FI65240B - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NOS-ANTITROMBINERS ANAENDBARA N2-ARYLSULFONYL-L-ARGININAMIDER OCH DERAS PHARMAC EUISKT GODTAGBARA SALTER - Google Patents

PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NOS-ANTITROMBINERS ANAENDBARA N2-ARYLSULFONYL-L-ARGININAMIDER OCH DERAS PHARMAC EUISKT GODTAGBARA SALTER Download PDF

Info

Publication number
FI65240B
FI65240B FI763528A FI763528A FI65240B FI 65240 B FI65240 B FI 65240B FI 763528 A FI763528 A FI 763528A FI 763528 A FI763528 A FI 763528A FI 65240 B FI65240 B FI 65240B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
naphthylsulfonyl
arginyl
dimethoxy
compound
alkyl
Prior art date
Application number
FI763528A
Other languages
Finnish (fi)
Swedish (sv)
Other versions
FI763528A (en
FI65240C (en
Inventor
Shosuke Okamoto
Ryoji Kikumoto
Yoshikuni Tamao
Kazuo Ohkubo
Tohru Tezuka
Shinji Tonomura
Akiko Hijikata
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Shosuke Okamoto
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/638,985 external-priority patent/US4055636A/en
Priority claimed from US05/646,522 external-priority patent/US4018915A/en
Priority claimed from US05/649,219 external-priority patent/US4018913A/en
Priority claimed from US05/653,217 external-priority patent/US4055651A/en
Priority claimed from US05/656,014 external-priority patent/US4041156A/en
Priority claimed from US05/656,870 external-priority patent/US4046876A/en
Priority claimed from JP3062176A external-priority patent/JPS52113919A/en
Priority claimed from US05/669,743 external-priority patent/US4070457A/en
Priority claimed from US05/707,536 external-priority patent/US4036955A/en
Priority claimed from US05/713,486 external-priority patent/US4073914A/en
Priority claimed from US05/723,474 external-priority patent/US4096255A/en
Priority claimed from US05/728,051 external-priority patent/US4104392A/en
Application filed by Mitsubishi Chem Ind, Shosuke Okamoto filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Publication of FI763528A publication Critical patent/FI763528A/fi
Publication of FI65240B publication Critical patent/FI65240B/en
Publication of FI65240C publication Critical patent/FI65240C/en
Application granted granted Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/22—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one naphthalene or hydrogenated naphthalene ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

I-Γ_, KUULUTUSjULKAISU / r λ λ n w «"»UTLÄGCNIliosSKRIFT 65 24 0 ?«S§ C (4¾ F 2 J::r. VI1 oy “-ie ty 10 5-1 1/1 ^ ψ ^ (5¾ K».Bu3/lnt.a.3 C 07 D 211/60, C 07 C 143/78, 2W/44, 217/26, 223/06, 263/04. 265/30. 277/06.I-Γ_, ANNOUNCEMENT / r λ λ nw «" »UTLÄGCNIliosSKRIFT 65 24 0?« S§ C (4¾ F 2 J :: r. VI1 oy “-ie ty 10 5-1 1/1 ^ ψ ^ (5¾ K ».Bu3 / lnt.a.3 C 07 D 211/60, C 07 C 143/78, 2W / 44, 217/26, 223/06, 263/04, 265/30, 277/06.

SUOMI-FINLAND*5*' ^^^4-'-3^«3°^/91' W™7* (22) Hakwnbplhri—AncBknlngsdag 08.12.76 (23) AlkupUv*—Glltlglratadat 08.12.76 (41) Tullut |ulklMksl — Bllvh ofTantllg 10. 06. 77FINLAND-FINLAND * 5 * '^^^ 4 -'- 3 ^ «3 ° ^ / 91' W ™ 7 * (22) Hakwnbplhri — AncBknlngsdag 08.12.76 (23) AlkupUv * —Glltlglratadat 08.12.76 (41) Tullut | external - Bllvh ofTantllg 10. 06. 77

Patentti- ja rekisterihallitut (44) Nlhttvikslpanon Ja kuuLJulkatam pvm. —Patent and Registration Office (44) Date of issue and date of publication. -

Patent· och regifterstyreleen AnaBkan uthfd och utl.ikrlftun publkund 30.12.83 (32)(33)(31) Pyydetty utuollc·»*—Begird prlorltet 09.12.75 05-01.76, 1U.01.76, 28.01.76, 06.02.76, 10.02.76 2U.03.76, 22.07.76, 11.08.76, lU.09.76, 30.09.76 USA(US) 638985, 6U6522, 6U9219, 653217, 65601U, 656870, 6697^3, 707536, 713U86, 723U7U, 728051Patent · och regifterstyreleen AnaBkan uthfd och utl.ikrlftun publkund 30.12.83 (32) (33) (31) Pyydetty utuollc · »* - Begird prlorltet 9.12.75 10.02.76 2U.03.76, 22.07.76, 11.08.76, lU.09.76, 30.09.76 USA 638985, 6U6522, 6U9219, 653217, 65601U, 656870, 6697 ^ 3, 707536, 713U86, 723U7U, 728051

Toteennäytetty-Styrkt i9.O3.76 Japani-Japan(JP) 30621-1976Proven-Styrkt i9.O3.76 Japan-Japan (JP) 30621-1976

Toteennäytetty-Styrkt (71) Mitsubishi Chemical Industries Limited, 5-2, Marunouchi 2-chcme, Chiyoda-ku, Tokyo, Shosuke Okamoto, 15~l8, Asahigaoka 3-chcme, Tarumi-ku, Kobe-shi, Hyogo-ken, Japani-Japan(JP) (72) Shosuke Okamoto, Kobe-shi, Hyogo, Ryoji Kikumoto, Machida-shi, Tokyo, Yoshikuni Tamao, Yokohama-shi, Kanagava, Kazuo Ohkubo, Machida-shi,Proven-Styrkt (71) Mitsubishi Chemical Industries Limited, 5-2, Marunouchi 2-chcme, Chiyoda-ku, Tokyo, Shosuke Okamoto, 15 ~ l8, Asahigaoka 3-chcme, Tarumi-ku, Kobe-shi, Hyogo-ken, Japan-Japan (JP) (72) Shosuke Okamoto, Kobe-shi, Hyogo, Ryoji Kikumoto, Machida-shi, Tokyo, Yoshikuni Tamao, Yokohama-shi, Kanagawa, Kazuo Ohkubo, Machida-shi,

Tokyo, Tohru Tezuka, Yokohama-shi, Kanagava, Shinji Tonomura, Tokyo, Akiko Hijikata, Kobe-shi, Hyogo, Japani-Japan(JP) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien, antitrombiineina käyttökelpoisten N^-aryylisulfonyyli--L-arginiiniamidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, sasom antitrombiner användbara N^-arylsulfonyl-L-argininamider och deras farmaceutiskt godtag-— ____bara salter __ _ Tämä keksintö koskee mentelmää uusien, antitrombiineina 2 käyttökelpoisten kaavan I mukaisten N -aryylisulfonyyli-L-ar-giniiniamidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,Tokyo, Tohru Tezuka, Yokohama-shi, Kanagava, Shinji Tonomura, Tokyo, Akiko Hijikata, Kobe-shi, Hyogo, Japan-Japan (JP) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Method for the development of new N, N-arylsulfonyls useful as antithrombins The present invention relates to a process for the preparation of N-argininamides and their pharmaceutically acceptable salts. For the preparation of N-arylsulfonyl-L-argininamides and their pharmaceutically acceptable salts,

HNHN

^C-N-CHoCHoCH.CHC0R^ C-N CHoCHoCH.CHC0R

/1 2 2 2| H„N H HNS0o (I) 2 I 2/ 1 2 2 2 | H „N H HNS0o (I) 2 I 2

Ar jossa kaavassa R on 2 65240 1) -N~C1 > CH„) C00Ro 2 n 2 jossa R1 on c2-C1C)-alkyyli, c3-C10-alkenyyli, C3-Cio'alkynyyli, C2-Cio-alk°ksialkyyli, C^-C^Q-alkyylitioalkyyli, C2-C10~alkyyli-sulfinyylialkyyli, C^-C^-hydroksialkyyli, Cg-C^g-alkoksikarbo-nyyli-alkyyli, Cy-C^-aralkyyli, C3-C1()-sykloalkyyli, C^-C^-sykloalkyylialkyyli, furfuryyli tai tetrahydrofurfuryyli; R2 on vety, C^-C^Q-alkyyli, ^y-C^-aralkyyli tai 5-indanyyli ja n on 1, 2 tax 3; R3Ar wherein R is 2,65240 1) -N-Cl> CH 2) C 20 R 20 n 2 wherein R 1 is C 2 -C 10 alkenyl, C 3 -C 10 alkenyl, C 3 -C 10 alkynyl, C 2 -C 10 alkyloxyalkyl , C 1 -C 4 alkylthioalkyl, C 2 -C 10 alkylsulfinylalkyl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonylalkyl, C 1 -C 4 aralkyl, C 3 -C 10 () -cycloalkyl, C 1 -C 4 -cycloalkylalkyl, furfuryl or tetrahydrofurfuryl; R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 aralkyl or 5-indanyl and n is 1, 2 tax 3; R3

2) -N CT2) -N CT

(CH0 ) C00R, I 2 m 5 R>, jossa R3 on vety, C^-C^Q-alkyyli, C2-C^0~alkoksialkyyli, Cy-C^2-aralkyyli, Cg-Cy-sykloalkyyli tai C^-C^Q-sykloalkyylialkyyli; R^ on C^-C^Q-alkyyli, ^-C^g-alkoksikarbonyyli, bentsyyli tai rengassubstituoitu bentsyyli, jossa substituentti on C^-C,.-alkoksi; R^ on vety tai C^-C^Q-alkyyli; ja m on 0 tai 1; 0 R? jossa Rg on -COORg, jossa Rg on vety tai C^-C^g-alkyyli; Ry on vety, C1-C10-alkyyli, fenyyli tai karboksi; -p(CHO) C00R12, R3, wherein R3 is hydrogen, C1-C2-alkoxyalkyl, C2-C2-alkoxyalkyl, Cy-C1-4-aralkyl, C1-C2-cycloalkyl or C1-C2-cycloalkyl; -C ^ Q cycloalkylalkyl; R 1 is C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, benzyl or ring-substituted benzyl, wherein the substituent is C 1 -C 4 alkoxy; R 1 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; and m is 0 or 1; 0 R? wherein R 9 is -COOR 8, wherein R 8 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; Ry is hydrogen, C1-C10 alkyl, phenyl or carboxy; -p

COOHCOOH

65240 COOR10 '7\ “H } 5) (CH ) 2 q jossa R10 on vety tai c1-C1C)-alkyyli; Z on 0, S tai SO ja q on 1 tai 2; tai C00R,.. ^65240 COOR10'7 (H) 5) (CH) 2q wherein R10 is hydrogen or C1-C1C) alkyl; Z is O, S or SO and q is 1 or 2; or C00R, .. ^

V<CHV <CH

6, jossa R^ on vety tai C^-C^Q-alkyyli; i on 0 tai 1;6, wherein R 1 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; i is 0 or 1;

Ar on naftyyli; 5,6,7,8-tetrahydronaftyyli; naftyyli, jonka vähintään yhtenä substituenttina on halogeeni, nitro, syaani, hydroksi, ^-C^-alkyyli, C^-C^-alkoksi tai C2-C2Q-dialkyyliamino; fenyyli; fenyyli, jonka vähintään yhtenä substituenttina on halogeeni, C^-C^-alkyyli tai “Alkoksi; o taiAr is naphthyl; 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl; naphthyl having at least one substituent halogen, nitro, cyano, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or C 2 -C 20 dialkylamino; phenyl; phenyl having at least one substituent halogen, C 1 -C 4 alkyl or “alkoxy; o it

Uudet N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka ovat erityisen arvokkaita verisuonitukosta estävien ominaisuuksiensa ja vähäisen myrkyllisyytensä vuoksi.Novel N-arylsulfonyl-L-argininamides and their pharmaceutically acceptable salts, which are particularly valuable due to their anti-thrombotic properties and low toxicity.

Viime aikoina on tehty useita yrityksiä löytää uusia ja 2 parempia lääkkeitä verisuonitukosten hoitoon. N -(p-tolyylisul-fonyyli)-L-argiiniesterit on havaittu erääksi käyttökelpoiseksi lääketyypiksi, joka tehokkaasti liuottaa verihyytymiä (US-patent-tijulkaisu 3 622 615).Recently, several attempts have been made to find new and 2 better drugs to treat thrombosis. N- (p-tolylsulfonyl) -L-arginine esters have been found to be a useful type of drug that effectively dissolves blood clots (U.S. Patent 3,622,615).

* 65240* 65240

Yhdisteryhmä, joka on havaittu erityisen käyttökelpoiseksi verisuonitukosten hoidossa trombiinin erittäin spesifisen esto- , 2 - .... . .A group of compounds that have been found to be particularly useful in the treatment of vascular thrombosis with a highly specific inhibition of thrombin, 2 - ..... .

vaikutuksen vuoksi on N -dansyyli-L-arginimiester1 tai -amidi (US-patenttihakemus 496 939).due to its effect is N-dansyl-L-arginimide ester or amide (U.S. Patent Application 496,939).

Mutta verisuonitukosten hoidossa on jatkuvasti ollut tarve ; löytää trombiinin erittäin spesifinen estoaine, jonka myrkyllisyys en vähäinen.But there has been a constant need to treat thrombosis; find a very specific inhibitor of thrombin, with no toxicity.

: . 2 | Nyt on havaittu, että uusilla, kaavan I mukaisilla N -aryy- ! lisulfonyyli -L-arginiiniamideilla on verisuonitukoksen vastainen I . -2 j vaikutus ja suhteellisen voimakkuuden ollessa sama kuin N -dansyy- ! li-L-arginiiniesterillä tai -amidilla niiden myrkyllisyys on jopa i j vähäisempi kuin vertailuyhdisteillä.:. 2 | It has now been found that with the new N -aryy-! lisulfonyl-L-argininamides have anti-thrombotic I. -2 j effect and relative intensity being the same as N -dansyy-! li-L-arginine ester or amide has even less toxicity than the reference compounds.

2 . ......2. ......

Kaavan I mukaisten N -aryylisulfonyyli-L-arginimiamidien kaavassa substituenteilla on seuraavat· merkitykset: R on 1) -N^ 1 ^(CH0) C00R„ 2 n i jossa R^ on C2-C^Q-alkyyli, esim. etyyli, propyyli, butyyli, iso-j butyyli, pentyyli, heksyyli, oktyyli tai desyyli; 3-10 (edullises ti 3-6) hiiliatomia sisältävä alkenyyli, esim. allyyli, 2-butenyy-li, 3-butenyyli tai 2-pentenyyli; 3-10 (edullisesti 3-6) hiiliatomia sisältävä alkynyyli, esim. 2-propynyyli, 2-butynyyli tai 3-butynyyli; 2-10 (edullisesti 2-6) hiiliatomia sisältävä alkoksial-kyyli, esim. metoksimetyyli, etoksimetyyli, propoksimetyyli, 2-metoksietyyli , 2-etoksietyyli, 2-propoksietyyli , 2-metoksipropyy-li, 3-metoksipropyyli, 3-etoksipropyyli, 3-propoksipropyyli, 4-rnetoksibutyyli, 4-etoksibutyyli, 4-butoksibutyyli tai 5-butoksi-pentyyli; 2-10 (edullisesti 2-6) hiiliatomia sisältävä alkyyli-tioalkyyli, esim. metyylitiometyyli, etyylitiometyyli, propyylitio-metyyli, 2-metyylitioetyyli, 2-etyylitioetyyli, 2-propyylitioetyy-li, 3-metyylitiopropyyli, 2-metyylitiopropyyli, 3-etyylitiopropyy-li, 3-propyylitiopropyyli, 4-metyylitiobutyyli, 4-etyylitiobutyyli, 4-butyylitiobutyyli tai 5-butyylitiopentyyli; 2-10 (edullisesti 2-6) hiiliatomia sisältävä alkyylisulfinyylialkyyli, esim. metyyli sulf inyylimetyyli , etyylisulf inyylimetyyli, propyylisulf inyyli-metyyli, 2-metyylisulfinyylietyyli, 2-etyylisulfinyylietyyli, 2- 5 65240 propyylisulfinyylietyyli, 3-metyylisulfinyylipropyyli tai 3-etyylisulfinyylipropyyli; 1-10 (edullisesti 1-6) hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyli, esim. hydroksimetyyli, 2-hydroksietyyli, 3-hydroksipropyyli, 2-hydroksipropyyli, 4-hydroksibutyyli, 3-hyd-roksibutyyli tai 5-hydroksipentyyli; 3-10 (edullisesti 3-8) hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyylialkyyli, esim. metoksikarbo-nyylimetyyli, 2-etoksikarbonyylietyyli, 2-etoksikarbonyylipropyy-li, 3-metoksikarbonyylipropyyli, 1-metoksikarbonyylibutyyli, 2-etoksikarbonyylibutyyli tai 4-metoksikarbonyylibutyyli; 7-15 (edullisesti 3-10) hiiliatomia sisältävä aralkyyli, esim. bentsyy-li, fenetyyli, 3-fenyylipropyyli, 4-fenyylibutyyli, 6-fenyylihek-syyli, 1-fenyylietyyli tai 2-fenyylipropyyli; ^-C^Q-sykloalkyyli, esim. syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, syklo-oktyyli, syklononyyli tai syklodekyyli; C^-Cio-sykloalkyylialkyyli, esim. syklopropyylimetyyli, syklopen-tyylimetyyli, sykloheksyylimetyyli, 2-sykloheksyylietyyli tai syklo-oktyylimetyyli; furfuryyli tai tetrahydrofurfuryyli; R2 on vety; C^-C^p-alkyyli, esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, tert.-butyyli, heksyyli, oktyyli tai dekyyli; 7-12 (edullisesti 7-10) hiiliatomia sisältävä aralkyyli, esim. bentsyyli tai fenetyyli; tai 5-indanyyli; ja n on 1, 2 tai 3, ^-R3In the formula of the N-arylsulfonyl-L-arginimamides of the formula I, the substituents have the following meanings: R is 1) -N 1 -N (CHO) CO 2 R 2 wherein R 1 is C 2 -C 4 alkyl, e.g. ethyl, propyl , butyl, iso-t-butyl, pentyl, hexyl, octyl or decyl; Alkenyl having 3 to 10 (preferably 3 to 6) carbon atoms, e.g. allyl, 2-butenyl, 3-butenyl or 2-pentenyl; Alkynyl having 3 to 10 (preferably 3 to 6) carbon atoms, e.g. 2-propynyl, 2-butynyl or 3-butynyl; Alkoxyalkyl having 2 to 10 (preferably 2 to 6) carbon atoms, e.g. methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-propoxyethyl, 2-methoxypropyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, 3 -propoxypropyl, 4-methoxybutyl, 4-ethoxybutyl, 4-butoxybutyl or 5-butoxypentyl; Alkylthioalkyl having 2 to 10 (preferably 2 to 6) carbon atoms, e.g. methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, 2-methylthioethyl, 2-ethylthioethyl, 2-propylthioethyl, 3-methylthiopropyl, 2-methylthiopropyl, 3-ethylthiopropyl -1, 3-propylthiopropyl, 4-methylthiobutyl, 4-ethylthiobutyl, 4-butylthiobutyl or 5-butylthiopentyl; Alkylsulfinylalkyl having 2-10 (preferably 2-6) carbon atoms, e.g. methylsulfinylmethyl, ethylsulfinylmethyl, propylsulfinylmethyl, 2-methylsulfinylethyl, 2-ethylsulfinylethyl, 2-525240 propylsulfinylethyl, 3-methylsulfinylpropyl or 3-methylsulfinylpropyl or 3-methylsulfinylpropyl; Hydroxyalkyl having 1 to 10 (preferably 1 to 6) carbon atoms, e.g. hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl or 5-hydroxypentyl; Alkoxycarbonylalkyl having 3 to 10 (preferably 3 to 8) carbon atoms, e.g. methoxycarbonylmethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylpropyl, 3-methoxycarbonylpropyl, 1-methoxycarbonylbutyl, 2-ethoxycarbonylbutyl or 4-methoxycarbonylbutyl or 4-methoxycarbonylbutyl; Aralkyl having 7 to 15 (preferably 3 to 10) carbon atoms, e.g. benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-phenylhexyl, 1-phenylethyl or 2-phenylpropyl; C 1 -C 4 cycloalkyl, e.g. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl; C 1 -C 10 cycloalkylalkyl, e.g. cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl or cyclooctylmethyl; furfuryl or tetrahydrofurfuryl; R 2 is hydrogen; C 1 -C 4 p-alkyl, e.g. methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, hexyl, octyl or decyl; Aralkyl containing 7-12 (preferably 7-10) carbon atoms, e.g. benzyl or phenethyl; or 5-indanyl; and n is 1, 2 or 3, -R 3

2) -NCT2) -NCT

^CH-(CH0) COORr | 2 m o R4 jossa R3 on vety; C^-C^Q-alkyyli, esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli, heksyyli, oktyyli tai dekyyli; 2-10 (edullisesti 2-6) hiiliatomia sisältävä alkoksialkyyli, esim. metoksimetyyli, etoksimetyyli, propoksimetyyli, 2-metoksietyyli, 2-etoksietyyli, 2-propoksietyyli, 2-metoksipropyyli, 3-metoksipro-pyyli, 3-etoksipropyyli, 3-propoksipropyyli, 4-metoksibutyyli, 4-etoksibutyyli, 4-butoksibutyyli tai 5-butoksipentyyli; 7-12 (edullisesti 7-10) hiiliatomia sisältävä aralkyyli, esim. bentsyyli, fenetyyli, 3-fenyylipropyyli, 4-fenyylibutyyli, 6-fenyylihek-syyli, 1-fenyylietyyli tai 2-fenyylipropyyli; C^-C^-sykloalkyyli, ··;;]m. syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli 6 65240 tai sykloheptyyli; tai C^-C^Q-sykloalkyylialkyyli, esim. syklo-propyylimetyyli, syklopentyylimetyyli, sykloheksyylimetyyli, 2-sykloheksyylietyyli tai syklo-oktyylimetyyli; on 1-10 (edullisesti 1-5) hiiliatomia sisältävä alkyyli, esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli tai pen-tyyli; 2-10 (edullisesti 2-5) hiiliatomia sisältävä alkoksikarbo-nyylij esim. metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli tai propoksikar-bonyyli; bentsyyli; tai rengassubstituoitu bentsyyli, jossa subs-tituentti on 1-5 (edullisesti 1-3) hiiliatomia sisältävä alkoksi, esim. metoksi, etoksi, propoksi tai isopropoksi; on vety tai C}-C^Q-alkyyli, esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, tert.-butyyli, heksyyli, oktyyli tai dekyyli; ja m on 0 tai 1;^ CH- (CHO) COORr | 2 m o R 4 wherein R 3 is hydrogen; C 1 -C 4 alkyl, e.g. methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, octyl or decyl; Alkoxyalkyl having 2 to 10 (preferably 2 to 6) carbon atoms, e.g. methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-propoxyethyl, 2-methoxypropyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, 3-propoxypropyl , 4-methoxybutyl, 4-ethoxybutyl, 4-butoxybutyl or 5-butoxypentyl; Aralkyl containing 7-12 (preferably 7-10) carbon atoms, e.g. benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-phenylhexyl, 1-phenylethyl or 2-phenylpropyl; C 1 -C 4 cycloalkyl, ·· ;;] m. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl 6,65240 or cycloheptyl; or C 1 -C 4 cycloalkylalkyl, e.g. cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl or cyclooctylmethyl; is alkyl having 1 to 10 (preferably 1 to 5) carbon atoms, e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or pentyl; Alkoxycarbonyl having 2 to 10 (preferably 2 to 5) carbon atoms, e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or propoxycarbonyl; benzyl; or ring-substituted benzyl, wherein the substituent is alkoxy having 1 to 5 (preferably 1 to 3) carbon atoms, e.g. methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, e.g. methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, hexyl, octyl or decyl; and m is 0 or 1;

3) RK3) CoR

o R 7 jossa Rg on -COORg, jossa Rg on vety tai C^-C^g-alkyyli, esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, tert.-butyyli, heksyyli, oktyyli tai dekyyli; on vety; 1-10 (edullisesti 1-6) hiiliato-mia sisältävä alkyyli, esim. metyyli, etyyli propyyli, isopropyyli, butyyli, heksyyli, oktyyli tai dekyyli; fenyyli; karboksi;o R 7 wherein R 8 is -COOR 8 where R 8 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, e.g. methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, hexyl, octyl or decyl; is hydrogen; Alkyl containing 1-10 (preferably 1-6) carbon atoms, e.g. methyl, ethyl propyl, isopropyl, butyl, hexyl, octyl or Decyl; phenyl; carboxy;

, Λ COOH, Λ COOH

OO

5) C00Rin5) C00Rin

-N Z-N Z

\ / (CH„ ) 2 q )->ssa R^q on vety tai C^-C^Q-alkyyli, esim. metyyli, etyyli, pro-Pyyii^ butyyli, tert.-butyyli, heksyyli, oktyyli tai dekyyli; ^ °n ", S tai SO; ja q on 1 tai 2; tai 6) 7 65240 C00Rii ^CH2 jossa on vety tai C^-C^-alkyyli, esim. metyyli, propyyli, butyyli, tert.butyyli, heksyyli, oktyyli tai dekyyli; i on 0 tai 1;In (CH 2) 2 q) -> R 2 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, e.g. methyl, ethyl, prop-tert-butyl, tert-butyl, hexyl, octyl or decyl; N, SO or SO; and q is 1 or 2; or 6) 7 65240 C 10 R 13 CH 2 wherein hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, e.g. methyl, propyl, butyl, tert-butyl, hexyl, octyl or Decyl, i is 0 or 1;

Ar on naftyyli, esim. 1-naftyyli tai 2-naftyyli; 5,6,7,8-tetrahydronaftyyli; naftyyli, jonka vähintään yhtenä substituent-tina on halogeeni, esim. fluori, kloori, bromi tai jodi, nitro, syaani, hydroksi, 1-10 (edullisesti 1-5) hiiliatomia sisältävä alkyyli, esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli tai isobutyyli, 1-10 (edullisesti 1-5) hiiliatomia sisältävä al-koksi, esim. metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, sek.-butoksi, tert.-butoksi tai pentyylioksi, tai 2-20 (edullisesti 2-10) hiiliatomia sisältävä dialkyyliamino, esim. dimetyyliamino, dietyyliamino tai N-metyyli-N-etyyliamino; fenyyli; fenyyli, joka vähintään yhtenä substituenttina on halogeeni, esim. fluori, kloori, bromi tai jodi, 1-10 (edullisesti 1-5) hiiliatomia sisältävä alkyyli, esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli tai isobutyyli tai 1-10 (edullisesti 1-5) hiiliatomia sisältävä alkok-si, esim. metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, sek.-butoksi, tert.-butoksi tai pentyylioksi; tai 8 65240Ar is naphthyl, e.g. 1-naphthyl or 2-naphthyl; 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl; naphthyl having at least one substituent halogen, e.g. fluorine, chlorine, bromine or iodine, nitro, cyano, hydroxy, alkyl having 1 to 10 (preferably 1 to 5) carbon atoms, e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl, alkoxy having 1 to 10 (preferably 1 to 5) carbon atoms, e.g. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy or pentyloxy, or 2 to 20 (preferably 2 -10) a dialkylamino containing a carbon atom, e.g. dimethylamino, diethylamino or N-methyl-N-ethylamino; phenyl; phenyl which is at least one substituent halogen, e.g. fluorine, chlorine, bromine or iodine, alkyl having 1 to 10 (preferably 1 to 5) carbon atoms, e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl or 1 to 10 ( preferably 1-5) alkoxy containing carbon atoms, e.g. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy or pentyloxy; or 8,65240

Suositeltavia Ar-ryhmiä ovat 1-naftyyli, 2-naftyyli, 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyyli, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli, 5-kloori-1-naftyyli, 6-kloori-2-naftyyli, 6-bromi-l-naftyyli, 5-hydroksi-1-naftyyli, 7-hydroksi-2-naftyyli, 6-metyyli-2-naftyyli, 6-metyy-li-l-naftyyli, 7-metyyli-l-naftyyli, 7-metyyli-2-naf^tyyli, 6-etyyli-2-naftyyli, 6,7-dimetyyli-l-naftyyli, 6,7-dimetyyli-2-naftyyli, 6-isopropyyli-2-naftyyli, 5-metoksi-l-naftyyli, 6-me-toksi-2-naftyyli, 7-metoksi-2-naftyyli, 4,6-dimetoksi-2-naftyyli, 6,7-dimetoksi-2-naftyyli, 6,7-dietoksi-2-naftyyli, 5-dimetyyli-amino-l-naftyyli, 5-dimetyyliamino-2-naftyyli, 5-dietyyliamino-1-naftyyli, 6-dimetyyliamino-l-naftyyli, 5-dimetyyliamino-2-naftyyli, 4-kloorifenyyli, 2,4 ,5-trikloorifenyyli, p-tolyyli, anisyyli, 3,4-dimetoksifenyyli, 3,4,5-trimetoksifenyyli,Preferred Ar groups are 1-naphthyl, 2-naphthyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, 5-chloro-1-naphthyl, 6 -chloro-2-naphthyl, 6-bromo-1-naphthyl, 5-hydroxy-1-naphthyl, 7-hydroxy-2-naphthyl, 6-methyl-2-naphthyl, 6-methyl-1-naphthyl, 7 -methyl-1-naphthyl, 7-methyl-2-naphthyl, 6-ethyl-2-naphthyl, 6,7-dimethyl-1-naphthyl, 6,7-dimethyl-2-naphthyl, 6-isopropyl-2 -naphthyl, 5-methoxy-1-naphthyl, 6-methoxy-2-naphthyl, 7-methoxy-2-naphthyl, 4,6-dimethoxy-2-naphthyl, 6,7-dimethoxy-2-naphthyl, 6 , 7-diethoxy-2-naphthyl, 5-dimethylamino-1-naphthyl, 5-dimethylamino-2-naphthyl, 5-diethylamino-1-naphthyl, 6-dimethylamino-1-naphthyl, 5-dimethylamino-2-naphthyl , 4-chlorophenyl, 2,4,5-trichlorophenyl, p-tolyl, anisyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl,

tSOTso

22

Esimerkkejä sopivista, riittävän tehon omaavista N -aryyli- sulfonyyli-L-arginiiniamideista ovat: 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-propyyligly- siini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-propyyligly- siini-tert .-butyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyligly- siini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyligly-siini-tert.-butyyliesteri N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-isobutyyli- 65240 2 glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arbmyyli-N-pentyyligiy- siini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-heksyyligly- siini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-oktyyliglysiini 2 N -(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyligiysiini 2 N -(6,7-dietoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini 2 N -(6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini 2 N -(5-metoksi-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-propyyliglys iini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-pentyyliglysiini 2 N -(2naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini 2 N -(2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiinietyyliesteri 2 N -(2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiinibentsyyliesteri 2 N - (2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyli-/^-alaniini 2 . ' N -(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyli- glysiini 2 N -(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-pentyyli- glysiini 2 N -(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyylisulfonyyliJ-L-arginyyli-N-butyyli-,^ - 2 ' N -(6-bromi-l-naftyylisulfonyyli)-L-aginyyli-N-butyyliglysiini 2 N -(6-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-pentyyliglysiini 2 N -(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini 2 N -(5-dimetyyliamino-l-naftyyXisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyli- glysiini 2 N - (6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-ar>ginyyli-N-allyyliglysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-propynyyli)- glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi-etyyli)-glys iinietyyliesteri N2-(6,7-d Lmetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi-e tyy 1.1 )-glys iin ioktyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- 65240 10 etyyli)-glysiinibentsyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-glysiini-3-metyylifenyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-glysiini-B-indanyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisuifonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-y^ -alaniini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisuifonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoks i- etyyli)-/® -alaniinietyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-n-(2-metoksietyyli)-N-(3- karboksipropyyli)-L-arginiiniamidi 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-N-(2-metoksietyyli)-N-(3- tert.-butoksikarbonyylipropyyli)-L-arginiiniamidi 2 N -6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-N-(3-metoksipropyyli)-glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-etoksietyy- li)-/^ -alaniini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- propyyli)-glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-glysiini 2 N -(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-aginyyli-N-(2-metoksi-etyyli)-glysiini 2 ...Examples of suitable N-arylsulfonyl-L-argininamides with sufficient potency are: 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-propylglycine 2 N- (6,7-dimethoxy 2-Naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-propylglycine tert-butyl ester 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine 2 N- (6, 7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine tert-butyl ester N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-isobutyl-65240 2 glycine 2 N - (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-aryl-N-pentylglycine 2N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-hexylglycine 2N - ( 6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-octylglycine 2 N- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine 2 N- (6,7-diethoxy) 2-Naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine 2 N- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine 2 N- (5-methoxy-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl -N-butylglycine 2 N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-propylglycine 2 N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine 2N- (7 -methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-pentylglycine 2 N- (2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine 2 N- (2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine ethyl ester 2N - (2 -naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine benzyl ester 2 N- (2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butyl-t-alanine 2. N- (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine 2 N- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl -N-pentylglycine 2 N- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butyl -, N - 2 'N- (6-bromo-1-naphthylsulfonyl) -L -aginyl-N-butylglycine 2N- (6-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-pentylglycine 2N- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine 2N - ( 5-Dimethylamino-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-allylglycine 2 N- (6,7- Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-propynyl) glycine 2N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine 2 N- (6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl N- (2-methoxy-ethyl 1.1) -glycine octyl ester 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arg Inyl N- (2-methoxy-65240-ethyl) -glycine benzyl ester 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine-3-methylphenyl ester 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine β-indanyl ester 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L- Arginyl-N- (2-methoxyethyl) -γ-alanine 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -β-alanine ethyl ester 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -n- (2-methoxyethyl) -N- (3-carboxypropyl) -L-argininamide 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -N - (2-methoxyethyl) -N- (3-tert-butoxycarbonylpropyl) -L-argininamide 2N-6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -N- (3-methoxypropyl) glycine 2N- (6, 7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-ethoxyethyl) -N-alanine 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2 -methoxypropyl) -glycine 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxy- Ethyl) -glycine 2 N- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-aginyl-N- (2-methoxy-ethyl) -glycine 2 ...

N -(5,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-aginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-glysiinietyyliesteri o N -(6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- glysiini 2 N -(5-metoksi-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- glysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- glysiini 2 H - (7 -metoks i-2-naf tyylisulf onyyli )-L-argmyyli-N- (2-metoksietyyli)-glys iinietyyliesteri N2-(5-metoksi-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- -alaniini N2-(1-naf tyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiini IJ2 - (5,6,7 , H - Le t rahydro- 1-naf tyylisulf onyyli)-L-arginyy.li-N-(2-me- toks ietyyli)-glysi ini N2-(5-kloori-1-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- glys iini N - (6-kloori-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- li 6 5 2 4 0 2 glysiini 2 N -(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- glysiini 2 N -(7-metyyli-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- glysiini 2 N -(6,7-dimetyyli-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-glysiini 2 N -(7-hydroksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-n-2-metoksietyyli)- glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-etyylitio- etyyli)-glysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metyylitio- etyyli)-glysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metyylisulfi- nyylietyyli)-glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-hydroksi- etyyli)-glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(3-hydroksi- butyyli)-glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(1-karboksi- butyyli)-glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksikarbo- nyylietyyli)-glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyligly- siini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyligly- siini-tert.-butyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-fenetyyligly- siini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyli-yi - alaniini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyli-^> - alaniini-tert.-butyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi- 2-naftyylisulfonyyli)-L-argmyyli-N-fenetyyli-y2> - alaniini o N -(4,6-dimetyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyliglysiini 12 2 65240 N -(7-metoks i-2-naf tyylisulfonyy li )-L-argmyyli-N-fenetyyligly s iini 2 & J N - (7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-argmyyli-N-bentsyyli-/^> - alaniini 2 N -(6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-N-bentsyyli-N-(3-karboksipropyy- li)-L-arginiiniamidi 2 N -(6-metoks i-2-naftyylisulfonyyli)-N-bentsyyli-N-(3-tert.-butoksi- karbonyylipropyyli)-L-arginiiniamidi 2 N -(5-metoksi-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyliglysiini 2 N -(2-naftyylisulfonyyliJ-L-arginyyli-N-bentsyyli-/^ -alaniini 2 N -(2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyliglysiini 2 N -(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-fenetyyli- glysiini 2 N -(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyli- glysiini 2 N -(5,6,7,8-tetrahydΓO-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyli- ^, -alaniini 2 N -(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-larginyyli-N-fenetyyliglysiini 2 N - ( 6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N- Cc^.-karboksi- fenetyyli)-glysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyli- metyyliglysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyli- metyyliglysiini-tert--butyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2—naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheptyyli- glysiini 2 N -(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyli- glysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyligly- siini 2 N -(6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyli- metyyliglysiini 2 N -(5-metoksi-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyli- metyyli-/^ -alaniini ,2 N -(5-metoksi-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyli- metyyl i-/2> -alaniini-tert. -butyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyli- glysiini 2 13 65240 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyy-li-yd -alaniini N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyli--alaniini-tert.-butyyliesteri 2 N-syklopropyyli-N-(3-karboksipropyyli)-N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli )-L-arginiiniamidi 2 N -(1-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyyliglysiini 2 N -(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-syklo- heksyyliglysiini 2 N -(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-syklo- heksyylimetyyliglysiini 2 N -(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-sykloheksyylime tyyligly s iini 2 N -(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-furfuryyliglysiini 2 N -(7-metyy1x2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrofurfuryy- liglysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyy1isuifonyyli)-L-arginyyli-N-furfuryyliglysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-furfuryyliglysii- ni-tert.-butyyliesteri 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrofurfuryy- liglysiini 2 N -(5-dimetyyliamino-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydro- furfuryyliglysiini 2 N -(5-kloori-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrofurfu- ryyiigiysiini 2 N -(1-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrofurfuryyliglysiini 2 N -(6,7-dimetyyli-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydro- furfuryyliglysiini 2 N -(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrof urf uryyligly s iini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydro- furfuryyliglysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyylialaniini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliala- niini-tert.-butyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-pentyyliala-n i i n i 11( 65240 2 ...N- (5,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-aginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester N- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2 -methoxyethyl) glycine 2 N- (5-methoxy-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine 2 N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-Methoxyethyl) glycine 2H- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-argmyl-N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester N2- (5-methoxy-1-naphthylsulfonyl) -L -arginyl-N- (2-methoxyethyl) -alanine N2- (1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine I2- (5,6,7, H - Leyhydro- 1-Naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine N2- (5-chloro-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) - Glycine N- (6-chloro-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -1H-5-4 0 2 glycine 2 N- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl -N- (2-methoxyethyl) glycine 2 N- (7-methyl-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl i) -glycine 2 N- (6,7-dimethyl-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine 2 N- (7-hydroxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl -n-2-methoxyethyl) glycine 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-ethylthioethyl) glycine 2 N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) ) -L-arginyl-N- (2-methylthioethyl) glycine 2 N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methylsulfinylethyl) glycine 2 N- , 7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-hydroxyethyl) glycine 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (3-hydroxy - butyl) -glycine 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (1-carboxybutyl) -glycine 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) - L-arginyl-N- (2-methoxycarbonylethyl) glycine 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzylglycine 2 N- (6,7-dimethoxy-2 -naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzylglycine tert-butyl ester 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulf) phenyl) -L-arginyl-N-phenethylglycine 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzyl-yl] alanine 2 N- (6,7-dimethoxy-2- Naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzyl-N-alanine tert-butyl ester 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-argmyl-N-phenethyl-N-alanine (4,6-Dimethyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzylglycine 12 2,65240 N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-argmyl-N-phenethylglycine 2 & JN - (7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-argmyl-N-benzyl-N-alanine 2N- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -N-benzyl-N- (3-carboxypropyl) - L-argininamide 2 N- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -N-benzyl-N- (3-tert-butoxycarbonylpropyl) -L-argininamide 2 N- (5-methoxy-1-naphthylsulfonyl) - L-arginyl-N-benzylglycine 2 N- (2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzyl-N-alanine 2 N- (2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzylglycine 2 N- (5.6 , 7,8-tetrahydro-l-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-NF enethylglycine 2N- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzylglycine 2N- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl) - L-arginyl-N-benzyl-N, -alanine 2 N- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -arginyl-N-phenethylglycine 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N - (C 1-4 carboxyphenethyl) -glycine 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexylmethylglycine 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L- Arginyl-N-cyclohexylmethylglycine tert-butyl ester 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cycloheptylglycine 2N- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-Arginyl-N-cyclohexylglycine 2 N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexylglycine 2 N- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N -Cyclohexylmethylglycine 2 N- (5-methoxy-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexylmethyl-N-alanine, 2N- (5-methoxy-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N -cyclohexylmethyl-β-alanine-tert. -butyl ester 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexylglycine 2 13 65240 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexyl -li-yd-alanine N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexyl-alanine tert-butyl ester 2N-cyclopropyl-N- (3-carboxypropyl) -N- (6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-argininamide 2 N- (1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexylglycine 2 N- (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylsulfonyl) - L-arginyl-N-cyclohexylglycine 2N- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexylmethylglycine 2N- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) - L-arginyl-N-cyclohexylmethylglycine 2 N- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-furfurylglycine 2 N- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine 2 N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-furfurylglycine 2 N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-furfurylglycine Inline tert-butyl ester 2 N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine 2 N- (5-dimethylamino-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydro - furfurylglycine 2 N- (5-chloro-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine 2 N- (1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine 2N- (6,7-dimethyl- 1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine 2N- (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurylglycine 2N- (6, 7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine 2N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylalanine 2 N- (6,7-dimethoxy- 2-Naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylalanine tert-butyl ester 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-pentylalanine 11 (65240 2 .. .

N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-argmyyli-N-ben tsyyliala- niini 2 ...N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-argmyl-N-benzylalanine 2 ...

N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-argmyyli-N-f enetyyli- alaniini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-argmyyli-N-sykloheksyyli- alaniini 2 N -(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli J-L-argmyyli-N-sykloheksyyli- me tyylialaniini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-propyylialaniini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-aianiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyylinorvaliini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-argmyyli-N-butyyliaspara- giinihappo 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliaspara- giinihappodietyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyliaspara- giinihappo 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-aginyyli-N-bentsyyliaspara- giinihappodietyyliesteri 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-metyyli-/^- fenyyliaianiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-metyyli-/^-(4-metoks ifenyyli)-alaniini 1-(¾ -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli?-2-piperidii-nikarboksyylihappo 2 etyyli-l-(N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli?-2- piperidiinikarboksylaatti 2 1-(¾ - (6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L.-arginyyli^-2-piperidiini-karboksyylihappo ^ 2 1- (¾ -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli}-4-metyyli- 2- piperidiinikarboksyylihappo l-^2-C7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyylO-^-metyyli-2- piperidiinikarboksyylihappo 2 1-(¾ -(5-metoksi-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo 2 etyyli-l-(N^-(5-metoksi-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli^-4-metyyli- 2 piper idiinikarboksylaatti 15 2 65240 1- ^N -(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli^-4-metyyli- 2- piperidiinikarboksyylihappo 1-^N2-( 6,7-dietoks i-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli,7-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo 1-/N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyl:L?-4-etyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo 1-£n2- (7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli^-4-etyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo 1- ^N -(6 ,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli/-4-propyyli- 2- piperidiinikarboksyylihappo 1-/(¾ -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli^-4-isopropyy- li-2-piperidiinikarboksyylihappo 2 1- /(¾ ~ (6,7-dimetoksi-2-naftyylisulf onyyli ) -L-arginyyli?-6-metyyli- 2- piperidiinikarboksyylihappo 1-(¾ -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli}-2-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo 1- /(N2- (6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli?-3-piperi-diinikarboksyylihappo metyyli-1-ZJj2- (6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyliJ?- 2- piperidiinikarboksylaatti 1-/(¾2-(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-3-piperidiini-karboks yy1ihappo 1-(¾2- (7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli?-2 ,6-piperidii-nidikarboksyylihappo 1-^N2-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli?-4-fenyyli-2- piperidiinikarboksyylihappo 2 1-/(¾ -(1-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-4-metyyli-2-piperidiini-karboksyylihappo etyyli-l-(^N2- (1-naftyylisulfonyyli )-L-arginyyli?-4-metyyli-2- piperidiinikarboksylaatti 2 1-(¾ - (2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-4-isopropyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo etyyli-l-(N -(2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli?-4-isopropyyli-2-piperidiinikarboksylaatti 1-(N2- (5,6,7 ,8-tetrahydro-2-naftyylisulfonyyli )-L-arginyyl£?"-4- metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo etyyli-1-(N2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli/- 4-metyyli-2-pi peri di i nikarboksylaa tt i.N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-argmyl-N-enethylalanine 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-argmyl-N-cyclohexylalanine 2 N - ( 4,6-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl N-argmyl-N-cyclohexylmethylalanine 2 N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-propylalanine 2 N- (6,7-dimethoxy-2 -naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) alanine 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginylnorvaline 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) ) -L-Argmyl-N-butyl-aspartic acid 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butyl-aspartic-diethyl ester 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) - L-Arginyl-N-benzyl-aspartic acid 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-aginyl-N-benzyl-aspartic acid diethyl ester 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L- Arginyl-N-methyl-N-phenylalanine 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-methyl-N- (4-methoxyphenyl) -alanine 1- ( N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -2-piperidinecarboxylic acid 2 ethyl-1- (N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl) -2 - piperidinecarboxylate 2 1- (¾- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L.-arginyl] -2-piperidinecarboxylic acid 2 - (¾ - (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L- Arginyl} -4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid 1- (2- (C7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl) -4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid 2- (1- (5-methoxy-1-naphthylsulfonyl)) -L-Arginyl-4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid 2-ethyl 1- (N- (5-methoxy-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl) -4-methyl-2-piperidinecarboxylate 2 65240 1- - (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid 1- {N2- (6,7-diethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl, 7-4 -methyl-2-piperidinecarboxylic acid 1- [N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4- ethyl-2-piperidinecarboxylic acid 1- [2- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) ) -L Arginyl-4-ethyl-2-piperidinecarboxylic acid 1- {N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-propyl-2-piperidinecarboxylic acid 1 - [(6,7- Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-4-isopropyl-2-piperidinecarboxylic acid 2 1 - [(β- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -6-methyl- 2-Piperidinecarboxylic acid 1- (¾- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl} -2-methyl-2-piperidinecarboxylic acid 1 - [(N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L- Arginyl-3-piperidinecarboxylic acid methyl 1-ZJ2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -2-piperidinecarboxylate 1 - [(2- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl)) - L-arginyl-3-piperidinecarboxylic acid 1- (β- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl) -2,6-piperidinedicarboxylic acid 1- [2- (6,7-dimethoxy-2 -naphthylsulfonyl) -L-arginyl-4-phenyl-2-piperidinecarboxylic acid 2 1 - [(N- (1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid ethyl 1H-1- (N2- (1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl) -4-methyl-2-piperidinecarboxylate 2 1- (N- (2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl) -4-isopropyl-2-piperidinecarboxylic acid ethyl 1- (N- (2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-isopropyl-2-piperidinecarboxylate 1- (N2- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl)? "-4-Methyl-2-piperidinecarboxylic acid ethyl-1- (N2- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-methyl-2-piperidinecarboxylate .

16 65240 2 l-^N - (6-kloori-2-naftyylisulfonyyli) -L-arginyyliJ?-4-isopropyyli-2- piperidiinikarboksyylihappo 1-^N2-(5-dimetyyliamino-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli^-2-piperidiinikarboksyylihappo 1-^N2-(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyll?-4-metyyli-2- piperidiinikarboksyylihappo 1 - 4.N2 — (7-metyyli-2-naf tyylisulfonyyli )-L-arginyyli?-4-etyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo 1- ^J2-(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyy1^7-4-isopropyyli- 2- piperidiinikarboksyylihappo etyyli-l-^N2-(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-4- isopropyyli-2-piperidiinikarboksylaatti 2 1- ^ίΐ -(6-metyyli-2-naf tyylisulfonyyli )-L-arginyyli7-4-isopropyyli- 2- piperidiinikarboksyylihappo 2 1- ^N -(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli,7-2-heksamety-leeni-imiinikarboksyylihappo 4->(N2- (7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli )-L-arginyyl:i?-3-tiomorfoliini-karboksyylihappo (7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-3-karboksitio-morfoliini-1-oksidi 4-^N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli?-3-morfoliini- karboksyy1ihappo 3- ^N2-(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli^-4-tiatsolidii-nikarboksyylihappo 2- {TJ2 - (6 ,7-dimetoksi-2-naf tyylisulfonyyli)-L-arginyy 1:^/-1,2 ,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo 2-^N2- (6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-isoindoliini- 1-karboksyylihappo 2 N -(4-kloorifenyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini 2 N -(2,4,5-trikloorifenyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini 2 . . ...16,65240 2- [N- (6-chloro-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-isopropyl-2-piperidinecarboxylic acid 1- [2- (5-dimethylamino-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4- 2-Piperidinecarboxylic acid 1- [N2- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid 1-4N2- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl -4-ethyl-2-piperidinecarboxylic acid 1- [2- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-4-isopropyl-2-piperidinecarboxylic acid ethyl] -N2- (7-methyl-2 -naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-isopropyl-2-piperidinecarboxylate 2 1- [N- (6-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-isopropyl-2-piperidinecarboxylic acid 2 1- {N - ( 7-Methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl, 7-2-hexamethyleneimine carboxylic acid 4- (N2- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl) -3-thiomorpholinecarboxylic acid (7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-3-carboxythiomorpholine-1-oxide 4- {N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) li) -L-arginyl-3-morpholinecarboxylic acid 3- (N2- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl) -4-thiazolidinecarboxylic acid 2- {NJ- (6,7-dimethoxy- 2-Naphthylsulfonyl) -L-arginyl-1H-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid 2- (N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl) -isoindoline- 1-carboxylic acid 2 N- (4-chlorophenylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine 2 N- (2,4,5-trichlorophenylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine 2. . ...

N -tosyyli-L-argmyyli-N-butyyliglysxini N2-(4-metoks ifenyylxsulfonyyli)-L-arginyyli-N-bentsyyliglysiini 2..N-Tosyl-L-argmyl-N-butylglycine N2- (4-methoxyphenylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzylglycine 2 ..

N -(3,4-di metoksifenyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiini N2- ( 3,4 , f· - tri met ok:; i f enyy 1 is ui f onyyl i ) -L-arginyyli-N- (2-metoks ietyy-i i)-glysi i ni N2-fenetyylisulfonyyli-L-arginyyli-N-furfuryyliglysiini N -(1,4-bentsodioksaani-6-sulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- 2 17 65240 glysiini 2 N -(6,7-etyleenidioksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-me toksietyyli)-glysiini 1-^N2-(2-dibentsofuranyyli)-L-arginyyli7~2-piperidiinikarboksyyliha ppo .N- (3,4-dimethoxyphenylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine N2- (3,4, f · trimethoxy) isylphenyl) -L -arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine N2-phenethylsulfonyl-L-arginyl-N-furfurylglycine N- (1,4-benzodioxane-6-sulfonyl) -L-arginyl-N- ( 2-methoxyethyl) -2,175,240 glycine 2 N- (6,7-ethylenedioxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine 1- {N2- (2-dibenzofuranyl) -L -arginyl-2-piperidinecarboxylic acid ppo.

Keksinnön yhdisteistä seuraavat ovat suositeltavimmat suuren verisuonitukosten vastaisen tehon ja vähäisen myrkyllisyyden ansiosta.The following compounds of the invention are most preferred due to their high anti-thrombotic activity and low toxicity.

2 ... ....2 ... ....

N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysnni 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini 2 ....N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine 2 N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine 2 ....

N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-glysiini 2 ...N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine 2 ...

N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi- etyyli)-glysiinietyyliesteri 2 ....N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester 2 ....

N -(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli )-glysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)- glysiini 2 N -(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2- metoksietyyli)-glysiini 2 N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrofurfu- ryyliglysiini 2 N -(7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrofurfu- ryyliglysiini 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydro-furfuryyliglysiini 1-^N2-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli?-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo l-^N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyylL7-4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo l-^N -(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli?-4-etyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo.N- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine 2 N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl ) - glycine 2 N- (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine 2 N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L- Arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine 2 N- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- Tetrahydro-furfurylglycine 1- [N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid 1- [N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -7 -4-Methyl-2-piperidinecarboxylic acid 1- [N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-ethyl-2-piperidinecarboxylic acid.

Yllä mainittujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat kuuluvat tietenkin myös tämän keksinnön patenttisuojapiiriin.Of course, pharmaceutically acceptable salts of the above compounds are also within the scope of this invention.

. 2. 2

Asiantuntija voi helposti päätellä, että N -aryylisulfo- nyyLi-L-urgini iniamidien hiiliatomi, johon karboksyy1iryhmä tai sen esteri on liittynyt, voi olla asymmetrinen hiiliatomi mahdollistaen 18 65240 ί kaksi optisesti aktiivista isomeeriä eli d- ja 1-diastereoisomee-rit sekä rasemaatti eli dl-seosta.One skilled in the art can readily conclude that the carbon atom of the N-arylsulfonyl-L-urgin amines to which the carboxyl group or its ester is attached may be an asymmetric carbon atom, allowing 18 65240 ί two optically active isomers, i.e. the d- and 1-diastereoisomers and the racemate, i.e. dl-mixture.

Tällaisten asymmetrisen hiiliatomin omaavien yhdisteiden . verisuonitukosten vastaiseen tehoon liittyvien tulosten perusteel la käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteet, joilla on D-konfigu-1 raatio, ovat tehokkaampia kuin vastaavat D-konfiguraation omaavat yhdisteet ja ovat suositeltavia yhdisteitä, joskin myös keksinnön 1- ja dl-muodot kuuluvat käsiteltävänä olevan keksinnön piiriin.Such compounds having an asymmetric carbon atom. Based on the anti-thrombotic efficacy results, the compounds of the present invention having the D-configuration are more potent than the corresponding compounds having the D-configuration and are preferred compounds, although Forms 1 and D1 of the invention are also within the scope of the present invention.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa voidaan käyttää erilaisia menetelmiä lähtöaineksista ja/tai syntyneistä välituotteista riippuen. Keksinnön mukaiselle mentelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, on tunnusomaista, että a) L-arginiiniamidi, jolla on kaava (VI)Various methods can be used to prepare the compounds of formula I depending on the starting materials and / or intermediates formed. The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula I is characterized in that a) L-argininamide of the formula (VI)

HNHN

^C-N-CHoCHoCHoCHC0R (VI) I 2 2 2| ά H NH2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aryyli-sulfonyylihalogenidin kanssa, jolla on kaava (VII)^ C-N-CHoCHoCHoCHCO (VI) I 2 2 2 | ά H NH 2 wherein R is as defined above is reacted with an arylsulfonyl halide of formula (VII)

ArSO2X ’ (VII) jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, tai G 2 b) N -substituoidusta N -aryylisulfonyyli-I.-arginiiniami-dista, jolla on kaava (XX)ArSO2X '(VII) wherein Ar is as defined above and X is halogen, or G 2 b) N-substituted N-arylsulfonyl-I.-argininamide of formula (XX)

HNHN

^C-N-CHoCHoCHoCHC0R HN-'"' | 2 2 21 | R" HNS0„ (XX) R' | 2^ C-N-CHoCHoCHoCHCO0R HN- '"' | 2 2 21 | R" HNS0 „(XX) R '| 2

Ar jossa R ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä, R' ja R" merkitsevät vetyä tai guanidinoryhmän suojaryhmää ja ainakin toinen ryh-mistä R' ja R" on guanidinoryhmän suojaryhmä, poistetaan N -substituent Li, tai c) N2-aryylisulfonyyli-L-arginyylihalogenidi, jolla on kaava (XXII) 19 65240 HN.Ar wherein R and Ar are as defined above, R 'and R "are hydrogen or a guanidino protecting group and at least one of R' and R" is a guanidino protecting group, the N substituent Li is removed, or c) N2-arylsulfonyl-L- arginyl halide of formula (XXII) 19 65240 HN.

'^vC-N-CHoCHoCHoCHC0X'^ V C-N-CHoCHoCHoCHC0X

Η,Ν^ I 2 2 2| 1 H HNSCL· (XXII) I 2Η, Ν ^ I 2 2 2 | 1 H HNSCL · (XXII) I 2

Ar jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan aminohappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava (IV) RH (IV) jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.Ar wherein Ar is as defined above and X is halogen is reacted with an amino acid derivative of formula (IV) RH (IV) wherein R is as defined above and, if desired, the compound of formula I obtained is converted into a pharmaceutically acceptable salt.

a) L-arginiiniamidin kondensointi aryylisulfonyylihalogeni- dilla.a) Condensation of L-argininamide with arylsulfonyl halide.

Tätä menetelmää voidaan kokonaisuudessaan kuvata seuraavasti, jolloin siinä on esitetty myös lähtöaineen valmistusta: HN ^ ^C-N-CH_CHoCHoCHC00H (II) -* H,N·'' | 2 2 2| 1 H NH2This process can be described in its entirety as follows, in which it also shows the preparation of the starting material: H 2 2 2 | 1 H NH2

HNHN

^C-N-CHoCH~CHoCHC00H (III) HN^ | 2 2 2|C-N-CHoCH-CHoCHCl3H (III) HN2 2 2 2 |

I R" HNI R "HN

R* IR * I

R„t + RH (IV) -)R "t + RH (IV) -)

HNHN

^C-N-CH_CH0CH0CHCOR (V) -)^ C-N-CH_CH0CH0CHCOR (V) -)

hn' I 2 2 2Ihn 'I 2 2 2I

I R" HNI R "HN

R' ! R" * 65240 20 un ^ C - N - CH2CH2CH2CHC0n (Vl)R '! R "* 65240 2 O and C - N - CH 2 CH 2 CH 2 CHCO (Vl)

h9n ^ l Ih9n ^ l I

4 II nh2 + ArS02X (VII) -> HN .4 II nh2 + ArSO2X (VII) -> HN.

- n - ch2ch2ch2ciicor (I)- n - ch2ch2ch2ciicor (I)

IL.N I IIL.N I I

* H HNSO,* H HNSO,

ArAr

Yllä olevissa kaavoissa R ja Ar merkitsevät kuten yllä, X on halogeeni, R,M on «^-aminoryhmän suojaryhmä, esim. bentsyylioksi-karbonyyli täi tert.-butoksikarbonyyli, R’ ja R" ovat vety tai guanidinoryhmän suojaryhmiä, esim. nitro, tosyyli, trityyli, tai oksikarbonyyli ja ainakin toinen ryhmistä R’ ja R" on guanidinoryh-män suojaryhmä. N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidi (I) valmistetaan kondensoimalla L-arginiiniamidi (VI) lähes ekvimolaarisella määrällä aryylisulfonyylihalogenidia (VII), edullisesti kloridia.In the above formulas, R and Ar are as defined above, X is halogen, R, M is a N-amino protecting group, e.g. benzyloxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl, R 'and R "are hydrogen or guanidino protecting groups, e.g. nitro, tosyl, trityl, or oxycarbonyl, and at least one of R 'and R "is a guanidino protecting group. N-arylsulfonyl-L-argininamide (I) is prepared by condensing L-argininamide (VI) with an almost equimolar amount of arylsulfonyl halide (VII), preferably chloride.

Yleensä kondensointireaktio suoritetaan sopivassa reaktio-ihertissä liuottimessa emäsylimäärän läsnäollessa emäksen ollessa orgaaninen emäs (trietyyliamiini, pyridiini) tai epäorgaanisen emäksen (natriumhydroksidi, kaliumkarbonaatti) liuos lämpötilassa 0° .sta liuottimen kiehumalämpötilaan 10 minuutista 15 tuntiin.In general, the condensation reaction is carried out in a suitable reaction-inert solvent in the presence of an excess of base, the base being an organic base (triethylamine, pyridine) or a solution of an inorganic base (sodium hydroxide, potassium carbonate) at 0 ° to the boiling point of the solvent for 10 minutes.

Reaktion päätyttyä muodostunutta suolaa uutetaan vedellä ja liuotin poistetaan vakiomenetelmin esim. haihduttamalla vakuumis- 2 . ...... ...At the end of the reaction, the salt formed is extracted with water and the solvent is removed by standard methods, e.g. by evaporation in vacuo. ...... ...

sa N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidm saamiseksi, joka voidaan puhdistaa hiertämällä tai kiteyttämällä sopivasta liuottimesta, esim. dietyylieetteri-tetrahydrofuraanista, dietyylieetteri-metanolista tai vesi-metanolista tai kromatografioimalla silikageelillä. Konden-sointireaktiossa tarvittavat L-arginiiniamidilähtöainekset (VI) voidaan valmistaa suojaamalla L-.arginiinin (II) guanidino- ja °C-ami-noryhmät nitraamalla, asetyIoimalla, formyloimalla, ftaloyoimalla, trifluoriasetyloimalla, p-metoksibentsyylioks ikarbonyIoimalla, bentsoyloimalla, bentsyylioksikarbonyloimalla, tert.-butoksikarbo-to give N-arylsulfonyl-L-argininamide, which can be purified by trituration or crystallization from a suitable solvent, e.g. diethyl ether-tetrahydrofuran, diethyl ether-methanol or water-methanol, or by chromatography on silica gel. The L-argininamide starting materials (VI) required for the condensation reaction can be prepared by protecting the guanidino and ° C amino groups of L-arginine (II) by nitration, acetylation, formylation, phthaloylation, trifluoroacetylation, benzoacylation, p-methoxybenzyloxycarbonylimation. -butoksikarbo-

GG

nyloimalla tai trityloimalla ja kondensoimalla muodostunut N -subs-o tituoitu-N -substituoitu-L-arginiini (III) vastaavalla aminohappo- 65240 johdannaisella (IV) tavanomaisen menetelmän, esim. happokloridime-netelmän, atsidimenetelmän, seka-anhydridimenetelmän, aktivoidun esterin menetelmän tai karbodi-imidimenetelmän avulla ja poistamalla sitten selektiivisesti muodostuneen N -substituoitu-N -substituoi-tu-L-arginiiniamidin (V) suojaryhmät. Aminohappojohdannaiset (IV), jotka ovat lähtöaineksia valmistettaessa N -substituoitu-N -subs-tituoitu-L-arginiiniamideja (V), voidaan esittää seuraavien kaavojen avulla: h_n/Ri (vm) h-n^* 3 (IX) N(CH2)nC00R2 NCH-(CH2)mC00R5 R/,the N-substituted-N-substituted-N-substituted-L-arginine (III) formed by nylation or tritylation and condensation with the corresponding amino acid 65240 derivative (IV) by a conventional method, e.g. an acid chloride method, an azide method, a mixed anhydride method or an activated ester method by the carbodiimide method and then selectively deprotecting the N-substituted-N-substituted-L-argininamide (V) formed. Amino acid derivatives (IV) which are starting materials for the preparation of N-substituted-N-substituted-L-arginine amides (V) can be represented by the following formulas: h_n / R 1 (vm) hn NCH- (CH2) mC00R5 Rf,

R6 COOHR6 COOH

h-Q . M h-Q (XI) "7 C°0R10 COORlx H-N \ (XII) H-^CHZ)5Q (x™) \ ‘ / N CH- N (¾h-Q. M h -Q (XI) "7 C ° 0R10 COORlx H-N \ (XII) H- ^ CHZ) 5Q (x ™) \ '/ N CH- N (¾

Yllä olevissa kaavoissa Rl > R2» R3 > Rq, s R5 > Rg * R7 > Rio5 , Z, n, m, q ja i merkitsevät kuten yllä.In the above formulas, R1> R2 »R3> Rq, s R5> Rg * R7> Rio5, Z, n, m, q and i are as defined above.

Yllä olevan kaavan (VIII) tai (IX) aminohappojohdannaiset voidaan valmistaa kondensoimalla haloasetaatti, 3-halopropionaatti tai 4-halobutyraatti sopivalla kaavaa R^NH2 tai RgNH2 olevalla amiinilla (ks. J. Org. Chem., 25 (1960) 728-732). Yleensä kondensointi- reaktio suoritetaan ilman liuotinta tai liuottimessa, esim. bent-seenissä tai eetterissä orgaanisen emäksen, esim. trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa lämpötilassa 0°-80°C 10 minuutista 20 tuntiin. Reaktion päätyttyä muodostunut aminohappojohdannainen eristetään vakiomenetelmin esim. uuttamalla sopivalla liuottimena tai haihduttamalla reaktioliuotin ja lopuksi puhdistetaan tislaamalla vakuumissa.Amino acid derivatives of formula (VIII) or (IX) above can be prepared by condensing haloacetate, 3-halopropionate or 4-halobutyrate with a suitable amine of formula R 1 NH 2 or R 8 NH 2 (see J. Org. Chem., 25 (1960) 728-732). . In general, the condensation reaction is carried out without a solvent or in a solvent, e.g. benzene or ether, in the presence of an organic base, e.g. triethylamine or pyridine at a temperature of 0 ° -80 ° C for 10 minutes to 20 hours. After completion of the reaction, the amino acid derivative formed is isolated by standard methods, e.g. by extraction as a suitable solvent or by evaporation of the reaction solvent, and finally purified by distillation in vacuo.

Aminohappojohdannaisista aminohappo-tert.-butyyliesteri-johdannaiset ovat suositeltavia, koska ne ovat helposti muutettavissa 22 6 5 2 40 muiksi esterijohdannaisiksi happohydrolysoimalla vastaavan alkoholin läsnäollessa käyttäen epäorgaanista happoa (esim. kloorivetyhappo tai rikkihappo) tai orgaanista happoa (esim. tolueenisulfonihappo tai trifluorietikkahappo). 2-piperidiinikarboksyylihappojohdannais-ten (X) valmistuksessa käytettyä menetelmää voidaan kuvata seuraavasti:Of the amino acid derivatives, amino acid tert-butyl ester derivatives are preferred because they can be readily converted to other ester derivatives by acid hydrolysis in the presence of the corresponding alcohol using an inorganic acid (e.g., hydrochloric acid or sulfuric acid) or an organic acid (e.g., toluene or toluene). The process used in the preparation of the 2-piperidinecarboxylic acid derivatives (X) can be described as follows:

NaOCl K OH „ HCN vNaOCl K OH „HCN v

Ct3-"7 —^ C?3-»7 ——» h ci (xiv) (xv) (xvi) J!£5L.> fV<7Ct3- "7 - ^ C? 3-» 7 —— »h ci (xiv) (xv) (xvi) J! £ 5L.> FV <7

^N^CN (h+) kN^C02HN 2 CN (h +) k N 2 CO 2 H

H HH H

(xvii) (xvm)(xvii) (xvm)

Yllä olevan kaavion ensimmäisessä reaktiossa yhdistetään sopivasti substituoitu piperidiini (XIV) ja natriumhypokloriitti-vesiliuos lämpötilassa -5 - 0°C. Muodostunut tuote (XV) eristetään uuttamalla liuottimena, esim. dietyylieetterillä ja käsittelemällä sitten kaliumhydroksidilla alempi alkanoli liuottimena, 1,2-dehydro-piperidiinin (XVI) saamiseksi. Syanogenointiaineet, esim. vetysyani-di tai natriumsyanidi muuttavat 1,2-dehydropiperidiinit (XVI) vastaaviksi 2-syanoanalogeiksi (XVII). 2-syanopiperidiinien (XVII) hydrolyysi 2-piperidiinikarboksyylihappojen (XVIII) saamiseksi suoritetaan käsittelemällä 2-syanopiperidiineja (XVII) epäorgaanisella hapolla, esim. kloorivetyhapolla tai rikkihapolla.In the first reaction of the above scheme, appropriately substituted piperidine (XIV) and aqueous sodium hypochlorite are combined at -5 to 0 ° C. The resulting product (XV) is isolated by extraction as a solvent, e.g. diethyl ether, and then treatment with lower alkanol as a solvent with potassium hydroxide to give 1,2-dehydropiperidine (XVI). Cyanogenating agents, e.g. hydrogen cyanide or sodium cyanide, convert 1,2-dehydropiperidines (XVI) to the corresponding 2-cyano analogues (XVII). Hydrolysis of 2-cyanopiperidines (XVII) to give 2-piperidinecarboxylic acids (XVIII) is carried out by treating 2-cyanopiperidines (XVII) with an inorganic acid, e.g. hydrochloric acid or sulfuric acid.

N -aryylisulfonyyli-L-argijiiniamidien (I) valmistuksessa lähtöaineksina käytetyt aryylisulfonyylihalogenidit (VII) voidaan valmistaa halogenoimalla tarvittavia aryylisulfonyylihappoja tai niiden suoloja, esim. natriumsuoloja asiantuntijan tuntemin vakio-mene telmin.The arylsulfonyl halides (VII) used as starting materials in the preparation of N-arylsulfonyl-L-argininamides (I) can be prepared by halogenating the necessary arylsulfonyl acids or their salts, e.g. sodium salts, according to standard methods known to those skilled in the art.

23 65240 Käytännössä halogenointi suoritetaan ilman liuotinta tai sopivassa liuottimessa, esim. halogenoidussa hiilivedyssä tai dimetyy-liformamidissa halogenoimisaineen, esim. fosforioksikloridin, tio-nyylikloridin, fosforitrikloridin, fosforitribromidin tai fosfori-pentakloridin läsnäollessa lämpötilassa -10 - 200°C viidestä minuutista viiteen tuntiin. Reaktion päätyttyä reaktiotuote kaadetaan jääveteen ja uutetaan liuottimelle, esim. eetterillä, bentseenillä, etyyliasetaatilla tai kloroformilla.In practice, the halogenation is carried out without solvent or in a suitable solvent, e.g. halogenated hydrocarbon or dimethylformamide, in the presence of a halogenating agent, e.g. phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide or phosphorus pentachloride at a temperature of from 5 to 200 ° C to -50 ° C. After completion of the reaction, the reaction product is poured into ice water and extracted with a solvent, e.g. ether, benzene, ethyl acetate or chloroform.

Aryylisulfonyylihalogenidi voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta, esim. heksaanista tai bentsee-nistä.The arylsulfonyl halide can be purified by recrystallization from a suitable solvent, e.g. hexane or benzene.

G G 2 b) N -substituentin poistaminen N -substituoidusta N -aryy- lisulfonyyli-L-arginiiniamidista.G G 2 b) Removal of the N-substituent from the N-substituted N-arylsulfonyl-L-argininamide.

Tätä menetelmää voidaan kokonaisuudessa kuvata seuraavasti, jolloin siinä on esitetty myös lähtöaineen valmistusta: HN^ C-N-CHp CH,CH0 CHCOR (V) -> IIN ^ I * 2 2iThis process can be described in its entirety as follows, in which the preparation of the starting material is also shown: HN ^ C-N-CHp CH, CHO CHCOR (V) -> IIN ^ I * 2 2i

1 R" HN1 R "HN

R' ,R ',

RMIRMI

HN ^ ^,C—N—CHoCHoCH^CHC0R (XXX) ArS02X ,(VI1) x HN I 2 2 2| . ^HN ^ ^, C — N — CHoCHoCH ^ CHCO (XXX) ArSO2X, (VI1) x HN I 2 2 2 | . ^

' I R" NH'I R "NH

R, 2 „ > HN^ C-N-CH CIIpCH CHCOR (XX) _^ HN I ^ ^ | 1 R" IINSOo .R, 2N> HN ^ C-N-CH ClIIpCH CHCOR (XX) _ ^ HN I ^ ^ | 1 R "IINSOo.

Rl IRl I

Ar HN^ C-N-CH CHpCHpCIICOR (i)Ar HN ^ C-N-CH CHpCHpClICOR (i)

HpN^ I 2 2 2, v ' H HNSOp I *HpN ^ I 2 2 2, v 'H HNSOp I *

Ar 2H 65240Ar 2H 65240

Yllä olevissa kaavoissa R, Ar, X, R', R" ja R"' merkitsevät kuten yllä.In the above formulas, R, Ar, X, R ', R "and R"' denote as above.

2 . ...2. ...

N -aryylisulfonyylx-L-arginiimamidi (I) valmistetaan pois- G 2 tamalla N -substituoitu-N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidin g (XX) N -substituentti happohydrolysoimalla tai hydraamalla.The N-arylsulfonyl-L-arginimamide (I) is prepared by removing the N-substituted N-substituted arylsulfonyl-L-argininamide g (XX) N substituent by acid hydrolysis or hydrogenation.

gg

Yleensä happohydrolyysi suoritetaan yhdistämällä N -subs-2 tituoitu-N -aryylisulfonyyli-L-arginimiamidi (XX) ja ylimäärä happoa, esim. vetyfluoridia, vetykloridia, vetybromidia tai trifluo-rietikkahappoa ilman liuotinta tai liuottimessa, esim. eetterissä (tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa), alkoholissa (metanolissa, etanolissa) tai etikkahapossa lämpötilassa -10 - 100°C, mieluiten huoneenlämpötilassa 30 minuutista 24 tuntiin.In general, the acid hydrolysis is carried out by combining N-sub-2-substituted-N-arylsulfonyl-L-arginimamide (XX) and an excess of acid, e.g. hydrogen fluoride, hydrochloric acid, hydrobromic acid or trifluoroacetic acid without solvent or in a solvent, e.g. ether, tetrahydrofuran. in alcohol (methanol, ethanol) or acetic acid at -10 to 100 ° C, preferably at room temperature for 30 minutes to 24 hours.

Tuotteet eristetään haihduttamalla liuotin ja hapon ylimäärä tai hiertämällä sopivassa liuottimessa ja sitten suodatetaan ja kuivataan.The products are isolated by evaporating the solvent and excess acid or by trituration in a suitable solvent and then filtered and dried.

. 2. 2

Koska käytetään hapon ylimäärää, ovat tuotteet yleensä N - aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidien (I) happoadditiosuoloja, jotka neutraloimalla on helposti muutettavissa vapaaksi amidiksi. Nitro-ryhmän ja oksikarbonyyliryhmän, esim. bentsyylioksikarbonyylin tai p-nitrobentsyylioksikarbonyylin poistaminen tapahtuu helposti hydraamalla. Samalla R-ryhmässä mahdollisesti oleva bentsyylies-teriosa muutetaan hydrauksessa karboksyyliryhmäksi.Because of the excess of acid used, the products are generally acid addition salts of N-arylsulfonyl-L-argininamides (I) which can be readily converted to the free amide by neutralization. Removal of the nitro group and the oxycarbonyl group, e.g. benzyloxycarbonyl or p-nitrobenzyloxycarbonyl, is readily accomplished by hydrogenation. At the same time, any benzyl ester moiety in the R group is converted to a carboxyl group in the hydrogenation.

Hydraus suoritetaan reaktioinertissä liuottimessa, esim. metanolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa vetyä aktivoivan katalyytin, esim. Raney-nikkelin, palladiumin tai platinan läsnäollessa vetykehässä ja lämpötilassa 0°C:sta liuottimen kiehumalärnpötilaan 2-120 tuntia. Vedyn paine ei ole kriittinen ja normaalipaine on riittävä.The hydrogenation is carried out in a reaction-inert solvent, e.g. methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane, in the presence of a hydrogen activating catalyst, e.g. Raney nickel, palladium or platinum in a hydrogen atmosphere and at a temperature from 0 ° C to the boiling point of the solvent for 2-120 hours. Hydrogen pressure is not critical and normal pressure is sufficient.

2 N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidit (I) eristetään poista- 2 maila katalyytti suodattamalla ja haihduttamalla liuotin. N -aryy-lisulfonyyli-L-arginiiniamidit voidaan puhdistaa yllä kuvatulla tavalla .The 2 N-arylsulfonyl-L-argininamides (I) are isolated by removing the catalyst by filtering and evaporating the solvent. N-arylsulfonyl-L-argininamides can be purified as described above.

G 2G 2

Lahtöaineksina käytetyt N -substituoitu-N -aryylisulfonyyli- g L-arginiiniamidit (XX) voidaan valmistaa kondensoimalla N -substitu-The N-substituted-N-arylsulfonyl-g L-argininamides (XX) used as starting materials can be prepared by condensing the N-substituted

2 G2 G

oitu-N -substituoitu-L-arginiini (III) (yleensä N -substituentti on . . 2 nitro tai asyyli ja N -substituentti on aminoryhmän suojaryhmä, esim. bentsyylioksikarbonyyli tai tert.-butoksikarbonyyli) ja vastaava 25 65240-n-substituted-L-arginine (III) (usually the N-substituent is.. 2 nitro or acyl and the N-substituent is an amino group protecting group, e.g. benzyloxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl) and the like 65 65240

QQ

aminohappojohdannainen (XV), poistamalla selektiivisesti vain N - 2 ..... 2 substituoitu-N -substituoitu-L-arginnmamidin (V) N -substituentti hydraamalla katalyyttisesti tai happohydrolysoimalla ja kondensoi- g maila sitten näin saatu N -substituoitu-L-arginiiniamidi (XIX) aryylisulfonyylihalogenidilla (VII), mieluiten kloridilla emäksen läsnäollessa liuottimessa. Nämä reaktio-olosuhteet on kuvattu yllä kondensoitaessa L-arginiiniamidi aryylisulfonyylihalogenidilla ja G 2 poistettaessa N -substituoitu-N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidin g N -substituentti.amino acid derivative (XV), by selectively removing only the N-substituent of the N-2 ..... 2-substituted-N-substituted-L-arginamide (V) by catalytic hydrogenation or acid hydrolysis and then condensing the N-substituted-L- argininamide (XIX) with an arylsulfonyl halide (VII), preferably a chloride in the presence of a base in a solvent. These reaction conditions have been described above for condensing L-argininamide with an arylsulfonyl halide and G 2 removing the N-substituent of N-substituted-N-arylsulfonyl-L-argininamide.

2 c) N -aryylisulfonyyli-L-arginyylihalogenidin kondensointi aminohappojohdannaisella.2 c) Condensation of N-arylsulfonyl-L-arginyl halide with an amino acid derivative.

Tätä menetelmää voidaan kokonaisuudessaan kuvata seuraavasti, jolloin siinä on esitetty myös lähtöaineen valmistusta:This process can be described in its entirety as follows, in which case it also describes the preparation of the starting material:

HB

IIN ^ IIIN ^ I

C—N-CHpCH„CHpCIICOOH (il) N1I2 + ArSΟρΧ (VII) -ϊC — N-CHpCH „CHpCIICOOH (il) N1I2 + ArSΟρΧ (VII) -ϊ

HB

IIN ^ | C-N-CII2CH2C1I„CHC00II (XXI) -> n2v \IIN ^ | C-N-CII2CH2C1I „CHC00II (XXI) -> n2v \

HNSOHNSO

Ar 11Ar 11

HN. IHN. I

C-N-CHoCH_ClIoCHC0X (XXII) 2 2 2, IIN S O I *C-N-CHoCH_ClIoCHCO0 (XXII) 2 2 2, IIN S O I *

Ar + RH (IV) '-> 1 IIN ^ | C-N-C1I CII2CH C1IC0R (i)Ar + RH (IV) '-> 1 IIN ^ | C-N-C1I CII2CH C1IC0R (i)

IIN"' IIIN "'I

HNSOHNSO

Ar 26 65240Ar 26 65240

Yllä olevissa kaavoissa R, Ar ja X merkitsevät kuten yllä.In the above formulas, R, Ar and X are as defined above.

2 N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidi (I) valmistetaan kon-2 densoimalla N -aryylisulfonyyli-L-argmyylihalogenidi (XXII), mieluiten kloridi, vähintään ekvimolaarisella määrällä aminohappojohdannaista (IV). Kondensointireaktio voidaan suorittaa ilman lisättyä liuotinta emäksen läsnäollessa. Mutta tyydyttäviä tuloksia saadaan käyttämällä liuotinta, esim. emäksisiä liuottimia (dime-tyyliformamidi, dimetyyliasetamidi) tai halogenoituja liuottimia (kloroformi, dikloorimetaani). Käytetyn liuottimen määrä ei ole 2 kriittinen ja voi vaihdella N -aryylisulfonyyli-L-arginyylihaloge- nidiin verrattuna 5-100-kertaisesti.2 N-Arylsulfonyl-L-argininamide (I) is prepared by condensing 2-N-arylsulfonyl-L-arginyl halide (XXII), preferably chloride, with at least an equimolar amount of amino acid derivative (IV). The condensation reaction can be carried out without added solvent in the presence of a base. But satisfactory results are obtained by using a solvent, e.g. basic solvents (dimethylformamide, dimethylacetamide) or halogenated solvents (chloroform, dichloromethane). The amount of the solvent used is not critical and can vary from 5 to 100-fold compared to N-arylsulfonyl-L-arginyl halide.

Suositeltava kondensointireaktiolämpötila on -10°C:sta huoneenlämpötilaan. Reaktioaika ei ole kriittinen ja vaihtelee käytetyn aminohappojohdannaisen (IV) mukaan. Yleensä sopiva aika on . . . 2 viidestä minuutista 10 tuntiin. Saatu N -aryylisulfonyyli-L-argi- niiniamidi voidaan eristää ja puhdistaa yllä kuvatulla tavalla.The recommended condensation reaction temperature is -10 ° C to room temperature. The reaction time is not critical and varies according to the amino acid derivative (IV) used. Usually the appropriate time is. . . 2 from five minutes to 10 hours. The resulting N-arylsulfonyl-L-arginamide can be isolated and purified as described above.

22

Kondensomtireaktiossa tarvittava lähtöaines N -aryylisulfo- . 2 nyyli-L-arginyylihalogenidi (XXII) voidaan valmistaa antamalla N - aryylisulfonyyli-L-arginiinin (XXI) reagoida vähintään ekvimolaa- risen määrän kanssa halogenoimisainetta, esim. tionyylikloridia, fosforioksikloridia, fosforitrikloridia, fosforipentakloridia tai fosforitribromidia. Halogenointi voidaan suorittaa ilman liuotinta tai sen kera. Suositeltavia liuottimia ovat klooratut hiilivedyt, esim. kloroformi tai dikloorimetaani ja eetterit, esim. tetrahydro- furaani tai dioksaani.The starting material required for the condensation reaction is N-arylsulfo-. The 2-yl-L-arginyl halide (XXII) can be prepared by reacting N-arylsulfonyl-L-arginine (XXI) with at least an equimolar amount of a halogenating agent, e.g., thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or phosphorus. The halogenation can be performed without or with a solvent. Preferred solvents are chlorinated hydrocarbons, e.g. chloroform or dichloromethane, and ethers, e.g. tetrahydrofuran or dioxane.

Käytetyn liuottimen määrä ei ole kriittinen ja voi vaihdel- 2 la N -aryylisulfonyyli-L-arginiinin (XXI) määrään verrattuna 5-100-kertaisesti .The amount of solvent used is not critical and can vary from 5 to 100 times the amount of N-arylsulfonyl-L-arginine (XXI).

Suositeltava reaktiolämpötila on -10°C:sta huoneenlämpötilaan. Reaktioaika ei ole kriittinen ja vaihtelee halogenoimisaineesta ja reaktiolämpötilasta riippuen. Yleensä sopiva aika on 15 minuutista viiteen tuntiin.The recommended reaction temperature is -10 ° C to room temperature. The reaction time is not critical and varies depending on the halogenating agent and the reaction temperature. Generally, a suitable time is from 15 minutes to five hours.

2 N -aryylisulfonyyli-L-arginyylihalogenidien (XXII) valmistuk- 2 sessa lähtöaineksena käytetyt N -aryylisulfonyyli-L-arginiinit (XXI) voidaan valmistaa kondensoimalla L-arginiini (II) lähes ekvimolaarisella määrällä aryylisulfonyylihalogenideja (VII) menetelmän avulla , jota kuvattiin kondensoitaessa L-arginiiniamidi aryylisulfonyyli-halogenidilla.The N-arylsulfonyl-L-arginines (XXI) used as starting materials for the preparation of 2 N-arylsulfonyl-L-arginyl halides (XXII) can be prepared by condensing L-arginine (II) with an almost equimolar amount of arylsulfonyl halides (VII) by the method described in Condensation. -argininamide with arylsulfonyl halide.

27 65240 o . ......27 65240 p. ......

On tunnettua, että N -aryylisulfonyyli-L-argxniiniamidin (I), jossa Rg , Rg, R^0 ja R^ ovat alkyyli, ja R^ on alkyyli, aralkyyli, aryyli tai 5-indanyyli, esterijohdannainen voidaan valmistaa N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidm, jossa * Rg, R0, R.n tai R. „ ovat vety, karboksyylihappojohdannaisesta asiantun-tijän tuntemin tavanomaisin esteröintimenetelmin. Ko. alalla on myös hyvin tunnettua, että karboksyylihappojohdannainen voidaan valmistaa esterijohdannaisesta tavanomaisin hydrolyysi- tai happo-hydrolyysimenetelmin. Esteröinti-, hydrolyysi- ja happohydrolyysi- olosuhteet ovat asiantuntijalle ilmeisiä.It is known that an ester derivative of N-arylsulfonyl-L-argininamide (I) in which R 9, R 8, R 10 and R 6 are alkyl and R 4 is alkyl, aralkyl, aryl or 5-indanyl can be prepared from N-arylsulfonyl L-argininamide, wherein * Rg, R0, Rn or Rn are hydrogen, is derived from a carboxylic acid derivative by conventional esterification methods known to those skilled in the art. Ko. it is also well known in the art that a carboxylic acid derivative can be prepared from an ester derivative by conventional hydrolysis or acid hydrolysis methods. The esterification, hydrolysis and acid hydrolysis conditions will be apparent to those skilled in the art.

2 Tämän keksinnön N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidi (I) muodostaa happoadditiosuoloja useiden epäorgaanisten ja orgaanis- 2 . ......The N-arylsulfonyl-L-argininamide (I) of the present invention forms acid addition salts of various inorganic and organic 2. ......

ten happojen kanssa. Eräät N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidit, joissa on vapaa karboksyyliryhmä ja joissa R2, Rg, R^Q tai R^ on vety, muodostavat suoloja useiden epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa.with these acids. Some N-arylsulfonyl-L-argininamides having a free carboxyl group and wherein R 2, R 9, R 10, or R 4 are hydrogen form salts with various inorganic and organic bases.

Yllä kuvattujen reaktioiden tuote voidaan eristää vapaana tai suolana. Lisäksi tuote voidaan saada farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina antamalla vapaan emäksen reagoida hapon, esim. kloorivety-, bromivety-, jodivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, maleiini-, meripihka-, maito-, viini-, glukoni-, bentsoe-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisul-foni- tai p-tolueenisulfonihapon kanssa. Samalla tavoin tuote voidaan saada farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina antamalla vapaan karboksyylihapon reagoida emäksen, esim. natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, ammoniumhydroksidin, trietyyliamiinin, proka-iinin, dibentsyyliamiinin, 1-efeeniamiinin, N,N'-dibentsyyliety-leenidiamiinin tai N-etyylipiperidiinin kanssa. Samalla tavoin suolojen käsittely emäksellä tai hapolla palauttaa vapaan amidin.The product of the reactions described above can be isolated as free or salt. In addition, the product can be obtained as pharmaceutically acceptable acid addition salts by reacting the free base with an acid, e.g., hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, nitrogen, sulfur, phosphorus, vinegar, lemon, maleic, amber, dairy, tartaric. , gluconic, benzoic, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic or p-toluenesulfonic acid. Similarly, the product can be obtained as pharmaceutically acceptable salts by reacting the free carboxylic acid with a base, e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, triethylamine, procaine, dibenzylamine, 1-ephenamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, or N-dibenzylethylenediamine. Similarly, treatment of salts with a base or acid restores the free amide.

22

Kuten yllä on mainittu tämän keksinnön N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamideilla ja niiden suoloille on tunnusomaista niiden erittäin spesifinen trombiinin estovaikutus ja vähäinen myrkyllisyys. Siten nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia veren trombiinipi-toisuuden diagnostisessa määrityksessä ja/tai hoidettaessa tai estettäessä verisuonitukoksia.As mentioned above, the N-arylsulfonyl-L-argininamides of this invention and their salts are characterized by their highly specific thrombin inhibitory activity and low toxicity. Thus, these compounds are useful in the diagnostic determination of blood thrombin levels and / or in the treatment or prevention of vascular thrombosis.

Tämän keksinnön yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia verihiutaleiden kokkaroitumisen estäjiä.The compounds of this invention are also useful inhibitors of platelet aggregation.

28 65240 2 Tämän keksinnön N -aryylisulfonyyli-L-argxniiniamidin ja tunnetun verisuonitukosten estoaineen N -(p-tolyylisulfonyyli)-L-arginiinimetyyliesterin verisuonitukosten vastaista tehoa verrattiin määrittämällä fibrinogeenin hyytymisaika. Määritys tapahtui seuraavasti: 0,8 ml:n alikvootti fibrinogeeniliuosta, joka oli valmistettu liuottamalla 150 mg naudan fibrinogeenia (Cohn-fraktio I), valmistaja Armour Inc., 40 mlrssa boraatti-ruokasuolapuskuria (pH 7,4) ja 0,1 ml boraatti-ruokasuolapuskuria, pH 7,4 (kontrolli) tai näyte-liuos samassa puskurissa sekoitettiin ja liuoksiin lisättiin jää-hauteessa 0,1 ml trombiiniliuosta (5 yksikköä/ml), valmistaja Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.28 65240 2 The anti-thrombotic activity of N-arylsulfonyl-L-argininamide of the present invention and N - (p-tolylsulfonyl) -L-arginine methyl ester, a known anticoagulant, was compared by determining the clotting time of fibrinogen. The assay was performed as follows: 0.8 ml aliquot of fibrinogen solution prepared by dissolving 150 mg of bovine fibrinogen (Cohn fraction I), manufactured by Armor Inc., in 40 ml of borate-saline buffer (pH 7.4) and 0.1 ml of borate -Salt salt buffer, pH 7.4 (control) or a sample solution in the same buffer was mixed and 0.1 ml of thrombin solution (5 units / ml), manufactured by Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., was added to the solutions in an ice bath.

Välittömästi sekoittamisen jälkeen reaktioseos siirrettiin lämpötilassa 25°C olevaan hauteeseen. Hyytymisaikana pidettiin aikaa siirrosta 25°C:n hauteeseen ensimmäisten fibriinilankojen ilmestymiseen. Ilman lääkelisäystä hyytymisaika oli 50-55 sekuntia. Koetulokset ilmenevät taulukosta 1. Sanonnalla "tarvittava konsentraa-tio hyytymisajan pidentämiseksi kaksinkertaiseksi" tarkoitetaan tehoaineen konsentraatiota, joka tarvitaan normaalihyytymisajan pidentämiseksi 50-55 sekunnista 100-110 sekuntiin.Immediately after stirring, the reaction mixture was transferred to a bath at 25 ° C. The time from the transfer to the 25 ° C bath to the appearance of the first fibrin yarns was considered as the clotting time. Without drug addition, the clotting time was 50-55 seconds. The experimental results are shown in Table 1. The expression "concentration required to double the clotting time" means the concentration of active ingredient required to extend the normal clotting time from 50-55 seconds to 100-110 seconds.

. 2. 2

Tunnetun verisuonitukosten estoaineen N -(p-tolyylisulfonyy-li)-L-arginiinimetyyliesterin konsentraatio hyytymisajan pidentämiseksi kaksinkertaiseksi oli 1100 ^um. Estoaineet ilmenevät taulukosta 1 merkinnöillä R ja Ar kaavassa (I) ja lisäyksenä.The concentration of the known anti-thrombotic N - (p-tolylsulfonyl) -L-arginine methyl ester to double the clotting time was 1100. The inhibitors are indicated in Table 1 by the symbols R and Ar in formula (I) and as an appendix.

22

Annettaessa tämän keksinnön N -aryylisulfonyyli-L-arginuni-amidia sisältävää liuosta koe-eläimille suoneen suuri verisuonitukosten estoteho säilyi verenkierrossa yhdestä kolmeen tuntiin. Tämän keksinnön verisuonitukosten vastaisten yhdisteiden tehon puoliintumisaika oli n. 60 minuuttia. Koe-eläinten (rotan, kaniinin, koiran ja simpanssin) fysiologinen tila pysyi hyvin ennallaan. Trombiinin ruiskuttamisen aiheuttama fibrinogeenin kokeellinen väheneminen eläimissä kontrolloitiin riittävästi ruiskuttamalla samalla tämän keksinnön yhdisteitä.When a solution containing the N-arylsulfonyl-L-arginunamide of the present invention was administered to experimental animals intravenously, the high anti-thrombotic effect was maintained in the circulation for one to three hours. The potency half-life of the anti-thrombotic compounds of this invention was about 60 minutes. The physiological condition of the experimental animals (rat, rabbit, dog, and chimpanzee) remained very unchanged. The experimental reduction of fibrinogen in animals by thrombin injection was adequately controlled by co-injection of the compounds of this invention.

Akuutit myrkyllisyysarvot (LD&0) määritettiin antamalla hiiren (koiras, 20 g) vatsaonteloon n. 1000-10 000 mg/kg kehonpainoa kaavan (I) yhdisteitä.Acute toxicity values (LD & 0) were determined by administering to the abdominal cavity of a mouse (male, 20 g) about 1000-10,000 mg / kg body weight of the compounds of formula (I).

29 65240 Tämän keksinnön yhdisteiden edustavia LD^-arvoja ilmenee seuran-vasta taulukosta:29,65240 Representative LD 2 values for the compounds of this invention are shown in the following table:

Yhdiste *'^50Compound * '^ 50

OO

N -(7 -metyyli-2-na ftyylisulf onyyli)-b-arpinyyli -N-butyyliglysiini yli 15^0 2 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisplfonyyli)-I- arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-plysiini 1000-2^00 2 N - (6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arpinyyli-N-(2-etoksietyyli)-P-alnniini 66Ο-1000 2 N -(kt6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arpinyyli-N-(2-metoksietyyli)-plysiini 660-1000 N2-(7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arpinyyli-N-(2-metoksietyyli)-plysiini 2000 N2-(5 * 6 f 718-tetrahydro-1-naftyylisulfonyyli)- L-arginyyli-N-(metoksietyyli)-plysiini yli 1500 2 N -(6,7-dimetyyli-1-naftyylisulfonyyli)-L- arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-plysiini yli 1500 N - (6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli ) -L- arpinyyli-N-(2-etyylitioetyyli)-plysiini yli 1000 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arginyyli-N-bentsyyliplysi±ni yli 1000 N -(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arpinyyli-N-bentsyyliplysiini yli 1000 N -(5-metoksi-1-naftyylisulfonyvli)-L- arpinyyli-N-bentsyylipiysiinί yli looo N -(6 f 7-d unetoksi-2-naftyylisu1fonyyli)-L- arpinyyli-N-fenotyyliplysiini yli 1500 N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arpinyyli-N-sykloheksyyliplysiini yli 1500 N ~-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arpinyyli-N-sykloheksyyliinetyyliplysiini yli 1500 30 65240N- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -b-arpinyl-N-butylglycine over 15 N 2 - (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -1-arginyl-N- (2-methoxyethyl ) -glycine 1000-2 ^ 2 2 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arpinyl-N- (2-ethoxyethyl) -P-alknin 66Ο-1000 2 N- (δ6-dimethoxy-2 -naphthylsulfonyl) -L-arpinyl-N- (2-methoxyethyl) -lysine 660-1000 N2- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arpinyl-N- (2-methoxyethyl) -lysine 2000 N2- (5 * 6 (718-Tetrahydro-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (methoxyethyl) -lysine over 1500 2 N- (6,7-dimethyl-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl ) -lysine over 1500 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arpinyl-N- (2-ethylthioethyl) -lysine over 1000 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L- arginyl-N-benzyllysine ± 1000 N - (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arpinyl-N-benzyllysine over 1000 N- (5-methoxy-1-naphthylsulfonyl) -L-arpinyl-N- over benzylpsinicone looo N - (6f 7-d unethoxy-2-naphth ylsulfonyl) -L-arpinyl-N-phenothyllysine more than 1500 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arpinyl-N-cyclohexyllysine more than 1500 N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) - L-arpinyl-N-cyclohexylmethyllysine over 1500 30 65240

Yhdiste LD^inig/kg) N2 - (7-metyyli-2-naftyylisulfonyyli)-L- arginyyli-N-tetrahydrofurfuryyliglysiini 600 N2-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arginyyli-N-tetrahydrofurfuryyliglysiini 620 N2-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arginyyli-N-butyylialaniini yli 1500 2 N '-(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arginyyli-N-sykloheksyylimetyylialaniini yli 1500 1-£N2-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-2-piperidiinikarboksyylihappo 1500Compound LD 1 inig / kg) N 2 - (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine 600 N 2 - (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine 620 N 2 - (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylalanine over 1500 2 N '- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexylmethylalanine over 1500 1 N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -2-piperidinecarboxylic acid 1500

Etyyli-Λ-Ν2- (7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyy1i7-4-metyyli-2-piperidiini- karboksyylihappo 670-1000 2 1ΖΉ -(l-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7- 4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo 700-1000 2 1- Z!N -(5-dimetyyliamino-l-naftyylisulfonyyli)- L-arginyyli7-2-piperidiinikarboksyylihappo 700-1000 2 4-Z!N - ( 7-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arginyyli7-3-morfoliinikarboksyylihappo yli 1000 2- i£N2- (6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3- karboksyylihappo yli 1000 2-£N2-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L- arginyyli7-l-isoindoliinikarboksyylihappo yli 1000 2 2 N -dansyyli-N-butyyli-L-arginiiniamidm ja N -dansyyli-N- metyyli-N-butyyli-L-arginiiniamidin LD^g-arvot olivat vastaavasti 75 ja 70 mg/kg.Ethyl Λ-Ν2- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid 670-1000 2 1 - (1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-4-methyl-2 -piperidinecarboxylic acid 700-1000 2 1-N- (5-dimethylamino-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -2-piperidinecarboxylic acid 700-1000 2 4-Z- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L - arginyl-3-morpholinecarboxylic acid more than 1000 2- [N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid more than 1000 2- [N2- (6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-7-isoindolinecarboxylic acid over 1000 2 2 N-dansyl-N-butyl-L-argininamide and N-dansyl-N-methyl-N-butyl-L-argininamide LD50 values were 75 and 70 mg / kg, respectively.

Tämän keksinnön lääkkeellisiä aineita voidaan antaa yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa. Suhde riippuu yhdisteen liuokoisuudesta ja kemiallisesta luonteesta, antotavasta ja farmaseuttisestivakiokäytönnöstä. Yhdisteet voidaan esim. ruiskuttaa ruoansulatuskanavan ulkopuolatse, so. lihakseen, suoneen tai ihon alle. Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolitse 65240 yhdisteitä voidaan käyttää steriilien liuosten muodossa, jotka sisältävät muita liuenneita aineita, esim. riittävästi ruokasuolaa tai glukoosia liuoksen isotonisuuden vuoksi. Yhdisteet voidaan antaa suun kautta tabletteina, kapseleina tai rakeina, jotka sisältävät sopivia apuaineita, esim. tärkkelystä, maitosokeria ja ruokasokeria. Yhdisteet voidaan antaa kielen alle lääkenappeina tai tabletteina, joissa jokainen tehoaine on sekoitettu sokerin tai maissisiirapin, maku- ja väriaineiden kanssa. Sitten poistetaan riittävästi kosteutta seoksen puristamiseksi kiinteään muotoon. Yhdisteet voidaan antaa suun kautta väri- ja makuaineita sisältävinä liuoksina. Lääkäri pystyy arvioimaan käsiteltävänä olevien lääkkeiden sopivimman annoksen, joka vaihtelee antotavasta ja ko. yhdisteestä. Lisäksi annos vaih-telee ko. potilaasta ja hoidosta. Annettaessa koostumusta suun kautta tarvitaan suurempi määrä tehoainetta saman tehon saavuttamiseksi kuin annettaessa pienempi määrä ruoansulatuskanavan ulkopuolitse. Lääkkeellinen annos on yleensä ruoansulatuskanavan ulkopuolitse 10-50 mg/kg ja suun kautta 10-500 mg/kg tehoainetta päivässä.The pharmaceutical agents of this invention may be administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers. The ratio depends on the solubility and chemical nature of the compound, the route of administration and the standard pharmaceutical use. The compounds can be injected, for example, outside the gastrointestinal tract, i. intramuscularly, intravenously or subcutaneously. For parenteral administration, 65240 compounds may be used in the form of sterile solutions containing other solutes, e.g., sufficient saline or glucose due to the isotonicity of the solution. The compounds may be administered orally in the form of tablets, capsules or granules containing suitable excipients, e.g. starch, milk sugar and edible sugar. The compounds may be administered sublingually in the form of medicated buttons or tablets in which each active ingredient is mixed with sugar or corn syrup, flavoring and coloring agents. Sufficient moisture is then removed to compress the mixture into a solid form. The compounds can be administered orally as solutions containing colorants and flavors. The physician will be able to evaluate the most appropriate dose of the drug in question, which will vary with the route of administration and from the compound. In addition, the dose varies. patient and treatment. When the composition is administered orally, a larger amount of active ingredient is required to achieve the same effect as when a smaller amount is administered parenterally. The drug dose is usually 10-50 mg / kg parenterally and 10-500 mg / kg orally per day.

Yllä keksintöä on kuvattu yleisesti ja tarkemmin alla olevissa esimerkeissä, jotka selventävät keksintöä ja sen eri suoritusmuotoja.The invention has been described above in general and in more detail in the following examples, which illustrate the invention and its various embodiments.

Esimerkki 1 2 " A) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginiini Hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 83,6 g L-arginiinia 800 ml:ssa 10 % kaliumkarbonaattiliuosta lisättiin 114,7 g 6,7-di- metoksinaftaleeni-2-sulfonyylikloridia 800 mlrssa bentseeniä. Reaktio- seosta sekoitettiin viisi tuntia 60°C:ssa, jolloin tuote saostui.Example 1 2 "A) N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginine To a well-stirred solution of 83.6 g of L-arginine in 800 ml of 10% potassium carbonate solution was added 114.7 g of 6, 7-Dimethoxynaphthalene-2-sulfonyl chloride in 800 ml of benzene The reaction mixture was stirred for 5 hours at 60 ° C, whereupon the product precipitated.

Tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin peräkkäin bentseenillä ja vedellä, jolloin saatiin 129 g 2 (76 %) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginiinia, sp. 252 - 255°C.After 1 hour at room temperature, the precipitate was isolated by filtration and washed successively with benzene and water to give 129 g of 2 - (76%) N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginine, m.p. 252-255 ° C.

2 B) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyliklo- ridi2 B) N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl chloride

Suspensiota, jossa oli 2,00 g N -(6,7-dimetoksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginiinia 20 ml:ssa tionyylikloridia sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Lisättäessä kylmää kuivaa dietyy- lieetteriä muodostui sakka, joka eristettiin suodattamalla ja pestiin 2 useita kertoja kuivalla dietyylieetterillä ja saatiin N -(6,7-di-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyylikloridi.A suspension of 2.00 g of N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginine in 20 ml of thionyl chloride was stirred for two hours at room temperature. Addition of cold dry diethyl ether gave a precipitate which was isolated by filtration and washed 2 times with dry diethyl ether to give N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl chloride.

j 32 6 5 2 4 0 ! 2 : C) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-L- butyyliglysiini-tert.-butyyliesterij 32 6 5 2 4 0! 2: C) N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-L-butylglycine tert-butyl ester

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,64 g N-butyyliglysiini- tert.-butyyliesteriä 20 ml:ssa kloroformia lisättiin varovasti yllä 2 saatu N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyylikloridi. Reaktioseosta seisotettiin tunnin huoneenlämpötilassa. Tämän ajan loputtua reaktioseosta pestiin kahdesti 20 ml :11a kyllästettyä nat-riumkloridiliuosta ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä hierrettiin pienessä määrässä vettä ja saatiin kiteinen aines. Tämä eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanoli-etyylieetteristä ja saatiin 2,28 g (82 %) N2-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini-tert.-butyyliesteriä, sp. 164-166°C, IR: (KBr) 3390, 3165, 1735, 1370 cm"1To a stirred solution of 2.64 g of N-butylglycine tert-butyl ester in 20 ml of chloroform was carefully added N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl chloride obtained above. The reaction mixture was allowed to stand for one hour at room temperature. At the end of this time, the reaction mixture was washed twice with 20 ml of saturated sodium chloride solution and evaporated to dryness. The residue was triturated with a small amount of water to give a crystalline material. This was isolated by filtration and recrystallized from ethanol-ethyl ether to give 2.28 g (82%) of N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine tert-butyl ester, m.p. 164-166 ° C, IR: (KBr) 3390, 3165, 1735, 1370 cm -1

Analyysi C28H43°7N5S . 1/2 H2S03 :Analysis for C 28 H 43 O 7 N 5 S. 1/2 H2SO3:

Laskettu: C 52,98 H 7,00 N 11,04 %Calculated: C 52.98 H 7.00 N 11.04%

Saatu: C 52,69 H 6,98 N 10,86 %.Found: C 52.69 H 6.98 N 10.86%.

2 D) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N- butyyliglysiini , 22 D) N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine, 2

Liuokseen, jossa oli 2,00 g N -C6,7-dimetoksi-2-naftyyli- sulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini-tert.-butyyliesteriä 20 ml:ssa kloroformia lisättiin 50 ml 15 %:sta kloorivetyhappo-etyyliasetaattia. Reaktioseosta sekoitettiin viisi tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän ajan päätyttyä reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä pestiin useita kertoja kuivalla dietyylieetterillä ja kro-matografioitiin 80 ml:lla Daiaion^ SK 102-ioninvaihtohartsia (200-300 meshia, H+-muoto, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Limited) pakattuna veteen, pestiin vedellä ja eluoitiin 3 %:lla ammoniumhydroksidiliuoksella.To a solution of 2.00 g of N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine tert-butyl ester in 20 ml of chloroform was added 50 ml of 15% hydrochloric acid ethyl acetate. . The reaction mixture was stirred for five hours at room temperature. At the end of this time, the reaction mixture was evaporated to dryness. The residue was washed several times with dry diethyl ether and chromatographed with 80 ml of Daiaion® SK 102 ion exchange resin (200-300 mesh, H + form, manufactured by Mitsubishi Chemical Industries Limited) packed in water, washed with water and eluted with 3% ammonium hydroxide solution.

Fraktio, joka oli eluoitu 3 %:sta ammoniumhydroksidiliuok- . . 2 sesta, haihdutettiin kuiviin ]a saatiin 1,43 g (79 %) N -(6,7-di-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiinia amorfisena kiintoaineena, IR: (KBr) 3360, 3140, 1622 cm'1Fraction eluted from 3% ammonium hydroxide solution. . 2, evaporated to dryness, gave 1.43 g (79%) of N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine as an amorphous solid, IR: (KBr) 3360, 3140 , 1622 cm-1

Analyysi C24H35N5°7SAnalysis for C24H35N5 ° 7S

Laskettu: C 53,62 H 6,56 N 13,03 %Calculated: C 53.62 H 6.56 N 13.03%

Saatu: C 53,48 H 6,43 N 12,98 %.Found: C 53.48 H 6.43 N 12.98%.

65240 265240 2

Esimerkki 2 A) N -(6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyylikloridi 2Example 2 A) N- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl chloride 2

Suspensiota, jossa oli 2,5 g N -(6-metoksi-2-naftyylisulfo-nyyli)-L-arginiinia 20 mlrssa tionyylikloridia sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Lisättäessä kylmää kuivaa etyylieette- riä muodostui sakka, joka eristettiin suodattamalla ja pestiin . . . . 2 useita kertoja kuivalla etyylieettenllä ja saatiin N -(6-metoksi- 2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyylikloridi.A suspension of 2.5 g of N- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginine in 20 ml of thionyl chloride was stirred for two hours at room temperature. Upon addition of cold dry ethyl ether, a precipitate formed which was isolated by filtration and washed. . . . 2 several times with dry ethyl ether to give N- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl chloride.

B) Etyyli-l-£fo2-(6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyy-li_7-2-piperidiiinikarboksylaatt iB) Ethyl 1- [E] 2- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -2-piperidinecarboxylate

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,2 g etyyli-2-piperidiini- karboksylaattia ja 4,1 ml trietyyliamiinia 50 ml:ssa jää-suolahau- teessa jäähdytettyä kloroformia lisättiin annoksittain yllä saatu 2 N '-(6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyylikloridi. Reaktio-seosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Tämän ajan päätyttyä lisättiin 500 ml kloroformia, kloroformiliuosta pestiin kahdesti 50 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin vakuumissa. öljy- mäistä jäännöstä pestiin etyylieetterillä ja saatiin 2,9 g jauhe-2 maista 1-ZN -(6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli7-2-piperidiinikarboksylaattia.To a stirred solution of 2.2 g of ethyl 2-piperidinecarboxylate and 4.1 ml of triethylamine in 50 ml of chloroform cooled in an ice-salt bath was added portionwise the 2N '- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) obtained above. -L-arginyylikloridi. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. At the end of this time, 500 ml of chloroform were added, the chloroform solution was washed twice with 50 ml of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. the oily residue was washed with ethyl ether to give 2.9 g of powder 2 of 1-ZN- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-2-piperidinecarboxylate.

Tuotteen analysoimiseksi osa siitä muutettiin flavianaatiksi, sp. 192-193°C, IR: (KBr) 3210, 1747, 1638 cm"1To analyze the product, part of it was converted to flavianate, m.p. 192-193 ° C, IR: (KBr) 3210, 1747, 1638 cm -1

Analyysi C^HggOgNgS, C^HgOgN^:Analysis for C ^ HggOgNgS, C ^ HgOgNgS:

Laskettu: C 49,58 H 4,87 N 11,56 %Calculated: C 49.58 H 4.87 N 11.56%

Saatu: C 49,24 H 4,70 N 11,85 %.Found: C 49.24 H 4.70 N 11.85%.

2 C) 1-£N -(6-metoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyylU-2-piperidiinikarboksyylihappo 22 C) 1- [N- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -2-piperidinecarboxylic acid 2

Liuosta, jossa oli 2,8 g etyyli-l-£N -(6-metoksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginyyli7-2-piperidiinikarboksylaattia 15 ml:ssa metanolia ja 10 ml:ssa 2-n natriumhydroksidiliuosta lämmitettiin 60°C:ssa ja pidettiin tässä lämpötilassa 10 tuntia. Tämän ajan loputtua reaktioseos konsentroitiin ja kromatografioitiin 200 ml :11a Daiaion® SK 102 ionivaihtohartsia (200-300 meshia, H+-muoto, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Limited) pakattuna veteen, pestiin etanli-vedellä (1:4) ja eluoitiin etanoli-vesi-ammonium- 31* 65240 hydroksidilla (10:9:1). Pääfraktio haihdutettiin kuiviin, pestiin etyylieetterillä ja saatiin 2,0 g l-ΖΤί -(6-metoksi-2-naftyylisul-fonyyli)-L-arginyyli7-2-piperidiinikarboksyylihappoa amorfisena kiintoaineena, IR: (KBr) 3200 (leveä), 1620, 1150 cm"1 Analyysi ^gH^OgN^S:A solution of 2.8 g of ethyl 1- [N- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -2-piperidinecarboxylate in 15 ml of methanol and 10 ml of 2N sodium hydroxide solution was heated to 60 g. ° C and maintained at this temperature for 10 hours. At the end of this time, the reaction mixture was concentrated and chromatographed on 200 ml of Daiaion® SK 102 ion exchange resin (200-300 mesh, H + form, manufactured by Mitsubishi Chemical Industries Limited) packed in water, washed with ethanol-water (1: 4) and eluted with ethanol-water. with ammonium 31 * 65240 hydroxide (10: 9: 1). The main fraction was evaporated to dryness, washed with ethyl ether to give 2.0 g of 1- [α- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -2-piperidinecarboxylic acid as an amorphous solid, IR: (KBr) 3200 (broad), 1620, 1150 cm -1 Analysis Analysis:

Laskettu: C 54,64 H 6,18 N 13,85 %Calculated: C 54.64 H 6.18 N 13.85%

Saatu: C 56,88 H 6,31 N 13,83 %.Found: C 56.88 H 6.31 N 13.83%.

Esimerkki 3 C 2 A) N -nitro-N -(tert.-butoksikarbonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteri G 2Example 3 C 2 A) N-Nitro-N- (tert-butoxycarbonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester G 2

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 28,3 g N -nitro-N -(tert.-butoksikarbonyyli)-L-arginiinia 450 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania lisättiin peräkkäin 12,4 ml trietyyliamiinia ja 12,4 ml isobutyylikloroformaattia pitäen lämpötila -5°C:ssa. Viidentoista minuutin kuluttua lisättiin 14,2 g N-(2-metoksietyyli)-glysiini-etyyliesteriä ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia -5°C:ssa. Tämän ajan päätyttyä reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan. Liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin 400 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin peräkkäin 200 ml:11a vettä, 100 ml :11a 5 %:sta natrium-bikarbonaattiliuosta, 100 ml:11a 10 %:sta sitruunahappoliuosta ja 200 ml:11a vettä. Etyyliasetaattiliuos kuivattiin vedettömän nat-riumsulfaatin päällä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin 20 ml:aan kloroformia ja liuos valutettiin kolonnin (80 x 6 cm) läpi, jossa oli 500 g silikageeliä pakattuna kloroformiin. Tuote eluoitiin ensin kloroformilla ja sitten 3 %:lla metanoli-kloroformilla. Fraktio, joka oli eluoitu 3 %:sta metano- li-kloroformista, haihdutettiin kuiviin ja saatiin 25,8 g (63 %) G 2 N -nitro-N -(tert.-butoksikarbonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli )-glysiinietyyliesteriä siirapin muodossa.To a stirred solution of 28.3 g of N-nitro-N- (tert-butoxycarbonyl) -L-arginine in 450 ml of dry tetrahydrofuran were successively added 12.4 ml of triethylamine and 12.4 ml of isobutyl chloroformate, keeping the temperature -5 ° C. After 15 minutes, 14.2 g of N- (2-methoxyethyl) -glycine ethyl ester was added and the mixture was stirred for 15 minutes at -5 ° C. At the end of this time, the reaction mixture was warmed to room temperature. The solvent was evaporated, the residue was dissolved in 400 ml of ethyl acetate and washed successively with 200 ml of water, 100 ml of 5% sodium bicarbonate solution, 100 ml of 10% citric acid solution and 200 ml of water. The ethyl acetate solution was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in 20 ml of chloroform, and the solution was passed through a column (80 x 6 cm) containing 500 g of silica gel packed in chloroform. The product was eluted first with chloroform and then with 3% methanol-chloroform. The fraction eluted from 3% methanol-chloroform was evaporated to dryness to give 25.8 g (63%) of G 2 N -nitro-N- (tert-butoxycarbonyl) -L-arginyl-N- (2 -methoxyethyl) -glycine ethyl ester in the form of a syrup.

IR: (KBr) 3300, 1740, 1690 cm"1.IR: (KBr) 3300, 1740, 1690 cm -1.

QQ

B) N -nitro-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyli-esterihydrokloridi G 2B) N-Nitro-L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine ethyl ester hydrochloride G 2

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 29,8 g N -nitro-N -(tert.-butoksikarbonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteriä 50 ml:ssa etyyliasetaattia lisättiin 80 ml 10 %:sta kuivaa 35 65240 kloorivetyhappo-etyyliasetaattia 0°C:ssa. Kolmen tunnin kuluttua tähän liuokseen lisättiin 200 ml kuivaa etyylieetteriä viskoosin öljytuotteen saostamiseksi. Tämä eristettiin suodattamalla, pes-tiin kuivalla etyylieetterillä ja saatiin 24,1 g N -nitro-l-ar-ginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesterihydrokloridia amorfisena kiintoaineena.To a stirred solution of 29.8 g of N-nitro-N- (tert-butoxycarbonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester in 50 ml of ethyl acetate was added 80 ml of 10% dry 35,65240 hydrochloric acid ethyl acetate at 0 ° C. After 3 hours, 200 ml of dry ethyl ether was added to this solution to precipitate a viscous oil product. This was isolated by filtration, washed with dry ethyl ether to give 24.1 g of N-nitro-1-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine ethyl ester hydrochloride as an amorphous solid.

G 2 C) N -nitro-N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-argi- nyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteriG 2 C) N-Nitro-N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester

GG

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4,0 g N -nitro-L-arginyy-li-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesterihydrokloridia 20 ml:ssa vettä ja 20 ml:ssa dioksaania lisättiin peräkkäin 2,5 g natriumbikarbonaattia ja 3,5 g 6,7-dimetoksi-2-naftaleenisulfonyyliklori-dia 30 ml:ssa dioksaania 5°C:ssa ja sekoitusta jatkettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan päätyttyä liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin 40 ml:aan kloroformia ja pestiin 10 ml :11a 1-n kloorivetyhappoliuosta ja 20 ml :11a vettä.To a stirred solution of 4.0 g of N-nitro-L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine ethyl ester hydrochloride in 20 ml of water and 20 ml of dioxane were successively added 2.5 g of sodium bicarbonate and 3.5 g of g of 6,7-dimethoxy-2-naphthalenesulfonyl chloride in 30 ml of dioxane at 5 ° C and stirring was continued for three hours at room temperature. At the end of this time, the solvent was evaporated, the residue was dissolved in 40 ml of chloroform and washed with 10 ml of 1N hydrochloric acid solution and 20 ml of water.

Kloroformiliuos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografioitiin 50 g:11a silikageeliä pakattuna kloroformiin, pestiin kloroformilla ja eluoitiin 3 %:lla metanoli-kloroformilla. Fraktio, joka oli eluoitu 3 %:sta metanoli-kloroformista haihdutettiin ja saatiin 5,3 g (87 %) N^-nitro-N2-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-argi-nyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteriä amorfisen kiintoaineen muodossa, IR: (KBr) 3240, 1740, 1630 cm-1.The chloroform solution was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was chromatographed on 50 g of silica gel packed in chloroform, washed with chloroform and eluted with 3% methanol-chloroform. The fraction eluted from 3% methanol-chloroform was evaporated to give 5.3 g (87%) of N, N-nitro-N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-Arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine ethyl ester in the form of an amorphous solid, IR: (KBr) 3240, 1740, 1630 cm-1.

2 D) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteri2 D) N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester

Liuokseen, jossa oli 3,00 g N -nitro-N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyli-esteriä 50 ml:ssa etanolia ja 0,5 ml:ssa etikkahappoa lisättiin 0,5 g palladiummustaa ja seosta sekoitettiin vetykehässä 100 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan päätyttyä etanoliliuos suodatettiin katalyytin poistamiseksi ja saatiin öljymäinen tuote. Saostamalla • . 2 uudelleen etanoli-etyylieettenstä saatiin 2,53 g (91 %) N -(6,7- dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteriä.To a solution of 3.00 g of N-nitro-N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester in 50 ml of ethanol and 0.5 ml of In 1 ml of acetic acid, 0.5 g of palladium black was added and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 100 hours at room temperature. At the end of this time, the ethanol solution was filtered to remove the catalyst to give an oily product. By precipitating •. 2.53 g (91%) of N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine ethyl ester were obtained from 2 ethanol-ethyl ethers.

Tuotteen analysoimiseksi osa siitä muutettiin flavianaatik- 65240 si, sp. 185°C, IR: (KBr) 3375, 3200, 1740 cm"1To analyze the product, part of it was converted to flavianate 65240 si, m.p. 185 ° C, IR: (KBr) 3375, 3200, 1740 cm -1

Analyysi C25H37N5°8S* C10H6N2°8S:Analysis for C25H37N5 ° 8S * C10H6N2 ° 8S:

Laskettu: C 47,67 H 4,92 N 11,12 %Calculated: C 47.67 H 4.92 N 11.12%

Saatu: C 47,64 H 4,81 N 11,12 %.Found: C 47.64 H 4.81 N 11.12%.

2 E) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N- (2-metoksietyyli)-glysiini 22 E) N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine 2

Liuosta, jossa oli 2,5 g N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfo-nyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteriä 5 ml:ssa etanolia ja 7 ml:ssa 1-n natriumhydroksidiliuosta sekoitettiin 30 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan päätyttyä liuos konsentroitiin 5 ml:ksi, kromatografioitiin 80 ml :11a Daiaion^ SK 102-ioninvaihtohartsia (200-300 meshia, H+-muoto, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Limited) pakattuna veteen, pestiin vedellä ja eluoitiin 3 %:lla ammoniumhydroksidiliuoksella. Fraktio, joka oli eluoitu 3 %:sta ammoniumhydroksidiliuoksesta, haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin saostamalla uudelleen eta-noli-etyylieetteristä ja saatiin 1,32 g (72 %) N^-(6,7-dimetoksi- 2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinia amorfisena kiintoaineena, IR: (KBr) 3380, 3180, 1630 cm"1 Analyysi C^gH^S:A solution of 2.5 g of N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine ethyl ester in 5 ml of ethanol and 7 ml of 1-n the sodium hydroxide solution was stirred for 30 hours at room temperature. At the end of this time, the solution was concentrated to 5 ml, chromatographed with 80 ml of Daiaion® SK 102 ion exchange resin (200-300 mesh, H + form, manufactured by Mitsubishi Chemical Industries Limited) packed in water, washed with water and eluted with 3% ammonium hydroxide solution. The fraction eluted from 3% ammonium hydroxide solution was evaporated to dryness and the residue was purified by reprecipitation from ethanol-ethyl ether to give 1.32 g (72%) of N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L- arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine as an amorphous solid, IR: (KBr) 3380, 3180, 1630 cm -1 Analysis C

Laskettu: C 51,20 H 6,17 N 12,98 %Calculated: C 51.20 H 6.17 N 12.98%

Saatu: C 50,93 H 6,02 N 12,63 %.Found: C 50.93 H 6.02 N 12.63%.

Esimerkki 4 A) L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteri-hydrokloridiExample 4 A) L-Arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine ethyl ester hydrochloride

GG

Liuokseen, jossa oli 4,0 g N-nitro-L-arginyyli-N-(2-metok-sietyyli)-glysiinietyyliesterihydrokloridia 50 ml:ssa etanolia lisättiin 0,5 g palladiummustaa ja seosta ravisteltiin vetykehäs-sä 150 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan päätyttyä etanoli-liuos suodatettiin katalyytin poistamiseksi ja haihdutettiin öl-jymäiseksi tuotteeksi. Saostamalla uudelleen etanoli-etyylieette-ristä saatiin 3,0 g (81 %) L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysii-nietyyliesterihydrokloridia jauheena.To a solution of 4.0 g of N-nitro-L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine ethyl ester hydrochloride in 50 ml of ethanol was added 0.5 g of palladium black, and the mixture was shaken under a hydrogen atmosphere for 150 hours at room temperature. At the end of this time, the ethanol solution was filtered to remove the catalyst and evaporated to an oily product. Recrystallization from ethanol-ethyl ether gave 3.0 g (81%) of L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine ethyl ester hydrochloride as a powder.

B) N^-(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteri 37 65240B) N- (4,6-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester 37,65240

Hyvin sekoitettuun liukseen, jossa oli 2,00 g L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesterihydrokloridia ja 1,95 g kaliumkarbonaattia 20 ml:ssa vettä ja 10 ml:ssa dioksaania lisättiin tiputtaen 30 minuutin aikana 0°C:ssa liuos, jossa oli 2,17 g 4,6-dimetoksi-2-naftaleenisulfonyylikloridia 30 ml:ssa dioksaania. Reaktioseosta sekoitettiin lisää viisi tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan päätyttyä liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan kloroformia. Kloroformiliuos suodatettiin liukenemattoman aineksen poistamiseksi ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaa-tin päällä. Lisättäessä kloroformiliuokseen 150 ml etyylieetteriä muodostui sakka, joka eristettiin dekantoimalla ja puhdistettiin saostamalla uudelleen etanoli-etyylieetteristä, jolloin saatiin 2,31 g (72 %) N^-(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteriä.To a well-stirred solution of 2.00 g of L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine ethyl ester hydrochloride and 1.95 g of potassium carbonate in 20 ml of water and 10 ml of dioxane was added dropwise over 30 minutes at 0 ° C. a solution of 2.17 g of 4,6-dimethoxy-2-naphthalenesulfonyl chloride in 30 ml of dioxane. The reaction mixture was stirred for an additional five hours at room temperature. At the end of this time, the solvent was evaporated and the residue was dissolved in 50 ml of chloroform. The chloroform solution was filtered to remove insoluble matter and dried over anhydrous sodium sulfate. Upon addition of 150 ml of ethyl ether to the chloroform solution, a precipitate formed which was isolated by decantation and purified by reprecipitation from ethanol-ethyl ether to give 2.31 g (72%) of N- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine ethyl ester.

Tuotteen analysoimiseksi osa siitä muutettiin flavianaatik-si, sp. 225-227°C, IR: (KBr) 3375, 3200, 1742 cm"1 Analyysi C^H^NgOgS. ciqH6N2°8S:To analyze the product, part of it was converted to flavianates, m.p. 225-227 ° C, IR: (KBr) 3375, 3200, 1742 cm -1 Analysis for C 18 H 18 N 2 O 9 S.

Laskettu: C 47,67 H 4,92 N 11,12 %Calculated: C 47.67 H 4.92 N 11.12%

Saatu: C 47,62 H 4,84 N 11,18 %.Found: C 47.62 H 4.84 N 11.18%.

2 C) N -(4,6-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiini 2 N -(4, e-dimetoksi^-naftyylisulfonyyli^L-arginyyli-N-O-metoksietyylD-glysiini saatiin amorfisena kiintoaineena samalla tavoin kuin esimerkissä 3 E).2 C) N- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine 2 N- (4, e-dimethoxy-4-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-NO-methoxyethyl -glycine was obtained as an amorphous solid in the same manner as in Example 3 E).

IR: (KBr) 3360, 3180, 1610 cm"1.IR: (KBr) 3360, 3180, 1610 cm -1.

Esimerkki 5 2 A) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N- fenetyyliglysiini G 2 N -nitro-N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyy-li-N-fenetyyliglysiinibentsyyliesteri valmistettiin esimerkissä 3 kuvatun menetelmä avulla, sp. 133-135°C.Example 5 2 A) N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-phenethylglycine G 2 N -nitro-N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl Li-N-phenethylglycine benzyl ester was prepared by the method described in Example 3, m.p. 133-135 ° C.

G 2G 2

Liuokseen, jossa oli 3,00 g N-nitro-N-(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-fenetyyliglysiinibentsyylieste-riä 50 ml:ssa etanolia ja 0,5 ml:ssa etikkahappoa lisättiin 0,5 g palladiummustaa ja seosta ravisteltiin vetykehässä 100 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan päätyttyä etanoliliuos suodatettiin 38 65240 katalyytin poistamiseksi ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä pestiin useita kertoja kuivalla etyylieetterillä ja kromatografioi-tiin 80 ml:11a Caiaion® SK 102-ionivaihtohartsia (200-300 meshia, H+-muoto, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Limited) pakattuna veteen, pestiin vedellä ja eluoitiin 3 %:lla ammoniumhyd-roksidiliuoksella. Fraktio, joka oli eluoitu 3 %:sta ammoniumhyd- roksidiliuoksesta, haihdutettiin kuiviin ja saatiin 1,71 g (70 %) 2 ...To a solution of 3.00 g of N-nitro-N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-phenethylglycine benzyl ester in 50 ml of ethanol and 0.5 ml of acetic acid were added 0 .5 g of palladium black and the mixture were shaken under a hydrogen atmosphere for 100 hours at room temperature. At the end of this time, the ethanol solution was filtered to remove 38,652,240 catalyst and evaporated to dryness. The residue was washed several times with dry ethyl ether and chromatographed on 80 ml of Caiaion® SK 102 ion exchange resin (200-300 mesh, H + form, manufactured by Mitsubishi Chemical Industries Limited) packed in water, washed with water and eluted with 3% ammonium hydroxide solution. . The fraction eluted from 3% ammonium hydroxide solution was evaporated to dryness to give 1.71 g (70%) of 2 ...

N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-argmyyli-N-fenetyyli- glysiinia amorfisena kiintoaineena, IR: (KBr) 3360, 3200, 1590 cm-1N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-argmyl-N-phenethylglycine as an amorphous solid, IR: (KBr) 3360, 3200, 1590 cm-1

Analyysi C28^35N5°7S:Analysis for C28-35N5 ° 7S:

Laskettu: C 57,42 H 6,02 N 11,97 %Calculated: C 57.42 H 6.02 N 11.97%

Saatu: C 57,09 H 6,06 N 11,74 %.Found: C 57.09 H 6.06 N 11.74%.

Esimerkki 6 2 A) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N- (2-metoksietyyli)-glysyylikloridihydrokloridi 2Example 6 2 A) N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycyl chloride hydrochloride 2

Suspensiota, jossa oli 2,00 g N -(6,7-dimetoksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinia 20 ml:ssa tionyylikloridia sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Lisättäessä kylmää kuivaa etyylieetteriä muodostui sakka, joka eristettiin suodattamalla ja pestiin useita kertoja kuivalla etyyli-eetterillä, jolloin saatiin N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyy- li)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysyylikloridihydrokloridi.A suspension of 2.00 g of N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine in 20 ml of thionyl chloride was stirred for two hours at room temperature. Upon addition of cold dry ethyl ether, a precipitate formed which was isolated by filtration and washed several times with dry ethyl ether to give N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycyl chloride hydrochloride. .

2 B) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N- (2-metoksietyyli)-glysiini-m-tolyyliesterihydrokloridi 22B) N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine-m-tolyl ester hydrochloride 2

Seosta, jossa oli 2,00 g m-kresolia ja yllä saatu N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysyylikloridihydrokloridia kuumennettiin 50 minuuttia 90°C:ssa. Tämän ajan päätyttyä seos jäähdytettiin, pestiin useita kertoja kuivalla etyylieetterillä ja liuotettiin 10 ml:aan kuivaa etyylialkoholia. Lisättäessä kylmää kuivaa etyylieetteriä muodostui sakka, jota pestiin useita kertoja kuivalla etyylieetterillä ja saatiin 2 2,12 g (86 %) N -(6,7-dimetoksi-2-naftyylisulfonyyli)-L-arginyyli- N-(2-metoksietyyli)-glysiini-m-tolyyliesterihydrokloridia jauheena, IR: (KBr) 3250, 3100, 1740, 1640 cm-1.A mixture of 2.00 g of m-cresol and the N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycyl chloride hydrochloride obtained above was heated at 90 ° C for 50 minutes. At the end of this time, the mixture was cooled, washed several times with dry ethyl ether and dissolved in 10 ml of dry ethyl alcohol. Addition of cold dry ethyl ether gave a precipitate which was washed several times with dry ethyl ether to give 2.12 g (86%) of N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) - glycine m-tolyl ester hydrochloride as a powder, IR: (KBr) 3250, 3100, 1740, 1640 cm-1.

. 2. 2

Useita muita N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamideja ja niiden suoloja syntetisoitiin yllä olevien esimerkkien menetelmien mukaan. Saadut: yhdisteet ja niiden koe- ja analyysitulokset ilmenevät taulukosta 1.Several other N-arylsulfonyl-L-argininamides and their salts were synthesized according to the methods of the above examples. Obtained: The compounds and their test and analytical results are shown in Table 1.

05240 50 -i au luk ko 105240 50 -i au luk ko 1

YhdisteCompound

HN HHN H

Näyte ^ ISample ^ I

n.ö C-N-CH9CH2CH CHCOR (J.)so-called C-N-CH9CH2CH CHCOR (J.)

h9n^ ~ Ih9n ^ ~ I

H-X-S02-ArH-X-S02-Ar

Ar R Lisäys m°CH3 ^(cH2)2Ch3Ar R Addition m ° CH 3 ^ (cH 2) 2 Cl 3

OCH3 XCH2C02HOCH3 XCH2CO2H

.(CH ) CH(CH) CH

2 .. -x'' 2 2 3 1/2H2S03 XCH2C02C(CH3)32 .. -x '' 2 2 3 1 / 2H2SO3 XCH2CO2C (CH3) 3

/(CH ) CH/ (CH) CH

3 " -N v nch2co2h ^(ch2)3ch ti " -N J ^ 1/2H?S03 nch2co2c(ch3)33 "-N v nch2co2h ^ (ch2) 3ch ti" -N J ^ 1 / 2H? SO3 nch2co2c (ch3) 3

/CH/ CH

CH CH JCH CH J

5 " -N XCH5 "-N XCH

xch2co2h j /CH3 6 « ^2<*N 1/2H2S03xch2co2h j / CH3 6 «^ 2 <* N 1 / 2H2SO3

NvCH2C02C(CH3)3NvCH2C02C (CH 3) 3

(CII )aCH(CII) aCH

7 » -N^ J7 »-N ^ J

nch2co2h 6 5240nch2co2h 6 5240

Tarvittava kon- sentraati0 _ Valmistus- AlkuaineanalyysiRequired concentration0 _ Manufacturing Elemental analysis

hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylemoi- la<3kS-tn * T t> Nclotting time pi- method Sp. Ylemoila <3kS-tn * T t> N

dentämiseksi (esim. (oC) ^kettu „ I.R. (KBr) kaksinkertai- n:o) Äerapl: saatu % (cm h seksi (ji M)(e.g. (oC) ^ fox „I.R. (KBr) double: oerapl:% obtained (cm h for sex (ji M)

__j_ c H I N__j_ c H I N

52.76 6.3 5 13.33 3 36Ο 8 1 jauhe 3 l6o 52.6b 6.2 1 L 3.30 1 62υ52.76 6.3 5 13.33 3 36Ο 8 1 powder 3 l6o 52.6b 6.2 1 L 3.30 1 62υ

1 ,,4 6 52,25 6,82 11,29 3 ieS1 ,, 4 6 52.25 6.82 11.29 3 ieS

1 133—6 i 7iu 52.Ο7 6.73 10.89 T .,,-- 53.62 6.56 13.03 3 36υ 0,3 1 jauhe 3 3·'«0 53.3-8 6.33 L2.98 1 622 1 ! 52.98 7.ου 11.03 2'??° 1 163-6 ? 735 52.69 6.98 10.86 ^ ^ 53.62 6.56 13.03 3 360 2 1 iauhe 3 160 53.33 6.5Ι 13.12 1 620 52.98 7.00 11.03 ^ 52.59 6.79 10.89 J 370 53.33 6.76 12.70 3 350 5 1 " 3 180 53.38 6.79 12.56 1 630 ! t1 133—6 i 7iu 52.Ο7 6.73 10.89 T. ,, - 53.62 6.56 13.03 3 36υ 0,3 1 powder 3 3 · '«0 53.3-8 6.33 L2.98 1 622 1! 52.98 7.ου 11.03 2 '?? ° 1 163-6? 735 52.69 6.98 10.86 ^ ^ 53.62 6.56 13.03 3 360 2 1 iauhe 3 160 53.33 6.5Ι 13.12 1 620 52.98 7.00 11.03 ^ 52.59 6.79 10.89 J 370 53.33 6.76 12.70 3 350 5 1 "3 180 53.38 6.79 12.56 1 630! T

_________I_________I

' · ο 41 652 40 „ Yhdiste H i HN λ j näyte C-N-CHpCHpCH„CHCOR (i) n:o Η2Ν ^ | Λ H-N-SOg-Ar ® Lisäys 8 Γ II J -NC J 1/2H-SO.'· Ο 41 652 40 „Compound H i HN λ j sample C-N-CHpCHpCH„ CHCOR (i) n Η2Ν ^ | Λ H-N-SOg-Ar ® Appendix 8 Γ II J -NC J 1 / 2H-SO.

^ch2co2c(ch3)3 3 x(ch2) ch 9 " “Kv 5^ ch2co2c (ch3) 3 3 x (ch2) ch 9 "“ Kv 5

nCH2C02HnCH2C02H

/(CH ) CH/ (CH) CH

10 " -K x 5 * · 1/2H2S0 CH2C02C(CH3)3 j /(CH ) CH.10 "-K x 5 * · 1 / 2H2SO CH2CO2C (CH3) 3 j / (CH) CH.

11 " -N. ' J - xch2co2h /(CH ) CH3 12 " -N. / J 1/2H2S011 "-N. 'J - xch2co2h / (CH) CH3 12" -N. / J 1 / 2H2SO

xch2co2c(ch3)3 Jxch2co2c (ch3) 3 J

/ CHoCH00CHn 13 " -N. 2 3 xch2co2h/ CHoCH00CHn 13 "-N. 2 3 xch2co2h

OHOH

lk „ _n/CH2CH20CH3 HSS^r^N02 ncii2co2c2h ________N 02 65240 42 --' -τ ' Γ ~ I ~ .... »I .—Μ,».-pp. _n / CH2CH2OCH3 HSS ^ r ^ NO2 ncii2co2c2h ________N 02 65240 42 - '-τ' Γ ~ I ~ .... »I. — Μ,» .-

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-r meneteliiä Sp. Ylempi; laskettu % I.R (KBr) dentamiseksi (esun. (oC) Aiempi; saatu % r"1 kaksinkertai- n:o) 'C™ seksi ; (|i M)Required concentration Manufacturing Elemental analysis Coagulation time pi-r Method Sp. Upper; calculated to% I.R (KBr) dent (esun. (oC) Previous; obtained% r "1 double: o) 'C ™ sex; (| i M)

C H NC H N

I l"1"· 1 I ill I II ' l 1 ' - ... »+--' —I I —ywt—>. » MI l "1" · 1 I ill I II 'l 1' - ... »+ - '—I I —ywt—>. »M

53.69 7.15 10.80 ?· 1 195-6 ?53.69 7.15 10.80? · 1 195-6?

53.40 7.12 IO.56 7 Z53.40 7.12 IO.56 7 Z

1 5/ ;> 55,21 6.95 12.38 3 36Ο 1.5 1 jauhe 3 200 54.98 7.02 12 .47 1 622 54.37 7.30 10.57 I ?£n 1 198-200 27¾ 54.30 7.27 10.36 i'j68 56.64 7.30 11.80 3 360 1 jauhe ^ 3 l8o 56.41 7.I7 II.5I 1,620 55.64 7.59 10.14 \ 1 172-17¾ „ Γ740 55.31 7.63 10.18 1 51.20 6.17 12.98 3 380 0,5 3 jauhe 3 !80 5Ο.93 6.02 12.63 1 630 47.67 4.92 11.12 3 375 1.5 3 185 3 200 47.64 4.81 11.12 1.740 43 65240 --j-;1 5 /;> 55,21 6.95 12.38 3 36Ο 1.5 1 powder 3 200 54.98 7.02 12 .47 1 622 54.37 7.30 10.57 I? £ n 1 198-200 27¾ 54.30 7.27 10.36 i'j68 56.64 7.30 11.80 3 360 1 powder ^ 3 l8o 56.41 7.I7 II.5I 1,620 55.64 7.59 10.14 \ 1 172-17¾ „Γ740 55.31 7.63 10.18 1 51.20 6.17 12.98 3 380 0,5 3 powder 3! 80 5Ο.93 6.02 12.63 1 630 47.67 4.92 11.12 3 375 1.5 3,185 3,200 47.64 4.81 11.12 1,740 43,65240 --j-;

Yhdiste Näyte jj n · o HN% I , % ~ C —N —CH-CHp CHp CIICOR (i) * H-N-S02-ArCompound Sample jj n · o HN% I,% ~ C —N —CH-CHp CHp CIICOR (i) * H-N-SO2-Ar

Ar R Lisäys v^v^<5^OCH3 xCH2CH2OCH3 15 ^>AAoch3 nch2ch2co2h ^CHpCHpOCH» 16 " -N 6 ** ch2ch2co2c2h.Ar R Addition v ^ v ^ <5 ^ OCH3 xCH2CH2OCH3 15 ^> AAoch3 nch2ch2co2h ^ CHpCHpOCH »16" -N6 ** ch2ch2co2c2h.

17 " “N^ J17 "" N ^ J

xch2ch2ch2co2h , .ch2ch2och3 18 " -N' * J l/2H0SO,xch2ch2ch2co2h, .ch2ch2och3 18 "-N '* J l / 2H0SO,

\CH2CH2CII2C02C(CH3)3 £ JCH2CH2CII2CO2C (CH3) 3 £ J

-CH2CH2CH20CH^ 19 n —N s <** j _-CH2CH2CH2OCH ^ 19 n —N s <** j _

\CH2C02H\ CH2C02H

^ch9ch9ch9och~ 20 " -N^ * * J 1/2H2S03 ^ch2c02c(cii3)3 ,ch2cii2oc2h 21 " -N^ 5^ ch9ch9ch9och ~ 20 "-N ^ * * J 1 / 2H2SO3 ^ ch2c02c (cii3) 3, ch2cii2oc2h 21" -N ^ 5

>CH2CH2C02H> CH2CH2C02H

44 6524044 65240

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pv menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % j.r (KBr) aentojruseksi (esim. (oC) Alempi; saatu % , Ί) kaKsinkertai- n:o) K (cm ' seksi (ji M)Required concentration Manufacturing Elemental analysis Coagulation time pv Method Sp. Upper; calculated as% j.r (KBr) for air spring (eg (oC) Lower; obtained%, Ί) twice as much) K (cm 'for sex (ji M)

_ C H N_ C H N

52.07 6.37 12.67 3 380 5 3 jauhe 3 2 00 52 .21 6 .04 12.51 1 620 53.69 6.76 12.04 3 380 3 " 3 200 53.53 6.69 12,38 1,740 52.90 6.57 12.34 3 350 2,5 1 " 3,l6o 52.71 6.43 12.46 1 64052.07 6.37 12.67 3 380 5 3 powder 3 2 00 52 .21 6 .04 12.51 1 620 53.69 6.76 12.04 3 380 3 "3 200 53.53 6.69 12.38 1.740 52.90 6.57 12.34 3 350 2.5 1" 3, l6o 52.71 6.43 12.46 1 640

52.40 6.96 10.54 2 S52.40 6.96 10.54 2 S

2 II -»J2 II - »J

52.16 7.13 10.28 2.380 52.07 6.37 12.65 3 360 5 1 " 3 160 51.91 6.19 12.38 1,620 51.68 6.82 IO.76 ~ 260 1 ” ; 51.43 6.66 IO.58 2 370 52.90 6.57 12.34 3 360 k ' 1 ” 3 160 52.59 6.41 12.16 1 640 . · t< ,5 652 4052.16 7.13 10.28 2.380 52.07 6.37 12.65 3 360 5 1 "3 160 51.91 6.19 12.38 1.620 51.68 6.82 IO.76 ~ 260 1”; 51.43 6.66 IO.58 2 370 52.90 6.57 12.34 3 360 k '1 ”3 160 52.59 6.41 12.16 1 640. · T <, 5 652 40

YhdisteCompound

HB

NaytG ^C-N-CHpCH?CH?CHCOR (i)NaytG ^ C-N-CHpCH? CH? CHCOR (i)

n:o H0N INo. H0N I

^ H-N-S02-Ar^ H-N-SO 2 -Ar

Ar R LisäysAr R Addition

/CH-CHpOCpH/ CH CHpOCpH

22 ClTT 3 < 2 2 2 5 1/2H.SO.22 ClTT 3 <2 2 2 5 1 / 2H.SO.

OCH.J . CH2CII2C02C(CH3)3 j ifjij y CHpCHpOCML·OCH.J. CH2CII2C02C (CH3) 3 j ifjij y CHpCHpOCML ·

23 V^0CH, -»C23 V ^ 0CH, - »C

OCH, 3 CHjCOgHOCH, 3 CH 2 CO 2 H

„ _n/ch2c,i2och3 H 'TY,y:c?„_N / ch2c, i2och3 H 'TY, y: c?

NCHpCOpC2HNCHpCOpC2H

5 N° 2 - ,/5 N ° 2 -, /

/(CH ) -CH/ (CH) -CH

25 " -N. A J J25 "-N. A J J

NCH2C02HNCH2C02H

/(CH )3-CH3 26 " -Nv J . 1/2H SO./ (CH) 3-CH 3 26 "-Nv J. 1 / 2H SO.

nch2co2c(ch3)3 * Jnch2co2c (ch3) 3 * J

*, m“2"5*, m "2" 5

OC2H5 X CH2C02HOC2H5 X CH2CO2H

yCii ch2och3 28 " -N. ^ J 1/2H_S0„yCii ch2och3 28 "-N. ^ J 1 / 2H_SO"

xch2co c(ch3)3 * Jxch2co c (ch3) 3 * J

46 65240 t — - - — . I - I·..-, . . ...... , ........... , .46 65240 t - - - -. I - I · ..-,. . ......, ...........,.

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytyirasajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I R (KBr) dentamiseksi (esim. (oC) Alempi: saatu % / "!)Required concentration Manufacturing Elemental analysis Coagulation time method Sp. Upper; calculated to calculate% I R (KBr) (eg (oC) Lower: obtained% / "!)

kaks xnkertai- n:o) tcm Jtwo x times: o) tcm J

seksi (p M) I --sex (p M) I -

C H NC H N

52.98 7 .00 11.04 ^ 1 jauhe 1 7ά0 52.73 7.00 10,82 J '6g 51.20 '6.17 12.98 3 360 4 4 1» · 3,180 5I.3I 6.01 12 .67 1i6l0 47.67 4.92 11.12 3 375 4 225-7 3 200 47.62 4.84 11.18 1 742 53.62 6.56 13.03 3 380 2 1 jauhe 3 200 53.58 6.48 12.94 1,630 52.98 7.00 11.04 ;? ?5252.98 7 .00 11.04 ^ 1 powder 1 7ά0 52.73 7.00 10.82 J '6g 51.20' 6.17 12.98 3 360 4 4 1 »· 3,180 5I.3I 6.01 12 .67 1i6l0 47.67 4.92 11.12 3 375 4 225-7 3 200 47.62 4.84 11.18 1 742 53.62 6.56 13.03 3 380 2 1 powder 3 200 53.58 6.48 12.94 1.630 52.98 7.00 11.04; ? 52

1 224 ^ . U1 224 ^. U

Α . 740 52.73 7.00 10.82 i 370 52.89 6.57 12.34 3 380 15 1 jauhe 3 200 52.77 ¢.80 12.39 1 625 j 52.39 6.97 10.54 o ?ςοΑ. 740 52.73 7.00 10.82 i 370 52.89 6.57 12.34 3 380 15 1 powder 3 200 52.77 ¢ .80 12.39 1 625 j 52.39 6.97 10.54 o? Σο

1 . II J1. II J

I 52.10 6.84 10.21 * t· 47 65240I 52.10 6.84 10.21 * t · 47 65240

YhdisteCompound

Näyte HSample H

n:o Π»** I , , C—N—CHpCHpCHpCIICOR (i)n: o Π »** I,, C — N — CHpCHpCHpCIICOR (i)

UN ^ IUN ^ I

H-N-S02-ArH-N-S02-Ar

Ar R Lisäys 29 'ΠίΥ'2”5 ' -<(ch^5ch3Ar R Appendix 29 'ΠίΥ'2 ”5' - <(ch ^ 5ch3

CII2C02tf /(CH ) CHCII2CO2tf / (CH) CH

30 " -N J J 1/2H2S03 ch2co2c(ch^)3 » CO- <“»>>“>30 "-N J J 1 / 2H2SO3 ch2co2c (ch ^) 3» CO- <“» >> “>

OCH^ xCH2C02HOCH 2 x CH 2 CO 2 H

/(CIIp)pCHp 32 »» -K 2 3 3 1/2H2S03 xch2co2c(ch3)3 i / CHpCHp OCH./ (CIIp) pCHp 32 »» -K 2 3 3 1 / 2H2SO3 xch2co2c (ch3) 3 i / CHpCHp OCH.

33 " -N' J33 "-N 'J

X ch2co2h ^CHpCHpOCH- 3h " -Ny. . J 1/2H2S03 xch2co2c(ch3)3 35 W‘3 "^0Η2002Η 48 65240X ch2co2h ^ CHpCHpOCH- 3h "-Ny. J 1 / 2H2SO3 xch2co2c (ch3) 3 35 W'3" ^ 0Η2002Η 48 65240

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pii menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentämxseksi (esim. (oc) Alempi; saatu % , ^1) kaksinkertai- n:o) ^cm seksi Ψ m __-Required Concentration Manufacturing Elemental Analysis Coagulation Silicon Method Sp. Upper; calculated% I.R. (KBr) for dentemx (e.g. (oc) Lower; obtained%, ^ 1) double: o) ^ cm for sex Ψ m __-

C H NC H N

55-20 6.95 12.33 3 360 1 jauhe 3 150 55.00 6.81 12.21 1 620 χ n 5'.·36 7.30 10.57 \ %£ 5I1.25 7.11 10.81 J ^35 54.43 6.55 13.80 3 360 0,5 1 " 3 180 54 .21 6.50 13.79 1 632 χ „ 53·63 7·00 “-58 3 200 53.50 6.79 11.40 1 370 51.86 6.13 13.75 3 370 1 " 3 200 51.64 6.09 13.84 1 625 55-21 6.95 12.38 3 55.11 6.76 12.27 mi 51.86 6.13 13.75 3 370 0,5 3 " 3 160 51.72 6.11 13.63 1 620 1 - I I i j — 65240 49 U Yhdiste Näyte HN | n: o C-N-CIUCH CH CHCOR (I) ^ ^ Z\ * II-N—S O^-Ar55-20 6.95 12.33 3 360 1 powder 3 150 55.00 6.81 12.21 1 620 χ n 5 '. · 36 7.30 10.57 \% £ 5I1.25 7.11 10.81 J ^ 35 54.43 6.55 13.80 3 360 0.5 1 "3 180 54. 21 6.50 13.79 1 632 χ „53 · 63 7 · 00“ -58 3 200 53.50 6.79 11.40 1 370 51.86 6.13 13.75 3 370 1 "3 200 51.64 6.09 13.84 1 625 55-21 6.95 12.38 3 55.11 6.76 12.27 mi 51.86 6.13 13.75 3 370 0.5 3 "3 160 51.72 6.11 13.63 1 620 1 - II ij - 65240 49 U Compound Sample HN | n. CN-CIUCH CH CHCOR (I) ^ ^ Z \ * II-N-SO ^ -Ar

Ar R LisäysAr R Addition

OHOH

^cu2ch2och no2 36 kJU ^'ch,co,c2h, ΧΙψ 2225 Nq2 /(cH2)2CH3^ cu2ch2och no2 36 kJU ^ 'ch, co, c2h, ΧΙψ 2225 Nq2 / (cH2) 2CH3

37 « -N J37 «-N J

. CHgCOgH. CHgCOgH

' ' . ^(ch2)2ch''. ^ (CH2) 2CH

38 " -N ^ Ä J 1/2II SO38 "-N ^ Ä J 1 / 2II SO

ncii2co2c(ch3)3 ä Jncii2co2c (ch3) 3 ä J

^(ch2)3cii3 39 " -Nv^ (ch2) 3cii3 39 "-Nv

NCII2C02HNCII2C02H

^(CH )3CH^ (CH) 3 CH

40 " -Nv > J 1/2H SO40 "-Nv> J 1 / 2H SO

NCH2C02C(CH3)3 j ^(ch2).ch3NCH 2 CO 2 C (CH 3) 3? (Ch 2) .ch 3

41 " —N v · H J41 "—N v · H J

NCH2C02HNCH2C02H

/(CH )4CH/ (CH) 4 CH

42 " -Nv J 1/2II SO42 "-Nv J 1 / 2II SO

ch2co2c(cii3)3 * Jch2co2c (cii3) 3 * J

50 6524050 65240

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelniä Sp. Ylempi; laskettu % I R (KBr>) dentämiseksi (esim. (oC) Alempi: saatu % kaksinkertai- n:o) seksi (}i M) ___Required concentration Manufacturing Elemental analysis by clotting time Sp. Upper; calculated to calculate% I R (KBr>) (eg (oC) Lower: obtained% double:) for sex (} i M) ___

C : H NC: H N

47.94 4.85 11.51 3 375 3 158-160 3 200 ^7.83 4.80 11.43 1 740 . v 53.53 6.33 14.19 3 375 .47.94 4.85 11.51 3 375 3 158-160 3 200 ^ 7.83 4.80 11.43 1 740. v 53.53 6.33 14.19 3 375.

1 jauhe 3 j.50 53.40 6.21 14.04 1 620 χ „ 52.80 6.83 H.86 3 380 52.77 6.66 11.75 * 37° — . M . . . ........— ,, _______ _____ - 54.43 6.55 13.80 3 380 0,5 1 " 3 150 54.22 6.31 13.59 1 620 χ 131-137 53.63 7*00 11.58 ^ 160 (hajoaa). 53.40 7.10 11.40 * 55.26 6.76 13.43 3 350 1 jauhe 55.21 6.65 13.29 1 630 A 169-175 ^-35 7·17 “·32 3 180 ^(hajoaa) 5/,.27 7.00 11.08 * 51 652401 powder 3 j.50 53.40 6.21 14.04 1 620 χ „52.80 6.83 H.86 3 380 52.77 6.66 11.75 * 37 ° -. M. . . ........— ,, _______ _____ - 54.43 6.55 13.80 3 380 0.5 1 "3 150 54.22 6.31 13.59 1 620 χ 131-137 53.63 7 * 00 11.58 ^ 160 (decomposes). 53.40 7.10 11.40 * 55.26 6.76 13.43 3 350 1 powder 55.21 6.65 13.29 1 630 A 169-175 ^ -35 7 · 17 “· 32 3 180 ^ (decomposes) 5 /,. 27 7.00 11.08 * 51 65240

YhdisteCompound

HN HHN H

Näyte ^C-N-CH CII2CH CHCOR (i)Sample ^ C-N-CH CII2CH CHCOR (i)

n: o H2N^ In: o H2N ^ I

H-N-S02-ArH-N-S02-Ar

Ar R Lisäys ^ch ch ocii„ 43 “n\ “Ar R Addition ^ ch ch ocii "43" n \ "

T CHoC0„HT CHoC0 „H

OCH3 * * .CHpCH OCH„OCH3 * * .CHpCH OCH „

44 " -N * J 1/2H SO44 "-N * J 1 / 2H SO

N ^0020(0^3)3N ^ 0020 (0 ^ 3) 3

^(CH ) CH^ (CH) CH

45 " -N^ 2 J J45 "-N ^ 2 J J

c»2co2h (CH ) CH3 46 " -N^ J J 1/2H230 nch2co2c(ch3)3 3 ^CH9CH9OCHac »2co2h (CH) CH3 46" -N ^ J J 1 / 2H230 nch2co2c (ch3) 3 3 ^ CH9CH9OCHa

47 " -N^ 2 2 J47 "-N 2 2 2 J

N ch2ch2co2h % CH CHpOCH,, 48 " -H * l/2H2S0nN ch2ch2co2h% CH CHpOCH ,, 48 "-H * 1 / 2H2SO

xch2ch2co2c(ch3)3 Jxch2ch2co2c (ch3) 3 J

» CG"·’ <'νΟ »·>".«>, 1^>^<^vOCH3 \0Η20020(0Η3)3 2 3 65240 52»CG" · '<' νΟ »·>". «>, 1 ^> ^ <^ vOCH3 \ 0Η20020 (0Η3) 3 2 3 65240 52

Tarvittava kon- 1 sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I R (KBr) dentamiseksi (esim. (oC) Alempi: saatu % ~1) kaks xnkertai- n: o) seksi (|i M)Required concentration Preparation Elemental analysis Clotting time method Sp. Upper; calculated to calculate% I R (KBr) (eg (oC) Lower: obtained% ~ 1) twice x) times (| i M)

C H NC H N

51.86 6.13 13.75 3,365 2 »5 1 jauhe 3 200 51.77 6.00 13.72 1 620 χ „ 51-'.7 6.65 11.54 51.20 6.35 11.2¾ \ 5¾ ·**3 6.55 13.60 3.375 1 " 3 ?00 5¾ .28 6.31 I3.7O 1 522 1 „ 53.63 7.00 11.58 5.380 53.53 7.08 11.40 J ^40 52.76 6.35 13.38 3 375 1 " 3,180 52.h7 6.01 13.09 1 620 52.2¾ 6.82 11.28 \ 1 ” ", 52.00 6.55 11.00 i 368 55.68 6.33 10.kl 3 360 1 189-191 3 160 (hajoaa) 55-36 6.35 10.*5 1-730 ___11 1 .......-I_ 53 6524051.86 6.13 13.75 3.365 2 »5 1 powder 3 200 51.77 6.00 13.72 1 620 χ„ 51 - '. 7 6.65 11.54 51.20 6.35 11.2¾ \ 5¾ · ** 3 6.55 13.60 3.375 1 "3? 00 5¾ .28 6.31 I3.7O 1 522 1 "53.63 7.00 11.58 5.380 53.53 7.08 11.40 J ^ 40 52.76 6.35 13.38 3 375 1" 3,180 52.h7 6.01 13.09 1 620 52.2¾ 6.82 11.28 \ 1 "", 52.00 6.55 11.00 i 368 55.68 6.33 10.kl 3 360 1 189-191 3 160 (decomposes) 55-36 6.35 10. * 5 1-730 ___11 1 .......- I_ 53 65240

YhdisteCompound

HB

Näyte C—N—CHoCH_CHoCHC0RSample C — N — CHoCH_CHoCHCO0R

n:o H„N ' 2 H-N-S02-Ar •^r ^ Lisäysn H o N '2 H-N-SO 2 -Ar • ^ r ^ Addition

50 tlQ0™3 . .<CHaO50 tlQ0 ™ 3. . <Chao

XCH2C02HXCH2C02H

OHOH

51 . <“.-o “‘Xjy°‘51. <".- o" 'Xjy °'

CHoCH„C0„C(CH„)„ TCHoCH „C0„ C (CH „)„ T

222 3 3 N02 X CH2CH2C021! 53 . _N-C,LCH2-Ö ^XÖ"0* N.ch2co2c(ch3)3 CH CH -/Λ 5¾ « -n \=/ -222 3 3 NO2 X CH2CH2CO21! 53. _N-C, LCH2-Ö ^ XÖ "0 * N.ch2co2c (ch3) 3 CH CH - / Λ 5¾« -n \ = / -

XCH2C02HXCH2C02H

/CH2CH2-A H03V*N^LiW?/ CH2CH2-A H03V * N ^ LiW?

55 " -N^ \=/ ^ IT J L55 "-N ^ \ = / ^ IT J L

nch ch 2co2c(ch.J« J J N02 5« » <CH=CH=-0nch ch 2co2c (ch.J «J J NO2 5« »<CH = CH = -0

X CH2CH2C02HX CH2CH2CO2H

54 6524054 65240

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) (lentämiseksi (esim. (°C) Alempi: saatu % / ) kaksinkertai- n: o) ^cm seksi (|i M)Required concentration Manufacturing Elemental analysis Clotting time method Sp. Upper; calculated% I.R. (KBr) (for flying (e.g. (° C) Lower: obtained% /) twice) for cm (μm)

C H NC H N

56.73 5*82 12.25 3 370 2,5 1 jauhe 3 200 56.43 5.80 12.19 1 615 ,0« ,0- 52.78 5.17 10.26 3 36o 1 J J5 3 180 (hajoaa) 52.61 5-15 10.23 1,720 57.42 6.02 11.96 3 36056.73 5 * 82 12.25 3 370 2.5 1 powder 3 200 56.43 5.80 12.19 1 615, 0 «, 0- 52.78 5.17 10.26 3 36o 1 J J5 3 180 (decomposes) 52.61 5-15 10.23 1.720 57.42 6.02 11.96 3 360

10 1 jauhe 3.I6O10 1 powder 3.I6O

57.19 6.10 11.73 1,620 ,ίκΛ 52.78 5.17 10.26 3 380 1 157-158 3 220 (hajoaa) 52.63 5.14 10.09 1 750 57.42 6.02 11.96 3 360 3)0 1 jauhe 3 200 57.09 6.06 11.74 1 590 53.25 5.30 10.11 3 380 1 1557157 3 180 ua]oaa) 53.13 5.21 10.03 1.720 58.08 6.22 11.68 3 200-3 380 50 1 jauhe 57.93 6.04 11.54 l 620 f. f 65240 55 • · * , H Yhdiste57.19 6.10 11.73 1,620, ίκΛ 52.78 5.17 10.26 3 380 1 157-158 3 220 (decomposes) 52.63 5.14 10.09 1 750 57.42 6.02 11.96 3 360 3) 0 1 powder 3 200 57.09 6.06 11.74 1 590 53.25 5.30 10.11 3 380 1 1557157 3 180 ua] oaa) 53.13 5.21 10.03 1.720 58.08 6.22 11.68 3 200-3 380 50 1 powder 57.93 6.04 11.54 l 620 f. F 65240 55 • · *, H Compound

M” +- HN -¾¾. IM ”+ - HN -¾¾. I

Wayte · C—N—CHoCH„CHoCHC0R (i) n:o HJS' 2 2 2| H-N-S02-ArWayte · C — N — CHoCH „CHoCHCO (i) no HJS '2 2 2 | H-N-S02-Ar

Ar R LisäysAr R Addition

„ CO», <'">O"CO", <'"> O

OOH- J CH CO C(CH ) TOOH- J CH CO C (CH) T

3 * * ·> > no2 -CH2-Ö 58 " -N 'e3' nch2co2h .» to», , , “‘O^”·3 * * ·>> no2 -CH2-Ö 58 "-N 'e3' nch2co2h.» to »,,,“ O ^ ”·

och3 νοη201ϊ2οη2οο20(οιι3)3 Toch3 νοη201ϊ2οη2οο20 (οιι3) 3 T

_I_;_______2__I _, _______ 2_

^CH2"O^ CH 2 "O

60 " -N^ * >=*60 "-N ^ *> = *

XCH2CH2CH2C02HXCH2CH2CH2C02H

: —— 55 <“*0 κ°3Χήη°2 ch2ch2co2c(ch3)3 loy: —— 55 <“* 0 κ ° 3Χήη ° 2 ch2ch2co2c (ch3) 3 loy

.-.-O.-.- O

62 " -ΝΓ ^62 "-ΝΓ ^

^CH2CH2C02H^ CH2CH2C02H

63 rt^r0"”3 .n^ch^-0 h°3w^n°2 Χ0Η20020(0Η3)3 ___^°2 : 56 I 65240 ! i i i63 rt ^ r0 "” 3 .n ^ ch ^ -0 h ° 3w ^ n ° 2 Χ0Η20020 (0Η3) 3 ___ ^ ° 2: 56 I 65240! I i i

Tarvittava kcn- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentamiseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % / kaksinkertai- n:o) (cm ' seksi | ψ M)Required concentration Manufacturing Elemental analysis Long clotting time method Sp. Upper; calculated% I.R. (KBr) dent (eg (° C) Lower;% / double obtained) (cm 'for sex | ψ M)

I C . H NI C. H N

52.28 5.03 10./»1 3 400 1 1^3-156 3 080 (hajoaa) 52.14 4 .98 10.36 1 740 56^73 5.82 12.25 3 000-3 400.52.28 5.03 10.

6,5 1 3auhe 56*58 5.73 12.Iff 1 600 χ 144-148 53·67 5'2<S 10·’° im I (hajoaa) ^ 5.24 10.39 1 720 59.Oli 6.19 12.30 3 040-3 36o 50 * 1 jauhe 59.14 1 6.I5 12.28 1 6l0 ΊΚΚ-Ί-α 53.19 5.12 10.59 3 400 1 155-158 3 200 (hajoaa) 54.97 5*06 10.48 1 730 58.37 6.00 12.61 3 300 15 1 jauhe 58.19 5.98 12.49 1 640 ,1.-,-0 59.19 5*12 10.59 3 400 1 15° 3 230 (hajoaa) 59.23 5.07 10.54 1 750 65240 576.5 1 3auhe 56 * 58 5.73 12.Iff 1 600 χ 144-148 53 · 67 5'2 <S 10 · '° im I (decomposes) ^ 5.24 10.39 1 720 59.It was 6.19 12.30 3 040-3 36o 50 * 1 powder 59.14 1 6.I5 12.28 1 6l0 ΊΚΚ-Ί-α 53.19 5.12 10.59 3 400 1 155-158 3 200 (decomposes) 54.97 5 * 06 10.48 1 730 58.37 6.00 12.61 3 300 15 1 powder 58.19 5.98 12.49 1 640, 1 .-, - 0 59.19 5 * 12 10.59 3 400 1 15 ° 3 230 (decomposes) 59.23 5.07 10.54 1 750 65240 57

YhdisteCompound

HB

| Näyte C—N—CIIpCHpCHpCHCOR (i)| Sample C — N — CIIpCHpCHpCHCOR (i)

n: o H2N^ In: o H2N ^ I

H—N-SO^-ArH-N-SO ^ -N

Ar R LisäysAr R Addition

• « tO^3 -<CH2CH2O• «tO ^ 3 - <CH2CH2O

CII2C02HCII2C02H

« Cp <"’-0«Cp <" '- 0

Tch3 ^ohzco2c(ch3)3 66 " “N * N=/ xch2co2ii 67 05“"5 _n/ch2ch2sch3 · xch2co2h .Tch3 ^ ohzco2c (ch3) 3 66 "" N * N = / xch2co2ii 67 05 "" 5 _n / ch2ch2sch3 · xch2co2h.

68 ΫΎ^λ^ „/CH2CH2SC2H5 2h so XCH2C02C(CH3)3 2 3 .CH-CH-SC-II.68 ΫΎ ^ λ ^ „/ CH2CH2SC2H5 2h so XCH2CO2C (CH3) 3 2 3 .CH-CH-SC-II.

69 » -νΓ 2 2 2 5 ch2co2h co9c„hk y\2 5 70 " -n) I 58 6524069 »-νΓ 2 2 2 5 ch2co2h co9c„ hk y \ 2 5 70 "-n) I 58 65240

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentajiuseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % / ) kaks inkertai- nro) ^cm seksi (ji M) __Required concentration Manufacturing Elemental analysis clotting time method · Sp. Upper; calculated% I.R. (KBr) for dentajius (e.g. (° C) Lower; obtained% /) two increments no. ^ Cm for sex (ji M) __

___ C H N___ C H N

58.37 6.00 12.61 3 200 (leveä) 20 1 jauhe 58.21 5.93 12. kG 1 620 60.29 6.58 II.72 3 365 1 3 170 60.21 6.56 11.6** 1 730 9 n . _ 57-66 5.77 12.93 3 360 2,0 1 3 160 57-^8 5.7¾ 12.8** 1 610 ! j. „ 50.25 5-95 13.32 50.*15 6.01 13.15 * 50.**3 6.65 10.50 J ^5 50.57 6.58 10.71 l 50.60 6.19 12.29 ? 5 1 171-2 ϊ m 50.51 6.30 12 .**0 l 55.^0 6.62 12 .**3 3 220 2 jauhe 1 750 55.65 6.81 12.19 1 6**0 59 65240 H Yhdiste58.37 6.00 12.61 3 200 (broad) 20 1 powder 58.21 5.93 12. kG 1 620 60.29 6.58 II.72 3 365 1 3 170 60.21 6.56 11.6 ** 1 730 9 n. _ 57-66 5.77 12.93 3 360 2.0 1 3 160 57- ^ 8 5.7¾ 12.8 ** 1 610! j. „50.25 5-95 13.32 50. * 15 6.01 13.15 * 50. ** 3 6.65 10.50 J ^ 5 50.57 6.58 10.71 l 50.60 6.19 12.29? 5 1 171-2 ϊ m 50.51 6.30 12. ** 0 l 55. ^ 0 6.62 12. ** 3 3 220 2 powder 1 750 55.65 6.81 12.19 1 6 ** 0 59 65240 H Compound

HN*. I* HN. I

Näyte „ .0-N-CH2CM2CH2CHC0R (I)Sample „.0-N-CH2CM2CH2CHCO0R (I)

. Λ W0N I. Λ W0N I

n' H-N-S02-Ar ^r ® Lisäys co2h » o cÖTcIh~ Öii - -αχ,, 0 η”0Χ· 3 N02 co2h 73 " -φ co2h * 05:1; -o,n 'H-N-SO2-Ar ^ r ® Addition of co2h »o cÖTcIh ~ Öii - -αχ ,, 0 η” 0Χ · 3 NO2 co2h 73 "-φ co2h * 05: 1; -o,

OHOH

» 05“"’ ,0,sO^"0· - 00“* <>,»05“ "’, 0, sO ^ "0 · - 00“ * <>,

n 5? L>Xn 5? L> X

OCII3 60 65240OCII3 60 65240

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I R (KBr)Required concentration Manufacturing Elemental analysis Clotting time method Sp. Upper; calculated% I R (KBr)

Antamiseksi (esim. (oC) Alempi; saatu % , "1) kaksinkertai- n:o) (cm seksi (ji M)For administration (e.g. (oC) Lower; obtained%, "1) twice: o) (cm sex (ji M)

C . H NC. H N

: . 53.82 6.21 13.08 3 350 5 2 ^auhe 1 625 53.66 5.96 12.81 1,155 ; *»9·58 · 4.8? 11.56 3 210 ’ 2 192-193 l 747 ' 49.24 4.70 11.85 1 638 iauhe 54.64 6.18 13.85 3 200 ...:. 53.82 6.21 13.08 3 350 5 2 ^ auhe 1 625 53.66 5.96 12.81 1,155; * »9 · 58 · 4.8? 11.56 3 210 '2 192-193 l 747' 49.24 4.70 11.85 1 638 iauhe 54.64 6.18 13.85 3 200 ...

3 2 3auhe 1 520 (levea) 56.88 6.31 13.83 1 150 5¾ .63 6 .42 12.74 3 370 0,4 2 " 1 625 54.50 6.09 12.81 1 158 50.17 5*03 11.38 3 200 2 I88-I9O 1 740 50.01 4.78 11.56 1 635 55.47 6.40 13.98 3 250 (leveä) 0,15 2 jauhe 55.49 6.33 13.51 1 625 57.02 6.81 12.79 3 200 2 " 1 740 56.81 6.91 12.78 1 635 61 65240 pj - Yhdiste mi ^ i Näyte c-n-ch2chpcii„chcor (x) n: o H-N ^ | H-N-S02-Ar3 2 3auhe 1 520 (broad) 56.88 6.31 13.83 1 150 5¾ .63 6 .42 12.74 3 370 0.4 2 "1 625 54.50 6.09 12.81 1 158 50.17 5 * 03 11.38 3 200 2 I88-I9O 1 740 50.01 4.78 11.56 1 635 55.47 6.40 13.98 3 250 (broad) 0.15 2 powder 55.49 6.33 13.51 1 625 57.02 6.81 12.79 3 200 2 "1 740 56.81 6.91 12.78 1 635 61 65240 pj - Compound mi ^ i Sample cn-ch2chpcii„ chcor (x ) No HN ^ | H-N-S02-Ar

Ar R Lisäys JC — 0CH3 \_/ 3Ar R Addition JC - 0CH3 \ _ / 3

COpCpH c OHCOpCpH c OH

7. ΌΧ, Λ>, __°™3__ no2 co2h 80 " ^>3 · OX£ N02 co2h 82 " -iT^-CH37. ΌΧ, Λ>, __ ° ™ 3__ no2 co2h 80 "^> 3 · OX £ NO2 co2h 82" -iT ^ -CH3

C02C2H5 OHCO2C2H5 OH

„ 05“’ -Ολ "W"1 3 N02 C°2h 84 ’ Ovs 65240 62"05" '-Ολ "W" 1 3 NO2 C ° 2h 84' Ovs 65240 62

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi ; laskettu % I.R. (KBr) dentämiseksi (esim. (°C) Alempi: saatu % , "!) kaksinkertai- ri:o) ^ seksi ψ M)Required concentration Manufacturing Elemental analysis Clotting time method Sp. Upper; calculated% I.R. (KBr) for dentition (e.g. (° C) Lower:% obtained, "!) Twice: o) ^ sex ψ M)

___C H N___C H N

55·*»7 6.40 13.48 3 350 2 nauhe 1 620 2 3 55-31 6.68 13.21 1 150 49.82 5.Ο9 11.99 3 200 2 222-3 1 745 49.57 4.88 11.68 1 630 . 54.63 6.42 12.74 3 350 (leveä) 0,35 2 lauhe 1 620 54.55 6.42 12.58 1 150 50.92 5*37 10.66 3 400 2 154-6 1 7 35 ‘ 51.28 5.21 10.59 1 635 . ^ 56.13 6.80 12.12 3 300 (leveä) 2 lauhe 1 610 56.ll 6.85 11.95 1 255 50.38 5.23 10.82 3 380 2 179-180 1 735 50.34 5-18 11.05 1 635 55.40 6.62 12.43 3 360 2 jauhe 1 620 55.71 6.48 12.53 1 150 63 6 5 2 4 0 jj Yhdiste55 · * »7 6.40 13.48 3 350 2 tape 1 620 2 3 55-31 6.68 13.21 1 150 49.82 5.Ο9 11.99 3 200 2 222-3 1 745 49.57 4.88 11.68 1 630. 54.63 6.42 12.74 3 350 (wide) 0.35 2 condensate 1 620 54.55 6.42 12.58 1 150 50.92 5 * 37 10.66 3 400 2 154-6 1 7 35 ‘51.28 5.21 10.59 1 635. ^ 56.13 6.80 12.12 3 300 (broad) 2 condensate 1 610 56.ll 6.85 11.95 1 255 50.38 5.23 10.82 3 380 2 179-180 1 735 50.34 5-18 11.05 1 635 55.40 6.62 12.43 3 360 2 powder 1 620 55.71 6.48 12.53 1,150 63 6 5 2 4 0 jj Compound

HN ^ IHN ^ I

Nävte .C-N-CH CH?CH?CHCOR (l) n: o HN , H-N-SOg-ArNävte .C-N-CH CH? CH? CHCOR (l) No. HN, H-N-SOg-Ar

Ar R Lisäys — ^AV°CH3 C°2C2H5 Η03νγνΝ02Ar R Addition - ^ AV ° CH3 C ° 2C2H5 Η03νγνΝ02

85 iXj -rw W85 iXj -rw W

N—' 3 N02N— '3 NO2

C02HC02H

8« -CH"*.8 «-CH" *.

Λ Λ C00CoHcΛ Λ C00CoHc

87 ϊΥϊ 3 A87 ϊΥϊ 3 A

' -N VCH2CH2CH3 »___ co2h 88 " H2CH2CH3 c02^2H5 89 " -n^-ch(ch3)2 co2h 90 " -n^-ch(ch3)2 co2h “ -Ö CII3 65240 64'-N VCH2CH2CH3 »___ co2h 88" H2CH2CH3 c02 ^ 2H5 89 "-n ^ -ch (ch3) 2 co2h 90" -n ^ -ch (ch3) 2 co2h "-Ö CII3 65240 64

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytynasajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % ir (KBr) dentamxseksi (esim. (oC) Aiempi.· saatu % , ~1 kaksinkertai- n:o) (cm ^ seksi ψ M)Required concentration Manufacturing Elemental analysis Clot time method Sp. Upper; calculated as% ir (KBr) dentamx (e.g. (oC) Previous · obtained%, ~ 1 double:) (cm ^ for ψ M)

C H NC H N

12, 50.73 5-18 11.19 3 380 2 5 1 735 (pehmiää) 50.58 5.11 10.93 1 638 56.26 6.61 13.12 3 360 2 jauhe 1 620 56.hl 6.48 13.27 1 158 2 M 57.50 7.1511.56 mi 57.56 7.08 11.71 \76ho 56.13 6.80 12.12 3 h00 0,5 2 " 56.ll 6.81 II.96 1 620 57.50 7.15 11.56 3 360 2 " 2 960 57.15 7.21 11.62 1*735 56.13 6.80 12.12 3 l+oo 2 " 1 620 56.21 6.81 12.03 1 I50 5¾ .63 6.1+2 12.71+ 3 350 2 " 1 620 5I+.5I+ 6.1+0 12.68 1 150 65 65240 H Yhdiste Näyte HN ^ | n :o C-N-CHpCHpCHpCIICOR (l)12, 50.73 5-18 11.19 3 380 2 5 1 735 (soft) 50.58 5.11 10.93 1 638 56.26 6.61 13.12 3 360 2 powder 1 620 56.hl 6.48 13.27 1 158 2 M 57.50 7.1511.56 mi 57.56 7.08 11.71 \ 76ho 56.13 6.80 12.12 3 h00 0,5 2 "56.ll 6.81 II.96 1 620 57.50 7.15 11.56 3 360 2" 2 960 57.15 7.21 11.62 1 * 735 56.13 6.80 12.12 3 l + oo 2 "1 620 56.21 6.81 12.03 1 I50 5¾ .63 6.1 + 2 12.71+ 3 350 2 "1 620 5I + .5I + 6.1 + 0 12.68 1 150 65 65240 H Compound Sample HN ^ | n C o N-CHpCHpCHpCIICOR (l)

* I* I

* II—N -S C>2 -Ar Är R Lisäys - ox:; -o J ch3* II — N -S C> 2 -Ar Är R Addition - ox :; -o J ch3

CHt CO-C-HCHt CO-C-H

.« OO ’ t>. «OO’ t>

CHa CO_HCHa CO_H

t) — » 00:1; cf'“’ "’Όφ”1 M°2t) -> 00: 1; cf '“'” 'Όφ ”1 M ° 2

,CO.H, CO.H

* -Ö » OO"’ of" _ — » OCX? <-··0 ”'00"“’ ncii2co2c(ch3)3 J0^ 65240 66* -Ö »OO" 'of "_ -» OCX? <- ·· 0 ”'00" “’ ncii2co2c (ch3) 3 J0 ^ 65240 66

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentamiseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % / ~·*-) kaks inker tai- n:o) icm seksi ψ M)Required concentration Manufacturing Elemental analysis Clotting time method Sp. Upper; calculated% I.R. (KBr) for dentition (e.g. (° C) Lower; obtained% / ~ · * -) two Inker or- n) icm sex ψ M)

___C H N___C H N

56.13 6.80 12.12 3 25Ο 2 jauhe 1 7z*0 56.08 6.91 12.08 1 6*40 57.02 6.81 12.79 3 2 30 2 " 1 7/40 56.86 6.83 12.68 1,650 5**.63 6.12.7*4 3250 2 " 1 620 5*». 39 6.38 12.68 1 160 *48.97 *».71 11.76 3 3*40 2 16I-I63 1 738 *49.05 *4.73 11.58 1 63556.13 6.80 12.12 3 25Ο 2 powder 1 7z * 0 56.08 6.91 12.08 1 6 * 40 57.02 6.81 12.79 3 2 30 2 "1 7/40 56.86 6.83 12.68 1.650 5 **. 63 6.12.7 * 4 3250 2" 1 620 5 * ». 39 6.38 12.68 1 160 * 48.97 * ». 71 11.76 3 3 * 40 2 16I-I63 1 738 * 49.05 * 4.73 11.58 1 635

53-82 6.21 13.08 ? VJI53-82 6.21 13.08? VJI

2 jauhe 1 °J5 53.68 6.08 12.85 ί 1 155 2 6·18 13-«5 5*4.58 6.09 13.93 1 155 IA.; lAÄ 51 .9*4 5.6*4 10.3*4 3 390 i 165 168 3 220 (hajoaa) 5I.5O 5.*4l 10.10 1,7-40 67 65240 ’ u Yhidste2 powder 1 ° J5 53.68 6.08 12.85 ί 1 155 2 6 · 18 13- «5 5 * 4.58 6.09 13.93 1 155 IA .; LAÄ 51 .9 * 4 5.6 * 4 10.3 * 4 3 390 i 165 168 3 220 (decomposes) 5I.5O 5. * 4l 10.10 1.7-40 67 65240 'u Combined

HN^ IHN ^ I

Näyte .C-N-CHoCII„CIIoCHC0R (i)Sample .C-N-CHoCII „CIIoCHCO0R (i)

n: o Z Zn: o Z Z

* H-N-SC^-Ar* H-N-SC 2 -Ar

Ar R Lisäys „ <'">0Ar R Addition "<'"> 0

0CII3 NCH2C02H0CII3 NCH2CO2H

100 - -<Ώ m3X0m* XCH2C02C(CH„)„ N02 101 "100 - - <Ώ m3X0m * XCH2C02C (CH „)„ N02 101 "

N C1I2C02HN C1I2CO2H

»—, OH»-, OH

102 OD- H<0 H°3«0^O2 \ciI2C02C(CII )3 OCH3 J J N02 o 103 " —'—' nch2co2h — 5¾ .<* 05”"’ <° ch2co2c(ch3)3 no2 105 " <0 N ch2co2h 68 6 5 2 4 0102 OD- H <0 H ° 3 «0 ^ O2 \ ciI2C02C (CII) 3 OCH3 JJ NO2 o 103" —'— 'nch2co2h - 5¾. <* 05 ”"' <° ch2co2c (ch3) 3 no2 105 "< 0 N ch2co2h 68 6 5 2 4 0

Tarvittava kon- sentraatio _ Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytynusajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentämiseksi (esim. (°C) Alempi: saatu % <· ~1) kaksinkertai- n:o) ^cm seksi (ji M) ___Required concentration _ Preparation Elemental analysis Coagulation time- method Sp. Upper; calculated% I.R. (KBr) for dentition (e.g. (° C) Lower: obtained% <· ~ 1) twice: cm cm (ji M) ___

___._ C H N___._ C H N

56.13 6.81 12.12 3 350 (leveä) jauhe 56.CO 6.73 12.01 1 640 ivr 1 p-ι 51-94 5.64 10.34 3 400 1 ^ \ 3 2°0 (.hajoaa), 52.24 5.60 10.28 1 735 56.13 6.81 12.12 3 350 (leveä) 1 j auhe 56.28 6.59 12.31 1 640 51.43 5.5Ο 10.50 3 370 1 . ** 3 200 (hajoaa) 5^28 5.21 10.21 1 730 55.40 6.62 12.43 3 300 (leveä) 1 j auhe 55.28 6.32 12.03 1 6l0 (leveä) I58-I6O 52.75 5.56 11.04 3 405 (hajoaa) 3 220 52.56 5·43 IO.97 1 740 . t 56.26 6.61 13.13 3 320 (leveä) ^ jauhe 56.01 6.49 13.21 1 640 69 6524056.13 6.81 12.12 3 350 (broad) powder 56.CO 6.73 12.01 140 ivr 1 p-ι 51-94 5.64 10.34 3 400 1 ^ \ 3 2 ° 0 (decomposes), 52.24 5.60 10.28 1 735 56.13 6.81 12.12 3 350 (broad) 1 and powder 56.28 6.59 12.31 1 640 51.43 5.5Ο 10.50 3 370 1. ** 3 200 (decomposes) 5 ^ 28 5.21 10.21 1 730 55.40 6.62 12.43 3 300 (broad) 1 j powder 55.28 6.32 12.03 1 6l0 (broad) I58-I6O 52.75 5.56 11.04 3 405 (decomposes) 3 220 52.56 5 · 43 IO.97 1 740. t 56.26 6.61 13.13 3 320 (wide) ^ powder 56.01 6.49 13.21 1 640 69 65240

YhdisteCompound

HB

IDi% I ,TNIDi% I, TN

Näyte C-N-CHgCHpCH^CHCOR WSample C-N-CH 2 CH 2 CH 2 CHCOR W

n: o H0lr INo. H0lr I

* H-N-S02-Ar* H-N-SO 2 -Ar

Ar R LisäysAr R Addition

—— OH—— OH

fÄ -<c”2O --χΛ», \h CO„C(CH )„fÄ - <c ”2O --χΛ», \ h CO „C (CH)„

J < * J > MQJ <* J> MQ

_____2_____2

^-Q-Q

107 " -N >—f ch2co2h och3 j j no2107 "-N> —f ch2co2h och3 j j no2

^CH= CH

109 " -νΓ '—f109 "-νΓ '—f

XCH2CH2C02HXCH2CH2C02H

m · OHm · OH

“ 05::; <2*** 111 » -N <o ch2co2h ----:-gjj- . X) “,!OÖr”’ xh9ch9co,c(ch„)_ ' < * Λ J J N0^ 70 05240“05 ::; <2 *** 111 »-N <o ch2co2h ----: - gjj-. X) “,! OÖr” 'xh9ch9co, c (ch „) _' <* Λ J J N0 ^ 70 05240

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-r menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R (KBr) dentämiseksi (esim. (oq) Alempi: saatu % , kaksxnkertai- n:o) vcm seksi ψ M) ___Required concentration Manufacturing Elemental analysis Coagulation time pi-r Method Sp. Upper; calculated% I.R (KBr) for dentition (eg (oq) Lower: obtained%, twice the number) vcm for sex ψ M) ___

C , H NC, H N

160-163 52.33 5-60 10.68 3 400 1 ’ 3 210 inajoaa; 52.03 5*30 10.28 1 730 57.02 6.81 12.79 3 350 (leveä).160-163 52.33 5-60 10.68 3 400 1 '3 210 inajoaa; 52.03 5 * 30 10.28 1 730 57.02 6.81 12.79 3 350 (broad).

1 jauhe 57.39 6.21 12.38 1 620 152-155 52,83 5,73 10,52 3 390 (hajoaa) ,52.53 5*72 10.29 1 730 . 57.73 7.00 12.47 3 370 1 jauhe 57.51 7·23 12.28 1 630 170-172 51.43 5.5Ο 10.50 3 380 1 . ' 3 220 (hajoaa), 51.09 5.45 10.28 1,740 55.40 6.62 12.43 3 400-3 200 5 1 jauhe (leveä) 55.30 6.28 12.11 1 600 K, 1 .o 51.94 5.64 10.34 3 330 1 5 > 3 200 (.hajoaa) 52.29 5.63 10.00 1 730 71 65240 .Yhdiste1 powder 57.39 6.21 12.38 1 620 152-155 52.83 5.73 10.52 3 390 (decomposes), 52.53 5 * 72 10.29 1 730. 57.73 7.00 12.47 3 370 1 powder 57.51 7 · 23 12.28 1 630 170-172 51.43 5.5Ο 10.50 3 380 1. '3 220 (decomposes), 51.09 5.45 10.28 1,740 55.40 6.62 12.43 3 400-3 200 5 1 powder (broad) 55.30 6.28 12.11 1 600 K, 1 .o 51.94 5.64 10.34 3 330 1 5> 3 200 (decomposes) 52.29 5.63 10.00 1 730 71 65240 .Compound

mi ^ Vmi ^ V

Nayte C-N-CHoCHoCH„CHC0R (i) VJ XT / <4 2 2 i n: o H„N 1 Λ H-N-S02-ArNayte C-N-CHoCHoCH „CHCOR (i) VJ XT / <4 2 2 i n: o H„ N 1 Λ H-N-SO2-Ar

Ar R Lisäys ΐοα“"’ <oAr R Addition “οα “" '<o

^CH2CH2C02H^ CH2CH2C02H

11¾ "11¾ "

^CH2CH2CH2C02H^ CH2CH2CH2C02H

(CH )3CH3 H03Sf?V^::TN02(CH) 3CH3 H03Sf? V :: TN02

115 " -*NChco2c(ch3)3 W115 "- * NChco2c (ch3) 3 W

____n°2 (ch2)3CK3____ n ° 2 (ch2) 3CK3

116 " ^CHCO-H116 "^ CHCO-H

I 2 ch3 . -<(c,,2),,CH3 η°3ΤτΛν°2 117 NCIIC02C(CIi3)3 CH3 no2 (οη2)^η3 118 « -I 2 ch3. - <(c ,, 2) ,, CH3 η ° 3ΤτΛν ° 2 117 NCIIC02C (CIi3) 3 CH3 no2 (οη2) ^ η3 118 «-

Aö xCHCO_HAö xCHCO_H

I 2 CH3 y^-ö Η033Γ|ΛΝ02 119 " NCHC02C(CH3)3 CII3 N02 72 65240 I “| “ . Γ : Tarvittava kon- j sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi j hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentamiseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % . -i) kaksinkertai- n:o) ^cm seksi (^i M)I 2 CH3 y ^ -ö Η033Γ | ΛΝ02 119 "NCHCO2C (CH3) 3 CII3 NO2 72 65240 I“ | “. Γ: Required concentration Preparation Elemental analysis j Clotting time method · Sp. Upper; calculated% IR ( KBr) (e.g. (° C) Lower; obtained%. -I) twice:

_______C H N_______C H N

56.13 6.81 12.12 3 200-3 400 1 jauhe 56 .40 6.61 12.00 1 600 (leveä) 5*h63 6 .42 12.7¾ 3 200-3 400 1 « . 54.40 6.30 12.50 1 600(leveä) 165-170 50.81 5·58 10.64 3 380 1 ., . . 3 200 v hajoaa) 50.68 5.43 10.31 1 740 54.43 6.76 12.70 3 4oo 1 jauhe 54.70 6.71 12.35 1 590 51.33 5.71 10.48 3 36ο 1 164-166 3 200 51.60 5.38 10.25 1 735 55.21 6.95 12.38 3 400-3 200 jauhe , , 55.ΟΟ 6.30. 12.40 1 57O (leveä) 52.77 5.I7 10.26 3 380 1 I68-I72 3 180 52.54 4.98 10.21 1 740 73 05240 jj Yhdiste Näyte ^C-N-CH_CH„CHoCHC0R (1) n:o „ „ / 2 2 2.56.13 6.81 12.12 3 200-3 400 1 powder 56 .40 6.61 12.00 1 600 (broad) 5 * h63 6 .42 12.7¾ 3 200-3 400 1 «. 54.40 6.30 12.50 1 600 (broad) 165-170 50.81 5 · 58 10.64 3 380 1.,. . 3,200 v decomposes) 50.68 5.43 10.31 1 740 54.43 6.76 12.70 3 4oo 1 powder 54.70 6.71 12.35 1 590 51.33 5.71 10.48 3 36ο 1 164-166 3 200 51.60 5.38 10.25 1 735 55.21 6.95 12.38 3 400-3 200 powder, 55 .ΟΟ 6.30. 12.40 1 57O (broad) 52.77 5.I7 10.26 3 380 1 I68-I72 3 180 52.54 4.98 10.21 1 740 73 05240 jj Compound Sample ^ C-N-CH_CH „CHoCHCO0 (1) No.„ „/ 2 2 2.

2 H-N-502-Ar2 H-N-502-Ar

Ar R * * ·With R * * ·

LisäysIncrease

OCH_ CHC0oHOCH_CHCO0H

J i 2 CH3 „ .CHa«.a^) 121 " ^CHCC^CiCH,^ CH3 no2 _n/CII2C"2-Ö 122 m w\J i 2 CH3 ".CHa" .a ^) 121 "^ CHCC ^ CiCH, ^ CH3 no2 _n / CII2C" 2-Ö 122 m w \

x. CHC0oHx. CHC0oH

I 2 ch3I 2 ch3

-nXD h°3S-nXD h ° 3S

123 " ^ClICO C(CII_)3 ___^ 2 3 3 __123 "^ ClICO C (CII_) 3 ___ ^ 2 3 3 __

124 " ''‘CHCO-H124 "'' 'CHCO-H

Ah3 •fY^ -n^C"2O H03SfÄN0! 125 ^CIICOgCfCH»)- __00113__«j,__N0; _N-c"a-0Ah3 • fY ^ -n ^ C "2O H03SfÄN0! 125 ^ CIICOgCfCH») - __00113 __ «j, __ NO; _N-c" a-0

126 " XCHCO,H126 "XCHCO, H

I 2 ch3I 2 ch3

7U7U

6524065240

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentämiseksi (esim. (°C) Alempi: saatu % < *^·) kaksinkertai- n:o) (cm seksi (μ M) t --——-Required concentration Manufacturing Elemental analysis clotting time method · Sp. Upper; calculated% I.R. (KBr) (eg (° C) Lower: obtained% <* ^ ·) twice) (cm sex (μ M) t --——-

C H NC H N

57 .42 6.02 11.96 3 350-3 160 2.5 1 jauhe 57-35 5-84 12.00 1 600 (leveä) 53.25 5.30 10.11 3 4oo 1 130-135 3,200 53.08 5.29 10.29 1 730 58.08 6.22 11.68 3 360 1.5 1 iauhe 3 160 57.8*1 6.13 11.46 1600 158-163 31.95 5-64 10.34 3 360 1 . . 3 200 (.hajoaa; 51.30 5.38 10.30 1 740 0 56.14 6.81 12.13 3 380-3 200 1 jauhe 55-98 6.79 12.35 1 625 (leveä) 160-163 32.44 5.76 10.19 3 400 1 ,, . v 3 200 (.hajoaa; .39 5*58 10.00 1 740 56.84 6.99 11.84 3 380-3 250 4 ,5 1 jauhe 56.72 6.80 11.76· 1 595 (leveä) 65240 H Yhdiste57 .42 6.02 11.96 3 350-3 160 2.5 1 powder 57-35 5-84 12.00 1 600 (wide) 53.25 5.30 10.11 3 4oo 1 130-135 3,200 53.08 5.29 10.29 1 730 58.08 6.22 11.68 3 360 1.5 1 powder 3 160 57.8 * 1 6.13 11.46 1600 158-163 31.95 5-64 10.34 3 360 1. . 3,200 (.dissolves; 51.30 5.38 10.30 1 740 0 56.14 6.81 12.13 3 380-3 200 1 powder 55-98 6.79 12.35 1 625 (broad) 160-163 32.44 5.76 10.19 3 400 1 ,,. V 3 200 (.dissolves) .39 5 * 58 10.00 1 740 56.84 6.99 11.84 3 380-3 250 4, 5 1 powder 56.72 6.80 11.76 · 1 595 (broad) 65240 H Compound

HN ^ IHN ^ I

C-N-CH CH9CH5CHCOR (i) Näyte H N ^ n:° 2 H-N-S02-ArC-N-CH CH9CH5CHCOR (i) Sample H N2N: ° 2 H-N-SO2-Ar

Ar R Lisäys . oh S(^t^rOCn3 _n/(CH2)2CH3 Η03^ΛΝ02 127 Xchco2c(ch3)3 1 MQ„ ____5ib___" 2 s' (CH2 >2CH3 128 '' ^CHCCLPl I 2 CH3Ar R Addition. oh S (^ t ^ rOCn3 _n / (CH2) 2CH3 Η03 ^ ΛΝ02 127 Xchco2c (ch3) 3 1 MQ „____5ib___" 2 s' (CH2> 2CH3 128 '' ^ CHCCLPl I 2 CH3

yCv ΠΓΉ ^CH,,CHnOCILyCv ΠΓΉ ^ CH ,, CHnOCIL

to::;: <fo 3 ch3to ::;: <fo 3 ch3

.» CO. » C/O

^CH2eo2ii 131 Ciy -nC1^5”1!^ CH2eo2ii 131 Ciy -nCl1 ^ 5 ”1!

XCH2C02HXCH2C02H

132 nft .<ch2ch2°ch3132 nft. <Ch2ch2 ° ch3

X CH2C02HX CH 2 CO 2 H

»3 C0 <CH2HC^»3 CO <CH2HCl2

XCH2C02HXCH2C02H

65240 7665240 76

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentämiseksi (esim. (°C) Alempi: saatu % / kaksinkertai- n: o) ^cm seksi (ji M)Required concentration Manufacturing Elemental analysis clotting time method · Sp. Upper; calculated% I.R. (KBr) for dentition (e.g. (° C) Lower: obtained% / double) ^ cm for sex (ji M)

__ C H N__ C H N

160-165 50,62 5 .40 11,17 3 400 1 3 210 (hajoaa) 50.39 5-28 11.15 1 740 • . 54.43 6.55 13.80 3,280 ^ jauhe ’ 54.27 6.28 13.59 1;590 52.07 6.37 12.65 3 36o 5 1 " 3 200 51.89 6.39 12.51 1 600 5/4.86 7.33 1/4.5¾ 3 350 20 5 210-213 5/4.72 7.21 1¾ .27 1 630 55.73 7.52 14.13 3 350 5 120-130 55.82 7.50 14.01 1,630 52.15 6.88 14.48 3 300 deveä) 10 5 108-110 52.21 6.71 14.52 1 630 58.23 6.45 13.58 3 300 lrvtvi) 30 5 jauhe _ , , 58.01 6.35 13.46 1 635 65240 77 H Yhdiste HN | Näyte , C-N-CIUCH2CH?CI;C0R (i)160-165 50.62 5 .40 11.17 3 400 1 3 210 (decomposes) 50.39 5-28 11.15 1 740 •. 54.43 6.55 13.80 3.280 ^ powder '54.27 6.28 13.59 1; 590 52.07 6.37 12.65 3 36o 5 1 "3 200 51.89 6.39 12.51 1 600 5 / 4.86 7.33 1 / 4.5¾ 3 350 20 5 210-213 5 / 4.72 7.21 1¾ .27 1 630 55.73 7.52 14.13 3 350 5 120-130 55.82 7.50 14.01 1.630 52.15 6.88 14.48 3 300 deve) 10 5 108-110 52.21 6.71 14.52 1 630 58.23 6.45 13.58 3 300 lrvtvi) 30 5 powder _,, 58.01 6.35 13.46 1 635 65240 77 H Compound HN | Sample, CN-CIUCH2CH2Cl; COR (i)

n:o H N In: o H N I

^ H-N-302-Ar^ H-N-302-Ar

Ar R Lisäys obAr R Addition ob

xCH2C021IxCH2C021I

135 C0135 C0

CH2CH2C02HCH2CH2C02H

/CH2 136 " -iO * w/ CH 2 136 "-iO * w

XCH2C02HXCH2C02H

137 00 -N4^co2„ ' 138 00 <“* ^137 00 -N4 ^ co2 „'138 00 <“ * ^

^CH2CII2C02H^ CH2CII2C02H

.CH CII20CH„.CH CII20CH „

139 W "Vh2C02H139 W "Vh 2 CO 2 H

Cl * * ήα -<n'c4"9Cl * * ήα - <n'c4 "9

XCH2C02HXCH2C02H

__[_____ 78 65240__ [_____ 78 65240

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentämiseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % < "5 kaksinkertai- n:o) ^cm seksi ψ M) __Required concentration Manufacturing Elemental analysis Clotting time method Sp. Upper; calculated% I.R. (KBr) for dentition (e.g. (° C) Lower; obtained% <"5 double:) ^ cm for sex ψ M) __

C H NC H N

58.96 6.66 13.22 3 200 (leveä) 5 jauhe 58.91 6.79 13.15 1 635 • 55.'73 7.52. 1^4 .13 3 300(leveä) 5 55.81 7 ./40 14 .10 1 630 57.56 7 * 54 13.43 3 335 5 170-173 57.41 7.39 13.50 1 630 56.78 7.35 13.80 3 200 (leveä) 5 jauhe 56.85 7.29 13.71 1 630 58.96 6.66 13.22 3 300 (leveä) 5 " 58.79 6.51 13.19 1 630 49.07 5*49 13.63 3 150 5 .142-145 48.90 5.38 13.42 1 620 47.47 5*43 12.58 3 150 5 jauhe 47.29 5.31 12.39 1 630 79 6 5 2 4 0 jj Yhdiste C-N-CHoCHoCIIoCHC0R (i) Näyte „N^ 2 2 2 , n:o H-N-S02-Ar58.96 6.66 13.22 3 200 (wide) 5 powder 58.91 6.79 13.15 1 635 • 55.'73 7.52. 1 ^ 4 .13 3 300 (broad) 5 55.81 7 ./40 14 .10 1 630 57.56 7 * 54 13.43 3 335 5 170-173 57.41 7.39 13.50 1 630 56.78 7.35 13.80 3 200 (broad) 5 powder 56.85 7.29 13.71 1 630 58.96 6.66 13.22 3 300 (broad) 5 "58.79 6.51 13.19 1 630 49.07 5 * 49 13.63 3 150 5 .142-145 48.90 5.38 13.42 1 620 47.47 5 * 43 12.58 3 150 5 powder 47.29 5.31 12.39 1 630 79 6 5 2 4 0 jj Compound CN-CHoCHoClOCHCO0R (i) Sample „N ^ 2 2 2, No. HN-SO2-Ar

Ar R T . ..With R T. ..

Lisäys - OX <$r - tOc<j <s __ ... CO"1’ <“*’Addition - OX <$ r - tOc <j <s __ ... CO "1 '<“ * ’

XCH2C02HXCH2C02H

/CH-CHpOCH^/ CH ^ CHpOCH

1¾¾ " -Nv J1¾¾ "-Nv J

xch2co2h »5 - -<CB*C,,2-€>xch2co2h »5 - - <CB * C ,, 2- €>

^CH2C02H^ CH2C02H

/CH2"0 146 " -n' 2 V_y/ CH2 "0 146" -n '2 V_y

^CHgCOgH^ CHgCOgH

lk7 _n^CH2CH20CH3 xch2co2h 80 65240lk7 _n ^ CH2CH2OCH3 xch2co2h 80 65240

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentämiseksi (esim. (oc) Alempi; saatu % f™"1) kaksinkertai- n:o) seksi (ji M) __Required concentration Manufacturing Elemental analysis clotting time method · Sp. Upper; calculated% I.R. (KBr) for dentition (e.g. (oc) Lower; obtained% f ™ "1) double: o) sex (ji M) __

C H NC H N

. , 49.07 5.49 13.63 3 150 3 jauhe 49.12 5.28 13.59 1 630 57.01 6.98 13.85 3 300 5 123-130 56.88 6.71 13.65 1 635 56.19 6.77 14.25 3 300 0,3 5 jauhe 3 150 56.00 6.50 14.00 1 630 53*53 6.33 14.19 3 300 (leveä) 0,2 5 " 53.24 6.19* 13.99 1 630 60.09 6.16 12.93 3 300 (leveä) 5 59.79 6.02 12.61 1 630 58.73 7.01 13.17 3 380 14 5 " 58.66 6.90 12.91 1 635 52.59 6.10 14.61 3 380 5 147-150 t * 52.31 6.01 14 .33 1 640 81 65240 jj Yhdiste. , 49.07 5.49 13.63 3 150 3 powder 49.12 5.28 13.59 1 630 57.01 6.98 13.85 3 300 5 123-130 56.88 6.71 13.65 1 635 56.19 6.77 14.25 3 300 0.3 5 powder 3 150 56.00 6.50 14.00 1 630 53 * 53 6.33 14.19 3 300 (wide) 0.2 5 "53.24 6.19 * 13.99 1 630 60.09 6.16 12.93 3 300 (wide) 5 59.79 6.02 12.61 1 630 58.73 7.01 13.17 3 380 14 5" 58.66 6.90 12.91 1 635 52.59 6.10 14.61 3 380 5 147- 150 t * 52.31 6.01 14 .33 1 640 81 65240 jj Compound

HN ^ IHN ^ I

MVte C-N-CHoCIloCIIoCHC0R (l) n:o H?N ^ 2 ^ 2( ^ H-\'-S02-Ar __Ar__R__LisäysMVte C-N-CHoClloClOCHCO (1) No. H? N ^ 2 ^ 2 (^ H - \ '- SO2-Ar __Ar__R__Addition

“» ¢0 <QV“» ¢ 0 <QV

« ΌΟ <£ 150 " -N^ yΌΟ <£ 150 "-N ^ y

^CH2CH2C02H^ CH2CH2C02H

151 ^CH3 _n/CH2CH2CCH3151 ^ CH3 _n / CH2CH2CCH3

XCH2C02HXCH2C02H

152 f^Y^fCH3 .n/CH2CH2°^3152 f ^ Y ^ fCH3 .n / CH2CH2 ° ^ 3

NCH2C02HNCH2C02H

00 -»<"">*»00 - »<" "> *»

CH3 N CH2C02HCH3 N CH2CO2H

__n<ch3__:__ ^CH-CH-CCH,__n <ch3 __: __ ^ CH-CH-CCH,

15¾ " -N^ * * J15¾ "-N ^ * * J

Xch2co2e 82 65240Xch2co2e 82 65240

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi·· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentamseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % / .. ) kaks inkertai- n; o) ^cm seksi (ji M)Required concentration Manufacturing Elemental analysis Coagulation time method · Sp. Upper; calculated% I.R. (KBr) dentamex (e.g. (° C) Lower; obtained% / ..) two inertia; o) ^ cm sex (she M)

C H NC H N

57.23 6.61 13.91 3 300 (leveä) 5 jauhe 56.98 6.33 13.81 1 630 58.69 5.71 13.69 3 300 (leveä) 5 " 3 150 58.79 5.55 13.39 1,630 56.19 6.77 1*4.25 3 190 (leveä) 5 55.95 6.58 13.97 1 620 53.53 6.33 1*4.19 3 350 20 5 130-135 53.28 6.19 13.97 1 6*40 5*4. *42 6.55 13.80 3,350 10 5 152-157 5*4.28 6.32 13.59 1 635 55.36 6.97 16.1*4 3 380 4 5 3auhe 55.10 6.76 16.07 1 630 52.86 6.56 16.08 52.71 6.29 16.07 5 83 65240 jj Yhdiste ΠΝ^ I , .57.23 6.61 13.91 3 300 (broad) 5 powder 56.98 6.33 13.81 1 630 58.69 5.71 13.69 3 300 (broad) 5 "3 150 58.79 5.55 13.39 1.630 56.19 6.77 1 * 4.25 3 190 (broad) 5 55.95 6.58 13.97 1 620 53.53 6.33 1 * 4.19 3 350 20 5 130-135 53.28 6.19 13.97 1 6 * 40 5 * 4. * 42 6.55 13.80 3,350 10 5 152-157 5 * 4.28 6.32 13.59 1 635 55.36 6.97 16.1 * 4 3 380 4 5 3auhe 55.10 6.76 16.07 1 630 52.86 6.56 16.08 52.71 6.29 16.07 5 83 65240 jj Compound ΠΝ ^ I,.

Näyte ^C-N-CHgCL^CHgCHCOR U)Sample (C-N-CH 2 Cl 2 CH 2 CHCOR U)

n:o H'N INo. H'N I

* II-N-S02-Ar ^r ® Lisäys* II-N-SO2-Ar ^ r ® Addition

Vi’W0” /CH2ch2och3 155 UU -N-ch2co2„ 156Vi’W0 ”/ CH2ch2och3 155 UU -N-ch2co2„ 156

xCH2CH2C02H y n-C^HxCH2CH2CO2H and n-CH2H

157 " -n' H y HC1 ^CH-CO.C-H.157 "-n'H y HCl ^ CH-CO.C-H.

2 2 2 5 y.n-C.H_ 158 » -N^ k 9 HC1 \ch2co2ch2-^J /n-Vl* o2 2 2 5 y.n-C.H_ 158 »-N ^ k 9 HCl \ ch2co2ch2- ^ J / n-Vl * o

159 " -N. J159 "-N. J

xch2co2h «O tV^CH3 -N^0"2 ^xch2co2h «O tV ^ CH3 -N ^ 0" 2 ^

^C1I2C02H^ C1I2C02H

* ✓«vQ* ✓ «vQ

l6l " -N^ ^ch2co2h k< 84 65240l6l "-N ^ ^ ch2co2h k <84 65240

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi ί hyytymisajan pi·· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) j dentämiseksi (esim. (oc) Alempi: saatu % / "X) ! kaksinkertai- n:o) Kcm | seksi | (ja M) }Required concentration Manufacturing Elemental analysis ί clotting time method · Sp. Upper; calculated% I.R. (KBr) for dentition (e.g. (oc) Lower: obtained% / "X)! Double: o) for Kcm | sex | (and M)}

I C H NI C H N

.5Ο.9Ο 5.90 14.13 3 180 (leveä) 5 jauhe 50.81 5.7Ο 13.89 1 630 59.41 5.95 13.33 3.I7O (leveä) 5 59.22 5.73 13.28 1 620 53.17 6.69 12.92 6 " 52.89 6.52 12.7¾ S_________^__ _ 57.(56 6.3*4 11.59 o M · 57.31 6.14 11.16 55.33 6.54 14.67 3 200 (leveä) 5 55.26 6.62 14.58 1 630 55.47 6.40 13.48 3 350 (leveä) 0,25 1 " . 1 630 55.75 6.19 13.26 1 380 55.05 7.12 13.38 3 200 (leveä) 0,2 5 " 1 635 55.28 7.00 13.12 1 380 65240 85 I-- H Yhdiste.5Ο.9Ο 5.90 14.13 3 180 (broad) 5 powder 50.81 5.7Ο 13.89 1 630 59.41 5.95 13.33 3.I7O (broad) 5 59.22 5.73 13.28 1 620 53.17 6.69 12.92 6 "52.89 6.52 12.7¾ S _________ ^ __ _ 57. ( 56 6.3 * 4 11.59 o M · 57.31 6.14 11.16 55.33 6.54 14.67 3 200 (wide) 5 55.26 6.62 14.58 1 630 55.47 6.40 13.48 3 350 (wide) 0.25 1 ". 1 630 55.75 6.19 13.26 1 380 55.05 7.12 13.38 3 200 (wide) 0.2 5 "1 635 55.28 7.00 13.12 1 380 65240 85 I-- H Compound

HN IHN I

NaYte ^C—N-CH CH„CH_CKCOR (i)NaYte ^ C — N-CH CH „CH_CKCOR (i)

n:° H 2 * In: ° H 2 * I

H-N-SO^-ArH-N-SO ^ -N

Ar R Lisäys “< OCT"’ Ό43Ar R Addition “<OCT” ’Ό43

^CH2C02H^ CH2C02H

/CH -C^l/ CH -C ^ 1

163 " -N163 "-N

^CH2C02C(CH3)3^ CH2C02C (CH 3) 3

XCHXCH

164 " -td164 "-td

^CH2C02H^ CH2C02H

165 " -N^ 20 - XCH2C02C(CH3)3 ^CH -Γζ)165 "-N 2 O 2 - XCH 2 CO 2 C (CH 3) 3 (CH 3 -)

166 n^l J "Ns. CH-CO.H166 n ^ 1 J "Ns. CH-CO.H

^CH2C02H^ CH2C02H

___n(ch3)2___ * Ö9 <£___ n (ch3) 2 ___ * Ö9 <£

Cl _.__ 168 _n^CH2"^Ö^Cl _.__ 168 _n ^ CH2 "^ Ö ^

NCH2C02HNCH2C02H

65240 8665240 86

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % T.R. (KBr) dentämiseksi (esim. (°C) Alempi: saatu % f™"1) kaks inkertai- n: o) ' seksi ψ M) -j_____C_ H N__ 0,2 1 jauha S'*·22 5.50 13.18 3 320 (leveä) 53*93 5*55 13.2¾ 1 380 57.22 6.35 11*92 3 'l00 (leveä) 1 " 1 7^0 57 *23 6.36 12.08 1 620 53.82 6.21 13.08 3 360 (leveä) 0,15 1 " 1 625 53*78 6.19 12.86 1 380 56*83 6.98 11.8¾ 3 ^0 (leveä) 1 " 1 735 56.95 6.83 11.98 1.630 53*28 6.62 13*81 3 320 (leveä) 5 " 1 630 53.13 6.82 13.71 1 ^0 5I.I5 5.6Ο 12.97 3 320 (leveä) 5 " .1 630 50.86 5.66 12.87 1 380 5^ .6¾ 6.18 13.85 3 35Ο (leveä) 5 " 1 6^, 53.36 6.00 13.58 1 390 65240 87 Η . Yhdiste M” + HN^ 1 dyTe 'c-n-cii0ch0ch„ch:or (i)Required concentration Manufacturing Elemental analysis clotting time method · Sp. Upper; calculated% T.R. (KBr) dent (eg (° C) Lower: obtained% f ™ "1) two inertia- n) 'sex ψ M) -j _____ C_ H N__ 0.2 1 flour S' * · 22 5.50 13.18 3 320 (wide) 53 * 93 5 * 55 13.2¾ 1 380 57.22 6.35 11 * 92 3 'l00 (wide) 1 "1 7 ^ 0 57 * 23 6.36 12.08 1 620 53.82 6.21 13.08 3 360 (wide) 0.15 1" 1 625 53 * 78 6.19 12.86 1 380 56 * 83 6.98 11.8¾ 3 ^ 0 (wide) 1 "1 735 56.95 6.83 11.98 1.630 53 * 28 6.62 13 * 81 3 320 (wide) 5" 1 630 53.13 6.82 13.71 1 ^ 0 5I.I5 5.6Ο 12.97 3 320 (broad) 5 ". 1 630 50.86 5.66 12.87 1 380 5 ^ .6¾ 6.18 13.85 3 35Ο (broad) 5" 1 6 ^, 53.36 6.00 13.58 1 390 65240 87 Η. Compound M ”+ HN ^ 1 dyTe 'cn-cii0ch0ch„ ch: or (i)

n:° HN^ 2 2 2In: ° HN ^ 2 2 2I

4 ll-N-302-Ar4 ll-N-302-Ar

Ar R Lisäys ie, iVtc"3 xch2co2hAr R Addition ie, iVtc "3 xch2co2h

170 fhO /c,i2-Q170 fhO / c, i2-Q

xch2co2k.xch2co2k.

171 'iTV^T0CH3 -N^C"2'i^1171 'iTV ^ T0CH3 -N ^ C "2'i ^ 1

Uv^>v<^kOCH3 XCH2C02HUv ^> v <^ kOCH3 XCH2CO2H

/CH -C^l 172 " -N^ */ CH -C ^ 1717 "-N ^ *

xch2co2c(ch3)3 ^ ^ rH CO Hxch2co2c (ch3) 3 ^ ^ rH CO H

” t0 5 -o, C02C2K3”T0 5 -o, CO 2 C 2 K 3

17¾ " -N y-€H3 CII3C00II17¾ "-N y- € H3 CII3C00II

C02HC02H

175 " -^^-ch(ch3)2 65240 88 J Tarvittava kon- j sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentämiseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % (cm 1) kaksinkertai- n:o) seksi ·, (ji M) ‘· ___C H N___ i 56.27 6.61 13.12 ? ”0 (leveä) 5 jauhe 1 630 ,175 "- ^^ - ch (ch3) 2 65240 88 J Required concentration Preparation Elemental analysis Long clotting time method · Sp. Upper; calculated% for IR (KBr) dentition (eg (° C) Lower; obtained% ( cm 1) double- o) sex ·, (ji M) '· ___C H N___ i 56.27 6.61 13.12? ”0 (wide) 5 powder 1 630,

55.98 6.78 13.24 * I55.98 6.78 13.24 * I

_ i 5^.21 6.92 3 300 (leveä) ; 5 I· 1 6^5 54.36 6.93 13.76 J ' j i 53.08 6,24 12.38 3 300 (leveä) 1» 2 " 1 640 52.86 6.33 12. 41 l 160 ._ i 5 ^ .21 6.92 3 300 (broad); 5 I · 1 6 ^ 5 54.36 6.93 13.76 J 'j i 53.08 6.24 12.38 3 300 (wide) 1 »2" 1 640 52.86 6.33 12. 41 l 160.

56.02 6.97 11 .27 3 /»00 (leveä) 1 " 1 745 55.83 6.88 11.28 1 620 i 57.23 6.61 13.91 3 390 (leveä)56.02 6.97 11 .27 3 / »00 (wide) 1" 1 745 55.83 6.88 11.28 1 620 i 57.23 6.61 13.91 3 390 (wide)

0,2 3 M0.2 3 M

56.89 6.50 13.70 1 625 56.83 6.98 11.84 3 400 (leveä) 3 " 1 735 56.72 6.81 11.56 1 640 58.73 7.01 13.17 3 380 (leveä) 0,1 2 " 58.52 6.77 13.00 1 620' 65240 89 H . Yhdiste HN^ | Näyte . C-N-CH-CH CH CKCOR (i)56.89 6.50 13.70 1 625 56.83 6.98 11.84 3 400 (broad) 3 "1 735 56.72 6.81 11.56 1 640 58.73 7.01 13.17 3 380 (broad) 0.1 2" 58.52 6.77 13.00 1 620 '65240 89 H. Compound HN ^ | Sample. C-N-CH-CH CH CKCOR (i)

n:o II N INo. II N I

* H-N-S02-Ar* H-N-SO 2 -Ar

Ar R Lisäys ______ 1?6 'CO'*3 H(C1I3)2 1/2II2S03Ar R Appendix ______ 1? 6 'CO' * 3 H (ClI3) 2 1 / 2II2S03

CO^IICO ^ II

177 OOch3 -0^"(ch3)2 C09CoHr \ 2 5177 OOch3 -0 ^ "(ch3) 2 C09CoHr \ 2 5

178 " -N V-CH (0Η3)2 CI^COOH178 "-NV-CH (O3) 2 Cl2COOH

» ω ng; — C02C2H5 iso " -^\ch3 CH3cial»Ω ng; - CO2C2H5 iso "- ^ \ ch3 CH3cial

C02HC02H

181 CO181 CO

C02C2h5C02C2h5

182 " ^€1ΐ(θ13)2 CH^COOH182 "^ € 1ΐ (θ13) 2 CH 2 COOH

90 6524090 65240

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentämiseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % rΟΓΤ,-^") kaks inkertai- n: o) (cm seksi ψ M) ___Required concentration Manufacturing Elemental analysis Clotting time method Sp. Upper; calculated% I.R. (KBr) dent (e.g. (° C) Lower; obtained% rΟΓΤ, - ^ ") two increments: (cm sex cm M) ___

C H NC H N

_ 55-98 7-05 11.66 3 400 (leveä) * jauhe 1 730 55.69 7.21 11.38 1 633 58-73 7.02 13.I7 3 300 (leveä) 3 " 1 615 58.81 7.03 13.17 1 380 58.13 7.32 11,30 3 380 (leveä) 3 ” 1 730 57.98 7.56 11.28 1 630 ...........— - » 111 1 » .......... " " ' " —1 - — « ——- I. *—i mmm . i s„ —.· ’ 1 - -.....- —.......— I 1 56.42 6.38 14.31 3 350 (leveä) 1 3 " 1 620 56.38 6.52 14.53 1.J60 ! 56.13 6.80 12.12 3 400 (leveä) I 3 " 1 740 I 56.08 6.83 12.12 1 630 58.00 6.82 13.53 3 350 (leveä) 0,5 3 ". .1 620 57.83 6.77 13.63 1 160 ' 57.5Ο 7.I5 II.56 3 35Ο (leveä) 3 „ 1730 J 57.61 7.11 11.81 1 620 i ai 65240 jj Yhdiste_ 55-98 7-05 11.66 3 400 (broad) * powder 1 730 55.69 7.21 11.38 1 633 58-73 7.02 13.I7 3 300 (broad) 3 "1 615 58.81 7.03 13.17 1 380 58.13 7.32 11.30 3 380 (wide) 3 ”1 730 57.98 7.56 11.28 1 630 ...........— -» 111 1 ».........." "'" —1 - - «—— - I. * —i mmm. is „-. · '1 - -.....- —.......— I 1 56.42 6.38 14.31 3 350 (wide) 1 3" 1 620 56.38 6.52 14.53 1.J60! 56.13 6.80 12.12 3 400 (wide) I 3 "1 740 I 56.08 6.83 12.12 1 630 58.00 6.82 13.53 3 350 (wide) 0,5 3".. 1 620 57.83 6.77 13.63 1 160 '57.5Ο 7.I5 II.56 3 35Ο (wide) ) 3 „1730 J 57.61 7.11 11.81 1 620 i ai 65240 jj Compound

HN^ IHN ^ I

Näyte ^C~N-CH2C112CH2CI1C0K (l) n:o IIpN I ' H-N-S02-Ar ^ Lisäys N \ N_/ CH3 XH3Sample ^ C ~ N-CH2C112CH2Cl1CO (I) No. IIpN I 'H-N-SO2-Ar ^ Addition N \ N_ / CH3 XH3

C02HC02H

·“ ¢0 £>> C°2C2h5· “¢ 0 £ >> C ° 2C2h5

185 " .^Λ-α,3 CH^COOH185 ". ^ Λ-α, 3 CH 2 COOH

i " to. -5....,,, - ~ - W’ co2n 1R8 n ' \ — ±lSO -N_i "to. -5 .... ,,, - ~ - W 'co2n 1R8 n' \ - ± lSO -N_

C02HC02H

189 * -t^O189 * -t ^ O

w 9 2 65240w 9 2 65240

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi~ mine telmi Sp. Ylempi: laskettu % IB (KBr) dentamiseksi (esim. (°C) «empi: saatu % f™"1 kaksinkertai- n:o) (cm } seksi (p M)Required concentration Manufacturing Elemental analysis Clotting time sp. Upper: calculated as% IB (KBr) for dentition (e.g. (° C) «lower: obtained% f ™" 1 twice:) (cm} sex (p M)

_ __ C H_N_ __ C H_N

55.58 6.6l 16.21 3 35Ο (leveä) 0,35 3 jauhe 1,620 55.62 6.81 16.03 1 140 55.96 7.I5 14.19 3 350 (leveä) 3 " 1 62 0 56.12 7.28 14.07 1.150 55.74 7.45 12.04 3 400 (leveä) 3 " 1 730 55.9Ο 7.5I 12 .18 1 625 E ......." 1 - 11 '"'· —“ ——— JJL - ' ----------- -------, 1 54.38 6.21 12.69 3 300 (leveä) 3 54.08 5.93 12.3v i Cv? 1--------- — · - . . .r, ,· f, mrn - - ». , - I ,.........-n , —. ...... . ..55.58 6.6l 16.21 3 35Ο (wide) 0.35 3 powder 1.620 55.62 6.81 16.03 1 140 55.96 7.I5 14.19 3 350 (wide) 3 "1 62 0 56.12 7.28 14.07 1.150 55.74 7.45 12.04 3 400 (wide) 3" 1 730 55.9Ο 7.5I 12 .18 1 625 E ....... "1 - 11 '"' · - “——— JJL - '----------- ----- -, 1 54.38 6.21 12.69 3 300 (wide) 3 54.08 5.93 12.3vi Cv? 1 --------- - · -. . .r,, · f, mrn - - ». , - I, .........- n, -. ....... ..

52.25 6.03 12.70 J52.25 6.03 12.70 J

52.36 5-98 12.51 J52.36 5-98 12.51 J

„ 50.(.6 5-58 13.38 I™ 50.61 5.63 13.40 * 52.06 5.76 13.80 ? ??? O II Λ.„50. (. 6 5-58 13.38 I ™ 50.61 5.63 13.40 * 52.06 5.76 13.80? ??? O II Λ.

52.31 5.81 13.51 ] 1 155 65240 93 Näyte H Yhdiste n:o 1IN^ 1 . s C-N-CH C1LCH CliCOR (X)52.31 5.81 13.51] 1 155 65240 93 Sample H Compound No. 1IN ^ 1. s C-N-CH C1LCH CliCOR (X)

H-N^ IH-N ^ I

* lI-N-S02~Ar* lI-N-SO2 ~ Ar

Ar ® Lisäys - KET -O- *» ooq -5Ar ® Addition - KET -O- * »ooq -5

CÖ^HCO ^ H

OOT’ .o - " ^cc __ ^co _OOT ’.o -" ^ cc __ ^ co _

» · -vO»· -VO

co2h ^ CHoCH_C00C_He 196 " -N 'T d 2 25 x ch2cooii 65240 94co2h ^ CHoCH_C00C_He 196 "-N 'T d 2 25 x ch2cooii 65240 94

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R (KBr) dentämiseksi Cesim. (oC) Alempi; saatu % / "!) kaks xnkertai- n:o) ^cm seksi (jJ M)Required concentration Manufacturing Elemental analysis clotting time method · Sp. Upper; calculated% I.R (KBr) for dentition Cesim. (oC) Lower; obtained% / "!) two x times (cm) sex (jJ M)

______C H N______C H N

48.96 5.42 12.08 ? 2 jauhe 1 0 49-13 5-38 12.75 ] 5 g 11 5108 5·81 13,03 ? «o 51.45 5.86 13.12 j ^55 2 .. ',9·50 5-311 13,75 3 200 49.31 5*40 13.68 1 622 • — I - I-- 1 >Τ·'ίΤ~"’ 1' " — 3 350 58.27 5.90 11.72 1 740 2 " 1 640 58.4 5 6.03 1J . 53 1 26θ 1.160 r ~n 3 300 (leveä) 57.62 5·70 12.00 Aon 22« 1 57.68 5.55 11.73 11^0 56.93 5.49 12.30 ? 1 ς T n J- 0 J 1 ?6n 57.12 5.43 12.14 J ™ 54.63 6.42 12.74 3 350 (leveä) 6,5 1 54.28 6.31 12.53 1 740 65240 H Yhdiste Näyte HN ^ 1 n:o C-N-C1I9CH CHpCHCOR (I) h2*t i ]I-i\-S02-Ar48.96 5.42 12.08? 2 powder 1 0 49-13 5-38 12.75] 5 g 11 5108 5 · 81 13.03? «O 51.45 5.86 13.12 j ^ 55 2 .. ', 9 · 50 5-311 13.75 3 200 49.31 5 * 40 13.68 1 622 • - I - I-- 1> Τ ·' ίΤ ~" '1' " - 3 350 58.27 5.90 11.72 1 740 2 "1 640 58.4 5 6.03 1J. 53 1 26θ 1.160 r ~ n 3 300 (wide) 57.62 5 · 70 12.00 Aon 22« 1 57.68 5.55 11.73 11 ^ 0 56.93 5.49 12.30? 1 ς T n J- 0 J 1? 6n 57.12 5.43 12.14 J ™ 54.63 6.42 12.74 3 350 (broad) 6.5 1 54.28 6.31 12.53 1 740 65240 H Compound Sample HN ^ 1 No. CN-C119CH CHpCHCOR (I) h2 * ti] Ii \ -SO2-Ar

Ar R r · ..With R r · ..

Lisäys OCH / CH,-0 198 Γ Π J 3 -N^ 1 / 2H0 S0o och3 ^ciich2cooc2h5 2 3 cooc2ii5 COONa tO“· -0 COONa ]fYVCH3 ,n/CH2CH2OCH3 HC1 "200 ^CHoC00-n-CQH, „ och3 2 8 11 . CH„CH_OCH„ -N^ 2 2 3 201 \ r\ xCH2C00CH2A=/ m/CH2CH2OCH3Addition OCH / CH, -0 198 Γ Π J 3 -N ^ 1 / 2H0 SO 0 och 2 8 11. CH „CH_OCH„ -N ^ 2 2 3 201 \ r \ xCH2C00CH2A = / m / CH2CH2OCH3

-N-OF

2 02 XCH2C00j[^ HC1 ___^-CH9CH9 OCH- _NC /ri 203 ^>CH C00 f_VA HC1 65240 962 02 XCH2C00j [^ HCl___ ^ - CH9CH9 OCH- _NC / ri 203 ^> CH C00 f_VA HCl 65240 96

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R (KBr) dentämiseksi (esim. (OQ) Alempi: saatu % fnm”1) kakstnkertai- n:o) v seksi (f M) __Required concentration Manufacturing Elemental analysis Clotting time method Sp. Upper; calculated to calculate% I.R (KBr) (eg (OQ) Lower: obtained% fnm ”1) twice the number (f M) __

__ C H N__ C H N

2 " 54.53 6.10 9.64 1 720 54.23 5,80 9.34 1 630 (leveä) 2 i» 48.55 4.93 11.80 3 3 00 0 (leveä) 4*8.31 4.64 11. 53 1 620 54.10 7.32 10.18 3 180(leveä) n 2 6 : 1 740 ___ 53.81 7.13 9,93 1 630___ 57.22 6.24 11.12 ? 2 « 3150 56.98 . 6.18- 11.31 ± ?40 ____ 1 650___ 54.09 6.05 10.51 ‘ l 20 6 " 3 100 53 ..83 5.97 10.36 1 740 1 6 40_ ,, 55.53 6.12 10.12 l 30 6 3 150 55.37 6.01 10.01 1 740 ______L_ 1 650__ 6 5-2 4 0 97 H Yhdiste2 "54.53 6.10 9.64 1 720 54.23 5.80 9.34 1 630 (wide) 2 i» 48.55 4.93 11.80 3 3 00 0 (wide) 4 * 8.31 4.64 11. 53 1 620 54.10 7.32 10.18 3 180 (wide) n 2 6 : 1 740 ___ 53.81 7.13 9.93 1 630___ 57.22 6.24 11.12? 2 «3150 56.98 6.18- 11.31 ±? 40 ____ 1 650___ 54.09 6.05 10.51 'l 20 6" 3 100 53 ..83 5.97 10.36 1 740 1 6 40_ ,, 55.53 6.12 10.12 l 30 6 3 150 55.37 6.01 10.01 1 740 ______L_ 1 650__ 6 5-2 4 0 97 H Compound

HN<. IHN <. I

Näyte C-N-CH„CIIoCJI„Ci::0R (i) n;o * d d) * H-N-SO -Ar '^r ^ LisäysSample C-N-CH 2 Cl 2 Cl 2 O 0 R (i) n; o * d d) * H-N-SO-Ar '

~ CO”·’ O~ CO ”·‘ O

COOHCOOH

^ _^ _

205 " v J205 "in J

COOHCOOH

- occ; -oo- occ; -oo

COOHCOOH

/CH3 209 11 _N\ n ^chch2-v_v ___COOH_ ^CH3 210 CO^0"3 ‘N^fCH2^Q-OCH3/ CH3 209 11 _N \ n ^ chch2-v_v ___COOH_ ^ CH3 210 CO ^ 0 "3 'N ^ fCH2 ^ Q-OCH3

COOHCOOH

Vt 65240 98 ί i Tarvittava kon- ] sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi-· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) dentamiseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % / kaksinkertai- n:o) ^CIT1 seksi ΨH)Vt 65240 98 ί i Required concentration Manufacturing Elemental analysis Clotting time method Sp. Upper; calculated% I.R. (KBr) for dentition (e.g. (° C) Lower; obtained% / double:) CIT1 for sex ΨH)

C H NC H N

jauhe 48.96 5.*»2 12.98 3 350 4,5-2 1 620 *»9-13 5-36 13.01 1 380 2, , ' 6Λζ i2·71· lUopowder 48.96 5. * »2 12.98 3 350 4.5-2 1 620 *» 9-13 5-36 13.01 1 380 2,, '6Λζ i2 · 71 · lUo

54.63 6.56 13.01 J54.63 6.56 13.01 J

12 2 » 59.89 h.52 11.64 \ fp° 59.65 *».63 11.81 * 57.42 6.02 11.96 3 300(leveä) 2 2. " 57.37 5.86 11.74 1 600 57.41 6.03 11.96 3 300 2 " 57.33 5.94 11.73 1 610 99 6 5 2 4 0 .... Yhdiste12 2 »59.89 h.52 11.64 \ fp ° 59.65 *». 63 11.81 * 57.42 6.02 11.96 3 300 (wide) 2 2. "57.37 5.86 11.74 1 600 57.41 6.03 11.96 3 300 2" 57.33 5.94 11.73 1 610 99 6 5 2 4 0 .... Compound

Näyte HSample H

n:o HN^ In: o HN ^ I

C-N-CH Gil 9CI1 CHCOR (i)C-N-CH Gil 9Cl1 CHCOR (i)

HpfT ^ 1I~N-S02-ArHpfT ^ 1I ~ N-SO2-Ar

Ar R Lisäys 0CH3 ^ch3 211 u^1 -^0.=.-(3 COONa __ “ tee;Ar R Addition 0CH3 ^ ch3 211 u ^ 1 - ^ 0. = .- (3 COONa __ “tea;

3 ^CHgCOOH3 ^ CHgCOOH

OHOH

213 " ^CH2CH2CH-CH3213 "^ CH2CH2CH-CH3

~N N~ N N

CIIgCOOHCIIgCOOH

4——— -------- ---.... ..... — ------------------ .1 -------------- —------ 23/, „ -NlI-CHCHj,CH?CH?4 ——— -------- ---.... ..... - ------------------ .1 ----- --------- —------ 23 /, „-NlI-CHCHj, CH? CH?

COOHCOOH

ch2ch2ch2ch3CH2CH2CH2CH3

-N-OF

216 " ^CHCH2COOC2H5 1/2H2S03 COOC2H5 ^CH9CH*0-CH~ 217 00 N^ch2cooh 6 5 2 4 0 100 j j I Tarvittava kon- ; sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pij menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) || (lentämiseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % < ~1) j kaksinkertai- n:o) 'cm j seksi I ψ M)216 "^ CHCH2COOC2H5 1 / 2H2SO3 COOC2H5 ^ CH9CH * O-CH ~ 217 00 N ^ ch2cooh 6 5 2 4 0 100 [mu] l Concentration required Preparation Elemental analysis Coagulation time pij method Sp. Upper; calculated% IR (KBr) | | (for flying (eg (° C) Lower; obtained% <~ 1) j twice: o) 'for cm I ψ M)

! C H N! C H N

i _________ 53.93 5.38 11.66 3 350 2.5 2 jauhe 53.7*» 5*33 11.71» 1 630 52.06 6.38 12.65 3 350 (leveä) 6.5 2 52. ho 6.37 12.73 1 620 52.07 6.37 12.65 3 350 (leveä) 2 " 51.95 '6.27 12.1 620 52.75 6.36 13.38 3 380 (leveä) 15 2 '· 52,68 6,341 13,41 1 620 52.01 6.69 10.11 1 725 2 " 51.77 6.50 10.00 1 620 46.81 6.00 14.37 3400 5 " 3 300 46.63 5.94 14.23 1630 101 65240 H , Yhdistei _________ 53.93 5.38 11.66 3 350 2.5 2 powder 53.7 * »5 * 33 11.71» 1 630 52.06 6.38 12.65 3 350 (wide) 6.5 2 52. ho 6.37 12.73 1 620 52.07 6.37 12.65 3 350 (wide) 2 "51.95 '6.27 12.1 620 52.75 6.36 13.38 3 380 (broad) 15 2 '· 52.68 6.341 13.41 1 620 52.01 6.69 10.11 1 725 2 "51.77 6.50 10.00 1 620 46.81 6.00 14.37 3400 5" 3 300 46.63 5.94 14.23 1630 101 65240 H , Compound

Näyte HN ^ ISample HN ^ I

n:o C-N-CIlpCH CH CHCOR (I)n C o N-ClpCH CH CHCOR (I)

H„N ^ IH „N ^ I

H-N-SO^-ArH-N-SO ^ -N

Ar R Lisäys «e fH:0) -NCCi'2C"2°c'i3Ar R Addition (eH (O) -NCCi'2C "2 ° c'i3

' XCI12C00II'XCI12C00II

220 COoCH3 Ό (D) 2H2°220 COoCH3 Ό (D) 2H2 °

3 COOH3 COOH

221 " (L) 1/2H20221 "(L) 1 / 2H 2 O.

COOHCOOH

^^ΩΓΗ CH CH SOCH^^ ΩΓΗ CH CH SOCH

22? tV^°CH 3 -N^ 2 2 3 - ^ch2cooh22? m / z CH 3 -N 2 2 3 - ^ ch 2 cooh

v^VV0C,I3 ^CH_CH„OHv ^ VV0C, I3 ^ CH_CH „OH

223 tXX». -<ch;co:„ 22, -0^3223 tXX ». - <ch; co: „22, -0 ^ 3

N CHgCOOHN CH 2 COOH

102 65240102 65240

Tarvittava kon- sentraatio _ Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytynusajan pi·· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I R (KBr) dentämiseksi (esim. (oc) Alempi; saatu % ,^"1) kaksinkertai- n:o) (cm .Required concentration _ Preparation Elemental analysis Coagulation time method · Sp. Upper; calculated to dent% I R (KBr) (e.g. (oc) Lower; obtained%, ^ "1) twice:) (cm.

seksi (ji M)sex (she M)

C H NC H N

jauhe 51*38 5.82 13.03 3 380 5 3 300 51 .zk 5.79 12.8? 1 630 50.48 6.54 12.25 3 320 2 2 195-198 50.48 6.16 12.31 1 620 52.94 6.30 12.87 3350 15 2 229-233 52_?3 6>15 12>g3 1j620 . I ..I »Il — II· I .....UI 1 * “ —— - rl—",l —< —·' _l 48.78 5.77 12.93 3 320 6)5 1 jauhe 1 620 48.54 5.76 13.15 1 390 50.27 5.95 13.33 3390 1 " 1 630 50.11 5.87 13.34 1 260 _______1 160_ 53.76 5*95 14.25 3 400 5 " 3 200 53.66 5.83 14.19‘ 1 635 65240 10 3powder 51 * 38 5.82 13.03 3 380 5 3 300 51 .zk 5.79 12.8? 1 630 50.48 6.54 12.25 3 320 2 2 195-198 50.48 6.16 12.31 1 620 52.94 6.30 12.87 3350 15 2 229-233 52_? 3 6> 15 12> g3 1j620. I ..I »Il - II · I ..... UI 1 *“ —— - rl - ", l - <- · '_l 48.78 5.77 12.93 3 320 6) 5 1 powder 1 620 48.54 5.76 13.15 1 390 50.27 5.95 13.33 3390 1 "1 630 50.11 5.87 13.34 1 260 _______1 160_ 53.76 5 * 95 14.25 3 400 5" 3 200 53.66 5.83 14.19 '1 635 65240 10 3

Yhdiste ‘ HN^ I1 Näyte · „ .C-N-CII2CH2CH2CI-:C0R (l) n:o H2N 1 II-N-S02-Ar ^r K Lisäys ^ciicnocn 225 -V \)-OCII -N jCompound ‘HN ^ I1 Sample ·„ .C-N-CII2CH2CH2Cl-: CO

X=r/ J XCII2C00HX = r / J XCII2C00H

/7-^OCH3 en q\\ on c\\/ 7- ^ OCH3 en q \\ on c \\

226 -U yociu -N^ * * d J226 -U yociu -N ^ * * d J

^OCII3 ^ch2ch2cooii .CIUCH.OCH^^ OCII3 ^ ch2ch2cooii .CIUCH.OCH ^

227 " -N J227 "-N J

vcii2coch yT-v», 228 "X__ V ~ CH3 -N. * * * J HC1vcii2coch yT-v », 228" X__ V ~ CH3 -N. * * * J HCl

N CH2COOHN CH2COOH

och3 .ch ch=ch 229 UU^OCH, -<C„2C02„ ^chpC33:h 230 " -N6och3 .ch ch = ch 229 UU ^ OCH, - <C „2CO2„ ^ chpC33: h 230 "-N6

NCH2C02HNCH2C02H

231 ^/CH2CH2CH2CH3 [ Cl__XcH2C02!1__ 6 5 2 4 0 104231 ^ / CH2CH2CH2CH3 [Cl__XcH2CO2! 1__ 6 5 2 4 0 104

Tarvittava kon- sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi hyytymisajan pi- menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBp) dentämiseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % /_ kaksinkertai- n: o) 'cm seksi iji M) ____;_ c _H_I JJ__ /«6.62 6.38 lii.31 3 330 5 jauhe 3 150 ^6.53 6.21 1^ ,ii3 1 630 A 9 *71 7.02 13.18 3 250 (leveä) 5 ” 3 350 i«9.8ii 7.26 13.36 1,630 A6.2/4 6 .AO 13.-43 3 320 5 " 3 150 /46,31 6 .53 13.Ai 1 630 A7.7A 6.75 1A.65 3 3A0 1 " 3 18" 47.53 6,51 14.41 1 640 52.95 6.00 13.A3 3 350 1 " 3.150 52,79 5,87 13,28 1 620 53.16 5.6A 13.A8 AO.71 A.95 13.19 3 360 3 150 jauhe 40,60 4,78 13,03 1 620 105 . 6 5 2 4 0Required concentration Manufacturing Elemental analysis Clotting time method Sp. Upper; calculated% I.R. (KBp) dent (e.g. (° C) Lower; obtained% / _ double: o) 'cm sex iji M) ____; _ c _H_I JJ__ / double6.62 6.38 lii.31 3 330 5 powder 3 150 ^ 6.53 6.21 1 ^, ii3 1 630 A 9 * 71 7.02 13.18 3 250 (wide) 5 ”3 350 i« 9.8ii 7.26 13.36 1,630 A6.2 / 4 6 .AO 13.-43 3 320 5 "3 150/46, 31 6 .53 13.Ai 1 630 A7.7A 6.75 1A.65 3 3A0 1 "3 18" 47.53 6.51 14.41 1 640 52.95 6.00 13.A3 3 350 1 "3.150 52.79 5.87 13.28 1 620 53.16 5.6A 13.A8 AO.71 A.95 13.19 3 360 3 150 powder 40.60 4.78 13.03 1 620 105. 6 5 2 4 0

YhdisteCompound

HB

Myte ^C-N-CH^CIUCIUCLCOH (1) n'"° n9x' - 2 2> 2 H-N-50 -Λχ' ^ Lisäys 232 ΌΟό·^ cöjn *” cco -£>*’ —Myte ^ C-N-CH ^ CIUCIUCLCOH (1) n '"° n9x' - 2 2> 2 H-N-50 -Λχ '^ Appendix 232 ΌΟό · ^ cöjn *” cco - £> *'

0 C02H0 CO2H

ΛΓ\\ ^CH0CH,,CH„CHa 2"}k -(/ Vei -N\ 2 2 2 J -ΛΓ \\ ^ CH0CH ,, CH „CHa 2"} k - (/ Vei -N \ 2 2 2 J -

>=/ ^CH^CO^H> = / ^ CH ^ CO ^ H

ÖCH-j j 235 -Q-OCH3 I -0-C2H5 — u_____l__3__L______c vi________,__________ 65240 106 j Tarvittava kon- ! sentraatio Valmistus- Alkuaineanalyysi : hyytymisajan pi·· menetelmä Sp. Ylempi; laskettu % I.R. (KBr) , d'.n'-ärruseksi (esim. (°C) Alempi; saatu % e , kaksinkertai- n;o) ^cm j seksi ψ M)ÖCH-j j 235 -Q-OCH3 I -0-C2H5 - u_____l__3__L______c vi ________, __________ 65240 106 j Required con-! concentration Manufacturing Elemental analysis: clotting time pi ·· method Sp. Upper; calculated% I.R. (KBr), d'.n'-irritable sex (e.g. (° C) Lower; obtained% e, double; o) ^ cm j sex ψ M)

C H NC H N

3 350 { . 55-59 6.29 12.47 3 150 3 jauhe ; ] 55,54 &, 14 12,35 1 625 i----------- 576.13 12.8S 3 350 j 3 3 130 j 57,26 6,04 12,71 1 615 ! ) ________ ____ —_ . .3 350 {. 55-59 6.29 12.47 3,150 3 powder; ] 55.54 &, 14 12.35 1 625 i ----------- 576.13 12.8S 3 350 j 3 3 130 j 57.26 6.04 12.71 1 615! ) ________ ____ —_. .

46.80 6.11 I5.I6 3 375 5 3 150 46,61 6,05 15,23 1 630 j 50,82 6,86 12,89 3 360 3 3 120 i " 50,71 6,69 12,57 1 620 107 6 5 2 4 046.80 6.11 I5.I6 3 375 5 3 150 46.61 6.05 15.23 1 630 j 50.82 6.86 12.89 3 360 3 3 120 i "50.71 6.69 12.57 1 620 107 6 5 2 4 0

Valmistus A: Aryylisulfonyylikloridit A) Natrium-6,7-dimetoksi-2-naftaleenisulfonaattiPreparation A: Arylsulfonyl Chlorides A) Sodium 6,7-dimethoxy-2-naphthalenesulfonate

Hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 70,8 g natrium-6,7-dihydroksi-2-naftaleenisulfonaattia ja 77,2 g natriumhydroksidia 450 ml:ssa lisättiin tiputtaen tunnin aikana 60°C:ssa 230 ml dime tyylisulfaattia , jona aikana tuote saostui. Reaktioseokseen lisättiin annoksittain 38,8 g natriumhydroksidia ja sekoitusta jatkettiin tunti. Tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa sakka suodatettiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 50 g natrium-6,7-dime-toksi-2-naftaleenisulfonaattia.To a well-stirred solution of 70.8 g of sodium 6,7-dihydroxy-2-naphthalenesulfonate and 77.2 g of sodium hydroxide in 450 ml was added dropwise over one hour at 60 ° C 230 ml of dimethyl sulfate, during which time the product precipitated. To the reaction mixture was added portionwise 38.8 g of sodium hydroxide, and stirring was continued for one hour. After 1 hour at room temperature, the precipitate was filtered, washed with ethanol and dried to give 50 g of sodium 6,7-dimethoxy-2-naphthalenesulfonate.

B) 6,7-dimetoksi-2-naftaleenisulfonyylikloridiB) 6,7-Dimethoxy-2-naphthalenesulfonyl chloride

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 50 g hienojakoista nat- rium-6,7-dimetoksi-2-naftaleenisulfonaattia 100 ml:ssa dimetyyliform-amidia lisättiin tiputtaen 62,2 ml tionyylikloridia huoneenlämpö-tilassa. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin yhteen litraan jäävettä, sakka suodatettiin ja liuotettiin 250 ml:aan bentseeniä. Bentseeniliuosta pestiin useita kertoja vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin uudelleen bentseeni-n-heksaanista (1:1), jolloin saatiin 32 g 6,7-dimetoksi-2-naftalee-nisulfonyylikloridia, sp. 127,5-129,5°C,To a stirred suspension of 50 g of finely divided sodium 6,7-dimethoxy-2-naphthalenesulfonate in 100 ml of dimethylformamide was added dropwise 62.2 ml of thionyl chloride at room temperature. After thirty minutes, the reaction mixture was poured into one liter of ice water, the precipitate was filtered and dissolved in 250 ml of benzene. The benzene solution was washed several times with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated to dryness in vacuo and the residue was recrystallized from benzene-n-hexane (1: 1) to give 32 g of 6,7-dimethoxy-2-naphthalenesulfonyl chloride, m.p. 127.5 to 129.5 ° C

Analyysi C^H-^O^SCl:Analysis of C ^ H- ^ O ^ SCl:

Laskettu: C 50,26 H 3,87 Cl 12,37 %Calculated: C 50.26 H 3.87 Cl 12.37%

Saatu: C 50,45 H 4,00 Cl 12,33 %.Found: C 50.45 H 4.00 Cl 12.33%.

Seuraavat kemiallisessa kirjallisuudessa aikaisemmin mainitsemattomat aryylisulfonyylikloridit syntetisoitiin yllä mainitun menetelmän avulla, joka pääasiassa on sama kuin E. H. Rodd, "Chemistry of Carbon Compounds", Elsevier Publishing Company, 1954, Voi. III, s. 441-469.The following arylsulfonyl chlorides not previously mentioned in the chemical literature were synthesized by the above method, which is essentially the same as that of E. H. Rodd, "Chemistry of Carbon Compounds", Elsevier Publishing Company, 1954, Vol. III, pp. 441-469.

108 65240 N:o__Aryylisulfonyylikloridi_ Sp. (°C)__ j C102S.pY<^OG2H5 ii8 _J19j5108 65240 No.__Arylsulfonyl chloride_sp. (° C) __ j C102S.pY <^ OG2H5 ii8 _J19j5

C1V liS^IC1V liS ^ I

2 u3 n6,5 - J 38,5 oen3 3 c'v 137 -i3y 1 _____ -- . ..-1 --- —2 u3 n6,5 - J 38.5 oen3 3 c'v 137 -i3y 1 _____ -. ..- 1 --- -

Valmistus B: Aminohappo]ohdannaiset A) N-butyyliglysiini-tert.-butyyliesteriPreparation B: Amino Acid] Derivatives A) N-Butylglycine tert-butyl ester

Lisättiin 30 minuutin aikana 30-70°C:ssa 36,5 g:aan butyyli-amiinia 15,05 g tert.-butyyliklooriasetaattia. Reaktioseosta seisotettiin lisätunti 70°C:ssa. Tämän ajan päätyttyä butyyliamiinin ylimäärä haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin 40 ml:aan 2-n natriumhydroksidiliuosta ja 50 ml:aan bentseeniä, siirrettiin ero-tussuppiloon ja ravisteltiin hyvin. Bentseeniliuos eristettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja suodatettiin. Bentseenin haihduttamisen jälkeen jäännös tislattiin vakuumissa ja saatiin 17,0 g (90,9 %) N-butyyliglysiini-tert.-bu-tyyliesteriä, kp. 76°C/4 mmHg.15.05 g of tert-butyl chloroacetate were added to 36.5 g of butylamine over 30 minutes at 30-70 ° C. The reaction mixture was allowed to stand at 70 ° C for an additional hour. At the end of this time, the excess butylamine was evaporated in vacuo, the residue was dissolved in 40 ml of 2N sodium hydroxide solution and 50 ml of benzene, transferred to a separatory funnel and shaken well. The benzene solution was isolated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. After evaporation of the benzene, the residue was distilled in vacuo to give 17.0 g (90.9%) of N-butylglycine tert-butyl ester, b.p. 76 ° C / 4 mmHg.

Seuraavat kemiallisessa kirjallisuudessa aikaisemmin mainitsemattomat aminohappo-tert.-butyyliesterit syntetisoitiin yllä mainitun menetelmän avulla, joka pääasiassa on sama kuin A. J. Speziale et ai., J. Org. Chem., 25 (1960) 731.The following amino acid tert-butyl esters not previously mentioned in the chemical literature were synthesized by the above-mentioned method, which is essentially the same as that of A. J. Speziale et al., J. Org. Chem., 25 (1960) 731.

N:o Aminohappojohdannainen Kp.No. Amino acid derivative Kp.

109 6 5 240 ^(αι ) ch 1 ILNCT 95 C/20 mmllg XCll2C02-t-C;jH9 CII CIl(CH ) 2 HN'' * J 65 C/ 5 nunllg 3 IIN^ 2^' 3 g9_ 90°c/2,5 mnfllg X0H2CQ2-t-CitH9 /(CH2) CII- il HN^ ^ J 83- 5 C/1,5 mmllg XCll2C02-t-C;H9109 6 5 240 ^ (αι) ch 1 ILNCT 95 C / 20 mm / g XCl 3 -CO 2 -TC; jH 9 CII Cll (CH) 2 HN '' * J 65 C / 5 nunllg 3 IIN ^ 2 ^ .5 mnfllg XOH2Q2-t-CitH9 / (CH2) CII- il HN ^ ^ J 83-5 C / 1.5 mm11g XCl32C02-tC; H9

(CII ) CH(CII) CH

5 HN\ 12 5-130 C/il mmllg ^Cl^COg-t-C^ XJUCUpOCH, 6 1IK^ * * 6l- 2υϋ/2 mmlig \cn2co2-t-Ciin9 ** * l 7. HN^ -5 9;I°C/ 3 mmHg XCII2CM2C02-t-C^II9 ^Cll,,CII2PCU„ 8 IIN. *" 60- 3 C/3 mmllg \CU2CII2C!I2C02-L-Ciill9 xh2ch2ch2ocii„ 9 }1N^ J 95- 7 C/5 mmllg N^CO^t-C^ ^C1I.,CH20CH CII..5 HN \ 12 5-130 C / il mm11g ^ Cl ^ COg-tC ^ XJUCUpOCH, 6 1IK ^ * * 6l-2υϋ / 2 mmlig \ cn2co2-t-Ciin9 ** * l 7. HN ^ -5 9; ° C / 3 mmHg XCII2CM2CO2-tC ^ II9 ^ Cll ,, CII2PCU „8 IIN. * "60-3 C / 3 mm / g / CU2CII2C! I2C02-L-Clyl9 xh2ch2ch2ocii" 9} 1N ^ J 95-7 C / 5 mm / g N2O2-C2-8Cl2.

10 1)N^ ** J 102°C/ i| mmlIg10 1) N ^ ** J 102 ° C / i | mmlIg

xch CII CO -t-CjIIxch CII CO -t-CjII

N:o Aminohappojohdannainen Kp.No. Amino acid derivative Kp.

110 65240 . . 0 11 HN^ 2 2 \=/ 166 C/10 mmllg xcii2co2-t-c;|n9 .CH CH„SCH„CH« 12 1IN^ * J 106- 9 C/l . 5 mmllg οπ2αο2-ι-ο2ίΐ.9 /CH 2CI12SCII^ 13 HNv J 97°C/ 2.5 mmllg CH2C02-t-C/fll9 IA HN^ 101°C/ 5 mmllg XCH2C1I2CH2C02—t-C;,H9 — 15 101°C/ 5 mmllg 16 105°0/ k mmllg 2 £ £ ^5? “1 “ ~ 17 HNCT 129-130 C/8 mmllg ^^COs-t-C^ly /011,-0 Ö 18 11N^ ' w l>lr> C/lr, mmllg xi:1i2i:o2-L-c/|ii9 /011 2~(~} 19 UN 156 C/10 mmllg ΧΟΗ201!2002-1-^119 65240 N;o Aminohappojohdannainen Kp.110 65240. . 0 11 HN ^ 2 2 \ = / 166 C / 10 mm / g xcii2co2-t-c; | n9 .CH CH „SCH„ CH «12 1IN ^ * J 106-9 C / l. 5 mm / g οπ2αο2-ι-ο2ίΐ.9 / CH 2 Cl12 SCII ^ 13 HNv J 97 ° C / 2.5 mm / g CH2CO2-tC / fll9 IA HN ^ 101 ° C / 5 mm / g XCH2C1I2CH2CO2-tC; 16 105 ° 0 / k mmllg 2 £ £ ^ 5? "1" ~ 17 HNCT 129-130 C / 8 mm / g / ^ COs-tC ^ ly / 011, -0 Ö 18 11N ^ 'wl> lr> C / lr, mm / g xi: 1i2i: o2-Lc / | 011 2 ~ (~} 19 UN 156 C / 10 mm / g ΧΟΗ201! 2002-1- ^ 119 65240 N; o Amino acid derivative Kp.

IllIll

.(CH ) CU(CH) CU

20 UN' 0-°r /,/ · i- ^CHCC^-t-C^II^ ^3 C/26 mmllff20 UN 0- ° r /, / · i- ^ CHCC ^ -t-C ^ II ^ ^ 3 C / 26 mm / h

Clhj .(Cll ) Cl!Clhj. (Cll) Cl!

jjj^T ^ ✓ Vjjj ^ T ^ ✓ V

*1 NCHC0„-t-C,H„ HO°C/27 mmlle I 2 M 9 CH3 22 XCllC0-t-C,H 12'l°C/26 mmHe I 2 'Ί 9 ch3* 1 NCHC0 „-t-C, H„ HO ° C / 27 mmlle I 2 M 9 CH3 22 XC11CO-t-C, H 12'l ° C / 26 mmHe I 2 'Ί 9 ch3

/CH-CHpOCIL/ CH CHpOCIL

IIN. J 0 ,, 23 ^CHCO -t-C,II 88- 90 C/6 mmUe ,2 1» 9IIN. J 0, 23 ^ CHCO -t-C, II 88-90 C / 6 mmUe, 2 1 »9

Cll7_I_ I1NXCII2-0 IIN 0„ , r.Cll7_I_ I1NXCII2-0 IIN 0 „, r.

24 ^CHCC -t-C„HQ JJ6- 89 L/2 mmll g 1 « y cH^ /CH2CH 2 "ö HN ^ >s=/ 25 XCUC0,-t-C. H0 I67 C/l6 nitnMg I 2 M 9 CII3 HN^C^ 26 XUC0o~t-C, 1I_ 125 C/l6 I 2 My cll3___j_ 65240 N:o Aminohappojohdannainen Kp.24 ^ CHCC -tC „HQ JJ6-89 L / 2 mm11 g 1« y cH ^ / CH2CH2 "ö HN ^> s = / 25 XCUC0, -tC. C ^ 26 XUC0o ~ tC, 1I_ 125 C / 16 I 2 My cll3___j_ 65240 No. Amino acid derivative Kp.

112 /CH2"0 hn6 0 27 XCHC0o-t-C, H_ 1^1 C/I5 mmHg I 2 ^ 9 ch3 /(ch2) 3ch 28 HN. .89 C/ 3 mmHg xCH2CII2C02-t-CilH9112 / CH2 "0 hn6 0 27 XCHCO3-t-C, H

^CH 2-O^ CH 2 -O

29 HN<T 111C/ 1 mmHg XCH2C02-t-C4H929 HN <T 111C / 1 mmHg XCH2CO2-t-C4H9

CHCH

30 HN^ 91- 2°C/1 mmHg ' XCH2C0?-t-C^H9 .CH-CH-CO C?H_ 31 ΗΝ'Γ 5 115°C/ 2 mmHg XCH2C02-t-C;H930 HN ^ 91-2 ° C / 1 mmHg 'XCH 2 CO 2 -t-C 2 H 9 .CH-CH-CO C? H_ 31 ΗΝ'Γ 5 115 ° C / 2 mmHg XCH 2 CO 2 -T-C; H 9

OHOH

32 /CH2CH?CHCH3 82- 8h°C/2 mmHg 1 NCH2co2-t-c4H9 ^CHgCHgSOCH^ 33 HN. 150°C/ 0.5 nuriHg \cH2C02-t-C/H932 / CH2CH2CHCH3 82-8h ° C / 2 mmHg1NCH2co2-t-c4H9 ^ CH2CH2SOCH3 33 HN. 150 ° C / 0.5 nuriHg \ cH2CO2-t-C / H9

.CH CH OH.CH CH OH

3h ΗΝΓ 95“ 6°C/2 mmHg XCH2C02-t-CZfH9 .ch2c=cii 35 hn^3h ΗΝΓ 95 “6 ° C / 2 mmHg XCH 2 CO 2 -t-CZfH 9 .ch 2c = cii 35 hn ^

NC1I CONC1I CO., LTD

113 65240 B) N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteri113 65240 B) N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 165,2 g 2-metoksietyyli-amiinia ja 202,4 g trietyyliamiinia yhdessä litrassa bentseeniä lisättiin tiputtaen tunnin aikana huoneen lämpötilassa liuos, jossa oli 334,0 g etyylibromiasetaattia 200 ml:ssa bentseeniä. Tämän ajan päätyttyä seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia reaktion päättämiseksi. Jäähdyttämisen jälkeen trietyyliamiinihydro-bromidi poistettiin suodattamalla ja pestiin bentseenillä. Liuottimen poistamisen jälkeen tuote tislattiin vakuumissa ja saatiin 242,8 g (75,3 %) N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteriä, kp. 73 - 75°C/4 mmHg.To a stirred solution of 165.2 g of 2-methoxyethylamine and 202.4 g of triethylamine in one liter of benzene was added dropwise over 1 hour at room temperature a solution of 334.0 g of ethyl bromoacetate in 200 ml of benzene. At the end of this time, the mixture was heated under reflux for two hours to complete the reaction. After cooling, the triethylamine hydrobromide was removed by filtration and washed with benzene. After removal of the solvent, the product was distilled in vacuo to give 242.8 g (75.3%) of N- (2-methoxyethyl) -glycine ethyl ester, b.p. 73-75 ° C / 4 mmHg.

Seuraavat kemiallisessa kirjallisuudessa aikaisemmin mainitsemattomat aminohappoetyyliesterit syntetisoitiin yllä mainitun menetelmän avulla, joka pääasiassa oli sama kuin A. J. Speziale et ai., J. Org. Chem., 25 (I960) 731, N:o Aminohappoetyyliesteri Sp. (°C) tai kp.The following amino acid ethyl esters not previously mentioned in the chemical literature were synthesized by the above-mentioned method, which was essentially the same as that of A. J. Speziale et al., J. Org. Chem., 25 (1960) 731, No. Amino acid ethyl ester Sp. (° C) or kp.

__(°C/nmHg)_ 1 ^ 2^3 3 57- 8°C/3 mmllg CH2C02C2U5___ . CH„C!lo0ClU 0 ’ 2 Un 2 2 3 <J3_ li c/3 mnilg ^αι,.αι.,οο,,α,ιι,,.__ (° C / nmHg) _ 1 ^ 2 ^ 3 3 57-8 ° C / 3 mm / g CH2CO2Cl2U5___. CH „C! Lo0ClU 0 '2 Un 2 2 3 <J3_ li c / 3 mnilg ^ αι, .αι., Οο ,, α, ιι ,,.

c i. ^ 65240 114 N:o Aminohappoetyyliesteri tai kp.c i. ^ 65240 114 No. Amino acid ethyl ester or b.p.

( C/mmHg)(C / mmHg)

3 11ΝνΜ200202Η5 91 3°C/2 "ni,G3 11ΝνΜ200202Η5 91 3 ° C / 2 "ni, G

/C„2-ö HN^ ^=-7/ C „2-ö HN ^ ^ = = 7

h XCHCH,.CO,.C,dlc · HC1 101-2°Ch XCHCH, .CO, .C, dlc · HCl 101-2 ° C

I <£ Ä 5 CO.Cjl^ C0.,CoIL· 5 Ilw/C1,2Cll2Cn2C,,3 113- 6°C/3 nniUIcI <£ Ä 5 CO.Cjl ^ C0., CoIL · 5 Ilw / C1.2C112Cn2C ,, 3 113-6 ° C / 3 nniUIc

Ncn2co2c2H5 [ ^ _____ C02C2H5 6 ,„^2-0 ηβ- 7°CA π»ηΐιε n'CH2coj;..h.Ncn2co2c2H5 [^ _____ CO 2 C2H5 6, „^ 2-0 ηβ- 7 ° CA π» ηΐιε n'CH2coj; .. h.

! ' öch" | 7 1IN/CH2CHCH3 78-80°C/2 mmtls ^a,2C02ClHS__ /(CHy)„CIla HIT ^ 3 3! 7H / CH2CHCH3 78-80 ° C / 2 mmtls ^ a, 2CO2ClHS__ / (CH2) "Clla HIT ^ 3 3

8 ^CHCO^I^ HC1 63-/|°CΔ CH 2 Cl 2 63-6 ° C

4h2co2c2h5 C) N-(2-metoksietyyli)-glysiinibentsyyliesteri-p-tolueeni-sulfonaatti4h2co2c2h5 C) N- (2-methoxyethyl) glycine benzyl ester p-toluene sulfonate

Liuokseen, jossa oli 55,8 g N-(2-metoksietyyli)-glysiini-tert.-butyyliesteriä 200 ml:ssa bentseeniä lisättiin 63,8 g bent-syylialkoholia ja 72,9 g p-tolueenisulfonihappomonohydraattia. Seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 10 tuntia poistaen jatkuvasti vettä Dean-Stark-vedenerottimella. Tämän ajan päätyttyä liuos haihdutettiin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin 300 ml kuivaa etyylieetteriä. Kahden tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa muodostunut sakka suodatettiin, pestiin kuivalla etyylieetterillä ja kiteytettiin uudel- 115 65240 leen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 99,2 g (85 %) N-(2-metoksi-etyyli)-glysiinibentsyyliesteri-p-tolueenisulfonaattia, sp. 95-96°C.To a solution of 55.8 g of N- (2-methoxyethyl) -glycine tert-butyl ester in 200 ml of benzene were added 63.8 g of benzyl alcohol and 72.9 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate. The mixture was heated under reflux for 10 hours with continuous dewatering with a Dean-Stark water separator. At the end of this time, the solution was evaporated in vacuo and 300 ml of dry ethyl ether were added to the residue. After 2 hours at room temperature, the precipitate formed was filtered, washed with dry ethyl ether and recrystallized from ethyl acetate to give 99.2 g (85%) of N- (2-methoxyethyl) glycine benzyl ester p-toluenesulfonate, m.p. 95-96 ° C.

Seuraavat kemiallisessa kirjallisuudessa aikaisemmin mainitsemattomat aminohappobentsyyliesteri-p-tolueenisulfonaatit syntetisoitiin yllä mainitun menetelmän avulla.The following amino acid benzyl ester p-toluenesulfonates not previously mentioned in the chemical literature were synthesized by the above method.

177 Aminohappobentsyyliesteri- : ’ p-tolueenisulfonaatti Sp, (°C)177 Amino acid benzyl ester: ‘p-toluenesulfonate M.p. (° C)

(CH2)?CII(CH2)? CII

1 UN' j /AV 97-9 c"2co2ch2-Q _1 UN 'j / AV 97-9 c "2co2ch2-Q _

(CU ) CIU(CU) CIU

2 HN^ J J /r\ 122 - U2 HN ^ J J / r \ 122 - U

ch2co2cii2hQ _ C1I0CII(C!I )., 3 llN\ - >\\ ^ “ 5 C1,2C02CI12“O _ (Cll ).Cll ' »< jr^ 66 ~8ch2co2cii2hQ _ C1I0CII (C! I)., 3 llN \ -> \\ ^ “5 C1,2CO2Cl12“ O _ (Cll) .Cll '»<jr ^ 66 ~ 8

(CIlJ.ClI(CIlJ.ClI

5 IIN^ λγλ 10J - 2 C112C02CH2-Q__5 IIN ^ λγλ 10J - 2 C112CO2CH2-Q__

/CH0-Q/ Q CH0

6 IIN' “ w ^ 1*0 - 3 _ Nch2co2ch2-Q____ " I >CII2-0 7 15¾ - 6 ^CII2CII2C02CIl2-^_^6 IIN '“w ^ 1 * 0 - 3 _ Nch2co2ch2-Q ____" I> CII2-0 7 15¾ - 6 ^ CII2CII2C02Cll2 - ^ _ ^

.CI1 C1I2-Q.Cl1 C1I2-Q

8 IIN' * * W//AX 133 - 5 CH2C02CH2 Ό _ 1168 IIN '* * W // AX 133 - 5 CH2CO2CH2 Ό _ 116

6 5 2 4 O6 5 2 4 O

N:o Aminohappobentsyyliesteri- (°c) .....- _.p-tPlueenisulfonaa-t-ti__ 9 llN\ /7ΛΧ ^3 - 5 cVVn2~ö 10 λ '—' /7-,. j3'3 - 8 /(CU ) en UN ^ 11 NilCO2CJIo-0 J°3 - 6 __^____ /(CJ1 ) on ,,N\No. Amino acid benzyl ester (° c) .....- _.p-tPluenesulfonate-t-ti__ 9 11N \ / 7ΛΧ ^ 3 - 5 cVVn2 ~ ö 10 λ '-' / 7- ,. j3'3 - 8 / (CU) en UN ^ 11 NilCO2CJIo-0 J ° 3 - 6 __ ^ ____ / (CJ1) is ,, N \

12 'CHCO2CI12~V_/ 92 - U12 'CHCO2Cl12 ~ V_ / 92 - U

Cll^ 13 'SciiC02CH2~^^ 123 6 ch3 „ /CH2CH2-Ö l7* VSciic02CH2 HC3 119 ~ 123 ch3Cll ^ 13 'SciiCO2CH2 ~ ^^ 123 6 ch3 „/ CH2CH2-Ö l7 * VSciic02CH2 HC3 119 ~ 123 ch3

/CH/ CH

15 1UV /n\ 130-115 1UV / n \ 130-1

XclI2G02CiI2"C^ 117 „ _ Λ Λ 6 5 2 4 0XclI2G02CiI2 "C ^ 117„ _ Λ Λ 6 5 2 4 0

Valmistus C; 2-piperidiinikarboksyylihapot ja niiden esterit A) 4-metyyli-2-piperidiinikarbonitriili 500 g:aan 10 %:sta jäähauteessa jäähdytettyä natriumhypo-kloriittiliuosta lisättiin tiputtaen tunnin aikana liuos, jossa oli 33,6 g (0,21 moolia) 4-metyylipiperidiiniasetaattia 10 ml:ssa vettä. Tämän ajan päätyttyä reaktiotuotetta uutettiin kahdesti 500 ml:lla etyylieetteriä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Etyylieetterin haihduttamisen jälkeen jäännös lisättiin tiputtaen pystyjäähdyttäen kuumennettuun liuokseen, jossa oli 11,8 g (0,21 moolia) kaliumhydroksidia 100 ml:ssa 96 %:sta etanolia. Pysty-jäähdyttäen kuumentamista jatkettiin lisää 10 minuuttia. Etanoli haihdutettiin, jäännös liuotettiin 50 ml:aan 2-n natriumhydroksidi-liuosta ja uutettiin eetterillä.Preparation C; 2-Piperidinecarboxylic acids and their esters A) 4-Methyl-2-piperidinecarbonitrile To 500 g of a 10% sodium hypochlorite solution cooled in an ice bath was added dropwise over 1 hour a solution of 33.6 g (0.21 mol) of 4-methylpiperidine acetate. in ml of water. At the end of this time, the reaction product was extracted twice with 500 ml of ethyl ether and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the ethyl ether, the residue was added dropwise under vertical cooling to a heated solution of 11.8 g (0.21 mol) of potassium hydroxide in 100 ml of 96% ethanol. Under vertical cooling, heating was continued for an additional 10 minutes. The ethanol was evaporated, the residue was dissolved in 50 ml of 2N sodium hydroxide solution and extracted with ether.

Eetterikerros kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja eetteri haihdutettiin. Jäännös lisättiin jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 27 g (1 mooli) syaanivetyä ja 25 ml konsentroitua kloorivetyhappoa 300 ml:ssa vettä. Liuosta sekoitettiin neljä tuntia 10-20°C:ssa ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteää natriumhydroksidia. Reaktiotuotetta uutettiin eetterillä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin 17 g (66 %) 4-metyyli.-2-piperidiinikarbonitriiliä, kp. 96 -97°C/10 mmHg.The ether layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the ether was evaporated. The residue was added to an ice-cooled solution of 27 g (1 mol) of hydrogen cyanide and 25 ml of concentrated hydrochloric acid in 300 ml of water. The solution was stirred for four hours at 10-20 ° C and basified by the addition of solid sodium hydroxide. The reaction product was extracted with ether, dried over anhydrous sodium sulfate and distilled in vacuo to give 17 g (66%) of 4-methyl-2-piperidinecarbonitrile, b.p. 96-97 ° C / 10 mmHg.

Seuraavat kemiallisessa kirjallisuudessa aikaisemmin mainitsemattomat 2-piperidiinikarbonitriilit syntetisoitiin yllä mainitun menetelmän avulla, joka pääasiassa on sama kuin Grundon et ai., J. Chem. Soc., 1963 , 3898 , Grundon et ai., J. Chem. Soc. , 1964, 2448, R. Bonnett et ai., J. Chem. Soc., 1959, 2092 ja H. Böhme et ai., Ber., 92 (1959) 1613.The following 2-piperidinecarbonitriles, not previously mentioned in the chemical literature, were synthesized by the above-mentioned method, which is essentially the same as that of Grundon et al., J. Chem. Soc., 1963, 3898, Grundon et al., J. Chem. Soc. , 1964, 2448, R. Bonnett et al., J. Chem. Soc., 1959, 2092 and H. Böhme et al., Ber., 92 (1959) 1613.

118 65240 O:"7118 65240 O: "7

: kNACN: kNACN

HB

N: o ^7 Kp.No. ^ 7 Kp.

J k -ClI^CLIy 3.0*i-1060C/9-n«n|,ft· 2 /|-C112CI12CH3 ll6°C/8 nunUtT.J k -ClI ^ CLIy 3.0 * i-1060C / 9-n «n |, ft · 2 / | -C112Cl12CH3116 ° C / 8 nunUtT.

3 /i-CIKT 10/|°c//| ntrnlfg·.3 / i-CIKT 10 / | ° c // | · ntrnlfg.

xcn3 μ 2 —ci 13 B) 4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappohydrokloridi Liuosta, jossa oli 16 g 4-metyyli-2-piperidiinikarbonitrii- liä 250 ml:ssa 6-n kloorivetyhappoa kuumennettiin pystyjäähdyttäen kuusi tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen vedestä ja saatiin 13 g 4-metyyli-2-piperidiinikar-boksyylihappohydrokloridia.xcn3 μ 2 -ci 13 B) 4-Methyl-2-piperidinecarboxylic acid hydrochloride A solution of 16 g of 4-methyl-2-piperidinecarbonitrile in 250 ml of 6N hydrochloric acid was heated under reflux for six hours. After evaporation of the solvent, the residue was recrystallized from water to give 13 g of 4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid hydrochloride.

C) Etyyli-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaatti Liuosta, jossa oli 13 g (0,072 moolia) 4-metyyli-2-piperi- diinikarboksyylihappohydrokloridia ja 50 ml tionyylikloridia 300 ml:s-sa etanolia kuumennettiin pystyjäähdyttäen neljä tuntia. Tämän ajan päätyttyä liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännöstä uutettiin kloroformin ja kyllästetyn kaliumkarbonaattiliuoksen liuoksella. Kloroformikerros kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja kloroformi haihdutettiin. Tislaamalla jäännös saa’tiin 7,4 g (60 %) etyyli-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaattia, kp. 76 - 77°C/3 mmHg.C) Ethyl 4-methyl-2-piperidinecarboxylate A solution of 13 g (0.072 mol) of 4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid hydrochloride and 50 ml of thionyl chloride in 300 ml of ethanol was heated under reflux for four hours. At the end of this time, the solvent was evaporated in vacuo and the residue was extracted with a solution of chloroform and saturated potassium carbonate solution. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the chloroform was evaporated. Distillation of the residue gave 7.4 g (60%) of ethyl 4-methyl-2-piperidinecarboxylate, b.p. 76-77 ° C / 3 mmHg.

D) Bentsyyli-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaatti-p-tolu-eenisulfonaattiD) Benzyl 4-methyl-2-piperidinecarboxylate p-toluenesulfonate

Liuosta, jossa oli 20 g (0,112 moolia) 4-metyyli-2-piperi-diinikarboksyylihappohydrokloridia, 24 g (0,224 moolia) bentsyyli- 119 65240 alkoholia ja 25,6 g (0,134 moolia) p-tolueenisulfonihappomonohyd-raattia 100 ml:ssa bentseeniä kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi tuntia poistaen jatkuvasti vettä Dean-Stark-vedenerottimella. Tämän ajan päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla, jäännöstä pestiin eetteri-n-heksaanilla ja kiteytettiin uudelleen, jolloin saatiin 10 g (22 %) bentsyyli-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaatti-p-tolueenisulfonaattia, sp. 160-163°C.A solution of 20 g (0.112 mol) of 4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid hydrochloride, 24 g (0.224 mol) of benzyl 119,65240 alcohol and 25.6 g (0.134 mol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 100 ml of benzene heated under reflux for five hours with continuous dewatering with a Dean-Stark water separator. At the end of this time, the solvent was removed by distillation, the residue was washed with ether-n-hexane and recrystallized to give 10 g (22%) of benzyl 4-methyl-2-piperidinecarboxylate p-toluenesulfonate, m.p. 160-163 ° C.

Seuraavat kemiallisessa kirjallisuudessa aikaisemmin mainitsemattomat 2-piperidiinikarboksylaatit syntetisoitiin yllä kuvatun menetelmän mukaan.The following 2-piperidinecarboxylates not previously mentioned in the chemical literature were synthesized according to the method described above.

Or"7 i 2 2 5Or "7 i 2 2 5

HB

N · o . Ry Lisäys Kp.N · o. Ry Addition Kp.

1 k-CH2CH3 - 82-4°C/3.3 mmHg 2 4-CII2CH2CH3 HC1 /C1I3 3 4-CHv _ 95-6°C/2 mmHg ch3 h 2-CH3 - 57°C/3 mmHg1 k-CH2CH3 - 82-4 ° C / 3.3 mmHg 2 4-CII2CH2CH3 HCl / ClI3 3 4-CH2 - 95-6 ° C / 2 mmHg ch3 h 2-CH3 - 57 ° C / 3 mmHg

Morfoliini-3-karboksyylihappohydrokloridi valmistettiin yllä kuvatun menetelmän mukaan, sp. 200-202°C.Morpholine-3-carboxylic acid hydrochloride was prepared according to the method described above, m.p. 200-202 ° C.

22

Seuraavat N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidien lähtöainek-set valmistettiin seuraavassa kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien mukaan: « 65240 120The following starting materials for N-arylsulfonyl-L-argininamides were prepared according to the methods described in the following literature: «65240 120

Yhdiste__Kirjallisuus___________ C02u .Compound__Literature___________ C02u.

iu>-\ I J. Org. Chem., 2d (196*4) 2203 Y_/ __ co2n J. Org. Cliem., 29 (1964) 2203 cö^Ti Γ J, Am. Chem. Soc . , 6 9 (19 37 ) 20 0 CO?li Λ~\ Izh. Obshch. Khim., 9 (1973) 22*45iu> - \ I J. Org. Chem., 2d (196 * 4) 2203 Y_ / __ co2n J. Org. Cliem., 29 (1964) 2203 cö ^ Ti Γ J, Am. Chem. Soc. , 6 9 (19 37) 20 0 CO? Li Λ ~ \ Izh. Obshch. Khim., 9 (1973) 22 * 45

UN · IUN · I

\__y ______ liar., h h (1911) 2034 «! CO j/D^tai Der*» 65 (1932) 927 I ^\ __ y ______ liar., h h (1911) 2034 «! CO j / D ^ or Der * »65 (1932) 927 I ^

HB

Yllä mainittujen yhdisteiden metyyli- tai etyyliesteri valmistettiin tavanomaisen esteröintimenetelmän avulla. Etyylitiomorfo-liini-3-karboksylaatin kiehumapiste oli 108°C/4 mmHg.The methyl or ethyl ester of the above compounds was prepared by a conventional esterification method. The boiling point of ethylthiomorpholine-3-carboxylate was 108 ° C / 4 mmHg.

Dietyylipiperidiini-2,6-dikarboksylaattihydrokloridi valmistettiin esteröimällä tavalliseen tapaan piperidiini-2,6-dikarbok-syylihappo, sen sp. oli 184-196°C. Isoindoliini-l-karboksyylihappo valmistettiin samanlaisen menetelmän avulla kuin valmistettaessa isokinoliini-3-karboksyylihappo, Ber., 44.(2911)(2034. Etyyli-iso-indoliini-l-karboksylaattihydrokloridi valmistettiin esteröimällä tavalliseen tapaan isoindoliini-l-karboksyylihappo. Sen sp. oli 139-140,5°C.Diethylpiperidine-2,6-dicarboxylate hydrochloride was prepared by esterification of piperidine-2,6-dicarboxylic acid in the usual manner, m.p. was 184-196 ° C. Isoindoline-1-carboxylic acid was prepared by a similar method to the preparation of isoquinoline-3-carboxylic acid, Ber., 44. (2911) (2034). was 139-140.5 ° C.

Keksinnön täydellisen kuvaamisen jälkeen ko. asiantuntijalle on nyt selvää, että siinä voidaan tehdä useita muutoksia ja muunnoksia poikkeamatta yllä kuvatun keksinnön hengestä.After a complete description of the invention, the it will now be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications may be made therein without departing from the spirit of the invention as described above.

Claims (15)

1. Menetelmä uusien, antitrombiineina käyttökelpoisten 2 kaavan I mukaisten N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, HN \>n-ch2ch2ch 2chcor H2^ H HNSO- I 2 Ar jossa kaavassa R on 1) -N^Rl ^ (CH2)nCOOR2- jossa R^ on C2-C^0-alkyyli, c3-C10-alkenyyli, C3-C1()-alkynyyli, Cj-CiQ-alkoksialkyyli, C2-C^Q-alkyylitioalkyyli, C^-C^-alkyyli-.. sulfinyylialkyyli, crcio -hydroksialkyyli, Cg-C^g-alkoksikarbonyyli-alkyyli, C^-C^,--aralkyyli, Cg-C^g-sykloalkyyli, C^-C^Q-sykloalkyyli-alkyyli, furfuryyli tai tetrahydrofurfuryyli; R2 on vety, C^-C^-alkyyli, C^-C^-aralkyyli tai 5-indanyyli ja n on 1, 2 tai 3; ^ R3 2) ^CH (CH0) COORc I i m o R4 jossa R3 on vety, C^-C^g-alkyyli, C2-C^Q-alkoksialkyyli, C^-C^2~ aralkyyli, C^-C^-sykloalkyyli tai C^-C^Q-sykloalkyylialkyyli; R^ on C^-C^Q-alkyyli, c2-C^Q-alkoksikarbonyyli, bentsyyli tai rengassubsti-tuoitu bentsyyli, jossa substituentti on C^-C^-alkoksi; R^ on vety tai C^-Cj^-alkyyli; ja m on 0 tai 1; *6 -O R? jossa Rg on -COORg, jossa Rg on vety tai C^-C^Q-alkyyli; R^ on vety, Cj^-C^Q-alkyyli, fenyyli tai karboksi; 4» x—\ v) COOH 65240 1 22 COOR,n \ 10 5) / \ -N Z ^H2>g jossa R^0 on vety tai C^-C^g-alkyyli; Z on 0,S tai SO ja q on 1 tai 2; taiA process for the preparation of novel N-arylsulfonyl-L-argininamides of formula I and their pharmaceutically acceptable salts useful as antithrombins 2, wherein R is 1) -N 2 R 1 (CH 2) n COOR 2 - wherein R 1 is C 2 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 alkenyl, C 3 -C 10 alkynyl, C 1 -C 10 alkoxyalkyl, C 2 -C 10 alkylthioalkyl, C 1 -C 10 N-alkyl-sulfinylalkyl, C 1-4 -hydroxyalkyl, C 6 -C 4 -alkoxycarbonylalkyl, C 1 -C 4 -aralkyl, C 6 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -cycloalkylalkyl , furfuryl or tetrahydrofurfuryl; R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 aralkyl or 5-indanyl and n is 1, 2 or 3; R 3 is CH 2 CH (CHO) COOR c Io wherein R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkoxyalkyl, C 1 -C 4 aralkyl, C 1 -C 4 aralkyl, cycloalkyl or C 1 -C 4 cycloalkylalkyl; R 1 is C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkoxycarbonyl, benzyl or ring-substituted benzyl, wherein the substituent is C 1 -C 4 alkoxy; R 1 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl; and m is 0 or 1; * 6 -O R? wherein R 9 is -COOR 8, wherein R 8 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; R 1 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, phenyl or carboxy; 4) xOO \ v) COOH 65240122 COOR, n \ 10 5) / \ -N Z2O2> wherein R1O is hydrogen or C1-4C1 alkyl; Z is O, S or SO and q is 1 or 2; or 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on N -(6,7-dimetöksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini. 124 65240Process according to Claim 1, characterized in that the compound to be prepared is N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine. 124 65240 2. NH2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aryyli-sulfonyylihalogenidin kanssa, jolla on kaava (VII) 123 65240 ArS02X (VII) jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, tai G 2 b) N -substituoidusta N -aryylisulfonyyli-L-arginiini-amidista, jolla on kaava (XX) ”V x: - n - ch2ch2ch2chcor HN R" HNSO, (XX) I 1 R· Ar jossa R ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä, R' ja R" merkitsevät vetyä tai guanidinoryhmän suojaryhmää ja ainakin toinen ryh-mistä R' ja R" on guanidinoryhmän suojaryhmä, poistetaan N - substituentti, tai 2 c) N -aryylisulfonyyli-L-arginyylihalogenidi, jolla on kaava (XXII) “S* "JjC - N - CH2CH2CH2CHCOX H2N*^ h HNS02 (XXII) Ar jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan aminohappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava (IV) RH (IV) jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.2. NH 2 wherein R is as defined above is reacted with an arylsulfonyl halide of formula (VII) 123 65240 ArSO 2 X (VII) wherein Ar is as defined above and X is halogen, or G 2 b) N-substituted N- arylsulfonyl-L-arginine amide of formula (XX) "V x: - n - ch2ch2ch2chcor HN R" HNSO, (XX) I 1 R · Ar where R and Ar are as defined above, R 'and R "are as defined above hydrogen or a guanidino protecting group and at least one of R 'and R "is a guanidino protecting group, the N substituent is removed, or 2 c) N-arylsulfonyl-L-arginyl halide of formula (XXII)" S * "JjC - N - CH2CH2CH2CHCOX H2N * ^ h HNSO2 (XXII) Ar wherein Ar is as defined above and X is halogen is reacted with an amino acid derivative of formula (IV) RH (IV) wherein R is as defined above and, if desired, a compound of formula I obtained converted to a pharmaceutically acceptable salt. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on N -(7-metoksi-2-naftyylisulfo-nyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini.Process according to Claim 1, characterized in that the compound to be prepared is N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on N -(6,7-dimetoksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiini.Process according to Claim 1, characterized in that the compound to be prepared is N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on N -(6,7-dimetoksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiinietyyliesteri.Process according to Claim 1, characterized in that the compound to be prepared is N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on N -(4,6-dimetoksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiini.Process according to Claim 1, characterized in that the compound to be prepared is N- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine. 6. COORn \(ch2 jossa R^ on vety tai C^-C^g-alkyyli; i on 0 tai 1; Ar on naftyyli; 5,6,7,8-tetrahydronaftyyli; naftyyli, jonka vähintään yhtenä substituenttina on halogeeni, nitro, syaani, hydroksi, C^-C^g-alkyyli, C^-C^g-alkoksi tai C2_C2Q~dialkyyliamino; fenyyli; fenyyli, jonka vähintään yhtenä substituenttina on halogeeni, C^-C^Q-alkyyli tai C^C^-alkoksi; tai tunnettu siitä, että a) L-arginiiniamidi, jolla on kaava (VI) - N-CH2CH2CH2CHCOR (IV) H„N^ 1 16. COOR 11 (ch 2 wherein R 1 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; i is 0 or 1; Ar is naphthyl; 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl; naphthyl having at least one substituent halogen, nitro, cyano, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or C 2 -C 20 dialkylamino, phenyl, phenyl having at least one substituent halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyl; C 1-4 alkoxy, or characterized in that a) L-argininamide of formula (VI) -N-CH 2 CH 2 CH 2 CHCOR (IV) H 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on N -(7-metoksi-2-naftyylisulfo-nyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiini.Process according to Claim 1, characterized in that the compound to be prepared is N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on N - (5,6,7,8-tetrahydro-1-naf-tyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)-glysiini.Process according to Claim 1, characterized in that the compound to be prepared is N- (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on N -(7-metoksi-2-naftyylisulfo-nyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrofurfuryyliglysiini.Process according to Claim 1, characterized in that the compound to be prepared is N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on N -(7-metyyli-2-naftyylisulfo-nyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrofurfuryyliglysiini.Process according to Claim 1, characterized in that the compound to be prepared is N- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine. 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on N -(6,7-dimetoksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginyyli-N-tetrahydrofurfuryyliglysiini.Process according to Claim 1, characterized in that the compound to be prepared is N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine. 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettava yhdiste on 1-^N -(6,7-dimetoksi-2-naftyy-lisulfonyyli)-L-arginyyli7~4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo.Process according to Claim 1, characterized in that the compound to be prepared is 1- [N- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid. 13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on 1-/N -(7-metoksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginyyli7~4-metyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo.Process according to Claim 1, characterized in that the compound to be prepared is 1- [N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid. 14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on 1-^N-(7-metoksi-2-naftyyli-sulfonyyli)-L-arginyy4-etyyli-2-piperidiinikarboksyylihappo.Process according to Claim 1, characterized in that the compound to be prepared is 1- {N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-4-ethyl-2-piperidinecarboxylic acid. 15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste , jolla on D-konfiguraatio hiili-atomissa, johon karboksyyliryhmä tai sen esteri on liittynyt. 125 6 5 2 4 0Process according to Claim 1, characterized in that a compound having the D-configuration on the carbon atom to which the carboxyl group or its ester is attached is prepared. 125 6 5 2 4 0
FI763528A 1975-12-09 1976-12-08 PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NOS-ANTITROMBINERS ANAENDBARA N2-ARYLSULFONYL-L-ARGININAMIDER OCH DERAS PHARMAC EUISKT GODTAGBARA SALTER FI65240C (en)

Applications Claiming Priority (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/638,985 US4055636A (en) 1974-11-08 1975-12-09 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US63898575 1975-12-09
US64652276 1976-01-05
US05/646,522 US4018915A (en) 1976-01-05 1976-01-05 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US64921976 1976-01-14
US05/649,219 US4018913A (en) 1976-01-14 1976-01-14 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/653,217 US4055651A (en) 1974-11-08 1976-01-28 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US65321776 1976-01-28
US65601476 1976-02-06
US05/656,014 US4041156A (en) 1974-11-08 1976-02-06 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/656,870 US4046876A (en) 1974-11-08 1976-02-10 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US65687076 1976-02-10
JP3062176 1976-03-19
JP3062176A JPS52113919A (en) 1976-03-19 1976-03-19 Preparation of tertiary alkylester of n-substituted amino acid or thei r acid salts
US66974376 1976-03-24
US05/669,743 US4070457A (en) 1974-11-08 1976-03-24 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US70753676 1976-07-22
US05/707,536 US4036955A (en) 1976-07-22 1976-07-22 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/713,486 US4073914A (en) 1974-11-08 1976-08-11 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US71348676 1976-08-11
US72347476 1976-09-14
US05/723,474 US4096255A (en) 1974-11-08 1976-09-14 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides, and pharmaceutical salts, compositions and methods
US72805176 1976-09-30
US05/728,051 US4104392A (en) 1974-11-08 1976-09-30 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI763528A FI763528A (en) 1977-06-10
FI65240B true FI65240B (en) 1983-12-30
FI65240C FI65240C (en) 1984-04-10

Family

ID=27583260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI763528A FI65240C (en) 1975-12-09 1976-12-08 PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NOS-ANTITROMBINERS ANAENDBARA N2-ARYLSULFONYL-L-ARGININAMIDER OCH DERAS PHARMAC EUISKT GODTAGBARA SALTER

Country Status (12)

Country Link
BE (1) BE849196A (en)
CA (1) CA1102316A (en)
DD (1) DD128681A5 (en)
DE (1) DE2655636A1 (en)
DK (1) DK154289C (en)
FI (1) FI65240C (en)
FR (1) FR2334349A1 (en)
GR (1) GR63103B (en)
LU (1) LU76347A1 (en)
NL (1) NL177747C (en)
NO (1) NO145379C (en)
PT (1) PT65934B (en)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8203887D0 (en) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab NEW TROMBIN INHIBITIVE ASSOCIATIONS
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AU756696B2 (en) * 1997-07-31 2003-01-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE60043692D1 (en) 1999-01-22 2010-03-04 Elan Pharm Inc ACYL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO VLA-4
US6545003B1 (en) 1999-01-22 2003-04-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO2000043415A1 (en) * 1999-01-25 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
BRPI0616687A2 (en) 2005-09-29 2011-06-28 Elan Pharm Inc pyrimidinyl amide compounds that inhibit vla-4 mediated leukocyte adhesion
CN101273035A (en) 2005-09-29 2008-09-24 伊兰制药公司 Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
JP5135235B2 (en) 2006-02-27 2013-02-06 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Pyrimidinylsulfonamide compounds that inhibit leukocyte adhesion mediated by VAL-4
JP2012525336A (en) 2009-04-27 2012-10-22 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Alpha-4 integrin pyridinone antagonist

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL165652C (en) * 1973-08-13 1981-05-15 Mitsubishi Chem Ind METHOD FOR PREPARING AN ANTI-THROMBOSIS ACTION PREPARATION AND / OR BLOOD THROMBINE DIAGNOSTIC BASED ON L-ARGININE DERIVATIVES, THE PREPARED PREPARATION, THE PREPARED DIAGNOSTIC AND METHOD OF PREPARATION.

Also Published As

Publication number Publication date
FR2334349A1 (en) 1977-07-08
BE849196A (en) 1977-06-08
DK550576A (en) 1977-06-10
NL7613660A (en) 1977-06-13
NO764186L (en) 1977-06-10
CA1102316A (en) 1981-06-02
DD128681A5 (en) 1977-12-07
NL177747C (en) 1985-11-18
LU76347A1 (en) 1977-06-24
NL177747B (en) 1985-06-17
DE2655636A1 (en) 1977-06-23
GR63103B (en) 1979-09-05
DE2655636C2 (en) 1993-03-11
PT65934B (en) 1978-06-13
FR2334349B1 (en) 1983-07-22
FI763528A (en) 1977-06-10
DK154289C (en) 1989-03-28
PT65934A (en) 1977-01-01
NO145379C (en) 1982-03-10
DK154289B (en) 1988-10-31
FI65240C (en) 1984-04-10
NO145379B (en) 1981-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI65240B (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NOS-ANTITROMBINERS ANAENDBARA N2-ARYLSULFONYL-L-ARGININAMIDER OCH DERAS PHARMAC EUISKT GODTAGBARA SALTER
US5807891A (en) Antiviral ethers of aspartate protease substrate isosteres
US7244758B2 (en) N-type calcium channel blockers
US4018915A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
AU2002255077B2 (en) Derivatives of N-(arylsulfonyl)beta-aminoacids comprising a substituted aminomethyl group, the preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same
DE60022508T2 (en) INHIBITORS OF SERIN PROTEASES
US8785473B2 (en) Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor
US4036955A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4055636A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4041156A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4104392A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them
WO1996010562A1 (en) 1-acyl-4-aliphatylaminopiperidine compounds
JP2007518742A (en) 3-Aminopyrrolidine derivatives as N-type calcium channel blockers
AU714523B2 (en) Chromone derivatives
US4069318A (en) N2 -Alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4071621A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4125604A (en) N2-Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
EP0185079B1 (en) N-substituted butyramide derivatives
US4073892A (en) N2 -alkoxynaphthylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
PL111920B1 (en) Preparation of novel n 2 upwards-arylosulfonyl-l-argininoamides
EP0053017A1 (en) Amide derivatives
US4073891A (en) N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4073916A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4072744A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4072743A (en) N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: MITSUBISHI KASEI CORPORATION