ES2622881T3 - Compuestos de N-heteroarilo - Google Patents

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alkyloxy
amino
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Michael Berger
Christopher Kern
Marko Eck
Jörg Schröder
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Intervet International BV
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Abstract

Un compuesto de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, N-oxidos**Fórmula** en la que R1 es halogeno, alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6 alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6 alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carbonilo, alquenil C2-C6 carbonilo, SF5, alquil C1-C6 sulfonilo, donde cada uno de los radicales que contienen carbono esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, preferentemente atomos de fluor, R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6 alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6 alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carbonilo, alquenil C2-C6 carbonilo, donde cada uno de los radicales que contienen carbono esta opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, preferentemente atomos de fluor, R3 es hidrogeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo, preferentemente hidrogeno, R4 es hidrogeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo, preferentemente hidrogeno, R5 es hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, acilo, cicloalquiloxicarbonil o alquil C1-C6 oxicarbonilo, R6 es hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, hidroxi, alquiloxi C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6 alquilo C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6 alquilo C1-C6, tiol alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6 alquilo C1-C6, fenil alquiltio C1-C6 alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonil alquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonil C1-C6 alquilo C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonil alquilo C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilaminocarbonil C1-C6 (alquilo C1-C6), di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, di(alquil C1-C6)aminocarbonil(alquilo C1- C6), alquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6)amino alquilo C1-C6, fenilo, fenil alquilo C1-C6, donde el grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquiloxi o alquiloxi C1-C6, R7 es hidrogeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo, o R6 se une junto con R8 para formar un grupo alquileno C1-C3 y R7 se une junto con R9 para formar un grupo alquileno C1-C3, en donde uno o ambos de dichos grupos alquileno C1-C3 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas radicales alquilo C1-C6 o cicloalquilo, n es un numero entero de 1 a 3, X es un grupo carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo, preferentemente un grupo carbonilo, A es un enlace o NR8, donde R8 es hidrogeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrogeno, E es un enlace o NR9, donde R9 es hidrogeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrogeno, B es N o CR10, donde R10 es hidrogeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrogeno, D es N o CR11, donde R11 es hidrogeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrogeno,

Description

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En los compuestos de fórmula (Ib) los radicales, índices y grupos tienen los siguientes significados:
R1 es halógeno, alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6 alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6 alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carbonilo, alquenil C2-C6 carbonilo, donde cada uno de los radicales que contienen carbono está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C6 alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6 alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carbonilo, alquenil C2-C6 carbonilo, donde cada uno de los radicales que contienen carbono está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo, preferentemente hidrógeno, R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo, preferentemente hidrógeno, R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo o acilo R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, hidroxi, alquiloxi C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6 alquilo C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6 alquilo C1-C6, tiol alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6 alquilo C1-C6, fenil alquiltio C1-C6 alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonil alquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonil C1-C6 alquilo C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonil alquilo C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilaminocarbonil C1-C6 (alquilo C1-C6), di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, di(alquil C1-C6)aminocarbonil(alquilo C1-C6), alquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6)amino alquilo C1-C6, fenilo, fenil alquilo C1-C6, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi C1-C6 o cicloalquiloxi R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo,
oR6 se une junto con R8 para formar un grupo alquileno C1-C3 y R7 se une junto con R9 para formar un grupo alquileno C1-C3, en el que uno o ambos de dichos grupos alquileno C1-C3 están opcionalmente sustituidos con uno
o más radicales alquilo C1-C6 o cicloalquilo, n es un número entero de 1 a 3 X es un grupo carbonilo o sulfonilo, preferentemente un grupo carbonilo, A es un enlace o NR8, donde R8 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, E es un enlace o NR9, donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, B es N oCR10, donde R10 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, D es N o CR11, donde R11 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, Y1 es C o N, donde C está sustituido con R12 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, alquil C1-C6 carbonilo, haloalquil C1-C6 carbonilo, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo, dioxolano
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aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano tal como 1,3-dioxolano, dioxano tal como 1,3-dioxano, o dioxepano tal como 1,3dioxepano, estando cada anillo sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, Y3 es C o N, donde C está sustituido con R14 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, Cicloalquilo, cicloalquiloxi C1-C6 haloalquilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, Cicloalquilamino, di(alquil C1-C6)amino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, tiol, hidroxi, alquiltio C1-C6, Cicloalquiltio, haloalquiltio C1-C6, alquil C1-C6 carbonilo, haloalquil C1-C6 carbonilo, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, dioxolano tal como 1,3-dioxolano, dioxano tal como 1,3-dioxano, o dioxepano tal como 1,3dioxepano, estando cada anillo sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6, Y4 es C o N, donde C está sustituido con R15 que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, Cicloalquilo, Cicloalquiloxi, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, nitrilo, nitro, amino, alquilamino C1-C6, Cicloalquilamino, di(alquil C1-C6)amino, (alquil C1-C6)-(cicloalquil)amino, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquil C1-C6 carbonilo, haloalquil C1-C6 carbonilo, alquilcarbonilamino C1-C6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo, dioxolano tal como 1,3-dioxolano, dioxano tal como 1,3-dioxano, o dioxepano tal como 1,3-dioxepano, estando cada anillo sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6,
oY1 eY2 y/o Y3 eY4 se unen entre sí parar formar un sistema de anillo, y en la que al menos uno de B y D es un átomo de nitrógeno.
Un compuesto preferido tiene la fórmula (II),
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en la que
R1 es alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6 alquilo C1-C6, o alquiltio C1-C6 alquilo C1-C6, en la que cada uno de los radicales está sin sustituir o sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente con uno o más átomos de flúor, por ejemplo de 1 a 10, preferentemente de 1 a 5, átomos de flúor, R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alquiloxi C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6 alquilo C1-C6, fenilalquiloxi C1-C6 alquilo C1-C6, tiol alquilo C1-C6, alquiltio C1-C6 alquilo C1-C6, fenil alquiltio C1-C6 alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonil alquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonil C1-C6 alquilo C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonil alquilo C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilaminocarbonil C1-C6 (alquilo C1-C6), di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, di(alquil C1-C6)aminocarbonil(alquilo C1-C6), alquilamino C1-C6 alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6)amino alquilo C1-C6, fenilo, fenil alquilo C1-C6, en el que cada grupo fenilo está opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxi C1-C6, preferentemente R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonil alquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C6, alquiloxicarbonil C1-C6 alquilo C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonil alquilo C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilaminocarbonil C1-C6 (alquilo C1-C6), di(alquil C1C6)aminocarbonilo, di(alquil C1-C6)aminocarbonil(alquilo C1-C6), fenilo, fenil alquilo C1-C6, más preferentemente R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6, incluso más preferentemente hidrógeno, R7 es hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente hidrógeno, n es 2 o 3, preferentemente 2,
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En general, la prevención o tratamiento de la infección parasitaria que incluye parásitos se logra mediante administración de uno o más, preferentemente un compuesto de acuerdo con la invención para tratar una infección parasitaria tal como una infección helmíntica, siendo el último tratamiento el único tratamiento de uso de acuerdo con la invención.
De este modo, la invención proporciona un método de tratamiento de una infección (parasitaria) tal como una infección helmíntica, incluyendo parásitos, que comprende administrar al animal una cantidad antiparasitariamente, preferentemente antihelmínticamente, eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención, o cuando resulta aplicable, un compuesto que corresponde al uso de acuerdo con la invención. Preferentemente, se tratan infecciones por nematodos, cestodos o trematodos, más preferentemente infecciones por nematodos.
"Tratamiento de infecciones (parasitarias)" incluye tratar parásitos y significa inhibir de forma parcial o completa el desarrollo de infecciones (parasitarias) de un animal susceptible de infección (parasitaria), reducir o eliminar por completo los síntomas o infecciones de un animal que tiene infecciones, y/o curar parcial o completamente infecciones de un animal que tiene infecciones. Esto se puede lograr aliviando o reduciendo los números de patógenos tales como números de parásitos en un animal.
El efecto de los compuestos de acuerdo con la presente invención o el uso de acuerdo con la invención puede ser, por ejemplo, ovicida, larvicida, y/o adulticida o una combinación de los mismos. El efecto se puede manifestar por sí mismo directamente, es decir, matando los parásitos bien de forma inmediata o después de transcurrir cierto tiempo, por ejemplo cuando tiene lugar la muda, o mediante la destrucción de sus huevos, o indirectamente, por ejemplo reduciendo el número de huevos depositados y/o la tasa de incubación. Como alternativa, el parásito no se mata sino que se paraliza y posteriormente se arrastra o excreta por parte del animal hospedador.
En otro aspecto, la presente invención proporciona de este modo una composición farmacéutica que comprende una cantidad antihelmínticamente eficaz de uno o más, preferentemente un compuesto de acuerdo con la presente invención o un compuesto que corresponde al uso de acuerdo con la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son útiles en el tratamiento de infecciones parasitarias tales como infecciones helmínticas de animales. Una "cantidad eficaz" es la cantidad de un compuesto que se requiere para aliviar o reducir el número de parásitos de un animal, y/o inhibir el desarrollo de infecciones parasitarias en un animal, de forma total o parcial.
Esta cantidad se determina de forma sencilla mediante observación o detección de la cantidad de patógeno, tal como la cantidad de parásito, antes y después de la puesta en contacto de la muestra de patógenos, tales como parásitos, incluyendo sus estadios, con el compuesto de acuerdo con la presente invención, directa y/o indirectamente, por ejemplo, mediante la puesta en contacto de artículos, superficies, follaje, o animales con el compuesto, por ejemplo, se reduce el recuento de parásitos, tras una primera administración, en una cantidad que varía de 5 % a aproximadamente 100 %.
Esto se puede evaluar mediante el recuento de parásitos (especialmente helmintos) directamente tras necroscopia del animal hospedador.
La reducción de la cantidad de parásitos, especialmente parásitos helmínticos gastrointestinales, como alternativa, se puede medir de forma indirecta mediante el recuento de huevos o larvas diferenciales en las heces. En este caso, la cantidad eficaz del compuesto viene determinada por la reducción del número de larvas o huevos de helmintos excretados en las heces del animal tratado antes y después del tratamiento. Para una administración in vivo, el compuesto de acuerdo con la presente invención, se administra preferentemente a un animal en una cantidad eficaz que es sinónimo de "cantidad farmacéuticamente eficaz" o "cantidad antihelmínticamente eficaz".
Una sola administración de un compuesto de acuerdo con la presente invención o un compuesto que corresponde al uso de acuerdo con la invención normalmente resulta suficiente para tratar una infección parasitaria, tal como una infección helmíntica, preferentemente una infección por nematodos, cestodos o trematodos, más preferentemente, una infección por nematodos. Aunque normalmente se prefiere dicha dosis individual, se contempla que se pueden usar dosis múltiples. Cuando se administra el compuesto por vía oral, la dosis total para tratar una enfermedad tal como una infección helmíntica es generalmente mayor que aproximadamente 0,01 mg/kg (es decir, miligramo de compuesto por kilogramo de peso corporal del animal tratado). En algunas de dichas realizaciones, la dosis total es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg/kg, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 20. Para ovejas, por ejemplo, la dosis es generalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg. El mismo intervalo de dosis puede resultar apropiado para otras vías de dosificación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se usa el mismo intervalo de dosis para la administración subcutánea. La dosis deseada, sin embargo, puede ser menor en algunos casos cuando el compuesto de acuerdo con la presente invención se administra por vía intravenosa.
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Método 5
Sistema de HPLC-MS:
5 Agilent LC/MSD Trap 1100 series formado por:
Bomba binaria G 1312A que incluye desgasificador G1379A, dispositivo de toma de muestra de placas de pocillos G1367A, horno de columna G1316A, detector de configuración de diodo G1315B, y detector de masa G2445D con fuente APCI.
10 Sistema cromatográfico:
Columna: Waters Sunfire C-18,4,6 x 50 mm,. 3,5 µ Horno: 40 °C Inyección: 2,0 µl
Eluyentes: Disolvente A:
agua / ácido fórmico: 99,9 / 0,1 vol. / vol. Disolvente B:
acetonitrilo / ácido fórmico: 99,9 / 0,1 vol. / vol. Caudal:
1,0 ml /min
15 Gradiente:
Tiempo [min]
Disolvente A [%] Disolvente B [%]
0,0
90 10
4
0 100
5
0 100
Tiempo de ejecución: 7,5 min (incluido el equilibrado)
Métodos de detección:
20 UVa254nm,210nm APCI/MS (80-1000 m/z), iones positivos
Comentario: Las muestras se diluyeron en una mezcla 1 a 1 de disolventes A y B antes del análisis
25 D. Compuestos Específicos
La Tabla A siguiente proporciona, para cada uno de los compuestos ejemplificados de la fórmula (A'), la estructura, el peso molecular calculado (PM) (gramos/mol), la señal MS observada (m/z), el tiempo de retención de HPLC (Tr) en minutos, y el número del método de HPLC como se describe en el párrafo anterior C ("Analítica: Métodos HPLC")
30 usados para el análisis. A partir del compuesto A-451 hasta el final de la Tabla A los métodos por medio de los cuales se sintetizan los compuestos se identifican haciendo referencia a las etapas sintéticas descritas en los ejemplos de síntesis del párrafo B anterior ("Ejemplos de Síntesis"). Si un compuesto contiene un centro quiral, la mención de dicho compuesto indica el racemato.
35 En la Tabla A - en caso de a) una formación de anillo entre Y1 eY2 por medio de los sustituyentes R12 y R13 o b) una formación de anillo entre Y3 eY4 por medio de los sustituyentes R14 y R15 - en las columnas para R12 y R13 o en las columnas para R14 y R15, como puede ser el caso, los símbolos Y1, Y2, Y3 e Y4 indican los átomos de anillo Y1,Y2 , Y3 eY4 en la fórmula (A’) a la que se encuentra unido el grupo que los une.
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Ejemplos adicionales de compuestos específicos de la presente invención incluyen cada uno de los compuestos de la tabla A anterior en los que X = SO2 en lugar de CO y cada uno de los compuestos de la tabla A en los que X = CS en lugar de CO si no están presentes ya en la tabla A y en los que n es igual a 2 o en los que n es igual a 3.
Ejemplos adicionales de compuestos específicos de la presente invención incluyen cada uno de los compuestos de la tabla A y análogos en los que X = SO2 o en los que X = CS y en los que n es igual a 2 o en los que n es igual a 3 en forma de su piridin-N-óxido tal como los N-óxidos mostrados en la tabla siguiente:
Nº
Estructura HPLC t m/z PM
Aa-1
imagen92 2 2,48 264,2 263,3
Aa-2
imagen93 2 2,40 290,1 289,3
Aa-3
imagen94 2 2,62 304,2 303,3
Aa-4
imagen95 2 2,53 278,2 277,4
Aa-5
imagen96 2 2,57 304,2 303,3
10 La Tabla B siguiente proporciona, para cada uno de los compuestos ejemplificados de la fórmula (B), la estructura, el peso molecular calculado (PM) (gramos/mol), la señal MS observada (m/z), el tiempo de retención de HPLC (Tr) en minutos, y el número del método de HPLC como se describe en el párrafo anterior C ("Analítica: Métodos HPLC") usados para el análisis. A partir del compuesto B-51 hasta el final de la tabla los métodos por medio de los cuales se sintetizan los compuestos se identifican haciendo referencia a las etapas sintéticas descritas en los ejemplos de
15 síntesis del párrafo B anterior ("Ejemplos de Síntesis"). Si un compuesto contiene uno o más centros quirales, la mención de dicho compuesto indica el racemato.
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Claims (1)

  1. imagen1
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    en la que
    R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -C6 , cicloalquilo, alquiloxi C1 -C6 , cicloalquiloxi, alquiltio C1 -C6 , cicloalquiltio, alquenilo C2 -C6 , alquinilo C2-C6 , alquiloxi C1 -C6 alquilo C1 -C6 , cicloalquiloxi alquilo C1 -C6 , alquiloxi C1 -C6 cicloalquilo, cicloalquiloxi cicloalquilo, alquiltio C1 -C6 alquilo C1 -C6 , cicloalquiltio alquilo C1 -C6 , alquiltio C1 -C6 cicloalquilo, cicloalquiltio cicloalquilo, amino, alquilamino C1 -C6 , cicloalquilamino, di-(alquil C1 -C6 )amino, di(cicloalquil)amino, cicloalquilamino alquilo C1 -C6 , alquilamino C1 -C6 -alquilo C1 -C6 , cicloalquilamino-alquilo C1 -C6, alquilamino C1 -C6 -cicloalquilo, cicloalquilamino-cicloalquilo, di(alquil C1 -C6 )amino-alquilo C1 -C6 , di-(alquil C1 -C6 )amino-cicloalquilo, di-(cicloalquil)amino-alquilo C1 -C6 , di-(cicloalquil)amino-cicloalquilo, alquil C1 -C6 cicloalquilamino-alquilo C1 -C6 , alquil C1 -C6 -cicloalquilamino-cicloalquilo, alquil C1 -C6 carbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquiloxi C1 -C6 carbonilo, cicloalcoxi carbonilo, alquenil C2 -C6 carbonilo, donde cada uno de los radicales que contienen carbono está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, o R1 es fenilo, furanilo, imidazolinilo o tiofenilo, en donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo de alquilo C1 -C6 , cicloalquilo y halógeno, preferentemente flúor, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -C6 , cicloalquilo, alquiloxi C1 -C6 , cicloalquiloxi, alquiltio C1 -C6 , cicloalquiltio, alquenilo C2 -C6 , alquinilo C2-C6 , alquiloxi C1 -C6 alquilo C1 -C6 , cicloalquiloxi alquilo C1 -C6 , alquiloxi C1 -C6 cicloalquilo, cicloalquiloxi cicloalquilo, alquiltio C1 -C6 alquilo C1 -C6 , cicloalquiltio alquilo C1 -C6 , alquiltio C1 -C6 cicloalquilo, cicloalquiltio cicloalquilo, amino, alquilamino C1 -C6 , cicloalquilamino, di-(alquil C1 -C6 )amino, di(cicloalquil)amino, cicloalquilamino alquilo C1 -C6 , alquilamino C1 -C6 -alquilo C1 -C6 , cicloalquilamino-alquilo C1 -C6, alquilamino C1-C6 -cicloalquilo, cicloalquilamino-cicloalquilo, di(alquil C1 -C6 )amino-alquilo C1 -C6 , di-(alquil C1 -C6 )amino-cicloalquilo, di-(cicloalquil)amino-alquilo C1 -C6 , di-(cicloalquil)amino-cicloalquilo, alquil C1 -C6 cicloalquilamino-alquilo C1 -C6 , alquil C1 -C6 -cicloalquilamino-cicloalquilo, alquil C1 -C6 carbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquiloxi C1 -C6 carbonilo, cicloalcoxi carbonilo, alquenil C2 -C6 carbonilo, donde cada uno de los radicales que contienen carbono está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, o R2 es fenilo, furanilo, imidazolinilo o tiofenilo, en donde cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo de alquilo C1 -C6 , cicloalquilo y halógeno, preferentemente flúor, preferentemente R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, alquilo C1 -C6 o cicloalquilo, preferentemente hidrógeno, R4 es hidrógeno, alquilo C1 -C6 o cicloalquilo, preferentemente hidrógeno, R5 es hidrógeno, alquilo C1 -C6, cicloalquilo o acilo, R6 es hidrógeno, alquilo C1 -C6 , cicloalquilo, hidroxi, alquiloxi C1 -C6 , fenilalquiloxi C1 -C6 , hidroxialquilo C1 -C6 , alquiloxi C1 -C6 alquilo C1 -C6 , fenilalquiloxi C1 -C6 alquilo C1 -C6 , tiol alquilo C1 -C6 , alquiltio C1-C6 alquilo C1 -C6 , fenil
    113
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