NR-經取代的烷基，-NRS(0)2-NR-芳基，-NRS(0)2_NR-經取代的芳基，_nrs(o)2-nr-雜芳基，_nrs(o)2-nr-經 取代的雜芳基，-nrs(o)2-nr-雜環，-nrs(o)2-nr-經取 代的雜環，其中R是氫或烷基，單及二烷胺基，單及二-(經取代的烷基）胺基，單及二芳胺基，單及二經取代的芳 胺基，單及二雜芳胺基，單及二-經取代的雜芳胺基，單及 二雜環胺基，單及二經取代的雜環胺基，不對稱的二經取 代的胺類，具有選自下列不同的取代基··烷基，經取代的 烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基， 雜環及經取代的雜環及經取代的块基，且胺基以傳統的阻 斷基阻斷之，如：Boc，Cbz，甲醯基等，或炔基/經取代 的炔基爲下列所取代：_so2_烷基，_so2-經取代的烷基， •S02-烯基，-S02-經取代的烯基，-S02-環烷基，-so2-經 取代的環烷基，-so2_芳基，_so2-經取代的芳基，-so2-雜芳基，-so2-經取代的雜芳基，-so2-雜環，-so2-經取 代的雜環及-S02NRR，其中R是氫或烷基。 ’’環烷氧基"指-0-環烷基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’’經取代的環烷氧基’’指· 0 -經取代的環烷基。 ”環烯氧基’’指-0 -環烯基。 ’’經取代的環烯氧基’’指-0 _經取代的環烯基。 ’’胍基”指-NRC(=NR)NRR，-NRC(=NR)NR-烷基， -NRC(=NR)NR-經取代的烷基，-NRC(=NR)NR-烯基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954
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-NRC(=NR)NR-經取代的烯基，-NRC(=NR)NR_块基， • NRC(=NR)NR-經取代的炔基，-NRC(=NR)NR-芳基， -NRC(=NR)NR_經取代的芳基，-NRC(=NR)NR-環烷基， -NRC(=NR)NR-雜芳基，_NRC(=NR)NR-經取代的雜芳 基，-NRC(=NR)NR-雜環，及-NRC(=NR)NR·經取代的雜 環，其中各R是獨立的氫及烷基，且胺基之一爲傳統的阻 斷基所阻斷，如Boc，Cbz，甲醯基等，且其中烷基，經取 代的燒基，晞基，經取代的烯基，块基，經取代的決基， 環烷基，經取代的環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳 基，經取代的雜芳基，雜環及經取代的雜環如此中所定 義。 ，，胍基颯”指-nrc(=nr)nrso2_烷基，-nrc(=nr)nrso2-經取代的烷基，-NRC(=NR)NRS02-烯基，-NRC(=NR) nrso2-經取代的烯基，-nrc(=nr)nrso2-炔基， -nrc(=nr)nrso2-經取代的炔基，-nrc(=nr)nrso2-芳 基，-nrc(=nr)nrso2_經取代的芳基，-nrc(=nr)nrso2-環烷基，-NRC(=NR)NRS02-經取代的環烷基，-NRC(=NR) nrso2雜芳基及-nrc(=nr)nrso2-經取代的雜芳基， -nrc(=nr)nrso2-雜環，及-nrc(=nr)nrso2-經取代的雜 環，其中各R是獨立的氫及烷基，且其中烷基，經取代的 燒基，晞基，經取代的晞基，決基，經取代的块基，環燒 基，經取代的環烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經 取代的雜芳基，雜環及經取代的雜環，如此中所定義。 π鹵”或”鹵素”指氟’氯，溴及破，且較好是氯或溴。 -116-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-· i線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1239954 心 114 發明說明（） "雜芳基”指由2至1〇個碳原子之芳族碳環，且有Μ*個 選自氧，氮及硫之雜原予在環内或其氧化物内。此雜芳基 有-個單-環(如吡啶基或呋喃基)或多個稠合環(如吲哚喑 基或苯並嘧吩基）。另外，雜芳基之雜原子可被氧化，即形 成吡啶N-氧化物或二酮-i,2,5_嘍二唑類等。較佳的 雜芳基包括如吡啶基，吡咯基，吲哚基，呋喃基，嗒畊 基，嘧啶基，吡畊基，1-酮_1,2,5_喳二唑基及1，1_二酮_ 1，2,5-〇塞二唑基。"雜芳基具有二個氮原子於雜芳基環中" 指雜芳基有二個且僅二個氮原子於雜芳基環上，且視所需 在雜芳基環中含有1或2個其他的雜原子，如氧或硫。 ’’經取代的雜芳基”指雜芳基，其可爲1至3個選自下列之 基團所取代，包括：羥基，醯基，醯胺基，硫羰胺基，醯 氧基，烷基，經取代的烷基，烷氧基，經取代的烷氧基， 烯基，經取代的烯基，炔基，經取代的炔基，脒基，烷脒 基，硫脒基，胺基，胺醯基，胺羰氧基，胺羰胺基，胺硫 羰胺基，芳基，經取代的芳基，芳氧基，經取代的芳氧 基，環烷氧基，經取代的環烷氧基，雜芳氧基，經取代的 雜芳氧基，雜環氧基，經取代的雜環氧基，羧基，羧烷 基，羧基-經取代的烷基，羧基-環烷基，羧基_經取代的環 烷基，羧芳基，羧基-經取代的芳基，羧基雜芳基，羧基_ 經取代的雜芳基，羧基雜環，羧基-經取代的雜環，羧醯胺 基，氰基，硫醇，硫烷基，經取代的硫烷基，硫芳基，經 取代的硫芳基，硫雜芳基，經取代的硫雜芳基，硫環燒 基，經取代的硫環貌基，硫雜環’經取代的硫雜環’壤燒 -117- 中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 115 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基，經取代的環燒基，胍基，胍基ί風，函，硝基，雜芳 基，經取代的雜芳基，雜環，經取代的雜環，環烷氧基， 經取代的環烷養基，雜芳氧基，經取代的雜芳氧基，雜環 氧基，經取代的雜環氧基，氧羰胺基，氧硫羰胺基， _s(o)2-烷基，-S(0)2-經取代的烷基，-s(0)2-環烷基， -S(0)2·經取代的環烷基，_s(0)2-烯基，-S(0)2-經取代的 烯基，-S(0)2·芳基，_S(0)2-經取代的芳基，-s(0)2-雜芳 基，_ S(0)2-經取代的雜芳基，_ s(0)2_雜環，-s(o)2_經取代 的雜環，-os(o)2-烷基，-os(o)2·經取代的烷基， os(o)2_芳基，-os(o)2-經取代的芳基，-〇s(o)2-雜芳 基，-0S(0)2•經取代的雜芳基，_〇S(0)2-雜環，-08(0)2-經取代的雜環，-0S02-NRR，其中R是氫或烷基， -NRS(0)2-烷基，-NRSCOV經取代的烷基，-nrs(o)2-芳 基，-NRS(0)2-經取代的芳基，-NRS(0)2-雜芳基， -NRS(0)2-經取代的雜芳基，-NRS(0)2-雜環，_nrs(o)2-經 取代的雜環，-nrs(o)2-nr-烷基，-nrs(o)2_nr'·取代的 烷基，-nrs(o)2-nr-芳基，-nrs(o)2-nr-經取代的芳 基，-NRS(0)2_NR-雜芳基，-NRS(0)2-NR·經取代的雜芳 基，-nrs(o)2-nr-雜環，-nrs(o)2-nr·經取代的雜環， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中R是氫或烷基，單及二烷胺基，單及二（經取代的烷基） 胺基，單及二芳胺基，單及二經取代的芳胺基，單及二雜 芳胺基，單及二經取代的雜芳胺基，單及二雜環胺基，單 及二經取代的雜環胺基，不對稱之二經取代胺類，具有選 自下列不同的取代基，包括：燒基，經取代的览基，芳 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954
發明說明（ 基I取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳基，雜環及經 取代的雜環，且在經取代的芳基上之胺基以傳統的阻斷基 阻斷之，如Boc，Cbz，甲醯基等，或爲_ s〇2NRR所取代， 其中R是氫或燒基。 ’’雜芳氧基”指 0 -雜芳基及”經取代的雜芳氧基”指_ 〇 _經 取代的雜芳基。 ”雜環”或”雜環基”指具有單環或多個稠合環之由1至1〇 個碳原子之飽和或不飽和基，並有1至4個選自氮，硫或氧 之雜原子在環内，在稠合的環系中，一個以上的環可爲芳 基或雜芳基。 ”經取代的雜環”指雜環可爲1至3個選自下列之基團所取 代，包括酮基（ = 〇)，硫酮（ = S)，烷氧基，經取代的烷氧 基，醯基，醯胺基，硫羰胺基，醯氧基，胺基，脒基，烷 脒基，硫脒基，胺醯基，胺羰胺基，胺硫羰胺基，胺羰氧 基，芳基，經取代的芳基，芳氧基，經取代的芳氧基，芳 氧芳基，經取代的芳氧芳基，自，羥基，氰基，硝基，羧 基，羧烷基，羧基-經取代的烷基，羧基-環烷基，羧基-經 取代的環烷基，羧芳基，羧基-經取代的芳基，羧基雜芳 基，羧基-經取代的雜芳基，羧基雜環，羧基-經取代的雜 環，環烷基，經取代的環烷基，胍基，胍基戚，硫醇，硫 烷基，經取代的硫烷基，硫芳基，經取代的硫芳基’硫環 烷基，經取代的硫環烷基，硫雜芳基，經取代的硫雜芳 基，硫雜環，經取代的硫雜環，雜芳基’經取代的雜芳 基，雜環，經取代的雜環，環烷氧基，經取代的環燒氧 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝 -丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制 农 1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 117 五、發明說明（） 基，雜芳氧基，經取代的雜芳氧基，雜環氧基，經取代的 雜環氧基，氧羰胺基，氧硫羰胺基，-〇s(o)2-烷基， -os(o)2-經取代的烷基，-os(o)2_芳基，_os(o)2-經取代 的芳基，-os(o)2-雜芳基，-os(o)2-經取代的雜芳基， os(o)2_雜環，_os(o)2•經取代的雜環，_oso2-nrr其中 R是氳或烷基，-NRS(0)2-烷基，-NRS(0)2-經取代的烷 基，-nrs(o)2-芳基，-nrs(o)2-經取代的芳基，-nrs(o)2-雜芳基，-nrs(o)2-經取代的雜芳基，-nrs(o)2-雜環， -nrs(o)2-經取代的雜環，_nrs(o)2-nr_烷基，_nrs(o)2-NR-經取代的烷基，-NRS(0)2-NR-芳基，·ΝΙ^(0)2-ΝίΙ-經取代的芳基，-nrs(o)2-nr-雜芳基，-nrs(o)2-nr-經 取代的雜芳基，，nrs(o)2-nr-雜環，-nrs(o)2-nr_經取 代的雜環，其中R是氫或烷基，單及二烷胺基，單及二-(經取代的烷基）胺基，單及二芳胺基，單及二經取代的芳 胺基，單及二雜芳胺基，單及二經取代的雜芳胺基，單及 二雜環胺基，單及二經取代的雜環胺基，不對稱的二經取 代的胺類，具有選自下列不同的取代基，包括烷基，經取 代的烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基，經取代的雜芳 基，雜環及經取代的雜環，及經取代的块基，且胺基爲傳 統的阻斷基所阻斷：Boc，Cbz，甲醯基等，或块基/經取 代的炔基爲下列所取代：_ so2 -烷基，-so2 -經取代的燒 基，-S 0 2 -婦基^ _ S 0 2 -經取代的婦基，-S 0 2 -猿fe基， -so2-經取代的環烷基，-so2-芳基，_so2-經取代的芳 基，-S02·雜芳基，-S02-經取代的雜芳基，402-雜環， -120- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝 訂-· -丨線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954
發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -S〇2 -經取代的雜環及-S〇2NRR，其中r是氫或燒基。 雜環及雜芳基之實例包括下列，但不限於此：吖丁咬， 吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，吡唯，嘧啶，嗒畊，吲哚畊， 異吲哚，啕哚，二氫卜朵，嗒唑，嘌呤，喹P井，異p奎琳， 喹琳，酞畊，莕基吡啶’喹喏琳，喹唑淋，唓淋，業咬， 咔唑，咔啉，啡啶，吖啶，啡啉，異嘧唑，啡畊，異啰 峻，徘吟畊，啡遠畊’咪峻咬，咪峻淋，六氫峨淀，六氫 吡畊，吲哚啉，S太醯亞胺，1，2，3，4 -四氫異喹p林， 4,5,6,7-四氫苯並1>]遠吩，邊峻，邊峻淀，遠吩，苯並 [b ]屢吩，嗎福淋，硫嗎福淋，喊淀，被哈淀，四氫吱喃 等。 ”雜環氧基"指〇 -雜環及”經取代的雜環氧基"指〇 -經取代 的雜環。 ”硫醇”指 S Η基。 ”硫烷基’’指-S -烷基。 ’’經取代的硫烷基”指-s -經取代的烷基。 ”硫環烷基”指-S -環烷基。 ，，經取代的硫環烷基"指S _經取代的環燒基。 ，，硫芳基，，指· S -芳基，且”經取代的硫芳基”指_ s -經取代 的芳基。 ，，硫雜芳基，，指-S -雜芳基及”經取代的硫雜芳基H經 取代的雜芳基。 ，，硫雜環，，指_ S -雜環及”經取代的硫雜環”指_ S 經取代的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) -121 -
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;娜· 訂： 1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 119 五、發明說明（） 雜環。 ”藥學上可接受之鹽”指式I化合物在藥學上可接受之鹽， 此鹽衍生自各種技藝中已知之有機及無機抗衡離子，且經 由實例包括：鋼，钾，#5，鍰，铵，四燒铵等；且當分子 中含有鹼性官能基時，有機或無機酸之鹽，如氫氯化物， 氫溴化物，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，醋酸鹽，甲磺醯酸鹽， 醋酸鹽，馬來酸鹽，草酸鹽等。 化合物之製備 本發明化合物可利用以下的一般方法及步驟，由易取得 之起始物質中製備。應了解，示出典型或較佳的反應條件 (即反應溫度，時間，反應物之莫耳比例，溶劑，壓力 等），除非另有所示也可使用他的反應條件。可依所使用的 特殊反應物或溶劑變化最適宜的反應條件，但如此條件可 由精藝者依例常之最佳步驟決定。 另外，如精藝者所明白的，爲避免某些官能基進行非欲 求反應有必要使用傳統的保護基。針對各種官能基之適合 的保護基，及針對保護及去保護特殊基團之適合條件爲技 藝中所熟知的。例如，許多保護基述於T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition，Wiley，New York，1991，及此中所示之參考。 再者，本發明化合物通常含有一個以上的對掌中心。因 此，若欲求時，此化合物可製備或分離成純的立體異構 物，即，呈個別的對映體或非對映立體異構物，或呈立體 異構物-富含之混合物。所有此種立體異構物（及富含之混 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線_ 1239954
發明說明（ 口物)均包括在本發明範圍 構物(或富含之混合物)可利用：：另有所示。純的綱 中熟知之立體選擇性試劑製備，另：光性之起始物或技毫 混合物可利用對掌性管柱芦：，二外，此化合物之綱 在較佳的合成方法中，、2明解析劑等來分離。 基酸衍生物予以製備：〇“物可由偶合下式之鹿
R3 R3* H0N
0P1 其中R及R3如此中所定義，且pl是羧基保護基（如院基， P甲基乙基等），偶合以適當官能化之雜芳基或雜環中擇 物例如，此偶合反應之進行可由胺基酸衍生物之胺基I 雜芳基或雜環基中間物中置換離去基，如氣，溴，碘，3 苯基等而進行；或以羰基-官能化之中間物還原性烷化胺^ 酸衍生物之艇基。此偶合反應是精藝者熟知的。 經由說明，式I代表性化合物之合成示於流程I中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -·線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 121 1239954 A7 B7 五、發明說明（
流程I
CI 人 N/ N
Cl NO, 2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如流程1所示的1，5 -硝基尿喊咬，1，（可購自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin USA)依 Whittaker， J. Chem. Soc. 1951，1565中之步驟，以嶙窥氯及N，N·二甲 基苯胺處理，生成1，3·二氯-4-確基喃淀，2。 1，3-二氣-4-硝基嘧啶，2，再與約1莫耳當量的下式的 胺基酸衍生物反應：H2N-CH(R3)C(0)X，其中R3及X如此 124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1239954 A7 B7 …122、 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中所定義，或X是〇pi ,其中pi是羧酸保護基，並有三烷胺 基，如二異丙基乙胺（DIEA)，之存在。典型而言，此反應 在惰性稀釋劑中進行，如二氯甲烷，溫度由約至約^ °C ’歷約5分鐘至約6小時，以生成中間物3。 中間物3之硝基再利用傳統的還原劑還原，如氫及 Pd/C。當以氫及Pd/C爲還原劑時，也可移去中間物3之氯 基。此反應通常由3與Degussa型Pd/C催化劑（通常2〇%)及 過量的碳酸氫鈉在惰性稀釋劑中接觸而進行，此稀釋劑如 甲醇，在氫下（通常約55 psi)及環境溫度下歷約12至36小 時，可生成胺基中間物4。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺$基中間物4再與下式：R5_S(0)2_C1之磺醯氯反應，其 中R5如此中所定義，以生成磺醯胺中間物5。此反應通常 由胺基中間物4與至少1當量，較好約！丨至約2當量之磺醯 氯在惰性稀釋劑中（如二氯甲烷）反應而進行。通常，反應 在由約-7 0 C至約4 0 °C下進行約1至約2 4小時。較好，此 反應在適合的鹼存在下進行，以清除反應中產生之酸。適 合的驗經由實例如：三級胺，如三乙胺，二異丙基乙胺， N -甲基嗎福啉等。另外，反應在Sch〇tten _ Bauinaim型條件 下進行’利用鹼水溶液，如氫氧化鈉等，爲鹼。反應一旦 元全’生成之績胺5以傳統方法回收，如中和作用，萃 取，沉澱，層析，過濾等。 其他的雜芳基中間物也可應用於上述之反應中，包括2_ 氯-3-硝基吡 p井（j Med· Chem. 1984, 27，1634) ; 4-氯_5-硝 基咪唾（J· Chem. Soc· 1930, 268);等，但亦不限於此。 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 Γ^__B7 五、發明說明（123) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 應用於上述反應中之胺基酸衍生物或爲已知化合物，或 可製備自已知化合物，並應用傳統的合成步驟進行。例 如’胺基酸衍生物可C-烷化商品化之2-乙醯胺基丙二酸二 乙酯而成（Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA)利用燒基或 經取代的烷基鹵烷化。此反應之進行係將2 _乙醯胺基丙二 酸二乙酯以至少一當量的乙氧化鈉及至少一當量之垸基或 經取代的烷基自在迴流乙醇中處理歷約6至約1 2小時而 成。生成的C -坑化的丙二酸@旨去乙酿化，超化及去瘦化， 係在迴流下之鹽酸水溶液中加熱約6至約1 2小時，以生成 胺基酸，通常呈鹽酸鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適用於上反應中之胺基酸衍生物實例包括下列，但不限 於此：L -丙胺酸甲酯，L -異白胺酸甲酯，L·白胺酸曱酯， L·纈胺酸甲酯，卢第三-丁基-L -天冬胺酸甲酯，L_天冬 醯胺第三-丁酯，s-Boc_L-賴胺酸甲酯，ε-Cbz-L-賴胺 酸甲酯，r_第三丁基-L-穀胺酸甲酯，L-穀胺酸第三-丁 酯，L-(N_甲基）組胺酸甲酯，L-(N_芊基）組胺酸甲酯， L-甲硫胺酸甲酯，L-(0-苄基）絲胺酸甲酯，L-色胺酸甲 酯，L-苯丙胺酸甲酯，L-苯丙胺酸異丙酯，L_苯丙胺酸苄 酯，L -苯丙胺醯胺，N_甲基-L·苯丙胺酸苄酯，3 -羧基-D,L·苯丙胺酸曱酯，4 -羧基- D，L -苯丙胺酸甲酯，L-4 -氯 苯丙胺酸甲酯，L-4_(3-二甲胺基丙氧基）苯丙胺酸甲酯， L-4 -碘苯丙胺酸甲酯，1-3,4_亞甲二氧基苯丙胺酸甲酯， L-3,4 -乙二氧基苯丙胺酸甲酯，L_4·硝基苯丙胺酸甲酯， L-酪胺酸甲酯，D，L·高苯丙胺酸甲酯，L-(0 -甲基）酪胺 -126- 用中國國家標準(⑶S)A4規格(21〇 - 297公釐) 1239954 a7 B7 124 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 酸甲酯，L-(〇_第三-丁基）酪胺酸甲酯，L-(〇 -芊基）酪胺 酸甲酯，L-3,5 -二碘酪胺酸甲酯，L-3 -碘酪胺酸曱酯，；5 奈基）_L -丙胺酸甲g旨’ y5-(2 -審基）_l_丙胺酸甲@旨， 卢-(2 -遠吩基）-L -丙胺酸甲酯，卢-環己基-:^丙胺酸甲 酯，y5-(2-吡啶基）_L-丙胺酸甲酯，卢_(3_吡啶基）_L_丙 胺甲酉曰，/?_(4·ρ比淀基）-L -丙胺酸甲酉旨，yj_(2_p塞咬 基）-D，L -丙胺酸甲酯，θ·(ι，2,4_三唑_3·基）-D，L -丙胺 酸曱酯等。若欲求時，當然也可應用上述化合物之其他酯 或醯胺。 另外’在上述反應中也可應用從_輕基及從-硫竣酸。此 化合物爲技藝中熟知的，或可買得到，或可利用傳統的試 劑及反應條件製備自商品化起始物。 應用於上述反應中之磺醯氯或也是已知化合物，或爲可 以傳統合成步驟製備自已知化合物之化合物。此化合物通 常製備自相當的磺酸，即自SRls〇3H化合物，其中化5如 =中所定義，利用三氯化磷及五氣化磷。此反應通常由磺 酸與约2至5莫耳濃度當量之三氯化磷及五氣化磷，或純淨 的或在惰性溶劑中，如二氣甲烷，溫度在約至約8〇χ： 下歷約1至約4 8小時反應，生成磺醯氯。另外，磺醯氯可 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備自相當的硫醇化合物，即自sR^SH化合物，其中R5 如此中所定義，係在傳統的反應條件下以氣氣（CW及水處 理硫醇。 適用於本發明中之罐醯氣實例如下，但不限於此：甲坑 磺醯氣，2-丙燒續醯氯，i.丁燒績醯氣，苯績醯氣，卜審 -127- 本紙張尺度朗中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐） A7 1239954 _____ B7 125 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 磺醯氯，2-莕磺醯氯，對位-甲苯磺醯氯，甲苯磺酸 氯，4 -乙醯胺基苯磺醯氯，4_脒基苯磺醯氣，4_第三-丁 基苯續醯氯，4-溴苯磺醯氯，2_羧基苯磺醯氯，4-氰基苯 磺醯氯，3,4-二氯苯磺醯氯，3,5_二氯苯磺醯氯，3,4_二 甲氧苯磺醯氣，3，5 -二三氟甲基苯磺醯氯，4 -氯苯磺醢 氯，4-甲氧苯磺醯氣，2-甲氧羰基苯磺醯氯，4_甲基醯胺 基苯績醯氯，4 -硝基苯磺醯氯，4_硫醯胺基苯磺醯氯，4-三氟甲基苯磺醯氣，4·三氟甲氧基苯磺醯氯，2,4,6-三甲 基苯續醯氣，2 -苯基乙貌橫醯氯，2 -ρ塞吩續醯氯，5 -氯- 2 -邊吩續醯氯，2,5_二氯_4_遠吩續醯氯，2 -遠唑續醯 氯’ 2 -甲基-4-嘍唑磺醯氯，甲基-4-咪唑磺醯氯，1-甲 基吡唑磺醯氣，5 -氯-1，3·二甲基-4-吡唑磺醯氣，3-叶匕咬續醯氣，2 -嘧啶磺醯氣等。若欲求時，也可使用磺醯 氟’磺醯溴或磺酸酐替代上述反應中之磺醯氯，以形成磺 胺中間物5。 若欲求時，磺胺5可在磺胺氮原子上烷化，以生成化合物 6。例如，5可與過量的重氮甲烷接觸（例如，利用i •甲基_ 3 -硝基-1 ·亞硝胍及氫氧化鈉所產生的）以生成6，其中R 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 是甲基。也可應用其他傳統的烷化步驟及試劑來製備各種 本發明化合物。 在另一較佳具體實例中，本發明化合物可由離去基之置 換而製備，如流程2所示。 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3 〇,9 其中R3，Q及X如此中所定義；A，是雜芳基，經取代的雜 芳基，雜環或經取代的雜環，在雜芳基或雜環上含有二個 氮原子；且L1是離去基’如氯，溴，破，續酸目旨等。 典型而$，此反應之進行係將7及8大約化學計量相當地 混合於適合的惰性稀釋劑中，如水，二甲亞颯（Dms〇 ) 等，加上過量適合的鹼，如碳酸氫鈉，氫氧化鈉等以清除 反應中產生之酸。反應通常在約2 5 °C至1〇〇 °C下進行至反 應完全，此通常歷1至約2 4小時。此反應進一步述於美國 專利案No. 3,598,859號，其已以全文列爲本案參考。一旦 反應完全，產物9以傳統方法回收，利用如沉澱作用，層 析，過濾等。 又在另一具體實例中，本發明化合物，其中Q是NR4可 由適合的2 -酮基羧酸酯，1 〇行還原胺化作用而製備，此醋 之例子如丙酮酸酯，如流程3所示：
-129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --裝· 訂· · -線· 127、1239954 A7 五、發明說明（ 流程3 0-
NHL 11
R3 〇 12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中A，，R3及X如此中所述。 一般而言，此反應之進行係將等莫耳濃度量之⑺及“混 合在惰性稀釋劑中’如甲醇，乙醇，所在之條件可造成亞 胺之形成（未示出）。所形成之亞胺再於傳統條件下利用適 合的還原劑還原’如氰基氫硼化鈉，p^/pd/c等，以形成 產物12。在特別佳之具體實例中，還原劑是H2/pd/c，其 可納入最初之反應介質中由是令亞胺在一個容器中於原位 還原，生成12。反應較好在約20°C至約8(rc下進行，壓 力爲1至ίο大氣壓直到反應完全爲止，其通常歷i至約24 小時。一旦反應完全，產物1 2以傳、统方法甸收，包括層 析，過滤等。 另外，本發明某些化合物可經由流程4所示之錢_催彳匕< 嵌入反應予以製備，如流程4所示： -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝· -ISO, « . -線. 1239954 A7 __2_B7 五、發明說明（128) 流程4
其中A ”是雜芳基或經取代的雜芳基，在雜芳基環中含有2 個氮原子，且R3及χ(較好是烷氧基）如此中所定義。典型 而言，此反應利用醋酸鍺二聚體，Rh2(OAc)4，進行，於惰 性稀釋劑中，如甲苯，溫度在約2 5 °C至約8 0 °C，歷約【至 約1 2小時，可生成1 5。此反應進一步述於B.R. Henke et al J· Med. Chem. 1998, 41，5020-5036 及此中之參考文獻。 類似地，本發明某些化合物可以流程5所示之銅_催彳匕之 偶合反應來製備： 流程5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . · --線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a^~X3
R3 H.N
〇 17
X R3 x 16 15 〇 其中A"如此中所定義’ X3是ΐ ’如氯，溴或碘（較好θ 碘），且R3及Χ(較好是烷氧基）如此中所定義。典型而丄 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7 五、發明說明（129) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此反應利用碘化酮（Cul)及碳酸鉀在惰性稀釋劑中進行，如 N，N-二甲基乙醯胺（DMA)，溫度由約60°C至約120X：，歷 約1 2至3 6小時，可生成1 5。此反應進一步述於D. Ma et al., J· Am. Chem· Soc· 1998，120，12459-12467 及此中之參考文 爲合成容易之便，本發明化合物通常製成、酯，即其中χ 是烷氧基或經取代的烷氧基等。若欲求時，酯基可利用傳 統條件及試劑水解，生成相當的羧酸。典型而言，此反應 之進行係以至少1當量之鹼金屬氫氧化物處理酯，如氫氧 化鐘，鈉或鉀，於惰性稀釋劑中，如甲醇或甲醇及水之混 合物’溫度在約〇 °c至約2 4 °C，歷約1至約1 2小時。另 外’苄酯可以氫解作用移去，利用鈀催化劑，如p d/c，且 可利用甲酸移去第三-丁酯，以生成相當之羧酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 如精藝者明白的，存在於式〗_VII化合物取代基上任何之 其他官能基’可在上述的合成反應之前或之後容易地修飾 或衍生化’利用熟知之合成步驟。例如，存在於式VI化 合物或其中間物上之取代基上之硝基，可在p d催化劑（如 Pd/C)存在下行氫解作用而予以還原，生成相當的胺基。 此反應通常在約2 0。(：至約5 0 °C下進行約6至約2 4小時，並 在惰性稀釋劑中，如甲醇。可製備在R3及/或R3,取代基上 具有硝基之化合物，如可在上述之偶合反應中利用4 _硝基 苯基丙胺酸。 類似地’说淀基可在鉑催化劑存在下氫化，如氧化鉑， 且在酸性稀釋劑中，以生成相當的六氫吡啶類似物。一般 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公Μ ) 1239954 A7 ---- B7 、發明說明（） 而言，此反應之進行係以氫處理峨淀化合物，壓力由約20 psi至約60 psi，較好約40 psi，並有催化劑之存在，溫度由 約2 0 °C至約5 0 °C，歷約2至約2 4小時，於酸性稀釋劑中， 如甲醇及鹽酸水溶液之混合物。 另外，當式I-VII化合物或其中間物R3及/或R3’取代基含 有一級或二級胺基時，此胺基可在上述偶合反應之前或之 後進一步衍生化，生成如醯胺，橫醯胺，脲，硫腸，胺基 甲酸酯，二級或三級胺等。在R3及/或R3’取代基上具有一 級胺基之化合物，則可如上述由相當的硝基化合物行還原 反應而製備。 經由説明，具有含一級或二級胺基之取代基之式J — VII化 合物或其中間物，如其中R3是（4 -胺基苯基）甲基，可利用 傳統的酿化減劑及條件容易地]ST ·酿化，以生成相當的醯 胺。此醯化作用反應通常以至少1當量，較好約i i至約i 2 當量的羧酸處理胺基化合物而進行，並有偶合試劑之存 在，如碳化二亞胺，BOP試劑（苯並三峻_丨_基氧基-表（二 甲胺基）7T氣騰鱗）等’在惰性稀釋劑中，如二氯甲燒， 氯仿，乙腈，四氫呋喃，Ν,Ν-二甲替甲醯胺等，溫度由約 0 C至約3 7 C ’歷約4至約2 4小時。較好，使用促進劑以 助醯化反應，如N·羥基琥珀醯亞胺，h幾基-苯並三峻， 等。適用於此反應中之羧酸實例包括下列，但不限於此。 N -第二丁氧羰基甘胺酸，N -第三丁氧羰基·L_苯丙胺 酸，N-第三-丁氧羰基-L_天冬胺酸苄酯，苯甲酸，N_第三 丁氧羰基異哌啶酸，N_甲基異哌啶酸，第三_丁氧羰基 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --裝· · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954
五、 發明說明（3Ί) 哌哫酸，N -第三-丁氧羰基_L_四氫異喹啉·3_幾酸，n•(甲 苯-4_續驢基）_L -脯胺酸等。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 另外，含有一級或二級胺基之式VII化合物或其中間 物，可利用醯基鹵或羧酸酐N·醯化之，以形成相當的酿 胺。此反應之進行通常是將胺基化合物以至少一 ♦旦 田里 ,fit 好約1 · 1至約1.2當量之醯基自或羧酸酐接觸，於惰性稀釋 劑中，如二氯甲烷，溫度由約-7(rc至約4〇χ：，歷約【至約 24小時。若欲求時，可使用醯化催化劑，如4_(n，n-二甲 胺基）吡啶促進醯化反應。醯化反應較好在適合的鹼存在下 進行，以清除反應中所產生之酸。適合的鹼經由實例包 括：三級胺，如三乙胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎福琳 等。另外’反應可在Schotten · Banmann型條件下進行，利 用鹼如氫氧化鈉等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適用於此反應之醯基卣及羧酸酐實例包括下列，但不限 於此：2 -甲基丙醯氯，三曱基乙醯氣，苯乙醯基氣，；醯 氯，2 -溴芊醯氯，2 -曱基苄醯氯，2 -三氟甲基苄醯氣，異 菸鹼醯基氣，菸鹼醯基氯，皮考p林醯氣，醋酐，琥珀酸肝 等。胺基甲醯氯，如N，N -二甲基胺基甲醯氯，N，N -二乙 基胺基甲醯氯等，也可用於此反應中以生成脲類。類似 地，也可應用二碳酸酯，如二碳酸二第三-丁酯，來生成胺 基甲酸酯。 於類似方式下，含有一級或二級胺基之式I-VII化合物或 其中間物，可利用磺醯鹵或磺酸酐N-磺化以形成磺胺。適 用於此反應中之磺醯自及磺酸酐包括下列，但不限於此： -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 ^"" 1239954 五、發明說明（132 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲烷續醯氯，氣甲燒績醯氣，對位-甲苯續醯氣，三氟甲烷 續酸酐等。類似地，可使用胺磺醯氯，如二甲基胺磺醯 氯，以生成硫酸胺（如，〉N-S02_N<)。 另外，存在於式I - V11化合物或其中間物取代基上之一級 及二級胺基，可與異氰酸鹽或硫異氰酸鹽反應，分別生成 脲或硫脲。此反應之進行通常是將胺基化合物以至少i當 量’較好约1.1至約1.2當量的異氰酸鹽或硫異氰酸鹽，在 惰性稀釋劑中接觸，如甲苯，溫度由約2 4 °C至約3 7 °C，歷 約12至約24小時。用於此反應中之異氰酸鹽及硫異氰酸鹽 可買得到或可利用熟知之合成步驟製備自商品化之化合 物。例如，異氰酸鹽及硫異氰酸鹽可由適合的胺與光氣或 硫光氣反應而容易地製備。適用於此反應中之適合的異氰 酸鹽及硫異氰酸鹽包括下列，但不限於此：異氰酸乙酯， 異氰酸正丙酯，異氰酸4·氰基苯基酯，異氰酸3_甲氧基苯 基酯，異氰酸2 -苯基乙基酯，硫異氰酸甲酯，硫異氰酸乙 酯，硫異氰酸2 -苯基乙酯，硫異氰酸3 -苯基丙酯，硫異氰 酸3-(N，N -二乙胺基）丙酯，硫異氰酸苯酯，硫異氰酸苄 酯，硫異氰酸3 -吡啶基酯，異硫氰酸螢光素酯（異構物j) 等。 再者，當式I-VII化合物或其中間物含有一級或二級胺基 時，胺基可利用酸或酮還原性燒化，形成二級或三級胺 基。此反應之進行通常是將胺基化合物與至少1當量，較 好約1 · 1至約1.5當量的醛或酮，及至少1當量（以胺基化合 物爲準）的金屬氫化物還原劑，如氰基氫硼化鈉，在惰性稀 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --裝· · -丨線· 1239954 Α7 _ ___ Β7 五、發明說明（133) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 釋劑中接觸，如曱醇，四氫呋喃，及其混合物等，溫度由 約0°C至約50 X：，歷約1至約72小時。適用於此反應中之 醛及酮經由實例包括有：苄醛，4_氯苄醛，戊醛等。 以類似方式，當式I · V11化合物或其中間物有含有經基之 取代基時’巍基可在上述偶合反應之前或之後，進一步修 飾或衍生化，生成如醚類，胺基甲酸酯等。在R3取代基上 有羥基之化合物，也可利用由酪胺酸等衍生而來之胺基酸 衍生物，在上述反應中製備。 經由實例，具有含羥基取代基之式I-VII化合物或具中間 物，如其中R3是4-(羥苯基）甲基，可容易地〇-烷化以形成 醚類。此Ο -燒化反應之進行通常是將羥基化合物與適合的 鹼或鹼土金屬鹼，如碳酸鉀，在惰性稀釋劑，如丙酮，2 -丁酮等，接觸以形成羥基之鹼或鹼土金屬鹽。此鹽通常並 不分離，但於原位與至少1當量之烷基或經取代的烷基鹵 或續酸鹽反應，如嫁基氯，溴，破，甲續醯鹽或甲苯續故 鹽，以生成醚類。一般而言，此反應進行的溫度範圍由約 60°C至約150°C，歷約24至約72小時。較好在反應應用有 烷基氯或溴時，在反應混合物中加入催化劑量之蛾化納或 破化卸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適用於此反應中之燒基或經取代的燒基自及續酸鹽實例 包括下列，但亦不限於此：溴乙酸第三·丁酿’氣乙酿胺 第三-丁酯，卜溴乙基苯，以·溴苯基乙酸乙酯，2-(N-乙基-N -苯胺基）乙基氣，2-(N，N -乙胺基）乙基氣’ 2-(N，N -二異丙胺基）乙基氯，2-(N，N -二苄胺基）乙基氯’ -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（134) 3-(N，N-乙胺基）丙基氯，3·(Ν·苄基-N_甲胺基）丙基氯， N_(2-氣乙基）嗎福啉，2-(六甲亞胺基）乙基氯，3-(N-甲 基六氫峨p井）丙基氯，1-(3 -氣苯基）-4·(3 -氯丙基）六氫峨 井’ 2 _ ( 4 -經基-4 -苯基7Τ座*比淀）乙基氯’ Ν_弟二·丁氧談 基_3-六氫吡啶甲基甲苯磺酸鹽，等。 另外，存在於式I-VII化合物或其中間物取代基上之羥基 可利用Mitsunobu反應予以0 燒基化之。在此反應中， 醇’如3·(Ν，Ν -二甲胺基）-1_丙醇等，與約1.0至約1.3當 量之三苯膦及約1.0至約1.3當量的偶氮二羧酸二乙酯在惰 性稀釋劑中反應，如四氫呋喃，溫度由約_丨〇 °C至約5 °C， 歷約0.25至約1小時。約1.0至約1.3當量的羥基化合物，如 Ν -第三-丁基絡胺酸甲酯，再加入且反應混合物在約〇 t至 約3 0 °C之溫度中攪拌約2至約4 8小時，以生成〇 -烷化產 物0 以類似方式’式I _ V11化合物或其中間物含有芳基經基 時’可與芳基碘反應生成二芳基醚。一般而言，此反應之 進行是形成羥基之烷基金屬鹽，利用適合的鹼，如氫化 鈉，於惰性稀釋劑中如二甲苯，溫度由約_2 5 〇c至約i 〇 °C。鹽再以約L1至約1>5當量之溴化酮二甲硫複合物處 理’溫度由約1 0 X：至約3 0 °C，歷約0.5至約2.0小時，繼以 約1 · 1至約1.5當量之芳基破，如2 -硤苯甲酸鈉等。反應再 加熱約7(TC至約150。(：，歷約2至約24小時，以生成二芳基 醚。 另外’含每基之化合物也可容易地衍生化以生成胺基甲 137- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線丨- -^1 ϋ .1 I I ϋ ϋ .1 I .1 I ϋ ϋ I ϋ ϋ ^ I ϋ · 1239954
發明說明（ I酯。在製備此胺基甲酸酯之一方法中，斗τ Τ 式1 _ ν 11羥基化 合物或其中間物，與約1·〇至約1·2當量乏4说甘 田里<4-硝基苯基氣甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 故醋在惰性稀釋劑中接觸，如二氯甲烷，溫度由約25^ 至約〇°C ’歷約0.5至約2.0小時。以過量，較^約2至約5合 量之三坑胺基’如三乙胺’處理所生成之碳酸酯，歷約 至2小時，再以約以至約15當量的—級或二級胺，可生成 胺基甲酸酯。適用於此反應中之胺實例魚私 只N巴枯下列，但亦不 限於此：六氫吡畊，1 甲基六氫吡畊，1 产 1 1 G醯基氫峨 畊，嗎福琳，硫嗎福P林，峨洛淀，六氫咐;咬等。 另外’在製備胺基甲酸酯之另一方法中，含有超基之化 合物與約1.0至約：L5當量之胺甲酸氣在惰性稀ϋ中接 觸，如二氣甲烷，溫度由約2 5 X：至約7 0。(：，歷約2至約7 2 小時。典型而言，此反應在適合的鹼存在下進行，以清除 在反應中產生之酸。適合的鹼實例包括：三級胺類，如三 乙胺，二異丙基乙胺，Ν_甲基嗎福啉等。另外，在反應混 合物中較好加入至少1當量（依羥基化合物而定）的4_(νν_ 二甲胺基）峨淀’以促進反應。適合於此反應中之胺甲醯氯 包括二甲基胺甲醯氯，二乙基胺甲醯氯等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另外，當式卜VII化合物或其中間物含有一級或二級護基 時’此無基可容易地轉化成離去基’並予以置換以形成胺 類，硫化物及氟化物。一般而言，當在這些反應中應用對 掌性化合物時，黏附在衍生化藉基上之碳原子之立體化學 通常是倒立的。 這些反應通常先將經基轉化成離去基，如甲苯橫酸鹽， -138 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7 136 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 即基化合物以至少1當量之續酿_處理，如對位-甲苯橫 醯氯等，於吡啶中。此反應進行的溫度通常是由約至 約7 0 C，歷約1至約4 8小時。生成之甲苯磺酸鹽再以疊氮 化鈉容易地置換，如甲苯磺酸鹽以至少丨當量之疊氮化鈉 在惰性稀釋劑中接觸，如N，N _二甲替甲醯胺及水之混合 物，溫度由約0 C至約3 7 °C，歷約χ至約i 2小時，以生成 相當的疊氮化物。此疊氮基再氫化還原，利用WPd/c催化 劑以生成胺基（_nh2)化合物。 類似地，甲苯磺酸鹽可以硫醇容易地置換，以生成硫化 物。此反應之進行通常將甲苯續酸鹽與至少1當量之硫 醇，如硫酚，在適合的鹼存在下接觸，如i，8 •二吖二環 [5.4.0]^ 碳-7-晞（DBU)，並在惰性稀釋劑中如n , N _二 甲替甲醯胺，溫度由約〇 °C至約3 7 °C，歷約1至約1 2小 時，以生成硫化物。另外，以嗎福啉三氟化硫處理甲苯磺 酸鹽’於惰性稀釋劑中，如二氯曱烷，溫度由約〇 t至約 3 7 C ’歷約1 2至約2 4小時，可生成相當的氟化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 再者，式I-VII化合物或其中間物具有含碘芳基之取代基 時’如當R3是（4«•破苯基）甲基時，可在上述偶合反應之前 或之後，容易地轉化成二芳基化合物。典型而言，此反應 之進行是將碘芳基化合物以約1· 1至約2當量之芳基鋅化礎 處理’如2 -(甲氧談基）苯基辞化破，並有把催化劑之存 在，如肆（三苯膦）化鈀，於惰性稀釋劑中，如四氫唤喃， 溫度由約2 4 °C至約3 0 °C，直到反應完全爲止。此反應進— 步述於如：Rieke，J· Org. Chem. 1991，56，1445 中。製備- -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 x 297公餐) " " ------- ^___ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 137 發明說明（） 芳基衍生物之另外方法述於國際專利案WO 98/53817中， 發表於1998年12月3曰，其揭示已列爲本案參考。 在某些例子中，式I-VII化合物或其中間物可含有具一個 以上硫原子之取代基。當存在時，此硫原子可在上述偶合 反應之前或之後氧化，生成亞颯或颯化合物，利用傳統的 試劑及反應條件進行。氧化硫化物化合物成亞规之適合的 試劑經由實例包括：過氧化氫，3 -氯過氧苯甲酸 (MCPBA)，過碘化鈉等。氧化反應之進行通常將；5免化物以 約0.95至約1· 1當量之氧化試劑在惰性稀釋劑中接觸，如二 氯甲烷，溫度由約-5 0 °C至約7 5 °C，歷約1至約2 4小時。 生成之亞颯再進一步氧化成相當的ί風，即亞ί風以至少又一 當量之氧化試劑接觸，如過氧化氫，MCPBA，高錳酸鉀 等。另外，颯也可由硫化物與至少2當量，且較好過量之 氧化試劑接觸而直接地製備。此反應進一步述於March， ’’Advanced Organic Chemistry"，4th Ed. pp 1201_1202, Wiley Publisher，1992 0 製備本發明化合物的其他步驟及反應條件，述於下文的 實例中。 藥學調和物 當充作藥物應用時，本發明化合物通常以醫藥組合物型 式投予。這些化合物可以各樣的路徑投予，包括口服，經 直腸’穿皮，皮下，靜脈内，肌内及鼻内。在可注射劑及 口服組合物二方面，這些化合物均是有效的。此組合物以 藥學技藝中熟知之方式製備，且含有至少一種活性化合 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線- 1239954
發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物。 本發明也包括醫藥組合物，其中除了活性組份之一種以 上的式I-VII化合物，並加上藥學上可接受之载劑。在製 備本發明組合物時，活性組份通常混合以賦形劑，以賦形 劑稀釋，或關閉在此載劑之内，其可呈膠囊，發泡性顆 粒，紙或其他容器等型式。所應用的賦形劑通常是適合投 予至人體或其他哺乳動物之賦形劑。當賦形劑充作稀釋劑 使用時，其可爲固體，半固體，或液體物質，其可充作溶 媒，載劑或活性組份之介質。因此，組合物可呈錠劑，丸 劑，散劑，糖錠，發泡顆粒劑，扁囊劑，酏劑，懸液劑， 洛液劑’糖漿劑，氣霧劑（呈固體或於液體介質中），油膏 含有如高達10%按重計以上之活性化合物，軟及硬明膠膠 囊劑，栓劑，無菌可注射溶液劑及無菌包裝之散劑。 在製備調和物時，必需碾磨活性化合物以生成適當的粒 大]’再與其他組份混合。若活性化合物是實質地不 ’谷’其通常可碾磨至小於200孔篩以下之粒子大小。若活 性化合物實質上是水溶性的，通常以碾磨調整粒子大小， 以在調和物中有實質均勻的分佈，如約40孔篩。 上適合的賦形劑實例包括：乳糖，右旋糖，蔗糖，山梨 醇’甘露醇，澱粉，阿拉伯膠，磷酸鈣，藻酸鹽，西黃耆 膠’明膠’矽酸鈣，微晶體纖維素，聚乙烯吡咯啶酮，纖 維素’水，糖漿及甲基纖維素。調和物可另外含有：潤滑 劑如滑石’硬脂酸鎂，及礦油；沾濕劑；乳化劑及助懸 别’保藏劑如羥基苯甲酸甲酯及丙酯；甜味劑；及芳香 -141 -
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •έ· 0 線· A7 1239954 五、發明說明（139) 劑。本發明之組合物可調和成一旦應用技藝中已知步骤投 予至病人後，活性組份可有快速’持續或延緩之釋出。 組合物較好調和成單位劑型’各劑含有約5至約1 〇〇毫 克，較好約1 0至約3 0毫克的活性組份。所謂的，，單位劑型，， 指物理上分離的單位，適合充作人類及其他哺乳動物之單 位劑型，各單位含有預定量之活性物質，經估計可產生欲 求的治療作用，其中並加有適合的藥學賦形劑。 活性化合物在大的劑量範圍内均有效，且通常以藥學有 效劑量投予。然而要了解，確實投予之化合物劑量可由醫 師基於相關狀況來決定，包括欲治療之狀況，所選用的投 藥路徑，所投予之確實化合物，個別病人之年齡，體重及 反應，病人症狀之嚴重度等。 於製備固體組合物如錠劑時，主成份混合以藥學賦形劑 形成固體預調和之組合物，其中含有本發明化合物均質的 混合物。當這些預調和組合物爲均質的時，其意味活性組 份係均勻分散在整個組合物中，如此組合物可容易地再細 分成相當的有效單位劑量，如錠劑，丸劑及膠囊劑。此固 體預調和物再細分成上述型式之單位劑型，其中含有由〇 ι 至約500耄克的本發明活性組份。 本發明的錠劑或丸劑可塗覆之，或化合之以生成可提供 ^長作用皿處之劑型。例如，錠劑或丸劑可含有内層劑量 及外層劑里組伤，後者爲前者之被膜型式。此二组份可以 $衣層分離，其用以抗阻胃中之崩散作用，並令内部組份 完整通過十二指腸，或可延長釋出。各樣的物質均可用於 142 本紙張尺度_ t關家標準（CNS)A4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 297公釐） -------tr-------------------------------- 1239954 Α7 Β7 五 、發明說明（
14C 此腸衣層或衣劑，此物質包括許多的聚合酸及聚合酸與如 蟲膠，鯨醇及醋酸纖維素等物質之混合物。 σ 本發明新穎組合物可納入其中，以口服或注射方式投 <液體型式包括經適度芳香化之糖漿水溶液，水性或油性 懸液劑，及加有食用油之加芳香劑之乳劑，食用油如棉籽 油，芝麻油，椰子油，或花生油，以及酏劑及類似的藥用 溶媒。 供吸入或吹入之組合物包括於藥學上可接受之水性或有 機溶劑，或其混合物中之溶液劑及懸液劑，及散劑。液體 或固體組合物可含有適當的藥學上可接受之賦形劑，如: 文所述。較好組合物經由口或鼻呼吸道投予以達局部或全 身性作用。於較佳的藥學上可接受溶劑中之組合物可利用 ^性氣體噴霧之。經噴霧之溶液劑可直接自嘴霧裝置中吸 取，或噴霧裝置可接上面罩密封袋，或接上間歇的正壓吸 氣機器。溶液劑，懸液劑或散劑組合物均可自裝置中投 予，較好是口服或經鼻，此裝置以適合方式遞送調和物。 以下調和物實例説明本發明之醫藥組合物。 調和物實例1 製備含有以下組份之硬明膠膠囊劑： 含量 (毫克/膠橐） 活性組份 3〇 〇 殿粉 30&0 硬脂酸鎂 5.0 -143 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2ΐθ X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -•襄· --線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 141 五、發明說明（！) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述組份混合再充填至340毫克量之硬明膠膠囊中。 調和物實例2 利用以下組份製備錠劑處方： 含量 組份 (毫克/錠劑） 活性組份 25.0 纖維素’微晶體 200.0 膠態二氧化矽 10.0 硬脂酸 5.0 將組份拌合並壓縮成錠，各重240毫克。 調和物實例3 製備含有以下組份之乾粉吸入式調和物 ： 組份 重量％ 活性組份 5 乳糖 95 活性混合物與乳糖混合，混合物加至乾粉吸入裝置。 調和物實例4 如下製備各含30毫克活性組份之錠劑： 組份 （毫克/錠） 活性組份 30.0毫克 澱粉 45.0毫克 微晶體纖維素 35.0毫克 聚乙烯基吡咯啶酮（呈1 0 %水溶液） 4.0毫克 羧甲基澱粉鈉 4.5毫克 144- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !239954
硬脂酸鎂 滑石 總計 〇.5亳克 120亳克 活性組份，澱粉及纖維素通過N〇 20美國孔篩，再充4八 混合，聚乙烯基吡咯啶酮溶液再與所生成之粉末混合，^ 再通過1 6號美國孔篩。如此產生之顆粒在5 〇 t _ 6 〇。。下乾 燥’並通過16號美國孔篩。先前已通過n〇 30美國孔篩之 羧基甲基澱粉鈉，硬脂酸鎂及滑石再加至顆粒中，而於混 合物在製錠機上壓錠，生成各重15〇毫克之錠劑。 調和物實例5 如下製成各含有40毫克藥物之膠囊劑： 含量 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 組份 活性組份 澱粉 硬脂酸鎂 / 總計 150.0毫克 將活性組份，纖維素，殿粉，硬脂酸鎂捽合，通過No. 20美國篩，再充填至硬明膠膠囊中，含量150毫克。 調和物實例6 如下製備各含有25毫克活性組份之栓劑： 組份 含量 活性組份 25亳克 飽和的脂肪酸甘油酯加至 2,000毫克 (毫克/膠囊） 40.0毫克 109.0亳克 1 ·〇毫克 · 線· -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7 五、發明說明（143) 活性組份通過No· 60美國篩，並懸浮在飽和的脂肪酸甘 油酯中，其先前已利用必要的最少量熱予以熔化。混合物 再倒入標準2.0克含量之栓劑模内，並令其冷卻。 調和物實例7 如下製備每5.0毫升含有50毫克藥物之懸液劑： 組份 含量 活性組份 50.0毫克 蒼黃膠 4.0毫克 羧甲基纖維素鈉（11%) 微晶體纖維素（89%) 50.0毫克 蔗糖 1.75 克 苯甲酸鋼 10.0毫升 香料及色素 適量 純水加至 5.0毫升 將藥物，蔗糖及蒼黃膠拌合， 通過No· 10美國孔篩 與先前製成的微晶體纖維素及羧甲基纖維素鈉於水中之溶 液混合。苯甲酸鋼，香料及色素以一些水稀釋，再以揽掉 方式加入。再加入足夠的水以產生所需之體積。 調和物實例8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 含量 組份 ίΆΑίΜΜΜΐ 活性組份 15·〇亳克 澱粉 4〇7.〇毫克 硬脂酸鎂 3.0亳克 -146- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） 1239954 A7 B7 五、發明說明（ 144 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 總計 425.0毫克 活性組份，纖維素，澱粉及硬脂酸鎂掉合，通過No. 2〇 美國孔篩，再充填至560毫克含量之硬明膠膠囊中。 調和物實例9 如下製備靜脈内調和物： 活性組份 等滲食鹽水 調和物實例1 0 如下製備局部調和物： 組份 活性組份 乳化蠟質 液態石蠟 白軟石蟻 白軟石蠟加熱至熔化。液體石蠟及乳化蠟納入其中再 拌至溶化。加入活性組份並繼續攪摔至分散爲止。混合再 冷卻至固化。 應用於本發明方法中的另一較佳調和物是應用穿皮遞、 裝置（”貼劑”）。此穿題貼劑可用來使本發明化合物以控制 劑里連續或斷續地輸注。藥物遞送之穿皮貼劑，其構成及 用法及技藝中熟知的。如見美國專利案5,023,252，公告於 1"1年6月11日，已列爲本案參考。此貼劑可設計成使' 物可連續、脈衝式或依所求地遞送。 含量 250.0毫克 1000毫升 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 至 含量 1- 10 克 30克 20克 100克 攪 送 藥 ___ -I I I I I I 4STV am MM a·· av SM av ^ ^ -147 1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 145 五、發明說明（） 當需要或欲將藥物組合物引入腦中時，也可使用直接或 間接的安置技術。直接技術通常涉及將藥物遞送導管放置 在宿主之腦室系統内以通過血腦障壁。此種可植入之遞送 系統用來將生物因子轉送至自體特殊的解剖區域内，述於 美國專利案5,011，472，已列爲本案參考。 間接技術，大體上是較佳的，通常是將組合物調和成使 藥物潛伏化可將親水性藥物轉化成脂溶藥物。潛伏化作用 之達成，一般是將存在於藥物上之羥基，羰基，硫酸，及 一級胺阻斷，使藥物較具脂溶性，易於運送穿越血腦障 壁。另外，將高張溶液由動脈内輸注也可加強親水性藥物 之遞送，其係可暫時打開血腦障壁。 利用性 本發明化合物可用來結合生物樣品中之vLA_4(從4/?1整 合素），即如此中所述的在競爭性結合分析中，化合物以15 "Μ以下之1C 5 〇値與VLA-4結合。因此，這些化合物在分 析樣品中之VLA-4上具有利用性。在此分析中，化合物可 結合至加有VL A - 4樣品之固相载體。由傳統方法可決定樣 品中VLA-4之含量，如使用三明治式EUSA分析法。另 外，經標記的VLA-4可用於競爭性分析中，以偵測樣品中 VLA-4之存在。其他適合的分析法爲技藝中熟知的。 此外，本發明某些化合物於活體内可經由與A _ 4之競 爭性結合，可抑制白血球與内皮細胞*νίΑ·4所調介的黏 附作用。因此，本發明化合物可用來治療*VLA_4或白血 球黏附所調介之疾病。此類疾病包括哺乳動物患者中所見
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------&」 -148- 1239954 A7 B7 五、發明說明（146) 之發炎疾病，如氣喘，阿茲海默爾氏病，動脈粥樣硬化， AIDS癡呆，糖尿病（包括急性年輕發作型糖尿病），發炎性 腸疾（包括結腸潰瘍及克隆氏病），多發性硬化，類風濕性 關節炎，組織移植，腫瘤轉移，腦膜炎，腦炎，中風，及 其他腦部外傷，腎炎，結膜炎，異位性皮膚炎，牛皮癬， 心肌絕血，及急性白血球-調介之肺傷害，如在成人呼吸窘 迫症候群中所見的。 上述鑑知之化合物之生物活性，可以各種系統分析之。 例如，化合物可固化在固相表面，再偵測可表現¥^_4之 細胞之黏附作用。利用此方式，可篩選大量的化合物。適 用於此分析中之細胞包括已知可表現VLA_4的任何白血 球，如T細胞，B細胞，單核球，嗜伊紅白血球及嗜鹼性白 血球。也可使用許多白血球細胞株，如jyrkat及u 937。 也可測試受試化合物競爭性抑制VLA - 4及VC AM - 1間結 合’或VL A - 4及已知可與VL A - 4結合之經標記化合物間結 合’如本發明化合物或VL A - 4之抗體，之能力。在這些分 析中’ VCAM -1可固化在固相表面。VCAM _1也可以有Ig 尾部（如IgG)之重組體融合蛋白質型式表現，如此可在免疫 分析中偵測到與VL A - 4之結合。另外，也可使用可表現 VCAM · 1之細胞，如經活化之内皮細胞或由VCAM - 1轉感 之纖維母細胞。爲偵測其阻斷與腦内皮細胞黏附之能力， 以述於國際專利案No. W0 91/05038爲特佳之分析法。此案 已列爲本案參考。 許多分析方式中均應用到經標記之分析組份。標記系統 149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
·1 «ϋ ϋ ϋ I 一一tfJ e^i i-i 1_1 ϋ ϋ I ϋ tmmK ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ 1·— ϋ ϋ 1^— ^1 ^1 ^1 ^1 ^1 I 1239954 A7 147 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可呈各種型式。標幟可直接或間接偶合至分析中之欲求組 份上，依技藝中熟知之方法進行。可使用各樣的標幟。組 份可以許多方法中之任一法標記。最常見之偵測法是使用 有Η， 1 S C或3 2 P標記化合物之自動顯影術。 非放射活性之標幟包括可與經標記抗體結合之配體，螢光 團’化學發H酵素’及抗體，可充作經標記配體特殊 結合配對成員之一。標幟之選擇依所要求之靈敏度，與化 合物共軛之難易，穩定性之要求及可運用之儀器等而定。 在治療發炎反應中，爲證明效力之適合的活體内模式包 括EAE (實驗性自體免疫腦脊聽炎），可在老鼠，大氣，天 竺鼠或靈長類上進行，以及其他依整合素而定之發光 模式。 “ 具欲求生物活性之化合物可依需求修飾之，以提供欲求 特性如有所改善的藥理特性（如活體内穩定性，生物利用率） 或可在診斷應用中被偵測之能力。穩定性可以各種方式分 析之，如在與肽酶或人類血漿或血清共培育下偵測蛋 <半衰期。此種蛋白質穩定性分析法有許多已有所描述（如 見 Verhoef et al·，Eur· j· Drng· Metab ph_ac〇kinet 15(2) ： 83-93) 〇 ? 於診斷目的下，各樣的標幟均可鏈結至化合物，其可間 接或直接提供可偵測之訊號。因此，本發明化合物可以各 種方式修飾以達各種終目的，而仍可保有生物活性。此 外，可在末端引入各種反應位置，以鏈結至粒子，固體a 質，巨分子等。 "迁又 -150 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
訂.· --線- 1239954 A7 一 B7 五、發明說明（） 經標記之化合物可應用於各種活體内或試管内之應用 上。也可應用各樣的標幟，如放射核種（如射出r線之放射 性同位素，如鉻-99或銦-1U)，螢光物（如螢光素），酵 素，酵素受質，酵素輔因子，酵素抑制劑，化學發光化合 物，生物發光化合物等。精藝者應了解其他可與複合物結 合之適當標幟，或可確定其應用於例常實驗中。這些標幟 結合可利用一般精藝者已知之標準技術來達成。 試管内用法包括诊斷應用，如偵測可表現VL A _ 4之白血 球之存在可追踪發炎反應。本發明化合物也可用於分離或 標記此細胞。此外，如上文所述及的，本發明化合物可用 來分析VLA-4/VCAM - 1交互作用可能的抑制劑。 在於活體内診斷顯影以鑑知如發光位置方面，通常可依 據熟知技術使用放射性同位素。放射性同位素可利用中介 之耳能基直接或間接結合至肽上。例如，已使用嵌合劑將 蛋白質與金屬離子放射性同位素結合，如二乙三胺五醋酸 (DTPA)及乙二胺四乙酸（EDTA)及類似分子。 複合物也可以順磁之同位素標記，以爲活體内診斷目 的，如在磁共振顯像（MRI)或電子自旋共振（ESR)中，二者 均是熟知的。一般而言，任何可具象化診斷影像之傳統方 法均可使用。通常將r及正子·射出之放射性同位素用於照 相顯影，而順磁性同位素應用於MRI。因此，化合物可用 於追踪個體發炎反應舒緩之過程。藉著偵測可表現VLA_4 之淋巴細胞之增加或減少，將有可能可決定出 病之特殊療程是否是有效的。 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1111111 線丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7
請 先 閱 讀 背 Φ 之 注 項 再 填 寫 本 頁 1239954 A7 B7 五 發明說明（
15C 紅白血球及嗜中性球，而造成發炎傷害。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 動脈粥樣硬化是一種動脈疾病（如冠狀動脈，頸動脈，大 動脈及腸骨）。基本傷害是動脈瘤，由内膜内隆起之局部斑 組成，有脂質之核心及加覆之纖維狀帽。動脈瘤會危害到 動脈血流並減弱受害之動脈。心肌及腦梗塞是此疾的主要 結果。巨嗟細胞及白血球會補充至動脈瘤，並造成發炎傷 類風濕性關節炎是一種慢性，可再復發之發炎疾病。其 主要引起關節之損傷及破壞。類風濕性關節炎先侵犯手及 腳的小關節，再涉及腕，肘，踝及膝。關節炎始自滑液細 胞與白血球之交互作用，白血球則是自循環中浸潤至關節 之滑液層中。如見，Paul，Immunology (3d ed. Raven，Press， 1993)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物的另一適應症是可治療由VLA-4所調介之 器官或移植物之排斥。近來對於移植組織及器官之外科技 術效率’已有相當的改進，如皮膚，腎，肝，心臟，肺， 騰臟及骨鑛。可能最主要的問題在於缺乏令人滿意之作用 物可使受者對所移植之自體移植物或器官有謗生免疫耐 性。當源自自體之細胞或器官移植至宿主時（即供者及受者 爲來自相同種類不同個體），宿主免疫系統似乎可發動免疫 反應對抗移植物中之外來抗原（宿主-對-移植物疾病），而 導致已移植組織之破壞。CDS —細胞、CCK細胞及單核細胞 均涉及於移植組織之排斥中。可結合至整合素之本發 明化合物是有用的，尤其可阻斷受者中異體抗原-謗生之免 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----*— - 1239954 A7 B7 五、發明說明（151) 疫反應，由是避免此細胞參與所移植組織或器官之破壞。 如見 Paul et al，Transplant International 9，420 425 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1996) ； Georcyznski et al., Immunology 87, 573-580 (1996) ; Georczynski et al·，Transplant Immunol. 3，55-61 (1995) ; Yang et al·, Transplantation 60, 71-76 (1995); Anderson et al· APMIS 102, 23-27 (1994)。 本發明結合VLA-4之化合物之相關用法是可調控涉及於’’ 移植物對宿主”疾病中之免疫反應（GVHD)。如見Schlegel et al·，J· Immunol. 155, 3856-3865 (1995)。GVHD是一種潛 在致命性疾病，其在免疫勝任細胞被轉移至源自異體之受 者時發生。在此狀況中，供者之免疫勝任細胞可侵犯受者 之組織。皮膚組織，腸上皮及肝是經常的標的，且可能會 在GVHD過程中被破壞。當免疫組鐡是被移植時，此疾病 出現尤其嚴重的問題，如在骨髓移植時，但在其他病例中 也有較不嚴重的GVHD報告，包括心臟及肝之移植物。本 發明之治療劑尤其可用來阻斷供者T細胞之活化作用，由 是干涉其在宿主中溶解標的細胞之能力。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物進一步用法是可抑制腫瘤之轉移。已有許 多腫瘤細胞據報告可表現VLA - 4，且可結合VLA - 4之化合 物，可阻斷此細胞與内皮細胞之黏附作用。Steinback et al.， Urol. Res· 23，175-83 (1995) ; Orosz et al.，Int· J· Cancer 60, 867-71 (1995) ; Freedman et al·，Leuk Lymphoma 13，47_52 (1994) ; Okahara et al.，Cancer Res. 54, 3233-6 (1994)。 本發明化合物進一步的用法是可治療多發性硬化。多發 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7 五、發明說明（ 152 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 性硬化是一種漸進式神經學自體免疫疾病，其在美國大約 侵犯250,000至350,000人口。多發性硬化被視爲是特殊自 體免疫反應之結果，其中某些白血球侵犯並啓動髓鞘質之 破壞，即覆蓋在神經纖維上之隔絕鞘。在多發性硬化之動 物模式中，直接拮抗VLA-4之鼠單株抗體已示出可阻斷白 血球與内皮之黏附作用，因此壁免中樞神經系統之發炎， 接著造成動物之麻癖16。 本發明之醫藥組合物適用於各種藥物遞送系統。可用於 本發明之適合的調和物見於Remingt〇n，s pharmaeeutieal Sciences, Mace Publishing Company，Philadelphia. PA，17th ed. ( 1985) 〇 爲了加強血清半衰期，化合物可包膠之，引入脂質體之 内腔中，製成膠態，或可應用其他傳統的技術，提供化合 物延長的血清半衰期。各樣的方法均可用來製成脂質體， 如述於·· Szoka et al·，，美國專利案 4 235 871、4 5〇1728 及4,837,028，其各自均列爲本案參考。 投予至病人之劑量依所投予爲何物，投藥目的，如預防 或治療，病人狀態，投藥方式等而定。在治療應用上，化 合物以足以治癒或至少部份遏止疾病及其併發症之症狀之 劑里投予至已罹患此疾的病人。將足以完成此點之劑量定 義爲”治療有效劑量”。可有效用於此之劑量依所治療之疾 病狀況，以及醫師依據發炎之嚴重性，病人之年齡，體重 及一般狀況等因素而作之判斷而定。 投予至病人之組合物呈上述之醫藥組合物型式。這些組 -155-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %: 訂---------線！ 1239954 A7 153 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物可以傳統的滅菌技術滅菌，或可過濾減菌。生成之水 ’谷液再包裝使用’或可冷凍乾燥，經冷凍乾燥的製劑可在 投藥前再與無菌的水性載劑混合。化合物製劑ipH値通常 在3及11之間，較好是5至9，且最好7至8。應了解，前述 賦形劑，載劑或穩定劑的某些用法可生成藥學鹽類。 本發明化合物之治療劑可依下列變化：如進行治療之特 殊用法，化合物投予之方式，病人的健康狀況，醫師的判 斷。例如，於靜脈内投藥時，劑量通常在每公斤體重約2〇 微克至約500微克，較好每公斤體重約1〇〇微克至約3〇〇微 克。用於鼻内投藥之適當劑量範圍通常是每公斤體重約〇 1 微微克至1毫克。有效劑量可自試管内或動物模式試驗系 統所衍生之劑量一反應曲線中外差求得。 本發明化合物也可結合或拮抗ii冷7， 從d卢2,々e/?7整合素之作用（雖然在本發明中以“4/91及 從i爲較佳）。因此，本發明化合物也可用來預防或恢復 由於這些整合素與其個別配體結合所謗生之症狀，失調症 或疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例如’國際專利案N〇 W〇 98/53817，公告於年1 2 月3曰（其揭示已列爲本案參考）及此中所示之參考文獻，均 描述由α 4；37所調介之失調症。此參考也描述用以決定“ * 卢7依賴性結合至VCAM-Ig融合蛋白質之拮抗作用之^ 析。 另外’可結合a d 2及a e 7整合素之化合物，特別可用 於治療氣喘及相關的肺炎。如見，M H Grays〇n Μ d ; L__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G x 297公爱） A7 1239954 ____Β7___ 154 五、發明說明（）
Exp. Med. 1998，188 (11) 2187-2191。與 7整合素結合 之化合物也可用於治療全身性紅斑狼瘡（如見，Μ · P a n g et al.，Arthritis Rheum 1 998, 4 1 (8)，1 45 6- 1 463); 克隆氏病，結腸潰瘍及發炎性腸疾（IBD)(如見，D.
Elewaut，et al·, Scand J· Gastroenterol 1998，33(7)，743-748) ; Sjogren，s 症候群（如見，u· Kroneld et al.，Scand J. Gastroenterol 1998, 27(3)，215-218);及類風濕性關節炎（如 見 Scand J· Gastroenterol 1996，44(3)，293-298)。且可結合 從6 丨之化合物也可用於預防授孕（如見H Chen et ai Chem. Biol. 1999，6，1-10)。 在此中所述一般式内的某些化合物也可充作本發明如此 中實例所説明化合物之合成的中間物。 提供以下的合成及生物實例以説明本發明，且不欲以任 何方式限制本發明範圍。除非另有所示，所有的溫度均爲 攝氏度數。 /皿又 ’、、 實例 在以下之實例中，以下縮窝有以下定義。若縮寫未明 定，其則有大體可被接受之定義。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ — — — — — — « — — — — — I, 線丨· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 aq 或 aq. =水性 AcOH =乙酸 bd =寬雙峰 bm =寬多峰 b s =寬單峰 Bn 4 一 甘 =卞基 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明說明（155)
Boc =N-第三-丁氧羰基 Boc2〇 =二-第三· 丁基二碳酸酯 BOP =苯並三唑-1-基氧基-叁（二甲胺基）六 氟化鳞 Cbz =爷酯基 CHC13 =氯仿 CH2C12 =二氯甲燒 (C0C1)2 =草酿氯 d dd =二個雙峰 dt =二個三峰 DBU =1，8 -二吖二環並[5.4 · 0 ]十一碳-7 -烯 DCC =1，3-二環己基碳化二亞胺 DMAP = 4_Ν，Ν-二甲胺基吡啶 DME =乙二醇二甲醚 DMF = Ν，Ν·二甲替甲驗胺 DMSO =二甲亞石風 EDC = 1-(3-二甲胺丙基）-3 -乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽 Et3N =三乙胺 Et20 =二乙酸 EtOAc =乙酸乙酯 EtOH =乙醇 e q 或 e q · =當量 -158- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（）
Fmoc Fmoc ONSu g h H20 HBr HC1 HOBT hr K2C03 L m MeOH mg MgS04 mL mm mM mmol mp N NaCl Na，2C〇3 NaHC03 :N-(9·芴基甲氧羰基） :N-(9 -芴基甲氧羰基）琥珀醯亞胺 :克 :小時 :水 :氫溴酸 =氫氯酸 :1_羥基苯并三唑水合物 =小時 =碳酸钟 :升 =多峰 =甲醇 =毫克 =硫酸鎂 =毫升 =毫米 =毫莫耳濃度 =毫莫耳 =熔點 =當量 =氯化鋼 =碳酸鈉 =碳酸氫鋼 159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1239954 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（ 157 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
NaOEt =乙氧化納 NaOH =氫氧化鈉 NH4C1 =氯化銨 NMM =N -甲基嗎福1(1 林 Phe =L _苯丙胺酸 Pro =L·脯胺酸 psi 二每平方英寸之镑數 Pt02 =氧化銘 q =四峰 quint. =五峰 rt =室溫 s =單峰r sat =飽和的 t =三岭 t-BuOH =第三-丁醇 TFA =三氟醋酸 THF =四氫吱喃 TLC 或 tic =薄層層析 Ts =甲苯確酸基 TsCl =甲苯磺醯基氯 TsOH =甲苯磺酸鹽 μ L =微升
方法A 160- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7 五、發明說明（15$ ΐ基酯製備步騣 利用 Brenner and Huber Helv. Chim. Acta 1953，36，1109 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之方法製備胺基酸甲酯。
方法B BOP偶合步骤 欲求的二肽酯由羧酸（1當量）與適合的胺基酸酯或胺基酸 酯鹽酸鹽（1當量），苯並三唑-1·基氧基-叁（二甲胺基）六氟 嶙酸鱗[BOP] (2.0當量），三乙胺（1 1當量）及DMF反應而 製成。反應混合物在室溫下攪拌一夜。粗製產物以快速層 析純化，可生成二肽酉旨。
方法C
氫化作用步驟I 氫化作用利用1 0 % p d/ C ( 1 0 %按重計）在甲醇中，以30 psi進行一夜。混合物經矽盤過濾，濾液濃縮可生成欲求的 化合物。
方法D 水解步驟I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對適當的酯之冰冷（0°C)THF/H2O溶液中（2 : i，5_1〇 毫升）加入LiOH(或NaOH)(0.95當量）。溫度維持在yc， 且反應可在1 - 3小時内完全。反應混合液以乙酸乙醋萃 取，且水相冷凍乾燥可生成欲求的羧酸鹽。
方法E
酯水解步驟II 對適合的酯之冰冷（〇°C)THF/H20溶液（2 : i，5_10毫 161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1239954 五、發明說明（ 升）中加入LiOH(l.l當量）。溫度維持在〇χ：，且反應可在 1-3小時内完全。反應混合物濃縮且殘留物以η2〇吸收， pH値以HC1水溶液調至2-3。產物以乙酸乙酯萃取，且混 合的有機相以鹽水洗，於MgS〇4上乾燥，過濾再濃縮以生 成欲求的酸。
方法F 酯水解步.驟n 適合的酯溶於二嘮烷/H2〇(l : ，再加入〇9當量的 0·5NNaOH。反應攪拌3-16小時，再濃縮。生成的殘留物 溶於H2〇中，再以乙酸乙酯萃取。水相冷凍乾燥可生成欲 求的羧酸鈉鹽。
方法G B 0 C移去步驟 鹽fe播水氣體’泡騰經〇C下適合的b〇c -胺基酸酯之甲 醇溶液，歷1 5分鐘，且反應混合物再攪拌3小時。溶液濃 縮成糖漿，再溶於EhO中並再濃縮。此步驟重覆，生成之 固體置高眞空下一夜。 方法Η
第三-丁基I旨水解步骤I 第三-丁基酯溶於CH2C12中，再以TFA處理。反應可在b 3小時内完全，此時反應混合物濃縮，且殘留物溶於η 2 〇 中並冷凍乾燥，生成欲求的酸。
方法I
EDC偶合步驟I -162- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 釋· 訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 160 五、發明說明（ 對叛酸（1當量）之CH2C12溶液中（5_2〇毫升），加入適合的 胺基酸鹽酸鹽（1當量），N•甲基嗎福琳（11_22當量）和及 1-搜基苯並三峻（2當量），置於冰浴中，再加人卜化二甲 胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺（11當量）。反應令其升至室溫 再攪拌-夜。反應混合物倒人h2〇中，且有機相以飽和的
NaHC〇3,鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4Na2S〇4)，過滤並濃 縮。粗製產物以管柱層析純化。
方法J IP C偶合步驟Τ τ 對羧酸（1當量）之DMF溶液中（5_2〇毫升）混合以適合的 胺基酸酯鹽酸鹽（1當量），當量）及卜羥基苯並三 唑（2當量），置於冰浴中，再加入卜㈠·二甲胺基丙基）·3_ 乙基碳化二亞胺（1.1當量）。令反應升高至室溫再攪拌一 夜。反應混合物分配在EtOAc及Η2Ο之間，且有機相以 0.2N檸檬酸，H20，飽和的NaHC03，鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU或NaJCU)，過濾並濃縮。粗製產物以管柱層析或 製備式TLC純化。
方法K
1三-丁基酯水解步驟II 第二-丁基@旨溶於CH2C12( 5毫升）再以TFA ( 5毫升）處理。 反應可在1_ 3小時内完全，此時反應混合物濃縮，且殘留 物溶於HsO中再濃縮。殘留物再溶於H2〇中，並冷泉乾燥 以生成欲求之產物。
方法L 163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ϋ ϋ n I I I I I 1 ϋ n I ί I I I I I I n ϋ n ϋ ϋ —i 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 ^------B7_____^五、發明說明（161) 歷基甲酸酯形成步驟T 在反應小管内混合以15·2毫莫耳，L0當量的起始的羥基 化合物（通常是酪胺酸衍生物）及丨86克（15 2毫莫耳，i 〇當 量）DMAP。再加入二氯甲烷（5〇毫升），三乙胺（212亳 升，1.54克，15.2毫莫耳，ΐ·〇當量）及二甲基胺基甲醯氣 (1.68毫升，1.96克，18.2毫莫耳，L2當量）。小瓶緊緊加 蓋，令反應混合物打轉以得均質的溶液。反應溶液再加熱 至4 0 °C。4 8小時後，所生成之無色溶液以tlc顯示已完全 轉化。反應溶液處理如下：5 0毫升EtO Ac及50毫升己貌加 至反應混合物中，生成的混合物以〇 5M檸檬酸（3x5 0毫 升），水（2x50毫升），1〇%k2C03(2x50毫升）及飽和的 NaCl (1x50毫升）洗滌，以MgS04乾燥，過濾並蒸發以生 成欲求化合物。 方法Μ 胺基甲酸酯形成步驟II 在反應小瓶内混合以84·34毫莫耳（1 ·0當量）啓始的藉基化 合物（通常是酪胺酸衍生物）和17.0克（84.34毫莫耳，1.0當 量）4 -硝基苯酯氯甲酸酯。加入二氯甲垸（7〇〇毫升）且小瓶 以隔膜加蓋。接上氮氣，且小瓶浸入4 : 1水/甲醇乾冰於 漿中，在攪拌下冷卻至-15°C。以5分鐘在攪拌下加入三乙 胺（29.38毫升，21.33克，210.81毫莫耳，2.5當量），並在-1 0〜· 15 °C下繼續攪拌1小時。以3分鐘在攪拌下加入N-甲 基六氫吡呼（9.35毫升，8.45克，84.34毫莫耳，ι·〇當量）， 在加溫至室溫繼續攪;拌一夜。反應混合物以700毫升己燒 -164- f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) .•裝： 0 · -1線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954
五、 162 發明說明（ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 稀釋，生成之混合物以10% κπ〇3重覆洗滌，直到在水層 觀察不到黃色爲止（此黃色來自4 -硝基酚）。混合物再以飽 和的NaCl洗滌，於無水MgS〇4上乾燥，過濾及蒸發。殘留 物溶於500毫升乙醇，再蒸發移去三乙胺。殘留物再次溶 於500毫升乙醇中，蒸發移去三乙胺。殘留物再溶於4〇〇毫 升乙醇，於攪:拌下加入600毫升水，以沉澱固體或油。若 形成的是油，油可劇烈攪拌以謗使其固化。固體再過濾、分 離。再重覆溶解’沉殿及過滤一次，生成之固體以水潤洗 以移去痕量之黃色。固體接受高壓眞空，直到重量保持固 定爲止，由是可生成欲求之胺基曱醯氧基化合物。
方法N 製備5_破_4(3H)·喃淀嗣 使用 Sakamoto et al 之方法（Chem. Pharm· Bull. 1986 34(7)，2719-2724)，將 4(3H)嘧啶酮轉化成 5·碘 _4(3H)·喃 啶酮，其有足夠的純度可轉化成4 -氣-5 -硤嘧啶。 --線· 方法Ο 製備4 ·氣· 5 -碘嘧啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-碘-4(3H)-嘧啶酮（1當量）懸浮在甲苯中，此中加入 POC13(2.0當量）。反應混合物加熱至迴流歷3小時，再冷卻 及濃縮。殘留物懸浮在水中，加4 N氫氧化鈉調至ρ η = 7， 再以乙酸乙酯萃取。有機萃取物，以鹽水洗滌，乾燥 (MgS04)，過濾再汽滌生成紅色油。粗製產物溶於甲醇 中，再加入矽膠。一旦濃縮後，已塗佈之矽膠填加至矽膠 管中，再以乙酸乙酉旨/己燒》溶離以生成標題化合物。 -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公爱）"' " 1239954 A7 B7 16c 五、發明說明（
方法P 製備N ( 5 -碱p密淀· 4 _基）-L-4-(N，N -二甲基胺甲酿氧基） 苯丙胺酸第三-丁酯 4-氣-5-碘嘧啶（1.0當量），L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧 基）-苯丙胺酸第三-丁基酯（1.0當量）及N,N_二異丙基乙胺 (2.0當量）於四氫吱喃之溶液，加熱迴流1 6小時。反應混合 物冷卻，再以水及乙酸乙酯稀釋。有機相以0.2N檸檬酸， 水，飽和的NaHC03，鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾並濃 縮。殘留物以矽膠層析純化，利用乙酸乙酯/己烷可生成標 題化合物。
方法Q
Suzuki偶合步驟I 對肆（三苯膦）鈀（0.04當量）之乙二醇二甲醚溶液，加入 N-(5-碘嘧啶·4_基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）-苯丙 胺酸第三·丁酯（1.0當量）。授摔約1〇分鐘後，加入硼酸或 醋（1.2當量）及2M Na2CO3(2.0當量），且反應燒瓶吸空乾燥 再以氮氣沖洗。反應加熱迴流3至1 6小時。反應混合物再 冷卻，以水及乙酸乙酯稀釋，且有機相以〇·2Ν檸檬酸， 水，飽和的NaHC〇3，鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾及濃 縮。另外，冷卻的反應混合物以乙酸乙酯稀釋，再以水 洗’飽和的NaHC〇3洗滌，乾燥（MgS04)，過濾及濃縮，以 管柱層析或在碎膠上行製備式薄層層析，以乙酸乙酯/己燒 進行，可生成欲求之產物。 方法R -166 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 項 再 填 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 κ 164 五、發明說明（）
Suzuki偶合步骤11 對肆（三苯膦）鈀（〇.〇2 - 0.05當量）之二甲替甲醯胺溶液， r清先閱璜背面之江意事項再填寫本頁) 加入Ν·(5·碘嘧啶-4-基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基） 苯丙胺酸第三-丁酯（1.0當量）。攪拌約10分鐘後，加入硼 酸（1.1-4.0當量）及Κ3ΡΟ4(1·5·2.0當量），且反應在l〇〇°C下 加熱3至1 6小時。反應混合物再冷卻，以水及乙酸乙酯稀 釋，且有機相以0.2N擰檬酸，水，飽和的NaHC03，鹽水洗 滌，乾燥（MgS04)，過濾再濃縮。以管柱層析或製備式薄 層層析在矽膠上以乙酸乙酯/己烷純化，可生成欲求的產 物0
方法S
Suzuki偶合步驟III 對肆（三苯膦）鈀（0.04當量），加入N_(5-碘嘧啶-4-基）-L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）·苯丙胺酸第三-丁酯（1.〇當 量），硼酸（1.1當量）及氯化鋰（3.0當量）之乙二醇二甲醚 /2M Na2C03( 1 : 1按體積計）溶液，加熱至迴流歷約6小 時。已冷卻之反應混合物以乙酸乙酯稀釋，再以水，鹽水 洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮。殘留物以碎膠管柱層 析，利用乙酸乙酯/己烷純化可生成欲求產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
方法T
Suzuki偶合步驟IV 對肆（三苯膦）鈀（0.05當量），N-(5-碘嘧啶-4·基）_L_4-(Ν，Ν·二甲基胺甲醯氧基）-苯丙胺酸第三-丁酉旨（ίο當 量），硼酸（1·5當量）及三-鄰位-甲苯膦（〇·；[當量）之乙二醇 -167- __________ _____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 165 五、發明說明（） 二甲醚/2MNa2C〇3(l : 1按體積計）溶液加熱至迴流約3小 時。冷卻的反應混合物以乙酸乙酯及水稀釋，水，鹽水洗 條，乾燥（MgS〇4)，過遽及濃縮。殘留物以製備式薄層廣 析在矽膠上利用乙酸乙酯/己烷純化，可生成欲求產物。
方法U
Heck反應步驟I Ν·(5·碘嘧啶-4-基）-L-4-(N，N_二曱基胺甲醯氧基 > 苯 丙胺酸第三-丁酯（1.0當量），N，N-二甲基丙烯醯基醯胺 (2.0當量）及三乙胺（6.0當量）之二甲替甲醯胺溶液，以氮 去氣體，再加入二氯雙-(三苯膦）鈀。反應在氮蒸汽下加溫 至9 0 °C，歷1 6小時。冷卻的反應混合物以乙酸乙酯及水稀 釋，再以水，鹽水洗滌，乾燥（MgS04)過濾及濃縮。殘留 物以矽膠管柱層析純化，利用乙酸乙酯/己烷，再於矽膠上 行製備式薄層層析，以乙酸乙酯/己烷可生成欲求產物。
方法V
氫化作用步驟II N-(5_(2-N，N -二甲基胺甲醯基乙基）嘧啶-4-基）L-4· (N，N -二甲基胺甲醯氧基）-苯丙胺酸第三-丁酯溶於乙醇 中，再加入10% Pd/C。反應混合物在35 psi氫下氫化約5 小時。反應混合物經塞里盤過濾，且濾液濃縮。殘留物以 製備式薄層層析在矽膠上以甲醇/二氯甲烷純化，可生成欲 求產物。
方法W
Heck反應步驟II -168 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
1239954 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（166) 對Ν·(5_碘嘧啶_4-基）-L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）_ 苯丙胺酸第三-丁酯（1.0當量），二氯雙（三苯膦）鈀，三乙 胺（0.05當量）及三苯膦（0.025當量）之四氫呋喃溶液，加入 苯基乙烯（1.5當量）及三乙胺（1.5當量）。2〇分鐘後，加入 碘化酮（1)(0.012當量），且生成的混合物在室溫下攪拌一 夜。反應混合物再以乙酸乙酯及水稀釋，再以〇2N檸檬 酸，水，飽和的NaHCCb，鹽水洗狳，乾燥（MgS〇4)，過濾 及濃縮。殘留物在矽膠上層析，利用乙酸乙酯/己烷進行。 1 H NMR分析顯示欲求的產物掺雜有碘嘧啶起始物。然 而，產物即可使用勿需再進一步純化。
方法X
氫化步驟III 粗製的Ν-(5_(2_苯基乙炔基）嘧啶_4-基）-L-4-(N，N-二 甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三·丁酯溶於乙醇中，此中再 加入10% Pd/C及醋酸鈉（3.0當量）。反應混合物在40 psi 氫下氫化約3小時，再經塞里盤過濾，且濾液濃縮。殘留 物以0·2Ν擰檬酸，水，飽和的NaHC03，鹽水洗滌，乾燥 (MgS04)，過濾及濃縮。利用乙酸乙酯/己烷行矽膠管柱層 析，可生成欲求產物。
方法Y 製備Ν·(6-氳嗾啶-4-基）_L_4-rN.N-二甲基胺甲綠氧基）- 苯丙胺酸第三-丁軋 4,6-二氯嘧啶（1.2當量），1^4-(^，1^-二甲基胺甲醯氧 基）苯丙胺酸第三-丁酯（1.0當量）及三乙胺（1·〇5當量）於乙 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
1239954 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（167) 醇之溶液，加熱迴流1 6小時。反應混合物冷卻及濃縮，殘 留物以水及乙酸乙酯吸收。有機相以〇 2N擰檬酸，水，飽 和的NaHC〇3 ’鹽水洗滌，乾燥（Mgs〇4)，過濾及濃縮。殘 留物以矽膠層析純化，利用乙酸乙酯/己烷可生成標題化合 物。
方法Z
Suzuki偶合步騣V 肆（三苯膦）鈀（〇·12當量），N-(6-氣嘧啶_4_基）_L_4_ (N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三_ 丁酯（1〇當量）及 三苯膦（0.05當量）之乙二醇二甲醚溶液，攪摔約1〇分鐘。 加入硼酸或酯（1·2_2·5當量）及2MNa2CO3(2.0當量），且反 應在9 0 °C下加熱1 6 - 7 2小時。反應混合物冷卻再濃縮，殘 留物以水及乙酸乙酯吸收。有機相以〇·2Ν檸檬酸，水，飽 和的NaHC〇3，鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮。殘 留物以製備式薄層層析在矽膠上以乙酸乙酯/己烷純化，可 生成欲求之產物。 方法A A 製備 - ( 6·(Ν -燒胺基）嘧啶_4 -基）-L_4_(N，N -二基胺甲醯氲 基）苯丙胺酸第三丁酯 Ν·(6·氯喊淀_4_基）-L-4-(N，N_二甲基胺甲酸氧基）苯 丙胺酸第三·丁酯（1.0當量）及烷胺基（1〇·〇當量）之混合 物，在120 °C密封之試管中加熱1 6小時。反應混合物冷 卻，再以乙酸乙酯稀釋。有機部份以0.2N檸檬酸，水，飽 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1239954 Α7 Β7 五、發明說明（68) 和的NaHCCb，鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾及濃縮。殘 留物以矽膠層析利用乙酸乙酯/己烷純化，可生成欲求化合 物。
方法B B 製備4-N-fe胺基-5-溪-2-氣喃淀 5 ·溴-2,4-二氯嘧啶（ΐ·〇當量），烷胺基（丨〇5當量，通常 是L-4-(N，N -二甲基胺曱醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯）及 Ν，Ν·二異丙基乙胺（5.0當量）之甲醇溶液，加熱至4〇 °C歷 1 6小時。反應混合物再濃縮，且殘留物以乙酸乙酯吸收。 有機部份以0.2N檸檬酸，水，飽和的NaHC03，鹽水洗 滌，乾燥（MgSCU)，過濾再濃縮。粗製物質以矽膠層析純 化，利用乙酸乙酯/己烷，可生成欲求化合物。
方法CC 製備4-N_烷胺基·5_溴_2_烷胺基嘧啶 4-Ν_燒胺基-5-溴-2 -氯嘧啶（1.0當量）及燒胺基（5.〇當量） 之異丙醇溶液，在13 0 °C密封管中加熱3 - 5小時。反應混合 物再冷卻，以0.2N擰檬酸，水，飽和的NaHC03，鹽水洗 滌，乾燥（MgSCU)，過濾再濃縮。粗製物質以矽膠層析純 化，利用乙酸乙酯/己烷可生成欲求化合物。
方法D D 4 - N -烷胺基-5 -溴_ 2 -烷胺某嘧啶 Suzuki偶合步驟 對肆（三苯膦）鈀（0.04當量）之乙二醇二甲醚溶液中，加 入4-N -燒胺基-5_溴-2N -燒胺基p密淀（ι·〇當量）。經擾拝约 -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I I I I I t I — I — — II — — — — — — i — — — — — — — — — — — — — — — · 1239954 A7 B7 169 五、發明說明（） 10分鐘後，加入硼酸或酯（1.2當量）及2M Na2CO3(2.0當 量），且反應燒瓶吸空再以氮氣沖洗。反應加熱迴流3至4 小時。反應混合物再冷卻，以水及乙酸乙酯稀釋，且有機 相以0.2N擰檬酸，水，飽和的NaHC03，鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)，過濾及濃縮。殘留物以矽膠管柱或製備式薄層 層析純化，利用乙酸乙酯/己烷可生成欲求的產物。
方法E E 製備N-第三-丁氣羰基-4_碘-L·笨丙胺酸甲酯 標題化合物製備自4 -碘-L -苯丙胺酸，利用Bodanszky and Bondanszky in The Practice of Peptide Synthesis : Springer-Verlag: Berlin，1984 所述之標準條件。 方法F F 製備 R·第三-丁氧羰基_4-(2,6_二甲氧苯基）-L -苯丙胺酸甲酯 對肆（三苯膦）鈀（〇·〇2-〇.〇5當量）之二甲替甲醯胺溶液 中，加入Ν-第三丁氧羰基-4-(2,6·二甲氧苯基）_L-苯丙 胺酸曱酯（1.0當量）。經攪拌約10分鐘後，加入2,6-二甲氧 苯基硼酸（1.1當量）及Κ3ΡΟ4(2·0當量），且反應在i〇〇°C下 加熱1 6小時。反應混合物再冷卻，以水及乙酸乙酯稀釋， 有機相以0.2N擰檬酸，水，飽和的NaHC03，鹽水洗滌，乾 燥（MgSCU)，過濾再濃縮。在矽膠上以乙酸乙酯/己烷行管 柱層析，可生成欲求的產物。 方法GG -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· _ -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954
五、發明說明（ 製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲氧苯基二苯丙胺酸甲酯三氟醋酸鹽 N -第二_丁氧羰基-4·(2,6 -二甲氧苯基）-L -苯丙胺酸甲 酉曰之一氯甲燒溶液，以三氟醋酸在室溫下處理6小時。揮 發物濃縮可生成標題化合物。 方法Η Η
第三_丁基酯解離步驟III 適合的第二·丁酯之二氣甲燒溶液，以三氟醋酸在室溫下 處理。2-3小時後’揮發物蒸發，且殘留物再以二氣甲嫁 及三氟醋酸處理。2-3小時後，揮發物再次蒸發以生成欲 求的化合物。 方法Π 製備 K5·烯丙基喊淀·4-基）-L-4-rN.N_二审基-胺甲醯氫某、 苯丙胺酸第三-丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν·(5_碘-嘧啶-4·基）-L_4-(N，N-二甲基-胺曱醯氧基）苯 丙胺酸第三-丁酯（1.0當量）加上烯丙基三丁基錫（1;1當 量），雙（三苯膦）二氣化鈀（〇.〇3當量）及LiCl(3.0當量）溶於 無水DMF中。反應混合物以氮沖洗，再於9 〇 °C下加熱2小 時。加入EtOAc，有機層以水及鹽水洗滌，再於MgS〇4上 乾燥。溶劑在減壓下過濾及蒸發後，粗製物質以管柱層析 純化（碎膠），以EtOAc /己燒1 : 3溶離。標題物質以良好產 率分離。
方法JJ -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 B7 1239954 i、發明說明（） 製備 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
丙基-嘧啶·4:羞二甲基胺甲醯氧基） 苯丙胺酸第三二丁酉I N_(5-晞丙基’淀-4-基）_L-4-(N，N-二甲基-胺甲醯氧 基）苯丙胺酸第二-丁酯溶於甲醇中，再以催化劑量的i 〇 % Pd/C處理。混合物在10 psi氫氣下震盪3小時。一旦經由 塞里盤過濾，溶劑在減壓下蒸發，可分離出呈泡沫狀之欲 求物質。 方法κ κ 製備
Ell5·丙基喊淀·4_基）-L_4_(N^^甲基-胺甲醯氣基）苯 丙胺酸 N-(5 -丙基嘧啶-4-基）-L-4_(N，N_二甲基-胺甲醯氧基） 苯丙胺酸第三·丁酯以淨三氟醋酸處理，混合物在室溫下攪 拌5小時。一旦溶劑在減壓下蒸發，可分離出呈泡沫狀之 欲求物質。
方法L L 製備2_燒基丙二酸二甲酿 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對氫化鋼6 0 %於礦油（1 · 1當量）分散液，在無水thf下之 懸液中，在攪拌下緩缓加入丙二酸二甲酯（11當量），可造 成氣體之逸出。對生成之溶液中加入溴烷，碘烷，或三氟 甲垸續醯氧基烷（1.0當量），且混合物加熱至5〇。〇歷48小 時’此時TLC顯示溴烷，碘烷或三氟甲烷磺醯氧基烷已消 耗。混合物以二乙醚稀釋，再以7 〇 %飽和的氯化鈉洗滌。 -174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_________ 五、發明說明（172) 有機萃取物以無水的硫酸鎖:處理，過滤並蒸發2 -燒基丙二 酸二甲酯，其具有足夠的純度可立即轉化成5-烷基·4,6-二羥基嘧啶。 方法Μ Μ 製備2·亞燒基丙二酸二乙酉旨 應用 HouveandWinberg 之步驟 B(p.2759)(J. Org. Chem. 1980, 45(14)，2754-2763 )以酮或醛反應丙二酸二乙酯以生 成2 -亞烷基丙二酸二乙酯，其具足夠的純度可轉化成2 -烷 基丙二酸二乙酯。
方法NN 製備2-烷基丙二酸二乙酯 2_伸烷基丙二酸二乙酯及等量的i〇〇/0 pd/C懸浮在乙醇 中。混合物在55 psi氫氣下震盪2 4小時，此時TLC顯示2 -伸燒基丙二酸二乙醋之消耗。混合物經塞里過遽，再蒸發 生成2 -燒基丙二酸二乙酯，其具足夠的純度可立即轉化成 5 -燒基-4，6 -二魏基ρ密淀。 方法Ο Ο 製備5 -燒基-4,6 -二經基喊遗 對2 -燒基丙二酸二乙酯或2·燒基丙二酸二甲醋（1〇當量） 中加入甲脒醋酸酯（1.0當量）及25 %甲氧化鈉於甲醇（3 3當 量）。生成之淤漿劇烈攪拌，再加熱至6 〇 °C歷4小時，再令 其冷卻。淤漿以水稀釋，以HC1酸化至pH = 2。生成的沉殿 物以過濾收集，以水洗，再於眞空下乾燥，以生成5 _燒基_ 4，6 -二羥基嘧啶，其具有足夠純度可立即轉化成5 _垸基_ 175- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) I -·裝· _ · 1239954 A7 B7 五、發明說明（173) 4，6 -二氯嘧啶。
方法PP (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備5 -烷氧基-4 -羥基氯嘧< 應用 Anderson et al 之方法（ρ · 308 )(Org. Proc. Res. Devel. 1997, 1，300-310)反應烷氧基醋酸甲酯，甲氧化鈉，曱酸乙 酯及醋酸甲脒以生成5 -烷氧基-4 _羥基嘧啶，其具足夠純 度可立即轉化成5_烷氧基-4·氯嘧啶。 方法QQ 製備 5 -烷基-4,6 -二氣嘧啶或5 -烷氫基-4-氣嘧啶 對5 _烷基-4，6 -二羥基嘧啶或5 -烷氧基-4 -羥基嘧啶（1. 〇 當量）加入磷醯氯（15.0當量）及Ν，Ν·二甲基苯胺（1.0當 量）’且混合物加熱至100 C歷3小時，再令其冷卻。生成 的溶液倒入冰中，混合物以二氣甲貌萃取。有機萃取物以 無水硫酸鎂處理，過濾，再蒸發生成5 -貌基_ 4，6 -二氯喃 淀或5·燒氧基密咬’其具足夠純度可立即轉化成5_ 烷基_4-Ν·烷胺基-6 -氯嘧啶或5 -烷氧基- 4-Ν_烷胺基嘧 淀。
方法RR 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備 _故基-4 - Ν -垸胺基-6 -氯癌淀或5 - 氧基· 4 - Ν - 胺基口密 對5 -燒基-4,6 -二氯喊淀或5 -氧基_4_氯喊咬（1〇當量) 於乙醇之溶液，加入燒胺基（1.2當量，通常是l_4-(N，N_ -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（） 二甲基胺甲醯氧基）_苯丙胺酸第三-丁酯）及二異丙基乙胺 (2.0當量）。混合物熔封於壓力瓶中，並加熱至12(rc歷48 小時’此時TLC顯示5 -纟兄基-4,6 -二氣喃淀或5 -览氧基- 4-氯喊啶之消耗。混合物蒸發，且殘留物分配於乙酸乙酯及 ρΗ = 4·5檸檬酸鹽緩衝溶液中。有機萃取物以飽和的氯化鈉 洗滌’以無水硫酸鎂處理，過滤及蒸發。殘留物以碎膠層 析純化，利用乙酸乙酯及己烷可生成純的5•烷基烷 胺基-6-氣嘧啶或5 -烷氧基- 4- Ν-烷胺基嘧啶。 方法SS _製備5_院基_4·Ν·燒胺基嘧淀（步驟I) 5_坑基·4-Ν-規胺基-6-氯喊淀（1·〇當量），及等量10〇/〇 Pd/C，及碳酸氫鈉（5·〇當量）於甲醇之懸浮液，在55 ?以氫 氣下震盪16小時，此時TLC顯示5·燒基-4-Ν_貌胺基-6·氯 嘧淀之消耗。混合物經塞里過濾，經蒸發可生成殘留物， 其再分配於乙酸乙酯及70%飽和的氣化鈉。有機萃取物以 播水的硫酸鍰處理，過濾再蒸發。殘留物以碎膠層析純 化’利用乙酸乙酯及己嫁可生成純的5 _燒基_ 4 - Ν _燒胺基 ΪΤ密淀。 方法Τ Τ 製備5 -坑基- 4- N_fe胺基ρ密喊（步駿I!) 5_烷基_4-Ν·烷胺基-6-氯嘧啶（1·〇當量），醋酸鈉（1〇〇 當量）及鋅粉（20.0當量）於9 : 1的醋酸及水混合物之懸浮 液，在40°C下劇烈攪拌72小時，此時之τιχ顯示5-烷基_ 4-N-烷胺基_6_氯嘧啶部份消耗。上清液自其餘的鋅中傾 • 177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · · •線· 1239954 A7 ___B7 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 析’並蒸發。殘留物分配於乙酸乙|旨及飽和的碳酸氫納中 分配’且有機萃取物以無水硫酸鎂處理，過濾再蒸發。殘 留物以石夕膠層析純化，利用乙酸乙酯及己烷可生成5 _烷基· 4-N-烷胺基喃啶。 方法UU 製備 芊氧羰某-L_酪胺酸第三-丁酯 對1^赂胺酸第三-丁酯（Bachem，1.0當量）及碳酸氫鈉 (2.0當量）於1 ·· 1 THF及水混合物之〇°C懸液中，以攪摔方 式緩緩加入氣甲酸芊酯（丨·丨當量）。加入後，混合物在〇 t 下攪拌3小時，再於室溫下24小時。混合物以二乙醚稀 釋，且水層分離。有機萃取物以飽和的氣化鈉洗滌，以無 水硫酸鎂處理，過濾，並蒸發生成N-苄氧羰基_L -酪胺酸 第三丁醋，其具足夠的純度可立即轉化酪胺酸羥基成胺基 甲酸酯。 方法VV 製備 氧羰基_L_4-(N,N-二甲基胺甲醯氣苯丙胺酸第 三-丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N·苄氧羧基-L·赂胺酸第三-丁酉旨（ι·〇當量），4 -二甲胺基 吨淀（1.0當量），三乙胺（1·5當量），二甲基胺甲醯氣（1 2當 量）及二氣甲烷之混合物，加熱至3 7乇歷丨6小時。混合物 以額外的二氣甲烷稀釋，再依序以1 〇M硫酸氫鉀，水，飽 和的碳酸氫鈉及飽和的氯化鈉洗滌。有機萃取物以無水硫 -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 、發明說明（176 ) I鎂處理，過濾，並蒸發生成Ν·芊氧羰基_l_4_(n N 一 甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁酯，呈白色固體，其具 足夠純度可立即轉化成L-4-(N，N_二甲基胺甲酿氧基= 胺酸第三-丁酯。
方法WW 製備 L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺 N_苄氧羰基-L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第 三-丁酯及等量ίο% Pd/c於甲醇之懸浮液，在55 psi氯氣 下震盪1小時，此時TLC顯示N-苄氧羰基-L_4_(n，n_二甲 基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯之消耗。混合物經由爽 里過濾，經蒸發可生成L-4-(N，N-二甲基胺甲酿氧基）_苯 丙胺酸第三·丁酯，其具足夠的純度可立即用於與氣喊淀之 反應中。
方法XX 製備 Η二苄氧羧基-L-(4_(4_曱基六氫吡畊二1·基羰氫篡、苇石忤 酸第三-丁酯 對N_苄氧羰基-L-酪胺酸第三-丁酯（ι·〇當量）及三乙胺 (2.5當量）於一氣曱坑’維持在〇C之擾掉溶液中加入氯甲 酸4 -硝基苯基酯（1. 〇當量）。混合物在〇 °c下揽拌3 〇分鐘， 再加入1 -甲基六氫吡畊（1.5當量），之後混合物在加溫至室 溫時攪拌2小時。混合物以乙酸乙g旨稀釋，再以1 〇 %碳酸 鉀洗5次，以飽和的氯化鈉洗1次。有機萃取物以無水硫酸 -179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
A7 B7 1239954 五 N發明說明（ 177 鎂處理，過濾，經蒸發可生成N_苄氧羰基·：ί·4_(4-甲基六 氫吡畊-1 ·基羰氧基）苯丙胺酸第三-丁酯，其有足夠的純度 可立即轉化成L-4-(4 -甲基六氫吡畊-1-基羰氧基）苯丙胺 酸第三-丁酯。 方法YY 製備 k-4_(4 -甲基六氫吡畊-1-基羰氣基）笨丙胺酸第三-丁醋 N_苄氧羰基-L-4-(4 -甲基六氫吡畊_1_基羰氧基）苯丙胺 酸第三丁酯及等量的10% Pd/C於甲醇之懸液，在55 psi 氳氣下震盪1小時，此時TLC顯示N-苄氧羰基-L-4-(4-甲 基六氫吡畊-1 -基羰氧基）苯丙胺酸第三-丁酯之消耗。混合 物經塞里過濾，再蒸發後可生成L - 4 - ( 4 -甲基六氫吡畊 1 _ 基羰氧基）苯丙胺酸第三-丁酯，有足夠的純度可立即用於 與氣喊淀之反應。
方法Z Z
第三-丁酯解離步驟IV 第三-丁酯溶於96%甲酸中，再加熱至40 X：歷16小時， 此時TLC顯示第二-丁醋之消耗。混合物在氣流下蒸發可生 成殘留物，其在高眞空下貯存7 2小時，以生成純的羧酸。
方法AAA 製備2，4 -二氯-5 -硝基嘧啶 5 -氮尿喊淀以磷驗氣及N，N_二甲基苯胺處理，依 Whittaker 之步驟（J· Chem· Soc· 1951，1565)可生成2,4·二 氯-5 硝基嘧啶呈橘色油，其可使用勿需蒸餾，即可應用於 • 180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 178 1239954 五、發明說明（ 下一步驟。
方法B B B 製備 1(2-氣-5-磚盖貪咬-4-基）-1^-4-(^，>^-二甲基腹 _苯丙胺酸第三丁酯 對L-4_(N，N -二甲基胺曱醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯 (6.38克，20.69毫莫耳）&NN_二異丙基乙胺（5.40毫升， 4.01克，31.03毫莫耳）於70毫升ch2C12在0°C下之攪拝溶液 中，加入2,4·二氯_5_硝基嘧啶（3.25克，20.69毫莫耳）於 70毫升CH2Ch之溶液，此時溫度不致超過i〇°C。於加入 後，混合物在0 · 1 0 °C下攪摔1 5分鐘，此時TLC顯示2，4 _二 氣·5 -硝基嘧啶之轉化。在混合物中加入10〇毫升1M KHSO4及200¾升二乙醚。有機層分出，洗滌（η2〇 ’飽和 的NaHC03，及飽和的NaCl)，乾燥（MgS04)，過濾及蒸發 可生成N-(2-氣-5-硝基嘧啶_4_基）-L-4-(N，N-二甲基胺 甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯（9.52克，20.45毫莫耳， 9 9 %)呈橘色油，其可立即用於下一步驟。 方法C C C 製備 N-(5-胺基嘧啶-4-基）_L-4_iN.N_二甲基胺甲醯氧； 丙胺酸第三·丁酯 N_(2-氯-5-硝基嘧啶_4_基）-L-4-(N，N_二甲基胺甲酿 氧基）苯丙胺酸第三-丁酯（9.52克），NaHC03(8.59克， 102.2毫莫耳）及165毫升MeOH之混合物，在55 psi H2下震 -181 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 Δ7 χ\/ Β7 179 五、發明說明（） 盪16小時，此時TLC顯示Ν-(2·氯-5-硝基p密淀-4-基）-L_ 4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三_ 丁酯轉化成單 一產物。混合物經塞里過濾，且濾液蒸發生成殘留物，其 加150毫升EtOAc及75毫升H20以溶解。有機層分離，洗滌 (飽和的NaCl) ’乾燥（MgS〇4)，過滤，經蒸發可生成n_ (5-胺基嘧淀-4-基）-L-4-(N，N-二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺 酸第三-丁酯（7.14克，17.79毫莫耳，87°/〇)呈橘色固體，可 立即用於下一步驟。
方法DDD 製備 U：5-(N-4_甲苯磺醯胺基）嘧啶·4-基）-L-4-(N，N-二甲基 胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁酿 對N-(5-胺基嘧啶_4_基）-L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基) 苯丙胺酸第三丁酯（1.00克，2.49毫莫耳）於1〇毫升無水吡 啶在0°C之攪拌溶液中，分批加入4-甲苯磺醯氣（0.474克， 2.49毫莫耳）。加入後，生成的紅色溶液在〇 °c下授摔3小 時，此時TLC顯示N-(5-胺基嘧啶-4-基）_L_4_(N,N·二甲 基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯幾乎完全轉化。對此混 合物加入3-二甲胺基丙胺（0.325毫升，0.264克，2.49毫莫 耳），且混合物攪捽3 0分鐘，同時加溫至室溫。混合物倒 入100毫升1M_KHS04中，並以150毫升EtOAc萃取。有機層 洗滌（2 X 1M KHS04，H20，飽和的NaHC03，飽和的 NaCl)，乾燥（MgS04)，過濾並蒸發生成棕色殘留物，其以 快速層析純化，利用矽膠上EtOAc /己烷進行，可生成N - 182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ---------訂--------•線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 ___ _ B7______ 五、發明說明（18Q) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (5-(N-4 -甲苯磺醯胺基）嘧啶-4-基）-L-4-(N，N-二甲基胺 甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯（1·〇1克，1.81毫莫耳，73 %) 呈澄清油狀。 方法E E E 製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -甲基- N- 4-甲笨續醯胺基）嘧啶-4-基）-kli·!· (N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酉 對4 5毫升1M NaOH及2 5毫升二乙醚在0 °C之二相混合物 中，分批加入1_甲基-3-硝基_1_亞硝基胍（1.33克，9.05毫 莫耳）。攪拌25分鐘後，此時N2之逸出已消退，偶氮甲烷 於二乙醚之亮黃色溶液以吸量管轉移至N-(5_(N-4 -甲苯磺 醯胺基）嘧啶-4-基）-L-4_(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺 酸第三丁酯（1.01克，1.81毫莫耳）於15毫升二乙醚及15毫 升CH2C12在0°C之攪拌溶液。經攪拌15分鐘後，此時TLC 顯示Ν-(5-(Ν_4·甲苯磺醯基胺基）嘧啶-4_基）-L_4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三·丁酯完全轉化，加入過 量的AcOH以破壞未反應之偶氮甲烷。混合物以i〇〇毫升二 乙醚稀釋，洗條（2 X飽和的NaHC〇3，飽和的NaCl)，乾燥 (MgS〇4)，過濾並蒸發以生成黃色殘留物，其以快速層析 純化，利用EtO Ac /己燒可生成N-(5_(]S[甲基- 甲苯績 醯胺基）喊淀-4-基）-L-4-(N，N -二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺 酸第三-丁酯（0·846克，1.48毫莫耳，82%)呈澄清油。
方法F F F 製備2-(Ν，Ν -二坑胺基）丙二酸二乙酉皆 -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ' -- 1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 適合的胺（1.0當量）加至溴丙二酸二乙酯（1.0當量）及 Ν，Ν·二異丙基乙胺（1.1當量）於乙醇之溶液中。混合物 攪掉，並令其加溫至室溫。1 6小時後，反應混合物濃縮， 且殘留物懸浮於乙酸乙酯及飽和的NaHC03中。有機部份以 飽和的NaHC03，鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮以 生成2-(Ν，Ν·二烷胺基）丙二酸二乙酯，其具足夠純度可立 即轉化生成5_(Ν，Ν·二燒胺基）-4,6 -二經基嘧啶。
方法G G G 盤備5-(Ν·Ν·二烷胺基-二羥基嘧啶 2-(Ν，Ν -二烷胺基）丙二酸二乙酯（1〇當量），醋酸曱脒 (1.10當量）及25%甲氧化鈉於甲醇3當量）之懸液加熱至 6 5 C歷3.5小時。反應混合物冷卻再以水稀釋。混合物以 稀HC1酸化至ρΗ = 4·5。以過濾收集生成之沉澱物，以水 洗’並在眞呈下乾燥以生成5-(Ν,Ν_二燒胺基）-4,6_二幾 基嘧哫’其具足夠純度可立即轉化成5_(ν，ν-二烷胺基）_ 4,6_二氣嘧啶。另外，酸化的溶液可蒸發生成固體殘留 物，其以煮沸的乙醇萃取。乙醇萃取物過濾，並濃縮生成 殘留物，其自異丙醇中再結晶可生成5_(Ν，Ν_二烷胺基）_ 4,6 -一氣嘧哫，其具足夠純度可立即轉化成5_(Ν，Ν•二烷 胺基）·4,6_二氣嘧啶。 方法ΗΗΗ 1^5-(>^^烷胺基）_4,6_二藍嘧啶 5 (Ν，Ν - 一燒胺基）_4 6 -二羥基嘧啶（丨〇當量）懸浮在 p〇ci3中（ΐ5·ο當量），且混合物加熱迴流16小時。之後混合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂---------線· -184-
1239954 A7 B7 182 五、發明說明（） 物冷卻，再小心地倒入二乙醚及K2C03水溶液之懸液中。 有機部份以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮以生成 5-(N，N_二燒胺基）_4,6_二氯-喊淀，其具足夠的純度可立 即與烷胺類反應。 方法111 製備4-(N_燒胺基）-5·(Ν,Ν·二燒胺基）-6·氯喊兔 5-(Ν，Ν-二烷胺基）-4,6•二氣嘧啶（ι·〇當量），n (N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯（1.5當量）及 N，N_二異丙基乙胺（1.5當量）溶於乙醇中，再於密封瓶中 加熱至120 °C歷7 2小時。冷卻的反應混合物濃縮，且殘留 物溶於乙酸乙酯中。乙酸乙酯溶液以0.2N檸檬酸，水，飽 和的NaHC〇3，鹽水洗滌，乾燥（MgSCU)，過濾及濃縮。殘 留物以矽膠層析純化，利用乙酸乙酯/己烷可生成4 - (N _貌 胺基）-5·(Ν，Ν_二烷胺基）-6-氯嘧啶。
方法JJJ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 製備4-(N-烷胺基）-5·(Ν,Ν·二烷胺基）嘧啶 4-(Ν-烷胺基）-5·(Ν，Ν -二烷胺基）-6 -氯嘧啶（1·〇當量） 及等量的10% Pd/C，加上NaHCO3(5.0當量）懸浮於甲醇。 反應混合物在45 psi氫氣下氫化1 6小時，再經塞里過濾。 濾液濃縮，殘留物再溶於乙酸乙酯中。乙酸乙酯溶液以 水，鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮可生成油狀。 油以管柱層析在矽膠上純化，以乙酸乙酯及己烷可生成純 的4-(N-fe胺基）-5-(N，N -二:胺基）痛淀。
方法KKK -185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1239954 B7 __ _ 183 五、發明說明（）
Suzuki偶合步驟V 對肆（三苯膦）鈀之乙二醇二甲醚溶液（〇·04當量）加入N-(5_溴-2-氯-嘧啶-4-基）-L_4-(N，N·二甲基胺甲醯氧基）苯 丙胺酸第三丁酯（1.5當量）。經攪摔約1〇分鐘後，加入鄰位 甲苯硼酸（1.5當量）及2M Na2CO3(2.0當量），且反應燒瓶 吸空再以氮氣沖洗。反應加熱至迴流歷4小時。反應混合 物再冷卻，再以水及二氯甲烷稀釋。有機相分離，以鹽水 洗ί條’乾燥（MgS〇4)，過滤及濃縮。殘留物以秒膠層析純 化，利用乙酸乙酯/己烷可生成欲求之產物。 方法L L L 製備 L·荃丙胺酸異丙酯鹽酸鹽或L -酪胺酸異丙酯鹽酸鹽 過量的HC1氣體攪拌地加至L -苯丙胺酸或L·路胺酸於過 量異丙醇之懸液中。混合物加熱至迴流歷i 6小時，且揮發 物在眞空下蒸發生成L-苯丙胺酸異丙酯鹽酸鹽或L_酪胺酸 異丙酯鹽酸鹽，其有足夠的純度可立即使用。 方法MMM 溴嘧啶去溴化步騣 溴喊淀溶於異丙醇中，此中加入10〇/〇 pd/c。反應在45 psi氫氣下虱化。濾液過濾及濃縮以生成欲求之去_化p密 啶0
方法NNN 1儀2 -異丙氫某嘧啶 2 -氯喊淀溶於異丙醇中，此中加入二異丙胺。反應在密 -186 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 五 '發明說明（ 184、 封試管中加熱10天，130。(：下。已冷卻之反應混合物予以 敬縮，且產物經矽膠管柱層析純化，以生成2 •異丙氧基嘧 咬0
方法Ο Ο Ο Heck反應步驟III 1(5-碘吡啶-4-基）-1^4-(1^，心二曱基胺甲醯氧基）苯 丙胺酸異丙酯（1·〇當量），三苯膦（0.05當量），碘化酮（1) (〇·2當量）之二嘮烷/三乙胺（1 : 1按體積計）溶液，加入苯 乙块（4.0當量）。以氮氣沖洗溶液1 〇分鐘，加入二氯雙（三 苯膦）把（0.10當量），且生成之反應混合物加熱至5 〇 t歷 1 6小時。反應混合物再以乙酸乙酯及水稀釋，有機部分以 0.2N擰檬酸，水，飽和的NaHC03，鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)，過濾及濃縮。殘留物在矽膠上層析，以乙酸乙 酉旨/己貌可生成欲求產物。
方法P P P 製備 N -_[ 5 (―苯基）嘧啶-4 基卜L · 4 _ ( N，N 二甲基胺甲醯氣某） 本丙胺酸弟二-丁酉旨 N-[5-碘嘧啶-4·基]-L-4_(N,N-二甲基胺甲醯氧基）苯 丙胺酸第三丁酯（123毫克，0.2毫莫耳）稀釋在無水DMF(5 毫升，於氮下，加入KOAc(3.0當量，73毫克），雙（鄰二叔 醇）二硼（1.1當量，63毫克），及催化劑量的[ΐ，ι，_雙（二苯 膦）二茂鐵]二氣鈀（II)與二氯甲貌（1 : 1)之複合物。反應 在100 °C下加熱2小時。此中加入Κ3ΡΟ4(2·0當量，105毫 -187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 Α7 Β7 i、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克）’碘苯（2.0當量，〇·〇56毫升）及額外催化劑量的[1，1，_ 雙（二苯膦基）-二茂鐵]二氯把（π)與二氯甲烷（丨：j)之複 合物。反應混合物在100 X：下攪拌一夜。加入EtOAc，且有 機層以鹽水洗滌，於MgS〇4上乾燥。一旦過濾，溶劑在減 壓下蒸發，粗製物質在管柱層析（矽膠）上以EtOAc/己烷 1 : 1溶離。可分離出欲求物質，有良好產率。
方法Q Q Q 製備2 -胺基-3-氯峨p井 2,3_二氯吡畊（Lancaster)及氫氧化銨之混合物，在1〇〇°C 密封瓶中加熱2 4小時，可生成白色沉澱物。沉澱物以過滤 收集並在眞空下乾燥，可生成2 -胺基_3_氣吡畊，其有足 夠的純度可立即轉化成2 -氣-3 _硝基吡畊。
方法RRR 製備2·氯-3-硝基吡畊 應用 Hartman etal 之方法（ρ· 1638)( J· Med· Chem. 1984 27(12)，1634_1639) ’將2-胺基-3_氯峨_轉化成2-氯_3-硝 基吡畊，具有足夠純度可立即使用。
方法S S S 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備4 ·烷胺基-2 -二烷胺基-5 -硝某_ f 1.0當量4 -坑胺基-2 -氯-5-硝基p密淀及5.0當量二燒胺於 THF之溶液，令其靜置1 6小時。混合物以乙酸乙酉旨稀釋， 再以p Η = 4.5擰檬酸鹽緩衝溶液及飽和的氯化鋼洗條。有機 萃取物以無水硫酸鎂處理，過濾及蒸發可生成殘留物，其 可在矽膠上層析純化，利用乙酸乙酯及己烷進行。 -188- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1239954 A7 B7_ 186 五、發明說明（）
方法T T T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製憊HlQ，6_二甲氣某策某）苯丙胺酸甲酯 對N-Boc-L-(對位碘）苯丙胺酸甲酯（13·2克，32.7毫莫 耳）之擾拌;春液中（DMF，6 6毫升）（依Schwabacher et al，J.
Org· Chem· 1994, 59, 4206-4210 之步驟製備）加入Pd(PPh3)4 (0.03當量，1·13克，i毫莫耳）。溶液攪拌1〇分鐘，再加入 2,6·二甲氧基侧酸〇 2當量，7」克，39毫莫耳）及κ3ρ〇4 (1·5當量’ 10.4克，49毫莫耳）。反應燒瓶吸空，再以氮氣 沖之。此過程重覆二次，反應混合物再加熱至1〇() t，於 氮氣流下歷約3.5小時，此時TLC顯示反應已完全（4.5 : 1 己垸：EtOAc，Rf=02，uv活性）。反應混合物再冷卻並 分配在水及乙酸乙酯之間（各2〇〇毫升）。有機部份以〇 2N 檸檬酸（3 X 1〇〇亳升），鹽水（1 χ ι〇〇毫升）洗滌，乾燥 (MgS〇4) ’過濾及汽滌成稠厚的紅色油狀，約丨3克。生成 之產物在矽膠上層析，以4.5 : i己烷/Et0Ac溶離， 〇·2。混合的流份汽滌，再以hci飽和之甲醇處理，以生成 標題中間物，呈鹽酸鹽型式。 實例1 合成N-(2 -氣_5-硝基嘧啶_4·基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯氧基）苯丙胺酸 步驟A 里備2，4 -二氣-5 -硝基嘧啶 5-確基尿喃淀（Aldrich Chemical Company)以磷醯氯及 N，N-二甲基苯胺處理，依 Whittaker, J. Chem. Soc，1951， 1565之步驟進行，可生成2,4_二氯_5•硝基嘧啶，呈橘色 -189 - _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ~ 1239954
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 187 五、發明說明（） 油，可勿需蒸餾立即應用於下一步驟。 步驟B- 製備N-(2 -氯-5-硝基嘧啶-4_某）-L-4_(N，jj二 A甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯 對L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯 (6.38克，2069莫耳）及N，N-二異丙基乙胺（5.40毫升，4·〇1 克，31.03莫耳）於70毫升CH2C12，在0°C之攪拌溶液，加 2,4_二氯-5_硝基嘧啶（3.25克，20.69莫耳）於70毫井 CH2C12之溶液，以此速率溫度不致超過10χ：。於加入後， 混合物在0_10°C下攪拌15分鐘，此時TLC顯示起始物之轉 化。對混合物中加入1〇〇毫升1M KHS04及200毫升二乙 醚。分出有機層，洗滌（H20，飽和的NaHC03，及飽和的 NaCl)，乾燥（MgS04)，過濾，並蒸發生成標題化合物 (9.52克，2045莫耳，99%)呈橘色油。 步驟C- 製備Ν·(2·氣_5-硝基喊淀·4 -基）_L-4_(N.N-二甲基胺甲醯氣某）苯丙胺酸 標題化合物由步驟B產物利用實例5之步驟水解而製備。 實例2 合成Ν·[5_(Ν-4_甲苯磺醯胺基）嘧啶-4-基]-L-4-(N，N_二 甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯 步驟A_ 製備胺基嘧啶_4·基y 胺甲醯氧基）笨丙胺酸第三-丁酯 N_(2-氯-5_硝基嘧啶-4-基）-L-4_(N，N-二甲基胺甲碎 氧基）苯丙胺酸第三丁酯（9.52克，20.45莫耳），Degussa 型 20% Pd/C(9.52 克），NaHC03(8.59 克，ι〇2·2 莫耳）及 190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 (請先閲讀背面之江意事頊存填寫本頁> # ! I I I I I 訂— — — — — — I I I . 1239954 A7 B7 1、發明說明（188) 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 % 本 頁 M5笔升MeOH之混合物在55 pSi下震盪1 6小時，此時TLC 顯示起始物已轉化成單一產物。混合物經塞里過遽，且濾 液瘵發成殘留物，其再加入15〇毫升Et〇Ac&75毫升H2〇溶 解之。有機層分離，洗滌（飽和WNaC1)，乾燥（MgS〇4)， 過濾、’並蒸發生成標題的中間物（7 14克，17 79莫耳， 87%)呈橘色固體，可立即用於下一步驟中。 步驟B--製備-苯磺醯基胺嘧淀·4_基卜 L-4_(P.，N- 甲醯氧基）笨丙胺酸第三_ 丁酯 對來自步驟A產物（100克，2.49莫耳）於10毫升無水吡啶 <攪拌溶液，在o°c下分批加入扣甲苯磺醯氣（〇 474克， 2.49莫耳）。加入後，生成之紅色溶液在〇。〇下攪拌3小時， 此時TLC顯示起始物已幾乎完全轉化。在混合物中加入3_ 一甲胺基丙胺（0.325 ¾升，0.264克，2.49莫耳），且混合物 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 攪拌30分鐘，並加溫至室溫。混合物倒入1〇〇毫升m KHSO4中，以150毫升Et0Ac萃取。有機層洗務（2χ — KHS04，H20，飽和的NaHC03，飽和的NaC1)，乾燥 (MgSCU)，過濾，並蒸發生成棕色殘留物，其再以快速層 析純化，利用EtOAc/己烷在矽膠上進行，可生成標題化合 物（1.01克’ 1.81莫耳’ 73%)，呈澄清油狀。 實例3 合成N-[5-(N_4 -甲苯磺醯胺基）嘧啶-基]_l_4_(n N_二 甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 標題化合物由Ν-[5-(Ν·4_甲苯磺醯胺基）嘧啶_4_基]_^ -191 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954
五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（189) 4·(Ν，Ν·二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三·丁酯，利用實 例5之步驟水解製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例4 泛成Ν-[5·(Ν·甲基- Ν- 4·甲苯橫醯胺基）口密淀-4-基]-L-4-(Ν，Ν-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯 對4 5耄升1 M NaOH及25毫升二乙醚之揽掉的二相混合 物。在0 °C下分批加入1 -甲基_3 -硝基胍（1.33克，9.05莫 耳）。攪拌25分鐘，此時N2之逸出已消退，將重氮曱烷於 二乙醚之亮黃溶液以吸量管轉移至〇 下，實例2產物（1 〇 i 克’ 1.81莫耳）於15毫升二乙醚及15毫升CH2C12之攪拌溶 液中。經攪拌1 5分鐘後，此時之TLC顯示起始物完全轉 化，加入過量的AcOH以破壞未反應之重氮甲烷。混合物以 100毫升二乙醚稀釋，洗滌（2 X飽和的NaHC03，飽和的 NaCl)，乾燥（MgS〇4)，過濾及蒸發以生成黃色殘留物，其 以快速層析純化利用EtO Ac /己烷在矽膠上進行，以生成標 題化合物（0.846克，1.48莫耳，82%)呈澄清油狀。 實例5 合成N-[5_(N -甲基- N- 4-甲苯續醯胺基）口密淀_4_基]·L-4· (N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 實例4產物（0.400克，0.700莫耳）溶於8毫升96%甲酸， 且混合物加熱至40°C，歷16小時，此時TLC顯示起始物之 轉化。大多數甲酸可在N2氣流下蒸發，殘留物置高眞空下 48小時以生成標題化合物（0.382克，0.700莫耳，1〇〇。/〇呈 澄清油狀。 -192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954
發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 物理數據如下： 1 H NMR (CD3OD) : 6=8.33 (bs，1H)，8.07 (bs，1H)，7·64 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.42 (d，卜8.1 Hz，2H)，7.36 (bs，1H)，7.29 (bs，2H)，6.99 (d，J=7.5HZ，2H)，5.07-4.96 (m，iH)，3.42-3.31 (m，1H)，3.25-3.15 (m，1H)，3.08 (s，3H)，3·05 (bs，3H)， 2.96 (s，3H)，2.44 (s，3H) o i 〇 C NMR (CD3〇D) : 6=174.7, 174.6, 164.6, 157.8, 156.8 152.9, 152.1，146.5, 135.4, 135.1，131.7, 131.3, 129.4, 123.2 122.9, 55.8, 38.2, 37.1，36.8, 36.7, 21.5。 利用適合的起始物及試劑，可製備以下的額外化合物。 1^_[5_(]^，!^-二-4-甲苯續醯胺基）。密唉-4-基]-1>-4«· (N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸（實例6); Ν-[5-[Ν·(1-Ν -甲基外1：峻_4_基續醯基）·Ν -甲胺基]p密咬 -4 -基]-L-4-(N，N -二甲基胺甲醢氧基）苯丙胺酸（實例7); N_[5-(N -甲基- N- 4-甲苯續醯胺基）口密症_4_基]-L-4- (N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸異丙酯（實例8); 1^_[5-(.甲基_>^-3-吡啶基磺醯胺基）嘧啶_4-基]-1^4-(Ν,Ν-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯（實例;及 實例1 0 合成Ν-(5-(Ν·甲基-N_(l -丁基峨峻-4-基）橫醯胺基 >密淀 4 -基）-L-4_(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 L -酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N,N·二甲基胺甲酸氧基）苯丙胺酸第三_ 丁酯。5-硝基尿喊淀（Aldrich)經由方法AAA轉化成2,4-二 -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2清先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁>> ! I ! I I 訂--I I I ---•線. 1239954 A7
五、發明說明（191) 氟-5-硝基嘧啶。L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）·苯丙胺酸 第二-丁 g旨及2,4·二氯-5-硝基p密淀經由方法bbb偶合，且 此偶合之產物經由方法CCC，DDD(例用丨-丁基-4-氯磺醯 峨唑），EEE及ZZ依序轉化生成標題化合物。 1h NMR (CD3OD) K35 (s，1H), 8.14 (s，1H)，7.76 (s， 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.23 (bs? 2H), 6.98 (d, 2H), 5.01-4.94 (m9 1H)，4.19 (t，2H)，3.40-3.28 (m，1H)，3.26-3.14 (m5 1H)，3.09 (s，3H)，3.06 (bs，3H), 2.96 (s，3H)，1.84 (五峰，2H)，1.29 (六 峰，2H)，0.945 (t，3H)。 實例1 1 合成N_(5-(2,4_二甲氧基。密淀-5·基）p密淀_4_基）-L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）_苯丙胺酸 L-絡胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法uu，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N -二甲基胺甲酸氧基）苯丙胺酸第三_ 丁酯。4 ( 3 Η)-嘧啶酮（Aldrich )經由方法n及〇依序轉化成 4_氯·5·碘嘧啶。L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）_苯丙胺 酸第三丁 g旨及4 -氯-5 -硪喊咬經由方法p偶合，且偶合產 物與2,4 -二甲氧嘧啶-5·基硼酸經由方法s反應（Frontier Scientific，Inc·)。此偶合產物經由方法κκ轉化生成標題化 合物。 實例1 2 合成Ν-5·(2,6 -二氟苯基）喃淀-4_基）-l_4-(N,N -二甲基 胺曱醯氧基）苯丙胺酸
L -絡胺酸第三-丁酉旨（Bachem)經由方法uu，V V及WW -194- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 v 192、 五、發明說明（） 依序轉化成L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三_ 丁酯。4(3H) -喊淀酮（Aldrich )經由方法N及Ο，依序轉化 成4 -氯·5-破嘧啶。L-4-(N，N -二甲基胺甲酿氧基）苯丙胺 酸第三-丁醋及4 _氧-5 _破喊淀，經由方法P偶合，且偶合 的產物與2,6 -二氟苯基棚酸（Lancaster合成）經由方法r反 應。此偶合產物經由方法Η Η轉化成標題化合物。 實例1 3 合成Ν-(5-(2-羥甲基苯基）嘧啶-4-基）-L-4-(N，N-二甲基 胺甲醯氧基）苯丙胺酸 L-路胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N·二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三一 丁酯。4 (3 Η )嘧啶酮（Aldrich )經由方法N及0依序轉化成 4 -氣-5-破喊淀。L_4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 第三-丁酯及4 _氧· 5 ·破嘧淀經由方法P偶合，且偶合產物 與2_(經基甲基）苯基硼酸（Lancaster合成）經由方法Q反 應。此偶合產物經由方法Η Η轉化生成標題化合物。 實例1 4 合成Ν-(2-(Ν -環己胺基）-5-(2 -甲苯基）口密淀-4-基）_L-4· (N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 L·酪胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N-二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯。L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三·丁酯 及5_溴-2,4_二氣嘧啶（Aldrich)經由方法BB偶合。此反應 產物與環己胺（Aldrich)經由方法CC反應以生成產物，再經 -195- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂--------- A7 B7 1239954 五、發明說明（193) 由方法DD與鄰位-甲苯基硼酸（Aldrich)偶合。此偶合產物 經由方法Z Z轉化生成標題化合物。 物理數據如下： 4 NMR (CDC13) K68 (s，1H)，7.3-6.8 (m，9H)，6.35 (m，1H), 4·73 (m，1H)，3.81 (bs，1H), 3.6-3.0 (m，2H)，3.09 (s， 3H)，3.0 (s5 3H)，2.18 (s，1.5H), 1.94 (s，1·5Η), 2·1_1·1 (m， 10H) 〇 13C NMR (CDC13) : =176.11，175.94，160.05，159.79, 154.76，153.38，150.05，150.01，139.26，137.84，137.63, 134.29，134.15，130.66，130.36，130.11，129.14，126.70, 126.41，121.25，109.57，109.39，56·84，56·35，50.15，36.55, 36.32, 32.34, 31.99, 25.41，24.86, 19.48, 19.27。 實例1 5 合成N-(2_(N_甲基·Ν·(1-甲基六氫吡啶-4_基）胺基）-5-(2·甲苯基）嘧啶-4-基）-L-4-(N，N·二甲基胺甲醯氧基）苯 丙胺酸 L-酪胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三 丁酯。L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁酯 及5-溴·2,4-二氯嘧啶（Aldrich)經由方法BB偶合。此反應 產物與1·曱基- 4- (N -甲胺基）六氫咐:淀（Aldrich)經由方法 cc反應，以生成產物，再與鄰位甲苯基硼酸（Aldrich)經 由方法D D偶合。此偶合產物經由方法z Z轉化以生成標題 化合物。 -196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954
發明說明（ 物理數據如下： 4 NMR (CDC13) H82 (s，2H)，8.43 (s，1H)，7.62 (s， C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 1H)，7.30-6.90 (m，8H)，5.42 (br，1H)，4.66 (br，2H)，3.60-2.8 (m，15H)，2.66 (bs，3H)，2.32 (br，2H)，2.18 (s，1.5H)，i.82 (brs，3.5H)。 實例1 6 合成N-(2-(N_乙基-N_異丙胺基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶 基）_L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 絡胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 轉化成L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 醋。L_4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁酯及 5 _溪-2，4 _二氯p密咬（Aldrich)經由方法B B偶合。此反應產 物與N·乙基-N_異丙胺（Aldrich)經由方法CC反應以生成產 物，再經由方法D D與鄰位-甲苯基硼酸偶合。此偶合產物 經由方法ZZ轉化，以生成標題化合物。 物理數據如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ιϋ NMR (CDC13) ： β =8.0-6.5 (br，1H), 7.66 (s5 0.5H)， 7·62 (s，0·5Η), 7.3-6.8 (m，8H)，6.2 (m5 1H), 4.86 (br，1H)， 4.70 (m，1H)，3.70-3.08 (m, 4H), 3.09 (s，3H)，3.0 (s，3H)， 2.14 (bs，1.5H)，1.92 (bs，1.5H)，1.4-0.9 (br，9H)。 1 3八 C NMR (CDC13) : d 二 174.38，174·19，159.44，159.16, 155.24， 154.68， 152.39， 150.02， 141.63， 137.77， 137.56, 134.30，134.09, 130.79，130.66，130.54，130.46, 130.41， 130.33，130.08，129.07，126.54，126.45，126.38，121.21， -197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 x 195 i、發明說明（） 121.16，110.27，110.01，56.77，56.36，47.59，36.80，36.55, 36.32, 20.27, 20.18，19.57，19.38，14.51。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 實例1 7 合成N_(5-(2,4,6_三甲基苯基）嘧啶-4·基）_L-4-(N，N·二 甲基胺曱醯氧基）苯丙胺酸 L-酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N-二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三 丁酯。4(3 H)-嘧啶酮（Aldrich)經由方法N及Ο依序轉化4· 氯-5-碘嘧啶。L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第 三· 丁酯及4 -氯-5 _碘嘧啶經由方法P偶合，且偶合產物與 2,4,6·三甲基苯基硼酸（Frontier Scientific, Inc )經由方法r 反應。此偶合產物經由方法HH轉化成標題化合物。 物理數據如下： 4 NMR (CD30D) K68 (d，1H)，7.95 (d，1H), 7·1〇 (d， 2H)，7.09-6.95 (m，2H)，6.94-6.91 (m，2H)，5.32-5.27 (m，1H)， 3.42-3.36 (m，1H)，3·15·3·09 (m，4H)，2.97 (s，3H)，2.33 (s， 3H), 2.04 (s，3H)，1.84 (s，3H” 13C NMR (CD3OD) K72.9, 163.5, 161.5，161.0，156 7 • 1 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 152.0, 151.9，142.6, 141.5，138.9，138.6, 135.3，131.2，13〇 4 130.3, 126.5，123.0, 120.3, 56.4, 36.7, 36.6, 36.5, 21.2，19 9 19.7 〇 實例1 8 合成Ν-(5·異丙基嘧啶-4-基）-L-4-(N,N-二曱基胺甲醯氧） 苯丙胺酸 -198- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 ^ 1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（） L-酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N-二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯。2-異丙基丙二酸二乙酯（Aldrich)經由方法OO及QQ 依序轉化成4,6-二氣-5異丙基嘧啶。L-4-(N,N-二甲基 胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯及4,6 -二氯-5_異丙基嘧啶 經由方法RR偶合，且此偶合產物經由方法S S及Z Z依序轉 化生成標題化合物。 物理數據如下： 1 H NMR (CD3OD) : d =8.44 (bs，1H)，7.94 (bs，1H)，7.22 (d，2H)，6.94 (d，2H)，5·12 (dd，1H)，3.46 (dd，1H)，3.19 (dd5 1H)，3.07 (s，3H)，2.95 (s，3H)，3.00-2.88 (m，H)，1.25 (d, 3H)，1.13 (d, 3H)。 13C NMR (CD3OD) ： d =176.60，165.74, 163.78，156.91， 152.38，151.85, 141.88，136.30，131.43，126.17, 122.87, 57.84, 37.48, 36.81，36.64, 26.63, 21.09, 20.94。 實例1 9 合成Ν-(2·(Ν -曱基-N_ 丁胺基）-5-(2-甲苯基）嘧啶·4 基）·L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 L-酪胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三_ 丁酯。L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯 及5 _溴-2,4-二氯嘧啶（Aldrich)經由方法BB偶合。此反應 產物與N·甲基-N· 丁胺（Aldrich)經由方法CC反應，以生成 產物，其再經由方法DD與鄰位-甲苯基硼酸（Aldrich)偶 199- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1239954 A7 B7 五、發明說明（ 合。此偶合產物經由方法z Z轉化成標題化合物。 物理數據如下： lR NMR (CDCI3) : ^=12.5-11.4 (br? 1H), 7.6 (s, 0.5H) 7.58 (s，0.5H)，7.3-6.8 (m，8H)，6·3 (m，1H)，4.7 (m，ijj) 3.7-2.9 (m，4H)，3.08 (s，3H)，3.01 (s，6H)，2·13 (s，1·5Η) 1.91 (s，1·5Η)，1.57 (bs，2H)，1.33 (m，2H)，0.96 (t，3H)。 13C NMR (CDC13) : 4=174.21，174.06，159.37，159.22 154.69，153.52，169.99，141.87，137.77，137.54，134·43 130.78，130.39，130.10，128.98，126.51，126.32，12l.l7 121.11，110.20，109.96，56.82，56.43，50.03，36.54，36.32 35.91，29.27, 19.89, 19.52, 19.35, 13.84。 實例2 0 合成Ν-(2·(Ν_乙基_N_丙胺基）_5-(2_甲苯基）嘧啶 基）-L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 轉化成L-4_(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酯。L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯及 5-溴-2,4_二氯嘧啶（Aldrich)經由方法BB偶合。此反應產 物與N -乙基-N -丙胺（Aldrich)經由方法CC反應以生成產 物，其再經由方法DD與鄰位-甲苯基硼酸（Aldrich)偶合。 此偶合產物經由方法Z Z轉化，以生成標題化合物。 物理數據如下： !H NMR (CDCI3) ： θ =11.0-9.5 (br，1H)，7·66 (s，0·5Η)， 7.64 (s，0·5Η)，7·4_6·8 (m，8H)，6.28 (m，1H), 4.65 (m，1H)， -200 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁，>
1239954 A7 — _B7______ 五、發明說明（19β) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.70_2·80 (m，6Η)，3.09 (s5 3Η)，3·01 (s，3Η)，2.2 (s，1.5Η), 1·85 (s，1.5Η)，1.58 (bs，2Η)，1.05 (bs，3Η)，0.85 (bs，3Η)。 13C NMR (CDC13) : 4=174.26，174.11，159.36, 159.11, 154.70, 153.07, 149.96, 142.43, 137.80, 137.56, 134.54, 134.37，130.84，130.74，130.57，130.14，128.86, 126.47, 126.69, 121.10, 121.06, 110.01, 109.71, 56.86, 56.49, 49.62, 63.20, 36.55, 36.32, 20.87, 19.61, 19.41, 12.63, 11.03 ° 實例2 1 合成N_(2-(N，N-二乙胺基）_5-(2_甲苯基）嘧啶-4-基）-L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 路胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法uu，VV及WW依序 轉化成L-4_(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁 醋。L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯及 5 ·溴-2，4 -二氯ττ密淀（Aldrich )經由方法B B偶合。此反應產 物與N，N -二乙胺（Aldrich)經由方法CC反應以生成產物， 其再與鄰位-甲苯基硼酸（Aldrich)經由方法DD偶合。此偶 合產物經由方法ZZ轉化生成標題化合物。 物理數據如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 NMR (CDC13) K2.2 (br，1H)，7.63 (s，0.5H)，7.60 (s，0.5H), 7.40-6.80 (m, 8H)，6.28 (m, 1H)，4.70 (m，1H)， 3.80-2.90 (m，6H)，3.06 (s，3H)，2.98 (s，3H)，2·13 (s，1.5H)， 1.92 (s5 1.5H)，0.90 (s，6H)。 13C NMR (CDC13) ： ό =174.34, 174.15，159.4，159.1， 154.70，152.66，169.97，142.06，137.76，137.55，134.44, -201 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1239954 A7 _ B7 199 五、發明說明（） 134.27，130.81，130.57，130.10, 128.95，126.48，126.32 121.14，121.08，110.08，109.80，56.78，56.37，42.77，36.53 C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 36.31，19.57, 19.38, 12.77。 實例2 2 合成N-(2-(N -甲基·Ν -乙胺基）-5_(2 -甲苯基）嘧啶 基）-L-4-(N，N-二甲基胺曱醯氧基）苯丙胺酸 酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 轉化成L-4-(N，N -二甲基胺曱醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酿。L-4_(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯及 5_溴_2,4·二氯喊啶（Aldrich)經由方法BB偶合。此反應產 物與N -甲基-N_乙胺（Aldrich)經由方法CC反應以生成產 物，其再與鄰位-甲苯基硼酸（Aldrich)經由方法DD偶合。 此偶合產物經由方法ZZ轉化生成標題化合物。 物理數據如下： NMR (CDC13) : β=12·5 (br，2H)，8.23 (s，1H)，7.50 (s， 〇.5H)，7.44 (s，0·5Η)，7.30-6.80 (m，8H)，6.10 (m，1H)，4·75 (m，1H)，3.58 (bs5 2H)，3·30 (m，1H)，3.00 (m，1H)，3·08 (s， 3H)，3.00 (s，3H)，2.93 (s，3H)，2.08 (s，15H)，1.92 (s，1.5H)， 1.50 (s，3H) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13C NMR (CDC13) : β =174.63，174.34，165.72，159.96, 159.72，154.88，152.62，150.49，150.45，140.64，137.90, 137.81，133.83，133.65，131.03，130.95，130.85，130.63, 130.10，130.04，129.76，129.62，126.88，126.72，121.70, 121.61，110.69，110.46，56.65，56.11, 45.16，36.57，36.35, -202- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7 五、發明說明（2QQ) 35.17, 19.38，19.17，11.96 〇 無實例2 3 實例24 合成Ν·(5·苄氧基嘧啶-4-基）-L -苯丙胺酸 2·苄氧乙酸甲酯（Aldrich)經由方法PP及QQ依序轉化成 4 -氣- 5- +氧基p密淀。l_4·苯丙胺酸第三丁酯（Bachem)及 4 -氣-5 -苄氧嘧淀經由方法R r偶合，且此反應產物經由方 法ZZ可生成標題化合物。 物理數據如下： iH NMR (CD3〇D) : β =8.54 (s5 甲酸酯），8.03 (s，1H)，7.67 (s，1Η)，7.37-7.31 (m，5Η)，7.17-7.12 (m，5Η)，5.11 (s5 2Η), 4.78-4.75 (m，1H), 3·35_3·11 (m，2H) 〇 13C NMR (CD3OD) : d =159.07，143.16，132.35，130.64, 124.52, 123.94, 123.83, 123.59, 123.11，122.00, 99.47, 66.28, 50.32, 32_05 〇 實例2 5 合成N-(5 ^氧口密淀_4·基）-L-4_(N，N_二甲基胺甲酿氧基) 苯丙胺酸 L-酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯。2 -苄氧乙酸甲酯（Aldrich )經由方法PP及QQ依序轉 化成4-氣-5_苄氧基嘧啶。L-4_(N,N-二甲基胺甲醯氧基） 苯丙胺酸第三-丁酯及4 -氯-5-苄氧基嘧啶經由方法RR偶 合，且此偶合產物經由方法ZZ轉化生成標題化合物。 -203- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------P (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1239954
五、 發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 6 合成Ν-(5-(Ν·甲基-N-4 -甲苯磺醯胺基）嘧啶-4-基）-L_苯 丙胺酸 5-硝基尿嘧啶（Aldrich)經由方法AAA轉化成2,4_二氯-5-硝基喃咬。L_仁苯丙胺酸第三-丁酯（Bachem)&2，扣二 氯-5_硝基嘧啶經由方法bbb偶合，且此偶合產物經由方 法CCC，DDD，EEE及ZZ依序轉化成標題化合物。 實例2 7 合成N-(5-(N -甲基_Ν-3·ρ比淀橫醯基胺基）嘧啶_4_基）-L-4-(N，N-二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 L -酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法111；，vv及ww 依序轉化成L-4_(N，N·二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三_ 丁酯。5·氮尿嘧啶（Aldrich)經由方法AAA轉化成2,4•二氯 -5-硝基嘧啶。L-4-(N,N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第 二· 丁酯及2，4 -二氯-5 ·硝基嘧哫經由方法B b B偶合，且此 偶合產物經由方法CCC，DDD(利用％氯磺醯基吡啶）， EEE及ZZ依序轉化成標題化合物。 物理數據如下： 4 NMR (CD3〇D) n90 (d，1H)，8 85 (d，1H) 8 % (s 1H)，8.15 (d，1H)，7.64 (dd，1H)，7.53 (bs，1H)，7.27 (bs，2H)， 6.99 (d，2H)，5.04-4.87 (m，1H)，3.4(Μ·28 (m，1H)，3 26-3 16 (m，1H)，3·13 (bs, 3H)，3.09 (s，3H)，2 97 (s，3H)。 實例2 8 合成N-(5-苯基嘧啶-4-基）-L-4-(N，N_二曱基胺甲醯氧基） -204- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）' -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 1239954 A7 B7 五、發明說明（202) 苯丙胺酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L-酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N·二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯。4(3H)-嘧啶酮（Aldrich)經由方法N及0依序轉化成 4·氣-5-碘嘧啶。L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 第三· 丁酯及4 氯-5 -碘嘧啶經由方法P偶合，此偶合產物 與苯基硼酸（Aldrich )經由方法S反應。此偶合產物經由方 法Η Η轉化成標題化合物。 物理數據如下： lH NMR (CD3OD) ： ά =8.62 (s? 1H)? 8.04 (s, 1H)? 7.53-7.51(m，3H)，7.30-7.27 (m，2H)，7.17-7.15(m，2H)，7.00-6.97 (m9 2H), 5.27-5.22 (m, 1H), 3.45-3.39 (m9 1H), 3.16-3.08 (m，4H)，2.96 (s5 3H)。 13C NMR (CD3OD) : 6=173.8，163.7, 157.5，153.8，152.3, 142.4，135.9，132.2，132.1，131.8，130.7，123.9，122.4, 57.7, 37.7, 37.5 〇 實例2 9 合成N-(3-(N -甲基-N-4 -甲苯磺醯胺基）吡畊-2-基-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L-酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L_4_(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯。2,3-二氯吡畊（Lancaster)經由方法QQQ及RRR轉化 成2-氯-3_硝基吡畊。L-4-(N,N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙 胺酸第三-丁酯及2-氯-3-硝基吡畊經由方法BBB偶合，且 -205- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐Ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 _B7__. ----- 203 五、發明說明（） 此偶合產物經由CCC，DDD，EEE及ZZ依序轉化成標@ 化合物。 物理數據如下： h NMR (CD3OD) : 6=8.07 (s,甲酸酯），7.94 (d，1H)，7·59 (d，2H)，7.51 (d，1H), 7.36 (d，2H), 7.29 (d, 2H)，7.01 (d，2H)， 4.90 (m，1H)，3.30-3.18 (m，2H)，3,08 (s，3H)，2.96 (s，3H)， 2.94 (s，3H)，2.43 (s，3H)。 13C NMR (CD3OD) : d =177.07，169.41，158.64，150.92, 147.23，145.92，139.97，137.14，133.12，129.62，128.90, 125.69，124.67，124.08，116.86，49.99，31.67, 31.28, 30.77, 30.62，15.46 〇 無實例3 0 實例3 1 合成N_(5-(2,2,2-三氟乙基）嘧啶-4_基）_L_4-(N，N_二甲 基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 L·路胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N·二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯。1_三氟甲烷磺醯氧基- 2,2,2_三氟乙烷經由方法 LL，〇〇及QQ依序轉化成4,6_二氯_5_(2,2,2_三氟乙基） 喊咬。L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三·丁酯 及4,6 -二氣-5-(2,2,2 -三氣乙基）p密淀經由方法rr偶合， 且此偶合產物經由方法SS及ZZ依序轉化成標題化合物。 物理數據如下： 1h NMR (CD3OD) : d =8.41 (s，1H), 8.09 (s，甲酸酯），8.06 -206- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 線一 1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（204) (s，1H)，7.24 (d，2H)，6·96 (d，2H)，5.06 (m，1H)，3.60-3.40 (m，2H)，3.37-3.11 (m，2H)，3.08 (s, 3H)，2.96 (s，3H)。 13C NMR (CD3OD) : Π69.35，158.91，156.43，151.33, 150.97, 148.87, 145.76, 130.21，125.27，116.80, 50.80, 31.34, 30.75, 30.60, 26.65, 26.23 〇 實例3 2 合成N-(5_(N -甲基_N_3 -嘧啶磺醯胺基）嘧啶-4_基）-L-4-(4 -甲基六氫吡畊-1-基羰氧基）苯丙胺酸異丙基酯 L·酪胺酸（Aldrich)經由方法LLL，UU，XX及YY依序 轉化成L_4-(4 -甲基六氫吡畊-1-基羰氧基）苯丙胺酸異丙 酯。5 -硝基尿喊淀（Aldrich )經由方法A A A轉化成2，4 _二氯 -5_硝基嘧啶。L-4-(4·甲基六氫吡畊-1-基羰氧基）苯丙胺 酸異丙酯及2，4 -二氯-5 _硝基嘧啶經由方法B B B偶合，且 此偶合產物經由方法C C C，D D D (利用3 -氯磺醯基吡啶）及 EEE依序轉化生成標題化合物。 實例3 3 合成N-(5_苄基嘧啶-4-基）-L_4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基) 苯丙胺酸 L-酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯。2 -苄基丙二酸二乙酯（Aldrich)經由方法〇〇及QQ依 序轉化成4,6-二氯-5_苄基嘧啶。L-4-(N，N_二甲基胺甲 醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯及4,6 -二氯-5-爷基喊淀經由方 法RR偶合，且此偶合產物經由方法SS及ZZ依序轉化成標 -207- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) \ 1239954 A7 B7 五、發明說明（2(3δ) 題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) iH NMR (CD3OD) : 41 (s，1Η)，8.13 (s，甲酸酯），7.80 (s，1H)，7.34_7·19 (m，3H)，7.17 (d，2H)，7.00 (d，2H)，6.85 (d，2H)，5.01 (m，1H)，3·82 (m, 2H)，3.09 (s，3H)，3.09-2.97 (m，2H)，2.97 (s，3H) 〇 13C NMR (CD3OD) ： d =159.31，156.23，150.88, 148.07, 145.70，141.38，131.56，129.81，125.30，124.21，124.01， 122.37, 116.81，51.35, 31.68, 30.78, 30.61，28.28。 實例3 4 合成N-(5-(N -甲基· N - 3 - p比淀績酿胺基）p密淀-4 -基）-L - 4 _ (4_甲基六氫吡畊_1_基羰氧基）苯丙胺酸第三-丁酯 L-酪胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法VV，XX及YY依 序轉化成L-4_(4 -甲基六氫吡畊-1-基羰氧基）苯丙胺第三-丁酯。5-硝基喊淀（Aldrich)經方法AAA轉化成2,4-二氯-5_硝基嘧啶。L-4· (4-甲基六氫吡畊-1-基羰氧基）苯丙胺 酸第三-丁酯及2,4-二氯·5_硝基嘧啶經由方法BBB偶合， 且此偶合產物經由方法C C C，D D D (利用3 -氯磺醯基吡啶） 及ΕΕΕ依序轉化成標題化合物。 實例3 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合成Ν-(5_(2_二氣甲苯基）ρ密淀-4 _基）L-4_(N，N-二曱基 胺甲醯基）苯丙胺酸 L-路胺酸第三-T@§(Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N·二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯。4(3 H)_嘧啶酮（Aldrich)經由方法N及Ο依序轉化成 -208- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） Α7 Β7 1239954 五、發明說明（2Q6) 4_氯-5-碘嘧啶。L-4-(N,N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 第三-丁酯及4 -氣_ 5 _碘嘧啶經由方法P偶合，且偶合產物 經方法Q及2 -三氟甲基苯基硼酸反應。此偶合產物經由方 法HH轉化生成標題化合物。 物理數據如下： ln NMR (CD3OD) ： d =8.51 (s5 1H)，7·84_7·49 (m，2H)， 7 71-7.63 (m，2H)，7.37 (d，1Η)，7.11-6.97 (m，4H)，6.88 (d， 1H)，4.99 (s，1H)，3.37-3.19 (m，1H)，3.14-3.02 (m，4H)，2.97 (s，3H) 〇 13C NMR (CD3OD) ·· 4=175.7，175.5，165.6，161.9，161.7, 158.6, 157.6, 157.5, 153.3，153.1，152.6, 152.5, 136.4，136.2, 135.0, 134.9, 134.5, 133.1，132.2, 131.9, 131.7, 128.9, 128.7, 127.8, 124.3, 123.6。 無實例36 實例3 7 合成Ν-(5·(2-Ν，Ν·二甲基胺甲醯基乙基）嘧啶-4-基）L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 L·酪胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯。4(3 H)·嘧啶酮（Aldrich)經由方法N及Ο依序轉化成 4-氯_5_碘嘧啶。L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 弟二-丁醋及4 -氯-5 -破p密淀經由方法P偶合，且偶合產物 與二甲基丙晞酸胺（Aldrich)經由方法U反應。此反應產物 再經由方法V及HH依序轉化生成標題化合物。 -209· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1239954 ____B7_ 207 五、發明說明（） 物理數據如下： lU NMR (CD3OD) ： ^=8.56 (s, 1H)? 8.06 (s9 1H), 7.32 (d9 2H)，7.01 (d，2H)，5·35·5·30 (m，1H)，3.56-3.49 (m，1H)， 3.23-3.18 (m，1H)，3.11 (s，3H)，3.02 (s，3H)，3.99 (s，3H)， 2.97 (s，3H), 2.88 (t5 2H)，2.65 (t，2H)。 13C NMR (CD3OD) : d=174.5，174.2，152.7, 151.6，142.6, 136.5, 132.0, 123.8, 121.0, 57.8, 38.4, 37.9, 37.5, 36.9, 32.2, 24.6。 實例3 8 合成N-(5-(N -甲基-Ν·3-(1·甲基吡唑）磺醯胺基）嘧啶_4_ 基）L-4-(N，N_二甲基胺甲醯基氧基）苯丙胺酸異丙酯 L-酪胺酸（Aldrich)機由方法LLL，UU，VV及WW依序 轉化成L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸異丙酯。 5 -硝基尿哺咬（Aldrich)經由方法AAA轉化成2,4—二氣_5_ 硝基嘧啶。L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）-苯丙胺酸異兩 酯及2，4 _二氣_ 5 ·硝基嘧啶經由方法B B B偶合，且此偶合 產物經由方法C C C，D D D (利用1 ·甲基-3 -氯磺醯基吡峰） 及EEE依序轉化生成標題化合物。 物理數據如下： j NMR (CDC13) : d =8.47 (s，1H)，7.76 (s, 1H)，7.68 (bs， 2H)，7.19 (m，2H)，7.04 (d，2H)，6.17 (d, 1H)，5·03 (m，2H)， 3·95 (s，3H)，3.31-3.12 (m，2H)，3·08 (s，3H)，3.06 (s，3jj)， 2.99 (s，3H)，1.24 (d，3H)，1.21 (d，3H) 〇 實例3 9 -210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} • I I--I I I 訂--------- · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1239954 χ ，☆ 208、 五、發明說明（） 合成N_(6-苯基嘧啶-4-基）L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基） 苯丙胺酸 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) L·酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三_ 丁酯。L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯 及4,6-二氯嘧啶（Aldrich)經由方法Y偶合，且偶合產物與 苯基硼酸（Aldrich )經由方法Z反應。此偶合產物經由方法 HH轉化成標題化合物。 物理數據如下： lK NMR (CD3OD)：汐=8.65 (s，1H)，7.82-7.79 (m，2H)， 7.77-7.62 (m，3H)，7.31 (d，2H)，7.06-7.01 (m, 4H)，5.32-5.28 (m，1H)，3.50-3.44 (m，1H)，3.20-3.06 (m，4H)，2.99 (s， 3H) 〇 13C NMR (CD3OD): 6=173.9，165.7, 157.6，154.9，154.3, 152.8, 135.8，134·6, 132.3，132.2, 131.7, 129.2，123.8，104.6, 57.8, 38.8, 37.7, 37.5。 實例4 0 合成N_(6-(2_三氟甲基苯基）嘧啶-4-基）L-4_(N，N-二甲 基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L·酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4_(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯。L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁酯 及4,6-二氣嘧啶（Aldrich)經由方法Y偶合，且偶合產物以 2-三氟甲基苯基硼酸（Aldrich)經由方法Z反應。此偶合產 -211 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7 , 209 五、發明說明（） 物經由方法Η Η轉化以生成標題化合物。 物理數據如下： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (CD3OD) ： β =8.46 (s，1H)，7.95-7.82 (m，1H)， 7.73-7.67 (m，2H)，7.50-7.48 (m，1H), 7.29 (d，2H)，7.03 (d5 2H)，6.65 (s，1H)，5.05 (s，1H)，3.39 (m，1H), 3.16-3.12 (m， 4H)，3.00 (s，3H) 〇 13C NMR (CD3OD): 4=176.0，164.3，158.8，157.7，152.6, 136.6, 139.0, 132.9, 132.1，131.4, 130.1，129.7, 128.2, 128.2, 123.6, 38.8, 37.7, 37.5 〇 實例4 1 合成N-(6-(2-羥甲基苯基）嘧啶-4-基）L-4-(N,N_二甲基 胺甲醯氧基）苯丙胺酸 L_酪胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯。L-4_(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁酯 及4,6_二氯嘧啶（Aldrich)經由方法Y偶合，且偶合產物與 2-(經甲基）苯基硼酸（Lancaster Synthesis)經由方法z反 應。此偶合產物經由方法Η Η轉化生成標題化合物。 物理數據如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1HNMR(CD3OD):d=8.48(s，lH)，8.09(s，lH)，7.61-7·44 (m，4H)，7·29 (d，2H)，7.02 (d，2H)，6.71 (s，1H)，5.27 (s， 2H)，5.10-5.02 (m，1H)，3.42-3.41 (m，1H)，3.16-3.12 (m，4H)， 2.99 (s，3H) 〇 1 3 C NMR (CD3OD): 6=175.7，165.6, 164.7, 158.0，157.6, -212- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱1 ' "" 1239954 A7 B7 五、發明說明（210) 152.6, 141.6, 138.5, 136.7, 135.8, 132.2, 131.9, 131.7, 131.4, 131.3, 123.7, 64.9, 64.3, 38.9, 37.7, 37.5。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例4 2 合成Ν-(5·環己基嘧啶·4·基）L-4-(N,N-二甲基胺甲醯氧 基）苯丙胺酸 L-路胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，V V及W W 依序轉化成L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三_ 丁酯。環己酮（Aldrich)經由方法MM，NN，00，及QQ 依序轉化成4,6-二氣·5_環己基嘧啶。l_4_(N，N-二甲基 胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯及4,6_二氯-5-環己基嘧啶 經由方法RR偶合，且此偶合產物經由方法SS及ZZ依序轉 化生成標題化合物。 物理數據如下： lH NMR (CD30D) ： =8.41 (bs, 1H)? 7.89 (bs9 1H)? 7.21 (d，2H)，6.94 (d，2H)，5.12 (dd，1H)，3.47 (dd，1H), 3.19 (dd， 1H)，3.06 (s，3H)，2.95 (s，3H)，3.0 (m，1H)，2.88-2.57 (bs， 1H)，2.5 (bs，1H)，1.95-1.67 (m，1H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13C NMR (CD3OD) : d =175.68，165.82，156.87，152.10, 151.88, 141.96, 136.30, 131.44, 125.38, 122.89, 57.86, 37.44, 36.81，36.64, 30.30, 32.65, 32.13, 27.29, 27.25, 26.95。 實例4 3 合成N-(2-(N -甲基-N-2-呋喃甲胺基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶 -4·基）L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 -213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7 211 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 轉化成L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酯。L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯及 5 -溴-2,4·二氯嘧啶（Aldrich)經由方法BB偶合。此反應產 物經由方法CC與N -甲基呋喃甲基胺（Salor)反應以生成產 物，其再與鄰位甲苯基硼酸（Aldrich)偶合，利用方法 D D。偶合產物經由z Z轉化生成標題化合物。 物理數據如下： NMR (CD3OD) ： d =7·43·7·35 (m，2H)，7.35-7.2 (m， 2H)，7·2_7·0 (m，4H)，7·0_6·9 (m，2H)，6·42 (d，1H), 6.39 (d， 1H)，4.85 (m，1H)，3.3-3.1 (m，7H)，3.09 (s，3H)，2.98 (s，3H)， 2.16 (s，3H)，1.89 (s，3H) 〇 實例44 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合成N-(2-(N_甲基_N_氯苯胺基）-5-(2_甲苯基）嘧啶_4-基）L-4-(N，N-二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 酪胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 轉化成L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酯。L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯及 5 -溴-2,4 -二氯喃淀（Aldrich )經由方法B B偶合。此反應產 物與N -甲基-4-氯苯胺（Aldrich)經由方法C C反應以生成產 物，再與鄰位-甲苯硼酸（Aldrich)經由方法DD偶合。此偶 合產物經由方法ZZ轉化生成標題化合物。 物理數據如下： NMR (CD3OD) ： β =8.17 (s，1H)，7.56-7.34 (m，8H)， 7.1-6.97 (m，4H)，3.50 (m，2H)，3.13 (s，3H)，2.11 (s, 3H)， -214- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） " 1239954 A7 B7 五、發明說明（12) 2·17 (s，3H)，1.94 (s，3H) 〇 實例4 5 合成Ν-(5-(3 -遠吩基）嘧啶_4·基）L_4-(N，N -二甲基胺甲 醯基氧基）苯丙胺酸 L-路胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三_ 丁酯。4 ( 3 Η )-嘧啶酮（Aldrich )經由方法N及0依序轉化成 4 -氣-5-碘嘧啶。L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 第三· 丁酯及4 -氯-5 -硤p密淀經由方法p偶合，且偶合產物 與3 -硫苯基硼酸（Frontier Scientific，Inc)經由方法S反應。 此偶合產物經由方法KK轉化生成標題化合物。 物理數據如下： l¥i NMR (CD3OD) ： d-8.62 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (m9 1H)，7·59 (m，1H)，7.20 (d，2H)，7.09 (d，1H)，7.01 (d，2H)， 3·47·3·13 (m，2H)，3.13 (s，3H), 2.97 (s，3H) 〇 13C NMR : d =173.22，162.83，156.84，152.17，151.43, 141.46，135.22，131.54，131.35，129.96，127.99，127.90, 123.24, 117.13, 56.87, 36.82, 36.64。 實例4 6 合成N-(5-(2-嘍吩基）嘧啶-4-基）L-4-(N，N_二甲基胺甲 醯氧基）苯丙胺酸 L·酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三_ 丁酯。4 ( 3 Η )-嘧啶酮（Aldrich)經由方法N及0依序轉化成 -215- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 五、發明說明（213) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-氣_5_碘嘧啶。L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺 酸第三-丁酯及4 _氣· 5 _碘嘧啶經由方法p偶合，且偶合產 物與2 -硫苯基棚酸（Frontier Scientific，Inc )經由方法S反 應。此偶合產物經由方法KK轉化生成標題化合物。 物理數據如下： 4 NMR (CD3OD) : d =8.10 〇，1H)，7.67 (s，1H), 7.19 (d， 出），6.73 (m，4H)，6.49 (m，2H)，4.80 (m，1H), 2.89 (m，1H), 2·7〇 (m5 1H)，2.60 (s，3H)，2.45 (s5 3H) 〇 13C NMR (CD30D) : 6=173.07，162.72，156.80，152.13, 151.74，142.30，135.07，131.58，131.14，130.69， 130.38, 129.92, 123.19, 115.18, 56.94, 36.87, 36.81，36.62, 28.74。 實例4 7 合成N-(2-(N -甲基_Ν_2·羥乙胺基）-5-(2-氟苯基）嘧啶-4·基）L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 路胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 轉化成L_4-(N，N·二甲基胺曱醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 醋。L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁酯及 5·>臭-2,4_二氣喊淀（Aldrich )經由方法B B偶合。此反應產 物與2-(N -甲胺基）乙醇（Aldrich)經由方法C C反應生成產 物’其再與2·氟苯基硼酸（Aldrich)經由方法DD偶合。此 偶合產物經由方法KK轉化成標題化合物。 實例4 8 口成 N · (5 _ ( 鼠 p比 -1 基）卩密 - 4 -基）L-4-(N，N -—甲基 胺甲醯氧基）苯丙胺酸 -216- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7 214 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) L-酪胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯。六氫吡啶（Aldrich)經由方法FFF，GGG及HHH依 序轉化4，6 —氣_ 5 _ 7?風口比淀-1 基p密淀。L_4-(N，N -二甲 基胺曱醯氧基）苯丙胺酸第三·丁酯及4,6_二氯-5-六氫吡啶 -1 -基喃淀經由方法111偶合，且此偶合產物經由方法J J J及 ZZ依序轉化生成標題化合物。 實例4 9 合成Ν-(5-(1·丙基丁基）嘧啶_4_基）L-4-(N，N-二甲基胺 甲醯氧基）苯丙胺酸 L-酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯。4 庚_ ( Aldrich )經由方法MM，NN，00及QQ依 序轉化成4,6_二氣-5_(1_丙基丁基）嘧啶。L-4-(N，N-二 甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯及4,6 -二氣- 5- (1-丙 基丁基）嘧啶經由方法RR偶合，且此偶合產物經由方法SS 及ZZ依序轉化生成標題化合物。 實例5 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合成N-(2_(N -甲基·Ν-環丁胺基）-5-(2 -曱苯基）嘧啶-4-基）L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 酪胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 轉化成L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酯。L-4_(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯及 5-溴-2,4_二氯嘧啶（Aldrich)經由方法BB偶合。此反應產 -217- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 一 " 1239954 A7 B7 215 五、發明說明（） 物與 N·曱基環丁胺（依 Giardina et al· J. Med. Chem. 1994, 3 7(21)，3482-3491 )經由方法CC反應以生成產物，再與鄰 位甲苯硼酸（Aldrich )經由方法D D偶合。此偶合產物經由 方法ZZ轉化生成標題化合物。 實例5 1 合成N_(2-N，N_雙（2-羥基乙基）胺基）嘧啶-4-基）L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 副產物由實例5 2之粗製產物行層析分離，且副產物經由 方法KK轉化成標題化合物。 物理數據如下： 1 H NMR (CD3OD) K59 (d，1H)，7.25 (d，2H)，7.02 (d， 2H)，6.18 (d，1H), 3.76 (brs，8H), 2·97 (s，8H)。。 13C NMR (CD3OD) : d =174.1，163.7，155，152，142.1， 135·2, 131.3, 123.7, 99, 60.5, 56.8, 53.2, 37.5, 36.8, 36.6。 實例5 2 合成N_(2-N，N_雙-(2-羥乙基）胺基）_5-(2·甲苯基）嘧啶_ 4·基）L-4-(N，N·二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 酪胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 轉化成L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酯。L_4_(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁酯及 5 -溴-2,4 -二氯p密淀（Aldrich )經由方法B B偶合。此反應產 物與二乙醇胺（Aldrich)經由方法CC反應以生成產物，其再 與鄰位-甲苯硼酸（Aldrich)經由方法DD偶合。此偶合產物 經由方法KK轉化生成標題化合物。 -218- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) --II---訂-------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 五、發明說明（216) 物理數據如下： ln NMR (CD3OD) ： d -7.48-7.31 (m? 5H)9 7.15-6.98 (m5 (請先閱讀背面之注咅P事項再填寫本頁) 4H)，4.9 (m，1H)，4.63 (m，1H)，3.83 (d，8H)，3·1 (s，8H)，1·9 (d，3H) 〇 Ί 〇 C NMR (CD3OD) : 6=173.8，162.3，154.6，152.6，140.9, 139.6, 139.4, 135.9, 135.8, 132.2, 132.0, 131.4, 131.2, 131.1， 128，123.2，123.1，66.8，60.6，56.9，56.4，53.2，52.8，36.8, 36.6, 36.3，19.5。 無實例5 3 實例5 4 合成N_(2_(N -甲基-N -苯胺基）-5·(2_甲本基）口密喊-4-基）L_4_(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 酪胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 轉化成L_4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酯。L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯及 5-溴_2,4_二氯嘧啶（Aldrich)經由方法BB偶合。此反應產 物與N -甲基苯胺（Aldrich)經由方法CC反應，以生成產 物，再與鄰位甲苯硼酸（Aldrich)經由方法DD偶合。偶合 產物經由方法ZZ轉化生成標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物理數據如下： 4 NMR (CD3OD) K59-6.99 (m，14H), 4.99 (m，1H)， 3·49 (s，3H)，3.11 (m，5H)，2.98 (s，3H), 2·16 (s，3H)。 13C NMR (CD3OD) ·· 4=183.07，173.72，173.49，162.55, 156.82，153.97，152.07，142.25，141.06，140.91，139.53, -219- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 Α7 Β7 217 五、發明說明（） 139.40，135.50，135.39，132.21，132.16，132.05，Ι3ΐ·52 rtt先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 131.31，130.53，128.44， 128.11，128.00， 123.13, ΐ23·〇4 113.18，56.95，56.49，40.02, 39.96，37.14，36.83，36.65 19.56, 19.47 〇 實例5 5 合成Ν·(2 -異丙氧基）-5-(2 -甲苯基）11 密淀-4-基）L_4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 轉化成L-4_(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酯。L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁酯及 5-溴_2,4_二氣嘧啶（Aldrich)經由方法BB偶合。此偶合產 物經由方法NNN，DD(利用鄰位-甲苯硼酸，Aldrich)及 ZZ依序轉化生成標題化合物。 物理數據如下： NMR (CDC13) ： β =7.77 (bs，1H)，7·40·6·8 (m，9H), 6·43 (d，0.5Η), 6.27 (d，0·5Η)，6·78 (m，1Η), 6·16 (m，1Η)， 3·09 (s，3H)，3.00 (s，3H)，3.40-2.80 m，4H)，2·20 (s，1.5H)， 1·94 (s，1.5H)，1.23 (m，6H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13C NMR (CDCI3) ： d =176.28, 176.15，160.03，159.78, 154.77，153.65，150.01，169.97，139.20，137.81，137.64, 134.39，134·25，130.71，130.47, 130.12，129.15，126.69, 126.46，121.24，121.18，109.56，56.81，56.34，63.19，36.90, 36.56, 36.32, 22.19, 21.99, 21.95, 19.51，19.27 〇 實例5 6 -220- @張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公ΐΐ ""
1239954 五、發明說明（2la) 合成Ν-(2·(Ν_甲基-N-3_甲基丁胺基）·5·(2·甲苯基）嘧啶 基）L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 路胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 轉化成L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酉旨。L-4-(N，N_二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁酯及 5-溴_2,4-二氣嘧啶（Aldrich)經由方法BB偶合。此反應產 物與N·甲基-異戊胺（pfaitz-Bauer)經方法CC反應以生成產 物’其再與鄰位甲苯硼酸（Aldrich )經由方法D D偶合。此 偶合產物經由方法ZZ轉化，以生成標題化合物。 物理數據如下： iHNMR(CDCl3)K6(s，0.5H)，7.56(s，0.5H)，7.30-6.80 (m，8H)，6.30 (bm，1H)，7.00-6.00 (br，1H)，4.63 (m， !Η)? 3.09 (s9 3H)5 3.01 (s? 6H)? 3.80-2.80 (m, 4H), 2.13 (s? 1.5H)，1.90 (s，1.5H)，1.61 (m，1H)，1.51 (bs，2H)，0.96 (d， 6H)。 ’ 13C NMR (CDC13) : d =174.03，173.87，159.28，159.04, 154.71，153.67，150.00，142.10，137.81，137.53，134.39 134.22，130.78，130.58，130.13，128.96，126.52，126.30 121.19，121.13，110.11，109.91，56.80，56.40, 48.75，36.55, 36.33, 35.80, 25.92, 22.54, 22.48, 19.53, 19.34。 實例5 7 合成Ν-(2-(Ν·甲胺基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶·4-基）L-4-(Ν,Ν·二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 酪胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 -221 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --I I--—訂----I I I I « 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1239954 五、發明說明（219) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 轉化生成L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁 酯。L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯及 5-溴·2,4·二氯嘧啶（Aldrich)經方法BB偶合。此反應產物 與N_甲胺（Aldrich)經由方法CC反應，以生成產物，其再 與鄰位-甲苯硼酸（Aldrich)經由方法DD偶合。此偶合產物 經方法Z Z轉化生成標題化合物。 物理數據如下： lH NMR (CDCI3) ： d =10.0-8.0 (br，1H)，9·42 (bs，1H)， 8·24 (s，1Η)，7.4-6.8 (m，10Η)，5.93 (m, 1Η)，4.85 (m，1Η)， 3·2_2·8 (m，1H)，3.37 (m，1H)，3.12 (s，1.5H)，3.11 (s，1.5H), 3.03 (s，1.5H), 3.02 (s，1.5H)，2.95 (s，3H), 2.13 (s，1.5H)， 1.83 (s5 1.5H) 〇 實例5 8 合成N-(2-(2 -甲苯基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶_4-基）L-4-(Ν，Ν·二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 轉化生成L-4_(N，N_二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酉旨。L-4-(N，N·二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁酯及 5-溴·2,4-二氣嘧啶（Aldrich)經由方法BB偶合。此反應產 物與鄰位·甲苯硼酸（Aldrich)經由方法KKK反應。此偶合 產物經由方法ZZ轉化生成標題化合物。 物理數據如下： 4 NMR (CDC13) : 4=8.14 (d，1H)，7.68 (d，1H)，7.4-6.8 (m，12H)，5.42 (m，1H)，4.94 (m, 1H)，3.11 (s，3H)，3.02 (s， 222· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954
、發明說明（ 22 3H)，3·4·2·8 (m，2H)，2.49 (s，3H)，2.11 (s，15H)，1.91 (s， 1·5Η)。 實例5 9 合成Ν_(2_(Ν-甲基-N-2-羥乙胺基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶-4-基）L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 轉化成L_4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酉旨。L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁酯及 5-溴-2,4·二氯嘧啶（Aldrich)經由方法BB偶合。此反應產 物與2-(甲胺基）乙醇（Aldrich)經由方法CC反應以生成產 物，其再與鄰位-甲苯硼酸（Aldrich)經由方法DD偶合。此 偶合產物經由方法ZZ轉化生成標題化合物。 物理數據如下： lH NMR (CD3OD) ： =7.4-6.94 (m, 4H)? 4.82 (m? 1H), 3.8 (brs，4H)，3.23/3.26 (s，幾何異構物，3H)，2.98/3.7 (s5 幾何異構 物，6H)，1.93/2.14 (s，幾何異構物，3H)。 實例6 0 合成Ν-(2-(Ν·甲基-N-2 -甲基丙胺基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶 -4-基）L_4_(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 轉化生成L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酯。L-4_(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯及 5·溴-2,4_二氯嘧啶（Aldrich)經由方法BB偶合。此反應產 物與N_甲基異丁胺（Aldrich)經由方法CC反應以生成產 -223- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 五、發明說明（221) 物，其再與鄰位甲苯硼酸（Aldrich)經由方法DD偶合。此 偶合產物經由方法ZZ轉化生成標題化合物。 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 物理數據如下： 'H NMR (CDC13) ： =10.5-9.8 (br? 1H)9 7.63 (d9 1H), 7.3. 6.8 (m，8H)，6.35 (m，1H)，4.65 (m，1H)，3.6-2.8 (m，4H)， 3.08 (s，3H)，3.01 (s，6H)，2.13 (s，1·5Η)，2·06 (bs，1H)，1.25 (s，1.5H)，0.9 (s，6H)。 i o C NMR (CDC13) : Π74.13，173.97，159.17，158.9, 154.7，153.99，149.96，142.00，137.76，137.53，134.50 134.33，130.80，130.58, 130.15，128.95，126.51，126.30 V， 121.15，121.11，110.25，109.99，57.46, 56.90, 56.51，36.89 36.55, 36.32, 27.08, 19.87, 19.53, 19.38。 實例6 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合成N-(2-(N_甲基-N -丙胺基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶 基）L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 酪胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 轉化成L_4_(N,N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酯。L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯及 5-溴-2，4 -二氯喊淀（Aldrich)經由方法B B偶合。此反應產 物與N -甲基-N -丙胺（Aldrich)經由方法CC反應生成產物， 其再與鄰位甲苯硼酸（Aldrich)經由方法DD偶合。此偶合 產物經方法ZZ轉化生成標題化合物。 物理數據如下： NMR (CDCI3) ： ^=10.5-9.5 (br? 1H), 7.6 (d9 1H), 7.38- •224- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 222 五、發明說明（） 6.7 (m，8H)，6.3 (m，1H)，4.7 (m，1H)，3.7-3.0 (m，4H)，3 〇9 (s，3H)，3·01 (s，6H)，2.13 (s，1.5H)，1·92 (s，1.5H)，1.59 (bs， 2H)，0.89 (bs，3H)。 13C NMR (CDC13) : β =174.22，174.06，159.26, 159 〇 154.7，153.76，149.97，142.22，137.78，137.53，134.53 134.36，130.80，130.73，130.51，130.12，128.93，126.50 126.30，121.16，121.10, 110.13，109.87, 56.90, 56.52, 51·72 36.55, 36.33, 35.96, 20.45, 19_56, 19.37, 11.06 〇 實例6 2 合成N-(2-(N，N- -二甲胺基）·5_(2 -甲苯基）口密淀·4_基） 4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 轉化成L_4_(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酯。L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯及 5 -漠· 2，4 -二氯喊淀（Aldrich)經由方法B B偶合。此反應產 物與Ν，Ν·二甲胺（Aldrich )經由方法C C反應以生成產物， 其再與鄰位-甲苯棚酸（Aldrich)經由方法D D偶合。此偶合 產物經由方法Z Z轉化生成標題化合物。 物理數據如下： NMR (CDC13) ： d =11.0-9.5 (br? 1H)? 7.62 (d, 1H)? 7.3- 6.8 (m，8H)，6.22 (m，1H)，4.72 (m, 1H)，3.5-3.0 (m，2H)，3.8 (s，6H)，3.01 (s，3H), 2.12 (s，1.5H)，1.94 (s，1.5H)。 13C NMR (CDC13) : S =174.49, 174.3，159.4，158.93, 154.73，149.93，140.30，137.75，137.60，134.67，134.50, -225- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁) 訂· 1239954 A7 B7 op^ 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 130.92，130.80, 130.51，130.11，128.87，126.48，126.32, 121.15，121.08，109.87，109.69，56.86，54.49，37.51，36.87, 36.55, 36.34，19.50，19.38。 實例6 3 合成Ν-(2-(Ν·甲基-N-環己胺基）-5-(3-吡啶基）嘧啶-4-基）L-4-(N，N_二甲基胺曱醯氧基）苯丙胺酸 酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 轉化生成L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酯。L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁酯及 5·溴-2,4-二氣嘧啶（Aldrich)經由方法BB偶合。此反應產 物與N·甲基_Ν·環己胺（Aldrich)經由方法CC反應生成產 物，其再與3 吡啶基硼酸1，3 -丙二醇環狀酯（Lancaster合 成）經由方法DD偶合。此偶合產物經方法HH轉化生成標題 化合物。 物理數據如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H NMR (CD30D) ： δ =8.83-8.78 (m, 1H)? 8.56 (brs, 1H)? 8.09-7.95 (m，2H)，7.76-7.73 (m，1H)，7.22 (d，2H)，7.06 (d， 2H)，4.85 (m，1H)，3.45-3.38 (m，1H)，3.18-3.11 (m，4H)， 3.06 (s，3H)，2.99 (m，重覆的4H)，1.92 (m，2H)，1.76-1.57 (m, 8H) 〇 13C NMR (CD3OD): 6=173.7，161.5，161.4，160.9，157.0, 152.0, 146.0, 145.7, 145.6, 143.3, 136.0, 132.2, 131.3, 128.1， 123.4，107.8，57.8，57.4，36.8，36.6，36.1，30.6，30.0，26.4, 26.2 〇 226-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 ^ B7 五、發明說明（） 實例64 合成N-(5-(2-苯基_2,2_二氟乙基）嘧啶-4-基）L_4-(N,N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 L-酪胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化生成L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三 丁酯。1·三氟甲烷磺醯氧基-2,2 -二氟-2-苯基乙烷經由方 法LL，OO及QQ依序轉化生成4,6-二氯-5-(2,2_二氟-2-苯乙基）嘧啶。L-4-(N，N·二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第 三-丁酯及4，6-二氣-5-(2,2-二氟-2_苯乙基）嘧啶經由方法 RR偶合，且此偶合產物經由方法TT及ZZ依序轉化生成標 題化合物。 物理數據如下： 4 NMR (CD3OD) K37 (s，1H)，7.79 (s，1H)，7.44 (s， 5H), 7.25 (d, 2H)，6.98 (d，2H)，5.07 (dd，1H), 3·62_3.32 (m， 3H), 3.14 (dd，1H)，3.08 (s，3H), 2.96 (s，3H)。 實例6 5 合成N-(5_(2 -苯基- 2,2-二氟乙基）-6-氯嘧啶-4-基）L-4 (N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 L-酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化生成L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三 -丁酯。1-三氟甲烷磺醯氧基-2,2 -二氟-2_苯基乙烷經由方 法LL，00及QQ依序轉化生成4,6_二氯-5-(2,2_二氟-2-苯乙基）嘧啶。L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第 三-丁酯及4,6-二氯_5·(2,2_二氟-2-苯乙基）嘧啶經由方法 227- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱Τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ί 11----訂------！線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 五、發明說明（225) RR偶合，且此偶合產物經由方法ZZ轉化生成標題化合 物0 物理數據如下： NMR (CD3OD) ： β =8.18 (s，1H)，7.42-7.41 (m，5H), 7.26 (d，2H)，7.0 (d，2H)，5.03 (dd，1H)，3.72-3.45 (m，2H), 3·34 (dd，1H)，3.19 (dd, 1H)，3.08 (s，3H)，2.96 (s, 3H)。 實例6 6 合成N_(5_(2-苯乙基）嘧啶-4_S)L-4-(N，N·二甲基胺甲 醯氧基）苯丙胺酸 4(3H) -喃淀酮（Aldrich)經由方法N及Ο依序轉化生成4 -氣·5 _硤喊淀。L-苯丙胺酸第三-丁酯鹽酸鹽（Bachem)及4_ 氯-5 -碘嘧啶經由方法P偶合。此反應產物經由方法w轉化 成產物，其再經由方法X及HH依序轉化生成標題化合物。 物理數據如下： 'H NMR (CD3OD) ： d=S.55 (d, 1H)9 7.64 (d, 1H), 7.35-7.19(m，8H)，7.01-6.98(m，2H)，5.46-5.41(m，lH)，5.34· 3.60 (m，1H)，3.29-3.23 (m，1H)，2.94-2.75 (m，4H)。 13C NMR (CD3OD) K74.3，164.3, 151.5，141.8，141.7 139.2，131.0，130.6，130.5，130.4，128.9，128.4，120.6, 57.8, 38.4, 34.0, 30.7。 實例6 7 合成Ν_(2_(Ν·甲基·Ν-環己胺基）嘧啶_4·基）L-4_(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 -228- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ----- 1239954 A7 B7 五、發明說明（226) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 轉化成L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁 酯。L-4-(N，N-二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯及 5-溴-2,4-二氣嘧啶（Aldrich)經由方法BB偶合。此反應產 物與N-甲基-N-環己胺（Aldrich)經由方法CC反應，以生成 產物，再經由方法MMM及ZZ依序轉化生成標題化合物。 物理數據如下： 4 NMR (CDC13) : 6=11.20 (bs，2H)，8.44 (s，1H)，7.76 (bs，1H)，7·50 (br，1H), 7.18 (d，2H)，6·96 (d，2H), 5.91 (s, 1H)，4.83 (bs，1H), 4.53 (br，1H)，3·20 (m，2H), 3.08 (s，3H)， 2.98 (s，6H)，2.00-1.00 (m，10H) 〇 13C NMR (CDC13) : β =176.18，171.50，167.75，162.44, 156.31，154.49, 151.52, 135.83, 131.61，122.85, 58.04, 56.87, 38.02, 37.79, 31.16, 31.00, 26.68。 實例6 8 合成N-(5 -丙基喊淀-4-基）L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基） 苯丙胺酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L -酪胺酸第三· 丁酉旨（Bachem)經由方法UU，V V及W W 依序轉化成L-4-(N，N -二甲基胺甲酿氧基）苯丙胺酸第三_ 丁酯。4 ( 3 Η )-嘧啶酮（Aldrich )經由方法N及Ο依序轉化生 成4 -氯-5-碘嘧啶。L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺 酸第三-丁酯及4 -氣·5_碘嘧啶經由方法P偶合，且此偶合 產物經由方法II，J J及ΚΚ依序轉化生成標題化合物。 物理數據如下： ipl NMR (CD3OD) : 6=8.51 (s，1Η)，7.97 (s，1Η), 7.26 (d, -229- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 五、發明說明（227) 2H)，6.97 (d，2H)，5.36 (m，1H)，3.51 (m，1H)，3.23 (m，1H)， 3·16 (s，3H)，2.95 (s，3H)，2.47 (m，2H)，1.57 (m，2H)，0.99 (m，3H)。 13C NMR (CD3OD) : β =173.48，163.61，151.97，150.75, ^0.68, 135.74, 133.14, 131.30, 123.02, 120.85, 56.96, 36.99, 36.76, 36.58, 29.87, 2L02, 13.67 〇 實例6 9 合成Ν-(5-(2 -甲氧苯基）喊淀·4·基）L-4-(N，N_二甲基胺 甲醯氧基）苯丙胺酸 L -酪胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，V V及WW 依序轉化成L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酉旨。4(3H) -喊淀酮（Aldrich)經由方法N及Ο依序轉化生 成4·氣-5-碘嘧啶。L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺 紅第二· 丁醋及4 -氣-5_破p密淀經由方法P偶合，且偶合產 物與2 -甲氧苯基硼酸（Lancaster合成）經由方法Q反應。此 偶合產物經由方法HH轉化生成標題化合物。 物理數據如下： NMR (CD3OD) ： d =8.64 (s5 1H)? 8.05 (s? 1H)? 7.61-7.55 (m，1H)，7.27-7.13 (m，5H)，6.99 (d，2H)，5.36-5.32 (m， 1H)，3.73 (s，3H)，3.46-3.40 (m，1H)，4·20_3·13 (m，4H)，3.02 (s5 3H) 〇 13C NMR (CD3OD) : d=173.8，163.5，159.5，157.5，152.8, 152.1，143.0, 135.9, 134.2, 133.9, 132.2, 123.8, 123.4, 120.5, 120.0, 113.7, 57.5, 57.1，37.9, 37.7, 37.5 〇 -230- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱1 " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 1239954 i、發明說明（） 實例7 Ο 合成Ν-(5-(2-氟苯基）嘧啶-4-基）L-4-(N，N-二甲基胺甲 醯氧基）苯丙胺酸 L-酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N-二甲基胺曱醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯。4(3 H)·嘧啶酮（Aldrich)經由方法N及Ο依序轉化生 成4 -氣-5-碘嘧啶。L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺 酸第三丁酯及4 -氯_ 5 _碘嘧啶經由方法P偶合，且偶合產 物與2 -氟苯基硼酸（Lancester合成）經由方法Q反應。此偶 合產物經由方法HH轉化生成標題化合物。 實例7 1 合成N-(2-(N-甲基_N-異丙胺基）-5-(2-甲苯基）嘧啶-4· 基）L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 轉化成L-4-(N，N·二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁 酯。L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯及 5 ->臭-2,4 -二氯喊淀（Aldrich )經由方法B B偶合。此反應產 物與N -甲基-N -異丙胺（Aldrich)經由方法CC反應生成產 物，其再與鄰位·甲苯基硼酸（Aldrich)經由方法DD偶合。 此偶合產物經由方法Z Z轉化生成標題化合物。 物理數據如下： NMR (CDC13) ： δ =10.5-9.5 (br9 1H), 7.59 (d, 1H), 7.30-6.70 (m，8H)，6.3 (m，1H)，4.92 (bs，1H)，4·7 (m，1H)， 3·50·3·0 (m，2H)，3.08 (s，3H)，3.00 (s，3H)，2.83 (s，3H)， -231 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1239954 B7 ___ 五、發明說明（229) 2.13 (s，1.5H)，1.93 (s5 1.5H)，1.15 (d，6H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 13C NMR (CDC13) : d =174.31，174.15，159.21，158.95, 154.70，153.41，149.92，141.98，137.79，137.56，134.59, 134.41，130.59，130.17，128.95，126.51，126.32，121.15, 110.26, 110.02, 56.87, 56.50, 46.86, 36.82, 36.55, 36.31, 28.18, 19.50, 19.39。 實例7 2 合成N_(2-(N_異丙胺基）-5-(2 -曱苯基密淀-4_基）L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW依序 轉化成L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酿。L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁酯及 5·溴-2,4·二氯喊淀（Aldrich)經由方法B B偶合。此反應產 物與異丙胺（Aldrich)經由方法CC反應以生成產物，其再與 鄰位甲苯硼酸（Aldrich )經由方法D D偶合。此偶合產物經 由方法ZZ轉化生成標題化合物。 物理數據如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 NMR (CDC13) H57 (s5 1H)，8.31 (s，1H)，7.40-6·80 (m, 8H)，6·19 (m，1H)，4.79 (m，1H)，4.15 (m，1H)，3.4-3.0 (m，2H)，3·10 (s，3H)，3.01 (s，3H), 2.16 (s，1·5Η)，1·41 (s， 1·5Η)，1.24 (s，6H)。 13C NMR (CDC13) : β =176.07，175.8，166.23，160.23, 159.99，154.79，153.50，158.06，139.38，137.86，137.66, 134.10，133.93，130.77，130.61，130.26，130.01，129.25, -232- i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐了 1239954 A7 B7 五、發明說明（230) 126.71，126.50, 121.46, 121.36, 109.59, 109.37, 56.77, 56.22 43.31，36.57, 30.34, 22.12, 21.96, 19.47, 19.22 ° 無實例7 3 - 7 7 實例7 8 合成Ν-(5·(2 -苯乙基密淀_4_基）L-4-(N，N_二甲基胺甲 醯氧基）苯丙胺酸異丙酯 L -酪胺酸經由方法UU，VV及WW依序轉化成L-4_ (Ν，Ν·二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸異丙酯。4(3H)-嘧唉 酮（Aldrich)經由方法N及Ο依序轉化成4 -氯-5·硤喊淀。ΐ-Α-(N，N_ 二甲基胺甲醯氧基） 苯丙胺酸異 丙酯及 4· 氣-5-碘 喊淀經由方法P偶合，且偶合產物經由方法Ο Ο Ο轉化成產 物，其再經由方法X轉化生成標題化合物。 物理數據如下： 4 NMR (CDC13) H50 (s，1H)，7.91 (s5 1H), 7.31_7·20 (m，3Η)，7·42-7·00 (m，6Η)，5.19-5.17 (m，1Η)，5.08-5.02 (m， 2H)，3.23-3.17 (m，2H)，3.06 (s，3H)，2.99 (s，3H)，2.83-2.78 (m，2H)，2.65-2.60 (m，2H)，1.75-1.23 (m，6H) 〇 13C NMR (CDC13) : d 二 171.8，159.2, 156.7，153.5, 150.7, 140.5，130.3，128.7，128.5，126.4，121.8，117.1，69.4，54.2, 36.9, 36.6, 36.5, 33.6, 29.8, 21.7, 21.6 〇 實例7 9 合成N_(3_(N_甲基·Ν-4 -甲苯續酸胺基-基）-L -豕 丙胺酸異丙酯 L-苯丙胺酸（Aldrich)經由方法LLL轉化成L-苯丙胺酸 -233- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ------^訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 五、發明說明（231) 異丙酯鹽酸鹽。2，3 二氯被p井（Lancaster )經由方法Q Q Q及 RRR轉化成2·氯-3-硝基吡畊。L -苯丙胺酸異丙酯鹽酸鹽 及2 -氣-3 ·硝基吡呼經由方法B B B偶合，且此偶合產物經 由方法CCC，DDD及EEE依序轉化生成標題化合物。 物理數據如下： 2H NMR (CDC13) : ^ =7.91 (d, 1H), 7.59 (d? 2H), 7.51 (d? 1H)，7.31-7.23 (m，7H)，6.08 (d，1H)，5.01-4.97 (m，1H)， 4.92-4.89 (m，1H)，3.24 (d，2H)，2.97 (s, 3H)，2.43 (s，3H)， 1.21-1.12 (m，6H)。 13C NMR (CDCI3) : d =167.32，147.440，139.85，137.38, 133.25，131.98，128.68, 126.17，125.17，125.06，124.41， 124.11，122.58，64.38，50.65，33.49，32.41，17.16, 17.08, 17.03 〇 實例8 0 合成Ν-(5·(2-苯乙基）嘧啶-4-基）L-苯丙胺酸異丙酯 L-苯丙胺酸異丙酯鹽酸鹽製備自方法LLL。4(3H)-嘧啶 酮（Aldrich)經由方法N及Ο依序轉化生成4·氯-5-碘嘧啶。 L -苯丙胺酸異丙酯鹽酸鹽及4 ·氣-5 -碘嘧啶經由方法P偶 合，且偶合產物經由方法〇 〇 0及X依序轉化成標題化合 物0 物理數據如下： lH NMR (CDCI3) : ^ =8.51 (s5 1H), 7.92 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 5H)，7.14-7.06 (m，4H)，5.16 (m，1H)，5.09-5.01 (m，2H)， 3.31-3.16 (m，2H)，2.79-2.74 (m，2H)，2.62-2.57 (m，2H)， -234- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1239954 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（） 1.15_1·20 (m，6H) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 13C NMR (CDC13) : d =171.7，159.1，156.7，153.5，140.5, 136.1，129.4，128.6，128·5，128.3，127.1，126.4，117.0, 69.3, 54.2, 37.6, 33.7, 30.0, 21.7, 21.6。 無實例8 1 實例8 2 合成Ν-(5-(Ν -甲基- Ν- 3-吡啶續醯胺基）嘧啶_4_基）-L-4-(4 -甲基六氫吡畊-1-基羰氧基）苯丙胺酸 L-絡胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，XX及ΥΥ依 序轉化成L-4-(4 -甲基六氫吡畊-1-基羰氧基）苯丙胺酸第 二· 丁酯。5 -硝基尿p密淀（Aldrich )經由方法A A A轉化成 2,4-二氯-5-硝基嘧啶。1^4-(4-甲基六氫吡畊-1_基羰氧 基）苯丙胺酸第三丁酯及2，4 _二氯 5 -硝基嘧啶經由方法 B B B偶合，且此偶合產物經由方法c C C，D D D (利用3 -氯 磺醯基吡啶），EEE及ZZ依序轉化生成標題化合物。 無實例8 3 - 8 4 實例8 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合成N-(2-(N_甲基-N-環己胺基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶-4-基）L-4-(N，N -二甲基胺甲酿氧基）苯丙胺酸 L-路胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N-二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三_ 丁酯。L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯 及5 -溴·2，4 -二氯嘧淀（Aldrich)經由方法BB偶合。此反應 產物與N-甲基_Ν·環己胺（Aldrich)經由方法CC反應，生成 -235- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 233五、發明說明（） 產物再與鄰位-甲苯硼酸（Aldrich )經由方法D D偶合。此偶 合產物經由方法Z Z轉化生成標題化合物。 物理數據如下： lU NMR (CDCI3) ： (^-10.0-9.08 (br9 1H), 7.55 (s9 0.5H), 7.52 (s，0·5Η)，7.20-6.31 (m，8H)，6.36 (br，1H)，4.69 (m， 2H)，3.40 (m，1H)，3.15 (m，1H)，3.06 (brs，3H)，2.98 (brs， 3H)，2.84 (brs，3H)，2.11 (s5 1.5H)，2.00-1.00 (brm，11.5H)。 13C NMR (CDCI3) : Θ =164.10，159.20，159.00，154.79, 153.50，150.03，137.48，134.48，130.66，130.22，129.01， 126.62, 126.40，121.16, 110.20，57.00，56.58，55.50，36.62, 36.39, 29.91, 29.52, 25.41，19.60, 19.65 ° 無實例8 6 - 8 7 實例8 8 合成N-(5-(2 -甲苯基）嘧啶-4-基）L-4-(N，N-二甲基胺甲 醯氧基）苯丙胺酸異丙酯 L-酪胺酸（Aldrich)經由方法LLL，UU，VV及WW依序 轉化成L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸異丙酯。 4(3H) -喊淀酮（Aldrich)經由方法N及Ο依序轉化生成4 -氣_ 5_碘嘧啶。L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸異丙 酯及4 -氯 5 -碘嘧啶經由方法P偶合。此偶合產物與鄰位_ 甲苯硼酸經由方法Q反應，以生成標題化合物。 物理數據如下： 4 NMR (CDC13) K58 (s，1H)，7.99 (s，1H)，7·76_7·33 (m，3Η)，7.13 (m，0·5Η)，7.03-6.95 (m，4Η)，4.97-4.87 (m， •236- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
------—丨訂--------•線 0. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 Δ7 A7 B7 234 五、發明說明（） 3H),3.08_2.99(m，8H)，2.09(s，2H)，1.92(s，1.5H)，1.24-1.12 (m, 6H)。 13C NMR (CDC13) : d =171.4，171.2, 158.8，158.5，157.5, 154.7, 153.6，153.5, 150.5, 137.1，137.0, 132.9, 132.3，132.5, 130.8, 130.7，130.0, 129.8，129.7, 128.9, 126.6, 126.5, 121.6, 119.5, 119.4, 69·0, 54·5, 54.0，36.9, 36.8, 36.6, 36.4, 21.65, 21.60, 19.3, 19.2。 實例8 9 合成Ν_(5-(3-硝基苯基）嘧啶-4-基）L-4-(N，N-二曱基胺 甲酸氧基）苯丙胺酸 L-酪胺酸第三丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯。4(3 H)·嘧啶酮（Aldrich)經由方法N及Ο，依序轉化 成4-氯_5_碘嘧啶。L_4-(N,N·二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺 酸第三丁酯及4 -氣-5 -碘嘧啶經由方法P偶合，且偶合產 物與3-硝基苯基硼酸（Aldrich)經由方法T反應。此偶合產 物經由方法HH轉化生成標題化合物。 物理數據如下： lH NMR (CD3OD) ： δ -8.67 (s? 1H), 8.41-8.38 (m9 1H)? 8.28-8.27 (m，1H)，8.17 (s，1H)，7.82-7.77 (m，1H)，7.67-7.65 (m, 1H)，7.20 (d，2H)，7.02 (d, 2H)，5.33-5.28 (m，1H)，3.47-3.41 (m，1H)，3.12-3.04 (m，4H)，2.97 (s，3H)。 13C NMR (CD3OD) K73.7，163.6，157.6，152.8，152.7, 151.2, 143.8，137.4, 136.3, 134.2, 133.1，132.2, 126.7, 126.3, -237- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1239954 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 235 發明說明（、 Φ 124.0, 120.3, 58.0,37.7, 37.6, 37.5 0 無實例9 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例9 1 合成Ν-(5-(3·吡啶基）嘧啶-4-基）L-4-(N，N-二甲基胺甲 醯氧基）苯丙胺酸 L·酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化生成L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三 -丁酯。4(3H)_嘧啶酮（Aldrich)經由方法N及Ο依序轉化生 成4_氯_5_碘嘧啶。L_4_(N，N-二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺 酸第三-丁酯及4 ·氣-5 _碘嘧啶經由方法P偶合，且偶合產 物與3 -外b淀基硼酸1,3 -丙二醇環狀g旨（lancaster合成）經由 方法Ο反應。此偶合產物經由方法HH轉化生成標題化合 物0 實例9 2 合成Ν·(5_(2_苯乙基）嘧啶-4-基）L-4-(N，N-二甲基胺甲 醯氧基）苯丙胺酸 L·酪胺酸第三-丁酯（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化生成L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三 -丁酯。4(3H) -喊咬酮（Aldrich)經由方法N及Ο依序轉化生 成4 -氯-5-碘嘧啶。L_4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺 酸第三_ 丁酯及4 -氯-5 碘嘧啶經由方法p偶合。此反應產 物經由方法W，X及Η Η依序轉化生成標題化合物。 物理數據如下： NMR (CD3〇D) ： δ =8.52 (s, 1H), Ί.61 (s, 1H), 7.34- -238- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（23δ) 7.19(m，5H)，7.08-6.99 (m,4H),5.50_5.42(m，lH)，5.59· 5·53 (m，1H)，3.26-3.21 (m, 1H)，3.09 (s，2H)，2.99 (s，3H)， 2.94-2.85 (m，4H) ° 13C NMR (CD3OD) ： d =174.2，164.2，157.5，152.7, 151.4, 141.8, 141.7，136.5, 132.0，130.5，130.4，128.4，123.8，120.5, 57.8, 37.9, 37.6, 37.5, 34.1，30.6 〇 實例9 3 合成Ν·(2_Ν，Ν-二甲胺基_5_(N-甲基-Ν·4·甲苯磺醯胺基） p密淀-4 -基）-L -苯丙胺酸 5-硝基尿嘧啶（Aldrich)經由方法AAA轉化成2,4_二氯-5·硝基喊淀。L-苯丙胺酸第三-丁醋（Bachem)及2,4-二氯-5 _硝基嘧啶經由方法B B B偶合，且此偶合產物經由方法 SSS(利用二甲胺），CCC，DDD，EEE及ZZ依序轉化成 標題化合物。 物理數據如下： 1 H NMR (CD3OD) : d =8.15 (s，甲酸酯），7.65 (m，2H)，7.41 (d5 2H)，7·40·7·19 (m，5H)，7.02-6.92 (m, 1H)，4.90 (m，1H)， 3.40-3.10 (m，2H)，3.09-2.92 (m，9H)，2.43 (s，3H)。 13C NMR (CD3OD) ： d =177.07，159.64，154.70，152.25, 144.10，141.97，141.33, 140.25, 132.57，129.02，125.21， 124.82，123.57, 123.42，121.88，107.64, 51.08, 33.71, 32.72, 31.76, 15.49 〇 實例9 4 合成N-(5-(2 -甲苯基）嘧啶-4-基）L-4-(N,N·二甲基胺甲 -239- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 ______Β7^___ 237 五、發明說明（） 醯氧基）苯丙胺酸 L-酪胺酸第三-丁醋（Bachem)經由方法UU，VV及WW 依序轉化成L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁酯。4(3H) -喊淀顚I( Aldrich )經由方法N及0依序轉化成 4-氣-5-碘嘧啶。L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 第三-丁酯及4 _氣-5 -碘嘧啶經由方法P偶合，且偶合產物 與鄰位甲苯硼酸（Aldrich)經由方法Q反應。此偶合產物經 由方法Η Η轉化生成標題化合物。 物理數據如下： !H NMR (CD3OD) ： β =8.75-8.65 (d，1H)，8.05-8.03 (d， 1H)，7·51·7·35 (m，3H)，7.26-7.11 (m，3H), 7.02-6.97 (m5 2H)， 5·38_5·27 (m，2H)，3.50-3.39 (m，1H)，3.21-3.07 (m，4H)， 3.02 (s，3H)，2.21-1.93 (s，3H) 〇 13C NMR (CD3OD): 4=173.8，173.6, 164.0，163.8，157.5, 152.7, 152.6, 143.0, 142.8, 139.7, 139.5, 136.1，135.9, 133.2, 133.0, 132.4, 132.2, 132.1，131.9, 131.1，129.0, 128.9, 123.8, 123.7，122.2，122.0, 57.6, 57.4, 37.8, 37.7, 37.5, 37.4, 20.3, 20.2 〇 另外，利用此中所述之步驟及適合的起始物，可製備以 下額外的化合物： N-(2_(N -甲基-N·環己胺基）-5-(2 -甲氧苯基）口密咬 基）-L-4-(2,6·二甲氧苯基）苯丙胺酸（實例95)， >^(2-(1甲基-1異丙胺基）-5_(2-氟苯基）嘧啶_4-基）-L-4-(2,6-二甲氧苯基）苯丙胺酸（實例96)， -240- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "~' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7
^、發明說明（239) >^_(2-(>1_甲基以-異丙胺基）_5-(2-苯基）嘧啶_4-基）-L-4-(2-甲氧苯基）苯丙胺酸（實例97)， >^(2_(>^甲基->^環己胺基）-5-(2,6-二氟苯基）嘧啶_4-基）_L_4-(2,6_二氟苯基）苯丙胺酸（實例98)， N-(2-(N-甲基_N-環己胺基）-5-(2-羥甲基苯基）嘧啶-4-基）-L_4_(2,6 -二甲氧苯基）苯丙胺酸（實例99)， N-(2_(N，N-雙-(2_羥乙基）-5_(2,4,6·三甲基苯基）嘧淀 •4-基）_L-4-(2,6-二甲氧苯基）苯丙胺酸（實例1〇〇)， Ν·(2-(Ν_甲基_N-環己胺基）-5_(2-三氟曱基苯基）嘧啶-4_基）_L-4-(2-氰苯基）苯丙胺酸（實例101)， N-(2-(N -甲基-N-環己胺基）·5·(3-嘍吩基）嘧啶-4-基）-[•4-(2,6_二甲氧苯基）苯丙胺酸（實例1〇2)， Ν-(2-(Ν_甲基-Ν-環己胺基）-5-(2-¾吩基）嘧啶-4-基）_· L-4-(4-三氟甲基苯基）苯丙胺酸（實例1〇3)， N-(2-(N -甲基-N_環己胺基）-5_(3-吡啶基）嘧啶_4·基）_ L_4-(2,6·二甲氧苯基）苯丙胺酸（實例ι〇4)， N-(2 - (N_甲基-N -環己胺基）-5-(3-硝基苯基）嘧啶-4-基）_L_4_(2,6_二甲氧苯基）苯丙胺酸（實例105)， Ν-(2·(Ν -甲基-N-環己胺基）-5-(2,6-二氯苯基）嘧啶-4_ 基）-L-4_(2,6-二甲氧苯基）苯丙胺酸（實例106)， N_(2_(N_甲基-N-環己胺基）·5-(4-β比淀基）口密淀-4_基）_ L-4-(3-羥甲苯基）苯丙胺酸（實例107)， Ν-(2_(Ν·乙基-N_異丙胺基）-5-(2,6-二甲氧苯基）嘧啶_ 4-基）-L_4-(2,6_二甲氧苯基）苯丙胺酸（實例108)， -241 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁)
1239954 A7 B7 239 五、發明說明（） Ν-(2·(Ν -甲基-N·環己胺基）-5-(2,3_二氯苯基）口密淀-4-基）-L-4-(2,6-二甲氧苯基）苯丙胺酸（實例109)， N-(2-(N -甲基-N -乙胺基）_5·(2,4,6_三甲基苯基）嘧啶-4-基）-L-4-(2-環苯基）苯丙胺酸（實例110)， N-(2-(N甲基-N·異丙胺基）-5-(2,4,6-三甲基苯基）嘧 啶-4-基）-L-4-(3-吡啶基）苯丙胺酸（實例111)， Ν·(2·(Ν，Ν_雙-(2-羥乙基）胺基）-5-(2,4,6·三甲基苯基) 嘧啶-4-基）-L-4-(2-氰苯基）苯丙胺酸（實例112)， Ν·(2_(Ν -甲基-N - ( 1 _甲基風p比淀 4 -基）胺基）_ 5 ( 2 -氰苯基）嘧啶-4_基）-L-4-(2,6-二氟苯基）苯丙胺酸（實例 113)， Ν-(2·(Ν_乙基-N -異丙胺基）·5_(2,4,6_三甲基苯基）嘧 啶-4-基）-L-4-(鄰位-甲苯基）苯丙胺酸（實例114)， N-(2-(N -甲基-N-4-氯苯胺基）-5-(2,4,6_三甲基苯基） 喊淀-4·基）-L-4-(2,6 -二甲氧苯基）苯丙胺酸（實例115) ’ N-(5-(N -甲基_ N _ 2 _ (本基）乙胺基）口密淀_ 4 -基）-L - 4 _ (Ν，Ν·二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸（實例II6)， Ν-(5-(Ν -甲基-Ν -己胺基）嘧啶-4·基）-L-4-(N，N-二甲 基胺甲醯氧基）苯丙胺酸（實例117)， N-(5_(N_甲基-N-異丙胺基）喃淀_4 -基）-L-4-(N，N -二 甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸（實例118)， N-(5_(N_ 甲基 _N -異丙胺基密淀-4-基）_L-4-(N,N -二 甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸（實例119)， ]^-(5-(]^-甲基，-第三-丁胺基）嘧啶_4-基）-：1-4_(>^1^ -242- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 r-—-- B7 五、發明說明（240) 二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸（實例120)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-(5_(N_ 乙基 _ N -異丙胺基）口密 - 4 -基）-L-4-(N，N -二 甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸（實例121)， N -（5_(N -甲基 _N_2-(4 - 口比 基）乙基 _ 1:7密 _ 4 -基）-L - 4 (N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸（實例122)， N_(5_(N -甲基·Ν_2·(苯基）乙胺基）嘧啶·4 -基）-L-4-(2,6-二甲氧基苯基）苯丙胺酸（實例123)， Ν-(5-(Ν_ 甲基 _ Ν -己胺基）ρ密淀 _ 4 _ 基）-L-4-(2,6 -二甲 氧苯基）苯丙胺酸（實例124)， Ν·(5_(Ν-甲基-N_異丙胺基）嘧啶-4·基）-L-4-(2,6 -二 甲氧苯基）苯丙胺酸（實例125)， Ν-(5·(Ν -甲基_Ν·異丙胺基）嘧啶-4-基）-L_4_(2,6-二 甲氧苯基）苯丙胺酸（實例126)， Ν·(5·(Ν·甲基-N _ 第三-丁胺基）。密淀-4 -基）-L_4-(2,6-二甲氧苯基）苯丙胺酸（實例127)， Ν_(5_(Ν·乙基-N·異丙胺基）嘧啶·4_基）-L_4-(2,6 -二 甲氧基苯基）苯丙胺酸（實例128)， Ν·(5·(Ν_甲基·Ν_2·(4 - p比淀基）乙基_ p密淀-4 基）-L 4 (2,6-二甲氧苯基）苯丙胺酸（實例129)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(2-N -甲基環己胺基）-5 -乙基p密淀-4-基）-L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸（實例Π0)。 實例131 合成Ν·(4-Ν，Ν-二正己胺基）-1，1_二酮基-1，2,5-嘍二唑- 3_基）_L-酪胺酸 -243- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954
五、發明說明（241> 步驟A-製備3,4_二乙氧基-1_酮基_1,2,5-噻二唑及Ν· 3,4-二乙氧基-1，1_二嗣基-1，2,5_遠二峻 標題的中間物依r.Y. Wen et al，J. Org. Chem.，（1975) 40, 2743 ;及r γ Wen et al，Org Prep. Proced (1969)，1，255 所 述之步驟製備。 步驟B_製備Ν-(4_Ν，Ν·二正己胺基）-3 -乙氧基•二 酮- l，2,5_p塞二峻 二己胺（9 0毫克，0.48毫莫耳）加至3，4 _二乙氧基-1，1 _二 酮-1，2,5-嘍二唑（1〇〇毫克，0.48毫莫耳）於乙醇（5毫升）之 溶液中，且反應在室溫下攪拌一夜。溶劑在減壓下移去， 且殘留物吸收至矽膠中，再以快速管柱層析純化（矽石，己 垸：EtOAc 3 : 1)以生成標題中間物（120毫克，72%)。 物理數據如下： MS (EI，m/e) 345 〇 步驟C-製備Ν·(4-(Ν，Ν-二正己胺基）_ι，;ι_二酮_ 1，2,5-嘍二唑-3-基）_1^_酪胺酸第三_丁酯 Ν_(4-Ν，Ν·二正己胺基）-3 -乙氧基_1,1_二酮·ι，2,5〇塞 二峻（400毫克，1.02毫莫耳）及l·酪胺酸第三·丁酯（261亳 克’ 11¾莫耳）於EtOH( 10毫升）之溶液，在室溫下攪^36 小時。溶劑在減壓下移去，殘留物快速管柱層析純化（碎 石，己烷：EtO Ac 3 : 1再來是1 : 1)可生成標題化合物， 呈白蠟狀固體（400毫克，73%)。 物理數據如下： 分析估計：C27H44N4〇5S· 0.55 EtOAc : C，59.93 ; Η -244- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（242) 8.34 ; Ν，9·57，實測値：C，59.84 ; Η，8·44 ; N，9·62。 步驟D·製備Ν·(4-(Ν，Ν-二正己胺基）二酮· 1，2,5_遠二唑-3-基）_]^-赂胺酸 來自步驟C之化合物（1〇〇亳克，019毫莫耳）溶於甲酸 中，且混合物在室溫下攪;掉36小時。過多的甲酸在減壓下 移去以生成標題化合物，呈白色固體（9〇毫克，98%)。 物理數據如下： 分析估計：C23H36N405S : c，57.48 ; Η，7·55 ; N， 11.66，實測値：C，57.04 ; H，7.23; N，11.38。 實例1 3 2 合成Ν·(4_(Ν，Ν·二正己胺基-二酮嘧二唑_ 3_基）_L_4_(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 步驟A:製備Ν_(4·(Ν，Ν·二正己胺基二酮· 1，2,5-喧二峻-3_基）-1^-4-(>^，1^-二甲基胺曱醯 氧基）·苯丙胺酸第三-丁酯 Ν-(4·(Ν，Ν_ 二正己胺基）-：[，；!_ 二酮 嘍二唑·% 基）-L-酪胺酸第三丁酯（18〇毫克，〇 34毫莫耳）溶於吡啶 (5毫升）。逐滴加入二曱基胺甲醯基氯（1〇8亳克，】毫莫耳） 且混合物在室溫下攪拌一夜。在高眞空下移去吡啶（低的水 浴溫度），殘留物吸附在矽膠上，以快速管柱層析純化（石夕 石，己烷：EtOAc 2 : 1)可生成標題化合物（14〇毫克， 6 8%) 〇 步驟B-製備Ν·(4_(Ν，Ν-二正己胺基）_；[“二嗣_ 1，2,5-達二啥_3-基）-1^-4-(>1，>^_二甲基胺甲醯 -245- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧基）苯丙胺酸 來自步驟A之化合物（14〇毫克，〇 23毫莫耳）溶於甲酸 中，且混合物在室溫下攪拌一夜。在減壓下移去過多的甲 酸以生成標題化合物，呈白色固體（11〇毫克，87%)。 物理數據如下： 分析估計：CmHwN^S : C，56·6 ; H，7.49; N，12.69， 實測値：C，56.67 ; H，7.4 ; 12.46。 實例1 3 3 合成N_(4-(N，N_二正己胺基•二酮-12,5•噻二唑_ 3_基）-L_4-(4_甲基六氫吡畊q•基羰氧基）苯丙胺酸 步驟A-製備N-(4-(N，N_二正己胺基二酮 嘍二唑-3-基）-L-4-(4 -甲基六氫吡畊_卜基羰氧 基）苯丙胺酸第三-丁酯
N-(4-(N，N - 一 正己胺基）-1，1_ 二酮·ι，2,5_ρ塞二峻-3_ 基）_L-酪胺酸第三-丁酯（500毫克，〇·93毫莫耳）及氯甲酸 對位-硝基苯酯（179毫克，0.89毫莫耳）於二氯甲烷（2〇毫升) 之丨谷液’在風大氣下冷卻至〇C。逐滴加入三乙胺（235毫 克，2.32毫莫耳）且混合物在0Χ：下攪拌30分鐘，再令其加 溫至室溫再40分鐘。混合物再冷卻至〇 ，加入甲基六 氫外(90毫克，0.89毫莫耳）。令混合物加溫至室溫，且 擾拌3小時。混合物以二乙醚（150亳升）稀釋，且有機溶液 以1 0 %碳酸钟溶液洗務直到在水相無進一步黃色產生爲 止。分出有機層，乾燥（MgS〇4)且溶劑在減壓下移去。殘 留物以快速管柱層析純化（矽石，EtOAc : MeOH : Et3N -246- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1239954 A7 B7 五、發明說明（244) 94 _ 5 · 1)以生成標題化合物，呈淺黃色泡沐（31〇亳克， 50%) 〇 物理數據如下： 分析估計：C33H45N606S : C，59·79 ; H? 8.21 ; N 12 68 ’ 實測値：C，59.47 ; 8.25 ; 12.49。 步驟B-製備Ν-(4_(Ν，Ν·二正己胺基）-1，1·二_ _ 1，2,5-屬二峻_3-基）_1^-4-(4_甲基六氫峨呼_ 1-基羰氧基）苯丙胺酸 來自步驟Α之化合物（200毫克，0·3毫莫耳）溶於甲酸中 (5愛升），且混合物在室溫下攪捽4 8小時。在減壓下移去 過多的甲酸，且殘留物自Et〇Ac/MeOH中再結晶以生成標 題化合物，呈摻白色固體（120毫克，67%)。 物理數據如下·· 分析估計：C29H46N606S 0·75Η2Ο : C，56.15 ; Η，7.72 ; Ν，13.55，實測値：c，56.1 ; Η，7.44 ; Ν，13.46。 實例1 3 4 合成Ν_[4-(2·(3·甲基苯胺基羰胺基）乙_1_基胺基 二W-l，2,5·嘧二唑-3-基]-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基） 苯丙胺酸 步驟A-製備N-(4_乙氧基-1，1-二酮-1，2,5-嘧二唑-3_ 基）-L -赂胺酸第二-丁酉旨 3,4_ 二乙氧基·Li二酮-12,5-嘧二唑（400 毫克，194 毫莫耳）及L-酪胺酸第三-丁酯（1.25克，5.2毫莫耳）於乙醇 (2 5毫升）之溶液，在室溫下攪拌一夜。在減壓下移去溶 -247- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} -------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1239954 A7 B7 …245 五、發明說明（） 劑，且產物勿需再純化即可用於進一步轉形中（產率790毫 克）。 步驟B-製備2_(3 -甲基苯胺羰基胺基）乙-1-基胺 N-Boc·乙二胺（800毫克，5毫莫耳）及間位·甲苯異氰酸 酯（665毫克’ 5毫莫耳）溶於乙腈中，且混合物在室溫下攪 拌4小時。溶劑在減壓下移去，且殘留物吸收至矽膠，再 以快速管柱層析純化（矽石，己烷：EtOAc 1 : 1)可生成欲 求化合物異白色固體（3〇〇毫克，2 γ/ο)，MS (+ESI，m/e) 294 (M+H)+)。N-Boc經保護化合物（300毫克，1.02毫莫耳) 溶於甲酸中（10毫升）且混合物在室溫下攪拌一夜。過多的 叙移去以生成標題化合物之甲酸鹽，呈白色泡朱狀（21〇毫 克）。 步驟C_製備Ν·[4-(2·(3_甲基苯胺基羰胺基）乙-i•基 胺基）-1，1_二酮·1,2,5_遠二峻_3_基]-路胺 酸第三-丁酯 對N_(4_乙氧基·^二酮uj·嘍二唑_3_基）_l_酪胺 酸第三·丁酯，來自步驟A(15〇毫克，〇 38亳莫耳）及2_(3-甲基苯胺基羰胺基）乙基胺之甲酸鹽，來自步驟b(2i〇 毫克，0.89毫莫耳）於乙醇（1〇毫升）之溶液中加入三乙胺 (133毫克，L44亳莫耳）。反應在室溫下攪拌一夜。溶劑在 減壓下移去，且殘留物以快速管柱層析純化（矽石，5% MeOH/EtOAc)以生成標題化合物（13〇亳克，91%)。 物理數據如下： MS(+ESI，m/e)，545 (M+H)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I I I I I I 訂·！1!!· *5^ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -248 -
A7 B7 iλ發明說明（， 步驟D·製備N-[4-(2-(3 -甲基苯胺基羰胺基）乙_1_基 胺基）_1，1_ 二酮 _1，2,5_ 嘍二唑-3-基]-L_4- (N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁酯 來自步驟C之中間物（130毫克，0.24毫莫耳）溶於吡啶中 (5毫升）。逐滴加入二甲基胺甲醯氯（77毫克，〇·72毫莫耳） 且混合物在5 0 °C及氬大氣下加熱一夜。在減壓下移去峨 啶。殘留物吸附在矽膠上，再以快速管柱層析純化（矽石， 己烷：EtOAc 1 : 2，再來是5% MeOH/EtOAc)以生成標題 化合物（140毫克，93%)。 物理數據如下： MS(+ESI，m/e) 616 (M+H)+。 步驟E-製備N_[4-(2-(3_甲基苯胺基羰胺基）乙-^基 胺基）-1,1-二酮 _1,2,5·嘍二唑-3·基]-L_4· (N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸 來自步驟D之化合物（120毫克，0· 19毫莫耳）溶於甲酸 (1 0毫升，且混合物在室溫下攪拌3 6小時。過多的酸移去 以生成標題化合物，呈淺黃色泡沫（100毫克，93%)。 物理數據如下： MS(+ESI，m/e) 560 (M+H)+ 0 實例135 合成 N-(4-(N，N-二甲胺基）-1-酮-1，2,5_嘍二唑 _3_ 基）· L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三丁酯 步驟A-製備N-(4 -乙氧基_1_酮-1，2,5·嘧二唑-3·基）-L·酪胺酸第三-丁酯 -249- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-1---I---訂--------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 ^_____ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（247) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 3,4-二乙氧基-1_酮-1，2,5-邊二峻（1克，〇.52毫莫耳）及 L_酪胺酸第三-丁酯（ι·25克，〇·52毫莫耳）於乙醇（25毫升） 之溶液，在室溫下攪拌60小時。溶劑在減壓下移去，且殘 留物以快速管柱層析純化（矽石，己烷：Et〇Ac 1 : i以生 成標題的中間物（1.75克，88%)。 物理數據如下： MS(+ESI，m/e) 382 (M+H)+。 步驟B-製備N_(4_乙氧基·1_酮-1，2,5-嘍二唑-3·基）_ L-4_(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三_ 丁酯 來自步驟A之中間物（400毫克，1.05亳莫耳）溶於p比淀 (ίο毫升），再加入二甲基胺甲醯基氣（338毫克，315毫莫 耳）。反應在室溫及惰性大氣下攪拌一夜。TLC顯示有大量 未反應之起始物，故混合物在50χ：下再加熱48小時。過多 的吡啶減壓下移去，且殘留物以快速管柱層析純化（矽石， 己烷：EtOAc 1 : 1可生成標題的中間物（28〇毫克， 59%) 〇 物理數據如下： MS(+ESI，m/e) 453 (M+H) 〇 步驟C-製備Ν-(4·(Ν，Ν-二甲胺基5_嘍二 唑-3-基）-L-4-(N，N-二曱基胺甲醯氧基）苯丙 胺酸第三-丁酯 讀二甲胺於THF之溶液（5毫升，1〇毫莫耳）加至來自步 驟B化合物（18〇毫克，0 35毫莫耳）於乙醇（ι〇毫升）之溶液 -250 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !239954 A7 B7 五、發明說明（48) 中。反應在室溫下攪拌一夜，且溶劑在減壓下移去。殘留 物以快速管柱層析純化（矽石，EtOAc : MeOH : Et3N 90 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0 : 1 )可生成標題化合物，呈白色泡沫（140毫克， 8 80/〇) 〇 物理數據如下： 刀析估计：C22〇H29N5〇5S : C，53.2 ; Η，6·47 ; N，15.51 ;實測値：C, 52.94 ; Η, 6·18 ; N，15.34。 實例136 合成N_(5-(2,2,2_三氟乙基）嘧啶-4-基）-L_4-(2,6·二甲 氧苯基）苯丙胺酸 以來自方法TTT之-L-4-(2,6 -二甲氧苯基）苯丙胺酸甲 醋替代L-4_(N，N·二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酯，依循實例3 1製備所述之步驟可生成標題化合物。 物理數據如下： 'H NMR (CD30D) ： d 8.41 (s, 1H), 8.05 (s9 1H), 7.24 (t, 1H)，7.2 (d，2H)，7.1 (d，2H)，6.67 (d，2H)，5.1 (dd，1H)，3.65 (s，6H)，3.61-3.42 (m，2H)，3.36 (dd，1H)，3.2 (dd，1H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13C NMR (CD3OD) : d 175.8, 162.3, 159.2，157.9，155.8, 136.9，134.4，132.2, 130.0，129.5，127.4, 120.9, 109.6，105.7, 56.8, 56.2, 37.9, 32.6 〇 實例137 合成N-(2-(N_環己基_N -甲基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶·4-基）_L-4-(2,6-二甲氧基苯基）苯丙胺酸 以來自方法TTT之_L-4_(2,6 -二甲氧苯基）苯丙胺酸曱 -251 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 1239954 A7 B7 249 五、發明說明（ =替代L_4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酉曰，再依循實例14之製法，可生成標題化合物。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 物理數據如下： H NMR (CD3OD) ： ^ 7.37-7.19 (m? 5.5H), 7.09-7.02 (m9 4H)，6.94(d，0.5H)，6.68(d，2H)，4.79-4.74 (m，0.5H)，4.69-4 65 (m，0 5H)，3 67 (s，3H), 3.65 (s5 3H)，3.44-3.33 (m，1H), 3.02-2.95 (m，4H)，2.19 (s，1·5Η)，1.85-1.71 (m，6.5H)，1.57 (m，4H)，1.29-1.2 (br s，1H)。 實例138 合成N-(5-(2_氟苯基）嘧啶_4_基）_l-4-(2,6 -二甲氧基苯 基）苯丙胺酸 以來自方法TTT之-L-4-(2,6 -二甲氧苯基）苯丙胺酸甲 醋替代L-4-(N，N -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸第三-丁 酯’並依循實例70之製備步驟可生成標題化合物。 物理數據如下： XH NMR (CD3OD) ： ά 8.50 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.3-7.0 (m，9H)，6.69 (d，2H)，5.0 (m，1H), 3.65 (s，6H)，3.20-3.05 (m，2H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13C NMR (CD3OD) ·· β 153.2, 151.6, 147.1，130.2, 128.6, 126.7，126.6，126.5，126·4，126·3，123.9，123.5，123.2，120.5, 120.4, 111.7, 111.4, 99.6, 59·3, 31.7。 實例139 合成Ν-(2-(Ν -甲基_Ν·丙基）-5-(2 -甲苯基）嘧啶-4-基）-L-4-(：2,6-二甲氧苯基）苯丙胺酸 -252- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1239954 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25Q) 以方法TTT之_L_4_(2,6 -二甲氧苯基）苯丙胺酸甲酯替 代L-4-(N，N -二甲基胺曱醯氧基）苯丙胺酸第三丁酯，並 依循實例6 1之製備步驟，可生成標題化合物。 物理數據如下： H NMR (CD3OD) : d 10.30-8.80 (br，1H)，7.68 (s，0.5H), 7.63 (s，〇·5Η)，7.40-6.60 (m，1H)，6.15 (m，1H)，4.70 (m，1H)， 3.68 (s，3H)，3.66 (s，3H)，3·80_3·00 (m，4H)，3.07 (s, 3H)， 2.12 (s，1.5H)，2.08 (s，1.5H)，1.61 (bs，2H)，0.87 (bs，3H)。 實例A > 決定候選化合物與VL A - 4結合之試管内分析法 使用試管内分析法來評估候選化合物與“4；31整合素之 結合。可在此分析中結合之化合物，可在傳統分析中用來 評估生物樣品中VC AM -1之水平（如競爭性分析法）。此分 析低至約1 nM係對IC 5G値具敏感性。 從4 i整合素之活性由溶性VCAM- i與Jurkat細胞（美國 標準菌種收集所Nos. TIB 152，TIB 153及CRL 8163)，人 類可表現高水平α 41整合素之τ細胞株之交互作用來偵 測。VCAM-1與細胞表面以從4冷1整合素·依賴方式交互作 用（Yednock et al，J. Biol. Chem·, 1995，270 : 28740)。 重組體可溶性VC AM -1以嵌合融合蛋白質型式表現，其 在N -末端含有7個VC AM - 1細胞外區域，而在c _末端有人 類IgGi重鏈固定區。VCAM-1融合蛋白質以Yedn〇ck上述之 方式製作及純化。
Jurkat細胞生長在RPMI 1640中，其中添加有1〇%胚牛血 -253- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1111111_ 1239954 A7 B7 251 五、發明說明（、 清，青黴素，鏈黴素及穀胺醯胺，如Yednock所述。
Jurkat細胞與1.5 mM MnCl2及5微克/毫升1 5/7抗體在冰 上共培育30分鐘。Μ n2+可活化受體以加強配體之結合， 且15/7是單株抗體可確認爲已活化之配體所占據之q/^整 合素構型，且可使分子免於進入此構型，由穩定VC AM-1/ 整合素之交互作用。Yednock，et al.，上文。類似1 5 / 7 抗體之抗體已爲其他的檢查者（Luque，et al. 1996, J. Biol. Chem. 271 : 11067 )所製備，且可用於此分析中。 細胞再於室溫下與候選的化合物培育3 0分鐘，利用標準 的5點連續稀釋法濃度範圍由66 // Μ至0.01 a Μ。再加1 5 微升可溶性重組體VCAM-1融合蛋白質至Jurkat細胞，並在 冰上培育3 0分鐘（Yednock et al，上文）。 ’ 細胞再洗二次，並再懸浮於PE-共軛之山羊F(ab’)2抗老鼠 IgG Fc 中（Immunotech，Westbrook，ME)，以 1 : 200 比例， 並在冰及暗處培育3 0分鐘。細胞洗二次，再以標準的螢光 活化之細胞分類機（"FACS”）分析，如Yednock，et al，上文 所述。 化合物之IC5〇値少於15 ，具有與從4/?ι之結合親和 力。 當在此分析中測試時，在上實例中製備之各化合物具或 預期具有15 " Μ以下之IC5G値（或預期在活體内是有活性 的）。
實例B 決定候選化合物與結合之試管内飽和分析法 254· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 252 五、發明說明（） 以下描述化合物在實驗性自體免疫腦脊髓炎（” E AE ”）模 式中具活性所需之血漿水平的試管内分析法，此模式述於 下一實例’或於其他的活體内模式。 洗滌在對數生長期之Jurkat細胞，並再懸浮於含有2 0微 克/毫升15/7抗體之正常動物血漿中（述於上一實例）。
Jurkat細胞以二倍稀釋於正常血漿樣品中，其中含有由66 "Μ至0 · 01 β Μ各種濃度範園之已知候選化合物，利用標 準的1 2點連續稀釋法於標準曲線中，或稀釋至血漿樣品中 其得自候選化合物處理過之動物周邊血液。 細胞在室溫下培育3 0分鐘，以磷酸鹽缓衝之食鹽水 (n PBS ”）洗二次，其中含有2 %胚牛血清及各i mM的氯化 鈷及氣化鎂（分析介質）以移去未結合的15/7抗體。 細胞再與藻紅素-共軛之山羊F(ab，)2抗老鼠IgG Fc (Immunotech，Westbrook，ME)共培育，其經由與來自受研 究之動物之5%血清共培育，i : 2〇〇，在及暗處下培育 3 0分鐘’針對任何非特異之交叉反應性而吸附。 細胞以分析介質洗二次，並同樣再懸浮。其再以標準的 榮光活化的細胞計數機（”FACS”）分析，如Yedn〇ck et al，j
Biol· Chem·, 1995, 270 : 28740 所述。 數據再以螢光對劑量作圖，以正常的劑量-反應方式。造 成曲線向上平原期之劑量水平，代表於活體内模式中爲得 到效力所需之水平。 此分析也可用來決定飽和其他整合素結合位置所需之血 將水平，如整合素，其是與泛4々i最有關係之整合素 -255- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
--------訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25： 25： A7 B7 1239954 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（ (Palmer et al，1993, J. Cell. Bio·, 123 : 1289)。此結合可視 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲由^ 9/? i整合素所調介之發炎狀況有活體内利用性之預 測，如呼吸道之高度反應性及阻塞，其發生於下列狀況 如：慢性氣喘，平滑肌細胞在動脈粥樣硬化之增殖，血管 造形術後之血管阻塞，由於腎疾所致之纖維化及結痂，動 脈狹窄，類風濕性關節炎中滑液膜之肥大，及在結腸潰瘍 及克隆氏疾病進行中發生之發炎及結痂。。 因此，也可以人類結腸腫瘤細胞株進行上述之分析，SW 480 (ATTC # CCL228)以編碼以9整合素之cDNA轉感 (Yokosaki et al，1994，J. Biol· Chem·，269 : 26691)，以替 代Jurkat細胞，偵測or 9y5 i整合素之結合。至於對照組，可 使用可表現其他α及々1亞單位之SW 480細胞。 因此，本發明的另一方面是有關治療哺乳動物病人疾病 之方法，且此疾是由α 丨所調介，此方法包括對該病投予 治療有效劑量之本發明化合物。此化合物較好以藥學組合 物投予。有效的每天劑量依病人的年齡，體重，狀況而 定，此類因素可由醫師判段。然而，在較佳具體實例中， 化合物之投藥量由20至500微克/公斤/天。
實例C 活體内之評估 使用標準的多發性硬化模式，實驗性自免疫（或過敏）腦 脊髓炎（” EAE ”），來決定候選的化合物在減少大鼠或天竺 鼠運動損傷之作用。運動力損傷減低之基礎在阻斷白血球 及内皮間之黏附，及與候選化合物在抗炎活性上之互相關 -256- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239954 A7 B7 254 五、發明說明（） 係。此模式先削已由 Keszthelyi et al.，述於Neurology, 1996, 47 : 1053-1059，且可測度疾病發作之延遲。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將成年Hartley天竺鼠之腦及脊柱勻漿在等量的磷酸鹽緩 衝鹽緩衝之食鹽水。在勻漿中加入等量的；preun(j’s完全佐劑 中（100毫克結核分枝桿菌加上1 〇毫升Freund’s不完全佐 劑）。混合物經由2 0毫升注射器重覆循環而乳化之，此注 射器加有循環泵共歷約2 0分鐘。 雌的Lewis大鼠（2-3月大，170-220克）或Hartley天竺鼠 (20天大，180-200克）以異氟烷麻醉，並在各腹侧注入三 次乳劑，各0.1毫升。可在約9天時觀察到運動力之損傷。 於第8天開始候選化合物之治療，此正好是症狀開始之 前。化合物採皮下（” S C ”），口服（，，Ρ Ο，，）或腹膜内（” IP ’，） 方式投予。投予之劑量範圍由1 〇毫克/公斤至200毫克/公 斤，一天二次，共5天，典型的劑量是1 0至100毫克/公斤 SC，10至50毫克/公斤PO，及10至100毫克/公斤IP。 以抗體GG5/3拮抗從4 1整合素（Keszthelyi et al.，
NeurologyM 1996, 47 : 1053-1059)爲陽性對照組，其可延 緩症狀之開始，且在第8及1 1天時，皮下注入3毫克/公 斤。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 每天偵測體重及運動力之損傷。以下列之臨床分數定出 運動力損傷之程度： 〇 無改變 1 尾部弱或麻痒 2 後肢虛弱 -257- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 255 五、發明說明（) 3 後肢麻痺 4 垂死或死亡 若候選化合物可延緩症狀之發作，則其可被視爲具有活 性，如產生之臨床分數不大於，或減少之體重喪失，此乃 與對照組比較而言。 實例D 氣喘模式 由泛1整合素所調介之發炎狀況包括如呼吸道過度反 應性及阻塞，其發生在慢性氣喘時。以下説明的氣喘模式 可用來研究本發明化合物用於治療氣喘之活體内作用。 依循 Abraham et al，J. Clin. Invest，93 : 776-787 (1994)及 Abraham et al, Am J. Respir Crit Care Med, 156 ： 696-703 (1997)，所述之步驟，二者已以全文列爲本案參考。本發 明化合物調和成氣霧劑，且投予至對Ascaris snum抗原敏感 之羊中。可減低早期抗原-謗生之支氣管反應及/或阻斷晚 期呼吸道反應之化合物，例如具有拮抗抗原謗生之晚期反 應及呼吸道過度反應之保護作用（” AHR")，可視爲在此模 式中具有活性。 可發展對吸入之Ascaris snum抗原有早期及晚期支氣管反 應之過敏性羊，可用來研究候選化合物之呼吸道作用。以 2%利多卡因局部麻醉鼻通道後，將氣球導管經由一個鼻孔 穿越至下端食道。動物再以有反摺的氣管内管經由另一個 鼻孔插管，其加有具撓性之纖維光學支氣管鏡爲引導。 一 Abraham( 1994)估計胸膜壓力。利用可丟棄式醫用噴 -258- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------丨訂·-------I *^肩 A7 1239954 B7____ 五、發明說明（ 霧器產生氣霧（見下文之調和物），其產生之氣霧具有3.2微 米之質量中點氣霧動力直徑，此係以Andersen階式嵌入計 決定而得。噴霧器連接至一個有螺旋管活門及壓縮空氣源 (20 psi)組成之滴量器。噴霧器出口直接到塑質之τ _片 上，其一端連接至活塞呼吸機之吸氣部份。螺旋管活門在 呼吸機吸氣循環之初可活化達1秒鐘。氣霧器以5〇〇毫升之 VT及20呼吸/分鐘之速率遞送。僅以〇·5%碳酸氫鈉溶液爲 對照組。 爲評估支氣管之反應性，可依據Abraham(1994)產生相較 於胺甲醯膽驗（carbachol)之累積濃度反應曲線。支氣管活 組織檢可在施以抗原挑戰之前及開始處理之初及之後2 4小 時時進行。支氣管活組織檢可依Abraham( 1994)進行。 也可依Abraham( 1994)進行肺胞巨噬細胞之試管内黏附 研究，再估算出黏附細胞之百分率。 氣霧劑調和物 候選化合物於0.5%碳酸氫鈉/食鹽水（w/v)之溶液，濃度 30.0毫克/毫升，利用以下步驟製備： A·製備0.5%碳酸氫鈉/食鹽水貯液：loo.o亳并 組份 克/100.0毫升 終濃度 碳酸氫鈉 0.5克 0.5% 食鹽水 適量加至100.0毫升 適量加至100% 步驟： 1· 加〇·5克碳酸氯鋼至1〇〇毫升量液燒瓶内。 2 ·加約90.0毫升食鹽水，再音拋震盪直到溶解爲止。 -259- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-ϋ mmmt an ϋ ϋ 1 ϋ ^1 ^1 ϋ 1 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239954 A7 B7 / 257、五、發明說明（） 3·以食鹽水加至10.0毫升，再充份混合 製備30.0笔克/意^医選化合物：10.0臺升 組份 克/10.0毫升 終濃度 候選化合物 0.300克 30.0毫克/毫升 0.5%碳酸氫鈉/食鹽水 步驟：1 . 加至10.0毫升 加至100% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 加0.300克候選化合物至1〇〇毫升量液燒瓶内。 加約9.7耄升的〇·5%碳酸氫鈉/食鹽水貯液。 音波震盧直到候選化合物完全溶解爲止。 以0.5%碳酸氫鈉/食鹽水貯液加至1〇〇毫升，再充份 混合。 使用傳統的口服調和物，在此模式中本發明化合物是有 活性的。 實例E 異體移植模式 異體移植排斥，和發性細胞之浸潤有關，也是異體移植 物可長期存活之主要阻礙。細胞表面之黏附分子有助於試 管内異體性抗原之確認，且對於活體内淋巴細胞之流通是 具關鐘性的。以下描述之模式可用來研究本發明化合物在 控制異體移植物排斥上之活體内作用。 以下步驟述於Coito et al.5 Transplantation ( 1998) 65(6): 699-706，及 Korom et al.，Transplantation ( 1998) 65(6): 854-859，二者均以全文列爲本案參考。 依循Coito及Korom所述之步驟，在此模式中使用重約200 2. 3. 4. 260- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------訂--------- - 1239954 A7 B7_______五、發明說明（25S) -250克之雄性成年大鼠。以Lewis大鼠爲受體，接受來自 Lewis X Brown Norway大鼠之心臟異體移植物。心臟利用 標準的微血管手術移植至腹腔大血管。 候選化合物於適合的藥用載劑中投予至移植受者，由移 入天開始共歷7天之治療期。劑量由〇 3至3 〇毫克/公斤/ 天。對照組受者只接受藥用載劑。大鼠予以安樂死，再如Coito及K0rom所述分析其心臟異 種移植物。 利用傳統的調和物，在此模式中本發明化合物是具有活 性的。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —— — — — — II 1111111« 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -261 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1239954 第〇89Ϊ 01088號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年1〇月） 六、申請專利範圍 丨補 ι· 一種式 ,χ R5—S02^NxR6 Ο -Ox/NRllRir τ ο 其中 、R5係選自由經CM院基取代之苯基、經C"炫基取 代之吡唑基及吡啶基所組成之群； R6係為（^·4烷基； R7係選自由氫及-NR’"R”，所組成之群，其中R，"係 為匸^烷基； R"及R11，係獨立為(^_4烷基；及 X係選自由羥基及匕―6烷氧基所組成之群； 或其醫藥上可接受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第！項之化合物，其中R7係選自由氫 及二甲胺基所組成之群。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中χ係選自由氫及 異丙基所組成之群。 4 ·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中該化合物係選自 由下列所組成之群： N-[5-(N -甲基-Ν_4·甲苯石黃醯胺基）,密咬·4-基卜!_4_ (Ν，Ν -二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， Ν-[5-(Ν -曱基-Ν-1-丁基吡唑-4-基）磺醯胺基嘧σ定、 62359-1-931025.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ297公釐） 1239954 8 8 C _ A B c D 申請專利範圍 4-基卜L-4-(N，N-二曱基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， N-[5-(N -甲基-N-吡啶-3-基）磺醯胺基嘧啶-4-基]_ 二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， Ν [5-(Ν -曱基- Ν-1-甲基p比σ坐3 -基）石黃酿胺基口密°定- 4-基]-L· 4-(Ν，Ν-二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸異丙酯，及 n-U-N，N-二曱胺基-5·(Ν -甲基-Ν-4 -甲苯磺醯胺基) 嘴σ定-4 -基]_ l - 4 - (Ν，Ν -二甲基胺甲醯氧基）苯丙胺酸， 或其醫藥上可接受之鹽類。 5· —種用於治療哺乳類病患之發炎之醫藥組合物，其中該 發炎係由VLA-4所調介，包含醫藥上有效量之根據申請 專利範圍第1至4項中任一項之化合物及醫藥上可接受之 佐劑。 62359-1-931025.DOC - 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)
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