CS228113B2 - Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu - Google Patents
Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu Download PDFInfo
- Publication number
- CS228113B2 CS228113B2 CS76902A CS90279A CS228113B2 CS 228113 B2 CS228113 B2 CS 228113B2 CS 76902 A CS76902 A CS 76902A CS 90279 A CS90279 A CS 90279A CS 228113 B2 CS228113 B2 CS 228113B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- arginyl
- naphthylsulfonyl
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 24
- -1 furfuryl Chemical group 0.000 claims description 660
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 245
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N CHCl3 Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004687 alkyl sulfinyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 30
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 8
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 5
- OFKFBEJYOHXPIA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-isoindol-2-ium-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)NCC2=C1 OFKFBEJYOHXPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 4
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LDKSCZJUIURGMW-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-methylsulfanylpropane Chemical group CSCCCN=C=S LDKSCZJUIURGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- HDZKJHHVJMAMBQ-UHFFFAOYSA-M sodium;6,7-dimethoxynaphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 HDZKJHHVJMAMBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YEGXNCBINFEPPI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(butylamino)acetate Chemical compound CCCCNCC(=O)OC(C)(C)C YEGXNCBINFEPPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropane Chemical group [CH2]C(C)Cl KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybutyl acetate Chemical group COC(C)CCOC(C)=O QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTUCGFYIXJREBR-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxynaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 WTUCGFYIXJREBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006623 cyclooctylmethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDLFMPKQBNPIER-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(3-methylphenoxy)benzene Chemical compound CC1=CC=CC(OC=2C=C(C)C=CC=2)=C1 FDLFMPKQBNPIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UQHCHLWYGMSPJC-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound CC1CCNC(C(O)=O)C1 UQHCHLWYGMSPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHTXDBWUYGDFMB-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonyl-n,n-dimethylnaphthalen-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)C3=C4C=CC=C(C4=CC=C3)N(C)C)=CC=CC2=C1N(C)C YHTXDBWUYGDFMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNVYRRIHYIGEDY-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxynaphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 VNVYRRIHYIGEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIJYUJGLUXOYEM-DECHDPMJSA-N CN[C@H](CC(=O)O)C1(C=CC=CC1S(=O)(=O)C2=CC3=CC(=C(C=C3C=C2)OC)OC)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N Chemical compound CN[C@H](CC(=O)O)C1(C=CC=CC1S(=O)(=O)C2=CC3=CC(=C(C=C3C=C2)OC)OC)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LIJYUJGLUXOYEM-DECHDPMJSA-N 0.000 description 1
- 229910004385 CaHg Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108010035369 Cohn fraction I Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- SZIKRGHFZTYTIT-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCN1 SZIKRGHFZTYTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- JUNOWSHJELIDQP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1COCCN1 JUNOWSHJELIDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JFXDYPLHFRYDJD-UHFFFAOYSA-M sodium;6,7-dihydroxynaphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(O)C(O)=CC2=C1 JFXDYPLHFRYDJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOKIQGQOKXGHDV-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine-3-carboxylic acid Chemical compound [O-]C(=O)C1CSCC[NH2+]1 JOKIQGQOKXGHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001139 timonacic Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
OKAMOTO SHOSUKE, ΚΟΒΕ, KIKUMOTO RYOJI, MACHIDA,
TAMAO YOSHIKUNI, YOKOHAMA, OHKUBO KAZUO, MICHADA, TEZUKA TOHRU, YOKOHAMA, TONOMURA SHINJI, TOKIO,
HIJIKATA AKIKO, ΚΟΒΕ (Japonsko)
1. MITSUBISHI CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED, TOKIO (Japonsko)
2. OKAMOTO SHOSUKE, ΚΟΒΕ (Japonsko) (54) Způsob výroby N2-arylsulfonyl-L-argininamidů a jejich solí
Vynález se týká způsobu výroby N2-arylsulfonyl-L-arginihamidů a jejich solí s netoxickými kyselinami, které je možno použít jako prostředků proti trombóze vzhledem k jejich velmi nízké toxicitě.
Je známa celá řada obdobných sloučenin, které mají význam při léčbě trombózy, například N2- (p-tolylsulfonyl) -L-argininové estery jsou látkami, které účinným způsobem rozpouštějí krevní sraženiny, jak bylo popsáno v US patentu č. 3 622 615.
Zvláštní skupinou sloučenin, které jsou vysoce specifickými inhibitory trombinu a jsou proto vhodné k zábraně trombózy, jsou estery nebo amidy N2-dansyl-L-argininu.
Přesto je zapotřebí většího množství vysoce specifických inhibitorů trombinu, zejména takových, které mají nízkou toxicitu.
Nyní bylo zjištěno, že N2-arylsulfonyl-L-argininamidy mají antitrombotickou účinnost i velmi nízkou toxicitu při téže relativní účinnosti jako N2-dansyl-L-argininové estery nebo amidy. Tyto sloučeniny je možno vyjádřit obecným vzorcem I
HN \
C—N—CH2CH2CH2CHCÓR /1 I ,
HžN H HNSO2
Ar (I) kde
R znamená
1.
R1 /
—N \
(CH2)nCOOR2 kde
Ri znamená alkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkinyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylthio228113 alkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfinylalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, karboxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkylkarbonylalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 15 atomech uhlíku, a-karboxyaralkyl o 8 až 15 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, popřípadě substituovaný alespoň ]edním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, tetrahydro-2-(3- nebo -4-)pyranylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/ /nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, l,4-dioxa-2-cyklohexylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, 2-thenyl, 3-thenyl, tetrahydro-2-thenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, a tetrahydro-3-thenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku,
Rž znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a 5-indanyl a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
2.
R3
Z —N \
CH—(CH2]mCOOR5 R, kde
Rs znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkinyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylthioalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfinylalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, karboxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkylkarbonylalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 15 atomech uhlíku, ω-karboxyaralkyl o 8 až 15 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, tetrahydro-2-(3- nebo -4-)pyranylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, l,4-dioxa-2-cyklohexylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o l až 5 atomech uhlíku, 2-thenyl, 3-thenyl, tetrahydro-2-thenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a tetrahydro-3-thenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku,
R< znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, karboxyl, alkoxykarbonyl o 2 až 10 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a na jádře substituovaný benzyl, kde substituentem je alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
Rs znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech) uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku nebo 5-indanyl a m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,
3.
kde
Re znamená skupinu —COORe, kde Rs znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a 5-indanyl,
R7 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, fenyl, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo karboxyskupinu, p je celé číslo 1 až 5,
Re je substituován v poloze 2 nebo 3,
R7 může být substituován v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6,
4.
COOR* uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 10 atomech uhlíku a dialkylaminoskupina o 2 až 20 atomech uhlíku, dále může Ar znamenat aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku, nebo skupiny přičemž tato skupina je popřípadě substituována alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, kde
Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a
5-indanyl a r znamená celé číslo 1, 2, 3 nebo 4,
5.
-N Z W (City kde
Rio znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a 5-indanyl,
Z znamená oxyskupinu, thioskupinu nebo sulflnylovou skupinu a q znamená celé číslo 0 nebo 1,
6.
kde
Ru znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a 5-indanyl, i znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, j znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, součet i + j je roven 1 nebo 2 a Ar znamená neiftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, naftyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, alkyl o 1 až 10 atomech! uhlíku, alkoxyl o 1 až 10 atomech uhlíku, dialkylaminoskupína o 2 až 20 atomech
popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, kde
R12 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo alkoxyl o 1 až 10 atomech uhlíku.
Stejně účinné jsou i z farmaceutického hlediska přijatelné soli uvedených sloučenin. Tyto látky jsou vhodné k inhibici účinnosti a aktivace trombinu in vivo. Tohoto účinku se dosáhne tím způsobem, že se aplikuje účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli.
Vynález se tedy týká způsobu výroby N2-arylsulfonyl-L-argininamidu obecného vzorceI
HN' \
e_N—CH2CH2CH2CHCOR /ZZ I I
| HzN | H | HNSOz | |
| kde R znamená 1. skupinu | 1 Ar | (I) | |
| R1 Z -N \ |
(CH2)nCOOR2 kde
Ri znamená alkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl,. hexyl, oktyl, decyl, apod., alkenyl o 3 až 10 (s výhodou 3 až 6) atomech uhlíku, jako allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl apod., alkinyl o 3 až 10 (s výhodou 3 až 6) atomech uhlíku, jako 2-propinyl, 2-butinyl, 3-butinyl ap., alkoxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku (s výhodou 2 až 6 atomech uhlíku), jako methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl,
2- propoxyethyl, 2-methoxypropyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, 3-propoxypropyl, 4-methoxybutyl, 4-ethoxybutyl, 4-butoxybutyl, 5-butoxypentyl apod., alkylthioalkyl o 2 až 10 (s výhodou 2 až 6) atomech uhlíku, jako methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, '2-methylthioethyl, 2-ethylthioethyl, 2-propylthioethyl,
3- methylthiopropyl, 2-methylthlopropyl, 3-ethylthiopropyl, 3-propylthlopropyl, 4-methylthiobutyl, 4-ethylthiobutyl, 4-butylthiobutyl, 5-butylthiopentyl apod., alkylsulfinylalkyl o 2 až 10 (s výhodou 2 až 6) atomech uhlíku, jako methylsulfinylmethyl, ethylsulfinylmethyl, propylsulfinylmethyl, 2-methylsulfinylethyl, 2-ethylsulfinylethyl,
2- propylsulflnylethyl, 3-methylsulfinylpropyl, 3-ethylsulfinylpropyl apod., hydroxyalkyl o 1 až 10 (s výhodou 1 až 6 ) atomech uhlíku, jako hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl,
3- hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl apod., karboxyalkyl o 2 až 10 (s výhodou 2 až 7) atomech uhlíku, jako karboxymethyl, 2-karboxyethyl, 2-karboxypropyl, 3-karboxypropyl, 1-karboxybutyl, 2-karboxybutyl,
4- karboxybutyl apod., alkoxykarbonylalkyl o 3 až 10 (s výhodou 3 až 8) atomech uhlíku, jako methoxykarbonylmethyl, 2-ethoxykarbonylethyl, 2-ethoxykarbonylpropyl, 3-methoxykarbonylpropyl, 1-methoxykarbonylbutyl, 2-ethoxykarbonylbutyl, 4-methoxykarbonylbutyl, alkylkarbonylalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, například methylkarbonylmethyl apod., halogenalkyl o 1 až 10 (s výhodou 1 až 5) atoňiech uhlíku, jako chlormethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2-chlorpropyl, 3-chlorpropyl, 2-chlorbutyl,
4-chlorbutyl apod., aralkyl o 7 až 15 (s výhodou 7 až 10) atomech uhlíku, jako benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 6-fenylhexyl, 1-fenylethyl, 2-fenylpropyl ap., ai-karboxyaralkyl o 8 až 15 (s výhodou 8 až 12) atomech uhlíku, jako a-karboxybenzyl, α-karboxyfenethyl apod., cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl nebo cyklodecyl, cykloalkylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, jako cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, cyklooktylmethyl apod., furfuryl, tetrahydrofurfuryl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, tetrahydro-2-(3- nebo -4-)pyranylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, l,4-dioxa-2-cyklohexylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomy uhlíku, 2-thenyl, 3-thenyl, tetrahydro-2-thenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, a tetrahydro-3-thenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo substituovaný pyranyl, Rz znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, butyl, terc.butyl, hexyl, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, jako fenyl, m-tolyl, naftyl apod., aralkyl o 7 až 12 (s výhodou 7 až 10) atomech uhlíku, jako benzyl, fenethyl apod. a 5-indanyl a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
2. skupinu
R3
Z
-N \
CH— (CH2)mCOOR5
Rš kde
Rs znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, oktyl, decyl apod., alkenyl o 3 až 10 (s výhodou 3 až 6) atomech uhlíku, jako allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl apod., alkinyl o 3 až (s výhodou 3 až 6) atomech uhlíku, jako 2-propinyl, 2-butinyl, 3-butinyl apod., alkoxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku (s výhodou 2 až 6 atomech uhlíku), jako methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-propoxyethyl, 2-methoxypropyl, 3-methoxypropyl,
3- ethoxypropyl, 3-propoxypropyl, 4-methoxybutyl, 4-ethoxybutyl, 4-butoxybutyl, 5-butoxypentyl apod., alkylthioalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku (s výhodou 2 až 6 atomech uhlíku), jako methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, 2-methylthioethyl, 2-ethylthioethyl, 2-propylthioethyl, 3-methylt:hiopropyl, 2-methylthiopropyl, 3-ethylthiopropyl, 3-propylthiopropyl,
4- methylthiobutyl, 4-ethylthiobutyl, 4-butylthiobutyl, 5-butylthiopentyl apod., alkylsulfinylalkyl o 2 až 10 (s výhodou 2 až 6) atomech uhlíku, jako methylsulfinylmethyl, ethylsulfinylmethyl, propylsulfinylmethyl, 2-methylsulfinylethyl, 2-ethylsulfinylethyl, 2-propylsulfinylethyl, 3-methylsulfinylpropyl, 3-ethylsulíinylpropyl apod., hydroxyalkyl o 1 až 10 (s výhodou 1 až 6) atomech uhlíku, jako hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl apod., karboxyalkyl o 2 až 10 (s výhodou 2 až 7) atomech uhlíku, jako karboxymethyl, 2-karboxyethyl, 2-karboxypropyl, 3-karboxypropyl, 1-karboxybutyl, 2-karboxybutyl, 4-karboxybutyl apod., alkoxykarbonylalkyl o 3 až 10 (s výhodou 3 až 8) atomech uhlíku, jako methoxykarbonylmethyl, 2-methoxykarbonylethyl, 2-ethoxykarbonylpropyl, 3-methoxykarbonylpropyl, l-methoxyk:arbonylbutyl, 2-ethoxykarbonylbutyl, 4-méthoxykarbonylbutyl apod., alkylkarbonylalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, například methylkarbonylmethyl apod., halogenalkyl o 1 až 10 (s výhodou 1 až 5) atomech uhlíku, jako chlormethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2-chlorpropyl, 3-chlor. propyl, 2-chlorbutyl, 4-chiorbutyl apod., aralkyl o 7 až 15 (s výhodou 7 až 10) atomech uhlíku, jako benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 6-fenylhexyl, 1-fenylethyl, 2-fenylpropyl apod., a-karboxyaralkyl o 8 až 15 (s výhodou 8 až 12) atomech uhlíku, jako α-karboxybenzyl, a-karboxyfenethyl apod., cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl nebo cyklodecyl, cykloalkylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, jako cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, cyklooktylmethyl apod., furfuryl, tetrahydrofurfuryl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, tetrahydro-210
-(3- nebo -4-jpyranylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, l,4-dioxa-2-cyklohexylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, 2-thenyl, 3-thenyl, tetrahydro-2-thenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a tetrahydro-3-thenýl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/ /nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, Rí znamená alkyl o 1 až 10 (s výhodou 1 až 5) atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, pentyl apod., karboxyskupinu, alkoxykarbonyl o 2 až 10 (s výhodou 2 až 5) atomech uhlíku, jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl apod., fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 (s výhodou 7 až 10) atomech uhlíku, jako benzyl, fenethyl apod., a na jádře substituovaný benzyl, kde substituentem je alkyl o 1 až 5 (s výhodou 1 až 3) atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl nebo alkoxyl o 1 až 5 (s výhodou 1 až 3] atomech uhlíku, jako methoxyl, ethoxyl, propoxyl nebo isopropoxyl, Rs znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, butyl, terc.butyl, hexyl, oktyl, decyl apod., aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, jako fenyl, m-tolyl, naftyl apod., aralkyl o 7 až 12 (s výhodou 7 až 10) atomech uhlíku, jako benzyl, fenethyl apod., a 5-indanyl a m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,
3.
(Rj)p kde ' R6 je —COORe, kde Rs znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, butyl, terc.butyl, hexyl, oktyl, decyl apod., aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, jako fenyl, m-tolyl, naftyl a podobně, aralkyl o 7 až 12 (s výhodou 7 až 10) atomech uhlíku, jako benzyl, fenethyl apod. a 5-indanyl, (R7)D je atom vodíku, alkyl o 1 áž 10 (s výhodou 1 až 6] atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, hexyl, oktyl, decyl apod., fenyl, alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo karboxyl, p je celé číslo 1 až 5, Re je substituován v poloze 2 nebo 3 a Rz je popřípadě substituován v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6,
4.
COORs popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech Uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, kde R9 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, butyl, terc.butyl, hexyl, oktyl, decyl apod., aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, jako fenyl, m-tolyl, naftyl a podobně, aralkyl o 7 až 12 (s výhodou 7 až 10] atomech uhlíku, jako benzyl, fenethyl apod. a 5-indanyl a r znamená celé číslo 1, 2, 3 nebo 4,
5. '
COOR1CU
-N Z (CH^ kde
R10 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, butyl, terc.butyl, hexyl, Oktyl, decyl a podobně, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, jako fenyl, m-tolyl, naftyl apod., aralkyl o 7 až 12 (s výhodou 7 až 10) atomech uhlíku, jako benzyl, fenethyl apod. a 5-indanyl, Z znamená oxyskupinu (—O—·), thioskuplnu (—S—·) a sulfinylovou skupinu (—SO—), q je celé číslo 0 nebo 1 a
6.
COORn kde
R11 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, butyl, terc.butyl, hexyl, oktyl, decyl apod., aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, jako fenyl, m-tolyl, naftyl apod., aralkyl o 7 až 12 (s výhodou 7 až 10) atomech uhlíku, jako benzyl, fenethyl apod. a 5-indanyl, i znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, j je celé číslo 0, 1 nebo 2 a součet i + j je roven 1 nebo 2, a Ar znamená naftyl, jako 1-naftyl a 2-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, jako 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl a 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, naftyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, jako fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, alkylem o 1 až 10 (s výhodou 1 až 5) atomech uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl apod., alkoxylem o 1 až 10 {s výhodou 1 až 5) atomech uhlíku, jako je methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, sek.butoxyl, terc.butoxyl, pentyloxyl apod. a dialkylaminoskupinou o 2 až 20 (s výhodou 2 až 10) atomech uhlíku, jako je dimethylaminoskupina, diethylamlnoskupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina, apod., fenyl, fenyl substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, jako fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 10 (s výhodou 1 až 5) atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl apod., alkoxyl o 1 až 10 (s výhodou 1 až 5) atomech uhlíku, jako methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, sek.butoxyl, terc.butoxyl, pentyloxyl apod., a dialkylaminoskupina o 2 až 20 (s výhodou 2 až 10) atomech uhlíku, jako dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina apod., aralkyl o 7 až 12 (s výhodou 7 až 10) atomech uhlíku, jako benzyl, fenethyl apod.,
popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, kde Riz je atom vodíku, alkyl o 1 až 10 (s výhodou 1 až 5) atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl apod., nebo alkoxyl o 1 až 10 (s výhodou 1 až 5) atomech uhlíku, jako methoxyl, ethoxyl, propoxyl apod.
Vhodným významem Ri ve vzorci I je alkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, jako propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl a oktyl, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, jako allyl, alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku jako 2-propinyl, alkoxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, jako 2-methoxyethyl, 2-methoxypropyl, 2-ethoxyethyl a 3-methoxypropyl, alkylthioalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, jako je 2-ethylthioethyl a 2-methylthioethyl, alkylsulfinylalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, jako 2-methylsulfinylethyl, hydroxyalkyl o 1 až atomech uhlíku, jako 2-hydroxyethyl a 3-hydroxybutyl, karboxyalkyl o 2 až atomech uhlíku, jako 1-karboxybutyl, alkoxykarbonylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, jako 2-ethoxykarbonylethyl, aralkyl o 7 až 10 atomech uhlíku, jako benzyl a fenethyl, α-karboxyaralkyl o 8 až 12 atomech uhlíku, jako «-karboxyfenethyl, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, jako cykopropyl, cyklohexyl a cykloheptyl, cykloalkylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, jako cyklohexylmethyl, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl, 2-thenyl, 3-thenyl, tetrahydro-2-thenyl a tetrahydro-3 thenyl.
Výhodným významem R3 ve vzorci I je atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, jako methyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl a oktyl, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, jako allyl, alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, jako 2-propinyl, alkoxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, jako 2-methoxyethyl, 2-methoxypropyl, 2-ethoxyethyl a 3-methoxypropyl, alkylthioalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, jako' 2-ethylthioethyl a 2-methylthioethyl, alkylsulfinylalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, jako 2-methylsu'finvlethyl, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako 2-hydroxyethyl a 3-hydroxybutyl, karboxyalkyl o 2 až 7 atomech uhlíku, jako 1-karboxybutyl, alkoxykarbonylalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, jako 2-ethoxykarbonylethyl, aralkyl o 7 až 10 atomech uhlíku, jako benzyl a fenethyl, «-karboxyaralkyl o 8 až 12 atomech uhlíku, jako a-karboxyfenethyl, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, jako cyklopropyl, cyklohexyl a cykloheptyl, cykloalkylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, jako cyklohexylmethyl, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl, 2-thenyl, 3-thenyl, tetrahydro-2-thenyl a tetrahydro-3-thenyl.
Vhodným významem R4 ve vzorci I je alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, jako methyl, a propyl, karboxyl, alkoxykarbonyl o 2 až 5 atomech uhlíku, jako ethoxykarbonyl, aralkyl o 7 až 10 atomech uhlíku, jako benzyl a na jádře substituovaný benzyl, kde substituentem je alkoxyl o 1 až 3 atomech uhlíku, jako 4-methoxybenzyl.
Vhodným významem R7 je atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl a isopropyl, fenyl a karboxyl a vhodnou polohou R7 je 2, 4 nebo 6.
Vhodnými skupinami
COOH ^dHz^ jsou 3-karboxy-4-morfollnový zbytek, 3-karboxy-4-thiomorfolinový zbytek, 1-oxo-3-karboxy-4-thiomorfolinový zbytek a 4-karboxy-3-thiazolidinyl.
Vhodnými skupinami
H00 3 jsou 2-karboxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-chinolyl, 3-karboxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl, l-karboxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl, 2-karboxy-l-indollnyl a l-karboxy-2-isoindolinyl.
Vhodným významem Rz, Rs, Re, R9, R10 a R11 je atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, terc.butyl, a oktyl, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, jako fenyl a m-tolyl, aralkyl o 7 až 10 atomech uhlíku, jako benzyl a 5-indanyl.
Vhodným významem Ar ve vzorci I je naftyl, jako 1-naftyl a 2-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl, jako 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl a 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, naftyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, jako chloru a bromu, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, a isopropyl, alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku, jako methoxyl a ethoxyl, dialkylaminoskupina o 2 až 10 atomech uhlíku, jako dimethylaminoskupina a diethylaminoskupina, fenyl, fenyl substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, jako chloru, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl a isopropyl a alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku, jako methoxyl, aralkyl o 7 až 10 atomech uhlíku, jako fenethyl,
Výhodnými skupinami Ar jsou 1-naftyl, 2-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 5-chlor-l-naftyl, 6-chlor-2-naftyl, 6-brom-l-naftyl, 5-hydroxy-1-naftyl, 7-hydroxy-2-naftyl, 6-methyl-2-naftyl, 6-methyl-l-naftyl, 7-methyl-l-naftyl, 7-methyl-2-naftyl, 6-ethyl-2-naftyl, 6,7-dimethyl-l-naftyl, 6,7-dimethyl-2-naftyl, 6-isopropyl-2-naftyl-5-methoxy-l-naftyl, 6-methoxy-2-naftyl, 7-methoxy-2-naftyl, 4,6-dimethoxy-2-naftyl, 5-dimethylamino-l-naftyl,
5-dimethylamino-2-naftyl, 5-diethylamino-l-naftyl, 6-dimethylamino-l-naftyl, 6-dimethylamino-2-naftyl, 4-chlorfenyl, 2,4,5-trichlorfenyl, p-tolyl, anisyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl,
Příkladem N2-arylsuIfonyl-L-argininamidů s dostatečnou účinností jsou tyto látky:
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-propylglycin,
N2-( 6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl )-L-arginyl-N-propylglycin ve formě terc.butylesteru,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl ] -L-arginyl-N-butylglycin, terc.butylester N2- (6,7-dimethoxy-2-nafty 1sulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin,
N2-( 6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl )-L-arginyl-N-isobutylglycin,
N2- (8,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-pentylglycin,
N2-( 6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl )-L-arginyl-N-hexylglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl} -L-arglnyl-N -oktylglycin,
N2- (4,6-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycin,
N2- (6,7-diethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycin,
N2- (6-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycln,
N2- (5-methoxy-l-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycin,
N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-propylglycín,
N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-ařginyl-N-butylglycin,
N2-(7-methb,.y-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-pentylglycin,
N2- (2-naftylsulf onyl )-L-arginyl-N-butylglycin, ethylester N2- (2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycinu, benzylester N2- (2-naftylsulf onyl) -L-arginyl -N-butylglycinu,
N2- (2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N^butyl-;/J-alanin,
N2- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycin,
N2- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-pentylglycin,
N2- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylsulf onyl ] -L-arginyl-N-butyl-jS-alanin,
N2- (6-brom-l-nafťylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycin,
N2- (6-methyl-2-naftylsulfonyl )-L-arginyl-N-pentylglycin,
N2- (7-methyl-2-naftylsulf onyl )-L-arginyl-N-butylglycin,
N2- (5-dimethylamino-l-naf tylsulf onyl) -L-arglnyl-N-butylglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2maf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-allylglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-propinyl Jglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyeťhyl Jglycin, ethylester N2- (6,7-dlmethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycinu, oktylester N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl ] -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycinu,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycinu ve formě benzylesteru,
3-methylfenylester N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf ony]) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycinu,
5-indanylester N;2-( 6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycinu,
N2-(6,7-dimethůxy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)-jS-alanin, ethylester N2-(6,7-dimethoxy-2-haftylsulfonyl) L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -β-alaninu,
N2- (6,7-dlméthoxy-2-naftylsulf onyl) -N- (2-měthóxýethyl) -N- (3-karboxypropyl) -L-arginihamid
N2- (6,7-diniéthoxy-2-naftylsulf onyl) -N- (2-méthúxyethyl) -N- (3-terc.butoxykarbonylpropyl) -L-argininamid,
N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl)-N-(3-methoxypropyl Jglycin,
N2-( 6,7rdimethoxy-2-naf tylsulf onyl )-L-arginyl-N-( 2-ethoxyethyl) -/3-alanin,
N2- (6,7-dlmethoxy-2-naftylsulfonyr)-L-arginyl-N- (2-methoxypropyl Jglycin,
N2- (6,7-diethoxy-2-naftylsulf onyl )-L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycin,
N2- (4,6-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycin,
N2- (4,6-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycin ve formě ethylesteru,
N2- (6-methoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl Jglycin,
N2- (5-methoxy-i-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-(2-methoxyethyl) glycin,
N2- (7-methoxy-2-nafty lsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycin, ethylester N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycinu,
N2- (5-methoxy-l-naftylsulfonyl )-L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) %-alanin,
N2- (1-naf ty lsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycin,
N2- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naf ty lsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycin,
N2- (5-chlor-l-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glyúin,
N2- (6-chlor-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl -N- (2-methoxyethyl) glycin,
N2- (7-methyl-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methóxyethyl Jglycin,
N2- (7-methyl-l-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-(2-methoxyethyl Jglycin,
N2- (6,7-dimethyl-l-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-{ 2-methoxyethyl Jglycin,
N2- (5-dimethylamino-l-naf tylsulfonyl )-L-arginyl-N- (2-methoxyethyl Jglycin,
N2- (7-hydroxy-2-naf tylsulfonyl)-L-arginyl-N- (2-methoxyethyl Jglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-ethylthloethyl) glycin,
N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-měthylthióethyljglycin,
N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl -N- (2-methylsulfinylethyl Jglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl )-L-arginyl-N- (2-hydroxyethyl) glycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl )-L-arginyl-N- (3-hydroxybutyl Jglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N- (1-karboxybutyl) glycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-ethoxykarbonylethyl) glycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl )-L-arginyl-N-benzylglycin, terc.butylester N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-benzylglycinu,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arglny 1-N-f enethylglyc in,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl ] -L-arginyl-N-benzyl-i/í-alanin, terc.butylester N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-benzyl-(í-alaninu,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl )-L-ar ginyl-N -f enethyl-jS-alanin,
N2- (4,6-dimethoxy-2-naftylsulfonyl )-L-arginyl-N-benzylglycin,
N2- (7-methoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N-fenylethylglycin,
N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arglnyl-N-benzyl-jS-alanin,
N2- (6-methoxy-2-nafty lsulf onyl) -N-benzyl-N- (3-karboxypropyl) -L-argininamid,
N2- (6-methoxy-2-naftylsulfonyl) -N-benzyl-N- (3-terc.butoxykarbonylpropyl J -L-argininamid,
N2- (5-methoxy-l-naf tylsulf onyl} -L-arglnyl-N-benzylglycin,
N2- (2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-benzyl-jS-alanin,
N2- (2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-benzylglycin, iW .
N2-( 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylsulfonyl )-L-arginyl-N-fenethylglycin,
N2- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzylglycin,
N2- (5,6,7,8-tetr ahydr o-2-naf ty lsulf onyl) -L· -arginyl-N-benzyl-jS-alanin,
N2- (7-methyl-2-naf tylsulfonyl) -L-arginyi-N-fenethylglyCln,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl )-L-arginyl-N-(ai-karboxyfenethyl)glycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl }-L-arginyl-N-cyklohexylmethylglycin, terc.butylester N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl ) -L-arginyl-N-cyklohexylmethylglycinu,
N2- (6,7-dimethoxy-2-nafty lsulf onyl) -L-arginyl-N-cykloheptylglycin,
N2- (4,6-dimethoxy-2-nafty lsulf onyl ] -L-arginyl-N-cyklohexylglycin,
N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-cyklohexylglycin,
N2- (6-methoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyklohexylmethylglycin,
N2- (5-methoxy-l-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-cyklohexylmethyl-fS-alanin, terc.butylester N2-( 5-methoxy-l-naf tylsulfonyl ) -L-arginyl-N-cyklohexylmethyl-jS-alaninu,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyklohexylglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-cyklohexyl-^-alanin, terc.butylester N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl ) -L-arginyl-N-cyklohexy-/3-alaninu,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -N -cyklopropyl-N- (3-karboxypropyl) -L-argininamid,
N2-(1-naftylsulf onyl)-L-arginyl-N-cyklohexylglycin,
N2-( 5,6,7,8-tetrahydro-l-naf ty lsulf onyl)-L-arginyl-N-cyklohexylglycin,
N2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naf tylsulf onyl)-Lar ginyl-N -cyklohexylmethylglycin,
N2- (7-methyl-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-cyklohexylmethylglyein,
N2- (7-methyl-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-furfurylglycin,
N2- (7-methyl-2-naf tylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin,
N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-furfurylglycin, terc.butylester N2-{ 7-methoxy-2-naftylsulfonyl ) -L-arginyl-N-furfurylglycinu,
N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglyciťi,
N2- (5-dimethylamlno-l-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin,
N2-(5-chlor-l-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin,
N2- (1-naftylsulf onyl) -L-arglnyl-N-tetrahydrofurfurylglycln, T_un θμθΔδ UI9U9AJ9Q “Bjjut λ inrupiadg <ΰ
N '>» p—4 co β
cd <Ú '3 'β ' cO 'S β
'CO β tí
M td >Q rtj tí O O O _, rn
Q) w
O hH d hC Φ N ω cO •M o 'd ‘—1 ιΗ β C_5 Oď<0 o Φ —
Eh •3 M o M “
MS a
JlSqOSBUÍOAp BU BOBjnSBOif Áqop jUBzncqpojd jj piqnu ‘ioui^ λ BOBJJUB3UOH oin in o CD CO CO t> ω h ts ω CO CO rH t—I o o o CO co CM CO i-Ί CO co co i—i
O O i>- O a o. co t> CO ι-H O CO CO CO 1—1 rH o o o in oo co co i-l co
CO CO i—l
| ’φ | co | CO | CM | •Φ | CD | o | CD |
| <o | oo | (O | rH | CD | 00 | ID | |
| rH | o | CO | co | rH | o | cm | cm |
| rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH |
| O | oo | CO | rH | O | CD | CD | CD |
| O | <x | in | in | O | tv | ||
| t< | Co | co | cd | t< | cd | cd | co |
| 00 | CD | CM | co | 00 | CD | CO | 00 |
| CD | CD | CO' | ’φ | CD | in | «Φ | co |
| cm | Cm | co | co | cm | cm | φ | φ |
| in | ID | in | in | 1Ω | in | in | ΙΩ |
CD ω
>cn 'CO tj a
ω >cn mo f-l a
tt) >« <ca a
cO tí «ι*Η β
<Λ >—· tí >O •ř-H
Ό <c
Φ
B °
N CO
E
O to
CM £
O bO
O (Z5 £
CM
1-1
O
CZ5
CM
E
CM
E
O
O
CM o
o
CM
E o
E ,u
Έ' o
CM
E
o.
E
CM
O o
CM
E o
E
L5
EO
CM
E u
E ,u
E
O u
CM
O o
ČM
E
O
E
O
-*J1
Cm
E
O
O
O
CM
E
O
co
Ϊ-ΙΗΟ (JfiDl) θμθΛδ uiauaAjao -bjjui a unupjads cd
N tí ·£“ cd ca
CO
Ό o
tí p CD <r-<
tí 5 o o £ Λ &tí ee S a
O r—I w
cd °tío CL 'cd o 0+-,--.
H a X
CD
N
CD
Λ' OJ S o ΰ o Ό ^3 O £ Η O Λ “ a '>» o, >CJ N >
5f8qOS2U[OAp BU 93BinSBO3í Áqop ruaznofpoad pu}nu ‘{oratf λ 9QBJ)Ua3U0X
| O O oo ΙΩ | O O CM | O | O O 00 | OO O |
| oo 00 co o | CO O CM | CO | co oo co | CO-CO,.CM |
| CO rH 00 | CO CM CO | oo | Ή tS 00 | 00 tH CO |
| 00 00 tH rH | CO 00 rH | co | CO Η H | CO 00 rH |
| O | CO | co | bs | co | o | r-l | |
| 00 | m | oo | uo | 00 | C0~ | in | |
| θ' | cT | cm | cm | o | cf | rH | 1-Γ |
| LO | CM | in | CM | o | b» | o | |
| tH | r-£ | o | O | 00 | cm- | co | tH |
| tx | co | C< | t> |
ao
Oo tn o
oo m
co uo
| r4 | 00 | o. | O | rH | |
| cm | 05 | 00 : | 00 | ao | |
| uo | T}i | ^jT- | Tlí | co | co |
| in | in | in | tn | in | in |
| 1 co | |||||
| CD | i O | φ | |||
| >C/5 'cd S-i a | 00 CM 05 1 tH | >CZ5 'cd t-l a |
cd tí a
4*5 w
)i—i fí >o ♦pH
T3 <
ffj
Jd
CD
Ν,<2 > >Q tri u
CO o
co £
O co á?
| £ | £ | |||||
| CJ | to | to | U | to - | ||
| o <N | £ u | £ CM | £ u | O CM | £:: O | £ CM |
| O | W | O | LO | O | t-» | O |
| ω l£í | :S | o CM | CM £ | o | ČM £ : | |
| £ | o | £ | O | £ | u. | £ |
| o | O | '—· | o | O |
\ / \
\ /
x_ui3 (jas) θμθΛδ UI9U8AJ8D -bjjui λ uinjjxeds cd
N r*·H cd a '± cd cd
Ό \i~H .i—(
A \cd
O'' ''—' C?
a p >rH tí j_j A >CD Λ fí O O O * ^^5 >>
>
| O | o | o | ΙΌ | O | o | o |
| cO | co | 'φ | t> | ΙΌ | co | ^φ |
| co | T—1 | CO | CO | rd | co | |
| co | 00 | rH | rH | CO | CO | rd |
| 00 | CO | ||
| t—1 | T—f | CO | |
| o | o | 04 | 04 |
| rH | rH | rH | rH |
| o | o | CO | O | O | O | o |
| co | 00 | 00 | CO | co | 04 | |
| co | rH | CO | CO | t-H | CO | |
| co | 00 | rH | rH | 00 | 00 | Ή |
| 'Φ | CO | UO | 00 |
| 1Ό | oa | CO~ | co |
| co | o | oa | 04 |
| tH | rH | rH | Ή |
o cl £ ω n CD
| 05 | CO | 0> | co |
| LQ | co | ΙΌ | *φ |
| l< | co | co |
| CO | co | í> | <35 |
| co | rH | CO' | tH |
| co | co' | co |
ω ί-Ή
Η cd
2'2 o p,'(d o Φ +· —· fci ο£ω| o « o -a 2 £ > ft%>u
JieqosBUÍOAp bu θΒΒΐηζυοιι Áqop juaznojpoidq Bujnu ‘iouvť a aoBJíueauoH
| Φ | τΗ | Ο | τΑ | Ο | CO | £> | τΗ |
| CD' | CO | cn | 'Φ | τ—( | Ο | ||
| ιό | ΙΌ | 04 | c\f | 04 | 04 | 04 | γΗ |
| ΙΌ | ΙΌ | ΙΌ | ΙΌ | ΙΌ | ΙΌ | ΙΌ | ΙΌ |
<N r>
ω >cn 'cd
A
4tí ω
>en 'cd
A ft
4tí
Φ >cn 'Ctí
A
Λ
1Ό
ΙΌ
ΐ-uio (jgx) θμθΔδ uiauaAjaa -bjjui λ uirujJiads cO
N '>> ,__ r—I tí CO ' ' cfl Ό _ Ό '3 '3 § ?-i 'd ω \tí tí +-» μ o o o
O HH tí hC φ N φ
CO ° tí o
CL'® q Φ L—1
E-<
rJ m *tí
O Λ Z O ω O ό — m °3 f O M N > n%
JiaqosBufoAp bu θ3Β{η§Βοη Áqop luazncqpojd ji Biijnu ‘ioudV Λ aoBJíuaouo^
| o o o o | O O O | tx O O 00 | O O O |
| oo co M* Cx | CO CO TJ1 | IX co co | ea O co |
| 00 tH tX CO | 00 rd CO | 00 rd Cx 00 | CO (N CO |
| CO 00 rd rd | CO 00 rd | 00 00 td rd | CO CO rH |
co co x in o* o* cm co oo co CO* ζ© co
| Xji | CD | CM | 00 | ||
| CO | rd | O | 00 | O | cn |
| cm* | cm* | rd | o* | CO | CM* |
| rd | rd | rd | rd | rd | rd |
| ř> | rd | o | o | co | 00 |
| in CD* | CO* | o c< | o řx* | in co* | *φ CD* |
| O | 05 | 00 | co | CM | 00 |
| cn | in | o^ | Ox | CO | in |
| OM* | CM* | CM* | CM* | CO* | co* |
| in | in | IO | in | in | lf) |
| 44 | 44 | 44 | 44 |
| 0) | 0) | Φ | Φ |
| >7) | ΚΛ | >7) | >7) |
| \tí | 'tí | 'tí | 'tí |
| t-l | f-l | Ít | t-f |
| & | & | tí. |
CM ca tí •i—I ft tí cn >1—1 tí >CJ •rH
Ί3 <
Ctí
C-l <
4tí
CD £ o
O i—i n ó2 > >Q
O co rd o
V
E
N
M
X
O o
íH
S3 e
u
CM
E o
E u
o
CM
O o
CM
E o
lO
E
5M o
E o
CM
E o
E
ÍM
O
E o
CM
E
O §
O
O
IX
O
E o
k__I o
o
ÍM
E o
£ ω
CM
E
O o
o
CM
E o
T_uio (jgM) θμ§Λδ uipuaAjap -ejjut λ umappds (β & Ϊ
Ctí CO CO ' Ό „ Ό '3 2 '3 o « 3 53 tu N ó o ó “ ω λ a-α 73 S £ . g ω > o w
w 3
C_i 'i—l Q) i.—.
3 * E t-ι >CJ ° 5 u a<g o <u +·“—H d
O £ “ § O 52 ® Ό “· fň d ti o ,2 G* 'ř' Q< £ >o
JiaqospufoAp eu aoBinSeosf Áqop juagnoipoid χ piijnu ‘{omď a aaBJjuaauox •i—4 & 3 M » >o
T3 «3 tM <
4tí
Φ ° O ·*** μ w > >Q
| o o o o | o o m | o o o o | o o o | |||
| CO CO «Φ t> | CO O CM | in >φ b- | co in oj | |||
| cnrHb.cn | CO CM co | cn ή b> cn | CO rH CD | |||
| CO CO | rd rd | CO CO rd | CO | CO H H | CO | CO rd |
| Tři | CM | Týl O) | Tři | rd | oo | rd |
| O | 00 | CO IO | in | CM | co | CM |
| rd | © | cm cm | o | ©* | cm | cm |
| rd | rd | rd rd | rd | rd | rd | rd |
| O | O | O | e- | Tf | IO | rd |
| o_ | CD | in « | o | 00 | CD | 00 |
| l< | co co | co | co | co | co | |
| oo | CO | O) ts | CD | O | O | o |
| cn CM* | bw CM | oo cm cm | CO CM* | rd CM* | CM in | o in |
| in | in | in in | in | in | ID | in |
| 4tí | 4tí | 4tí | ||||
| 'Mi | 0) >CZ3 | Φ >W | φ >CZ) | |||
| CM CM | S-t | Κΰ f-4 | Ό3 Fm | |||
| & | Λ | CXi | ||||
| rd | rd | rd | rd |
in rd
M
O š
CM to
O w
€M
X
CM
| tO | to x . | 'Τ' HO | ||||
| X u | w X | X o | « | |||
| S | w O jq | ; X | U ίο» | X - Q | X CM | |
| o | X | O | . x · | O | to | O |
| u | u • CM | ω 23 | CM X | š | ||
| X | X | X | X . | X | O | X |
| o | o | O | o | o | - Wm* | o |
X /
X / X /
ΐ-UK) (J9M) 0U§as tu^uaAjag -bjjui a uinj^eds
CO
N
CO cO — co
G * § '* 5 '3 tu « <d a -p d +. a )□ G p O O
O « a ffi tu
N tu w
co +-» /«» I““Ί ° g o
G5 o
Q3
Eh
O β « I O
2sis n'> O.S >u jjsqos^ufOAp nu aoninSnox Áqop iuagncqpojd j{ sujnu ‘lourn1 a aanjjuauuox
| o o in o | O O CM | o o o O | O O | in | O O CO 00 |
| tx O CO tx | CO 00 CO | oo o xř tx | tx O | CM | 00 00 CO CO |
| co cm tx co | CO rH CO | CO CM tx CO | CO CM | CO | CO rH Cx CO |
| CO CO H rH | CO CO rH | CO CO r-1 r-l | CO CO | Ή | CO CO tH tH |
| Cx | rH | O | 05 | 00 | o | in | TJ1 | 00 | tx |
| uo | 00 | Ex^ | in | tx^ | 00 | co | CM | ||
| o* | CÍ | cí | cí | ΓΤ | r-í | co | cí | cí | CM |
| O | H | tn | O | o | 05 | co | 05 | ΙΩ | CO |
| cn | tH | •in | 1O | o | Τχ | r·^ | O | 05 | tx~ |
| tx | tx | co | co | Cx | co | co | «0 | co | co |
| co | in | co | tH | CO | o | CO | Tt< | rH | rH |
| co | CM | CM | co | in | co | <D | T-^ | ||
| τί | mjT | co* | cí | r-1 | T—t | uí | ví | ||
| in | in | in | m | in | m | in | in | in | ÍO |
| 4tí | •hcí | 4*1 | 4tí | 4tí | |||||
| φ | Φ | φ | Φ | Φ | |||||
| >CZ5 | >(Λ | )CZ5 | >w | >OT | |||||
| 'cd | 'cd | 'Cd | 'cd | 'cd | |||||
| P-J | PH | P4 | Pm | Ph | |||||
| P4 | a | Λ | |||||||
| rH | rH | r-f | r-l | rH |
in o
&
a ca
V-M a
>o «»4 n
<
cí
Sa
Cí
Sa O N W £>o
x_ui3 (jgx) 9{1§as uiauaAjap -BJJUT λ uinjpjfeds
JiaqoseuíOAp bu aoejnSBOJi Aqop juagnoipojd χ pujnu ‘louitf a aoejjuaauox in o o in <n o o
CO LO CM
| CO H CO | CO CM | cs co | CO rH CO | ||
| CO CO | t-4 | co co | T“4 7-4 | co eo | 7-4 |
| cn | Φ | co | ιο | O | cn |
| 7-4 | O | 00~ | Cx | 00 | lo |
| -Φ* | Φ* | 7—1 | 7-4'- | co* | co* |
| r4 | τ-4 | t-4 | τ4· | Ή | 7-4 |
| CO | t-4 | co | co | un | 7-4 |
| on | 00 | co | un | co | |
| CO* | co* | co* | co*· | co* | co* |
| CO | o | co | řx | co | CM |
| un | ’φ | co | ts | Φ | CM |
| co* | co* | CM | CM* | •Φ* | ’Φ* |
| lo | un | ιο | IO | 10 | IO |
| 4tí | 4tí | 4tí | |||
| ω | a> | ω | |||
| >w | )W | Wi | |||
| <o | mxj | ||||
| í-i | ř-i | ||||
| CM | |||||
| r-1 | 7-4 | 7-4 |
CO
IO
CO
C0 •CO tx co
| o o | O | o |
| in | LO | CO |
| ts co | CO | co |
| t—1 t-4 | co | 7—4 |
| O | CO | cn |
| •Φ | Φ~ | cm |
| t-4 | co* | co* |
| T“4 | 7-4 | T“4 |
| O | CO | LO |
| 7-4 | C\ | CO |
| t< | CO* | co* |
| o. | CO | 7-4 |
| Φ | CM^ | |
| CO | lo* | LO |
| LO | LO | IO |
| 4tí | ||
| N >0 2d2 | <D >W xd r . | |
| —•44 | W | |
| T—f |
IO o* cd £
•rH
o.
cn '3 >o •í“t
Ό <
Kl <
05 _ Sh O O --1 N ,2 fc- >rn > >U o
cn
CM
O cn ea
E
CM vH to
E u
CQ
Ca
E
U
E
Ca
O o
ea
E o
| E | ||||
| to E | o | to E | E CM O u | to E |
| O CM CM | u CM O | O to CM | O to CM | |
| E | o CM | E | ca | E |
| u | E >O | O StOMC | E u | O |
\ / \ / to
E
O.
o ca
O u
/O
E
O
CM
E
O o
o
CM
E
O
τ_ωο (jaH) θμ^Λβ uiguaAjaj -bjjut λ uinj^jjads cd N '►>> p—I
S ·· β '27 ca β tí 'β
| o o | O o | 12 ° | O |
| IO 00 | ’φ Φ | CO o | CM |
| CO rd | tx <O | eo cm | CO |
| co co | rd rd | eo eo | rd |
| CM | ooS | in | CM |
| ©β | l> | ||
| tH | rd,® | eo' | CO* |
| O o o o | ΪΛ O | CM |
| Cx O ’Φ Cx | Es Ο- | CM |
| CO CM b* CO | ΡΟ CM | CO |
| 90 CO rd rd | eo eo | rd |
| <φ Xfl | o | O |
| in cm^ | eo | Cx |
| rd rd | co | CO* |
| rd rd | rH | rd |
β s* 'β <β β β
β w +-* β « S β ο ο ο _ ω
β Κ β Ν φ β
H9q0S9U[0Ap BU bobittSbojj Aqop juegnoipojd >( pujnu ‘louih a BOBJJUBOUOH co rd
CO
O o
co*
| m | in | in | rd |
| © | w | in | CO |
| co* | co* | co | CD* |
w co •Φ in co b* b* in in
| Cx | o | co | 00 |
| TT | Φ | CM | |
| Ή | rd | Φ | Φ |
| in | in | in | in |
in > ** σ> tH CO
2<S —
>w
Md t-<
Λ pití
Φ
X/J xd td pití
Φ >«
Xtí (4 in cm*
2 8113 T_ui3 (jgjd θμ§Λβ uieuaAjaQ -bjjui λ uimjJiads
J(9qosguíOAp BU θοβιπ8βοτ Áqop juagnoipojd pípnu Touto λ ΘΟΒΛμίθΟΙΙΟχ
| O o o o | in | O O | OOOoO | O O O |
| O0 o Y1 | 00.CM | 00 O Tf CO | co co . co | |
| CO CM ts CO | co | H CO | CO N ts co | CO H tS |
| η σ: η h | co | CO T-H | co « H H | • CO CO r-4 |
| 00 | O | 00 | O | 00 | O |
| in | co_ | co | CM | O | |
| rH | Ή | co* | co* | rH | rH |
t-.
Tfl o
in 'Φ
| o | 00 | in | . rH | CM | in | co | in |
| C3 | o | co | O | 00^ | in | co | co |
| to | Ě< | co* | CO* | co | CO* | cd | co* |
| co | co | co | tx | o | 00 | co | |
| co~ | xn | IN | cm | o | CO | ||
| co* | co* | CM* | CM* | CM* | CM* | in | IO |
| in | to | ΙΩ | m | in | in | in | in |
® «Λ 'tO ^4
Φ >w
XC t4 ft
Aí <D >w χα
Fh
Λ r-f i cn gj H
I
β <ř“<
a
P fl
XJ •f«4
Ό <
CM
Φ
Fm O o <-* n <2 >s
τ-uio (Jan) θμ§Λβ uipuaAjap -bjjut a umamads ca
CO Co CO >—» '3 S 2 Š O S « ® „ S S g S S 8 3 o o o ® α> Λ 0,-0 « a b a ω > O w ca ° 3 O {ZL,<0 o φ 4-» u-u ,Eh
O Λ ® 1 O cn O Ό ® oj °S t o '2 flt&E10 ft sjaqosputoAp bu aoBjnSBOJi Aqop luagnojpojd χ pumu ‘jouin1 A aaBJjuaauoH
| o o in | o o o | o o o | o o o |
| hOrl | CO 00 CM | CO CO CM | co cm in |
| CO CM CO | CO rd O | CO tH CO | CO CM o. |
| CO CO tH | CO CO Ή | CO CO rH | CO CO rH |
| in | 05 | CO | CO | CO | CO | CO | 05 |
| CM^ | r-J^ | CM | CM | 05 | b> | CM | O |
| CM* | CM* | O | o* | r-í | i—1 | cT | O |
| i—1 | rH | τ—1 | rH | rH | 1-1 | r-f | i—1 |
| CM | o | in | CM | o | t- | ||
| oo~ | co | w | w | O | r-1 | τ—1 | |
| vn* | in | tn | in | CO | CO. | in | vn |
| co | CO | eo | rH | CM | 05 | 00 | CO | |
| t-γ | r-. | CO | W | t-γ | co | |||
| co | CCT | cm“ | cm“ | N | CM* | CM* | ||
| vn | in | m | m | vn | VO | IO | VO | |
| *3 | 1 IO | 44 | 1 | 00 | I , | |||
| >c/5 'CO | 1m Sí co 1 | Ν Ό 2 « Cm f—« | Φ >w 'CO | 1 IO | IT5 rH r | g-g t- ÁS | ||
| Cm ti» | rH 1 | --4tí | Cm ti» | Ή | I | —'m |
CO ti •r-4 a
Ό <3 ctí
Sh <
4tí ω
Ch
O í>
o <Λ
IfM
K)
J_uio (jg>i) θμ^Λδ UIE)U9AJ93 bjjui λ umjj^ads <0
N cg d —
| O O O ώ O o co cm vo CO CO T-i | o o o | >N Ctí o o& o 22 CM 00 CO | *>» 44 0 .b iíň | o CM CO r-t | ||
| 00 CO co | CO CM . rK ts | |||||
| CO | rH | |||||
| CD ’Φ | tH | CO | 00 | •Φ | ||
| tH | o | CD | vo | |||
| rH r-t | O | o | r-t | r~t | ||
| rH rK | r-t | rH | Ή | Ή |
o o o OM^ Φ o ts CO CO 1-H rH CD CO θ' θ' r-i Ή ce <e d d's «S '3
M p| >O tí o o o ' ctí §s
CD μ-.
Q> 43 ftO 'S tíffi
CD
N
CD
| CM | CD | o | r-t | CM | xfl |
| O | <o | co | CM^ | CM | CD |
| CD | cd | vo | vo | co | co |
CO CO o cn vo*
CO >2 tí o o.«g e 0)+-H o
’šl°23
St0*’0 í[aqosi?u[oAp bu aoBinSeoii Áqop iU9?noipojd χ pujnu ‘lourrf λ 90BJJU99U0H ctí tí c
d
Jri tn
Ί3 <
Pí
ÍM <
Jí <D °
O r—1
N W
| CM | OO . . | VO | CO | CO | co |
| O | CM | r-t | O | o> | |
| r> | Os* | co | co | oo | r> |
| vo | vo | vo | VO | VO | vo |
| 3! | t | £*> 1 /—* | 35 | ||
| 0) | l | VO tM T3 | Φ | ||
| >W Mtí | vo vo | H O ffl 1 í-ί r—l | ΧΛ xti | ||
| Pl Pí | rH | 1 '-'X | Pí Pí |
co cq cm in
CM vo
| I | CD |
| 1 | VO |
| co | rH |
| vo | | |
| rH | 1 |
2« — Jí
CD
Co o
in
T-UI3 (JHX) 9U§AS UI9U9AJ93 -bjjut λ unupteds
§88 <n cm ts co m w >N tfl §«.£ čg O Λ >5> co
O o o o o co xřN S CO CO t-I
CO
N
..íS
Ci , ’7?g cd co co < . t) -13 in cm*
CO O) xr co o” o o
od cm* ©0
CM
CM* oo
ΙΓ5 Tf O* O* co
CM* cm '3 * ci P-i CD +j Pm >O 43 tí O O O _ Φ Λ ft-ΰ Λ § ffi tu N Φ ° So a <5 q ω “
H o λ oj!
5i o32 °5 fc! o J< N >
HeqospufoAp nu aaeinSeoJi Áqop íuaznojpojd jj pu^nu ‘louin1 λ aaBJtuaauoji
CM
CO co
CD* in >V3 xO fM in co* co in co
CM
Ml
CM to in
CD rCO* in
CO*
CM
CO
CO
ΙΩ
O <□
CO* in in co* xn o
co* in co co in xt<
O
03* in tf)
CO in xf
IT3
1>
co oo* in in
T7 S jS Η I '-'Λ
X >W
XO
S-i &.
o in i 00 l «—'
I in n χ) ID H O ctí lf3 I >CZ)
XO
Pt
Λ in
T-UI3 (jgx) ai;§AS uiíraeAjeQ -bjjui a uiruppcls
CO
N '>* z—» r-M λ
ΰ co « . 13 r '3 * «0 — n § ÍC 'ti v hj n o 0) ω Λ a-β To £ « '3 ω χθ CS +*
4-> XJ
C3 Ο Ο
Scu a-<g ο φ *-· I->
Ε-« θβ“Έ ο “ ο X) ” Φ «β ť ο AS ” εν**' ο, η >ο a
JieqosBufoAp bu bobpiSboji Áqop jusgnoipojd s{ pujnu ‘{OUIJť A OOBJJUOOUOJI o o o ocnm
CM ts m co rf ot o ο-S <N Μ E CO 00^5 v-i inoo CO t> co CCrtN CO CO.tH
| O O O | O O O O |
| CO CO rH | vo cm oo to |
| CCdCO | CO CO CO rH |
| co co rH | CO rH r-Ι r-f |
| cn | rH | CO | CM | Xt» | CO | CM | VO | ||
| vo | VO | CO^ | t\ | O | σ> | 00 | CO | t— | |
| o | O* | CM* | CM* | rH | rH | CM* | CM* | co* | CO* |
| rH | rH | rM | rH | rH | r-l | T-f | rH | i—l |
| CM | o | CO | .· 00 | co . | to | r-f | |||
| O | o | co | vo | κγ | ES | σ> | O | ||
| VO* | IO* | ca | vo* | co* | co* | to* | to* | vo* | co* |
| σ> co | r-f | o | r-l | CO | OO | to | to | |
| rH cm^ | CM | CM | co | |||||
| σΓ .σ>* | 00* | .00* | O* | O* | ÍX* | tx* | o* | o |
| vo vo | to | vo | CO | CO : | to | to | vo | to |
| 4x5 | 4tí | 4tí | 4tí | |||||
| 1 § ΝΌ H o CO | Φ >w Mj | Φ >« XO | Φ >ÍZ3 xe | Φ ΧΛ χΰ | ||||
| 3 1 —λ | ÍH CL | ' u CL | ÍM CL | F-( CL |
| r-f | rM | t—f | 1-t | rH |
| O CM | O CM | τ-f |
«S ti •řH a
s
Λ tn
VM ti
XJ <pH e
o* z
Φ ti o N « >XJ
a o
<3 a
o £
o.
o a
co a
o »
221113
I-UI3 (J0N] 9I>gAS
-bjjuj δ wnj^adg cd N (O «1
H S o β 3 :« 'a ® \cd s ** P KJ a o o
ΦΛ &Ό «3 S β ω *
Ξ cd ° c O &20 H §x
N a>
OA o & 2333
N >
Jieqos^uíOAp bu 93B{U§BO5{ Áqop raOgnojpojd jj §ujnu ‘{ouin’ λ 93B2qU93UO>I □ inoo in -# m«a co o COÍÍ PO rt H o vn<
on«__ *$ CD«I xM CO τ-Ί χ-Ί x·»
OOQ cm vn·* CM
CO rf rf
O t-Ι m o* o in « co vo co co
O) O CM xř cm” (PÍ
CO xf
O) xf
CM KS
O)
T-f co“
CM rf co es co 0© co
XP o“ m
c·» vn o
m o
co o“ m
«0
ΙΛ
VO to
M
Φ 'cd cl
CM
4<j
Φ xň *<d «4
Λ
CM prášek 53,82 6,21 13,08 3350
1625
53,66 5,96 12,81 11SS
CM
VO
«Ο íC
Í-t
JéÍ
O
S2 > >O oo co
a>
co
T-UI3 (jgH) 9U9AS UISU&Ajaj -bjjui a uiru^ads ca
N ce β
(O I
| O t> oo CO cm řx co CO T-H T-d | |
| CO | in |
| in | 00 |
W ť»»'·''* ** J «2* WH
| o in | 00 | O O Ift |
| tx CM | in | O CO |
| cn co | rH | CM ís CO |
| cn h | r4 | «drt |
β _ Ό 'β O s-i '3 ω vh 'CO β +ť β 4-. L| >o ,—í β o o o ω Λ Ρ.Ό s
Φ w
ca
4*** mh r—i
CO QiMJ o φ 4-> U-.
H o « ® i o <2 ^33
CJ jjaqosgufOAp bu aoBinSBOJi Áqop jua^ncqpojd jj pu^nu ‘loupí a BOBJjuaoiuoH l>
kp o
t>
oo in σί
M* κρ
CM cn
CM
CO in oo cn rH
CO
CO cn
OO rH tH CO
CO CD*
Tfi
CO
KP in oo oo
CO m
| rH | 00 | <0 | |
| 00 | cn | in | |
| CM* | CM* | rH | rH |
| r4 | rH | rH | Ή |
| CM | 05 | cn | co |
| o | co | ř> | |
| co* | co* | IO* | ’Φ* |
| cn | co | w | |
| co | in | rH | o |
| kjT | kjT | O* | θ' |
| m | in | in | ip |
ca tí ♦^4 &
β
XJ <
Pí
Li <
Λ4
Φ
Sí ° M co »£? >4 > >O
AS a>
KO
KO (4 ft
AS
Φ kq
KO &4
Λ
I °
Λ s rH 00 I w I
CM
CM CM xr o
T_ui3 (jgji) 9U§as uiauaAjag -bjjui λ uirujJiads ca
N 'Í>> 4—, r—* <
ca a ;
co CO cO
TJ - Ό '3 '3 2 '3 '3 <3 w '3 0+^3 -w ti xj 33 O O O a> ja ft-e c3
O c sa 0)
N
Φ
H (0
jjaqospufoAp bu θθΒ{η§ΒθΗ Aqop luagrtcqpojd h pujnu ‘loiníf a aoBJíusouoyt te c
•r-t &
(fl •3 <
cm
N2- (6,7-dimethyl-l-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfuryíglycin,
N2- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin,
N2- (6,7-dimethoxy -2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylalanin, terc.butylester N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylalaninu,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-pentylalanin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-nafty lsulf onyl) -L-arginyl-N-benzylalanin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-fenethylalanin,
N2- (6,7-dimethoxy~2-naftylsulfonyl )-L-arginyl-N-cyklohexylalanin,
N2- (4,6-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-cyklohexylmethylalanin,
N2- (7-methoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arglnyl-N-propylalanin,
N2- (6,7-dimethoxy- 2-naftylsulf onyl )-L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) alanin,
N2- (6,7-dimethoxy- 2-naf ty lsulf onyl) -L-arginylnorvalin, kyselina N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylaspar agová, diethylester kyseliny N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) - L-arginyl-N-butylasparagové, , kyselina N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl)-1-arginyl-N-benzylasparagová, diethylester kyseliny N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) - L-arginyl-N-benzylasparagové,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-methyl-j3-fenylalanin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-nafty lsulf onyl) -L-arginyl-N-methyl-f/ϊ- (4-methoxyfenyl }alanin, kyselina 1- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naftyIsulf onyl) -L-arginyl ] -2-piperidinkarboxylová, ethyl-1- [ N2- (6,7-dixnethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl ] -2-piperidinkarboxylát, kyselina 1- [ N2- (6-methoxy-2-naf tylsulf onyl} -L-arginyl ] -2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina 1- [ N2- (7-methoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (5-methoxy-l-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová, ethyl-l-[ N2- (5-methoxy-l-naftylsulfonyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylát, kyselina 1- [ N2- (4,6-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (6,7-díethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf ony 1) -L-arginyl ] -4-propyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-isopropyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -6-methyl-2-piperidlnkarboxylová, kysebna 1- [ N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -2-methyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -3-piper idinkarboxylová, methyl-1- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -3-piperidinkarboxylát, kyselina 1- [ N2- (7-methoxy-2-naftylsulf ony 1) -L-arginyl ] -3-piper idinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -2,6-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naf ty 1sulf onyl) -L-arginyl ] -4-f enyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (1-naftylsulf onyl) -L-arginyl] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová, ethyl-1- [ N2- (Imaf tylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylát, kyselina 1- [ N2- (2-naftylsulf onyl }-L-arginy 1 ] -4-isopr opyl-2-piper idinkarboxylová, ethyl-1-[ N2- (2-naftylsulfonyl) -L-arginyl ]-d-isopropyl^-piperidinkarboxylát, kyselina 1- [ N2- (5j6,7,8-tetrahydro-2-naf ty lsulf onyl ] -L-arginyl ] -4-methy 1-2-piperidinkarboxylová, ethyl-1- [ N2- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylát, kyselina 1- [ N2- (6-chlor-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl]-4-isopropyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (5-dimethylamino-l-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-methyl-2-naftylsulf ony 1 ] -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-methyl-2-naf ty 1sulf onyl) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-methyl-2-naftylsulf onyl ] -L-arginyl ] -4-isopropyl-2-piperidinkarboxylová, ethyl-1- [ N2- (7-methyl-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl ] -4-isopropyl-2-piperidinkarboxylát, kyselina 1- [ N2- (6-methyl-2-naf tylsulf ony 1 ] -L-arglnyl ] -4-isopr opy 1-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-methyl-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -2-hexamethyleninlinkarboxylová, kyselina 4- [ N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl ] -3-thiomorfolinkarboxylová,
4- [ N2- (7-methoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl ] -3-karboxythiomorf olin-1-oxid, kyselina 4- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-nafty 1sulf onyl)-L-arginyl ] -3-morf olinkarboxylová, kyselina 4-[N2-(7-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -3-morf olinkarboxylová, kyselina 3- [ N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl ] -L-arginyl] -4-thiazolidinkarboxylová, kyselina 2- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-nafty 1sulfonyl) -L-arginyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina 2- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] isoindolin-1-karboxy.lová,
N2- (4-chlorf eny lsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycin,
N2- (2,4,5-trichlorfenylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycin,
N2-tosyl-L-arginyl-N-butylglycin,
N2- (4-methoxyf enylsulf onyl) -L-arginyl-N-benzylglycin,
N2- (3,4-dimethoxyf enylsulf onyl) -L-arginyl-N-( 2-methoxyethyl] glycin,
N2- (3,4,5-trimethoxyf enylsulf ony 1 ] -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) gly cin,
N2-fenethylsulfonyl-L-arginyl-N-furfurylglycin,
N2- (l,4-benzodioxan-6-sulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycin,
N2- (6,7-ethy lendioxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl ] glycin, kyselina 1- [ N2- (2-dibenzof uranyl ] -L-arginyl ]-2-piperidinkarboxylová.
Ze sloučenin podle vynálezu jsou vzhle dem ke své vysoké antitrombotické účinnos ti a nízké toxicitě zvláště výhodné tyto látky
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycin,
N2- (7-methoxy-2-naftylsulf ony 1 ] -L-arginyl-N-butylglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-nafty lsulf onyl ] -L-arginyI-N-( 2-methoxyethyl j glycin, ethylester N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl ] -L-arginyl-N- (2-methoxyethyljglycinu,
N2- (4,6-dimethoxy-2-naf · y Isulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl j glycin,
N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl} -L-arginyl-N-( 2-methoxyethyl jglycin,
N2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-nafty Isulf onyl)'.-L-arginyl-N-(2-methoxyethyl jglycin,
N2-(7-in/úhoxy-2-naftyTsulfonyl)-L-arg'inyl-N-tet>'ahydrofurfurýlglycin,
N2- (7-methyl-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin, kyselma l-[N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl )-L-arginyl]-4-methyl-2-plperidinkarboxylová, kyselina l-[N2-(7-methoxy-2-naftylšulfonyl)-L-arginyl j-4-methyl-2-piperidinkarboxylová a kyselina 1- [ N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl ] -L-arginyl ] -4-ethyl-2-piperidinkarboxylová.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.
Jě zřejmé, že uhlíkový atom těchto látek, na nějž se váže karboxylová skupina nebo esterová skupina, může být asymetrický, takže vznikají opticky aktivní isomery, a to D- á L-diastereoisomery a jejich racemická směs.
Pokud jde o účinnost těchto sloučenin, jsou sloučeniny v konfiguraci D účinnější něž Sloučeniny v konfiguraci L a racemáty, přestože i tyto formy mají určitou antitrombotíčkou účinnost. Svrchu uvedené sloučeniny byly uvédeny pouze proto, aby byla zřejmá různost struktury sloučenin podle vynálezu.
Nové deriváty L-argininu lze získat tak, že se použije výchozích látek, v nichž Ar má svrchu uvedený význam a R znamená skupinu obecného vzorce C°°R»
- r'V;
~N^ ( CRl2}j kde
Ru, i a j mají svrchu uvedený význam.
Ar má svrchu uvedený význam a
X znamená atom halogenu, s derivátem aminokyseliny obecného vzorce . RH
kde
R má svrchu uvedený význam, načež se popřípadě reakční směs hydrolyzuje.
Sloučeniny obecného vzorce I tvoří adiční soli s celou řadou anorganických i organických kyselin. Rada těchto látek, obsahujících volnou karboxylovou skupinu, v nichž svrchu uvedené substituenty znamenají atom vodíku, tvoří soli s velkým množstvím anorganických i organických zásad.
Reakční produkty je možno izolovat ve volné formě nebo ve formě jejich solí. Mimoto je možno tyto látky získat ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí tak, že se volné látky uvedou v reakci s kyselinou, například chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, octovou, citrónovou, maleinovóu, jantarovou, mléčnou, vinnou, glukonovou, benzoovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou apod. Obdobně je možno výsledný produkt získat ve formě farmaceuticky přijatelné soli tak, že se některé z volných karboxylových kyselin uvedou v reakci se zásadou, například hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, hydroxidem amonným, triethylaminem, prokainem, dibenzylaminem, N,N‘-dibenzylethylendiaminem, N-ethylpiperidinem apod.
V případě, že se působí na sůl zásadou nebo kyselinou, je možno získat zpět volné amidy.
Jak již bylo svrchu uvedeno, mají sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli vysokou specifickou inhibiční účinnost proti trombinu a současně malou toxicitu, takže je možno je použít jako diagnostické látky pro stanovení trombinu v krvi a/nebo k zábraně a prevenci trombózy.
Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno použít jako inhibitory shlukování krevních destiček.
Antitrombotická účinnost N2-arylsulfonyl-L-argininamidu podle vynálezu byla srovnávána s účinností známé antitrombotické látky, methylesterů N2-(p-tolylsulfonylj-L-árgininu stanovením doby srážlivosti, ovlivňované fibrinogenem. Toto stanovení bylo prováděno tímto způsobem:
0,8 ml roztoku fibrinogenu, který byl připraven rozpuštěním 150 mg hovězího fibrinogenu (Cóhnova frakce I) ve 40 ml boritanového pufru o pH 7,4 se smísí s 0,1 ml boritanového pufru o pH 7,4 v případě kontrolního roztoku nebo se vzorkem v témže pufru, načež se k oběma roztokům v ledové lázni přidá 0,1 ml roztoku trombinu o koncentraci 5 jednotek/ml.
Okamžitě po promísení se reakční směs přenese z ledové lázně do lázně o teplotě 25 °C. Doba koagulace se měří jako doba od přenesení do lázně o teplotě 25 CC do prvního'objevení fibrinových látek. V případě, že nebyla přidána žádná účinná látka, bylo to228113 to období 50 až 55 sekund. Experimentální výsledky jsou uvedeny v tabulce I. Pod pojmem „koncentrace“, Jíž je zapotřebí k dvojnásobnému prodloužení koagulace, znamená koncentraci účinné látky; která .prodlouží dobu koagulace z 50 až 55 sekund na 100 až 110 sekund.
Tato doba koagulace se dosáhne;.pči použití známého antitromboticlíého činidla, tj. methylesteru N2-(p-tolylstílfonyl:)^Líargininu v množství 1100 μπιοΚ Inhibitory podle vynálezu jsou v tomto směru srovnány v tabulce I při uvedení substituentů R a Ar a adiční skupiny.
V případě, že se roztok sloučeniny; podle vynálezu podá nitrožilně, udrží se vysoká antitrombotická účinnost v oběhu 1 až 3 hodiny. Biologický poločas; antttrombotícké sloučeniny podle vynálezu v krevním oběhu je přibližně 60 minut. Přitom se ^neprojevilo porušení jiných fyziologických pochodů u pokusných zvířat, například krysy.králíka, psa a šimpanze. Pokusný pokles fibrinogenu u zvířat, způsobený Infúzí trombinu, bylo možno uspokojivým způsobem vyrovnat současnou infúzí sloučenin podle >vynálezu.
Hodnoty LDso pro sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce:
Sloučenina LDso (mg/kg)
N2- (7-methyl-2-naf tylsulf onylj-L-arginyl-N-butylglycin > 1500
N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonylj-L-arginyl-N-(2-methoxyethyl jglycin 1900—2400
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-(2-ethoxyethyl j-á-alanin 680—1000
N2-(4,6-dimethoxy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxy ethyl Jglycin 860—1000
N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginy 1-N- (2-methoxyethyl Jglycin 2000
N2- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naf tylsulf onyl)-L-arginyl-N- (2-methoxyethyl jglycin >1500
N2- (6,7-dimethy 1-1-naftylsulf onyl-L-arginyl-N-(2-methoxyethyljglycin >1500
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftyJsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-ethylthioethyl Jglycin > 1000
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-benzylglycin >1000 sa
Sloučenina LDso (mg/kg)
N2- (4,6-dimethoxy-2-naftylsulfonyl j-L-arginyl-N-benzylglycin > 1000
N2- (5-methoxy-l-naf tylsulf onyl ) - L-arginy 1-N -benzylglycin > 1000
N2-(6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl ) -L-arginyl-N-fenethyíglycih > 1500
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf ty 1 sulf ony 1) -L-arginyl-N-cyklohexylglycin >1500
N2- (6,7-dlmethoxy-2-naf tylsulf onyl )-L-arginyl-N-cyklohexylmethylglycin > 1500
N2- (7-methyl-2-naf tylsulfonyl ]-L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin 600
N2- (6,7-idimethOixy-2-naf tylsulfonylj-L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin 620
N2- (6,7’dímethoxy-2-naf tylsulf onyl ) -L-arginyl-N -buty lalanin > 1500
N2-(4,6-dimethoxy-2-naftylsulfonyl)-L-arginy 1-N-cyklohexylmethylalanin > 1500 kyselina 1- [ N2-(6,7-dimethoxy-2-naf ty l9ulfonyl j-L-arginyí }-2-piperidinkarboxylová 1500 ethyl-l-[N2-(7-methoxy-2-naftylsulfonyl)-L-arginy 1]-4-methyl-2-piperidinkarboxylát 670—1000 l-[ N2- (4,6-dimethoxy-2-naftyl, sulfonyl J -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina 670—1000 kyselina l-[N2-(l-naftylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidinkarboxylová 700—1000 kyselina 1- [ N2- (5-dimethylamino-l-naftylsulfonyl)-L-arginyl ] -2-pipéridinkarboxylová 700—1000 kyselina 4-[N2-(7-methoxy-2*B4ÍtyÍSuU onyl) -L-arginy 1} -3-morfolinokarboxylová >1000 kyselina ž-ífiN^f^dtmethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arglnyl ] -1,2,3,4-tetrahydroisochinoIin-3-karboxylová > 1000
Sloučenina LD50 (mg/kg) kyselina 2-[N2-(6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl ] -1-isoindolinkarboxylová > 1000
Akutní toxicita byla stanovena intraperitoneálním podáním sloučenin obecného vzorce I myším samcům o hmotnosti 20 g v rozmezí 1000 až 10 000 mg/kg tělesné hmotnosti.
Na druhé straně jsou hodnoty LD50 pro N2-dansyl-N-butyl-L-argininamid a N2-dansyl-N-methyl-N-butyl-L-argininamid 75 a 70 mg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat jako takové nebo spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči, jejichž podíl závisí na rozpustnosti a chemické povaze účinné látky, cestě podání a dalších faktorů. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat nitrosvalově, nitrožilně nebo podkožně ve formě sterilních roztoků s obsahem dalších složek, například chloridu sodného nebo glukózy k dosažení isotonicity roztoku. Při perorálním podání je možno použít tablety, kapsle nebo granule s obsahem škrobu, laktózy, sacharózy apod. Subllmguální aplikace je možná zejména při smíšení účinné látky s cukrem nebo kukuřičným sirupem, chuťovými látkami a barvivý s následnou dehydrací a lisováním. Při perorálním podání roztoků obsahují tyto roztoky obvykle chuťové látky a barviva. Vhodnou dávku a cestu podání stanoví lékař. Při perorálním podání je obvykle možno podat větší množství nebo účinnější sloučeninu k dosažení téhož účinku jako při parenterálním podání. Účinná dávka je obvykle 10 až 50 mg/kg parenterálně nebo 10 až 500 mg/kg perorálně. Vhodné lékové formy a dávky jsou uvedeny zejména v příkladech provedení.
Vynález bude osvětlen dále v příkladech.
Příklad 1
A. N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginin
K roztoku 83,6 g L-argininu v 800 ml 10% uhličitanu draselného se za energického míchání přidá 114,7 g 6,7-dimethoxynaftalensulfonylchloridu v 800 ml benzenu. Reakční směs se míchá při . teplotě 60 °C 5 hodin, po této době se vzniklá sraženina po hodině stání při teplotě místnosti odfiltruje a postupně promývá benzenem a vodou, čímž se ve výtěžku 76 % získá 129 g N2-(6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-argininu o teplotě tání 252 až 255 °C.
Β. N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl)-L-arginylchlorid
Suspenze 2,00 g N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl)-L-argininu ve 200 ml thionylchloridu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Přidáním chladného bezvodého diethyletheru vzniká sraženina, která se oddělí filtrací a několikrát se promyje bezvodým diethyletherem, čímž se získá N2-(6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginylchlorid.
C. Terc.butylester N2-(6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycinu
K míchanému roztoku 2,64 g N-butylglycinu ve formě terc.butylesteru ve 20 ml chloroformu se opatrně přidá svrchu získaný N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginylchlorid. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti hodinu a pak se dvakrát promyje 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se odpaří do sucha.
Odparek se rozetře s malým množstvím vody na krystalický materiál, který se oddělí filtrací a nechá se překrystalovat ze směsi ethanolu a ethyletheru, čímž se ve výtěžku 82 % získá 2,28 g terc.butylesteru N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl )-L-arginyl-N-butylglycinu o teplotě tání 164 až 166° Celsia.
Spektrum v infračerveném světle v KBr má maxima při 3390, 3165, 1735, 1370 cm-1. Analýza pro G28H43O7N5S . V2 H2SO3: vypočteno:
52,98 % C, 7,00 % H, 11,04 % N, nalezeno ·
52,69 θ/ο C, 6,98 % H, 10,86 % N.
D. N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycin
K roztoku 2,00 g N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycinu ve formě terc.butylesteru ve 20 ml chloroformu se přidá 50 ml 15% kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Na konci této doby se reakční směs odpaří do sucha, odparek se několikrát promyje bezvodým diethyletherem a pak se chromatografuje na 80 ml aniontoměničové pryskyřice o průměru zrn 200 až 300 mesh (Daiaion(R) SK 102 v H+ formě) ve vodě, sloupec se propláchne vodou a pak se vymývá 3% roztokem hydroxidu amonného.
Takto získané frakce se odpaří do sucha, čímž se ve formě amorfní pevné látky získá ve výtěžku 79 % 1,43 g N2-(6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycinu.
Spektrum v infračerveném světle v KBr má maxima při 3360, 3140, 1622 cm-1. Analýza pro C24H35N5O7S:
vypočteno:
53,62 % C, 6,56 % H, 13,03 % N, ηα1θ7ΟΠΠ'
53,48 % C, 6,43 % Η, 12,98 % Ν.
Odpovídajícím způsobem je možno získat tyto sloučeniny:
N2- (7-methyl-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-butyl-(3-alanin,
N2- (7-methyl-2-naf tylsulf onyl) -N- (2-methoxyethyl) -N- (3-karboxypropyl) -L-argininamid,
N2- (5-methoxy-l-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methylthioethyl Jglycin,
N2- (5-methoxy-l-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methylthioethyl Jglycin ve formě terc.butylesteru,
N2- (5-methoxy-l-naftylsulf onyl ] -L-arginyl-N- (2-methylthioethyl )-/J-alanin,
N2- (6,7-diethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methylthioethyl jglycin,
N2- (6-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methylthioethyl Jglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -N- (2-methylthioethyl J -N- (3-karboxypropyl j -L-argininamid,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl )-N- (3-methylthiopropyl Jglycin,
N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N- (2-ethylthioethyl) -/?-alanin, benzylester N2- (6,7-dlmethoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzylglycinu,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl-N-benzyl-N- {3-terc.butoxykarbonylpropyl) -L-argininamid,
N2- (6,7-diethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arglnyl-N-cyklohexylglycln, kyselina 4-N-[ N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl J -L-arginyl ] -N-cyklohexylaminomáselná,
N2- (4,6-dimethoxy-2-naf tylsulfonyl) -L-arginyl-N-fenethyl-/3-alanin,
N2- (6-methoxy-2-naftylsulfonyl )-L-arginyl-N- (3-fenylpropyl) glycln,
N2- (5-methoxy-l-naf tylsulf onyl) -L-arglnyl-N-benzyl-/3-alanin,
N2- (3-nltro-l-naf tylsulf onyl J -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin,
N2- (7-hydroxy-2-naftylsulfonyl J-L-argínyl-N-tetrahydrofurfurylglycin,
N2- (5-kyano-l-naf tylsulf onyl) -L-argínyi-N-tetrahydrofurfurylglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl J-L-arginyl-N-tetrahydrofurfuryl-/í-alanln,
N2- (7-methyl-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfuryl-jS-alanin,
N2- (6,7-dlmethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylalanin,
N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -N- (3-karbo xypropyl J -N-tetrahydrof urfuryl-L-argininamid,
N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylalanln,
N2-( 7-methoxy-2-naf tylsulf onyl ·)-L-arginyl-N-pentylalanin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginy 1- N-Isobuty lalanín,
N2- {7-raethoxy-2-naf tylsulf ony 1) -L-arginyl-N-benzylalanin,
N2-{5-methoxy-l-naf tylsulf onyl)-L-arginyl-N-butylalanin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arglnyl-N- (3-fenylpropyl) alanin,
N2- (5-methoxy-l-naf tylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzylalanin,
N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl)-L-arginyl-N-cyklohexylalanin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyklohexylmethylalanln,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylbutyrin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arglnyl-N- (3-f urylmethyl) glycin,
N2-{ 6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl J -L-arginyl-N-{ tetrahydro-3-f urylmethyl }· glycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl J-L-arginyl-N- (2-thenyl Jglycin,
N2-(6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl J-L-arginyl-N- (2-acetylethyl) glycln,
N2- (7-methoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N- (4-methoxyf urf uryl) glycin,
N2- (7-methyl-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N- (5-methylf urf uryl Jglycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- (1,4-díoxacyklohexylmethyl) glycin,
1- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl ]-4-methoxypiperidin-2-karboxylová kyselina, kyselina 1- [ N2- (6,7 dlmethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl ] -3-methylhexamethylenimin-2-karboxylová, kyselina 1- [ N2- (3,7-dimethyl-2-dibenzofuranylj -L-arginyl] -4,4-dimethyl-2-piperidinkarboxylová,
N2- (3-methoxy-3,6,7,8-tetrahydro-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- (tetrahydro-2-pyranylmethyl)glycin,
N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N- (3-thenylj glycin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onylj -L-arginyl-N(tetrahydro-2-thenyl) glycin,
N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onylj -L-arginyl-N- (tetrahydro-3-thenyl) glycin.
P ř í k 1 a d 2
A. N2- (6-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginylchlorid
Suspenze 2,5 g N2-(6-methoxy-2-naftylsulfonyl )-L-argininu ve 20 ml thionylchloridu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po přidání bezvodého chladného diethyletheru vznikne sraženina, která se promyje na filtru několikrát bezvodým ethyletherem, čímž se získá N2-(6-methoxy-2-naftylsulfonylj-L-argiňylchlorid.
B. Ethyl-1- [ N2- [ 6-methoxy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl ] -2-piperidinkarboxylát
K míchanému roztoku 2,2 g ethyl-2-piperidinkarboxylátu a 4,1 ml triethylaminu v 50 ml chloroformu se za chlazení na ledové lázni se solí po částech přidá svrchu získaný N2-6-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginylchlorid. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se přidá 500 ml chloroformu a chloroformový roztok se dvakrát promyje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se promyje ethyletherem, čímž se získá 2,9 g práškovitého ethyl-1-[N2-(6-methoxy-2-naftylsulf onyl j -L-arginyl ] -2-piperidinkarboxylátu.
Pro analytické účely se část tohoto produktu převede na flavinát o teplotě tání 192 až 193 °C.
Spektrum v infračerveném světle v KBr má maxima při 3210, 1747, 1638 cm-1.
Analýza pro C25H36O6N5S . CioHsOsNžS: vypočteno:
49,58 % C, 4,87 % H, 11,56 % N, nalezeno:
49,24 0/0 c, 4,70 % H, 11,85 % N.
C. 1- [ N2- (6-methoxy-2-naftylsulf onyl j -L-arginyl]-2-piperidinkarboxylová kyselina
Roztok 1,8 g ethyl-1-[N2-6-methoxy-2-naf tylsulfonyl) -L-arginyl ] -2-piperidinkarboxylátu v 15 ml methanolu a v 10 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N se zahřívá na 60 °C a na této teplotě se udržuje 10 hodin. Pak se reakční směs zahustí a chromatografuje na 200 ml iontoměničové pryskyřice o průměru zrn 200 až 300 mesh (Daision(R) SK 102 v H+ formě] ve vodě, sloupec se promývá směsí ethanolu a vody v poměru 1:4a pak směsí ethanolu, vody a hydroxidu amonného v poměru 10 : : 9 : 1. Hlavní frakce se odpaří do sucha a promyje se ethyletherem, čímž se ve formě amorfní pevné látky získá 2,0 g kyseliny 1-[ N2- (6-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -2-piperidinkarboxylové.
Spektrum v infračerveném světle v KBr má maxima při 3200, 1620, 1150 cm“1. Analýza pro C23H31O6N5S:
vypočteno:
54,64 % C, 6,18 % H, 13,85 °/o N, nalezeno:
56,88 % C, 6,31 % H, 13,83 % N.
Odpovídajícím způsobem je možno získat tyto sloučeniny:
N2- (6-chlor-2-naftylsulf onyl-L-arginyl-N-butylglycin,
Ni2- (7-methyl-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl -N- (2-ethoxyethyl J glycin,
N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methylthioethyl) glycin,
N2- (4,6-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl j -L-arginyl-N- (2-methylthioethyl) glycin,
N2- (4,6*dimethoxy-2-naftylsulf onyl j -L-arginyl-N-fenethyl-já-alanin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naf tylsulf onyl j -N-benzyl-N- (3-karboxypropyl) -L-argininamid,
N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-cyklohexylnorleucin,
N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylisoleucin,
3β
Ν2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl-N-pentylbutyrin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylalanin,
N2- (6,7-dlmethoxy-2-naf tylsulf onyl )-L-arginyl-N-cykloheptylalanin,
N2- (7-methoxy-2-naf tylsulfonyl) -L-arglnyl-N- (2-methoxyethyl) alanin,
N2- (6,7-dimethoxy-2-nafty lsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-ethoxyethyl) alanin,
N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N-cyklohexyl-,/S-alanin,
N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arglnyl-N- (2-methoxyethyl) norvalin,
N2- (6,7dimethoxy-2-naf tylsulf onyl )-L-arginyl-N-benzylleucln, kyselina 1- [ N2- (5-methoxy-l-naftylsulfonyl ] -L-arginyl ] -4-ethyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (6-methoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (4,6-dimethoxy-2-naftylsulfonyl )-L-arginyl ] -4-ethyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (5-ethoxy-l-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-ethoxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (6,7-diethoxy-2-naf tylsulfonyl ) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-plperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-methoxy-2~naftylsulfonyl) -L-arginyl ] -4-ter c.butyl-2-piperidinkarboxylová, f enyl-1- [ N2- (7-methoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-piperidinkarboxylát, benzyl-1- [ N2- (7-methoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-piper idinkarboxylát, benzyl-1- [ N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylát, kyselina 1- [ N2- (5-nitro-l-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-plperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-hydroxy-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-plperidlnkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (5-kyano-l-naftylsulfonyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-plperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-methyl-2-naf tylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-piperidlnkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (5-dimethylamino-l-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (2-iniaf,tylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-plperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (5,8,7,8-tetrahydro-2-nafity lsulf omyl j -L-arginyl ] -4-ethyl-2-pipeiridlinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (5-dimethylamino-l-nafitylsulfony 1) -L-arginyl ] -4-methy 1-2-piperidinkarboxylová, kyselina 1- [ N2- (7-meithyl-2-naf tylsulf onyl ) -L-arginyl ] -6-methyl-2-piperidinkarboxylová, k yselina 1- [ N2- (7-meithy 1-2-inaf ty 1sulf onyl)-L-ariginyl ]-4Merc.buityl-2-pipertdlnkairboxylov6, kyselina l-[N2-(5-nltno-l-n»ftylsulf onyl ) -L-arginyl ] -indolin-2-karboxylová, kyselina 2-[N2-(5-kyano-l-naftylsulfonyl) -L-arginyl ] isoindolln-1-karboixylavá, kyselina 1- (N2- (7-meithyl-2-inaf tylsulf onyl ) -L-arginyl Jithiomúrf olin-3-karboxyiová, kyselina 4-[ Ns- (6,7-dim»thyl-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl ] morf olin-3-karboixylová,
4- [ N2- (5,6,7,8-teitrahydro-2-naftylsultonyl) -L-arginyl ] -3-karboxythiomorfolin-l-oxid, kyselina 4- [ N2- (7-meithyl-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] morf olin-3-kfflrboxylová, kyselina 4- (Kf2- (7-chlor-2-naftylsulfonyl ) -L-argiiny 1 ] morf olin-3-k.arboxylová, kyselina 4- [ N2- (7-hydroxy-2-nafty 1sulfonyl) -L-arginyl ] mor f olin-3-kiarboxylová, kyselina 4- [ N2- (5-nitro-2-naftylsulfonyl ) -L-arginyl ] thiomorf olln-3-karboxylové, kyselina 4-[ N2- (5-kyano-l-na.ftylsulíonyl) -L-arginyl jthiomorfolin-3-karboxylová, kyselina 4- f N2- (5-mef hoxy-l-nafty 1sulf onyl) -L-arginyl ] morf olin-3-karbQxyl'Ová, ethyl-4- [ N2- (4,6-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] morf olin-3-karboxylát, kyselina 4- i N2- (5-ethoxy-l-naftylsulf onyl] -L-arginyl ] morf olin-3-karboxylová, kyselina 4- [ N2-15-dimethyliamino-l-nafitylsulif onyl) -L-airginyl jthlomo'rfolin-3-karboxylová, kyselina 3- [ N2- (1-naf.tylsuif omyl) -L-arginyl]thia0Olidiini-4-karboxylová, kyselina 2-[N:2-(7-methoxy-2-na£tylsulfomyl)-L-arginyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-karboxylová, kyselina 2-[ N2- (7-meťhoxy-2-nafltylisuifony 1] -L-arginyl ] isoindolin-1-karboxylová, kyselina 2- [ N2- (4,6-dimeíhoxy-2-naf tylsulfonyl) -L-arginyl ] -1,2,3,4-tetrahydroisochiinjolini-3-karboxylová, kyselina 2-[ N2-15-metboxy-l-naftylsu liony 1) -L-arginyl ] isoindolin-1-karboxylová a kyselina 2- [ N2- (5-ethoxy-l-naftylsulf onyl-L-arginyl ] -1,2,3,4-tetrahydroisochinioliin-3-karboxylová.
Příklad 3
A. N2- (6,7-dimethoxy-2-inaftyl<sulfonyl ] -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl] glycylchloridhydrochlorid
Suspenze 2,00 g N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycinu ve 20 ml thionylchioridu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Přidáním chladného bezvodého ethyletheru vznikne sraženina, která se oddělí filtrací a několikrát se promyje bezvodým ethyletherem, čímiž se získá N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycylchioridhydrochlorid.
B. Hydrochlorid m-iolylesteru N2-(6,7-dimeithioxy-2-niaftylsulf onyl) -L-arglnyl-N- (2-methoxyethyl ] glycinu
Srqěs 2,00 g m-kresolu a N2-(6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl)-L-arginyl-N- [ 2-methoxýethyl ] glycylchlocidhydrochloridu, získaného svrchu uvedeným způsobem sa zahřívá na 90 QC 50 mimt. Na konci této doby se reakční směs zchladí, několikrát se promyje bezvodým ethyletherem a pak se rozpustí v 10 ml bezvodého ethylalkoholu. Po přidání chladného bezvodého ethyletheru vznikne sraženina, která se několikrát promyje bezvodým ethyletherem, čímž se ve výtěžku 86 % ve formě prášku získá
2,12 ' g N2-(6,7-dimethoxy-2-nafítylsulfonyl)-L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycinu ve formě hydrochloridu m-tolylesteru.
Spektrum v infračerveném světle v KBr má maxima při 3250, 3100, 1740, 1640 cm-1.
Odpovídajícím způsobem je možno vyrobit tyto sloučeniny:
N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-ethylthioethyl) glycin ve formě fenylesiteru, benzylester N2- (6,7-dimetboxy-2-ouftylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-ethyithioethyl] glycinu, fenyleslter N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsulfonyl) -L-íarginyl-N-benzylglycimu, benzylester N2- (6,7-dimethoxy-2-naftylsu,lf onyl ] -L-airginyl-N-f urfurylglycinu, feuylesler N2- (6,7-dimethoxy-2-nafitylf enylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofuirfurylglycin, f enyl-1- [ N2- (7-meithyl-2-maftylsulf onyl ] -L-arginyl ] -4-ethyl-2-piper; dinkarboxylát, benzyl-1- [ N2- (7-met hyl-2-naftylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-ethyl-2-píperidinkarboxylát, benzyl-1- [ N2- (6-chlor-2-uafty 1sulfoinyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylát a ethyl-4- [ N2- f7-meíthyl-2-methylsulf onyl) -Liarginyl ] mcrf olin-3-karboxylát.
Způsobem podle předchozích příkladů byly získány další N2-arylsulfonyl-L-argininamidy nebo jejich adiční Soli. Výsledky jsou uvedeny dále v tabulce I:
tH <
T_UI3 (jax) aU§AS uiguQAjea -bjjui a uinjjxBds ce
Cxt x© » O tí •tí •-j’.
tí tí tí 'tí § 2 § o £ tíffi .sP
T'©' 'tí ® fl> tí 4—» i—i Φ _ a >o 5 n ei o o o 5 03 Λ ft-c 3 a β >* ít 'tí <0 0 0 O CD CO CO rH CD CO CO rH
O CO <O co co’
ID rH M CO co“ co’ o ooin CO 00 Tf t> 00 rH tx CO CO CO rH rH 05 CO.-00 r-Γ Q rH rH
CO CO eo^t\ co co
O O CO CO Hf CO CO rH CO CO CO rH
CO
O co
OO o
N co co ιη τη co’ co’ ca α
• I—I tí φ
KJ tí o
rH cn ctí
O u
a
ΟΝ
E o
N
E
O
N
E
O
N
O cn
E —2
I o
?z \
E ;
o 'g 7Γ *-H H O α,'Λ r 03 ** — fci ·§ Λ ojf O W O Ό '3-3 •g .t o ·“ 'a cm
JiaqospufoAp bu aoBtnSeoJi Áqop juagncqpojd χ pilinu‘qowf a aoBJjuaauo}!
tí tí «Rt
Ctí tí >Q •rH
Ό <d (tí
-E £
OJ
E
O
| CO oo tx co CM* CM* in in | CM o £CM* id m | CM 00 <D COco* m in |
| 44 | co | 44 |
| Φ | i | Φ |
| >75 | 1 | >75 |
| *tí | ’φ | >tí |
| (h | co | ÍH |
| O. | i—1 | CM |
co o* x
OJ o
<3 o
E
CM
X o
O w
ČM
E co
E u
o
N o
<2 o
E u
to
CM
E
O
E
CM
O g
u
x_ui3 uax) aygAS luanaAjg:? -bjjut λ uinauiaás cd
N >>
« ..2š co cd
MM 5 O o c (a mm Q3 «e '
=. h 10 - n, β O O O 5 ® 43 β-Ό « S >· β řn *·* §-33 φ
N cd
O 'β '—'
4- β O ftXO o
OJ +J -—
H
O Λ ® 1 O •S 22 33
JiaqOsputoAp bii aoBinSeoH Aqop tuagnoipoid :i gupiu ‘jouin1 a aoBjquBOUojj (SGOunCO usco unm CO -· CO CM t-4 COt-4W t-4
CO o
co
CM r4
CÓ*
Jo <© to IO «3
CO un un un
4tí 0) ΚΛ Xd i-· CU un cd tí
M—í
O.
s
M β
XJ ·βΙ
Ό <
Oi fcj O O «ΜΗ M €0 >!«
| er< ur< | □ CM 5 CM | OQQO O | αΐ&Ό | §§ |
| car cmco | CO-ts. CChCM Ή | ME CO CM τ-Ι | ||
| CO CO r4 | CO r4 Ή Ή ř4 | CO 15} τ4 | r4 r4 | |
| ml | F« | CM CO | O | co |
| 1 H | fcs íir) | CO | l> | |
| M | co | r-í r-f | CM* | 7-4 |
| tH i | i-4 | Ή rH | t-4 | 7-4 |
| 1* | O | O *CO | O | un |
| «0 | Φ | 05 o | t> | un |
| «η | un | US co | un | un* |
| O | ts | un | CM | 00 | |
| to | en | ffM | •Φ | CO | |
| ca | <n | oo* | 00* | ts* | ts* |
| ** | w | un | un | un | un |
| 4tí | 4tí | 4tí | |||
| ω | 0) | φ | |||
| >co | >w | Wi | |||
| xd | xd | xd | |||
| Ím | Cm | ||||
| CU | Λ | CU | |||
| CM | CM | CM |
CM
2 814 3 T_ui3 (jgx) 9U§AS UI^UaAJQQ -bjjuj λ tunjjxads ctí
N *>> —, 2 *3 ..5?
tí 'S\_-’Ζ?®''
CO Ctí Ctí y—>
. . - XJ d tí 3 >-> 'd <u *-< '3 d+- β 4-1 fM XJ 43 d o o o o tí ffi ω N 03
| a g- o in s 00 M t> CO iS rl | Ο'δ’Ό O n ‘ CMí | /O; CM; Cx tH | ΐ?Ο o CO S co >55 · *”*· | ||
| r-t CO | PCD - 7-1 | ||||
| co | a | o | TU | ||
| νγ | o | b- | 00 | co | |
| CM* | CM* | co* | óí | cn | 05* |
| τ—t | rH | r-l | ; TM | ||
| CM | r-t | CM | CM | o | O |
| CO | στ | CO~ | oO | ||
| cd“ | CD* | xo | xo* | CO* | XO* |
o
CO
XO
CO 5JI cn co ^* ’φ tí £· d w tí O ftxe o 03 ++ — H
O 43 ® S O « O Ό 2 S fc* o jí 2 Λ '>4 q. 'Ji XJ jfaqospufoAp bu 93Bfn§BOJ( Áqop juagnoipoad j{ pujnu ‘{omn1 a aOBJJUBOUOX ctí tí •rH d
tí tí <
Pí (4
Jí ° o >-4 n ,S2 > XJ
| CO | 00 | co | co | co | CO |
| co | CM | CO; | r-t | XO | CM |
| M<* | MH* | co* | ťF | ”φ* | XjT |
| XO | XO | to | XO | XO | XO |
| 4tí | 4tí | 4tí | |||
| Φ | Φ | Φ | |||
| >CZ5 | >w | >75 | |||
| *ctí | 'Ctí | *Ctí | |||
| P | P | ;. | P | ||
| P | Λ | P | |||
| rH | CM | CM |
xo xo oo xí*
4tí
Φ >w
Mtí
P
P
CM νγ co*
O «3
CM a
eo co ’φ
T-UIO (jedí) epgAS ui$uaA403 -ejjut δ tunjixeds
Ctt
N '>>
cd tí — . .W.
'g o Ό _ S* tí'3 § J>« G 4-1 tí S 3 C o 3 s tí ci O O ® ® Λ &TJ m Ξ S? «
Cd «
° tí O ό,'ίβ o Q) *> ’-1
H »Q (11 Π-1
O Λ S ? O ‘2 fcL O ·* r N >
jpqosgufoAp BU aoeinSBOH Áqop juoznoipojď 5f pujnu ‘(ouih a θΟΒΑμίθΟϋΟχ go o o in m< in co »-i tx co CO CO tH tH oooo
OOOO intn^io CO rH CO CO CO i—1 i—<
| oo | co | CM | rH | rH | CO | CM | rH |
| rH | <35 | rH | in | CO | rH | O | |
| o* | 05 | rH | rH | o | cT | o* | O |
| rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH |
| 63 | co | Φ | eo | ΧΩ | CM | rH | |
| rH | CM | rH^ | O | CD | rH^ | O | |
| S | 6** | CO | CD* | CO | in | CO* | CD* |
| 3 Jň | rH eo co* in | CM fV in | «0 05 CO in |
| 44 | 44 | ||
| >8 MJ | 05 iš | ||
| Cm | ÍM | ||
| a | o- |
Sco eo
Φ* co in in φ
xň 'ίΰ
Sm ft
CO
CM
CO o
CM co in in in
Φ >w 'Φ t-i ft co
O
CO cok in
ID ea .3
S d
ω tí <
PS s-<
<
O n “ > XJ
I íÓ
| o | tH | CM | CO |
| o | O | O | o |
| CM | CM | CM | CM |
228113;
τ-Uio (jgx) θΠ9Δδ ΙΧΙ£?ΙΙθΛ.Ιθ3 -bjjut λ mnjpjads co
N cO ti
CO •rA®'* .í-t, ,2 —’ g O Ό '3 S<3 5 05 w 3+-3 -S E >U ΰ 3 O O O 05 45 Ο,Ό
S b φ ^—1 ω ti
Cm 'CO
o.
M
5rH r—l ° 3 o CX'!tí o 05 +- “
H o ja “ g o g t! o J<
QjsTI
N >
JiaqosputoAp bu Θ3ΒΙπ§βο>ι Aqop
TUBgnojpojd χ pumu ‘ioukV A
BOBJmuauOjI o o o in cm oo co co co CO rH rH
O 0.0 o 'CO· Tj* CM 00 CO 05 : CO CO CO CM i-H rH o o vn o CO CM ΙΓ5 VO CO CO CM rH CO rH rl rH
00'
CM*
O'
CM*
| XP | iř-t | <P | řH |
| CO | COJ | CO | |
| CM* | CO* | t—T ’ | r-l |
<Φ CO O CO tP co*
CM xp co
CO'
| CM | co | CM' ’ | co |
| ’Φ | vn | in | co |
| CO* | co* | ’Φ* . | ^1* |
h vn CO* CD* co· · o· oo ·
Φ 'CO
Cm a
CM
Tp'
CO
CO co ' M<* «F* vn vn
4ti
Φ >CZ5 'CO
ÍM a
coOO“.
05* vn· vn co
05* in .•o vn
05*
TP
4x3
Φ >CZ3 'CO tH a
•4ti
Φ ;>W '«O
F-<
a
CM CM
CM vn vn oq τ}Γ CM rH lf) r“tí a
ti
4x3
CZ5 ti sa <
Ptí
Li <
4«í
CD
SS ° o«—< ν w >CN IfH KJ
T_UXO .(jflX) 8{t§AS tuauaAjap -bjjut a ttnuixadí;
¢0
N
CO c0 »—<
§ g§ o a 2 ή Iffi
S O O I C Ρ.Ό « > C
O «0 š'ao
3,'CO o qj
H •o Λ ®| O 2 o « “ o? *šj h o N >
JjaqOSpufOAp BU aaBinŽBOJi Áqop lua^noipojd η putnu 'lonin1 a aoBJtuaouoji
CO co eo*
H tn
| O | O | o | Q | O | O | S |
| Ή | o | o | rH | in | eo | |
| δ | co | CO | CO | co | co | |
| iM | co | tH | co | rH | co | rH |
| xp | <£> | co | eo | CD | Mi | |
| « | Cft | b | b | CO | b^ | |
| CM* | fí | r-T | rH | t-í | r-f | t—t |
| rí | w | rd | t-4 | rH | H | rH |
| CO | C4 | CO | co | 00 | co | |
| b | O | 00 | O | ro | co | cy |
| tn | <D | in | CD | in | in | in* |
J5 co* in
| tM | CM | b | i—1 | co | 00 | M< |
| €0 | xr | co | 03 | b | ||
| CO* | b* | b* | b | b | co | co* |
| tn | in | in | in | in | in | If) |
| 2tí | Jí | 4tí |
| ω >03 | 03 ΧΛ | |
| XO | MB | X0 |
| &4 | «4 | fc* |
| CX | a | cx |
2tí >Cfl 'CO u
CX
CM
CM
CM
CM
CM in
CM
CO ti • |m| a
s
Jí
M
VH tí >CJ •3 <
Jí b o s « i> >o
/ «o
X o
o
x7/
2?
I
T_ui3 (J9H) θμ^Δδ UI§U9AJ93 -bjjui λ uinjjspds (0
N ··<
C . '^Q· cd <3 ' cd _ '3 3 ga t! 'rj φ V-.
'Cd ti 4-· tí
C S oo ωχ) g-a § >
| O | O | .O | O | s | o | S’· | O |
| in. | CM | ,W | CM | oo | CM | - <Q· | , rH |
| co | CO | co | CO | 40 | ,C0 | ’ CM | CO |
| co | tH | .Cb | rU | ;cq | /ΓΗ | . tH | |
| to | CO | ÍO | tío | Ή | CM | 05 | |
| co | 40 | CO | ¢0^ | .¾ | řx | n. | |
| CM* | CM* | ;ČM | CM* | co | ČO* | co | CO |
| r*4 | T-í | r-l | rH | τ·Η | rH | rU | rU |
| 00 | .co | • 00 | rH | ||||
| CO | σγ | « | CM | co | CO | - | CO |
| CD* | co* | <o | co* | co* | G0 | co* | CO* |
cd
4-> _ f—I ° a o (¾ >Co o
Qj *->
H
O eS 33 a &E *>
a
3(9qOS9UÍOAp BU 99BjnSB0Ji Áqop
IU9Sjnoipojd ii gUJtlU ‘iouxk’ A
99BJJU99U05I cd a
•ř-M o
X co (
o
KJ •FH
Ό <
Pí
AS ω
sa
N,S3 > >y
| CO | O | IO | to | 00 | ř** | ||
| cr | o. | 05^ | es | <Ρ„ . | : O) | CO | |
| CM* | CM | CM | tM | CM | CM | ; o* | o* |
| in | ΙΩ | in | IT5 | in | 1O | i i | in |
| 24 | AS | 24 | ; 24 | ||||
| © | ω | Φ | Φ | ||||
| >OT > Xtí | $3 | «Λ xd | ; >w 1 xd | ||||
| 1>4 | ¢-4 | {>4 | U4 | ||||
| CU:' | ©4 | CU | • CU í | ||||
| CM | CM | CM | 5 CM |
IO Vi
CO ' '' r-l . w x
| to X o | X o,. | x x .· O-« : | X O |
| X | o; | X ' | o |
| $ | 3 | o s*a | |
| X | X | x | X |
| ϋ | •e o | .□ ..... | o. |
| \ | \ / | Lí.\Vi | /j |
| 2 -; ·. | %· 2 |
i··'.
| X sa | to X : O | X | ||
| ,X | /ffi | o o | ||
| X | X | |||
| O | O | r5 ! | X | 2 |
| X | O·, | u | O | |
| u· | —CA | Eg: ! | X | o |
| 1 *X | .¾ | u- / | -o |
-(Jh /2 ·<; X
T_ui3 (Jtoj 9U9ás uiguartJgtg -bjjui a uinj;5f»ds .3, J 3 -- CO^L 3 « * 3 X sg-sg“
00®
Ο.Ό « £* ŮS .
«
X .im
3 o Qj 'CO o a?*- —
H o ja <2 Ί o j* &'>. §,« >0 N > 3, jpqOS^UÍOAP BU aasinSBOx Áqop magnotpoid χ gujnu qouíď a aoBJjuaouox ee e
o3
Λ3 >u •řM
Ό <
04.
tr <
A3.
0 n ,2 > <3
| to | - © |
| CM | CM |
| r-s | ·'© |
| rd | rd |
| rd rd | i,g |
| O* | X© |
| rd | >rd |
| CR | ' ,£> |
| <O | to |
| ©* | ·©* |
rd ř** o R
4tí
Φ
ΧΛ
S
CM
| m O cm | © | © | © | © |
| in « «3 O | CM | CM | to | CM |
| mas-mm | CO | ‘ © | CO | © |
| Mrtdrd rd | CO | rd | CO | rd |
| <50 | r© ' | to | rd | CO | |
| Νφ | © | CM | CO | CO | © |
| TP | eí | CM | cm | cm | |
| rd | rd | rd | rd | rd | rd |
| © | <C0 | Tjt | ©, | © | to |
| ···· | to- | rd^ | CO | rd | |
| ©* | ©* | to* | © | © | © |
| to | •TCO | CM | ©- | CO | |
| r-£ | © | «φ. | © | 1> | |
| cm | CM* . | ©· | © | CM* | CM* |
| to | to | to | to | to | to |
4tí
Φ xc
M3
Ui ft rd
| í | © | f | CO |
| 1 | © | 1 | CO |
| to | rd | © | CM |
| © | f | CM | I |
| rd | 1 | CM | 1 |
CM
CM
CM in
T_ui3 (jgx) apgAS UI?U9AJ93 -bjjui a uinjjJlads ca N '> ca ,
Λ ® ~ « 'S« §« ΰ '2 O W Xd fl +-* fi 4i> 2 >o Λ fi o o o ® Λ PtTJ a c ® * ω na
ŠaS
ČLxtí o gj -M --H fi rQ 5»\ Λ» rr«1
042S s o “J O Ό “ 05 jí J* O AI ί-i Ρί'ϊ’-· o,'-- >O N > °·>* .fi.
sQ ’O^
TaqospufoAp bu 93B(nSBO5J Áqop iU9?noipojd >i pujnu ‘touto a 93BJJU93U0JI o o o CM CM 03 co co co 00ΗΗ
CO or
CM* íniM eo
CSCx c\ xf
Φ >w xd t-J
Λ
IO co* co* t^· χκ in $
| o 03 | O o ©< co co co | 8 | ΟΌ CO CM ”ř | |||
| CO CO· CM r-4 | CO rM CO | co iH CO | ||||
| CO HH ι*Μ· | CO CO' r-4 :-'· | co ςο, w·'.' | ||||
| ČO | to·; M* .-/· | to | •7H -··. | čo | 00 | 00 |
| co | CO ·' | co | ČtoTti · | xp | : cm | • *1» |
| co* | W co '^to | Ttf | >-xH* <?. | co* | co* | .co* |
| r-i | r*4 ·..·: | r-t | •••r-i | r-i | r-4 | rH |
| in | tx | m | * ‘ ΤΗ | o | ' b' | •xtf. |
| ..-:00^ z | t-γ | • in *;.·· | CO | 00^ | ..· /..co | |
| in | • in* Z- | co* | '••co* | co* | in | •in* |
| 'Ή ·'·, | .‘CO | ΙΟ | 03 | -::co’ | ||
| CM | '’,,/τΗ '·· | fr> | . .in v:: | o> | b* | |
| o | ' -·©* '···: | to | •t< V | CM* | CM* | co |
| ΙΛ | .•T.W | in | tn | to |
Φ
ΧΛ xd u
Λ
Φ >w xd ř-<
l=U
3,
ΧΛ xd t-<
Λ eg (3 *F>4 a
AI
V) iSá
x) <
(4 <
AJ ω
O n ,2 >o
O
ÍG
| X o | X...... 2 to | •X o . | X S i- | « Ό |
| o | Xto | a | X ύ | O |
| y | o tN .' | ,2... | 2 ·; | 2 |
| X | - X | X | x - | X |
| o | o to | y_z | o, | o |
\ / \ / ’ \ / z ζ.·~
as u
II z
š o
X <5
X u
| x a o | □f o o | u | x o o | í | co X a o | rO X % |
| v | Λ to.,.. | Λ | <o | K | 7 | |
| 3\ to' | ují | )ss/ | ||||
| V | /) | i | \\ /) | 4 | _Z> |
| CM | CO | «0 | 03 | o |
| CM | CM ··<> | CM | CM | CM |
| CM | CM | CM | CM | OJ |
2 8113
Příklad 4
Tablety pro perorální podání
Běžným způsobem je možno připravit tablety do složek, uvedených v tabulce:
Množství
Složka na 1 tabletu (mg)
| N2- (7-methoxy-2-naftyl- |
| sulf onyl j -L-arginyl-N- |
| -(2-methoxyethyl jglycin 250 |
| laktóza 140 |
| kukuřičný škrob 35 |
| mastek 20 |
| stearan hořečnatý 5 |
| Celkem 450 |
| P ř í k 1 a d 5 |
| Kapsle pro perorální podání |
| Kapsle pro perorální podání je možno vy- |
| tvořit z následující směsi tak, že se složky |
| promísí a plní do tvrdých želatinových |
| kapslí: . ' |
| Množství |
| Složka na kapsli |
| v mg |
| N2- (7-methoxy-2-naftylsulf 0- |
| nyl j -L-arginyl-N- (2-metho- |
| xyethyl jglycin 250 |
| laktóza 250 |
| Celkem 500 |
| Příklad 6 |
| Sterilní roztok k infúzi |
| Následující složky se rozpustí ve vodě pro |
| nitrožilní použití a roztok se sterilizuje: |
| Množství |
| Složka v g |
| N2- (7-methoxy-2-naf tylsulf 0- |
| nyl) -L-arginyl-N- (2-metho- |
| xyethyl jglycin 25 |
| pufr podle potřeby |
| glukóza 25 |
| destilovaná voda 500 |
Příprava A
Ar ylsulf onylchloridy
A. 6,7-dimethoxy-2-naftalensulfonát sodný
K energicky míchanému roztoku 70,8 g
6,7-dihydroxy-2-naftalensulfonátu sodného a
77,2 g ; hydroxidu sodného ve 450 ml vody se po kapkách přidá 230 ml dimethylsulfátu při teplotě 60 °C v průběhu 1 hodiny, přičemž současně dochází ke srážení produktu. K reakční směsi se po částech přidá
38,8 g hydroxidu sodného a směs se dále hodinu míchá při teplotě místnosti. Po této době se sraženina odfiltruje, promyje se ethanolem a vysuší, čímž se získá 50 g 6,7-dimethoxy-2-naftalensulfonátu sodného.
B. 6,7-dimethoxy-2-naftalensulfonylchlorid
K míchané suspenzi 50 g jemně rozptýleného 6,7-dimethoxy-2-naftalensulfonátu sodného ve 100 ml dimethylformamldu se po kapkách přidá 62,2 ml thionylchloridu při teplotě místnosti. Po 30 minutách se reakční směs vlije do i litru vody s ledovou drtí a vzniklá sraženina se oddělí filtrací a rozpustí ve 250 ml benzenu. Benzenový roztok se několikrát promyje vodou a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří dosucha ve vakuu a odparek se nechá překrystalovat ze směsi benzenu a n-hexanu v poměru 1:1, čímž se získá 32 g 6,7-dimethoxy-2-naftalensulfonylchloridu o teplotě tání 127,5 až 129,5 °C.
Analýza pro C12H11O4SCI:
vypočteno:
50,26 % C, 3,87 % H, 12,37 % Cl, nalezeno:
50,45 % C, 4,00 % H, 12,33 % Cl.
V následující, tabulce jsou uvedeny v literatuře dosud nepopsané arylsulfonylchloridy, které jsou získány způsobem, který je v podstatě totožný se způsobem podle publikace Ε. H. Rood, „Chemistry of Carbon Compounds“, Elsevier Publishing Company, 1954, sv. III, str. 441 až 469:
Teplota tání (°C)
Číslo
Arylsulfonylchlorid
| 1 | 118 až 119,5 | |
| 2 | C/O-S | 136,5 až 138,5 |
| 3 | 137 až 139 |
Příprava B
Deriváty aminokyselin
A. Terc.butylester N-butylglycinu
Ke 36,5 g butylaminu se přidá za stálého míchání 15,05 g terc.butylchloracetátu v průběhu 30 minut, přičemž se teplota směsi udržuje v rozmezí 30 až 70 °C. Pak se další hodinu směs zahřívá na 70 °C. Na konci této doby se přebytek butylaminu odpaří ve vakuu a odparek se smísí se 40 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a 50 mililitrech benzenu, načež se přenese do dělicí nálevky, benzen se oddělí, promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Po odpaření benzenového podílu se odparek destiluje za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 90,9 % získá 17,0 g terc.butylesteru N-butylglycinu o teplotě varu 76 CC při tlaku 533,3 Pa.
Obdobným způsobem byly získány následující terc.butylestery aminokyselin, které dosud nebyly popsány v literatuře. Postup je v podstatě shodný se způsobem podle publikace A. J. Speciále et al., J. Org. Chem. 23, 731(1960):
| Číslo | Derivát aminokyseliny | Teplota varu °C/Pa |
| 1 | (CH2)2CH3 / HN | 95/2666 |
| \ CH2CO2-t-C4Hfl ••-.-u.-ait...·.. - | ||
| 2 | CH2CH(CH3)2 z HN | 65/666,6 |
| 3 | \ CH2CO2-t-C4H9 (CHz)4CH3 z HN | 89 až 90/333,3 |
| 4 | \ CH2CO2-t-C4H9 (CH2)5CH3 / HN | 83 až 85/200 |
| 5 | \ CH2CO2-Í-C4H9 (CH2)7CH3 z HN | 125 až 130/533,3 |
| \ |
CH2CO2-t-C4H9
T-UIO (Jan) ejjeAs rapuaAjBQ -bjjut a uinjjxads
Ο 2? Ο Ο to g cm ιο CO G CO rd CO rd rd cd
N '£x ř—i cd ti 'cd
| cd | ' ce |
| Ό | |
| 'ti | r» O ti P |
| Ίι-1 | Φ |
| ti | •w rj |
| t-l | >Φ rti |
| O | o o |
| uti | ftTj |
| > |
O ti EC ω N φ λ r—i
CQ a<a o ω ** —
H
O Λ ® | •3 2 3 3 '>< Q 'f >O
N >
u>
JJBqOSputOAp BU θ3Βϊπ8βο>ι Áqop
TUBgnojpojd J{ bujuu ‘louitf a
B3BJJUB3U0S
Φ tx
CM
CM *Φ
CO
CO
Φ* tn
4tí φ
)W 'cd ř-i ti<
eo to
CM
Φ
IO to
Φ* to
| o | ID | to | s-g eo E | o | to | Q to | LO |
| o | co | co | rd | to | 00 CO | co | |
| Φ | o | co | co | CM | co Cx | co | |
| CO | rd | rd | eo$ | rd | rd | CO rd | rd |
| CO | σ> | CM | to | CM | LO | ||
| co | IO | rd | O | oo | «© | ||
| o* | o* | CM* | rd | O* | rd | ||
| rd | rd | rd | rd | rd | rd | ||
| tx | rd | O | to | CO | CO | ||
| 00 | CM^ | CO | 00^ | CM | rd | ||
| to* | to* | CO* | co* | to* | to* | ||
| CM | co | CO | rd | OO | Φ | ||
| CD | CM^ | rd | co | CO | |||
| O* | rd | CO* | CO* | o* | O* | ||
| ID | tn | to | to | to | to |
I <o I to -Φ rd
I
AS
Φ >w 'cd
Cd
O.
© tx o
CM
CM ffl .S a
β β
>φ »r <
Ctí
T-UI3 (JHH) ομθΛδ mauQAjaíj -Bjjtn a uinjj^ačís cd
N
| O O O | o io oo | O O 00 | o o o o |
| CO CM to | OO CO 00 | CO CM to | cn co xfi |
| CO CO rH | CO tv co | CO CO τ-f | co σ> co |
| CO τ-H r-l | CO i-l rH | CO Η H | CO CM rd rH |
ea tí -ÍAC ca cd '—' cd « S o ti 3 ti fM VJ φ 'Cd ΰ -M ÍH >O a o o φλ ae 73 o
a K ω N Φ co
JieqosButoAp bu eoBinSeoíi Áqop jUBgnoipojd ji pujnu ‘louin' a aoBjjuBouoH
| CO CO | O) CO | CM | bx | CO | rM |
| Xři to | rH CT> | r-l | CM | in | í> |
| CM* CM* | r-Γ O* | CO* | CO* | r-l | r-l |
| τ-f rH | r-l rH | r-l | r-l | r-l | r-l |
CM CO CO «Φ co* co* oo τ—I to to
| 00 | IO | 00 |
| t—1 | Q | |
| CO* | oT | IS |
to to to ιη
4tí
Φ >w xd
¢.4
CL
CM co t>
o* to oo xn o* to to cm>£ r-l a \rM «4-*
CS
| co | r-l | co | CO |
| CM~ | vn | in | |
| CO* | CO* | C^* | t>* |
| to | to | to | to |
| 4tí | 4tí | ||
| Φ | Φ | ||
| >w | ΧΛ | ||
| xa | xa | ||
| ¢4 | ¢4 | ||
| CL | CL |
CM
CM CM (0 ti •r-l
CL ♦rH
Ό <
tó t-i <
4tí
Φ ~ f-ι O O *—< N « > XJ
T_UI3 (JQH) epgAS uiauaAjeQ -bjjui λ uinj^ads
CO
N '>>
F—I
Λ a · ca 1 co
T3 '3
| O | O | o o w> |
| o | CM | CO 333 XO |
| '«t* | co | CO OS -fx |
| (CO | i—1 | CO 'CM -T-H |
ooo onw <Ž® i-H
CO rd rd
OOO lf) XM m CO-co .rd CO rd -rd
| (CM | CO | CO | CM | CM | CO | CO | |
| •rd | in | CO^ | rd | <D | CO | ||
| <«T | rd | T-1 | rd | CM | cm | cm | cm |
| rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd |
Φ s
Φ w
* § '3 Φ 3 -w d >u 33 OOO 43 ftO >
2tiu
0-3 o Φ ‘
Eh
O 42 ® 3 O 2 o o “ °2 ť 3 44 2 O»->> 5-3 >3 N >
J{9q0SBU(0Ap BU aoBinSBOii Aqop juaznoipojd ji Eupiu ‘jouiú Δ aoBiiuaouox
| O | rd | in | rd | O | rd | CM | o |
| CO | CO | rd | CM | CO | 00 | ||
| co | co | bs | C< | co | co | co | co |
| •co | rd | O | lf) |
| rd | ΙΩ | rd | |
| o | CO | t< | t< |
| V) | lf) | in | lf) |
| Jití | ^tí | ||
| (Φ | φ | ||
| ^ífi | >w | ||
| *ca | 'ca | ||
| •u | |||
| cu | a |
| co | rd | co | |
| rd | CM~ | co | tO |
| co | co | ||
| lf) | IO | lf) | m |
| ^tí | Jtí | ||
| Φ | Φ | ||
| >w | >w | ||
| 'CO | 'CC | ||
| ř-» | ř-i | ||
Μ CM
CM CM m
o“ &
•^4
Ό <
cm
T-UI3 (aaM)
UIBUeAJQQ -BJjin λ uinj^ads
Cd '£ Ϊ
Cd Co CO t_z . Ό _ -tí
C w β S 'd ω w 'ta c +- d >u d β o o o _ ω Λ ft-d 73 a >> β ω ·*
W ° « β K ω N Φ λ Ir-1 r—-i ° β y 'cd o
Φ *-» >—<
O “ Ί O « O T3 -2 M P-ι O 2d ih
Λ'>» CLiJr! >CJ N >
jjsqosputOAp BU aoBinSBoq Áqop juaznoipoid ji pu;nu ‘{oui”1 a 93BJJUB0U0X o o o in
CM t> CO CO τ-d t-H
| o o o | o o o | o co in |
| CO rp tr) | m cm co | Xf< CO CO |
| CM CD | CM CO TH | co i** co |
| CO Η H | co 1-1 rH | CO Η H |
| CM | 00 | 03 | 00 | 00 | CO | 00 | |
| rH_ | O | tx | CO | CO | bx | ΙΌ | |
| cm | cm | cm | cm | cm | cm | rd | i—l |
| i—l | rd | rd | i—l | iH | Ή | i—l | rd |
| O | i-l | 1—1 | co | CM | oo | rd | co |
| CX | 00~ | ao | TF | 00 | |||
| co | co | co | co | co | co | •Tji |
| co | CO | CM | CO | co | 03 | in | ||
| i—^ | co | <O | co | co | ID | 03 | o | |
| co | co | co | oo | O) | ||||
| in | in | in | in | ΙΩ | LO | |||
| a> | ω | CD | | | 00 co rd | | ||||
| >73 'cd í-l | >w 'cd Ch | >73 'Cd Pm | rd CO | |||||
| Λ | ft | Λ | rd | 1 | ||||
| CM | CM | CM | CM |
«!
4»j ω
N « >£
τ-Uio (J9M) en§AS ιπθΐίθΛ,ΐθρ -bjjui a uinjiHods β
N
..
β β β
Ό β* 'β ο β φ β +-. L. >Ο
Ο ο
Φ fj ttO tí β ._
Ό 'β Ο
3 β S Ν η Φ
| o to ιο to | oo οιη | O O | O | cz ώ | o |
| t>. co to to | mi co to | 05 CM | Ml | JS © | M* |
| CO CO CM rH | CO CO CM r-f | CO CM | co μ, | CO | |
| CO rH Ή i—l | CO rH tH r-i | CO CO | T“f | co jgj | rd |
| 00 | to | tO | co |
| CD | 00^ | ¢0 | 05 |
| CO* | CM* | co* | co |
m o CO tH O O
| r-i CM~ | 00 CO | CO r·^ | 05 CO | M* CO | rH M | i—1 CO | CO ts |
| CO* | co* | co* | CO* | to* | ΙΩ* | CO* | co* |
| CM | M< | 00 | Mi | O | CO | C5 | |
| 00 | co^ | CO | lO | cn | in | rH | CD |
| co* | crT | M<* | M<* | r-i | rH | CO* | CD* |
| to | tO | tO | to | to | IO | tO | to |
AJ β ο ρ,'β ο Φ 4-*
Η β
ο S ” Τη °2 ίί ο * ”
Ο,ίΓ* >Ο jjaqosBufoAp bu θ3βιπ§βο}{ Áqop jua^nojpojd χ pujnu ‘louitf λ aoBjpiaouoji β
.S β<
β •r4 <1
Í4 <
AI
Φ ř-ι O 8 « > >u
A
Φ
ΧΛ '03 &4
Φ >cň 'Λ ř-<
| 1 to | 00 CO rd | N Ό O <8 | AI Φ >w M3 |
| co | I | Sw 1—1 | řM |
| rd | 1 | A | Λ |
CM
ϊ-Πίο (JHH) 9(}9AS UI9U9AJ9Q -BJJIIT A UinJJSpdS cd
N (-“i ttí tí ·£® ctí (tí Ρ r p ř ctí
Ό
P
O « tí ffi CD N _ a3 ώ Λ a-5 « ΰ ΰ
p 'd cd \ců G -μ •H Pi >O . .
tí o o o cd r“-—| ° C O ftp o cd +-1 ·—
H o Λ “I O p S S 3 3
3(9qOSpu[OAp BU 99BinSB0>i Áqop nrazncqpojd q pujnu ‘iouiw' a 90BJJU93UOX ctí .3 a
s n:
cn •i—-í
Ό <1
Pá
Ej <
Ní
0)
SS £ Ó2 > >u
| □ □in | o?? IO o | O. | O O | O | s & | |
| o o | CO | t>. O | CO | £ o | ||
| CM | b. | oo 2 | CO | 00 CM | CO | |
| 00 CO | i—< | im | r-1 | OO co | τ—1 | co $ |
| OO | CM | rH | o | i—1 | oo | |
| CO^ | iH | CO | to | OM | xp | |
| O | o” | cm” | cm” | cT | o” | cm” |
| rH | H | rH | rH | Ή | rH | tH |
CO
CD cm”
XP O co ω ιο” in
| i—l | 07 | o | t—l |
| 00 | to | in | CM~ |
| co” | co” | to” | to” |
| oo | co | co | co | ||
| rH | CM^ cm” | rH co” | cm, co” | i-T | rH |
| IO | to | to | to | to | IO |
4tí tH
N X3 o CO Pl —'4tí ω
>w xcd
Pí
Pí
I ΙΠ «
I CO N Ό
CM rH O ctí
CO I Pí r—I
T-i I '—'^5
CM CM co co co” co” co to to
4tí
CD >w 'cd
Pi
Ol oo to” to
T_uio (jgx) 9[J§AS UI^U9AJ9jJ -bjjui δ umjjjjads cd
N
P co tí •r-'1 CO ctí Ό ‘ tí ' co
Φ 'rP - tí p >o tí o o o Φ tí Ptí tí
P p 'CO tí o « ΰ a ω N CD
P ctí tí
O ctí tí '1—ι i—i tí o d<g o
05+---E-C
O 43 «>
W O Ό — „ “3 ,!b o Jí 2 d '> Q, w XJ
N >
jjaqosBufoAp bu aoBjnSBoq Áqop juaznojpojd 3j pujnu ‘iouib1 λ 93BJJU99U05J
| xn o | O | o | O | o o o | O | Ž* ° |
| O CM | •M | CM | on ω | xn | ||
| M CM | CO | CO | M< CM ts | co | 2 co | |
| CO CO | rH | CO | rH | CO CO τ—1 | co | |
| Φ | t> | co | rH | oo co | σ> | 00 |
| co | cn | rH | CO CM | CO' | ||
| i—1 | O* ' | CO* | co* | o* o* | CM* | CM* |
| rH | rH | rH | rH | rH rH | rH | rH |
| CD | CO | rH | cn | O O | rH | rH |
| ΧΩ | •φ | CO | CO CO | 00 | ||
| ÍO | ΙΩ | CD* | CO* | vo vo* | CO* | CO* |
| xn | CD | CD | rH | eo co | CM | 05 |
| in | CM^ | O | co CO | θ' | cn | |
| CM* | CM* | CO* | CD* | CM* CM* | Cv* | t< |
| IO | vo | ΧΌ | vo | xn xn | xn | xn |
| 1 ° 1 co 00 rH IC I rH 1 | 2 P p —'tí | tí Φ >75 'CO P a | 1 co N T3 O rH O CO CQ « p r—( rH 1 — tí | tí φ >75 'CO P a | ||
| rH | rH | rH | rH |
tí
Φ fe °
O »P > XJ
T-UI3 (jgs) θμθΔδ UI8U3AJ83 -ujjm λ mnj^ads cd & _ g ..5= cd 23 ^23 Ό '3 '3 § 's § m
E-l '3 ϋ Ή £ 1 'cd cl +-, β £ •H h >O ΰ N tí o o o <2 φ Λ &Td « « ΰ
Φ r—I w
cd
jjaqospufoAp bu θ3Βΐη§Β0>ι Áqop juazncqpojd >i pujnu ‘iouiíí λ OOBJJUOOUO}!
O ΙΩ 05 O 00 CM OO CO
O
O.
cm cn tn cm^ o* cd
OO CM tx t>
tn tn oo oo
OO ΙΟ cm cm
ΙΓ3 tn >N
| o | o | O | o | O | cd | o | >>> Q | o |
| l>s | oo | 00 | CM | Mi | o | o | o | |
| 00 | co | oo | CM | t> | o | CM | t-4 | co |
| oo | rd | 00 | OO | τ—1 | Ml | 00 | ΧΛ | rd |
| CO | ||||||||
| t>s | 00 | o | 00 | 00 | rd | |||
| Mi | CM^ | ΙΩ | CM | Mi | rd^ | |||
| cm | cm | O | O | cm | cm | |||
| rd | rd | tH | rd | rd | r-l | |||
| O | 00 | O | ΙΛ | CM | 00 | |||
| O | CM | ΙΩ | Mi | <O | CM | |||
| t< | tn | tn | co | CO | ||||
| OO | T™d | OO | 05 | O | O | |||
| ΙΩ | M^ | CD | M^ | oo^ | ||||
| K | t-x | t—1 | r-l | tn | tn | |||
| tn | tn | tn | tn | tn | tn |
Φ >C/5 'cd f-l cu
I CM I *“* I NT3 O rM O Cd I>> I Tj rd I '—'rití
Φ >w 'cd f-l
Dh tn
Τ-ΙΠ3 (Jan) BJjaAS UiauaAjaa -BJJUI A UinJJJlBdS tí
N '>» z— tí ..?§ tí tí w S O tí 3 tí 'd ω «0 tí +-1 +-> F-ι ÍU 3 0 0 ··-$ •r—ιφ' tí ·->
ω Λ d rt φ
F—t w
tí£ φ
N
0) o o o 00 o co CO CM [X CO CO H
-Φ o co o o o ’Φ co
CD CO id* id*
Φ 05 05^ CM rd* CM* ID ID
| >N | >N | r-x | ||||||||
| tí | o | 'X | O | tí | O | 'X | O | O | O | o |
| Q | o | Q | o | o | O | Q | O | CO | O | Φ |
| O | HJ1 | t-H | co | o | Φ | ít | CO | CO | CM | IX |
| CM | 00 | ΧΛ | rd | CM | CO | ΧΛ | rd | CO | CO | rd |
| CO | --1 | CO |
| CM | O | Φ | O | Φ | rd |
| rd | O | tx | ID | CO | CO |
| CM | CM* | CM* | CM* | O* | O* |
| rd | rd | rd | rd | rd | rd |
| rd | rd | CM | o | 00 | CO |
| °°r | <D | Φ | co~ | V5~ | Φ |
| CO* | CO* | CO* | co* | ID* | ID* |
| CO | o | CO | O | rd | 00 |
| rd^ | Φ | co | Φ | O0 | ao |
| CO* | CO* | Φ* | Φ* | O* | o* |
| ID | ID | ID | ID | ID | ID |
tí tť \rH r—, ° Ξ o (tí'3 o O —H o ž’ “1 w o -o 3 ghoa N >
>i—l >O jpqOSBUfOAp BU aoBinSBOJj Áqop niBgnojpojcl jj gujnu ‘jouin1 a 90BJJUB3UOX tí tí i-H
CX tí tí >O ♦Rt
Ό <
fd <
Φ fd O O <“< N,2 > xo
ID
ID
ID rH
N Ό *—'44
Φ >75 'tí fd
CX
Φ >75 'tí
ÍM
CX
ID co o
IX rH
N rd rt ít '-'JkJ
ϊ-uia (J9H) ΘμθΛδ UI9U9AJ9Q -ujjut λ uirupíads cd
N >>
Td .. ti •'T cd cd
| o O Ml co | O © to rd | OOin | >N cd o o o O <φ co 00 | £ o a 2 to >w 1-1 | O O O © © Tř< CO rd © © rd | ||||
| CO o CO CM CO CO | 00 rd | ||||||||
| o | to | © | to | © | o | © | rd | ||
| ř> | co | Ml | © | Ml | CM | CM | |||
| CM* | CM* | o* | o* | CM* | CM* | O* | O* | ||
| rd | rd | Ή | rd | rd | rd | rd | rd |
—' cd O T3 * °'3 T CD ,_i +-» cJ n >o 33 o o o o bti X ω N ω
| © | rd | rd | © | to | o | © | |
| bs | [S | IS | ©~ | © | ©^ | rd | © |
| ©* | ©* | to* | to* | ©* | ©* | to* | Mi* |
cd +ť ,w r-, fio ft'cd o CD *-· —‘
H ?3 .3 t*. λ. r—i o x> “ Έ o 2 o -e “ ω °S fc· o 53 ft '>> Ο,Κ >U N >
jpqospufoAp BU aoBinSBOJi Áqop juagnoipojd χ pujnu ‘louiď a aoBjjuaouoH
| © M< | O E> | © ©^ | O ©^ | rd CM^ | o <D | b» | Μ* to |
| M<* | M<* | rd | rd | to* | to* | CM* | CM* |
| to | to | to | to | to | to | to | to |
!D >03 'CO f-l ft
I CD 1 CD
Ίφ r-l CO I
CD >03 >C0 f-l ft oo
CD
OJ tb cd ft
C3
CD
O ,“1 N .2 >&
X_UI3 (J0X) ajjaAS uiauaAjag -bjjuj δ uinjjgads
CO
N 'ÍX z-x ti cí ·ζ?< cO cd co *ti O Ό 3 3 '3 f-» '2 Φ VH \C0 ti +M CJ 4-2 J_, >O rti ti O O O ω rti axJ To o
ti φ
N
Φ
Φ ι—( w
>>
>
§ '3 o a« o
Q) +-> —
E-i šž-sIo
2 g 3 >52 £taE>CJ jpqOSBUÍOAp BIU 93Βΐη§Βοχ Aqop raaznoipojd >i bujuu ‘loum’ a aaBJpraGuox
CO ti •ρ—I a
ti •^4 <
Pí
Li
4tí
Φ
Li tn >.—I
XJ
| CO | O | 2? & | o o o | o o o | O o O | |
| o | CO | o O | 2 o co | CO CD O | CD o 3 | |
| LO | H | 2 co | 3 CM t> | co rH CD | co CM O | |
| CO | CO | X/5 '“I | eo co τ-i | co co | ▼Η | CO co T-l |
| CO | ||||||
| CO | O | r-l 05 | 00 | CO | o | |
| O | r-l CM | CO | TP | co co | ||
| r~l | CM* | O O | i-1 | tH | o o | |
| rJ | rd | fH rH | τ—1 | 7—1 | 1—1 T-l |
| CM | ^P | o | co | CM | CO | ^P | 00 |
| O | co | co | CM | CM' | rH | CO' | co |
| co | LO* | in | LO* | CO* | CO* | LO* | LO* |
| CM | LO | LO | OO | co | 'Φ | LO | O |
| xp' | CO' | O | θ' | CO | O | CO~ | |
| ts | 1>T | co* | CO* | oo* | r< | tH | τ—1 |
| LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO |
4tí
Φ >w ti {M a
i to I co O rH CO I
| X Φ >CZ) 'ti | 1 00 LO | CO CO τ—1 1 | Ň χΓ 23 |
| ř—i a | rH | 1 | ^4d |
in lo
CM* i-?
I
T-UI3 (JHM) θμθΑδ UI9U9AJ93 -ujjut a innj^eds ti
N 'b r“>
5¾ Π3 cO —'CO Hti - TO ti e ř-i Ή xO ti tí
4-5 P-, >U 43 ti o O O
OD 43 ftXÍ ti '3 a
ω r—1 w
ti X
Φ
N ω
tú c
o cd +ť « „
-2 g o
CVcd o
Φ +- —
Eh .ti *** zn *tí w o -a £5 o5 °g £ O J5 “
CX 'b o, 'rj >o N >
jpqospufoAp BU 93Bin§BO5j Áqop juaznojpojd >[ putnu ‘ioiu’1' λ aoBJtuaouox cd ti •fM řX ti
4tí w
ΊΗ ti >o »r*M
Tj <
Cm <
Jj
Φ
Cm O O p—* N,2 > >o >N — Λ o '5? in o o + <M £ CO CO . co
CNI
CO*
Xh
CO in
4tí
Φ >w 'ti ř-i ex
OOO O O Mft CM t> CO CO rH >N —· β Oftlh Qin o o 00 CM tM UD CO CO Ή CO n.
O O O O Η XI X CM b CO CO rH
| in | o,»· | o | xři | CO | b | Lf3 | |
| OD | i—1 | o | 00 | b | rX | rX* | |
| CM* | o | o* | rX | rX | rX | rX* | |
| i—} | rH k | rX | rX | rX | i—l | rX | |
| 03 | co | 00 | 03 | o | O | OO | |
| b | b | tn~ | O | 00 | CM | ||
| CO* | in | irf | CD* | CO* ' | in* | in | |
| co | M< | 03 | Xh | CM | CM | 03 | |
| M* | co | CO_ | b | CO | CO | ||
| in* | CM* | CM* | CO* | CO* | o* | o* | |
| in | in | 1Í3 | in | ID | in | in | |
| 1 co | i <—» | 4tí | 1 | ΙΓ3 | I ·—» | ||
| 1 co | N Ό | Φ | 1 | CO | N Ό | ||
| O H CO 1 | S g-l i—H | 3CZ3 XO | o co | H | £3 | ||
| rd 1 | *—'4tí | £•4 | i—l | 1 | —jí |
oN
o° i
in xř oN
ON cO
O° x
a £
co
X ω
.το oN a
o o
O
O to a a u—u
ΐ-Uia (jgx) θμθΛδ uiauaAjaa -bjjui a uinj^ads ca & _ 2 2 m T?,_. T?o co ca — ca -—Ό n Ό tí * tí * g £ 'Ctí tí ® β ® +j Cm >O 4tí N tí O O O ®
CD r—H w
cd tí u ft'M o 03 +-1 H ° S* ni -tí O Λ ® O ω o a 43 °S Jť O 44 &'>>a£>® a cd tí •r-J ft d
•ί—1 tí <
PS tH <
Φ tH
O
N (fí qaqosBufoAp bu 33ΒΙπ8ΒΟ3{ Áqop niagqojpojd >1 puqriu ‘lotuh a aaBJíuaauo}!
O
CA >Q o
CM
CO
O
CD in
H o o o co o o
CO CM CO CO CO rH
| 0 | CD | id | rH | CM | Φ | CD | CO |
| 00 | in | co~ | ΙΩ | CD | 1O | rH | |
| co | co | cm | cm | cm | cm | rH | rH |
| rH | rH | rH | rH | rH | rH | t—1 | rH |
| ID | CO | CD | CD | CM | φ | φ | |
| ID | cm | co | C0^ | CO | id | rH | |
| co | co | co | co | co | co | co | CO |
| CO Φ Φ ID | CM Φ ID | bs <D cm ID | CD OD rH ID | rH co ID | CD OO cm ID | CO co t< ID | rH co b. ID |
| 44 | 44 | 44 | 44 | ||||
| Φ | 0) | Φ | Φ | ||||
| >CA | >w | >CA | >CA | ||||
| 'CO | 'Cú | 'CO | 'CO | ||||
| tH | tH | tH | Sh | ||||
| a | a | a | |||||
| rH | rH | CO | co |
o ffi
E
Ol o
| a O | E OJ | |||||
| E | O ČM | E | 0 Oj | |||
| Ol 0 0 | to | E O CM | CM O 0 | to | O dí 0 ČM 9 E | |
| E | E | E | E | E | ||
| O | — O | ω | O- | -O | tí o | |
| \ | / | \ / | G* | |||
| 2 | 2 | h |
CD
CM tH
ID rH
CO in rH '-''óiW.
i-tua (JHM) angAS mauaAjag -bjjut a uinjjjjads cd
N cd cd cd τ! η ΰ '3 2 '3 μ §
SS « tí O O o § ffi φ N Φ φ Λ ftxJ 73 £ c * o λ 'i·^ f—»
Co ft« o φ 4-· u—j o λ 231 o 22 o no 2 -1 2 2 N > a%
I— w
\r-« >o jpqospufoAp nu 93BinSpo5i Aqop niagnoipojd 5f 9U}nu ‘touirt λ ΘΟΒΊμίθΟΙΙΟχ
| o '£? | o o | f—| § 0 | o o | O O | o o | o g· in co -s CM | § | |||||||
| lo | <-x< ζ) | co | 00 | CO | 00 | ft | •Φ | CM | ||||||
| co | Li | co | co | eo S | co | CO | Φ | 8 | ts | CO | CO | Li | CO | co |
| co | >w | i—1 | rd | <™5S | rd | rd | CO | >w | rd | rd | co | —4 xo | rd | rd |
| 00 | CO | 00 | CM | 00 | 00 | CO | |
| Φ | CM~ | rd | CM | CD | CO | O | 00^ |
| CO* | CO* | CO* | CO* | rd* | CM* | CO* | CM* |
| rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd |
| C | O | LO | LO | CO | rd | CD | |
| Φ | rd | io~ | LO | CO | CO | CM^ | rd |
| CO* | CD* | LO* | LO* | CD* | CO* | CO* | CO* |
| ts | LO | CM | 00 | CM | co | CM | 00 |
| Φ | ts^ | CM | 05 | CM | CM | 00 | ts |
| LO* | LO* | •Φ* | co* | ts* | K | co* | CO* |
| LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO |
| 4tí | 4tí | 4tí | 4tí | ||||
| Φ | Φ | Φ | Φ | ||||
| >C/5 | >w | >w | >W | ||||
| xd | xd | xd | xd | ||||
| ¢-4 | t-i | ř-i | ¢-4 | ||||
| cu | CU | CU | CU |
ιο
CM
CM o* lo rd^ <□
^tí
Φ (-4
O
N
O w
7r-4 >o
2,81113 ι-tuo (Jan) θμ§Λδ UieUQAJQQ -njjux λ uinjpíadš ca N ca
CÍ ‘'“Y1 ,_ '^· co <o— ca · Ό _ Ό 'd '3 2 '3 G G Φ § E φ N Φ
Fm ’’G 'ca cí —
C o o ó ω Λ &Ό Λ S £· β ? o
W ca ° C O a« o φ +-* “ o flS w , O Ό »β S-ι o 44 — a^ftE*0 <B β
«I»·* cu
G •rM
T) <
Pí
JtaqospufoAp bu aoBinSeoii Áqop niaznoipojd jj Bujnu ‘louib δ aaBJíuaauoH
Aí f-f o o
N « > KJ oíino o b co co Φ & t> co CO ;% tH rH
O § O O C η ·Ψ co co c, co cl o % o co 8 co oo rH
00^ 05 CO rH r-Γ CM* CM*
| OO | O | ||
| 04 | CM | i—l | co |
| rH | rd | CO* | co* |
| oo | - co | co | r> | 00 | rH | o | |
| 03 | co | 04 | co | co | 00 | <3 | |
| CD* | co* | CO* | co* | co* | CO* | o | |
| CO | in | oo | co | CM | co | CO | CM |
| co~ 3* | co* | o co* | 00 CM* | O co | 00^ in* | c> . 00” | to 00* |
| in | in | to | in | U7 | in | in | in |
| 4íJ | 4d | X | |||||
| φ | 03 | 03 | 03 | ||||
| >CZ) | >w | >0) | >W | ||||
| >ca | 'CO | •«0' | xo | ||||
| J-4 | ř-i | t-l | t-i | ||||
| CU | cu | cu | cu |
CM
T-H
OO
CM
tH
CM
Οχ rd in řx T_UI3 (JQX) ajjaAS mauaAjap -bjjut a umjjjjads cd
N 'íx ,-r t—H
Cd ...
ci cd Φ cd 'ti n ti 'ti 'ti 2 'ti fd ω
S S S tí o o o ω ΰ ftxj a
φ rH w
tx >
§ ffi
Φ
N
Φ β
a o
β
Cy lixd q φ -*“*i—H
O ja P i « o32 °ti f-ι o 4tí ·· ·
| o | 'X | o | LO | O LO | O | O | O | o | O LO | O |
| o | co | CO | O CO | Φ CO | CO | CM | CO LO | LO | ||
| Φ | fd | tx | CO | Φ tx | co | rd | CO | co | CO rd | CO |
| co | <3 W) | rd | rd | CO rd | rd | rd | CO | rd | rd rd | CO |
| CD | CO | O | rd | CO | O | CO | ||||
| Cti | co | tx | LO | CO | Φ | CD | ||||
| rd | rd | CM* | CM* | CO* | CO* | CM* | ||||
| rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | ||||
| lo | rd | CO | CO | 00 | CO | CM | ||||
| CD | CM^ | CD | CD | LO^ | CO_ | Φ^ | ||||
| tx* | tx* | CO* | LO* | LO* | LO* | LO* | ||||
| CO | 05 | LO | CO | co | Φ | CO | ||||
| cd | CO^ | CM | CO | Φ | CO | |||||
| in | LO* | CM* | CM* | o* | O* | CO* | ||||
| LO | LO | LO | LO | IO | LO | Φ | ||||
| 4tí | 4tí | 4tí | 4tí | |||||||
| Φ | Φ | Φ | Φ | |||||||
| >w | >W | >CZ5 | >CZ) | |||||||
| 'cd | 'cd | 'cd | 'Ctí | |||||||
| fH | f4 | t-L | f-4 | |||||||
| a | Λ | & | ft | |||||||
| CM | CM | CM | CM |
lo
Cx~
CM*
CO
CO
Φ
CO
5}0iqOSBU[OAp BU ODEinSeost Aqop inoznojpojd q piqnu ‘{ornn1 λ 9DBJ1U80UOX
| Číslo | Derivát aminokyseliny | Teplota varu °C/Pa |
| CH2CH2OCH3 Z | ||
| 6 | HN \ CH2CO2-t-C4H9 CH2CH2OCH3 z | 61 až 62/266,6 |
| 7 | HN \ CH2CH2CO2-t-C4H9 CH2CH2OCH3 z | 94/400 |
| 8 | HN \ CH2CH2CH2CO2-t-C4H9 CH2CH2CH2OCH3 z | 60 až 63/400 |
| 9 | HN \ CHzCOž-t-CíHg CH2CH2OCH2CH3 Z | 95 až 97/666,6 |
| 10 | HN \ CH2CH2CO2-t-C4H9 | 102/533,3 |
| 11 | CH2CH2SCH2CH3 z | 166/1333,2 |
| 12 | HN \ CH2CO2-t-C4H9 CH2CH2SCH3 z | 106 až 109/200 |
| 13 | HN CH2CO2-t-C4H9 | 97/333,3 |
| 14 | HN CH^H^H^C^t-C^ 7 | 101/666,6 |
| 15 | HN | 101/666,6 |
číslo Derivát aminokyseliny
Teplota varu °C/Pa
| 16 | HN | 105/533,3 |
| 17 | »«P | 129 až 130/1066,6 |
| 18 | /CHX3 HN ^CH^CO^t-C^Hg /CH2-O | 145/1999,8 |
| 19 | Η N (CH2)2CH3 / HN X CHCO2-t-C4He 1 CH3 (CH2)3ČH3 | 156/1333,2 |
| 20 | 93/3466,4 | |
| 21 | HN | 110/3599,7 |
| - \ CHCO2-t-C4.H9 CH3 (CH2)4CH3 / . | ||
| 22 | HN . . X CHCO2-t-C4Hfl [ CH3 CH2CH2OCH3 . . z ' / . | 124/3566,4 |
| 23 | HN X CHCO2-t-Č4H9 CH3 | 88 až 90/800 |
| 24 | HN XcHCOj-t-^X, ch3 , | 116 až 118/266,6 |
Číslo Derivát aminokyseliny Teplota varu °C/Pa yCH2CHz—θ
| 25 | HN | 167/2133,2 |
| CH CO2-t CHj Ό | ||
| 26 | HN ^CHCO^t-C^Hg ch3 • ^CHirO | 125/2133,2 |
| 27 | HN ~''''CHCO2t-ClfH3 CHi (CH2)3CH3 Z | 141/1999,8 |
| 28 | HN \ CHžCHžCOz-t-CUHe /CHjZoJl | 89/400 |
| 29 | HN \cH2C02-ř-C^Hs | 111/133,3 |
| 30 | HN ^CHgCO^t-C^Hg CH2CH2CO2C2H5 / HN \ CH2CO2-t-CáH9 OH CH2CH2CHCH3 Z | 91 až 92/133,3 |
| 31 | 115/266,6 | |
| 32 | HN \ CH2CO2-t-C4H9 CH2CH2SOCH3 z | 82 až 84/266,6 |
| 33 | HN \ -- , CH2CO2-t-C4H9 | 150/66,7 |
Teplota varu °C/Pa
Číslo Derivát aminokyseliny
CH2CH2OH
Z
HN 95 až 96/266,6 \
CH2CO2-t-C4H9
CH2C = CH Z
HN \
CtoCOz-t-CáHg ...........
Claims (12)
1 .
R3 tím, že se použije výchozích látek výše uvedených obecných vzorců, v nichž Ar a X má svrchu uvedený význam a R znamená skupinu obecného vzorce
Z. · . Z. R2 '/Z,-<Z / .
—N \
CHCOOR4
R3 kde R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam.
1. Způsob výroby N2-arylsulfonyl-L-arginlnamídů a jejich solí obecného vzorce I
HN
C—N—CH2CH2CH2CHCOR
(CH2)nCOOR2 kde
Ri znamená alkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkinyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylthioalkyl o
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce
HN H Rl
V I Z
C—N-CH2CH2CH2CHCON
Z I \
HzN HNSO2 (CH2)n-COOR2
Ar kde
Ar znamená naftylovou skupinu, substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 5 atomech uhlíku,
Ri znamená alkyl o 2 až 10 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek výše uvedených obecných vzorců, v nichž Ar a X má svrchu uvedený význam a -Ř znamená skupinu 0becného vzorce
Rl f
Z' —N \
(CH2)n—COOR2 kde Ri, R2 a n mají svrchu uvedený význam.
2.
R3
- Z —N \
CH—(CH2)mCOOR5 R4 kde
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkinyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylthioalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfinylalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, karboxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, alkylkarbonylalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 15 atomech uhlíku, a-karboxyaralkyl o 8 až 15 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl, popřípadě
45» substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, tetrahydro-2-(3- nebo -4-(pyranylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, l,4-dioxa-2-cyklohexylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, 2-thehyl, 3-thenyl, tetrahydro-2-thenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a tetrahydro-3-thenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku,
Rá znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, karboxyl, alkoxykarbonyl o 2 až 10 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a na jádře substituovaný benzyl, kde substituentem je alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
Rs znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku nebo 5-indanyl a m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,
2 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfinylalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, karboxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkyl o
3. Způsob podlé bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce
HN H Ri \ I Z
C—N—CH2CH2CH2CHCON
Z I \
H2N HNSOz (CH2)n—COOR2
Ar
491 kde
Ar znamená naftyl, substituovaný alespoň jednou alkoxyskupinou o 1 až 5 atomech uhlíku,
Ri znamená arylalkyl o 7 až 15 atomech uhlíku,
Rz znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek výše uvedených obecných vzorců, v nichž Ar a X má svrchu uvedený význam a R znamená skupinu obecného vzorce
Ri /
—N \
(CHžjn—COORz kde Ri, Ri a n mají svrchu uvedený význam.
3.
(R^p kde
R6 znamená skupinu -COORe, kde Re znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a 5-indanyl,
R7 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, fenyl, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo karbóxyskupinu, p je celé číslo 1 až 5,
R6 je substituován v poloze 2 nebo 3,
R7 může být substituován v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6,
3 až 10 atomech uhlíku, alkylkarbonylalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 15 atomech uhlíku, α-karboxyaralkyl o 8 až 15 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, 3-furylmethyl, tetrahydro-3-furylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, tetrahydro-2-(3nebo -4-jpyranylmethyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, 1,4• dioxa-2-cyklohexylmethyl, popřípadě subYNÁI.EZU stituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, 2-thenyl, 3-thenyl, tetrahydro-2-thenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, a tetrahydro-3-thenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku,
R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a
4. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce
HN H Rl \ M Z C—N—CH2CFÍ2CH2CHCON
HzN HNSO2
Ar kde
Ar znamená naftyl, substituovaný alespoň jednou alkoxyskupinou o 1 až 5 atomech uhlíku,
Ri znamená alkylthioalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku,
Rz znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek výše uvedených obecných vzorců, v nichž Ar a X má svrchu uvedený význam a R znamená skupinu 0becného vzorce
Ri (CH2)n—COOR2 kde
Ar znamená naftyl, substituovaný alespoň jedním alkoxylem o 1 až 5 atomech uhlíku,
R7 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
Re znamená skupinu -COORe, v níž Re znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku, přičemž R7 může být substituován v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6 a Re v poloze 2 nebo 3, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek výše uvedených obecných vzorců, v nichž Ar a X má svrchu uvedený význam a R znamená skupinu obecného vzorce (CHiíjn— COOR2 kde Ri, R2 a n mají svrchu uvedený význam.
4.
přičemž tato skupina je popřípadě substituována alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, kde vým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, kde R9 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a
5. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce l4
HN H /-R dl-C^CH^CWCON^J
HNSO- T
Ár 1 kde R6 a R7 mají svrchu uvedený význam.
5.
kde
Rio znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a 5-indanyl,
Z znamená oxyskupinu, thioskupinu nebo sulfinylovou skupinu a q znamená celé číslo 0 nebo 1,
5-índanyl, r znamená celé číslo 1, 2, 3 nebo 4,
5-indanyl a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
6. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce
Sl
Η
Rl
HN \ I V.
C—N—CH2CH2CH2CHCON
Z I
H2N HNSO2
I
Ar kde
Ar znamená naftyl, substituovaný alespoň jednou alkoxyskupinou o 1 až 5 atomech uhlíku,
Ri znamená cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku nebo cykloalkylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku,
R® znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že (CH2)n—COOR2 se použije výchozích látek výše uvedených obecných vzorců, v nichž Ar a X má svrchu uvedený význam a R znamená skupinu 0becného vzorce
Ri
Z —N \
' ' ' ' (CH2)n—COOR2 kde Ri, R2 a n mají svrchu uvedený význam.
6.
kde
Ru znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a 5-indanyl, v 1 znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, | znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, součet i+j je roven 1 nebo 2 a Ar znamená naftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, naftyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 10 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 2 až 20 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 10 atomech uhlíku a dialkylaminoskupina o 2 až 20 atomech uhlíku, dále může Ar znamenat aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku, nebo skupiny popřípadě substituovaný alespoň jedním alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku a/nebo alkoxylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, kde
Ria znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo alkoxyl o 1 až 10 atomech uhlíku, a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že sé uvede v reakci N2-arylsulfonyl-L-arginylhalogenid obecného vzorce
HN
C—N—CH2CH2CH2CHCOX
H2N H HNSO2
Ar kde
Ar má svrchu uvedený význam a
X znamená atom halogenu, š derivátem aminokyseliny obecného vzorce
RH kde
R má svrchu uvedený význam, načež se popřípadě reakční směs hydrolyzuje.
7. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce
HN H · \ I z
C—N—CH2CH2CH2CHCON
Z I \
H2N HNSO2
I
Ar kde
Ar znamená naftyl, substituovaný alespoň jednou alkoxyskupinou o 1 až 5 atomech uhlíku,
Rj2· znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylthioalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o 7 až 15 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku nebo cykloalkylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku,
R3 znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
Rí znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku nebo aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se
R2
CHCOOR4
8. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce
HN H Ri \ I /
C—N—CH2CH2CH2CHCON
Z I \
H2N HNSO2 (CH2)n—COOR2
Ar kde
Ar znamená naftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl nebo naftyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo dialkylaminoskupina o 2 až 20 atomech uhlíku,
Ri znamená alkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 2 až 10 atomech uhlíku, alkylthioalkyl o 2 až 10 atotnéch uhlíku, arylalkyl o 7 až 15 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku ňebo cykloalkylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku,
Ra znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku nebo aryl o 6 až 10 atomech uhlíku a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek výše uvedených obecných vzorců, v nichž Ar a X má svrchu uvedený význam a R znamená skupinu obecného vzorce
Ri
Z —N \
(CH2jn—COOR2 kde Ri, Re a n mají svrchu uvedený význam.
9. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce
H2N HNSO2
I
Ar
HN H R3 \ I Z
C—N—CH2CH2CH2CHCON
Z I \
CH—(CH2)nCOOR5 I
R4 kde
Ar znamená naftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl nebo naftyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupina, kyanoskupina, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku nebo dialkylaminoskupina o 2 až 20 atomech uhlíku,
R3 znamená furfuryl, 3-furylmethyl, tetrahydrofurfuryl nebo tétrahydro-3-furylmethyl,
R4 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
Rs znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku nebo aryl o 6 až 10 atomech uhlíku a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 0, jakož 1 z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, žé se použije výchozích látek výše uvedených obecných vzorců, v nichž Ar a X má svrchu uvedený význam a R znamená skupinu 0becného vzorce
Rs
Z —N \
CH- (CH2)„COOR5
I
R4 kde R4, Rj, Rs a n mají svrchu uvedený význam.
10. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce tt/V H /4íN hihsoo i i 2. R kde
Ar znamená naftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl nebo naftyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nébo dialkylaminoskupina o 2 až 20 atomech uhlíku,
R7 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,
R6 znamená skupinu -COORs, v níž Rs znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku, přičemž R7 je substituován v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6 a Re v poloze 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek výše uvedených obecných vzorců, v nichž Ar a X má svrchu uvedený význam a R znamená skupinu obecného vzorce kde R6 a R7 mají svrchu uvedený význam.
11. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce kde
Ar znamená naftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl nebo naftyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo dialkylaminoskupina o 2 až 20 atomech uhlíku,
R10 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku a
Z znamená oxyskupinu, thioskupinu nebo sulfinylovou skupinu a q znamená celé číslo 0 nebo 1, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek výše uvedených obecných vzorců, v nichž Ar a X má svrchu uvedený význam a R znamená skupinu 0becného vzorce
COOR1o
Vx -N Z kde R10, Z a q mají svrchu uvedený význam.
12. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce
COOR.
HIÍ y
T - N-ChLChL CH9CH CON.
Ar kde
Ar znamená naftyl, 5,6,7,8‘tetrahydronaf-, tyl nebo naftyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydrOxyskupina, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo dialkylaminoskupina o 2 až 20 atomech uhlíku,
R11 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 6 až 10 atomech uhlíku nebo arylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku, j znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, i znamená celé číslo 0, 1 nebo 2 a i plus j znamená 1 nebo 2, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek výše uvedených obecných vzorců, v nichž Ar a X má svrchu uvedený význam a R znamená skupinu obecného vzorce kde
R11, i a j mají svrchu uvedený význam.
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/638,985 US4055636A (en) | 1974-11-08 | 1975-12-09 | N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/646,522 US4018915A (en) | 1976-01-05 | 1976-01-05 | N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/649,219 US4018913A (en) | 1976-01-14 | 1976-01-14 | N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/653,217 US4055651A (en) | 1974-11-08 | 1976-01-28 | N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/656,014 US4041156A (en) | 1974-11-08 | 1976-02-06 | N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/656,870 US4046876A (en) | 1974-11-08 | 1976-02-10 | N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/669,743 US4070457A (en) | 1974-11-08 | 1976-03-24 | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/707,536 US4036955A (en) | 1976-07-22 | 1976-07-22 | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/713,486 US4073914A (en) | 1974-11-08 | 1976-08-11 | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/723,474 US4096255A (en) | 1974-11-08 | 1976-09-14 | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides, and pharmaceutical salts, compositions and methods |
| US05/728,051 US4104392A (en) | 1974-11-08 | 1976-09-30 | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them |
| CS768025A CS228103B2 (en) | 1975-12-09 | 1976-12-08 | Production of n-2-arylsulphonyl-l-arginiamides and their salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228113B2 true CS228113B2 (cs) | 1984-04-16 |
Family
ID=27582904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS76902A CS228113B2 (cs) | 1975-12-09 | 1979-02-09 | Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS228113B2 (cs) |
-
1979
- 1979-02-09 CS CS76902A patent/CS228113B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4046876A (en) | N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US4041156A (en) | N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US4104392A (en) | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them | |
| US4018913A (en) | N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US4070457A (en) | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| DE2655636C2 (cs) | ||
| JPH07179407A (ja) | 新規縮合環系化合物またはその塩、およびその医薬用途 | |
| US20020019533A1 (en) | Piperidine derivatives and anti-platelet agents containing the same | |
| JPH01197469A (ja) | ピペリジニル化合物類 | |
| JP3065659B2 (ja) | 抗不整脈性第三級アミン―アルケニル―フェニル―アルカンスルホンアミド | |
| US4201863A (en) | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US4069318A (en) | N2 -Alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CS228113B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu | |
| US4125604A (en) | N2-Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US3579523A (en) | Anilides of quinuclidine-2- and quinuclidine-3-carboxylic acid | |
| US3989722A (en) | 1-Aminomethyl-2,2-diaryl-cyclopropane carboxamides | |
| US4073891A (en) | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US4073892A (en) | N2 -alkoxynaphthylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| HU214587B (hu) | Eljárás 1-piperidinil-alkanoil-aril-szulfonamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US4108986A (en) | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| EP0167245B1 (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| US4072743A (en) | N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| KR102783030B1 (ko) | 중동호흡기증후군 치료 또는 예방용 약학 조성물 | |
| US4072744A (en) | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CZ291219B6 (cs) | Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva, která je obsahují |