WO1996006825A1 - Derive ester de l'acide guanidinomethylcyclohexanecarboxylique - Google Patents

Derive ester de l'acide guanidinomethylcyclohexanecarboxylique Download PDF

Info

Publication number
WO1996006825A1
WO1996006825A1 PCT/JP1995/001725 JP9501725W WO9606825A1 WO 1996006825 A1 WO1996006825 A1 WO 1996006825A1 JP 9501725 W JP9501725 W JP 9501725W WO 9606825 A1 WO9606825 A1 WO 9606825A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
added
substituent
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/001725
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Osamu Kamoda
Hiromichi Fujiwara
Toshiharu Yanagi
Original Assignee
Teikoku Chemical Industries Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teikoku Chemical Industries Co., Ltd. filed Critical Teikoku Chemical Industries Co., Ltd.
Priority to AT95930012T priority Critical patent/ATE197950T1/de
Priority to DK95930012T priority patent/DK0775692T3/da
Priority to DE69519581T priority patent/DE69519581T2/de
Priority to EP95930012A priority patent/EP0775692B1/en
Priority to JP50861896A priority patent/JP3739011B2/ja
Priority to US08/793,728 priority patent/US6284791B1/en
Priority to DK04003617T priority patent/DK1449828T3/da
Priority to TW084109761A priority patent/TW408103B/zh
Publication of WO1996006825A1 publication Critical patent/WO1996006825A1/ja
Priority to GR20010400103T priority patent/GR3035289T3/el
Priority to US10/623,135 priority patent/US6960681B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an antibacterial action, particularly a strong antibacterial action against Helicobacter pylori, a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and a Helicobacter pylori antibacterial agent comprising the compound as an active ingredient.
  • An anti-Helicobacter pylori pharmaceutical composition comprising the compound and a pharmaceutically acceptable carrier, and a method for treating a H. pylori-infected patient comprising administering an effective amount of the compound to a patient.
  • And helicopaku The use of such compounds for the manufacture of a therapeutic agent for pylori. Background art
  • Helicopter pylori was first reported in Australia by Warren Marshall in 1983 (Lancet ii: 14437-1442 (1983)), and was found to be associated with stomach and duodenum. It is a bacterium that has attracted attention when examining lesions. Helicobacter pylori is a microaerobic gram-negative spiral bacillus that produces urea, which regulates the living environment, inhabits the stomach and duodenal mucosa, causes inflammation and / or causes inflammation. It is thought to be the cause of the onset.
  • Antibiotics such as amoxicillin, cephalexin, and clarithromycin (Nippon Rinsho 51, 12, 1993), and ofloxacin are compounds that can be used for eradication or eradication of Helicobacter pylori. And synthetic antibacterials such as ciprofloxacin (APMIS, Suppl, 1007-101492). It is also known to use minocycline for diseases such as gastritis caused by Helicobacter pylori (Japanese Translation of PCT International Publication No. 6-508635).
  • Helicobacter pylori is a bacterium that produces perease, and as a living environment is prepared by the action of perease, we will try to solve the problem by using a compound that has an inhibitory effect on perease activity.
  • a compound that has an inhibitory effect on perease activity Is known.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-217950 states that aminomethylcyclohexanecarboxylic acid phenyl esters have an inhibitory activity on protease and also an inhibitory activity on protease.
  • substances useful as pharmaceuticals including antiulcer agents.
  • the compound (') in which the amino group is changed to a guanidino group is
  • a compound disclosed as having an ulcer inhibition rate of 88.7% for ethanol hydrochloride ulcer has an ulcer inhibition rate of 88.7% for ethanol hydrochloride ulcer.
  • the inhibitory activity of this compound on protease is not disclosed.
  • the inventors based on the object of providing the substance having the inventive inhibitory activity, the inventors expect that the compound also has the possibility. It is thought that it is doing.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-111815 discloses 2_ [4 [(3—methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2- (yl) methylsulfinyl]] H-benzimidazo Le, ie
  • the compound H has been disclosed as inhibiting protease activity.
  • antibiotics and synthetic antibacterial agents are metabolically distributed when administered, such as those that are absorbed from the intestinal tract through the gastrointestinal tract and excreted together with feces.
  • Long-term administration must be avoided because many bacteria living in the body will be killed and the intestinal flora will be unbalanced. There is no place. Therefore, a compound that selectively exhibits strong antibacterial activity against Helicobacter pylori is desired.
  • Helicobacter pylori is a bacterium that lives in the stomach, so the antibacterial active ingredient works effectively in the stomach, and as it moves from the duodenum to the small intestine, the antibacterial activity declines and eventually disappears. It is desired that an antibacterial compound be produced.
  • One compound that is chemically stable in the stomach but is degraded as it travels to the small intestine is a compound called venexit hydrochloride. (Progress in Medicine Vol. 6, extra edition 1 442 (1 986)), the compound has an anti-Helicobacter pylori activity of MIC 25-50 gZml (Gastrointestinal disorders and Helicobacter pylori 91, p. 91, published by Medical Review). .
  • the present inventors have searched for an antibacterial active compound that is specifically effective for Helicobacter pylori and made the present invention. That is, the present invention has an excellent growth inhibitory activity against Helicobacter pylori, but does not show activity against esylhyacoli, S. phylococcus sporeus, mesicilin-resistant bacteria, etc., and does not show any activity in the intestine or blood.
  • the present invention provides a compound that is very rapidly degraded by the action of a degrading enzyme.
  • Guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid is disclosed in U.S. Pat. No. 4,220,662.
  • ester form include halogen, lower alkoxy, formyl, lower alkanoyl phenyl, or a compound represented by the formula (CH 2 ) n C 00 R 3 (where R 3 is a hydrogen atom, lower alkyl, phenyl, benzyl, The phenyl ester substituted with a group represented by anisyl or an alkoxyl group represented by ruponylmethyl and n represents 0 to 2) is useful as a protease inhibitor for an anti-bacterial agent and the like. It is disclosed in Japanese Patent No. 4348410.
  • 6-benzyloxycarbonylphenyl ester as an anti-broom agent is disclosed in US Pat. No. 44,789,955. Further, it is also known that such ester form is useful as a protease inhibitor or an anti-fistula agent (JP-B-63-24988, JP-B-63-24994, JP-B-63-24994). No. 63-194, No. 63-320, No. 5, No. 63-38222, No. 63-38023, No. 2-243, No. 63-255, No. 57, No.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I-I):
  • Ar ′ is a halogen atom, a cyano group, a nitrogen group, a carboxyl group, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 18 carbon atoms, Has a 3 to 18 cycloalkyl group, a C18 to aralkyl group, a C8 to 18 aralkylalkenyl group, a C7 to C18 aralkyloxy group, and a substituent.
  • Ar is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 18 carbon atoms, 3 to 18 cycloalkyl groups, aralkyl groups having 7 to 18 carbon atoms, 8 to 18 carbon atoms Aryl alkenyl group, the carbon number?
  • phenylquino group optionally having substituent (s)
  • alkoxycarbonyl group having 2 to 19 carbon atoms which may have substituent (s)
  • carbon number optionally having substituent (s)
  • Ar is a halogen atom, a cyano group, a nitrogen atom group, a carboxyl group, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 19 carbon atoms which may have a substituent, or Excludes the case of a phenyl group substituted by an aralkyloxycarbonyl group having 8 to 19 carbon atoms. ) Or a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar is a halogen atom, a cyano group, a nitro ⁇ group, a carboxyl group.
  • An alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 18 carbon atoms, Cycloalkyl group having 3 to 18 carbon atoms, aralkyl group having 18 to 18 carbon atoms, aralkyl alkenyl group having 8 to 18 carbon atoms, aralkyloxy group having 7 to 18 carbon atoms, and substituents A phenyl group which may be substituted, an alkoxycarbonyl group having 2 to 19 carbon atoms which may have a substituent, and an aralkyloxy having 8 to 19 carbon atoms which may have a substituent.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating Helicobacter pylori infection, comprising a pharmaceutically acceptable carrier using a salt.
  • the present invention provides a compound of the formula (I-3) H2N-C-NH-CH2 COO-Ar 2 (1-3
  • X and Y represent a hydrogen atom, a halogen atom, an aralkyloxycarbonyl group having 8 to 19 carbon atoms which may have a substituent
  • ⁇ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group.
  • R is a cycloalkyl group having 3 to 18 carbon atoms.
  • X and Y each represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkoxycarbonyl group having 2 to 19 carbon atoms. However, this excludes the case where both X and Y are hydrogen atoms.
  • An antimicrobial agent effective against Helicobacter pylori, and an anti-Helicobacter pylori pharmaceutical composition comprising the compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides a method of formula ( ⁇ )
  • X and ⁇ represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group having 8 to 19 carbon atoms
  • ⁇ represents a hydrogen atom, a halogen atom
  • a cyano group, a nitrogen group, a carboxyl group, an alkoxy group having 1 to 18 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 19 carbon atoms which may have a substituent, and a carbon atom which may have a substituent Represents an aralkyloxycarbonyl group having a number of 8 to 19, provided that X, ⁇ , and ⁇ ⁇ ⁇ are all hydrogen atoms, or a pharmaceutically acceptable compound represented by the formula:
  • the present invention relates to an acid addition salt thereof, an antibacterial agent effective for Helicobacter pylori containing the compound as an active ingredient, and an anti-Helicobacter pylori pharmaceutical composition comprising the compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • R is a cycloalkyl group having 3 to 18 carbon atoms, an aralkyl group having 18 to 18 carbon atoms, an arylalkyl group having 8 to 18 carbon atoms, and a carbon atom having 7 to 18 carbon atoms.
  • 18 represents an aralkyloxy group or a phenyloxy group which may have a substituent.
  • a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof which contains the compound as an active ingredient.
  • the present invention relates to an antimicrobial agent effective against Helicobacter pylori and an anti-Helicobacter pylori pharmaceutical composition comprising the compound and a pharmaceutically acceptable carrier. More specifically, the present invention provides a compound of formula (IV) CT / JP95 / 01725
  • X and Y each represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkoxycarbonyl group having 2 to 19 carbon atoms.
  • X and ⁇ Or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, an antibacterial agent effective against Helicobacter pylori containing the compound as an active ingredient, and the compound And a pharmaceutically acceptable carrier.
  • halogen atom examples include C I, I.Br, F and the like.
  • the alkyl group having up to 18 is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and more preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. It may be linear or branched, and more specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, etc. .
  • the alkoxy group having 1 to 18 carbon atoms is preferably an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, and more preferably an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
  • the alkoxy group may be linear or branched, and more specifically, includes a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group and the like.
  • the cycloalkyl group having 3 to 18 carbon atoms is preferably a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and more specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, and a cyclohexyl group. And the like.
  • aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms preferably, what is the number of carbon atoms?
  • alkyl group of the aralkyl group may be a straight-chain or branched alkyl group. More specifically, a benzyl group, a phenethyl group and the like can be mentioned.
  • the arylalkenyl group having 8 to 18 carbon atoms is preferably an arylarylalkenyl group having 8 to 10 carbon atoms, and these arylalkenyl groups are linear or branched. However, more specifically, a styryl group and the like can be mentioned.
  • the aralkyloxy group having 7 to 18 carbon atoms is preferably an aralkyloxy group having 7 to 1 ⁇ carbon atoms, and more specifically, a benzyloxy group, a phenethyloxy group and the like.
  • Examples of the substituent in the phenyl group which may have a substituent include, for example, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, a carbon number of 1 to 10, preferably a carbon number of 5 to 5.
  • Examples of the phenoxy group which may have a substituent include a phenoxy group, a fluorophenoxy group, a 4-carboxyphenoxy group, and a 4-carboxyphenoxy group. Examples thereof include a methoxycarbonylphenoxy group and a 4-ethoxycarbonylphenoxy group.
  • the alkoxycarbonyl group having 2 to 19 carbon atoms which may have a substituent is preferably an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms which may have a substituent, These alkoxycarbonyl groups may be straight-chain or branched, and the substituent may be a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, and preferably 1 to 5 carbon atoms.
  • the compounds represented by the formulas (1-1), (II-2), (1-3), ( ⁇ ), ( ⁇ ), and (IV) have various types of acids and addition salts because of having a nitrogen atom.
  • the salt to be formed is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include salt S, bromate, carbonate, acetate, methanesulfonate, and ethane. Sulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, oxalate, fumarate, quenched S salt, and the like.
  • These acid addition salts can be exchanged with each other. In such a case, it is preferable to carry out the reaction via, for example, a carbonate.
  • Ar is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 18 carbon atoms, A cycloalkyl group having 3 to 18 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, an aryl alkenyl group having 8 to 18 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 18 carbon atoms, A good phenoxy group, an alkoxy having 2 to 19 carbon atoms which may have a substituent A carbonyl group, a phenyl group having at least one substituent selected from the group consisting of an aralkyloxycarbonyl group having 8 to 19 carbon atoms which may have a substituent, a biphenyl group or a naphthyl Represents a group.
  • Ar is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 19 carbon atoms which may have a substituent, or Excludes the case of a phenyl group substituted by an aralkyloxycarbonyl group having 8 to 19 carbon atoms.
  • the guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid ester represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof is synthesized as follows. That is,
  • Ar is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 18 carbon atoms, and 3 to 1 carbon atoms.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not react with the raw material compound used per se.
  • tetrahydrofuran, dioxane, isopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, Benzene, toluene, xylene, hexane, heptane, octane, petroleum ether, dichloroethane, acetonitril, dimethylformamide, pyridine, triethylamine, dimethylaniline or a mixture thereof Can be
  • Derivatives when the compound of formula (V) is converted into a reactive derivative form and subjected to the reaction include, for example, ⁇ halide (chloride, bromide, etc.), active ester (P_2-port phenol, etc.). ), Acid anhydrides, mixed acid anhydrides (with ethyl chlorocarbonate, acetyl chloride, hinokinoic acid, POC 1:, etc.), and 1'-sulfinyldiimidazole, 1,1 ' —Reaction products with carposimidazole.
  • ⁇ halide chloride, bromide, etc.
  • active ester P_2-port phenol, etc.
  • Acid anhydrides with ethyl chlorocarbonate, acetyl chloride, hinokinoic acid, POC 1:, etc.
  • 1'-sulfinyldiimidazole 1,1 ' —Reaction products with carposimidazole.
  • a condensing agent When reacting the compound of the formula (V) with the compound of the formula (VI) while leaving the carboxyl group free, a condensing agent can be used.
  • a condensing agent for example, dicyclohexane Hexyl carposimide, sulfuric acid, hydrogen chloride, toluene sulfonic acid, thionyl chloride, phosphorus trichloride, iodine trifluoride, and the like.
  • the compound of the formula (VI) can be converted to a reactive derivative, and this can be reacted with the compound of the formula (V), that is, a compound in which a carboxyl group is released.
  • the reactive derivative of the compound of the formula (VI) in this case include a chlorinated sulfite derivative derived using thionyl chloride, or a compound of the formula (W)
  • X and ⁇ represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group having 8 to 19 carbon atoms, and ⁇ represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, an alkoxy group having 1 to 18 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 19 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent Represents a group selected from the group consisting of 8 to 19 aralkyloxycarbonyl groups, except that X, ⁇ , and ⁇ ⁇ are all hydrogen atoms.
  • X and Y are a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group having 8 to 19 carbon atoms
  • Z is a hydrogen atom, Having an atom, a cyano group, a nitrogen atom, a carboxyl group, an alkoxy group having 1 to 18 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 19 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent.
  • X and Y represent a hydrogen atom, a halogen atom, and an optionally substituted carbon atom. And a group selected from alkoxycarbonyl groups having 2 to 19 numbers. However, this does not apply to cases where both ⁇ and ⁇ are hydrogen atoms. )
  • X and Y each represent a group selected from a hydrogen atom, a halogen atom, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 19 carbon atoms which may have a substituent. Is also a hydrogen atom.
  • the compound is synthesized by appropriately reacting with a compound represented by the following formula in a solvent.
  • the substitution position of the benzene ring having the substituent Z may be any of ortho, meta and para.
  • the bonding position between C OO— and the naphthyl group is the 1- or 2-position of the naphthyl group, and the bonding position of the substituents X and Y is any position remaining on the naphthyl group. It may be.
  • the acid addition salts also exist in the compound represented by the formula (V) used as a raw material, and these are the same as the above-mentioned pharmaceutically acceptable addition salts.
  • the compounds represented by the formulas (1-1), (1-2), (13), ( ⁇ ), ( ⁇ ), and (IV) have a cyclohexane ring, a guanidinomethyl group and a carbonyl
  • the group can be bonded to the trans form and the cis form with the cyclohexane ring interposed therebetween, and the above-mentioned compound of the present invention and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof are intended for any of these forms.
  • the transformer type is preferred. This geometric isomer depends on that of the compound represented by the formula (V) used as a raw material.
  • the present invention relates to a method for treating P. pylori infection comprising administering an effective amount of the above compound, and use of the compound of the present invention for producing a therapeutic agent therefor.
  • the antimicrobial agent provided by the present invention varies depending on the patient and the condition, but it is usually sufficient that the dose per dose be from 1 O mg to 200 mg, and administered 2-3 times a day according to the condition.
  • the type of preparation at that time should be such as tablets, granules, powders, fine granules, capsules, dry syrups, syrups and other liquid preparations that can be administered orally. It suffices if there is no particular limitation. These preparations are prepared, for example, by referring to the description in the section of the General Rules for Preparations of the Japanese Pharmacopoeia.
  • excipients for preparing solid preparations include sugars such as sucrose, sugar, mannitol, and glucose, starch and starch derivatives, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, and hydrogen phosphate.
  • sugars such as sucrose, sugar, mannitol, and glucose
  • starch and starch derivatives such as crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, and hydrogen phosphate.
  • Calcium, calcium sulfate, calcium lactate, calcium citrate, sucrose fatty acid esters, polyoxyethylenepolyoxypropylene glycols and the like can be used.
  • Disintegrators include, for example, starch, calcium carbonate, carmellose and salts thereof
  • binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydrid Roxypropyl cellulose, macrogol, gum arabic, gelatin, starch and the like can be used.
  • lubricant for example, talc, magnesium stearate, calcium stearate, colloidal silica, stearate, waxes, hardened oil, polyethylene glycols and the like can be used. it can.
  • suspending agents in making suspending agents include, for example, gum arabic, xanthan gum, gelatin, sodium alginate, sorbitol, glycerin, sucrose, or cellulose derivatives such as carmellose sodium
  • benzoic acid, paraoxybenzoic acid esters and the like can be used as preservatives.
  • sweeteners include sucrose, saccharin sodium, sorbitol, and the like, and examples of sweeteners include citrate, potato oil, and eucalyptus oil.
  • the antimicrobial activity was tested as follows.
  • MIC minimum inhibitory concentration
  • the compound obtained in the example was made into a solution having a concentration of 100,000 wg / m1 using dimethyl sulfoxide, and the solution was diluted with sterilized distilled water to obtain 250, 125, 62. 5, 31.3, 15.6, 7.8, 3.9, 2.0, 1.0, 0.5, 0.25, 0.125 ⁇ g Zml. These were dispensed into a petri dish (1 ml), 9 ml of the sensitivity measurement medium kept at 50 after sterilization was added, and mixed well to form a plate for sensitivity measurement.
  • the MIC value was defined as the lowest concentration at which growth was completely inhibited.
  • MBC value 1001 from each test tube was added to 4 ml of a fresh liquid medium, and the minimum concentration of a compound that did not visually develop after culture was defined as the MBC value.
  • MIC minimum growth inhibitory concentration
  • Compounds 5 to 7 are compounds known as protease inhibitors, but surprisingly showed antibacterial activity against Helicobacter pylori and were used as comparative compounds. Each compound has the following formula (1).
  • Table 1 shows the MIC values of the compounds and compounds 1 and 2 obtained in Examples 1 to 27, and Table 2 shows the MIC values of the compounds of Examples 29 to 31 and Compounds 3 and 4.
  • Table 3 shows the MIC values of the compounds of Nos. To 38 and compounds 5, 6 and 7, and Table 6 shows the MIC values of the compounds of Examples 39 to 46.
  • the MIC of benexate hydrochloride measured in the medium was> 100 ⁇ g / m1.
  • Target Strain 1 Target strain 2 W elephant 1 Strain 3
  • Example 20 0.78 0.78 25
  • Example 21 0.39 0.78> 25
  • Example 22 1.56 3.13> 25
  • Target strain 1 Helicobacter pylori ATCC 43504
  • Target strain 2 Helicobacter pylori ATCC 43629
  • Target strain 3 Escherichia coli NI H JC 2 2 Compound MIC (wg / ml)
  • Target strain 1 Helicobacter pylori ATCC 43504 W Elephant strain 2: Helicobacter pylori ATCC 43629 Target »Strain 3: Escherichia coli NI HJ C 2
  • Target strain 1 Target strain 2 Target strain 3
  • Target strain 1 Helicobacter pylori ATCC 43504
  • Target strain 2 Helicobacter pylori ATCC 43629
  • Target strain 3 Escherichia coli NI H JC 2 3 ⁇ 4 : 4
  • strains of the target strains 4 to 10 in ⁇ is as follows: t
  • Target strain 4 Helicobacter pylori NO.1 Target strain 5 Helico ⁇ Kuta-pylori NO.2 Target strain 6 Helico ⁇ Kuta-pylori NO.3 Target Strain 7 Helico ⁇ Kector pylori NO.4 Target strain 8 Helicopter Virori NO.19 Target strain 9 Helicopter / ⁇ Kuta-Villori NO.20 Target strain 10 Helicopter-Pylori NO.28 ⁇ 5
  • the unit of “MI Cj and“ MBC ”in ⁇ is xig / ml. ' ⁇ 2)
  • the target strains 1 to 7 in the following are:
  • Target strain 1 Helicobacter virori ATCC 43504 Target 3 ⁇ 4 Strain 2: Helicobacter virori ATCC 43629 Target »Strain 4: Helicobacter virori No. 1 vs fe3 ⁇ 4 strain 5: Helicobacter virili No. 2 Target 3 ⁇ 4 Strain 6: Helicobacter virori No . 3 Target strain 7: Helicobacter — Virori No. 4
  • Target strain 1 ⁇ Kuta-bili ATCC 43504 Target ( ⁇ ⁇ Strain 2: Helicobacter pylori ATCC 43629)
  • Target strain 3 Escherichia coli IH JC 2
  • Target strain 4 Helicopterapiro No. 1
  • Target strain 5 Helicobacter pylori No. 2
  • Target Stock 6 Helicopter-pylori No. 3
  • Target strain 8 Lycopactor pylori No. 19
  • Target strain 9 Helicopter ⁇ Kuta-pylori No. 20
  • Target strain 10 Helicopter Yuichi pylori No. 28
  • strains of the target strain 11-14 in the tables are as follows c
  • Target strain 11 Staphylococcus oleus 209PJC Target strain 12 Staphylococcus oleus ATCC6538 Target strain 13 Bacillus subtilis ATCC6633 Target strain 14 Staphylococcus oleus No. 2 (MRS A)
  • the MIC measured for Bacillus subtilis ATC C6663 according to the Japanese Society of Chemotherapy standard method was> 25 g nom1.
  • the precipitated crystals were collected and washed with acetone to obtain 5.90 g of crude crystals.
  • the crystals were dispersed in 50 ml of ethanol, washed first with ethanol and acetone, and then trans-41-guanidinomethylcyclohexane power rubonic acid [4- (4-bromophenyl) phenyl ester: 5.67 g of 1 ⁇ hydrochloride was obtained.
  • thionyl chloride 0.15 g was added dropwise to a mixture of 0.50 g of 4- (4-phenylphenol) phenol, 0.19 g of pyridine and 20 ml of dry tetrahydrofuran under cooling with water. After stirring at room temperature for 4 hours, the precipitated crystals were filtered off and the concentrated solution was concentrated under reduced pressure to obtain crystals. 20 ml of dry pyridine was added to the crystals, which were cooled with ice, and then trans-41-guanidinomethylcyclo was added. 0.26 g of xancarboxylic acid hydrochloride was added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was concentrated under reduced pressure, and acetone was added to the residue.
  • the Ml peak measured for Bacillus subtilis ATC C6633 according to the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy was> 25ugZm1.
  • the measured MI of Bacillus subtilis ATC C6663 according to the Japanese Society of Chemotherapy standard method was> 25 ⁇ / 1.
  • the MIC measured for Bacillus subtilis ATC C6663 according to the Japanese Society of Chemotherapy standard method was 25 wg Zml.
  • the measured MI of Bacillus subtilis ATC C6663 according to the Japanese Society of Chemotherapy standard method was> 25 ⁇ / 1111.
  • the precipitated crystals were collected and washed with acetone.
  • the crude crystals are dispersed in isopropanol, collected, washed with isopropanol, and washed with trans-4-guanidinomethylcyclohexane carboxylic acid [4 -— [4- (4-methoxybenzyloxyl-propyl) phenyl] ] Fenyl ester] ⁇ Hydrochloride 3.62 g was obtained.
  • the MIC measured for Bacillus subtilis ATC C6663 according to the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy was 25 g nomL.
  • the measured MI C of Bacillus subtilis ATC C6663 according to the Japanese Society of Chemotherapy standard method was> 25.
  • the MIC measured for Bacillus subtilis ATC C6663 according to the Japanese Society of Chemotherapy standard method was> 25.
  • the measured MI C of Bacillus subtilis ATC C6663 according to the Japanese Society of Chemotherapy standard method was 25.
  • the measured MI C of Bacillus subtilis ATC C6663 according to the Japanese Society of Chemotherapy standard method was> 25.
  • the MIC measured for Bacillus subtilis ATC C6663 according to the Japanese Society of Chemotherapy standard method was> 25.
  • the MIC measured for Bacillus subtilis ATC C6663 according to the Japanese Society of Chemotherapy standard method was> 25.
  • the MIC of Bacillus subtilis ATC C6663 and Escherichia coli NIHJC-2 measured by the Japanese Society of Chemotherapy standard method was> 25.
  • Trans-a-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid hydrochloride (2.0 g) was suspended in dry pyridine (30 ml), and 2,4-dichloro-1-naphthol (1.99 g, N, N ') After adding 1.93 g of dicyclohexylcarbodiimide, the mixture was removed at 40 ° C for 4 hours. After cooling with water, the precipitated crystals were collected and the obtained crude crystals were repeatedly suspended three times in the form of chloroform. Trans-41-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid (2,4-dichloro-1-naphthyl ester) ) ⁇ 2,99 g of hydrochloride was obtained. mp208-209t
  • trans-4-oneguanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid'hydrochloride 2.26 g was added. After shaking at room temperature overnight, the solution was concentrated under reduced pressure, and acetate was added to the residue. The precipitated crystals were collected and washed with acetone. The obtained crystals were suspended in 2-propanol 3 Om 1, washed with 2-propanol and acetone sequentially, and trans-41-guanidinomethylcyclohexanecarboxylate [4- [4- [2- ( 4 monomethylphenyl) ethyloxycarbonyl) phenyl] phenyl ester] ⁇ hydrochloride 2.96 g was obtained.
  • 4- (4-Hydroxyphenyl) benzoic acid 5.100 g of benzoic acid was turbidized in 50 ml of ethanol, and 0.7 ml of concentrated sulfuric acid was added at room temperature. 7 hours under heating to reflux for t left in water and concentrated under reduced pressure after the acetic acid Echiru added, the organic layer was washed with water, saturated sodium hydrogen na Application Benefits um aqueous, washed sequentially with saturated Japanese brine and dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo .
  • the resulting crude crystals were subjected to silica gel column chromatography using toluene ethyl monate as an eluent, and the obtained crystals were dispersed in hexane, filtered and washed with hexane, and washed with hexane. : Nil) 5.04 g of ethyl benzoate.
  • the compound of the formula ( ⁇ ) used in Examples 9, 10 and 14 to 21, 23, 25 and 26 was synthesized. Describe the synthesized compounds and their physical properties.
  • Examples 39 to 46 were also synthesized according to a method similar to or similar to the above. Describe the synthesized compounds and their physical properties.
  • N-bromosuccinimide 3.98 g was added to a mixture of 3.26 g of 3-phenylsalicylic acid (4-monofluorobenzyl ester) and 15 ml of N, N-dimethylformamide, and room temperature was added. After the mixture was stirred, it was poured into permanent water and extracted with toluene. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • a mixture of the compound of Example 14 and lactose, corn starch, and sucrose fatty acid ester was added to a 20% aqueous solution of hydroxypropylcellulose having sodium lauryl sulfate added thereto as a binder. In addition, it was granulated and dried. The granules were granulated so as to be suitable for the fine granules, and 500 mg per packet was prepared.
  • Example 14 200 mg The compound of Example 14 and the powder having the above formulation were combined, and 200 mg of the mixed powder was filled into a No. 3 capsule to obtain a capsule.
  • Trans-41-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid (6-bromo-2-naphthyl ester) hydrochloride (compound of Example 31) 100 mg, lactose 80 mg, corn starch 25 mg, crystalline cellulose 30 mg Were mixed well, an aqueous solution containing 15 mg of hydroxypropylcellulose was added, and the mixture was kneaded, granulated, dried and sieved to obtain granules.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

明 細 書
グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸エステル誘導体
技術分野
この発明は、 抗菌作用と りわけへリ コパクターピロリ に対し強い抗菌作用を有 する新規化合物、 製薬学上許容され得るその酸付加塩、 当該化合物を有効成分と するへリ コパクターピロリ抗菌剤、 当該化合物と医薬上許容される担体とからな る抗へリ コパクターピロリ医薬組成物、 更に当該化合物の有効量を患者に投与す ることからなるへリ コパクターピロリ感染者を治療する方法、 及びへリ コパク夕 一ピロリの治療薬を製造するための当該化合物の使用に関するものである。 背景技術
へリ コパクターピロリは、 1 983年オース トラ リ アのウォーレン、 マーシ ャ ルの報告 （Lancet ii: 1 4 3 7— 1 4 4 2 ( 1 983 ) ) が端緒となって、 胃、 十二指腸の病変を検討するうえで、 注目されている細菌である。 へリ コパクター ピロリは微好気性グラム陰性螺旋状短桿菌であって、 ゥレア一ゼを産生し、 これ によって生活環境を整え、 胃、 十二指腸粘膜に生棲し、 炎症ないしは濱瘪の発症 原因あるいは再発症の原因となっているとされている。
アメ リ カ国立保健研究所が、 ヘリ コバクタ一ピロリ と消化性濱癢の発症、 再発 とに強い相関関係が認められると し、 この撲滅のために抗潸瘍剤と抗菌剤との併 用を推奨した勧告を発表したと報道されている （化学工業日報 平成 6年 7月 1 8曰） 。
へリ コパクターピロリの撲滅乃至除菌のために使用することができる化合物と してァモキシシリ ン、 セファ レキシン、 クラ リ スロマイシン等の抗生物質 （日本 臨牀 5 1巻 1 2号 1 993年） 、 オフロキサシン、 シプロフロキサシン等の合 成抗菌剤 （A PM I S、 S u p p l、 1 007 - 1 0 1 4 1 992年） が挙げ られる。 また、 へリ コパクターピロリ に因る胃炎等の疾患のためにミ ノサイ ク リ ンを使用することも知られている （特表平 6— 50863 5号） 。
我が国においても、 へリ コパクターピロリ と消化性濱瘍との関係究明は今後の 課題であると しながらも、 プロ ト ンポンプ阻害作用を有し、 抗演瘍剤と して臨床 において使用されているオメブラゾールゃランソプラゾールとァモキシシリ ンな どの抗生物質の併用によってヘリ コパクターピロ リへの対応を検討してゆこう と する動きがある。
ヘリ コパクターピロ リ は、 ゥレアーゼを産生する細菌であり このゥ レアーゼの 働きをもって生活環境を整えているものであると して、 該ゥレア一ゼ活性阻害作 用を持つ化合物の使用で問題解決を計ろう とするものが知られている。 例えば、 特開平 4 — 2 1 7 9 5 0号には、 ア ミ ノ メチルシクロへキサンカルボン酸フ エ二 ルエステル類がゥ レアーゼ活性阻害作用を持ち、 更にはプロテアーゼ阻害作用を も有していることから抗潰瘍剤をはじめとする医薬品と して有用な物質を開示し ている。 この中にア ミ ノ基部分がグァニジノ基に変わった化合物 （ ') 、 即ち
H2N-C-NH-CH2 H, COO- /)- CH2CH2CONHOH (xn NH
なる化合物が開示され、 塩酸エタノール潰瘍につき 8 8. 7 %の潰瘍抑制率を示 したとある。 しかしこの化合物のゥ レアーゼ阻害については明らかにはされてい ない。 しかしながら、 この発明力 ゥ レアーゼ阻害活性を持つ物質の提供を目的 と しているところを基にすれば、 当該化合物にもその可能性が存在するものであ ることを、 発明者らは期待しているものと考えられるところである。
又、 特開平 7 — 1 1 8 1 5 3号には、 2 _ [4 [ ( 3 —メ トキシプロボキシ） ― 3—メチルピリ ジン一 2 —ィル]メチルスルフ ィ ニル— 】 H—べンズイ ミ ダゾ一ル, 即ち
Figure imgf000004_0001
H なる化合物がゥ レアーゼ活性を阻害するものと して開示されている。
ところで、 抗生物質や合成抗菌剤は、 投与されると消化管を通り腸管から吸収 されて血中に入るものや糞と共に排泄されるものなど代謝分布されるところ、 薬 物の腸管通過によって、 腸内に棲息している多く の細菌が死滅することになり、 腸内細菌叢のバランスを崩すことになるので長期に亘る投与は避けなければなら ないところである。 従って、 ヘリ コバク夕一ピロリ に選択的に強い抗菌力を示す 化合物が望まれる。
へリ コパク夕一ピロリは胃内に棲息する細菌であるから、 抗菌活性成分が胃内 で有効に作用し、 十二指腸から小腸へと移動するに従って、 抗菌性が衰え、 遂に は抗菌性が消失してしまうような抗菌性化合物の出現が望まれるところである。 胃内においては化学的に安定であるが、 小腸へと移動するに從つて分解を受ける 化合物と して塩酸ベネキサ一 ト と呼ばれている化合物があり、 （Progress in Medicine 6巻 臨時増刊号 1 44 2 ( 1 986 ) ) 、 当該化合物の抗へリ コバ クタ一ピロリ活性は M I C 25— 50 gZm l とされている （消化器疾患とへ リ コパクターピロリ 9 1ページ、 メディ カルレビュー社刊） 。
本発明者らは、 かゝ る状況に鑑み、 へリ コパクターピロリ に特異的に有効な抗 菌活性化合物の探索を行い本発明を成したものである。 即ち、 本発明は、 へリ コ パクターピロリ に対し、 優れた発育阻止能を有するが、 ェシルヒアコ リー、 ス夕 フイ ロコ ッ カスォレウス、 メ シチリ ン耐性菌などには活性を示さず、 腸あるいは 血中では、 分解酵素の作用により極めて急速に分解されるという特徴ある化合物 を提供するものである。
グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸は、 米国特許第 4 220662号 に開示されている。 そのエステル体と しては、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 ホル ミル、 低級アルカノ ィルフヱニル、 又は、 式一（C H2)nC 00 R3 (式中、 R3は 水素原子、 低級アルキル、 フエニル、 ベンジル、 ァニシル、 又は、 アルコキシ力 ルポニルメチルを示し、 nは 0〜2を示す。 ） で示される基で置換されたフエ二 ルエステルが、 プロテアーゼ阻害剤と して抗濱瘙剤などに有用であることが米国 特許第 4 34 84 1 0号に開示されている。 6—べンジルォキシカルボニルフェ ニルエステルが抗濱瘍剤と して有用であることは、 米国特許第 44 78995号 に開示されている。 さらに、 このようなエステル体が、 蛋白質分解酵素阻害剤や 抗潸瘻剤と して有用であることも知られている （特公昭 63— 24 988号、 特 公昭 63— 24 994号、 特公昭 63— 1 94 0号、 特公昭 63 _ 3206 5号、 特公昭 63— 38022号、 特公昭 63— 38023号、 特公平 2— 24 3号、 特公昭 63— 22 5 5号、 特開昭 57— 4 8960号、 特公昭 64— 2 1 02号、 特公昭 63— 4674 3号、 特公昭 64— 2 1 03号、 特公平 2— 4 588号、 特公昭 64 — 2089号、 特公昭 64 - 2086号、 特公昭 64 - 2084号） （ さ らに、 ハロゲン、 低級アルキル基、 シァノ基、 フ Xニル基、 ベンジルォキシ カルボニル基、 フヱ ノキシカルボニル基で置換されたフ エニルエステルが、 大腸 菌に対して有用であることも知られている （M. Kato et aに， Biol. Pharm.
Bull.. J_6 (2 ). 120- 124 (】 993))。 発明の開示
本発明は、 式 （ I 一 1 )
I 一 1 )
Figure imgf000006_0001
NH
(式 （ I 一 1 ) 中、 A r ' はハロゲン原子、 シァノ基、 ニ トロ基、 カルボキシル 基、 炭素数が 1〜 1 8のアルキル基、 炭素数が 1〜 1 8のアルコキシ基、 炭素数 が 3〜 1 8のシクロアルキル基、 炭素数が？〜 1 8のァラルキル基、 炭素数 8〜 1 8のァリールアルケニル基、 炭素数が 7〜 1 8のァラルキルォキシ基、 置換基 を有してもよいフ - ノキシ基、 置換基を有してもよい炭素数が 2〜 1 9のアルコ キシカルボニル基、 置換基を有してもよい炭素数が 8〜 1 9のァラルキルォキシ カルボニル基からなる群より選ばれる少なく とも 1個の置換基を有するフ ニル 基、 ビフヱニル基又はナフチル基を示す。 ） で示されるグァニジノ メチルシク π へキサンカルボン酸エステル又はその製薬学上許容される塩を有効成分とするへ リ コパクターピロ リ に対する抗菌剤に関する。
また、 本発明は、 式 （ I 一 2 )
H2N - c一 NH—
Figure imgf000006_0002
NH
(式 （ 1 — 2 ) 中、 A rはハロゲン原子、 シァノ基、 ニ トロ基、 カルボキシル基, 炭素数が 1〜 1 8のアルキル基、 炭素数が 1〜 1 8のアルコキシ基、 炭素数が 3 〜 1 8のシクロアルキル基、 炭素数が 7〜 1 8のァラルキル基、 炭素数 8〜 1 8 のァリールアルケニル基、 炭素数が？〜 1 8のァラルキルォキシ基、 置換基を有 してもよいフヱ ノキン基、 置換基を有してもよい炭素数が 2〜 1 9のアルコキシ カルボニル基、 置換基を有してもよい炭素数が 8〜 1 9のァラルキルォキシカル ボニル基からなる群よ り選ばれる少なく とも 1 個の置換基を有する'フ ニル基、 ビフヱニル基又はナフチル基を示す。 但し、 A rがハロゲン原子、 シァノ基、 二 卜口基、 カルボキシル基、 炭素数 〜 1 8のアルキル基、 置換基を有してもよい 炭素数が 2 〜 1 9のアルコキシカルボニル基、 又は、 炭素数 8〜 1 9のァラルキ ルォキシカルボニル基で置換されたフエニル基である場合を除く。 ） で示される グァニジノ メチルシクロへキサンカルボン酸エステル又はその製薬学上許容され る に関する。
更に、 本発明は、 式 （ I — 2 )
( I 一 2 )
H2N- c -NH-CH2 CO〇 - Ar
Figure imgf000007_0001
NH
(式 （ I 一 2 ) 中、 A r はハ13ゲン原子、 シァノ基、 ニ ト π基、 カルボキシル基. 炭素数が 1 〜 1 8のアルキル基、 炭素数が 1 〜 1 8のアルコキシ基、 炭素数が 3 〜 1 8のシクロアルキル基、 炭素数が？〜 1 8のァラルキル基、 炭素数 8〜 1 8 のァリールアルケニル基、 炭素数が 7〜 1 8のァラルキルォキシ基、 置換基を有 してもよいフ エ ノキシ基、 置換基を有してもよい炭素数が 2〜 1 9のアルコキシ カルボニル基、 置換基を有してもよい炭素数が 8〜 1 9のァラルキルォキシカル ボニル基からなる群より選ばれる少なく とも 1 個の置換基を有するフ ニル基、 ビフヱニル基又はナフチル基を示す。 但し、 A rがハロゲン原子、 シァノ基、 二 トロ基、 カルボキシル基、 炭素数 〗 〜 1 8のアルキル基、 置換基を有してもよい 炭素数が 2〜 1 9のアルコキシカルボニル基、 又は、 炭素数 8〜 1 9のァラルキ ルォキシカルボニル基で置換されたフヱニル基である場合を除く。 ） で示される グァニジノ メチルシクロへキサン力ルボン酸エステル又はその製薬学上許容され る塩を用いた医薬上許容される担体とからなるへリ コパクターピロ リ感染症の治 療用の医薬組成物に関する。
よ り詳細には、 本発明は、 式 （ I — 3 ) H2N-C-NH-CH2 COO - Ar2 ( 1 - 3
II
NH
(式 （ 1 — 3 ) 中、 A r 2は （ a )
Figure imgf000008_0001
式 （JU) 中、 X， Yは水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してもよい炭素 ¾ が 8〜 1 9のァラルキルォキシカルボニル基を、 Ζは水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニ トロ基、 力ルボキシル基、 炭素数が 1 〜 1 8のアルコキシ基、 置換 基を有してもよい炭素数が 2〜 1 9のアルコキシカルボニル基、 置換基を有して もよい炭素数が 8〜 1 9のァラルキルォキシカルボニル基のいずれかを示す。 但 し、 X、 Υ、 Ζのいずれも水素原子である場合を除く。
Figure imgf000008_0002
式 （XI) 中、 Rは炭素数が 3〜 1 8のシクロアルキル基、 炭素数が？〜 1 8の ァラルキル基、 炭素数が 8〜 1 8のァリールアルケニル基、 炭素数が 7〜 1 8の ァラルキルォキシ基、 置換基を有してもよいフ ノキシ基のいずれかを示す。
Figure imgf000008_0003
式 （Π) 中、 X, Yは水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してもよい炭素数 が 2〜 1 9のアルコキシカルボニル基のいずれかを示す。 但し、 X、 Yのいずれ も水素原子である場合を除く。 から選ばれるグループのいずれかである。 ） で示 される化合物又は製薬学上許容され得るその酸付加塩、 該化合物を有効成分と し て含んでいるへリ コパクターピロ リ に有効な抗菌剤、 及び、 該化合物と医薬上許 容され得る担体とからなる抗へリ コパクターピロリ医薬紐成物に閧する。
さ らに詳細には、 本発明は、 式 （ Π )
Figure imgf000009_0001
(式 （ Π ) 中、 X , Υは水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してもよい炭素数 が 8〜 1 9のァラルキルォキシカルボニル基を、 Ζは水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 炭素数が 1 〜 1 8のアルコキシ基、 置換 基を有してもよい炭素数が 2〜 1 9のアルコキシカルボニル基、 置換基を有して もよい炭素数が 8〜 1 9のァラルキルォキシカルボニル基のいずれかを示す。 但 し、 X、 Υ、 Ζのいずれも水素原子である場合を除く。 ) で示される化合物又は 製薬学上許容され得るその酸付加塩、 該化合物を有効成分と して含んでいるヘリ コパクターピロ リ に有効な抗菌剤、 及び、 該化合物と医薬上許容され得る担体と からなる抗ヘリ コパクターピロ リ医薬組成物に関する。
また詳細には、 本発明は、 式 （！!！）
Figure imgf000009_0002
ΝΗ
(式 （ΠΙ ) 中、 Rは炭素数が 3〜 1 8のシクロアルキル基、 炭素数が？〜 1 8の ァラルキル基、 炭素数が 8〜 1 8のァリールアルケニル基、 炭素数が 7〜 1 8の ァラルキルォキシ基、 置換基を有してもよいフヱ ノキシ基のいずれかを示す。 ） で示される化合物又は製薬学上許容され得るその酸付加塩、 該化合物を有効成分 と して含んでいるへリ コパクターピロリ に有効な抗菌剤、 及び、 該化合物と医薬 上許容され得る担体とからなる抗へリ コパクターピロ リ医薬組成物に関する。 また詳細には、 本発明は、 式 （IV ) CT/JP95/01725
Figure imgf000010_0001
(式 （ IV ) 中、 X , Yは水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してもよい炭素数 が 2〜 1 9のアルコキシカルボニル基のいずれかを示す。 但し、 X、 Υのいずれ も水素原子である場合を除く。 ) で示される化合物又は製薬学上許容され得るそ の酸付加塩、 該化合物を有効成分と して含んでいるヘリ コパクターピロ リ に有効 な抗菌剤、 及び、 該化合物と医薬上許容され得る担体とからなる抗へリ コパク夕 ーピ πリ医薬組成物に関する。
本発明のグァニジノ メチルシクロへキサンカルボン酸エステル又はその製薬学 上許容される塩における少なく とも 1 個の置換基を有するフ ニルエステル、 ビ フエニルエステル又はナフチルエステルの置換基をさらに詳細に説明する。 ハロゲン原子と しては、 C I , I . B r , F等を挙げることができる。
炭素数が ！ 〜 1 8のアルキル基と しては、 好ま し く は炭素数が 1 〜 1 0のアル キル基、 よ り好ま し く は炭素数が 1 〜 5のアルキル基であり、 これらのアルキル 基は直鎖又は分枝したものでもよ く、 さらに具体的にはメチル基、 ェチル基、 n 一プロピル基、 i 一プロピル基、 n -ブチル基、 i 一ブチル基、 t 一ブチル基等 が挙げられる。
炭素数が 1 〜 1 8のアルコキシ基と しては、 好ま し く は炭素数が 〜 1 0のァ ルコキシ基、 よ り好ま し く は炭素数が 1 〜 5のアルコキシ基であり、 これらのァ ルコキシ基は直鎖又は分枝したものでもよ く、 さらに具体的にはメ トキシ基、 ェ トキシ基、 n —プロポキシ基等が挙げられる。
炭素数が 3〜 1 8のシクロアルキル基と しては、 好ま しく は炭素数が 3〜 1 0 のシクロアルキル基であり、 さ らに具体的にはシクロプロピル基、 シクロブチル 基、 シクロへキシル基等が挙げられる。
炭素数が 7〜 1 8のァラルキル基と しては、 好ま し く は炭素数が？〜 1 0のァ ラルキル基であり、 このァラルキル基のアルキル基は直鎖又は分枝したものでも よく、 さらに具体的にはべンジル基、 フエネチル基等が挙げられる。
炭素数が 8〜 1 8のァリールアルケニル基と しては、 好ま し く は炭素数が 8〜 1 0のァリールアルケニル基であり、 これらのァリールアルケニル基は直鎖又は 分枝したものでもよ く、 さ らに具体的にはスチリル基等が挙げられる。
炭素数が 7 ~ 1 8のァラルキルォキシ基と しては、 好ま し く は炭素数が 7〜 1 ◦のァラルキルォキシ基であり、 さらに具体的にはべンジルォキシ基、 フエネチ ルォキシ基等が挙げられる。
置換基を有してもよいフ ノキシ基における置換基と しては、 例えばハロゲン 原子、 シァノ基、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 炭素数が 1 〜 1 0、 好ま し く は炭 素数が 〜 5のアルキル基、 炭素数が 1 〜 1 0、 好ま し く は炭素数が 1 〜 5のァ ルコキシ基、 ト リハロゲノメチル基、 炭素数が 2〜 1 9、 好ま しく は炭素数が 2 〜 1 1 のアルコキシカルボニル基等が挙げられ、 これらの置換基を有していても よいフエ ノキシ基と して具体的には、 フエ ノキシ基、 フルオロフエ ノキシ基、 4 —カルボキシフエノキシ基、 4 ーメ トキシカルボニルフエ ノキシ基、 4 ーェ トキ シカルボニルフヱ ノキシ基等が挙げられる。
置換基を有してもよい炭素数が 2〜 1 9のアルコキシカルボニル基と しては、 好ま し く は炭素数が 2〜 1 1 の置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基で あり、 これらのアルコキシカルボ二ル基は直鎖又は分枝したものでもよ く、 置換 基と してはハロゲン原子、 炭素数が 1 〜 1 0、 好ま し く は炭素数が 1 〜 5のアル コキシ基、 炭素数が 3〜 1 8、 好ま しく は炭素数が 5〜 1 0のシクロアルキル基、 及び、 ハロゲン原子、 炭素数が 1 〜 1 0、 好ま し く は 1 〜 5のアルキル基、 炭素 数が 1 〜 1 0、 好まし く は 1 〜 5のアルコキシ基等で置換されていてもよいァリ —ルォキシ基等が挙げられ、 さらに具体的にはメ トキシカルボニル基、 エ トキシ カルボニル基、 n —プロピルォキシカルボニル基、 i 一プロピルォキシカルボ二 ル基、 シクロプロピルメチルォキシカルボニル基、 シクロブチルメチルォキシカ ルボニル基、 シクロへキシルェチルォキシカルボニル基、 シクロへキシルメチル ォキシカルボニル基、 シクロへキシルプロピルォキシカルボニル基、 n —ブチル シクロへキシルメチルォキシカルボニル基、 フルオロフヱニルォキシプロピルォ キシカルボニル基等が挙げられる。
置換基を有してもよい炭素数が 8〜 1 9のァラルキルォキシカルボニル基と し ては、 好ま し く は炭素数が 8〜 1 3の置換基を有してもよいァラルキルォキシ力 ルボニル基であり、 これらのァラルキルォキシカルボニル基のアルキル基は！:鎖 又は分枝したものでもよ く 、 置換基と してはハロゲン原子、 炭素数が 1 〜 1 0、 好ま し く は 〗 〜 5のアルキル基、 炭素数が 1〜 1 0、 好ま し く は ！ 〜 5のアルコ キシ基、 ト リハロゲノ メチル基等が挙げられ、 これらの置換基を有してもよいァ ラルキルォキシカルボニル基の具体例と しては、 ベンジルォキシカルボニル基、 フルォ口べンジルォキシカルボニル基、 クロ口べンジルォキシカルボニル基、 ェ チルベンジルォキシカルボニル基、 メチルベンジルォキシカルボニル基、 プロビ ルベンジルォキシカルボニル基、 t 一ブチルベンジルォキシカルボニル基、 メ ト キシベンジルォキシカルボニル基、 卜 リ フルォロメチルベンジルォキシカルボ二 ル基、 ジメチルベンジルォキシカルボニル基、 クロロフェニルェチルォキシカル ボニル基、 メチルフヱニルェチルォキシカルボニル基、 フ tニルェチルォキシカ ルポ二ル基、 フヱニルプロピルォキシ力ルポニル基等が挙げられる。
式 （ 1 — 1 ) 、 （ I 一 2 ) 、 （ 1 — 3 ) 、 （ Π ) 、 （ΠΙ) 、 （IV) で示される 化合物は窒素原子を持っている関係上、 各種酸と付加塩を形成するところ、 これ ら付加塩と しては製薬学上許容され得る塩であれば特に限定されないが、 例えば、 塩 S 塩、 臭素酸塩、 炭酸塩、 酢酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 蓚酸塩、 フマール酸塩、 クェン S 塩等が挙げられる。 これら酸付加塩は相互に交換することも可能であり、 その 場合、 例えば炭酸塩を介して行う と好ま しい。
本発明により提供される化合物、 式 （ I 一 2 )
Ηつ Ν - C II-NH - CHつ
\ H^ / COOAr ( \1 \ — 9、
I )
NH
(式 （ I 一 2 ) 中、 A rはハロゲン原子、 シァノ基、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 炭素数が 1〜 1 8のアルキル基、 炭素数が 1〜 1 8のアルコキシ基、 炭素数が 3 〜 1 8のシクロアルキル基、 炭素数が 7〜 1 8のァラルキル基、 炭素数 8〜 1 8 のァリールアルケニル基、 炭素数が 7〜 1 8のァラルキルォキシ基、 置換基を有 してもよいフエ ノキシ基、 置換基を有してもよい炭素数が 2〜 1 9のアルコキシ カルボニル基、 置換基を有してもよい炭素数が 8〜 1 9のァラルキルォキシカル ボニル基からなる群よ り選ばれる少なく とも 1 個の置換基を有するフエニル基、 ビフヱニル基又はナフチル基を示す。 但し、 A rがハロゲン原子、 シァノ基、 二 トロ基、 カルボキシル基、 炭素数 1 〜 1 8のアルキル基、 置換基を有してもよい 炭素数が 2〜 1 9のアルコキシカルボニル基、 又は、 炭素数 8〜 1 9のァラルキ ルォキシカルボニル基で置換されたフ エニル基である場合を除く。 ） で示される グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸エステル又はその製薬学上許容され る塩は、 次のようにして合成される。 即ち、
式 （ V )
H2N - C一 NH - CH2 H >-COOH
( V NH で示されるグァニジノ メチルシクロへキサンカルボン酸又はその反応性誘導体と 式 （VI )
HO-Ar ( VI )
(式 （ ) 中、 A rはハロゲン原子、 シァノ基、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 炭 素数が 1 〜 1 8のアルキル基、 炭素数が 1 〜 1 8のアルコキシ基、 炭素数が 3〜 1 8のシクロアルキル基、 炭素数が？〜 1 8のァラルキル基、 炭素数 8〜 1 8の ァリールアルケニル基、 炭素数が 7〜 1 8のァラルキルォキシ基、 置換基を有し てもよぃフヱ ノキシ基、 置換基を有してもよい炭素数が 2〜 1 9のアルコキシ力 ルポ二ル基、 置換基を有してもよい炭素数が 8〜 1 9のァラルキルォキシカルボ ニル基からなる群より選ばれる少なく とも 1 個の置換基を有するフ エニル基、 ビ フエニル基又はナフチル基を示す。 但し、 A rがハロゲン原子、 シァノ基、 ニ ト 口基、 カルボキシル基、 炭素数 1 〜 1 8のアルキル基、 置換基を有してもよい炭 素数が 2〜 1 9のアルコキシカルボニル基、 又は、 炭素数 8〜 1 9のァラルキル
- 1】 - ォキシカルボニル基で置換されたフ xニル基である場合を除く。 ） で示される化 合物とを適宜溶媒中反応させるこ とによ り合成される。
ここにおいて、 反応に際し用いられる溶媒と しては、 それ自体が使用する原料 化合物と反応しないものであれば特に限定されないが、 例えばテ トラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 イ ソプロピルエーテル、 エチ レングリ コールジメチルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン、 へキサン、 ヘプタ ン、 オク タ ン、 石油エーテル、 ジクロロェタン、 ァセ トニ ト リル、 ジメチルホルムアミ ド、 ピリ ジン、 ト リェチ ルアミ ン、 ジメチルァニリ ン又はこれらの混合物などが挙げられる。
式 （ V ) の化合物を反応性誘導体の型にして反応に供する場合における誘導体 と しては、 例えば、 Θ ハライ ド （塩化物、 臭化物等） 、 活性エステル （ P _二 卜 口フエ ノール等との） 、 酸無水物、 混合酸無水物 （クロル炭酸ェチル、 ァセチル クロリ ド、 ヒノくリ ン酸、 P O C 1 :,等との） 、 し 1 ' ースルフ ィ ニルジイ ミ ダゾ ール、 1 , 1 ' —カルポジイ ミ ダゾールとの反応生成物などが挙げられる。
式 （V ) の化合物をカルボキシル基遊離のま ゝ で式 （VI) の化合物とを反応さ せるときは、 縮合剤を使用することができ、 適切な縮合剤と しては、 例えば、 ジ シクロへキシルカルポジイ ミ ド、 硫酸、 塩化水素、 トルエンスルホン酸、 チォニ ルクロ リ ド、 三塩化燐、 三弗化翊素などが挙げられる。
更には、 式 （VI ) の化合物を反応性誘導体に変え、 これと式 （ V) の化合物即 ち、 カルボキシル基遊離の状態化合物とを反応させることもできる。 この場合に おける式 （VI) の化合物の反応性誘導体の例を示せばチォニルクロ リ ドを使って 導かれるクロ口サルフ ア イ ト誘導体、 又は式 （W)
Ar-O-SO-O-Ar ( )
(式 （W) 中、 A rは前記と同じである。 ）
で示される亜硫酸エステルなどが挙げられる。
さらに詳細には、 本発明によ り提供される化合物、 式 （ Π )
Figure imgf000014_0001
(式 （ Π ) 中、 X、 Υは水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してもよい炭素 数が 8〜 1 9のァラルキルォキシカルボニル基を、 Ζは水素原子、 ハロゲン原 子、 シァノ基、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 炭素数が 1 〜 1 8のアルコキシ基, 置換基を有してもよい炭素数が 2〜 1 9のアルコキシカルボニル基、 置換基を 有してもよい炭素数が 8〜 1 9ァラルキルォキシカルボニル基から選ばれる基 を示す。 但し、 X、 Υ、 Ζのいずれも水素原子である場合を除く。 ）
で示されるグァニジノ メチルシクロへキサンカルボン酸ビフヱニルエステル又は その製薬学上許容され得る酸付加塩は、 前記と同様に合成される。 即ち、 式 （ V )
Figure imgf000015_0001
NH で示されるグァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸又はその反応性誘導体と 式 （VJ1 )
Figure imgf000015_0002
(式 （VI ) 中、 X、 Yは水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してもよい炭素 数が 8〜 1 9のァラルキルォキシカルボニル基を、 Zは水素原子、 ハ πゲン原 子、 シァノ基、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 炭素数が 1 〜 1 8のアルコキシ基, 置換基を有してもよい炭素数が 2〜 1 9のアルコキシカルボニル基、 置換基を 有してもよい炭素数が 8〜 1 9のァラルキルォキシカルボニル基から選ばれる 基を示す。 但し、 X、 Υ、 Ζのいずれも水素原子である場合を除く。 ) で示される化合物とを適宜溶媒中反応させることによ り合成される。
反応に際し使用される溶媒、 式 （V ) 、 式 （W ) の反応性誘導体等の諸条件は 前記したところに準じて定めることができ同様の反応方法により実施するこ とが できる。
また、 本発明により提供される化合物、 式 （m)
Figure imgf000016_0001
NH
(式 （m) 中、 Rは前記と同じである。 ）
で示されるグァニジノ メチルシクロへキサンカルボン酸フヱニルエステル又はそ の製薬学上許容され得る酸付加塩は、 次のよう にして合成される。 即ち、 前記式 （V)
Figure imgf000016_0002
NH
で示されるグァニジノ メチルシクロへキサンカルボン酸又はその反応性誘導体と 式 （K)
Figure imgf000016_0003
(式 （IX) 中、 Rは前記と同じである。 ）
で示される化合物とを適宜溶媒中反応させることにより合成される。
反応に際し使用される溶媒、 式 （V) 、 (IX) の反応性誘導体等の諸条件は前 記したところに準じて定めることができ、 同様の反応手法によ り実施することが できる。
また、 本発明によ り提供される化合物、 式 （IV)
Figure imgf000016_0004
(式 （IV) 中、 X、 Yは水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してもよい炭素 数が 2〜 1 9のアルコキシカルボニル基から選ばれる基を示す。 但し、 χ、 γ のいずれも水素原子である場合を除く。 ）
で示されるグァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸ナフチルエステル又はそ の製薬学上許容され得る酸付加塩は、 次のようにして合成される。 即ち、 前記式 （V)
H2N-C-NH-
Figure imgf000017_0001
NH で示されるグァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸又はその反応性誘導体と 式 （X)
Figure imgf000017_0002
(式 （X) 中、 X、 Yは水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してもよい炭素 数が 2〜 1 9のアルコキシカルボニル基から選ばれる基を示す。 但し、 X、 Y のいずれも水素原子である場合を除く。 ）
で示される化合物とを適宜溶媒中反応させることによ り合成される。
反応に際し使用される溶媒、 式 （V) 、 式 （X) の反応性誘導体等の諸条件は 前記したところに準じて定めることができ同様の反応方法によ り実施することが できる。
更に、 前記式 （Π ) 、 式 （M) において、 置換基 Zをもつベンゼン環の置換位 置はオルト、 メ タ、 パラのいずれであってもよい。 式 （IX) における C OO—と ナフチル基との結合位置はナフチル基の 1位又は 2位であり、 置換基 X、 Yの結 合位置は当該ナフチル基に残されているところの何れの位置であっても良い。 尚、 原料と して使用する式 （V) で示される化合物にも酸付加塩が存在すると ころ、 これらは上記した製薬学上許容され得る付加塩と同様である。
式 （ 1 — 1 ) 、 （ 1 — 2) 、 （ I 一 3) 、 （Π ) 、 （ΙΠ) 、 （IV) で示される 化合物はシクロへキサン環を持っているので、 グァニジノメチル基とカルボニル 基とがシクロへキサン環を挟んで トランス型とシス型とに結合することができ、 本発明の上記化合物及びその製薬学上許容され得る酸付加塩はそのいづれの型も 対象と しているが、 トランス型が好ま しい。 この幾何異性体は原料と して使用す る式 （ V ) で示される化合物のそれに依存している。
更に、 本発明は、 上記化合物の有効量を投与することからなるペリ コパクター ピロリ感染症の治療方法及びその治療薬を製造するための本発明の化合物の使用 に関する。
本発明によって提供される抗菌剤は、 患者や症状によっても異なるが、 通常は 一回当たりの投与量が 1 O m gから 2 0 0 m gであればよ く、 症状に従い 1 日 2 〜 3回投与するが、 その際における製剤の種類は、 例えば、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 細粒剤、 カプセル剤、 ドライ シロ ップ剤、 シロ ップ剤その他液剤等、 経口投与で きる状態のものであればよく、 特に限定されない。 これら製剤は、 例えば日本薬 局方製剤総則の欄に記載されているところを参考にして調製される。
固形製剤を造る場合における賦形剤と しては、 例えば白糖、 ¾糖、 マンニ トー ル、 グルコースなどの糖類、 デンプン及びデンプン誘導体、 結晶セルロース、 低 置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 リ ン酸水素カルシウム、 硫酸カルシウム、 乳酸カルシウム、 クェン酸カルシウム、 シ ョ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシェチ レンポリ オキシプロピレングリ コール類などを用いることができる。 崩壊剤と し ては、 例えばデンプン、 炭酸カルシウム、 カルメロース及びその塩などを、 結合 剤と しては、 例えばポリ ビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 ヒ ドロキシ ェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピル セルロース、 マクロゴール類、 アラビアゴム、 ゼラチン、 デンプンなどを用いる ことができる。 また、 滑沢剤と しては、 例えばタルク、 ステアリ ン酸マグネシ ゥム、 ステアリ ン酸カルシウム、 コロイ ダルシリ カ、 ステアリ ン酸、 ワ ッ クス類、 硬化油、 ポリエチレングリ コール類などを用いることができる。
液剤、 例えば懸脔化剤を造る場合における懸濁剤と しては、 例えばアラビアゴ ム、 キサンタンガム、 ゼラチン、 アルギン酸ナ ト リウム、 ソルビ トール、 グリセ リ ン、 シ ョ糖またはセルロース誘導体、 例えばカルメロースナ ト リ ウム、 メチル セルロースなどを用いることができ、 保存剤には、 例えば安息香酸、 パラォキシ 安息香酸エステル類等を用いることができる。 また、 甘味剤の例と しては、 白糖、 サッカリ ンナ ト リウム、 ソルビ トールなど があり、 镙味剤の例には、 クェン酸、 ハツ 力油、 ユーカ リ油などが挙げられる。 本発明において、 抗菌作用は以下のようにして試験された。
1 - 日本化学療法学会標準法（Chemotherapy 2 9 ： 7 6〜 7 9 , 1 9 8 1 )に準じ て最小発育阻止濃度 （M I C ) を測定した。
1 ) 感受性測定方法
感受性測定培地に iS—シクロデキス ト リ ンを◦. 1 %添加したブレイ ンハー ト イ ンフユ一ジョ ン寒天 （Brain Heart Infusion agar) 培地 （ D i f c o社商品） を用いた寒天平板希釈法を用いた。
2 ) 抗菌薬の濃度段階
2 5, 1 2. 5, 6. 2 5 , 3. 1 3， 1. 5 6 , 0. 7 8， 0. 3 9, 0. 2 0 , 0. 1 0. 0. 0 5 , 0. 0 2 5 , 0. 0 1 2 5 g /m l と した。 即ち、 実施例で得た化合物をジメチルスルホキシ ドを用い 1 0 0 0 0 w g /m 1 濃度の溶液と し、 これを滅菌蒸留水で希釈して 2 5 0, 1 2 5 , 6 2. 5 , 3 1. 3 , 1 5. 6, 7. 8, 3. 9, 2. 0, 1 . 0, 0. 5， 0. 2 5, 0. 1 2 5 〃 g Zm l と した。 これらをシャーレに l m l 分注し、 滅菌後 5 0 に保温し た感受性測定培地 9 m 1 を加え、 よく 混和し感受性測定用平板と した。
3 ) 接種用菌液
增菌用培地に /3—シクロデキス ト リ ンを 0. 1 %添加したブレイ ンハー トイ ン フユ一ジョ ン寒天 （Brain Heart Infusion agar) 培地 （D i f c o社商品） を用 い、 微好気条件下、 3 7 、 3 日間培養後、 菌数を約 1 06ノ m 1 に調整したもの を接種菌液と した。
4 ) 菌の接種法
二クローム線ループ （内径 l mm) で、 約 2 c m画線塗沫した。
5 ) 培養時間、 温度
微好気条件下 3 日間、 3 7
6 ) 判定
完全に発育が阻止された最低濃度をもって M I C値と した。
2. 液体培地希釈法によるへリ コパクターピロリ （Hel icobacter pylori) に対す る M I C (最小発育阻止濃度） および M B C (最小殺菌濃度） の測定。 5/0I725 実施例で得た化合物をジメチルスルホキシ ド （ DM S 0) を用い 1 000 w g Zm 】 濃度の溶液と し、 蒸留水で 2倍希釈系列 （ 200, 100,…… , 0.05 / g /m 1 ) を作製し、 この各 l m l に 2倍濃度に調製した 0. 1 % 3—シクロデキス ト リ ン 添加ブレイ ンハ一 ト ィ ンフユ ージョ ンブロス （Brain Heart Infusion
broth) (Difco社商品） 1 m 1 を加え混和後、 37 °C 3日間前培養し同液体培地 で希釈調製したへリ コパクターピロリ （ H. py 1 or i ) 菌液を 1 05 C F Uノ m 1 にな るように 1 0 1添加した。 これを 37 、 3日間マルチガスイ ンキュベータ ( 1 0 % C 02, 5%02、 85%N2) で培養し、 肉眼的に発育の認められない化 合物の最小濠度を M I C値と した。
M I C判定後、 各試験管から 1 00 1 をそれぞれ新しい液体培地 4 m 1 に添 加し、 同様に培養後肉眼的に発育の認められない化合物の最小濃度を M B C値と した。
以下に本発明の具体例を記述するが、 本発明はこれらの具体例に限定されるも のではない。 発明を実施するための最良の形態
尚、 比較のため、 実施例記載の化合物の他に次の公知化合物についても、 前記 と同様にして最小発育阻止濃度 （M I C) を測定した。
化合物 1 ： トランス一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 （4一
フエニルフ Xニルエステル） · 塩酸塩
化合物 2 ： トランス一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 （2— フエニルフ Xニルエステル） ' 塩酸塩
化合物 3 ： トランス一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 （ 1 一
ナフチルエステル） · 塩酸塩
化合物 4 ： トランス一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 （2— ナフチルエステル） · 塩酸塩
化合物 5〜 7は、 プロテアーゼイ ンヒビターと して公知の化合物であるが、 意 外にもへリ コパクターピロリ に対し抗菌力を示したため比較化合物と して用いた。 各化合物は式 （ 1) が以下のものである。 化合物 5
Figure imgf000021_0001
NH 化合物 6
Figure imgf000021_0002
NH 化合物 7
H2N-C-NH- C(CH )
Figure imgf000021_0003
NH
実施例 1 〜 2 7において得た夫々の化合物及び化合物 1、 2の M I C値を表 1 に、 実施例 29〜 3 1 の化合物及び化合物 3、 4の M I C値を表 2に、 実施例 3 2〜 38の化合物及び化合物 5、 6、 7の M I C値を表 3に、 実施例 3 9〜4 6 の化合物の M I C値を表 6に示す。
参考のため、 オフロキサシン及びァモキシシ リ ンの M I Cを測定した。 その結 果を表 1、 表 3、 表 6及び表 7に示す。 また、 上記実施例 1 〜 3 8の化合物及び 化合物 1 〜 7についてェシリ ヒアコ リーに対する抗菌性も日本化学療法学会標準 法に従い測定した。 結果を各々対応する表に示す。
尚、 抗菌活性を測定した際使用した培地 （惑受性測定培地） において、 添加し た 3—シクロデキス ト リ ン 0. 1 %の代わり に馬の脱繊維血液 （市販品） を 7 % 添加した培地を使用して、 化合物 1及び実施例 4の化合物の活性を測定したが、 M I Cは各々 > 2 5 111 1及び〉 2 5 g /m l であった。
因みに、 当該培地にて測定した塩酸ベネキサー 卜の M I Cは〉 1 00 ^ g /m 1 であった。
更に、 実施例 2、 3、 8、 1 4〜2 1、 2 3〜 26の化合物及び化合物 1 につ いて、 臨床分離株に対する発育阻止濃度を前記測定法によ り測定した。 その結果 を表 4に示す。
又、 実施例 1 4、 1 5、 2 6の化合物について、 液体培地を使用して最小殺菌 濃度を測定し、 併せて同培地における発育阻止濃度をも測定した。 結果を表 5に 示す。
更に、 実施例 3、 36、 8、 1 4、 1 7、 2 1、 4 1、 4 5の化合物について. M I C値を測定した。 その結果を表 7に示す。
表 1 化^物 MI C(xzg/ml)
対象！ ¾株 1 対象菌株 2 W象 1¾株 3
' 施例 1 12. 5 6. 25 >25 例 2 1. 56 0. 78 >25
¾施例 3 0. 78 0. 39 25 棚 4 1. 56 0. 39 > 25 例 5 3. 13 1. 56 > 25 火棚 6 6. 25 1. 56 >25 例 7 3. 13 3. 13 > 25
'人棚 8 0. 78 0. 39 > 25
' 施例 9 6. 25 3. 13 >25
' 施例 10 6. 25 6. 25 >25 例 11 6. 25 6. 25 >25
¾施例 12 3. 13 3. 13 > 25
¾施例 13 12. 5 12. 5 >25
¾施例 14 0. 39 0. 39 > 25 実施例 15 0. 78 0. 39 >25
¾施例 16 0. 78 0. 78 〉25
¾施例 17 0. 78 0. 39 >25
¾施例 18 0. 78 0. 78 >25 錢例 19 0. 39 0. 39 >25
例 20 0. 78 0. 78 25 施例 21 0. 39 0. 78 >25 -施例 22 1. 56 3. 13 > 25
¾施例 23 0. 20 0. 39 > 25
¾施例 24 0. 39 0. 78 > 25 錢例 25 0. 39 0. 78 〉25 実施例 26 0. 39 0. 78 >25
¾施例 27 0. 78 1. 56 > 25 化合物 1 3. 13 0. 78 >25 化合物 2 25 25 25 オフロキサシン 0. 78 0. 78 0. 10 ァモキシシリン 0. 05 0. 025 6. 25 注） 表中の対象菌株 1〜3の菌株は以下の通りである。
対象菌株 1 ：ヘリコバクタ一ビロリ ATCC 43504 対象菌株 2： へリコパクタービロリ ATCC 43629 対象菌株 3： ェシリヒアコリー NI H JC 2 2 化合物 M I C(wg/ml)
対象《株 1 対象《株 2 W象 «株 3 例 29 6. 25 12. 5 > 25
¾施例 30 3. 13 3. 13 >25
¾施例 31 3. 13 0. 78 >25 化合物 3 >25 >25 25 化 物 4 25 25 > 25 注） 表中の対象菌株 1〜3の菌株は以 の通りである：
対象菌株 1 ： へリコパクタービロリ ATCC 43504 W象睛株 2： へリコパクタービロリ ATCC 43629 対象 »株 3： ェシリヒアコリー NI H J C 2
表 3 化合物 MI C( g/nl)
対象 ¾株 1 対象菌株 2 対象 ¾株 3
¾施例32 3. 13 0. 78 〉25 実施例 33 12. 5 12. 5 25
¾施例34 25 25 >25 実施例 35 12. 5 25 >25
' 施例 36 6. 25 6. 25 25
¾施例37 12. 5 3. 13 > 25
¾施例38 0. 78 0. 39 >25 化 ft物 5 12. 5 6. 25 > 25 化 物 6 25 25 > 25 化 物 7 25 12. 5 >25 オフロキサシン 0. 78 0. 78 0. 10 ァモキシシリン 0. 05 0. 025 6. 25 注） 表中の対象菌株 1~ 3の菌株は以下の通りである。
対象菌株 1 ：へリコパクタービロリ ATCC 43504 対象菌株 2： ヘリコバクタ一ビロリ ATCC 43629 対象菌株 3： ェシリヒアコリー NI H JC 2 ¾:4
Figure imgf000025_0001
注） λ中の対象菌株 4~10の菌株は以下の通りである t
対象菌株 4 へリコパクター ピロリ NO. 1 対象菌株 5 へリコ <クタ一 ビロリ NO. 2 対象菌株 6 へリコ <クタ一 ピロリ NO. 3 対象 ¾株 7 へリコ <クター ピロリ NO. 4 対象菌株 8 へリコパクター ビロリ NO. 19 対象菌株 9 へリコ/ <クタ一 ビロリ NO. 20 対象菌株 10 ヘリ クタ一 ピロリ NO. 28 ^5
Figure imgf000026_0001
注 1) ^中の 「MI Cj及び 「MBC」 の単位は、 xig/mlである 'ίϊ 2 ) 中の対象菌株 1〜 7の菌株は以 の通りである：
対象菌株 1 ：ヘリコバクタ一ビロリ ATCC 43504 対象 ¾株2：ヘリ クタービロリ ATCC 43629 対象 »株 4：ヘリコバクタービロリ No. 1 対 fe¾株 5：ヘリコバクタ一ビロリ No. 2 対象 ¾株 6：ヘリ クタ一ビロリ No. 3 対象菌株 7：ヘリコバクタ —ビロリ No. 4
HQ
Figure imgf000027_0001
注 表屮の対象菌株 ι〜ι 0の菌株は以 の通りである c
対象菌株 1 《クタ一ビロリ ATCC 43504 対象 (¾株 2 ： へリコパクタービロリ ATCC 43629 対象菌株 3 ： ェシリヒアコリ一 I H JC 2 対象菌株 4 ： ヘリ クタ一ピロ No. 1 対象 ¾株 5 ： ヘリコバクタ一ビロリ No. 2 対象 ¾株 6 ヘリ クタ一ピロリ No. 3
W象菌株 7 • へリコパクターピロリ No. 4
W象 g株 8 リコパクターピロリ No. 19 対象菌株 9 ： ヘリ 《クタ一ピロリ No. 20 対象菌株 10 ： へリコ ク夕一ピロリ No. 28
¾7
Figure imgf000028_0001
注） 表中の対象菌株 11〜14の菌株は以下の通りである c
対象菌株 11 スタフイロコッカス ォゥレウス 209PJC 対象菌株 12 スタフイロカツカス ォゥレウス ATCC6538 対象菌株 13 バチルス サブチリス ATCC6633 対象菌株 14 スタフイロコッカス ォゥレウス No. 2 (MRS A)
【実施例 1 】
3—フ ニルフ xノール 4. 7 7 g、 ピリ ジン 2. 2 1 g、 乾燥テ トラヒ ドロ フラン 5 0 m l の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 1. 6 7 gを滴下した。 室温で 4時間搜拌後、 析出結晶を據別し據液を減圧濃縮して油状物を得た。 この油状物 に乾燥ピリ ジン 3 0 m 1 を加え水冷し、 続いて 卜ランス一 4 ーグァニジノメチル シクロへキサンカルボン酸 ' 塩酸塩 3. 00 gを添加した。 室温で一晚搜拌後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を濂取、 アセ トン洗浄し トランス 一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 （ 3—フ； ϋニルフヱニルエス テル） ·塩酸塩 3. 5 8 gを得た。
mpl31-133t
NMR(DMSO-de)i
0.8-3.3(12H, m), 6.8-8.2(14H, m)
【実施例 2】
4 - (4 ーヒ ドロキシフエニル） 安息香酸ェチルエステル 4. O O g、 ピリ ジ ン 1. 3 1 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 3 O m 1 の混合物に、 氷冷下塩化チォニ ル 0. 9 8 gを滴下した。 室温で 3時間授拌後、 析出結晶を濂別し «液を減圧濃 縮して結晶を得た。 この結晶に乾燥ピリ ジン 3 0 m 1 を加え氷冷し、 続いて トラ ンス— 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 に 7 7 gを添 加した。 室温で一晚授拌後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を a 取、 アセ トン洗浄し粗結晶 3. 9 8 gを得た。 これをエタノール 4 0 m 1 で再結 晶し トランス一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 [4一 （4一エ ト キシカルボ二ルフヱニル） フヱニルエステル] ' 塩酸塩 2. 5 7 gを得た。
mp211-213t
Figure imgf000029_0001
1.36(3H, t), 0.8-3.3(12H, m), 4.33 (2H. q), 6.8-8.3(13H, m)
【実施例 3】
4 — ( 4 ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸ベンジルエステル 5. 6 8 g、 ピリ ジン 1. 4 8 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 5 O m 1 の混合物に、 氷冷下塩化チォ ニル 1. 1 1 gを滴下した。 室温で 4時間授拌後、 析出結晶を 別し «液を減圧 濃縮して油状物を得た。 この油状物に乾燥ピリ ジン 3 0 m 1 を加え水冷し、 続い て トランス一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 ' 塩酸塩 2. 0 0 gを添加した。 室温で一晚授拌後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え析出した結 晶を據取、 アセ ト ン洗浄し トランス一 4一グァニジノ メチルシクロへキサンカル ボン酸 [ 4 一 （ 4 一べンジルォキシカルボニルフエニル） フエニルエステル] ' 塩 酸塩 3. 9 5 gを得た。
mpl98-201t
NM (DMSO-d6)i
0.8-3.3(12H, m), 5.4K2H, s), 7.0-8.3(18H, m)
バチルスサブチリ ス A T C C 6 6 3 3に対し日本化学療法学会標準方法に従い 測定した M I Cは〉 2 5 gノ m 1 であった。
【実施例 4】
4 - ( 4一ブロモフエニル） フエ ノール 6. 9 8 g、 ピリ ジン 2. 2 1 g、 乾 燥テ トラヒ ドロフラン 5 0 m 1 の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 1. 6 7 gを滴 下した。 室温で 4時間 ft抻後、 析出結晶を爐別し »液を減圧濃縮して結晶を得た この結晶に乾燥ピリジン 3 0 m l を加え氷冷し、 統いて トランス一 4 —グァニジ ノメチルシクロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 3. O O gを添加した。 室温で一晩 *拌後、 滅圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を濂取、 アセ トン洗浄し 粗結晶 5. 9 0 gを得た。 この結晶をエタノール 5 0 m 1 で分散、 «取しェ夕ノ ール、 アセ トンで顒次洗浄し トランス一 4一グァニジノメチルシクロへキサン力 ルボン酸 [4 一 （4 ーブロモフヱニル） フヱニルエステル: 1 · 塩酸塩 5. 6 7 gを 得た。
mp233-235t
NMR(DHSO-d6)i
0.7-3.2(12H, m), 7.0-8.2C13H, n)
【実施例 5】
4 一 （ 4 ーメ トキシフエ二ル） フエ ノール 3. O O g、 ピリジン 1. 1 9 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 5 O m 1 の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 0. 8 9 gを 滴下した。 室温で 4時間撹拌後、 析出結晶を滅別し據液を減圧濃縮して結晶を得 た。 この結晶に乾燥ピリ ジン 3 0 m 1 を加え氷冷し、 統いて トランス一 4 ーグァ ニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 1 · 6 1 gを添加した。 室温で 一晚授拌後、 減圧澳縮し残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を «取、 アセ ト ン洗 浄し トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 [4 - ( 4 ーメ ト キシフ ニル） フヱニルエステル ] · 塩酸塩 2. 4 4 gを得た。
mp217-220t
Figure imgf000031_0001
0.8-3.3(12H, m), 3.80(3H, s), 6.7-8.2(13H， m)
【実施例 6】
2 —クロロー 4 —フエニルフエ ノール 5. 7 3 g、 ピリ ジン 2 2 2 g、 乾燥 テ トラヒ ドロフラン 5 0 m 1 の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 1 6 7 gを滴下 した。 室温で 4時間攪拌後、 析出結晶を濂別し濂液を減圧濃縮して油状物を得た この油状物に乾燥ピリ ジン 3 0 m l を加え氷冷し、 続いて トランス一 4 _グァニ ジノメチルシクロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 3. 0 0 gを分割添加した。 室温 で一晚搜拌後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を據取、 アセ トン 洗浄し トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 （ 2—クロ口 一 4 ーフヱニルフヱニルエステル） ' 塩酸塩 5. 3 0 gを得た。
mpl86-188t
NMR(DMSO-de) J
0, 8-3.3(12H, m), 7.0-7.9(12H, m), 8.07(1H, bt)
【実施例 7】
4 - (4 一シァノフエニル） フエノール 3. 64 g , ピリ ジン 1 4 8 g、 乾 爍テ トラヒ ドロフラン 5 0 m 1 の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 1 1 1 gを滴 下した。 室温で 4時間授抨後、 析出結晶を滅別し據液を減圧濃縮して結晶を得た この結晶に乾燥ピリ ジン 3 0 m l を加え氷冷し、 続いて トランス一 4 ーグァニジ ノ メチルシクロへキサンカルボン酸 ' 塩酸塩 2. 00 gを添加した。 室温でー晚 *拌後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を »取、 アセ ト ン洗浄し トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 [4 一 （ 4 ーシァノフ ェニル） フエニルエステル] ' 塩酸塩 3. 1 7 gを得た。
mp207-209t
NMR(DMSO-d6)i
0.8-3.4U2H, m), 7.1-8.3(13H, m) 【実施例 8】
4 - ( 4一クロ口フエニル） フエノール 0. 5 0 g、 ピリ ジン 0. 1 9 g、 乾 燥テ トラヒ ドロフラン 2 0 m l の混合物に、 水冷下塩化チォニル 0. 1 5 gを滴 下した。 室温で 4時間擾拌後、 析出結晶を濂別し濂液を減圧濃縮して結晶を得た この結晶に乾燥ピリ ジン 2 0 m 1 を加え氷冷し、 铳いて トランス一 4一グァニジ ノメチルシクロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 0. 2 6 gを添加した。 室温で一晩 S拌後、 減圧濃縮し残さにアセ トンを加え析出した結晶を濂取、 アセ ト ン洗浄し トランス一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 [4 一 （ 4 —クロロフ ェニル） フ Xニルエステル] ' 塩酸塩 0. 4 3 gを得た。
mp218-220t
Figure imgf000032_0001
0.7-3.2(12H, m), 6.9-8.2(13H, m)
【実施例 9】
3—フ ニルサリチル酸べンジルエステル 7. 0 0 g、 乾燥ピリ ジン 1. 9 2 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 3 0 m 1 の混合物に、 水冷下塩化チォニル 1. 4 4 gを滴下した。 室温で 3時間授抻後、 析出結晶を «別し濂液を減圧濃縮し、 残さ に乾燥ピリ ジン 3 0 m 1 を加え氷冷し、 続いて トランス一 4 ーグァニジノメチル シクロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 2. 4 6 gを添加した。 氷冷下ー晚 *抨後、 滅圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え浸拌した後、 上澄みをデカンテーシ ヨ ンで取り 除き、 再度アセ ト ンを加え一晚擾拌し、 析出した結晶を據取、 アセ トン洗浄し ト ランス一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 （ 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 6—フ： >：二ルフ： Lニルエステル） · 塩酸塩 2. 1 3 gを得た。
Bip81-85t
NMR(DMS0-d6)l
0.6-3.2(12H. m), 5.28 (2H, s), 6.7-8.2(18H, D)
【実施例 1 0】
3—フエ二ルサリチル酸 （ 4一フルォ口べンジルエステル） 3. 0 1 g、 ピリ ジン 0. 7 4 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 2 0 m 1 の混合物に、 氷冷下塩化チォ ニル 0. 5 6 gを滴下した。 室温で 3時間授拌後、 析出結晶を «別し據液を減圧 濃縮した。 残さに乾燥ピリ ジン 2 Om 1 を加え氷冷し、 トランス一 4 ーグァニジ ノメチルシクロへキサンカルボン酸 ' 塩酸塩 1. 0 0 gを添加した。 氷冷下一晩 授抻後減圧濃縮し、 残さにイソプロピルエーテルを加え擾拌した後、 上澄みをデ カンテーシ ヨ ンで取り除き水 8 0 m l を加え、 氷冷下炭酸水素カ リ ウム 0. 4 5 gを添加し同温でー晚攪拌した。 氷冷下エタノール 8 0 m l を加え析出した結晶 を滅取し、 水、 エタノール、 アセ ト ンで順次洗浄し炭酸塩 0. 4 5 gを得た。 こ の炭酸塩をメ タノールに混濁し、 氷冷下メ タンスルホン酸 0. 0 8 gを加え減圧 濃縮して残さにアセ ト ンを加え攪拌し、 析出した結晶を濂取して トランス一 4 一 グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 [ 2 — ( 4 一フルォ口べンジルォキシ カルボニル） 一 6—フエニルフ ニルエステル] ' メ タンスルホン酸塩 0. 4 2 g を得た。
ΙΒΡ198-200Ϊ
NMR(DMS0-d6) J
0.5-3.2(12H, m), 2.48(3H, s), 5.28(2H. s)
6.6-7.8(15H, in), 7.92(1H, d), 8.04(1H, d)
【実施例 1 1】
トランス— 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 1. 8 0 g、 5—ブロモ— 3—フヱニルサリチル酸 （ 4 一フルォ口べンジルエステル） 3 3 7 g、 ピリ ジン 3 0 m 1 の混合物を水冷下搜抻し、 N, N' —ジシクロへキシ ルカルポジイ ミ ド 1. 7 3 gを加えた後室温で一晚搜抻した。 析出した結晶を滅 別し據液を減圧'濃縮した。 残さに水 3 0m l を加え氷冷下炭酸水素カリ ウム 0. 8 0 gを添加し同温で一晚«拌した。 氷冷下エタノール 3 0 m l を加え析出した 結晶を «取し、 水、 エタノール、 アセ ト ンで順次洗浄し炭酸塩 3. 7 9 gを得た この炭酸塩 0. 6 9 gをメタノールに混濁し、 氷冷下メタンスルホン酸 0. 1 2 gを加え、 不溶物を據別し »液を減圧濃縮した。 残さにアセ ト ンを加え授拌し、 析出した結晶を據取、 アセ トン洗浄し粗結晶 0. 3 6 gを得た。 この粗結晶をィ ソプロパノールに分散、 »取、 イ ソプロパノール洗浄し トランス一 4 ーグァニジ ノ メチルシクロへキサンカルボン酸 [4 一ブロモ— 2 — （ 4 —フルォロベンジルォ キシカルボニル） 一 6—フヱニルフヱニルエステル] ' メ タンスルホン酸塩 0. 2 2 gを得た。
mp206-208t 9 /01725
Figure imgf000034_0001
0.5-3.2(12H,m), 2.48(3H, s), 5.3K2H, s)
6.5-7.7(14H, m), 7.81 (1H, d), 8.09(1H, d)
【実施例 1 2】
2, 4 —ジクロロー 6 —フエニルフエ ノール 2. 6 8 g、 ピリ ジン 0. 8 9 g 乾燥テ トラヒ ドロフラン 2 0 m 1 の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 0. 6 7 gを 滴下した。 室温で 3時間搜抨した後析出した結晶を據別して、 濂液を減圧濃縮し た。 残さに乾燥ピリ ジン 2 0 m 1 を加え氷冷し、 続いて トランス一 4 ーグァニジ ノ メチルシクロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 1. 2 0 gを添加した。 氷冷下一夜 搜拌後減圧濃縮しアセ ト ンを加え上澄みをデカンテーシ ョ ンして除き、 再度ァセ ト ンを加えて攬抨し析出した結晶を ¾取、 アセ ト ン洗浄した。 この粗結晶をイソ プロパノールに分散、 據取、 イ ソプロパノール洗浄し トランス一 4 ーグァニジノ メチルシクロへキサンカルボン酸 （ 2, 4 —ジクロロー 6 _フエニルフエニルェ ステル） · 塩酸塩 0. 3 9 gを得た。
mpl99-200t
Figure imgf000034_0002
0.7-3.2(12H， m), 6.9-8. K12H, n)
【実施例 1 3】
2. 6—ジクロロー 4 一フエニルフエノール 2. 3 7 g、 乾燥ピリ ジン 0. 7 8 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 2 0m l の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 0. 5 9 gを滴下した。 室温で 3時間 *抻した後、 析出した結晶を «別し して據液を減 圧濃縮した。 残さに乾燥ピリ ジン 2 0 m 1 を加え氷冷し、 铳いて トランス一 4 一 グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 ' 塩酸塩 〗 . 0 6 gを添加した。 水 冷下一夜授抨後減圧濃縮しァセ ト ンを加えて授拌し析出した結晶を »取、 ァセ ト ン洗浄した。 この結晶を更にイ ソプロパノールで分散、 «取、 イソプロパノール 洗浄して トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 （ 2, 6— ジクロロー 4 ーフヱニルフ ニルエステル） ' 塩酸塩 0. 3 5 gを得た。
mpl69-173t
NMR(DMSO-de)i
0.7-3.2(12H, B).6.9-8.1(12H. m) 【実施例 1 4】
4一 （ 4ーヒ ドロキシフエニル） 安息香酸 （ 4ーメチルべンジルエステル）
5. 9 5 g、 ピリ ジン 4 8 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 30 m 1の混合物に， 氷冷下塩化チォニル 1. 1 1 gを滴下した。 室温で 3時間攬拌後、 析出結晶を據 別し濂液を減圧港縮した。 残さに乾燥ピリ ジン 30 m 1 を加え氷冷し、 統いて ト ランス一 4—グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 ' 塩酸塩 2. O O gを 添加した。 室温で一晚攬拌後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を «取、 アセ トン洗浄した。 この粗結晶をイ ソプロパノールに分散、 濂取、 イソプ ロバノール洗浄し トランス一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸
[ 4 - [4 - ( 4一メチルベンジルォキシカルボニル） フユニル]フヱニルエステ ル] · 塩酸塩 3. 1 9 gを得た。
mpl71-173t
NMR(DMSO-de)i
0.6-3.3(12H, m), 2.31 (3H, s) , 5.30 (2H， s) ,
6.7-8. (17H, m)
バチルスサブチリ ス A T C C 66 33に対し日本化学療法学会標準方法に従い測 定した M l 匚は> 2 5 u gZm 1 であった。
【実施例 1 5】
4— ( 4ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （4一クロ口ベンジルエステル）
6. 3 5 g、 ピリ ジン 1. 4 8 g、 乾燥テ トラヒ ド πフラン 30 m 1 の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 1. l l gを滴下した。 室温で 3時間擾拌後、 析出結晶を濂 別し據液を減圧濃縮した。 残さに乾燥ピリ ジン 30 m 1 を加え氷冷し、 続いて ト ランス— 4—グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 ' 塩酸塩 2. O O gを 添加した。 室温で一晚擾抻後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を 據取、 アセ トン洗浄した。 この粗結晶をイ ソプロパノールに分散、 據取、 イソプ ロパノール洗浄し トランス一 4—グァ二ジノメチルシクロへキサンカルボン酸
[4— [4— ( 4一クロ口べンジルォキシカルボニル） フエニル]フヱニルエステ ル] · 塩酸塩 1. 08 gを得た。
mpl79-182t
NMR(DMSO-de)! 0.6-3.3(12H, in), 5.34(2H, s)， 6.7-8.5(17H, m),
バチルスサブチリ ス A T C C 6 6 3 3に対し日本化学療法学会標準方法に従い測 定した M l じは> 2 5〃 / 1 であった。
【実施例 1 6】
4 — (4 ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ 4 一フルォ口べンジルエステル） 6. 0 2 g、 ピリ ジン 1. 4 8 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 5 0 m l の混合物に 氷冷下塩化チォニル 1. 1 1 gを滴下した。 室温で 4時間撹抨後、 析出結晶を據 別し據液を減圧濃縮して油状物を得た。 この油状物に乾燥ピリ ジン 3 0 m 1 を加 え氷冷し、 続いて トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 2. O O gを添加した。 室温で一晩 it抻後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを 加え析出した結晶を據取、 アセ ト ン洗浄した。 この粗結晶をイソプロパノールに 分散、 據取、 イ ソプロパノール洗浄し トランス一 4 一グァニジノ メチルシクロへ キサンカルボン酸 [ 4 一 [ 4 一 （ 4 _フルォロベンジルォキシカルボニル） フエ二 ルフ ニルエステル] · 塩酸塩 3. 2 2 gを得た。
mpl78-180t
Figure imgf000036_0001
0.7-3.3(12H, m), 5.36(2H, s), 6.8-8.6(17H, n)
バチルスサブチリス A T C C 6 6 3 3に対し日本化学療法学会標準方法に従い測 定した M I Cは 2 5 w g Zm l であった。
【実施例 1 7】
4 一 （ 4 —ヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ 4 一 t 一ブチルベンジルエステル 6. 7 3 g、 ピリ ジン 1. 4 8 g、 乾爍テ トラヒ ドロフラン 5 0 m 1 の混合物に 氷冷下 化チォニル 1. 1 1 gを滴下した。 室温で 4時間搜抻後、 析出結晶を據 別し ¾液を減圧濃縮して油状物を得た。 この油状物に乾燥ピリ ジン 3 0 m 1 を加 え氷冷し、 統いて トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 ' 塩酸塩 2. O O gを添加した。 室温で一晩 ffi拌後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを 加え析出した結晶を «取、 アセ ト ン洗浄した。 この粗結晶をイ ソプロパノールに 分散、 據取、 イソプロパノール洗浄し トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへ キサンカルボン酸 [4 一 [4 一 （4 一 t —ブチルベンジルォキシカルボニル） フエ ニル]フヱニルエステル] · 塩酸 ¾ 1. 8 1 gを得た。 mpl86-187t
NMR(DMSO-d6)i
0.7-3.3(21H, m), 5.36 (2H, s), 6.8- 8, 5(17H, n)
バチルスサブチリ ス A T C C 6 6 3 3に対し日本化学療法学会標準方法に従い測 定した M l じは> 2 5〃 /111 1 であった。
【実施例 1 8】
4 - ( 4 ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ 4 —メ トキシベンジルエステル） 6. 2 5 g、 ピリ ジン 1. 4 8 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 5 0 m 1 の混合物に 氷冷下塩化チォニル 1. 1 1 gを滴下した。 室温で 4時間搜押後、 析出結晶を據 別し攄液を減圧濃縮して油状物を得た。 この油状物に乾燥ピリ ジン 3 0 m 1 を加 え氷冷し、 铳いて トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 2. O O gを添加した。 室温で一晚浸拌後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを 加え析出した結晶を濂取、 アセ トン洗浄した。 この粗結晶をイ ソプロパノールに 分散、 »取、 イソプロパノール洗浄し トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへ キサン力ルボン酸 [4 — [4 一 （ 4 ーメ トキシベンジルォキシ力ルポニル） フエ二 ル]フ ニルエステル] · 塩酸塩 3. 6 2 gを得た。
mpl80-183t
NMR(DMSO-d6)l
0.6-3.4(12H, m)( 3.75(3H, s), 5.30 (2H. s),
6.7-8.5(17H, m)
バチルスサブチリ ス A T C C 6 6 3 3に対し日本化学療法学会標準方法に従い測 定した M I Cは 2 5 gノ m l であった。
【実施例 1 9】
4 一 （4 ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ 2—フルォロベンジルエステル） 6. 0 3 g、 ピリ ジン 1. 4 8 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 5 0 m 1 の混合物に 氷冷下塩化チォニル 1. 1 1 gを滴下した。 室温で 4時間授拌後、 析出結晶を濂 別し據液を減圧濃縮して油状物を得た。 この油状物に乾燥ピリ ジン 3 0 m 1 を加 え氷冷し、 統いて トランス一 4 —グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 2. O O gを添加した。 室温で一晚擾拌後、 減圧濃縮し残さにアセ トンを 加え析出した結晶を «取、 アセ ト ン洗浄した。 この粗結晶をイ ソプロパノールに / P95/0I725 分散、 a取、 イソプロパノール洗浄し トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへ キサンカルボン酸 [ 4 一 [ 4 一 （ 2—フルォ口べンジルォキシカルボニル） フエ二 ル]フヱニルエステル] · 塩酸塩 2. 9 3 gを得た。
mpl78-180t
NMR(DMSO-d6)i
0.6-3.3(12H. m), 5.45(2H, s), 6.8-8.5(17H, m)
バチルスサブチリス A T C C 6 6 3 3に対し日本化学療法学会標準方法に従い測 定した M I Cは > 2 5であった。
【実施例 2 0】
4 一 （ 4 ーヒ ドロキシフ ニル） 安息香酸イ ソプロピルエステル 4. 8 0 g、 ピリ ジン 1 . 4 8 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 5 0 m 1 の混合物に、 氷冷下塩化 チォニル 1. l l gを滴下した。 室温で 4時間授拌後、 析出結晶を據別し «液を 減圧濃縮して油状物を得た。 この油状物に乾燥ピリ ジン 3 O m 1 を加え氷冷し、 続いて トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 2. O O gを添加した。 室温で一晚浸抨後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え析出し た結晶を濂取、 アセ ト ン洗浄し トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサン カルボン酸 [ 4 一 （ 4 一イ ソプロピルォキシカルボ二ルフヱニル） フヱニルエステ ル] · 塩酸塩 2. 0 7 gを得た。
mpl88-190t
NM (DMSO-de)i
0.6-3.3(18H, a), 5.20(1H, quin), 6.8-8.5(13H, o)
【実施例 2 1 】
4 一 （4 —ヒ ドロキシフ ニル） 安息香酸 （4 一 ト リフルォロメチルベンジル エステル） 6. 9 5 g、 ピリ ジン 1. 4 8 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 5 0 m 1 の混合物に、 水冷下塩化チォニル 1. 1 1 gを滴下した。 室温で 4時間 «拌後、 析出結晶を滅別し «液を減圧濃縮して油状物を得た。 この油状物に乾燥ピリ ジン 3 0m l を加え氷冷し、 統いて トランス一 4 —グァニジノメチルシクロへキサン カルボン酸 · 塩酸塩 2. O O gを添加した。 室温で一晚搜抻後、 減圧濃縮し残さ にアセ トンを加え析出した結晶を滅取、 アセ ト ン洗浄した。 この粗結晶をイソプ ロパノールに分散、 »取、 イソプロパノール洗浄し トランス一 4 一グァニジノメ チルシクロへキサンカルボン酸 [ 4 _ [ 4 一 （ 4 _ ト リ フルォロメチルベンジルォ キシカルボニル） フ； cニル]フ： cニルエステル] ' 塩酸塩 3. 2 0 gを得た。 mpl88-190t
NMR(DMSO-dB)i
0.6-3.4(12H, m), 5.50(2H, s), 6.9-8.5(17H, m)
バチルスサブチリ ス A T C C 6 6 3 3に対し日本化学療法学会標準方法に従い測 定した M I Cは > 2 5であった。
【実施例 2 2】
4 - ( 4 —ニ トロフエニル） フエ ノール 0. 5 0 g、 乾燥ピリ ジン 0. 1 8 g 乾燥テ トラヒ ドロフラン 5 m 1 の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 0. 1 4 gを滴 下した。 室温で 3時間搜拌後、 析出結晶を攄別し據液を減圧濃縮した。 残さに乾 燥ピリ ジン 5 m 1 を加え氷冷し、 続いて トランス一 4 —グァ二ジノメチルシクロ へキサンカルボン酸 · 塩酸塩 0. 2 5 gを添加した。 氷冷下、 一晚搜拌後減圧濃 縮し、 残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を逋取、 アセ ト ン洗浄した。 更にイソ プロパノールに分散、 濂取、 イソプロパノール洗浄し トランス一 4 ーグァニジノ メチルシクロへキサンカルボン酸 [4 一 （4 —ニ トロフエニル） フ ニルエステル • 塩酸塩 0. 1 2 gを得た。
mpl74-177t
NMR(DMSO-d6)l
0.7-3.2(12H, m), 6.8-8.7(13H, m)
【実施例 2 3】
4 一 （ 4 ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸シクロへキシメチルエステル 4. 3 5 g、 乾燥ピリ ジン 1. 1 l g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 3 0 m l の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 0. 8 3 gを滴下した。 室温で 3時間授拌後、 析出結晶を濂 別し據液を減圧濃縮した。 残さに乾燥ピリ ジン 3 0 m 1 を加え氷冷し、 続いて ト ランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 ' 塩酸塩 1. 5 0 gを 添加した。 水冷下、 一晚授拌後減圧濃縮し、 残さにアセ ト ンを加え析出した結晶 を滅取、 アセ トン洗浄し粗結晶 2. 8 5 gを得た。 これをイソプロパノールに分 散、 據取、 イソプロパノール洗浄し トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキ サンカルボン酸 [ 4 — ( 4 —シクロへキシルメチルォキシカルボ二ルフヱニル） フ / 1725 ェニルエステル; 1 · 塩酸塩 2. 4 4 gを得た。
mpl92-196t
NMR(DMS0-d6)<
0.5-3.3(23H, m), 4.10(2H, d), 6.9-8.5(13H. m)
バチルスサブチリ ス A T C C 6 6 3 3に対し日本化学療法学会標準方法に従い測 定した M I Cは 2 5であった。
【実施例 2 】
4 - ( 3—ブロモー 4 —ヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ 4 —メチルべンジル エステル） 2. O O g、 乾燥ピリ ジン 0. 4 0 g、 乾爍テ トラヒ ドロフラン 1 0 m l の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 0. 3 O gを滴下した。 室温で 3時間搜拌 後、 析出結晶を «別し濂液を減圧濃縮した。 残さに乾燥ピリ ジン 1 0 m 1 を加え 氷冷し、 続いて トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 ' 塩 酸塩 0. 5 4 gを添加した。 室温で一晚擾拌後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加 え析出した結晶を滅取、 アセ ト ン洗浄し粗結晶 0. 7 9 gを得た。 これをイソプ ロパノールに分散、 滤取、 イソプロパノール洗浄し トランス一 4 —グァニジノメ チルシクロへキサンカルボン酸 [ 2 —ブロモー 4 — [4 一 （ 4 一メチルベンジルォ キシカルボニル） フヱニル]フヱニルエステル] ♦ 塩酸塩 0. 6 0 gを得た。 mpl35-138t
NM (DMSO-de)!
0.6-3.3(12H, m), 2.33(3H, s), 5.33(2H. s), 6.4- 8.6(16H. m)
バチルスサブチリス A T C C 6 6 3 3に対し日本化学療法学会標準方法に従い測 定した M I Cは > 2 5であった。
【実施例 2 5】
4 一 （4 ーヒ ドロキシフ Xニル） 安息香酸 （ 2 , 4—ジメチルべンジルエステ ル） 3. 1 0 g、 乾燥ピリ ジン 0. 74 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 1 5 m 1 の 混合物に、 氷冷下塩化チォニル 0. 5 6 gを滴下した。 室温で 3時間 *抨後、 析 出結晶を據別し »液を減圧濃縮した。 残さに乾燥ピリ ジン 1 5 m l を加え氷冷し 統いて トランス— 4 —グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 ' 塩酸塩 1 · 00 gを添加した。 水冷下一晚授拌後、 減圧濃縮し残さにアセ トンを加え析出し た結晶を ¾取、 アセ トン洗浄した。 得られた粗結晶をイソプロパノールに分散、 濂取、 イ ソプロパノール洗浄して トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサ ンカルボン酸 [4 — [4 一 （ 2. 4 —ジメチルベンジルォキシカルボニル） フエ二 ル]フ ニルエステル] ' 塩酸塩 1. 4 8 gを得た。
mpl77-180t
NMR(DMSO-de)<
0.6-3.3(18H, m), 5.3K2H, s), 6.5- 8.5(16H， m)
バチルスサブチリ ス A T C C 6 6 3 3に対し日本化学療法学会標準方法に従い測 定した M I Cは〉 2 5であった。
【実施例 2 6】
4 一 （ 4 ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ 2 —フヱニルェチルエステル） 1 . 0 1 g、 乾燥ピリ ジン 0. 2 5 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 1 0 m I の混合 物に氷冷下塩化チォニル 0. 1 9 gを滴下した。 室温で 3時間攪拌後、 析出結晶 を據別し ¾液を減圧濃縮した。 残さに乾燥ピリ ジン 1 0 m 1 を加え氷冷し、 続い て トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 0. 34 gを添加した。 水冷下一晩浸抻後、 析出した結晶を濾取、 アセ ト ン洗浄し粗結晶 を得た。 この粗結晶をアセ トンで分散、 «取、 アセ ト ン洗浄し トランス一 4 ーグ ァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 [4 一 [4 一 （ 2 —フヱニルェチルォキ シカルボニル） フヱニル]フエニルエステル] · 塩酸塩 0. 3 3 gを得た。
mpl92-194t
Figure imgf000041_0001
0.7-3.3(14H, B), 4.49(2H, t), 6.7-8.4(18H, n)
バチルスサブチリ ス A T C C 6 6 3 3に対し日本化学療法学会標準方法に従い測 定した M I Cは > 2 5であった。
【実施例 2 7】
4 — ( 4 —フルオロフェニル） フエノール 0. 2 8 g、 乾燥ピリ ジン 0. 1 2 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 5 m 1 の混合物に、 水冷下塩化チォニル 0. 0 9 g を滴下した。 室温で 3時間授拌後、 析出結晶を «別し據液を減圧濃縮した。 残さ に乾燥ピリ ジン 5 m 1 を加え水冷し、 統いて トランス一 4 一グァニジノメチルシ クロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 0. 1 6 gを添加した。 水冷下一晚浸押後、 減 圧濃縮し残さにァセ ト ンを加え析出した結晶を據取、 アセ ト ン洗浄し粗結晶を得 P T/JP95/01725 た。 この粗結晶をイソプロパノールに分散、 «取、 イ ソプロパノール洗浄し トラ ンス一 4 -グァ二ジノメチルシクロへキサンカルボン酸 [4 一 （ 4 —フルオロフェ ニル） フヱニルエステル] . 塩酸塩 0. 1 0 gを得た。
mpl93-197t
NMR(DMSO-d6)i
0.8-3.3(12H, m), 6.6-8. K13H, m)
【実施例 2 8】
実施例 3で得た トランス一 4 —グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 [4 一 （ 4 一べンジルォキシカルボニルフヱニル） フエニルエステル] ' 塩酸塩 0. 5 0 gを水 2 0 m 1 に懸滞し、 氷冷下炭酸水素カリ ウム 0. 2 0 gを加えた。 氷冷 下 3時間搜拌した後一晚冷蔵した。 析出した結晶を濂取、 水、 アセ ト ンで順次洗 浄し炭酸塩 0. 4 7 gを得た。 この炭酸塩を酢酸 3 0 m 1 に分割添加し、 1 0 % P d - C ( 4 8. 3 %含水） 0. 0 5 g存在下、 常温常圧で水素添加した。 水 2 0 m 1、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 2 0 m 1 次いでメ タンスルホン酸 0. 0 9 gを加えた後触媒を滅別し、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え、 析出した結晶 を »取、 アセ ト ン、 へキサンで順次洗浄し 4 一 [4 一 （ トランス一 4 ーグァニジノ メチルシクロへキシルカルボニルォキシ） フエニル]安息香酸 · メタンスルホン酸 塩 0. 3 7 gを得た。
mp256-258t
NMR(DMSO-d6)i
0.7-3.2(12H, m), 2.48(3H, s), 6.8-8.2(14H, a)
バチルスサブチリス A T C C 6 6 3 3及びェシリ ヒア コリー N I H J C— 2に 対し日本化学療法学会標準方法に従い測定した M I Cは> 2 5であった。
【実施例 2 9】
6—ヒ ドロキシー 2—ナフ トェ酸ェチルエステルし 5 0 g、 ピリ ジン 0. 5 5 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 3 0 m 1 の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 0. 4 l gを滴下した。 室温で 4時間授拌後、 析出結晶を濂別し «液を減圧濃縮して結 晶を得た。 この結晶に乾燥ピリ ジン 3 0 m 1 を加え氷冷し、 統いて トランス一 4 ーグァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 ' 塩酸塩 0· 7 4 gを分割添加し た。 室温で一晚攪拌後、 減圧濃縮し残さにアセ トンを加え析出した結晶を »取、 アセ トン洗浄し トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 （ 6 一エ トキシカルボ二ルー 2—ナフチルエステル） ' 塩酸塩 1. 0 3 gを得た。 mpl96-200t
Figure imgf000043_0001
0.8-3.3(12H, m), 1. 0(3H. t), 4.38 (2H, q)
7.0-8.8(11H, m)
【実施例 3 0】
トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 2. 0 0 gを乾燥ピリ ジン 3 0 m l に懸濁し 2, 4 —ジクロロー 1 _ナフ トール 1. 9 9 g、 N , N ' —ジシクロへキシルカルボジイ ミ ド 1. 9 3 gを添加後、 4 0 °Cで 4時間搜抻した。 水冷後析出した結晶を據取し、 得られた粗結晶をクロ口ホルム で 3回懸濁を繰り返し、 トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボ ン酸 （ 2 , 4 —ジクロロー 1 一ナフチルエステル） · 塩酸塩 2, 9 9 gを得た。 mp208-209t
NMR(DMS0-d6)l
0.6-3.3(12H, m), 7.30(4H, bs), 7.5-8.4(6H, m)
【実施例 3 1】
6—プロモー 2 —ナフ トール 4. 1 6 g、 乾燥ピリ ジン し 4 8 g、 乾燥テ ト ラヒ ドロフラン 3 0 m l の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 1. l l gを滴下し、 室温で 3時間 ffi拌した後析出した結晶を «別して據液を減圧濃縮した。 残さに乾 燥ピリ ジン 3 0 m l を加え均一と し、 氷冷下 トランス— 4 一グァニジノメチルシ クロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 2. O O gを分割添加した。 水冷下一夜搜拌後 析出した結晶を »取、 アセ ト ン洗浄して トランス一 4 一グァニジノメチルシクロ へキサンカルボン酸 （ 6 —ブロモー 2—ナフチルエステル） ' 塩酸塩 0. 9 0 g を得た。
mpl85-186.5ΐ
NMR(DMSO-d6)j
0.5-3.3(12H. m), 6.7-8.5(11H, m)
【実施例 3 2】
4 ーシクロへキシルフェ ノール 4. 9 4 g , ピリ ジン 2. 2 1 g、 乾燥テ トラ 9 / 1 25 ヒ ドロフラン 3 0 m 1 の混合物に、 永冷下塩化チォニル 1. 6 7 gを滴下した。 室温で 4時間撹拌後、 析出結晶を «別し據液を減圧濃縮して油状物を得た。 この 油状物に乾燥ピリ ジン 3 0 m l を加え氷冷し、 铳いて トランス一 4—グァニジノ メチルシクロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 3. O O gを分割添加した。 室温で一 晚 it拌後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を ¾取、 アセ トン洗净 し、 トランス一 4 -グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 （ 4 ーシクロへ キシルフェニルエステル） ' 塩酸塩 4. 5 2 gを得た。
tnp205-206t
NMR(DMSO-d6)i
0.8-3.3(23H, m), 6.91 (2H, d), 7.17(2H, d)
7.23(4H, bs), 7.9K1H, bt)
【実施例 3 3】
4 一べンジルフエノール 5. 1 6 g、 ピリ ジン 2. 2 1 g、 乾燥テ トラヒ ドロ フラン 3 0 m 1 の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 1. 6 7 gを滴下した。 室温で 4時間授拌後、 析出結晶を滅別し «液を減圧濃縮して油状物を得た。 この油状物 に乾燥ピリ ジン 3 0 m 1 を加え氷冷し、 続いて トランス— 4 ーグァニジノメチル シクロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 3. O O gを分割添加した。 室温で一晩 ffi拌 後、 減圧濃縮し残さにアセ トンを加え析出した結晶を據取、 アセ トン洗浄し粗結 晶 4. 7 4 gを得た。 この結晶を 2—ブロパノール 2 8 m 1 で再結晶し トランス 一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 （ 4一ベンジルフ ニルエス テル） · 塩酸塩 4. 2 3 を得た。
mpl42-143t
隱（DMSO- d6)i
0.8-3.3(12H, m), 3.90(2H, s), 6.8-7, 5(13H, m),
7.93(1H, bt)
【実施例 3 4】
4 - ( 1 一メチル— 1 一フエニルェチル） フエ ノール 5. 9 4 g、 ピリ ジン 2. 2 1 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 3 0 m 1 の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 1. 6 7 gを滴下した。 室温で 4時間授拌後、 析出結晶を »別し ¾液を減圧濃縮して 油状物を得た。 この油状物に乾燥ピリ ジン 3 0 m 1 を加え氷冷し、 続いて トラン スー 4 —グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 . 塩酸塩 3. o o gを分割 添加した。 室温で一晩攪拌後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を 據取、 アセ ト ン洗浄し トランス一 4 —グァニジノメチルシクロへキサンカルボン 酸 [4 一 （ 1 —メチルー 1 ーフヱニルェチル） フヱニルエステル] ' 塩酸塩 4. 9
2 gを得た。
mpl50-151t
NMR(DMSO-d6)i
0.7-3.3(12H, m), 1.63 (6H, s), 6.89(2H, d),
7.0-7.4(11H, m), 7.87(1H, bt)
【実施例 3 5】
4 —フエ ノキシフエ ノール 5. 2 1 g、 ピリ ジン 2. 2 1 g、 乾燥テ トラヒ ド Πフラン 3 0 m l の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 1. 6 7 gを滴下した。 室温 で 4時間攬拌後、 析出結晶を據別し滅液を減圧濃縮して油状物を得た。 この油状 物に乾燥ピリ ジン 3 0 m l を加え氷冷し、 続いて トランス一 4 —グァニジノメチ ルシクロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 3. 0 0 gを分割添加した。 室温で一晩擾 拌後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を漉取、 アセ ト ン洗浄し ト ランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 （ 4 一フエ ノキシフエ ニルエステル） · 塩酸塩 4. 7 8 gを得た。
mpl46-149t
NMR(DMSO-de)i
0.8-3.3(12H, m), 6.7-7.7(13H, m), 7.93(1H, bt)
【実施例 3 6】
4 一 （ 4 —ヒ ドロキシフヱニルォキシ） 安息香酸ェチルエステル 5. 1 3 g、 ピリ ジン 1. 5 7 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 3 0 m 1 の混合物に氷冷下塩化チ ォニル 1. 1 8 gを滴下した。 室温にて 4時間授拌した後、 析出結晶を »取し逋 液を減圧溏縮して油状物を得た。 この油状物に乾燥ピリ ジン 3 0 m 1 を加え氷冷 し、 続いて トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 ' 塩酸塩 1. 9 5 gを分割添加した。 室温で一晚授拌後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加 え析出した結晶を »取、 アセ ト ン、 へキサンで順次洗浄し トランス一 4 一グァニ ジノメチルシクロへキサンカルボン酸 [4 一 （ 4 一エ トキシカルボ二ルフヱニルォ キシ） フエニルエステル ] · 塩酸塩 2. 9 5 gを得た。
πρ137-140ΐ
NM (DKS0-d6)«
1.33(3H, t), 0.8-3.3(12H, m), 4.31 (2H, q),
7.04(2H, d), 7.14(4H, s), 7.28(4H, bs),
7.98(2H, d), 8.00(1H, bs)
【実施例 3 7】
4 一べンジルォキシフエノール 5. 6 1 g、 ピリ ジン 2 2 1 g、 乾燥テ トラ ヒ ドロフラン 3 O m 1 の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 1 6 7 gを滴下した。 室温で 4時間搜拌後、 析出結晶を逋別し據液を減圧濃縮して結晶を得た。 この結 晶に乾燥ピリ ジン 3 0 m l を加え氷冷し、 続いて トランス— 4 —グァニジノ メチ ルシクロへキサンカルボン酸 ， 塩酸塩 3. O O gを分割添加した。 室温でー晚搜 袢後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を «取、 アセ ト ン洗浄し ト ランス一 4 —グァ二ジノメチルシクロへキサンカルボン酸 （ 4 —ベンジルォキシ フエニルエステル） · 塩酸塩 4. 7 6 gを得た。
mp211-212t
NMR(DMSO-d6)J
0.8-3.3(12H, in), 5.07 (2H, s), 6.99(4H. s),
7.27 (4H, bs), 7.40(5H, s), 7.94(1H, bt)
【実施例 3 8】
4 ースチリルフ： ノール 5. 5 O g、 ピリ ジン 2 2 1 g、 乾燥テ 卜ラヒ ドロ フラン 3 0 m 1 の混合物に、 水冷下塩化チォニル 1 6 7 gを滴下した。 室温で 6時間 ft拌後、 析出結晶を據別し «液を減圧濃縮して結晶を得た。 この結晶に乾 燥ピリ ジン 8 0 m l を加え氷冷し、 铳いて トランス— 4 ーグァニジノメチルシク 口へキサンカルボン酸 · 塩酸塩 3. O O gを分割添加した。 室温で一晚«拌後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を »取、 アセ トン洗浄し トランス 一 4 —グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 （ 4 ースチリルフエニルエス テル） · 塩酸塩 4. 8 9 gを得た。
mp213-216t
NMR(DMSO-de)i 0.7-3.3(12H, m), 6.7-8.2(16H, n)
【実施例 39】
4一 （4—ヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （3—フ ニルプロピルエステル） 3. 4 1 g、 ピリ ジン 0. 8 1 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 50m l の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 0. 6 l gを滴下した。 室温で 3時間搜拌後、 析出結晶を ¾ 別し據液を減圧濃縮して油状物を得た。 この油状物に乾燥ピリ ジン 30 m 1 を加 え氷冷し、 続いて トランス一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 - 塩酸塩 1. 1 0 gを添加した。 室温でー晚 ffi拌後、 減圧饞縮し残さにアセ ト ンを 加え析出した結晶を攄取、 アセ ト ン洗浄した。 得られた結晶を 2—プロパノール 30m l に懸獨し、 據取、 2—プロパノール、 アセ ト ンで順次洗浄し、 トランス 一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 [4一 [4— ( 3—フエニルプ 口ピルォキシカルボニル） フエニル]フ ニルエステル] ' 塩酸塩 1. 7 5 gを得 た。
mpl80-185t
NMR(DMSO-de)i
0.8-3.3(16H, m), 4.30 (2H, t), 6.8-9.0(18H, m)
【実施例 4 0】
4一 （4ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 [3— （4一フルオロフヱ二ルォキ シ） プロピルエステル] 3. 2 7 g、 ピリ ジン 0. 74 g、 乾燥テ トラヒ ドロフ ラン 50m l の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 0. 56 gを滴下した。 室温で 3 時間 it拌後、 析出結晶を»別し據液を減圧濃縮して白色結晶を得た。 この結晶に 乾燥ピリ ジン 30m l を加え氷冷し、 続いて トランス一 4一グァニジノメチルシ クロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 1. 00 gを添加した。 室温で一晚搜拌後、 減 圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を »取、 アセ ト ン洗浄した。 得られ た結晶を再度 2—プロパノール 30m 1 に懸獨し、 «取、 2—プロパノール、 ァ セ トンで順次洗浄し、 トランス一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン 酸 [4一 [4一 [3— (4—フルオロフヱニルォキシ） プロピルォキシカルボニル] フエニル]フ； ニルエステル] · 塩酸塩 1. 59 gを得た。
inpl75-183t
NMR(DMSO-d6)l 0.8-3.3(14H, m), 4.12(2H, t), 4.47(2H, t), 6.8-8.7(17H, m)
【実施例 4 1]
4 — ( 4 ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ 2 —シクロへキシルェチルエステ ル） 3. 0 3 g、 ピリ ジン 0. 7 4 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 5 0 m 1 の混合 物に、 氷冷下塩化チォニル 0. 5 6 gを滴下した。 室温で 3時間搜拌後、 析出結 晶を »別し據液を減圧濃縮して油状物を得た。 この油状物に乾燥ピリ ジン 3 0 m 1 を加え氷冷し、 続いて トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボ ン酸 · 塩酸塩 1. 0 0 gを添加した。 室温で一晩 ffi拌後、 析出した結晶を «取、 ピリ ジン、 アセ ト ンで順次洗浄した。 得られた結晶を 2 —プロパノール 3 0 m 1 に懸濁し、 »取、 2—プロパノール、 アセ ト ンで順次洗浄し、 トランス一 4 ーグ ァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 [4 一 [4 一 （ 2 —シクロへキンルェチ ルォキシカルボニル） フヱニル]フ Xニルエステル] ' 塩酸塩 1. 7 7 gを得た。 mpl92-205t
NMR(DMSO-de)l
0.7-3.3(25H, o), 4.31(2H， t)， 6, 9-9.0(13H, m)
【実施例 4 2】
4 - ( 4 ーヒ ドロキシフ -ニル） 安息香酸 （ トランスー 4 一 n—ブチルシク口 へキシルメチルエステル） 1. 7 1 g、 ピリ ジン 0. 3 7 g、 乾燥テ トラヒ ドロ フラン 30 m 1 の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 0. 2 8 gを滴下した。 室温で 3時間 *拌後、 析出結晶を «別し »液を減圧 «縮して油状物を得た。 この油状物 に乾燥ピリジン 3 O m l を加え永冷し、 続いて トランス一 4 —グァニジノメチル シクロへキサンカルボン酸 . 塩酸塩 0. 5 O gを添加した。 室温で一晚授拌後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を濂取、 アセ トン洗浄した。 得ら れた結晶を 2 —プロパノール 3 0 m 1 に懸獨し、 «取、 2—プロパノール、 ァセ ト ンで順次洗浄し、 トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸
[4 一 [4 一 ( トランス一 4 一 n—ブチルシクロへキシルメチルォキシカルボニル） フエニル]フ ニルエステル] · 塩酸塩 0. 4 3 gを得た。
1DP191-I96t
NMR(DMSO-de)l
0.4-3.3(31H, m), 3.9-4.4(2H, m), 6.9-8.7(13H, m) 【実施例 4 3】
4 一 （ 4 ーヒ ドロキシフ ニル） 安息香酸 （ 2—メチルベンジルエステル） 2 9. 7 2 g、 ピリ ジン 7. 3 8 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 1 5 0 m l の混合物 に、 氷冷下塩化チォニル 5. 5 5 gを滴下した。 室温で 4時間摱拌後、 析出結晶 を濂別し濂液を減圧浪縮して油状物を得た。 この油状物に乾燥ピリ ジン 8 0 m 1 を加え氷冷し、 続いて トランス一 4 —グァニジノ メチルシクロへキサンカルボン 酸 ' 塩酸塩 1 0. O gを添加した。 室温で一晩攪拌後、 減圧濃縮し残さにァセ 卜 ンを加え析出した結晶を ¾取、 アセ ト ン洗浄し、 トランス— 4 ーグァニジノメチ ルシクロへキサンカルボン酸 [ 4 一 [4 一 （ 2 —メチルベンジルォキシカルボニル） フエニル]フヱニルエステル] ' 塩酸塩 2 2. 4 3 gを得た。
mpl91-194t
NMR(DMSO-de)*
0.8-3.3(12H, m), 2.39 (3H, s)， 5· 32 (2H, s), 6.9-8.2(17H. m)
【実施例 4 4】
4 一 （ 4 —ヒ ドロキシフエニル） 安息香酸 （ 3 —メチルベンジルエステル） 1 1. 8 9 g、 ピリ ジン 2. 9 5 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 1 0 0 m 1 の混合物 に、 氷冷下塩化チォニル 2. 2 2 gを滴下した。 室温で 4. 5時間 if抻後、 析出 結晶を ¾別し »液を減圧濃縮して白色結晶を得た。 この結晶に乾燥ピリ ジン 3 0 m l を加え氷冷し、 続いて トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカル ボン酸 · 塩酸塩 4. 0 0 gを添加した。 室温で一晩 ffi抨後、 減圧濃縮し残さにァ セ ト ンを加え析出した結晶を «取、 アセ トン洗浄し、 トランス— 4 ーグァニジノ メチルシクロへキサンカルボン酸 [4 一 [4 一 （ 3 —メチルベンジルォキシカルボ ニル） フ Xニル]フエニルエステル] · 塩酸塩 8. 6 2 gを得た。
mpl78-180t
NMR(DMSO-d6)i
0.8-3, 3(12H, m), 2.33 (3H, s), 5.30(2H, s), 6.9-8.3(17H, m)
【実施例 4 5】
4 - (4 ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 [ 2— （ 4 ークロロフ ニル） ェチ ルエステル] 7. 00 g、 ピリ ジン 1. 5 7 g、 乾燥テ トラヒ ドロフラン 1 0 0 m l の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 1. 1 8 gを滴下した。 室温で 3時間擾抻 後、 析出結晶を «別し at液を減圧濃縮して結晶を得た。 この結晶に乾燥ピリ ジン
4 0 m l 、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 2 0 m l を加え氷冷し、 続いて トラン スー 4 一グァニジノ メチルシクロへキサンカルボン酸 · 塩酸塩 2. 1 3 gを添加 した。 室温で一晚搜拌後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を «取、 アセ ト ン洗浄した。 得られた結晶を 2—プロパノール 3 O m 1 に懸馮し、 «取、 2 —プロパノール、 アセ ト ンで順次洗浄し、 トランス一 4 一グァニジノメチルシ クロへキサンカルボン酸 [4 一 [4 — [ 2 — （ 4 一クロ口フエニル） ェチルォキシ カルボニル] フヱニル]フヱニルエステル] ' 塩酸塩 3. 84 gを得た。
mpl95-202t
NMR(DMSO-d6)l
0.8-3.3(14H, m), 4.47(2H, t), 6.8-8.2(17H, m)
【実施例 4 6】
4 一 （ 4 ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 [ 2— ( 4 —メチルフエニル） ェチ ルエステル] 7. 00 g、 ピリ ジン 1. 6 7 g、 乾燥テ 卜ラヒ ドロフラン 1 00 m l の混合物に、 氷冷下塩化チォニル 1. 2 5 gを滴下した。 室温で 3時間授抻 後、 析出結晶を滅別し據液を減圧濃縮して白色結晶を得た。 この結晶に乾燥ピリ ジン 4 0 m l 、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 3 0 m l を加え氷冷し、 続いて ト ランス _ 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 ' 塩酸塩 2. 2 6 gを 添加した。 室温で一晩擾抻後、 減圧濃縮し残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を ¾取、 アセ ト ン洗浄した。 得られた結晶を 2—プロパノール 3 O m 1 に懸濁し、 據取、 2—プロパノール、 アセ トンで順次洗浄し、 トランス一 4 一グァニジノメ チルシクロへキサンカルボン酸 [4 一 [4 一 [ 2— （4 一メチルフエニル） ェチル ォキシカルボニル） フエニル]フヱニルエステル] · 塩酸塩 2. 9 6 gを得た。
Bpl82-190t
Figure imgf000050_0001
0.8-3.3(14H, m), 2.23(3H, s), 4.43 (2H, t), 6.8-8.1(17H, m)
【実施例 4 7】
トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 [4 一 [4 一 ( 4 一メチルベンジルォキシカルボニル） フヱニル] フヱニルエステル] ' 塩酸塩 5. O O gに N, N—ジメチルホルムアミ ド 2 5 m 1 を加え、 氷冷下重炭酸カリウム 2. 0 8 g、 水 1 O m 1 からなる溶液を滴下した。 氷冷下一晚擾拌し析出した結 晶を據取、 水、 アセ ト ンで顧次洗浄し、 トランス一 4 一グァニジノメチルシクロ へキサンカルボン酸 [ 4 一 [ 4 一 （ 4 一メチルベンジルォキシカルボニル） フエ ニル] フ ニルエステル] · 炭酸塩 5. O l gを得た。
mpll0-120t (分解）
【実施例 4 8】
トランス一 4 —グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 [ 4 一 [4 一 （ 4 —メチルペンジルォキシカルボニル） フエニル] フエニルエステル] ' 炭酸塩 5. O O gをアセ ト ン 3 0 m l に懸濁し氷冷下、 メ タンスルホン酸 0. 9 1 gを滴下 した。 室温で一晚擾拌し結晶を濂取、 アセ ト ン洗浄し、 粗結晶を得た。 これを含 水ァセ ト ンで再結晶し、 トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボ ン酸 [ 4 一 [ 4 - ( 4 一メチルベンジルォキシカルボニル） フヱニル] フエニル エステル] ' メ タンスルホン酸塩 4. 2 7 gを得た。
πιρ187-191ΐ
NMR(DMSO-de)J
0.8-3.3(12H, m), 2.30(3H. s).2.45(3H, s).5.32(2H, s), 6.8-8.3(17H, n) 【実施例 4 9】
トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 [4 一 [4 一 ( 4 一メチルベンジルォキシカルボニル） フヱニル] フヱニルエステル] ' 炭酸塩 3. 00 gをメ タノール 3 0 m l に懸濁し氷冷下、 p— トルエンスルホン酸 ' 一水和 物 1. 0 7 gを滴下した。 室温で一晚授拌した後クロ口ホルム 1 0 O m 1 を加え 不溶物を據別し、 據液を減圧濃縮した。 残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を ¾ 取、 アセ トン洗浄し トランス— 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸
[4 一 [4 一 （4 一メチルベンジルォキシカルボニル） フエニル] フエニルエス テル] · p — トルエンスルホン酸塩 2. 9 8 gを得た。
nip215-216.5t
NMR(DMS0-d6)<
0.7- 3.3(12H, n), 2.27(6H, s)， 5.28 (2H, s), 6.8-8.3(21H, m)
【実施例 5 0】
トランス一 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 [4 一 [4 — ( 4 一メチルベンジルォキシカルボニル） フ ニル] フヱニルエステル] ' 炭酸塩 3. 0 0 gをメタノール 5 0 m 1 に懸濁し氷冷下、 酢酸 0. 3 4 gを滴下した。 室温 で一晩 S抻した後、 不溶物を濂別し、 «液を減圧濃縮した。 残さにアセ ト ンを加 え析出した結晶を濂取、 アセ ト ン洗浄し トランス— 4 一グァニジノメチルシクロ へキサンカルボン酸 [ 4 一 [ 4 一 （ 4 —メチルベンジルォキシカルボニル） フエ ニル] フ Xニルエステル] · 酢酸塩 2. 8 2 gを得た。
mpl46-150t
Figure imgf000052_0001
0.7-3.3(12H, m), 1.68 (3H. s), 2.27(3H, s), 5.26(2H， s), 6.9-8.5(17H. m)
【実施例 5 1 】
フマル酸 0. 6 5 gにメ タノール 5 0 m I を加え、 氷冷下、 トランス一 4 ーグ ァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 [ 4 一 [4 一 （ 4 一メチルベンジルォ キシカルボニル） フエニル] フエニルエステル] · 炭酸塩 3. 0 0 gを分割添加 した。 室温でー晚 ft拌した後クロ口ホルム 1 0 O m 1 を加え不溶物を ¾別し、 據 液を減圧濃縮した。 残さにアセ ト ンを加え析出した結晶を «取、 アセ ト ン洗浄し 粗結晶 3. 2 3 gを得た。 この結晶にエタノール 5 0 m 1 を加え、 室温で 1 時間 攪拌した後結晶を «取、 エタノール、 アセ ト ンで順次洗浄し、 トランスー 4 ーグ ァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 [4 一 [4 — ( 4 一メチルベンジルォ キシカルボニル） フエニル] フヱニルエステル] ' フマル酸塩 2. 6 1 gを得た。 mpl85-190t
Figure imgf000052_0002
0.7-3.3(12H, a), 2, 28(6H, s), 5.28 (2H, s), 6.0-8.3(19H, in), 8.68(1H, bs)
【実施例 5 2】
クェン酸 ' 1 水和物 1. 1 9 gにメタノール 3 0 m 1 を加え、 氷冷下、 トラン スー 4 一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 [4 一 [ 4 一 （ 4 一メチル ベンジルォキシカルボニル） フヱニル] フ： ϋニルエステル] ' 酸塩 3 · 0 0 g を分割添加した。 室温で一晚授拌した後、 析出した結晶を《取、 メ タノール、 ァ セ ト ンで順次洗浄し、 トランス一 4 —グァニジノメチルシクロへキサンカルボン 酸 [ 4 — [ 4 一 （ 4 一メチルベンジルォキシカルボニル） フエニル] フヱニルェ ステル] · 1 / 2 クェン酸塩 2. 74 gを得た。 mpl87-190t (分解) 実施例において使用した式 （m) に当たる原料化合物は、 以下に記述するとこ ろに従い合成した。
【参考例 1】
4一 （4ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 5. O O gをエタノール 50m l に 濁し、 室温で濃硫酸 0. 7 m l を加えた。 7時間加熱還流した後減圧濃縮した t 残さに水、 酢酸ェチルを加え、 有機層を水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 得られた 粗結晶を トルエン一齚酸ェチルを溶離液とするシリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ 一に付し、 得られた結晶をへキサンで分散、 濾取へキサン洗浄し 4一 （4—ヒ ドロキシフ： ニル） 安息香酸ェチルエステル 5. 04 gを得た。
mpl56-157t
【参考例 2】
4一 （ 4ーヒ ドロキシフエニル） 安息香酸 2. 50 gをメ タノール 1 0m l に 懸濁しナ ト リウムメチラー ト 28%メ タノール溶液 2. 2 5 gを加え 5分間搜拌 した後減圧濃縮し、 残さに N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 0 m 1、 ベンジルブ ロマイ ド 2. 4 3 gを加え室温で一晚攬拌した。 反応液を氷水 30 m 1 にあけ ト ルェン 5 Om 1で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液、 水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた粗結晶を トルェ ンー酢酸ェチルを溶離液とするシリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ ーに付し、 へ キサンを加え析出した結晶を濂取、 へキサン洗浄し、 4一 （4ーヒ ドロキシフエ ニル） 安息香酸ベンジルエステル 2. 60 gを得た。
mpl31-133t
同様の方法に従い実施例 9, 1 0, 1 4〜2 1 , 23, 2 5， 26で用いた式 (ΠΙ) の化合物を合成した。 合成した化合物と物性値を記述する。
3—フヱニルサリチル酸べンジルエステル ： Π 69- 70t
3—フヱニルサリチル酸 （ 4一フルォ口べンジルエステル） ： mp85- 86t
4一 （ 4ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ 4一メチルベンジルエステル）
： mpl28-130t 4 一 （ 4 ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ 4 一クロ口べンジルエステル）
： nipl38-140t
4 一 （ 4 —ヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ 4 _フルォ口べンジルエステル）
： mpl57-158t
4 - ( 4 ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ 4 一 t 一ブチルベンジルエステル）
： uipl25-126t
4 - ( 4 ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ 4 —メ トキシベンジルエステル）
： inpl 56-159t
4 一 （ 4 ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ 2 —フルォロベンジルエステル）
： mpl54-155t
4 一 （ 4 ーヒ ドロキシフ ニル） 安息香酸イソプロピルエステル ： mp 118- 120Ϊ 4 - ( 4 ーヒ ドロキシフエニル） 安息香酸 （ 4 一 ト リ フルォロメチルベンジルェ ステル） ： mpl41- 142t
4 - ( 4 ーヒ ドロキシフエニル） 安息香酸シクロへキシルメチルエステル
： mP172-176t
4 - (4 ーヒ ドロキシフエニル） 安息香酸 （ 2， 4 一ジメチルペンジルエステル）
： mpl39-145t
4 - ( 4 ーヒ ドロキシフエニル） 安息香酸 （ 2 —フエニルェチルエステル）
： πιρ152-155ΐ
実施例 3 9〜4 6において使用した原料も、 上記と同様或いはこれに準じた方 法に従い合成した。 合成した化合物と物性値を記述する。
4 一 （ 4 ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ 3—フヱニルプロピルエステル）
： ιηρ98-99ΐ
4 一 （4 ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 [ 3 — （ 4 —フルオロフヱニルォキシ） プロピルエステル] ： mpl5卜 153t
4 一 （4 —ヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ 2 —シクロへキシルェチルエステル）
： mpl33-134t
4 一 （4 ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ トランス一 4 一 n —ブチルシクロへ キシルメチルエステル） ： IDP130- 131t
4 一 （ 4 ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ 2 —メチルべンジルエステル） ： mpl48-150t
4 - (4ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ 3—メチルベンジルエステル）
： mp98.5-99.5t
4 - ( 4—ヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 [2— (4 —クロ口フエニル） ェチル エステル] ： mpl 77- 180t
4— (4ーヒ ドロキシフエニル） 安息香酸 [2— （4 ーメチルフヱニル） ェチル エステル] ： mpl80-182l:
【参考例 3】
3—フヱニルサリチル酸 （4一フルォロベンジルエステル） 3. 26 g、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 5 m 1の混合物に N—ブロモスクシンイ ミ ド 1. 9 8 gを加え室温で一晚搜拌した後、 永水にあけ、 トルエンで抽出した。 有機層を 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 残さを トルエン一齚酸ェ チルを溶離液とするシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフ ィ 一に付し、 へキサンを加 え析出した結晶を據取、 へキサン洗浄し、 5—ブロモ— 3—フ： cニルサリチル酸
( 4一フルォ口べンジルエステル） 3. 64 gを得た。
mp87-88t
【参考例 4】
2—フエニルフエ ノール 9. 32 g、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 50m l の混合物に N—クロロスクシンイ ミ ド 1 5. 35 gを加え 60 で 3. 5時間擾 拌した。 水冷した後、 トルエン 1 0 Om 1 を加え氷水にあけ分液した。 有機層を 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 残さにへキサンを加え析 出した結晶を滅取、 へキサン洗浄し、 2, 4—ジクロロー 6—フヱ二ルフ： ノー ル 5. 86 gを得た。
mp52-53t
【参考例 5】
4—フ Xニルフエノール 1 0. 00 g、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 50m 1 の混合物に N—クロロスクシンイ ミ ド 1 6. 4 7 gを加え 60°Cで 3時間擾拌 した。 水冷した後、 トルエン 1 00 m 1 を加え氷水にあけ分液した。 有機層を水 洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 残さをクロ口ホルムを溶離 液と したシリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ ーに付し、 へキサンを加え析出した T/JP95/01725 結晶を滅取、 へキサン洗浄し、 2, 6—ジクロロー 4 _フヱニルフヱ ノール 2.
3 7 gを得た。
mp84-85t
【参考例 6】
4一 （ 4ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 4. 00 g、 N , N—ジメチルホル ムアミ ド 50m l の混合物に N—ブロモスクシンイ ミ ド 3. 66 gを氷水で内温 を 3 5 °C以下に保ちつつ分割添加した。 室温にて一晚授拌した後氷水にあけ、 ク ロロホルムで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃 縮して、 残さにへキサンを加え析出した結晶を «取し、 4 _ ( 3—プロモー 4 _ ヒ ドロキシフ ニル） 安息香酸の粗結晶 4. 88 gを得た。 次いで、 得られた粗 結晶 4. 00 gにメタノール 4 Om 1 を加え、 氷冷下ナ ト リウムメチラー ト 28 %メ タノール溶液 2. 63 gを滴下した。 室温で一時間攒拌した後減圧濃縮し、 残さに N， N—ジメチルホルムアミ ド 80 m 1 を加え、 氷冷下 4一メチルベンジ ルブロマイ ド 2. 78 gを加えて、 室温にて 3日間授抨した。 反応液を氷水にあ け トルエンで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して 4. 98 gの油状物を得た。 こ の油状物をクロ口ホルムを溶離液とするシリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ ーに 付し、 へキサンを加え析出した結晶を ¾取、 へキサン洗浄し、 4一 （3—ブロモ 一 4ーヒ ドロキシフヱニル） 安息香酸 （ 4—メチルベンジルエステル） 2. 35 gを得た。 mp93- 94t 更に、 本発明の化合物の製剤への調製方法の具体例を以下に記述する。
【実施例 53】 散剤 （細粒剤）
実施例 1 4の化合物 200 m g
乳糖 適 量
コーンスターチ 適 量
シ ョ糖脂肪酸エステル 50m g
ヒ ドロキシプロピルセルロース 20m g
ラウリル硫酸ナ ト リウム . Lt
500 m g 実施例 1 4の化合物と乳糖、 コーンスターチ、 シ ョ糖脂肪酸エステルとの混合 末に結合剤と してラウリル硫酸ナ ト リ ゥムを添加したヒ ドロキシプロピルセル口 ースの 2 0 %水溶液を加えて造粒し、 乾燥させた。 細粒剤に適合するよう製粒し, 1 包 5 0 0 m gの分包剤と した。
【実施例 5 4】 カプセル剤
実施例 1 4の化合物 1 0 0 m g
D —マンニ トール 適 量
部分アルフ ァ一化デンプン 2 5 m g
カルメロ一スカルシウム 5 m g
ステアリ ン酸マグネシゥム 3 m g
2 0 0 m g 実施例 1 4の化合物と上記処方の粉末を結合し この混合粉末 2 0 0 m gを曰 局 3号カプセルに充てんし、 カプセル剤と した。
【実施例 5 5】 懸濁剤
実施例 1 4の化合物 1 0 0 m g
アルギン酸ナ ト リウム 5 0 m g
サッカリ ンナ ト リウム 1 m g
ノヽッ力油 微 量
4 %ェチルパラベン液 0 . 1 m l
精製水
全量 1 O m l とする
精製水の一部にアルギン酸ナ ト リウムを加え、 急速に混和し、 均一に湿潤させ た後、 ェチルパラベン液及びサッカリ ンナ ト リゥムを溶解した残余の水を徐々に 加え、 さらに実施例 1 4の化合物及びハツ力油を加え、 混和し、 均一な懸 液と した,
【実施例 56】 頼粒剤
トランス一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボン酸 （ 6—ブロモー 2 —ナフチルエステル） 塩酸塩 （実施例 3 1 の化合物） 1 00 m g、 乳糖 80m g, トウモロコシデンプン 2 5m g、 結晶セルロース 30m gを、 良く 混合し、 ヒ ド ロキシプロピルセルロース 1 5 m gを含む水溶液を加え、 練合、 造粒、 乾燥、 篩 過し、 頼粒剤と した。

Claims

請 求 の 範 囲
1 - 式 （ I 一 2 )
Figure imgf000059_0001
NH
(式 （ 1 — 2 ) 中、 A rはハロゲン原子、 シァノ基、 ニ トロ基、 カルボキシル基, 炭素数が 1 〜 1 8のアルキル基、 炭素数が 1 〜 1 8のアルコキシ基、 炭素数が 3 〜 1 8のシクロアルキル基、 炭素数が 7〜 1 8のァラルキル基、 炭素数 8〜 1 8 のァリールアルケニル基、 炭素数が 7〜 1 8のァラルキルォキシ基、 置換基を有 してもよいフ ノキシ基、 置換基を有してもよい炭素数が 2〜 1 9のアルコキシ カルボニル基、 置換基を有してもよい炭素数が 8〜 1 9のァラルキルォキシカル ボニル基からなる群よ り選ばれる少なく とも 1 個の置換基を有するフ ニル基、 ビフ Xニル基又はナフチル基を示す。 但し、 A rがハロゲン原子、 シァノ基、 二 トロ基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜 1 8のアルキル基、 置換基を有してもよい 炭素数が 2〜 1 9のアルコキシカルボニル基、 又は、 炭素数 8〜 1 9のァラルキ ルォキシカルボニル基で置換されたフ Xニル基である場合を除く。 ） で示される 化合物又はその製薬学上許容される酸付加塩。
2. 式 （ I 一 3 )
H2N-C-NH- CH2-< H >- COO- Ar2
II
NH
(式 （ I 一 3 ) 中、 A r 2は （ a
Figure imgf000059_0002
式 （XI) 中、 X, Yは水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してもよい炭素数 が 8〜 1 9のァラルキルォキシカルボニル基を、 Zは水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 炭素数が 1 〜 1 8のアルコキシ基、 置換 基を有してもよい炭素数が 2〜 1 9のアルコキシカルボニル基、 置換基を有して もよい炭素数が 8〜 1 9のァラルキルォキシカルボニル基のいずれかを示す。 但 し、 X Y、 Zのいずれも水素原子である場合を除く。
Figure imgf000060_0001
式 （X I ) 中、 Rは炭素数が 3〜 1 8のシクロアルキル基、 炭素数が？〜 1 8の ァラルキル基、 炭素数 8〜 1 8のァリ ールアルケニル基、 炭素数が？〜 1 8のァ ラルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいフ エ ノキシ基のいずれかを示す。
Figure imgf000060_0002
式 （Π ) 中、 X , Yは水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してもよい炭素数 が 2〜 1 9のアルコキシカルボニル基のいずれかを示す。 但し、 X、 Yのいずれ も水素原子である場合を除く。 から選ばれるグループのいずれかである。 ） で示 される化合物又は製薬学上許容され得るその酸付加塩。
3 . 式 （ Π )
Figure imgf000060_0003
(式 （ π ) 中、 X . γは水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してもよい炭素数 が 8〜 1 9のァラルキルォキシカルボニル基を、 Ζは水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニ トロ基、 カルボキシル基、 炭素数が 】 〜 1 8のアルコキシ基、 置換 基を有してもよい炭素数が 2〜 1 9のアルコキシカルボニル基、 置換基を有して もよい炭素数が 8〜 ！ 9のァラルキルォキシカルボニル基のいずれかを示す。 但 し、 X、 Υ、 Ζのいずれも水素原子である場合を除く ) で示される化合物又は 製薬学上許容され得るその酸付加塩。
4. 式 （ ΠΙ )
H2N-C-NH-CH2-< H V-COO
Figure imgf000061_0001
NH
(式 （ III ) 中、 Rは炭素数が 3〜 1 8のシクロアルキル基、 炭素数が 7〜 1 8の ァラルキル基、 炭素数が 8〜 1 8のァリ ールアルケニル基、 炭素数が 7〜 1 8の ァラルキルォキシ基、 置換基を有してもよいフエ ノキシ基のいずれかを示す。 ） で示される化合物又は製薬学上許容され得るその酸付加塩。
5. 式 （IV)
Figure imgf000061_0002
(式 （IV) 中、 X, Yは水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してもよい炭素数 が 2〜 1 9のアルコキシカルボニル基のいずれかを示す。 但し、 X、 Yのいずれ も水素原子である場合を除く。 ） で示される化合物又は製薬学上許容され得るそ の酸付加塩。
6. シクロへキサン環における立体配置が トランス型である、 請求の 15囲第 1项 〜第 5項のいずれか 1項に記載の化合物又は製薬学上許容され得るその酸付加塩。
7. 式 （ I 一 1 )
H2N- c- NH- CH2- H COO- Ar'
NH
(式 （ 1 — 1 ) 中、 A r ' はハロゲン原子、 シァノ基、 ニ トロ基、 カルボキシル 基、 炭素数が 1 〜 1 8のアルキル基、 炭素数が 1 〜 1 8のアルコキシ基、 炭素数 が 3〜 1 8のシクロアルキル基、 炭素数が 7〜 1 8のァラルキル基、 炭素数 8〜 1 8のァリ ールアルケニル基、 炭素数が 7〜 1 8のァラルキルォキシ基、 置換基 を有してもよいフヱ ノキシ基、 置換基を有してもよい炭素数が 2〜 1 9のアルコ キシカルボニル基、 置換基を有してもよい炭素数が 8〜 9のァラルキルォキシ カルボニル基からなる群よ り選ばれる少なく とも 1 個の置換基を有するフ ニル 基、 ビフ ニニル基又はナフチル基を示す。 ） で示される化台物又はその製薬学上 許容される酸付加塩を有効成分とするへリ コパクターピロ リ に対する抗菌剤。
8 . 請求の範囲第 2項〜第 6項のいずれか 1 項に記載の化合物又は製薬学上許容 され得るその酸付加塩を有効成分とするヘリ コパクターピロ リ に対する抗菌剤。
9 . シクロへキサン環における立体 K置が トランス型である、 請求の範囲第 7項、 第 8項のいずれか 1 項に記載の化合物又は製薬学上許容され得るその酸付加塩を 有効成分と して含んでいるへリ コパクターピロ リ に有効な抗菌剤。
1 0 . 請求の範囲第 1 項〜第 6項のいずれか 1 項に記載の化合物又はその製薬学 上許容され得る塩と医薬上許容される担体とからなるへリ コパクターピロ リ感染 症の治療用の医薬組成物。
1 1 . シクロへキサン環における立体配置が トランス型である、 請求の範囲第 1 0項に記載の化合物又は製薬学上許容され得るその酸付加塩と医薬上許容され得 る担体とからなる抗へリ コパクターピロ リ医薬組成物。
1 2 . 式 （ V )
H2N- C-NH- CH2- H hCOOH
( v ) NH
で示されるグァニジノ メチルシクロへキサンカルボン酸又はその反応性 秀導体と 式 （ )
HO-Ar (式 （M ) 中、 A rは上記と同じである。 ） で示される化合物とを適宜溶媒中反 応させることによる、 請求の範囲第 1項の化合物の製造方法。
1 3 . 請求の範囲第 1項〜第 6項のいずれか 1 項に記載の化合物又は製薬学上許 容され得るその酸付加塩の有効量を投与することからなるへリ コパクターピロリ 感染症を治療する方法。
1 4 . へリ コパクターピロリ感染症の治療薬を製造するための、 請求の範囲第 1 項〜第 6項のいずれか 1 項に記載の化合物又は製薬学上許容され得るその酸付加 塩の使用。
PCT/JP1995/001725 1994-08-30 1995-08-30 Derive ester de l'acide guanidinomethylcyclohexanecarboxylique WO1996006825A1 (fr)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT95930012T ATE197950T1 (de) 1994-08-30 1995-08-30 Guanidylmethyl cyclohexancarbonsäure ester derivate
DK95930012T DK0775692T3 (da) 1994-08-30 1995-08-30 Guanidinomethylcyclohexancarboxylsyreesterderivater
DE69519581T DE69519581T2 (de) 1994-08-30 1995-08-30 Guanidylmethyl cyclohexancarbonsäure ester derivate
EP95930012A EP0775692B1 (en) 1994-08-30 1995-08-30 Guanidinomethyl cyclohexane carboxylic ester derivative
JP50861896A JP3739011B2 (ja) 1994-08-30 1995-08-30 グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体
US08/793,728 US6284791B1 (en) 1994-08-30 1995-08-30 Guanidinomethyl cyclohexane carboxylic acid ester derivatives
DK04003617T DK1449828T3 (da) 1994-08-30 1995-08-30 Mellemprodukter til fremstilling af guanidinomethylcyclohexancarboxylsyreesterderivater
TW084109761A TW408103B (en) 1994-08-30 1995-09-18 Guanidinomethyl hexane carboxylic acid ester derivatives
GR20010400103T GR3035289T3 (en) 1994-08-30 2001-01-24 Guanidinomethyl cyclohexane carboxylic ester derivative
US10/623,135 US6960681B2 (en) 1994-08-30 2003-07-18 Guanidinomethyl cyclohexane carboxylic acid ester derivatives

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24348994 1994-08-30
JP24349094 1994-08-30
JP6/243490 1994-08-30
JP6/243489 1994-08-30
JP6/248270 1994-09-05
JP24827094 1994-09-05
JP6/252655 1994-09-09
JP25265594 1994-09-09

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US08793728 A-371-Of-International 1995-08-30
US09/721,182 Division US6831190B1 (en) 1994-08-30 2000-11-22 Guanidinomethyl cyclohexane carboxylic acid ester derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996006825A1 true WO1996006825A1 (fr) 1996-03-07

Family

ID=27477919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1995/001725 WO1996006825A1 (fr) 1994-08-30 1995-08-30 Derive ester de l'acide guanidinomethylcyclohexanecarboxylique

Country Status (13)

Country Link
US (3) US6284791B1 (ja)
EP (3) EP0775692B1 (ja)
JP (1) JP3739011B2 (ja)
KR (2) KR100416066B1 (ja)
AT (3) ATE359997T1 (ja)
DE (3) DE69519581T2 (ja)
DK (3) DK0989112T3 (ja)
ES (3) ES2285288T3 (ja)
GR (1) GR3035289T3 (ja)
HK (1) HK1027092A1 (ja)
PT (3) PT775692E (ja)
TW (1) TW408103B (ja)
WO (1) WO1996006825A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997023207A1 (fr) * 1995-12-22 1997-07-03 Teikoku Chemical Industries Co., Ltd. Agent contre l'helicobacter pylori
WO2007105551A1 (ja) 2006-03-10 2007-09-20 Arigen Pharmaceuticals, Inc. 抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する新規ピリジン誘導体
WO2010116740A1 (ja) 2009-04-09 2010-10-14 アリジェン製薬株式会社 ピリジンチオ誘導体及びそれを含有する抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する医薬組成物

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1203055C (zh) * 2001-09-26 2005-05-25 朱德煦 治疗或预防细菌感染的方法和组合物

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5645454A (en) * 1979-09-20 1981-04-25 Nippon Chemiphar Co Ltd Cyclohexanecarboxylic acid derivative and its preparation
JPS5692261A (en) * 1979-12-26 1981-07-25 Nippon Chemiphar Co Ltd Novel cyclohexanecarboxylic derivative and its preparation
JPS5716855A (en) * 1980-07-04 1982-01-28 Teikoku Chem Ind Corp Ltd 4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid ester and its preparation
JPS5716856A (en) * 1980-07-04 1982-01-28 Teikoku Chem Ind Corp Ltd 4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid ester and its preparation
JPS57122059A (en) * 1981-01-22 1982-07-29 Nippon Chemiphar Co Ltd Novel cyclohexanecarboxylic acid derivative and its preparation
JPS6254A (ja) * 1985-03-08 1987-01-06 Kanebo Ltd 新規グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬
JPS63218652A (ja) * 1987-03-09 1988-09-12 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体およびこれを含有する消化性潰瘍治療剤

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2092724A (en) * 1936-08-20 1937-09-07 Dow Chemical Co Alkyl-chloro-hydroxy-diphenyls
US2092725A (en) * 1936-10-15 1937-09-07 Dow Chemical Co Alkyl-bromo-hydroxy-diphenyls
BE509380A (ja) * 1950-02-23
JPS5692260A (en) 1979-12-26 1981-07-25 Nippon Chemiphar Co Ltd Cyclohexanecarboxylic ester and its preparation
AU541738B2 (en) 1979-09-20 1985-01-17 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Cyclohexane carboxylic acid derivatives
JPS5721360A (en) 1980-07-14 1982-02-04 Teikoku Chem Ind Corp Ltd Allyl 4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylate and its preparation
JPS5735556A (en) 1980-08-08 1982-02-26 Nippon Chemiphar Co Ltd Preparation of guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid ester
JPS5748959A (en) 1980-09-08 1982-03-20 Nippon Chemiphar Co Ltd Preparation of cyclohexanecarboxylic acid derivative or its salt
JPS5748958A (en) 1980-09-08 1982-03-20 Nippon Chemiphar Co Ltd Cyclohexanecarboxylic acid esters and their acid addition salts
JPS5748960A (en) 1980-09-08 1982-03-20 Nippon Chemiphar Co Ltd Novel cyclohexanecarboxylic acid derivative and its preparation
JPS5775921A (en) 1980-10-29 1982-05-12 Nippon Chemiphar Co Ltd Noval remedy for peptic ulcer
JPS5775922A (en) 1980-10-29 1982-05-12 Nippon Chemiphar Co Ltd Novel remedy for peptic ulcer
JPS5775920A (en) 1980-10-29 1982-05-12 Nippon Chemiphar Co Ltd Noval remedy for peptic ulcer
JPS57126463A (en) 1981-01-29 1982-08-06 Nippon Chemiphar Co Ltd Novel carboxylic ester and its preparation
JPS57122060A (en) 1981-01-22 1982-07-29 Nippon Chemiphar Co Ltd Carboxylic acid ester and its preparation
JPS57122062A (en) 1981-01-22 1982-07-29 Nippon Chemiphar Co Ltd Novel trans-4-guanidinocyclohexanecarboxylic acid derivative and its preparation
JPS57126462A (en) 1981-01-29 1982-08-06 Nippon Chemiphar Co Ltd Novel carboxylic ester and its preparation
JPS57122061A (en) 1981-01-22 1982-07-29 Nippon Chemiphar Co Ltd Novel cyclohexanecarboxylic acid derivative and its preparation
US4465851A (en) 1981-01-22 1984-08-14 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Guanidinocyclohexanecarboxylic acid derivatives
JPS57126461A (en) 1981-01-29 1982-08-06 Nippon Chemiphar Co Ltd Novel guanidino compound and its preparation
JPS57197256A (en) 1981-05-28 1982-12-03 Nippon Chemiphar Co Ltd Novel cyclohexanecarboxamide derivative and its preparation
DE3685032D1 (de) * 1985-01-09 1992-06-04 Dainippon Ink & Chemicals Substituierte fluessigkristallverbindungen.
US4798680A (en) * 1985-10-18 1989-01-17 Canon Kabushiki Kaisha Optically active compound, process for producing same and liquid crystal composition containing same
US4844835A (en) * 1985-12-26 1989-07-04 Idenitsu Kosan Co., Ltd. Ferroelectric liquid crystal polymer
JPS62187435A (ja) * 1986-02-13 1987-08-15 Asahi Chem Ind Co Ltd ヒドロキシ芳香族カルボン酸エステルの製造方法
JPS6330462A (ja) 1986-07-24 1988-02-09 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 新規グアニジノメチルベンツアミド誘導体およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤
US4818807A (en) * 1986-09-04 1989-04-04 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Liquid-crystalline polymer
JPH04217950A (ja) 1990-03-28 1992-08-07 Asahi Chem Ind Co Ltd ヒドロキサム酸誘導体および酵素阻害剤ならびに抗潰瘍剤
JP3073006B2 (ja) 1990-11-28 2000-08-07 株式会社日立製作所 聴覚機能補助装置
EP0585130B1 (en) * 1992-08-27 1998-01-28 Shiseido Company Limited External preparation for skin containing a depigmentation agent
JP3150780B2 (ja) 1992-09-01 2001-03-26 株式会社資生堂 皮膚外用剤
JP3150781B2 (ja) 1992-09-01 2001-03-26 株式会社資生堂 皮膚外用剤
JP3150782B2 (ja) 1992-09-01 2001-03-26 株式会社資生堂 皮膚外用剤
JP3046288B1 (ja) 1998-12-28 2000-05-29 京セラ株式会社 半導体・液晶製造装置用部材
JP3555682B2 (ja) 2002-07-09 2004-08-18 セイコーエプソン株式会社 液体吐出ヘッド

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5645454A (en) * 1979-09-20 1981-04-25 Nippon Chemiphar Co Ltd Cyclohexanecarboxylic acid derivative and its preparation
JPS5692261A (en) * 1979-12-26 1981-07-25 Nippon Chemiphar Co Ltd Novel cyclohexanecarboxylic derivative and its preparation
JPS5716855A (en) * 1980-07-04 1982-01-28 Teikoku Chem Ind Corp Ltd 4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid ester and its preparation
JPS5716856A (en) * 1980-07-04 1982-01-28 Teikoku Chem Ind Corp Ltd 4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid ester and its preparation
JPS57122059A (en) * 1981-01-22 1982-07-29 Nippon Chemiphar Co Ltd Novel cyclohexanecarboxylic acid derivative and its preparation
JPS6254A (ja) * 1985-03-08 1987-01-06 Kanebo Ltd 新規グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬
JPS63218652A (ja) * 1987-03-09 1988-09-12 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体およびこれを含有する消化性潰瘍治療剤

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997023207A1 (fr) * 1995-12-22 1997-07-03 Teikoku Chemical Industries Co., Ltd. Agent contre l'helicobacter pylori
US6444703B1 (en) * 1995-12-22 2002-09-03 Teikoku Chemical Industries Co., Ltd. Cyclohexane carbocyclic ester derivative and cyclodextrin complex and composition for treatment of helicobacter pylori infections
WO2007105551A1 (ja) 2006-03-10 2007-09-20 Arigen Pharmaceuticals, Inc. 抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する新規ピリジン誘導体
WO2010116740A1 (ja) 2009-04-09 2010-10-14 アリジェン製薬株式会社 ピリジンチオ誘導体及びそれを含有する抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
ATE359997T1 (de) 2007-05-15
DE69532897D1 (de) 2004-05-19
EP0989112B1 (en) 2004-04-14
PT775692E (pt) 2001-05-31
KR100404714B1 (ko) 2004-05-31
KR970705540A (ko) 1997-10-09
KR100416066B1 (ko) 2004-01-24
ATE197950T1 (de) 2000-12-15
US6960681B2 (en) 2005-11-01
TW408103B (en) 2000-10-11
ES2285288T3 (es) 2007-11-16
DE69519581D1 (de) 2001-01-11
DK0989112T3 (da) 2004-07-12
JP3739011B2 (ja) 2006-01-25
DE69532897T2 (de) 2005-04-21
DE69535475D1 (de) 2007-05-31
EP0775692B1 (en) 2000-12-06
ATE264291T1 (de) 2004-04-15
DK1449828T3 (da) 2007-08-06
ES2153902T3 (es) 2001-03-16
US20050075402A1 (en) 2005-04-07
EP0775692A4 (en) 1997-12-17
GR3035289T3 (en) 2001-04-30
HK1027092A1 (en) 2003-09-17
DE69535475T2 (de) 2008-01-03
EP1449828A2 (en) 2004-08-25
PT989112E (pt) 2004-08-31
PT1449828E (pt) 2007-06-01
EP1449828B1 (en) 2007-04-18
US6831190B1 (en) 2004-12-14
ES2214802T3 (es) 2004-09-16
EP0775692A1 (en) 1997-05-28
US6284791B1 (en) 2001-09-04
EP1449828A3 (en) 2004-12-22
DE69519581T2 (de) 2001-05-31
DK0775692T3 (da) 2001-03-05
EP0989112A3 (en) 2000-11-15
EP0989112A2 (en) 2000-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4554371A (en) Phenoxyalkylcarboxylic acids
JP4854960B2 (ja) ２，４，５−三置換イミダゾールおよび抗菌薬としてのこの使用
JP4510372B2 (ja) アシルフェニル尿素誘導体、その製造方法及び医薬としてのその使用
JP4617449B2 (ja) 抗菌活性を有するｎ−ヒドロキシアミド誘導体
KR20090034395A (ko) 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소의 억제제
US4336397A (en) 2,4-Dioxo-4-substituted-1-butanoic acid derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis
PL154186B1 (en) Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
HU229077B1 (hu) 2-Aril-propionsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
US4423063A (en) 2,4-Dioxo-4-substituted-1-butaoic acid derivatives useful in treating urinary track calcium oxalate lithiasis
JP2856548B2 (ja) チオナフタレン誘導体およびその製法並びにそれを含む抗アレルギー剤
WO1996006825A1 (fr) Derive ester de l&#39;acide guanidinomethylcyclohexanecarboxylique
WO2020135569A1 (zh) 乙二胺类化合物及其用途
JPH1171336A (ja) アミド誘導体
WO2002002119A1 (en) Fatty acid synthase inhibitors
JP2003502368A (ja) インドール化合物
JPS6043345B2 (ja) フェノチアジン誘導体及びそれらの製造方法
RU2271350C2 (ru) Производные ацилфенилмочевины, фармацевтическая композиция и способ ее получения
EP0636368B1 (en) The use of 2- phenylmethylene -1- 3&#39;-(amino)-2&#39;-(hydroxy)--propoxy-imino -cyclohexane derivatives
WO2019232665A1 (zh) 一类具有抗癌活性的硫代吲嗪类化合物及其衍生物
WO1993019066A1 (en) Imidazopyridine derivative and medicine
JPH08208640A (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびそれを含有する心不全治療薬
JPH07233059A (ja) 抗菌剤
JPH0977661A (ja) 抗ヘリコバクターピロリ剤
HU206616B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing pharmaceutically active tetrahydro-naphtalene derivative

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019970701413

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1995930012

Country of ref document: EP

Ref document number: 08793728

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1995930012

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019970701413

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1995930012

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1019970701413

Country of ref document: KR