HU193712B - Process for preparing 4-substituted-pyrimido /6,1-a/ isoquinoline-derivatives - Google Patents
Process for preparing 4-substituted-pyrimido /6,1-a/ isoquinoline-derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU193712B HU193712B HU421084A HU421084A HU193712B HU 193712 B HU193712 B HU 193712B HU 421084 A HU421084 A HU 421084A HU 421084 A HU421084 A HU 421084A HU 193712 B HU193712 B HU 193712B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- substituted
- priority
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány új I általános képletű pirimido [6,l-a] izokinolinok, és azok savaddíciós sói, előállítási eljárására vonatkozik.The present invention relates to novel pyrimido [6,1-a] isoquinolines of the formula I and their acid addition salts.
Az I általános képletben R1 és R2 jelentése 1—2 szénatomos alkoxicsoport, R3 jelentése 1—7 szénatomos alkilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-, vagy amino-csoporttal vagy legfeljebb három 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, adott esetben a fenilcsoporton legfeljebb két 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport, vagy piridilcsoport.In the formula I, R 1 and R 2 are C 1 -C 2 alkoxy, R 3 is C 1 -C 7 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, optionally C 1 -C 4 alkyl, hydroxy or amino, or up to three Phenyl substituted with C 1-4 alkoxy, naphthyl, phenyl optionally substituted with up to two C 1-4 alkoxy groups on the phenyl, or pyridyl.
Ismert, hogy l-ciánmetil-3,4-dihidro-izokinolinokból formaldehiddel és valamely aminnal 3N-helyettesített vagy helyettesítetlen 1-ciano-pirimido [6,1 -a] izokinolin származékok állíthatók elő. (Harsányi K, Kiss P, Korbonits D.: J. Met. Chem. 10, 435 (1973)). A fenti pirimido [6,l-a] izokinolin származékoknak szívre és keringésre kedvező hatásaik vannak (Kiss P, Pálosi E. Szegi J, Szentmiklósi J.: 7th Int. Symp. on Medicinái Chemistry Torremolinos/Spain 1980. Abstract Pester 71.) l-Ciánmetil-3,4-dihidro-izokinolin származékokból kiindulva a Hoechst cég kutatói pirimido [6,1 -a] izokinolin-4-on származékokat állítottak elő (862.785 sz. belga, 1.597. 717 sz. angol, 2720085 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírások), melyeknek ugyancsak kedvező szivkeringési hatásairól számoltak be (Láb; B; D’Sa A Dornauer H; De Souza NJ 33th Int. Pharm. Congress, Jaipur, 1981.)It is known that 1-cyanomethyl-3,4-dihydroisoquinolines can be used to prepare 3-N-substituted or unsubstituted 1-cyanopyrimido [6,1-a] isoquinoline derivatives with formaldehyde and an amine. (Harsányi K, Kiss P, Korbonits D: J. Met. Chem. 10, 435 (1973)). The above pyrimido [6,11a] isoquinoline derivatives have cardiac and circulatory effects (Kiss P, E. Szegi J. Palosi, J. J. Szentmiklós: 7th Int. Symp. On Medical Chemistry Torremolinos / Spain 1980. Abstract Pester 71) Starting from cyanomethyl-3,4-dihydroisoquinoline derivatives, Hoechst's researchers have prepared pyrimido [6,1-a] isoquinolin-4-one derivatives (Belgian No. 862,785, British Patent No. 1,597,717, German Patent No. 2720085). which have also been reported to have beneficial cardiovascular effects (Foot; B; D'Sa A Dornauer H; De Souza NJ 33th Int. Pharm. Congress, Jaipur, 1981).
Mindkét szintézis-módszer hátránya, hogy a helyettesítők a molekula 4-helyzetű szén atomján konstansok. Az első módszernél -CH csoportot, a másodiknál =CO csoportot alkot a 4-helyzetű szénatom.Both synthesis methods have the disadvantage that the substituents are constant at the 4-position carbon atom of the molecule. In the first method, the carbon atom at the 4-position forms a -CH group, in the second method = a CO group.
Olyan új szintézismódszer kidolgozására törekedtünk, amelynél a pirimido [6,l-a] izokinolin gyürűrendszer 4-helyzetű szénatomjának a helyettesítője változtatható.We have sought to develop a novel synthesis method in which the 4-carbon substituent on the pyrimido [6,1-a] isoquinoline ring system is variable.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti I általános képletű vegyületek igen egyszerű módon, nagy tisztaságban, kitűnő hozammal állíthatók elő oly módon, hogy valamely II általános képletű vegyületet vagy sóját — a képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott és R3 jelentése a fent megadott, vagy benziloxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport — redukálunk és a keletkező III általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott — izolálás után vagy izolálás nélkül dehidratáljuk.It has now been found that the compounds of formula I of the present invention can be prepared in a very simple manner, in high purity, in excellent yield, by reacting a compound of formula II or a salt thereof wherein R 1 and R 2 are as defined above and R 3 is or benzyloxy or nitro substituted phenyl, and dehydrate the resulting compound of formula III, wherein R 1 , R 2 and R 3 are as defined above, with or without isolation.
A II általános képletű vegyületek a 167 240 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a II általános képletű vegyületeket szerves oldószeres vagy vizes-szerves oldószeres vagy vizes közegben, katalitikus hidrogénezéssel vagy nascens hidrogénezéssel redukáljuk. 2Compounds of formula II are disclosed in U.S. Patent No. 167,240. can be prepared as described in the Hungarian patent. In a preferred embodiment of the process of the present invention, the compounds of formula II are reduced in organic solvent or aqueous-organic solvent or aqueous media by catalytic hydrogenation or nascent hydrogenation. 2
Katalitikus hidrogénezésnél katalizátorként nemesfém katalizátort, előnyösen palládiumot, vagy aktivált nem-nemesfém katalizátort, előnyösen Raney-Nikkelt alkalmazhatunk. Oldószerként vagy hígítószerként vizet, szerves oldószereket előnyösen metanolt, etanolt, etilacetátot, dioxánt vagy víz-szerves oldószer elegyet alkalmazhatunk. A II általános képletű vegyületeket bázis vagy se formájában alkalmazhatjuk. Amennyiben a II általános képletű vegyület sójából indulunk ki a III általános képletű vegyület dehidratációja spontán lejátszódik.In the case of catalytic hydrogenation, the catalyst may be a noble metal catalyst, preferably palladium, or an activated non-noble metal catalyst, preferably Raney-Nickel. Suitable solvents or diluents are water, organic solvents, preferably methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane or a mixture of water and organic solvents. The compounds of formula II may be used in the form of the base or of the compound thereof. Starting from the salt of compound II, dehydration of compound III occurs spontaneously.
Eljárhatunk oly módon is, hogy a II általános képletű vegyületek bázisainak oldatát megsavanyítjuk, azaz a reduktív kondenzációt savas közegben végezzük el. A savanyítást előnyösen vizes szervetlen savakkal (sósav, kénsav) vagy szerves savakkal (ecetsav, hangyasav) végezhetjük el.Alternatively, the solution of the bases of the compounds of formula II can be acidified, i.e. the reductive condensation is carried out in an acidic medium. The acidification is preferably carried out with aqueous inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid) or organic acids (acetic acid, formic acid).
Az I általános képletű vegyületek igen előnyösen képezhetők a II általános képletű vegyületek etanolos oldatainak vizes-sósavas savanyítása után 20—25°C-on, atmoszférikus nyomáson, palládium/aktívszén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel, amikor a katalizátortól való szűrés után az oldószer bepárlásával az I általános képletű vegyületek hidrokloridját kapjuk meg. Ha II általános képletű vegyületek redukcióját nascens hidrogénnel hajtjuk végre, előnyösen úgy járhatunk el, hogy a hidrogént valamely alkalmas fém (cink, ón, vas) és vizes sav reakciójával fejlesztjük. Savként sósav, kénsav, ecetsav alkalmazható, előnyösen vizes vagy vizes-szerves előnyösen vizes etanolos közegben.It is very advantageous to form the compounds of the formula I by hydrogenation of aqueous ethanolic solutions of the compounds of the formula II at 20-25 ° C at atmospheric pressure in the presence of a palladium / activated carbon catalyst, after evaporation of the solvent after filtration from the catalyst. hydrochloride. When the reduction of the compounds of the formula II is carried out with nascent hydrogen, it is preferable to develop the hydrogen by reaction with a suitable metal (zinc, tin, iron) and aqueous acid. Suitable acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, preferably aqueous or aqueous-organic, preferably aqueous ethanol.
Az I általános képletű vegyületek kísérleti állatokon végzett vizsgálatok alapján jelentős farmakodinamiás hatásokkal rendelkeznek. Nyúl kísérletek alapján a vazopreszszinnel kiváltott koronária elégtelenség kivédésében (EKG T-hullám elevatio) a vegyületeknek jelentős antianginás hatásuk van; különösen azok a vegyületek hatékonyak, melyeknél R3 jelentése fenil-, helyettesített fenil-, fenilalkil-, helyettesített fenilalkil vagy piridil csoport, különösen kiemelkedő hatásúak az R3 helyén fenil-, illetve piridilcsoportot tartalmazó vegyületek.Compounds of formula I have been found to exhibit significant pharmacodynamic effects in studies in experimental animals. According to rabbit experiments, the compounds have significant antianginal effects in the prevention of vasopressin-induced coronary insufficiency (ECG T-wave elution); particularly effective are those compounds for which R 3 is phenyl, substituted phenyl, phenylalkyl, substituted phenylalkyl, or pyridyl group, compounds having a phenyl or pyridyl group of R 3 is appropriate especially prominent effect.
Kutyákon végzett vizsgálatok szerint már 0,5-1,0 mg/kg i.v. dózisban e vegyületek jelentősen fokozzák a bal szívkamra kontraktilitását, javítják a szív perc/térfogat munkáját, csökkentik a koronária ellenállást, tehát javítják a vérátáramlást. Macska kísérletek alapján a vegyületek antiaritmiás hatása is jelentős; emellett tartósan csökkentik a koronária ellenállást, tehát javítják a véráramlást. Macska kísérletek alapján a vegyületek antiaritmiás hatása is jelentős; emellett tartósan csökkentik a vérnyomást. Az izolált nyúl-szívén végzett vizsgá-latok alapján a vegyületek kedvező hatásaiban jelentős szerepe van a direkt szívhatásnak.Studies in dogs have shown that 0.5-1.0 mg / kg i.v. At doses of these compounds, they significantly increase left ventricular contractility, improve cardiac output / minute, and reduce coronary resistance, thus improving blood flow. The compounds also show significant antiarrhythmic activity in cats; in addition, they permanently reduce coronary resistance, thus improving blood flow. The compounds also show significant antiarrhythmic activity in cats; in addition, they lower blood pressure permanently. Direct cardiac effects play a significant role in the beneficial effects of the compounds on isolated rabbit heart studies.
-2193712-2193712
Figyelemreméltó hatásuk van e vegyületeknek a humán vérben ADP-vel és arachidonsavval kiváltott platelet-aggregáció gátlásában is.They also have remarkable activity in inhibiting platelet aggregation induced by ADP and arachidonic acid in human blood.
Fentiek alapján az I általános képletű vegyületek a humán terápiában szív-keringés betegségek gyógyítására kedvezően felhasználhatok.Thus, the compounds of formula I are useful in the treatment of cardiovascular diseases in human therapy.
A találmányunk szerinti I általános képletű vegyűleteket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és nem toxikus, inért, gyógyászatilag alkalmas szerves- vagy szervetlen hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd, pl. tabletta, filmbevonatú tabletta, drazsé, enteroszolvens drazsé, pirula, kapszula vagy folyékony, pl. szuszpenzió, oldat vagy emulzió alakban készíthetjük ki. Hordozóanyagként pl. talkumot, keményítőt, zselatint, vizet, polialkilénglikolokat stb. alkalmazhatunk. A készítmények adott esetben más segédanyagokat, pl. nedvesítő-, vagy emulgeáló- vagy szuszpendálószereket, az ozmózisnyomás változását elősegítő sókat és puffereket, szétesést elősegítő anyagokat és/vagy további gyógyászatilag is hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy eljárásunkat a példákra korlátoznánk.The compounds of formula I and their salts of the present invention may be used in medicine in the form of a pharmaceutical composition containing the active ingredient and a non-toxic inert, pharmaceutically acceptable organic or inorganic carrier. The compositions are solid, e.g. tablets, film-coated tablets, dragees, enteric dragees, pills, capsules or liquids, e.g. in the form of a suspension, solution or emulsion. As a carrier, e.g. talc, starch, gelatin, water, polyalkylene glycols, etc. It can be used. The formulations may optionally contain other excipients, e.g. wetting or emulsifying or suspending agents, salts and buffers to facilitate osmotic pressure change, disintegrating agents and / or other pharmaceutically active substances. Further details of our process are set forth in the Examples, but are not limited to the Examples.
PéldákExamples
Kiindulási anyag előállítása J—24. példa. 0,075 mól a-N- [2-(3,4-dialkoxi-fenil)-etil - 1] - karbamoil - acetamidoxim (167240 sz.magyar szabadalmi leírás) 300 ml vízmentes etanolos oldatához 0,15 mól R3CO2C2H5 általános képletű etil-karboxilátot és 1,73 g fém nátriumból és 75 ml vízmentes etanolból készített 0,075 mól nátriumetilátot adunk. Az elegyet 6 órán át visszacsepegő hűtővel forraljuk.Lehűtés után az alkoholt ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsölve leszivatjuk, vízzel kimossuk, megszárítjuk, majd etanolból kristályosítjuk. Az így kapott 3- [N-2- (3,4-dialkoxi-fenil) -etil-1] -karbamoil-meti I-5-helyettes ítet t-1,2,4-oxadiazolok olvadáspontjait az 1. táblázat tartalmazza (IV általános képletű vegyületek).Preparation of Starting Material J-24. example. 0.075 mol of a solution of N- [2- (3,4-dialkoxyphenyl) ethyl-1] carbamoylacetamidoxime (U.S. Patent No. 167240) in 300 ml of anhydrous ethanol solution is 0.15 mol of R 3 CO 2 C 2 H 5 Ethyl carboxylate of formula I and 0.075 mol of sodium ethylate in 1.73 g of metal sodium and 75 ml of anhydrous ethanol are added. After cooling, the alcohol was distilled off, the residue was triturated with water, filtered off with suction, washed with water, dried and then crystallized from ethanol. The melting points of the resulting 3- [N-2- (3,4-dialkoxyphenyl) ethyl-1] carbamoylmethyl-5-substituted t-1,2,4-oxadiazoles are shown in Table 1. Compounds of formula IV).
25—48. példák. Az a.) pont szerint előállított oxadiazol származékokból 0,06 mólt melegen feloldunk 200 ml kloroformban és forralás közben lassan hozzácsepegtetünk 0,36 mól foszfor-oxi-kloridot, majd az elegyet még három órán át forraljuk visszacsepegő hűtővel. Az oldószert és a fölös foszfor-oxi-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, 25%-os ammónium-hidroxid oldattal óvatosan meglúgosítjuk, vízzel az oldatot kimossuk, majd vízmentes magnéziumszulfátos szárítás után az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A kapott II képletű vegyületek olvadáspontjait, valamint az etilacetátban képzett hidrokloridok olvadáspontjait a 2. sz. táblázat tartalmazza.25-48. examples. Oxadiazole derivatives prepared according to a) were dissolved in hot chloroform (0.06 mol) in 200 ml of chloroform and slowly added dropwise to reflux (0.36 mol) and refluxed for 3 hours. The solvent and excess phosphorus oxychloride were distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform, carefully basified with 25% ammonium hydroxide solution, washed with water and after drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off and the residue was crystallized from acetonitrile. The melting points of the resulting compounds of formula II and the hydrochlorides formed in ethyl acetate are shown in FIG. Table.
49. példa. 3,49 (0,01 mól) 3-[ (3,4- dihid ro-6,7-dimetoxi-izokinolin-1 -il)- metil] -5-fenil -1,2,4· -oxadiazol és 350 ml etanol, 10 ml 10%-os vizes sósavoldat és 0,5 g 8%-os aktívszenes palládium elegyet 20°C-on atmoszférikus nyomáson keverés közben hidrogénezzük. A hidrogénezés 1 mól ekvivalens hidrogéngáz felvétele után megáll. Az elegyet leszűrjük, etanollal utánamossuk, a katalizátort és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradék kristályt (mely 100%-os nyeredékkel jön ki) vízből átkristályosítva 3,28 g 9,10-dimetoxi-4-fenil-6,7-dihidro-2H-2-imino-pirimido [6,1 -a] izokinolin-hid roklorid-monohidrátot kapunk, olvadáspont: 231—232°C. 50—73. példák.Example 49. 3.49 (0.01 mol) of 3 - [(3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisoquinolin-1-yl) methyl] -5-phenyl-1,2,4-oxadiazole and 350 A mixture of 10 ml of ethanol, 10 ml of 10% aqueous hydrochloric acid and 0.5 g of 8% palladium on carbon was hydrogenated at 20 ° C under atmospheric pressure. Hydrogenation stops after uptake of 1 molar equivalent of hydrogen gas. The mixture was filtered, rinsed with ethanol, the catalyst and the solvent removed under reduced pressure. The remaining crystal (100% yield) was recrystallized from water to give 3.28 g of 9,10-dimethoxy-4-phenyl-6,7-dihydro-2H-2-iminopyrimido [6,1-a] isoquinoline. hydrochloride monohydrate, m.p. 231-232 ° C. 50-73. examples.
Általános eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására.General procedure for the preparation of compounds of formula I.
0,01 mól II általános képletű 3- [(3,4- dihid ro-6,7-dial koxi-izokinol in-1 -il) -metil] -5-helyettesített-1,2,4-oxadiazolt a súlyának megfelelő százszoros etanol, 10 ml 10%-os vizes sósav, 0,5 g 8%-os aktívszenes palládium elegyében szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. Szűrés után a maradékot vízből, vizes etanolból, vagy etanolból kristályosítjuk, így az I általános képletű vegyületek hidrokloridjait nyerjük. A kapott vegyületek olvadáspontjait a 3. táblázat tartalmazza.0.01 mole of 3 - [(3,4-dihydro-6,7-dial-coxyisoquinolin-1-yl) methyl] -5-substituted-1,2,4-oxadiazole of formula II Hydrogenated in 100% ethanol, 10 ml 10% aqueous hydrochloric acid, 0.5 g 8% palladium on carbon at room temperature under atmospheric pressure. After filtration, the residue is crystallized from water, aqueous ethanol or ethanol to give the hydrochlorides of the compounds of formula I. The melting points of the resulting compounds are shown in Table 3.
74. példa.7,86 g (0,02 mól) 3- [(3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-1 -il) -metil] -5- (4-metil-fenil)-1,2,4-oxadiazolt 300 ml dioxánban 2 g Raney-Nikkel katalizátorral 25°C-on 2,5 atmoszféra túlnyomáson hidrogénezzük. A katalizátortól leszűrt oldatot bepároljuk, derítjük aktívszénnel, a maradékot 200 ml 2%-os sósavoidattal felforraljuk. Lehűlésre 7,1 g 9,10-dimetoxi-4-(4-metilfenil) -6,7-dihidro-2H-2-imino-pirimido [6,1 -a] izokinol in-hidroklorid-monohidrátot kapunk. O.p.: 258°C (b)Example 74: 7.86 g (0.02 mol) of 3 - [(3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisoquinolin-1-yl) methyl] -5- (4-methylphenyl) - 1,2,4-Oxadiazole is hydrogenated in 300 ml of dioxane with 2 g of Raney-Nickel catalyst at 25 ° C under 2.5 atmospheric pressure. The solution filtered from the catalyst is evaporated, decolorized with charcoal, and the residue is boiled in 200 ml of 2% hydrochloric acid. On cooling, 7.1 g of 9,10-dimethoxy-4- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-2H-2-iminopyrimido [6,1-a] isoquinoline hydrochloride monohydrate are obtained. Mp: 258 ° C (b)
75. példa.4,2 g vasporra 0,8 g 5 n sósavat csepegtetünk, az erős pezsgés megszűntéig keverjük, majd 10 ml vízzel félóráig forraljuk az elegyet. 15 ml víz hozzáadása után keverés közben 65°C-on 5,74 g (0,02 mól) 3- [(3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-l - il) - metil] -5-metil-l,2,4-oxadiazolt és 40 ml etanolt adunk az elegyhez. 15 percig keverés közben forraljuk, majd leszivatjuk és 20 ml etanollal mossuk a csapadékot. A kikristályosodó 9,10-dimetoxi-4-metil-6,7-dihidro-2H-2-imino-pirimido [6,1-a] izokinolin-hidroklórid súlya 5,77 g, o.p. 274—275°C. Az olvadási pont 96%-os etanolos kristályosításra 277—278°C-ra emelkedik.Example 75. To 4.2 g of iron powder, 0.8 g of 5N hydrochloric acid is added dropwise, stirred until the effervescence ceases, and the mixture is boiled with 10 ml of water for half an hour. After addition of 15 ml of water, with stirring at 65 ° C, 5.74 g (0.02 mol) of 3 - [(3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisoquinolin-1-yl) methyl] -5- methyl 1,2,4-oxadiazole and 40 ml of ethanol were added. After boiling for 15 minutes with stirring, it is filtered off with suction and washed with 20 ml of ethanol. The crystallized 9,10-dimethoxy-4-methyl-6,7-dihydro-2H-2-iminopyrimido [6,1-a] isoquinoline hydrochloride weighed 5.77 g, m.p. 274-275 ° C. The melting point rises to 277-278 ° C for 96% crystallization with ethanol.
76. példa.Example 76.
3,49 g 3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin-l-il-metil-5-fenil-l,2,4-oxadiazol 300 cm3 3.49 g of 3- (6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-ylmethyl-5-phenyl-1,2,4-oxadiazole 300 cm 3)
-3193712 metanol és 0,5 g 8%-os aktív-szenes palládium elegyét hidrogénezzük, 20°C-on atmoszférikus nyomáson. A hidrogénfelvétel befejeztével az elegyet leszűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson max. 22°C-on bepároljuk, a maradékot kevés dietil-éterrel hidegen eldörzsölve kristályosítjuk, fgy 3,1 g (88%) N-benzoil- (6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin-l-il)-metil-karboxamidint kapunk. O.p.: 150—152°C (benzolból).A mixture of -3193712 methanol and 0.5 g of 8% palladium on carbon was hydrogenated at 20 ° C under atmospheric pressure. After the uptake of hydrogen, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to max. After concentration at 22 ° C, the residue was crystallized by trituration with a little diethyl ether to give 3.1 g (88%) of N-benzoyl- (6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) - methyl carboxamidine was obtained. Mp 150-152 ° C (from benzene).
77. példaExample 77
2,0 g N-benzoil-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin-l-il)-metil-karboxamidint 100 cm3 2.0 g of N-benzoyl- (6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) methylcarboxamidine per 100 cm 3
2%-os vizes sósavoldatban melegítéssel feloldunk, majd 5 percig 90—100°C-on tartjuk az oldatot. Lehűtésre 1,9 g 231—232°C-on olvadó 9,10-dimetoxi-4-fenil-6,7-dihidro-2H5 -2-imino-pirimido[6,l-a] izokinolin-hidroklorid-monohidrátot kapunk.Dissolve in 2% aqueous hydrochloric acid by heating and keep at 90-100 ° C for 5 minutes. Cooling gives 1.9 g of 9,10-dimethoxy-4-phenyl-6,7-dihydro-2H5 -2-iminopyrimidine [6,1-a] isoquinoline hydrochloride monohydrate, m.p. 231-232 ° C.
78—83. példa78-83. example
A 76. példával megadott módszerrel egyelő zően állíthatók elő a megfelelő II. képletű oxadiazolokból a 4. táblázatban szereplő III. képletű acilamidinek is, melyekből vizes sósavas melegítéssel a 77. példa szerint nyerhetők a megfelelő I. képletű vegyületek.By the same procedure as in Example 76, the corresponding compound II can be prepared. oxadiazoles of Formula III in Table III. Acylamidines of Formula I may also be prepared by heating with aqueous hydrochloric acid as in Example 77 to give the corresponding compounds of Formula I.
1. Táblázat.Table 1.
IV. általános kepletü vegyületekARC. compounds of general interest
-4193712-4193712
8 1. táblázat (folytatása)8 Table 1 (continued)
II. általánosII. general
2. Táblázat kepletá vegyületekTable 2 Compounds
OCH3 OCH 3
-5193712-5193712
1010
2. táblázat (folytatása)Table 2 (continued)
-6193712-6193712
1212
3. TáblázatTable 3
I. általános kepietü vegyületek hidroklorid so'jaHydrochloride salt of compounds of general formula I
-7193712-7193712
3. Táblázat (folytatása)Table 3 (continued)
* = dihidroklorid* = dihydrochloride
4. TáblázatTable 4
III. általános kepletíi vegyületekIII. general peptide compounds
SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS
Claims (8)
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU421084A HU193712B (en) | 1984-11-13 | 1984-11-13 | Process for preparing 4-substituted-pyrimido /6,1-a/ isoquinoline-derivatives |
PCT/HU1985/000066 WO1986002928A1 (en) | 1984-11-13 | 1985-11-13 | 4-SUBSTITUTED-PYRIMIDO AD6,1-a BD ISOQUINOLINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF |
EP19850905657 EP0204731A1 (en) | 1984-11-13 | 1985-11-13 | 4-SUBSTITUTED-PYRIMIDO AD6,1-a BD ISOQUINOLINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU421084A HU193712B (en) | 1984-11-13 | 1984-11-13 | Process for preparing 4-substituted-pyrimido /6,1-a/ isoquinoline-derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT38933A HUT38933A (en) | 1986-07-28 |
HU193712B true HU193712B (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=10967333
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU421084A HU193712B (en) | 1984-11-13 | 1984-11-13 | Process for preparing 4-substituted-pyrimido /6,1-a/ isoquinoline-derivatives |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0204731A1 (en) |
HU (1) | HU193712B (en) |
WO (1) | WO1986002928A1 (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2840397B1 (en) | 2002-06-03 | 2004-09-10 | Philippe Jean Denis Courty | BI-CANON CHASSIS FOR INDIVIDUAL WEAPONS |
WO2013078413A1 (en) * | 2011-11-22 | 2013-05-30 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Modulators of lipid storage |
-
1984
- 1984-11-13 HU HU421084A patent/HU193712B/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-11-13 EP EP19850905657 patent/EP0204731A1/en not_active Withdrawn
- 1985-11-13 WO PCT/HU1985/000066 patent/WO1986002928A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0204731A1 (en) | 1986-12-17 |
WO1986002928A1 (en) | 1986-05-22 |
HUT38933A (en) | 1986-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4735956A (en) | Certain 1,4-dihydro-2,6-di-lower hydrocarbyl-4-heterocyclic-3,5-pyridine dicarboxylates which are useful as calcium channel blockers | |
US4409231A (en) | Substituted aryloxyamino propanols, and process for their use | |
US5001134A (en) | Piperidines, processes of preparation and medications containing them | |
US3852291A (en) | Heterocyclic derivatives of phenoxypropanolamines | |
US5073563A (en) | Alkoxycoumarins substituted by a heterocyclic radical, their preparation and therapeutic agents containing these compounds | |
EP0266989B1 (en) | Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents | |
JPS6230780A (en) | Naphthyridine derivative and pharmaceutical containing said derivative | |
US4569933A (en) | Antihypertensive substituted derivatives of 2,5-diamino 1,4-diazole | |
US5356916A (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives having monoamine oxidase B enzyme-inhibitory activity | |
US4314943A (en) | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
PL172933B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 3/2h/-pyridazone | |
US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
EP0164247B1 (en) | Dihydropyridines | |
US4668787A (en) | 5,6-dialkoxy-4-imino-2(1H)quinazolinone derivatives | |
EP0092114B1 (en) | Esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
EP0149543A1 (en) | Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds | |
JPH05186459A (en) | 2-amino-5-cyano-4-quinoline-1,4-dihydropyridines | |
HU193712B (en) | Process for preparing 4-substituted-pyrimido /6,1-a/ isoquinoline-derivatives | |
KR870001681B1 (en) | Process for preparation of hydantoin derivatives | |
HU198052B (en) | Process for producing purine derivatives substituted by side chain containing piperazinyl ring and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
US4136188A (en) | Treatment of diabetes with 2-substituted-1,3-diazacyclic compounds | |
US5252567A (en) | Diazine derivatives | |
HU193067B (en) | Process for the production of new pyridazinon-derivatives and of their salts | |
US4983606A (en) | Pharmaceutically-active phthalazine compounds | |
US4101660A (en) | 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |