PT775692E - Esteres derivados do acido guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxilico - Google Patents

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Hiromichi Fujiwara
Toshiharu Yanagi
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Description

DESCRIÇÃO “Ésteres derivados do ácido guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico” 1. Campo do invento O presente invento refere-se a novos compostos com acção bacteriana, especialmente com uma forte acção bacteriana contra a Helicobacter pylori, aos seus sais farmaceuticamente activos, e a agentes anti-Helicobacter pylori que compreendam um ou mais compostos do presente invento, e também a composições farmacêuticas anti-Helicobacter pylori que compreendam um ou mais compostos do presente invento e veículos farmaceuticamente aceitáveis. O presente invento também se refere a métodos de tratamento de pacientes infectados com Helicobacter pylori que compreendam a administração aos pacientes de uma dose eficaz de um ou mais compostos do invento, e à utilização de um ou mais compostos do invento na preparação de um medicamento para tratamento da Helicobacter pylori. 2. Antecedentes A Helicobacter pylori tem sido assinalada como uma bactéria responsável por lesões de estômago e de duodeno, segundo o relatório de Wallen e Marshal, na Austrália, em 1983 (Lancei ii: 1437-1442 (1983)). Sabe-se que a Helicobacter pylori é um bacilo gram-negativo helicóide microaerófilo, ajusta a sua vida ambiental produzindo urease, vive na túnica mucosa do estômago e do duodeno e provoca repetidamente inflamações ou úlceras.
Foi relatado que o United States Public Health Research Institute apresentou a recomendação de combinar agentes anti-ulcerosos e agentes antibacterianos de extermínio da Helicobacter pylori (Chem. lndust. Daily Rep. Heisei 6.7.18) pois que a Helicobacter pylori é considerada como tendo forte correlação com a crise e recorrência da úlcera péptica.
Os antibióticos como a amoxicilina, cefalexina, clarislomicina (Jap. Clinic, vol. 51, N°12, 1993) e os agentes antibacterianos sintéticos como a offoxacina, ciprofloxano (APMIS, Suppl. 1007-1014, 1992) são compostos já conhecidos para extermínio da Helicobacter pylori c expulsão de bactérias. O uso da minocilina também é conhecido para doenças provocadas pela Helicobacter pylori, como a gastrite (publicação de patente japonesa N° Hei 6-508635 (95/508635)). 2 ?L , . s
86 099 ΕΡ 0 775 692 / PT á* <r'
Também no Japão, ainda que a relação entre Helicobacter pylori e úlcera péptica tenha sido estudada como ponto de partida, surgiu um movimento que investiga o que corresponde ao estudo da Helicobacter pylori com antibióticos combinados como a amoxicilina e omeprazol, lansoprazol, o que engloba a actividade de inibição de uma bomba de protões, e que são usados em clínica como agentes anti-ulceração.
Como a Helicobacter pylori é uma bactéria que produz urease e ajusta o seu ambiente vital com a actividade da urease, tem sido usado um método para resolver o referido problema utilizando compostos com uma acção de inibição contra a referida actividade da urease. Por exemplo, a patente japonesa disponível ao público N° 4-217950/1992, relata que o éster fenílico do ácido aminometil-(ciclo-hexano)-carboxílico inibe a actividade da urease e também inibe a acção da protease, revelando portanto compostos úteis como drogas qúe são "agentes de anti-ulceração. Na referida publicação revela-se composto onde um grupo amino foi substituído por um grupo guanidino, ou um composto com a Fórmula (XIV) seguinte, e relata-se que os compostos acima mencionados mostraram uma taxa de 88,7% de restrição de ulceração em comparação contra a ulceração pelo cloreto de etanol. xrv
H2 N - C - NH - CS —/ H ) CZO—Í -CH2 CS2 CONHOH
NH
Contudo, a referida publicação não é clara quanto à actividade de inibição da urease dos compostos. Como o objectivo do presente invento é apresentar compostos com actividade de inibição da urease, considera-se que os presentes inventores esperam que os compostos acima mencionados tenham actividade de inibição da urease.
Além disso, na patente japonesa disponível ao público N° 7-118153/1995, foi revelado que o composto 2-[4[(3-metoxipropoxi)-3-metilpmdm-2-il]metilsulfmil-lH-benzimidazol, de Fórmula (XV), apresentava actividade de inibição contra a urease.
86 099 ΕΡ 0 775 692 / PT
XV
Como os antibióticos e agentes antibacterianos sintéticos, quando administrados, passam pelo tracto digestivo, são absorvidos no intestino, metabolicamente distribuídos pelo sangue e excretados pelas fezes, quando as referidas drogas passam pelo intestino provocam a extinção de muitas bactérias que vivem nos intestinos e afectam o equilíbrio dás enterobactérias. Devem portanto ser evitadas doses de longo prazo destas drogas. Desejam-se, por consequência, compostos que contenham agentes fortemente antibacterianos e selectivos contra a Helicobacter pylori.
Como a Helicobacter pylori é uma bactéria que vive no estômago, os compostos antibacterianos cuja actividade antibacteriana actua efectivamente no estômago têm a sua actividade bacteriana mais fraca à medida que os compostos se movem do duodeno para o intestino delgado e julga-se que a actividade bacteriana acaba por desaparecer. Um composto chamado cloridrato de benexarte é conhecido como um composto que apresenta estabilidade química no estômago e que se decompõe quando se desloca para o intestino delgado (Progress in Medecine, vol. 6, edição extra N°l, 442 (1986)) e verificou-se que a actividade anti-Helicobacter pylori deste composto era de MIC 25-50 pg/ml (Disease of systema digestorium and helicobacter pylori, P91, Medicai Review).
Os presentes inventores tiveram em consideração os antecedentes acima mencionados e estudaram compostos com actividade antibacteriana específica e efectiva contra a Helicobacter pylori e obtiveram o presente invento. O presente invento apresenta compostos que possuem uma superior capacidade de inibição do crescimento da Helicobacter pylori mas que não apresentam actividade contra esylhiacori, staphylococcus aureus, bactérias resistentes à metaciclina, etc, e com a característica de ser rápida e extremamente decomposta por acção dos enzimas de decomposição no intestino ou no sangue.
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ΕΡ 0 775 692 / PT A patente U.S. N° 4,220,662 apresenta o ácido guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico. A patente U.S. N° 4,348,410 apresenta como seu produto éster um feniléster substituído com um grupo de halogéneo, alcoxi inferior, formilo, (alcanoílo inferior)fenilo ou um grupo de fórmula -(CH2)nCOOR3, que foi um agente anti-ulceração útil como inibidor de protease, onde, na referida fórmula -(CH2)nCOOR3, R3 é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, anisilo ou alcoxicarbonilmetilo e n é 0 a 2. A patente U.S. N° 4,478,995 revela o éster de 6-benziloxi-carbonilfenilo que foi um útil agente de anti-ulceração. Sabe-se também que estes ésteres são enzimas proteolíticos úteis ou agentes anti-ulceração (publicação da patente japonesa N°63-24988/1988, publicação da patente japonesa N° 63-24994/1988, publicação da patente japonesa N° 63-1940/1988, publicação da patente japonesa N° 63-32065/1988, publicação da patente japonesa N° 63-2255/1988, patente japonesa disponível ao público N° 57-48960/1982, publicação da patente japonesa N° 64-2102/1989, publicação da patente japonesa N° 63-46743/1988, publicação da patente japonesa N° 64-2103/1989, publicação da patente japonesa N° 2-4588/1990, publicação da patente japonesa N° 64-2089/1989, publicação da patente japonesa N° 64-2086/1989, publicação da patente japonesa N°64-2084/1989).
Sabe-se além disto que o éster fenílico que esteja substituído com halogéneo, alquilo inferior, ciano, fenilo, benziloxicarbonilo ou fenoxicarbonilo é útil para a Escherichia coli (M. Kato et al., Biol. Pharma. Buli, 16 (2), 120-124 (1993)). 3. Descricão detalhada do invento O presente invento refere-se ao uso de agentes antibacterianos contra a Helicobacter pylori que contenham um éster do ácido guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico que se indica pela Fórmula geral (1-1) seguinte ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. σ-ΐ) H2N-C-:NH-a&-/-co° -Ar'
NE
Na Fórmula (1-1) acima, Ar1 é um grupo fenilo, um grupo bifenilo ou um grupo naftilo, que tenha pelo menos um substituinte escolhido entre o grupo constituído por átomo de
86 099
ΕΡ 0 775 692/PT halogéneo, grupo ciano, grupo nitro, grupo carboxilo, um grupo alquilo com um a dezoito átomos de carbono, um grupo alcoxi com um a dezoito átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com três a dezoito átomos de carbono, um grupo aralquilo com sete a dezoito átomos de carbono, um grupo arilalcenilo com oito a dezoito átomos de carbono, um grupo aralquiloxi com sete a dezoito átomos de carbono, um grupo fenoxi, substituído ou. não substituído, ou um grupo alcoxicarbonilo, substituído ou não substituído, com dois a dezanove átomos de carbono, um grupo aralquiloxicarbonilo, substituído ou não substituído, com oito a dezanove átomos de carbono.
Em maior detalhe, o presente invento proporciona a utilização dos compostos da Fórmula (1-2) seguinte ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como agentes antibacterianos contra a Helicobacter pylori e a utilização de composições farmacêuticas anti-Helicobacter pylori contendo os compostos referidos e veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Ho N - C - NH - CH>
OO - Ar2 a-2)
NH
Na anterior Fórmula (1-2) Ar2 é qualquer grupo escolhido entre o grupo (a) indicado na Fórmula (XI), grupo (b) indicado na Fórmula (XII) ou grupo (c) indicado na Fórmula (ΧΙΠ)
6 86 099
ΕΡ 0 775 692 / PT (a) onde na referida Fórmula (XI), X e Y são escolhidos entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo ou um grupo aralquiloxicarbonilo, substituído ou não substituído, com oito a dezanove átomos de carbono respectivamente, Z é escolhido entre o grupo constituído por átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, grupo ciano, grupo nitro, grupo carboxilo, grupo alcoxi com um a dezoito átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo, substituído ou não substituído, com dois a dezanove átomos de carbono, grupo aralquiloxicarbonilo, substituído ou não substituído, com oito a dezanove átomos de carbono, excepto se X, Y e Z forem todos hidrogénio. (b) \
CXEQ 5. (b) onde na referida Fórmula (XII), R é escolhido entre o grupo constituído pelo grupo cicloalquilo com três a dezoito átomos de carbono, grupo aralquilo com sete a dezoito átomos de carbono, grupo arilalcenilo com oito a dezoito átomos de carbono, grupo aralquiloxi com sete a dezoito átomos de carbono ou grupo fenoxi substituído. (c)
OTD (c) onde na referida Fórmula (ΧΠΙ), X e Y são escolhidos entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo ou grupo alcoxicarbonilo substituído ou não substituído com dois a dezanove átomos de carbono respectivamente, excepto se X e Y forem ambos hidrogénio.
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J^jímsg
Em maior detalhe, o presente invento apresenta compostos com a Fórmula (II) seguinte ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, agentes antibacterianos contra a Helicobacter pylori contendo os referidos compostos do presente invento e composições farmacêuticas anti-Helicobacter pylori contendo os referidos compostos e veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Na Fórmula (II) acima, X e Y são independentemente escolhidos entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo ou um grupo aralquiloxicarbonilo, substituído ou não substituído, com oito a dezanove átomos de carbono respectivamente, Z é escolhido entre o grupo constituído por átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, grupo ciano, grupo nitro, grupo carboxilo. um grupo alcoxi com um a dezoito átomos de carbono, um grupo alcoxicarbonilo, substituído ou não substituído, com dois a dezanove átomos de carbono, um grupo aralquiloxicarbonilo, substituído ou não substituído, com oito a dezanove átomos de carbono, excepto se X e Y e Z forem todos hidrogénio.
Em maior detalhe, o presente invento apresenta a utilização dos compostos de Fórmula (ΠΙ) seguinte ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a utilização de agentes antibacterianos contra a Helicobacter pylori contendo os referidos compostos do presente invento, e a utilização de composições farmacêuticas anti-Helicobacter pylori contendo os referidos compostos e veículos farmaceuticamente aceitáveis.
ΝΞ OH)
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ΕΡΟ 775 692/PT
Na Fórmula (III) acima, R é escolhido entre o grupo constituído pelo grupo cicloalquilo com três a dezoito átomos de carbono, grupo aralquilo com sete a dezoito átomos de carbono, grupo arilalcenilo com oito a dezoito átomos de carbono, grupo aralquiloxi com sete a dezoito átomos de carbono ou um grupo fenoxi substituído.
Em maior detalhe, o presente invento apresenta a utilização dos compostos de Fórmula (IV) seguinte ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como agentes antibacterianos contra a Helicobacter pylori e a utilização de composições farmacêuticas anti-Helicobacter pylori contendo os referidos compostos e veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Na Fórmula (IV) acima, X e Y são escolhidos entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo ou um grupo alcoxicarbonilo, substituído ou não substituído, com dois a dezanove átomos de carbono respectivamente, excepto se X e Y forem ambos hidrogénio.
Os substituintes do grupo fenilo, grupo bifenilo ou grupo naftilo, com pelo menos um substituinte, do éster do ácido guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico do presente invento ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis são adiante descritos mais detalhadamente.
Exemplos de halogéneo incluem cloro, iodo, bromo e flúor.
Como grupo alquilo com um a dezoito átomos de carbono, é preferível um grupo alquilo de um a dez átomos de carbono, mais preferivelmente de um a cinco átomos de carbono, e tanto pode ser um grupo alquilo linear como ramificado, por exemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo i-propilo, grupo n-butilo, grupo i-butilo, grupo t-butilo e outros. 9 86 099
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Como grupo aicoxi com um a dezoito átomos de carbono, é preferível um grupo alcoxi com um a dez átomos de carbono, mais preferivelmente de um a cinco átomos de carbono, e este pode ser um grupo alcoxi quer linear quer ramificado, por exemplo, grupo metoxi, grupo etoxi. grupo n-propoxi e outros.
Como grupo cicloalquilo com três a dezoito átomos de carbono, é preferível um grupo cicloalquilo com três a dez átomos de carbono, por exemplo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclo-hexilo e outros.
Como grupo aralquilo com sete a dezoito átomos de carbono, é preferível um grupo aralquilo com sete a dez átomos de carbono, e este pode ser linear ou ramificado, por exemplo, grupo benzi lo, grupo fenetilo e outros.
Como grupo arilalcenilo com oito a dezoito átomos de carbono, é preferível um grupo arilalcenilo com oito a dez átomos de carbono, e este pode ser linear ou ramificado, por exemplo, grupo estirilo e outros.
Como grupo aralquiloxi com sete a dezoito átomos de carbono, é preferível um grupo aralquiloxi com sete a dez átomos de carbono, por exemplo, grupo benziloxi, grupo fenetiloxi. São adequados como substituintes do grupo fenoxi substituído, e.g., halogéneos, grupo ciano, grupo nitro, grupo carboxilo, grupo alquilo com um a dez átomos de carbono, preferivelmente com um a cinco átomos de carbono, grupo alcoxi com um a dez átomos de carbono, preferivelmente com um a cinco átomos de carbono, grupo tri-halogenometilo ou alcoxicarbonilo com dois a dezanove átomos de carbono, preferivelmente com dois a onze átomos de carbono. E como grupo fenoxi, substituído ou não substituído, podem ser usados o grupo fenoxi, grupo fluorofenoxi, grupo 4-carboxifenoxi, grupo 4-metoxicarbonilfenoxi, grupo 4-etoxicarbonilfenoxi.
Como grupo alcoxicarbonilo, substituído ou não substituído, com dois a dezanove átomos de carbono, é adequado um grupo alcoxicarbonilo, substituído ou não substituído, tendo preferivelmente dois a onze átomos de carbono, podendo ser um grupo alcoxicarbonilo linear ou ramificado. Como substituintes do grupo alcoxicarbonilo substituído, e.g., halogéneos, grupo alcoxi com um a dez átomos de carbono, preferivelmente com um a cinco átomos de carbono, grupo cicloalquilo com três a dezoito átomos de carbono, preferivelmente com cinco a dez
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10 átomos de carbono, halogéneos, e grupo ariloxi, substituído ou não substituído, do qual são substituintes adequados, e.g., grupo alquilo com um a dez átomos de carbono, preferivelmente com um a cinco átomos de carbono, ou grupo alcoxi com um a dez átomos de carbono, preferivelmente com um a cinco átomos de carbono. Os exemplos de grupos alcoxicarbonilo incluem metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propiloxicarbonilo, i-propiloxicarbonilo, ciclopropilmetiloxicarbonilo, ciclobutilmetiloxicarbonilo, (ciclo-hexil)etiloxicarbonilo, (ciclo-hexil)metiloxicarbonilo. (ciclo-hexil)propiloxicarbonilo, n-butil(ciclo-hexil)metiloxicarbonilo, fluorofeniloxipropiloxicarbonilo.
Como aralquiloxicarbonilo, substituído ou não substituído, com oito a dezanove átomos de carbono, é adequado um grupo aralquiloxicarbonilo, substituído ou não substituído, tendo preferivelmente oito a treze átomos de carbono e tem um grupo alquilo, linear ou ramificado, do grupo aralquiloxicarbonilo. Os substituintes adequados do grupo aralquiloxicarbonilo substituído são, e.g.. halogéneos, grupo alquilo com um a dez átomos de carbono, preferivelmente com um a cinco átomos de carbono, grupo alcoxi com um a dez átomos de carbono, preferivelmente com um a cinco átomos de carbono, tri-halogenometilo. Os exemplos de grupos aralquiloxicarbonilo substituído ou não substituído incluem benziloxicarbonilo, fluorobenziloxicarbonilo, clorobenziloxicarbonilo, etilbenziloxicarbonilo, metilbenziloxi-carbonilo, propilbenziloxicarbonilo, t-butilbenziloxicarbonilo, metoxibenziloxicarbonilo, trifluorometilbenziloxicarbonilo, dimetilbenziloxicarbonilo, clorofeniletiloxicarbonilo, metifeniletiloxicarbonilo, feniletiloxicarbonilo, fenilpropíloxicarbonilo.
Como os compostos do presente invento indicados pelas Fórmulas (1-1), (1-2), (Π), (ΙΠ) e (IV) possuem átomos de azoto, respectivamente, os compostos do presente invento podem formar sais de adição com vários ácidos. Estes sais de adição com vários ácidos podem ser quaisquer sais que sejam sais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, podem formar-se o cloridrato, bromato, carbonato, acetato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, oxalato, fumarato, cumarato e outros. Estes vários sais ácidos do presente invento podem ser permutados uns com os outros e, neste caso, é adequada o passo via sal carbonato.
Os ésteres do ácido guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico usados de acordo com o presente invento, indicados na Fórmula (1-1), ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser produzidos por reacção entre o ácido guamdinometil-(ciclo-h.exano)-carboxílico de Fórmula (V), ou os seus derivados reactivos, e os compostos de Fórmula (VI) num solvente adequado. H2N-C-NH - C%
COO-Ar (1-1) onde, na Fórmula (1-1) acima, Ar é um grupo fenilo, grupo bifenilo ou grupo naftilo, com pelo menos um substituinte escolhido entre o grupo constituído por halogéneo, grupo ciano, grupo nitro, grupo carboxilo, grupo alquilo com um a dezoito átomos de carbono, grupo alcoxi com um a dezoito átomos de carbono, grupo cicloalquilo com três a dezoito átomos de carbono, grupo aralquilo com sete a dezoito átomos de carbono, grupo arilalcenilo com oito a dezoito átomos de carbono, grupo aralquiloxi com sete a dezoito átomos' de carbono, grupo fenoxi, substituído ou não substituído, grupo alcoxicarbonilo, substituído ou não substituído, com dois a dezanove átomos de carbono, grupo aralquiloxicarbonilo, substituído ou não substituído, com oito a dezanove átomos de carbono. (VI) HO-Ar
Na Fórmula (VI) acima, Ar é um grupo fenilo, grupo bifenilo ou grupo naftilo, com pelo menos um substituinte escolhido entre 0 grupo constituído por halogéneo, grupo ciano, grupo nitro, grupo carboxilo, um grupo alquilo com um a dezoito átomos de carbono, um grupo alcoxi com um a dezoito átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com três a dezoito átomos de carbono, um grupo aralquilo com sete a dezoito átomos de carbono, um grupo arilalcenilo com oito a dezoito átomos de carbono, um grupo aralquiloxi com sete a dezoito átomos de carbono, um grupo fenoxi, substituído ou não substituído, um grupo alcoxicarbonilo, substituído ou não substituído, com dois a dezanove átomos de carbono, um grupo aralquiloxicarbonilo, substituído ou não substituído, com oito a dezanove átomos de carbono. O solvente adequado para a referida reacção pode ser qualquer solvente que não reaja com os reagentes iniciais. Podem usar-se solventes como o tetra-hidrofurano, dioxano, éter isopropílico, éter etilenoglicoldimetílico, tolueno, xileno, hexano, heptano, octano, éter de
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12 petróleo, dicloroetano, acetonitrilo, dimetilformamida, piridina, trietilamina, dimetilanilina ou suas misturas, e outros.
Como derivados, quando se utiliza o derivado reactivo do composto indicado pela Fórmula (V), podem usar-se, por exemplo, halogeneto de ácido (cloreto, brometo, etc.), éster activo (com p-nitrofenol, etc.), anidrido ácido, anidridos ácidos mistos (com clorocarbonato de etilo, cloreto de acetilo, ácido piválico, POClj, etc.), e 0 produto de reacção com Ι,Γ-sulfmidiimidazolo, Ι,Γ-carbodiimidazoloeoutros.
Podem ser usados agentes de condensação para fazer reagir 0 composto que tem 0 grupo carboxilo livre indicado pela Fórmula (V) com 0 composto indicado pela Fórmula (VI). Como agentes de condensação adequados, podem ser usados, por exemplo, a diciclo-hexilcarbodiimida, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogénio, ácido' toluenossulfónico, cloreto de tionilo, cloreto de fósforo, trifluoreto de boro e outros.
Além disto, 0 derivado da . reacção produzido a partir do composto indicado pela Fórmula (VI) pode reagir com 0 composto indicado pela Fórmula (V) ou com compostos que tenham um grupo carboxilo livre. Neste caso, são exemplos de derivados reactivos do composto indicado pela Fórmula (VI), e.g., 0 derivado clorossulfato que deriva do cloreto de tionilo, ou o éster sulfuroso indicado pela Fórmula (VII).
Ar-O-SO-O-Ar (VII) (Ar na Fórmula (VII) acima é definido como o grupo Ar anteriormente mencionado)
Em maior detalhe, os compostos do presente invento, ou o éster bifenílico do ácido guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico indicado pela Fórmula (Π) ou os seus sais ácidos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser produzidos pela mesma reacção como acima se referiu.
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Na Fórmula (Π) acima, X e Y são escolhidos entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo ou um grupo aralquiloxicarbonilo, substituído ou não substituído, com oito a dezanove átomos de carbono respectivamente, Z é escolhido entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, grupo ciano, grupo nitro, grupo carboxilo, um grupo alcoxi com oito a dezoito átomos de carbono, um grupo alcoxicarbonilo, substituído ou não substituído, com dois a dezanove átomos de carbono, um grupo aralcoxicarbonilo, substituído ou não substituído, com oito a dezanove átomos de carbono, excepto se X, Y e Z forem todos hidrogénio.
Aqueles compostos podem nomeadamente ser produzidos por reacção entre o ácido guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico indicado pela Fórmula (V) ou os seus derivados reactivos, e os compostos indicados pela Fórmula (VIII) num solvente adequado.
(VHO
Na Fórmula (VIII) acima, X e Y são escolhidos entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo ou um grupo aralquiloxicarbonilo. substituído ou não substituído, com oito a dezanove átomos de carbono respectivamente, Z é escolhido entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, grupo ciano, grupo nitro, grupo carboxilo, um grupo alcoxi com oito a dezoito átomos de carbono, um grupo alcoxicarbonilo, substituído ou não substituído, com dois a dezanove átomos de carbono, um grupo aralquiloxicarbonilo, substituído ou não substituído, com oito a dezanove átomos de carbono, excepto se X, Y e Z forem todos hidrogénio.
As condições de reacção, os solventes usados e os derivados reactivos dos compostos indicados pelas Fórmulas (V) e (VHI), podem ser decididos de acordo com os procedimentos acima referidos e a reacção pode ser idêntica à do passo acima mencionado. O éster fenílico do ácido guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, usado de acordo com o presente invento, indicado pela Fórmula (ΙΠ), ou os seus sais ácidos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser produzidos pela reacção seguinte:
(R, da Formula (LII) acima, é definido como o mesmo grupo R anterionnente referido).
Aqueles compostos podem nomeadamente ser produzidos por reacção entre o ácido guamdinomei!l-(ciclo-hexano)-carboxílico indicado pela Fórmula (V) ou os seus derivados reactivos, e os compostos indicados pela Fórmula (IX), num solvente adequado.
-COOK
HoN-C-NE-OS
NE ΈΩ-
W ffs) (R, da Fórmula (IX) acima, é definido como o mesmo grupo R anteriormente referido).
As condições da reacção, os solventes usados e os derivados reactivos dos compostos indicados pelas Fórmulas (V) e (IX), podem ser decididos de acordo com os procedimentos acima referidos e a reacção pode ser idêntica à do passo acima mencionado. O éster naftílico do ácido guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, utilizado de acordo com o presente invento e indicado pela Fórmula (IV), ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser produzidos por reacção entre o ácido guanidinometil-(ciclo-hexano)-
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ΕΡ 0 775 692 / PT 15 carboxílico indicado pela Fórmula (V) ou os seus derivados reactivos, e os compostos indicados pela Fórmula (X) num solvente adequado.
Onde, na referida Fórmula (X), X e Y são escolhidos entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo ou um grupo alcoxicarbonilo, substituído ou não substituído, com dois a dezanove átomos de carbono respectivamente, excepto se X e*Y forem ambos hidrogénio.
As condições reaccionais, os solventes usados e os derivados reactivos dos compostos indicados pelas Fórmulas (V) e (X) para a reacção, podem ser decididos de acordo com os procedimentos acima referidos e a reacção pode ser idêntica à do passo acima mencionado.
Além disto, nas Fórmulas (Π) e (VIII) acima, as posições de substituição do anel benzeno com o substituinte Z podem ser quaisquer posições orto, meta e para. Na Fórmula (IV) acima, a posição de ligação entre COO- e o grupo naftilo é a primeira posição ou a segunda posição do grupo naftilo. E as posições dos substituintes X e Y podem ser quaisquer das restantes do grupo naftilo. E como os compostos de Fórmula (V) usados como reagentes de partida também incluem sais de adição ácida, estes sais de adição ácida são idênticos aos sais farmaceuticamente aceitáveis acima mencionados.
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Como compostos indicados pelas Fórmulas (1-1), (1-2), (II), (III), (IV), incluem-se respectivamente o anel ciclo-hexano, o seu grupo guanidinometilo e o seu grupo carbonilo podem ser ligados com o tipo trans e com o tipo cis nos extremos do anel do ciclo-hexano, e os compostos do presente invento, acima mencionados, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem ambos estes tipos de compostos, sendo preferível o tipo trans. Este isómero geométrico depende do composto indicado pela Fórmula (V) usado como reagente de partida. O presente invento também se refere a métodos de tratamento de pacientes infectados com Helicobacter pylori, compreendendo a administração ao paciente de uma dose efectiva de um ou mais compostos do presente invento, e ao uso de um ou mais compostos do presente invento para preparar os seus agentes de tratamento. A dose para administração oral dos agentes antibacterianos do presente invento, que é decidida de acordo com o paciente e os sintomas, pode ser 10-200 mg/dose e, de acordo com os sintomas, pode ser administrada duas ou três vezes por dia. Nessa altura, as suas formas farmacêuticas podem ser quaisquer formas administráveis oralmente, por exemplo, comprimidos, peletes, pós, grânulos, cápsulas, xaropes ou outras soluções. Por exemplo, essas preparações podem ser produzidas por referência à descrição segundo as regras gerais farmacêuticas da Farmacopeia Japonesa.
Os excipientes para obter preparações sólidas podem por exemplo ser sacáridos, como a sacarose, lactose, manitol, glucose, amido e derivados do amido, celulose cristalina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, hidrogenofosfato de cálcio, sulfato de cálcio, lactato de cálcio, citrato de cálcio, éster alifático de sacarose, grupo de polioxietileno-polioxipropilenoglicol e outros. Os agentes de desintegração podem ser tais como amido, carbonato de cálcio, carmelose e os seus sais e outros. Os agentes de aglutinação podem ser tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, grupo de macrogol, goma arábica, gelatina, amido e outros. Os agentes abrilhantadores podem ser tais como talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, sílica coloidal, ácido esteárico, grupo das ceras, óleos endurecidos, grupo do polietilenoglicol e outros. O agente solução para preparar agentes de suspensão, como os agentes liofóbicos, inclui a goma arábica, goma de xantano, gelatina, ácido algínico de sódio, Borbitol, glicerina, açúcar de cana ou derivados da celulose como a carmelose de sódio, metilcelulose e outros. E os agentes conservantes podem ser tais como ácido benzóico, grupo éster do ácido paraoxibenzóico e outros.
Os agentes edulcorantes podem ser tais como sacarose, sacarina de sódio, sorbitol e outros. Os agentes aromatizantes podem ser tais como ácido cítrico, óleo de hortelã-pimenta, óleo de eucalipto e outros. A acção anti-bacteriana dos compostos do presente invento é a seguir examinada. 1. A Concentração Mínima Inibitória (MIC) foi medida de acordo com o método-padrão da Japanese Chemotherapy Academy (Chemoterapy, 29: 76-79, 1981). 1) Mclodos de Medição da Sensibilidade A sensibilidade foi medida com diluição em placa de ágar usando ágar Brain-Heart Infusion (Difco Co.) a que se juntou 0,1% de ciclodextrina. 2) Sucessão de Concentrações de Agentes Anti-bacterianos A sucessão de concentrações preparadas foi de 25, 12,5, 6,25, 3,13, 1,56, 0,78, 0,39, 0,20, 0,10, 0,05, 0,025 e 0,0125 pg/ml.
Prepararam-se soluções, a 10.000 pg/ml, dos compostos obtidos nos exemplos do presente invento, dissolvendo-os em dimetilsulfóxido. As soluções são diluídas com água destilada esterilizada até 250, 125, 62,5, 31,3, 15,6, 7,8, 3,9, 2,0, 1,0, 0,5, 0,25 e 0,125 pg/ml. A 1 ml de cada uma destas soluções assim preparadas, juntaram-se, após esterilização, 9 ml do meio de medição da sensibilidade, mantido a 50°C, e misturou-se bem. A mistura foi usada numa placa para medir a sensibilidade. 3) Solução Bacteriana para Inoculação
Usou-se o meio de ágar Brain Heart Infusion (Difco. Co.), a que se juntou 0,1% de ciclodextrina, como meio de crescimento de bactérias, cultivou-se sob micro-ar a 37°C durante três dias e o seu número de bactérias foi ajustado até cerca de 106/ml. Isto foi usado como solução bacteriana para inoculação.
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ΕΡ 0 775 692 / PT 4) Método de Inoculação de Bactérias O meio foi aplicado em cada quadrado, cerca de 2 cm, com ansa de linha nicrómica. 5) Período e Temperatura da Cultura O meio foi cultivado sob micro-ar durante três dias a 37°C. 6) Avaliação A concentração mínima que foi capaz de inibir completamente o crescimento do meio foi considerada como valor de MIC. 2. Foram medidas a Concentração Mínima Inibitória (MIC) e a Concentração Mínima de Esterilização das Bactérias (MBC) contra a Helicobacter pylori, de acordo com a diluição média do líquido.
Prepararam-se soluções, a 1.000 pg/ml, dos compostos obtidos nos exemplos do presente invento, dissolvendo-os em dimetilsulfóxido (DMSO) e juntou-se água destilada às soluções para preparar um duplo sistema de diluições (200, 100,0,05 pg/ml). Foi adicionado 1 ml do caldo Brain-Heart Iníusion (Difco Co.), a que se juntou 0,1% de ciclodextrina e que foi depois preparado a uma concentração dupla, a 1 ml de cada uma das soluções em DMSO e depois misturado. Foram adicionados 10 μΐ da solução bacteriana Helicobacter pylori, cultivada a 37°C durante três dias e depois diluída e preparada com o meio líquido acima mencionado, às misturas para ajustar o volume até 105 CFU/ml. A mistura foi cultivada num incubador multi-gás (10% CO2, 5% O2, 85% N2) a 37°C durante três dias e foram medidas, como valores de MIC, as concentrações mínimas dos compostos às quais não se reconhecia, à vista desarmada, o desenvolvimento.
Após a avaliação de MIC, juntaram-se respectivamente 100 μΐ de cada composto, em cada tubo de ensaio, a 4 ml do novo meio líquido. Depois de cultivados pelo mesmo método acima mencionado, mediram-se, como valores de MBC, as concentrações mínimas dos compostos às quais não se reconhecia, à vista desarmada, 0 desenvolvimento. O presente invento será agora descrito mais especificamente por vários exemplos. Os seguintes exemplos não limitam o presente invento.
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4. Melhores Modos Operatórios do Invento
Pelo mesmo processo acima referido, mediu-se a concentração mínima inibitória (MIC) dos seguintes compostos já bem conhecidos, como amostras comparativas, diferentes dos compostos dos exemplos.
Composto 1: ácido trans-4-guanidinometil(ciclo-hexano)-carboxílico, (4-fenilfeniléster), cloridrato
Composto 2: ácido trans-4-guanidinometil(ciclo-hexano)-carboxílico, (2-fenilfeniléster), cloridrato
Composto 3: ácido trans-4-guanidinometil(ciclo-hexano)-carboxílico, (1-naftiléster), cloridrato
Composto 4: ácido trans-4-guanidinometil(ciclo-hexano)-carboxílico, (2-naftiléster), cloridrato
Enquanto que os Compostos 5, 6 e 7 são bem conhecidos como inibidores da protease, aqueles compostos, inesperadamente, possuem actividade antimicrobiana contra a Helicobacter pylori. Foram portanto usados como compostos para os exemplos comparativos.
Cada um desses compostos está indicado a seguir.
Composto 5:
Composto 6:
H2N-C
2H5
NH
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Composto 7:
Έ.Ί ΊΝ - C-NH - CS
:oo
NH *
Os valores de MIC dos compostos obtidos nos Exemplos 1-26 e os Compostos 1 e 2 estão, indicados no Quadro 1, os valores de MIC dos compostos dos Exemplos 28-30 e os Compostos 3 e 4 estão indicados no Quadro 2, os valores de MIC dos compostos dos Exemplos 31-37 e os Compostos 5-7 estão indicados no Quadro 3, e os valores de MIC dos compostos dos Exemplos 36-45 estão indicados no Quadro 6.
Como comparação, mediram-se os MIC da ofroxacina e da amoxicilina e os resultados estão indicados nos Quadros 1, 3, 6.e 7. Mediram-se também, de acordo com o método-padrão da Japanese Chemotherapy Academy, as actividades anti-bacterianas contra a Escherichia coli dos compostos dos Exemplos 1-37 e dos Compostos 1-7. Os resultados estão indicados respectivamente nos quadros correspondentes.
As actividades anti-bacterianas do Composto 1 e do composto preparado no Exemplo 4, foram medidas usando o meio com 7% de sangue desfibrado de cavalo, produto existente no mercado, em vez de 0,1% de ciclodextrina usada como meio de avaliação da sensibilidade para determinar a actividade anti-bacteriana. Como resultado, os valores de MIC foram >25 pg/ml e >25 pg/ml respectivamente.
Para referência, o valor de MIC do cloridrato de benexarte foi >100 pg/ml.
Além disso, foi medido cada valor de MBC dos compostos dos Exemplos 1, 2, 7, 13-20, 22-25 e Composto 1 contra estirpes de segregação clínica, de acordo com o método acima referido. Cada resultado está indicado no Quadro 4.
Além disso, mediram-se MIC e MBC dos compostos do Exemplo 13,14 e 15, usando o meio líquido, estando os resultados indicados no Quadro 5. 21 86 099
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Mediram-se as MIC dos compostos dos Exemplos 2, 35, 7, 13, 16, 20, 40 e 44. Os resultados estão indicados no Quadro 7.
Exemplo 1
Arrefecendo com gelo, juntaram-se 0,98 g de cloreto de tionilo, gota a gota, a uma mistura de 4,00 g de benzoato de 4-(4-hidroxifenil)etilo, 1,31 g de piridina e 30 ml de tetra-hidrofuruno Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e obtiveram-se cristais. Juntaram-se 30 ml de piridina seca aos cristais e arrefeceu-se a mistura com gelo. Juntaram-se 1,77 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar esta mistura durante a noite à temperatura ambiente, conccntrou-se a mistura sob pressão reduzida. Depois de se juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Lavados com acetona, obtiveram-se 3,98 g de cristais em bruto. Foram purificados por recristalização em etanol. Obtiveram-se 2,57 g de ácido trans-4-guanidinometil(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-(4-etoxicarbonilfenil)feniléster], cloridrato. pf 211-213°C; RMN (DMSO-dô) δ 0,8-3,3 (12H,m), 6,8-8,2 (14H,m).
Exemplo 2
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 1,11 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 5,68 g de benzoato de 4-(4-hidroxifenil)benzilo, 1,48 g de piridina e 50 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 30 ml de piridina seca ao produto oleoso e a mistura oleosa foi arrefecido com gelo. Juntaram-se 2,00 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida.. Depois de agitar esta mistura durante a noite à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 3,95 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-(4-benziloxicarbonilfenil)femléster], cloridrato. pf 198-201°C; RMN (DMSO-dô) δ 0,8-3,3 (12H,m), 5,41 (2H,s), 7,0-8,3 (18H,m).
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Ο valor de MIC contra Bacillus subtilis ATCC 6633 medido de acordo com o método-padrão da Japanese Chemotherapy Academy foi >25 pg/ml.
Exemplo
Arrefecendo com gelo. juntaram-se gota a gota 1,67 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 6,98 g de 4-(4-bromofenil)fenol, 2,21 g de piridina e 50 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obtiveram-se cristais. Juntaram-se 30 ml de piridina seca aos cristais e arrefeceu-se a mistura com gelo. Juntaram-se 3,00 g de ácido trans-4-guanidinometil(ciclo-hexano)carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Lavaram-se com acetona e obtiveram-se 5,90 g de cristais em bruto. Os cristais em bruto foram dispersos em 50 ml de etanol, recolhidos por filtração e lavados com etanol e depois com acetona. Obtiveram-se 5,67 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexanoj-carboxílico, [4-(4-bromofenil)feniléster], cloridrato. pf 233-235°C; RMN (DMSO-cL) δ 0,7-3,2 (12H,m), 7,0-8,2 (13H,m).
Exemplo 4
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 0,89 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 3,00 g de 4-(4-metoxifenil)fenol, 1,19 g de piridina e 50 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 30 ml de piridina seca ao produto oleoso e arrefeceu-se com gelo a mistura oleosa. Juntaram-se 1,61 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura oleosa sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 2,44 g de ácido trans-4-guanidinometil(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-(4-metoxifenil)feniléster], cloridrato. pf 217-220°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,8-3.3 (12H,m), 3,80 (3H,s), 6,7-8,2 (13H,m).
Exemplo 5
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 1,67 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 5,73 g de 2-cloro-4-fenilfenol, 2,22 g de piridina e 50 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 30 ml de piridina seca ao produto oleoso e arrefeceu-se com gelo a mistura oleosa. Juntaram-se 3,00 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 5,30 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, (2-cloro-4-fenilfeniléster], cloridrato. pf 186-188°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,8-3.3 (12H,m), 7,0-7,9 (12H,m), 8,07 (lH,t largo).
Exemplo 6
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 1,11 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 3,64 g de 4-(4-cianofenil)fenol, 1,48 g de piridina e 50 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 30 ml de piridina seca ao produto oleoso e arrefeceu-se com gelo a mistura oleosa. Juntaram-se 2,00 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura oleosa, sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 3,17 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-(4-cianofenil)feniléster], cloridrato. pf207-209°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,8-3,4 (12H,m), 7,1-8,3 (13H,m).
Exemplo 7
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 0,15 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 0,50 g de 4-(4-clorofenil)fenol, 0,19 g de piridina e 20 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração
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ΕΡ 0 775 692 / PT os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 20 ml de piridina seca ao produto oleoso e arrefeceu-se com gelo a mistura oleosa. Juntaram-se 0,26 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura oleosa, sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 0,43 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-(4-clorofeni 1)feniléster], cloridrato. pf 218-220°C; RMN (DMSO-dó) δ 0,7-3,2 (12H,m), 6,9-8,2 (13H,m).
Exemplo 8
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 1,44 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 7,00 g de 3-fenilsalicilato, benziléster, 1,92 g de piridina seca e 30 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 30 ml de piridina seca ao produto oleoso e arrefeceu-se com gelo a mistura oleosa. Juntaram-se 2,46 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite arrefecendo com gelo, concentrou-se a mistura oleosa, sob pressão reduzida, juntou-se acetona e agitou-se. O seu sobrenadante foi removido por decantação e juntou-se de novo acetona. A solução foi agitada durante a noite, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 2,13 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [2-benziloxicarbonil-6-fenilfeniléster], cloridrato. pf 81-85°C; RMN (DMSO-dó) δ 0,6-3,2 (12H,m), 5,28 (2H,s), 6,7-8,2 (18H,m).
Exemplo 9
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 0,56 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 3,01 g de 3-fenilsalicilato, (4-fluorobenziléster), 0,74 g de piridina e 20 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 20 ml de piridina seca ao produto oleoso e arrefeceu-se com gelo a mistura oleosa. Juntaram-se 1,00 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a
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noite arrefecendo com gelo, concentrou-se a mistura oleosa, sob pressão reduzida. Depois de juntar éter isopropílico ao resíduo e agitar, o sobrenadante foi removido por decantação. Juntaram-se 80 ml de água à solução e 0,45 g de hidrogenocarbonato de potássio, arrefecendo com gelo, e agitou-se durante a noite arrefecendo com gelo. Depois de juntar 80 ml de etanol à solução, arrefecendo com gelo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se sucessivamente com água, etanol e acetona. Obtiveram-se 0,45 g de carbonato e juntou-se o carbonato a metanol. Juntaram-se 0,08 g de ácido metanossulfónico à mistura, arrefecendo com gelo, e concentrou-se sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo e de agitar, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Obtiveram-se 0,42 g de ácido trans-4-guanidinometil(ciclo-hexano)-carboxílico, [2-(4-fluorobenziloxicarbonil)-6-fenilfeniléster], metanossulfonato. pf 198-200°C; RMN (DMSO-cL) δ 0,5-3,2 (12H,m), 2,48 (3H,s), 5,28 (2H,s), 6,6-7,8 (15H,m), 7,92 (lH,d), 8,04 (lH,d).
Exemplo 10
Arrefecendo com gelo, agitou-se uma mistura de 1,80 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, 3,37 g de 5-bromo-3-fenilsalicilato, (4-fluorobenziléster), e 30 ml de piridina. Depois de juntar à mistura 1,73 g de N,N'-(diciclo-hexil)carbodiimido, a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Juntaram-se 30 ml de água ao resíduo e 0,80 g de hidrogenocarbonato de potássio, arrefecendo com gelo. Depois de juntar 80 ml de etanol à solução, arrefecendo com gelo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados que se lavaram, sucessivamente, com água, etanol e acetona. Obtiveram-se 3,79 g de carbonato. Juntaram-se 0,69 g de carbonato a metanol e juntaram-se 0,12 g de ácido metanossulfónico à mistura, arrefecendo com gelo. Filtraram-se algumas substâncias insolúveis e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo e de agitar, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Lavaram-se com acetona e recolheram-se 0,36 g de cristais em bmto. Os cristais em bruto foram dispersos em isopropanol, recolhidos por filtração e lavados com isopropanol. Obtiveram-se 0,22 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-bromo-2-(4-fluorobenziloxicarboml)-6-fenilfeniléster], metanossulfonato. pf 206-208°C; RMN (DMSO-da) δ 0,5-3,2 (12H,m), 2,48 (3H,s), 5,31 (2H,s), 6,5-7,7 (14H,m), 7,81 (lH,d), 8,09 (lH,d).
86 099 ΕΡ 0 775 692 / PT 26
Exemplo 11
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 0,67 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 2,68 g de 2,4-dicIoro-6-fenilfenol, 0,89 g de piridina e 20 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Juntaram-se 20 ml de piridina seca ao resíduo e arrefeceu-se com gelo a mistura. Depois de juntar acetona, o sobrenadante foi removido por decantação e juntou-se de novo acetona. A solução foi agitada e recolheram-se por filtração os cristais precipitados que se lavaram com acetona. Os cristais em bruto foram dispersos em isopropanol, recolhidos por filtração e lavados com isopropanol. Obtiveram-se 0,39 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, (2,4-dicloro-6-fenilfeniléster), cloridrato. pf 199-200°C; RMN (DMSO-d*) δ 0,7-3,2 (12H,m), 6,9-8,1 (12H,m).
Exemplo 12
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 0,59 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 2,37 g de 2,6-dicloro-4-fenilfenol, 0,78 g de piridina seca e 20 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Juntaram-se 20 ml de piridina seca ao resíduo e arrefeceu-se com gelo. A mistura arrefecida juntaram-se 1,06 g de ácido trans-4-gunidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato. Depois de agitar durante a noite arrefecendo com água, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Juntou-se acetona, agitou-se, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Os cristais em bmto foram dispersos em isopropanol, recolhidos por filtração e lavados com isopropanol. Obtiveram-se 0,35 g de ácido trans-4-guanidmometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, (2,6-dicloro-4-fenilfeniléster), cloridrato. pf 169-173°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,7-3,2 (12H,m), 6,9-8,1 (12H,m).
Exemplo 13
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 1,11 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 5,95 g de 4-(4-hidroxifeniI)benzoato, (4-metilbenziléster), 1,48 g de piridina e 30 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Juntaram-se 30 ml de piridina seca ao resíduo e arrefeceu-se com gelo a mistura residual. Juntaram-se 2,00 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Os cristais foram dispersos em isopropanol, recolhidos por filtração e lavados com isopropanol. Obtiveram-se 3,19 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(4-metilbenziloxi-carbonil)fenil]feniléster], cloridrato. pf 171-173°C; RMN (DMSO-dó) δ 0,6-3,3 (12H,m), 2,31 (3H,s), 5,30 (2H,s), 6,7-8,4 (17H,m). O valor de MIC contra o Bacillus subtilis ATCC 6633, medido de acordo com o método-padrão da Japanese Chemotherapy Academy, foi >25 pg/ml.
Exemplo 14
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 1,11 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 6,35 g de 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (4-clorobenziléster), 1,48 g de piridina e 30 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Juntaram-se 30 ml de piridina seca ao resíduo e arrefeceu-se com gelo a mistura. Juntaram-se 2,00 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Os cristais em bruto foram dispersos em isopropanol, recolhidos por filtração e lavados com isopropanol. Obtiveram-se 1,08 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(4-clorobenziloxicarboniI)fenil]-feniléster], cloridrato. pf 179-182°C; RMN (DMSO-d*) Ô 0,6-3,3 (12H,m), 5,34 (2H,s), 6,7-8,5 (17H,m). O valor de MIC contra o Bacillus subtilis ATCC 6633, medido de acordo com o método-padrão da Japanese Chemotherapy Academy, foi >25 pg/ml.
Exemplo 15
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 1,11 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 6,02 g de 4-(4-hidroxifeniI)benzoato, (4-fluorobenziléster), 1,48 g de piridina e 50 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obtevc-se um produto oleoso. Juntaram-se 30 ml de piridina seca ao produto oleoso e arrefeceu-se a mistura oleosa, com gelo. Juntaram-se 2,00 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexanoi-carboxilico. cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Os cristais foram dispersos em isopropanol, recolhidos por filtração e lavados com isõpropanol. Obtiveram-se 3,22 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(4-fluorobenziloxicarbonil)fenil]feniléster], cloridrato. pf 178-180°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,7-3,3 (12H,m), 5,36 (2H,s), 6,8-8,6 (17H,m). O valor MIC contra o Bacillus subtilís ATCC 6633, medido de acordo com o método-padrão da Japanese Chemotherapy Academy, foi de 25 pg/ml.
Exemplo 16
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 1,11 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 6,73 g de 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (4-t-butilbenziléster), 1,48 g de piridina e 50 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 30 ml de piridina seca ao produto oleoso e arrefeceu-se a mistura oleosa com gelo. Juntaram-se 2,00 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Os cristais em bruto foram dispersos em isopropanol, recolhidos por filtração e lavados com isopropanol. Obtiveram-se 1,81 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(4-t-butilbenziloxicarbonil)fenil]feniléster], cloridrato. pf 186-187°C; RMN (DMSO-d<>) δ 0,7-3,3 (21H,m), 5,36 (2H,s), 6,8-8,5 (17H,m).
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ΕΡ 0 775 692 / PT 29 Ο valor de MIC contra o Bacillus subtilis ATCC 6633, medido segundo o método-padrão da Japanese Chemotherapy Academy, foi >25 pg/ml.
Exemplo 17
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 1,11 g de cloreto de tíonilo a uma mistura de 6.25 g de 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (4-metoxibenziléster), 1,48 g de piridina e 50 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 30 ml de piridina seca à mistura oleosa e arrefeceu-se com gelo. Juntaram-se 2,00 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Os cristais em bruto foram dispersos em isopropanol, recolhidos por filtração e lavados com isopropanol. Obtiveram-se 3,62 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(4-metoxibenziloxicarbonil)fenil]feniléster], cloridrato. pf 180-183°C; RMN (DMSO-dô) δ 0,6-3,4 (12H,m), 3,75 (3H,s), 5,30 (2H,s), 6,7-8,5 (17H,m). O valor de MIC contra o Bacillus subtilis ATCC 6633, medido segundo o método-padrão da Japanese Chemotherapy Academy, foi de 25 pg/ml.
Exemplo 18
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 1,11 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 6,03 g de 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (2-fluorobenziléster), 1,48 g de piridina e 50 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 30 ml de piridina seca à mistura oleosa e arrefeceu-se com gelo. Juntaram-se 2,00 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Os cristais em bruto foram dispersos em isopropanol, recolhidos por filtração e lavados com
86 099 ΕΡ 0 775 692 / PT
30 isopropanol. Obtiveram-se 2,93 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(2-fluorobenziloxicarbonil)fenil]feniléster], cloridrato. pf 180-183°C; RMN (DMSO-dô) δ 0,6-3,3 (12H,m), 5,45 (2H,s), 6,8-8,5 (17H,m). O valor de MIC contra o Bacillus subtilis ATCC 6633, medido segundo o método-padrão da Japanese Chemotherapy Academy. foi >25 pg/ml.
Exemplo 19
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 1,11 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 4,80 g de 4-(4-hidroxifenil)benzoato, isopropiléster, 1,48 g de piridina e 50 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 30 ml de piridina seca ao produto oleoso e arrefeceu-se a mistura oleosa com gelo. Juntaram-se 2,00 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 2,07 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-(4-isopropiloxicarbonil)fenil]feniléster], cloridrato. pf 188-190°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,6-3,3 (18H,m), 5,20 (lH,quint), 6,8-8,5 (13H,m).
Exemplo 20
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 1,11 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 6,95 g de 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (4-trifluorometil-benziléster), 1,48 g de piridina e 50 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 30 ml de piridina seca ao produto oleoso e arrefeceu-se a mistura oleosa com gelo. Juntaram-se 2,00 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Os cristais em bruto foram dispersos em isopropanol, recolhidos por 31 86 099
ΕΡ 0 775 692 / PT filtração e lavados com isopropanol. Obtiveram-se 3,20 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(4-tníluorometilbenziloxicarbonil)fenil]fenilésterj, clondrato. pf 188-190°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,6-3,4 (12H,m), 5,50 (2H,s), 6,9-8,5 (17H,m). O valor de MIC contra o Bacillus subtilis ATCC 6633, medido segundo o método-padrão da Japanese Chemotherapy Academy, foi >25 pg/mi.
Exemnlo 21 .Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 0,14 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 0,50 g de 4-(4-nitrofenil)fenol, 0,18 g de piridina seca e 5 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Juntaram-se 5 ml de piridina seca ao resíduo e arrefeceu-se a mistura com gelo. Juntaram-se 0,25 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, clondrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite arrefecendo com gelo, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Os cristais em bruto foram dispersos em isopropanol, recolhidos por filtração e lavados com isopropanol. Obtiveram-se 0,12 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-(4-nitrofenil)feniléster], clondrato. pf 174-177°C; RMN (DMSO-dó) δ 0,7-3,2( 12H,m), 6,8-8,7 (13H,m).
Exemplo 22
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 0,83 g de cloreto de tionilo a uma mistura de 4,3 5g de 4-(4-hidroxifeniI)benzoato, (ciclo-hexil)metiléster), 1,1 lg de piridina seca e 30ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Juntaram-se 30 ml de piridina seca ao resíduo e arrefeceu-se a mistura com gelo. Juntaram-se l,50g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite arrefecendo com água, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 2,85g de cristais em bmto. Os cristais em bruto foram dispersos em isopropanol, recolhidos por filtração e lavados
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ΕΡ 0 775 692 / PT 32 com isopropanol. Obtiveram-se 2,44 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-(4-(ciclo-hexil)metiloxicarbonil)feniléster], cloridrato. pf 192-196°C; RMN (DMSO-dô) δ 0,5-3,3 (12H,m), 4,10 (2H,d), 6,9-8,5 (13H,m). O valor de MIC contra o Bacillus subtilis ATCC 6633, medido segundo o método-padrão da Japanese Chemotherapy Aoade.my, foi de 25 μg/ml.
Exemplo 23
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 0,30g de cloreto de tionilo a uma mistura de 2,00g de 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)benzoato, (4-metilbenziléster), 0,40g de piridina seca e lOml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Juntaram-se lOml de piridina seca ao resíduo e arrefeceu-se a mistura com gelo. Juntaram-se 0,54g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 0,79g de cristais em bruto. Os cristais em bruto foram dispersos em isopropanol, recolhidos por filtração e lavados com isopropanol. Obtiveram-se 0,60g de ácido trans-4-guamdmometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [2-bromo-4-[4-(4-metilbenziloxicarbonil)fenil]feniléster], cloridrato. pf 135-138°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,6-3,3 (12H,m), 2,33 (3H,s), 5,33 (2H,s), 6,4-8,6 (16H,m). O valor de MIC contra o Bacillus subtilis ATCC 6633, medido segundo o método-padrão da Japanese Chemotherapy Academy, foi >25 μg/ml.
Exemplo 24
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 0,56g de cloreto de tionilo a uma mistura de 3,10g de 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (2,4-dimetilbenziléster), 0,74g de piridina seca e 15ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Juntaram-se 15ml de piridina seca ao resíduo e arrefeceu-se a mistura com gelo. Juntaram-se l,00g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à
86 099 ΕΡ 0 775 692 / PT mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite arrefecendo com água, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Os cristais em bruto foram dispersos em isopropanol, recolhidos por filtração e lavados com isopropanol. Obtiveram-se l,48g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(2,4-dimetilbenziloxicarbonil)-fcniljfcniléster], cloridrato. pf 177-180°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,6-3,3 (18H,m), 5,31 (2H,s), 6,5-8,5 (16H,m). O valor de MIC contra o Bacillus subtilis ATCC 6633, medido de acordo com o método-padrão da Japanese Chemotherapy Academy, foi >25 pg/ml.
Exemplo 25
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 0,19g dé cloreto de tionilo a uma mistura de 1,0lg de 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (2-feniletiléster), 0,25g de piridina seca e lOml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Juntaram-se lOml de piridina seca ao resíduo e arrefeceu-se a mistura com gelo. Juntaram-se 0,3 4g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite arrefecendo com água, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se cristais em bruto. Os cristais em bruto foram dispersos em acetona, recolhidos por filtração e lavados com acetona. Obtiveram-se 0,33g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(2-feniletiloxicarbonil)fenil]feniléster], cloridrato. ♦ pf 192-194°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,7-3,3 (14H,m), 4,49 (2H,t), 6,7-8,4 (18H,m). O valor de MIC contra o Bacillus subtilis ATCC 6633, medido de acordo com o método-padrão da Japanese Chemotherapy Academy, foi >25 pg/ml.
Exemplo 26
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 0,09g de cloreto de tionilo a uma mistura de 0,28g de 4-(4-fluorofenil)fenol, 0,12g de piridina seca e 5ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Juntaram-se 5ml de piridina seca ao resíduo e arrefeceu-se a mistura com gelo. Juntaram-se 0,16g de ácido
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ΕΡ 0 775692/PT 34 trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite arrefecendo com água, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-se acetona ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Os cristais precipitados foram lavados com acetona e obtiveram-se cristais em bruto. Obtiveram-se cristais em bruto. Os cristais em bruto foram dispersos em isopropanol, recolhidos por filtração e lavados com isupropanol. Obtivcram-oe 0,10g de ácido trans-4.-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-(4-fluorofenil)feniléster], cloridrato. pf 193-197°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,8-3,3 (12H,m), 6,6-8,1 (13H,m). O valor de MIC contra o Bacillus subtilis ATCC 6633, medido de acordo com o método-padrão da Japanese Chemotherapy Academy, foi >25 pg/ml.
Exemplo 27
Arrefecendo com gelo, 0,50g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-(4-benziloxicarbonilfenil)feniléster], cloridrato, obtidos no Exemplo 3, foram suspensos em 20ml de água e juntaram-se 0,20g de hidrogenocarbonato de potássio. Agitou-se a mistura durante 3 horas arrefecendo com gelo e depois foi refrigerada durante a noite. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com água e depois com acetona. Obtiveram-se 0,47g de carbonato. O carbonato foi adicionado, em porções, a 30ml de ácido acético, fez-se a adição de hidrogénio sob 0,005g de 10% Pd/C (envolvendo 48,3% de água) à temperatura e pressão normais. Juntaram-se sucessivamente 20ml de água, 20ml de Ν,Ν-dimetilformamida e 0,09g de ácido metanossulfónico e removeu-se por filtração o catalisador. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-se acetona ao resíduo. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com acetona e depois com hexano. Obtiveram-se 0,37g de 4-[4-(trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexil)carboniloxi)fenil]benzoato, metanossulfonato. pf 256-258°C; RMN (DMSO-dô) δ 0,7-3,2 (12H,m), 2,48 (3H,s), 6,6-8,2 (14H,m). O valor de MIC contra o Bacillus subtilis ATCC 6633 e Escherichia coli NHJC-2, medido segundo n método-padrão da Japanese Chemotherapy Academy, foi >25 pg/ml.
Os Exemplos 28 a 37 descrevem a preparação de compostos usados como se reivindicam no presente invento.
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Exemplo 28
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 0,4lg de cloreto de tionilo a uma mistura de l,50g de ácido 6-hidroxi-2-naftóico, etiléster, 0,55g de piridina e 30ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por fllrraçao os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obtiveram-se cristais. Juntaram-se 30ml de piridina seca aos cristais e arrefeceu-se a mistura com gelo. Juntaram-sc 0,74g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, em porções, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois de juntar acetona ao resíduo, recolheram-sc por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se l,03g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, (2,4-dicloro-l-naftiléster), cloridrato.
(llH,m).
Exemplo 29
Suspenderam-se 2,00g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, em 30ml de piridina seca e juntaram-se l,99g de 2,4-dicloro-l-naftol e l,93g de N,N'-(diciclo-hexil)carbodiimido. Agitou-se a mistura durante 4 horas a 40°C. Depois de arrefecer com água, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Os cristais obtidos em bruto foram suspensos em clorofórmio repetidamente por três vezes. Obtiveram-se 2,99g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, (2,4-dicloro-l-naftiléster), cloridrato. pf 208-209°C; RMN (DMSO-dó) δ 0,6-3,3 (12H,m), 7,30 (4H, s largo), 7,5-8,4 (6H,m).
Exemplo 30
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 1,1 lg de cloreto de tionilo a uma mistura de 4,16g de 6-bromo-2-naftol, l,48g de piridina seca e 30ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas arrefecendo com gelo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Juntaram-se 30ml de piridina seca ao resíduo e homogeneizou-se a mistura arrefecendo com gelo. Juntaram-se 2,00g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, em porções, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração
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os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 0,90g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, (6-bromo-2-naítiléster), cloridrato. pf 185-186,5°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,5-3,3 (12H,m), 6,7-8,5 (1 lH,m).
Exemplo 31
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota l,67g de cloreto de tionilo a uma mistura de 4,94g de 4-(ciclo-hexil)fenol, 2,2 lg de piridina e 30ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 30ml de piridina seca ao produto oleoso e arrefeceu-se com gelo. Juntaram-se 3,00g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, em porções, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-se acetona ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 4,52g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, 4-(ciclo-hexil)-feniléster, cloridrato.
(4H,s largo), 7,91 (lH,t largo).
Exemplo 32
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota l,67g de cloreto de tionilo a uma mistura de 5,16g de 4-benzilfenol, 2,21g de piridina e 30ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 30ml de piridina seca ao produto oleoso e arrefeceu-se com gelo. Juntaram-se 3,00g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, em porções, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-se acetona ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 4,74g de cristais em bruto que foram recristalizados em 28ml de 2-propanol. Obtiveram-se 4,23g de ácido trans-4-guanidinometií-(ciclo-hexano)-carboxílico, (4-benzilfeniléster), cloridrato.
(lH,t largo).
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Exemplo 33
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota l,67g de cloreto de tionilo a uma mistura de 5,94g de 4-(l-metil-l-feniletil)fenol, 2,2lg de piridina e 30ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração OS crisiuis precipitados, Conccntrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se nm produto oleoso. Juntaram-se 30ml de piridina seca ao produto oleoso e arrefeceu-se com gelo. Juntaram-se 3.00g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, em porções, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-se acetona ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 4,92g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-( 1 -metil-1 -feniletiljfeniléster], cloridrato. pf 150-151°C; RMN (DMSO-d<0 δ 0,7-3,3 (12H,m), 1,63 (6H,s), 6,89 (2H,d), 7,0-7,4 (1 lH,m), 7,87 (lH,t largo).
Exemplo 34
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota l,67g de cloreto de tionilo a uma mistura de 5,2lg de 4-fenoxifenol, 2,2lg de piridina e 30ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 30ml de piridina seca ao produto oleoso e arrefeceu-se com gelo. Juntaram-se 3,00g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, em porções, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-se acetona ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 4,78g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, (4-fenoxifeniléster), cloridrato. pf 146-149°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,8-3,3 (12H,m), 6,7-7,7 (13H,m), 7,93 (lH,t largo).
Exemplo 35
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 1,18g de cloreto de tionilo a uma mistura de 5,13g de 4-(4-hidroxifeniloxi)benzoato, etiléster, l,57g de piridina e 30ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão
reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 30ml de piridina seca ao produto oleoso e arrefeceu-se com gelo. Juntaram-se l,95g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, em porções, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-se acetona ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona e depois com hexano. Obtiveram-sc 2,95g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexanoi-carboxílico, [4-(4-etoxicarbonil-feniloxi)feniléster], cloridrato. pf 137-140°C; RMN (DMSO-d6) δ 1,33 (3H,t), 0,8-3,3 (12H,m), 4,31 (2H,q), 7,04 (2H,d), 7,14 (4H,s), 7,28 (4H,s largo), 7,98 (2H,d), 8,00 (lH,s largo).
Exemnlo 36 .Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota l,67g de cloreto de tionilo a uma mistura de 5,6 lg de 4-benziloxifenol, 2,2lg de piridina e 30ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obtiveram-se cristais. Juntaram-se 30ml de piridina seca aos cristais e arrefeceu-se a mistura com gelo. Juntaram-se 3,00g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, em porções, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-se acetona ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 4,76g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, (4-benziloxifeniléster), cloridrato. pf 211-212°C; RMN (DMSO-d*) δ 0,8-3,3 (12H,m), 5,07 (2H,s), 6,99 (4H,s), 7,27 (4H,s largo), 7,40 (5H,s), 7,94 (lH,t largo).
Exemplo 37
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota l,67g de cloreto de tionilo a uma mistura de 5,50g de 4-estirilfenol, 2,21g de piridina e 30ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 6 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obtiveram-se cristais. Juntaram-se 80ml de piridina seca aos cristais e arrefeceu-se a mistura com gelo. Juntaram-se 3,00g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, em porções, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-se acetona ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais 39 86 099
ΕΡ 0 775 692 / PT precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 4,89g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, (4-estirilfeniléster), cloridrato. pf 213-216°C; RMN (DMSO-dõ) δ 0,7-3,3 (12H,m), 6,7-8,2 (16H,m).
Exemplo 38
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 0,61g de cloreto de tionilo a uma mistura de 3,41g de 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (3-fenilpropiléster), 0,81 g de piridina e 50ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 30ml de piridina seca ao produto oleoso e arrefeceu-se com gelo. Juntaram-se 1,1 Og de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-se acetona ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Os cristais obtidos foram suspensos em 30ml de 2-propanol, recolhidos por filtração e lavados com 2-propanol e depois com acetona. Obtiveram-se l,75g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexanoj-carboxílico, [4-[4-(3-fenilpropiloxicarbonil)fenil]feniléster], cloridrato. pf 180-185°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,8-3,3 (16H,m), 4,30 (2H,t), 6,8-9,0 (18H,m).
Exemplo 39
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 0,56g de cloreto de tionilo a uma mistura de 3,27g de 4-(4-hidroxifenil)benzoato, [3-(4-fluorofeniloxi)propiléster], 0,74g de piridina e 50ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obtiveram-se cristais brancos. Juntaram-se 30ml de piridina seca aos cristais brancos e arrefeceu-se a mistura com gelo. Juntaram-se l,00g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-se acetona ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Os cristais obtidos foram suspensos em 30ml de 2-propanol, recolhidos por filtração e lavados com 2-propanol e depois com acetona. Obtiveram-se l,59g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-[3-(4-fluorofeniloxi)propiloxicarbonil]fenil]-feniléster], cloridrato.
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ΕΡ 0 775 692 / PT 40 pf 175-183°C; RMN (DMSO-dft) δ 0,8-3,3 (14H,m), 4,21 (2H,t), 4,47 (2H,t) 6,8-8,7 (17H,m).
Exemplo 40
Arrefecendo com gelo, juntaiain-sc gota a gota 0,56g de cloreto de tionilo a uma mistura de 3,03g de 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (2-(ciclo-hexil)etiléster), 0,74g de piridina e 50ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 30ml de piridina seca ao produto oleoso e arrefeceu-se com gelo. Juntou-se l,00g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, recolheram-sé por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com piridina e depois com acetona. Os cristais obtidos foram suspensos em 30ml de 2-propanol, recolhidos por filtração e lavados com 2-propanol e depois com acetona. Obtiveram-se l,77g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-[2-(ciclo-hexil)etiloxicarbonil]-feniljfeniléster], cloridrato. pf 192-205°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,7-3,3 (25H,m), 4,31 (2H,t), 6,9-9,0 (13H,m).
Exemplo 41
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 0,28g de cloreto de tionilo a uma mistura de 1,7 lg de 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (trans-4-n-butil-(ciclo-hexil)metiléster), 0,37g de piridina e 30ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 30ml de piridina seca ao produto oleoso e arrefeceu-se com gelo. Juntaram-se 0,5 Og de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-se acetona ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Os cristais obtidos foram suspensos em 30ml de 2-propanol, recolhidos por filtração e lavados com 2-propanol e depois com acetona. Obtiveram-se 0,43g de ácido trans-4-guanidinometil(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(trans-4-n-butil-(ciclo-hexil)metiloxicarbonil)-feniljfeniléster], cloridrato. pf 191-196°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,4-3,3 (31H,m), 3,9-4,4 (2H,m), 6,9-8,7 (13H,m). 41 86 099
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Exemplo 42
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 5,55g de cloreto de tionilo a uma mistura de 29,72g de 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (2-metilbenziléster), 7,38g de piridina e 150ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se um produto oleoso. Juntaram-se 80ml de piridina seca ao produto oleoso e
arrefeceu-se com gelo. Juntaram-se 10,Og de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, em porções, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-se acetona ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 22,43g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(2-metilbènziloxicarbonil)feml]feniléster], cloridrato.
(17H,m).
Exemplo 43
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 2,22g de cloreto de tionilo a uma mistura de ll,89g de 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (3-metilbenziléster), 2,95g de piridina e lOOml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 4,5 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obtiveram-se cristais brancos. Juntaram-se 30ml de piridina seca aos cristais brancos e arrefeceu-se a mistura com gelo. Juntaram-se 4,00g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-se acetona ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Foram obtidos assim 8,62g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(3-metilbenziloxicarbonil)fenil]feniléster), cloridrato.
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Exemplo 44
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota 1,18g de cloreto de tionilo a uma mistura de 7,00g de 4-(4-hidroxifenil)benzoato, [2-(4-clorofenil)etiléster], l,57g de piridina e lOOml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Conccntrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obtiveram-se cristais. Juntaram-se 40ml de piridina seca e 30ml de Ν,Ν-dimctilformamida aos cristais e arrefeceu-se com gelo. Juntaram-se 2,13g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-he.xano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite á temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-sc acetona ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Os cristais obtidos foram suspensos em 30ml de 2-propanol, recolhidos por filtração e lavados com 2-propanol e depois com acetona. Obtiveram-se 3,84g de ácido trans-4-guanidinometil(ciclo-hexano)carboxílico, [4-[4-[2-(4-clorofenil)etiloxicarboniI]fenil]feniléster], cloridrato. pf 195-202°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,8-3,3 (14H,m), 4,47 (2H,t), 6,8-8,2 (17H,m).
Exemplo 45
Arrefecendo com gelo, juntaram-se gota a gota l,25g de cloreto de tionilo a uma mistura de 7,00g de 4-(4-hidroxifenil)benzoato, [2-(4-metilfenil)etiléster], l,67g de piridina e lOOml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obtiveram-se cristais. Juntaram-se 40ml de piridina seca e 30ml de N,N-dimetilformamida aos cristais e arrefeceu-se com gelo. Juntaram-se 2,26g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, cloridrato, à mistura arrefecida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e juntou-se acetona ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Os cristais obtidos foram suspensos em 30ml de 2-propanol, recolhidos por filtração e lavados com 2-propanol e depois com acetona. Obtiveram-se 2,96g de ácido trans-4-guanidinometil(cic.lo-bexano)carboxílico, [4-[4-[2-(4-metilfenil)etiloxicarbonil]fenil]feniléster], cloridrato. pf 182-190°C; RMN (DMSO-dé) δ 0,8-3,3 (14H,m), 2,23 (3H,s), 4,43 (2H,t), 6,8-8,1 (17H,m).
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Exemplo 46
Juntaram-se 25ml de Ν,Ν-dimetilformamida a 5,00g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(4-metilbenziloxicarbonil)fenil]feniléster], cloridrato, e juntaram-se gota a gota à mistura 2,08g de solução de bicarbonato de potássio e lOml de água, arrefecendo com gelo. Depois de agitar a mistura durante a noite arrefecendo com gelo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com água e depois com acetona. Obtiveram-se 5,01 g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(4-metilbenziloxicarbonil)fenil]feniléster], carbonato. pf 110-120°C (decomposição).
Exemplo 47 5,00g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(4-metil-benziloxicarbonil)fenil]feniléster], carbonato, foram suspensos em 30ml de acetona e juntaram-se gota a gota à mistura 0,91g de ácido metanossulfónico, arrefecendo com gelo. Depois de agitar durante a noite à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se cristais em bruto que se recristalizaram em acetona envolvendo água. Obtiveram-se 4,27g de [4-[4-(4-metilbenziloxicarbonil)fenil]-feniléster], metanossulfonato. pf 187-19ΓΟ; RMN (DMSO-dé) δ 0,8-3,3 (12H,m), 2,30 (3H,s), 2,45 (3H,s), 5,32 (2H,s), 6,8-8,3 (17H,m). ^ Exemplo 48 3,00g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(4-metil-benziloxicarbonil)fenil]feniléster], carbonato, foram suspensos em 30ml de metanol e juntaram-se gota a gota à mistura l,07g de ácido p-toluenossulfónico, 1 hidrato, arrefecendo com gelo. Depois de agitar durante a noite à temperatura ambiente, juntaram-se à mistura lOOml de clorofórmio. Recolheram-se por filtração algumas substâncias insolúveis. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e juntou-se acetona ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 2,98g de [4-[4-(4-metilbenziloxi-carbonil)fenil]feniléster], p-toluenossulfonato. pf 215-216,5°C; RMN (DMSO-de) δ 0,7-3,3 (12H,m), 2,27 (6H,s), 5,28 (2H,s), 6,8-8,3 (21H,m).
Exemplo 49 3,00g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(4-metil-benziloxicarbonil)fenil]feniléster], carbonato, foram suspensos em 50ml de metanol e juntaram-íc gota a gota à mistura 0,34g de ácido acético, arrefecendo com gelo. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração algumas substâncias insolúveis. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e juntou-se acetona ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 2,82g de [4-[4-(4-metilbenziloxicarbonil)fenil]feniléster], acetato. pf 146-150°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,7-3,3 (12H,m), 1,68 (3H,s), 2,27 (3H,s), 5,26 (2H,s), 6,9-8,5 (17H,m).
Exemplo 50
Juntaram-se 50ml de metanol a 0,65g de ácido fumárico e juntaram-se em porções à mistura 3,00g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(4-metil-benziloxicarbonil)fenil]feniléster], carbonato, arrefecendo com gelo. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, juntaram-se à mistura lOOml de clorofórmio e removeram-se por filtração algumas substâncias insolúveis. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e juntou-se acetona ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com acetona. Obtiveram-se 3,23g de cristais em bruto. Juntaram-se 50ml de etanol aos cristais e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Recolheram-se por filtração os cristais e lavaram-se com etanol e depois com acetona. Obtiveram-se 2,6lg de [4-[4-(4-metilbenziloxicarbonil)fenil]feniléster], fumarato. pf 185-190°C; RMN (DMSO-d6) δ 0,7-3,3 (12H,m), 2,28 (6H,s), 5,28 (2H,s), 6,0-8,3 (19H,m), 8,68 (lH,s largo).
Exemplo 51
Juntaram-se 30ml de metanol a 1,19g de ácido cítrico, 1 hidrato, e juntaram-se em porções à mistura 3,00g de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, [4-[4-(4metilbenziloxicarbonil)fenil]feniléster], carbonato, arrefecendo com gelo. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, recolheram-se por filtração os cristais
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ΕΡ 0 775 692 / PT precipitados e lavaram-se com metanol e depois com acetona. Obtiveram-se 2,74g de [4-[4-(4-metilbenziloxicarbonil)fenil]feniléster], 'Λ citrato, pf 187-190°C (decomposição).
Os compostos dos Exemplos indicados pela Fórmula (VIII) foram preparados do seguinte modo.
Amostra 1 A temperatura ambiente juntaram-se 0,7ml de ácido sulfurico concentrado a 5,00g de ácido 4-(4-hidroxifenil)benzóico suspenso em 50ml de etanol. Depois de submeter a mistura a refluxo sob aquecimento durante 7 horas, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Juntaram-se água e acetato de etilo ao resíduo e depois lavou-se a camada ‘ orgânica sucessivamente com água, hidrogenocarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Os cristais obtidos em bruto foram purificados por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com tolueno/acetato de etilo. Os cristais obtidos foram dispersos em hexano, recolhidos por filtração e lavados com hexano. Obtiveram-se 5,04g de 4-(4-hidroxifenil)benzoato, etiléster. pf 156-157°C.
Amostra 2
Juntaram-se 2,25g de uma solução metanólica contendo 28% de metilato de sódio a 2,5 Og de ácido 4-(4-hidroxifenil)benzóico suspenso em lOml de metanol. Depois de agitar a mistura durante 5 minutos, concentrou-se sob pressão reduzida. Juntaram-se ao resíduo lOml de Ν,Ν-dimetilformamida e 2,43 g de benzilbromoamida. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, vertida sobre 30ml de água gelada e extractada com 50ml de tolueno. A camada orgânica foi lavada com hidrogeno sódio saturado e água, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Os cristais brutos obtidos foram purificados por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com tolueno/acetato de etilo, e juntou-se-lhes hexano. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com hexano. Obtiveram-se 2,60g de 4-(4-hidroxifenil)benzoato-benziléster. pf131-133°C.
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46
De acordo com os mesmos procedimentos acima descritos, prepararam-se os compostos indicados pela Fórmula (VIII) nos Exemplos 9, 10, 14-21, 23, 25 e 26. Os compostos preparados e as suas propriedades físicas estão respectivamente a seguir descritas.
ácido 3-fenilsalicílico, benziléster: pf 69-70°C ácido 3-fenilsalicílico, (4-fluorobenziléster)· pf 85-86°C 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (4-metiIbenziléster): pf 128-130°C 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (4-clorobenziléster): pf 138-140°C 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (4-fluorobenziléster): pf 157-158°C 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (4-t-butilbenziléster): pf 125-126°C 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (4-metoxibenziléster): pf 156-159°C 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (2-fluorobenziléster): pf 154-155°C 4-(4-hidroxifenil)benzoato, isopropiléster: pf 118-120°C 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (4-trifluorometilbenziléster): pf 141-142°C 4-(4~hidroxifenil)benzoato, (ciclo-hexil)metiléster: pf 172-176°C 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (2,4-dimetilbenziléster): pf 139-145°C 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (2-feni 1 etiléster): pf 152-155°C
Os compostos de partida dos Exemplos 39-46 foram preparados através dos mesmos procedimentos acima referidos ou pelos procedimentos acima aplicados. Os compostos preparados e as suas propriedades físicas estão a seguir descritas.
4-(4-hidroxifenil)benzoato, (3-fenilpropiléster): pf 98-99°C 4-(4-hidroxifenil)benzoato, [3-(4-fluorofeniloxi)propiléster]: pf 151-153°C 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (2-(ciclo-hexil)etiléster): pf 133-134°C 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (trans-4-n-butil(ciclo-hexil)metiléster): pf 130-131°C 4-(4-hidroxifenil)benzoato, (2-metilbenziléster): pf 148-150°C 4-(4-hidroxifeniI)benzoato, (3-metilbenziléster): pf98,5-99,5°C 4-(4-hidroxifenil)benzoato, [2-(4-clorofenil)etiléster]: pf 177-180°C 4-(4-hidroxifenil)benzoato, [2-(4-metilfenil)etiléster]: pf 180-182°C φ
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Amostra 3
Juntaram-se l,98g de N-bromossuccinimida a uma mistura de 3,26g de ácido 3-fenilsalicílico, (4-fluorobenziléster), e 15ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Depois de agitar a mistura durante a noite à temperatura ambiente, verteu-se a mistura sobre água gelada e extractou-se com lolueno. A camada orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com tolueno/acetato de etilo e juntou-se hexano. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com hexano. Obtiveram-se 3,64g de 5-bromo-3-fenilsalicilato, (4-fluorobenziléster). pf 87-88°C.
Amostra 4
Juntaram-se 15,35g de N-clorossuccinimida a uma mistura de 9,32g de 2-fenilfenol e 50ml de Ν,Ν-dimetilformamida e agitou-se a mistura durante 3,5 horas a 60°C. Depois de arrefecer com água juntou-se tolueno à mistura, verteu-se sobre água gelada e separou-se. A camada orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Juntou-se hexano ao resíduo, recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com hexano. Obtiveram-se 5,86g de 2,4-dicloro-6-fenilfenol. pf 52-53°C.
Amostra 5
Juntaram-se 16,47g de N-clorossuccinimida a uma mistura de 10,00g de 4-fenilfenol e 50ml de Ν,Ν-dimetilformamida e agítou-se a mistura durante 3 horas a 60°C. Depois de arrefecer com água juntaram-se lOOml de tolueno à mistura. Verteu-se a mistura sobre água gelada e separou-se. A camada orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com clorofórmio e juntou-se hexano ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com hexano. Obtíveram-se 2,37g de 2,6-dicloro-4-fenilfenol. pf 84-85°C.
Amostra 6
Mantendo uma temperatura interior abaixo de 35°C por meio de água gelada, juntaram-se 3,66g de N-bromossuccinimida a uma mistura de 4,00g de 4-(4-hidroxifenil)benzoato e 50ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Depois de agitar a mistura durante a noite, à temperatura ambiente, vertcu-sc a mistura 3obre água gelada e extractou-se com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Juntou-se hexano ao resíduo e recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Obtiveram-se 4,88g de cristais em bruto de 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)benzoato. Juntaram-se 40ml de metanol a 4,00g de cristais em bruto e juntaram-se gota a gota à mistura 2,63g de solução metanólica contendo 28% de metilato de sódio, arrefecendo com gelo. Depois de agitar a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Juntaram-se ao resíduo 80ml de Ν,Ν-dimetilformamida e também, arrefecendo com gelo; 2,78g de 4-metilbenzilbrometo. Depois de agitar a mistura durante 3 dias à temperatura ambiente, verteu-se a mistura sobre água gelada e extractou-se com tolueno. A camada orgânica foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio saturado e depois com água, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Obtiveram-se 4,98g de um produto oleoso. O produto oleoso foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com tolueno/acetato de etilo, e juntou-se hexano. Recolheram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com hexano. Obtiveram-se 2,35g de 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)benzoato, (4-metilbenziléster). pf93-94°C. exemplos do método de preparação dos 200 mg quant. adequada quant. adequada 50 mg 20 mg quant. muito pequena 500 mg
Adicionalmente, descrevem-se em seguida compostos do presente invento.
Exemplo 52 Pó peletizado:
Composto do Exemplo 14 Lactose
Amido de milho Éster alifático da sacarose Hidroxipropilcelulose Laurilsulfato de sódio
Uma solução a 20% de hidroxipropilcelulose ligada a laurilsulfato de sódio como agente de ligação, foi adicionada a uma mistura de pós do composto do Exemplo 14, lactose, amido de milho e éster alifático de sacarose. A mistura foi granulada, seca e moldada para se adaptar a grânulos. Obtiveram-se 500mg/embaiagem de grânulos.
Exemplo 53
Capsulas: Composto do Exemplo 14 D-manitol a(alfa)-amido parial Carmelose de cálcio Estearato dc magnésio 100 mg quant. adequada 25 mg 5 mg 3 mg_ 200 mg O composto do Exemplo 14 e os pós acima prescritos foram misturados, e 200 ml da mistura de pós foram encher uma CÁPSULA NIKKYOKU de tamanho 3.
Exemplo 54
Suspensão: Composto do Exemplo 14 Ácido algínico (sódio) Sacarina de sódio Óleo de hortelã-pimenta Solução 4% etilparabeno Água purificada_ 100 mg 50 mg 1 mg quant. muito pequena 0,1 ml obp 10 ml_ 10 ml Ácido algínico (sódio) foi adicionado a uma parte de água purificada, rapidamente misturado e humedecido homogeneamente. Então a solução de etilparabeno e a sacarina de sódio são dissolvidas no resto de água purificada. A solução é adicionada pouco a pouco à mistura. Também se juntam e misturam o composto do Exemplo 14 e o óleo de hortelã-pimenta. Obteve-se uma suspensão homogénea.
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Exemplo 55
Grânulos: lOOmg de ácido trans-4-guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, (6-bromo-2-naftiléster), cloridrato, isto é, o composto do Exemplo 31, 80ml de lactose, 25ml de amido de milho e 30ml do celulose cristalina, foram bem misturados. Juntaram-se à mistura 15ml de uma solução que contém hidroxipropilcelulose. A mistura foi moída, granulada, seca e classificada e prepararam-se grânulos.
(Segue Quadro 1)
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Quadro 1 C ompostos MIC (pg/ml) Estirpe Visada 1 Estirpe Visada 2 Estirpe Visada 3 Exemplo 1 1,56 0.78 >25 Exemplo 2 0,78 0.39 >25 Exemplo 3 1,56 0.39 >25 Exemplo 4 3,13 1.56 >25 Exemplo 5 6,25 1,56 >25 Exemplo 6 3,13 3,13 >25 Exemplo 7 0,78 0,39 >25 Exemplo 8 6,25 3,13 >25 Exemplo 9 6,25 6,25 >25 Exemplo 10 6,25 6,25 >25 Exemplo 11 3,13 3,13 >25 Exemplo 12 12,5 12,5 >25 Exemplo 13 0,39 0,39 >25 Exemplo 14 0,78 0,39 >25 Exemplo 15 0,78 0,78 >25 Exemplo 16 0,78 0,39 >25 Exemplo 17 0,78 0,78 >25 Exemplo 18 0,39 0,39 >25 Exemplo 19 0,78 0,78 >25 Exemplo 20 0,39 0,78 >25 Exemplo 21 1,56 3,13 >25 Exemplo 22 0,20 0,39 >25 Exemplo 23 0,39 0,78 >25 Exemplo 24 0,39 0,78 >25 Exemplo 25 0,39 0,78 >25 Exemplo 26 0,78 1,56 >25 Composto 1 3,13 0,78 >25 Composto 2 25 25 >25 Ofroxacina 0,78 0,78 0,10 Amoxieiliua 0,05 0,025 6,25 Estirpe visada 1: Helicobacter pylori ATCC 43504 Estirpe visada 2: Helicobacter pylori ATCC 43629 Estirpe visada 3: Escherichia coli NIH JC-2
Quadro 2
Compostos MIC (pg/ml) Estirpe Visada 1 Estirpe Visada 2 Estirpe Visada 3 Exemplo 28 6,25 12,5 >25 Exemplo 29 3,13 3,13 >25 Exemplo 30 3,13 0,78 >25 Composto 3 >25 >25 >25 Composto 4 25 25 >25
Estirpe vuada 1: Helicobacter pylori ATCC 43504 Estirpe visada 2: Helicobacter pylori ATCC 43629 Estirpe visada 3: Escherichia coli NIH JC-2
Quadro 3
Compostos MIC fcg/ml) Estirpe Visada 1 Estirpe Visada 2 Estirpe Visada 3 Exemplo 31 3,13 0,78 >25 Exemplo 32 12,5 12,5 >25 Exemplo 33 25 25 >25 Exemplo 34 12,5 25 >25 Exemplo 35 6,25 6,25 >25 Exemplo 36 12,5 3,13 >25 Exemplo 37 0,78 0,39 >25 Composto 5 12,5 6,25 >25 Composto 6 25 25 >25 Composto 7 25 12,5 >25 Ofroxacina 0,78 0,78 0,10 Amoxicilina 0,05 0,025 6,25
Estirpe visada 1: Helicobacter pylori ATCC 43504 Estirpe visada 2: Helicobacter pylori ATCC 43629 Estirpe visada 3: Escherichia coli NIH JC-2
Quadro 4
Composto MIC (pg/ml) Estirpe 4 Estirpe 5 Estirpe 6 Estirpe 7 Estirpe 8 Estirpe 9 Estirpe 10 Composto 1 0.39 1,56 0,39 0,78 Exemplo 1 0,39 1,56 0,39 0,78 Exemplo 2 0,20 0,39 0,10 0,39 Exemplo 3 0,10 0,39 0,10 0,39 0,20 0,39 0,39 Exemplo 13 0,10 0,39 0,10 0,20 0,20 0,39 0,39 Exemplo 14 0,10 0,39 0,10 0,20 Exemplo 15 0,20 0.78 0,20 0,39 Exemplo 16 0,20 0,39 . 0,20 0,20 Exemplo 17 0,20 0,78 0,20 0,39 Exemplo 18 0,20 0,78 0,20 0,39 Exemplo 19 0,39 1,56 0,39 0,78 Exemplo 20 0,20 0,39 0,10 0,39 Exemplo 22 0,20 0,39 0,20 0,39 Exemplo 23 0,39 0,20 0,39 Exemplo 24 0,39 0,39 0,20 0,39 Exemplo 25 0,20 0,39 0,10 0,20
Estirpe = Estirpe 4: Estirpe 5: Estirpe 6: Estirpe 7: Estirpe 8: Estirpe 9: Estirpe 10:
Estirpe Visada Helicobacter pylori N°1 Helicobacter pylori N°2 Helicobacter pylori N°3 Helicobacter pylori N°4 Helicobacter pylori N°19 Helicobacter pylori N°20 Helicobacter pylori N°28
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Quadro 5 C omposto Estirpe Visada 1 Estirpe Visada 2 Estirpe Visada 4 Estirpe Visada 5 Estirpe Visada 6 Estirpe Visada 7 MIC MBC MIC MBC MIC MBC MIC MBC MIC MBC MIC MBC E.x. 13 0.20 0,20 0,39 1,56 0,20 0,20 0,39 1,56 0,10 0,10 0,39 0,39 E.\. 14 0,20 0,39 0,39 1,56 0,20 0,78 0,39 1,56 0,05 0,10 0,39 0,39 Ex. 15 0.20 0,39 0,39 1,56 0,20 0,78 0,78 3,13 0,05 0,10 0,10 0,39 A unidade das medidas MIC e MBC é Lig/ml
Estirpe Visada 1: Estirpe Visada 2: Estirpe Visada 4: Estirpe Visada 5: Estirpe Visada 6: Estirpe Visada 7:
Helicobacter pvlori ATCC 43504 Helicobacter pvlori ATCC 43629 Helicobacter pvlori N°1 Helicobacter pvlori N°2 Helicobacter pvlori N°3 Helicobacter pylori N°4
Quadro 6
Composto MIC (pg/ml) Est. 1 Est. 2 Est. 3 Est. 4 Est. 5 Est. 6 Est. 7 Est. 8 Est. 9 Est. 10 Exemplo 38 0,39 0,78 >25 0,39 0,78 0,20 0,39 Exemplo 39 0,20 0,39 >25 0,20 0,78 0,10 0,39 Exemplo 40 0,39 0,39 >25 0,20 0,39 0,20 0,20 Exemplo 41 0,39 1,56 >25 0,39 1,56 0,20 0,39 Exemplo 42 0,20 0,39 >25 0,20 0,20 0,20 0,78 0,10 0,39 0,39 Exemplo 43 0,20 0,20 >25 0,39 0,39 0,20 0,78 0,20 0,20 0,39 Exemplo 44 0,39 0,39 >25 0,39 0,39 0,39 3,13 0,20 0,20 0,39 Exemplo 45 0,78 0,78 >25 0,39 0,39 0,20 3,13 0,39 0,20 0,39 Ofroxacina 0,78 .0,78 0,10 0,78 12,5 25,0 0,78 0,78 0,78 1,56 Amoxicilina 0,05 0,025 6,25 0,10 0,10 0,025 0,05 0,025 0,025 0,05
Est. significa Estirpe Visada
Estirpe 1: Helicobacter pylori ATCC 43504 Estirpe 2: Helicobacter pylori ATCC 43629 Estirpe 3: Escherichia coli NIH JC-2 Estirpe 4: Helicobacter pylori N°1 Estirpe 5: Helicobacter pylori N°2 Estirpe 6: Helicobacter pylori N°3 Estirpe 7: Helicobacter pylori N°4 Estirpe 8: Helicobacter pylori N°19 Estirpe 9: Helicobacter pylori N°20 Estirpe 10: Helicobacter pylori N°28
55 86 099 ΕΡ 0 775 692 / PT
Quadro 7
Composto MIC (pg/ml) Estirpe 11 Estirpe 12 Estirpe 13 Estirpe 14 Exemplo 2 3,13 6,25 25 3,13 Exemplo 35 6,25 25 6,25 Exemplo 7 0,78 1,56 6,25 1,56 Exemplo 13 >25 >25 >25 >25 Exemplo 16 >25 >25 >25 >25 Exemplo 20 25 >25 >25 >25 Exemplo 40 25 >25 >25 >25 Exemplo 44 >25 >25 . >25 >25 Ofroxacina 0,39 0,10 0,10 12,5 Amoxicilina 0,10 0,05 0,05 0,20
Estirpe significa Estirpe Visada Estirpe 11: Staphylococcus aureus 209PJC Estirpe 12: Staphylococcus aureus ATCC 6538 Estirpe 13:Bacillus subtilis ATCC 6633 Estirpe 14: Staphylococcus aureus N° 2 (MRSA) .. \
Lisboa
Por TEIKOKU CHEMICAL INDUSTRIES CO., LTD. * - O AGENTE OFICIAL -

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula geral (II)
    onde X e Y sào independentemente escolhidos entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo ou um grupo aralquiloxicarbonilo, substituído ou não substituído, com oito a dezanove átomos de carbono, respectivamente, Z é escolhido entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, carboxilo, um grupo alcoxi com um a dezoito átomos de carbono, um grupo alcoxicarbonilo, substituído ou não substituído, com dois a dezanove átomos de carbono, um grupo aralquiloxicarbonilo, substituído ou não substituído, com oito a dezanove átomos de carbono, excepto se X, Y e Z forem todos hidrogénio, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde o grupo fenilo substituído sendo substituído por Z está combinado na posição para e os substituintes X e Y são hidrogénio, e o referido grupo fenilo substituído se encontra substituído com Z na sua posição para.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde Z é um grupo aralquiloxicarbonilo com oito a dezanove átomos de carbono.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a configuração do anel de ciclo-hexano é da forma trans. ÍT, ííH 86 099 ΕΡ 0 775 692 / PT 2/3
  5. 5. Composição farmacêutica para tratamento de doenças infecciosas provocadas por Helicobacter pylori, compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Método de preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, compreendendo areacção de ácido guanidinometil-(ciclo-hexano)-carboxílico, de Fórmula (V)
    H2N-C-NK-C5 NE ou um seu derivado reactivo, com um composto de Fórmula geral (VIII)
    cm onde X e Y são independentemente escolhidos entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo ou um grupo alcoxicarbonilo, substituído ou não substituído, com oito a dezanove átomos de carbono respectivamente, Z é escolhido entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, carboxilo, um grupo alcoxi com um a dezoito átomos de carbono, um grupo aralquiloxicarbonilo, substituído ou não substituído, com oito a dezanove átomos de carbono, excepto se X, Y e Z forem todos hidrogénio; e, se tal for desejado, a formação de um sal farmaceuticamente aceitável. 86 099 ΕΡ Ο 775 692 / ΡΤ 3/3
  7. 7. Utilização de um composto de Fórmula geral (1-1) H2N-C-NE-C3s!e
    σ-Ό onde Ar' é um grupo fenilo, um grupo bifenilo ou um grupo naftilo, com pelo menos um substituinte escolhido entre o grupo constituído por halogéneo, ciano, nitro, carboxilo, um grupo alquilo com um a dezoito átomos de carbono, um grupo alcoxi com um a dezoito átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com três a dezoito átomos de carbono, um grupo aralquilo com sete a dezoito átomos de carbono, um grupo arilalcenilo-com oito a dezoito átomos de carbono, um grupo aralquiloxi com sete a dezoito átomos de carbono, um grupo fenoxí, substituído ou não substituído, um grupo alcoxicarbonilo, substituído ou não substituído, com dois a dezanove átomos de carbono, um grupo aralquiloxicarbonilo, substituído ou não substituído, com oito a dezanove átomos de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para tratamento de infecções pela Helicobacter pylori.
  8. 8. Utilização do composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-4 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para tratamento de infecções por Helicobacter pylori. ♦ Lisboa, iu. *ί~'· *'*/·*> Por TEIKOKU CHEMICAL INDUSTRIES CO., LTD. - O AGENTE OFICIAL -
    EMG.‘ ANTÓNIO JOÃO ãÀ CUNHA FERREIRA Ag. Q{. Pr. índ. Sue dês Flores, 74-4.* lecso USB OA
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