KR910003151B1 - 벤조퀴놀리진의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 신규의 일반식(I)의 벤조퀴놀리진 및 그의 약제학적으로 허용될 수 있는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서 R은 수소 또는 저급 알킬이고, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이며, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 저급 알킬, 할로(저급)알킬 또는 아릴이고 A는 두 N원자 사이의 쇄에 있는 탄소수 1 내지 3을 갖는 저급 알킬렌 그룹이다.
본 발명은 벤조퀴놀리진, 벤조퀴놀리진의 제조 방버, 그의 용도 및 그들을 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 "저급"이란 용어는 언급된 라디칼이 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 것을 말한다. 바람직하게는 이러한 라디칼은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한다. 예를 들면 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. R1및/또는 R2가 저급 알콕시일 경우, 그룹은, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이다. R1및/또는 R2가 할로겐일 경우, 치환체는, 예를 들면 불소, 염소 또는 브롬이다. 바람직하게는 R1및 R2는 모두 수소이다.
두 N원자 사이의 쇄에 1 내지 3개의 탄소원자가 있을 경우, 저급 알킬겐 그릅 A는 측쇄 또는 직쇄이다.
예를 들면, 저급 알킬렌 그룹은 메틸렌, 에틸렌, 트리에틸렌 또는 측쇄 그룹(예 : 에틸 에틸렌 또는 프로필렌[-CH(CH3) ·CH2-])이다. 바람직하게는 A는 에틸렌이다.
라디칼이 "아릴"일 경우, 이 라디칼은 바람직하게는 페닐 또는 치환된 페닐 그룹이다. 치환된 페닐 그룹은, 예를 들면 할로겐(예를 들면 염소, 불소 또는 브롬), 알콕시(예를 들면 메톡시 또는 에톡시와 같은 저급알콕시), 저급 알킬(예를 들면 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸), 알킬렌디옥시(예를 들면 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시), 니트로, 아미노, 아실아미노(특히 저급 아실아미노), 저급 알킬아미노, 디저급알킬아미노 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택한 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 그룹이다.
R3및 R4의 예는 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸), 아릴(예 : 페닐 또는 하나 이상의 상기 치환체로 치환된 페닐) 밋 할로(저급)알킬이다. 할로(저급)알킬 그룹에서 할로 치환체는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 하나 이상의 할로원자가 할로(저급)알킬 그룹에 존재할 수 있다; 하나 이상의 할로원자가 존재할 경우 할로원자는(저급)알킬 라디칼중의 동일한 탄소원자상이나 상이한 탄소원자(이 경우 라디칼은 하나 이상의 탄소원자를 함유한다)상에 존재한다. 할로(저급)알킬 그룹에는, 예를 들면 트리플루오로메틸 및 클로로메틸이 포함된다.
바람직하게는 R4는 저급 알킬, 예를 들면 메틸이고 R3는 저급 알킬(예를 들면 메틸 또는 프로필) 또는 페닐이다.
바람직하게는 R은 수소이다. R3및 R4가 동일한 본 발명의 화합물은 일반식 R5SO2OH(여기에서 R5는 상기 R3및 R4의 정의와 같다)의 설폰산의 반응성 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)의 벤조퀴놀리진과 반응시키고, 필요시 유리 염기를 약제학적으로 허용될 수 있는 산부가염으로 전환시켜 제조할 수 있다.
상기식에서 R, R1, R2및 A는 전술한 바와 같다. 설폰산의 반응성 유도체는 예를 들면 산 할라미드 또는 무수물이다. 바람직하게는 그것은 산할라이드, 즉 하기 일반식(V)의 화합물이다.
상기식에서 R5는 전술한 바와 같고 X는 할로겐, 바람직하게는 염소이다. 반응은 통상 염기성 조건하에서 실시한다.
일반식(Ⅲ)의 출발물질은 신규한 것으로서 하기 일반식(Ⅵ)의 케톤을 환원적으로 아미노화시켜 제조할 수 있다.
상기식에서 R1및 R2는 전술한 바와 같다. 예를 들면 케톤을 하기 일반식(Ⅶ)의 디아민 및 하이드라이드 전달 시약, 예를 들면 나트륨 시아노보로하이드라이드와 반응시켜 제조한다.
상기식에서 A와 R은 전술한 바와 같다. 디아민에서 R이 저급 알킬 그룹인 경우 저급 알킬 치환체를 가진 아미노상의 수소를 벤질과 같는 보호그룹으로 치환시키고 환원적으로 아미노화시킨 후에 보호그룹을 제거하는 것이 필요하다.
일반식(Ⅲ)의 출발 물질은 하기 일반식(Ⅷ)의 4급염인, 케톤(Ⅵ)의 4급염 전구체를 환원적 아미노화[즉 일반식(Ⅶ)의 디아민 및, 전달 시약(예 : 수소화 붕소나트륨)과 반응시킴]시켜 제조할 수도 있다.
상기식에서 R1및 R3는 전술한 바와 같고 A-는 음이온, 예를 들면 할라이드이다.
R3및 R4가 동일하거나 상이한 본 발명의 화합물은 또다른 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 하기 일반식(Ⅸ)의 벤조퀴놀리진을, 벤조퀴놀리진(Ⅲ)의 반응에 관해 전술한 바와 유사한 방법으로, 일반식(Ⅱ)의 설폰산의 반응성 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서 A, R, R1, R2및 R4는 전술한 바와 같다.
벤조퀴놀리진(Ⅸ)은 신규한 것으로서 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면 일반식(Ⅲ)의 벤조퀴놀리진을, 디설폰아미드(I)보다는 오히려 모노설폰아미드(Ⅸ)를 형성하는데 필요한 양의 반응성 유도체를 사용하여 설폰산(Ⅱ)의 반응성 유도체로 선택적으로 설폰화시켜 제조한다; 벤질과 같은 보호 그룹을 사용하여 디아민(Ⅲ)중의 아민 그룹중의 하나를 차단시키고 설폰화시킨 후에 보호 그룹을 제거하는 것이 필요하다. 이와는 달리 벤조퀴놀리진(Ⅸ)은, 케톤(Ⅵ)을 아민 NH2ANRSO2R4(여기에서 A, R 및 R4는 전술한 바와 같다) 및 하이드라이드 전달시약(예 : 수소화 붕소나트륨)으로 환원적 아미노화시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 또다른 방법은, 벤조퀴놀리진(Ⅲ)의 반응에 관해 전술한 바와 유사한 방법으로, 차기 일반식(Ⅹ)의 벤조퀴놀리진을 일반식(Ⅱ)의 설폰산의 반응성 유도체와 반응시키는 것이다.
상기식에서 A, R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다.
출발물질인 일반식(X)의 벤조퀴놀리진은 신규한 것으로서 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반식(XI)의 벤조퀴놀리진을 수소화 나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강염기의 존재하에서 일반식(Ⅳ)의 프탈이미도-보호된 할로아민과 반응시키고 프탈이미도 보호 그룹을 제거하여 제조한다.
상기식에서 R1, R2, R3및 A는 전술한 바와 같고, Y는 할로겐, 바람직하게는 브롬이다.
본 발명 화합물을 제조하는 또다른 방법은, 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강염기의 존재하에서 상기 일반식(XI)의 벤조퀴놀린진을 하기 일반식 (XII)의 화합물과 반응시키는 것이다.
상기식에서 X, L 및 R4는 전술한 바와 같다.
R이 저급 알킬인 본 발명의 화합물은, R이 수소인 본 발명의 화합물을 알킬화시켜 제조할 수 있다. R3및/또는 R4가 아미노 치환된 페닐인 본 발명의 화합물은 R3및/또는 R4가 니트로 치환된 페닐인 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 유사하게 R3및/또는 R4가 아실 아미노 치환된 페닐인 화합물은 R3및/또는 R4가 아미노 치환된 페닐인 화합물을 아실화시켜 제조할 수 있다.
전술한 공정에서 본 발명의 화합물이 산부가염으로서 수득될 경우, 유리 염기는 산부가염 용액을 염기성화시켜 수득할 수 일다. 반대로 공정의 생성물이 유기 염기인 경우, 산부가염, 특히 약제학적으로 허용될 수 있는 산부가염은, 염기성 화합물로부터 산부가염을 제조에는 통상적인 공정에 따라 유리 염기를 적당한 유기 용매중에 용해시키고 용액을 산으로 처리하여 수득할 수 있다.
산부가염의 예로는 무기 및 유리산, 예를 들면, 황상, 염산, 브롬화수소산, 인산, 타타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 아세트산, 포름산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 형성된 염이다.
본 발명의 화합물은 두개의 비대칭 탄소원자를 가지며, 따라서 여러가지의 입체화학적 형태로 존재할 수 있다. 또한 이 화합물들은 시스 또는 트란스 이성체로서 존재할 수 있다. 일반식(Ⅲ)의 출발물질이 이성체 혼합물인 경우, 일반식(I)의 생성물은 표준 공정으로 혼합물을 분리하지 않는 한, 역시 이성체의 혼합물이 될 것은 당연하다. 바람직한 본 발명의 화합물은 -N(SO2R3)·A·NR·SO2R4그룹이 수평방향(equatorial) 위치에 있는 트란스 이성체, 즉 일반식(XIII)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용될 수 있는 산부가염이다.
이러한 화합물은 상응하는 트란스 이성체 출발물질로부터 전술한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅲ), (Ⅸ) 및 (X)의 신극 중간체를 제공한다. 그러한 화합물은 하기 일반식(ⅩⅣ)의 화합물이다.
상기식에서 R1, R2및 A는 전술한 바오 같고 Z1및 Z2는 둘다 수소이며 R은 수소 또는 저급 알킬이거나, Z1은 수소이고 Z2는 SO2R4(여기에서, R4는 전술한 바와 같다)이며 R은 수소 또는 저급 알킬이거나, Z1은 SO2R3(여기에서, R3는 전술한 바와 같다)이고 Z2는 수소이며 R은 수소이다.
본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 갖는다. 특히 본 발명의 화합물은 온혈동물에서 α2-아드레노셉터 길항 활성을 가지며, 따라서 α2-아드레노셉터 길항작용이 요구되는 질병에(예를 들면, 혈압강하제로서), 당뇨병 치료에 혈소판 응집억제에 유용하다.
본 발명의 화합물을 드류(Drew)의 변법(참조 : Eur.J.Pharmac., 1977, 42, 123-130)을 사용하여 래트의 필드(field) 자극한 수정관 표본에 대한 α2-아드레노셉터 길항 활성에 대해 시험했다. 방법은 하기에 기술되어 있다.
성적으로 성숙한 래트로부터 탈초한 수정관을 37°에서 크렙스 용액중의 6㎖ 장기욕에 현탁시키고 산소중의 5% CO2를 사용하여 기포를 일게 한다. 필드 자극을 시키기 위해 조직의 위화 아래에 백급 환 전극을 장치하며, 자극 파라미터는 최대 전압이상에서 0.1HZ 1㎳의 펄스폭이다. 0.5g부하(loading)를 사용하여 연축 반응을 등장적으로 기록한다. α-아드레노셉터 효능제로서 클로니딘 염산염을 사용했고 0.125 내지 4ng ㎖-1의 범위에서 클로니딘으로 얻은 연축억제에 관해 누적 농도-반응 곡선을 만든다. 클로니딘을 세척해 버린후, 연축 반응이 신속히 회복되면 길항제를 크렙스 저장조에 넣는다. 길항제를 도입한지 90분이 지나면 클로니딘 농도-반응 곡선이 반복된다. 길항제를 도입하기 전과 후에 연축을 50% 억제하는 클로니딘의 농도가 얻어지며 클로니딘에 대한 용량비가 계산된다. 여러가지 농도의 길항제가 사용된다.
이 결과를 다음 문헌(참조 : 아룬락크샤나 및 쉽드, Br.J.Pharmac.Chemother., 1954, 14, 48-58)에 기술된 방법으로 플롯하여pA2치와 기울기를 계산한다. 본 발명의 화합물은 강력한 α2-아드레노셉터 길항 활성을 갖는다. 예를 들면, 본 발명의 대표적인 화합물인 N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일]-N-(2-메탄설폰아미도에틸)메탄설폰아미드, N-[(2β, 11bα) -1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일]-N-(2-메탄설폰아미도에틸)-n-프로판설폰아미드 및 N-[(2β, 11bα) -1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일]-N-(2-메탄설폰아미도에틸)벤젠설폰아미드의 α2-아드레노셉터 길항 활성에 관한pA2가 각각 7.93, 8.29 및 8.12임을 알았다.
본 발명의 화합물은 통상 α1-아드레노셉서보다 훨씬 더 많이 α2-아드레노셉터에 대해 길항작용을 한다. α1길항작용은 여러가지의 방법으로 평가할 수 있다. 한가지 방법은 래트로부터 적출한 항문 미골근상에서 활성을 평가하는 것이다. 이 방법은 길레스피(Gillespie)(참조 : Br.J.Pharmac., 1972, 45, 404-416)의 방법에 기초한다. 이 방법에서 숫쥐(250-360g)는 머리를 때려 죽인후 출헐시킨다.
상부 미저골척추로부터 시작되는 골반강 중앙선에 위치한 두개의 항문미골근을 적출한다. 약물산화를 방지하기 위해, 10-4M 아스코르브산을 함유하는 크렙스 용액중의 5㎖장기욕에 근을 현탁시킨다. 37°를 유지 시키면서 95% 산소 및 5% CO2의 혼합물을 사용하여 조직에 가스를 공급한다. 등장변환기(isotonic transducer)를 사용하여 세로근 수축을 기록한다. 페닐에프린이나 때로는 메톡사민에 대해 누적 용량 반응 곡선을 얻으며 시약 모두 신경질전 알파 아드레노셉터 효능제이다. 사용된 페닐에프린 또는 메톡사민의 농도범위는 0.02 내지 0.8㎍·㎖-1이다. 욕조로부터 효능제를 세척해내고 피검 약물을 10-6M 농도로 욕조 매질에 가한다. 피검 약물로 평형시킨지 38분 후에 효능제 용량 반응 곡선을 얻는다. 다음에 피검 약물의 10-3M과 10-4M 용액을 사용하여 세척, 평형 및 효능제 용량 공정을 반복한다. 페닐에프린 또는 메톡사민의 길항제로서 피검 약물의pA2치는 아룬락크샤나 및 쉽드의 방법(참조 : Br.J.Pharmac.Chemother., 1959, 14, 48-58)을 사용하여 효능제 용량-비로부터 구한다.
N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일]- N-(2-메탄설폰아미도에틸)메탄설폰아미드, N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일]-N-(2-메탈설폰아미도에틸)-n-프로판설폰아미드 및 N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2N-벤조[a]퀴놀리진-2-일]-N-(2-메탄설폰아비도에틸)벤젠설폰아미드에 대한 α1길항 활성의pA2치는 각각 5.32, 5.80및 6.20임이 밝혀졌으며 이러한 화합물에 있어서 α2/α1선택성(즉, 안티로그(α2pA2-α1pA2))은 각각 407,309 및 83이다. 화합물은 α2수용체에 대해 더 큰 선택성을 나타낸다.
본 발명은 포유동물에서 α2-아드레노셉터를 길항하는데 사용하기 위한 일반식( I )의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제공한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용할 수 있는 담체와 함께 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용할 수 있는 산부가염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공해 준다. 이 분야에 공지된 어떠한 적당한 담체도 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 그러한 조성물에서 담체는 통상 고체 또는 액체이거나 고체와 액체의 혼합물이다.
고체 형태의 종성물에는 산제, 입제, 정제, 캅셀제(예를 들면 경질 및 연질 젤라틴 캅셀), 좌제 및 페사리제가 포함된다. 고체 담체는 예를 들면 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충진제, 활착제(glidant), 압축보조제, 결합제 또는 정제 붕해제로서도 작응할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다; 그것은 또한 피포(encapsulating) 물질일 수 있다. 산제에서 담체는 미분 활성 성분과 혼합하는 미분 고체이다. 정제에서 활성 성분은 필요한 압축정제성을 가진 담체와 적당한 비율로 혼합하여 원하는 크기와 형태로 압축성형시킨다. 산제와 정제는 바람직하게는 99%까지, 예를 들면 0.03 내지 99%, 바람직하게는 1 내지 80%의 활성 성분을 함유한다. 적당한 고체 담체에는, 예를 들면 칼슘 포스페이트, 마그네숨 스테아레이트, 탈크, 슈가, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점의 왁스 및 이온 교환수지가 포함된다.
"조성물"이'란 용어는 활성 성분(기타의 담체와 함께 또는 없이)이 담체로 둘러싸여, 담체가 활성 성분과 병존하는 캅셀이 되도록 담체로서 피포 물질을 갖는 활성 성분의 제형을 포함시키고자 하는 것이다. 마찬가지로 카세도 포함된다.
액체 형태의 조성물에는, 예를 들면 액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘리서제 및 가압 조성물이 포함된다. 활성 성분은, 예를 들면 약제학적으로 허용될 수 있는 액체 담체(예 : 물, 유기용매, 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 오일 또는 지방)에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 기타의 적당한 약제학적 첨가제, 예를 들면 기용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁제, 점증제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압-조절제를 함유할 수 있다. 적당한 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 예로는 물(특히, 예를 들면 셀로로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액과 같은 첨가제를 함유), 알콜(일가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들면 글리세롤 및 글리콜을 함유) 및 그들의 유도체, 및 오일(예를 들면, 분별 증류된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)이 포함된다. 비경구 투여용 담체는 또한 오일성 에스테르, 예를 들면, 에텔 올리에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 멸균 액체형 조성물로 사용된다.
멸균 액제 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은, 예를 들면 근육내, 복강내 또는 피하주사로 사용될 수 있다. 멸균 액체는 또한 정맥내로 투여될 수 있다. 화합물이 경구적으로 활성인 경우, 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구투여될 수 있다.
바람직하게는 약제학적 조성물은 단위 용량 형태, 예를 들면 정제 또는 캅셀제이다. 그러한 형태에서 조성물은 적당한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 분할된다; 단위 용량 형태는 포장된 조성물, 예를들면 일단의 산제, 바이알, 앰플, 예비 충진한 주사기 또는 액체를 함유하는 사세일 수 있다. 단위 용량 형태는, 예를 들면 캅셀제 또는 정제 자체일 수 있거나, 적당한 갯수의 포장형의 그러한 조성물일 수 있다. 조성물의 단위 용량에서 활성 성분의 양은 특별한 요구 및 활성 성분의 활성에 따라 0.5㎎ 이하 내지 750㎎ 이상으로 변화시키거나 조정시킬 수 있다. 본 발명은 또한 화합물이 단위 용량 형태하며 담체가 포함되지 않은 화합물도 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명해 준다 :
[실시예 1]
N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일]-에틸렌디아민
에탄올(40㎤)중의 2-옥소-1,3,4,6,7,11bα-헥사하이드로-2H -벤조[a]퀴놀리진(4g, 0.02몰) 용액을 에탄올성 HCI로 산성화시킨다. 상기 용액에 에틸렌 디아민(7.2g, 0.12몰)과 2-옥소-1,3,4,6,7,11bα-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진(4g, 0.02몰)을 가하고 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 용액을 얼음 중에서 냉각시키고, 교반하면서 수소화 붕소 나트륨(2g)을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 4시간 동안 교반한 다음 증발시킨다. 잔류물을 물로 희석하고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조하고 증발시킨 다음 잔류물을 에탄올에 용해시키고 에탄올성 HCI로 산성화시키면 융점 225-30℃의 아민염(10.5g)이 침전된다.
[실시예 2]
N-[(2β, 11bg)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일]-N-(2-메탄설폰아미도에틸)메탄설폰아미드
실시예 1로부터 수득한 아민 3염산염(1.06g, 3밀리몰), 트리에틸아민(2.44㎤, 17.5밀리몰) 및 디클로로메탄(25㎤)의 교반 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.72g, 0.49㎤)를 3분에 걸쳐 가한다. 1시간 더 교반한 후에 TLC에 의해 반응이 부분적으로 완결되었음을 알았다. 0.25㎤의 메탄설포닐클로라이드를 가하고 한시간 더 교반한 후에 같은 양으로 다시 가한다. 중탄산나트륨 용액으로 용액을 세척하고 유기층을 분리한 다음 건조하고 증발시킨다. 클로로포름을 용출제로 사용하여 잔류물을 알루미나 칼럼(70g, Act. I .필름)에서 용출시키면 순수한 생성물 0.63g이 수득된다. 염기를 에탄올에 용해시키고 에탄올성 HCI로 산성화시킨 다음 에테르를 가하면 염산염 반수화물로서 융점 152℃의 표제 화합물 0.65g이 침전된다.
[실시예 3]
N-1(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일]-N'-메틸에틸렌디아민
4-(3,4-디하이드로이소퀴놀리늄)부탄-2-온 클로라이드(4.17g), N-메틸에틸렌디아민(2.6g) 및 에탄올(15㎤) 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류시킨다. 용액을 얼음중에서 냉각시키고 수소화 붕소나트륨(1g)을 가한다. 하룻밤 교반한 후에 용매를 증발시키고 잔사를 물로 희석한 다음 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조하고 증발시킨 다음 잔사를 에탄올에 용해시키고 에탄올성 염화수소로 산상화시키면 결정성 3염산염으로서 융점 245-8℃의 표제 화합물 4.4g이 침전된다.
[실시예 4]
N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일]- N-(2-N'-메틸메탄설폰아미도)에틸메탄설폰아미드
수산화나트륨을 사용하여 N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일]-N'-메틸에틸렌디아민 3염산염(1.84g)을 염기성화하고 CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 건조시키고 증발시킨다. 상기 수득한 잔사를 CH2Cl2(20㎤)에 용해시키고 트리에틸아민(1.5g)을 가한 다음 교반 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.7㎖)를 적가한다. 15분 동안 이 용액을 더 교반하 후에 수성 탄산나트륨으로 세척하고 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 에탄올(15㎤)로 결정화시키면 표제 염기(1.1g)가 수득된다.
염기를 에탄올(15㎤)에 현탁시키고 수성 브롬화수소산(50% w/v)으로 산성화시키면 브롬화수소로서 표제 화합물이 침전되고, 이것을 모아 수성 에탄올(20% 물)로 재결정시키면 융점 235 내지 237℃의 표제 화하물 1.1g이 수득된다.
[실시예 5]
N-(2-[((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]-퀴놀리진-2-일)아미노]에틸 프로판설폰아미드
N-(2-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사이드로-2H-벤조[a]-퀴놀리진-2-일]에틸렌디아민 3염산염(3.55g), 탄살칼륨(6.9g), CH2Cl2(40㎤) 및 물(20㎤)의 진탕 혼합물에 프로판 설포닐 클로라이드(1.57g, 1.24㎤)를 적가한다. 부가를 끝낸 후에 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음 유기상을 분리하여 건조 증발시킨다. 잔사를 에탄올(30㎤)에 용해시키고 농 수성 브롬화수소산(60%)을 사용하여 산성차시키면 융점 190-92℃의 표제화합물 디하이드로 브로마이드(2.3g)가 침전된다.
[실시예 6]
N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H -벤조[a]퀴놀리진-2-일)- N-(2-(1-프로판설폰아미도)에틸)메탄설폰아미드
실시예 5로부터 수득한 디하이드로브로마이드(2.57g), 트리에틸아민(2.75g) 및 CH2Cl2(20㎤)의 교반빙냉 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.75㎤)를 적가한다. 탄산나트륨 수용액으로 용액을 세척하고 건조 증발시킨다. 잔사를 에탄올(15㎤)로 결정화시키면 순수한 표제 염기 1.8g이 수득된다. 염기를 뜨거운 메탄을(20㎤)에 현탁시기고 말레산(0.51g)을 가한다. 서서히 냉각시키면 표제 화합물의 말레에이트 염이 결정화되며 여과하여 모아 메탄올과 에탄올로 세척하면 융점 155-7℃의 표제 화합물 2.1g이 수득된다.
[실시예 7]
N-(2-[((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)아미노]에틸)벤젠설폰아미드
N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]-퀴놀리진-2- 일)에틸렌디아민 3염산염(7.08g), 탄산칼륨(11.04g), CH2Cl2(80㎤) 및 물(40㎤)의 교반 빙냉 혼합물에 벤젠설포닐 클로라이드(2.58㎤)를 적가한다. 0.5시간후에 유기상을 분리하고 건조 증발시킨다. 잔사를 메탄올(40㎤)에 용해시키고 수성 브롬화수소산(60% W/V, 비중1.7)을 사용하여 산성화시키면 디하이드로브로마이드 결정(융점 245-7℃)으로서 표제화합물(5.4g)이 침전되고 수성 메탄올로 재결정화시킨다.
[실시예 8]
N-(2-[N'-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)메탄설폰아미도]에틸)벤젠 설폰아미드
실시예 7로부터 수득한 디하이드로클로라이드 생성물(2.23g), 트리에틸아민(1.75g) 및 CH2Cl2(20㎤)교반 빙냉 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.687g, 0.464㎤)를 적가한다. 부가를 끝낸후에 0.5시간 더 교반 한 다음 탄산나트륨 용액으로 용액을 세척하고 건조 증발시킨다. 에탄올로 1회 톨루엔으호 2회 결정화시키면 융점 146-7℃의 표제화합물(1.3g)이 수득된다.
[실시예 9]
N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-9,10-디메톡시-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일]에틸렌디아민
에탄올(30㎤)중의 2-옥소-9,10-디메톡시 벤조퀴놀리진(7.8g)을 에탄올성-HCl을 가해 중화시킨다.
에틸렌디아민(10㎤)을 가하고 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 용액을 얼음중에서 냉각시키고 수소화붕소나트륨(1.5g)을 교반하면서 조심스럽게 가한다. 혼합물을 주위온도에서 하룻밤 교반시킨다. 용액을 증발시키고 물로 희석한 다음 클로로포름에 추출시켜 넣는다. 추출물을 건조 증발시키고 잔사를 에탄올(50㎤)에 용해시킨 다음 에탄올성-HCl로 산성화시키면 고무가 침전되며 혼합물을 간단히 가온하면 결정이 된다. 얼 음중에서 냉각시킨 후에 결정성 3염산염으로서 융점 256-62℃의 표제학합물을 모아 에탄올로 세척하면 7.3g이 수득된다.
[실시예 10]
N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-9,10-디메톡시-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)-N(2-메탄설폰아미도에틸)메탄설폰아미드
실시예 9로부터 수득한 3염산염(2.07g)을 물(10㎖)중의 수산화나트륨(1g)을 사용하여 염기성이 되게하고 CHCl3에 추출하여 넣는다. 추출물을 건조 증발시킨다. 상기 수득한 잔사를 CH2Cl2(20㎤)와 트리에틸아민(1.5g)에 용해시킨다. 용액을 얼음에 냉각시키고 교반하면서 메탄설포닐 클로라이드(1.2g, 0.81㎤)를 적가한다. 부가를 끝낸 후에 혼합물을 15분간 방치한 다음 수성탄산 나트륨으로 세척하고 건조 증발시킨다. 뜨거운 에탄올로 2회 연마시켜 잔사를 정제시키면 융점 185-7℃의 표제화합물인 반수화물(2.1g)이 수득된다.
[실시예 11]
N-(2-1((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)아미노]에틸)메탄설폰아미드
N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)에틸렌디아민 3염산염(17.7g), 탄산칼륨(27.6g), CH2Cl2(200㎤) 및 물(100㎤)의 진탕빙냉 혼합물에 무수 메탄설폰산(11.3g)을 2 내지 3분에 걸쳐 소량씩 가한다. 0.5시간 더 교반한 후에 혼합물을 물로 희석하여 MeSO3K를 용해시킨 다음 유기상을 분리하고 수상을 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 혼합하여 건조 증발시킨다. 잔사를 에탄올 : 메탄올(1 : 1,300㎤)에 용해시키고 수성 브롬화 수소산(60% W/V)을 사용하여 산성화시킨 다음 빙냉 시키면 디하이드로브로마이드로서 융점 238-45℃의 표제화합물 13.2g이 침전된다.
[실시예 12]
N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)-N-(2-메탄설폰아미도에틸)-n-프로판 설폰아미드
실시예 11로부터 수득한 디하이드로브로마이드에 물(10㎤)중의 수산화나트륨(0.4g)을 가해 염기성이 되게한 다음 클로로포름에 추출시켜 넣는다. 추출물을 건조 증발시킨다. 잔사를 CH2Cl2(15㎤)와 트리에틸 아민(0.5g)에 용해시킨다. 프로판설포닐 클로라이드(0.56㎤)를 1 내지 2분에 걸쳐 적가하면서 용액을 교반 빙냉시킨다. 주위온도에서 0.5시간 교반신킨 후에 탄산나트륨 용액으로 용액을 세척하고 건조 증발시킨다. 용출제로서 클로로포름을 사용하여 알루미나(Woelm Act I, 80g)상에 크로마토그래피하면 순수한 표제 염기 0.58g이 수득된다. 염기를 뜨거운 에탄올(6㎤)에 용해시키고 말레산(0.165g)을 사용하여 산성화시킨 다음 냉각시키면 말레에이트로서 융점 174-6℃의 표제화합물 0.43g이 수득된다.
[실시예 13]
N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조-[a]퀴놀리진-2-일)-N-(2-메탄설폰아미도에틸)벤젠설폰아미드
실시예 11로부터 수득한 디하이드로브로마이드를 물(10㎤)중의 수산화나트륨(0.4g)으로 염기성이 되게한 다음 클로로포름중에 추출시켜 넣는다. 추출물을 건조 증발시킨다. 잔사를 CH2Cl2(15㎤)과 트리에틸아민(0.5g)에 용해시킨다. 벤젠설포닐 클로라이드(0.64㎤)를 1 내지 2분에 걸쳐 적가하면서 용액을 교반 빙냉시킨다. 주위온도에서 0.5시간 동안 교반시킨 후에 수성 탄산나트륨으로 세척하고 건조 증발시킨다. 용출 제로서 클로로포름을 사용하여 잔사를 알루미나(Woelm Act I, 80g)상에 크로마토그래피하면 표제염기 1.18g이 수득된다. 염기를 에탄올(12㎤)에 용해시키고 말레산(0.311g)으로 산성화시키면 말레에이트로서 융점 197-8℃의 표제화합물로서 침전된다.
[실시예 14]
N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조-[a]퀴놀리진-2-일]-N-(2-에탄설폰아미도에틸)에탄설폰아미드
N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)에틸렌디아민(10밀리몰, 3.54g의 3염산염으로부터 제조), 트리에틸아민(2.5㎖) 및 디클로로메탄(25㎖)의 교반빙냉 혼합물에 약 5분에 걸쳐 에탄설포닐 클로라이드(2.7g)를 가한다. 부가를 끝낸후에 주위온도에서 1시간 동안 반응물을 교반하고 탄산나트륨 용액으로 세척한 후에 건조증발시킨다. 잔사를 에탄올(30㎖)에 용해시키고 말레산(1.28g)을 사용하여 산성화하면 말레에이트(3g)로서 표제화합물이 침전된다. 메탄올로 재결정화시키면 융점 137-138℃의 표제화합물 2.05g이 수득된다.
[실시예 15]
N-((2β, 11bα) -1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조-[a]퀴놀리진-2-일]-N-(2-메탄설폰아미도에틸)-에탄설폰아미드
N-(2-[(3β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H -벤조[a]퀴놀리진-2-일)아미노]에틸)메탄설폰 아미드(5밀리몰, 2.43g의 디하이드로브로마이드로부터 제조), 트리에틸아민(1.25g) 및 디클로로메탄(15㎖)의 교반빙냉혼합물에 에탄설포닐 클로라이드(1.0㎖)를 적가한다. 부가가 끝난후에 주위온도에서 1시간 동안 용액을 교반하고 탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조 증발시킨다. 잔사를 중성 알루미나상에 크로마토그래피하면 표제염기 1.56g이 수득된다. 염기를 에탄올(15㎖)에 용해시키고 말레산(0.46g)으로 산성화시키면 말레에이트(1g)가 침전된다. 물(약 7㎖)로 재결정화시키면 융점 192-3℃의 표제화합물 0.8g이 수득된다.
[실시예 16]
N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조-[a]퀴놀리진-2-일]-N-(2-클로로메탄설폰아미도에틸)클로로메탄설폰아미드
N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)-에틸렌디아민)(10밀리몰, 3.54g의 3염산염으로부터 제조), 트리에틸아민(2.5g) 및 디클로로메탄(25㎖)의 교반 빙냉 흔합물에 약 5분간에 걸쳐 클로로메탄설포닐 클로라이드(3.12g)를 가한다. 부가를 끝낸후에 주위온도에서 1시간 동안 반응물을 교반하고 탄산나트륨 용액으로 세척한 후에 건조 증발시킨다. 용출제로서 클로로포름을 사용하여 잔사를 중성 알루미나 상에 크로마토그래피하면 표제염기 1.8g이 수득된다. 이 염기를 아세톤에 용해시키고 말레산(0.5g, 5%×S)으로 산성화시키면 융점 135-136℃의 말레에이트 0.55g이 침전된다.
[실시예 17]
N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조-[a]퀴놀리진-2-일]-N-(2-메탄설폰아미도에틸)-4-플루오로 벤젠설폰아미드
디클로로메탄(50㎤)중의 N-[2-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)아미노]에틸)메탄설폰아미드, 디하이드로브로마이드(2.0g) 및 트리에틸아민(1.9㎤)의 교반 빙냉 혼합물에 디클로로메탄(50㎤)중의 4-플루오로벤젠설포닐 플로라이드(1.0g)를 5분에 걸쳐 적가한다. 용액을 주위온도에서 하룻밤 교반하고 탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음 염수로 세척한다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 진공하에 농축하면 갈색 시럽이 수득되고 이것을 크로마토그래피(중성 Al2O3, CHCl3)한다. 두개의 주 획분을 수득하고 진공하에 농축한 다음 에탄올중의 염기용액을 에탄올중의 말레산(5%과량)용액에 가해 모두 산 말레에이트로 전환시킨다. 융점 182-4℃의 혼합물 0.74g과 융점 183-5℃의 화합물 0.60g을 수득한다.
[실시예 18]
N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조-[a]퀴놀리진-2-일]-N-(2-메탄설폰아미도에틸)톨루엔-4-설폰아미드
디클로로메탄(50㎤)중의 N-[2-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)아미노]에틸)메탄설폰아미드, 디하이드로브로마이드(2.0g) 및 트리에틸아민(1.9㎤)의 교반 빙냉 혼합물에 디클로로메탄(50㎤)중의
-톨루엔설포닐 클로라이드(1.0g)를 5분에 걸쳐 적가한다. 주위온도에서 용액을 하룻밤 교반하고 탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음 염수로 세척한다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 진공하에 농축시키면 갈색 시럽이 수득되고 이것을 크로마토그래피(중성 Al2O, CHCl3)한 다음 관련된 획분을 혼합하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에탄올에 용해시키고 서서히 가온하면 표제화합물이 결정화된다. 여과하여 생성물을 모으고 에탄올로 세척하여 진공하에 건조시킨다. 수득량 : 0.70g
융점 : 150-4℃
[실시예 19]
N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조-[a]퀴놀리진-2-일]-N-(2-메탄설폰아미도에틸)-4-메톡시벤젠설폰아미드
디클로로메탄(50㎤)중의 N-(2-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)아미노]에틸)메탄설폰아미드 디하이드로브로마이드(2.0g) 및 트리에틸아민(1.9㎤)의 교반 빙냉 혼합물에 디클로로메탄(50㎤)에 용해시킨 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(1.1g)를 5분에 걸쳐 적가한다. 주위온도에서 용액을 하룻밤 교반하고 탄산 나트륨 수용액으로 세척한 다음 염수로 세척한다. 유기상을 건조(MgSO4)하고 진공하에 농축시키면 황색 시럽이 수득되고 이것을 크로마토그래피(중성 Al2O3, CHCl3)한 다음 관련된 획분을 혼합하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에탄올에 용해시키고 서서히 가온하면 표제염기가 결정화된다. 생성물을 여과하여 모으고 에탄올로 세척하여 진공하에 건조시킨다.
수득량 : 1.41g
융점 : 148-52℃
[실시예 20]
N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조-[a]퀴놀리진-2-일]-N-(2-메탄설폰아미도에틸)-4-니트로 벤젠설폰아미드
N-(2-[((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)아미노]에틸)메탄설폰아미드(4밀리몰, 1.94g의 디하이드로브로마이드로부터 제조), 트리에틸아민(0.5g) 및 디클로로메탄(15㎖)의 교반 빙냉 혼합물에 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(1g)를 2 내지 3분에 걸쳐 소량씩 가한다. 부가를 끝낸후에 용액을 주위온도에서 1시간 동안 교반하고 탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 건조 증발시킨다. 잔사를 증성 알루미나상에 크로마토그래프하면 0.7g의 표제화합물이 수득되며 에틸 아세테이트로 재결정화시킨다.
수득량 : 0.4g
융점 : 177-178℃
[실시예 21]
N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조-[a]퀴놀리진-2-일]프로판-1,3-디아민
3,4-디하이드로-2-(3-옥소부틸)이소퀴놀리늄 클로라이드(38.4g)와 1,3-프로판디아민(67㎤)의 혼합물을 에탄올(100㎤)중에서 1.5시간 동안 환류시킨다. 반웅물을 얼음중에서 냉각시키고 수소화붕소나트륨(8g)을 교반하면서 소량씩 가한다. 실온에서 하룻밤 계속하여 교반한 다음 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 물을 사용하여 잔사를 조심스럽게 가수분해시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 혼합하여 세척(염수)하고 건조(Na2SO4)시킨 다음 증발건조시킨다. 잔사를 에탄올에 용해시키고 에탄올성 염화수소로 산성 화시키면 3염산염(44.5g)이 침전된다.
염을 유리염기로 전환시켜 N-(3-[((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조-[a]퀴놀리진-2-일)아미노]프르필)메탄설폰아미드 제조에 사용한다.
[실시예 22]
N-(3-[((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,-11b-헥사하이드로-2H-벤조-[a]퀴놀리진-2-일)아미노]프로필)메탄설폰아미드
N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일]-프로판-1,3-디아민(10.5g), 탄산칼륨(16.5g), 디클로로메탄(100㎤) 및 물(100㎤)의 진탕 빙냉혼합물에 디클로로메탄(100㎤)중의 무수메탄설폰산(9.0g)용액을 2 내지 3분에 걸쳐 적가한다.
반응물을 0.5시간 더 교반한 다음 유기상을 분리하고, 세척(염수)하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음 진공하에 농축시키면 점성의 암갈색 시럽(13.6g)이 수득된다.
잔사를 에탄올(125㎤)에 용해시키고 에탄올(75㎤)중의 옥살산 이수화물(10.6g)용액을 가한다. 용액을 하룻밤 방치하면 결정이 되고, 백색 결정염을 여과하여 모으고 에탄올로 잘 세척한 다음 진공하에 건조시키면 디옥살레이트(16.6g)가 수득되고 이것을 메탄올/물(1:1)로 재결정화시킨다.
염을 유리 염기로 전환시켜 N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2일]-H-(3-메탄설폰아미도프로필)-메탄설폰아미드의 제조에 사용한다.
[실시예 23]
N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조-[a]퀴놀리진-2-일)-(3-메탄설폰아미도-H-프로필)메탄설폰아미드
디클로로메탄(20㎤)중의 실시예 22의 생성물(2.0g) 및 트리에틸아민(0.9㎤, 0.65g)빙냉교반용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.71g)용액을 적가한다. 실온에서 반응물을 하릇밤 교반한 다음 탄산 나트륨 수용액으로 세척한다. 유기상을 건조(MgSO4)하고 진공하에 농축하면 연갈색 시럽이 수득된다. 이것을 이소프로판올에 용해산키고 에탄올성 염화수소로 산성화시키면 백색 고체로서 순수한 염산염이 수득된다. 여과하여 물질을 모으고 약간 냉각시킨 IPA로 세척한 다음 진공하에 약 80℃에서 건조시킨다.
수주량 : 0.74g
Claims (17)
- 일반식(Ⅱ)의 설폰산의 반응성 유도체를, 일반식(Ⅲ)의 벤조퀴놀리진, 일반식(Ⅸ)의 벤조퀴놀리진, 또는 일반식(X)의 벤조퀴놀리진과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 벤조퀴놀리진 또는 그의 약제 학적으로 허용될 수 있는 산부가염을 제조하는 방법.
상기식에서, R은 수소 또는 저급 알킬이고 R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 저급알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이며, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 저급알킬, 할로(저급)알킬 또는 아릴이고, A는 두개의 N원자사이의 쇄에 있는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬렌 그룹이며, R5는 저급 알킬, 할로(저급)알킬 또는 아릴이다. - 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 설폰산의 반응성 유도체가 산할라이드 또는 무수물인 방법.
- 제1항에 있어서, A가 에틸렌인 방법.
- 제1항에 있어서, 생성물이 N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일]-N-(2-메탄설폰아미도에틸)메탄설폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 방법.
- 제1항에 있어서, 생성물이 N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H- 벤조[a]퀴놀리진-2-일)-N-(2-메탄설폰아미도에틸)-n-프로판설폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 방법.
- 제1항에 있어서, 생성물이 N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)-N-(2-메탄설폰아미도에틸)벤젠설폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 방법.
- 제1항에 있어서, 생성물이 N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일]-N-(2-N'-메틸메탄설폰아미도)에틸메탄설폰아미드, N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)-N-(2-(1-프로판설폰아미도)에틸)메탄설폰아미드, N-(2-[N'-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)메탄설폰아미도]에틸)벤젠설폰아미드, N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-9,10-디메톡시-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)- N-(2-메탄설폰아미도에틸)메탄설폰아미드, N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일]-N-(2-클로로메탄설폰아미도에틸)클로로메탄설폰아미드 또는 N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)(3-메탄설폰아미도-n-프로필)메탄설폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용될 수 있는 산부가염인 방법.
- 일반식(XI)의 벤조퀴놀리진을 일반식(XII)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 벤조 퀴놀리진 또는 그의 약제학적으로 허용될 수 있는 산부가염을 제조하는 방법.
상기식에서, R은 수소 또는 저급알킬이고, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이며, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 저급 알킬, 할로(저급)알킬 또는 아릴이고, A는 두개의 N원자사이의 쇄에 있는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬렌 그룹이며, X는 할로겐이다. - 제1항 또는 8항에 있어서, R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 생성물을 알킬화시켜 R이 저급 알킬인 일반식( I )의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 또는 8항에 있어서, R3, R4, 또는 이들 둘다가 니트로-치환된 페닐인 일반식( I )의 생성물을 환원시켜 R3, R4, 또는 이들 둘다가 아미노-치환된 페닐인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 또는 8항에 있어서, R3, R4, 또는 이들 둘다가 아미노-치환된 페닐인 일반식( I )의 생성물을 아실화시켜 R3, R4, 또는 이들 둘다가 아실아미노-치환된 페닐인 일반식( I )의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 또는 8항에 있어서, 생성물이, 분할되는 일반식( I )의 이성체의 혼합물인 방법.
- 제8항에 있어서, A가 에틸렌인 방법.
- 제8항에 있어서, 생성물이 N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일]-N-(2-메탄설폰아미도에틸)메탄설폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 방법.
- 제8항에 있어서, 생성물이 N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)-N-(2-메탄설폰아미도에틸)-n-프로판설폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 방법.
- 제8항에 있어서, 생성물이 N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)-N-(2-메탄설폰아미도에틸)벤젠설폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 방법.
- 제8항에 있어서, 생성물이 N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일]-N-(2-N'-메틸메탄설폰아미도)에틸메탄설폰아미드, N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)-N-(2-(1-프로판설폰아미도)에틸)메탄설폰아미드, N-(2-[N'-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)메탄설폰아미도]에틸)벤젠설폰아미드, N-((2α, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-9,10-디메톡시-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일)-N-(2-메탄설폰아미도에틸)메탄설폰아미드, N-[(2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일]-일-(2-클로로메탄설폰아미도에틸)클로로메탄설폰아미드 또는 N-((2β, 11bα)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-벤조[a]퀴놀리진--2-일)(3-메탄설폰아미도-n-프로필)메탄설폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용될 수 있는 산부가염인 방법.
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