CS228103B2 - Production of n-2-arylsulphonyl-l-arginiamides and their salts - Google Patents

Production of n-2-arylsulphonyl-l-arginiamides and their salts Download PDF

Info

Publication number
CS228103B2
CS228103B2 CS768025A CS802576A CS228103B2 CS 228103 B2 CS228103 B2 CS 228103B2 CS 768025 A CS768025 A CS 768025A CS 802576 A CS802576 A CS 802576A CS 228103 B2 CS228103 B2 CS 228103B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
alkoxy
arginyl
Prior art date
Application number
CS768025A
Other languages
English (en)
Inventor
Shosuke Okamoto
Ryoji Kikumoto
Kazuo Ohkubo
Tohru Tazuka
Shinji Tonomura
Akiko Hijikata
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/638,985 external-priority patent/US4055636A/en
Priority claimed from US05/646,522 external-priority patent/US4018915A/en
Priority claimed from US05/649,219 external-priority patent/US4018913A/en
Priority claimed from US05/653,217 external-priority patent/US4055651A/en
Priority claimed from US05/656,014 external-priority patent/US4041156A/en
Priority claimed from US05/656,870 external-priority patent/US4046876A/en
Priority claimed from US05/669,743 external-priority patent/US4070457A/en
Priority claimed from US05/707,536 external-priority patent/US4036955A/en
Priority claimed from US05/713,486 external-priority patent/US4073914A/en
Priority claimed from US05/723,474 external-priority patent/US4096255A/en
Priority claimed from US05/728,051 external-priority patent/US4104392A/en
Application filed by Mitsubishi Chem Ind filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Priority to CS76902A priority Critical patent/CS228113B2/cs
Publication of CS228103B2 publication Critical patent/CS228103B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/22—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one naphthalene or hydrogenated naphthalene ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby N2-arylsulfonyl-L-argininamidů a jejich solí s netoxiCkými kyselinami, které je možno použít jako prostředků proti trombóze vzhledem k jejich velmi nízké toxicitě.
Je známa celá řada obdobných sloučenin, které mají význam, při léčbě trombózy, například N2-(p-tolyisulfonyl)-L·-argininové estery jsou látkami, které účinným způsobem rozpouštějí krevní sraženiny, jak bylo popsáno v US patentu č. 3 622 615.
Zvláštní skupinou sloučenin, které jsou vysoce· specifickými inhibitory trombinu a jsou průto vhodné k zábraně trombózy, jsou estery nebo amidy N2-dahsyl-L-argininu.
Presto je zapotřebí většího množství vysoce specifických inhibitorů trombinu, zejména takových, které mají nízkou toxicitu.
Nyní bylo zjištěno, že ^-aryteulfonyl-L-argininamidy mají antítrombotickou účinnost i velmi nízkou toxicitu pří téže relativní účinnosti jako N2-dansyl-L-argininové estery nebo amidy.
Předmětem, vynálezu je tedy způsob výroby N2-arylsulfonyl-L-argininamldů a jejich solí obecného vzorce I
HN
X
C—N—CH2CH2CH2CHCOR Z l· H2N H
I
HNSO2
Ar (I) kde
R znamená
1.
Ri
Z —N \
(CH2)nCOOR2 kde
Ri znamená alkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkinyl o 3 až 100 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylthioalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfinylalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 w-··'·
až 10 atomech uhlíku, ' karboxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkyl o 3 až 10 atomech . uhlíku, alkylkarbonylalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 15 atomech uhlíku, α-karboxyalkyl o 8 . až 15 . atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, popříp. substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, ' 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až ' 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem ' o 1 . až 5 atomech uhlíku, tetrahydro-2-[3- nebo -4-jpyranylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, l,4-dioxa-2-cyklohexyímethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým ' zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, 2-thenyl, 3-thenyl, tetrahydro-2-thenyl, - popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o.l až 5 ' atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech ' uhlíku a - -tetrahydiOhydro-3-thenyl, popřípadě - -substituovaný .alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku.
Rz znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a 5-indanyl a n znamená celé číslo 1, 2 nebo - 3,
2. ......
.....R3
Z —N \
CH-(CH2)mCOOR5 kde
Rj znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 10 atomech · uhlíku, alkinyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylthioalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfinylalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, karboxyalkyl o 2 až . 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkylkarbonylalkyl o 3 až . 10 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 15 atomech uhlíku, a-karboxyaralkyl o 8 až 15 atomech uhlíku, .cykloalkyl o 3 až '10 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, furfuryl, tet rahydrofurfuryl, - popřípadě. . substituovaný alespoň jedním . alkylovým zbytkem - o- 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem ol až 5 atomech uhlíku, 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým . zbytkem o 1 až 5 atomech . uhlíku, . tetrahydro-2-(3- nebo . -4-jpyranylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/ /nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech .uhlíku, l,4-dioxa-2-cyklohexylmethyl, popřípadě . substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech . uhlíku, . 2-thenyl, 3-thenyl, tetrahydro-2-thenyl, . ' popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5' atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech . . uhlíku . a tetrahydro-3-thenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo ' alkoxylovým zbytkem ' o 1. áž 5 atomech uhlíku,
Rá znamená alkyl o ' 1 až 10 atomech uhlíku, . karboxyl, alkoxykarbonyl ' o 2 až 10 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substítuovaný alespoň ' jedním ' alkylovým'' zbytkem 'o 1 až 5 . atomech . uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o ' 1 až 5 ' atomech uhlíku, ' aralkyl - ó 7 až 12 atomech uhlíku a na jádře substituovaný benzyl, kde substituentem je alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
Rs znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku,. aralkyl o . 7 až .. 12 .atomech . uhlíku, nebo . 5-indanyl a
m. znamená celé číslo ' 0, 1 nebo 2,
kde ....·'
R6 znamená . skupinu '—GOORs, kdé. Ra znamená . atom . vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, . aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a 5-indanyl,
R7 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 . atomech uhlíku, fenyl, alkoxyskupinu . o 1 až 5 atomech uhlíku nebo karboxyskupinu, p je celé číslo 1 až 5,
Re je substituován v poloze 2 nebo 3,
R7 . může být substituován v poloze 2, . 3, 4, 5 . nebo 6,
COORg
přičemž tato skupina je popřípadě substituována alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, kde
R9 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a 5-indanyl a r znamená celé číslo 1, 2, 3 nebo 4,
skupina, hydroxyl, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 10 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 2 až 20 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 10 atomech uhlíku a dialkylaminoskupina o 2 až 20 atomech uhlíku, dále může Ar znamenat aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku, nebo skupiny
kde
Rio znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a 5-indanyl,
Z znamená oxyskupinu, thioskupinu nebo sulflnylovou skupinu a q znamená celé číslo 0 nebo 1,
kde
Rn znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a 5-indanyl, i znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, j znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, součet i + j je roven 1 nebo 2, a
Ar znamená naftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, naftyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, kyano-
popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, kde
R12 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo alkoxyl o 1 až 10 atomech uhlíku, a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, přičemž se odstraní NG-substituent z NG-substituovaného-N2-arylsulfonyl-L-argininamidu obecného vzorce
HN \ .
C—N—CH2CH2CH2CHCOR ,
Z I I
HN R“ HNSO2
I' I R* Ar kde
R a Ar mají . svrchu uvedený význam a
R‘ a R“ znamenají atom vodíku nebo ochrannou skupinu na guanidinové skupině, přičemž alespoň jeden ze substituentů znamená tuto ochrannou skupinu, tak, že se uvede ve styk NG-substituovaný-N2-arylsulfonyl-L-arglninamid s kyselinou, nebo se hydrolyzuje NG-substituovaný-N2-arylsulfonyl-L-argininamid za přítomnosti katalyzátoru aktivujícího vodík ve vodíkové atmosféře a pak se popřípadě reakční směs hydrolyzuje.
Vhodným významem Ri ve vzorci I je alkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, jako propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl a oktyl, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, jako allyl, alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, jako 2-propinyl, alkoxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, jako
2-methoxyethyl, 2-methoxypropyl, 2-ethoxyethyl a 3-methoxypropyl, alkylthioalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, jako 2-ethylthioethyl a
2-methylthioethyl, alkylsulfinylalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, jako 2-ιηθ№ν^υΗ^1θthyl, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomch uhlíku, jako · 2-hydroxyethyl a 3-hydroxybutyl, karbo^^<^llkyl o 2 až 7 atomech uhlíku, jako 1-karboxybutyl, alkoxykarbonylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, jako 2-ethoxykarbonylethyl, aralkyl o 7 až 10 atomech uhlíku, jako benzyl a fenethyl, α-karboxyaralkyl o 8 až 12 atomech uhlíku, jako 'α-karboxyfenethyl, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklohexyl a cykloheptyl, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, jako cyklohexylmethyl, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl,
2- thenyl, 3-thenyl, tetrahydro-2-thenyl a tetrahydro-3-thenyl.
Výhodným významem R3 ve vzorci I je atom- vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, jako methyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl a oktyl, alkenyl o ' 3 až 6 atomech uhlíku, jako allyl, alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, jako 2-propinyl, alkoxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, jako 2-methoxyethyl, 2-methoxypropyl, 2-tthoxyetleyl a 3-methoxypropyl, alkylthioalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, jako ^^i^ei^^lthioethyl a 2--nethylthioethyl, alkylsulfinylalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, jako 2-methylsuШnyleteyl, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako 2-hydroxyethyl a
3- hydroxybutyl, karboxyalkyl o 2 až 7 atomech uhlíku, jako 1-karboxybutyl, alkoxykarbonylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, jako t-etlloxykarЪoneletlΊyl, aralkyl o 7 až 10 atomech uhlíku, jako benzyl a fenethyl, a-karboxyara!kynyl o 8 až 12 atomech uhlíku, ja ko α-karboxyfenethyl, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, jako cyklopropyl, cyklohexyl a cykloheptyl, cykloalkylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, jako cyklohexylmethyl, - furfuryl, tetrahydrofurfuryl, 3-furylmethyl, tetrahydro^-furylmethyl, 2-thenyl, 3-thenyl, tetrahydro^-thenyl a tetrahydro-3-thenyl.
Vhodným významem R4 ve vzorci I je alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, jako methyl, a propyl, karboxyl, alkoxykarbonyl o 2 až 5 atomech uhlíku, jako ethoxykarbonyl, aralkyl o· 7 až 10 atomech uhlíku, jako ' benzyl, a na jádře substituovaný benzyl, kde substituentem je alkoxyl o 1 až 3 atomech uhlíku, jako 4:iňethoxybenzyl.
Vhodným významem R7 ve vzorci I je atom vodíku, alkyl o 1 · až 6 - · atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl a isopropyl, · fenyl a karboxyl · a · vhodnou polohou R7 je 2, 4 nebo 6.
Vhodnými skupinami ccow
jsou 3-karboxy-4-morfolinový zbytek, 3-karboxy-4-thlomorfolinový zbytek, l-oxo-3-karboxy-4-thiomorfolinový zbytek a 4-karboxy^-thiazolidinyl.
Vhodnými skupinami
COOW
jsou 2-kaгboxy-l,2,3,4-tt!tI·ahedro---ceinolyl,
3-karboxy-l,3,3,4-telrahy0-o-2-isocninolyl, 1-karboxy-l,2,3,4-tetraeydro-2-isochinolyl, 2-karboxy-l-indolinyl a l-karboxy-2-isoindolinyl.
Vhodným významem R2, Rs, Re, R9, R10 a R11 ve vzorci Ϊ je atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, terc.butyl a oktyl, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, jako fenyl a m-tolyl, aralkyl o 7 až - 10 atomech uhlíku, jako benzyl a 5-indanyl.
Vhodným významem Ar ve vzorci I je naftyl, jako 1-naftyl · a 2-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl, jako 5,6,7,8-tetraaeУro-llnaltyl · a rj^J^-teerahydro^-naftyl, naftyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, jako chloru a bromu, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl a isopropyl, alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku, jako methoxyl a ethoxyl, dialkylaminoskupina o 2 až 10 ato228103
mech uhlíku, jako dimethylaminoskupina a dlethylaminoskupina, fenyl, fenyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, jako chloru, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl a isopropyl a alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku, jako methoxyl, aralkyl o 7 až 10 atomech uhlíku, jako fenethyl,
jako
Výhodnými skupinami Ar jsou 1-naftyl, 2-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 5-chlor-l-naftyl, 6-chlor-2-naftyl, 6-brom-l-naftyl, 5-hydroxy-l-naftyl, 7-hydroxy-2-naftyl, 6-methyl-2-naftyl, 6-methyl-l-naftyl, 7-methyl-l-naftyl, 7-methyl-2-naftyl, 6-ethyl-2-naftyl, 6,7-dimethyl-l-naftyl, 6,7-dimethyl-2-naftyl, 6-isopropyl-2-naftyl, 5-methoxy-l-naftyl, 6-methoxy-2-naftyl, 7-methoxy-2-naftyl, 4,6-dimethoxy-2-naftyl,
6,7-dimethoxy-2-naftyl, 6,7-dlethoxy-2-naftyl, 5-dimethylamino-l-naftyl, 5-dimethylamino-2-naftyl, 5-diethylamino-l-naftyl, 6-dimethylamino-l-naftyl, 6-dimethylamino-2-naftyl, 4-chlorfenyl, 2,4,5-trichlorfenyl, p-tolyl, anisyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl,
Příkladem N2-arylsulfonyl-L-argininamidů s dostatečnou účinností jsou tyto látky:
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl )-L-arginyl-N-propylglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf ty lsulf ony 1) -L-arginyl-N-propylglycin ve formě terc.butylesteru;
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycin, terc.butylester N2-(6,7-dimethoxy-2-hafty lsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycinu,
N2- [ 6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-isobutylglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-pentylglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf ty lsulf onyl) -L-arginyl-N-hexylglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arglnyl-N-oktylglycln,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycin,
N2- (6,7-diethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycin,
N2- (6-methoxy-2-nafty lsulf onyl )-L-arginyl-N-butylglycin,
N2- (5-methoxy-l-naf ty lsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycin,
N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-propylglycin,
N2- (7-methoxy-2-naf tylsulfonyl) -L-arglnyl-N-butylglycin,
N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-pentylglycin,
N2 (2-naftylsulf ony 1) -L-arginyl-N-butylglycin, ethylester N2-(2-naftylsulfonylJ-L-arglnyl-N-butylglycinu, benzylester N2- (2-naftylsulfony 1) -L-arginyl-N-butylglycinu,
N2- (2-naftylsulfonyl] -L-arginyl-N-butyl-/3-alanin,
N2- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylsulfonyl ] -L-arginyl-N-butylglycin,
N2- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N-pentylglycin,
N2- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylsulfonyl ) -L-arginyl-N-butyl--l3-alanin,
N2- (6-br om-l-nafty lsulf ony 1) -L-arginy 1-N-butylglycin,
N2- (6--nethyl-2-naftylsulťonyl) -L-arginyl-N-pentylglycin,
N2- (7-methyl-2-naftylsulf onyl ] -L-arginyl-N-butylglycin,
N2- (5-dimethylamino-l-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycin,
N2- (6,7-ά1ιηθ№οχγ---η3 ftyteullonyl) -L-arginyl-N-allylglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-propinyl jglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) gly cin, ethylester N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arglnyl-N- (2-methoxyethyljglycinu, oktylester N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl Jglycinu,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulfonyl) -L-arginy 1-N- [ 2-methoxyethyl) glycin ' ve formě benzylesteru,
3-meUl^f enylester N2- (6,7-dimethoxy-2-naf ty lsulf onyl ) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl Jglycinu,
5-indanylester N2- (6,7-dimethGxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl Jglycinu,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl )-L-arginyl-N- (2-methoxyethyl ] -/---danm, ethylester N2- (6,7-dimethoxy-2-naftyllsulf ony 1 ] -L-arginyl-N- (2-meteGxyethyl )-^8111^,
N2- (6,7-<^d\ y-2-na a f у Isulfony 1) -N-
- () -N- (--karboxypr opyl) -L-argininamid,
N2- [ 6,7-ΰηηθΐΙιοχ7-2-η3Π713ΐιΗοη71 )-N-
- [ 2-methoxyeteyl ] -N- (--terc.butoxykarbon-lpropyl ) -L-argininamid,
N2- (6,7-d;methGxy-2-naftylsulf onyl) -N-
- (3-methGxyprGpyl Jglycin,
N2- (6,7-di.methoxy-2-η1^fty1sulfonyl) -L-arginyl-N- (ethGxyethyl ) -β-alanin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-nafty lsulf onyl )-L-arginy 1-N- (2-methoxypropyl ) glycin,
N2- [ 6,7-dimethGxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl Jglycin,
N2- [ 4,6-dimeteGxy-2-naftylsult ony 1) -L-arginyl-N-( 2-methoxyethyl Jglycin,
N2- (4,6-dimethoxy-2-nafty lsulf onyl ) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycin ve formě ethylesteru,
N2- (6-methGxy-2-nafty lsulf onyl )-L-arginyl-N- [ 2-meteGxyethyl ] glycin,
N2- (5-me boxy-l-naf ty lsulf onyl) -L-ar glnyl-N- (2-meteoxyeteyl ) glycin,
N2- (7-methGxy-2-nafty lsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl ) glycin, ethylester N2- (7-methGxy-2-naftylsulf onyl ) -L-arginyl-N- (2-meteGxyeteyl ) glycinu,
N2- (5-methoxy-1-nafty lsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl ) -/--aaanin,
N2- (1-naf tylsulf onyl ) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl )glycin,
N2- (5,6,7,8-tetraeydro-l-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-ηΐθ№οχγθ№γ1) glycin,
N2- (5-chlor-l-nafty lsulfonyl ] -L-arginyl-N-(2-methoxyethyl )glycin,
N2- (6-chlGr-2-naftylsulf onyl ) -L-arginyl-N- [ 2-methoxyethyl ) glycin,
N2- [ 7-ιηβ№-1-2-η3Η7 lsulfonyl ) -L-arginyl-N- (2-meteGxyethyl ) glycin,
N2- (7-methyl-l-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- ( 2-methoxyethyl )glycin,
N2- (6,7-dimethylll-nattylsulfGnyl) -L-arginyl -N- (2-methoxyethyl) glycin,
N2- (5-dimethylamino-l-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl ] glycin,
N2- (7-hydroxy-2-nafty lsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyeehyl) glycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N- (2-ethylthioethyl] glycin,
N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methylthioethyl ] glycin,
N2- (7-methoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methylsulfinylethyl) glycin,
N2- [ 6,7-dimethoxy-2-naf tylsulfonyl) -L-arginyl-N-( 2-hydroxyethyl)glycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftyisulÍOnyl) -L-arginyl-N- (3-hydroxybutyl) glycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf ty lsulfonyl) -L-arginyl-N- (1-karboxybutyl) glycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naí tylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-ethoxykarbonylethyl) glycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzyiglycin, terc.butylester N2- (6,7-dimethoxy-2-naftyl· sulf onyl) -L-arginy 1-N-benzylgly činu,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl ] -L-arginyl-N-fenethylglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzyl-i--alanin, terc.butylester ^-(Bbdimethoxy^-naftyl· sulf onyl) -L-arginyi-N-benzyl-/3-alamnu,
N2 (6,7-dimethoxy-2-naffylsulfonyl) -L-arginyl-NIfenethy--3-alamn,
N2- (4,6-dimethoxy-2-naf tylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzylglycin,
N2- (7-methoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N-fenethylglycin,
N2- (7-methoxy-2-nafty lsulfonyl) -L-arginyl-N-benzyl-|3-alanm,
N2- (6-methoxy-2-naftylsulí onyl ] -N-benzyl-N- (3-kar boxypr opyl) -L-argininamid,
N2- (6-methoxy-2-nafty lsulfonyl) -N-benzyl-N- (3--erc.b и tox у karbony lpropy 1) -L-argininamid,
N2- {S-methoxy-l-naftylsulf ony 1) -L-arginyl-N-benzylglycin,
N2- (2-naftylsulfony 1) -L-arginyl-N-benzyl-jl-alanin,
N2- (2-naítylsulíony 1) -L-arginyl-N-benzylglycin,
N2- (5'6'7'8-tetrahydro-l-naftyisulíonyl) -L-arginyl-N-fenethylglycin,
N2-( S^bB-tetrahydro-l-naftylsulfonyl )-L-arginyl-N-benzylglycin,
N2- (5,6,7,8-Ietrahydro-2-naftyisulíonyl ] -L-arginyl-N-benzyl-S-alanin,
N2- [ 7-methyl-2-naítylsuifonyl) -L-arginyl-N-íenethylglycin,
N2- (B^-dimeehoxy-ž-naftylsulfonyl ] -L-arginyl-N- [ α-karboxyf enethyl - glycin,
N2- (6,7-^ e^l^ioxyl^^ylsulf onyl) -L-arginyl-N-cykiohexylmethylglycin, terc.butylester N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl ] -L-arginyl-N-cyklohexylmethylglycinu,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl )-L-arginyl-N-cykloheptylglycin,
N2- (4,6-dimethoxy-2-nafty lsulf onyl) -L-arginyl-N-cyklohexyiglycin,
N2- (7-methoxy-2-naftylsuií ony 1) -LIal·ginyi-N-cykiohexyiglycin,
N2- (6-methoxy-2-naf tylsulf onyl )-L-arginyl-N-cyklohexyimethylgiycm,
N2- [ 5-methoxy-l-naítylsulí onyl) -L-arginyl-N-cyklohexylmethyl-3-aianin' terc.butylester N2- (5-methoxy-lInaítylsulfoIlyi)IL-arginyLN-c:yklohexylmethyl-|3-alaninU'
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl ] -LIarginyl-NIcyklohexyiglycin'
N2- (6'7-dimethoxy-2-naítylsulí onyl) -L-aI’ginyl-NIcyklohexyI-13-alanin' terc.butylester N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulíonyl]-L-argmyl-NIcyklohexyl-(-alaninu,
N2- (6,7-d imethoxy-2-naf tylsulfonyl)-N-cyklopropy 1-N- (2-karboxypropyl) -L-argininamid,
N2- (l-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-cyklohexylglycin,
N2- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naítyisuií onyl) -L-argmyi-N-cykiohexyigiycin,
N2- (5,6,7,8-tetrahydro-lInaíty lsulfonyl )-L-arginyl-N-cyklohexylmetylglycin,
226103
N2-(7-methyl-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-cyklohexylmethylglycin,
N-- (7-methy 1-2-naf ty lsulf onyl) -L-arginy 1-N-furfurylglycin,
N-- (7-methyl-2-naf ty lsulf onyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin,
N-- (7-methyl-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-furfurylglycin, terc.butylester N-(7-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-f urfurylglycinu,
N-- (7-methyl-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-Ň--etrahydiOfurfurylglycin,
N--( 5-dimethylaniino-l-naftylsulfonyl) -L-argmyl-N-tetrahydrofurfurylglycin,
N-- (5-chlor-l-nafty lsulfonyl) -L-arginyl-N--etrahydrofurfurylglycin,
N-- (1-nafty lsulfonyl) -L-arglnyl-N-tetrahydrofurfurylglycin,
N2- {6,7-dimethy 1-1-naf ty lsulf onyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin,
N-- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylsulfonyl .)-L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin,
N-- (G^-ďmathoxy^-naftylsulf onyl ) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin, T-ř.
' ,·
N2- (6.7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl )-L-argínyl-N-butylalanin, terc.butylester N-- (6,7-d ímethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginy--—-uty lalaninu,
N2- (6.7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl ) -L-arginyl-N-pentylalanin,
N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-benzylalanin,
N-- (6,7-d ime thoxy-2--a ftyls u lf ony 1) -L-arginyl-N-fenethylalanin,
N-- (6,7-d imethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-cyklohexylalanin,
N-- (4,6-dimethoxy-2-naftylsulf onyl )-L-arginyl-N-cyklohexylmethylalanin,
N2- (7-methoxy-2-nafty lsulf ony 1) -L-arginyl-N-propylalanin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-nafty lsulfony 1) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl ) alanin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf ty lsulf onyl) -L-arginyl-norvalin, kyselina N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfony 1) -L-arginyl-N-butylasparagová, diethylester kyseliny N2-(6,7-dlmethoxy-2-nafty lsulf onyl) -L-arginyl-N-butylasparagové, kyselina N2- (6,7-d{inethoxy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-benzylasparagová, diethylester kyseliny N2-(6,7-dimethoxy-2-naf ty lsulf onyl) -L-arginyl-N-benzylasparagové,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsultonyl ) -L-arginyl-N-methyl-Menylalanin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf ty lsulf ony 1) -L-arginyl-N- [ methyl-^- (4-methoxyfenyl) alanin, kyselina 1 - [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf ony 1 ) -L-arginyl ) -2-piperidinkarboxylová, ethyl-1- (N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf ony 1) -L-arginyl ) -2-piperidinkarboxylát, kyselina 1- [ N2- (6-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl)-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf ony 1) -L-arginyl ) -4-methyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-щethoxy-2-nattylsulfonyl )-L-arginyl ) -4-methy 1-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (5-methoxy-l-naftylsulf ony 1) -L-arginyl ) -4-methyl-2-piperidinkarboxylová, ethyl-1- [ N2- (5-me1:hoxy-l-naf tylsulfonyl) -L-arginyl) -4-methyl-2-piperidinkarboxylát, kyselina 1- [ N2- (4,6-dimethoxy-2-naftylsulfony 1) -L-arginyl ) -4-methyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (6,7-diethoxy-2-naftylsulfonyl ) -L-arginyl] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-nattylsulf ony 1) -L-arginyl) -4-ethyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl )-L-arginyl ) -4-ethy 1-2-piperidlnkarboxylová, ia kyselina 1- [ N2- [ 6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl )-L-arginyl] -4-propyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-isopr opy 1-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl ] -L-arginyl ] -6-methyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl ] -2-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina 1- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl ] -3-piperidinkarboxylová, methyl-1- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl)-L-arginyl ] -3-piperidinkarboxylát, kyselina 1- [ N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -3-piper idinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl)-L-arginyl]-2,6-piperidindikarboxylová, kyselina 1- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl ] -4-f enyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (1-naf tylsulf ony 1) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová, ethyl-1- [ N2- [ 1-naftylsulf onyl ] -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylát, kyselina 1- [ N2- (2-naf tylsulf onyl) -L-arginy 1 ] -4-isopr opyl-2-piperidinkarboxylová, ethyl-1- [ N2- (2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-isopropyl-2-piperidinkarboxylát, kyselina 1- [ N2- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-methy 1-2-piperidinkarboxylová, ethyl-1- [ N2- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylsulf onyl ] -L-arginyl ] -4-methy 1-2-piperidinkarboxylát, kyselina 1- [ N2- (6-chlor-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl ] -4-isopropyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (5-dimethylamino-l-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-methyl-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-methy 1-2-piper idinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- [7-methyl-2-naftýlsulfonyl )
-L-arginyl ] -4-ethyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-methyl-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl ] -4-isopropyl-2-piperidinkarboxylová, ethyl 1- [ N2- (7-methyl-2-naf ty lsulf onyl) -L-arginyl ] -4-isopropyl-2-piper idinkarboxylát, kyselina 1- [ N2- (6-methyl-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl ] -4-isopr opyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-methyl-2-naftylsulfony 1) -L-arginyl ] -2-hexamethy leniminkarboxylová, kyselina 4- [ N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -3-thiomorf olinkarboxylová,
4- [ N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl]-3-karboxythiomorfolin-l-oxid, kyselina 4- [ N2- [ 6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl ] -3-morfolinkarboxylová, kvselma 4-[N2-(7-methoxy-2-naftylsulfonyl )-L-arginyl] -3-morfolinkarboxylová, kyselina 3-[ N2- [7-methoxy-2-naftylsulf onyl ) -L-arginyl ] -4-thiazolidinkarboxylová, kyselina 2-[ N2- (8,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl ) -L-arginyl ] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina 2-[ N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf ony 1) -L-arginyl ] isoindolin-1-karboxylová,
N2- (4-chlorfenylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycin,
N2- [ 3,4,5-trichlorfenylsulfonyl )-L-arginyl-N-butylglycin,
N2-tosyl-L-arginyl-N-butylglycin,
N2- [ 4-methoxyfenylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzylglycin,
N2-(3,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-L-arginyl· -N-[2-methoxyethyl)glycin,
N2- (3,4,5-trimethoxyf enylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl Jglycin
N2-fenethylsulfonyl-L-arginyl-N-furfurylglycin,
Ν2- (l,4-benzodioxan-6-sulf onyl) -L-arginy 1-N- (2-methoxyethyl )glycin,
N2- (6,7-ethylendioxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- [ 2-methoxyethy l)glycin a kyselina 1- [ N2- (2-dibenzof uranyl) -L-arglnyl]-2-piperidinkarboxylová.
Ze sloučenin podle vynálezu jsou vzhledem ke své vysoké antitrombotické účinnosti a nízké toxicitě zvláště výhodné tyto látky:
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycin,
N2- [ 7-m ethoxy-2-nafty lsulfonyl) -L'-^-^]rginyl-N-bi^rtylglycin,
N2- (6,7-dimcthoxy-2-naftylsulf()nyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycin, ethylester N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginy 1-N- (2-me thoxy e 1) glycinu,
N2- (4,6-dimethoxy-2-naf tylsulfonyl )-L-arginyl-N- (2-methoxyethyl Jglycin,
N2- {7-methoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginy 1-N- (2-methoxyethyl) glycin,
N2- [5,6,7,8--tttahydro-l-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl ) glycin,
N2-(7-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginy 1-N-tetrahydrofurfurylglycin.
N2- (7-methyl-2 -naftylsulf onyl) -L-arginyl-N--:etrahydrofurturylglycin,
N2- (6,7-dime thoxy -2 ma ftylsulf onyl) -L-arginyl-N-tetrahydrotuгturylglycin, kyselina 1- [ N2- [ 6,7-dimethoxy-2-naftylsulf ony 1) -L-arginyl ] -4-methy 1-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-methoxy-2-naftylsultonyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piper idinkarboxylová a kyselina 1- [ N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-piperidinkarboxylová.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.
)e zřejmé, že uhlíkový atom těchto látek, na nějž se váže karboxylová skupina nebo esterová skupina může být asymetrický, takže vznikají opticky aktivní isomery, a to Da L-diastereoisomery a jejich racemická směs.
Pokud jde o účinnost těchto - sloučenin, jsou sloučeniny v konfiguraci D účinnější než sloučeniny v konfiguraci L a racemáty, přestože i tyto formy mají určitou antitrombotickou účinnost. Svrchu uvedené sloučeniny byly uvedeny pouze proto, aby byla zřejmá různost struktury sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I tvoří adiční soli s celou řadou anorganických i organických kyselin. Řada těchto látek, obsahujících volnou karboxylovou skupinu, v nichž svrchu uvedené substituenty znamenají atom vodíku, tvoří soli s velkým množstvím anorganických i organických - zásad.
Reakční produkty je možno izolovat. ve volné formě nebo ve formě jejich -solí. . Mimoto je možno tyto látky získat ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí tak, že se volné látky uvedou v reakci - s kyselinou, například chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, octovou, citrónovou, maleinovou, jantarovou, mléčnou, vinnou, glukonovou, benzoovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou apod. Obdobně je možno výsledný produkt získat ve formě farmaceuticky přijatelné soli tak, že se některé z volných karboxylových kyselin uvedou v reakci se zásadou, například hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, hydroxidem amonným, triethylaminem, prokainem, dibenzylaminem, N,N‘-dibenzylethylendiaminem, N-ethylpiperidinem apod.
V případě, že se působí na sůl zásadou nebo kyselinou, je možno získat zpět volné amidy.
)ak již bylo svrchu uvedeno, mají sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli vysokou specifickou inhibiční účinnost proti trombinu a současně malou toxicitu, takže- je možno je použít jako diagnostické látky pro stanovení trombinu v krvi a/nebo k zábraně a prevenci trombózy.
Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno použít jako inhibitory shlukování krevních destiček.
Antitrombotická účinnost N2-arylsulfonyl-L-argininamidu podle vynálezu byla srovnávána s účinností známé antitrombotické látky, methyleste-ru N2- (p-tolylsulfonyl) -L-argininu stanovením doby -srážlivosti, ovlivňované fibrinogenem. Toto stanovení bylo prováděno tímto způsobem:
0,8 ml roztoku fibrinogenu, který byl připraven rozpuštěním 150 mg -hovězího - fibrinogenu (Cohnova frakce i) ve 40 ml boritanového pufru o pH 7,4 se smísí s 0,1 -ml boritanového pufru o pH 7,4 v případě kontrolního roztoku nebo se vzorkem v témže pufru, načež se k oběma roztokům v ledové lázni přidá 0,1 ml roztoku - trombinu o koncentraci 5 jednotek/ml.
Okamžitě po promísení se reakční - směs přenese z ledové lázně do lázně o teplotě 25 °C. - Doba koagulace - se měří jako doba od přenesení do lázně o teplotě 25 - °C - do - - první ho objevení fibrinových látek. V případě, že nebyla · přidána žádná účinná látka, bylo toto období 50 až 55 sekund. Experimentální výsledky jsou uvedeny v tabulce I. Pod pojmem „koncentrace“, jíž je zapotřebí k dvojnásobnému prodloužení „koagulace“, znamená koncentraci účinné látky, která prodlouží·'· dobu koagulace z 50 až 55 sekund na 100 až 110 sekund.
Tato doba koagulace se dosáhne při použití známého antitrombotického činidla, tj. methylesteru N2- (p-tolylsulfony 1) -L-argininu v· množství 1100 μιηοΐ. Inhibitory podle vynálezu jsou v tomto směru srovnány v tabulce I při uvedení substituentů R a Ar a adiční skupiny.
V případě, že se roztok sloučeniny podle vynálezu · podá · nitrožilně, udrží se vysoká antitrombotická účinnost v oběhu 1 až 3 hodiny. Biologický poločas antitrombotické sloučeniny podle vynálezu v krevním oběhu je přibližně 60 minut. Přitom se neprojevilo porušení jiných fyziologických pochodů u pokusných zvířat, například krysy, králíka, psa a šimpanze. Pokusný pokles fibrinogenu u zvířat, způsobený infuzí trombinu bylo · možno uspokojivým způsobem vyrovnat současnou infuzí sloučenin podle vynálezu.
Hodnoty · LDso pro sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce:
LDso Sloučenina (mg/kg)
N2- (7-methyl-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycin > 1500
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-
- (2-methoxyethyl) glycin 1900 2400
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-argin.yl-N-
- {2-ethoxyethyl) -js-alanin G60—1000
N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-(2-methoxyethyl) glycin2000
N2-( 5,6,7,8--6^7^0.ro-1-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-( 2-methoxyethyl )glycin>1500
N2- (6,7-diπl6thylll-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-(2-methoxyethyl) glycin>1500
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-(2-ethylthioethyl) glycin>1000
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl) -L-argin.yl-N-benzylglycin>1000
Sloučenina
N2-(4,6-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-benzylglycin
N2- (5-me'thoxy-l-naf tylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzylglycin
N2- [ 6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N-fenethylglycin
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyklohexylglycin
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl )-L-arginyl-N-cyklohexylmethylglycin
N2- (7-methyl-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfui^ylglycin
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylalanin
N2- (4,6-dimethoxy-2-naftylsulf onyl)-L-arginyl-N-cyklohexylmethylalanin kyselina l-[N2-(6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl ] -2-piperidinkarboxylová ethyl- [ 1-N2- (7-methoxy-2-naf ty lsulf ony 1) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidmkarboxylát
1- | NM L sulfonyl) -L-arginyl] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina kyselina l:[N2-[l-naftyisulfonyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina l-[N2-(5-dimethylamino-l-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -2-píperidi nkarboxylová kyselina 4-[N2-(7-methoxy-2-naf tylsulf ony 1) -L-arginyl ] -3-morfolinkarboxylová
LDso (mg/kg) >1000 >1000 >1500 >1500 >1500
600
620 >1500 >1500
1500
670—1000
670—1000
700—1000
700—1000 >1000 ' LDso
Sloučenina (mg/kg) kyselina2-[N2-(6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L^í^rginyl ] -1,2,3,4-teerahydroisochinolin-3-karboxylová >1000 a
kyselina 2-[N2t(6,7-dimethoxyt
-2-naf tylsulfonyl) -L-arginyl ] -1-isoiridolinkarboxylová > 1000
Akutní toxicita byla stanovena intraperitoneálním podáním sloučenin obecného vzorce I myším samcům o hmotnosti 20 g v rozmezí 1 000 až 10 000 mg/kg tělesné hmotnosti.
Na druhé straně jsou _ hodnoty LDso pro N2-dansyl-N-butyl-L-argininamid a N2-dansyl-N-mehyl-N-butyl-L-argininamid 75 až 70 mg/ /kg.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jako takové nebo spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči, jejichž podíl závisí na rozpustnosti a chemické povaze účinné látky, cestě podání a dalších faktorů. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat nitrosvalově, nitrožilně nebo podkožně ve formě sterilních roztoků s obsahem dalších složek, například chloridu sodného nebo glukózy k dosažení isotonicity roztoku. Při perorálním podání je možno použít tablety, kapsle nebo granule s obsahem škrobu, laktózy, sacharózy apod. Sublinguální aplikace je možná zejména při smíšení účinné látky s cukrem nebo kukuřičným sirupem, chuťovými látkami a barvivý s následnou dehydrací a lisováním. Při perorálním podání roztoků obsahují tyto roztoky obvykle chuťové látky a barviva. Vhodnou dávku a cestu podání stanoví lékař. Při perorálním podání je obvykle možno podat větší množství nebo účinnější sloučeninu k dosažení téhož- účinku jako při parenterálním podání. Účinná dávka - je obvykle 10 až 50 mg/kg parenterálně nebo 10 až 500 mg/kg perorálně.
Vynález bude osvětlen dále v příkladech.
Příklad 1
A. NG-nitro-N2-(terc.butoxykarbonyl )-L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycin ve formě ethylesteru
K míchanému roztoku 28,3 g NG-nitro-N2-(terc.butoxykarbonyl j-L-argininu ve 450 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 12,4 ml triethylaminu najednou a 12,4 ml isobutylchlormravenčanu, přičemž se teplota udržuje na hodnotě —5 °C. Po 15 minutách se přidá ještě 14,2 g ethylesteru N-( 2-methoxyethyl jglycinu a směs se míchá 15 minut při teplotě —5 °C a pak se zahřeje na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozpustí ve 400 ml ethylacetátu a roztok se postupně promývá 200 ml vody, 100 ml 5% - roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 - ml - - 10% kyseliny citrónové a 200 ml vody. Pák se - ethylacetátový roztok vysuší bezvodým síranem - sodným. Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí ve - 20 ml chloroformu - a roztok se nanese na sloupec - o rozměrech 80 X 6 cm s obsahem. 500 g silikagelu v chloroformu. Sloupec se,., vymývá nejprve chloroformem a pak 3% - -methanolem v chloroformu. Frakce, vymyté - druhým typem rozpouštědla se odpaří dosucha, čímž se ve výtěžku 63 % získá 25,8 g ethylesteru NG-nitro-N2- (terc.butoxykarbonyl) -L-arginyl-N-(2-methoxyethyl jglycinu ve formě - sirupu.
Infračervené spektrum v KBr má následující maxima při 3300, 1740, 1690 cm-1.
B. NG-nitro-L-arginyl-N-( 2-methoxyethyl Jglycin ve formě ethylesterhydrochloridu
K míchanému roztoku 29,8 - g ethylesteru NG-nitro-N2- (terc.butoxykarbonyl) -L-arginyl-N-(2-methoxyethyl Jglycinu v 50 ml ethylacetátu se přidá 80 ml 10% bezvodého roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu při teplotě 0 °C. Po 3 hodinách se k tomuto roztoku přidá 200 ml bezvodého ethyletheru, čímž vznikne viskózní olejovitý produkt.
Tento produkt se oddělí filtrací a promyje se bezvodým ethyletherem, čímž se ve formě amorfní pevné látky získá hydrochlorid - ethylesteru NG-nitro-L-arginyl-N- (2-methoxyethyl Jglycinu v množství 24,1 g.
C. Ethylester NG-nitro-N2-(6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf ony 1) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl Jglycinu
K míchanému roztoku 4,0 g hydrochloridu ethylesteru NGtnitΓ0-LtarginyltNt (2-methoxyethyl Jglycinu ve 20 ml vody a 20 ml dioxanu se najednou přidá 2,5 g hydrogenkarbonátu sodného a 3,5 g 6,7-d.imethoxy-2-naftalensulfonylchloridu ve 30 ml dioxanu při teplotě 5 °C a reakční směs se dále míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odpaří a odparek se rozpustí ve 40 ml chloroformu. Chloroformový roztok se promyje 10 ml roztoku - kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N a 20 ml vody.
Chloroformový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným - a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se chromatografuje na 50 g silikagelu v chloroformu, sloupec se promývá chloroformem a vymývá 3% roztokem methanolu v chloroformu. Takto získané frakce se odpaří, čímž se ve formě amorfní pevné látky ve výtěžku 87 % získá 5,3 g ethylesteru NG-nitrotN2t (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl J -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycinu.
Spektrum v infračerveném světle má maxima KBr - - při 3240, 1740, 1630 cm1.
D. Ethylester N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsult onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyljglycinu
K roztoku 3,00 g ethylesteru №-nitro-N2- (6,7-dimethoxy-2-naffy lsulf onyl) -L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycinu v 50 ml ethanolu a 0,5 ml kyseliny octové se přidá 0,5 g platinové černi a směs se třepe ve vodíkové atmosféře 100 hodin při teplotě místnosti. Na konci této doby se ethanolový roztok zfiltruje k odstranění katalyzátoru a odpaří na olejovitý produkt. Dalším srážením směsí ethanolu a ethyletheru se ve výtěžku 91 % získá 2,53 g ethylesteru N2-(6,7-dimethoxy-2-naffylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl jglycinu.
Pro analytické účely se část produktu převede na flavianát s teplotou tání 185 °C.
Infračervené spektrum v KBr má maxima při 3375, 3200, 1740 cm-1
Analýza pro
C25H37N5O8S . C10H6N2O8S:
vypočteno:
47,67 % C, 4,92 % H, 11,12 % N, nalezeno:
47,64 % C, 4,81 % H, 11,12 % N.
Ε. N2- (6,7-dimethoxy-2-naffylsulfonyl ] -L-arginyl-N-b-méthoxyethynglycm
Roztok 2,5 g ethylesteru N2-(6,7-dimethoxy-ž-naf tylsultonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyljglycinu v 5 ml ethanolu a 7 ml 1 N hydroxidu sodného se míchá 30 hodin při teplotě místnosti. Na konci ' této doby se roztok zahustí na objem 5 ml a chromatografuje se na 80 ml iontoměničové pryskyřice o průměru zrn 200 až 300 mesh (DaiaionR SK 102 v H+ formě) ve vodě, sloupec se promyje vodou a vymývá se 3°/o roztokem hydroxidu amonného. Takto získané frakce se odpaří dosucha a odparek se čistí dalším srážením směsí ethanolu a ethyletheru, čímž se ve výtěžku 72 % získá ve formě amorfní pevné látky 1,32 g N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl )-L-arginyl-N- (2-methoxyethyt) glycinu.
Spektrum v infračerveném světle v KBr má maxima při 3380, 3180, 1630 cm1.
Analýza pro
C23H33N5O8S:
vypočteno:
51,20 % C, 6,17 % H, 12,98 % N, nalezeno:
50,93 % C, 6,02 % H, 12,63 % N.
Odpovídajícím způsobem je možno vyrobit tyto sloučeniny:
N2- (5,6,7,8-tetr ahydro-2-naf tylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-ethoxyetfiyl)glycin,
N2- [ 5,6,7,8-tetraaydro-2-naftylsslfonyl) -L-arginyl-N- [ 2-methoxyethyl jglycin,
N2- (7-ethyl-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- [ 2-methoxyethyl jglycin,
N2- (^^j^ť^et^c^x^ir-l-^i^í^fl^ylsulf onyl ] -L-argínyl-N-cyklohexylglycin,
N2- (7-methoxyl2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-^-cyklohexybpropylglycin, kyselina 2- [ N2- (7-те Ниу l-З-паЙуЕиИотl) -L-arginyl ] -1,2,3,4--etrahydroisochinoИn-2-karboxylová, kyselina 2- [ N2- (7-meehy l-2-ш Иу-эпИ onyl) -L-arginyl ] isoiаdoliа-l-karboxylová, kyselina 2- [ N2- (6,7-dim etti yI-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] isoindoliа-l-kaгboxylová, kyselina 2- [ N2- (2-naft yls ulfonyl) -L-arginyl ] isoiIldoliа-l-karboxylová, kyselina 2- [ N2- (5,6,7,--tetгahydгo-2-naftylsulf onyl ) -L-arginyl ] l1,2,3,4-tetrahydrol isochinoliа-3-karboxylová, kyselina 2- [ N2- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylsult onyl ] -L-arginyl ] isoiаdolin-1-karboxylová, kyselina 2- [ N2- (5-chlor-l-naftylsultonyl) -L-arginyl ] -1,2,3,4--etrahydroisochinolinl -3-karboxylová, kyselina 1- [ N2- (5-hydroxy-l-аaftylsulfonyl)-L-arginyl ] l1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2lkarboxylová, kyselina 2- [ N2- (ei^i^l<^i^in o-Nn aí: tylsulf onyl ) -L-arginyl ] isomdoliа-1-karboxylová a kyselina 2- [ N2- (-n^ ) -L-arginyl ] -l,2,3,4-tctгahydгoisochiаolin-3-karboxylová.
Příklad 2
A. N2- (6,7-dimethoxy-2-nаffylsulfonyl) lL-argiаyl-N-teаethylglyciа
Benzylester NC-nitro-N2- (6,7-dimethoxy-2-аaftylsulfony-) -L-argiаyLN-teаethylglycinu se získá způsobem, popsaným v příkladu 1 a má teplotu tání 133 až 135 °C.
K roztoku 3,00 g benzylesteru NG-аitro-N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsult onyl) -L-arginyl-N-tenethylglyciаu v 50 ml ethanolu a 0,5 ml kyseliny octové se přidá 0,5 g paládiové černi a směs se třepe na vodíkové atmosféře 100 hodin při teplotě místnosti. Na konci této doby se ethanolový roztok zfiltruje k odstranění katalyzátoru a odpa228103
, 27 ří dosucha. Odparek se několikrát promyje bezvodým ethyletherem a pak se chromatografuje na 80 ml iontoměničové pryskyřice o průměru zrn 200 až 300 mesh (DaiaionR SK 102 v H+ formě) ve vodě, sloupec se promývá vodou a pak se vymývá 3% roztokem hydroxidu amonného. Takto získané frakce se odpaří dosucha, čímž se ve výtěžku 70 % ve formě amorfní pevné látky získá 1,71 g N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N-fenethylglycinu.
Spektrum v infračerveném světle v KBr má maxima při 3360, 3200, 1590 cm’1.
Analýza pro
C28H35N5O7S:
vypočteno:
57,42 % C, 6,02 % H, nalezeno:
57,09 % C, 6,06 %. H,
11,97 % N,
11,74 % N.
Způsobem podle předchozích příkladů byly získány další N2-arylsulfonyl-L-argininamidy nebo jejich adiční soli. Výsledky jsou uvedeny dále v tabulce I.
i' г у_шэ ‘(лая) 9U9AS ui^uBAjaQBJjui л uinjpiadg [□о] JU91 e^oidax oisj? npeixHd aipod * ( f Áqoj^A qosndz jjeqosyuřoAp bu ээв[П§во^
Áqop jua?no(pojd >( pujnu ‘{oup/ л эзвдиаэиом
ООО αθ со ΟΟ 00 rd СО со ОО vi
ΟΟ Μ О CD см οα
t> см rd~ ° CD CO
1П
O
Ю □ 0 Cx O 00 CM ts CO CO H ООО 00 O CM 00 CM CD CO Μ H
CM CM Гх rd
ví v o 1Л
rd rd cm cm
rd rd vi rd
oa rd t>
0 00 cn O~
co co
ο- t< rd
ο CD~ 0 °1
oa cm
uo Ю
in Ф
co rd >C/5 40 t-i í
CU
rd rd
in in r-F ca
CH2CH2CH2CHCOR
τ-ШЭ ‘(ЛЯМ) θ»9Λδ tupuaAjajB.ijui л uni^ads
O O O O O O id o o O o O O
00 O M b CO CM b O M1 id co to co
CO CM b CO H CD co cm ь co OD CO OD
CO CO H CO CO r-í CO CO H co rH CO rH
od N J-Ή
Λ β cd
00 LD CO rH CO M b CO rH
O, CO, b CD LD, m, LD CM rH, O,
CM CM co co rH rH M< mm
rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH
Д 'CÚ •M Й
CD CD CO rH LD O CO rH CM O
b CD, rH, rH 00 00 CO, CM, 10,10
co od co co Mi Mi b b b b
CD s
[OoJ JUP1 Bioidax oj npBHHd ajpod Áqoj.jA qosijdz
HsqosputoAp eu ээврчёвох
Áqop lUB^noipoid i{ gujnu ‘jouitf λ ээв.циаэиоя
CD co CD CM Ml CO CD 0M CD CM
CD, UD OD, b, OD, OD, 00 b b,CD,
co co rH rH b b Mi Mi id id
LD LD LD LD Mi Mi LD LD LD LD
O CO O
CD rH co
Д! rH CM rH
Φ CD >N
>Φ >CD >N >N
'cd '03 cd cd Oí
ř-4 Λ & oo LD O rH O CM
rH CM rH
rH rH rH CM CM
in o
o CM
!_ШЭ '(ЛаЯ) 9U9AS
[□о] ЩОТЙэх οίδϊρ npenjjd aipod Áqoi^A qosijdz jpqospuíOAp ви аэщпЗво^ Áqop juagncqpojd ц рщпи ‘louirf л ээвдиэоиол
g' o Q V из О g' ιη
oo о З 00 О 00
μ СО оо £ со OJ J со
^ч гЧ т—<
00 00 00 СО 00 ю
ю 1Л ’Ф 00^ т-Ч
тгГ со оо оо оо
гЧ гЧ гЧ тЧ т-Ч т-Ч
00 гЧ ио ио со СТ)
°° Οχ со СО
со со со со со со
но гЧ 00 гЧ со т-Ч
гЧ со G3 СТ) СТ
оо оо оо оо оо оо
ио ио ю ю ио из
о
гЧ гЧ д;
ф ф
>Ν >ω )С0
СО ко ко
оо о 14 Ui
а Он
гЧ
ю о
CO 00 со со т-Ч
00 о
из
со оо
тЧ гЧ
со о Kt< СТ
ст Kh из 00
Οχ Ох Ох Ох
СО ь. гЧ >N СО
О Ьч
Xtí
CD CO
т_шэ ‘(адм) ai^AS ui^uaAjaQejjuj л uinj^ads
o o O O O
uo CM ld 00 Ш
rd CD rd CD rd
00 rd 00 rd 00
CM CD Xp
CO CO o
00 O 00 CD
1П 00 CD~ uo
cm cm co co
rd rd rd rH
ID cd CD rd in CT) 00 co rd 00
CO CM CD^ 00 ХГ co~ xp cm
o. cd cd irT in in ΙΌ in in
[Dol IU91 Bioidai
00 in CD CD Ьч o CD CM
00~ CD o oa CD rd
co co 00 oo CD oo CD CD
ID LD ID ID xt< xT xF XT
ID
X Д4 rd X J*
Φ Ф Ф Ф
>сл >сл >N >ω >C/5
'Сб 'Сб Сб 'Сб 'Сб
Ut 5-1 CM Xfl ř-< Ut
Λ a
ojsjq npBHJJd aipod Áqoj^A qosijdz
5{9qos9u[oAp bu θΰΒΐηΖΒοη Áqop juagncqpcMd yujnu ‘ioui^ л эзвл^иээиоя
CM
CM
CM
CM
CM
т_шэ ‘(-Ι0Ή) 9U9AS ra^uaAjaQBJjU! л unujxads
0 Ю ООО 0 0 0 0 0 Ю
0 co ОЮ co 0 co 0 00 00 00
co co CO rH co 00 co 00 CD 00 co
00 rH 00 00 rH 00 rH 00 rH 00 rH
to to to 0 (D CD 00 rH rH
00 00* 00* CM TtT 0 ^1* rH -Ml* 00* CD~ CM* OD CM* rco* CD^ CM*
rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH
00 rH O 00 CD CD cm r—< O
CD in CO rH' rH 0 O
CO* CO* CD* CD* CD* CD* CD* CD* co*
[Dol juift ΒΙθΗθΙ oisjj npBnijd aipod Áqoj^A qospdz
rH oo CD 0 00
CD 00~ rH CD in
t< co* CD* CD* 00
to to to in to
0
00 rH
Ж Ф Ф
>сл Х/Э
CO MJ xd
00 CM s-í 5-t
P4 Ol
rH
CM
CM
M 03 CD oo CD
J CD CD
3* O* CD* 00 00
3 CD to to to
Д4
Ф ω
>73 >73
40 xd
u u
a Λ
OJ CM
CM jjaqosijufoAp bu aoeinSBosi
Áqop juagnotpoíd 4 9Щ1Ш ‘ioui’1' л ээвлиаэиом
OJ o o*
ctí
|_ШЭ ‘(лая) θ11§Λ5
Ш^иэллэрвлдо А ШГЩЯЭ08 [Оо] JU91 Bjoidei oisjq npBixijd aipod Ацол^д qosijdz ^aqosyuíoAp bu эовщЗвоя
Áqop juagnoipcMd я yuinu ‘{ощя1 л аэвлщаэиоя
О о о g О о о о tr о о о
оо KJ1 о о 00 о Q 00 CD о см ио КГ
со со оо 2 со оо £ со гЧ со 00 со
со т-Ч т-Ч 00 >35 гЧ 00 х/5 гЧ 00 гЧ
т-Ч 00 гЧ гЧ ст ст из Ох ст Ох
со 00 ст °0 со оо см (Ст гЧ СТ
КГ М? оо оо оо оо КГ оо KF оо
т-Ч т-Ч т-Ч гЧ тЧ гЧ т—1 гЧ г—1 т-Ч
О гЧ т-Ч 00 гЧ из Ох 00 00 ст
гЧ О <О со 1Л Ох^ из СТ тн
ст ст ст ст из из ст ст ст ст
ст т-Ч 00 оо ст ст ст ст 00 00
ст_ оо см ст^ со Ох гЧ (СТ ст_
см см Ох ст оо со ст ст оо ст
ст ст ст ст из ст ст из из ио
ст из
ст vH 4tí 4tí 4tí со тЧ
ф ф ф >м
>N >сл хл хл
cd *cd KŮ 4G Cd
J4 14 (Ч
Οχ Ktl а CU си о 00
CM CM CM
CM
CM
т_шэ ‘(J8M) 9Í19AS л uinj^ods
O CD Ш CO OO CD CO rd
O CD 00 Ш
o o oo co CO CD CO rd
CD ID cd
ID CM in 00 co co
b.
CD CD co co
CD
CM cd
CM oo xl< CM xř xji
ID ID
CD rd
00_ cm cm
ID ID [3ol JU91 Btoidai oisjq npBiHIid eipod Áqoj^A qosrjdz
HeqospufoAp pu ρορριδροχ Áqop juegnoipcud 9Щ1Ш ‘lOUltf A 33Pj;U90U0M
*3 ed
CM ID
CM o
CM
Т-ШЭ ‘(лам) θμ^Λδ шэиэлдэзоцщ л tunj^ads
СО
N
Й СО 'г-1 Й Сч 'СО
Й ф S ф Ξ [Оо] jup; mofdaj, oisiq npnnjjd aipod Áqoj^A qosiidz ^aqos?u[oAp bu ээвщЗвоя
Áqop juaznoipojd я 9u;nu ‘{ouirf л еэвдщээиом
o '>ϊ O O 2? b ó о
00 o 00 CM
г-1 Í4 co rH £ CD
00 ИЛ rH co & rH
00 cd 00 00
rH 00, on. CM,
co cn cn
rH rH rH rH
8 O uo CO/·
b CD, b.
uo uo Uo uo
o rH · rH CM
CD 00 m<. CM,
o o σ> CD
UO uo UO Ю
X Λ1
Ф Φ
ХЛ хл
40 40
Сч Сч
Си Λ
CM CM
O Jd O O О о £ О о ио о
on СП 00
CM £ CD см £ со 00
00 É тН гН гН
b OD 00 см
CD ио. СП гН
M* м< еп оо
rH rH гН гН
M< СМ СМ О
U0, CD, гН о.
co со ь ь
cn CD ио 00
cn. CM, о см.
uo ио ио ио
UO ио ио ио
Л4
Ф ф
>сл >СЛ
40 40
Сч Сч
си Й4
CM
CM
CM,
CD
· *< ' •я*'*
1_шэ Чдня) θΠ§Λδ шдоелдозвдщ л Onudeds сб^
S О . й л о й м 9J 'Ξ ф ю 5 К о о ф Ο<Ό «б >>
>
[Do] JU91 moidajL
O(,SJ3 npenjjd 9{pod ÁqoJÁA qospdz jpaqosyuíoAP eu р-эврЗвоч
Áqop juagnoipojd 4 fujnu ‘оошг·1 л ээвдиээиом
o g· o o Ό co Xí< 0 Jo cm 7Č co 0
CM oo
CO g CO · d oo t, co co
00 >55 ι-d rd CO >55 rd rd
•—’
rd rd Ьч t>-
0O OT, oo
CO) 00 cm cm
rd rd rd V“)
CM CM 0 CD
CO oo CD <0
co C0 in in
00 co 1П CD
CM T“^ 00
co co rd o
in in ID m
4í
Φ Φ
ΧΛ xn
X0 <a
u 8-4
cu CU
CM CM
o J o O o £? co ·£ O o O
in ·§ sr LD co 00 'φ
co· £ co co co £ co co rd
co· >gj rd rd °° “ i“) r—i T“!
IO 00 CM Ti
co~ Ю rd Ca
co 00 co co
rd rd rd rd
co O rd 00
r—^ O~ CD b>
co co co co
TC CD bs 00
CD CO 0M~ OT,
x^ 00 CD in
ID Ю LD LD
44 44
Φ Φ
xn xn
m· X6
řM 8-4
CU CU
CM CM
со со
CD т_шэ ‘(лая) θΠδΛβ ui^uaAjajBJjui л шпадэйб
(Dol jupi ejoidai oisjj npenijd aipod Áqoj^A qos$dz
MsqospuíOAp bu 0эв)п8вои
Áqop jU9?noipojd и 9щпи ‘^ошп* л ээвлщээиом
CO rH O χφ со
CD co ιη
co* CO* co* CO* rH rH
rH rH rH rH rH rH
СЧ 00 гН О СО гН
СП СП Ф АП СП оэ
СО Ф* Ф* Ф* ф* со*
гН Ф 00 СП 00 СЧ
СЧ 00 сч^ ф °°. Ьч
^* ró ф* ф~ со*
U0 ио ио ю ио ио
Л4 Л4
ф Ф Ф
>ω >сл >ω
4tí 4tí 4tí
и í-ι
а Рч Рч
prášek 58,73 7,02 13,17 3300 (široký)
1615
58,81 7,03 13,17 1380
CM
άΤ
uiauaAjapedjui л urnjpads . т-шэ ‘(J0X) ai19AS co N Ž? To tí « \r-H β 2<
'tú +—1 tí Φ
CD
W <d
O tí t-t O Λ o S a a
Q) ><-< -M tí >o r-4
O rS >4 >
o g®
N Φ To tí ω
Í3o] Ju? Bjoidai oisjj npi^jj^jjjd 9ipod
ÁqoJÁA qosndz
XaqospufoAp bu 33Bin§box
Áqop juaznoipojd χ Bujnu ‘iouii/ л asBijjuaouoM
o í? o O O UD 75 co 2 co $ O O CM CO CO rH o Λ o o o £ £ * CO 2 o o CM co CO rH rH tH
CO b tH Λ o U & OO CO CO CO O 'Φ CO n C CO b CO rH rH
CO rH rH rH
O 0O rH CO CM CM co co
CO CM CO UD rH rH to CD
tH rH st cm CM co co
rH rH rH rH rH rH rH rH
CMco
COUD bb
CMO co_ UD,00 co coco co CMb oo 00b co CDCD
co 00 CM CO CO co O O, oo to co oo, b
rH CD xrj. CO rH O
co b* co co co co
UD UD UD UD UD UD to
Д4
Ф Φ Ф Φ
)W ХЛ ХЛ хл
xd χο xd χΰ
2ч 2i 2ч 24
Λ On Оч рц
rH rH to a
т-шэ ‘(JHM) angAS m^uaAjaQBJjui л uiruiHads
[Ool iu?l Bioidai oysiQ npei^d ajpod
Áqoj^A qos^dz
3{sqospu[oAp ви аэвщЗвоя
Áqop juagnojpojd 4 рщпи ‘[ошп л аэвдщаэиоя
СНзСООН 1 prášek 55,74 7,45 12,04 3400
Široký) 1730 55,90 7,51 12,18 1625
0 ° ž4 0 0 O 0 0
CM ID ’Я CM Tt< in ·§ CM uo
co co £ CD co £ CD r4
r-4 00 É г-1 rH rH r4
ιη
СП θ'
т_шэ ‘(лая) 9I«AS шдиэллэорjjui л uinj^ads ctí
Ίο
Й ctí
т*ч Й 4 'СО 4-< Й [Оо] JUP' Bjoidai oisia nppniJd sípod ÁqojÁA qospdz
HaqospufOAp bu aoeinSpo^
Áqop jua?noipojd χ 9щпи ‘founi1 л aoiBQuaauoH
O 2? o ó co 8 ст O O O CT
CM CM CM CD CT
co CO CD CO rH
°°>fó rH CO rH rH rH
O) CD O rH
CO CO CO U0
cm* cm co co
rH rH rH rH
rH rH CO rH
OM- CT tx 00
cd ct ct ct
00 oo CD rH
co co CD CO
J1 j cm cm
in CT CT CT
4tí 4tí
Φ Φ
ΧΛ ХЛ
Xtí Ό3
t-i 4
Λ Λ
rH
O LD O O O O O
CO CM CD LD o o co
CO CO CM tH TI co co
CO tH t-~I t—I CO CO rH
O tT [x OO
CO tH^ CO CM-
cm cm КГ Tt
rH rH t—1 rH
O CO O rfi
Kýl O~ CD-
ct ct co ct
CO CM rH OO
CD rH OO- OO
co t> co cd
LD LD T 1
Λ 4tí
Φ Φ
>ω ΧΛ
'CO *ctí
ti 14
a cx
CM
ID
CM rH
т_шэ ‘(лдя) эиэлэ шэиалдэаодщ л umj^ads
CO
CO Й (O
[□o] JU9) B10[dej, oisjp npBiifjjd aipod
Áqoi^A qospdz jfaqospuíoAp bu аэвщЗвоя Aqop lua^noipojd я 9Ujnu 'lomrf л аэвдщаэиоя
O o o o o uo
00 o 00 o o 00
00 00 CD Ml CM CD
00 00 rH 00 00 rH
00 b uo CD
CD 00, CM, rH
00* CM* M<* Mi*
T-í rH rH rH
CM CD uo 00
00, b CD °0
uo uo* uo uo
ООО UO UO 00 00 rH co 00 00 rH O Ž* o o uo uo со CM E rH CD 00 $ 00 rH
rH 00 co CD
00, Ml, rH СП
Ml* Ml on 00
rH t—1 rH rH
co rH CM CD
00, CM, o. CM,
CD* co b b
co Ml CD co CM 00 rH Mi
00, CM, b CD, co Ю, b co.
rH rH co 00* co CD* CD cd
uo uo uo uo Ml Ml Mi Mi
Д4 Д1
ω Φ Φ Φ
>ω >ω >ω >tA
40 4d 40
í-f f-l F-i f-l
CL CL CL CL
CM CM CM CM
Ш·
I-U1O ‘(jgx) 9ngAs uiauaAjgpBajin л шпадэйд
ООО ООО ООО о о ю
CM ΙΩ 00 CO ΙΩ CM ю ю см ΙΩ СО г~1
CO гЧ CO СО т-Ч со оо т-ч со 00 тЧ со
00 00 гЧ 00 00 гЧ 00 00 гЧ 00 00 гЧ
00 т-Ч о со Ьч ю оо т-Ч
Mi~ м/ гЧ~ о~ м/ 00 оо
со со CQ со см см см см
гЧ гЧ т—1 гЧ гЧ гЧ т-Ч т-Ч
О со ю оо σ> Mi со М1
му ΙΩ оэ см~ тМ гЧ о
со со М* М< со со со со
м< гЧ гЧ о О) м< 00 СО
со ь. со 1О 1Ω му см^
со со о о ю ю ь? о?
Mi MÍ М1 М1 ю ю ю ю
[□J jupi Bjoidai
л
ф ф ф ф
м >ω )СЛ
'СО м3 М3 М3
f-í Ен сч
а а сх сх
ojsjq продцй ajpod
Áqoj^A qospdz
Hoqos^uíoAp bu аэщпЗвоя Áqop luaznoipojd 9u;nu ‘jouin' л аэидщаэиом
CM
CM
гЧ
φ sa
Ν 2 r> XJ bCM <N
CO <N
CMco
OO00
CMCM .228103 т_шэ ‘(лая) auQAS шриаллэзвл}Щ л uuu^ads
ООО СО СЧ СЧ 00 гН со 00 СО тН
ф СМ*
Ctí N 2?
Ρ ctí
со о
СО СО со* со*
[□J JU9T Bioidai
oisjQ npBHjjd ajpod
ХцолАл qosiidz
XaqospufoAp ви аэвщЗвон
Áqop juajnotpoid χ puinu ‘{ошп’ л зэвлщаэиоя
Příprava А
Arylsulfonylchloridy
A. 6,7-dimethoxy-2-naftalensulfonát sodný
К energicky míchanému roztoku 70,8 g
6,7-dihydroxy-2-naftalensulfonátu sodného a
77,2 g hydroxidu sodného ve 450 ml vody se po kapkách přidá 230 ml dimethylsulfátu při teplotě 00 °C v průběhu 1 hodiny, přičemž současně dochází ke srážení produktu. К reakční směsi se po částech přidá 38,8 g hydroxidu sodného a směs se dále hodinu míchá při teplotě místnosti. Po této době se sraženina odfiltruje, promyje se ethanolem a vysuší, čímž se získá 50 g 6,7-dimethoxy-2-naftalensulfonátu sodného.
B. 6,7-dimethoxy-2-naftalensulfonylchlorid
К míchané suspenzi 50 g jemně rozptýleného 6,7-dimethoxy-2-naftalensulfonátu sodného ve 100 ml dimethylformamidu se po kapkách přidá 62,2 ml thionylchloridu při teplotě místnosti. Po 30 minutách se reakčČíslo
Arylsulfonylchlorid ní směs vlije do 1 litru vody s ledovou drtí a vzniklá sraženina se oddělí filtrací a rozpustí ve 250 ml benzenu. Benzenový roztok se několikrát promyje vodou a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří dosucha ve vakuu a odparek se nechá překrystalovat ze směsi benzenu a n-hexanu v poměru 1:1, čímž se získá 32 g
6,7-dimethoxy-2-naftalensulfonylchloridu o teplotě tání 127,5 až 129,5 °C.
Analýza pro
C12H11O4SCI:
vypočteno:
50,26 % C, 3,87 % H, 12,37 % Cl, nalezeno*
50,45 % C, 4,00 % H, 12,33 % Cl.
V následující tabulce jsou uvedeny v literatuře dosud nepopsané arylsulfonylchloridy, které jsou získány způsobem, který je v podstatě totožný se způsobem podle publikace Ε. H. Rodd, „Chemistry of Carbon Compounds“, Elsevier Publishing Company, 1954, sv. III, str. 441 až 469.
Teplota tání (°C)
118 až 119,5
136,5 až 138,5
137 až 139
Příprava В
Deriváty aminokyselin
A. Terc.butylester N-butylglycinu
Ke 36,5 g butylaminu se přidá za stálého míchání 15,05 g terc.butylchloracetátu v průběhu 30 minut, přičemž se teplota směsi udržuje v rozmezí 30 až 70 °C. Pak se další hodinu směs zahřívá na 70 °C. Na konci této doby se přebytek butylaminu odpaří ve vakuu a odparek se smísí se 40 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a 50 ml benzenu, načež se přenese do dělicí nálevky, benzen se oddělí, promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Po odpaření benzenového podílu se odparek destiluje za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku
90,9 % získá 17,0 g terc.butylesteru N-butylglycinu o teplotě varu 76 °C při tlaku 533,3 Pa.
Obdobným způsobem byly získány následující terc.butylestery aminokyselin, které dosud nebyly popsány v literatuře. Postup je v podstatě shodný se způsobem podle publikace A. J. Speziale et al., J. Org. Chem. 25, 731 (1960).
Číslo Derivát aminokyseliny Teplota varu °C/Pa
(CH2)2CH3
1 Z HN \ CH2CO2-t-C4H0 95/2666
2 CH2CH(CH3)2 z HN \ CH2CO2-t-C4H9 ; 65/666,6
3 (CH2)4CH3 z HN \ CH2CO2--C4H9 _ 89 až 90/333,3
4 (CH2)5CH3 z HN \ CH2CO2-t-C4H9 83 až 85/200
(CH2)7CH3 z
5 HN \ . CH2CO2-t-C4H9 ........_ 125 až 130/533,3
' CH2CH2OCH3 z ” ·
6 z . ,.Λ-Ζ .... HN \ .......... CH2CO2-t-C4H9 ............... 61 až 62/260,6
CH2CH2OCH3 rz v-, ' ΐ’.·ι
7 /i HN \ CH2CH2CO2-t-C4H9 94/400
8 CH2CH2OCH3 z HN \ CH2CH2CH2CO24-C4H9 60 až 63/400
9 CH2CH2CH2OCH3 z HN \ CH2CO2-t-C4H9 95 , až 97/666,6
10 CH2CH2OCH2CH3 z HN \ CH2CH2CO2H-C4H9 102/533,3
11
166/1333,2
Číslo Derivát aminokyseliny Teplota varu °C/Pa
CH2CH2SCH2CH3
12 / HN \ CH2CO2-t-C4H9 ........ CH2CH2SCH3 / 106 až 109/200
13 HN \ CH2CO2-t-C4H9 7 97/333,3
14 HN 101/666,6
15 ^ch.co.-í-ca í. c 4 J 101/666,6
16 ^CC^CCCOU^-t-C^ z 103/533,3
17 z HN ^fyCOft-CCHg 129 až 130/1066,6
18 HN ^CHÍCOIp-Cff 145/1999,8
19 ^СН2—СУ HN ° ^CH.CHXOjt- CH í í í h 3 (CH2)2CH3 / 136/1333,2
20 HN \ CHCO2-t-C4H9 CH3 (CH2)3CH3 / 93/3466,4
21 HN \ CHCO2-t-C4H9 1 CH3 110/3599,7
Derivát aminokyseliny (CH2)4CH5
Z
HN \
CHCO2-t-C4H9
СНз
CH2CH2OCH3 z
HN \
CHCO2-t-C4H9
I
СНз
HN
CHCO-t^CH, l Z k у CH3
HN Хснсод^-сЛ CH5 »z ^cwco^-t-c^ CH3 's
-h -•Л
HN
CHCOrt-CH, (CH2)3CH3
Z
HN \ CH2CHzCO2-t-C4H9
HN ^ca-t-cyi,
Teplota varu °c/Pa
124/3466,4 až 90/800
116 až 118/266,6
167/2133,2
125/2133,2
141/1999,8
89/400
111/133,3 až 92/133,3
Číslo
Derivát aminokyseliny
CH2CH2CO2C2H5
Z
HN \
CH2CO2-t-C4H9
OH
CH2CH2CHCH3 /
HN \
CH2CO2-Í-C4H9
CH2CH2SOCH3
Z
HN \
CH2CO2-Í-C4H9
CH2CH2OH
Z
HN \
CH2CO2-t-C4H9
CH2C = CH z
HN \
CH2CO2-t-C4H9
Teplota varu °C/Pa
115/266,6 až 84/266,6
150/66,7 až 96/266,6
B. Ethylester N-( 2-methoxyethyl Jglycinu
К míchanému roztoku 165,2 g 2-methoxyethylaminu a 202,4 g triethylaminu v 1 litru benzenu se přidá po kapkách roztok 334,0 g ethylbromacetátu ve 200 ml benzenu v průběhu 1 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby se směs zahřeje na 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem к dovršení reakce. Po zchlazení se triethylaminhydrobromid oddělí filtrací a promyje benCíslo Aminokyselina zenem. Po odstranění rozpouštědla se produkt destiluje ve vakuu, čímž se ve výtěžku
75,3 % získá 242,8 g ethyleseru N-(2-methoxyethyl jglycinu o teplotě varu 73 až 75 °C při tlaku 533,3 Pa.
V literatuře dosud nepopsané následující ethylestery aminokyselin byly získány stejným způsobem, který je v podstatě totožný se způsobem podle publikace A. J. Speziale a další, J. Org. Chem., 25, 731 (1960).
ve formě Teplota tání nebo teplota varu cC/Pa (СНг)зСНз
Z
HN \
CH2CO2C2H5 až 58/400
CH2CH2OCH3
Z
1 HN \
CH2CH2CO2C2H5
HN až 64/400 až 93/266,6
Teplota tání nebo teplota vvaru °C/Pa
Číslo
Aminokyselina ve formě
HN
СННнСООН HCt>
coch
CO2C2H5
I
CH2CH2CH2CH3 z
HN \
CH2CO2C2H5
HN 4sH^C^°^Hj
0CH3
I
CH2CHCH3 z
HN \
CH2CO2C2H5 (CH2)3CH3
Z
HN \
CHCO2C2H5 . HC1 . I
CH2CO2C2H5
101 až 102
113 až 116/400
116 až 117/133,3 až 80/266,6
C. p-toluensulfonát · benzylesteru N-(2-methoxy ethyí) gly činu
K roztoku 55,8 g terc.butylesteru N-(2-methoxyythyl)glycinu ve 200 ml benzenu se přidá 63,8 g benzylalkoholu a 72,9 g kyseliny p-toluensulfonové . ve formě monohydrátu. Směs se zahřívá 10 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem za současného odstraňování vody Dean-Starkovým nástavcem. Na konci této doby se roztok odpaří ve va kuu a . k odparku se přidá · 300- · ml bezvodého ethyletheru. Po 2 hodinách stání při teplotě místnosti se vzniklá sraženina odfiltruje, promyje bezvodým ethyletherem -a nechá překrystalovat z ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 85 % získá 99,2 g p-toluensulfonátu benzylesteru N- (2-methoxyethyl) glycinu ' ' ' o teplotě tání 95 až 96 °C.
Následující p-toluensulfonáty benzylesteru aminokyselin, dosud nepopsané v literatuře, je možno získat svrchu uvedeným postupem.
Číslo p-toluensulfonát benzylesteru aminokyseliny
Teplota tání °C
JCH^CH*
HN хсн2со^снг '(СНО.СНь HN
CHzCO2CHi ^CHÍCHJt HN
СНрХ^СН^ '(CHJC^ HN
až 99
122 až 124
až 95
až 68 /CH^CH
HN 3 \
CH,CO,CH
CH^CO^CH
101 až 102
140 až 143
154 až 156
133 až 135
133 až 135
CH^CO^CH
HN
CH CO^CH
CH^
133 až 138
103 až 106
Číslo p-toluensulfonát benzylesteru aminokyseliny Teplota tání °C
12 hh 92 až 94
13 Х^сог.СНг2У CH$ chco2ch,-^J> 123 až 126
14 ch3 z HN /—\ 119 až 123
15 МА/ __ 130 až 131
Příprava С
Kyseliny 2-piperidinkarboxylové a jejich estery
A. 4-Methyl-2-piperidinkarbonitril
К 500 g 10% roztoku chlornanu sodného, zchlazeného v ledové lázni se po kapkách přidá roztok 33,6 g (0,21 molu) 4-methylpiperidinacetátu v 10 ml vody v průběhu 1 hohodiny. Na konci této doby se reakční produkt dvakrát extrahuje 500 ml etheru a vysuší se bezvodým síranem sodným. Po odpaření ethyletheru se zbytek po kapkách přidá к roztoku 11,8 g (0,21 molu) hydroxidu draselného ve 100 ml 96% ethanolu. Postup se provádí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Pak se směs stejným způsobem zahřívá ještě 10 minut. Ethanol se odpaří a odparek se rozpustí v 50 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 M a pak se extrahuje etherem.
Etherová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Odparek se přidá za chlazení ledem к roztoku 27 g (1 mol) kyanovodíku a 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 300 ml vody. Roztok se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a pak se alkalizuje přidáním hydroxidu sodného. Reakční produkt se extrahuje etherem, vysuší bezvodým síranem sodným a destiluje za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 66 % získá 17 g 4-methyl-2-piperidinkarbonitrilu o teplotě varu 96 až 97 °C při tlaku 1333,2 Pa.
Svrchu uvedeným způsobem je možno získat ještě následující 2-piperidinkarbonitrily, které dosud nebyly v chemické literatuře popsány. Tento postup je v podstatě shodný se způsobem, který byl popsán v následujících publikacích: Grundon a další, J. Chem. Soc., 1963, 3898, Grundon a další, J. Chem. Soc., 1964, 2448, R. Bonnett a další, J. Chem. Soc. 1959, 2092 a H. Bdhme a další Ber., 92, 1613 (1959).
Číslo Rí Teplota varu °C/Pa
1 4-CH2CH3 105 až 106/1200
2 4-CH2CH2CH3 СНз / 106/1066,6
3 4-CH \ СНз 104/533,3
4 2-СНз
B. Hydrochlorid kyseliny 4-methyl-2-piperidinkarboxylové
Roztok 4-methyl-2-piperidinkarbonitrilu v 250 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 6 hodin. Po odpaření rozpouštědla se odparek nechá překrystalovat z vody, čímž se získá hydrochlorid kyseliny 4-methyl-2-piperidinkarboxylové.
C. Ethyl-4-methyl-2piperidinkarboxylát
Roztok 13 g (0,072 molu) 4-methyl-2-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě hydrochloridu a 50 ml thionylchloridu v 300 ml ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 4 hodiny. Na konci této doby se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek se extrahuje roztokem chloroformu a nasyceným roztokem uhličitanu draselného. Chloroformová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a chloroform se odpaří. Destilací odparku se ve výtěžku 60 %
R 7 získá 7,4 g ethyl-4-methyl-2-piperidinkarboxylátu o teplotě varu 76 až 77 °C/400 Pa.
D. p-toluensulfonát benzyl-4-methyl-2-piperidinkarboxylátu
Roztok 20 g (0,112 molu) hydrochloridu kyseliny 4-methyl-2-piperidinkarboxylové, 24 gramů (0,224 molu) benzylalkoholu a 25,6 g (0,134 molu) kyseliny p-toluensulfonové ve formě monohydrátu ve 100 ml benzenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 5 hodin, přičemž se kontinuálně odvádí voda Dean-Starkovým nástavcem. Pak se rozpouštědlo oddestiluje a odparek se promyje směsí etheru a n-hexanu a nechá se překrystalovat, čímž se ve výtěžku 22 % získá 10 g p-toluensulfonátu benzyl-4-methyl-2-piperidinkarboxylátu, o teplotě tání 160 až 163 °C.
Obdobným způsobem je možno získat následující 2-piperidinkarboxyláty, které nebyly dosud v chemické literatuře popsány:
Číslo
R7
Adiční skupina
Teplota varu °C/Pa
4-CH2CH3
4-CH2CH2CH3 СНз z
4-CH \ СНз 2-СНз až 84/487
HC1 až 96/266,6
57/400
Hydrochlorid kyseliny morfolin-3-karboxylové o teplotě tání 200 až 202 °C byl rovněž připraven svrchu uvedeným způsobem.
Následující výchozí látky pro výrobu N2-arylsulfonyl-L-arginmamidů je možno získat podle uvedených publikací:
Sloučenina
Literatura
СОН,
ИМ $
J. Org. Chem., 29 2203 (1964)
J. Org. Chem., 29 2203 (1964)
CO,H
A
J. Am. Chem. Soc., 59 200 (1937)
Zh. Obs. Chim., 9 2245 (1973)
Ber., 44 2034 (1911) (D) nebo (L) Ber., 65 927 (1932).
Methylestery nebo ethylestery těchto látek lze vyrobit běžným způsobem. Ethylthiomorfolin-3-karboxylát má teplotu varu 108 °C při tlaku 533,3 Pa.
Diethylpiperidin-2,6-dikárboxyláthydrochlorid je možno získat běžnou esterifikací kyseliny pipeřldin-2,6-dikarboxylové. Tento ester má teplotu tání 184 až 186 °C. Kyselinu isoindolin-l-karboxylovou je možno vyrobit obdobným způsobem jako kyselinu isochino lin-3-karboxylovou. Tento postup byl popsán v Ber., 44 2034 (1911). Ethylisolndolin-l-karboxyláthydrochlorid byl vyroben běžnou esterifikací kyseliny isoindolin-l-karboxylová a má teplotu tání 139 až 140,5 °C.
Způsob podle vynálezu byl sice podrobně popsán, každému odborníku je však zřejmé, že je možno provést ještě mnoho dalších změn a modifikací, které by rovněž spadaly do oboru vynálezu.

Claims (11)

1. Způsob výroby N2-arylsulfonyl-L-argininamidů a jejich solí obecného vzorce I
HN
C—N—CH2CH2CH2CHCOR , / l·' I
H2N H i HNSO2
Ar (I) kde
R znamená
1.
Rj
Z —N \
(CH2)nCOOR2 kde
Ri znamená alkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkinyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylthloalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfinylalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, karboxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkylkarbonylalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 15 atomech uhlíku, ια-karboxyaralkyl o 8 až 15 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, popř. substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo al koxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, tetrahydro-2-(3- nebo -4-]pyranylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, l,4-dioxa-2-cyklohexylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, 2-thenyl, 3-thenyl, tetrahydro-2-thenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a tetrahydго-3-thenyl, popřípadě substiuovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku,
R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a 5-indanyl a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
2.
R3 / —N \
CH— (CH2)mCOOR5
R4 kde
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkinyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylthioalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylsulflnylalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, karboxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkylkarbonylalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 15 atomech uhlíku, a-karboxyaralkyl o 8 až 15 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o
4 až 10 atomech uhlíku, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až
5 atomech uhlíku 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, tetrahydro-2-(3nebo -4-)pyranylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, 1,4-dioxa
-2-cyklohexylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, 2-thenyl,
3-thenyl, tetrahydro-2-thenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a tetrahydro-3-thenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku,
Ri znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, karboxyl, alkoxykarbonyl o 2 až 10 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a na jádře substituovaný benzyl, kde substituentem je alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
Rs znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 aomech uhlíku nebo 5-indanyl a m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,
3.
kde
R6 znamená skupinu -COORe, kde Re znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a 5-indanyl,
R7 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, fenyl, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo karboxyskupinu, p je celé číslo 1 až 5,
R6 je substituován v poloze 2 nebo 3,
R7 může být substituován v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6,
4.
přičemž tato skupina je popřípadě substituována alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, kde
Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a 5-indanyl a г znamená celé číslo 1, 2, 3 nebo 4, kde
Rio znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a 5-indanyl,
Z znamená oxyskuplnu, thioskupinu nebo sulfinylovou skupinu a q znamená celé číslo 0 nebo 1,
6.
COOR^ kde
Rn znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a 5-indanyl, i znamená celé číslo 0,1 nebo 2, j znamená celé číslo 0,1 nebo 2, součet i + j je roven 1 nebo 2 a
Ar znamená naftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, naftyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 10 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 2 až 20 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 10 atomech uhlíku a dialkylaminoskupina o 2 až 20 atomech uhlíku, dále může Ar znamenat aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku, nebo skupiny popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, kde
R12 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo alkoxyl o 1 až 10 atomech uhlíku, a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se odstraní NG-substituent z №-substituovavaného-N2-arylsulfonyl-L-argininamidu obecného vzorce
HN
C—N—CH2CH2CH2CHCOR
Z 1 HN R“ I HNSO2 1 / R‘ Ar
kde
R a Ar mají svrchu uvedený význam a
R‘ a R“ znamenají atom vodíku nebo 0chrannou skupinu na guanldinové skupině, přičemž alespoň jeden z uvedených substltuentů znamená tuto ochrannou skupinu, přičemž se uvádí ve styk NG-substituovaný-N2-arylsulfonyl-L-argininamid s kyselinou, nebo se hydrolyzuje NG-substituovaný-N2-arylsulfonyl-L-argininamid za přítomnosti katalyzátoru aktivujícího vodík ve vodíkové atmosféře a pak se popřípadě reakční směs hydrolyzuje.
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce
HN HRl \ Iz
C—N—CH2CH2CH2CHCON
ZI \
H2N HNSO2 (CH2)n—COOR2
Ar kde
Ar znamená naftylovou skupinu, substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 5 atomech uhlíku,
Ri znamená alkyl, o 2 až 10 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek výše uvedeného obecného vzorce, v němž Ar, R‘ a R“ mají svr chu uvedený význam a
R znamená skupinu obecného vzorce
Rl
Z —N \
(CH2)n—COOR2 kde
Rl, R2 a n mají svrchu uvedený význam.
3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce
HN HRi
X Iz
C—N—CH2C.H2CH2CHCON
ZI X
H2N HNSO2 (CH2)n—COOR2
I
Ar kde
Ar znamená naftyl, substituovaný alespoň jednou alkoxyskupinou o 1 až 5 atomech uhlíku,
Ri znamená arylalkyl o 7 až 15 atomech uhlíku,
R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek výše uvedeného 0 becného vzorce, v němž Ar, R‘ a R“ mají svrchu uvedený význam a R znamená skupinu obecného vzorce
Ri
Z —N \
(CH2)n—COOR2 kde
Ri, R2. a n mají svrchu uvedený význam.
4. Způsob podle bodu 1 pro výrobu ssoučenin obecného vzorce
HN H
X I
C—N—CH2CH2CH2CHCON
HNSO2
Ar \
(CH2')n—COOR2 kde
Ar znamená naftyl, substituovaný alespoň jednou alkoxyskupinou o 1 až 5 atomech uhlíku,
Ri znamená alkylthioalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku,
R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3. jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek výše uvedeného 0 bečného vzorce, ' v němž Ar, R‘ a R“ mají svrchu uvedený význam a R znamená skupinu óbecného vzorce
Ri
Z —N \
(CH2jn—COOR2 kde
Ri, R2 a n mají svrchu uvedený význam.
5. Způsob podle bodu 1 ' pro výrobu sloučenin obecného vzorce
HN 'C-N- СН^СН^СН^СН CON HzN HNSO^_
AR* . Ar * kde
Ar znamená naftyl, substituovaný alespoň jedním ' alkoxylem · o 1 až 5 atomech · uhlíku,
R7 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, ......
Re znamená skupinu —COORs, v níž Re znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 7 až 12 atomech být substituován v uhlíku, přičemž Rz může poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6
Rl Z
Z
H2N
HN H \ I .
C—N—CH2CH2CH2CHCON
I '
HNSO2
I
Ar a Re v poloze 2, nebo 3, jakož 1 z farmaceutického hlediska · přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek výše uvedeného obecného vzorce, v němž Ar, R‘ a R“ mají svrchu uvedený význam a R znamená skupinu obecného vzorce *7 kde
R6 a Rz mají svrchu uvedený význam.
6. Způsob podle bodu 1 pro výrobu Slou- j čenin obecného vzorce \
(CH2)n—COOR2 kde
Ar znamená naftyl, substituovaný alespoň jednou alkoxyskupinou o 1 až 5 atomech uhlíku,
Ri znamená cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku nebo cykloalkylalkyl o 4 až , 10 ' ' atomech uhlíku,
R2 znamená atom ’ vodíku, alkyl· · o · 1 až 10 atomech uhlíku, aryl · o 6 až ·10 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, jakož i. ' z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek výše uvedeného obecného vzorce, v němž Ar, R‘ a R“ mají Svrchu uvedený význam a R znamená skupinu obecného vzorce ......
R1
Z —N ' · \ (CH2)n—COOR2 kde
Ri, R2 a n mají svrchu uvédený význam.
7. Způsob podle bodu 1 pro výrobu slou·' čenin obecného vzorce
HN H Rž \ I Z
C—N—CH2CH2CH2CHCON z'.· · . ·s ·. z. r · \ ·. · .
H2N HNSO2 CHCOORj I I
Ar R3 .
kde
Ar znamená naftyl, substituovaný alespoň jednou alkoxyskupinou o 1 až 5 atomech uhlíku,
R2 znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylthioalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o 7 až 15 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku nebo cykloalkylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku,
R3 znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku a
R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku nebo aryl o 6 · až 10 atomech uhlíku, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek · výše uvedeného· vzorce, v němž Ar, R‘ a R“ mají svrchu uvedený význam a R znamená skupinu obecného vzorce
Rž
Z —N \
CHCOOR4
I
R3 kde
8. Způsob podle bodu- 1 pro- výrobu slouRz, R3 a Ri mají svrchu uvedený význam. cenin obecného vzorce
HNH \ I/
C—N—CH2CH2CH2CHCON
ZI \
H2N HNSO2
I
Ar kde
Ar znamená naftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl nebo naftyl, substituovaný alespoň jedním ' substituentem ze skupiny atom halogenu, * hydroxyskupina, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo dialkylaminoskupina o 2 až 20 « atomech uhlíku,
Ri znamená alkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylthioalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o 7 až 15 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku nebo cykloalkylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku,
R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku nebo aryl o 6 až 10 atomech uhlíku a
Ri (CH2)n—CODR2 n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek výše uvedeného obecného vzorce, v němž Ar, R‘ a R“ mají svrchu uvedený význam a R znamená skupinu obecného vzorce
Rl
Z —N (CH2)nCOOR2 kde
Ri, R2 - a n mají svrchu uvedený význam.
9. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce
HN H R3
X I /
C—N—CH2CH2CH2CHCON
Z 1 \ H2N HNSO2 CH—(CH2)nCOOR5 I Ar 1 Ri
kde
Ar znamená nafty!, 5,6,7,8-·^Ή?31ιγ<1Γοηαί: tyl nebo naftyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku nebo dialkylaminoskupina o 2 až 20 atomech uhlíku,
R3 -znamená furfuryl, 3-furylmethyl, tetrahydrofurfuryl nebo tetrahydiO-3-furylmethyl,
Rl znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
Rs znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku nebo aryl o 6 až 10 atomech uhlíku a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 0, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek výše uvedeného obecného vzorce, v němž Ar, R‘ a R“ mají svrchu uvedený význam a
R znamená skupinu obecného vzorce
R3
Z —N \
CH—(CH2jnCOOR5
R4 kde
Ri, Rs, Rs a n mají svrchu uvedený význam.
10. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučen:n obecného vzorce
У z C - N - CCCHZCHZCHCON
HNSO,
Ar kde
Ar znamená naftyl, 5,6,7,8-trtrahydrona1tyl nebo naftyl, substituovaný alespoň jedním
22810Э substituentem - ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo dialkylaminoskupina o 2 až 20 atomech uhlíku,
R7 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
Re znamená skupinu —COORe, v níž Re znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku, přičemž R7 je substituován v poloze 2, 3, 4, 5 -nebo 6 a Re v poloze 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek výše uvedeného - obecného vzorce, v němž Ar, R* a R“ mají svrchu uvedený význam a R znamená skupinu obecného vzorce kde
R6 a R7 mají svrchu uvedený význam. ’
H.Způsob podle bodu 1 pro - výrobu sloučenin obecného vzorce '
HN (
H^N' η '
C-N-CHzCHíCI-IhCCCOOÍ HNSOi Ar
Ί Z (сн2)з kde
Ar znamená naftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl nebo naftyl, substituovaný alespoň ' jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo dialkylaminoskupina o 2 až 20 atomech uhlíku,
R10 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a
Z znamená oxyskupinu, - thioskupinu nebo sulfinylovou skupinu a q znamená celé číslo 0 nebo - 1, jakož i z farmaceutického hlediska· přijatelných - solí těchto sloučenin, vyznačující se - tím, že se použije výchozích látek výše uvedeného obecného - vzorce, v němž Ar, R‘ a R‘‘ mají svrchu uvedený význam a R - znamená -. skupinu obecného vzorce kde
R10, Z a q mají svrchu uvedený význam.
12. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sldu čenin obecného vzorce cooRh ^(снну7^
H^N
HŇ 'C-n~ сн^сн^н^с-нсон H NSoZ I čAr kde
Ar znamená - aftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl nebo - naftyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, - hydroxyskupina, alkyl o 1 až 10 atomech - uhlíku, alkoxyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo dialkylamínoskupina o 2 až 20 atomech uhlíku,
R11 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku, j znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, i znamená celé číslo 0, 1 nebo 2 a i pll^ss j znamená 1 nebo 2, jakož i z farmaceutického hlediska přijatel ných solí těchto sloučenin, - vyznačující setím, že se použije výchozích látek výše uvedeného obecného vzorce, - - v němž Ar, - R‘ a R“ mají svrchu uvedený význam a R - znamená skupinu obecného - vzorce
COOR« ^—(CH2)i -N^ ^(CH2)j kde
Rit, i a j mají svrchu uvedený význam.
CS768025A 1975-12-09 1976-12-08 Production of n-2-arylsulphonyl-l-arginiamides and their salts CS228103B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS76902A CS228113B2 (cs) 1975-12-09 1979-02-09 Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/638,985 US4055636A (en) 1974-11-08 1975-12-09 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/646,522 US4018915A (en) 1976-01-05 1976-01-05 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/649,219 US4018913A (en) 1976-01-14 1976-01-14 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/653,217 US4055651A (en) 1974-11-08 1976-01-28 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/656,014 US4041156A (en) 1974-11-08 1976-02-06 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/656,870 US4046876A (en) 1974-11-08 1976-02-10 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/669,743 US4070457A (en) 1974-11-08 1976-03-24 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/707,536 US4036955A (en) 1976-07-22 1976-07-22 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/713,486 US4073914A (en) 1974-11-08 1976-08-11 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/723,474 US4096255A (en) 1974-11-08 1976-09-14 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides, and pharmaceutical salts, compositions and methods
US05/728,051 US4104392A (en) 1974-11-08 1976-09-30 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS228103B2 true CS228103B2 (en) 1984-05-14

Family

ID=27582803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS768025A CS228103B2 (en) 1975-12-09 1976-12-08 Production of n-2-arylsulphonyl-l-arginiamides and their salts

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPS6017782B2 (cs)
AT (1) AT356304B (cs)
CS (1) CS228103B2 (cs)
GB (1) GB1538206A (cs)
NZ (1) NZ182812A (cs)
PL (1) PL111920B1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA794581B (en) * 1978-08-31 1981-04-29 Mitsubishi Chem Ind N 2-arylsulfonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS5782314A (en) * 1980-11-13 1982-05-22 Mitsubishi Chem Ind Ltd Carcinostatic agent
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
JPS612292U (ja) * 1984-06-08 1986-01-08 ユ−．エス．エス方式自動補球工事有限会社 パチンコホ−ルにおける集中管理装置
JPS61156980U (cs) * 1985-03-20 1986-09-29
FI20031454A0 (fi) * 2003-10-06 2003-10-06 Juvantia Pharma Ltd Oy Selektiivisiä somatostatiinireseptori 1 ja/tai 4 -agonisteja ja -antagonisteja

Also Published As

Publication number Publication date
GB1538206A (en) 1979-01-10
NZ182812A (en) 1984-08-24
JPS6017782B2 (ja) 1985-05-07
ATA905176A (de) 1979-09-15
PL111920B1 (en) 1980-09-30
JPS5297934A (en) 1977-08-17
AT356304B (de) 1980-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4018915A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
FI78470C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dihydropyridinderivat.
US4258192A (en) N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4046876A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
CZ284381B6 (cs) Aromatické amidinové deriváty a jejich soli
JPH0542431B2 (cs)
US4055651A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4104392A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them
US4096255A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides, and pharmaceutical salts, compositions and methods
JP2000516252A (ja) １，４―複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤
NO145379B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n2-arylsulfonyl-l-argininamider
CS228119B2 (en) Production of n2-arylsulphonyl-l-argininamides
KR20060002725A (ko) 아실화 아릴사이클로알킬아민 및 약제로서 이들의 용도
MXPA05000833A (es) Cicloalquenilaminas aciladas heteroaril-condensadas y su uso como compuestos farmaceuticos.
KR900001204B1 (ko) 1-[(아미노알킬 및 아미노알킬아미노)카보닐 및 티오카보닐]-α, α-디아릴피롤리딘, 피페리딘 및 호모피페리딘 아세트아미드 및 아세토니트릴의 제조방법
CZ281597B6 (cs) Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené
US4201863A (en) N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
CS228103B2 (en) Production of n-2-arylsulphonyl-l-arginiamides and their salts
US4069318A (en) N2 -Alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
JPH0699405B2 (ja) アリールピペラジニル−アルキレンフェニル複素環式化合物
JPS5965089A (ja) ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法
JP2002053557A (ja) アポリポ蛋白ａ−ｉ産生促進薬
EP0354568A2 (en) Novel catechol derivatives
US4125604A (en) N2-Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
FI60705C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridinkarboxylsyraisopropyl-(2-propoxi-etyl)-ester som anvaendes som perifer vasodilatator