CH634053A5

CH634053A5 - Verfahren zur herstellung neuer aminoalkylidenamino-1.4-dihydropyridine.

Info

Publication number: CH634053A5
Application number: CH1057577A
Authority: CH
Inventors: Egbert Wehinger; Friedrich Bossert; Horst Meyer; Wulf Vater; Arend Heise; Stanislav Kazda; Kurt Stoepel
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1976-09-01
Filing date: 1977-08-30
Publication date: 1983-01-14
Also published as: NL7709508A; BE858269A; US4146627A; FR2363554B1; ES461994A1; FR2363554A1; GB1554495A; DE2639257A1; FI60862B; SE7709797L; AT364359B; FI60862C; ATA629677A; JPS6026106B2; JPS5331670A; FI772569A

Description

634053

2

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Aminoalkylidenamino--1,4-dihydropyridine der Formel

X R1

r

:fv

^ N-^N

H l r2 ^ '

(i)

kN I

r3

in welcher

R für einen Arylrest oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht, wobei der Arylrest sowie die Heterocyclen gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkylen, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Dioxyalkylen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluor-methoxy, Dialkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carbalkoxy oder SOm-Alkyl (m = 0 bis 2) enthalten,

X und Y gleich oder verschieden sind und für die Gruppen -S(0)n-R5 oder -CO-R6 stehen, wobei n, R5 und R6 unten definiert werden,

R1 für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest steht,

R2 für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest steht, wobei der Alkylrest gegebenenfalls zusammen mit dem Strukturfragment

C—N—R3

in der angedeuteten Weise einen fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring bilden kann, oder für Aralkyl steht,

R3 und R4 gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Alkoxyalkyl-rest oder einen Aralkylrest darstellen, wobei R3 und R4 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls substituiert ist und der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann,

in den Resten -S(0)n-R5 und -CO-R6 die Substituenten die folgenden Bedeutungen haben:

n für 0,1 oder 2 steht,

R5 für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Dialkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro-sub-stituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe oder durch eine a, ß, oder Y-Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy-alkyl, Aryl und Aralkyl trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedri-gen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder die N-Alkyl-Gruppierung enthalten kann,

oder für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Di-s alkylamino oder Nitro enthält,

und

R6 für Alkyl oder Aryl oder Aralkyl oder für eine Dialkyl-aminogruppe oder io für die Gruppe -OR7 steht, wobei R7 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine gegebenenfalls durch 15 Halogen, Cyano, Dialkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe oder durch eine a-, ß- oder y-Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe 20 Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl und Aralkyl trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die -N-Alkyl-Gruppierung enthalten kann,

25 dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-l,4-dihydro-pyridine der Formel

30

(ii)

35

in welcher

R, R1, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben,

mit

Orthocarbonsäureamiddiestern der Formel

40

45

OR8

R2 — C — N:

OR8

R4

R3

(IV)

in welcher

R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und R8 für eine niedere Alkylgruppe steht, umsetzt.

50

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her-55 Stellung neuer Aminoalkylidenamino-l,4-dihydropyridine, die als Arzneimittel, insbesondere als kreislaufbeeinflussende Mittel, verwendet werden können.

Es ist bereits bekanntgeworden, dass man 2,6-Dimethyl--4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester 60 erhält, wenn man Benzylidenacetessigsäureäthylester mit ß-Amino-crotonsäureäthylester oder Acetessigsäure'äthylester und Ammoniak umsetzt [Knoevenagel, Ber. dtsch. ehem. Ges. 31, 743 (1898)].

Weiterhin ist bekannt, dass bestimmte 1,4-Dihydropyri-65 dine interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen [F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971)].

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Aminoalkyliden-amino-l,4-dihydropyridine weisen die folgende Formel auf

3

634053

x r1

inf

N^N h r2

1

x \

n I

r3

in welcher

R für einen Arylrest oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht, wobei der Arylrest sowie die Heterocyclen gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phe-nyl, Alkyl, Alkylen, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Dioxyalkylen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluor-methoxy, Dialkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carbalkoxy oder SOm-Alkyl (m = 0 bis 2) enthalten,

II I

C—N—R3

und

R3 und R4 gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Alkoxyalkylrest oder einen Aralkylrest darstellen, wobei R3 und R4 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls substituiert ist und der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann,

n für 0,1 oder 2 steht,

R5 für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Dialkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro-sub-stituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe oder durch eine a-, ß-oder Y-Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy-alkyl, Aryl und Aralkyl trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die N-Alkyl-Gruppierung enthalten kann, oder für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Dialkylamino oder Nitro enthält,

und

R6 für Alkyl oder Aryl oder Aralkyl oder für eine Di-alkylaminogruppe oder s für die Gruppe -OR7 steht, wobei R7 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Koh-(I) lenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine gegebenenfalls durch Halo-lo gen, Cyano, Dialkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe oder durch eine a-, ß- oder y-Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alis kyl, Alkoxyalkyl, Aryl und Aralkyl trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 7gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die N-Alkyl-Gruppie-rung enthalten kann.

20 Die neuen Dihydropyridin-Derivate werden erfindungs-gemäss hergestellt, indem man 2-Amino-l,4-dihydropyridine der Formel

25

30

(II)

in welcher

R, R1, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem

35 Orthocarbonsäureamiddiester der Formel

40

OR8

R2 —C —N;

OR8

R4 ~R3

(IV)

in welcher

R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und

R8 für eine niedere Alkylgruppe steht, umsetzt.

45 Die erfindungsgemässe Umsetzung kann nach bekannten Methoden vorgenommen werden.

Vorzugsweise führt man die beschriebene Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durch.

Die neuen, erfindungsgemäss erhaltenen 1,4-Dihydro-

50 pyridin-Derivate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Aufgrund ihrer kreislaufbeeinflussenden Wirkung können sie als antihypertensive Mittel, als Vasodilatatoren sowie als Coronartherapeutika Verwendung finden und sind somit als Bereicherung der Pharmazie anzusehen.

55 Unter Verwendung von Dimethylformamiddimethylacetal und 2-Amino-4-(2'-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarbonsäuredimethyIester kann die Synthese der neuen Verbindungen durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:

60

65

634053

4

/ch3

n

^ch3 -2ch3 oh

+ h.cooc h-c h3c0

+ hc — I

h3c0

H erstellungsverfahren Gemäss der oben angegebenen erfindungsgemässen Verfahrensweise wird ein 2-Amino-l,4-dihydropyridin der Formel r

mit Orthocarbonsäureamiddiestem (Amidacetalen) der Formel or8 I

r2—c — or8

i (iv)

x,r3 r4

v <•

zur Reaktion gebracht.

In der Formel II steht

R vorzugsweise für einen Phenyl- oder Naphthylrest oder für einen Thienyl-, Furyl, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest. Die genannten Heterocyclen sowie insbesondere der Phenylrest können 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, wobei als Substituenten vorzugsweise Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Dioxyalkylen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkenoxy und Alkinoxy mit 2 bis 6, insbesondere 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Azido, Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder SOm-Alkyl, worin m eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet und Alkyl vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, aufgeführt seien.

Weiterhin stehen in Formel II die Reste X und Y, die gleich oder verschieden sein können, für die Gruppen -S(0)u-R5 oder -CO-R6,

wobei n 0,1 oder 2 bedeutet,

R5 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasser-20 stoffatom durch eine gegebenenfalls durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phe-25 nylgruppe, oder durch eine a-, ß- oder y-Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alk-oxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Aralkyl, 30 insbesondere Benzyl, trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann,

oder

35 für einen Arylrest, insbesondere einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen kann, wobei als Substituenten geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen wie Fluor, Chlor 40 oder Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe oder Nitro genannt seien,

und

R6 bevorzugt für einen geradkettigen oder verzweigten 45 Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Benzylrest oder eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe steht, wobei die Alkyl-gruppen gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein 50 Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, oder für die Gruppe

OR7 steht, in der

R7 bevorzugt einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest 55 mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine gegebenenfalls durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoff atomen je Alkyl-6o gruppe, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe, oder durch eine a-, ß-oder y-Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe zwei gleiche oder 65 verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Aralkyl, insbesondere Benzyl, trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoff-

5

634 053

atom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann.

Weiterhin steht in Formel II

R1 vorzugsweise für Wasserstoff, einen geradkettigen oder 5 verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Benzylrest.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Amino-l,4-dihy-dropyridine der Forme] II sind weitgehend schon beschrieben oder lassen sich nach bekannten Methoden durch Umsetzung 10 von Yliden-carbonylverbindungen der Formel VII mit En-diaminoverbindungen der Formel r

X\^H R1^0

VII

r

Ii Y

X

l 1

r1n nh2

h.

VIII

-h20

herstellen (vgl. H. Meyer, F. Bossert, W. Vater und K. Stoepel, Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 210 674, Pubi. Dat.: 13.9. 1973).

Als Beispiele seien genannt: 2-Amino-4-(3'-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarbonsäuredimethylester,

2-Amino-4-(2'-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin--3,5-dicarbonsäuredi-n-butylester,

2-Amino-4-(2'-trifluormethylphenyl)-6-methyl-l,4-dihydro-

pyridin-3,5-dicarbonsäurediisopropylester,

2-Amino-4-(2'-cyanophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-

-3,5-dicarbonsäurediisobutylester,

2-Amino-4-(3 '-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-

-3,5-dicarbonsäuredi-(ß-methoxyäthyl)-ester,

2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4-(2'-methoxyphenyI-6-methyl-

-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäuremethylester,

2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4-(2'-chlorphenyl)-6-methyl-

-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäureisopropylester,

2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4-(3'-cyanophenyl)-6-methyI-

-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureisobutylester,

2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4-(4'-dimethyIaminophenyl)-6-

-methyl-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäurecyclopentylester,

2-Amino-3-methoxycarbonyl-4-(3'-methylsulfonylphenyl)-6-

-methyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäurebenzylester,

2-Amino-3-methoxycarbonyl-4-(2'-proparfyloxyphenyl)-6-

-methyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(ß-phenoxyäthyl)-

-ester,

2-Amino-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-

-dihydropyridin-5-carbonsäure-(pyridyl-3-methyl)-ester,

2-Amino-3-methoxycarbonyl-4-(2'-cyanophenyl)-6-me-

thyl-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(ß-dimethylamino-

äthyl)-ester,

2-Amino-3-methoxycarbonyl-4-(3'-nitrophenyl)-6-methyl--l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(ß-N-benzyl-N-methyl-aminoäthyl)-ester,

2-Amino-3-methoxycarbony l-4-(pyridyl-3)-6-methyl-1,4-di-

hydropyridin-5-carbonsäureäthylester,

2-Amino-3-methoxycarbonyI-4-(pyridyl-2)-6-methyl-l,4-di-

hydropyridin-5-carbonsäureisopropylester,

2-Amino-3-methoxycarbonyl-4-(chinolinyl-4 ;-6-methyl-1,4-

-dihydropyridin-5-carbonsäure-(ß-methoxyäthyl)-ester,

2-Amino-3-methoxycarbonyl-4-(thienyl-2)-6-methyl-1,4-di-

hydropyridin-5-carbonsäurecyclopentylester,

2-Amino-3-methoxycarbonyl-4-(furyl-2)-6-methyl-l,4-di-

hydropyridin-5-carbonsäure-n-butylester,

2-Amino-3-phenylsulfonyl-4-(2'-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-25 -dihydropyridin-5-carbonsäuremethylester,

2-Amino-4-(3'-nitrophenyl)-5-methyIsulfonyl-6-methyl-l,4--dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester.

In der Formel IV stehen

R8 vorzugsweise für einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4, 30 insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,

R2 vorzugsweise für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls zusammen mit dem Strukturfragment 35 -C-N-R3- in der angedeuteten Weise einen fünf- bis sieben-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden kann,

und die Reste

R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest 40 mit bis zu 8 Kohlenstofatomen, insbesondere mit bis zu

4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder einen Aralkylrest, insbesondere einen Benzylrest, wobei die Alkylgruppen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7glied-45 rigen Ring bilden können, der gegebenenfalls als weiteres He-teoratom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amidacetale der Formel IV sind bereits literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [vgl. z.B. H. Meer-50 wein, W. Florian, N. Schön und G. Stopp, Liebigs Ann. Chem. 641, Iff (1961)].

Als Beispiele seien genannt:

Dimethylformamiddimethylacetal, Dimethylformamiddi-äthylacetal, Dimethylformamid-di-n-butylacetal, Dimethyl-55 formamid-(di-ß-methoxy-äthyl)-acetal, Piperidino-diäthoxy--methan, Morpholino-diäthoxy-methan, Dimethylacetamid-diäthylacetal, Buttersäuredimethylamiddiäthylacetal, Isobut-tersäuredimethylamiddiäthylacetal, N-Methyl-pyrrolidon-2--diäthylacetal, N-Methyl-piperidinon-2-diäthylacetal, N-Me-60 thyl-e-caprolactam-diäthylacetal.

Die Umsetzung kann sowohl mit als auch ohne Verdünnungsmittel durchgeführt werden. Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzin, 65 Benzol oder Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Butanol, Äther wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykolmonome-

634053

thyläther oder Glykoldimethyläther, weiterhin Dimethylform-amid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexame-thylphosphorsäuretriamid.

Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen erhitzt man die Reaktionsmischung auf Temperaturen zwischen 50 und 150°C.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird vorzugsweise ein Mol des 2-Amino-l,4-dihydropyridins der Formel II mit 1 bis 2 Mol Amidacetal der Formel IV zur Reaktion gebracht. Die meist kristallin anfallenden Reaktionsprodukte werden gewöhnlich in wenig Äther aufgeschlämmt, abgesaugt und zur Reinigung aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

Das vorstehende Herstellungsverfahren ist lediglich zur Verdeutlichung angegeben, und die Herstellung der Verbindungen der Formel I ist nicht auf dieses Verfahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieses Verfahrens ist in gleicher Weise für die Herstellung der neuen Verbindungen anwendbar.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in stereoisomeren Formen existieren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Sowohl die Antipoden als auch die Racemformen als auch die Diastereo-merengemische können erfindungsgemäss erhalten werden. Sie lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. z.B. E.L.Eliel, Stereoche-mistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

Ausser den unten angeführten Herstellungsbeispielen seien folgende neuen Wirkstoffe genannt: 2-(Dimethylaminomethylenamino)-4-(2'-nitrophenyl)-6-me-thyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester, 2-(Dimethylaminomethylenamino)-4-(2'-trifluormethylphe-nyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthyl-ester,

2-(Dimethylaminomethylenamino)-3-methoxycarbonyl-4-(3'-

-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-

äthylester,

2-(Dimethylaminomethylenamino)-3-methoxycarbonyl-4-(3'-

-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-

isopropylester,

2-(DimethyIaminomethylenamino)-3-methoxycarbonyl-4-(2'-

-trifluormethyIphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-5-car-

bonsäurecyclopentylester,

2-(Dimethylaminomethylenamino)-3-methoxycarbonyl-4-(3'-

-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-

-(ß-methoxyäthyl)-ester,

2-(Dimethylaminomethylenamino)-3-methoxycarbonyl-4-(3'-

-methylsulfonylphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-5-car-

bonsäure-(ß-phenoxyäthyl)-ester,

2-(Dimethylaminomethylenamino)-3-methoxycarbonyl-4-(2'-

-cyanophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-

-(ß-pyridyl-2)-äthyl-ester,

2-(Dimethylaminomethylenamino)-3-methoxycarbonyl-4-(2'--methylphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-benzylester,

2-(Dimethylaminomethylenamino)-3-methoxycarbonyl-4-(2'-

-nitrophenyl)-6-äthyl-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(4-

-trifluormethylbenzyI)-ester,

2-(Dimethylaminomethylenamino)-3-methoxycarbonyl-4-(3'-

-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-

-(ß-dimethylamino-äthyl)-ester,

2-(Dimethylaminomethylenamino)-3-methoxycarbonyl-4-(3'-

-nitrophenyI)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-

-(ß-N-benzyl-N-methylamino-äthyl)-ester,

2-(Di-n-butyIaminomethylenamino)-3-methoxycarbonyl-4-

-(2'-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-

methylester,

2-(Di-n-butylaminomethylenamino)-3-methoxycarbonyl-4--(3 '-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-isopropylester,

2-(Di-n-butylaminomethylenamino)-3-äthoxycarbonyl-4-(3'-

-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-

methylester,

2-(Di-n-butylaminomethylenamino)-3-äthoxycarbonyl-4-(3'-

-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-

-(ß-methoxyäthyl)-ester,

2-(Di-n-butylaminomethylenamino)-3-isopropyloxycarbonyl-

-4-(3'-nitrophenyl)-6-methyI-l,4-dihydropyridin-5-carbon-

säuremethylester.

Von besonderer Bedeutung sind Aminoalkylidenamino-1,4--dihydropyridine der Formel I, in welcher

R für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Halogen, insbesondere Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy substituiert ist, oder für einen Pyridyl oder Naphthyl steht und

X und Y gleich oder verschieden sind und für die Gruppen -S02-R5 oder -CO-R6 stehen, wobei R5 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und R6 für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, der in der Alkylenkette gegebenenfalls durch ein weiteres Sauerstofaftom unterbrochen ist oder für einen Alkoxyrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht, der durch eine Dimethylamino oder eine n-Benzyl-n-methyl-amino-Gruppe substituiert ist und R1 für Methyl oder Äthyl steht und R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und

R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen Alkylrest, einen Alkoxyalkylrest oder einen Benzylrest stehen oder

R3 entweder mit R4 gemeinsam einen 5- bis 7gliedrigen Ring bildet oder

R3 gemeinsam mit R2 einen 5- bis 7gliedrigen Ring bildet Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.

Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkung nachgewiesen werden:

1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefässe.

Diese Wirkung auf die Coronargefässe wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt.

Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.

2) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so dass eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmer-wirkung resultiert.

3) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefässe wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefässspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäss-system stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefässgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.

4) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.

5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkung, die an der glatten Muskulatur des Magens,

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

£0

65

Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von vorzugsweise etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/ oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuss-/ Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol,Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle, (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fett-alkohol-Äther, Alkylsulfonate und Aryl-sulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Me-thylcellulose, Stärke und Poly vinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natrium-laurylsulfat).

Die Applikation kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalcium-phosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagsstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 5 mg/kg vorzugsweise etwa 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall zu welchem dieVerabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert

634053

sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.

H erstellungsbeispiele

Beispiel 1

2-(Dimethylaminomethylenamino)-4-phenyl-6-methyl--l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester o

ii h

ch3

15 g (45 mMol) 2-Amino-4-phenyl-6-methyl-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester wurden zusammen mit 10 g (84 mMol) Dimethylformamiddimethylacetal auf 100°C erwärmt und ca. 60 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Während des Abkühlens erstarrte die Reaktionsmasse, sie wurde in wenig Äther aufgeschlämmt, abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 131°C.

Ausbeute: 13,7 g (79%).

Beispiel 2

/C\ .ch3

ch:

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 45 mMol 2-Amino-4-(naphthyl- l)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-di-carbonsäurediäthylester und 84 mMol Dimethylformamiddimethylacetal der 2-(Dimethylaminomethylenamino)~4-(naph-thyl- l)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredi-äthylester vom Fp. 180°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 65% d.Th.

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

634053

8

Beispiel 3

h5 ca ooc sch3

h

\

/CH3

n sch,

lenamino)-4-(2'-chlorphenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl--l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. 137° (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 68% d.Th.

Beispiel 6

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 45 mMol 2-Amino-4-(2'-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin--3,5-dicarbonsäurediäthylester und 84 mMol Dimethylform-amiddimethylacetal der 2-(Dimethylaminomethylenamino)-4--(2'-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon-säurediäthylester vom Fp. 126°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 70% d.Th.

Beispiel 4

10

15

20

h5 ca ooc

Cl cooca h3

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzimg von 45 mMol 2-Amino-4-(2'-chlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5--dicarbonsäurediäthylester und 68 mMol Dimethylformamiddiäthylacetal der 2-(Dimethylaminomethylenamino)-4-(2'-25 -chlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon-säurediäthylester vom Fp. 140°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 75 % d.Th.

Beispiel 7

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 45 mMol 2-Amino-4-(3'-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5--dicarbonsäurediäthylester und 84 mMol Dimethylformamid-dimethylacetal der 2-(Dimethylaminomethylenamino)-4-(3'--nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diäthylester vom Fp. 150°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 73 % d.Th.

Beispiel 5

30

35

40

h3C.

\

h.c hc-00c /

H-C

h n.

schs

45 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 45 mMol 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4-(2'-chlorphenyl)-6-methyl-l,4--dihydropyridin-5-carbonsäureisopropylester und 68 mMol Dimethylformamiddiäthylacetal der 2-(Dimethylaminomethy-lenamino)-3-äthoxycarbonyl-4-(2'-chlorphenyl)-6-methyl-l,4-50 -dihydropyridin-5-carbonsäureisopropylester vom Fp. 138°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 66% d.Th.

Beispiel 8

55

60

h.c

5°2,

h,c hc-ooc^^k. c00ca h5

7 1k

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 45 mMol 2-Amino-4-(2'-chlorphenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl--l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester und 68 mMol Dimethylformamiddiäthylacetal der 2-(Dimethylaminomethy-

65

H3C^N^N H SI

H

CH,

N.

kch,

9

634053

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 45 mMol 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4-(2'-chlorphenyl)-6-methyl-l,4--dihydropyridin-5-carbonsäure sec.-butylester und 68 mMol Dimethylformamiddiäthylacetal der 2-(Dimethylaminome-thylenamino)-3-äthoxycarbonyl-4-(2'-chlorphenyl)-6-methyl--l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-sec.-butylester vom Fp. 128°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 65 % d.Th.

Beispiel 9

Cl cooc

CE

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 45 mMol 2-Amino-4-(3'-chlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarbonsäurediäthylester und 68 mMol Dimethylformamiddiäthylacetal der 2-(Dimethylaminomethylenamino)-4--(3'-chlorpheny])-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon-säurediäthylester vom Fp. 150°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 76% d.Th.

Beispiel 10

Cl

H3C0-(CHÄ)Ä00CX

COOCoH,

CE

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 45 mMol 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4-(3'-chlorphenyl)-6-methyl-l,4--dihydropyridin-5-carbonsäure-(ß-methoxyäthyI)-ester und 68 mMol Dimethylformamiddiäthylacetal der 2-(Dimethyl-aminomethyIenamino)-3-äthoxycarbonyl-4-(3'-chlorphenyl)--6-methyl-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(ß-methoxy-äthyl)-ester vom Fp. 120°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 65 % d.Th.

Beispiel 11

OCH.

CE

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 45 mMol 2-Amino-4-(3'-methoxyphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarbonsäure-diäthylester und 68 mMol Dimethylformamiddiäthylacetal der 2-(Dimethylaminomethylenamino)-4--(3'-methoxyphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicar-bonsäurediäthylester vom Fp. 136°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 70% d.Th.

Beispiel 12

H5 C, OOC n C00Ca Hs

H II

. /CH3

H3C

NCH3

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 45 mMol 2-Amino-4-phenyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicar-bonsäurediäthylester und 68 mMol Dimethylacetamiddiäthyl-acetal der 2-(l-Dimethylamino-äthylidenamino)-4-phenyl-6--methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 126°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 56% d.Th.

Beispiel 13

f^if N0*

Ha C, OOC vX. COOC, H,

"n

h ii

.c>

v /ch3

h3c

xch3

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 45 mMol 2-Amino-4-(3'-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5--dicarbonsäurediäthylester und 68 mMol Dimethylacetamid-diäthylacetal der 2-(l-Dimethylamino-äthylidenamino)-4-(3'-

5

10

u

20

25

30

35

40

45

50

55

CO

65

634053

10

-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diäthylester vom Fp. 172°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 52% d.Th.

Beispiel 14

h5 C2 OOC / cooc 2 h5

1 k

II

/c x / ch3 h3c n vch3

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 45 mMol 2-Amino-4-(2'-chlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5--dicarbonsäurediäthylester und 68 mMol Dimethylacetamid-diäthylacetal der 2-(l-DimethyIamino-äthylidenamino)-4-(2'--chlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon-säurediäthylester vom Fp. 181°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 62% d.Th.

Beispiel 15

H5 C2 OOC COOCjj H5

X X

H.C N-^N H II

Cv /CHS

^ S H.c n vch3

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 45 mMol 2- Amino-4-(3 '-chlorpheny l)-6-methyl-1,4-dihy dropyridin-3,5 --dicarbonsäurediäthylester und 68 mMol Dimethylacetamid-diäthylacetal der 2-(l-Dimethylamino-äthylidenamino)-4-(3'--chlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon-säurediäthylesier vom Fp. 160°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 60% d.Th.

Beispiel 16

h5c200c

HnC

00c2h5

/C\ / C4H9 (n) H N

vC*H9(n)

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 50 mMol 2-Amino-4-(2'-chlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5--dicarbonsäurediäthylesterund 87 mMol Di-n-butylformamid-diäthylacetal der 2-(Di-n-butylamino-methylenamino)-4-(2'--chlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon-säurediäthylester vom Fp. 126°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 60% d.Th.

Beispiel 17

10

15

20

h3c

H^-OOC .^^COOC* h5

H3C' 11 y

H II

/C \ / C^Hg (ïl)

H,C

H

n

C^Hg (n)

25 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 48 mMol 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4-(2'-chlorphenyl)-6-methyl-l,4--dihydropyridin-5-carbonsäureisopropylester und 90 mMol Di-n-butylformamiddiäthylacetal der 2-(Bi-n-butylamino-methylenamino)-4-(2'-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydro-30 pyridin-5-carbonsäureisopropylester vom Fp. 126°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 56% d.Th.

Beispiel 18

35

h3c 40 hc-00c HjC7

h3c

45

Cl cooca h5

ch2 ~cha =»OCH2 ach»-cha-0CH3

50 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 30 mMol 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4-(2'-chlorphenyl)-6-methyl-l,4--dihydropyridin-5-carbonsäureisopropylester und 50 mMol Di-(ß-methoxyäthyl)-formamiddiäthylacetal der 2-(Di-ß--methoxyäthylamino-methylenamino)-3-äthoxycarbonyl-4-55 -(2'-chlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-isopropylester vom Fp. 92°C (Äthanol/Äther) erhalten.

Ausbeute: 70% d.Th.

60

65

11

634053

Beispiel 19

Ha h3

__:^j\.cooc2H5

I iL

h« c h ii

.c\ /cha-cha-och, h n x cha -cha -ochi

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 30 mMol 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4-(3'-nitrophenyl)-6-methyl-l,4--dihydropyridin-5-carbonsäureisopropylester und 50 mMol Di-(ß-methoxyäthyl)-formamiddiäthylacetal der 2-(Di-ß--methoxyäthylamino-methylenamino)-3-äthoxycarbonyl-4--(3'-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-isopropylester vom Fp. 119°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 72% d.Th.

Beispiel 20

/C h n o

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 50 mMol 2-Amino-4-(2'-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5--dicarbonsäurediäthylester und 100 mMol Ameisensäure-piperididdiäthylacetal der 2-(PiperidinomethyIenamino)-4-(2'--nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diäthylester vom Fp. 142°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 70% d.Th.

Beispiel 21

-(2'-chlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon-säurediäthylester vomFp. 145°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute: 63% d.Th.

Beispiel 22

10

15

h3c hc-ooc h-c h-c

20 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 48 mMol 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4-(2'-chlorphenyl)-6-methyl-l,4--dihydropyridin-5-carbonsäureisopropylester und 80 mMol Ameisensäurepiperididdiäthylacetal der 2-(Piperidinomethy-lenamino)-3-äthoxycarbonyl-4-(2'-chlorphenyl)-6-methyl-25 -l,4-dihydropyridin-5-carbonsäureisopropylester vom Fp. 163°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 59% d.Th.

Beispiel 23

30

35

40

h n ii o

Analog Beispiel lwurde durch Umsetzung von 50 mMol 2-Amino-4-(2'-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin--3,5-dicarbonsäurediäthylester und 75 mMol Diäthoxy-45 hexahydroazepino-methan der 2-(Hexahydroazepino-methy-lenamino)-4-(2'-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin--3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 160°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 65 % d.Th.

50

55

60

Beispiel 24

h,

hc-ooc x. coocah5

n3c/ xijl h

,c-

hx n.

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 50 mMol 65 2-Amino-4-(2'-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5--dicarbonsäurediäthylester und 80 mMol Ameisensäure-piperididdiäthylacetal der 2-(Piperidinomethylenamino)-4-

o

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 50 mMol 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4-(2'-chlorphenyl)-6-methyl-l,4--dihydropyridin-5-carbonsäureisopropylesterund 75 mMol

634053

12

Diäthoxy-hexahydroazepino-methan der 2-(Hexahydroaze-pinomethylenamino)-3-äthoxycarbonyl-4-(2'-chlorphenyl)-6--methyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureisopropylester vom Fp. 195°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 70% d.Th.

Beispiel 25

CE

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 50 mMol 2-Amino-4-phenyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon-säurediäthylester und 100 mMol N-Methylpyrrolidon-2-di-äthylacetal der 2-(N-Methylpyrrolidinyliden-2-amino)-4-phe-nyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthyl-ester vom Fp. 133°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 68% d.Th.

Beispiel 26

NO

■CH.

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 38 mMol 2-Amino-4-(2'-nitrophenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarbonsäurediäthylester und 100 mMol N-Methyl-pyrrolidon-2-diäthylacetal der 2-(N-Methylpyrrolidinyliden--2-amino)-4-(2'-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin--3,5-dicarbonsäurediäthylestervomFp. 144°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 72% d.Th.

Beispiel 27

EC-OOC

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 50 mMol 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4-(3'-nitrophenyl)-6-methyl-l,4--dihydropyridin-5-carbonsäureisopropylester und 100 mMol N-Methylpyrrolidon-2-diäthyIacetal der 2-(N-Methylpyrroli-dinyliden-2-amino)-3-äthoxycarbonyl-4-(3'-nitrophenyl)-6--methyl- l,4-dihydropyridin-5-carbonsäureisopropylester vom Fp. 135°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 66% d.Th.

Beispiel 28

Cl

H

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 40 mMol 2-Amino-4-(3'-chlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5--dicarbonsäurediäthylester und 70 mMol N-Methyl-s-capro-lactamdiäthylacetal der 2-(N-Methylhexahydroazepinyliden--2-amino)-4-(3'-chlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 104°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 62% d.Th.

Beispiel 29

NO

COO

s C x / CHj

ÄCH3

Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 40 mMol 2-Amino-4-(2'-nitrophenyl)-5-methylsulfonyl-6-methyI-l,4-di-hydropyridin-3-carbonsäurecyclopentylester und 65 mMol Dimethylformamiddiäthylacetal der 2-(Dimethylaminomethylen-amino)-4-(2'-nitrophenyl)-5-methylsulfonyl-6-methyl-1,4-di-hydropyridin-3-carbonsäurecyclopentylester vom Fp. 175°C (Äthanol) erhalten.

Ausbeute: 68 % d.Th.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13 634053

Beispiel 30 Analog Beispiel 1 wurde durch Umsetzung von 20 mMol

2-Amino-3-pheny lsulfonyl-4-(3 '-nitrophenyl)-6-methyl-1,4--dihydropyridin-5-carbonsäure-(ß-methoxyäthyl)-ester und 40 mMol Dimethylformamiddiäthylacetal der 2-(Dimethyl-ammomethylenamino)-3-phenylsulfonyl-4-(3'-nitrophenyl)--6-methyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(ß-methoxy-Hj CO—Ha C—Hg C—OOC., äthyl)-ester vom Fp. 226°C (Äthanol) erhalten.

H,C

Ausbeute: 66 % d.Th.

10

15

v