PL111920B1 - Preparation of novel n 2 upwards-arylosulfonyl-l-argininoamides - Google Patents

Preparation of novel n 2 upwards-arylosulfonyl-l-argininoamides Download PDF

Info

Publication number
PL111920B1
PL111920B1 PL1976204966A PL20496676A PL111920B1 PL 111920 B1 PL111920 B1 PL 111920B1 PL 1976204966 A PL1976204966 A PL 1976204966A PL 20496676 A PL20496676 A PL 20496676A PL 111920 B1 PL111920 B1 PL 111920B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
carbon atoms
arginyl
naphthalenesulfonyl
group
Prior art date
Application number
PL1976204966A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/638,985 external-priority patent/US4055636A/en
Priority claimed from US05/646,522 external-priority patent/US4018915A/en
Priority claimed from US05/649,219 external-priority patent/US4018913A/en
Priority claimed from US05/653,217 external-priority patent/US4055651A/en
Priority claimed from US05/656,014 external-priority patent/US4041156A/en
Priority claimed from US05/656,870 external-priority patent/US4046876A/en
Priority claimed from US05/669,743 external-priority patent/US4070457A/en
Priority claimed from US05/707,536 external-priority patent/US4036955A/en
Priority claimed from US05/713,486 external-priority patent/US4073914A/en
Priority claimed from US05/723,474 external-priority patent/US4096255A/en
Priority claimed from US05/728,051 external-priority patent/US4104392A/en
Application filed filed Critical
Publication of PL111920B1 publication Critical patent/PL111920B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/22—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one naphthalene or hydrogenated naphthalene ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N2-arylosulfonylo-L-argininoamidów e- wentualnie w postaci dopuszczalnych farmaceutycz¬ nie soli, wykazujacych wybitne wlasciwosci prze- ciwzakrzepicowe i niska toksycznosc.Dotychczas podejmowano wiele prób zmierza¬ jacych do otrzymania nowych, bardziej skutecz¬ nych srodków do leczenia zakrzepicy. Z opisu pa¬ tentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3622615 wiadomo, ze jednym typem zwiazków, któ¬ re moga byc stosowane do tego celu sa estry N2- -/p-tolilosulfonylo/-L-argininy, skuteczne przy roz¬ puszczaniu skrzepów krwi.Inna grupa zwiazków, które jak stwierdzono po. siadaja szczególna uzytecznosc jako wysoce spe¬ cyficzne srodki hamujace powstawanie trombiny, nadajace sie do leczenia zakrzepicy sa ester i amid N*-dansylo-L-argininy. Mimo to, nadal istnieje po¬ trzeba opracowania sposobu wytwarzania wysoce specyficznych srodków hamujacych powstawanie trombiny, nadajacych sie do leczenia zakrzepicy, które wykazywalyby niska toksycznosc.Stwierdzono, ze Nf-arylosulfonylo-L-argininoami- dy sa srodkami przeciwzakrzepicowymi o nizszej toksycznosci, przy tej samej sile dzialania, w po¬ równaniu z estrem lub amidem Nf-dansylo-L-ar- gininy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okreslone sa wzorem i, w którym R oznacza (1) grupe o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe al- 10 15 35 30 kilowa o 2—10 atomach wegla, alkenylowa o 3—10 atomach wegla, alkinylowa o 3—10 atomach wegla, alkoksyalkilowa o 2—10 atomach wegla, alkilotio- alkilowa o 2—10 atomach wegla, alkilosulfinylo- alkilowa o 2—10 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 1—10 atomach wegla, karboksyalkilowa o 2—10 atomach wegla, alkoksykarbonyloalkilowa o 3—10 atomach wegla, alkilokarbonyloalkilowa o 3—10 atomach wegla, chlorowcoalkilowa o i—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—15 atomach wegla, a-kar- boksyaryloalkilowa o 8—15 atomach wegla, cyklo- alkiloalkilowa o 4—10 atomach wegla, furfurylo- wa, czterowodorofurfurylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, ewentualnie podstawiona co naj¬ mniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla 3-furylo- metylowa, czterowodoro-3-furylometylowa ewen¬ tualnie podstawiona co najmniej jedna grupa al¬ kilowa o 1—5 atomach wegla i /lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe czterowodoro-2/3 lub 4/-piranylometylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe l,4-dioksa-2-cykloheksylometylowa ewentu¬ alnie podstawiona co najmniej jedna grupa alki¬ lowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, 2-tenylowa, 3-tenylowa, czte- rowodoro-2-tenylowa lub czterowodoro-3-tenylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa 111 920111 920 o 1—5 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, arylowa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 ato¬ mach wegla lub indanylowa-5, a n oznacza liczbe calkowita 1, 2 lub 3, lub R we wzorze 1 oznacza grupe o wozorze 3, w którym Rs oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, alkenylowa o 3—10 atomach wegla, alkinylowa o 3—10 atomach wegla, alkoksyalkilowa o 2—10 ato¬ mach wegla, alkilotioalkilowa o 2—10 atomach wegla, alkilosulfinyloalkilowa o 2—10 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 1—10 atomach wegla, karboksyalkilowa o 2—10 atomach wegla, alko- ksykarbonyloalkilowa o 3—10 atomach wegla, al- kilpkarbonyloalkilowa o 3—10 atomach wegla, chlorowcoalkilowa o 1—10 atomach wegla, arylo¬ alkilowa o 7—15 atomach wegla, a-karboksyarylo- alkilowa o 8—15 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—10 atomach wegla, cykloalkiloalkilowa o 4—10 atomach wegla, furfurylowa, czterowodorofurfury- lowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub al- koksylowa o 1—5 atomach wegla, 3-furylomety¬ lowa, czterowodoro-3-furfurylometylowa ewentu¬ alnie podstawiona co najmniej jedna grupa alki¬ lowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, 2-tenylowa, 3-tenylowa, czte- rowodoro-2-tenylowa lub czterowodoro-3-tenylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe czterowodóro- 2/3 lub 4/-piranylometylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe l,4-dioksa-2-cykloheksylometylowa ewentu¬ alnie podstawiona co najmniej jedna grupa alki¬ lowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, R4 oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, karboksylowa, alkoksykar- bonylowa o 2—10 atomach wegla, fenylowa swen- tualnie. podstawiona co najmniej jedna grupa al¬ kilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 ato¬ mach wegla lub podstawiona w pierscieniu grupe benzylowa, w której podstawnikami sa grupa al¬ kilowa o 1—5 atomach wegla lub grupa alkoksy¬ lowa 6 1—5 atomach wegla, R5 oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, ary¬ lowa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla lub indanylowa-5, a m oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, lub R we wzorze l oznacza (3) grupe o wzorze 4, w którym R6 ozna¬ cza grupe -COOR8, w której R8 oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, ary- Iowa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilowa q 7—12 atomach wegla lub indanylowa-5, R7 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, fenylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub karboksylowa, a p oznacza 1—5, przy czym R* podstawione jest w pozycji 2 lub 3, a R7 Hmoze byc podstawione w pozycji 2, 3, 4, 5 lub 6, lub R we wzorze 1 oznacza (4) grupe o wzorze 5, która jest ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla iAub alko¬ ksylowa o 1—5 atomach wegla, w którym to wzo- 4 rze R9 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa p 1—10 atomach wegla, arylowa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla lub indanylowa-5, a r oznacza liczbe calkowita 1, 2, 3 lub 4, lub R we wzorze 1 oznacza (5) grupe o wzorze 6, w którym R10 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach "wegla, arylowa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 ato¬ mach wegla lub indanylowa-5, Z oznacza grupe keto, tio lub sulfinylowa, a q oznacza Hiczbe cal¬ kowita 0 lub 1, lub tez R we wzorze 1 oznacza (6) grupe o wzorze 7, w którym Ru oznacza atom wodoru grupe alkilowa o 1—10 atomach, wegla, arylowa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla lub indanyiowa-5, i ozna¬ cza liczbe calkowita 0, 1 lubf2^a?3 oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, przy czym suma i+j ozna¬ cza liczbe calkowita i lub 2, a Ar we wzorze 1 oznacza grupe naftylowa, 5,6,7,8-czterowodoronaf- tylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jed¬ na grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub al¬ koksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe naftylowa podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, grupa nitrowa, cyja¬ nowa, hydroksylowa, alkilowa o 1—10 atomach wegla, alkoksylowa o 1—10 atomach wegla lub dwualkiloaminowa o 2—20 atomach wegla, albo grupe fenylowa ewentualnie podstawiona co naj¬ mniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, grupa nitrowa, cyjanowa, hydroksylo¬ wa, alkilowa o 1—10 atomach wegla, alkoksylowa o 1—10 atomach wegla lub dwualkiloaminowa o 2—20 atomach wegla, albo grupe aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla i grupe o wzorze 8, 9, 10, 11, 12 lub 13, albo grupe o wzorze 14, które sa ewentualnie podstawione co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, a w którym to wzorze R12 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—-10 ato¬ mach wegla lub alkoksylowa o 1—10 atomach wegla.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie w razie potrzeby zwiazki o wzorze 1 w postaci do¬ puszczalnych farmaceutycznie soli.Wprowadzenie do zywego organizmu skutecznej leczniczo ilosci N2-arylosulfonylo-L-argininoamidu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli hamuje aktywnosc i tlumi aktywacje trombiny in vivo.Jak wspomniano, sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 2, w którym Rt oznacza grupe alkilowa o 2—10 atomach wegla, taka jak grupa etylowa, propylowa, butylowa, izobutylo- wa, pentylowa, heksylowa, oktylowa, decylowa lub podobna, grupe alkenylowa o 3--10, korzystnie 3—6 atomach wegla, taka jak grupa allilowa, bu- tenylowa-2, butenylowa-3, pentenylowa-2 lub po¬ dobna, grupe alkinylowa o 3^10, korzystnie: 3—6 atomach wegla, taka jak grupa propynylowa-2, butynylowa-2, butynylowa-3 lub podobna, grupe alkoksyalkilowa o 2—10, korzystnie 2—6 atomach wegla, taka jak grupa metoksymetylowa, etoksy- metylowa, propoksymetylowa, 2-metoksyetylowa, 2-etoksyetylowa, 2-propoksyetylowa, 2-metok?ypro- pylowa, 3-metoksypropylowa, 3-etoksypropylpwaf 10 15 .20 25 30 35 40 45 50 55 60111 920 3-propoksypropylowa, 4-metoksybutylowa, 4-eto- ksybutylowa, 4-butoksybutylowa, 5-butoksypenty- lowa lub podobna, grupe alkilótióalkilowa o 2—10, korzystnie 2—6 atomach wegla; taka jak grupa metylotiometylowa, etylotiometylowa, propylotio- metylowa, 2-metylotioetylowa, 2-etolotioetylowa, 2-propylotioetylowa, 3-metylotiopropylowa, 2-me- tylptiopropylowa, 3-etylotiopropylowa, 3-propylotio- propylowa, 4-metylotiobutylowa, 4-etylotiobutylowa, 4-butylotiobutylowa, 5-butylotiopentylowa lub po¬ dobna, grupe alkilosulfinyloalkilowa o 2—10, ko¬ rzystnie 2—6 atomach ~wegla, taka jak grupa me- tylosulfinylometylowa, etylosulfinylometylowa, pro- pylosulfinylometylowa, 2-metylosulfinyloetylowa, 2- -etylosulfinyloetylowa, 2-propylosulfinyloetyIowa, 3- -metylosulfinylopropylowa, 3-etylosulfinylopropyIo¬ wa lub podobna, grupe hydroksyloalkilowa o 1—10, korzystnie i—6- atomach wegla, taka jak grupa hydroksymetylowa, 2-hydroksyetylowa, 3-hydroksy- propylowa, 2-hydroksypropylowa, 4-hydroksybuty- lowa, 3-hydroksybutyIowa, 5-hydroksypentylowa lub podobna, grupe karboksyalkilowa o 2—10, ko¬ rzystnie 2—7 atomach wegla, taka jak grupa kar- boksymetylowa, 2-karboksyetylowa, 2-karboksypro- pylowa, 3-karboksypropylowa, 1-karboksybutylowa, 2-karboksybutylowa, 4-karboksybutylowa lub po¬ dobna, grupe alkoksykarbonyloalkilowa o 3—10, korzystnie 3—8 atomach wegla, taka jak grupa me- toksykarbonylometylowa, 2-etoksykarbonyloetylo- wa, 2-etoksykarbonylopropylowa, 3-metoksykarbo- nylopropylowa, 1-metoksykarbonylotbutylowa, 2- -etoksykarbonylobutylowa, 4-metoksykarbonylobu- tylowa lub podobna, grupe alkilokarbonyloalkilowa o 3—10 atomach wegla, taka jak metylokarbonylo- etylowa, grupe chlorowcoalkilowa o 1—10, korzyst¬ nie 1—5 atomach wegla, taka jak grupa chloro- metylowa, 2-chloroetylowa, 2-bromoetylowa, 2-chlo- ropropylowa, 3-chloropropylowa, 2-chlorobutylowa, 4-chlorobutylowa lub podobna, grupe aryloalkilo- wa o 7—15, korzystnie 7—10 atomach wegla, taka jak grupa benzylowa, 2-fenyloetylowa, 3-fenylo- propylowa, 4-fenylobutylowa, 6-fenyloheksylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenylopropylswa lub podobna, grupe ct-karboksyaryloalkilowa o 8—15, korzyst¬ nie 8—12 atomach wegla, taka jak grupa a-karbo- ksybenzylowa, a-karboksy-2-fenyloetylowa lub po¬ dobna, grupa cykloalkilowa o 3—10 atomach wegla, taka jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cy- taka jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cy- klooktylowa, cyklononylowa lub cyklodecylowa, grupe cykloalkiloalkilowa o 4—10 atomach wegla, taka jak grupa cyklopropylometylowa, cyklopenty- lometylowa, cykloheksylometylowa, 2-cykloheksylo- etylowa, cyklooktylometylowa lub podobna, grupe furfurylowa, czterowodorofurfurylowa, ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 ato¬ mach wegla, 3-furylometylowa, czterowodoro-3-fu- rylometylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe cztero- wodoro-2/3 lub 4/-piranylometylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1^5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 ato¬ mach wegla, grupe l,4-dioksa-2-cykloheksylomety- 6 lowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla iAub alko¬ ksylowa o 1—5 atomach wegla, 2-tenylowa, 3-te- nylowa, czterowodoro-2-tenylowa lub czterowodo- 5 ro-3-tenylowa, ewentualnie podstawiona co naj¬ mniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, R£ ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 ato¬ mach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, io propylowa, butylowa, Illrz.-butylowa, heksylowa, oktylowa, decylowa lub podobna, grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, taka jak grupa fenylowa, m-tolilowa, naftylowa lub podobna, grupe arylo- alkilowa o 7—12, korzystnie 7—10 atomach wegla, 15 taka jak grupa benzylowa, 2-fenyloetylowa, lub podobna albo grupe indynylowa-5, a n oznacza liczbe calkowita 1, 2 lub 3, albo R oznacza grupe o wzorze 3, w którym Rf oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, taka jak 20 grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, izobutylowa, pentylowa, heksylowa, oktylowa, de¬ cylowa lub podobna, grupe alkenylowa o 3—10, korzystnie 3—8 atomach wegla, taka jak grupa allilowa, butenylowa-2, butenylowa-3, pentenylo- 25 wa-2 lub podobna, grupe alkinylowa o 3—10, ko¬ rzystnie 3—6 atomach wegla, taka jak grupa pro- pynylowa-2, butynylowa-2, butynylowa-3 lub po¬ dobna, grupe alkoksyalkilowa o 2—10, korzystnie 2—6 atomach wegla, taka jak grupa metoksymety- 30 Iowa, etoksymetylowa, propoksymetylowa, 2-meto- ksyetylowa, 2-etoksyetylowa, 2-propcksyetylowa, 2- -metoksypropylowa, 3-metoksypropylowa, 3-etoksy- propylowa, 3-propoksypropylowa, 4-metoksybutylo- wa, 4-etoksybutylowa, 4-butoksybutylowa, 5-bito- 35 ksypentylowa lub podobna, grupe alkilótióalkilowa o 2—10, korzystnie 2—6 atomach wegla, taka jak grupa metylotiometylowa, etylotiometylowa, propy- lotiometylowa, 2-metylotioetylowa, 2-etylotioetylo- wa, 2-propylotioetylowa, 3-metylotiopropylowa, 2- 40 -metylotiopropylowa, 3-etyiotiopropylowa, 3-propy- lotiópropylowa, 4-metylotiobutylowa, 4-etylotiobu¬ tylowa, 4-butylotiobutylowa, 5-butylotiopentylo¬ wa lub podobna, grupe alkilosulfinyloalkilowa o 2—10, korzystnie 2—6 atomach wegla, taka jak 45 grupa metylosulfinylometylowa, etylosujfinylomety- lowa, propylosulfinylometylowa, 2-metylosulfinylo¬ etylowa, 2-etylosulfinyloetylowa, 2-propylosulfiny- loetylowa, 3-metylosulfinylopropylowa, 3-etylosul- finylopropylowa lub podobna, grupe hydroksyalki- 50 lowa o 1—10, korzystnie 1—6 atomach v/egla, taka jak grupa hydroksymetylowa, 2-hydroksyetylowa^, 3-hydroksypropylowa, 2-hydroksypropylowa, hyd¬ roksybutyIowa, 3-hydroksybutylowa, 5-hydfoksy- pentylowa lub podobna, grupe karboksyalkilowa o 55 2—10, korzystnie 2—7 atomach wegla, taka jak grupa karboksymetylowa, 2-karboksyetylowa, 2- -karboksypropylowa, 3-karboksypropylowa, 1-kar¬ boksybutylowa, 2-karboksybutylowa, 4-karboksybu¬ tylowa lub podobna, grupe alkoksykarbonyloalki- oo lowa o 3—10, korzystnie 3—8 atomach wegla, taka jak grupa metóksykarbonylometylowa, 2-metoksy- karbonyloetylowa, 2-etoksykarbonylopropylowa, 3- -metoksykarborrylopropylowa, 1-rrietoksykarbonylo- butylowa, 2-etoksykarbonylobutylowa, 4-metbksy- C5 karbonylobutylowa lub podobna, grupe alkilokarbo-111 920 nyloalkilowa o 3—10 atomach wegla, taka jak gru¬ pa metylokarbonyloetylowa, grupe chlorowcoalkilo- wa o 1—10, korzystnie 1—5 atomach wegla, taka jak grupa chlorometylowa, 2-chloroetylowa, 2-bro- moetylowa, 2-chloropropylowa, 3-chloropropylowa, 2-chlorobutylowa, 4-chlo;robutylowa, lub podobna, grupe aryloalkilowa o 7—15, korzystnie 7—10 ato¬ mów wegla, taka jak grupa benzylowa, 2-fenylo- etylawa, 3-fenylopropylowa, 4-fenylobutylowa, 6- -fenyloheksylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenylopropy- lpwa lub podobna, grupe a-karboksyaryloalkilowa o 8—15, korzystnie 8—12 atomach wegla, taka jak grupa a-karboksybenzylowa, a-karboksy-2-fenylo- etylowa lub podobna, grupe cykloalkilowa o 3—10 atomach wegla, taka jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylo- wa, cykloheptylowa, cyklooktylowa, cyklono- nylowa lub cyklodecylowa, grupe cykloalkilo- alkilowa o 4—10 atomach wegla, taka jak gru¬ pa cyklopropylometylowa, cyklopentylometylowa, cykloheksylometylowa, 2-cykloheksyloetylowa, cyk- looktylometylowa lub podobna, grupe furfurylo- wa, czterowodorofurfurylowa ewentualnie podsta¬ wiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksy o 1—5 atomach weg¬ la, 3-furylometylowa, czterowodoro-3-furylornetyIo¬ wa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alko¬ ksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe czterowodo- ro-2/3 lub 4-piranylometylowa ewentualnie podsta¬ wiona co najmniej jezdna grupa alkilowa o i—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe l,4-dioksa-2-cykloheksylometylowa e- wentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, 2-tenylowa, 3-tenylowa, czterowodoro-2-tenylowa lub czterowodoro-3-teny- lowa, ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alko¬ ksylowa o 1—5 atomach wegla, R4 oznacza grupe alkilowa o 1—10, korzystnie 1—5 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izo- propylowa, butylowa, izobutylowa, IIrz.-butylowa, pentyjowa lub podobna, grupe karboksylowa, gru¬ pe alkoksykarbonylowa o 2—10, korzystnie 2—5 atomach wegla, taka jak grupa metoksykarbonylo- wa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa lub podobna, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o i—5 atomach wegla, grupe aryloalkilowa o 7—12, korzystnie 7—10 ato¬ mach wegla, taka jak grupa benzylowa, 2-fenylo- etylowa, lub podobna albo podstawiona w piers¬ cieniu grupe benzylowa, w której podstawnikiem jest grupa alkilowa o 1—5, korzystnie 1—3 ato¬ mach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa albo grupa alkoksy¬ lowa o 1—5, korzystnie 1—3 atomach wegla, taka jak grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa lub izopropoksylowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, Illrz.-butylowa, heksylowa qktylowa, decylowa lub podobna, grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, taka jak grupa fenylowa, m-tolilowa, naftylowa 8 lub podobna, grupe aryloalkilowa o 7—12, korzyst¬ nie 7—10 atomach wegla, taka jak grupa ben¬ zylowa, 2-fenylpetylowa lub podobna albo grupe indanylowa-5, a m oznacza liczbe calkowita 0, i 5 lub 2, albo R oznacza grupe o wzorze 4, w któ¬ rym R6 oznacza grupe _COOR8, w którym R8 oz¬ nacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 ato¬ mach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, Illrz.-butylowa, heksylowa, io oktylowa, decylowa lub podobna, grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, taka jak grupa fenylowa, m-tolilowa, naftylowa lub podobna, grupe aryloal¬ kilowa o 7—12, korzystnie 7—10 atomach wegla, taka jak grupa benzylowa, 2-fenyloetylowa lub 15 podobna albo grupe indanylowe-5, a R7 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—10, korzyst¬ nie 1—6 atomach wegla, taka jak grupa metylo¬ wa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, heksylowa, oktylowa, decylowa lub podobna, gru- 20 pe fenylowa, grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub grupe karboksylowa, p oznacza liczbe 1—5, przy czym Rfl jest podstawiony w pozycji 2, lub 3, a R7 moze byc podstawiony w pozycji 2, 3, 4, 5 lub 6, albo R oznacza ewentualnie podstawio- 25 na co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 ato¬ mach wegla i/lub alkoksylowa 6 1—5 atomach wegla grupe o wzorze 5, w którym R9 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, propy- 30 Iowa, butylowa, Illrz.butylowa, heksylowa, oktylo¬ wa, decylowa lub podobne, grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, taka jak grupa fenylowa, m-toli¬ lowa, naftylowa lub podobna, grupe aryloalkilowa o 7—12, korzystnie 7—10 atomach wegla, taka jak 35 grupa benzylowa, 2-fenyloetylowa lub podobna al¬ bo grupe indanylowa-5, a r oznacza liczbe calko¬ wita 1, 2, 3 lub 4, albo R oznacza grupe o wzo¬ rze 6, w którym R10 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, taka jak grupa 40 metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, Illrz.- -butylowa, heksylowa, oktylowa, decylowa, lub po¬ dobna, grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, ta¬ ka jak grupa fenylowa, m-tolilowa, naftylowa lub podobna, grupe aryloalkilowa o 7—12, korzystnie 45 7—10 atomach wegla, taka jak grupa benzylowa, 2-fenyloetylowa lub podobna albo grupe indanylo¬ wa-5, Z oznacza grupe keto (-O-), tio (-S-) lub sulfinylowa (-SO-) a q oznacza liczbe calkowita 0 lub 1, albo tez R oznacza grupe o wzorze 7, w 50 którym Rlt oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, IIIrz.butylowa, hek¬ sylowa, oktylowa, decylowa lub podobna, grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, taka jak grupa 55 fenylowa, m-tolilowa, naftylowa lub podobna, gru¬ pe aryloalkilowa o 7—12, korzystnie 7—10 ato¬ mach wegla, taka jak grupa benzylowa, 2-fenylo¬ etylowa lub podobna albo grupe indanylowa-5, i oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, a j oznaesa 60 liczbe calkowita 0, 1 lub 2, przy czym sum*vi## jest liczbe calkowita 1 lub 2, a Ar oznacza gTttpe naftylowa, taka jak grupa naftylowa-1 lub/jagfty- lowa-Z, 5,6,7,8-czterowodoronaftylowa eweafeiftlnie podstawiona co najmniej jedna grupa^ alkilowa o 65 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa <&J^5 ato-111920 10 mach wegla, taka jak 5,6,7,8-czterowodoro-l-naf- tylowa lub 5,6,7,8-czterowodoro-2-naftylowa, grupe naftylowa podstawiona co najmniej jednym pod¬ stawnikiem, takim jak atom chlorowca, jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupa nitrowa, cy- janowa, hydroksylowa, alkilowa o 1—10, korzyst¬ nie 1—5 atomach wegla, taka jak grupa metylo¬ wa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa lub podobna, grupa alkoksylowa o 1—10, korzystnie 1—5 atomach wegla, taka jak gru¬ pa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izo- propoksylowa, butoksylowa, IIrz.-butoksylowa, Illrz.-butoksylowa, pentoksylowa lub podobna albo grupa dwualkiloaminowa o 2—20, korzystnie 2—10 atomach wegla, taka jak grupa dwumetyloamino- wa, dwuetyloaminowa, N-metylo-N-etyloaminowa lub podobna, grupe fenylowa ewentualnie podsta¬ wiona co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, na przyklad atom fluoru, chlo¬ ru, bromu lub jodu, grupa nitrowa, cyjanowa, hy¬ droksylowa, alkilowa o 1—10, korzystnie 1—5 ato¬ mach wegla, na przyklad metylowa, etylowa, pro¬ pylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa lub podobna, grupa alkoksylowa o 1—10, korzystnie 1—5 atomach wegla, na przyklad metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, buto¬ ksylowa, IIrz.-butoksylowa, Illrz.-butoksylowa, pen¬ toksylowa lub podobna albo grupa dwualkiloami¬ nowa o 2—20, korzystnie 2—10 atomach wegla, ta¬ ka jak grupa dwumetyloaminowa,. dwuetlpamino- wa, N-metylo-N-etyloaminowa lub podobna, arylo- alkilowa o 7—12, korzystnie 7—10 atomach wegla, taka jak grupa benzylowa, 2-fenyloetylowa lub po¬ dobna, grupe o wzorze 8, 9, 10, 11, 12 lub 13 albo grupe o wzorze 14, które sa ewentualnie podsta¬ wione co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla iAub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, a w którym to wzorze 14 R12 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10, korzystnie 1—5 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylo¬ wa, propylowa lub podobna albo grupe alkoksylo¬ wa o 1—10, korzystnie 1—5 atomach wegla, taka jak grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa lub podobna.Odpowiednimi podstawnikami Rt w wymienio¬ nym poprzednio wzorze 2 sa grupy, alkilowa o 2—10 atomach wegla, taka jak propylowa, buty¬ lowa, izobutylowa, pentylowa, heksylowa lub okty- lowa, alkenylowa o 3—6 atomach wegla, taka jak allilowa, alkinylowa o 3—6 atomach wegla, taka jak propynylowa-2, alkoksyalkilowa o 2—6 ato¬ mach wegla, taka jak 2-metoksyetylowa, 2-meto- ksypropylowa, 2-etyloksyetylowa lub 3-metoksypro- pylowa, alkilotioalkilowa o 2—6 atomach wegla, taka jak 2-etylotioetylowa lub 2-metylotioetylowa, alkilosulfinyloalkilowa o 2—6 atomach wegla, taka jak 2-metylosulfinyloetylowa, hydroksyalkilowa o 1—6 atomach wegla, taka jak 2-hydroksyetylowa lub 3-hydroksybutylowa, karboksyalkilowa o 2—7 atomach wegla, taka jak 1-karboksybutylowa, alko¬ ksykarbonyloalkilowa o 3—8 atomach wegla, taka jak 2-etoksykarbonyloetylowa, aryloalkilowa o 7—10 atomach wegla, taka jak benzylowa lub 2- -fenyloetylowa, a-karboksyaryloalkilowa o 8—12 atomach wegla, taka jak a-karboksy-2-fenyloety Iowa, cykloalkilowa o 3—10 atomach wegla, taka jak cyklopropylowa, cykloheksylowa lub cyklohep- tylowa, cykloalkiloalkilowa o 4—10 atomach wegla, taka jak grupa cykloheksylometylowa, grupa fur- 5 furylowa, czterowodorofurfurylowa, 3-furylomety- lowa, czteroworo-3-furylometylowa, 2-tenylowa, 3- -tenylowa, czterowodoro-2-tenylowa lub czterowo- doro-3-tenylowa.Odpowiednimi podstawnikami R, w wymienio- io nym poprzednio wzorze 3 sa: atom wodoru, grupa alkilowa o 1—10 atomach wegla, taka jak mety¬ lowa, propylowa, butylowa, izobutylowa, pentylo¬ wa, heksylowa lub oktylowa, alkenylowa o 3—6 atomach wegla, taka jak allilowa, alkinylowa o w 3—6 atomach wegla, taka jak propynylowa-2, alko¬ ksylowa o 2—6 atomach wegla, taka jak 2-metoksyetylowa, 2-metoksypropyiowa, 2-eoksy- etylowa lub 3-metoksypropylowa, alkilotioalki¬ lowa o 2—6 atomach wegla, taka jak 2-etylo- * tioetylowa lub 2-metylotioetylowa, alkilosulfinylo¬ alkilowa o 2—6 atomach wegla, taka jak 2-metylo- sulfinyloetylowa, hydroksyalkilowa o 1—6 atomach Wegla, taka jak 2-hydroksyetylowa lub 3-hydro¬ ksybutylowa, karboksyalkilowa o 2—7 atomach 25 wegla, taka jak 1-karboksybutylowa, alkoksykarbo- nyloalkiiowa o 3—8 atomach wegla, taka jak 2-eto¬ ksykarbonyloetylowa, aryloalkilowa o 7—10 ato¬ mach wegla, taka jak benzylowa lub 2-fenyloety¬ lowa, a-karboksyaryloalkilowa o 8—12 atomach 30 wegla, taka jak a-karboksy-2-fenyloetylowa, cyklo¬ alkilowa o 3—10 atomach wegla, taka jak cyklo¬ propylowa, cykloheksylowa lub cykloheptylowa, cy- kloalkiloalwilowa o 4—10 atomach wegla, taka jak cykloheksylometylowa, furfurylowa, czterowodoro- 35 furfurylowa, 3-furylometylowa, czterowodoro-3-fu- rylometylowa, 2-tenylowa, 3-tenylowa, czterowodo- ro-2-tenylowa lub czterowodoro-3-tenylowa.Odpowiednimi podstawnikami R4 w wymienio¬ nym poprzednio wzorze 3 sa grupa alkilowa o i—5 40 atomach wegla, taka jak metylowa lub propylowa, grupa karboksylowa, alkoksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla, taka jak etoksykarbonylowa, arylo¬ alkilowa o 7—10 atomach wegla, taka jak benzy¬ lowa lub podstawiona w pierscieniu grupa benzy- 45 Iowa, w której podstawnik stanowi grupa alkoksy¬ lowa o 1—3 atomach wegla, taka jak 4-metoksy- benzylowa.Odpowiednimi podstawnikami R7 sa; atom wo¬ doru, grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla, taka 50 jak grupa metylowa, etylowa, propylowa lub izo¬ propylowa, grupa fenylowa lub karboksylowa, a odpowiednia pozycja podstawnika R7 jest 2, 4 lub 6.Odpowiednimi grupami o wzorze 15, który to wzór odpowiada wzorowi 6, w którym R10 oznacza atom wodoru, sa grupy 3-karboksy-4-morfolinowa, 3-karboksy-4-tiomorfolinowa, l-keto-3-karboksy-4- -tiomorfolinowa i 4-karboksy-3-tiazolidynylowa.Odpowiednimi grupami o wzorze 16, który to w wzór odpowiada wzorowi 7, w którym Ra oznacza atom wodoru, sa grupy 2-karboksy-l,2,3,4-czterowo- doro-1 -chinolilowa, 3-karboksy-l,2,3,4-czterowodoro- -2-izochinolilowa, l-karboksy-l,2,3,4-czterowodoro- -2-izochinolilowa, 2-karboksy-l-indolilowa i 1-kar- 65 boksy-2-izoindolilowa.111 920 11 12 Odpowiednimi podstawnikami R2, R5, R8, Rg, Rio i Ru we wzorach 2, 3, 4, 5, 6 i 7 sa: atom wodoru, grupa alkilowa o 1—10 atomach wegla, taka jak metylowa, etylowa, Illrz.-butylowa lub oktylowa, grupa arylowa o 6—10 atomach wegla, taka jak fenylowa lub m-tolilowa, grupa aryloal- kilowa o 7^10 atomach wegla, taka jak benzylo¬ wa i grupa indanylowa-5.Odpowiednimi podstawnikami Ar we wzorze 1 sa grupa naftylowa, taka jak naftylowa-1 lub naf_ tylowa-2 5,6,7,8-czterowodoronaftylowa, taka jak 5,6,7,8-czterowodoro-l-naftylowa lub 5,6,7,8-cztero- wodoro-2-naftylowa, naftylowa podstawiona co naj¬ mniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlo¬ rowca, na przyklad atom chloru lub bromu, grupa hydroksylowa, alkilowa o i—5 atomach wegla, ta¬ ka jak grupa metylowa, etylowa lub izopropylowa, alkóksylowa o 1—5 atomach wegla, taka, jak meto- ksylowa lub etokeylowa i grupa dwualkiloamino- wa o 2—10 atomach wegla,, taka jak dwumetylo- aminowa lub dwuetylo^minowa, fenylowa ewen¬ tualnie podstawiona co najmniej jednym podstaw¬ nikiem, takim jak atom chlorowca, na przyklad chloru, grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, taka jak metylowa, etylowa lub izopropylowa, alkóksy¬ lowa o 1—5 atomach wegla, taka jak metoksylo- wa, aryloalkilowa o 7—10 atomach wegla, taka jak 2-fenyloetylowa, grupa o wzorze 8, taka jak grupa o wzorze 17, grupa o wzorze 10, taka jak grupa o wzorze 18 i grupa o wzorze 13, taka jak grupa o wzorze 19.Korzystnymi grupami Ar sa grupa naftylo¬ wa-1, naftylowa-2, 5,6,7,8-czterowodoro-l-naftylo¬ wa, 5,6,7,8-czterowodoro-2-naftylowa, 5-chloro-l- -naftylowa, 6-chyloro-2-naftylowa, 6-bromo-l-naf- tylowa, 5-hydroksy-l-naftylowa, 7-hydroksy-2-naf- tylowa, 6-metylo-2-naftylowa, 6-metylo-l-naftylo¬ wa, 7-metylo-l-naftylowa, 7-metylo-2-naftylowa, 6- -etylo-2-naftylowa, 6/7-dwumetylo-l-naftylowa, 6,7- -dwumetylo-2-naftylowa, 6-izopropylo-2-naftylowa, 5-metyloksy-l-naftylowa, 6-metoksy-2-naftylowa, 7-metoksy-2-naftylowa, 4,6-dwumetyloksy-2-nafty- lowa, 6,7-dwumetyloksy-2-naftylowa, 6,7-dwueto- ksy-2-naftylowa, 5-dwumetyloamino-l-naftylowa, 5-dwumetyloamino-2-naftylowa, -5-dwuetyloamino- -1-naftylowa, 6-dwumetyloamino-l-naftylowa, 6- -dwumetyloamino-2-naftylowa, 4-chlorofenylowa, 2,4,5-trójchlorofenylowa, p-tolilowa, anizylowa, 3,4- -dwumetoksyfenylowa, 3,4,5-trójmetoksyfenylowa, grupa owzorze 17, 18 i 19.Przykladowymi zwiazkami o ogólnej nazwie N2- -arylosulfonylo-L-argininoamidy, otrzymywanymi sposobem wedlug wynalazku i wykazujacymi wlas¬ ciwa aktywnosc sa nastepujace zwiazki: N2-/6,7-dwumetóksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-propyloglicyna, ester Illrz.-butylowy N2-/6,7-dwumetoksy-2-nafta- lenosulfonylo/-L-arginylo-N-propyloglicyny, N*-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-butyloglieyna, ester Illrz.-butylo N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftaleno- sulfonylo/-L-arginylo-N-butyloglicyny, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-izobutyloglicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-pentyloglicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-heksyloglicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- 5 lo-N-oktyloglicyna, N2-/4,6-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-butyloglicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-butyloglicyna, N2-/6-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N^ -butyloglicyna, , N2-/5-metoksy-l-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -butyloglicyna, 15 N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-Li-arginylo-N- -propyloglicyna, r N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -butyloglicyna, N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- 20 -pentyloglicyna, ester etylowy N2-/2-naftylosulfonylo/-L-arginylo-N- -butyloglicyny, ester benzylowy N2-i/2-naftylosulfonylo/-L-arginylo- -N-butyloglicyny, 25 N2-/2-naftylosulfonylo/-L-arginylo-N-butylo-J3-ala- nina, N2-/5,6,7,8-czterowodoro-l-naftalenosulfonylo/-L-ar- ginylo-N-butyloglicyna, N2-/5,6,7,8-czterowodoro-2-naftalenosulfonylo/-L-ar- 30 ginylo-N-pentyloglicyna, N2-/5,6,7,8-czterowodoro-2-naftalenosulfonylo/-L-ar" ginylo-N-butylo-p-alanina, N2-/6-bromo-l-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N-bu- tyloglicyna, N2-/6-metylo-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -pentyloglicyna, N2-/7-metylo-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -butyloglicyna, 40 N2-/5-dwumetyloamino-l-naftalenosulfonylo/-L-ar- ginylo-N-butyloglicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo-N-alliloglicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- 45 nylo-N-/2-propynylo/glicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo-N-i/2-metoksyetylo/glicyna, ester etylowy N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfo- nylo/-L-arginylo-N-/2-metoksyetylo/glicyny, 50 ester oktylowy N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftaleno- sulfonylo/-L-arginylo-N-/2-metoksyetylo/glicyny, ester benzylowy N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftaleno- sulfonyloi/-L-arginylo-NV2-metoksyetylo/glicyny, ester 3-metylofenylowy N2-/6,7-dwumetoksy-2-naf- 55 talenosulfonylo/-L-arginylo-N-/2-metoksyetylo/gli- cyny, ester indanylowy-5 N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftale- nosulfonylo/-L-arginylo-N-/2-metoksyetylo/glicyny, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- . 80 nylo-N-/2-metoksyetylo/-f3-alanina, ester etylowy N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfo- nylo/-L.-arginylo-N-/2-metoksyetylo/-(3-alaniny, ii N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-N*/2^ T -metoksyetylo/-N-/3-karboksypropylo/-L-arginino. 65 amid, : ;- 35111 920 13 14 N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-N-/2- -metoksyetylo/-N-/3-IIIrz.-butoksykarbonylopropy- lo/-L-argininoamid, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-N-/3-me- toksypropylo/glicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo-N-/2-etoksyetylo/-0-alanina, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-/2-metoksypropylo/glicyna, N2-/6,7-dwuetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-/2-metoksyetylo/glicyna, N2-/4,6-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-/2-metoksyetylo/glicyna, ester etylowy N,-/4,6-dwumetoksy-2-naftalenosulfo- nylo/-L-arginylo-N-/2-metoksyetylo/glicyny, N*-/6-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -/2-metoksyetylo/glicyna, N*-/5-metoksy-1 -nataflenosulfonylo/-L-arginylo-N- -i^2-metoksyeiylo/glicyna, N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -/2-metoksyetylo/glicyna, ester etylowy N*-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/- -L-arginylo-N-/2-metoksyetylo/glicyny, N2-/5-metoksy-l-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -/2-metoksyetylo/-|3-alanina, N2-/l-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N-/2-metoksy- etylo/glicyna, N2-/5,6,7,8-czterowodoro-l-naftalenosulfonylo/-L-ar- ginylo-N-/2-metoksyetylo/glicyna, N2-/5-chloro-l-naftalenosulfonylo/L-arginylo-N-/2- -metoksyetylo/glicyna, N2-/6-chloro-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N-/2- -metoksyetylo/'glicyna, N2-/7-metylo-2-nafetalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -/2-metoksyetylo/glicyna, N2-/7-metylo-l^naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -i/2-metoksyetylo/glicyna, N2-/6,7-dwumetylo-l-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo^N-/2-metoksyetylo/glicyna, N2-/5-dwumeiyloamino-l-naftalenosulfonylo/-L-ar- ginylo-N-/2-metoksyetylo/glicyna, N2-/7-hydroksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo- -N-i/2-metoksyetylo/glicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo-N-/2-etylotioetylo/glicyna, N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- V2-metylotioetylo/glicyna, N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -/2-metylosulfinyloetylo/glicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylc/-L-argi- nylo-N-/2-hydroksyetylo/glicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo-N-/3-hydroksybutylo/glicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo-N-/l-karboksybutylo/glicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo-N-/2-etoksykarbonyloetylo/glicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo-N-benzyloglicyna, ester Illrz.-butylowy N2-/6,7-dwumetoksy-2-nafta- lenosulfonylo/-L-arginylo-N-benzyloglicyny, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-/2-fenyloetylo/glicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-benzylo-p-alanina, ester Illrz.-butylowy N2-/6,7-dwumetoksy-2-nafta- lenosulfonylo/-L-arginylo-N-benzylo-|3-alaniny, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo-N-/2-fenyloetylo/-|3-alanina, 5 NV4,6-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo-N-benzyloglicyna, N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -/2-fenyloety1o/glicyna, N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- 10 -benzylo-(3-alanina, N2-6/-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-N-benzylo-N- -/3-karboksypropylo/-L-argininoamid, N2-6/-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-N-benzylo-N- -/3-IIIrz.-butoksykarbonylopropylo/-L-argininoamid, 15 N*-/5-metoksy-l-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -benzyloglicyna, N2-/2-naftylosulfonylo/-L-arginylo-N-benzylo-|3-ala- nina, N2-/2-naftylosulfonylo/-L-arginylo-N-benzyloglicy- 20 na, N2-/5,6,7,8-czterowodoro-l-naftalenosulfonylo/-L-ar- ginylo-N-/2-fenyloetylo/glicyna, Nf-5,6,7,8-czterowodoro-2-naftalenosulfonylo/-L-ar- ginylo-N-benzyloglicyna, 25 N2-/5,6,7,8-czterowodoro-2-naftalenosulfonylo/-L-ar- ginylo-N-benzylo-p-alanina, N2-/7-metylo-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N-/2- -fenyloetylo/glicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- 30 lo-N-Ax-karboksy-2-fenyloetylo/glicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-cykloheksylometyloglicyna, ester Illrz.-butylowy N2-/6,7-dwumetoksy-2-nafta- lenosulfonylo/-L-arginylo-N-cykloheksylometylogli- 35 cyny, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-cykloheptyloglicyna, N2V4,6-dwumetoksy-2-naftalenosuIfonylo/-L-arginy- lo-N-cykloheksyloglicyna, 40 N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -cykloheksyloglicyna, N2-/6-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -cykloheksylometyloglicyna, N2-/5-metoksy-l-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- 45 -cykloheksylometylo-P-alanina, ester nirz.-butylowy N2-/5-metoksy-l-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-cykloheksylometylo-|3-alaniny, N2-/6,7-dwumetóksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arglny- lo-N-cykloheksyloglicyna, 50 N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-cykloheksylo-fl-alanina, ester Illrz.-butylowy N^/ej-dwumetoksy^-naftale- nosulfonylo/-L-arginylo-N-cykloheksylo-P-^alaniny, N-cyklopropylo-N-ZS-karboksypropyloZ-N^/ej-dwii- 55 metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argininoamid, NWl-naftylosulfonyloZ-L-arginylo-N-cykloheksylo- glicyna, N2-5,6,7,8-czterowodoro-l-naftalenosulfonylo/-Li-ar- ginylo-N-cykloheksyloglicyna, 60 N2-/5,6,7,8-czterowodoro-2-naftalenosuMonylo/-L-ar- ginylo-N-cykloheksylometyloglicyna, N2-/7-metylo-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -cykloheksylometyloglicyna, N2-/7-metylo-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- ds -furfuryloglicyna,111 920 15 16 N2-/7-metylo-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -czterowodorofurfuryloglicyna, N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -furfuryloglicyna, ester Illrz.-butylowy N2/7-metoksy-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-furfuryloglicyny, N2V7-iretoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -czterowodorofurfuryloglicyna, N2-/5-dwumetyloamino-l-naftalenosulfonylo/-L-ar- ginylo-N-czterowodorofurfuryloglicyna, N2-/5-chloro-l-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -czterowodorofurfuryloglicyna, N2-/l-naftylosulfonylp/-L-arginylo-N-czterowodoro- furfuryloglicyna, N2-/6,7-dwurr.etylo-l-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-czterowodorofurfuryloglicyna, N2-/5,6,7,8-czterowodoro-l-naftalenosulfonylo/rL-ar- ginylo-N-czterowodorofurfuryloglicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-czterowodorofurfuryloglicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylc/-L-arginy- lo-N-butyloalanina, ester Illrz.-butylowy N2/6,7-dwumetoksy-2-naftale- nosulfonylo/-L-arginylo-N-butyloalaniny, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-pentyloalanina, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-I.-arginy- lo-N-benzyloalanina, N2-/6,7-dwumetoksyr2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-/2-fenyloetylo/alanina, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-cykloheksyloalanina, N2-/4,6-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-cykloheksylometyloalanina, N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -propyloalanina, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-/2-metoksyetylo/alanina, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lonorwalina, kwas N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L- -arginylo-N-butyloasparaginowy, ester dwuetylowy kwasu N2-/6,7-dwumetoksy-2-naf- talenosulfonylo/-L-arginylo-N-butyloasparaginowe- go, kwas N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L- -arginylo-N-benzyloasparaginowy, ester dwuetylowy kwasu N2-/6,7-dwumetoksy-2-naf- talenosulfonylo/-L-arginylo-N-benzyloasparaginowe- go, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-metylo-P-fenyloalanina, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-0-/4-metoksyfenylo/alanina, kwas l-/[N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/- -L-arginylo]-piperydynokarboksylowy-2, ester etylowy kwasu l-.[N2-/6,7-dwumetoksy-2-naf- talenosulfonylo/-L-arginylo]piperydynokarboksylo- wego-2, kwas l-l[N2-/6-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-ar- ginylo]piperydynokarboksylowy-2, kwas l-i[N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/- -L-arginylo]-4-metylopiperydynokarboksylowy-2, kwas l-i[N*-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-ar- ginylo]-4-metylopiperydynokarboksylowy-2, kwas l-i[N2-/5-metoksy-l-naftalenosulfonylo/-L-ar- ginylo]-4-metylopiperydynokarboksylowy-2, ester etylowy kwasu l-[N2-/5-metoksy-l-naftaleno- sulfonylo/-L-arginylo]-4-metylopiperydynokarboksy- 5 lowego-2, kwas l-{N2-/4,6-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/- -L-arginylo]-4-metylopiperydynokarboksylowy-2, kwas l-^[N2-/6,7-dwuetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L- -arginylo]-4-metylopiperydynokarboksylowy-2, io kwas lH[N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/- -L-arginylo]-4-etylopiperydynokarboksylowy-2, kwas l-l[N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfenylo/-L-ar- ginylo]-4-etylopiperydynokarboksylowy-2, kwas l-|[N2-/6,7-dwuiretoksy-2-naftalenosulfonylo/- 15 -L-arginylo]-4-propylopiperydynikarboksylowy-2, kwas l-l[N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/- -L-arginylo]-4-izopropylopiperydynokarboksylowy-2, kwas l-i[N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/- -L-arginylo]-6-metylopiperydynokarboksylowy-2, 20 kwas l-[N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo]-2-metylopiperydynokarboksylowy-2, kwas l-i[N2-/6,7-dwurretoksy-2-naftalenosulfonyla/ - -L-arginylo]piperynokarboksylowy-3, ester metylowy kwasu l-|[N2-/6,7-dwumetoksy-2- 25 -naftalenosulfonylo/-L-arginylo]piperydynokarbo- ksylowego-3, kwas ln[N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-ar- ginylo]-piperydynokarboksylowy-3, kwas lH[N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-ar- 30 ginylo]-piperydynokarboksylowy-2,6, kwas l-l[N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/- -L-arginylo]-4-fenylopiperydynokarboksylowy-2, kwas l-[N2-/l-naftalenosulfonylo/-L-arginylo]-4-me- tylopiperydynokarboksylowy-2, 35 ester etylowy kwasu l-[N2-/l-naftalenosulfonylo/- -L-arginylo]-4-metylopiperydynokarboksylowego-2, kwas l-i[N2-/2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo]-4-izo- propylopiperydynokarboksylowy-2, ester etylowy kwasu ln[N2-/2-naftalenosulfonylo/- 40 -L-arginylo]-4-izopropylopiperydynokarboksylowe- go-2, kwas l-(N2-/5,6,7,8-czterowodoro-2-naftalenosulfony- lo/-L-arginylo]-4-metylopiperydynokarboksylowy-2, ester etylowy kwasu l-i[N2-/5,6,7,8-czterowodoro-2- 45 -naftalenosulfonylo/-L-arginylo]-4-metylopiperydy- nokarboksylowego-2, kwas l-i[N2-/6-chloro-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo]-4-izopropylopiperydynokarboksylowego-2, kwas lHtN^/S-dwumetyloamino-l-naftalenosulfony- 50 lo/-L-arginylo]-piperydynokarboksylowy-2, kwas ln[N2-/7-metylo-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo]-4-metylopiperydynokarboksylowy-2, kwas ln[N2-/7-metylo-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo]-4-etylopiperydynokarboksylowy-2, 55 kwas 14N2-/7-metylo-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo]-4-izopropylopiperydynokarboksylowy-2, ester etylowy kwasu l-i[N2-/7-metylo-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo]-4-izopropylopiperydynokarbo- ksylowego-2, 60 kwas lH[N2-/6-metylo-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo]-4-izopropylopiperydynokarboksylowy-2, kwas lH[N2-/7-metylo-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo ]-szesciometylenoiminokarboksylowy-2, kwas 4-{N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-af- 05 ginylo]-tiomorfolinokarboksylowy-3, r111 920 17 1-tlenek 4-{N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L- -arginylo]-3-karboksytiomorfoliny, kwas 4^N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/- -L-arginylo]-morfolinokarboksylowy-3, kwas 4^N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-ar- ginylo]-morfolinokarboksylowy-3, kwas 3-{N2-1/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-ar- ginylo]-tiazolidynokarboksylowy-4, kwas 2-l[N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/- -L-arginylo]-l,2,3,4-czterowodoroizochinolinokarbo- ksylowy-3, kwas 2-i[N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/- -L-arginylo]-izoindolinokarboksylowy-l, N2-/4-chlorofenylosulfonylo/-L-arginylo-N-butylo- glicyna, N2^,4,5-trójchlorofenylosulfonylo/-L-arginylo-N- -butyloglicyna, N2-tosylo-L-arginylo-N-butyloglicyna, N2-/4-metokyfenylosulfonylo/-L-arginylo-N-benzy- loglicyna, N2-/3,4-dwumetoksyfenylosulfonylo/-L-arginylo-N- -/2-metoksyetylo/glicyna, N2-/2,4,5-trójmetoksyfenylosulfonylo/-L-arginylo-N- -/2-metoksyetylo/glicyna, N2-i[/2-fenyloetylo/sulfonylo]-L-arginylo-N-furfury- loglicyna, N2-/l,4-benzodioksano-6-sulfonylo/-L-arginylo-N-/2- -metoksyetylo/glicyna, N2-/6,7-etylenodioksy-2-naftylosulfonylo/-L-arginy- lo-N-/2-metoksyetylo/glieyna, kwas ln[N2-/2-dwubenzofuranylo/-L-arginylo]-pipe- rydynokarboksylowy-2.Sposób zwiazków wytwarzanych sposobem wed¬ lug wynalazku najkorzystniejsze ze wzgledu na wysoka aktywnosc przeciwzakrzepicowa i niska toksycznosc sa nastepujace zwiazki: N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-butyloglicyna, N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -butyloglicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-/2-metoksyetylo/glicyna, ester etylowy N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfo- nylo/-L-arginylo-N-/2-metoksyetylo/glicyny, N2-/4,6-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-/2-metoksyetylo/glicyna, N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -/2-metoksyetylo/glicyna, N2-/5,6,7,8-czterowodoro-l-naftalenosulfonylo/-L-ar- ginylo-N-/2-metoksyetylo/glicyna, N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -czterowodorofurfuryloglicyna, N2-/7-metylo-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -czterowodorofurfuryloglicyna, N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-czterowodorofurfurloglicyna, kwas l-|[N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/- -L-arginylo]-4-metylopiperydynokarboksylowy-2, kwas HN2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-ar- ginylo]-4-metylopiperydynokarboksylowy-2, kwas l-[N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-ar- ginylo]-4-etylopiperydynokarboksylowy-2.Oczywiscie zwiazki o wzorze 1 otrzymywane spo¬ sobem wdlug wynalazku moga byc przeksztalcone w dopuszczalne farmaceutycznie sole. 18 Jak latwo zauwazyc znawcy przedmiotu, atom wegla N2-arylosulfonylo-L-argininoamidów, do któ¬ rego przylaczona jest grupa karboksylowa ewen¬ tualnie w postaci estru, moze byc niesymetryczny, 5 a zatem zwiazek ten moze istniec w postaci dwóch izomerów optycznych, czyli D- i L-diastereoizome- rów, jak równiez w postaci mieszaniny racemicz- nej DL.Stwierdzono, ze aktywnosc przeciwzakrzepicowa zwiazków posiadajacych asymetryczny atom wegla zalezy od konfiguracji. Zwiazki o wzorze 1 posia¬ dajace konfiguracje D sa bardziej aktywne od zwiazków o konfiguracji L, a zatem sa korzysta niejsze. Mimo to zwiazki o konfiguracji L i po¬ stac DL moga równiez miec zastosowanie.Wymienione poprzednio zwiazki podano w celu dokladniejszego zilustrowania zakresu wynalazku ale lista ta nie moze byc traktowana jako ogra¬ niczenie sposobu wedlug wynalazku.Sposób wytwarzania ^-arylosulfonylo-L-argini- nodów wedlug wynalazku polega na usunieciu pod- stawnika przy atomie NG z NG-podstawionego N2- -arylosulfonylo-L-argininoamidu.Przebieg reakcji ilustruje schemat 3.N2-Arylosulfonylo-L-argininoamid o wzorze 1 o- trzymuje sie usuwajac podstawnik przy atomie NG z NG-podstawionego-N2-arylosulfonylo-L-argini- noamidu o wzorze 38 na drodze hydrolizy kwasnej lub wodorolizy.Hydrolize kwasna przeprowadza sie zwykle przez kontakowanie NG-podstawionego-N2-arylosulfonylo- -L-argininoamidu o wzorze 38 z nadmiarem kwasu, takiego jak fluorowodorowy, chlorowodorowy, bro- mowodorowy lub trójfluordoctowy, bez rozpuszczal¬ nika, lub w takim rozpuszczalniku jak eter (czte- rowodorofuran, dioksan), alkohol (metanol, etanol) lub kwas octowy, w temperaturze od —10ÓC do 100°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, w czasie od 30 minut do 24 godzin.Produkty oddziela sie na drodze odparowania rozpuszczalnika i nadmiaru kwasu lub przez roz¬ cieranie z odpowiednim rozpuszczalnikiem, a na¬ stepnie przez odsaczenie i wysuszenie.Ze wzgledu na uzycie nadmiaru kwasu otrzy¬ muje sie produkty w postaci soli addycyjnych N2-arylosulfonylo-L-argininoamidów z kwasami, które mozna latwo przeksztalcic w wolne amidy przez zobojetnienie.Usuniecie grupy nitrowej i oksykarbonylowej, na przyklad benzyloksykarbonylowej lub p-nitro- benzyloksykarbonylowej, przeprowadza sie na dro¬ dze wodorolizy. Jednoczesnie grupa estru benzy¬ lowego, która moze wystepowac w podstawniku R, zostaje na skutek wodorolizy przeksztalcona w grupe karboksylowa.Wodorolize przeprowadza sie w rozpuszczalniku obojetnym wobec srodowiska reakcji, na przyklad w metanolu, etanolu, czterowodorofuranie lub diok¬ sanie, w obecnosci katalizatora aktywujacego wo¬ dór, takiego jak nikiel Raney'a, pallad lub platy¬ na, w atmosferze wodoru, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w cza¬ sie 2—120 godzin. Cisnienie wodoru nie ma de¬ cydujacego znaczenia, a korzystne jest cisnienie atmosferyczne. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60111 920 19 20 N*-Arylosulfonylo-L-argininoamidy oddziela sie przez odsaczenie katalizatora i odparowanie roz¬ puszczalnika. Produkt mozna oczyszczac w taki sam sposób jak opisany poprzednio.Wyjsciowe zwiazki, NG-podstawione-Nf-arylosul- fonyJo^L-argininoamidy o wzorze 38 otrzymuje sie na drodze kondensacji NG-podstawionej-N2-podsta- wionej-L-argininy o wzorze 21, w której zwykle podstawnikiem przy atomie NG jest grupa nitrowa lub acylowa, a podstawnikiem przy atomie N* jest grupa ochronna grupy aminowej, taka jak grupa benzylokarbonyIowa, Hlrz.-butoksykarfconylowa lub podobne, i odpowiedniej pochodnej aminokwasu o wzorze 22, selektywne usuniecie jedynie podstaw- nika w pozycji N2 NG-podstawionego-N*-podstawio- nego-L-argininoamidu o wzorze 23 na drodze ka¬ talitycznej wodorolizy lub hydrolizy kwasnej, a nastepnie przez kondensacje tak otrzymanego NG- -podstawionego-L-argininoamidu o wzorze 37 z ha¬ logenkiem arylosulfonylu o wzorze 25, korzystnie z chlorkiem, w obecnosci zasady i w rozpuszczal¬ niku. Warunki reakcji sa takie same jakie opisa¬ no. W odniesieniu do kondensacji L-argininoami- du z halogenkiem arylosulfonylu i usuwania pod- stawnika przy atomie N° z NG-podstawionego-Nf- -arylosulfonylo-L-argininoamidu.N2-arylosiUfonylo-L-arginino-amidy mozna rów¬ niez otrzymac na drodze kondensacji amidu L-ar- gininy z halogenkiem arylosulfonylu.Przebieg reakcji ilustruje schemat 1. W wyste¬ pujacych w schemacie wzorach 20, 21, 22, 23, 24, 25 i Ir R i Ar maja wyzej podane znaczenie, X oznacza atom chlorowca, R'" jest grupa ochronna grupy a-aminowej, taka jak grupa benzylokarbo- ksylowa lub IIIrz.rbutoksykarbonylowa, a R' i R" oznaczaja atom wodoru lub grupe ochronna grupy guanidynowej, taka jak grupa nitrowa, tosylowa, trójfenylometylowa, oksykarbonylowa lub podobna, przy czym co najmniej jeden sposród podstawni¬ ków R' i R" stanowi grupe ochronna grupy guani¬ dynowej. Te grupy ochronne moga byc usuniete na drodze hydrolizy kwasnej.Jak wspomniano N2-arylosulfonylo-L-arginino- amid o wzorze 1 otrzymuje sie na drodze konden¬ sacji L-argininoamidu o wzorze 24 z równomo- larna w zasadzie iloscia halogenku arylosulfonylu o wzorze 25, korzystnie chlorku.Reakcje kondensacji prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, w obecnosci nadmiaru zasady, ta¬ kiej jak zasada organiczna, na przyklad trójetylo- aminalub pirydyna albo w obecnosci roztworu za¬ sady nieorganicznej, na przyklad wodorotlenku so- cju lub weglanu potasu, w zakresie temperatur od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika i w czasie od 10 minut do 15 godzin.Korzystnymi rozpuszczalnikami dla tego procesu sa benzen?— eter dwuetylowy, eter dwuetylowy — woda i dioksan :— woda.Po zakonczeniu reakcji otrzymana sól ekstra¬ huje sie woda, a rozpuszczalnik usuwa sie takimi standarodowymi metodami jak odparowanie pod obnizonym cisnieniem. Otrzymany N*-arylosulfo- nylo-L-argininoamid o wzorze 1 mozna oczyscic przez rozcieranie lub krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak eter dwuetylowy — czterowodorofuran, eter dwuetylowy — metanol lub woda — metanol — albo mozna poddac oczyszcze¬ niu chromatograficznemu na zelu krzemionkowym.L-Argininoamidy o wzorze 24 potrzebne do kon- 5 densacji otrzymuje sie chroniac grupe guanidyno- wa i a-aminowa L-argininy o wzorze 20 przez nitrowanie, acetylowanie, formylowanie, ftaloilo- wanie, trójfluoroacetylowanie, p-metoksybenzylo- ksykarbonylowanie, benzoilowanie, benzoloksykar- io bonylowanie, Illrz.-butoksykarbonylowe lub trój- fenylometylowanie, a nastepnie otrzymana NG- -podstawiona-N2-frodstawiona-L-arginine o wzorze 21 poddaje sie kondensacji z odpowiednia pochod¬ na aminokwasu o wzorze 22 stosujac zwykle me- 15 tody, takie jak dzialanie chlorkiem kwasowym, azydkiem, mieszanym bezwodnikiem, aktywowa¬ nym estrem lub karbodwuimidem, a potem usuwa sie selektywnie grupy ochronne otrzymanego NG- -podstawionegó-N^podstawionego-L-argininoamidu 20 o wzorze 23. Pochodne aminokwasów o wzorze 22, które sa zwiazkami wyjsciowymi do otrzymywania NG-podstawionych-Nt-podstawionych-I»-argininoa'p midów o wzorze 23 przedstawione sa wzorami 26, 27, 28, 29, 30 i 31, w których to wzorach Rj, R* 25 R8, R4, R5, R«, R?, Ra, Ra, Rio, Rn, Z, n, m, r, q, i oraz j maja wyzej podane znaczenie.Pochodne aminokawsu o wzorach 26 i 27 otrzy¬ muje sie na drodze kondensacji chlorowcooctanów, 3-chlorowcopropionianów lub 4-chlorowcomaslanów 30 z odpowiednia amina o wzorze RiNH, lub R8NHf (J. Org. Chem., 25, 728—732 /1960/).Reakcje kondensacji przeprowadza sie zazwy¬ czaj bez rozpuszczalnika lub w takim rozpuszczal¬ niku jak benzen lub eter, w obecnosci zasady or- 35 ganicznej, takiej jak trójetyloamina lub pirydyna, w temperaturze 0—80°C, w czasie od 10 minut do 20 godzin. Po zakonczeniu reakcji otrzymana po¬ chodna aminokwasu oddziela sie w zwykly spo¬ sób, na przyklad przez ekstrakcje odpowiednim 40 rozpuszczalnikiem lub odparowanie rozpuszczalni¬ ka, a nastepnie oczyszcza sie na drodze destylacji pod obnizonym cisnieniem.Korzystnymi pochodnymi aminokwasu sa po¬ chodne estry Illrz.-butylowe aminokwasu, ponie- 45 waz zwiazki te daja sie latwo przeksztalcic w inne pochodne estrowe na drodze hydrolizy kwas¬ nej, w obecnosci odpowiedniego alkoholu, stosujac kwas nieorganiczny (HC1, H2S04 itp.) lub kwas organiczny (toluenosulfonowy, trójfluorooctowy 50 itp.).Schemat 2 przedstawia sposób wytwarzania po¬ chodnych kwasu piperydynokarboksylowego-2 o wzorze 28.W pierwszym etapie reakcji odpowiednio pod- 55 stawiona pirydyne o wzorze 32 kontaktuje sie z wolnym roztworem podchlorynu sodu w tempera¬ turze od —5°C do 0°C. Otrzymany produkt o wzo¬ rze 33 oddziela sie przez eskrakcje rozpuszczalni¬ kiem, na przyklad eterem dwuetylowym, a nastep- 60 nie zadaje sie wodorotlenkiem potasu rozpuszcza* nym w nizszym alkoholu, przy czym otrzymuje sie 1,2-dehydropiperydyne o wzorze 34. Dzialaniem srodka Cyjanogennego, na' przyklad cyjanowodoru lub cyjanku sodu przeksztalca sie 1,2-ddhydropipe- «5 rydyne o wzorze 34 w odpowiednia pochodna 2-111 920 21 22 -cyjanowa o wzorze 35. Hydrolize 2-cyjanopipery- dyny o wzorze 35 do kwasu piperydynokarboksy- lowego-2 o wzorze 36 przeprowadza sie dzialajac na 2-cyjanopiperydyne kwasem nieorganicznym, takim jak kwas solny lub siarkowy.Halogenki arylosulfonylu o wzorze 25, które sa zwiazkami wyjsciowymi do otrzymywania N2-ary- losulfonylo-L-argininoamidów o wzorze 1 otrzy¬ muje sie przez chlorowcowanie kwasów arylosui- fonowych lub ich soli, na przyklad soli sodowych, stosujac zwykle, dobrze znane fachowcom metody postepowania.W praktyce chlorowcowanie prowadzi sie bez roz¬ puszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku, na przyklad w chlorowcowanym weglowodorze lub w dwumetyloformamidzie (DMF), w obecnosci srodka chlorowcujacego, takiego jak tlenochlorek forsforu, chlorek tionylu, trójchlorek fosforu, trój- bromek fosforu lub pieciochlorek fosforu, w tem¬ peraturze od —10°C do 200CC, w czasie od 5 mi¬ nut do 5 godzin. Po zakonczeniu reakcji produkt wylewa sie do lodowatej wody i poddaje sie eks¬ trakcji takim rozpuszczalnikiem jak eter, benzen, octan etylu, chloroform itp.Halogenek arylosulfonylu oczyszcza sie przez kry¬ stalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak heksan, benzen itp.N2-Arylosulfonylo-L-argininoamid o wzorze 1 mozna otrzymac równiez przez guanidylowanie N2-arylosulfonylo-L-ornitynoamidu o wzorze 39 przy uzyciu zwykle stosowanego srodka guanidy- lujacego, takiego jak O-alkiloizomocznik, S-alkilo- izotiomocznik, l-guanylo-3,5-dwumetylopirazol lub karbodwuimid. Korzystnymi srodkami guanidyluja- cymi sa O-alkiloizomocznik i S-alkiloizotiomocz- nik.Przebieg reakcji ilustruje schemat 4. We wzorach 39 i 1 wystepujacych w schemacie podstawniki R i Ar maja wyzej podane znaczenie.Guanidylowanie N2-arylosulfonylo-L-ornitynoami- du o wzorze 39 O-alkiloizomocznikiem lub S-alkilo- izotiomocznikiem prowadzi sie zwykle w rozpusz¬ czalniku, w obecnosci zasady, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w czasie od 30 minut do 50 godzin.Przykladami korzystnych zasad sa trÓjetyloami- na, pirydyna, wodorotlenek sodu lub metanolan sodu. Zasade stosuje sie w ilosci 0,01—0,1 równo¬ waznika w stosunku do N2-arylosulfonylo-L-orni- tynoamidu.Przykladami korzystnych rozpuszczalników sa woda, woda — etanol i woda — dioksan.Po zakonczeniu reakcji N^arylosulfonylo-L-ar- gininoamid o wzorze 1 oddziela sie przez odparo¬ wanie rozpuszczalnika i usuniecie nadmiaru za¬ sady i otrzymanej soli przez przemycie woda Wiadomo, ze pochodne estrowe N2-arylosulfonylb- -L-arginionamidu o wzorze 1, w którym grupy R o wzorze 2, 3, 4, 5, 6 lub 7 zawieraja jako pod¬ stawniki R2, R5, Rs, R«, Rio lub Rn grupy alkilowe, aryloalkilowe, arylowe lub indanylowe-5 otrzymuje sie z kwasu karboksylowego pochodzacego od N2- -arylosulfonylo-L-argininoamidu, zawierajacego ja¬ ko R grupe o wymienionym poprzednio wzorze, w której Rf, R5, R8, R* Rio lub Ru oznacza atom wodoru, stosujac przyjete metody estryfikacji, dob¬ rze znane fachowcom. Wiadomo równiez, ze po¬ chodne kwasu karboksylowego mozna otrzymac z pochodnych estrów na drodze prowadzonej zwyk¬ lymi metodami hydrolizy lub hydrolizy kwasnej.Warunki prowadzenia procesów estryfikacji, hydro¬ lizy lub hydrolizy kwasnej sa znane fachowcom.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku Nf-ary- lósulfonylo-L-argininoamidy o wzorze 1 tworza sole z róznymi kwasami organicznymi i nieorga¬ nicznymi. Niektóre N2-arylosulfonylo-L-arginino- amidy zawierajace wolna grupe karboksylowa, czy¬ li te, które w podstawniku R zawieraja jedna z grup o podanym wyzej wzorze, w której R2, R$, R8, Rb, Rio lub Rn oznacza atom wodoru, tworza sole z róznymi zasadami organicznymi i nieorga¬ nicznymi.Produkt otrzymany sposobem wedlug wynalazku wyodrebnia sie w postaci wolnej albo w postaci soli. Poza tym, produkt mozna otrzymac w posta¬ ci dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem przez poddanie zwiazku w postaci za¬ sady reakcji z kwasem^ takim jak kwas chloro¬ wodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azoto¬ wy, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, ma¬ leinowy, bursztynowy, mlekowy, winowy, glikono- wy, benzoesowy, metanosulfonowy, etanosulfono- wy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy lub po¬ dobny. 'Produkt mozna otrzymac, równiez w po¬ staci dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyj¬ nej przez poddanie zwiazku w postaci wolnego kwasu karboksylowego reakcji z zasada, taka jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodoro¬ tlenek amonu, trójetyloamina, prokaina, dwubenzy- loamina, 1-efenamina, N,N'-dwubenzyloetylenodwu- amina, N-etypipsrydyna lub podobna.Analogiczne dzialanie na -sole zasada lub kwa¬ sem doprowadza do regeneracji wolnego amidu.Jak wspomniano poprzednio, N2-arylosulfonylo- -L-argininoamidy i ich sole otrzymane sposobem wedlug wynalazku ^ odznaczaja sie wysoce; specy¬ ficzna zdolnoscia hamowania procesu tworzenia sie trombiny, jak równiez praktycznie brakiem tok¬ sycznosci. Z tego powodu zwiazki te sa uzytecz¬ ne przy okreslaniu zawartosci trombiny we krwi jako reagenty diagnostyczne i/lub srodki do regu¬ lacji albo zapobiegania zakrzepicy. Zwiazki otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku sa ponadto u- zyteczne jako inhibitory zlepiania plytek krwi.Aktywnosc przeciwzakrzepicowa N2-arylosulfony- lo-L-argininoamidu otrzymanego sposobem wedlug wynalazku porównywano z aktywnoscia znanego srodka przeciwzakrzepicowego, estru metylowego N2-/p-tollilosulfonylo/-L-argininy, przez okreslenie czasu koagulacji fibrynogenu. Pomiaru koagulacji fibrynogenu dokonywano w nastepujacy sposób.Podwielokrotnosc 0,8 ml roztworu fibrynogenu o- trzymanego przez rozpuszczenie 150 mg fibryno¬ genu wolowego (Cohn, rakcja I), dostarczonego przez firme Armour Inc., w 40 ml buforu soli bo¬ ru o wartosci pH=7,4 miesza sie z 0,1 ml buforu soli boru o wartosci pH=7,4 i traktuje sie jako próbe kontrolna lub próbke roztworu w tym sa¬ mym buforze i 0,1 ml roztworu trombiny (5 jedno¬ stek/ml), dostarczanego przez firme Mochida Phar- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60111 920 23 24 maceutical Co. Ldt. dodaje sie do tego roztworu w lazni lodowej.Natychmiast po zamieszaniu mieszanine reak¬ cyjna przenosi sie z lazni lodowej do lazni o tem¬ peraturze 25°C. Za czas koagulacji uwaza sie okres miedzy przeniesieniem próbki do lazni o tempe¬ raturze 25°C i momentem pojawienia sie pierw¬ szych nitek fibryny. W przypadkach, kiedy nie wprowadza sie próbek leku, czas koagulacji wy¬ nosi 50—55 sekund. Wyniki doswiadczen zestawio¬ no w tablicy 1. Okreslenie „stezenie potrzebne do dwukrotnego przedluzenia czasu koagulacji" ozna¬ cza stezenie skladnika aktywnego potrzebne do przedluzenia normalnego czasu koagulacji rzedu 50—55 sekund do 100—110 sekund.Stezenie potrzebne do dwukrotnego przedluzenia czasu koagulacji dla znanego srodka przeciwzakrze- picowego, estru metylowego N2-/p-tolilosulfonylo/- -L-argininy wynosi 1,100 firn, W tablicy 2 zesta¬ wiono zwiazki o wzorze 1, podajac zawarte w nim podstawniki R i Ar, a takze dodatkowa czesc zwiazku.Jezeli roztwór zawierajacy N2-arylosulfonylo-L- -argininoamid otrzymany sposobem wedlug wyna¬ lazku wprowadzi sie dozylnie do ciala zwierzecia, to wysoka aktywnosc przeciwzakrzepicowa utrzy¬ muje sie w krazacej krwi w ciagu 1—3 godzin.Czas polowicznego rozpadu zwiazków przeciwza- krzepicowych otrzymanych sposobem wedlug wy¬ nalazku w krazacej krwi wynosi okolo 60 minut.Warunki fizjologiczne zwierzat doswiadczalnych, takich jak szczur, królik, pies i szympans byly na dobrym poziomie. Doswiadczalne obnizenie fibry- nogenu u zwierzat wywolane wlewka trombmy bylo w zadawalajacym stopniu hamowane przez równoczesna wlewke zwiazku otrzymanego sposo¬ bem wedlug wynalazku.Wartosci ostrej toksycznosci LDM okreslano przez dootrzewnowe podawanie zwiazków o wzorze 1 myszom plci meskiej o wadze 20 g, stosujac daw¬ ke 1000—10000 miligramów na kilogram wagi ciala.Reprezentatywne wartosci LDM dla zwiazków o- trzymanych sposobem wedlug wynalazku zesta¬ wiono w tablicy 1.Tablica 1 Zwiazek 1 * N2-/7 -mety 1o-2-naftalenosulfenylo/- -L-arginylo-N-butyloglicyna N2-6,7-dwumetoksy-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-/2-metoksyety- loi/glicyna N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-/2-etoksyetylo/- -P-alanina N2-/4,6-dwumetoksy-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-/2-metoksy- etylo/glicyna i N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/- -L-arginylo-N-/2-metoksyetylo/gli- cyna | N2-/5,6,7,8-czterowodoro-l-naftaleno- LDM (mg/kg) 2 1500 1990—2400 660—100 660—1000 2000 c.d. tablicy 1 1 | 2 sulfonylo/-L-arginylo-N-/2-metoksy- I etylo/glicyna N*-/6,7-dwumetylo-1-naftalenosulfo- nylo/-L-arginylo-N-/2-metoksyety- lo/glicyna N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-/2-etylotioety- lo/glicyna N2-6,7-dwumetoksy-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-benzyloglicyna N2-/4,6-dwumetoksy-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-benzyloglicyna N2-/5-metoksy-1-naftalenosulfonylo/- -L-arginylo-N-benzyloglicyna N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-/2-fenyloety- lo/glicyna N*-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-cykloheksylo- glicyna NV/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-cykloheksylo- metyloglicyna N2-/7-metylo-2-naftalenosulfonylo/- -L-arginylo-N-czterowodorofurfu- ryloglicyna N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-czterowodoro- furfuryloglicyna I N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-butyloalanina N2-/4,6-dwumetoksy-2-naftalenosul- fenylo/-L-arginylo-N-cykloheksylo- metyloalanina kwas l-i[N2-/6,7-dwumetoksy-2-naf- talenosulfonylc/-L-arginylo]-pipery- dynokarboksylowy-2 ester etylowy kwasu H[N2-/7-meto- ksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo]-4-metylopiperydynokarboksylo- wego-2 kwas l-j[N2-/4,6-dwumetoksy-2-riaf- talenosulfonylo/-L-argir?ylo]-4-me- tylopiperydynokarboksylowy-2 kwas l-,[N2-/l-naftylosulfonylo/-L- -arginylo]-4-metylopiperydynokarbo- ksylowy-2 kwas l-![N2-/5-dwumetyloamino-l- -naftalenosulfonylo/-L-arginylo];-pi- perydynokarboksylowy-2 kwas 4-|[N2-/7-metoksy-2-naftaleno- sulfonylo/-L-arginylo}-morfolinokar- boksylowy-3 kwas 2-[[N2-/6,7-dwumetoksy-2-naf- talenosulfonylo/-^.-arginylo]-l,2,3,4- -czterowodoroizochinolinokarboksy- lowy-3 kwas 2-|[N2-/6,7-dwumetoksy-2-naf- talenosulfonylo/-L-arginylo]-izoindo- linokarboksylowy-1 N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosul- 10 15 20 2b 30 15 40 15 50 55 1500 1500 1500 1500 1000 1000 1500 1500 1500 600 620 1500 1500 1500 670—1000 670—1000 700—1000 700—1000 1000 1000 l;iooo111 920 25 c.d. tablicy 1 1 fonylo/-L-arginylo-N-propyloglicyna N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-/2-metoksyety- lo/gicyna N*-/7-hydroksy-2-naftalenosulfony- lo/-L-arginylo-N-/2-metoksyetylo/gli- cyna kwas l-[N*-/2-dwubenzylofuranylo- sulfonylo/-L-arginylo}-4-etylo-2-pi- perydynokarboksylowy kwas l-[Nf-/7-metoksy-2-naftaleno- sulfonylo/-L-arginylo]-4-etylo-2-pi- perydynokarboksylowy N*-/5-dwumetyloamino-l-naftaleno- sulfonylo/-L-arginylo-N-czterowodo- rofuranyloglicyna kwas l-|[Nf-/7-metylo-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo]-4-izopropylo-2- -piperydynokarboksylowy ^-/5-chloro-l-naftalenosulfonylo/- -L-arginylo-N-czterowódorofurfury- loglicyna N2-/2-naftylosulfonylo/-L-arginylo- -N-butyloglicyna N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-/l-karboksy- 1 butylo/-glicyna 2 | 1300—1600 1500 1500 1000—1500 1500—2000 800 1000—1500 800—1100 1500 1000—1500 Wartosci LD50 dla Nf-dansylo-N-butylo-L-argini- noamidu i N2-dansylo-N-metylo-N-butylo-L-argini- noamidu wynosza odpowiednio 75 i 70 miligramów na kilogram.Preparaty farmaceutyczne przygotowane ze zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc podawane bez dodatków albo w po¬ laczeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nos¬ nikami, których ilosc okreslona jest rozpuszczal¬ noscia i charakterem chemicznym, wybranym spo¬ sobem podawania i zwykla praktyka farmaceu¬ tyczna. Na przyklad zwiazek mozna wstrzykiwac pozajelitowo, to jest domiesniowo, dozylnie lub podskórnie. Do stosowania pozajelitowego zwia¬ zek przygotowuje sie w postaci jalowych roz¬ tworów zawierajacych inne substancje rozpusz¬ czone, na przyklad odpowiednie sole lub glukoze, które nadaja roztworowi izotonicznosc. Zwiazki mozna równiez podawac doustnie w postaci table¬ tek, kapsulek, lub granulek zawierajacych sto¬ sowany dodatek nadajacy mu pozadana postac, taki jak skrobia laktoza, bialy cukier i podobne. Zwiaz¬ ki mozna podawac podjezykowo w postaci kola- czyków lub tabletek, w których skladnik czynny zmieszany jest z cukrem lub syropem trzcinowym, srodkiem zapachowym i barwnikiem, a nastep¬ nie odwodniony w wystarczajacym stopniu, aze¬ by przystosowac mieszanine do formowania przez prasowanie w stanie stalym. Zwiazki mozna sto¬ sowac doustnie w postaci roztworów zawieraja¬ cych ewentualnie srodki barwiace i zapachowe.Najbardziej odpowiednia dawke leku okresla le¬ karz, przy czym waha sie ona w zaleznosci od 26 sposobu podawania i konkretnego zwiazku. Po¬ nadto, dawka zalezy od stanu pacjenta. Jezeli lek podaje sie doustnie, to w celu uzyskania tego samego efektu terapeutycznego jaki powoduje 5 mniejsza ilosc leku podanego pozajelitowo nalezy podac wieksza dawke doustna. Dzienna dawka terapeutyczna wynosi zwykle 10—50 mg/kg sklad¬ nika czynnego przy podawaniu pozajelitowym i 10—500 mg/kg przy podawaniu doustnym. io Nastepujace przyklady podano w celu blizszego zilustrowania sposobu wedlug wynalazku, który opisano ogólnie powyzej.Przyklad I. (A) Nf-/6,7-dwumetoksy-2-nafta- lenosulfonylo/-L-arginina. 1S Do dokladnie mieszanego roztworu 83,6 g L-ar- gininy w 800 ml 10% roztworu weglanu potasu dodaje sie 114,7 g chlorku 6,7-dwumetoksynafta- lenosulfonylu w 800 ml benzenu i miesza sie w temperaturze 60°C w ciagu 5 godzin. Podczas mie- M szania wytraca sie osad. Po odstawieniu na 1 go¬ dzine w temperaturze pokojowej osad odsacza sie i przemywa kolejno benzenem i woda otrzymujac 129 g (76%) N,-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfo- nylo/-L-argininy o temperaturze topnienia 252— n —255°C.Przyklad II. (A) Ester etylowy NG-nitro-N«- -/IIIrz.-butoksykarbonylo/-Lr-arginylo-N-/2-meto- ksyetylo/glicyny.Podczas mieszania do roztworu 28,3 g Nc-nitro- u -N2^/IIIrz.-butoksykarbonylo/-L-argininy w 450 ml suchego czterowodorofuranu dodaje sie kolejno 12,4 ml trójetyloaminy i 12,4 ml chloromrówczanu izo- butylu utrzymujac w czasie dodawania tempera¬ ture —5°C. Po 15 minutach do otrzymanej miesza- 35 niny dodaje sie 14,2 g estru etylowego N-/2-meto- ksyetylo/glicyny i calosc miesza sie w temperatu¬ rze —5°C w ciagu 15 minut, a nastepnie miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa1 sie do temperatury po¬ kojowej. Rozpuszczalnik odparowuje sie, a po- 40 zostalosc rozpuszcza sie w 400 ml octanu etylu i przemywa sie kolejno 200 ml wody, 100 ml 5% roztworu wodoroweglanu sodu, 100 ml 10% roz¬ tworu kwasu cytrynowego i 200 ml wody. Roztwór octanowy suszy sie bezwodnym siarczanem sodu, 45 a po odparowaniu rozpuszczalnika rozpuszcza sie pozostalosc w 200 ml chloroformu i roztwór ten nanosi sie na kolumne (80 cm X 6 cm) zawieraja¬ ca 500 g zelu krzemionkowego wprowadzonego do kolumny w chloroformie. Produkt eluuje sie naj- 50 pierw chloroformem, a nastepnie 3% mieszanina metanolu z chloroformem. Frakcje otrzymana pod¬ czas przemywania kolumny 3% roztworem meta^t nolu w chloroformie odparowuje sie do sucha o- trzymujac 25,8 g (63%) estru etylowego N°-nitro- 55 -N2-/IIIrz.-butoksykarbonylo/-L-arginylo-N-/2-me- toksyetylo/glicyny w postaci syropu; IR (KBr): 3300, 1740, 1690 cm"1.(B) Chlorowodorek estru etylowego NG-nitro-L- -arginylo-N-/2-metoksyetylo/glicyny.M Do mieszanego roztworu 29,8 g estru etylowego NG-nitro-N2-/IIIrz.butoksykarbonylo/-L-arginylo-N- -/2-metoksyetylo/glicyny^ w 50 ml octanu etylu do¬ daje sie w temperaturze 0°C 80 ml 10% suchego HC1 w octanie etylu. Po 3 godzinach do roztworu ,5 dodaje sie 200 ml suchego eteru etylowego w celu111920 27 wytracenia produktu w postaci lepkiego oleju, który odsacza sie i przemywa suchym eterem ety¬ lowym otrzymujac 24,1 g chlorowodorku estru ety¬ lowego N°-nitro-L-arginylo-N-/2-metoksyetylo/gli- cyny w postaci amorficznego ciala stalego.(C) Ester etylowy NG-nitro-Nf-/6,7-dwumetoksy- -2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N-t/2-metoksyety- lo/glicyny.Do mieszanego roztworu 4,0 g chlorowodorku estru etylowego N°-nitro-L-arginylo-N-/2-metoksy- etylo/glicyny w 20 ml wody i 20 ml dioksanu do¬ daje sie kolejno 2,5 g wodoroweglanu sodu i 3,5 g chlorku 6,7-dwumetaksy-2-naftalenosulfonylu w 30 ml dioksanu, w temperaturze 5°C i mieszanie kon¬ tynuuje sie w ciagu 3 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w 40 ml chloro¬ formu i przemywa sie 10 ml In roztworu kwasu solnego, i 20 ml wody.L Roztwór chloroformowy suszy sie bezwodnym siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc poddaje sie chromatografii na 50 g ze¬ lu krzemionkowego wprowadzonego do kolumny w chloroformie, która przemywa sie chloroformem, a eluuje 3f/o roztworem metanolu i chloroformu.Frakcje wyeluowana 3f/t roztworem metanolu i chloroformu odparowuje sie i otrzymuje sie 5,3 g (87Vt) estru etylowego N^nitro-NWej-dwume- toksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N-/2-meto- ksyetylo/glicyny w postaci amorficznego ciala .sta¬ lego; IR (KBr): 3240, 1740, 1630 cm"1.(D) Ester etylowy Nf-/6,7-dwumetoksy-2-naftale- nosulfonylo/-L-arginylo-N-/2-metoksyetylo/glicyny.Do roztworu 3,00 g estdu etylowego N°-nitro-Nf- -/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-/2-metoksyetylo/glicyny w 50 ml etanolu i 0,5 ml kwasu octowego dodaje sie 0,5 g czerni palla¬ dowej i mieszanine wytrzasa sie w atmosferze wo¬ doru, w temperaturze pokojowej, w ciagu 100 go¬ dzin, a nastepnie przesacza sie roztwór etanolo- wy w celu usuniecia katalizatora i odparowuje sie otrzymujac oleisty produkt. Po ponownym wy¬ traceniu z mieszaniny etanolu i eteru etylowego otrzymuje sie 2,53 g (91*/t) estru etylowego Rf-/6,7- -dwumetpksy-2-naftalenosulfonyla/-Li-arginylo-N- -/2-metoksyetylo/glicyny.Do analizy czesc produktu przeprowadza sie we flawinian w temperaturze topnienia 185°C; IR (KBr): 3375, 3200, 1740 cm"1.Analiza: Obliczono dla C^H^NgOgS • CuHtNgOaS^o C — 47,67 H — 4,92 N — 11,12 Znaleziono •/• C — 47,64 H — 4,81 N — 11,12 (E) N,-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L- -arginylo-N-t/2-metoksyetylo/glicyna.Roztwór 2,5 estru etylowego Nf-/6,7-dwumetoksy- -2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N-/2-metoksyety- lo/glicyny w 5 ml etanolu i 7 ml In roztworu wodorotlenku sodu miesza sie w 30 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie roztwór zateza sie do objetosci 5 ml i poddaje sie chromatografii na 80 ml zywicy jonowymiennej DaiaionR SK 102 [okolo 78—114 oczek na centymetr /200—300 mesh/, w formie H+, produkowanej przez Mitsubishi Che¬ mical Industries Limited], wprowadzonej do ko- 2g lumny w wodzie i przemytej woda, a eluowanej 3% roztworem wodorotlenku amonu. Frakcje wy¬ eluowana 3% roztworem wodorotlenku amonu od¬ parowuje sie do sucha, a pozostalosc oczyszcza sie przez ponowne wytracenie z mieszaniny etanolu i eteru etylowego i otrzymuje sie 1,32 g (72%) N2- -/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arininylo- -N-/2-metoksyetylo/glicyny w postaci amorficznego ciala stalego: IR (KBr): 3380, 3180, 1630 cm-1; Analiza: Obliczono dla C*tH„N508SVo C — 51,20 H — 6,17 N — 12,98 Znaleziono: C — 50,93 H — 6,02 N — 12,63 Przyklad III. (A) Chlorowodorek estru ety¬ lowego L-arginylo-N-/2-metoksyetylo/glicyny.Do roztworu 4,0 g chlorowodorku estru etylo¬ wego NG-nitro-L-argiriylo-N-/2-metoksyetylo/glicyny w 50 ml etanolu dodaje sie 0,5 g czerni pallado¬ wej i mieszanine wytrzasa sie w atmosferze wo¬ doru w temperaturze pokojowej w ciagu 150 go¬ dzin, a nastepnie przesacza sie roztwór etanolowy w celu usuniecia katalizatora i odparowuje sie otrzymujac oleisty produkt. Po ponownym wytra¬ ceniu z mieszaniny etanolu i eteru etylowego o- trzymuje sie 3,5 g (81*/t) chlorowodorku estru ety¬ lowego L-arginylo-N-^-metoksyetylo/glicyny w po¬ staci proszku.(B) Ester etylowy N,-/4,6-dwumetoksy-2-naftale- nosulfonylo/-L-arginylo-N-/2-metoksyetylo/glicyny.Do dokladnie mieszanego roztworu 2,00 g chlo¬ rowodorku estru etylowego L-arginylo-N-/2-meto- ksyetylo/glicyny i 1,95 g K£CO, w 20 ml wody i 10 ml dioksanu dodaje sie kroplami roztwór 2,17 g chlorku 4,6-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylu w 30 ml dioksanu, w czasie 30 minut, przy czym podczas dodawania utrzymuje sie temperature 0°C.Reagenty miesza sie przez dalsze 5 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml chloroformu. Roztwór chloroformowy prze¬ sacza sie w celu usuniecia substancji nierozpusz¬ czalnych i suszy bezwodnym siarczanem sodu.Dodanie do roztworu chloroformowego 150 ml ete¬ ru etylowego powoduje wytracenie osadu, który oddziela sie przez dekantacje i oczyszcza przez po¬ nowne wytaracenie z roztworu etanolu w eterze etylowym, przy czym otrzymuje sie 2,31 g (726/«) estru etylowego Nf-/4,6-dwumetoksy-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-/2-metoksyetylo/glicyny.Do analizy czesc produktu przeksztalca sie we flawianian o temperaturze topnienia 225—227°C; IR (KBr): 3375, 3200, 1742 cm"1.Analiza: Obliczono dla C^H^NjOeS • C10HsN208SVo C — 47,67 H — 4,92 N — 11,12 Znaleziono •/• C— 47,62 H — 4,84 N — 11,18 (B) N*-/4,6-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L- -arginylo-N-i/2-metoksyetylo/glicyna.Tytulowy zwiazek otrzymuje sie w podobny spo¬ sób do opisanego w przykladzie II (E) w postaci apomorficznego ciala stalego: IR (KBr): 3360, 3180, 1610 cm-1.Przyklad IV. (A) Nl-/6,7-dwumetoksy-2-naf- talenosulfonylo/-L-arginylo-N-^111 920 29 30 Ester benzylowy NG-nitro-N2-/6,7-dwumetoksy-2- -naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N-/2-fenyloetylo/gli- cyny otrzymuje sie w sposób opisany w przykla¬ dzie III, przy czym temperatura topnienia tego produktu wynosi 133—135°C. 5 Do roztworu 3,00 g estru benzylowego NG-nitro- -N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo-N-/2-fenyloetylo/glicyny w 50 ml etanolu i 0,5 ml kwasu octowego dodaje sie 0,5 g czerni palladowej i mieszanine wytarzasa sie w atmo- io sferze wodoru, w temperaturze pokojowej, w cia¬ gu 100 godzin, a nastepnie przesacza sie roztwór etanolowy w celu usuniecia katalizatora i odpa¬ rowuje sie do sucha. Pozostalosc przemywa sie kilkakrotnie suchym eterem etylowym i poddaje 15 sie chromatografii na 80 ml zywicy jonowymien¬ nej Daiaion* SW 102 [okolo 78—114 oczek na cen¬ tymetr /200—300 mesh/, w formie H+, produkowa¬ nej przez Mitsubishi Chemical Industries Limited], wprowadzonej do kolumny w wodzie, przemytej 2o woda i eluowanej 3°/t roztworem wodorotlenku amonu. Frakcje wyeluowana 3% roztworem wo¬ dorotlenku amonu odparowuje sie do sucha otrzy¬ mujac 1,71 g (70#/o) N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftale- nosulfonylo/-L-arginylo-N-/2-fenylo/glicyny w po- 25 staci amorficznego ciala stalego: IR (KBr): 3360, 3200, 1590 cm-1.Analiza: Obliczono dla C28H85N507S0/o C — 57,42 H *- 6,02 N — 11,97 30 Znaleziono % C — 57,09 H — 6*06 N — 11,74 Przyklad V. (A) Chlorowodorek chlorku N2- -/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo- -N-L^-metoksyetylo/glicylu.Zawiesine 2,00 g N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftaleno- 35 su]fonylo/-L-arginylo-N-/2-metoksyetylo/glicyny . w 20 ml chlorku tionylu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Dokladnie zimnego, suchego eteru etylowego powoduje wytracenie o- sadu, który odsacza sie i przemywa kilkakrotnie 40 suchym eterem etylowym otrzymujac chlorowodo¬ rek ; chlorku N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulf0- nylo/-L-arginylo-N-/2-metoksyetylo/glicylu.(B) Chlorowodorek estru m-tolilowego N2-/6,7- -dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N- -/2-metoksyetylo/glicyny.Mieszanine 2 g m-krezolu i otrzymany poprzed¬ nio chlorowodorek chlorku N,-/6,7-dwumetoksy-2- -naftalenosulfonyla/-L-arginylo-N-/2-metoksyety- lo/glicylu ogrzewa sie do temperatury 90°C w ciagu 50 minut, a nastepnie chlodzi sie, przemywa kilkakrotnie suchym eterem etylowym i rozpusz¬ cza sie w 10 ml suchego alkoholu etylowego. Do¬ danie zimnego, suchego eteru etylowego powoduje wytaracenie osadu, który przemywa sie kilkakrot¬ nie suchym eterem etylowym, otrzymujac 2,12 g (86%) chlorowodorku estru m-tolitu ^-/6,7-dwu- metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N-/2-me- toksyetylo/glicyny w postaci proszuk: IR (KBr): 3250, 3100, 1740, 1640 cm"1.W podobny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: ester fenylowy N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-/2-etylotioetylo/glicyny, ester benzylowy N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftaleno- sulfonylo/-L-arginylo-N-/2-etylotioetylo/glicyny, ester fenylowy N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-benzyloglicyny, ester benzylowy N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo-N-furfuryloglicyny, ester fenylowy N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulT fonylo/-L-arginylo-N-czterowodorofurfuryloglicyny, ester fenylowy kwasu l-i[N2-/7-metylo-2-naftalenor sulfonylo/-L-arginylo]-4-etylopiperydynokarboksy-! lowego-2, ester benzylowy kwasu l-'[N2-/7-metylo-2-naftaleno- sulfonylo/-L-arginylo]-4-etylopiperydynokarboksy- lowego-2, ester benzylowy kwasu l-i[N2-/6-chloro-2-naftaleno- sulfonylci/-L-arginylo]-4-metylopiperydynokarbb- ksylowego-2, ester etylowy kwasu 4-tN2-/7-metylo-2-naftalenosul- fonylo/-L-arginylo]morfolinokarboksylowego-3.Wiele innych N2-arylosulfonylo-L-argininoamidów lub ich soli otrzymano wedlug syntez opisanych w przytoczonych powyzej przykladach. Wyniki ba¬ dania tych zwiazków zestawiono w tablicy 2..Numer próbki 1 1 1 2 . 1 Zwiazki 0 wzorze 1 Ar 2 wzór 40 wzór 40 R 3 wzór 41 wzór 42 czlon dodatkowy 4 — wzór 43 Stezenie potrzebne do dwu¬ krotnego przedlu¬ zenia :zasu ko¬ agulacji (M) 5 0,5 1,5 Tabl CO '2 Sposób wytwarza (nr przykladu) 6 II II ica 2 Tempera¬ tura top¬ nienia (°C) 7 proszek 185 Analiza elementarna dolna liczba: obliczono % górna liczba: znaleziono % C 8 51,20 50,93 47,67 47,64 H 1 9 6,17 6,02- 4,92 4,81 N 10 12,98 12,63 11,12 11,12 IR (KBr) (cm-*) 11. 111 3375 3200 1740111 920 31 32 c.d. tablicy 1 1 3 i 4 5 6 7 8 9 10 U 12 13 14' 15 16 17 18 19 20 2 wzór 40 wzór 40 wzór 46 wzór 46 wzór 47 wzór 4Y wzór 48 wzór 50 wzór 48 wzór 50 wzór 48 wzór 50 wzór 50 wzór 48 wzór 50 wzór 58 wzór 59 wzór 60 3 4 wzór 44 i wzór 45 wzór 41 wzór 42 wzór 41 wzór 42 wzór 49 wzór 51 wzór 41 wzór 52 wzór 53 wzór 54 wzór 55 wzór 56 wzór 57 wzór 41 wzór 49 wzór 41 — — — wzór 43 — wzór 43 — — — — — — — — — — — — | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 2,5 4 0,5 20 10 30 II II III^ III II II IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV proszek proszek proszek 225—227 proszek 158—160 210—213 120—130 108—110 proszek proszek proszek 170—173 proszek proszek 142—145 proszek proszek 52,07 52,21 53,69 53,53 51,20 51,31 47,67 47,62 51,86 51,72 47,94 47,83 54,86 54,72 55,73 55,82 52,15 52,21 58,23 58,01 58,96 58,91 1 55,73 55,81 57,56 57,41 56,78 56,85 58,96 58,79 49,07 48,90 47,47 47,29 49,07 49,12 6,37 6,04 6,76 6,69 6,17 6,01 4,92 4,84 6,13 6,H 4,85 4,80 7,33 7,21 » 7,52 7,50 6,88 6,71 6,45 6,35 6,66 6,79 7,52 7,40 7,54 7,39 7,35 7,29 6,66 6,51 5,49 5,38 5,43 5,31 5,49 5,28 12,67 12,51 12,04 12,38 12,98 12,67 11,12 11,18 13,75 13,63 11,51 11,43 14,54 14,27 14,13 14,01 14,48 14,52 13,58 13,46 13,22 13,15 14,13 14,10 13,43 13,50 13,80 13,71 13,22 13,19 13,63 13,42 12,58 , 12,39 13,63 13,59 3380 3200 1620 3380 3200 1740 3360 £180 ,1610 3375 3200 1742 3370 3160 1620 8375 13200 1740 3350 1630 3350 1630 3300 (szeroki) 1630 | 3300 (szeroki) 11635 | '3200 (szeroki) 1635 3300 (szeroki) 1630 | 3335 ;1630 | (3200 (szeroki) J1630 | 3300 (szeroki) {1630 | 3150 | 1620 1 3150 4630 | 13150 1630 |111 920 33 34 c.d. tablicy 2 2 I 21 1 22 ' 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 2 | wzór 61 n wzór 62 p wzór 62 wzór 62 wzór 62 wzór 63 wzór 63 wzór 64 wzór 64 wzór 65 wzór 66 wzór 67 wzór 67 Wzór 68 wzór 64 wzór 64 wzór 64 wzór 64 3 | wzór 51 wzór 49 wzór 41 wzór 53 wzór 55 wzór 41 wzór 56 wzór 52 wzór 54 wzór 41 wzór 41 wzór 49 wzór 41 wzór 41 wzór 57 wzór 69 wzór 70 wzór 49 4 | — — — — — — — — — — — — — 1 — HC1 1 HC1 — 5 | 6 | . 7 | 8 | 9 | 0,3 0,2 14 20 10 1 4 IV 1 IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV V V IV 123—130 1 proszek proszek proszek groszek 147—150 1 proszek proszek proszek 130—135 152—157 proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek 57,01 1 56,88 | 56,19 56,00 | 53,53 53,24 | 60,09 59,79 | 58,73 1 58,66 | 52,59 52,31 57,23 56,98 58,69 58,79 56,19 55,95 53,53 53,28 54,42 1 54,28 1 55:36 | 55,10 52,86 1 52,71 50,90 | 50,81 59,41 1 59,22 53,17 | 52,89 57,66 | 57,31 55,33 1 55,26 6,98 1 6,71 | 6,77 6,50 | 6,33 6,19 | 6,16 6,02 | 7,01 1 6,90 " | 6,10 1 6,01 6,61 6,33 5,71 5,55 6,77 6,58 6,33 6,19 6,55 6,32 6,97 6,76 6,56 6,29 5,90 | 5,70 5,95 | 5,73 1 6,69 | 6,52 1 6,34 1 6,14 6,54 | 6,62 10 | 13,85 13,65 1 14,25 14,00 | 14,19 13,99 | 12,93 12,61 | 13,17 1 12,91 1 14,61 I 14,33 | 13,91 13,81 13,69 13,39 14,25 13,97 14,19 1 13,97 13,80 13,59 16,14 16,07 1 16,08 | 16,07 14,13 13,89 13,33 | 13,28 12,92 | 12,74 11,59 | 11,16 14,67 14,58 11 | 8300 ,1635 ni | if s 3300 (szeroki) 1630 | 3380 |1635 | 3380 1640 | 3300 (szeroki) 1630 3300 (szeroki) 3150 1630 | 3190 (szeroki) 1620 1 3350 1640 | 3350 1 .1635 | 3380 1630 1 i 3180 (szeroki) 1630 3170 (szeroki) | 1620 3200 (szeroki) 1630111 920 35 36 c.d. tablicy 2 1 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 2 wzór 62 wzór 67 wzór 58 wzór 63 wzór 66 wzór 48 wzór 62 wzór 62 wzór 61 wzór 75 wzór 63 wzór 63 3 wzór 71 wzór 71 wzór 71 wzór 71 wzór 71 wzór 71 wzór 72 wzór 73 wzór 74 wzór 61 wzór 72 wzór 73 4 — CH,C02H — — — CH8COOH — CH8COOH — CH8COOH 5 0,2 0,2 1 1 6 IV IV IV IV IV . IV II II II II II II .7 | 8 proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek 55,05 S5,28 53,28 53,13 51,15 50,86 54,64 53,36 56,27 55,98 54,21 54,36 57,23 56,89 56,83 56,72 58,73 58,81 58,13 57,98 ^56,42 56,38 56,13 56,08 1 * 7,12 7,00 6,62 6,82 5,60 5,66 6,18 6,00 6,61 6,78 6,92 6,93 6,61 6,50 6,98 6,81 7,02 . 7,03 7,32 7,56 6,38 6,52 6,80 6,83 10 13,38 13,12 13,81 13,71 12,97 12,87 13,85 13,58 13,12 13,24 13,74 13,76 13,91 13,70 11,84 11,56 13,17 13,17 11,30 11,28 14,31 14,53 12,12 12,12 11 | 3200 (iszeroki) 11635 J380 | 33200 (szeroki) 1630 1140 | 3320 (szeroki) 1630 1380 1 3350 (szeroki) 1640 J390 330 (szeroki) ;1630 1380 1140 3300 (szeroki) 1625 1380 1160 3390 (szeroki) 1625 3400 (szeroki) ,1735 1640 3300 (szeroki) 1615 1380 3380 (szeroki) ,1730 1630 3350 /(szeroki) 1620 1160 3400 (szeroki) 1740 1630111 920 37 38 c.d. tablicy 2 I 1 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 2 wzór 64 wzór 64 wzór 67 wzór 50 wzór 50 wzór 60 wzór 47 wzór 40 wzór 40 wzór 40 wzór 40 wzór 82 wzór 83 3 wzór 74 wzór 75 wzór 76 wzór 72 wzór 73 wzór 74 wzór 77 wzór 78 wzór 79 wzór 80 wzór 81 wzór 41 wzór 41 4 — CH8COOH — •— CHjCOOH — — . -— HC1 tfCl HC1 — — 5 0,5 0,35 2 1,5 2 20 30 6 II II II II II II II II V V V IV IV 7 proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek 8 58,00 57,85 57,50 57,61 55,58 55,62 55,96 56,12 55,74 55,90 54,38 54,08 52,06 52,31 56,93 57,12 54,10 53,81 54,09 53,83 55,53 55,37 46,81 46,63 51,38 51,24 9 6,82 6,77 7,15 7,11 6,61 6,81 7,15 7,28 7,45 7,51 6,21 5,91 5,76 5,81 5,49 5,43 7,32 7,13 6,05 5,97 6,12 6,01 3,00 5,94 5,82 5,79 10 13,53 13,63 11,56 11,81 16,21 16,03 14,19 14,07 12,04 12,18 12,69 12,39 13,80 13,51 12,30 12,14 10,18 9,93 10,51 10,36 10,12 10,01 14,37 14,23 13,03 12,87 11 | 3350 (szeroki) 1620 1160 | 3350 (szeroki) 1730 1620 | 3350 (szeroki) ,1620 1140 3350 •(szeroki) 1620 1150 3400 (szeroki) 1730 1625 3300 (szeroki) 1625 | | 3320 1620 13P0 1155 3360 1625 1260 1150 3180 (szeroki) 1740 1630 •3250 3100 1740 1640 3350 3150 1740 1650 3400 3300 (1630 3380 3300 1630 |111 920 39 40 c.d. tablicy 2 1 1 1 2 | 64 65 66 67 68 69 70 71 72 wzór 84 wzór 85 wzór 86 wzór 86 wzór 87 wzór 83 wzór 89 wzór 90 wzór 86 3 | 4 | 5 | wzór 52 wzór 41 wzór 54 wzór 41 wzór 88 wzór 91 wzór 91 wzór 88 wzór 91 — — — — — — — ^— — — — 6 | 7 | IV IV IV IV IV II II IV II proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek 8 1 9 | 53,76 53,66 1 46,62 46,53 j 49,71 49,84 46,24 46,31 40,71 40,60 55,59 55,54 57,43 1 57,26 46,80 46,61 50,82 50,71 5,95 5,83 6,38 6,21 7,02 7,26 6,40 6,53 4,95 4,78 6,29 6,14 6,13 6,04 6,11 6,05 6,86 6,69 10 | 14,25 14,19 14,31 14,43 13,18 13,36 13,48 13,41 13,19 13,03 12,47 12,35 12,88 12,71 15,16 | 15,23 12,89 1 12,57 11 3400 3200 1635 1 3350 3150 1630 i fu ni ni (3350 3150 i!625 Iii 3375 3150 1 . 1630 3.360 3120 | 1620 zylowego NG-nitro-N*-/5,6,7,8-czterowodoro-2-nafta- lenosulfonylo/-L-arginylo-N-cykloheksylometylogli- cyny w 50 ml etanolu 0,5 ml kwasu octowego do¬ daje sie 0,5 g pallad — sadza, po czym miesza¬ nine wstrzasa sie w atmosferze wodoru w ciagu 100 godzin w temperaturze pokojowej. Pod koniec tego okresu etanolowy roztwór przesacza sie w celu oddzielenia katalizatora i odparowuje do su¬ cha. Pozostalosc przemywa sie kilkakrotnie bez¬ wodnym eterem dwuetylowym i chromatografuje na 80 ml zywicy wymieniacza jonowego DaianionR SK 120 [okolo 78—114 oczek na centymetr (200—300 mesh), postac H+ produkowanego przez Mitsubitshi Chemical Industries Limited] nakladanej w wo¬ dzie, przemytej woda i eluuje 3% roztworem wo¬ dorotlenku amonu. Frakcje eluowana z 3% wo¬ dorotlenku amonu odparowuje sie do sucha. Otrzy¬ muje sie 2,07 g N*-/5,6,7,8-czterowodoro-2-naftale- nosulfonylo/-L-arginylo-N-cyklohekyslometyloglicy- ny w postaci proszku o temperaturze topnienia 170—173°C (87°/o).LR. (KBr): 3335, 1630 cm"1.Analiza — obliczono dla C25H39N505S (procent): 57,56 C, 7,54 H, 13,43 N, znaleziono (procent): 57,41 C, 7,39 H, 13,50 N.Przyklad VI. NfV6,7-dwumetoksy-2-naftaleno- 40 sulfonylo/-L-arginylo-N-fenyloetyloalanina.Do roztworu 3,00 g estru benzylowego NG-nitro- -N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo-L-fenyloalaniny w 50 ml kwasu octowego do¬ daje sie 0,5 g pallad — sadza i nastepnie miesza- 45 nine wstrzasa sie w atmosferze Wodoru w ciagu 100 godzin w temperaturze pokojowej. Pod koniec tego okresu roztwór etanolowy przesacza sie w celu usuniecia katalizatora i odparowuje do sucha.Pozostalosc przemywa sie kilkakrotnie bezwodnym g( eterem dwuetylowym i chromatografuje na 80 ml zywicy wymieniacza jonowego DaiaionR SK 102 [okolo 78—114 oczek na centymentr (200—300 mesh), postac H+, produkowanej przez Mistsubishi Che¬ mical Industrsi Limited] nalozonej w wodzie, prze- 55 mytej woda i eluowanej 3% roztworem wodoro¬ tlenku amonu. Eluowana frakcje z 3Vo roztworu wodorotlenku amonu odparowuje sie do sucha 1,64 g N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo-N-fenyloetyloalaniny w postaci amorficznego 60 ciala stalego (67«/«) LR. (KBr): 3360, 3160, 1600 cm"1.Analiza — obliczono dla C29H,7N607S (procent) 58,08 C, 6,22 H, 11,68 N, znaleziono (procent): 57,84 C, 6,13 H, 11,46 N.Przyklad VII. Do roztworu 3,00 g estru ben- 6541 Przyklad VIII. Chlorki arylosulfonylu. (A) 6,7-Dwumetoksy-2-naftalenosulfonian sodu.Do dokladnie mieszanego roztworu 70,8 g 6,7- -dwuhydroksy-2^naftalenosulfonianu sodu i 77,2 g wodorotlenku sodu w 450 ml wody dodaje sie krop¬ lami, w temperaturze 60°C, w ciagu 1 godziny 230 ml siarczanu dwumetylu. Podczas dodawania z roztworu wytraca sie osad. Do mieszaniny reak¬ cyjnej dodaje sie porcjami 38,8 g wodorotlenku sodu i mieszanie kontynuuje sie w ciagu 1 godziny, a nastepnie roztwór z osadem pozostawia sie na godzine w temperaturze pokojowej. Osad odsacza sie, przemywa etanolem i suszy, przy czym otrzy¬ muje sie 50 g 6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonia- nu sodu.(B) Chlorek 6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylu.Do mieszanej zawiesiny 50 g dokladnie rozdrob¬ nionego 6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonianu so¬ du w 100 ml dwumetyloformamidu dodaje sie krop¬ lami, w temperaturze pokojowej 62,2 ml chlorku tionylu. Po 30 minutach mieszanine reakcyjna wy¬ lewa sie do 1 1 wody z lodem i osad odsacza sie, a nastepnie rozpuszcza sie w 250 ml benzenu. Roz¬ twór bezenowy przemywa sie kilkakrotnie woda i suszy bezwodnym siarczanem sodu. Roztwór od¬ parowuje sie do sucha pod obnizonym cisnienie, a pozostalosc krystalizuje sie ponownie z miesza¬ niny benzen-n-hekan (1:1), otrzymujac 32 g chlor¬ ku 6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylu o tempe¬ raturze topnienia 127,5—129,5°C.Analiza: Obliczono dla C^I^^SCl #/o C — 50,26 H — 3,87 Cl — 12,37 Znaleziono: C — 50,45 H — 4,00 Cl — 12,33 Podane w tablicy 5 chlorki arylosulfonylu, które nie byly opisane dotychczas w literaturze chemicz¬ nej, otrzymuje sie podanym poprzednio sposobem, zasadniczo zgodnym z metoda opisana przez E. H.Rodda w „Chemistry of Carbon Compounds", El- sevier Publishing Company, 1954, tom III, str. 441—469.Tablica 5 Nr 1 2 3 Chlorek arylosulfonylu wzór 92 wzór 93 wzór 94 Temperatura topnienia °C 118—119,5 136,5—138,5 137—139 Przyklad IX. Pochodne aminokwasu. (A) Es¬ ter Illrz.-butylowy N-butyloglicyny.Do 36,5 g butyloaminy dodaje sie, mieszajac w ciagu 30 minut, 15,05 g chlorooctanu Illrz. bu¬ tylu, utrzymujac temperature 30—70°C. Mieszani¬ ne reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze 70°C przez dalsza godzine, a nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem nadmiar bytyloaminy, a pozostalosc rozpuszcza sie w 40 ml 2 n roztworu NaOH i 50ml benzenu, wprowadza sie do rozdzie¬ lacza i dokladnie wstrzasa. Po oddzieleniu roztwór benzenowy przemywa sie woda, suszy bezwodnym siarczanem sodu i odsacza. Po odparowaniu ben¬ zenu pozostalosc destyluje sie pod obnizonym cis¬ nieniem i otrzymuje sie 17,0 g (90,9%) estru Illrz.- 920 42 -butylowego N-butyloglicyny o temperaturze wrze¬ nia 76°C/5,3 hPa.Podane w tabilcy 6 estru IHrz.-butylowe amino¬ kwasu, które nie byly opisane dotychczas w lite- 5 raturze chemicznej, otrzymuje sie podanym po¬ przednio sposobem, zasadniczo zgodnym z metoda opisana przez A. J. Spenziela i innych w J. Org.Chem. 25, 731 (1960).Tablica 6 Nr. 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 U 1 16 16 17 18 19 20 21 22 23 ' 24 : *5, 26 27 28 29 30 31 32 1 33 1 34 1 35 Pochodna aminokwasu \ 2 wzór 95 1 wzór 96 wzór 97 wzór 98 wzór 99 wzór 100 wzór 101 wzór 102 wzór 103 wzór 104 wzór 105 wzór 106 wzór 107 wzór 108 wzór 109 wzór 110 wzór 111 wzór 112 wzór 113 wzór 114 wzór 115 wzór 116 wzór 117 wzór 118 wzór 119 wzór 120 wzór 121 wzór 122 wzór 123 wzór 124 wzór 125 wzór 126 wzór 127 wzór 128 wzór 129 Temperatura wrzenia 1 * 95°C/26,7 hPa 65°C/6,7 hPa 89—90°C/3,3 hPa 83—85°C/2,0 hPa 125—130°C/5,3 hPa 61—62°C/2,7 hPa 94°C/4,0 hPa 60—63QC/4,0 hPa 95—97°C/6,7 hPa 102°C/5,3 hPa 166°C/13,3 hPa | 106—109°C/2,0 hPa l 97°C/3,3 hPa [ 101°C/6,7 hPa 101°C/6,7 hPa 105°C/5,3 hPa 129—130°C/10,6 hPa 145°C/19,9 hPa 156 DG/13,3 hPa 93°C/34,6 hPa 110°C/35,9 hPa 124°C/34,6 hPa J 88—90°C/8,0 hPa 116—118°C/2,7 hPa 167°C/21,3 hPa 125°C/21,3 hPa 141°C/19,9 hPa 89°C/4,0 hPa 111°C/1,3 hPa 91—92°C/1,3 hPa 115°C/2,7 hPa 82—84°C/27 hPa 150°C/0,7 hPa 95—96°C/2,7 hPa — (B) Ester etylowy N-/2-metoksyetylo/glicyny.Podczas mieszania do roztworu 165,2 g 2-meto- ksyetyloaminy i 202,4 g trójetyloaminy w 1 1 55 benzenu dodaje sie kroplami, w ciagu i godziny w temperaturze pokojowej roztwór 334,0 g bromo- octanu etylu w 200 ml benzenu, a nastepnie mie¬ szanine te ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, od czasu zakonczenia 60 reakcji. Po ochlodzeniu bromowodorek trójetylo¬ aminy usuwa sie przez odsaczenie i przemywa ben¬ zenem. Po usunieciu rozpuszczalnika produkt de¬ styluje sie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 242,8 g (75,3%) estru etylowego N-/2-metoksyetylo/ 65 /glicyny o temperaturze topnienia 73—75°C/4 mmHg43 Podane w tablicy 7 estry etylowe aminokwasu, które nie byly opisane dotychczas w literaturze chemicznej otrzymuje sie podanym poprzednio spo¬ sobem, zasadniczo zgodnym z metoda opisana przez A. J. Spesiale i innych w J. Org. Chem., 25, 731 (1960).Tablica 7 Nr 1 1 2 3 4 ' 5 6 7 - 8 "" Ester etylowy aminokwasu wzór 130 wzór 131 wzór 132 wzór 133 wzór 134 wzór 135 wzór 136 wzór 137 Temperatura top¬ nienia lub tempera¬ tura wrzenia (°C/hPa) 57—58°C/4,0 hPa 63—64°C/4,0 hPa 91—93°C/2,7 hPa 101—102°C 113—116°C/4,0 hPa 116—117°CY1,3 hPa 78—80°C/2,7 hPa 63—64°C (C) Ester benzylowy p-toluenosulfonianu N-/2-me- toksyetylo/-glicyny.Do roztworu 55,8 g estru Illrz.-butylowego N-/2- -metoksyetyla/glicyny w 200 ml benzenu dodaje sie 63,8 g alkoholu benzylowego i 72,9 g jedno- wodzianu kwasu p-toluenosulfonowego i miesza¬ nine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin przy ciaglym usuwaniu wody przez nasadke Deana Starka. Po zakonczeniu ogrze¬ wania roztwór odparowuje sie pod obnizonym cis¬ nieniem a:-do pozostalosci dodaje sie 300 ml su¬ chego eteru etylowego. Po 2-godzinnym odstaniu roztworu w temperaturze pokojowej odsacza sie wytracony osad, który przemywa sie suchym ete¬ rem etylowym, a nastepnie krystalizuje sie z oc¬ tanu etylu otrzymujac 99,2 g (85%) produkt o tem¬ peraturze topnienia 95—96°C.Podane w tablicy 8 estry benzylowe p-tolueno- sulfonianu-N-/2-metoksyetylo/glicyny, które nie by¬ ly opisane dotychczas w literaturze chemicznej o- trzymuje sie podanym poprzednio sposobem.Tablica 8 Nr 1 1 2 3 4 5 6 7 Ester benzylowy p-toluenosulfonianu N-/2-metoksyetylo/ /glicyny 2 wzór 138 wzór 139 wzór 140 wzór 141 wzór 142 wzór 143 wzór 144 Temperatura topnienia (°C) 3 97—99 122—124 94—95 66—68 101—102 140—143 164—156 | 920 44 Tablica 8 (ciag dalszy) 1 8 Nr 9 10 11 12 13 14 15 2 wzór 145 Ester benzylowy p-toluenosulfonionu aminokwasu wzór 146 wzór 147 wzór 148 wzór 149 wzór 150 wzór 151 wzór 152 3 133—135 Temperatura topnienia (°C) 133—135 135—138 103—106 92—94 123—126 119—123 130—131 Przyklad X. Kwasy piperydynokarboksylo- we-2 i ich estry. (A) Nitryl kwasu 4-metylopipery- dynokarboksylowego-2.Do 500 g 10% roztworu podchlorynu sodu ochlo¬ dzonego w lazni lodowej dodaje sie w ciagu 1 go- K dziny kroplami roztwór 33,6 g (0,21 mola) octanu 4-metylopiperydyny w ;10 ml wody, a nastepnie produkt reakcji poddaje sie dwukrotnie ekstrakcji 500 ml estru etylowego i suszy bezwodnym siar¬ czanem sodu. Po odparowaniu eteru etylowego, po- ^ zostalosc dodaje sie kroplami do roztworu 11,8 g (0,21 mola) wodorotlenku postasu w 100 ml 96% etanolu, w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie przez dalsze 10 minut, a jg nastepnie odparowuje sie etanol, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w 50 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodu i poddaje sie ekstrakcji eterem.Warstwe eterowa suszy sie bezwodnym siarcza¬ nem sodu i odparowuje sie eter, a pozostalosc 40 wprowadza sie do lodowatego zimnego roztworu 27 g (l mola) cyjanowodoru i 25 ml stezonego kwa¬ su solnego w 300 ml wody. Roztwór miesza sie w temperaturze 10—20°C w ciagu 4 godzin, a na¬ stepnie alkalizuje sie dodatkiem stalego wodoro- 45 tlenku sodu. Produkt reakcji poddaje sie ekstrakcji eterem, suszy bezwodnym siarczanem sodu, a na¬ stepnie destyluje sie pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje sie 17 g (66%) nitrylu kwasu 4-metylo- piperydynokarboksylowego-2 o temperaturze wrze- 50 nia 96—97°C/13,3 hPa.Podane w tablicy 9 2-piperydynokarbonitryle o wzorze 153, które nie byly opisane dotychczas w literaturze chmicznej otrzymuje sie podanym po¬ przednio sposobem, zasadniczo zgodnym z metoda 55 opisana przez Grundona i innych w J. Chem. Soc, 1963, 3898, Grundona i innych w J. Chem. Soc, 1964, 2448, R. Bonnetta i innych w J. Chem. Soc, 1959, 2092 i H. Bohme'a i innych w Ber., 92, 1613 (1959). 60 (B) Chlorowodorek kwasu 4-metylopiperydyno- karboksylowego-2.Roztwór 16 g nitrylu kwasu 4-metylopiperydyno- karboksylowego-2 w 250 ml 6 n kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w B5 ciagu 6 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika,111 920 45 Tablica 9 Nr 1 1 l 2 1 3 1 4 Zwiazki o R7 4-CH2CH3 4-CH2CH2CH8 wzór 154 2-CH, wzorze 153 Temperatura wrzenia 105—106°C/11,0 hPa 116°C/10,6 hPa 104°C/5,3 hPa — pozostalosc krystalizuje sie z wody i otrzymuje sie 13 g chlorowodorku kwasu 4-metylopiperydynokar- boksylowego-2.(C) Ester etylowy kwasu 4-metylopiperydynokar- boksylowego-2.Roztwór 13 g (0.072 mola) chlorowodorku kwasu 4-metylopiperydynokarboksylowego-2 i 50 ml chlor^ ku tionylu w 300 ml etanolu ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, a nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod ob¬ nizonym cisnieniem, a pozostalosc poddaje sie eks¬ trakcji roztworem chloroformu i nasyconym roz¬ tworem weglanu sodu. Warstwe chloroformowa su¬ szy sie bezwodnym siarczanem sodu, a nastepnie odparowuje sie chloroform. Pozostalosc poddaje sie destylacji i otrzymuje sie 7,4 g (60*/o) estru ety¬ lowego kwasu 4-metylopiperydynokarboksylowego-2 o temperaturze wrzenia 76—77°C/4,0 hPa.(D) Ester benzylowy p-toluenósulfoniariu kwasu 4-metylopiperydynokarboksylowego-2.Roztwór 20 g (0,112 mola) chlorowodorku kwasu 4-metylopiperydynokarboksylowego-2, 24 g (0,224 mola) alkoholu benzylowego i 25,6 g (0,134 mola) jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml benzenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, usuwajac w sposób ciagly wode przy uzyciu nasadki Deana Starka, a nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc przemywa sie mieszanina estru i n- -heksanu i krystalizuje sie otrzymujac 10 g (22°/a) estru benzylowego p-toluenosulfonianu kwasu 4- -metylopiperydynokarboksylowego-2 o temperatu¬ rze topnienia 160—163°C.Podane w tablicy 10 piperydynokarboksylany-2, które nie byly opisane dotychczas w literaturze chemicznej otrzymuje sie podanym poprzednio spo¬ sobem.Tablica 10 1 Zwiazki o wzorze 155 1 Nr. 1 2 3 4 H7 4-CH2CH, 4-CH2CHJCHJ wzór 154 2-CH» Czlon dodatkowy l ' — HC1 — - — Temperatura wrzenia 82—84°C/ /4,7 hPa — | 95—96°d/ /2,7 hPa 57°C/4,0 hPa | 46 Chlorowodorek kwasu morfolinokarboksylowego- -3 o temperaturze topnienia 200—202°C otrzymuje sie podanym poprzednio sposobem.Podane w tablicy 11 zwiazki wyjsciowe stoso- 5 wane w sposobie wedlug wynalazku do wytwa¬ rzania N2-arylosulfonylo-L-argininoamid6w otrzy¬ muje sie podanymi poprzednio sposobami, opisa¬ nymi w podanej ponizej literaturze.Tablica 11 Zwiazek wzór 156 wzór 157 wzór 158 Wzór 159 wzór 160 wzór 161 (D) lub (L) Zródlo literaturowe J. Org. Chem* 29, 2203, (1964) J. Org. Chem., 29, 2203, (1964) J. Am. Chem. Soc, 59, 200 (1937) Zh. Obshch. Khim, 9,2245, (1973) Ber., 44, 2034, (1911) Ber., 65, 927, (1932) Ester metylowy i etylowy wymienionych po¬ przednio zwiazków otrzymuje sie na drodze zwy¬ klej estryfikacji. Ester etylowy kwasu tiomorfo- linokarboksylowego-3 ma tempertaure wrzenia 108°C/5,3 hPa.Chlorowodorek estru dwuetylowego kwasu pipe- rydynodwukarboksylowego-2,6 otrzymuje sie na drodze zwyklej estryfikacji kwasu piperydynokar- boksylowego-2,6, przy czym produkt ten ma tem¬ perature topnienia 184^186°C.Kwas izoindolinokarboksylowy-1 otrzymuje sie podobnie do kwasu izochinolinokarboksylowego-3, 35 który opisano w Ber. 44, 2034 (1911).Chlorowodorek estru etylowego kwasu izoindo- iinokarboksylowego-1 otrzymuje sie na drodze zwyklej estryfikacji kwasu izoindolinokarboksylo- wego-1, przy czym otrzymany produkt ma tempe- 10 rature topnienia 139^140,5°C.Fachowiec po zapoznaniu sie z opisem sposobu wedlug wynalazku bedzie mógl z latwoscia doko¬ nac wielu zmian i modyfikacji, nie wykraczajac mimo to poza jego istote, okreslona dokladnie w niniejszym opisie.Zastrzezenia patentowe , 50 1. Sposób wytwarzania N^-arylosulfonylo-Lrargi- ninoamidów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe o wzorze ogólnym 2, w którym E4 oznacza grupe alkilowa o 2—10 atomach wegla, 55 alkenylowa p 3—10 atomach wegla, alkinylowa o 3—10 atomach wegla, alkoksyalkilowa o 2—10 ato¬ mach wegla, alkilotioalkilowa o 2--10 atomach wegla, alkilosulfinyloalkilowa o 2-^10 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 1—10 atomach wegla, m karboksyalkilowa o 2—10 atomach' wegla, alko- ksykarbonyloalkilowa o 3—10 atomach wegla, al- kilokarbonyloalkilowa o 3—10 atomach wegla, chlo¬ rowcoalkilowa o 1—10 atomach wegla, aryloalki- lowa o 7—15 atomach wegla, a-karboksyaryloalki- M Iowa o 8—15 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—10111 920 47 atomach wegla, cykloalkiloalkilowa o 4—10 ato¬ mach wegla, furfurylowa, czterowodorofurfurylowa, ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, 3-furylometylowa, cztero- wodoro-3-furylometylowa, ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla albo alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, czterowodoro-273 lub 4/-piranylometylowa ewentu¬ alnie podstawiona co najmniej jedna grupa alki¬ lowa o 1—5 atomach wegla i/lub grupa alkoksy¬ lowa o 1—5 atomach wegla, l,4-dioksa-2-cyklohek- sylometylowa ewentualnie podstawiona co naj¬ mniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, 2-teny- lowa, 3-tenylowa, czterowodoro-2-tenylowa albo czterowodoro-3-tenylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, arylowa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla lub idany- lowa-5, a n oznacza liczbe calkowita 1, 2 lub 3, lub R we wzorze ogólnym 1 oznacza grupe o wzo¬ rze 3, w którym R, oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, alkenylowa o 3—10 atomach wegla, alkinylowa o 3—10 atomach wegla, alkoksyalkilowa o 2—10 atomach wegla, alkilotioalkilowa o 2—10 atomach wegla, alkilo- sulfinyloalkilowa o 2—10 atomach wegla, hydro- ksyalkilowa o 1—10 atomach wegla, karboksyalki- lowa o 2—10 atomach wegla, alkoksykarbonylo- alkilowa o 3—10 atomach wegla, alkilokarkonylo- alkilowa o 3—10 atomach wegla, chlorowcoalkilo- wa o 1—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—15 atomach wegla, a-karboksyarylóalkilowa o 8—15 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—10 atomach wegla, cykloalkiloalkilowa o 4—10 atomach wegla, furfurylowa, czterowodorofurfurylowa, ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 ato¬ mach wegla, 3-furylometylowa, czterowodoro-3-fu- rylometylowa, ewentualnie podstawiona co naj¬ mniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, cztero- wodoro-2/3 lub 4/-piranylometylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1_5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 ato¬ mach wegla, l,4-dioksa-2-cykloheksylometylowa e- wentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, 2-tenylowa, 3-tenylowa, czterowodoro-2-tenylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub czterowodoro-3-tenylowa ewentualnie podsta¬ wiona co najmniej * jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, R4 oznacza grupe alkilowa o 1—10 ato¬ mach wegla, karboksylowa, alkoksykarbonylowa o 2—10 atomach wegla, fenylowa ewentualnie pod¬ stawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla lub podstawiona w pierscieniu grupe benzylowa, w 48 której podstawnikami sa grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla lub grupa alkoksylowa, R5 ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, arylowa o 6—10 atomach wegla, aryloalki- 5 Iowa o 7—12 atomach wegla, lub indanylowa-5, a m oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, lub R we wzorze ogólnym i oznacza grupe o wzorze 4, w którym R6. oznacza grupe -COOR8, w której R8 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 ato¬ mach wegla, arylowa o 6—10 atomach wegla, ary¬ loalkilowa o 7—12 atomach wegla lub indanylo¬ wa-5, a R7 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, fenylowa, alkoksylowa o 1—5 atomach wegla lub karboksylowa, przy czym podstawnik R8 podstawiony jest w pozycji 2 lub 3, a R7 podstawiony jest w pozycji 2, 3, 4, 5 lub 6, a p oznacza liczbe calkowita od 1 do 5, lub R we wzorze ogólnym 1 oznacza grupe o wzorze 5, która jest ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, w którym Rg oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 ato¬ mach wegla, arylowa o 6—10 atomach wegla, ary¬ loalkilowa o 7—12 atomach wegla lub indanylo¬ wa-5, a r oznacza liczbe calkowita 1, 2, 3 lub 4, lub R we wzorze ogólnym 1 oznacza grupe o wzo¬ rze 6, w którym R10 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, arylowa o 6—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla lub indanylowa-5, a Z oznacza atom tlenu lub siarki lub grupe sulfinylowa, a q oznacza licz¬ be calkowita 0 lub 1, lub tez R we wzorze ogól¬ nym 1 oznacza grupe o wzorze 7, w którym Rn oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—10 ato¬ mach wegla, arylowa o 6—10 atomach wegla, ary¬ loalkilowa o 7—12 atomach wegla lub idanylowa-5, i oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2 a j oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2 przy czym suma i+j oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, a Ar we wzorze ogólnym 1 oznacza grupe naftylowa, lub 5,6,7,8- -czterowodoronaftylowa ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe naftylowa podstawiona co najmniej atomem chlorowca, grupa nitrowa, cyjanowa lub hydroksy¬ lowa, grupa alkilowa o 1—10 atomach wegla, alko¬ ksylowa lub dwualkiloaminowa o 2—20 atomach wegla, albo grupe fenylowa ewentualnie podsta¬ wiona co najmniej atomem chlorowca, grupa ni¬ trowa, cyjanowa lub hydroksylowa, grupa alkilo¬ wa o 1—10 atomach wegla lub alkoksylowa lub dwualkiloaminowa o 2^20 atomach wegla, grupe aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla, grupe o wzo¬ rze 8, 9, 10, 11, 12, 13 lub 14, albo pierscien benzenowy, które sa ewentualnie podstawione co najmniej jedna grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla i/lub alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, a w których R12 oznacza atom wodoru, grupe al¬ kilowa o 1—10 atomach wegla lub alkoksylowa, i ich soli z kwasami lub zasadami, znamienny tym, ze NG-podstawiony-N2-arylosulfonylo-L-arginino- amid o wzorze ogólnym 38, w którym R i Ar maja wyzej podane znaczenie, a R i R" oznaczaja atom wodoru lub grupy ochronne grupy guanidy- nowej, przy czym co najmniej jeden z podstaw- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60111920 49 , ników R' i R" stanowi grupe ochronna grupy guanidynowej, poddaje sie reakcji kwasowej hyd¬ rolizy albo wodorolizy i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól przez reakcje z kwasem albo zasada. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie ester etylowy N2-/4,6-dwu- metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo-N-/2-me- toksyetylo/glicyny. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie wodorolizie ester benzylowy NG-nitro- -N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo-N-fenyloetyloglicyny, w celu otrzymania N2- -/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo- -N-fenyloetyloglicyny. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze NG-nitro-N2-alkoksynaftalenosulfonylo-L-arginino- amid poddaje sie reakcji z nadmiarem kwasu. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie wodorolizie ester benzylowy kwasu l-i[NG-nitro-N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfony- lo/-L-arginylo]-4-metylo-2-piperydynokarboksylo- wego, w celu otrzymania kwasu ln[Nf-/6,7-dwume- toksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo]-4-metylo-2- -piperydynokarboksylowego. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie wodorolizie ester benzylowy NG-nitro- -N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo-N-cykloheksyloglicyny, w celu otrzymania N2- -/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo- -N-cykloheksyloglicyny. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie wodorolizie ester benzylowy NG-nitro- -N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- 50 nylo-N-fenyloetyloalaniny, w celu otrzymania N2- -6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-arginylo- -N-fenyloetyloalaniny. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 poddaje sie wodorolizie ester 'benzylowy NG-nitro- -NV5,6,7,8-czterowodoro-2-naftalenosulfonylo/-L- -arginylo-N-cykloheksylometyloglicyny, w celu o- trzymania N2-/5,6,7,8-czterowodoro-2-naftalenosulfo- nylo/-L-arginylo-N-cykloheksylometyloglicyny. 10 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie wodorolizie, ester benzylowy NG-nitro- -N2-/6,7-dwumetylo-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo-N-czterowodorofurfuryloglicyny, w celu otrzy¬ mania N2-/6,7-dwumetylo-l-naftalenosulfonylo/-L- 15 -arginylo-N-czterowodorofurfuryloglicyny. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie wodorolizie ester etylowy kwasu 1-[NG- -nitro-N2-/7-metylo-2-naftalenosulfonylo/-L-arginy- lo]-4-metylopiperydynokarboksylowego-2, w celu 20 otrzymania kwasu l-|[N2-naftalenosulfonylo/-L-argi- nylo]-4-metylopiperydynokarboksylowego-2. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie wodorolizie ester etylowy kwasu 4-CN0- -nitro-N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-argi- 25 nylo]-morfolinokarboksylowego, w celu otrzymania? kwasu 4-l[N2-/7-metoksy-2-naftalenosulfonylo/-L-ar« ginylo]morfolinokarboksylowego-3. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie wodorolizie ester metylowy kwasu 2- 30 n[NG-nitro-N2-/6,7-dwumetoksy-2-naftalenosulfony- lo/-L-arginylo]izoindolinokarboksylowego-l, w celu otrzymania kwasu 2n[N2-/6,7-dwumetoksy-2-nafta- lenosulfonylo/-L-arginylo]^izoindolinokarboksylo- wego-1.111 920 HN V ., . /C-N-CHoCH.CHoCHC0R H2N O.H WZÓR 1 -n; -n: •R' iCH2)nCOOR2 WZÓR 2 'R3 ^CH-(CH2)mCOOR5 R4 WZÓR 3 -i (R7)P WZÓR U COOR„ -N HNS0o I 2 Ar -N z tH2k WZÓR 6 O WZÓR 10 O, O WZÓR 12 WZÓR 11 O WZÓR 13 COOR ¦n; 11 "(CH2»i^ ICH 2'j 0. R.WZÓR 7 O' WZÓR U 12 COOH ¦* (CH^ WZÓR 15 COOH a ) ¦(CH )-.-N' 2lV^ (CH Ó WZÓR 8 2'i WZÓR 16 ^ ScH2)r WZÓR 5 ) 0. i ) 0 WZÓR 9 O WZÓR 17 0.) WZÓR 18111 920 o 30 WZÓR 19 HN\ ^C - N - CHoCHoChLCHC00H / \ 2 2 2, H2NX H NH2 WZÓR 20 HN .C-N-CH0CHXKXHCOOH + RH / \ l 2 2| HNT R" HN R' R WZÓR 21 Jii WZÓR 22 HNX C-H -CHoCHoCHoCHC0R / I.. 2 2 2, -.ii HN' R" HN k k- WZÓR 23 HN ,C-N-CHoCHoCHXHC0R t ArSCLX » / I 2 2 21 2 HN7 H NH2 WZÓR 24 WZÓR 25 HNV X-N-CHoCHoCHoCHC0R / \ 2 2 2, H2NX H HNSC- 1 WZÓR 1 Ar SCHEMAT 1111 920 H-N 'R' s(CH2)nCOOR2 0R7— Cr R7 H20 N^CN (H+) H WZÓR 26 WZÓR 34 WZÓR 35 H-N /R3 SfH-(CH2)mCOOR5 R, WZÓR 27 ¦FL 1 "C02H WZÓR 36 SCHEMAT 2 H-N R, ^COOR, H 1 "(CK) 2 r WZÓR 28 C^R10 H-N Z (CH2)q WZÓR 30 r^lp NaOCl ^N^R7 I H WZÓR 32 H-N' WZÓR 29 COOR^ -(CH,),.•(CH2).WZÓR 31 HN\ ^C-N-CHXHoCHoCHC0R / . 2 2 2| HNX R HN WZÓR 23 HN\ ,C-N-CHXHXHoCHC0R / \ 2 2 21 HN R" NH„ I, 2 R WZÓR 37 ArS02X WZÓR 25 'R7 ^ 7 i Cl KOH HN\ HN HN C- N -CHoCHoCHoCHC0R l„ 2 2 2, R WZÓR 38 HNSO.I <¦ Ar WZÓR 33 H N' C-N -CHoCHXHoCHC0R I 2 2 2| WZÓR H HNSO- I 2 Ar SCHEMAT 3111 920 H_N-CH-CHXH_CHCOR Z Z Z Z \ HNS00 I L Ar HN y C-N-CKCH-ChLCHCOR / Z Z Z i H2N HNSO- I ^ Ar WZÓR 39 WZÓR SCHEMAT 4 .OCH, H03S.OCH. ¦n; WZÓR 40 CH-)CH^OCHo CH C02H WZÓR 41 n; WZÓR Z,3 ,CH2CH20CH3 CH2CH2C02H WZÓR 44 OCH, OCH.WZÓR 46 OCH.WZÓR 47 ¦N.CH-ChLOCH- / 2 2 3 CH-CCLC-hL Z Z Z 5 N /H2CH2OCH3 VCH2CH2C02C2H, WZÓR 42 WZÓR 45 WZÓR 48111 920 -N .n-C^H CH2CO H ¦K 'c"2-{Jj CH2C02H -n; XH- CH2C02H WZOR 49 WZOR 52 WZOR 55 WZÓR 50 N' /CH2CH2^' ^ CH2C02H WZOR 53 -N CH2C02H WZOR 56 -n: 'n"C5H11 CH2C02H ¦N, .n-C^Hg CH2CH2C02H -n; CH -«% 7 \ / CH2CH2C02H WZOR 51 WZOR 57 WZOR 58 Br V CL WZOR 59 WZOR 60 CH, ^/CH3 WZOR 61 WZOR 62111 920 .n-C^Hg -N, WZÓR 64 CH^COo C^H p- WZÓR 69 .CH, CH, WZÓR 66 Nx ,n"C4H9 VCH2C02CH2~\3 WZÓR 70 /CH2 "C -K WZÓR 68 CH2C02H C02H N ^CH, C02C2H5 WZÓR 71 -N -CH.WZOR 72 CO-)C oHr- -N^^CH(CH WZOR 1U C0.H 3]2 WZOR 73 C07H -N^^CHI WZOR 75 C07H N 0 WZÓR 76 WZÓR 77111 920 -N N C02H WZOR 78 CH2CH2OCH3 \ CH2COO-n-CftH 8''17 -N C H-,ChLOC H- / 2 2 3 CHXOQ-f\^ ^U WZOR 81 O O D CO WZOR 79 CH2CH2OCH, -N.CH2COO WZOR 80 ^ CH, WZOR 82 /T\ OCH.WZOR 84 WZOR 83 .OCH3 OCH, WZOR 85 OCH3 <^OCH3 0CHo ¦n: (CH2)3CH, CH2C02H WZOR 88 WZÓR 86 WZOR 87 co WZÓR 89111 920 // \X Cl C02H ¦O-^HS cio2s. o o ) WZÓR 90 WZÓR 91 WZÓR 94 ClO?S 0CoHc OCnHc z b HN' (CH2)2CH3 CH2C02-IIIrz-CH '4"9 WZÓR 92 WZÓR 95 C!02S OCH, OCH, .(CHJ.CH. hn; ,CH2CH[CH3)2 CH2C02-IIIrz-C4Hg HN WZÓR 93 CH2C02-IIIrz-C^Hg W^0R 96 HN' HN WZÓR 97 (CHLLCI-L 2 5 3 CH2C02-IIIrz-C/(H9 WZÓR 98 ,(CH2)7CH3 CH CC -IIIrz-C,Hn 2 2 u 9 WZÓR 99111 920 HN /H^OCHg "c^^-IIIrz-C^Hg HN.^CH2CH2CH2OCH3 CH2C02- Illrz- C^Hg WZÓR 100 WZÓR 103 /CH2CH2OCH3 hn; CH^CH^OCH^Cru HN.CH2CH2C02-fflrz-C^H9 CH2CH2C02- Illrz-C^Hg WZÓR 101 WZÓR 104 ,CH2CH2OCH3 HN' CH2CH2 CH2 C02- III rz- C^ H V9 CH^CH HN, ^ v^i i^ \ C^^-fflrz-C^Hg WZÓR 102 WZÓR 105 HNV ChUCI~U SCrLCrL CH^-ffirz-C^Hg hn; sCH2CH2CH2002~ Illrz- C^Hg WZÓR 106 ^HLChLSCH^ hn: WZOR 108 CH2C02-Illrz-C^Hg WZOR 107111 920 HN.~CH2C02-DIrz-C^Hg hn; ,CH, CH^O^IIIrz-C^Hg WZÓR 109 HN hn; WZOR 112 /H2<3 CH2CH2C02-IIIrz-C^Hg WZOR 110 HN CH2C02-IIIrz-C^Hg WZOR 111 C^CH^-IIIrz-C^Hg WZOR 113 .(CH2)3CH3 hn: hn; CHC02- IIIrz-C^Hg Ch3 WZOR 115 HN jCH2)/;CH3 0HCCL-IIIrz-C,Ho ChU HN WZOR 116 ,CH2CH2OCH3 CHCO^IIIrz-C^Hg CH„ ;ch2)2ch3 XHC0o-IIIrz-C,HQ CH3 WZOR 114 WZOR 117111 920 t"2<3 HN ^2^D hn: CHC02-IIIrz-C/,H9 ih3 XHC02-nirz-C4H9 Ch3 WZÓR 118 WZÓR 121 HN.'CH2CH2^0) CH002-nirz-C^Hg CH„ HN ,(CH2)3CH3 CH2CH2C02-IIIrz-C^Hg WZÓR 119 HN, CHC02 III rz C^Hg O-U P*iQ hn; WZÓR 122 hn: ,^v CH2C02- III rz-C^Hg WZÓR 120 CH2C02-IIIrz-CZtHg WZÓR 123 HN.WZÓR 124 CH^CH^CO^C^Hr CH^-IIIrz-C^Hg HN WZÓR 125 OH I CH^CH~CHChL CH2C02" IIIrz-C^Hg WZÓR 126111 920 hn; ,CH2CH290CH3 CH^-IIIrz-C^Hg hn; (CH-p) ^CH^ CHX0.XoH,- A A A o WZÓR 127 WZÓR 130 HN' CHXHXH /AA Ch^OC^-IIIrz-C^Hg HN, ChLCHLOCrU 'IL ó CH^CH-jCO^C^Hr WZOR 128 WZÓR 131 HN.,CH2C = CH CH2O02-IIIrz-C^Hg .CH HN' Hk WZOR 129 vCHCHXOX0H. • HCL I A l A 5 C0X^Hq ,CH2-C CH ^CO^ C^Hr WZOR 132 HN \ WZOR 133 COX_hL | A A o 'CH^l.H-)CHtCHq CH2COX2H5 WZÓR 13A C02C2H5 ,CH-CH2-{3 HN CH2C02C2H5 WZÓR 135111 920 OCH.I J HN \ CH.C0.C~H,- Z Z Z D hn: jCH2)3CH3 ^CH2C02CH2-Q WZÓR 136 WZÓR 139 hn: (CH2)3CH3 CHC0oC-Hc • HCL I '2^2' '5 CH -pCO-pC^iHn WZÓR 137 hn; /CH2CH(CH3)2 "CH2C02CH2-£\ WZÓR 140 HN, .(ChLUChL CH ^ COj C H 2 WZÓR 138 -o ,(CHA CH3 HN' ,(CH2)3CH3 hn; sch2ch2co2ch2hQ^ xCH2C02CH2-(3 WZÓR 141 WZÓR U2 Hf CH nf \ 2 \—/ CH2C02CH2 \3 WZÓR 143 CH -4 \ '2 \ / hm: CH2CH2002CH2-^_\ WZÓR 144111 920 HN /:h2ch2^ \) L l l \ / hn; ,(CH2)2CH3 CHC00CHo^ \ I 2 2 W/ ChL WZÓR 145 WZÓR 148 hn; sCH2C02CH2^^) HN. ;ch2,3ch3 CHCCLCHL-^ \) I 2 2 \_/ ch3 WZÓR 146 WZÓR 149 HN, / /CH2 vch„oo2 ch2-^_3 WZÓR 147 HN CH2CH2^/ x\ CHC02CH2 CH„ hn; CH -4 X xhco2ch2h^ CH, WZÓR 150 WZÓR 151 CH iN 2 "O l l l \ / WZÓR H WZÓR 152 ,7 :n 153111 920 CrL <-j \ "'3 Ui- i 2 2 5 H WZOR 154 WZ0R 155 C°2H CO.H HH /S HN SO WZOR 156 wz0R 157 9°2H C02H HN HN S WZOR 158 WZOR 159 ca;„ WZOR 160 a (D) lub (U ^COH H WZOR 161 Cena 100 zl Bltk 1(M)6V81 r. 90 egz. A-4 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1976204966A 1975-12-09 1976-12-08 Preparation of novel n 2 upwards-arylosulfonyl-l-argininoamides PL111920B1 (en)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/638,985 US4055636A (en) 1974-11-08 1975-12-09 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/646,522 US4018915A (en) 1976-01-05 1976-01-05 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/649,219 US4018913A (en) 1976-01-14 1976-01-14 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/653,217 US4055651A (en) 1974-11-08 1976-01-28 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/656,014 US4041156A (en) 1974-11-08 1976-02-06 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/656,870 US4046876A (en) 1974-11-08 1976-02-10 N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/669,743 US4070457A (en) 1974-11-08 1976-03-24 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/707,536 US4036955A (en) 1976-07-22 1976-07-22 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/713,486 US4073914A (en) 1974-11-08 1976-08-11 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/723,474 US4096255A (en) 1974-11-08 1976-09-14 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides, and pharmaceutical salts, compositions and methods
US05/728,051 US4104392A (en) 1974-11-08 1976-09-30 N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL111920B1 true PL111920B1 (en) 1980-09-30

Family

ID=27582803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976204966A PL111920B1 (en) 1975-12-09 1976-12-08 Preparation of novel n 2 upwards-arylosulfonyl-l-argininoamides

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPS6017782B2 (pl)
AT (1) AT356304B (pl)
CS (1) CS228103B2 (pl)
GB (1) GB1538206A (pl)
NZ (1) NZ182812A (pl)
PL (1) PL111920B1 (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1042615A3 (ru) * 1978-08-31 1983-09-15 Мицубиси Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма) Способ получени N @ -арил-сульфонил- @ -аргининамидов
JPS5782314A (en) * 1980-11-13 1982-05-22 Mitsubishi Chem Ind Ltd Carcinostatic agent
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
JPS612292U (ja) * 1984-06-08 1986-01-08 ユ−．エス．エス方式自動補球工事有限会社 パチンコホ−ルにおける集中管理装置
JPS61156980U (pl) * 1985-03-20 1986-09-29
FI20031454A0 (fi) * 2003-10-06 2003-10-06 Juvantia Pharma Ltd Oy Selektiivisiä somatostatiinireseptori 1 ja/tai 4 -agonisteja ja -antagonisteja

Also Published As

Publication number Publication date
ATA905176A (de) 1979-09-15
CS228103B2 (en) 1984-05-14
JPS5297934A (en) 1977-08-17
JPS6017782B2 (ja) 1985-05-07
GB1538206A (en) 1979-01-10
NZ182812A (en) 1984-08-24
AT356304B (de) 1980-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4018913A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4018915A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4041156A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4046876A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4073914A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4036955A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
KR100523366B1 (ko) 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도
NO145379B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n2-arylsulfonyl-l-argininamider
PL111920B1 (en) Preparation of novel n 2 upwards-arylosulfonyl-l-argininoamides
US4071621A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4069318A (en) N2 -Alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
JP2699511B2 (ja) 置換アミン類
JPH093066A (ja) クロモン誘導体
US4073892A (en) N2 -alkoxynaphthylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2010032771A1 (ja) アミノ酸誘導体
WO2003024946A2 (en) Oxamate derivatives containing a variously substituted nitrogen heterocycle
HU197563B (en) Process for producing new dopamin-beta-hydroxilase inhibitors and pharmaceuticals comprising such compounds as active ingredient
FI61182B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat
US4073891A (en) N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4072743A (en) N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4073916A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4199590A (en) Piperidino ureas and thioureas
SK22296A3 (en) Substituted benzenesulfonylureas and benzenesulfonylthioureas, method of their manufacture, their use for production of pharmaceutical compositions, and medicaments containing them
US4072757A (en) N2 alkoxynaphthylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
HU209778B (en) Process for preparing mercapto-acylamino derivatives and pharmaceutical preparations containing the same