JPH08507054A - ヘリコバクターバクテリアに対抗するための置換されたヘテロアリールアルキルチオピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物（その際、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎおよびｐは明細書に記載されたものを表す）は、ヘリコバクターバクテリアへの対抗のために適している。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘリコバクターバクテリアに対抗するための置換されたヘテロアリールアルキ ルチオピリジン発明の利用分野 本発明は、薬剤工業において、医薬品の製造のための作用物質として使用され る化合物に関する。公知の技術的背景 欧州特許出願第１５０５８６号明細書中には、２−（ピリジルメチルチオ−も しくは−スルフィニル）ベンズイミダゾールが開示され、これはこの分子のピリ ジン部分において４位が特にアルキルチオ−またはアリールチオ基により置換さ れていることができる。記載された化合物について、持続性の胃酸分泌抑制が示 される。国際特許出願ＷＯ８９／０３８３０号明細書には、同様のならびに他の 構造的に類似の化合物が骨粗鬆症の治療のために適していることが記載されてい る。国際特許出願ＷＯ９２／１２９７６号明細書には、特定の方法で置換された ２−（ピリジンメチルチオーもしくは−スルフィニル）−ベンズイミダゾールが 記載されており、これはヘリコバクター（Helicobacer）バクテリアに対して有 効であり、この化合物についてさらに胃の一連の疾患の予防および治療のために 適していることが開示されている。発明の記載 本発明の対象は、式Ｉ（添付の式の頁を参照）の化合物であり、その際、 Ｒ１は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 Ｒ２は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ メチル、完全にまたは主にフッ素により置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、クロロ ジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシまたはＲ ３と一緒になって所望の場合完全にまたは部分的にフッ素により置換されている Ｃ₁〜Ｃ₂アルキレンジオキシまたはクロロトリフルオロエチレンジオキシを表し 、 Ｒ３は水素、完全にまたは主にフッ素により置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、シ クロジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシまた はＲ２と一緒になって所望の場合に完全にまたは部分的にフッ素により置換され たＣ₁〜Ｃ₂アルキレンジオキシまたはクロロトリフルオロエチレンジオキシを表 し、 Ｒ４は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、 Ｒ５は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 Ｒ６はＲ８およびＲ９により置換された複素環式基を表し、この基はフラン、チ オフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾー ル、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、１ ，３，４−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ピリミジンおよびピ リジンからなるグループから選択され、 Ｒ７は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 Ｒ８は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロゲン、グアニジノ、 Ｒ１０により置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたは−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２を表し、 Ｒ９は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはハロゲンを表し、 Ｒ１０はヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２を表し、 その際、 Ｒ１１は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたは−ＣＯ−Ｒ１３を表し、 Ｒ１２は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表すか、または、その際、 Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって、および両方が結合している窒素原子を含め て、ピペリジノ−またはモルホリノ基を表し、 Ｒ１３は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 ｍは１〜７の数を表し、 ｎは０または１の数を表し、 ｐは０または１の数を表す］で示される化合物および その塩である。 Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル 基を表す。たとえばブチル−、イソブチル−、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル−、プ ロピル−、イソプロピル−、エチル−およびメチル基が挙げられる。 Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシは、酸素原子の他に前記のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を含有する 基を表す。たとえばメトキシ−およびエトキシ基が挙げられる。 ハロゲンは、本発明において、臭素、塩素およびフッ素を表す。 完全にまたは主にフッ素により置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルコキシとして、たとえ ば１，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプ ロポキシ−、ペルフルオロエトキシ−および特に１，１，２，２−テトラフルオ ロエトキシ−、トリフルオロメトキシ−、２，２，２−トリフルオロエトキシ− およびジフルオロメトキシ基が挙げられる。 所望の場合に、完全にまたは部分的にフッ素により置換されたＣ₁〜Ｃ₂アルキ レンジオキシ基として、たとえばメチレンジオキシ−（−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−）、 エチレンジオキシ−（−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−）、１，１−ジフルオロエチレ ンジオキシ−（−Ｏ−ＣＦ₂−ＣＨ₂−Ｏ−）、１，１，２，２−テトラフルオロ エチレンジオキシ−（−Ｏ−ＣＦ₂−ＣＦ₂−Ｏ−）お よび特にジフルオロメチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＦ₂−Ｏ−）および１，１，２ −トリフルオロエチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＦ₂−ＣＨＦ−Ｏ−）が挙げられ る。 Ｒ２およびＲ３は一緒になって、所望の場合に完全にまたは部分的にフッ素に より置換されたＣ₁〜Ｃ₂アルキレンジオキシまたはクロロトリフルオロエチレン ジオキシを表す場合、置換基Ｒ２およびＲ３は隣接する位置にあり、有利にベン ゾイミダゾール環のベンゾ部分の５および６位に結合している。 複素環式基のＲ６は、それぞれの考えられる位置を介して基−Ｃ_mＨ_2m−に結 合しており、その結果、基Ｒ６として次の基：２−フリル、３−フリル、２−チ エニル、３−チエニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−オキ サゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４− イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、 ５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリ ル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１−ピラゾリル 、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１ ，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１ ，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１ ，２， ４−トリアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イ ル、テトラゾール−５−イル、１，３，４−チアゾール−２−イル、１，２，４ −チアジアゾール−３−イル、２−ピリジニル、４−ピリジニルおよび２−ピリ ミジニルが挙げられる。 置換基Ｒ８および場合によるＲ９は、複素環式基Ｒ６においてそれぞれ考えら れる位置に結合することができる。たとえば置換された複素環式基Ｒ６として、 次の基：３−メチル−２−フリル、２−メチル−３−フリル、５−メチル−２− フリル、５−エチル−２−フリル、２−ジメチルアミノエチル−５−メチル−３ −フリル、３−メトキシ−２−フリル、５−ジメチルアミノメチル−２−フリル 、５−Ｎ−モルホリノ−メチル−２−フリル、５−メトキシメチル−２−フリル 、５−ヒドロキシメチル−２−フリル、５−Ｎ−ピペリジノメチル−２−フリル 、５−クロロ−２−フリル、５−フルオロ−２−フリル、５−メチル−２−チエ ニル、５−クロロ−２−チエニル、３−メチル−２−チエニル、３−アミノ−２ −チエニル、３−グアニジノ−２−チエニル、３−メトキシ−２−チエニル、２ −メチル−３−チエニル、５−ジメチルアミノメチル−２−チエニル、５−Ｎ− モルホリノメチル−２−チエニル、５−メチル−２−ピロリル、２，５−ジメチ ル−１−ピロリル、１，５−ジメチル−２−ピロリル、１−メチル−２−ピロリ ル、２−アミノ−４−チアゾ リル、２−メチル−４−チアゾリル、２−アミノ−５−メチル−４−チアゾリル 、４−メチル−５−チアゾリル、２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリル、 ４，５−ジメチル−２−チアゾリル、２−グアニジノ−４−チアゾリル、２−ホ ルミルアミノ−４−チアゾリル、２−Ｎ−モルホリノメチル−４−チアゾリル、 ４−メチル−５−オキサゾリル、３−グアニジノ−１−ピラゾリル、３−グアニ ジノ−４−ピラゾリル、２−メチル−４−イミダゾリル、５−メチル−４−イミ ダゾリル、２−メチル−１−イミダゾリル、４，５−ジメチル−２−イミダゾリ ル、４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１−イミダゾリル、３−メチル−１− ピラゾリル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、４−メトキ シ−２−ピリジニル、４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニルおよび３，４ −ジメトキシピリジニルが挙げられる。 Ｒ６により置換されている基：−Ｃ_mＨ_2mとして、直鎖または分枝鎖の基が挙 げられる。たとえば、ヘプチル−、イソヘプチル−（２−メチルヘキシル−）、 ヘキシル−、イソヘキシル−（２−メチルペンチル−）、ネオヘキシル−（２， ２−ジメチルブチル−）、ペンチル−、イソヘプチル−（３−メチルブチル−） 、ネオペンチル−、（２，２−ジメチルプロピル−）、ブチル−、イソブチル− 、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル−、プロピル−、イソプロピル−、エチル−および メ チル基が挙げられる。たとえば基：−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ６として次の基が挙げられる ：３−メチル−２−フリル−メチル、３−メチル−２−フリル−エチル、２−フ リル−メチル、２−フリル−エチル、２−フリループロピル、２−フリル−ブチ ル、５−ジメチルアミノメチル−２−フリル−メチル、５−ジメチルアミノメチ ル−２−フリル−エチル、５−ジメチルアミノメチル−２−フリル−プロピル、 ２−メチル−３−フリル−メチル、２−メチル−３−フリル−エチル、５−Ｎ− モルホリノメチル−２−フリル−メチル、５−Ｎ−モルホリノメチル−２−フリ ル−エチル、５−Ｎ−ピペリジノメチル−２−フリル−メチル、５−Ｎ−ピペリ ジノメチル−２−フリル−エチル、３−メトキシ−２−フリル−メチル、３−メ トキシ−２−フリル−エチル、３−アミノ−２−チエニル−メチル、３−アミノ −２−チエニル−エチル、３−グアニジノ−２−チエニル−メチル、５−ジメチ ルアミノメチル−２−チエニル−メチル、５−Ｎ−モルホリノメチル−２−チエ ニル−メチル、１−メチル−２−ピロリル−メチル、２−アミノ−４−チアゾリ ル−メチル、２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリル−メチル、２−グアニ ジノ−４−チアゾリル−メチル、２−Ｎ−モルホリノメチル−４−チアゾリル− メチル、５−メチル−４−イミダゾリル−メチル、４−ヒドロキシメチル−５− メチル−１−イミダゾリル−メチル、３−グアニジノ −２−チエニル−エチル、５−ジメチルアミノメチル−２−チエニル−エチル、 ５−Ｎ−モルホリノメチル−２−チエニル−エチル、１−メチル−２−ピロリル −エチル、２−アミノ−４−チアゾリル−エチル、２−ジメチル−アミノメチル −４−チアゾリル−エチル、２−グアニジノ−４−チアゾリル−エチル、２−Ｎ −モルホリノメチル−４−チアゾリル−エチル、５−メチル−４−イミダゾリル −エチル、４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１−イミダゾリル−エチル、５ −アミノ−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−メチルおよび５−アミ ノ−（１，２，４−チアゾール−３−イル）−エチルが挙げられる。 塩として、ｎが０の数を表す式Ｉの化合物に対して全ての酸付加塩が挙げられ る。特に、製剤学的に常用の無機および有機酸の調剤学的に認容性の塩が挙げら れる。たとえば本発明による化合物の製造の際に工業的規模でプロセス生成物と してまず生じることができる調剤学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法に より調剤学的に認容性の塩に変換される。このようなものとして、酸、たとえば 塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安 息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、酪酸、スルホサリチル 酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石 酸、エンボン酸（Embonsaeure）、ステアリン酸、トルエ ンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水 溶性および非水溶性の酸付加塩が適しており、その際、これらの酸は塩製造の際 に、１塩基性または多塩基性の酸であるかどうかに応じて、および塩が所望であ るかどうかに応じて等モルのまたはそれから逸脱した量比で使用される。 ｎが１の数を表す式Ｉの化合物について、塩として塩基との塩も挙げられる。 塩基性の塩についての例として、リチウム−、ナトリウム−、カリウム−、カル シウム−、アルミニウム−、マグネシウム−、チタン−、アンモニウム−、メグ ルミン−またはグアニジニウム塩が挙げられ、その際、ここでも塩製造の際に、 塩基は等モルのまたはそれから逸脱した量比で使用される。 特に言及に値する化合物は従属形式請求項に記載した。 有利な化合物は、 Ｒ１は水素を表し、 Ｒ２は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、完全にまたは主にフッ 素により置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、またはＲ３と一緒になって、完全にま たは部分的にフッ素により置換されたＣ₁〜Ｃ₂アルキレンジオキシを表し、 Ｒ３は水素またはＲ２と一緒になって、完全にまたは部分的にフッ素により置換 されたＣ₁〜Ｃ₂アルキレン ジオキシを表し、 Ｒ４は水素を表し、 Ｒ５は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 Ｒ６はＲ８およびＲ９により置換された複素環式基を表し、これはフラン、チオ フェン、チアゾール、イミダゾールおよびピリジンからなるグループから選択さ れ、 Ｒ７は水素を表し、 Ｒ８は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、またはＲ１０により置換 されたＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、 Ｒ９は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 Ｒ１０は−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２を表し、その際、 Ｒ１１はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、 Ｒ１２はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、 ｍは１〜３の数を表し、 ｎは０または１の数を表し、 ｐは０の数を表す式Ｉの化合物またはその塩である。 特に有利な化合物は、 Ｒ１は水素を表し、 Ｒ２は水素またはメトキシを表し、 Ｒ３は水素を表し、 Ｒ４は水素を表し、 Ｒ５は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコ キシを表し、 Ｒ６はＲ８およびＲ９により置換された複素環式基を表し、これはフラン、チオ フェン、チアゾール、イミダゾールおよびピリジンからなるグループから選択さ れ、 Ｒ７は水素を表し、 Ｒ８は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはＲ１０により置換さ れたＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、 Ｒ９は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 Ｒ１０は−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２を表し、その際、 Ｒ１１はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、および Ｒ１２はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、 ｍは１〜３の数を表し、 ｎは０の数を表し、 ｐは０の数を表す式Ｉの化合物またはその塩である。 たとえば本発明による化合物を次の表１に記載する： およびこれらの化合物の塩。 本発明のもう一つの対象は、式Ｉ（その際、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、 Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎおよびｐは前記したものを表す）で示される化合物およびそ の塩の製造方法である。 この方法は、式ＩＩ（添付の式の頁を参照）のメルカプトベンズイミダゾール （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記したものを表す）を、ピコリン誘導 体ＩＩＩ（添付の式の頁を参照）（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｐは前記 したものを表し、Ｘは適当な脱離基を表す）と反応させ、および（ｎ＝１の式Ｉ の化合物が所望の最終生成物である場合）、引き続き、ｎ＝０の式Ｉの得られた ２−ベンズイミダゾール−２−ピリジルメチル−スルフィドを酸化するおよび／ または所望の場合に塩の形に変換することを特徴とする。 前記した反応の場合、化合物ＩＩおよびＩＩＩはそれ自体または場合によりそ の塩の形で使用することができる。 ＩＩとＩＩＩとの反応は、適当な、有利に極性のプロトン性または非プロトン 性の溶剤（たとえばメタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、ア セトン、ジメチルホルムアミドまたはアヤトニトリル）中で、水の添加下でまた は遮断下で行われる。この反応は、たとえばプロトンアクセプタの存在で実施さ れ る。このようなものとして、アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウム 、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウムまたは第３級アミン、たとえばピ リジン、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンが適している。 さらに、この反応は、プロトンアクセプタなしでも実施することができ、その 際、出発化合物の種類に応じて、場合によりまず酸付加塩を特に純粋な形で分離 することができる。反応温度は０〜１５０℃であり、その際、プロトンアクセプ タの存在では２０〜８０℃であり、プロトンアクセプタなしでは６０〜１２０℃ 、特に使用した溶剤の沸点であるのが有利である。反応時間は０．５〜１２時間 である。 スルフィド（ｎ＝０の式Ｉの化合物）のスルホキシド（ｎ＝１の式Ｉの化合物 ）への酸化は、スルフィドからスルホキシドへの酸化について当業者に周知の条 件下［たとえば、J．DrabowiczおよびM．Mikolajczyk，Organic preparations a nd Procedures int．14（1-2），45-89（1982）またはE．Block in S．Patai，T he Chemistry of Functlional Groups，Supplement E．Part 1，S．539-608，Jo hn Wiley and Sons（Interscience Publication），1980参照］で行われる。酸 化剤としてスルフィドからスルホキシドへの酸化のための全ての常用の試薬、た とえばペルオキシ酸、たとえばペルオキシ酢酸、トリフルオロペルオキシ酢酸、 ３， ５−ジニトロペルオキシ安息香酸、ペルオキシマレイン酸、マグネシウムモノペ ルオキシフタレートまたは有利にメタクロロペルオキシ安息香酸が挙げられる。 この反応温度は、（酸化剤の反応性および希釈度に応じて）−７０℃〜使用し た溶剤の沸点、有利に−３０℃〜＋２０℃である。ハロゲンもしくは次亜ハロゲ ン酸塩（たとえば次亜塩素酸ナトリウム水溶液）を用いて、有利に０〜５０℃の 温度で実施される酸化も有利であることが判明した。この反応は、有利に不活性 溶剤、たとえば芳香族または塩素化炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、ジ クロロメタンまたはクロロホルム、有利にエステルまたはエーテル、たとえば酢 酸エチルエステル、酢酸イソプロピルエステルまたはジオキサン、またはアルコ ール、たとえばイソプロピルアルコール中で実施される。 本発明によるスルホキシドは、光学活性化合物である。置換基の種類に応じて 分子中にさらになおキラル中心を有することができる。本発明は、従って鏡像体 およびジアステレオマーもしくはそれらの混合物およびラセミ体を包含する。こ の鏡像体はそれ自体公知の方法で（たとえばジアステレオ異性化合物に応じた製 造および分離により）分離することができる（たとえば、ＷＯ９２０８７１６参 照）。 化合物ＩＩはたとえばＷＯ８６／０２６４６、ＥＰ１３４４００またはＥＰ１ ２７７６３から公知である。 ｐ＝０の化合物ＩＩＩは、たとえば次の実施例に記載したように製造することが できる。 ｐ＝１の化合物ＩＩＩは相応する２−ヒドロキシメチル−４−メルカプト置換 ピリジンを、たとえばｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いてスルホキシドに酸 化し、引き続き、たとえば塩化チオニルを用いて塩素化する。２−メルカプトベ ンズイミダゾールとの反応はｐ＝１の式Ｉの化合物を提供する。 ＩＩＩの製造のために必要なチオールＲ６−Ｃ_mＨ_2m−ＳＨは、たとえば相応 するハロゲン化合物から、J．Med．Chem．14（1971）349と同様に製造すること ができる。 次の実施例により本発明による化合物の製造について詳説する。特に、これら の実施例は、選択された出発化合物の製造を実例的に記載するのに用いられる。 同様に、それらの製造を明確に記載していない他の式Ｉの化合物ならびに他の出 発化合物も、同様の方法または当業者に周知の方法で通常の方法技術を適用しな がら製造することができる。略語のＲＴは室温を表し、ｈは時間を表し、Ｓｃｈ ｍｐ．は融点を表し、Ｚｅｒｓ．は分解を表す。実施例 最終生成物 １． ２−｛［［４−（２−フリルメチルチオ）−３−メチル−２−ピリジニル ］メチル］チオ｝−１Ｈ− ベンズイミダゾール ２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．５ｇ／１０ｍＭｏｌ）のエ タノール４０ｍｌおよび１ｎ苛性ソーダ液２１ｍｌ中の溶液に、当量の２−クロ ロメチル−４−（２−フリルメチルチオ）−３−メチルピリジンーヒドロクロリ ド（２．９２ｇ）（水１０ｍｌに溶解）を２０分間にわたり、４０℃で滴加した 。引き続き５０〜６０℃で２〜３ｈ、およびさらにＲＴで３〜４ｈ撹拌し、エタ ノールを回転蒸発器（１ｋＰａ／４０℃）で留去し、それぞれ２０ｍｌのジクロ ロメタンで３回抽出し、０．１ｎの苛性ソーダ液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥 させ、真空中で完全に濃縮した。精製のために、粗製生成物をシリカゲルでクロ マトグラフィーにかけ（ジクロロメタン／メタノール２０：１〜３：１）；集め た純粋なフラクションを一緒に真空中で濃縮し、ジクロロメタン／ジイソプロピ ルエーテルから晶出させた。引き続きメタノール／トルエンから再結晶させた。 目的化合物の収量：２．６１ｇ（７１％）、Ｓｃｈｍｐ．１８８〜１８９℃の無 色の固体として。 ２． ２−｛［［４−（２−フリルメチルチオ）−３−メトキシ−２−ピリジニ ル］メチル］チオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール 例１に記載された作業方法により、出発化合物の２−メルカプト−１Ｈ−ベン ズイミダゾールおよび２− クロロメチル−４−（２−フリルメチルチオ）−３−メトキシピリジン−ヒドロ クロリドから出発してシリカゲルのクロマトグラフィーおよび引き続くエタノー ル／水かの晶出により、目的化合物がＳｃｈｍｐ．１０２〜１０３℃（収率６８ ％）の無色の粉末として得られた。 ３． ２−｛［［３−メチル−４−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）−エ チルチオ］−２−ピリジニル］メチル］チオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール 例１に記載された作業方法により、２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾー ルを２−クロロメチル−３−メチル−４−［２−（４−メチル−５−チアゾリル ）−エチルチオ］ピリジン−ヒドロクロリドと反応させることにより、ジクロロ メタン／ジイソプロピルエーテルからの晶出の後に、Ｓｃｈｍｐ．１５０〜１５ ２℃の無色の固体として目的化合物が得られた。 ４． ２−｛［［４−［（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチルチオ ］−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］チオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール 例１に記載された作業方法により、２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾー ルを２−クロロメチル−４−｛［（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メ チル］チオ｝−３−メチルピリジン−ヒドロクロリドと反応させることにより、 シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／トリエチル アミン９：１：０．１〜２：１：０．１）の後で目的化合物が得られた。 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２４（ｓ，６Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ） 、３．４１（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、６． １０〜６．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７ ．６０（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。 イソプロパノールに溶解し、濃塩酸を添加し、濃縮乾固し、残留物をメタノー ル／アセトンから晶出することにより、目的化合物の塩酸塩がＳｃｈｍｐ．２１ ８℃（Ｚｅｒｓ．）の無色の結晶粉末として得られた。 同様の方法で次の化合物が製造された： ５． ２−｛［［３−メチル−４−（２−チエニルメチルチオ）−２−ピリジニ ル］メチル］チオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２−クロロメチル−３−メチル−４−（２−チエニルメチルチオ）−ピリジン −ヒドロクロリド、２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび水酸化ナ トリウムをエタノール中で２５℃で２０ｈ反応させた。トルエン／メタノールか ら晶出させることにより目的化合物を単離した。収率：７５％、Ｓｃｈｍｐ．１ ３１〜１３３℃。 ６． ２−｛［［３−メチル−４−（３−チエニルメチルチオ）−２−ピリジニ ル］メチル］チオ｝−１Ｈ −ベンズイミダゾール ２−クロロメチル−３−メチル−４−（３−チエニルメチルチオ）−ピリジン −ヒドロクロリド、２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび水酸化ナ トリウムをエタノール中で２５℃で２０ｈ反応させた。トルエン／メタノールか らの晶出の後、目的化合物が単離された。収率：６２％、Ｓｃｈｍｐ．１６１〜 １６４℃。 ７． ２−｛［［３−メトキシ−４−（２−チエニルメチルチオ）−２−ピリジ ニル］メチル］チオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２−クロロメチル−３−メトキシ−４−（２−チエニルメチルチオ）−ピリジ ン−ヒドロクロリド、２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび水酸化 ナトリウムをエタノール中で２５℃で２０ｈ反応させた。トルエン／メタノール から晶出させた後、目的化合物が単離した。収率：５６％、Ｓｃｈｍｐ．１２４ 〜１２７℃。 ８． ２−｛［［４−（２−チエニルメチルチオ）−２−ピリジニル］メチル］ チオ｝−１Ｈ−ベンジルイミダゾール ２−クロロメチル−４−（２−チエニルメチルチオ）−ピリジン−ヒドロクロ リド、２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび水酸化ナトリウムをエ タノール中で６０℃で５ｈ反応させた。トルエン／メタ ノールから晶出させた後、目的化合物が単離された。収率：６９％、Ｓｃｈｍｐ ．２２１〜２２２℃（Ｚｅｒｓ．）。 ９． ２−｛［［４−（２−フリルメチルチオ）−２−ピリジニル］メチル］チ オ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２−クロロメチル−４−（２−フリルメチルチオ）−ピリジン−ヒドロクロリ ド、２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび水酸化ナトリウムをエタ ノール中で６０℃で５ｈ反応させた。トルエン／メタノールから晶出させた後、 目的化合物が単離された。 収率：７３％、Ｓｃｈｍｐ．２０８〜２０９℃。 １０． ５−メトキシ−２−｛［［４−（２−フリルメチルチオ）−３−メチル −２−ピリジニル］メチル］チオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２−クロロメチル−４−（２−フリルメチルチオ）−３−メチルピリジン−ヒ ドロクロリド、５−メトキシ−２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよ び水酸化ナトリウムをエタノール中で６０℃で４ｈ反応させた。目的化合物が無 色の固体として得られた。収率：８１％、Ｓｃｈｍｐ．１０６〜１０８℃。 １１． ５−メトキシ−２−｛［［３−メチル−４−［２−（４−メチル−５− チアゾリル）−エチルチオ］−２−ピリジニル］メチル］チオ｝−１Ｈ−ベンズ イミダゾール 例１に記載した作業方法により、５−メトキシ−２−メルカプト−１Ｈ−ベン ズイミダゾールを、２−クロロメチル−３−メチル−４−［２−（４−メチル− ５−チアゾリル）−エチルチオ］ピリジン−ヒドロクロリドおよび苛性ソーダ水 溶液と反応させることにより、目的化合物が黄色の油状物として得られ、この油 状物から例４に記載された作業方法により目的化合物の塩酸塩が、Ｓｃｈｍｐ． １６５℃（Ｚｅｒｓ．）の無色の粉末として得られた。 １２． ２−｛［［４−（２−フリルメチルチオ）−３−メチル−２−ピリジニ ル］メチル］チオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールージヒドロクロリド 例１の化合物は相応するジヒドロクロリドを介して、２−メルカプト−１Ｈ− ベンズイミグゾール（１．５ｇ／１０ｍＭｏｌ）をイソプロパノール３０ｍｌ中 で２−クロロメチル−４−（２−フリルメチルチオ）−３−メチルピリジン−ヒ ドロクロリド（１０ｍＭｏｌ）と共に還流下で５ｈ加熱し、冷却し、沈殿した固 体を濾過し、イソプロパノール／水から再結晶させることにより製造することも できる。目的化合物（収率９０％）がＳｃｈｍｐ．２０８℃（Ｚｅｒｓ．）の無 色の固体として得られた。 １３． ２−｛［［４−（２−フリルメチルチオ）−３−メチル−２−ピリジニ ル］メチル］チオ｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−ジ ヒドロクロリド 例１２に記載された作業方法により、２−クロロメチル−４−（２−フリルメ チルチオ）−３−メチルピリジン−ヒドロクロリドをイソプロパノール中で２− メルカプト−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールとの反応によ り、目的化合物が無色の固体として得られた；Ｓｃｈｍｐ．１７３℃（Ｚｅｒｓ ．）。 １４． ２−｛［［４−（２−フリルメチルチオ）−３−メチル−２−ピリジニ ル］メチル］チオ｝−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−ジヒドロクロリド 例１２に記載された作業方法により、２−クロロメチル−４−（２−フリルメ チルチオ）−３−メチルピリジン−ヒドロクロリドを、イソプロパノール中で２ −メルカプト−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾールと反応させることにより目的化合物が無色の固体として得られた；Ｓｃ ｈｍｐ．１６１〜１６３℃（Ｚｅｒｓ．）。 １５． ２，２−ジフルオロ−６−［［（４−（２−フリルメチルチオ）−３− メチル−２−ピリジニル］メチル］チオ｝−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ−［４ ，５−ｆ］ベンズイミダゾール−ジヒドロクロリド 例１２に記載された作業方法により、２−クロロメチル−４−（２−フリルメ チルチオ）−３−メチルピ リジン−ヒドロクロリドを、イソプロパノール中で２，２−ジフルオロ−６−メ ルカプト−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ−［４，５−ｆ］ベンズイミダゾールと 反応させることにより目的化合物が無色の固体として得られた；Ｓｃｈｍｐ．１ ８０〜１８３℃（Ｚｅｒｓ．）。 １６． ２−｛［［４−（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニルメチルチオ）− ３−メチル−２−ピリジニル］メチル］チオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール 例１に記載された作業方法により、２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾー ルをエタノール中で苛性ソーダの添加下で、２−クロロメチル−４−［（３，４ −ジメトキシ）−２−ピリジニルメチルチオ）］−３−メチルピリジン−ヒドロ クロリドと反応させることにより黄色の油状物が得られた。酢酸エチルからの晶 出により目的化合物がＳｃｈｍｐ．１６５〜１６７℃の無色の固体として得られ た。 １７． ２−｛［［４−（２−ピリジニル−２−エチルチオ）−３−メチル−２ −ピリジニル］メチル］チオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール 例１に記載された作業方法により、２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾー ルを２−クロロメチル−４−（２−ピリジニル−２−エチル−チオ）−３−エチ ルピリジン−ヒドロクロリドと反応させ、ジイソプロピルエーテルから晶出させ ることにより目的化合物が 得られた；Ｓｃｈｍｐ．１４７〜１４９℃。 １８． ２−｛［［４−（３−（イミダゾール−１−イル）プロピルチオ］−３ −メチル−２−ピリジニル］ メチル］−チオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール 例１に記載された作業方法により、２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾー ルを２−クロロメチル−４−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピルチオ］ ３−メチルピリジン−ヒドロクロリドと反応させ、ジイソプロピルエーテルから 晶出させることにより目的化合物が無色の固体として得られた；Ｓｃｈｍｐ．１ ４５〜１４６℃。 １９． ２−｛［［４−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル チオ］−３−メチル−２−ピリジニル］−メチル］チオ｝−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール 例１に記載された作業方法により、２−クロロメチル−４−［３−（２−メチ ルイミダゾール−１−イル）プロピルチオ］−３−メチルピリジン−ヒドロクロ リドから目的化合物が黄色の油状物として得られた。例４に記載された作業方法 により、これからＳｃｈｍｐ．２１２〜２１５℃（Ｚｅｒｓ．）目的化合物の塩 酸塩が得られた。 ２０． ２−｛［［４−（２−フリルメチルチオ）−３−メチル−２−ピリジニ ル］メチル］スルフィニル｝ −１Ｈ−ベンズイミダゾール ２−｛［［４−（２−フリルメチルチオ）−３−メチル−２−ピリジニル］メ チル］チオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２ｍＭｏｌ）を、ジオキサン＋Ｎａ ＯＨ１５ｍｌ（６ｍＭｏｌ；２Ｎ）に溶かし、７％の次亜塩素酸ナトリウム溶液 ２．５ｍＭｏｌを２０℃で添加した。チオ硫酸ナトリウムを添加し、ジオキサン を留去し、ｐＨを９に調節し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン／ジイ ソプロピルエーテルから晶出させた。Ｓｃｈｍｐ．１７３℃（Ｚｅｒｓ．）の目 的化合物（収率８０％）が得られた。 出発化合物 Ａ． ２−クロロメチル−４−（２−フリルメチルチオ）−３−メチルピリジン −ヒドロクロリド ａ） ２，３−ジメチル−４−（２−フリルメチルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシ ド 無水ジオキサン５０ｍｌにＮａＨ６ｇ（６０％）を少しずつ添加し、１５分間 撹拌し、２−フリルメチルメルカプタン１１．７ｇ（０．１１Ｍｏｌ）を２０分 間の間に供給し、新たに３０分間ガス発生が完了するまで撹拌した。引き続き、 ２０分間の間にジオキサン１００ｍｌ中の４−クロロ−２，３−ジメチルピリジ ン−Ｎ−オキシド１４．４ｇ（０．１Ｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応混合物 をＲＴで１ｈ撹拌し、引き続き７０℃で１ｈ、その後１００℃でなお１ｈ撹拌し た。反応の終了後に、冷却させ、水５００ｍｌで希釈し、それぞれ酢酸エチル３ ００ｍｌで４回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥させ、濃縮し、ジイソプロピルエーテルの添加により晶出させた。Ｓｃｈｍｐ ．１１１〜１１２℃の２，３−ジメチル−４−（２−フリルメチル−チオ）−ピ リジン−Ｎ−オキシド１８．８ｇ（理論値の８０％）が得られた。 ｂ） ２−アセトキシメチル−４−（２−フリルメチルチオ）−３−エチルピリ ジン ａ）で得られた生成物１８．０ｇ（０．７７Ｍｏｌ）を無水酢酸１００ｍｌ中 で加熱（１００℃）し、２ｈ撹拌した。真空中で濃縮した後、青色の油状の残分 を球管蒸留器中で蒸留した。２−アセトキシメチル−４−（２−フリルメチルチ オ）−３−メチルピリジン１７．０ｇが得られ、これは直接さらに反応させた。 ｃ） ４−（２−フリルメチルチオ）−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリ ジン ｂ）からの生成物（１７．０ｇ）を２ｎ苛性ソーダ液１００ｍｌおよびイソプ ロパノール１００ｍｌ中で２ｈ撹拌しながら還流温度に加熱し、イソプロパノー ルを蒸留し、残留物をそれぞれジクロロメタン１００ｍｌで３回抽出した。合わ せた有機相を水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、僅かなト ルエンから晶出させた。４−（２−フリルメチルチオ） −２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン１３．４ｇ（９３％）が、Ｓｃｈ ｍｐ．６０〜６２℃のクリーム色の固体として得られた。 ｄ） ２−クロロメチル−４−（２−フリルメチルチオ）−３−メチルピリジン −ヒドロクロリド ４−（２−フリルメチルチオ）−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン １０．０ｇ（０．０４２Ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かし、Ｒ Ｔで１．２当量の塩化チオニルを滴加し、ＲＴで２０ｈ撹拌した。完全に濃縮し 、目的化合物が油状の、次第に結晶する残留物として得られ、これは所望の場合 に、エタノール中の溶液として、置換２−メルカプトベンズイミダゾールを用い た反応のために直接使用することもできる。精製のために熱いイソプロパノール から活性炭を添加しながら再結晶させた。目的化合物９．０ｇ（理論値の７４％ ）が、Ｓｃｈｍｐ．１５９〜１６１℃（Ｚｅｒｓ．）の無色の結晶として得られ た。 Ｂ） ２−クロロメチル−３−メチル−４−［２−（４−メチル−５−チアゾリ ル）−エチルチオ］ピリジンヒドロクロリド ａ） ２，３−ジメチル−４−［２−（４−メチル−５−チアゾール）−エチル チオ］−ピリジン−Ｎ−オキシド 例Ａａ）に記載された作業方法により、４−クロロ −２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドを５−（２−メルカプトエチル）− ４−メチルチアゾールと、水素化ナトリウムの存在で反応させることにより、２ ，３−ジメチル−４−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）−エチルチオ］− ピリジン−Ｎ−オキシドが得られた；Ｓｃｈｍｐ．：１３５〜１３７℃（収率： ７９％）。 ｂ） ２−アセトキシメチル−３−メチル−４−［２−（４−メチル−５−チア ゾリル）−エチルチオ］ピリジン 例Ａｂ）に記載された作業方法により、生成物Ｂａ）から２−アセトキシメチ ル−３−メチル−４−［２−（４−メチル−５−チアゾリル）−エチル−チオ］ ピリジンが黄色の油状物として得られ、これはさらに直接反応させる。 ｃ） ３−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−［２−（４−メチル−５−チア ゾリル）−エチルチオ］ピリジン 例Ａｃ）に記載された作業方法により、生成物Ｂｂ）から目的化合物が得られ 、これは粗製生成物として晶出なしで直接さらに反応させる。 ｄ） ２−クロロメチル−３−メチル−４−［２−（４−メチル−５−チアゾリ ル）エチルチオ］ピリジンヒドロクロリド Ａｄ）に記載された作業方法により、生成物Ｂｃ） から目的化合物が得られ、これは粗製生成物としてエタノール中に溶かし、直接 さらに反応させる。 Ｃ） ２−クロロメチル−４−｛［（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル） メチル］チオ｝−３−メチルピリジン−ヒドロクロリド ａ） ４−｛［（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチル］チオ｝−２ −ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン ５−（２−フリルメチルチオ）−２−ヒドロキシメチル−３−メチル−ピリジ ン１．５ｇ（６．４ｍｍｏ１）（例Ａｃ）により製造）を、アヤトニトリル４０ ｍｌ中に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチル−メチレンイモニウム−ヨージド（N,N-Dime tyl-methylenimmonium-iodid）１．５ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で ４ｈ撹拌した。アセトニトリルを真空中で留去した後、残留物に水（１０ｍｌ） を添加し、炭酸ナトリウム溶液でｐＨ１０に調節し、酢酸エチルで抽出した（３ ×２０ｍｌ）。合わせた有機相を水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮し、 残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた（ジクロロメタン／メタノー ル／トリエチルアミン４／１／０．１）。目的化合物１．０６ｇ（５７％）が黄 色の油状物として得られた。 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｐｐｍ２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、６ ． １０〜６．１９（ＡＢ−系，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、 ８．２３（ｄ，１Ｈ）。 ジエチルエーテル中に溶かした後、エーテル性の塩酸の添加により目的化合物 は無色の吸湿性のジヒドロクロリドとして得られた。Ｚｅｒｓ．９０℃から。 ｂ） ２−クロロメチル−４−｛［（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル） メチル］チオ｝−３−メチル−ピリジン−ジヒドロクロリド Ａｄ）に記載された作業方法により、例Ｃａ）の化合物から出発して目的化合 物が組成生成物として得られ、これをエタノール中に溶かし、さらに直接反応さ せた。イソプロパノールからの晶出により、結晶性の無色のジヒドロクロリドが 得られた；Ｓｃｈｍｐ．１８５℃から（Ｚｅｒｓ．）。 たとえば例Ａａ）〜Ａｄ）に記載されたと同様の方法で、次の化合物のヒドロ クロリドが得られた。 ２−クロロメチル−３−メチル−４−（２−チエニルメチルチオ）−ピリジン 、２−クロロメチル−３−メチル−４−（３−チエニルメチルチオ）−ピリジン 、２−クロロメチル−３−メトキシ−４−（２−チエニル−メチルチオ）−ピリ ジン、２−クロロメチル−４−（２−チエニルメチルチオ）−ピリジン、２−ク ロロメチル−４−（２−フリルメチルチオ）−ピリジン、２−クロロメチル−４ −［（３，４−ジメトキシ）−２−ピリジニル−メチルチオ）］−３−メチルピ リジ ンおよび２−クロロメチル−４−［２−ピリジニル−２−エチルチオ］−３−メ チルピリジン。 Ｄ） ２−クロロメチル−４−（２−フリルメチルチオ）−３−メトキシピリジ ン−ヒドロクロリド Ａａ）〜Ａｃ）に記載された作業方法により、４−クロロ−３−メトキシ−２ −メチルピリジン−Ｎ−オキシドから出発して、中間生成物の４−（２−フリル メチルチオ）−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジン；Ｓｃｈｍｐ．５ ６〜５８℃が得られた。例Ａｄ）に記載された作業方法による塩化チオニルを用 いた塩素化により、目的化合物がベージュ色の粉末として得られた；Ｓｃｈｍｐ ．１３５℃（Ｚｅｒｓ．）。産業上の利用性 式Ｉの化合物およびその塩のヘリコバクターバクテリア（Helicobacter-Bakte rien）に対する優れた作用は、ヘリコバクターバクテリアに起因する疾患の治療 のための作用物質として人間の医薬への使用が可能である。 従って、本発明のもう一つの対象は、ヘリコバクターバクテリアに起因する疾 患に患っている哺乳類、特にヒトの治療方法である。この方法は、疾患を患う個 体に治療作用量のおよび薬理学的に認容性の量の１種以上の式Ｉの化合物および ／またはその薬理学的に認容性の塩を投与することを特徴とする。 さらに、本発明の対象は、ヘリコバクターバクテリ アに起因する疾患の治療の際に適用するための式Ｉの化合物および薬理学的に認 容性の塩である。 同様に、本発明は、ヘリコバクターバクテリアに起因するような疾患に対抗す るために使用される医薬品の製造の際に式Ｉの化合物およびその薬理学的に認容 性の塩を使用することも包含する。 本発明のもう一つの対象は、ヘリコバクターバクテリアに対抗するための、一 般式Ｉの１種以上の化合物および／またはその薬理学的に認容性の塩を含有する 医薬である。 式Ｉの化合物が有効であると判明したヘリコバクタ−菌株とは、特にヘリコバ クター ピロリ（Helicobacter pylori）菌株が挙げられる。 この医薬品は、公知の、当業者に周知の方法により製造される。医薬品として は、式Ｉの薬理学的に有効の化合物およびその塩（＝作用物質）は、それ自体か または適当な調剤学的助剤と組み合わせて、たとえば錠剤、被覆錠剤、カプセル 剤、エマルション、懸濁液、ゲルまたは溶液の形で使用され、その際、作用物質 含量は有利に０．１〜９５％にある。 所望の医薬形状のためにどの助剤が適しているかは、当業者にはその専門知識 に基づき周知である。溶剤、ゲル形成剤、錠剤助剤および他の作用物質担持剤の 他に、たとえば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味調整剤、保存剤、溶 解助剤、着色剤または浸透促 進剤および複合体生成剤（たとえばシクロデキストリン）が使用される。 この作用物質は、たとえば腸管外（たとえば、静脈内）または特に経口で投与 することができる。 一般に、人間の医療において、この作用物質は約０．２〜５０、有利に１〜３ ０ｍｇ／ｋｇ体重の１日の投与量で、場合により所望の結果を得るために数回、 特に２〜６回の１回量の形で投与される。 この関連で、発明の本質の観点として、特に、式Ｉの化合物（その際、ｎは０ の数を表す）がヘリコバクターバクテリアに対して既に、治療目的を満たす胃酸 分泌抑制を達成するために使用しなければならない用量を下回るような投与量の 投与の際に有効であると判明したことが挙げられる。生物学的試験 式Ｉの化合物は、ヘリコバクター ピロリに対するその作用に関して、Tomoyu ki Iwahi et al（Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1991，490-496）に 記載された方法に従って、寒天（Columbia-agar）（Oxoid）の使用下でおよび４ 日間の培養周期で試験した。試験した化合物について、この場合、次の表２に記 載したＭＩＣ−値を示した（記載された化合物の番号は、明細書中の化合物の番 号と一致する）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３３ 7602−4Ｃ ２３５ 7602−4Ｃ 409/14 ２１３ 7602−4Ｃ 413/14 ２１３ 7602−4Ｃ 417/14 ２１３ 7602−4Ｃ (72)発明者 グルンドラー， ゲルハルト ドイツ連邦共和国 Ｄ―78464 コンスタ ンツ メールスブルガー シュトラーセ ４ (72)発明者 オップファークーフ， ヴォルフガング ドイツ連邦共和国 Ｄ―44801 ボーフム シンケルシュトラーセ 31

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： ［式中、 Ｒ１は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 Ｒ２は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ メチル、完全にまたは主にフッ素により置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、クロロ ジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシまたはＲ ３と一緒になって所望の場合に完全にまたは部分的にフッ素により置換されたＣ₁ 〜Ｃ₂アルキレンジオキシまたはクロロトリフルオロエチレンジオキシを表し、 Ｒ３は水素、完全にまたは主にフッ素により置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ク ロロジフルオロメトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシまた はＲ２と一緒になって所望の場合に完全にまたは部分的にフッ素により置換され たＣ₁〜Ｃ₂アルキレンジオキシまたはクロロトリフルオロエチレンジオキシを表 し、 Ｒ４は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、 Ｒ５は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 Ｒ６は、Ｒ８およびＲ９により置換された複素環式基を表し、これはフラン、チ オフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾ ール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−ト リアゾール、テトラゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−チアジ アゾール、ピリミジンおよびピリジンからなるグループから選択される、 Ｒ７は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 Ｒ８は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロゲン、グアニジノ、 Ｒ１０により置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたは−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２を表し、 Ｒ９は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはハロゲンを表し、 Ｒ１０はヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２を表し、 その際、 Ｒ１１は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたは−ＣＯ−Ｒ１ ３を表し、 Ｒ１２は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、またはその際、 Ｒ１１およびＲ１２は一緒になっておよび双方が結合している窒素原子を含めて 、ピペリジノ−またはモルホリノ基を表し、 Ｒ１３は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 ｍは１〜７の数を表し、 ｎは０または１の数を表し、 ｐは０または１の数を表す］で示される化合物およびその塩。 ２． Ｒ６はＲ８およびＲ９により置換されている複素環式基を表し、この複 素環式基はフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チ アゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾ ール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、１，３，４−チアジアゾール および１，２，４−チアジアゾールからなるグループから選択される請求項１記 載の式Ｉの化合物およびその塩。 ３． Ｒ１は水素原子を表し、 Ｒ２は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、完全にまたは主にフッ 素により置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、またはＲ３と一緒になって完全にま たは部分的にフッ素により置換されたＣ₁〜Ｃ₂アルキレンジオキシを表し、 Ｒ３は水素またはＲ２と一緒になって完全にまたは部分的にフッ素により置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂アルキレンジオキシを表し、 Ｒ４は水素を表し、 Ｒ５は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 Ｒ６はＲ８およびＲ９により置換された複素環式基を表し、この複素環式基はフ ラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾールおよびピリジンからなるグループ から選択され、 Ｒ７は水素を表し、 Ｒ８は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはＲ１０により置換さ れたＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、 Ｒ９は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 Ｒ１０は−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２を表し、その際、 Ｒ１１はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、 Ｒ１２はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、 ｍは１〜３の数を表し、 ｎは０または１の数を表し、 ｐは０の数を表す請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩。 ４． Ｒ１は水素を表し、 Ｒ２は水素またはメトキシを表し、 Ｒ３は水素を表し、 Ｒ４は水素を表し、 Ｒ５は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 Ｒ６はＲ８およびＲ９により置換された複素環式基を表し、この複素環式基はフ ラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾールおよびピリジンからなるグループ から選択され、 Ｒ７は水素を表し、 Ｒ８は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはＲ１０により置換さ れたＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、 Ｒ９は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 Ｒ１０は−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２を表し、 Ｒ１１はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、 Ｒ１２はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、 ｍは１〜３の数を表し、 ｎは０の数を表し、 ｐは０の数を表す請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩。 ５． Ｒ１は水素を表し、 Ｒ２は水素、ハロゲン、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチ ルを表し、 Ｒ３は水素を表し、 Ｒ４は水素を表し、 Ｒ５は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 Ｒ６はＲ８およびＲ９により置換された複素環式基を表し、その複素環式基はフ ラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピロール、オキサゾールおよび ピラゾールからなるグループから選択され、 Ｒ７は水素を表し、 Ｒ８は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、グアニジノ、Ｒ１０により置換されたＣ₁〜Ｃ₄ アルキルまたは−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２を表し、 Ｒ９は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、 Ｒ１０は−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２を表し、 Ｒ１１は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたは−ＣＯ−Ｒ１３を表し、 Ｒ１２は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、 Ｒ１３は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 ｍは１〜３の数を表し、 ｎは０の数を表し、 ｐは０の数を表す請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩。 ６． Ｒ１は水素を表し、 Ｒ２は水素またはメトキシを表し、 Ｒ３は水素を表し、 Ｒ４は水素を表し、 Ｒ５は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 Ｒ６はＲ８およびＲ９により置換された複素環式基を表し、この複素環式基はフ ラン、チオフェン、チアゾールおよびイミダゾールからなるグループから選択さ れ、 Ｒ７は水素を表し、 Ｒ８は水素、グアニジノ、Ｒ１０により置換されたメチルまたは−Ｎ（Ｒ１１） Ｒ１２を表し、 Ｒ９は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、 Ｒ１０は−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２を表し、 Ｒ１１は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたは−ＣＯ−Ｒ１３を表し、 Ｒ１２は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表し、 Ｒ１３は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを表し、 ｍは１または２の数を表し、 ｎは０の数を表し、 ｐは０の数を表す請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩。 ７． 式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎおよ びｐは請求項１記載のものを表す）で示される請求項１記載の式Ｉの化合物およ びその塩の製造方法において、式ＩＩ： ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１記載のものを表す］で示される メルカプトベンズイミダゾールを、ピコリン誘導体ＩＩＩ： ［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｐは請求項１記載のものを表し、Ｘは適当 な脱離基を表す］と反応させ、（ｎ＝１の式Ｉの化合物が所望の最終生成物であ る場合）引き続き得られたｎ＝０の式Ｉの２−ベンズイミダゾリル−２−ピリジ ルメチルースルフィドを酸化しおよび／または場合により塩の形に変換すること を特徴とする式Ｉの化合物およびその塩の製造方法。 ８． 請求項１記載の式Ｉの１種以上の化合物およ び／またはその薬理学的に認容性の塩を含有する医薬。 ９． ヘリコバクターバクテリアに対抗する場合の請求項１記載の式Ｉの化合 物および／またはその薬理学的に認容性の塩の適用。 １０． ヘリコバクターバクテリアに対抗するための医薬の製造のための請求 項１記載の式Ｉの化合物およびその薬理学的に認容性の塩の使用。