HUT57768A

HUT57768A - Process for producing new 6-substituted purine derivatives and pharmaceuticql compositions comprising same as active ingredient

Info

Publication number: HUT57768A
Application number: HU911727A
Authority: HU
Inventors: Zoltan G Hajos; Jeffrey B Press
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1990-05-23
Filing date: 1991-05-22
Publication date: 1991-12-30
Also published as: IL98224A; IL98224A0; MY106167A; CN1057463A; NO179909C; NO179909B; ZA913880B; TNSN91037A1; AU636034B2; PT97741B; TW211012B; FI912486A0; NZ238122A; PT97741A; EP0458618A1; NO911973L; AU7723391A; FI912486A; KR910020011A; CN1031642C

Description

A találmány szerinti vegyületek hahznos kardiotonikus szerek és antiaritmiás szerek, ennek megfelelően a találmány tárgyát képezik a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények is.

°> I • · · ·

KÉPVISELŐ:

DANUBIA SZABADALMI ÉS

VÉDJEGY IRODA KFT .BUDAPEST

57768

Λ · ·· fl

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

ORTHO PHARMACEUTICAL CORPORATION, RARITAN, NJ,

Amerikai Egyesült Államok

Feltalálók:

HAJÓS, Zoltán G.

PRESS, Jeffery B.

Princeton, NJ

Rocky Hill, NJ

Amerikai Egyesült Államok

A bejelentés napja: 1991. 05. 22.

Elsőbbsége: 1990. 05. 23. (527 625)

Amerikai Egyesült Államok

72394-383 9-GÁ/KmO '

- 2 A találmány tárgyát az (I) általános képletü új vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.

A találmány szerinti vegyületek hasznos kardiovaszkuláris szerek. A vegyületek pozitív ionotróp aktivitással bírnak, és különösen hasznosak szívműködés javítására, különösen akut vagy krónikus szívelégtelenség esetén. A találmány szerinti vegyületek hasznosak antiaritmiás szerekként is szívaritmia kezelésére vagy megelőzésére.

A GB 2 186 573 számú nagy-britanniai és a DE 3 703 633 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokban a kardiotonikus és antiaritmiás aktivitással rendelkező (A) általános képletü purinszármazékokat ismertetik - a képletben R jelentése egy előnyösen helyettesítő nélküli difenil-dialkilcsoport, a fenti képletben az oldallánc a gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódik (3, 7 vagy 9), de nem kötődik az R]_, R2 vagy R₃ helyettesítőkhöz.

A 4 460 586 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a (B) általános képletü 3-amino-propoxi-aril-származékokat ismertetik. Ezek a vegyületek kardiotonikus, antiaritmiás és a- és B-adrenoceptor gátló szerekként hatásosak. A fenti amerikai egyesült államokbeli szabadalom egy olyan szabadalomsorozat tagja, amelyben különféle 4-helyettesített indolszármazékokat igényelnek.

A 3 919 226 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban a (C) általános képletü purinszármazékokat írják le a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú al• ·· ·

- 3 kilcsoport; R2 jelentése adott esetben halogénatommal, fenilvagy benzilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport; és A jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkiléncsoport. Ezek a vegyületek ödémáéilenes, gyulladásgátló és antiallergiás aktivitással bírnak.

A találmány szerinti 6-helyettesített purinil-piperazin-származékok (I) általános képletében jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, ciklopentil-, ciklohexil-, benzil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, tetrahidropiranil- vagy tetrahidrofuranil-csoport;

R2 és R3 azonos vagy különböző, ezen a helyen nem áll helyettesítő vagy oxigénatom szerepel;

R4 jelentése naftil-, piridil- vagy tienilcsoport, -CHRgRg vagy =CR5Rg, ha Y jelentése C=, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők lehetnek 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, nitro- vagy cianocsoport, perhalogén vagy halogénatom;

R5 és Rg azonos vagy különböző, jelentésük piridil-, tienil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, nitro- vagy cianocsoport vagy perhalogénvagy halogénatom;

Z jelentése halogénatom·, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxil- vagy aminocsoport vagy -CO2R7, ahol R7 jelentése hidrogénatom, 1-4

szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők 1-4 szénatomos alkilcsoport, nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-csoport vagy halogénatom,

X jelentése -S-, -Ο-, -NH-, vagy -NRg-, ahol Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

M jelentése =CH₂, =CHOH, -CHOCORg vagy -CHORg, ahol Rg egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, -SO3H, adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol a fenilgyűrű helyettesítői lehetnek 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy cianocsoport,

Q jelentése =CH2 vagy -(CH2)2“r és

Y jelentése nitrogénatom vagy R4 =CR5Rg jelentése esetén kettőskötéssel bíró szénatom (C=), azzal a megkötéssel, hogy

a) ha Y jelentése nitrogénatom és R₄ jelentése bármely, a =CR5Rg jelentéstől eltérő jelentés, akkor X jelentése -S- vagy -0-;

b) ha R4 jelentése -CHR5R5 vagy =CR5Rg, akkor R2 és/vagy R3 jelentése oxigénatom, és/vagy Q jelentése -(CH2)2~/ és

c) ha R4 jelentése -CHR5R5 vagy =CR5Rg, akkor R5 és Rg közül legalább az egyik aromás csoport.

A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti 6-helyettesített purinil-piperazin-származékok optikailag aktív izomerjei is.

Az (I) általános képletű vegyületek emlősökben hasznos ····

- 5 kardiovaszkuláris szerek, különösen jó kardiotonikus szerek, és hasznosak antiaritmiás szerekként is.

A találmány legtágabb értelmezési körét tekintve 6-helyettesített purinil-piperazin-származékokra vonatkozik, amely vegyületek pozitív inotróp aktivitással bírnak. A találmány szerinti vegyületek közül azokat, amelyekben X jelentése kénatom, az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatjuk elő.

A reakcióvázlat szerint egy (1) általános képletű megfelelően helyettesített 6-merkapto-purin-származékot bázissal, például egy aminnal (így például trietil-aminnal), fém-hidroxiddal (így például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) vagy fém-hidriddel (például nátrium-hidriddel) reagáltatunk inért oldószerben, például dimetil-formamidban (DMF) vagy tetrahidrofuránban (THF). Ezt követően a kapott aniont megfelelően helyettesített alkilezőszerrel, például egy (2) általános képletű kloriddal vagy egy (3) általános képletű epoxiddal reagáltatjuk 2 - 200 órán át .0 - 100 °C hőmérsékleten, amely reakció során a találmány szerinti vegyületek körébe tartozó (4) általános képletű vegyület keletkezik. Ha olyan, a találmány oltalmi körébe tartozó (4) általános képletű vegyületet kívánunk nyerni, amelyben R2 és/vagy R3 jelentése oxigénatom (azaz az N-oxidokat), a (4) általános képletű vegyületet m-klór-peroxi-benzoesawal reagáltatjuk. Az alkilezőszerként alkalmazott (2) általános képletű kloridok és (3) általános képletű epoxidok vagy kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy a kémiai szakirodalomban szereplő, szakember számára hozzáférhető eljárásokkal előállíthatok.

♦ · · • · · · • ♦ · · · ·..· ·..· ·..· ·..·

- 6 Más eljárás szerint azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében X jelentése kénatom, -NH-, -NRg- vagy oxigénatom, a 2. reakcióvázlatban bemutatott eljárással állíthatók elő.

Egy olyan megfelelően helyettesített (5) általános képletű purint, amelynek 6-tagú gyűrűje 6-helyzetében egy megfelelő kilépőcsoport (L) foglal helyet, az X helyettesítőket oxigénatomot tartalmazó (7) általános képletű vegyületek előállítására megfelelően helyettesített (6) általános képletű alkohollal, a X helyettesítőként =NH vagy NRg csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy aminnal, vagy a X helyettesítőként kénatomot tartalmazó vegyületek előállítására egy merkaptánnal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például benzolban, toluolban, dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidfban (DMSO) vagy tetrahidrofuránban. A megfelelő kilépőcsoportok (L) példáiként említjük a klór- vagy brómatomot vagy tozilcsoportot.

Az (5) általános képletű purin kiindulási anyagok az N-9helyzetben helyettesítő nélküliek vagy helyettesítettek (R]J . A reakciót bázis és/vagy katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre. A megfelelő bázisok közé tartozónak például az alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok és -hidridek, például a nátrium- vagy kálium-hidroxid, és a nátrium- vagy káliumhidrid, valamint a fémnátrium és a fémkálium.

A reagáltatást végezhetjük fázistranszfer katalizátor vagy koronaéter katalizátor, például 18-korona-6 jelenlétében. Ha az N-9 csoport (Rj) védőcsoport, ez eltávolítható savval abban az esetben, ha Rj jelentése tetrahidropiranil- vagy tetrahidro• ·· ·

- 7 furanilcsoport, vagy hidrogénzéssel, azzal az eltéréssel, ha R1 jelentése benzilcsoport.

A találmány szerinti (7) általános képletű vegyületek reagáltathatók m-klór-peroxi-benzoesawal is, így az N-oxidokat nyerjük (azaz R2 és/vagy R3 helyettesítőként oxigénatomot tartalmazó vegyületeket).

A találmány szerinti vegyületek előállíthatok a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon is. Egy megfelelően helyettesített (8) általános képletű alkoholt egy sav-kloriddal, például acetil-kloriddal vagy propionil-kloriddal vagy a megfelelő savanhidriddel reagáltatjuk bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében. Ezt a reakciót megfelelő oldószer, például tetrahidrofurán vagy metilén-klorid jelenlétében hajtjuk végre, és a (9) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben R^q jelentése COR5-, ahol R₅ jelentése az előzőekben megadott).

Ha alkilezőszerként alkil-jodidot, például metil-jodidot alkalmazunk, a reagáltatást általában erős bázis, például nátrium-hidroxid vagy nátrium-hidrid jelenlétében végezzük, így a (10) általános képletű éterszármazékot nyerjük, ahol R3 = R5, és R5 jelentése az előzőekben megadott. Abban az esetben például, ha R^ jelentése tetrahidropiranil-csoport, a védőcsoport eltávolítható gyenge savval, például híg hidrogén-kloriddal végzett hidrolízissel.

Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése kénatom, a 4. reakcióvázlat szerint is előállíthatók.

Ebben az eljárásban az (1) általános képletű megfelelően

- 8 helyettesített purint epiklórhidrinnel vagy glicidil-toziláttal reagáltatjuk, ezek racém vagy optikailag aktív [(2R)—(—) vagy 2S-(+)] formájában, megfelelő oldószerben, például etanolban, acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban. A reagáltatást 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, néhány óra és 10 nap közötti időtartamon át végezzük. így a (11) általános képletű vegyületet nyerjük. A reagáltatást végezhetjük bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében is.

A (11) általános képletű kloridszármazéknak a (12) általános képletű megfelelően helyettesített benzhidril-piperazinnal vagy -homopiperazinnal önmagában vagy oldószer jelenlétében 15 - 50 °C hőmérsékleten, néhány óra és néhány hét közötti időtartamon át való reagáltatásával a (13) általános képletű purinil-piperazin-származékot nyerjük racém vagy optikailag aktív formában. Oldószerként alkalmazhatunk például a reakcióban metanolt, etanolt, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulf oxidot.

A (13) általános képletű purinil-piperazin-származékot reagáltathatjuk m-klór-peroxi-benzoesawal is, így a (13) általános képletű vegyület N-oxidját kapjuk, azaz R2 és/vagy R3 helyettesítője oxigénatom.

A (12) általános képletű benzhidril-piperazin és -homopiperazin-származékok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy szakember számára ismert, szakirodalomban leírt eljárásokkal előállíthatok.

Aszimmetrikus biarilszármazékokat (R4 jelentése CHR5R5 és R5 és R₆ jelentése arilcsoport) állíthatunk elő egy aromás ·· ···· ,, • · ♦ · « · · • ··♦· ··· .:.. ·..· ·..· ·..· ·

- 9 karbonsavszármazék, például etil-2-naftalinkarboxilát fémorganikus reagenssel, például 2-piridil-lítiummal szabályozott körülmények között való reagáltatásával, amellyel 2-naftil-2-piridil-ketont nyerünk. Ezt a ketont reagáltathatjuk azután egy fémorganikus reagenssel, például 2-tienil-lítiummal, amely reakcióban 1-(2-naftil)-1-(2-piridil)-1-(2-tienil)-metanolt nyerünk. Ezt az alkoholt azután halogénezőszerrel, például tienil-kloriddal reagáltatva a megfelelő klór-metán-származékot nyerjük, hasonlóan a későbbiekben szereplő 12. referencia példában leírt eljáráshoz. A 12. referencia példában leírt módon végzett reagáltatást piperazinnal vagy homopiperazinnal a szükséges piperazin- vagy homopiperazin-származékot eredményezi. Az aromás karbonsavszármazék megváltoztatásával és a fémorganikus reagensnek az eljárás során való megválasztásával számos bisz(aszimmetrikus)-benzhidril-piperazin- és -homopiperazin-származék állítható elő.

A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények a gyógyszerkészítés során szokásos eljárással állíthatók elő a hatóanyag és gyógyászati célra alkalmas hordozóanyag alapos elegyítésével. A hordozóanyag széles körben változó lehet attól függően, hogy a készítményt milyen úton kívánjuk adagolni, például intravénásán, orálisan vagy parenterálisan. A készítmény adagolható például aeroszolként is. Orális adagolásra szolgáló készítmények előállítása során bármely, a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott segédanyag alkalmazható, például víz, glikolok, olajok, alkoholok, ízesítő anyagok, tartósítószerek, színe····

- 10 zékek, az orális adagolásra szolgáló folyékony készítmények, például szuszpenziók, elixírek és oldatok esetén; hordozóanyagok, például keményítők, cukrok, hígítóanyagok, granulálószerek, csúszást elősegítő szerek, kötőanyagok, szétesést elősegítő szerek az orális adagolásra szánt szilárd készítményeknél, például porok, kapszulák és tabletták esetén. Könnyű adagolhatóságuk folytán a legelőnyösebb dózisformát a tabletták és kapszulák képezik, amelyekben nyilvánvalóan gyógyászati célra alkalmas szilárd hordozóanyagot alkalmazunk. Kívánt esetben a tabletták cukorbevonattal vagy bélben oldódó bevonattal láthatók el ismert módon. Parenterális készítmények esetén a hordozóanyag általában steril vizet tartalmaz, de egyéb összetevők, például az oldódást elősegítő vagy tartósítóanyagok is lehetnek a készítményben; készíthetünk injektálható szuszpenziókat is, ebben az esetben a folyékony hordozóanyagok mellett például szuszpendálószereket alkalmazunk. A gyógyászati készítmények általában egy dózisegységben, például tablettában, kapszulában, porban, injekcióban, teáskanálnyi mennyiségben mintegy 0,01 - 50 mg/kg, előnyösen 0,1 - 10 mg/kg mennyiségnek megfelelő hatóanyagot tartalmaznak.

A következőkben a találmányt példákban ismertetjük részleteseben, a példák nem korlátozó jellegűek. A példákban a vegyületek némelyikét hidrátja formájában nyerjük. A víz a hidrátokból a vegyület olvadáspontja alatti hőmérsékleten végzett szárítással eltávolítható.

·*· ·» .. * * ♦ · · • ··· a· ««, • · · · · « ·· ·· ·· ««

1. Példa

6-{l-[l-/bisz(4-fluor-fenil)-metil/-piperazin-4-il]-2-hidroxi-3-propanil-tio}-purin-hemihidrát ml dimetil-formamidhoz részletekben hozzáadunk 0,85 g, mmól 6-merkapto-purint, és az oldatot nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 5 percig keverjük. Az oldathoz ezután cseppenként hozzáadunk 0,69 ml, 5 mmól Et3N-t. 5 perc múlva szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában hozzácsepegtetünk 5 ml dimetil-formamidban oldott 1,9 g, 5 mmól l-(l-klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-[bisz(4-fluor-fenil) -metil]-piperazint, az adagolást 5 perc alatt végezzük el. 22 óra elteltével az oldatot zsugorított üveg szűrőn szűrjük, és a szűrletet keverés mellett, 50 °C hőmérsékleten, 128,94 Pa nyomáson bepároljuk. A kapott 2,34 g nyerstermék szilikagél oszlopon végzet flash-kromatográfiás tisztításával, eluensként 10 % MeOH/CH2C12 alkalmazásával 25,4 %os hozammal 0,630 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 115 - 116 °C (bomlik).

DCI/MS (M+I) 497.

400 MHz ÍH-NMR (CDC1₃): 6 = 8,6 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,35 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 4,2 (s, 1H), 4,15 (m, 1H) , 3,45 és 3,6 (m,

2H), 2,65 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,4 (m, 4H).

Elemzési eredmények a C₂5H₂₆N6OS*% H₂O képlet alapján: számított: C % = 59,40, H % = 5,38, N % = 16,62;

talált: C % = 58,88, H % = 5,34, N % = 16,56.

*··· ···♦

2. Példa

6-{l-[l-/bisz((4-fluor-fenil)-metil/-piperazin-4-il]-2-hidroxi-szulfonil-oxi-3-propanil-tio}-purin·0,75 hidrát

1,5 g, 3 mmól, az 1. példa szerint előállított 6-{l-[l-/bisz(4-fluor-fenil)-metil/-piperazin-4-il]-2-hidroxi-3-propanil-tioj-purin-hemihidrát 10 ml metilén-kloridban készült oldatához szobahőmérsékleten 0,3 ml trietil-amint adunk. Az elegyet -15 °C hőmérsékletre hűtjük, és 1,5 ml klór-szulfonsav metilén-kloridos oldatát csepegtetjük hozzá keverés mellett 10 perc alatt. Ezután a keverést -15 °C hőmérsékleten 1 órán át folytatjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és éjszakán át keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, 10 x 20 ml metilén-kloriddal mossuk. A kapott 1,65 g szilárd anyagot pentánban eldörzsöljük, ismét szűrjük, majd vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 75 %-os hozammal 1,34 g cím szerinti terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 197-202 °C.

FAB/MS (M+l) 497.

300 MHz, l-H-NMR (CDC1₃): 8 = 8,69 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,44 (m, 4H), 7,16 (m, 4H), 4,59 (m, 1H), 4,30 (d, 1H), 3,43 - 3,80 (m, 6H) , 3,20 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,36 (m, 2H).

Elemzési eredmények a C25H26N6O4S2·0,75 H₂0 képlet alapján:

számított: C % = 50,88, H % = 4,70, N % = 14,24; talált: C % = 50,99, H % = 4,83, N % = 14,24.

♦ · * • · · « • · · · · ·· ti

3. Példa

6—{1—[1—/hisz(4-fluor-fenil)-metil/-piperazin-4-il]-2-acetoxi-3-propanil-tio}-purin·0,75 hidrát

1,0 g, 0,002 mól, az 1. példa szerint előállított

6-{1-[l-/bisz(4-fluor-fenil)-metil/-piperazin-4-il]-2-hidroxi-3-propanil-tio}-purin 7 ml diklór-metánban készült oldatához 5 perc alatt, szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában hozzácsepegtetünk 0,2 ml, 0,002, mól ecetsavanhidridet és 0,2 ml, 0,002 mól Et₃N-t. 70 óra elteltével az elegyhez 50 ml diklór-metánt adunk, és az oldatot 2 x 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1 x 100 ml vízzel, majd 1 x 100 ml telített sóoldattal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd 40 °C hőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk róla az oldószert. így 64,8 %-os hozammal 0,7 g tiszta terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 105 - 109 °C (bomlik).

DCI/MS (M+I) 539.

400 MHz 1H-NMR (CDC1₃): S = 8,7 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,3 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 5,3 (m, 1H), 4,2 (s, 1H), 3,4 és 4,0 (m, 2H) ,

2,65 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 2,0 (s, 3H).

Elemzési eredmények a C27H28^F2^N6°2’^{75 H}2° képlet alapján: számított: C % = 58,74, H % = 5,38, N % = 15,22;

talált: C % = 58,69, H % = 5,37, N % = 15,02.

4. Példa

6-{l-[l-/bisz(4-fluor-fenil)-metil/-piperazin-l-N-oxid-4-il]-2-acetoxi-3-propanil-tio}-purin-monohidrát

1,1 g, 2,0 mmól, a 3. példa szerint előállított 6-{l-[l-/bisz(4-fluor-fenil)-metil/-piperazin-4-il]-2-acetoxi-3-pro- panil-tio}-purin 10 ml metilén-kloridban készített oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten 30 perc alatt hozzáadunk 10 ml metilén-kloridban oldott 400 mg, 2 mmól, 85 %-os tisztaságú m-klór-peroxi-benzoesavat. Az elegy színe sárgáról majdnem színtelenre változik, és negatív peroxid tesztet ad. Az elegyet ezután 2 x 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. így 100 %-os hozammal 1,04 g cím szerinti terméket nyerünk halvány beige színű, szilárd termék formájában. A kapott termék olvadáspontja 144 - 145 °C (bomlik). IR (KBr) 1743 cm^-1;

300 MHZ ^XH-NMR (CDC1₃): δ = 8,00 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,27 (m, 4H), 6,98 (m, 4H), 5,94 (m, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,9 (m, 2H), 2,6 - 3,9 (m, 10H), 2,11 (s, 3H);

FAB/POS/LOWRES MS M+l = 555 (BP).

Elemzési eredmények a C27H28F2^N6°3^S’^H2° képlet alapján: számított: C % = 56,63, H % = 5,28, N % = 14,67; talált: C % = 56,69, H % = 5,08, N % = 14,11.

5. Példa

6-{l-[1-/hisz(4-fluor-fenil)-metil/-piperazin-l-N-oxid-4-il]-2-hidroxi-3-propanil-tio}-purin-monohidrát

0/7 g, 1,2 mmól, a 4. példa szerint előállított 6-{l-[l/bisz(4-fluor-fenil)-metil/-piperazin-l-N-oxid-4-il]-2-acetoxi-3propanil-tio}-purin-monohidrát 7 ml metanolban készült oldatához 0,3 g, 3,6 mmól száraz nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd közepes nyílású zsugorított üvegszűrőn szűrjük. A szűrletet vákuumban ·

- 15 I bepárolva 1,3 g olajat nyerünk, amelyet metilén-kloridban eldörzsölünk, és ismételten bepárolunk. Az így kapott 0,75 g fehér, szilárd anyagot szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 15 % metanol/metilén-kloridot alkalmazunk, így 55 %-os hozammal 0,134 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. A termék olvadáspontja 155 - 157 °C (bomlik).

300 MHz iH-NMR (CDC1₃): 6 = 8,31 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,4 (m, 4H) , 7,12 (m, 4H), 4,54 (s, 1H), 4,41 (m, 1H) , 3,05-3,40 (m, 10H), 2,5-2,7 (m, 2H), FAB/POS/LOWRES MS M+l = 513 (BP) .

Elemzési eredmények a C25H26F2N6O2S·Η2θ képlet alapján: számított: C % = 56,59, H % = 5,32, N % = 15,84; talált: C % = 56,82, H % = 5,05, N % = 15,82.

6. Példa

6-{l-[l-/bisz (4-fluor-fenil) -metil/-piperazin-4-N-oxid-4-il]-2-hidroxi-3-propanil-tio}-purin-hidrát

1,98 g, 3,9 mmól az 1. példa szerint előállított 6-{l-[l-/bisz(4-fluor-fenil)-metil/-piperazin-4-il]-2-hidroxi-3-propanil-tio}-purin-hemihidrát 15 ml metilén-kloridban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 15 ml metilén-kloridban oldott 800 mg, 4,1 mmól m-klór-peroxibenzoesavat. Az adagolást mintegy 30 perc alatt végezzük el. A reakcióelegyet 2 x 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml telített sóoldattal mossuk, majd szűrjük. Az összegyűjtött csapadékot metilén-kloriddal mossuk a színes szennyezés eltávolítására, majd a fehér csapadékot szárít• w ·· ·· ··> ·· • · · * ♦»· ··S9S * · ♦ · 4· »*·· ·« juk. A kapott 1,53 g csapadék 700 mg-os részletét 20 ml metilén-kloridban és 20 ml vízben szuszpendáljuk, és az elegyet 30 percig erősen keverjük. A szuszpenziót ezután szűrjük, 3 x 20 ml vízzel, majd 4 x 25 ml metilén-kloriddal mossuk, majd szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, amelynek olvadáspontja 150 - 152 °C.

300 MHz ÍH-NMR (DMSO-d₆): δ = 8,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 8H) , 4,6 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,5 (m, 2H) , 3,0-3,4 (m, 10H) FAB/POS/LOWRES MS M+l = 513 (BP) .

Elemzési eredmények a C25H26F2NgO2S’H2O képlet alapján: számított: C % = 56,59, H % = 5,32, N % = 15,84; talált: C % = 56,82, H % = 5,05, N % = 15,82.

7. Példa

6-{l-[l-/bisz(4-fluor-fenil)-metil/-homopiperazin-4-il]-2-acetoxi-3-propanil-tio}-purin-hemihidrát ml DMF-ban lévő 0,85 g, 5 mmól 6-merkapto-purin és 0,7 ml, 5 mmól EtgN elegyéhez szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,97 g, 5 mmól l-(l-klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-(4,4'-difluor-benzhidril)-homopiperazin 15 ml dimetil-formamidban készült oldatát. 10 nap elteltével a reakcióelegyből a nátrium-kloridot kiszűrjük, az oldószert kidesztilláljuk, majd az így kapott nyersterméket metilén-kloriddal eldörzsöljük. Az oldhatatlan, részt Celite^R szűrősegédanyag alkalmazásával kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott 1,78 g nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással, 20 % metanol/metilén-klorid eluens alkalmazásával tisztítjuk. így 400 mg terméket nyerünk szép, fehér por formájában, ez a termék 6-merkapto-purin szennyezést tartalmaz. A 6-merkapto-purin szennyezés eltávolítására a nyersterméket a következő módon acetilezzük:

0,26 g, 0,51 mmól 6-{-l-[l-/bisz(4-fluor-fenil)-metil/-homopiperazin-4-il]-2-hidroxi-3-propanil-tio}-purin (a fenti szűrlet) 2 ml metilén-kloridban készült oldatához 0,05 ml, 0,51 mmól ecetsavanhidrid és 0,07 ml, 0,51 mmól Et3N elegyét adjuk szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában. 3 nap elteltével az oldatot szűrjük, a szűrletet 2 x 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, 1 x 50 ml vízzel, majd 1 x 50 ml telített sóoldattal extraháljuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert lepárolva 390 mg fehér, szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot pentánnal néhányszor mossuk, majd a szilárd anyagot vákuumkemencében 4 napig szárítjuk. így 56,8 %-os hozammal 0,160 g fehér, szilárd terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 88 - 90 °C (bomlik).

DCI/MS (M+l) 553;

300 MHz ¹H-NMR (CDC1₃): δ = 8,7 (s, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 7,3 (m, 4H) , 6,95 (m, 4H), 5,3 (m, 1H), 4,1 és 3,45 (q q-ja, 2H), 2,6-2,8 (m, 10H) , 2,0 (s, 3H) , 1,75 (m, 2H).

Elemzési eredmények a C28Ü30K2^N6°2^s’^2θ képlet alapján: számított: C % = 59,88, H % = 5,56, N % = 14,96; talált: C % = 59,86, H % = 5,24, N % = 14,61.

• ·

8. Példa

6-{l-[l-/2-piridil/-piperazin-4-il]-2-acetoxi-3-propanil-tio}-purin-hemihidrát

0,48 g, 10 mmól pentánnal mosott és dekantált nátrium-hidridhez 20 ml dimetil-formamidban 0 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 1,70 g, 10 mmól 6-merkapto-purint. Az elegyet 1,5 órán át 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában keverjük, majd 5 perc alatt nitrogéngáz atmoszférában hozzácsepegtetünk 30 ml dimetil-formamidban lévő 2,56 g, 10 mmól l-(l-klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-(2-piridil)-piperazint. 6 nap múlva az elegyről a dimetil-formamidot vákuumban lepároljuk, áttetsző szilárd anyagot nyerünk. Szilikagélen flash oszlopkromatográfiás eljárás alkalmazásával sem 10 %, sem 15 % metanol/metilén-klorid eluens alkalmazásával nem sikerült elválasztanunk a terméket 6-merkapto-purintól. 2,94 g, 7,9 mmól nyers elegy 10 ml metilén-kloriddal készült elegyéhez nitrogéngáz atmoszférában hozzácsepegtetjük 0,8 ml, 7,9 mmól ecetsavanhidrid és 1,10 ml, 7,9 mmól Et3N elegyét.

óra múlva az elegyet 1 x 50 ml vízzel, majd 1 x 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal extraháljuk. Az oldat bepárlása után visszamaradó 9,20 g anyagot szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás eljárással, 10 % metanol/metilén-klorid eluens alkalmazásával tisztítjuk. így 17,43 %-os hozammal 0,57 g tiszta terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. A kapott anyag olvadáspontja 66 - 68 °C (bomlik) .

DCI/MS (M+l) 414.

300 MHZ ÍH-NMR (CDC1₃): δ = 8,85 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,2 (m, 1H) , 7,5 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 3,5 és 4,1 (q q-ja, • · ·

- 19 2Η), 3,55 (m, 4H), 2,7 (m, 6H), 2,0 (s, 3H).

Elemzési eredmények a C19H23N7OS-^0 képlet alapján: számított: C % = 54,01, H % = 5,72, N % = 23,21; talált: C % = 54,00, H % = 5,35, N % = 22,97.

Ha a fenti eljárásban 1-(l-klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-(2-piridil)-piperazin helyett l-(l-klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-benzil-piperazint alkalmazunk, 6-{l-[l-benzil-piperazin-4-il]-2-acetoxi-3-propanil-tio}-purin-hemihidrátot nyerünk.

Más megoldás szerint, ha a 8. példa szerinti eljárásban 1- (l-klór-2-hidroxi-3-propanil) -4-(2-piridil)-piperazin helyett 1-(l-klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-piperonil-piperazint alkalmazunk, 6-{l-[l-piperonil-piperazin-4-il]-2-acetoxi-3-propanil-tio}-purin-hemihidrátot nyerünk.

9. Példa

6—{1—[1—/2-Piridil/-piperazin—4—il]—2—hidroxi—3-propa— nil-tio}-purin-monohidrát

0,30 g, 0,725 mmól, a 8. példa szerint előállított 6-{l-[l-/2-piridil/-piperazin-4-il]-2-acetoxi-3-propanil-tio}-purin és 5 ml metanol elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,10 g, 0,725 mmól vízmentes nátrium-hidrogén-karbonátot. 1 hét múlva az elegyről a metanolt vákuumban eltávolítjuk, így a nyersterméket fehér, szilárd anyag formájában nyerjük. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 10 % metanol/metilén-kloridot alkalmazunk. így 96,6 %-os hozammal 0,260 g tiszta terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. A termék olvadáspontja 159 - 161 °C.

DCI/MS (M+l) 372.

- 20 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆ és D₂O) : δ = 8,6 (s, 1H) , 8,4 (S, 1H) ,

8,1 (m, 1H), 7,5 (m, 1H) , 6,8 (d, 1H, J= 8,59 Hz), 6,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,3 és 3,7 (q q-ja, 2H), 2,5 (m, 10H).

Elemzési eredmények a C17H21N7OSΉ2Ο képlet alapján: számított: C % = 52,42, H % = 5,95, N % = 25,18;

talált: C % = 52,18, H % = 5,61, N % = 25,71.

10. Példa

6-{l-[l-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-4-il]-2-acetoxi-3-propanil-tio}-purin

A) l-(l-Klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin

3,9 ml, 50 mmól epiklórhidrin és 3 ml CH3CN elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 5 perc alatt, nitrogéngáz atmoszférában cseppenként hozzáadunk 20 ml CH3CN-ban felvett 9 ml, 50 mmól 1-(2-metoxi-fenil)-piperazint. 16 óra múlva a kapott fehér csapadékot kiszűrjük, CH3CN-dal és acetonnal mossuk, vákuumkemencében 30 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 51,1 %-os hozammal 7,28 g tiszta terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 96 - 98 °C.

DCI/MS (M+l) 285.

100 MHz ÍH-NMR (DMSO-dg) : <S = 6,9 (m, 4H) , 3,76 (m, 1H) , 3,76 (s, 3H), 3,62 (d d-je, 2H), 2,96 (m, 4H), 2,56 (m, 6H).

Elemzési eredmények a C14H21CIN2O2 képlet alapján: számított: C % = 59,04, H % = 7,43, N % = 9,84; talált: C % = 59,40, H % = 7,60, N % = 10,54.

B) 6-{l-[l-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-4-il]-2-acetoxi-3-

-propanil-tio}-purin ml dimetil-szulfoxidban diszpergált 0,85 g, 5 mmól 6

-merkapto-purinhoz hozzáadunk 0,5 ml, 5 mmól trietil-amint. Az elegyet 45 °C hőmérsékleten 1/2 órán át keverjük. Ezután az elegyhez hozzáadjuk 1,42 g, 5 mmól l-(l-klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin 7 ml metilén-kloridban készült oldatát, és az elegyet nitrogéngáz atmoszférában 4 napig keverjük. Ezután újabb egyenértéknyi, 0,5 ml, 5 mmól trietilamint adunk az elegyhez. További 3 nap múlva az oldószert az elegyről vákuumban, 64,5 Pa nyomáson, 70 °C hőmérsékleten lepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 10 ml metilén-kloridot adunk, és az elegyet szűrjük. A kapott 1,23 g, 3,1 mmól szilárd részt 5 ml metilén-kloridban 0,45 ml, 3,2 mmól trietil-aminnal és 0,30 ml,

3,2 mmól ecetsavanhidriddel szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. Ezután az elegyről az’ oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó szilárd anyagot szilikagél oszlopon engedjük át, eluensként 10 % metanol/metilén-kloridot alkalmazunk. így 35,8 %os hozammal 0,49 g megfelelő 0-acetátot adunk. Az észtert elszappanosítjuk oly módon, hogy a szilárd anyagot 5 ml metanolban 0,2 g, 2 mmól vízmentes nátrium-hidrogén-karbonáttal 3 napig keverjük. Ezután az elegyről a metanolt vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot a nátrium-hidrogén-karbonát eltávolítására vízzel keverjük. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot 2 x 10 ml pentánnal és 2 x 10 ml metilén-kloriddal mossuk, majd exszikkátorban 24 órán át vákuumban szárítjuk. így 15,0 %-os hozammal 300 mg tiszta terméket nyerünk·. A termék olvadáspontja 211 - 212 °C (bomlik).

DCI/MS (M+l) 401.

300 MHz ÍH-NMR (DMSO-dg): S = 8,7 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 6,95 (m,

4H), 4,0 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,3 és 3,7 (q q-ja, 2H), 2,65 (m,

2Η) , 2,5 (m, 8H).

Elemzési eredmények a C19H24N6O5S·1/3 H2O képlet alapján: számított: C % = 56,17, H % = 6,14, N % = 20,56;

l talált: C % = 56,14, H % = 6,12, N % = 20,67.

Ha a fenti eljárásban 1-(l-klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin helyett 1-(l-klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-(4-klór-benzhidril)-piperazin-hemihidrátot alkalmazunk, 6-{l-[1-(4-klór-benzhidril)-piperazin-4-il/-2-hidroxi-3-propanil-tio]-purint nyerünk.

1. vizsgálati példa

A szívműködést elősegítő hatás vizsgálatát felnőtt, korcs kutyákon végezzük. A kutyákat 45 mg/kg i.p. beadott nátrium-pentobarbitállal anesztetizáljuk, és mesterségesen lélegeztetjük. Az átlagos artériás nyomást (FAN) a femorális artériába helyezett kanülön regisztráljuk, a hatóanyagokat a femorális vénába beültetett kanülbe adjuk be infúzióként. Az artériás nyomás pulzust alkalmazzuk a szívfrekvencia (SZF) mghatározására szolgáló kardiotachométer vezérlésére. A bal kamra nyomását Millar katéterrel mérjük, és ebből származtatjuk a dP/dt_maxértéket. A jobb mellkason felmetszést végzünk, és a jobb kamrához varrt Walton Brodie nyúlásmérővel mérjük a miokardiális összehúzó erőt (ÖE). A kamra izmát annyira nyújtjuk meg, hogy 100 g feszültségnek megfelelő alapvonalat kapjunk. Az inotróp stimulálásra adott miokardiális válaszkészség meghatározására standard dopamin dózist (10 - 15 Mg/kg/perc 3 percen át) adunk.

A vizsgálandó vegyületeket kis térfogatú dimetil-formamidban tesszük oldhatóvá, és 10 % végkoncentrációra hígítjuk

- 23 ·· ··

fiziológiás sóoldattal. Más megoldás szerint, ahol ez lehetséges, oldható hidrogén-klorid-sót állítunk elő fiziológiás sóoldattal hígított 0,1 n hidrogén-klorid adagolásával. A hordozóanyagok megfelelő térfogatát is vizsgáltuk, és azt találtuk, hgoy ezek 5 %-nál kisebb hatást gyakorolnak azt összehúzó erőre. Az intravénás vizsgálatokhoz a vegyületeket infúziós pumpával adagoljuk (egy állatnak egy hatóanyagot) 0,50 - 2,2 ml/perc sebességgel, három vagy négy lépésben növelt dózisban. Minden dózist 5 percen át viszünk be infúzió formájában közvetlenül azután, hogy az előző dózis elérte a csúcsot. A FAN, SZR, dP/dt_max és ÖE válaszokat folyamatosan nyomon követjük Beckman vagy Gould regisztráló berendezésen, és a beadott kumulatív hatóanyag dózisnak a hatóanyag beadás előtti kontrolihoz viszonyított százalékos változásában fejezzük ki. A vizsgálatokban n az alkalmazott vizsgálati állatok számát jelenti.

Az inotróp hatás mennyiségivé tétele az összehúzó erő (ÖE) ED₅₀ értékének kiszámításával történik. Ezen az értéken a vegyületnek azt a dózisát értjük, amely a miokardiális összehúzó erő alapvonala fölött 50 %-os növekedést hoz létre. Az értéket három - négy dózis-hatás görbéből nyertük vagy grafikus közelítéssel (n<3) vagy lineáris regressziós analízissel (n>3). A kapott eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük. A zárójelben megadott számok a vizsgált állatok számát jelentik.

találmány szerinti vegyületek kardiovaszkuláris hatása

M :O

P tó

Ό tó Ν ω

V) •Η

Ν '0 Q tó

Ν

ϋ

Ό(0 ήβ

Ml)Μθ tóΝ <0 σι ο μ ο ιη η \ο ιη σ> ν η >

	«· ·«·« ·· ·· ·· • · · · · · · • « ··· ·· ···
(Μ	Ο	···· ·· ♦ · ** * *
Γ-	VO

ο	ιη	γΗ		C0	Μ¹		V	ΟΙ
γΗ	ω	OJ	η	γΗ		<Μ	ιη	γΗ
γΗ

η <Ν

ιθ

<Ν

I

(Ν

γ- ιη η I Η

σι ν ιη οι η

V ΓI οα ν ι ι

OJ

ιη	ιη	ιη	ιη	ιη	ιη	ιη	ιη	ιη
Γ-		Γ-	Γ-		Γ»	Γ-	Γ-	Γ-
00	00	00	ΟΟ	00	C0	ΟΟ	ΟΟ	ΟΟ

<—IrHrHrHHrHrHrHr-1

Μ	S	Μ	Μ	Μ	Μ	W	Μ	Μ
Μ	κ	Κ	Κ	«	Κ		S	Κ


η
Ο	υ			0	0
ω	<	κ	κ			κ	κ
ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο
κ	κ	Μ	«	κ	κ	κ	«
υ I	υ ι	Ο 1	U 1	υ	υ ι	υ ι	υ ι

	Ό	Ό	Ό
	•Η	•Η	•Η
	X	X	X	ζ
Ζ	0 1	0	0 1	(Μ tó S
	γΗ	γΗ	-3·	ο
	ζ	ζ	ζ	1

Ά Z

Λ	Λ	A	A	A
tó	tó	tó	tó	tó
tó 1 a	tó \|	tó	tó t	tó t
1 a	a	1 a	1 a

•Η ·Η

Ό Ό Λ Α •Η ·Η tó tó

Λ	A	A	Λ	A			o	o
a	a	a	a	a	•H	•H	Φ	Φ
tó 1 a	tó	tó	tó \|	tó	a	a \|	s	a \|
a	a	1 a	a	1 O1	1 OJ	1 0	1 o

x—x <0	x-s (0	x(0	x-s (d	<·> 0	Z~> Λ	ZS A	Z“N Λ	z—> Λ
H	H	H	H	H	H	H	H SmZ*	H

ηττιηΜ3>οοσιο>-ι

Η Η t · ·«« • · • · · · · · · » < ·*· ·· ♦·· .:.. ·..· ··.* ·.·’ ’··*

- 25 A következő referencia példákban a találmány szerinti vegyületek előzőekben leírt példák szerinti előállításában hasznos reagensek előállítását mutatjuk be.

1. Referencia példa

3-{4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-l-piperazinil}-l,2-propándiol-O,25 hidrát

6,343 g, 22 mmól 4-fluor-benzhidril-piperazin 75 ml metanolban készült kevert és melegített oldatához lassan, nitrogéngáz atmoszférában hozzáadjuk 1,63 g, 22 mmól glicidol 25 ml metanolban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezután szárazra pároljuk. A szirupos maradékhoz 4 x 100 ml diklór-metánt adunk, és az elegyet szárazra pároljuk. A szirupos maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk (közepes nyomáson). Eluensként 2-5 % metanol/diklór-metánt alkalmazunk. így a cím szerinti vegyületet színtelen szirup formájában nyerjük, amely vákuumban való tartós kezelés során higroszkópos habbá alakul. 73 %os hozammal 5,84 g terméket nyerünk, a termék olvadáspontja 40 - 50 °C.

IR (KBr) cm^-1: 3625, 3575;

^XH-NMR (CDC1₃): δ = 6,9 - 7,4 (m, 8H, AR-H); 4,21 [S, 1H, CH(0)₂], 3,80 (m, 1H, HCOH), 3,73 és 3,49 (mind m, mind 1H, HOCH₂), 3,8-2,3 (m, 10H, N-CH₂); MS(DCI): 363 (MH)⁺.

Elemzési eredmények a C₂qH₂4F₂N₂O₂ ^H₂0 képlet alapján: számított: C % = 65,46, H % = 6,73, N % = 7,63; talált: C % = 65,09, H % = 6,66, N % = 7,49.

• 4

2. Referencia példa

3-[4-(Difenil-metil)-1-piperazinil]-1,2-propándiol

Az 1. referencia példában leírttal analóg eljárással reagáltatunk 12,61 g, 0,05 mmól 4-benzhidril-piperazint 50 ml metanolban 3,704 g, 0,05 mmól glicidol 20 ml metanolban készült oldatával, majd az elegyet a leírtak szerint feldolgozzuk. 81 %os hozammal 13,20 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen, kristályos, szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 130 -131 °C. M. Verderame [J. Med. Chem., 11, 1090 (1968)] közleménye szerint az olvadáspont 125 - 126 °C. Elemzési eredmények a C2o^H26^N2°2 képlet alapján: számított: C % = 73,59, H % = 8,03, N % = 8,58; talált: C % = 73,32, H % = 8,21, N % = 8,48.

3. Referencia példa

1-(l-Klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin-monohidrát ml etanolban lévő 0 °C hőmérsékletű (jégfürdővel hűtött)

3,5 ml, 0,05 mól epiklórhidrin és 4,2 g, 0,05 mól vízmentes nátrium-hidrogén-karbonát elegyéhez 45 perc alatt, nitrogéngáz atmoszférában hozzácsepegtetünk 200 ml etanolban lévő 14,4 g, 0,05 mól [bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazint. A jégfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 18 óra elteltével a nátrium-hidrogén-karbonátot zsugorított üvegszűrőn kiszűrjük, és a szűrlétből az etanolt vákuumban lepároljuk, így 21,3 g nyersterméket kapunk. Ezt szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással, 2,0 % metanol/diklór-metán eluens alkalmazásával tisztítjuk. így 52,9 %-os hozammal 10,05 g tiszta ·« ·«·· ·· ·' ’· • ,· ,·:.. %.·

- 27 terméket kapunk borostyánszinű olaj formájában.

DCI/MS (M+l) 381.

400 MHz ÍH-NMR (CDC1₃): S = 7,3 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 4,2 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,5 (m, 4H) , 2,4 (m, 4H).

Elemzési eredmények·a C2o^H23^c^^F2^N2⁰’^H2° képlet alapján: számított: C % = 60,22, H % = 6,32, N % = 7,02; talált: C % = 60,29, H % = 6,21, N % = 6,83.

4. Referencia példa

1-(l-Klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-(difenil-metil)-piperazin ml etanolban lévő 5,1 ml, 0,065 mól epiklórhidrin és 5,46 g, 0,065 mmól vízmentes nátrium-hidrogén-karbonát 0 °C hőmérsékletű elegyéhez 45 perc alatt szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában hozzácsepegtetünk 250 ml etanolban lévő 16,4 g, 0,065 mól difenil-metil-piperazint. 17 óra múlva az elegyből a nátrium-hidrogén-karbonátot zsugorított üvegszűrőn kiszűrjük, és az etanolt vákuumban eltávolítjuk belőle. így 21,5 g fehéressárga, szilárd anyagot nyerünk. Ezt a szilárd anyagot 300 ml dietiléterrel eldörzsöljük, és a kapott csapadékot vákuumban kiszűrjük, így 22,8 %-os hozammal 5,11 g tiszta terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 114 - 116 °C.

DCI/MS (M+l) 345.

400 MHz iH-NMR (CDCI3): δ = 7,2-7,4 (m, 10H), 4,2 (s, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,55 - 3,7 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,45 (m, 8H) .

Elemzési eredmények a C20H25CIN2O képlet alapján: számított: C % = 69,60, H % = 7,20, N % = 8,10; talált: C % = 69,59, H % = 7,44, N % = 7,96.

5. Referencia példa

1-(l-Klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-benzil-piperazin ml etanolban felvett 3,92 ml, 50 mmól epiklórhidrin és

4,2 g, 50 mmól vízmentes nátrium-hidrogén-karbonát elegyéhez 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 100 ml etanolban lévő 8,66 ml, 50 mmól 1-benzil-piperazint. 16 óra múlva az etanolt vákuumban eltávolítjuk az elegyből, és a kapott nyersterméket szilikagélen tisztítjuk, eluensként 5 % metanol/diklór-metánt alkalmazunk. így 75,3 %-os hozammal 10,12 g tiszta terméket nyerünk borostyánszinű olaj formájában.

DCI/MS (M+l) 269.

400 MHz ^XH-NMR (CDC1₃): <5 = 7,3 (m, 5H) , 4,95 (m, 1H) , 4,5 és 4,6 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 2,7 (m, 4H), 2,4 (m, 4H).

Elemzési eredmények a C14H21CIN2O képlet alapján: számított: C % = 62,50, H % = 7,87, N % = 10,40; talált: C % = 62,41, H % = 7,83, N % = 10,35.

6. Referencia példa

1-(l-Klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-piperonil-piperazin ml etanolban felvett 3,9 ml, 50 mmól epiklórhidrin és 4,2 g, 50 mmól vízmentes nátrium-hidrogén-karbonát elegyéhez 45 perc alatt 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában hozzáadunk 125 ml etanolban lévő 11,0 g, 50 mmól 1-piperonil-piperazint. 16 óra múlva az elegyből vákuumban eltávolítjuk az etanolt, majd a nyersterméket szilikagél oszlopon engedjük át (vákuum, 5 % metanol/diklór-metán). így 26,4 %-os hozammal 3,85 g tiszta terméket kapunk borostyánszinű olaj formájában.

• · · ·

- 29 DCI/MS (M+l) 313.

400 MHZ 3-h-NMR (CDC1₃): 6 = 7,25 (s, 1H) , 6,7-6,8 (m, 2H) , 5,9 (s, 2H), 4,6 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,5 (m, 2H) , 3,4 (s, 2H), 2,42,7 (m, 10H).

Elemzési eredmények a C15H21N2O3CI képlet alapján: számított: C % = 57,59, H % = 6,77, N % = 8,95; talált: C % = 57,24, H % = 6,84, N % = 8,73.

7. Referencia példa

1-(l-Klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-(4-klór-benzhidril)-piperazin-hemihidrát ml etanolban felvett 3,92 ml, 50 mmól epiklórhidrin és

4,2 g, 50 mmól nátrium-hidrogén-karbonát elegyéhez 45 perc alatt, 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában hozzácsepegtetünk 150 ml etanolban lévő 14,34 g, 50 mmól 4-klór-benzhidril-piperazint. 20 óra elteltével az etanolt vákuumban lepároljuk az elegyből, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 50 % metanol/diklór-metánt alkalmazunk. így 18,3 %-os hozammal 3,40 g nyersterméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában. A termék olvadáspontja 72 - 74 °C.

DCI/MS (M+l) 379.

400 MHz ÍH-NMR (CDCI3): δ = 7,5-7,35 (m, 9H) , 4,2 (s, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,7-2,6 (m, 8H).

Elemzési eredmények a 020^4012^0^¾ H2O képlet alapján: számított: C % = 61,80, H % = 6,44, N % = 7,20; talált: C % = 61,67, H % = 6,37, N % = 7,10.

• · · ·

8. Referencia példa

1-(l-Klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-[(bisz(4-klór-fenil)-metil]-piperazin

6,0 g, 18,7 mmól 4,4'-diklór-benzhidril-piperazint az előzőekben leírt módon reagáltatunk epiklórhidrinnel, így 49,8 %os hozammal 3,67 g cím szerinti vegyületet nyerünk borostyánszinű olaj formájában.

100 MHz ^XH-NMR (CDC1₃): δ = 7,3 (s, 8H), 4,2 (s, 1H), 3,9 (m,

1H), 3,6 (d, 2H, J = 10 Hz), 2,9 (m, 2H), 2,7-2,4 (m, 10H) .

9. Referencia példa

1- (l-Klór-2-hidroxi-3-propoxi) -4-karbetoxi-piperazin-hemihidrát

7,28 ml, 50 mmól karbetoxi-piperazint az előzőekben leírt módon epiklórhidrinnel reagáltatunk. így 69,3 %-os hozammal 8,69 g cím szerinti vegyületet nyerünk tiszta olaj formájában. DCI/MS (M+l) 251.

400 MHz ¹H-NMR (CDCI3): δ = 4,15 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,9 (m,

1H), 3,6 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 2,6-2,4 (m, 4H), 2,5 (d, 2H, J =

6,5 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7,11 Hz).

Elemzési eredmények a C1QH19CIN2O3-½ H₂0 képlet alapján: számított: C % = 46,24, H % = 7,76, N % = 10,78;

talált: C % = 46,58, H % = 7,47, N % = 10,65.

10. Referencia példa

1-(l-KLór-2-hidroxi-3-propanil)-4-[bisz(3,4'-trifluor-

-metil-fenil)-metil]-piperazin-5/4 hidrát

1,7 g, 4,4 mmól 3,4'-trifluor-metil-fenil-piperazint az előzőekben leírt módon reagáltatunk epiklórhidrinnel. így 72 %-os • · · · · «*♦·*· hozammal 1,23 g cím szerinti vegyületet nyerünk borostyánszinű olaj formájában.

DCI/MS (M+l) 481.

400 MHZ 1-H-NMR (CDC1₃) : 6 = 7,68 (s, 1H) , 7,6-7,4 (m, 7H) , 4,39 (s, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,55-2,4 (m, 8H) .

Elemzési eredmények a C22^IÍ23^C-¹-^F6^N2^O’⁵/^{4 H}2° képlet alapján: számított: C % = 52,54, H % = 5,11, N % = 5,57;

talált: C % = 52,48, H % = 5,41, N % = 5,22.

11. Referencia példa

1-(l-Klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-(trifenil-metil)-piperazin-^ hidrát

5,26 g, 16 mmól 1-(trifenil-metil)-piperazint az előzőekben leírt módon reagáltatunk epiklórhidrinnel. így 41,4 %-os hozammal 2,79 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. A termék olvadáspontja 91 - 94 °C.

DCI/MS (M+l) 421.

400 MHz iH-NMR (CDCI3): S = 7,5-7,15 (m, 15H), 3,86 (m, 1H), 3,52 (d, 2H, J = 4,85 HZ), 2,9 (m, 2H), 2,8-2,4 (m, 10H) .

Elemzési eredmények a C₂6H29C1N₂O-^ H2O képlet alapján: számított: C % = 73,39, H % = 6,99, N % = 6,58;

talált: C % = 73,34, H % = 6,83, N % = 6,53.

12. Referencia példa

Bisz(4-klór-fenil)-klór-metán

200 ml diklór-metánban lévő 12,66 g, 50 mmól 4-klór-benzhidrolhoz nitrogéngáz atmoszférában 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 10 ml, 137 mmól tionil-kloridot. 18 óra elteltével az elegy• · · · · · • ··· ·· ··· ről az oldószert vákuumban lepároljuk, a nyersterméket 100 ml diklór-metánban oldjuk, majd háromszor mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 12,53 g borostyánszinű olajat nyerünk. Az olaj szobahőmérsékleten állás közben 1 óra alatt kristályosodik, így 88,4 %-os hozammal 12,5 g tiszta terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. A termék olvadáspontja 61 - 64 °C. DCI/MS (M+l) 235.

400 MHZ ¹H-NMR (CDC1₃): δ = 7,35 (m, 8H) , 6,05 (s, 1H) . Elemzési eredmények a Cj^HgCl^ képlet alapján: számított: C % = 57,49, H % = 3,34;

talált: C % = 57,6 , H % = 3,46.

Ez a vegyület a Chem. Abstract. 1957, 51 9717a szakirodalmi helyről ismert.

2,66 g, 16 mmól kálium-jodidot tartalmazó 200 ml kloroformban lévő 9,15 g, 106 mmól piperazinhoz nitrogéngáz atmoszférában, keverés közben, 45 perc alatt hozzácsepegtetünk 100 ml kloroformban lévő 9,5 g, 35 mmól bisz(4-klór-fenil)-klór-metánt. 6 nap elteltével a reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, majd a kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 10 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. így a cím szerinti vegyületet sűrű, borostyánszinű olaj formájában nyerjük.

400 MHz iH-NMR (CDCI3): 6 = 7,25 (m, 8H), 4,25 (s, 1H), 2,9 (m, 4H), 2,3 (m, 4H).

• ·· · • · · ♦ · · • « · · · ·· ···

13. Referencia példa e-Klór-9-(tetrahidro-2-piranil)-purin g, 0,1294 mól 6-klór-purin és 0,35 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 60 °C hőmérsékletre melegített elegyéhez keverés közben 30 perc alatt hozzáadunk 13,4 ml, 0,172 mól dihidropiránt. További 30 percig tartó melegítés után az elegyet mintegy 1 órán át hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezután 12 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá, és a keverést 5 percig folytatjuk. Az oldatot ezután 4 x 70 ml vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott, mintegy 29 g szirup állás közben lassan kristályosodik. Forró hexánnal való extrahálás után a terméket szilárd formában nyerjük ki. Két hozadék össz-hozama 78 %, a nyert termék mennyisége 24,36 g, olvadáspontja 70 - 71 °C. Elemzési eredmények a C₁₀H₁₁ClN₄O képlet alapján: számított: C % = 50,32, H % = 4,65, N % = 23,47; talált: C % = 50,25, H % = 4,59, N % = 23,25.

Ez a vegyület az R. K. Robins és mtsai., J. Amer. Chem. Soc., 83, 2574 (1961) szakirodalmi helyről ismert.

14. Referencia példa

1-(l-Klór-3-propanil)-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin

0,50 g, 11 mmól 50 %-os ásványolajos nátrium-hidrid szuszpenzióhoz 10 ml pentánt adunk, és az elegyet nitrogéngáz atmoszférában keverjük. A pentánt az elegyről dekantáljuk, a visszamaradó anyaghoz 12 ml vízmentes dimetil-formamidot adunk, majd a szuszpenziót 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A szuszpenzióhoz 0 °C hő• · · · ·· ·· ·· • · · · · • ··· ·· ··· ·· · · · · ··

- 34 mérsékleten 10 perc alatt hozzáadunk 14 ml vízmentes dimetilformamidban lévő 2,9 g, 10 mmól bisz(4-fluor-fenil)-metil-piperazint. A reakcióelegyet hagjyuk szobahőmérsékletre melegedni, 1 óra elteltével az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és a halványzöld oldathoz 5 ml vízmentes dimetil-formamidban lévő 5 ml, 50 mmól l-klór-3-bróm-propánt adunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük, majd az oldószert 128,94 Pa nyomáson, 50 °C hőmérsékleten lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot metilén-kloriddal eldörzsöljük, és Celite^R szűrősegédanyagon szűrjük. A szűrletet 2 x 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. így 3,65 g nyers klór-propil-vegyületet nyerünk. Ehhez 50 ml pentánt adunk, majd a következő napon a pentánban oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így 75 %-os hozammal 2,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk tiszta, színtelen olaj formájában.

100 MHz iH-NMR (CDC1₃): δ = 7,32 (m, 4H) , 6,95 (m, 4H), 4,2 (s, 1H), 3,57 (m, 2H), 2,2-2,6 (m, 10H), 1,9 (m, 2H).

DCI/MS (M+l) 361.

Elemzési eredmények a C2o^H23^cXF2^N2 képlet alapján: számított: C % = 65,83, H % = 6,35, N % = 7,68; talált: C % = 65,59, H % = 6,42, N % = 7,63.

15. Referencia példa

1-[1-(2,3-Epoxi)-propil]-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin

250 ml acetonitrilben oldott 28,83 g, 100 mmól 4,4'-difluor-benzhidril-piperazinhoz 40 perc alatt hozzáadjuk 9,1 ml,

- 35 • · ·· · · · • ♦ · ·

110 mmól epibrómhidrin és 15,2 g, 110 mmól vízmentes kálium-karbonát 150 ml acetonitrilben készült jéghideg elegyét. Az elegyet szobahőmérsékleten 100 órán át keverjük, majd szűrjük, a szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített szűrleteket szárazra pároljuk. Az így kapott olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként 2 - 3 % metanol/metilén-kloridot alkalmazunk. így 69,6 %-os hozammal 23,98 g cím szerinti vegyületet nyerünk üveg formájában.

300 MH ^-H-NMR (CDC1₃): S = 7,4-6,9 (m, 8H) , 4,22 (s, 1H) , 3,09 (széles m, 1H), 2,8-2,25 (m, 12H); MS 345 (MH⁺).

Elemzési eredmények a C2o^H22^F2^N2° képlet alapján: számított: C % = 69,75, H % = 6,44, N % = 8,13, F % = 11,50; talált: C % = 69,73, H % = 6,49, N % = 8,19, F % = 11,66.

16. Referencia példa l-Amino-3-[4-/bisz(4-fluor-fenil)-metil/-1-piperazinil]-2-propanol

8,9 g, 25,8 mmól a 15. referencia példa szerint előállított 1-[1-(2,3-epoxi)-propil]-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin és 20 ml folyékony ammónia 40 ml etanolban készült oldatát Teflon^R reaktorban egy bombában 110 °C hőmérsékleten 28 órán át melegítjük. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, 10 g üveges anyagot nyerünk, amelyet szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk. Eluensként növekvő metanol koncentrációjú metanol - metilén-klorid elegyet alkalmazunk. így vákuumban megszilárduló olaj terméket nyerünk. A hozam 61 %, a termék mennyisége 5,7 g, olvadáspont: 45 - 47 °C.

IR (tisztán) 3350 cm^-1;

- 36 300 MHz, ÍH-NMR (CDC1₃): S = 7,4-6,9 (m, 8H) , 4,21 (s, 1H), (széles m, 1H), 2,8-2,2 (m, 12H) ;

MS 362 (MH⁺.

Elemzési eredmények a C2o^H25^F2^N3° képlet alapján: számított: C % = 66,46, H % = 6,97, N % = 11,63; talált: C % = 66,21, H % = 7,10, N % = 11,63.

3,68 • · ···· ·· ·· ·· • · » · · » · • · «·· «· ··* • · ·« ·· ·· · • ·· · ·· · · ·· ··

Claims

1. (I) általános képletű vegyület, ahol

R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, ciklopentil-, ciklohexil-, benzil-, 2-6 szénatomos alkenil-,

2-6 szénatomos alkinil-, tetrahidropiranil- vagy tetrahidrofuranil-csoport;

R2 és R₃ azonos vagy különböző, ezen a helyen nem áll helyettesítő vagy oxigénatom szerepel;

R₄ jelentése naftil-, piridil- vagy tienilcsoport, -CHR5R5 vagy =CR5R₈, ha Y jelentése C=, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők lehetnek 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, nitro- vagy cianocsoport, perhalogén vagy halogénatom;

R₅ és Rg azonos vagy különböző, jelentésük naftil-, piridil-, tienil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, nitro- vagy cianocsoport vagy perhalogén- vagy halogénatom;

Z jelentése hidrogénatom, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy aminocsoport vagy halogénatom, vagy -CO2R7, ahol R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-csoport vagy halogénatom,

X jelentése -S-, -Ο-, -NH-, vagy -NRg-, ahol R₈ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

M jelentése =CÜ2, =CHOH, -CHOCORg vagy -CHORg, ahol Rg

- 38 egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilesöpört, -SO

3H, adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol a fenilgyűrű helyettesítői lehetnek 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy cianocsoport;

Q jelentése =CH2 vagy -(CH₂)2”/ ®^s

Y jelentése nitrogénatom vagy R4 =CRgRg jelentése esetén kettőskötéssel bíró szénatom (C=) , azzal a megkötéssel, hogy

a) ha Y jelentése nitrogénatom és R₄ jelentése bármely, a =CR5Rg jelentéstől eltérő jelentés, akkor X jelentése -S- vagy

-0-;

b) ha R4 jelentése -CHR₅Rg vagy =CR5Rg, akkor R2 és/vagy R₃ jelentése oxigénatom, és/vagy Q jelentése -(CH2)2“/ és

c) ha R4 jelentése -CHRgRg vagy =CR5Rg, akkor R5 és Rg közül legalább az egyik aromás csoport;

és a fenti vegyúletek optikailag aktív izomerjei.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben

Q jelentése

-(ch₂)₂3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben

R2 jelentése oxigénatom.

4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben *3 jelentése oxigénatom.

5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben

R₄ jelentése naftil-, piridil-, tienil-, -CHRgRg vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, nitro- vagy cianocsoport vagy perhalogén- vagy halogénatom.

·· ·*·· ··

6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az alábbi vegyületek valamelyike: 6-{l-[l-/bisz(4-fluor-fenil)-metil/-piperazin-4-il]-2-hidroxi-szulfonil-oxi-3-propanil-tio}purin-0,75 hidrát, 6-{l-[l-/bisz(4-fluor-fenil)-metil/-piperazin-l-N-oxid-4-il]-2-acetoxi-3-propanil-tio}-purin-monohidrát, 6-{l-[l-/bisz(4-fluor-fenil)-metil/-piperazin-l-N-oxid-4-il]-2-hidroxi-3-propanil-tio}-purin-monohidrát vagy 6-{l-[l-/bisz(4-fluor-fenil)-metil/-piperazin-4-N-oxid-4-il]-2-hidroxi-3-propanil-tio}-purin-hidrát.

7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az alábbi vegyületek valamelyike: 6-{l-[l-(2-piridil)-piperazin-4-il]-2-acetoxi-3-propanil-tio}-purin-hemihidrát, 6-{l-[1-(2piridil)-piperazin-4-il]-2-hidroxi-3-propanil-tio}-purin-monohidrát, 6-{l-[1-(2-metoxi-fenil)-piperazin-4-il]-2-hidroxi-3-propanil-tio}-purin vagy 6-{l-[l-(2-metoxi-fenil)-piperazin-4-il]-2-acetoxi-3-propanil-tio}-purin.

8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 6-{l-[l-/bisz(4-fluor-fenil)-metil/-homopiperazin-4-il]-2-acetoxi-3-propanil-tio}-purin-hemihidrát.

9. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

X jelentése kénatom és

R_lr R₂, R3, R4, Z, M, Q éx Y, valamint a megkötések az 1.

igénypontban megadottak, valamint ezen vegyületek optikailag aktív izomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy ^a) egy (1') általános képletű vegyületet, ahol R^ és Z jelenté- ···· ·* ·· · · • « ·· · · « • ···

- 40 se az előzőekben megadott,

i) egy (²) általános képletű piperazinnal - ahol R4 és Q jelentése az előzőekben megadott, vagy ii) egy (3) általános képletű piperazinnal - ahol R4 és Q jelentése az előzőekben megadott, reagáltatunk bázis jelenlétében, így olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyekben R2 és R₃ helyén nem áll helyettesítő, és

b) kívánt esetben a kapott vegyületet m-klór-perbenzoesawal az R2 és/vagy R₃ helyettesítő helyén oxidáljuk.

10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként trietil-amint, nátrium-hidroxidot vagy nátrium-hidridet alkalmazunk.

11. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben

Rj jelentése hidrogénatom, tetrahidropiranil- vagy benzilesöpört és

R2, R3, R4, X, Z, M, Q és Y, valamint a megkötések az 1. igénypontban megadottak, valamint ezen vegyületek optikailag aktív izomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (5) általános képletű vegyületet - ahol L klór-, bróm- vagy jódatom vagy tozilcsoport és Rj és Z jelentése az előzőekben megadott - egy (6) általános képletű helyettesített piperazinnal reagáltatunk, így olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyekben R₂ és R₃ helyén nem áll helyettesítő, és kívánt esetben a kapott vegyületet m-klór-perbenzoesawal az R₂ és/vagy R₃ helyén oxidáljuk.

12. Eljárás az (Id) általános képletű vegyületek előállítá ♦ t ··« sára - a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy tetrahidropiranil-csoport, R10 jelentése hidrogénatom vagy -COR5, ahol R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metilvagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom és R2, R3, R4, X, Z, M, Q, Y valamint a megkötések az 1. igénypontban megadottak, és a fenti vegyületek optikailag aktív izomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (8') általános képletű vegyületet - a képletben R_lz R2, R3, R4, X, Z és Q jelentése az előzőekben megadott - egy (9¹) általános képletű sav-kloriddal ahol R₃q jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom - bázis jelenlétében reagáltatunk.

13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként trietil-amint alkalmazunk.

14. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (8) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben

X jelentése kénatom,

Y jelentése nitrogénatom,

R₄ jelentése -CHR5R6 és

R₂, R3, Z, Q és a megkötések az 1. igénypontban megadottak, valamint ezen vegyületek optikailag aktív izomerjeinek előállítá• · · · · · · ·· ·· *· ··

- 42 sára, azzal jellemezve, hogy

a) egy (10) általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése a tárgyi körben megadott - klór-hidrinnel reagáltatunk, majd

b) a kapott (11) általános képletű alkoholt - a képletben Z jelentése a tárgyi körben megadott - egy (12) általános képletű benzhidril-piperazinnal reagáltatjuk, a képletben R4 és Q jelentése az előzőekben arra az esetre megadott, amikor R2 és R3 helyettesítőt nem tartalmazó 1. igénypont szerinti vegyületeket állítunk elő; és

c) adott esetben a kapott vegyületet m-klór-peroxi-benzoesawal az R2 és/vagy R3 helyettesítők helyén oxidáljuk.

15. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét és emellett gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.

16. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy a 2. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét és emellett gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.

17. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy a 3. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét és emellett gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.

18. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy a 4. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét és emellett gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.

·♦·· ·· ·· ·· « « · · · « * • · ··· ·· ··· * · *· * · ·· « • ••· ·· ·< ·· ·«

19. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy az 5. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét és emellett gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.

20. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy a 6. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét és emellett gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.

21. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy a 7. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét és emellett gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.

22. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy a 8. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét és emellett gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.

23. Eljárás szívbetegségek kezelésére emlősökben egy az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségének adagolásával.

24. Eljárás szívbetegségek kezelésére emlősökben egy a 2. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségének adagolásával.

25. Eljárás szívbetegségek kezelésére emlősökben egy a 3. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségének adagolásával.

26. Eljárás szívbetegségek kezelésére emlősökben egy a 4. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségének adagolásával.

27. Eljárás szívbetegségek kezelésére emlősökben egy az 5. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségének adagolásával.

28. Eljárás szívbetegségek kezelésére emlősökben egy a 6.

igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségének adagolásával.

29. Eljárás szívbetegségek kezelésére emlősökben egy a 7. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségének adagolásával.

30. Eljárás szívbetegségek kezelésére emlősökben egy a 8. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségének adagolásával.