NO163404B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzokinolizin-derivater. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstilling av benzokinoliziner som har terapeutisk aktivitet.

Britisk patent 2.083.029 beskriver blant annet N-metyl-

eller etyl-N-(l ,2 ,3,4,6,7 ,llj-,a-heksahydro-2H-benzo[a]kinolizin-23-yl)-alkan- og benzensulfonamider som har presynaptisk (a2) antagonistisk aktivitet i varmblodige dyr. Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles visse nye kinolizinyl-bis-sulfonamider.

De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen,

er benzokinoliziner med den generelle formel (I)

og deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter. I formel (I) betyr R hydrogen eller C^-C^-alkyl, R<1> og R<2> som kan være like eller forskjellige, betyr hver hydrogen, C1-C4~alkyl eller Ci-C4-alkoksy, R<3> og R<4>, som kan være like eller forskjellige,

betyr hver C1-C4-alkyl, halogen (C1-C4) alkyl eller f enyl, som eventuelt er substituert med C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, halogen eller nitro, og A betyr en lavere alkylengruppe med 2 eller 3 karbonatomer i kjeden mellom de to N-atomer.

Eksempler på en C^-C4-alkylgruppe omfatter metyl, etyl,

propyl og butyl. Når R<1> og/eller R<2> betyr C1-C4-alkoksy, kan gruppen for eksempel være metoksy, etoksy, propoksy eller butoksy. Fortrinnsvis er både R<1> og R<2> hydrogen.

Den lavere alkylengruppe A kan være forgrenet eller lineær forutsatt at det er 2 eller 3 karbonatomer i kjeden mellom de to N-atomer. For eksempel kan den lavere alkylengruppe være metylen, etylen, trimetylen eller en gruppe med forgrenet kjede, så som etyletylen eller propylen [-CH(CH3).CH2-].

Fortrinnsvis er A etylen.

Eksempler på R<3> og R<4> er C1-C4-alkyl (så som metyl, etyl,

propyl eller butyl), fenyl eller fenyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen (f.eks. klor, fluor eller

brom), C1-C4-alkoksy (f.eks. metoksy eller etoksy), C1-C4-alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl eller butyl) eller nitro og j halogen(C^-C4)alkyl. Halogensubstituenten i en halogen(Ci-C4)-alkylgruppe kan være fluor, klor, brom eller jod. Mer enn ett halogenatom kan være til stede i halogen(Ci~C4)alkylgruppen. Hvis mer enn ett halogenatom er til stede, kan halogenatomene være på det samme karbonatom i (Ci~C4)-alkyl-radikalet eller på forskjellige karbonatomer (hvis radikalet inneholder mer enn ett karbonatom). Eksempler på halogen( C^- C^)alkylgrupper i omfatter for eksempel trifluormetyl og klormetyl.

Fortrinnsvis er R<4> Ci~C4-alkyl, f.eks. metyl, og R<3> er C1-C4-alkyl (f.eks. metyl eller propyl) eller fenyl.

Fortrinnsvis er R hydrogen. Forbindelsene med formel (I) hvor R<3> og R<4> er like, kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at et reaktivt i derivat av en sulfonsyre med formel R<5>S02OH (II) (hvor R<5>!har de for R<3> og R<4> ovenfor angitte betydninger) omsettes médi et benzokinolizin med den generelle formel

(hvor R, R<1>, R<2> og A er som ovenfor angitt) , og eventuelt! omdannes en fri base til et farmasøytisk godtagbart syreåddi-sjonssalt. Det reaktive derivat av sulfonsyren kan f.eks. være et syrehalogenid eller -anhydrid. Fortrinnsvis er det syrehalogenidet, dvs. en forbindelse med formelen l (hvor er som angitt ovenfor, og X er halogen, særlig klor). Omsetningen utføres vanligvis under basiske betingelser. Utgangsmaterialene med den generelle formel (III) er nye og kan fremstilles ved reduktiv aminering av et keton med den generelle formel hvor R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger. For eksempel kan ketonet omsettes med et diamin med formelen

(hvor A og R har de ovenfor angitte betydninger) og med et hydrid-overføringsmiddel, f.eks. natriumcyanoborhydrid. Når R i diaminet er en <-x_4~ alkylgruppe, kan det være nødvendig å utskifte hydrogenet på den aminogruppe som bærer ci_4~

alkylsubstituenten med en beskyttende gruppe, så som benzyl, og å fjerne den beskyttende gruppe efter den reduktive aminering .

Utgangsmaterialene med formel (III) kan fremstilles ved en alternativ metode som omfatter reduktiv aminering (ved omsetning med et diamin med formel VII og f.eks. et hydrid-overføringsreagens så som natriumborhydrid) av et kvartært salt som er en forløper for ketonet (VI), hvor det kvartære salt har formelen:

(hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, og A er et anion, f.eks. halogenid). 3 4 Forbindelser med fommel ..(I), hvor R og R er like eller forskjellige, kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles vedr-at et benzokinolizin med den generelle formel (IX)

12 4

(hvor A, R, R , R og R har de ovenfor angitte betydninger,

omsettes med et reaktivt derivat av sulfonsyren med den oven-stående formel (II), ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet ovenfor i tilknytning til omsetningen mek benzokinolizinet (III). Benzokinolizinet (IX) er nytt og kan fremstilles ved kjente metoder. For eksempel kan benzokinIolizine<t >med formel (III) sulfoneres selektivt med det reaktive! derivat av sulfonsyren (II) under anvendelse av den nødvendige mengde av reaktivt derivat for å danne monosulfonamidet (IX) isteden-for ,disulfonamidet (I), og det kan være nødvendig å blokkere én av amingruppene i diaminet (III) med en beskyttelsesgruppe så som benzyl og å fjerne beskyttelsesgruppen efter ,sulfone-ringen. Benzokinolizinet (IX) kan alternativt fremstilles ved reduktiv aminering av ketonet (VI) med et amin NH_1 ANRSO_R4 (hvor A, R og R 4 har de ovenfor angitte betydninger) og et hydrid-overførinqsmiddel så som natriumborhydrid.

En annen fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene med formel I omfatter omsetning av et benzokinolizin med den generelle formel

12 3 (hvor A, R , R^ og R er som ovenfor angitt) med et reaktivt derivat av sulfonsyren med formel (II) ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet ovenfor i tilknytning til omsetningen av benzokinolizinet (III). Benzokinolizin-utgangs-materialet med formel (X) er nytt og kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder. For eksempel kan et benzokinolizin med den generelle formel (hvor R 1, R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger), omsettes med et ftalimido-beskyttet halogenamin med formelen (hvor A har den ovenfor angitte betydning, og Y er halogen, fortrinnsvis brom) i nærvær av en sterk base så som natriumhydrid eller litiumdiidopropylamid, og ftalimido-beskyttelsesgruppen fjernes. Rn annen metode ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene med formel I omfatter omsetning av et benzokinolizin med formel (XI) ovenfor med en forbindelse med formel

(hvor X, A og R 4 er som ovenfor angitt) i nærvær av en sterk base så som natriumhydrid eller litiumdidisopropylamid.

Hvis forbindelsen med formel (I) ved de ovenfor angitte fremgangsmåter oppnåes som et syreaddisjonssalt, kan den frie base. oppnåes ved at en oppløsning av syreaddisjonssalteti gjøres basisk. Omvendt, hvis produktet ved fremgangsmåten er en fri base, kan et syreaddisjonssalt oppnåes ved å oppløse den frie base i et egnet organisk oppløsningsmiddel og å behandle oppløsningen med en syre, i henhold til vanlige metoder for fresmtilling av syreaddisjonssalter fra base-forbindelser.

Eksempler på syreaddisjonssalter er de som dannes med uorganiske og organiske syrer så som svovelsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre,

i

sitronsyre, eddiksyre, maursyre, metansulfonsyre og p-toluen-sulfonsyre.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har to asym-metriske karbonatomer og kan således eksistere i forskjellige stereokjemiske former. I tillegge kan de eksistere som cis-eller trans-isomerer. Det vil forståes at hvis utgangsmateria-let med formel (III) er en blanding av isomerer, vil produktet med formel (I) også være en blanding av isomerer, hvis ikke blandingen separeres ved standard metoder. De foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er trans-isomerene hvor -N(S02R -) ).A.NR.S02R 4-gruppen er i ekvatorial stilling,

dvs. forbindelser med den generelle formel (XIII) j

og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav. Disse forbindelser kan fremstilles ved de ovenfor beiskrevne fremgangsmåter fra det tilsvarende trans-isomere utgangsmate-rialet.

i i i

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har farmakologisk aktivitet. Særlig har forbindelsene a^-adrenoceptor antagonistisk aktivitet i varmblodige dyr og er således verdifulle for tilstander hvor antagonisme av a2-adrenoceptoren er ønskelig, f.eks. som anti-depressive midler, ved behandling av diabetes og for å hemme blodplate-aggregasjon.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen undersøkes med hensyn til a 2~a<3renoceptor antagonistisk aktivitet på det feltstimulerte vas deferens preparat fra rotte under anvendelse av en modifikasjon av metoden ifølge Drew, Eur. J. Pharmac., 1977, 42, 123-130. Fremgangsmåten er beskrevet nedenfor.

Avkjølte vasa deferentia fra kjønnsmodne rotter ble suspendert i et 6 ml organbad i Krebs-oppløsning ved 37° og boblet med 5% C02 i oksygen. Platinaring-elektroder ble anbragt over og under vevet for feltstimulering, idet stimulerings-parametrene var 0,1 Hz, 1 ms pulsebredde ved supramaksimal spenning. Rykningsreaksjoner ble nedtegnet isotonisk med 0,5 g belastning. Klonidin-hydroklorid ble anvendt som a-adrenoceptor agonist, og kumulative konsentrasjon-reaksjonskur-ver ble konstruert for hemningen av rykning oppnådd med klonidin i området 0,125 til 4 ng ml ^. Efter utvasking av klonidin, gjenoppsto rykningsreaksjonen raskt, og en antagonist ble derefter innført i Krebs reservoaret. Klonidin konsentrasjon-reaksjonskurver ble gjentatt 90 minutter efter innføring av antagonismen. Den konsentrasjon av klonidin som førte til 50% hemning av rykning før og efter innføring av antago-nisten, ble oppnådd, og dose-forholdet for klonidin ble beregnet. Forskjellige konsentrasjoner av antagonistene ble anvendt

Disse resultater ble avmerket slik som beskrevet av

Arunlakshana & Schild, Br.J. Pharmac. Chemother., 1959, 14, 48-58, og verdiene for pA^ og kurvens helning ble beregnet. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har kraftig a-adrenoseptor antagonistisk aktivitet som illustrert i tabell I nedenfor.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen motvirker vanligvis a2~adrenoceptorene i mye større grad enn a^-adreno-ceptorene. a ^-antagonist-aktiviteten kan bedømmes ved en rekke forskjellige metoder. £n metode omfatter bedømmelse av aktiviteten på en isolert anococcygeus muskelen hos rotter. Metoden er basert på metoden ifølge Gillespie, Br.J. Pharmac, 1972, 45, 404-416. Ved fremgangsmåten avlives hanrotter (250-360 g) ved et slag på hodet og for å blø ut. De to anococcygeus muskler fjernes fra sin stilling i midtlinjen i bekken-hulrommet, hvor de kommer fra de øvre coccygeale rygghvirvler. Musklene suspenderes i 5 ml organbad i Krebs oppløsning inne-holdende 10 ^M askorbinsyre for å hindre oksydasjon av lege-midlet. Vevene gasses med en 95% oksygen, 5% C02 blanding og holdes ved 37°. Langstrakte muskelsammentrekninger ned-tegnes under anvendelse av isotoniske transducere. Kumulative dosereaksjonskurver oppnåes overfor fenylefrin eller' i noen tilfeller metoksamin, idet begge midler er presynaptiske alfa adrenoceptor agonister. Det anvendte konsentrasjonsområde for fenylefrin eller metoksamin er 0,02 til 0,8 ug ml~\ Agonisten vaskes derefter fra badet, og prøveforbindelsen settes til badet i en konsentrasjon på 10<6>M. Efter 30 minutter innstilling av likevekt med prøveforbindelsen, oppnåes en ny agonist-dosereaks jonskurve. Vasking, likevektsinn|stilling og agonist-dosering gjentas derefter under anvendelse av 10<-5>m og 10<_4>M oppløsninger av prøveforbindelsen. Beregninger av p.J^-verdien for prøvef orbindelsen som en antagonist for fenylefrin eller metoksamin ble foretatt fra agonist dose-forhold under anvendelse av metoden ifølge Arunlakshana &j Schild, Br. J. Pharmac. Chemother., 1959, 14, 48-58. i

pA2~verdiene for a, antagonist-aktivitet og / a ^-selektiviteten jdvs. antilog av (a2pA2-a1pA2)] for forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i tabell I nedenfor. Forbindelsene viser større selektivitet overfor c^-reseptorene enn forbindelsene beskrevet i EP 47105!Bl.

i

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

EKSEMPEL 1

<a>) N-[(20,llba)-l,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[a]kinolizin-2- yl] etylendiamin

En oppløsning av 2-okso-1,3,4,6,7,1lba -heksahydro-2H-benzo [a] kinolizin (4 g, 0,02 mol) i etanol (40 cm ) ble surgjort med etanolisk HC1. Etylendiamin (7,2 g, 0,12 mol) og 2-okso-l,3,4,6,7,llba-heksahydro-2H-benzo[a]kinolizin (4 g, 0,02 mol) ble derefter satt til den ovennevnte oppløsning, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1,5 time. Oppløsnin-gen ble derefter avkjølt i is, og natriumborhydrid (2 g) ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved omgivelsestemperatur og derefter inndampet. Residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket og inndampet, og residuet ble oppløst i etanol (60 cm^) og surgjort med etanolisk HC1 for å utfelle aminsaltet (10,5 g), smp. 225-30°C.

b) N-[(26,llba)-l,3,4',6,7, 1lb-heksahydro-2H-benzo[a] kinolizin-2-yl 1-N-(2-metansul fonamido ety1) metansul£onamid

Metansulfonylklorid (0,72 g, 0,49 cm<3>) ble i løpet av 3 minutter satt til en omrørt blanding av amin-trihydrokloridet fra eksempel la) (1,06 g, 3 mmol), trietylamin (2,44 cm<J>, 17,5 mmol), og diklormetan (25 cm<3>). Efter omrøring,i ytterligere 1 time viste TLC at reaksjonen bare var delvis fullstendig. Ytterligere 0,25 cm"<*> metansulfonylklorid ble1 tilsatt, efterfulgt efter ytterligere 1 time av den samme mengde igjen. Oppløsningen ble derefter vasket med natriumbikarbonat-oppløs-ning, den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet. Residuet ble eluert ned en aluminiumoksyd-kolonne (70 g, Akt. I. Woelm) med kloroform for å gi 0,63 g rent produkt. Basen ble oppløst i etanol og surgjort med etanolisk HC1, fulgt av tilsetning av eter for å utfelle tittelforbindelsen som hydroklorid-hemihydratet, 0,65 g, smp. 152°C. ;EKSEMPEL 2 ;<a>) N-[(26,llba)-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[a] - ;~ I ;kinolizin- 2- yl]- N' - metyletylendiamin ;En blanding av 4-(3,4-dihydroisokinolinium)butan-2-on-klorid (4,17 g), N-metyletylendiamin (2,6 g) og etanol (15 cm3) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1,5 time. Opp-løsningen ble derefter avkjølt i is, og natriumborhydrid (lg) ble tilsatt. Efter omrøring natten over ble oppløsningsmidlet avdampet, residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket og inndampet. residuet ble oppløst i etanol og surgjort med etanolisk hydrogenklorid ;i ;for a utfelle tittelforbindelsen som det krystallinske trihydroklorid, 4,4 g, smp. 245-8°C. ;b) N- [ ( 2 j3, llbo ) - l, 3 , 4 , 6 , 7 ,1 lb-heksahydro-2H-benzo[ a] kinolizin-2- yl]- N'-meb ylmetansulfonamido) etyImetansulfonamid ;N-[ (2ft,llba)-l,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[a] kinolizin ;2-yl ]-N'-metyletylendiamin-trihydroklorid (1,84 g) ble gjort basisk med natriumhydroksyd og ekstrahert inn i CH^Cl,,■ Ekstrakten ble tørket og inndampet. Residuet oppnådd ovenfor ;ble oppløst i CH2C12 (20 cm<3>), og trietylamin (1,5 g) ble tilsatt,fulgt av dråpevis tilsetning av metansulfonylklorid (0,7 ml) til den omrørte blanding. Efter omrøring i ytterligere 15 minutter ble oppløsningen vasket med vandig natriumkarbonat, tørket og inndampet. Residuet ble krystallisert fra etanol (15 mi) for å gi tittelbasen (1,1 g). Basen ble suspendert i etanol (15 cm<3>) og surgjort med vandig bromhydrogensyre (60% vekt/volum) for å utfelle tittelforbindelsen som hydrobromidet, som ble oppsamlet og omkrystallisert fra vandig etanol (20% vann) for å gi 1,1 g, smp. 235-7°C. ;EKSEMPEL 3 ;a) N- (2- [ ( ( 23 , llba) -1, 3 , 4 , 6., 7 , llb-heksahydro-2H-benzo [ a] - kinolizin- 2- yl) aminojetylpropansulfonamid ;Propansulfonylklorid (1,57 g, 1,24 cm<3>) ble satt dråpevis ;til en kraftig omrørt blanding av N-[(2 0, llba )-1, 3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-benzo [ a ] kinolizin-2-yl] etylendiamin-trihydroklorid (3,55 g), kaliumkarbonat (6,9 g) , CH2CH2 (40 cm<3> og vann (20 cm<3>). Efter at tilsetningen var fullført, ble blandingen omrørt i en halv time, hvorefter den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet. Residuet ble oppløst i etanol (30 cm<3>) og surgjort med konsentrert, vandig bromhydrogensyre (60%) for å utfelle dihydrobromidet av tittelforbindelsen (2,3 g), smp. 190-92°C. ;b) N- ( ( 2 j3, 11b a) -1, 3 , 4 , 6 , 7 , 1 lb-heksahy dro-2 H-benzo [a] kinolizin-2 - y 1) - ( 2- ( 1- pro pansulf o n a m i do ) et y i ) met ansulf onamid ;Metansulfonylklorid (0,75 cm3) ble satt dråpevis til en omrørt, isavkjølt blanding av dihydrobromidet fra eksempel 5 (2,57 g), trietylamin (2,75 g) og CH,C12 (20 cm<3>). Oppløs-ningen ble derefter vasket med vandig natr iumkarbonatj-oppløs-ning, tørket og inndampet. Residuet ble krystallisert fra etanol (15 cm<3>) for å gi den rene tittelbase, 1,8 g J Basen ble suspendert i varm metanol (20 cm<3>), og maleinsyre! (0,51g) ble tilsatt. Ved langsom avkjøling utkrystalliserte majleat-saltet av tittelforbindelsen og ble oppsamlet ved filtrering og vasket med metanol og etanol for å gi 2,1 g, smp. 15;5-7°C. ;EKSEMPEL 4 ;i ;a) N-(2- [ ((2 e ,11b a )-1, 3 , 4,6,7,1lb-heksahydro-2H-benzo [ a] kinolizin- 2- yl) amino etyl) benzen sul f onamid ;l Benzensulfonylklorid (2,58 cm<3>) ble satt dråpevis til en omrørt, isavkjølt blanding av N-( ( 20 ,1 lba )-1, 3 . 4 . 6\. 1.11b) - heksahydro-2H-benzo|7a"]kinolizin-2-yl) etylendiamin-trihydroklorid (7,08 g), kaliumkarbonat (11,04 g), CH-C1-;(80 cm 3 ) og vann (40 cm 3 ) . Efter 0,5 time ble den oirganiske fase fraskilt, tørket og inndampet. Residuet ble ; oppløst i metanol (40 cm<3>) og surgjort med vandig bromhydrbgensyre (60% vekt/volum, spes.vekt 1,7) for å utfelle tittelforbindelsen som det krystallinske dihydrobromid (5,4 g). En prøve omkrystallisert fra vandig metanol ga smp. 245-7°C. ;I ;i i i ;b) N-(2- N' - ( ( 2 B, 1 lba) -1,3,4,6,7, 1 lb-heksahydro-2_H-benzo[ a ]-kinoli z ia-2- yl)metansulfonami do etyl) benzen- sulfona mid ;Metansulfonylklorid (0,687 g, 0,464 cm<3>) ble satt dråpevis til en omrørt, isavkjølt blanding av dihydrokloridproduktet fra eksempel 4a) (2,23 g), trietylamin (1,75 g) og CH^Cl- (20 cm 3) . Efter at tilsetningen var fullstendig, ble omrøring fortsatt i ytterligere 0,5 time, og oppløsningen ble derefter vasket med natriumkarbonat-oppløsning, tørket og indampet Krystallisering én gang fra etanol og to ganger fra toluen ga tittelforbindelsen (1,3 g), smp. 146-7°C. ;EKSEMPEL . 5 ;a) N-[(23,llba)-1,3,4,6,7,1lb-heksahydro-9,10-dimetoksy-2H-benzo[ a] kinolizin- 2- yl etylendiamin ;2-okso-9,10-dimetoksybenzokinolizin (7,8 g) i etanol (30 cm<3>) ble akkurat nøytralisert ved tilsetning av etanolisk HC1. Etylendiamin (10 cm<3>) ble derefter tilsatt, og oppløs-ningen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Oppløsningen ble derefter avkjølt i is, og natriumborhydr id (1,5 g) ble forsiktig tilsatt under omrøring. Blandingen ble derefter omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Oppløsningen ble inndampet, fortynnet med vann og ekstrahert inn i kloroform. Ekstrakten ble tørket og inndampet, og residuet ble oppløst i etanol (50 cm<3>) og surgjort med etanolisk HC1 for å utfelle en gummi som krystalliserte når gummien ble hurtig oppvarmet. Efter avkjøling i is ble tittelforbindelsen oppsamlet som det krystallinske trihydroklorid og vasket med etanol for å gi 7,3 g, smp. 259-62°C. ;I ;b) N-( (2 fl,11ba)-l,3,4,6,7,1lb-heksahydro-9,10-dimetoksy-2H-benzo Ca]kinolizin-2-yl)-N-(2 -met ans u 1 f onamidoety l!) - ;metansulf onam i d ;Trihydrokloricet fra eksempel 5a)(2,07 g) bl'e gjort basisk med natriumhydroksyd (lg) i vann (10 ml) og ekstrahert i CHCl^. Ekstrakten ble tørket og inndampet. Residuet oppnådd ovenfor ble oppløst i CH2C12 (20 cm 3 ) og tra1et<y>lam<m> (1,5 ;g). Oppløsningen ble avkjølt i is, og metansulfonylklorid (1,2 g, 0,81 cm<3>) ble tilsatt dråpevis under omrøring. Efter ;at tilsetningen var fullstendig, fikk blandingen stå i 15 minutter og ble derefter vasket med vandig natriumkarbonat, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved ■utgnidning to ganger med varm etanol for å gi tittelf orbindelsen i form av hemihydratet (2,1 g), smp. 185-7°C. ;i ;EKSEMPEI 6 ;a) N-|(2B , llba) -1,3,4,6,7, llb-heksahydro-2H-benzo [aj - kinolizin-2-yl)aminoetyl)metansulfonamid ;Metansulfonsyreanhydrid (11,3 g) ble satt porsjonsvis over 2-3 minutter til en kraftig omrørt, isavkjølt blanding av N-[(20,llba)-l,3,4,6,7,l lb-heksahy dro- 2 H-benzo:[ a] kinolizin-2-yl ] etylendiamin-trihydroklorid (17,7 g), kialiumkarbona<t >(27,6 g), CH2C12 (200 cm 3 ) og vann (100 cm 3). Efter omrøring i ytterligere 0,5 time ble blandingen fortynnet, med vann for å oppløse MeSO^K, den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med kloroform. De samilede organiske faser ble tørket og inndampet. Residuet ble oppløst i etanol:metanol (1:1, 300 cm ) og surgjort med vandig bromhydrogensyre (60% vekt/volum) for å utfelle tittelforbindelsen som dihydrobromidet ved isavkjøling, 13,2 g, smp., 238-45°C. ;i ;b) N-((23,Hba)-l,3,4,6,7, 1 lb-heksahy dro-2 H-benzo [ a]-kinol i zin-2-y 1) -_N- ( 2-metansul f onamidoety 1) - n- propan su 1 f onamid ;Dihydrobromid-produktet fra eksempel 6a) ble gjort basisk ved tilsetning av natr iumhy droksyd (0,4 g) i vann (10 cm<3>)' og ekstrahert inn i kloroform. Ekstrakten ble tørket og inndampet. Residuet ble oppløst i CH2C12 (15 cm<3>) og trietylamin (0,5 g). Oppløsningen ble omrørt og isavkjølt mens propansulfonylklorid (0,56 cm 3 ) ble tilsatt drå opevis over 1-2 mm. Efter omrøring i 0,5 time ved omgivelsestemperatur ble oppløs-ningen vasket med natriumkarbonat-oppløsning, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på aluminiumoksyd (Woelm Akt I, 80 g) med kloroform som eluer ingsmiddel, for å gi 0,58 g ren tittelbase. Basen ble oppløst i varm etanol (6 cm ) og surgjort med maleinsyre (0,165 g) for å utfelle tittelforbindelsen som maleatet ved avkjøling (0,43 g), smp. 174-6°C. ;EKSEMPEL 7_ ;N - ((26,llba)-l,3,4,6,7,1lb-heksahydro-2H-benzo[al kinolizin-2- yl)- N-( 2- metansulfonamidoety1) benzensulfonamid ;Dihydrobromid-produktet fra eksempel 6a) ble gjort basisk med natriumhydroksyd (0,4 g) i vann (10 cm<3>) og ekstrahert inn i kloroform. Ekstrakten ble tørket og inndampet. Residuet ble oppløst i CH2C12 (15 cm 3) og trietylamin (0,5 g) . Oppløsningen ble omrørt og isavkjølt mens benzensulfonylklorid ;(0,64 cm<3>) ble tilsatt dråpevis over 1-2 minutter. Efter omrøring i 0,5 time ved omgivelsestemperatur ble oppløsningen vasket med vandig natriumkarbonat, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på aluminiumoksyd (Woelm Akt I, 80g) under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel for å gi 1,18 g av tittelbasen. Basen ble oppløst i etanol (12 cm<3>) og surgjort med maleinsyre (0,311 g) for å utfelle tittelforbindelsen som maleatet, smp. 197-8°C. ;EKSE MPEL 8_ ;N- []26 , llba) -1,3,4,6,7 , llb-heksahydro-2H-benzo [a] kinolizin-2- yl- N-( 2- etansulfonamidoetyl) etansulfonamid ;Etansulfonylklorid (2,7 g) ble i løpet av ca. 5 minutter satt til er. omrørt, isavkjølt blanding av N-( ( 2/3 , 1 lba )-1, 3 , 4 , 6,7,llb-heksahydro-2H-benzo [ a ] kinolizin-2-yl)etylendiamin (10 mmol, fremstilt fra 3,54 g av trihydrokloridet), trietylamin (2,5 ml) og diklormetan (25 ml). Efter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, vasket med natriumkarbonat-oppløsning, tørket og inndampet. Residuet ble oppløst i etanol (30 ml) og surgjort med maleinsyre (1,28 g) for å utfelle tittelforbindelsen som maleatet (3 g). Omkrystallisering fra metanol ga 2,05 g, smp. 137-138°C. ;EKSEMPEL 9 ;N- [ ( 2 (3 , llba )-1, 3 , 4 , 6 , 7 , llb-heksahydro-2H-benzo [ a] kinolizin-2- yl - N-( 2- metansulfonamido) etyl- etansulfonamid ;Etansulfonylklorid (1,0 ml) ble satt dråpevis til en omrørt, isavkjølt blanding av N-(2-[((23,1lba)-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-benzo[a] kinolizin-2-yl)amino etyl)metansulfonamid (5 mmol, fremstilt fra 2,43 g av dihydrobromidet), trietylamin (1,25 g) og diklormetan (15 ml). Efter at tilsetningen var fullstendig, ble oppløsningen omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, vasket med natriumkarbonat-oppløsning, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på nøytralt aluminiumoksyd for å gi tittelbasen, 1,56 g. Basen ble oppløst i etanol (15 ml) og surgjort med maleinsyre (0,46 g) for å utfelle maleatet (1 g). Omkrystallisering fra vann (ca. 7 ml) ga 0,8 g, smp. 192-3°C. ;EKS_EMPEL JJ) ;N- [ ( 2 fl ,llbo 1-1,3,4,6,7,1lb-heksahydro-2H-benzo [ a ] kinolizin-2-yl -?■;- ( 2 -k i orme tan su 1 f onamidoety 1) k icrm etansul f onamid ;Kiormetansulfonylklorid (3,12 g) ble i løpet av ca. 5 minutter satt nil en omrørt, isavkjolt blanding av N-((28, llba)-l,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[a] kinolizin-2-yl)-etylendiamin (10 mmol, fremstilt fra 3,54 g av trihydrokloridet), trietylamin (2,5 g) og diklormetan (25 ml). Efter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur og derefter vasket med natriumkarbonat-oppløsning, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på nøytralt aluminiumoksyd under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel for å gi 1,8 g av tittelbasen. Basen ble oppløst i aceton og surgjort med maleinsyre (0,5 g, 5% overskudd) for å utfelle maleatet, 0,55 g, smp. 135-6°C. ;EKSEMPEL 11 ;N- [(23 ,11b a )-l,3,4,6,7,1lb-heksahydro-2H-benzo [ a ] kinolizin-2- yl - N-( 2- metansulfonamidoety1)- 4- fluorbenzensulfonamid ;4-fluorbenzensulfonylklorid (1,0 g) oppløst i diklormetan (50 cm<3>) ble i løpet av 5 minutter satt dråpevis til en omrørt, isavkjølt blanding av N-(2-[ ((20,llba)-1,3,4,6,7,llb-heksahydro 2H-benzo[a]kinolizin-2-yl)amino etyl)-metansulfonamid, dihydrobromid (2,0 g) og trietylamin (1,9 cm ) i diklormetan (50 cm<3>). Oppløsningen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur, vasket med vandig natriumkarbonat-oppløsning fulgt av saltvann. Den organiske fase ble tørket (MgSO^) og konsentrert i vakuum for å gi en brun sirup som ble kromatograf ert (nøytral hl^ O^, CHCl^). To hovedfraksjoner ble oppnådd, konsentrert i vakuum, og derefter ble begge omdannet til syre-maleatet ved å sette en oppløsning av basen i etanol til en oppløsning av maleinsyre (5% overskudd) i etanol. Utbytte 0,74 g, smp. 182-4°C og 0,60 g, smp. 183-5°C. ;EKSEMPEL 12 i ;N- [ ( 2ø , llba ) -1,3, 4 , 6,7, 1 lb-heksahydro-2H-benzo[ a] kinollizin-2_-y_l] -N- f 2- me tansulf onamid oety 1) toluen-4-sulfonamid i ;p-toiuensulfonylklorid (1,0 g) oppløst i diklormetan (50 cm<J>) ble satt dråpevis i lepet av 5 minutter til en omrørt, isavkjølt blanding av N-(2-[((20,llba)-1,3,4,6,7,llb-heksahydro 2H-benzo ta ] kinolizin-2-yl)amino etyl)metansulfonamid,; dihydrobromid (2,0 g) og trietylamin (1,9 cm<3>) i diklormetan (50 cm ) . Oppløsningen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur, vasket med vandig natriumkarbonat-oppløsning, fulgt av saltvann. Den organiske fase ble tørket (MgSO^) og konsentrert i vakuum for å gi en brun sirup som ble kromatografert (nøytral A1_0,, CHC1,), og de relevante fraksjoner ble blandet og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 'etanol og oppvarmet forsiktig, hvorved tittelproduktet krystalliserte. ;Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etanol og tørket i vakuum. Utbytte 0,70 g, smp. 150-4°C. ;EKSEMPEL 13 ;N-[(2ø,llba)-1,3,4,6,7,1lb-heksahydro-2H-benzo[a] kinolizin-2- yl]- N-( 2- metansulfonamidoety1)- 4- metoksybenzensulfonamid ;4-metoksybenzensulfonylklorid (1,1 g) oppløst' i diklormetan (50 cm 3 ) ble satt dråo pevis over 5 minutter til ' en omrørt, isavkjølt blanding av N-(2- [ ( ( 20 ,1 lb a )-1,3,4,6,7,1lb-heksa-hydro-2H-benzo [ a] kinolizin-2-y1)amino etyl)metarisulfonamid, dihydrobromid (2,0 g) og trietylamin (1,9 cm<3>) i ;diklormetan (50 cm<3>). Oppløsningen ble omrørt natten over ved<;>omgivelsestemperatur, vasket med vandig natriumkarbonat-oppløsning fulgt av saltvann. Den organiske fase ble tørket (MgSO^) og kon-• sentrert i vakuum for å gi en gul sirup som ble kromatograf ert (nøytral A^O^, CHC13), og de relevante fraksjoner ble kombi-nert og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i etanol og oppvarmet forsiktig, hvorved tittelbasen krystalliserte. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket i med etanol og tørket i vakuum. Utbytte 1,41 g, smp. 148-52°C.' ;EKSEMPEL 14 ;[ ( 2 (3,llba )-l,3,4,6,7,llb-hcksahydro-2H-benzo[a]kinolizin-2-yl] -MM 2-metansulf on am. i doety 1 ) -4-ni tro benzensul f onamid ;4-nitrobenzensulfonylklorid (1 g) ble satt porsjonsvis over 2-3 minutter til en omrørt, isavkjølt blanding av N-(2 [:(2fl,llba)-l,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[alkinolizin-2-yl)amino ] etyl)metansulfonamid (4 mmol, fremstilt fra 1,94 g av dihydrobiomidet), trietylamin (0,5 g) og diklormetan (15 ml). Efter at tilsetningen var fullstendig ble oppløsnin-gen omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, vasket med natriumkarbonat-oppløsning, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på nøytral aluminiumoksyd for å gi 0,7 g av tittelforbindelsen. Omkrystallisering fra etylacetat ga 0,4 g, smp. 177-178<*>C.

EKSEMPEL 15

a) N-[28 , llba)-l,3,4,6,7,1lb-heksahydro-2H-benzo[a]kinolizin-2- yl] propan- 1, 3- diamin

En blanding av 3,4-dihydro-2-(3-oksobutyl)isokinolinium-klorid (38,4 g) og 1,3-propandiamin (67 cm<3>) ble tilbakeløps-behandlet i 1,5 time i etanol (100 cm ). Reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt i is, og natriumborhydrid (8 g) ble tilsatt porsjonsvis under omrøring. Omrøring ble fortsatt natten over ved romtemperatur, og derefter ble blandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble forsiktig hydrolysert med vann og derefter ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske faser ble vasket (saltvann), tørket (Na^SO^), og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i etanol og surgjort med etanolisk hydrogenklorid for å utfelle trihydrokloridet (44,5g)

Saltet ble omdannet til den frie base og anvendt ved fremstilling av N-(3- [((2/3 ,llba )-1, 3 , 4 , 6, 7 , llb-heksahydro-2H-benzota]-kinolizin-2-yl)amino propyl)metansulfonamid.

I

b) N-(3-[((26,llba1-1,3,4,6,7,1lb-heksahydro-2H-benzo [a]-kinolizin 2-y1)amino propylImetansulfonamid

En ooplosning av metansulf onsyreanhydr id (9,0 g )• ' i diklormetan (100 cm 3 ) ble satt dråo pevis over 2-3 minuttIe<r> til en hurtig omrørt, isavkjølt blanding av N- [ ( 2/3 , 1 lba 1-1,3,4,6,7, 1lb-heksahydro-2H-benzo [ a] kinolizin-2-yl ] propan-1,3-diamin (10,5 g), kaliumkarbonat (16,5 g) diklormetan (100 cm3) og vann (100 cm3). Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 0,5 time, og derefter ble den organiske fase fraskilt, vasket (saltvann), tørket (Na2S04>, og konsentrert, i vakuum for å gi en viskøs, mørkebrun sirup (13,6 g). I

Residuet ble oppløst i etanol (125 cm ), og en1 oppløsning av oksalsyre-dihydrat (10,6 g) i etanol (75 cm ) ble tilsatt. Oppløsningen fikk krystallisere natten over, og derefter ble det hvite krystallinske salt oppsamlet ved filtrering, vasket godt med metanol og tørket i vakuum for å gi 'dioksalatet (16,6 g) som kunne omkrystalliseres fra metanol/vann (1:1).

Saltet ble omdannet til den frie base og .anvendt ved fremstilling av N-[(26,llba)1,3,4,6,7,llb-heksahydrb-2H-benzo-[a]kinolizin-2-yl]-N-(3-metansulfonamidopropyl)metansulfonamid.

I

c) N-((20 ,llba )-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo [ a] -kinolizin-2- yl)( 3- metansulfonamido- n- propy1) metansulfonamid i

i

I

En oppløsning av metansulfonylklorid (0,71 g) i diklormetan (20 cm<3>) ble satt dråpevis til en isavkjølt, omrørt blanding av produktet fra eksempel 15b) (2,0 g) og trietylamin (0,9 cm<3>, 0,65 g) i diklormetan (20 cm<3>). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og derefter vasket med vandig natriumkarbonat-oppløsning. Den organiske fase ble tørket (MgSO^) og konsentrert i vakuum for å gi en lysebrun sirup. Denne ble oppløst i isopropanol og surgjort med etanolisk hydrogenklorid for å gi det rene produkt-hydroklorid som et hvitt, fast stoff. Materialet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med litt kald IPA og tørket i vakuum ved ca.

30 C. Utbytte 0,74 g.

i

EKSEMPEL 17

N-[(2P,llba)-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[a]-kinolåzin-2-yl]-_-[2-(N'-metylmetansulfonamido)-etyl 1 metansul f onamid

En oppløsning av N-(2-kloretyl)-N-metylmetansulfonamid (5,15 g)

i diklormetan (20 cm<3>) settes dråpevis til en kraftig omrørt blanding av N-[(2P,llba)-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[a]-kinolizin-2-yl]metansulfonamid-hydroklorid (4,75 g), natriumhydroksyd (5 g), tetrabutylammoniumbisulfat (0,5 g), vann (100 cm<3>) og diklormetan (100 cm<3>) i 10 minutter. Blandingen omrøres i ytterligere en halv time, og den organiske fase fraskilles derefter, vaskes med vann, tørres og inndampes. Residuet suspenderes i etanol (50 ml) og surgjøres med bromhydrogensyre for å utfelle hydrobromidet, smp. 235-237°C.

EKSEMPEL 18

N-[(2P,llba)-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[a]kinolizin-2-vl]- N-( 2- metansulfonamidoetyl) metansulfonamid

En oppløsning av N-(2-brometyl)-N-metansulfonamid (3,03 g) i dimetylformamid (7,5 cm<3>) settes dråpevis til en omrørt, isavkjølt blanding av N-[(2e,llba)-1,3,4,6,7,1lb-heksahydro-2H-benzo[a]kinolizin-2-yl]metansulfonamid (4,2 g), natriumhydrid (0,72 g, 50 % dispersjon i mineralolje) og dimetylformamid (20 cm<3>). Blandingen omrøres derefter ved romtemperatur i 3 timer, fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes. Residuet kromatograferes på en silika-gelkolonne under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen. Basen behandles med maleinsyre i etanol for å utfelle det sure maleat, smp. 187-189°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk

aktivt benzokinolizin med den generelle formel

eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav hvor R betyr hydrogen eller C^ C^ alkyl, R<1> og R<2>, som kan være like eller forskjellige, betyr hver hydrogen, C^- C^ alkyl, eller 3 4 C^-C^ alkoksy, R og R , som kan være like eller

forskjellige, betyr hver C1-C4 alkyl, halogen( C^- C^)alkyl eller fenyl som eventuelt er substituert med C^-- C^ alkyl,j C1-C4 alkoksy, halogen eller nitro, og A betyr en lavere alkylengruppe med 2 eller 3 karbonatomer i kjeden mellom de to N-atomer.karakterisert ved at (a) et reaktivt derivat av en sulfonsyre med formelen

[hvor R<5> er C^- C^ alkyl, halogen (C-^-C^) alkyl eller fenyl som eventuelt er substituert som angitt ovenfor] omsettes med et benzokinolizin med den generelle formel (III) (hvor R, R<1>, R<2> og A er som ovenfor angitt) eller med et benzokinolizin med den generelle formel (IX)

(hvor A, R, R<1>, R<2> og R<4> er som ovenfor angitt) eller med et benzokinolizin med den generelle formel (X)

(hvor A, R<1>, R<2> og R<3> er som ovenfor angitt), eller (b) et benzokinolizin med den generelle formel (XI)

(hvor R<1>, R<2> og R<3> er som ovenfor angitt) omsettes med en forbindelse med formelen

(hvor A og R<4> er som ovenfor angitt, og X er halogen), og eventuelt omdannes en fri base med formel (I) til et farmasøytisk godtagbart salt derav.

I I 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-[(2ø,llba)-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[a]kinolizin-2-y1]-N-(2-metansulfonamidoety1)metansulfonamid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

i

i

/ i