NO163404B

NO163404B - ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE BENZOKINOLIZIN DERIVATIVES.

Info

Publication number: NO163404B
Application number: NO84844673A
Authority: NO
Inventors: Terence James Ward
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1983-03-25
Filing date: 1984-11-23
Publication date: 1990-02-12
Also published as: NO844673L; NO163404C

Description

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstilling av benzokinoliziner som har terapeutisk aktivitet. This invention relates to a process for the production of benzoquinolizines which have therapeutic activity.

Britisk patent 2.083.029 beskriver blant annet N-metyl- British patent 2,083,029 describes, among other things, N-methyl-

eller etyl-N-(l ,2 ,3,4,6,7 ,llj-,a-heksahydro-2H-benzo[a]kinolizin-23-yl)-alkan- og benzensulfonamider som har presynaptisk (a2) antagonistisk aktivitet i varmblodige dyr. Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles visse nye kinolizinyl-bis-sulfonamider. or ethyl N-(l,2,3,4,6,7,llj-,a-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-23-yl)-alkane- and benzenesulfonamides having presynaptic (a2) antagonistic activity in warm-blooded animals. According to the present invention, certain new quinolizinyl-bis-sulfonamides are prepared.

De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, The new compounds produced according to the invention,

er benzokinoliziner med den generelle formel (I) are benzoquinolizines of the general formula (I)

og deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter. I formel (I) betyr R hydrogen eller C^-C^-alkyl, R<1> og R<2> som kan være like eller forskjellige, betyr hver hydrogen, C1-C4~alkyl eller Ci-C4-alkoksy, R<3> og R<4>, som kan være like eller forskjellige, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. In formula (I), R means hydrogen or C₁-C₄-alkyl, R<1> and R<2> which may be the same or different, each means hydrogen, C₁-C₄₄alkyl or C₁-C₄-alkyl, R <3> and R<4>, which may be the same or different,

betyr hver C1-C4-alkyl, halogen (C1-C4) alkyl eller f enyl, som eventuelt er substituert med C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, halogen eller nitro, og A betyr en lavere alkylengruppe med 2 eller 3 karbonatomer i kjeden mellom de to N-atomer. means each C1-C4 alkyl, halogen (C1-C4) alkyl or phenyl, which is optionally substituted with C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogen or nitro, and A means a lower alkylene group with 2 or 3 carbon atoms in the chain between the two N atoms.

Eksempler på en C^-C4-alkylgruppe omfatter metyl, etyl, Examples of a C 1 -C 4 alkyl group include methyl, ethyl,

propyl og butyl. Når R<1> og/eller R<2> betyr C1-C4-alkoksy, kan gruppen for eksempel være metoksy, etoksy, propoksy eller butoksy. Fortrinnsvis er både R<1> og R<2> hydrogen. propyl and butyl. When R<1> and/or R<2> means C1-C4-alkoxy, the group can be, for example, methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy. Preferably both R<1> and R<2> are hydrogen.

Den lavere alkylengruppe A kan være forgrenet eller lineær forutsatt at det er 2 eller 3 karbonatomer i kjeden mellom de to N-atomer. For eksempel kan den lavere alkylengruppe være metylen, etylen, trimetylen eller en gruppe med forgrenet kjede, så som etyletylen eller propylen [-CH(CH3).CH2-]. The lower alkylene group A can be branched or linear provided there are 2 or 3 carbon atoms in the chain between the two N atoms. For example, the lower alkylene group can be methylene, ethylene, trimethylene or a branched chain group such as ethylethylene or propylene [-CH(CH3).CH2-].

Fortrinnsvis er A etylen. Preferably, A is ethylene.

Eksempler på R<3> og R<4> er C1-C4-alkyl (så som metyl, etyl, Examples of R<3> and R<4> are C1-C4-alkyl (such as methyl, ethyl,

propyl eller butyl), fenyl eller fenyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen (f.eks. klor, fluor eller propyl or butyl), phenyl or phenyl substituted with one or more substituents selected from halogen (e.g. chlorine, fluorine or

brom), C1-C4-alkoksy (f.eks. metoksy eller etoksy), C1-C4-alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl eller butyl) eller nitro og j halogen(C^-C4)alkyl. Halogensubstituenten i en halogen(Ci-C4)-alkylgruppe kan være fluor, klor, brom eller jod. Mer enn ett halogenatom kan være til stede i halogen(Ci~C4)alkylgruppen. Hvis mer enn ett halogenatom er til stede, kan halogenatomene være på det samme karbonatom i (Ci~C4)-alkyl-radikalet eller på forskjellige karbonatomer (hvis radikalet inneholder mer enn ett karbonatom). Eksempler på halogen( C^- C^)alkylgrupper i omfatter for eksempel trifluormetyl og klormetyl. bromine), C 1 -C 4 alkoxy (e.g. methoxy or ethoxy), C 1 -C 4 alkyl (e.g. methyl, ethyl, propyl or butyl) or nitro and j halo(C 1 -C 4 )alkyl. The halogen substituent in a halogen (C 1 -C 4 ) alkyl group can be fluorine, chlorine, bromine or iodine. More than one halogen atom may be present in the halogen(Ci~C4)alkyl group. If more than one halogen atom is present, the halogen atoms can be on the same carbon atom in the (C1~C4)-alkyl radical or on different carbon atoms (if the radical contains more than one carbon atom). Examples of halogen (C₁-C₁)alkyl groups in include, for example, trifluoromethyl and chloromethyl.

Fortrinnsvis er R<4> Ci~C4-alkyl, f.eks. metyl, og R<3> er C1-C4-alkyl (f.eks. metyl eller propyl) eller fenyl. Preferably, R<4> is C1-C4 alkyl, e.g. methyl, and R<3> is C1-C4 alkyl (eg methyl or propyl) or phenyl.

Fortrinnsvis er R hydrogen. Forbindelsene med formel (I) hvor R<3> og R<4> er like, kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at et reaktivt i derivat av en sulfonsyre med formel R<5>S02OH (II) (hvor R<5>!har de for R<3> og R<4> ovenfor angitte betydninger) omsettes médi et benzokinolizin med den generelle formel Preferably, R is hydrogen. The compounds with formula (I) where R<3> and R<4> are the same, can be prepared according to the invention by a reactive i derivative of a sulfonic acid with formula R<5>SO2OH (II) (where R<5> !have the meanings given for R<3> and R<4> above) is reacted with a benzoquinolizine with the general formula

(hvor R, R<1>, R<2> og A er som ovenfor angitt) , og eventuelt! omdannes en fri base til et farmasøytisk godtagbart syreåddi-sjonssalt. Det reaktive derivat av sulfonsyren kan f.eks. være et syrehalogenid eller -anhydrid. Fortrinnsvis er det syrehalogenidet, dvs. en forbindelse med formelen l (hvor er som angitt ovenfor, og X er halogen, særlig klor). Omsetningen utføres vanligvis under basiske betingelser. Utgangsmaterialene med den generelle formel (III) er nye og kan fremstilles ved reduktiv aminering av et keton med den generelle formel hvor R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger. For eksempel kan ketonet omsettes med et diamin med formelen (where R, R<1>, R<2> and A are as stated above), and optionally! a free base is converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. The reactive derivative of the sulphonic acid can e.g. be an acid halide or anhydride. Preferably it is the acid halide, i.e. a compound of the formula I (where is as indicated above, and X is halogen, especially chlorine). The turnover is usually carried out under basic conditions. The starting materials with the general formula (III) are new and can be prepared by reductive amination of a ketone with the general formula where R 1 and R 2 have the meanings given above. For example, the ketone can be reacted with a diamine of the formula

(hvor A og R har de ovenfor angitte betydninger) og med et hydrid-overføringsmiddel, f.eks. natriumcyanoborhydrid. Når R i diaminet er en <-x_4~ alkylgruppe, kan det være nødvendig å utskifte hydrogenet på den aminogruppe som bærer ci_4~(where A and R have the meanings given above) and with a hydride transfer agent, e.g. sodium cyanoborohydride. When R in the diamine is a <-x_4~ alkyl group, it may be necessary to replace the hydrogen on the amino group bearing ci_4~

alkylsubstituenten med en beskyttende gruppe, så som benzyl, og å fjerne den beskyttende gruppe efter den reduktive aminering . the alkyl substituent with a protecting group, such as benzyl, and removing the protecting group after the reductive amination.

Utgangsmaterialene med formel (III) kan fremstilles ved en alternativ metode som omfatter reduktiv aminering (ved omsetning med et diamin med formel VII og f.eks. et hydrid-overføringsreagens så som natriumborhydrid) av et kvartært salt som er en forløper for ketonet (VI), hvor det kvartære salt har formelen: The starting materials of formula (III) can be prepared by an alternative method involving reductive amination (by reaction with a diamine of formula VII and e.g. a hydride transfer reagent such as sodium borohydride) of a quaternary salt which is a precursor of the ketone (VI ), where the quaternary salt has the formula:

(hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, og A er et anion, f.eks. halogenid). 3 4 Forbindelser med fommel ..(I), hvor R og R er like eller forskjellige, kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles vedr-at et benzokinolizin med den generelle formel (IX) (where R and R have the meanings given above, and A is an anion, e.g. halide). 3 4 Compounds of formula ..(I), where R and R are the same or different, can be prepared according to the invention by means of a benzoquinolizine of the general formula (IX)

12 4 12 4

(hvor A, R, R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, (where A, R, R , R and R have the meanings given above,

omsettes med et reaktivt derivat av sulfonsyren med den oven-stående formel (II), ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet ovenfor i tilknytning til omsetningen mek benzokinolizinet (III). Benzokinolizinet (IX) er nytt og kan fremstilles ved kjente metoder. For eksempel kan benzokinIolizine<t >med formel (III) sulfoneres selektivt med det reaktive! derivat av sulfonsyren (II) under anvendelse av den nødvendige mengde av reaktivt derivat for å danne monosulfonamidet (IX) isteden-for ,disulfonamidet (I), og det kan være nødvendig å blokkere én av amingruppene i diaminet (III) med en beskyttelsesgruppe så som benzyl og å fjerne beskyttelsesgruppen efter ,sulfone-ringen. Benzokinolizinet (IX) kan alternativt fremstilles ved reduktiv aminering av ketonet (VI) med et amin NH_1 ANRSO_R4 (hvor A, R og R 4 har de ovenfor angitte betydninger) og et hydrid-overførinqsmiddel så som natriumborhydrid. is reacted with a reactive derivative of the sulfonic acid with the above formula (II), by a method analogous to that described above in connection with the reaction with the benzoquinolizine (III). The benzoquinolizine (IX) is new and can be prepared by known methods. For example, benzoquinolizine<t>of formula (III) can be selectively sulfonated with the reactive! derivative of the sulfonic acid (II) using the necessary amount of reactive derivative to form the monosulfonamide (IX) instead of the disulfonamide (I), and it may be necessary to block one of the amine groups of the diamine (III) with a protecting group so as benzyl and to remove the protecting group after the sulfonation. Alternatively, the benzoquinolizine (IX) can be prepared by reductive amination of the ketone (VI) with an amine NH_1 ANRSO_R4 (where A, R and R 4 have the meanings given above) and a hydride transfer agent such as sodium borohydride.

En annen fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene med formel I omfatter omsetning av et benzokinolizin med den generelle formel Another method according to the invention for preparing the compounds of formula I comprises reacting a benzoquinolizine with the general formula

12 3 (hvor A, R , R^ og R er som ovenfor angitt) med et reaktivt derivat av sulfonsyren med formel (II) ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet ovenfor i tilknytning til omsetningen av benzokinolizinet (III). Benzokinolizin-utgangs-materialet med formel (X) er nytt og kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder. For eksempel kan et benzokinolizin med den generelle formel (hvor R 1, R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger), omsettes med et ftalimido-beskyttet halogenamin med formelen (hvor A har den ovenfor angitte betydning, og Y er halogen, fortrinnsvis brom) i nærvær av en sterk base så som natriumhydrid eller litiumdiidopropylamid, og ftalimido-beskyttelsesgruppen fjernes. Rn annen metode ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene med formel I omfatter omsetning av et benzokinolizin med formel (XI) ovenfor med en forbindelse med formel 12 3 (where A, R , R^ and R are as indicated above) with a reactive derivative of the sulphonic acid of formula (II) by a method analogous to that described above in connection with the reaction of the benzoquinolizine (III). The benzoquinolizine starting material of formula (X) is new and can be prepared by methods known per se. For example, a benzoquinolizine of the general formula (where R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above) can be reacted with a phthalimido-protected halogenamine of the formula (where A has the meaning given above, and Y is halogen, preferably bromine) in the presence of a strong base such as sodium hydride or lithium diidopropylamide, and the phthalimido protecting group is removed. Another method according to the invention for preparing the compounds of formula I comprises reacting a benzoquinolizine of formula (XI) above with a compound of formula

(hvor X, A og R 4 er som ovenfor angitt) i nærvær av en sterk base så som natriumhydrid eller litiumdidisopropylamid. (where X, A and R 4 are as above) in the presence of a strong base such as sodium hydride or lithium diisopropylamide.

Hvis forbindelsen med formel (I) ved de ovenfor angitte fremgangsmåter oppnåes som et syreaddisjonssalt, kan den frie base. oppnåes ved at en oppløsning av syreaddisjonssalteti gjøres basisk. Omvendt, hvis produktet ved fremgangsmåten er en fri base, kan et syreaddisjonssalt oppnåes ved å oppløse den frie base i et egnet organisk oppløsningsmiddel og å behandle oppløsningen med en syre, i henhold til vanlige metoder for fresmtilling av syreaddisjonssalter fra base-forbindelser. If the compound of formula (I) is obtained by the above-mentioned methods as an acid addition salt, it can be a free base. is achieved by making a solution of the acid addition salt basic. Conversely, if the product of the process is a free base, an acid addition salt can be obtained by dissolving the free base in a suitable organic solvent and treating the solution with an acid, according to usual methods for preparing acid addition salts from base compounds.

Eksempler på syreaddisjonssalter er de som dannes med uorganiske og organiske syrer så som svovelsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, Examples of acid addition salts are those formed with inorganic and organic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid,

i in

sitronsyre, eddiksyre, maursyre, metansulfonsyre og p-toluen-sulfonsyre. citric acid, acetic acid, formic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har to asym-metriske karbonatomer og kan således eksistere i forskjellige stereokjemiske former. I tillegge kan de eksistere som cis-eller trans-isomerer. Det vil forståes at hvis utgangsmateria-let med formel (III) er en blanding av isomerer, vil produktet med formel (I) også være en blanding av isomerer, hvis ikke blandingen separeres ved standard metoder. De foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er trans-isomerene hvor -N(S02R -) ).A.NR.S02R 4-gruppen er i ekvatorial stilling, The compounds produced according to the invention have two asymmetric carbon atoms and can thus exist in different stereochemical forms. In addition, they can exist as cis- or trans-isomers. It will be understood that if the starting material of formula (III) is a mixture of isomers, the product of formula (I) will also be a mixture of isomers, if the mixture is not separated by standard methods. The preferred compounds prepared according to the invention are the trans isomers where the -N(SO2R -) ).A.NR.SO2R 4 group is in the equatorial position,

dvs. forbindelser med den generelle formel (XIII) j i.e. compounds of the general formula (XIII) j

og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav. Disse forbindelser kan fremstilles ved de ovenfor beiskrevne fremgangsmåter fra det tilsvarende trans-isomere utgangsmate-rialet. and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. These compounds can be prepared by the methods described above from the corresponding trans-isomeric starting material.

i i i i i i

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har farmakologisk aktivitet. Særlig har forbindelsene a^-adrenoceptor antagonistisk aktivitet i varmblodige dyr og er således verdifulle for tilstander hvor antagonisme av a2-adrenoceptoren er ønskelig, f.eks. som anti-depressive midler, ved behandling av diabetes og for å hemme blodplate-aggregasjon. The compounds produced according to the present invention have pharmacological activity. In particular, the compounds have α2-adrenoceptor antagonistic activity in warm-blooded animals and are thus valuable for conditions where antagonism of the α2-adrenoceptor is desirable, e.g. as anti-depressants, in the treatment of diabetes and to inhibit platelet aggregation.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen undersøkes med hensyn til a 2~a<3renoceptor antagonistisk aktivitet på det feltstimulerte vas deferens preparat fra rotte under anvendelse av en modifikasjon av metoden ifølge Drew, Eur. J. Pharmac., 1977, 42, 123-130. Fremgangsmåten er beskrevet nedenfor. The compounds produced according to the invention are examined with regard to a 2 ~ a < 3 renoceptor antagonistic activity on the field-stimulated vas deferens preparation from rats using a modification of the method according to Drew, Eur. J.Pharmac., 1977, 42, 123-130. The procedure is described below.

Avkjølte vasa deferentia fra kjønnsmodne rotter ble suspendert i et 6 ml organbad i Krebs-oppløsning ved 37° og boblet med 5% C02 i oksygen. Platinaring-elektroder ble anbragt over og under vevet for feltstimulering, idet stimulerings-parametrene var 0,1 Hz, 1 ms pulsebredde ved supramaksimal spenning. Rykningsreaksjoner ble nedtegnet isotonisk med 0,5 g belastning. Klonidin-hydroklorid ble anvendt som a-adrenoceptor agonist, og kumulative konsentrasjon-reaksjonskur-ver ble konstruert for hemningen av rykning oppnådd med klonidin i området 0,125 til 4 ng ml ^. Efter utvasking av klonidin, gjenoppsto rykningsreaksjonen raskt, og en antagonist ble derefter innført i Krebs reservoaret. Klonidin konsentrasjon-reaksjonskurver ble gjentatt 90 minutter efter innføring av antagonismen. Den konsentrasjon av klonidin som førte til 50% hemning av rykning før og efter innføring av antago-nisten, ble oppnådd, og dose-forholdet for klonidin ble beregnet. Forskjellige konsentrasjoner av antagonistene ble anvendt Cooled vasa deferentia from sexually mature rats were suspended in a 6 ml organ bath in Krebs solution at 37° and bubbled with 5% CO 2 in oxygen. Platinum ring electrodes were placed above and below the tissue for field stimulation, the stimulation parameters being 0.1 Hz, 1 ms pulse width at supramaximal voltage. Twitch responses were recorded isotonically with 0.5 g load. Clonidine hydrochloride was used as the α-adrenoceptor agonist, and cumulative concentration-response curves were constructed for the inhibition of twitching achieved with clonidine in the range of 0.125 to 4 ng ml . After washout of clonidine, the twitch response rapidly resumed, and an antagonist was then introduced into the Krebs reservoir. Clonidine concentration-response curves were repeated 90 minutes after introduction of the antagonism. The concentration of clonidine which led to 50% inhibition of twitching before and after introduction of the antagonist was obtained, and the dose ratio for clonidine was calculated. Different concentrations of the antagonists were used

Disse resultater ble avmerket slik som beskrevet av These results were marked as described by

Arunlakshana & Schild, Br.J. Pharmac. Chemother., 1959, 14, 48-58, og verdiene for pA^ og kurvens helning ble beregnet. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har kraftig a-adrenoseptor antagonistisk aktivitet som illustrert i tabell I nedenfor. Arunlakshana & Schild, Br.J. Pharmac. Chemother., 1959, 14, 48-58, and the values of pA^ and the slope of the curve were calculated. The compounds produced according to the invention have strong α-adrenoceptor antagonistic activity as illustrated in Table I below.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen motvirker vanligvis a2~adrenoceptorene i mye større grad enn a^-adreno-ceptorene. a ^-antagonist-aktiviteten kan bedømmes ved en rekke forskjellige metoder. £n metode omfatter bedømmelse av aktiviteten på en isolert anococcygeus muskelen hos rotter. Metoden er basert på metoden ifølge Gillespie, Br.J. Pharmac, 1972, 45, 404-416. Ved fremgangsmåten avlives hanrotter (250-360 g) ved et slag på hodet og for å blø ut. De to anococcygeus muskler fjernes fra sin stilling i midtlinjen i bekken-hulrommet, hvor de kommer fra de øvre coccygeale rygghvirvler. Musklene suspenderes i 5 ml organbad i Krebs oppløsning inne-holdende 10 ^M askorbinsyre for å hindre oksydasjon av lege-midlet. Vevene gasses med en 95% oksygen, 5% C02 blanding og holdes ved 37°. Langstrakte muskelsammentrekninger ned-tegnes under anvendelse av isotoniske transducere. Kumulative dosereaksjonskurver oppnåes overfor fenylefrin eller' i noen tilfeller metoksamin, idet begge midler er presynaptiske alfa adrenoceptor agonister. Det anvendte konsentrasjonsområde for fenylefrin eller metoksamin er 0,02 til 0,8 ug ml~\ Agonisten vaskes derefter fra badet, og prøveforbindelsen settes til badet i en konsentrasjon på 10<6>M. Efter 30 minutter innstilling av likevekt med prøveforbindelsen, oppnåes en ny agonist-dosereaks jonskurve. Vasking, likevektsinn|stilling og agonist-dosering gjentas derefter under anvendelse av 10<-5>m og 10<_4>M oppløsninger av prøveforbindelsen. Beregninger av p.J^-verdien for prøvef orbindelsen som en antagonist for fenylefrin eller metoksamin ble foretatt fra agonist dose-forhold under anvendelse av metoden ifølge Arunlakshana &j Schild, Br. J. Pharmac. Chemother., 1959, 14, 48-58. i The compounds produced according to the invention usually counteract the α2-adrenoceptors to a much greater extent than the α2-adrenoceptors. The α-antagonist activity can be assessed by a number of different methods. A method involves assessing the activity of an isolated anococcygeus muscle in rats. The method is based on the method according to Gillespie, Br.J. Pharmac, 1972, 45, 404-416. In the procedure, male rats (250-360 g) are killed by a blow to the head and to bleed out. The two anococcygeus muscles are removed from their position in the midline of the pelvic cavity, where they originate from the upper coccygeal vertebrae. The muscles are suspended in 5 ml organ bath in Krebs' solution containing 10 µM ascorbic acid to prevent oxidation of the drug. The tissues are gassed with a 95% oxygen, 5% C02 mixture and kept at 37°. Prolonged muscle contractions are recorded using isotonic transducers. Cumulative dose response curves are obtained against phenylephrine or in some cases methoxamine, both agents being presynaptic alpha adrenoceptor agonists. The concentration range used for phenylephrine or methoxamine is 0.02 to 0.8 µg ml~\ The agonist is then washed from the bath, and the test compound is added to the bath at a concentration of 10<6>M. After 30 minutes of setting equilibrium with the test compound, a new agonist dose-response curve is obtained. Washing, equilibration and agonist dosing are then repeated using 10<-5>m and 10<_4>M solutions of the test compound. Calculations of the p.J^ value of the test compound as an antagonist for phenylephrine or methoxamine were made from agonist dose relationships using the method of Arunlakshana &j Schild, Br. J. Pharmac. Chemother., 1959, 14, 48-58. in

pA2~verdiene for a, antagonist-aktivitet og / a ^-selektiviteten jdvs. antilog av (a2pA2-a1pA2)] for forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i tabell I nedenfor. Forbindelsene viser større selektivitet overfor c^-reseptorene enn forbindelsene beskrevet i EP 47105!Bl. The pA2 values for a, antagonist activity and / a ^-selectivity, i.e. antilog of (a2pA2-a1pA2)] for compounds prepared according to the invention is shown in Table I below. The compounds show greater selectivity towards the c₁ receptors than the compounds described in EP 47105!Bl.

i in

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen: The following examples illustrate the invention:

EKSEMPEL 1 EXAMPLE 1

<a>) N-[(20,llba)-l,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[a]kinolizin-2- yl] etylendiamin <a>) N-[(20,11ba)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl] ethylenediamine

En oppløsning av 2-okso-1,3,4,6,7,1lba -heksahydro-2H-benzo [a] kinolizin (4 g, 0,02 mol) i etanol (40 cm ) ble surgjort med etanolisk HC1. Etylendiamin (7,2 g, 0,12 mol) og 2-okso-l,3,4,6,7,llba-heksahydro-2H-benzo[a]kinolizin (4 g, 0,02 mol) ble derefter satt til den ovennevnte oppløsning, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1,5 time. Oppløsnin-gen ble derefter avkjølt i is, og natriumborhydrid (2 g) ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved omgivelsestemperatur og derefter inndampet. Residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket og inndampet, og residuet ble oppløst i etanol (60 cm^) og surgjort med etanolisk HC1 for å utfelle aminsaltet (10,5 g), smp. 225-30°C. A solution of 2-oxo-1,3,4,6,7,1lba -hexahydro-2H-benzo[a]quinolizine (4 g, 0.02 mol) in ethanol (40 cm 2 ) was acidified with ethanolic HCl. Ethylenediamine (7.2 g, 0.12 mol) and 2-oxo-1,3,4,6,7,11ba-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizine (4 g, 0.02 mol) were then added to the above solution, and the mixture was refluxed for 1.5 hours. The solution was then cooled in ice and sodium borohydride (2 g) was added with stirring. The mixture was stirred for 4 hours at ambient temperature and then evaporated. The residue was diluted with water and extracted with chloroform. The extracts were dried and evaporated, and the residue was dissolved in ethanol (60 cc) and acidified with ethanolic HCl to precipitate the amine salt (10.5 g), m.p. 225-30°C.

b) N-[(26,llba)-l,3,4',6,7, 1lb-heksahydro-2H-benzo[a] kinolizin-2-yl 1-N-(2-metansul fonamido ety1) metansul£onamid b) N-[(26,11ba)-1,3,4',6,7,1lb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl 1-N-(2-methanesulphonamidoethyl)methanesul£ onamide

Metansulfonylklorid (0,72 g, 0,49 cm<3>) ble i løpet av 3 minutter satt til en omrørt blanding av amin-trihydrokloridet fra eksempel la) (1,06 g, 3 mmol), trietylamin (2,44 cm<J>, 17,5 mmol), og diklormetan (25 cm<3>). Efter omrøring,i ytterligere 1 time viste TLC at reaksjonen bare var delvis fullstendig. Ytterligere 0,25 cm"<*> metansulfonylklorid ble1 tilsatt, efterfulgt efter ytterligere 1 time av den samme mengde igjen. Oppløsningen ble derefter vasket med natriumbikarbonat-oppløs-ning, den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet. Residuet ble eluert ned en aluminiumoksyd-kolonne (70 g, Akt. I. Woelm) med kloroform for å gi 0,63 g rent produkt. Basen ble oppløst i etanol og surgjort med etanolisk HC1, fulgt av tilsetning av eter for å utfelle tittelforbindelsen som hydroklorid-hemihydratet, 0,65 g, smp. 152°C. ;EKSEMPEL 2 ;<a>) N-[(26,llba)-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[a] - ;~ I ;kinolizin- 2- yl]- N' - metyletylendiamin ;En blanding av 4-(3,4-dihydroisokinolinium)butan-2-on-klorid (4,17 g), N-metyletylendiamin (2,6 g) og etanol (15 cm3) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1,5 time. Opp-løsningen ble derefter avkjølt i is, og natriumborhydrid (lg) ble tilsatt. Efter omrøring natten over ble oppløsningsmidlet avdampet, residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket og inndampet. residuet ble oppløst i etanol og surgjort med etanolisk hydrogenklorid ;i ;for a utfelle tittelforbindelsen som det krystallinske trihydroklorid, 4,4 g, smp. 245-8°C. ;b) N- [ ( 2 j3, llbo ) - l, 3 , 4 , 6 , 7 ,1 lb-heksahydro-2H-benzo[ a] kinolizin-2- yl]- N'-meb ylmetansulfonamido) etyImetansulfonamid ;N-[ (2ft,llba)-l,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[a] kinolizin ;2-yl ]-N'-metyletylendiamin-trihydroklorid (1,84 g) ble gjort basisk med natriumhydroksyd og ekstrahert inn i CH^Cl,,■ Ekstrakten ble tørket og inndampet. Residuet oppnådd ovenfor ;ble oppløst i CH2C12 (20 cm<3>), og trietylamin (1,5 g) ble tilsatt,fulgt av dråpevis tilsetning av metansulfonylklorid (0,7 ml) til den omrørte blanding. Efter omrøring i ytterligere 15 minutter ble oppløsningen vasket med vandig natriumkarbonat, tørket og inndampet. Residuet ble krystallisert fra etanol (15 mi) for å gi tittelbasen (1,1 g). Basen ble suspendert i etanol (15 cm<3>) og surgjort med vandig bromhydrogensyre (60% vekt/volum) for å utfelle tittelforbindelsen som hydrobromidet, som ble oppsamlet og omkrystallisert fra vandig etanol (20% vann) for å gi 1,1 g, smp. 235-7°C. ;EKSEMPEL 3 ;a) N- (2- [ ( ( 23 , llba) -1, 3 , 4 , 6., 7 , llb-heksahydro-2H-benzo [ a] - kinolizin- 2- yl) aminojetylpropansulfonamid ;Propansulfonylklorid (1,57 g, 1,24 cm<3>) ble satt dråpevis ;til en kraftig omrørt blanding av N-[(2 0, llba )-1, 3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-benzo [ a ] kinolizin-2-yl] etylendiamin-trihydroklorid (3,55 g), kaliumkarbonat (6,9 g) , CH2CH2 (40 cm<3> og vann (20 cm<3>). Efter at tilsetningen var fullført, ble blandingen omrørt i en halv time, hvorefter den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet. Residuet ble oppløst i etanol (30 cm<3>) og surgjort med konsentrert, vandig bromhydrogensyre (60%) for å utfelle dihydrobromidet av tittelforbindelsen (2,3 g), smp. 190-92°C. ;b) N- ( ( 2 j3, 11b a) -1, 3 , 4 , 6 , 7 , 1 lb-heksahy dro-2 H-benzo [a] kinolizin-2 - y 1) - ( 2- ( 1- pro pansulf o n a m i do ) et y i ) met ansulf onamid ;Metansulfonylklorid (0,75 cm3) ble satt dråpevis til en omrørt, isavkjølt blanding av dihydrobromidet fra eksempel 5 (2,57 g), trietylamin (2,75 g) og CH,C12 (20 cm<3>). Oppløs-ningen ble derefter vasket med vandig natr iumkarbonatj-oppløs-ning, tørket og inndampet. Residuet ble krystallisert fra etanol (15 cm<3>) for å gi den rene tittelbase, 1,8 g J Basen ble suspendert i varm metanol (20 cm<3>), og maleinsyre! (0,51g) ble tilsatt. Ved langsom avkjøling utkrystalliserte majleat-saltet av tittelforbindelsen og ble oppsamlet ved filtrering og vasket med metanol og etanol for å gi 2,1 g, smp. 15;5-7°C. ;EKSEMPEL 4 ;i ;a) N-(2- [ ((2 e ,11b a )-1, 3 , 4,6,7,1lb-heksahydro-2H-benzo [ a] kinolizin- 2- yl) amino etyl) benzen sul f onamid ;l Benzensulfonylklorid (2,58 cm<3>) ble satt dråpevis til en omrørt, isavkjølt blanding av N-( ( 20 ,1 lba )-1, 3 . 4 . 6\. 1.11b) - heksahydro-2H-benzo|7a"]kinolizin-2-yl) etylendiamin-trihydroklorid (7,08 g), kaliumkarbonat (11,04 g), CH-C1-;(80 cm 3 ) og vann (40 cm 3 ) . Efter 0,5 time ble den oirganiske fase fraskilt, tørket og inndampet. Residuet ble ; oppløst i metanol (40 cm<3>) og surgjort med vandig bromhydrbgensyre (60% vekt/volum, spes.vekt 1,7) for å utfelle tittelforbindelsen som det krystallinske dihydrobromid (5,4 g). En prøve omkrystallisert fra vandig metanol ga smp. 245-7°C. ;I ;i i i ;b) N-(2- N' - ( ( 2 B, 1 lba) -1,3,4,6,7, 1 lb-heksahydro-2_H-benzo[ a ]-kinoli z ia-2- yl)metansulfonami do etyl) benzen- sulfona mid ;Metansulfonylklorid (0,687 g, 0,464 cm<3>) ble satt dråpevis til en omrørt, isavkjølt blanding av dihydrokloridproduktet fra eksempel 4a) (2,23 g), trietylamin (1,75 g) og CH^Cl- (20 cm 3) . Efter at tilsetningen var fullstendig, ble omrøring fortsatt i ytterligere 0,5 time, og oppløsningen ble derefter vasket med natriumkarbonat-oppløsning, tørket og indampet Krystallisering én gang fra etanol og to ganger fra toluen ga tittelforbindelsen (1,3 g), smp. 146-7°C. ;EKSEMPEL . 5 ;a) N-[(23,llba)-1,3,4,6,7,1lb-heksahydro-9,10-dimetoksy-2H-benzo[ a] kinolizin- 2- yl etylendiamin ;2-okso-9,10-dimetoksybenzokinolizin (7,8 g) i etanol (30 cm<3>) ble akkurat nøytralisert ved tilsetning av etanolisk HC1. Etylendiamin (10 cm<3>) ble derefter tilsatt, og oppløs-ningen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Oppløsningen ble derefter avkjølt i is, og natriumborhydr id (1,5 g) ble forsiktig tilsatt under omrøring. Blandingen ble derefter omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Oppløsningen ble inndampet, fortynnet med vann og ekstrahert inn i kloroform. Ekstrakten ble tørket og inndampet, og residuet ble oppløst i etanol (50 cm<3>) og surgjort med etanolisk HC1 for å utfelle en gummi som krystalliserte når gummien ble hurtig oppvarmet. Efter avkjøling i is ble tittelforbindelsen oppsamlet som det krystallinske trihydroklorid og vasket med etanol for å gi 7,3 g, smp. 259-62°C. ;I ;b) N-( (2 fl,11ba)-l,3,4,6,7,1lb-heksahydro-9,10-dimetoksy-2H-benzo Ca]kinolizin-2-yl)-N-(2 -met ans u 1 f onamidoety l!) - ;metansulf onam i d ;Trihydrokloricet fra eksempel 5a)(2,07 g) bl'e gjort basisk med natriumhydroksyd (lg) i vann (10 ml) og ekstrahert i CHCl^. Ekstrakten ble tørket og inndampet. Residuet oppnådd ovenfor ble oppløst i CH2C12 (20 cm 3 ) og tra1et<y>lam<m> (1,5 ;g). Oppløsningen ble avkjølt i is, og metansulfonylklorid (1,2 g, 0,81 cm<3>) ble tilsatt dråpevis under omrøring. Efter ;at tilsetningen var fullstendig, fikk blandingen stå i 15 minutter og ble derefter vasket med vandig natriumkarbonat, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved ■utgnidning to ganger med varm etanol for å gi tittelf orbindelsen i form av hemihydratet (2,1 g), smp. 185-7°C. ;i ;EKSEMPEI 6 ;a) N-|(2B , llba) -1,3,4,6,7, llb-heksahydro-2H-benzo [aj - kinolizin-2-yl)aminoetyl)metansulfonamid ;Metansulfonsyreanhydrid (11,3 g) ble satt porsjonsvis over 2-3 minutter til en kraftig omrørt, isavkjølt blanding av N-[(20,llba)-l,3,4,6,7,l lb-heksahy dro- 2 H-benzo:[ a] kinolizin-2-yl ] etylendiamin-trihydroklorid (17,7 g), kialiumkarbona<t >(27,6 g), CH2C12 (200 cm 3 ) og vann (100 cm 3). Efter omrøring i ytterligere 0,5 time ble blandingen fortynnet, med vann for å oppløse MeSO^K, den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med kloroform. De samilede organiske faser ble tørket og inndampet. Residuet ble oppløst i etanol:metanol (1:1, 300 cm ) og surgjort med vandig bromhydrogensyre (60% vekt/volum) for å utfelle tittelforbindelsen som dihydrobromidet ved isavkjøling, 13,2 g, smp., 238-45°C. ;i ;b) N-((23,Hba)-l,3,4,6,7, 1 lb-heksahy dro-2 H-benzo [ a]-kinol i zin-2-y 1) -_N- ( 2-metansul f onamidoety 1) - n- propan su 1 f onamid ;Dihydrobromid-produktet fra eksempel 6a) ble gjort basisk ved tilsetning av natr iumhy droksyd (0,4 g) i vann (10 cm<3>)' og ekstrahert inn i kloroform. Ekstrakten ble tørket og inndampet. Residuet ble oppløst i CH2C12 (15 cm<3>) og trietylamin (0,5 g). Oppløsningen ble omrørt og isavkjølt mens propansulfonylklorid (0,56 cm 3 ) ble tilsatt drå opevis over 1-2 mm. Efter omrøring i 0,5 time ved omgivelsestemperatur ble oppløs-ningen vasket med natriumkarbonat-oppløsning, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på aluminiumoksyd (Woelm Akt I, 80 g) med kloroform som eluer ingsmiddel, for å gi 0,58 g ren tittelbase. Basen ble oppløst i varm etanol (6 cm ) og surgjort med maleinsyre (0,165 g) for å utfelle tittelforbindelsen som maleatet ved avkjøling (0,43 g), smp. 174-6°C. ;EKSEMPEL 7_ ;N - ((26,llba)-l,3,4,6,7,1lb-heksahydro-2H-benzo[al kinolizin-2- yl)- N-( 2- metansulfonamidoety1) benzensulfonamid ;Dihydrobromid-produktet fra eksempel 6a) ble gjort basisk med natriumhydroksyd (0,4 g) i vann (10 cm<3>) og ekstrahert inn i kloroform. Ekstrakten ble tørket og inndampet. Residuet ble oppløst i CH2C12 (15 cm 3) og trietylamin (0,5 g) . Oppløsningen ble omrørt og isavkjølt mens benzensulfonylklorid ;(0,64 cm<3>) ble tilsatt dråpevis over 1-2 minutter. Efter omrøring i 0,5 time ved omgivelsestemperatur ble oppløsningen vasket med vandig natriumkarbonat, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på aluminiumoksyd (Woelm Akt I, 80g) under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel for å gi 1,18 g av tittelbasen. Basen ble oppløst i etanol (12 cm<3>) og surgjort med maleinsyre (0,311 g) for å utfelle tittelforbindelsen som maleatet, smp. 197-8°C. ;EKSE MPEL 8_ ;N- []26 , llba) -1,3,4,6,7 , llb-heksahydro-2H-benzo [a] kinolizin-2- yl- N-( 2- etansulfonamidoetyl) etansulfonamid ;Etansulfonylklorid (2,7 g) ble i løpet av ca. 5 minutter satt til er. omrørt, isavkjølt blanding av N-( ( 2/3 , 1 lba )-1, 3 , 4 , 6,7,llb-heksahydro-2H-benzo [ a ] kinolizin-2-yl)etylendiamin (10 mmol, fremstilt fra 3,54 g av trihydrokloridet), trietylamin (2,5 ml) og diklormetan (25 ml). Efter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, vasket med natriumkarbonat-oppløsning, tørket og inndampet. Residuet ble oppløst i etanol (30 ml) og surgjort med maleinsyre (1,28 g) for å utfelle tittelforbindelsen som maleatet (3 g). Omkrystallisering fra metanol ga 2,05 g, smp. 137-138°C. ;EKSEMPEL 9 ;N- [ ( 2 (3 , llba )-1, 3 , 4 , 6 , 7 , llb-heksahydro-2H-benzo [ a] kinolizin-2- yl - N-( 2- metansulfonamido) etyl- etansulfonamid ;Etansulfonylklorid (1,0 ml) ble satt dråpevis til en omrørt, isavkjølt blanding av N-(2-[((23,1lba)-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-benzo[a] kinolizin-2-yl)amino etyl)metansulfonamid (5 mmol, fremstilt fra 2,43 g av dihydrobromidet), trietylamin (1,25 g) og diklormetan (15 ml). Efter at tilsetningen var fullstendig, ble oppløsningen omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, vasket med natriumkarbonat-oppløsning, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på nøytralt aluminiumoksyd for å gi tittelbasen, 1,56 g. Basen ble oppløst i etanol (15 ml) og surgjort med maleinsyre (0,46 g) for å utfelle maleatet (1 g). Omkrystallisering fra vann (ca. 7 ml) ga 0,8 g, smp. 192-3°C. ;EKS_EMPEL JJ) ;N- [ ( 2 fl ,llbo 1-1,3,4,6,7,1lb-heksahydro-2H-benzo [ a ] kinolizin-2-yl -?■;- ( 2 -k i orme tan su 1 f onamidoety 1) k icrm etansul f onamid ;Kiormetansulfonylklorid (3,12 g) ble i løpet av ca. 5 minutter satt nil en omrørt, isavkjolt blanding av N-((28, llba)-l,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[a] kinolizin-2-yl)-etylendiamin (10 mmol, fremstilt fra 3,54 g av trihydrokloridet), trietylamin (2,5 g) og diklormetan (25 ml). Efter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur og derefter vasket med natriumkarbonat-oppløsning, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på nøytralt aluminiumoksyd under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel for å gi 1,8 g av tittelbasen. Basen ble oppløst i aceton og surgjort med maleinsyre (0,5 g, 5% overskudd) for å utfelle maleatet, 0,55 g, smp. 135-6°C. ;EKSEMPEL 11 ;N- [(23 ,11b a )-l,3,4,6,7,1lb-heksahydro-2H-benzo [ a ] kinolizin-2- yl - N-( 2- metansulfonamidoety1)- 4- fluorbenzensulfonamid ;4-fluorbenzensulfonylklorid (1,0 g) oppløst i diklormetan (50 cm<3>) ble i løpet av 5 minutter satt dråpevis til en omrørt, isavkjølt blanding av N-(2-[ ((20,llba)-1,3,4,6,7,llb-heksahydro 2H-benzo[a]kinolizin-2-yl)amino etyl)-metansulfonamid, dihydrobromid (2,0 g) og trietylamin (1,9 cm ) i diklormetan (50 cm<3>). Oppløsningen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur, vasket med vandig natriumkarbonat-oppløsning fulgt av saltvann. Den organiske fase ble tørket (MgSO^) og konsentrert i vakuum for å gi en brun sirup som ble kromatograf ert (nøytral hl^ O^, CHCl^). To hovedfraksjoner ble oppnådd, konsentrert i vakuum, og derefter ble begge omdannet til syre-maleatet ved å sette en oppløsning av basen i etanol til en oppløsning av maleinsyre (5% overskudd) i etanol. Utbytte 0,74 g, smp. 182-4°C og 0,60 g, smp. 183-5°C. ;EKSEMPEL 12 i ;N- [ ( 2ø , llba ) -1,3, 4 , 6,7, 1 lb-heksahydro-2H-benzo[ a] kinollizin-2_-y_l] -N- f 2- me tansulf onamid oety 1) toluen-4-sulfonamid i ;p-toiuensulfonylklorid (1,0 g) oppløst i diklormetan (50 cm<J>) ble satt dråpevis i lepet av 5 minutter til en omrørt, isavkjølt blanding av N-(2-[((20,llba)-1,3,4,6,7,llb-heksahydro 2H-benzo ta ] kinolizin-2-yl)amino etyl)metansulfonamid,; dihydrobromid (2,0 g) og trietylamin (1,9 cm<3>) i diklormetan (50 cm ) . Oppløsningen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur, vasket med vandig natriumkarbonat-oppløsning, fulgt av saltvann. Den organiske fase ble tørket (MgSO^) og konsentrert i vakuum for å gi en brun sirup som ble kromatografert (nøytral A1_0,, CHC1,), og de relevante fraksjoner ble blandet og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 'etanol og oppvarmet forsiktig, hvorved tittelproduktet krystalliserte. ;Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etanol og tørket i vakuum. Utbytte 0,70 g, smp. 150-4°C. ;EKSEMPEL 13 ;N-[(2ø,llba)-1,3,4,6,7,1lb-heksahydro-2H-benzo[a] kinolizin-2- yl]- N-( 2- metansulfonamidoety1)- 4- metoksybenzensulfonamid ;4-metoksybenzensulfonylklorid (1,1 g) oppløst' i diklormetan (50 cm 3 ) ble satt dråo pevis over 5 minutter til ' en omrørt, isavkjølt blanding av N-(2- [ ( ( 20 ,1 lb a )-1,3,4,6,7,1lb-heksa-hydro-2H-benzo [ a] kinolizin-2-y1)amino etyl)metarisulfonamid, dihydrobromid (2,0 g) og trietylamin (1,9 cm<3>) i ;diklormetan (50 cm<3>). Oppløsningen ble omrørt natten over ved<;>omgivelsestemperatur, vasket med vandig natriumkarbonat-oppløsning fulgt av saltvann. Den organiske fase ble tørket (MgSO^) og kon-• sentrert i vakuum for å gi en gul sirup som ble kromatograf ert (nøytral A^O^, CHC13), og de relevante fraksjoner ble kombi-nert og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i etanol og oppvarmet forsiktig, hvorved tittelbasen krystalliserte. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket i med etanol og tørket i vakuum. Utbytte 1,41 g, smp. 148-52°C.' ;EKSEMPEL 14 ;[ ( 2 (3,llba )-l,3,4,6,7,llb-hcksahydro-2H-benzo[a]kinolizin-2-yl] -MM 2-metansulf on am. i doety 1 ) -4-ni tro benzensul f onamid ;4-nitrobenzensulfonylklorid (1 g) ble satt porsjonsvis over 2-3 minutter til en omrørt, isavkjølt blanding av N-(2 [:(2fl,llba)-l,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[alkinolizin-2-yl)amino ] etyl)metansulfonamid (4 mmol, fremstilt fra 1,94 g av dihydrobiomidet), trietylamin (0,5 g) og diklormetan (15 ml). Efter at tilsetningen var fullstendig ble oppløsnin-gen omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, vasket med natriumkarbonat-oppløsning, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på nøytral aluminiumoksyd for å gi 0,7 g av tittelforbindelsen. Omkrystallisering fra etylacetat ga 0,4 g, smp. 177-178<*>C. Methanesulfonyl chloride (0.72 g, 0.49 cm<3>) was added over 3 minutes to a stirred mixture of the amine trihydrochloride from Example la) (1.06 g, 3 mmol), triethylamine (2.44 cm <J>, 17.5 mmol), and dichloromethane (25 cm<3>). After stirring for an additional 1 hour, TLC showed that the reaction was only partially complete. A further 0.25 cm"<*> of methanesulfonyl chloride was added, followed after a further 1 hour by the same amount again. The solution was then washed with sodium bicarbonate solution, the organic phase was separated, dried and evaporated. The residue was eluted down a alumina column (70 g, Akt. I. Woelm) with chloroform to give 0.63 g of pure product. The base was dissolved in ethanol and acidified with ethanolic HCl, followed by the addition of ether to precipitate the title compound as the hydrochloride hemihydrate, 0.65 g, mp 152° C. ;EXAMPLE 2 ;<a>) N-[(26,11ba)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a] - ; ~ I ;quinolizin-2-yl]- N' - methylethylenediamine ;A mixture of 4-(3,4-dihydroisoquinolinium)butan-2-one chloride (4.17 g), N-methylethylenediamine (2.6 g) and ethanol (15 cm3) were heated under reflux for 1.5 h. The solution was then cooled in ice, and sodium borohydride (lg) was added. After stirring overnight, the solvent was evaporated, the residue was diluted with water and extracted with chloroform. The extract was dried and evaporated. the residue was dissolved in ethanol and acidified with ethanolic hydrogen chloride ;i ;to precipitate the title compound as the crystalline trihydrochloride, 4.4 g, m.p. 245-8°C. ;b) N-[(2j3,11bo)-1,3,4,6,7,1lb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl]-N'-methylmethanesulfonamido)ethylmethanesulfonamide;N -[ (2ft,11ba)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizine;2-yl]-N'-methylethylenediamine trihydrochloride (1.84 g) was basified with sodium hydroxide and extracted into CH^Cl,,■ The extract was dried and evaporated. The residue obtained above was dissolved in CH 2 Cl 2 (20 cm<3>), and triethylamine (1.5 g) was added, followed by dropwise addition of methanesulfonyl chloride (0.7 ml) to the stirred mixture. After stirring for a further 15 minutes, the solution was washed with aqueous sodium carbonate, dried and evaporated. The residue was crystallized from ethanol (15 ml) to give the title base (1.1 g). The base was suspended in ethanol (15 cm<3>) and acidified with aqueous hydrobromic acid (60% w/v) to precipitate the title compound as the hydrobromide, which was collected and recrystallized from aqueous ethanol (20% water) to give 1.1 g, m.p. 235-7°C. ; EXAMPLE 3 ; a) N- (2- [ ( ( 23 , llba)-1, 3 , 4 , 6., 7 , llb-hexahydro-2H-benzo [ a] - quinolizin-2-yl) aminoethylpropanesulfonamide ; Propanesulfonyl chloride (1.57 g, 1.24 cm<3>) was added dropwise to a vigorously stirred mixture of N-[(20,11ba)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H- benzo [ a ] quinolizin-2-yl] ethylenediamine trihydrochloride (3.55 g), potassium carbonate (6.9 g), CH 2 CH 2 (40 cm<3> and water (20 cm<3>). After the addition was complete , the mixture was stirred for half an hour, after which the organic phase was separated, dried and evaporated. The residue was dissolved in ethanol (30 cm<3>) and acidified with concentrated aqueous hydrobromic acid (60%) to precipitate the dihydrobromide of the title compound ( 2.3 g), m.p. 190-92° C. ;b) N- ( ( 2 j3, 11b a) -1, 3 , 4 , 6 , 7 , 1 lb-hexahydro-2 H-benzo [a ] quinolyzin-2 - y 1) - ( 2-( 1- prop pansulf o n a m i do ) et y i ) methane sulfonamide; Methanesulfonyl chloride (0.75 cm3) was added dropwise to a stirred, ice-cooled mixture of the dihydrobromide from Example 5 (2 , 57 g), triethylamine (2.75 g) and CH,C 12 (20 cm<3>). The solution was then washed with aqueous sodium carbonate solution, dried and evaporated. The residue was crystallized from ethanol (15 cm<3>) to give the pure title base, 1.8 g J The base was suspended in hot methanol (20 cm<3>), and maleic acid! (0.51 g) was added. On slow cooling, the majleate salt of the title compound crystallized and was collected by filtration and washed with methanol and ethanol to give 2.1 g, m.p. 15.5-7°C. ;EXAMPLE 4 ;i ;a) N-(2- [((2 e ,11b a )-1, 3 , 4,6,7,1lb-hexahydro-2H-benzo [a] quinolizin-2-yl) amino ethyl) benzene sulfonamide;l Benzenesulfonyl chloride (2.58 cm<3>) was added dropwise to a stirred, ice-cooled mixture of N-( ( 20 .1 lba )-1, 3 . 4 . 6\. 1.11b) - hexahydro-2H-benzo|7a"]quinolizin-2-yl) ethylenediamine trihydrochloride (7.08 g), potassium carbonate (11.04 g), CH-C1-; (80 cm 3 ) and water (40 cm 3 ). After 0.5 hour, the inorganic phase was separated, dried and evaporated. The residue was dissolved in methanol (40 cm<3>) and acidified with aqueous hydrobromic acid (60% w/v, specific gravity 1.7) for to precipitate the title compound as the crystalline dihydrobromide (5.4 g). A sample recrystallized from aqueous methanol gave mp 245-7°C. ;I ;i i i ;b) N-(2- N' - ( ( 2 B, 1 lba) -1,3,4,6,7, 1 lb-hexahydro-2_H-benzo[a]-quinolizia-2-yl)methanesulfonamide ethyl)benzenesulfonamide; Methanesulfonyl chloride (0.687 g, 0.464 cm< 3>) was added dropwise to a stirred, ice-cooled mixture of dihydrochloride product tet from example 4a) (2.23 g), triethylamine (1.75 g) and CH^Cl- (20 cm 3 ). After the addition was complete, stirring was continued for another 0.5 h, and the solution was then washed with sodium carbonate solution, dried and evaporated. Crystallization once from ethanol and twice from toluene gave the title compound (1.3 g), m.p. 146-7°C. ;EXAMPLE . 5 ;a) N-[(23,11ba)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-dimethoxy-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl ethylenediamine;2-oxo- 9,10-Dimethoxybenzoquinolizine (7.8 g) in ethanol (30 cm<3>) was just neutralized by addition of ethanolic HCl. Ethylenediamine (10 cm<3>) was then added and the solution was refluxed for 2 hours. The solution was then cooled in ice and sodium borohydride (1.5 g) was carefully added with stirring. The mixture was then stirred at ambient temperature overnight. The solution was evaporated, diluted with water and extracted into chloroform. The extract was dried and evaporated, and the residue was dissolved in ethanol (50 cm<3>) and acidified with ethanolic HCl to precipitate a gum which crystallized when the gum was rapidly heated. After cooling in ice, the title compound was collected as the crystalline trihydrochloride and washed with ethanol to give 7.3 g, m.p. 259-62°C. ;I ;b) N-((2fl,11ba)-1,3,4,6,7,1lb-hexahydro-9,10-dimethoxy-2H-benzo Ca]quinolizin-2-yl)-N-( 2 -met ans u 1 f onamidoethyl l!) - ;methanesulf onam i d ;The trihydrochloride from example 5a) (2.07 g) was made basic with sodium hydroxide (1g) in water (10 ml) and extracted in CHCl^. The extract was dried and evaporated. The residue obtained above was dissolved in CH 2 Cl 2 (20 cm 3 ) and tra1et<y>lam<m> (1.5 ;g). The solution was cooled in ice, and methanesulfonyl chloride (1.2 g, 0.81 cm<3>) was added dropwise with stirring. After the addition was complete, the mixture was allowed to stand for 15 minutes and then washed with aqueous sodium carbonate, dried and evaporated. The residue was purified by trituration twice with hot ethanol to give the title compound as the hemihydrate (2.1 g), m.p. 185-7°C. ;i ;EXAMPLE 6 ;a) N-|(2B , 11ba)-1,3,4,6,7, 11b-hexahydro-2H-benzo [aj - quinolizin-2-yl)aminoethyl)methanesulfonamide ;Methanesulfonic anhydride (11 .3 g) was added in portions over 2-3 minutes to a vigorously stirred, ice-cooled mixture of N-[(20,11ba)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo: [a]quinolizin-2-yl]ethylenediamine trihydrochloride (17.7 g), potassium carbonate (27.6 g), CH 2 Cl 2 (200 cm 3 ) and water (100 cm 3 ). After stirring for an additional 0.5 hour, the mixture was diluted with water to dissolve the MeSO 4 K, the organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted with chloroform. The combined organic phases were dried and evaporated. The residue was dissolved in ethanol:methanol (1:1, 300 cm ) and acidified with aqueous hydrobromic acid (60% w/v) to precipitate the title compound as the dihydrobromide on ice-cooling, 13.2 g, mp 238-45°C. ;i ;b) N-((23,Hba)-1,3,4,6,7,1lb-hexahydro-2H-benzo [a]-quinol izin-2-y 1) -_N- (2-methanesulfonamidoety 1)-n-propane su 1f onamide; The dihydrobromide product from Example 6a) was made basic by adding sodium hydroxide (0.4 g) in water (10 cm<3>)' and extracted into chloroform. The extract was dried and evaporated. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (15 cm<3>) and triethylamine (0.5 g). The solution was stirred and ice-cooled while propanesulfonyl chloride (0.56 cm 3 ) was added dropwise over 1-2 mm. After stirring for 0.5 hour at ambient temperature, the solution was washed with sodium carbonate solution, dried and evaporated. The residue was chromatographed on alumina (Woelm Akt I, 80 g) with chloroform as eluent to give 0.58 g of pure title base. The base was dissolved in hot ethanol (6 cm 2 ) and acidified with maleic acid (0.165 g) to precipitate the title compound as the maleate on cooling (0.43 g), m.p. 174-6°C. ;EXAMPLE 7_ ;N - ((26,11ba)-1,3,4,6,7,1lb-hexahydro-2H-benzo[alquinolizin-2-yl)- N-(2-methanesulfonamidoethyl)benzenesulfonamide ;Dihydrobromide- the product from Example 6a) was basified with sodium hydroxide (0.4 g) in water (10 cm<3>) and extracted into chloroform. The extract was dried and evaporated. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (15 cm 3 ) and triethylamine (0.5 g). The solution was stirred and ice-cooled while benzenesulfonyl chloride (0.64 cm<3>) was added dropwise over 1-2 minutes. After stirring for 0.5 hour at ambient temperature, the solution was washed with aqueous sodium carbonate, dried and evaporated. The residue was chromatographed on alumina (Woelm Akt I, 80g) using chloroform as eluent to give 1.18g of the title base. The base was dissolved in ethanol (12 cm<3>) and acidified with maleic acid (0.311 g) to precipitate the title compound as the maleate, m.p. 197-8°C. ;EKSE MPEL 8_ ;N- []26 , llba)-1,3,4,6,7 , llb-hexahydro-2H-benzo [a] quinolizin-2- yl- N-( 2- ethanesulfonamidoethyl) ethanesulfonamide ;Ethanesulfonyl chloride (2.7 g) was in the course of approx. 5 minutes set to is. stirred, ice-cooled mixture of N-( ( 2/3 , 1 lba )-1, 3 , 4 , 6,7, 11b -hexahydro-2H-benzo [ a ] quinolizin-2-yl) ethylenediamine (10 mmol, prepared from 3.54 g of the trihydrochloride), triethylamine (2.5 ml) and dichloromethane (25 ml). After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour, washed with sodium carbonate solution, dried and evaporated. The residue was dissolved in ethanol (30 mL) and acidified with maleic acid (1.28 g) to precipitate the title compound as the maleate (3 g). Recrystallization from methanol gave 2.05 g, m.p. 137-138°C. EXAMPLE 9 N-[(2(3,11ba)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl-N-(2-methanesulfonamido)ethyl- ethanesulfonamide; Ethanesulfonyl chloride (1.0 mL) was added dropwise to a stirred, ice-cooled mixture of N-(2-[((23.1lba)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[ a]quinolizin-2-yl)amino ethyl)methanesulfonamide (5 mmol, prepared from 2.43 g of the dihydrobromide), triethylamine (1.25 g) and dichloromethane (15 mL). After the addition was complete, the solution was stirred at ambient temperature for 1 hour, washed with sodium carbonate solution, dried and evaporated. The residue was chromatographed on neutral alumina to give the title base, 1.56 g. The base was dissolved in ethanol (15 ml) and acidified with maleic acid (0.46 g). to precipitate the maleate (1 g). Recrystallization from water (ca. 7 ml) gave 0.8 g, mp 192-3°C. ;EKS_EMPEL JJ) ;N- [ ( 2 fl ,llbo 1-1.3 ,4,6,7,1lb-hexahydro-2H-benzo [ a ] quinolizin-2-yl -?■;- ( 2 -k i orme tan su 1 f onamidoety 1) k icrm ethanesul f onamide ;Kiormethanesu lfonyl chloride (3.12 g) was in the course of approx. 5 minutes was added to a stirred, ice-cooled mixture of N-((28,11ba)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl)-ethylenediamine (10 mmol , prepared from 3.54 g of the trihydrochloride), triethylamine (2.5 g) and dichloromethane (25 ml). After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for 1 hour at ambient temperature and then washed with sodium carbonate solution, dried and evaporated. The residue was chromatographed on neutral alumina using chloroform as eluent to give 1.8 g of the title base. The base was dissolved in acetone and acidified with maleic acid (0.5 g, 5% excess) to precipitate the maleate, 0.55 g, m.p. 135-6°C. ;EXAMPLE 11 ;N-[(23 ,11b a )-1,3,4,6,7,1lb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl-N-(2-methanesulfonamidoethyl)-4- fluorobenzenesulfonamide; 4-fluorobenzenesulfonyl chloride (1.0 g) dissolved in dichloromethane (50 cm<3>) was added dropwise over the course of 5 minutes to a stirred, ice-cooled mixture of N-(2-[ ((20,11ba)-1 ,3,4,6,7,llb-hexahydro 2H-benzo[a]quinolizin-2-yl)amino ethyl)-methanesulfonamide, dihydrobromide (2.0 g) and triethylamine (1.9 cm ) in dichloromethane (50 cm <3>). The solution was stirred overnight at ambient temperature, washed with aqueous sodium carbonate solution followed by brine. The organic phase was dried (MgSO₂) and concentrated in vacuo to give a brown syrup which was chromatographed (neutral H₂O₂, CHCl₂). Two major fractions were obtained, concentrated in vacuo, and then both were converted to the acid maleate by adding a solution of the base in ethanol to a solution of maleic acid (5% excess) in ethanol. Yield 0.74 g, m.p. 182-4°C and 0.60 g, m.p. 183-5°C. ;EXAMPLE 12 i ;N-[(2ø,llba)-1,3,4,6,7,1lb-hexahydro-2H-benzo[a]quinollizin-2_-yl_l]-N-f 2-methanesulfonamide oety 1) toluene-4-sulfonamide in ;p-toluenesulfonyl chloride (1.0 g) dissolved in dichloromethane (50 cm<J>) was added dropwise over 5 minutes to a stirred, ice-cooled mixture of N-(2-[ ((20,11ba)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro 2H-benzo ta]quinolizin-2-yl)amino ethyl)methanesulfonamide,; dihydrobromide (2.0 g) and triethylamine (1.9 cm<3>) in dichloromethane (50 cm ). The solution was stirred overnight at ambient temperature, washed with aqueous sodium carbonate solution, followed by brine. The organic phase was dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give a brown syrup which was chromatographed (neutral Al 0 , CHCl 2 ), and the relevant fractions were combined and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethanol and gently heated, whereupon the title product crystallized. The product was collected by filtration, washed with ethanol and dried in vacuo. Yield 0.70 g, m.p. 150-4°C. EXAMPLE 13 N-[(2ø,11ba)-1,3,4,6,7,1lb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl]-N-(2-methanesulfonamidoethyl)-4- Methoxybenzenesulfonamide; 4-methoxybenzenesulfonyl chloride (1.1 g) dissolved in dichloromethane (50 cm 3 ) was added dropwise over 5 minutes to a stirred, ice-cooled mixture of N-(2- [ ( (20.1 lb a )- 1,3,4,6,7,1lb-hexa-hydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-y1)amino ethyl)metarisulfonamide, dihydrobromide (2.0 g) and triethylamine (1.9 cm<3> ) in dichloromethane (50 cm<3>). The solution was stirred overnight at <;>ambient temperature, washed with aqueous sodium carbonate solution followed by brine. The organic phase was dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give a yellow syrup which was chromatographed (neutral A 2 O 3 , CHCl 3 ), and the relevant fractions were combined and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethanol and gently heated, whereby the title base crystallized. The product was collected by filtration, washed in with ethanol and dried in vacuo. Yield 1.41 g, m.p. 148-52°C.' EXAMPLE 14 [(2(3,11ba)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl]-MM 2-methanesulfon am. in doety 1 ) -4-nitrobenzenesulfonamide; 4-nitrobenzenesulfonyl chloride (1 g) was added portionwise over 2-3 minutes to a stirred, ice-cooled mixture of N-(2 [:(2fl,llba)-l,3,4, 6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[alquinolizin-2-yl)amino]ethyl)methanesulfonamide (4 mmol, prepared from 1.94 g of the dihydrobiomid), triethylamine (0.5 g) and dichloromethane (15 mL) . After the addition was complete, the solution was stirred at ambient temperature for 1 hour, washed with sodium carbonate solution, dried and evaporated. The residue was chromatographed on neutral alumina to give 0.7 g of the title compound. Recrystallization from ethyl acetate gave 0.4 g, m.p. 177-178<*>C.

EKSEMPEL 15 EXAMPLE 15

a) N-[28 , llba)-l,3,4,6,7,1lb-heksahydro-2H-benzo[a]kinolizin-2- yl] propan- 1, 3- diamin a) N-[28,11ba)-1,3,4,6,7,1lb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl]propan-1,3-diamine

En blanding av 3,4-dihydro-2-(3-oksobutyl)isokinolinium-klorid (38,4 g) og 1,3-propandiamin (67 cm<3>) ble tilbakeløps-behandlet i 1,5 time i etanol (100 cm ). Reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt i is, og natriumborhydrid (8 g) ble tilsatt porsjonsvis under omrøring. Omrøring ble fortsatt natten over ved romtemperatur, og derefter ble blandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble forsiktig hydrolysert med vann og derefter ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske faser ble vasket (saltvann), tørket (Na^SO^), og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i etanol og surgjort med etanolisk hydrogenklorid for å utfelle trihydrokloridet (44,5g) A mixture of 3,4-dihydro-2-(3-oxobutyl)isoquinolinium chloride (38.4 g) and 1,3-propanediamine (67 cm<3>) was refluxed for 1.5 hours in ethanol ( 100 cm ). The reaction mixture was then cooled in ice, and sodium borohydride (8 g) was added portionwise with stirring. Stirring was continued overnight at room temperature, and then the mixture was concentrated in vacuo. The residue was carefully hydrolyzed with water and then extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed (salt water), dried (Na^SO^), and evaporated to dryness. The residue was dissolved in ethanol and acidified with ethanolic hydrogen chloride to precipitate the trihydrochloride (44.5g)

Saltet ble omdannet til den frie base og anvendt ved fremstilling av N-(3- [((2/3 ,llba )-1, 3 , 4 , 6, 7 , llb-heksahydro-2H-benzota]-kinolizin-2-yl)amino propyl)metansulfonamid. The salt was converted to the free base and used in the preparation of N-(3- [((2/3 ,llba )-1, 3 , 4 , 6, 7 , llb-hexahydro-2H-benzota]-quinolizine-2- yl)aminopropyl)methanesulfonamide.

I IN

b) N-(3-[((26,llba1-1,3,4,6,7,1lb-heksahydro-2H-benzo [a]-kinolizin 2-y1)amino propylImetansulfonamid b) N-(3-[((26,11ba1-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo [a]-quinolizine 2-y1)amino propylimethanesulfonamide

En ooplosning av metansulf onsyreanhydr id (9,0 g )• ' i diklormetan (100 cm 3 ) ble satt dråo pevis over 2-3 minuttIe<r> til en hurtig omrørt, isavkjølt blanding av N- [ ( 2/3 , 1 lba 1-1,3,4,6,7, 1lb-heksahydro-2H-benzo [ a] kinolizin-2-yl ] propan-1,3-diamin (10,5 g), kaliumkarbonat (16,5 g) diklormetan (100 cm3) og vann (100 cm3). Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 0,5 time, og derefter ble den organiske fase fraskilt, vasket (saltvann), tørket (Na2S04>, og konsentrert, i vakuum for å gi en viskøs, mørkebrun sirup (13,6 g). I A solution of methanesulfonic anhydride (9.0 g) in dichloromethane (100 cm 3 ) was added dropwise over 2-3 minutes to a rapidly stirred, ice-cooled mixture of N- [ ( 2/3 , 1 lba 1-1,3,4,6,7,1lb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl]propan-1,3-diamine (10.5 g), potassium carbonate (16.5 g) dichloromethane (100 cm 3 ) and water (100 cm 3 ). The reaction mixture was stirred for an additional 0.5 h, and then the organic phase was separated, washed (brine), dried (Na 2 SO 4 >, and concentrated in vacuo to give a viscous , dark brown syrup (13.6 g). I

Residuet ble oppløst i etanol (125 cm ), og en1 oppløsning av oksalsyre-dihydrat (10,6 g) i etanol (75 cm ) ble tilsatt. Oppløsningen fikk krystallisere natten over, og derefter ble det hvite krystallinske salt oppsamlet ved filtrering, vasket godt med metanol og tørket i vakuum for å gi 'dioksalatet (16,6 g) som kunne omkrystalliseres fra metanol/vann (1:1). The residue was dissolved in ethanol (125 cm 2 ), and a solution of oxalic acid dihydrate (10.6 g) in ethanol (75 cm 2 ) was added. The solution was allowed to crystallize overnight and then the white crystalline salt was collected by filtration, washed well with methanol and dried in vacuo to give the dioxalate (16.6 g) which could be recrystallized from methanol/water (1:1).

Saltet ble omdannet til den frie base og .anvendt ved fremstilling av N-[(26,llba)1,3,4,6,7,llb-heksahydrb-2H-benzo-[a]kinolizin-2-yl]-N-(3-metansulfonamidopropyl)metansulfonamid. The salt was converted to the free base and used in the preparation of N-[(26,11ba)1,3,4,6,7,11b-hexahydrb-2H-benzo-[a]quinolizin-2-yl]-N -(3-methanesulfonamidopropyl)methanesulfonamide.

I IN

c) N-((20 ,llba )-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo [ a] -kinolizin-2- yl)( 3- metansulfonamido- n- propy1) metansulfonamid i c) N-((20,11ba)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]-quinolizin-2-yl)(3-methanesulfonamidon-n-propyl)methanesulfonamide i

i in

I IN

En oppløsning av metansulfonylklorid (0,71 g) i diklormetan (20 cm<3>) ble satt dråpevis til en isavkjølt, omrørt blanding av produktet fra eksempel 15b) (2,0 g) og trietylamin (0,9 cm<3>, 0,65 g) i diklormetan (20 cm<3>). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og derefter vasket med vandig natriumkarbonat-oppløsning. Den organiske fase ble tørket (MgSO^) og konsentrert i vakuum for å gi en lysebrun sirup. Denne ble oppløst i isopropanol og surgjort med etanolisk hydrogenklorid for å gi det rene produkt-hydroklorid som et hvitt, fast stoff. Materialet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med litt kald IPA og tørket i vakuum ved ca. A solution of methanesulfonyl chloride (0.71 g) in dichloromethane (20 cm<3>) was added dropwise to an ice-cooled, stirred mixture of the product from Example 15b) (2.0 g) and triethylamine (0.9 cm<3> , 0.65 g) in dichloromethane (20 cm<3>). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and then washed with aqueous sodium carbonate solution. The organic phase was dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give a light brown syrup. This was dissolved in isopropanol and acidified with ethanolic hydrogen chloride to give the pure product hydrochloride as a white solid. The material was collected by filtration, washed with a little cold IPA and dried in vacuum at approx.

30 C. Utbytte 0,74 g. 30 C. Yield 0.74 g.

i in

EKSEMPEL 17 EXAMPLE 17

N-[(2P,llba)-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[a]-kinolåzin-2-yl]-_-[2-(N'-metylmetansulfonamido)-etyl 1 metansul f onamid N-[(2P,11ba)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]-quinolazin-2-yl]-_-[2-(N'-methylmethanesulfonamido)-ethyl 1 methanesulfonamide

En oppløsning av N-(2-kloretyl)-N-metylmetansulfonamid (5,15 g) A solution of N-(2-chloroethyl)-N-methylmethanesulfonamide (5.15 g)

i diklormetan (20 cm<3>) settes dråpevis til en kraftig omrørt blanding av N-[(2P,llba)-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[a]-kinolizin-2-yl]metansulfonamid-hydroklorid (4,75 g), natriumhydroksyd (5 g), tetrabutylammoniumbisulfat (0,5 g), vann (100 cm<3>) og diklormetan (100 cm<3>) i 10 minutter. Blandingen omrøres i ytterligere en halv time, og den organiske fase fraskilles derefter, vaskes med vann, tørres og inndampes. Residuet suspenderes i etanol (50 ml) og surgjøres med bromhydrogensyre for å utfelle hydrobromidet, smp. 235-237°C. in dichloromethane (20 cm<3>) is added dropwise to a vigorously stirred mixture of N-[(2P,11ba)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]-quinolizine-2 -yl]methanesulfonamide hydrochloride (4.75 g), sodium hydroxide (5 g), tetrabutylammonium bisulfate (0.5 g), water (100 cm<3>) and dichloromethane (100 cm<3>) for 10 minutes. The mixture is stirred for a further half an hour, and the organic phase is then separated, washed with water, dried and evaporated. The residue is suspended in ethanol (50 ml) and acidified with hydrobromic acid to precipitate the hydrobromide, m.p. 235-237°C.

EKSEMPEL 18 EXAMPLE 18

N-[(2P,llba)-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-benzo[a]kinolizin-2-vl]- N-( 2- metansulfonamidoetyl) metansulfonamid N-[(2P,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-vl]- N-(2- methanesulfonamidoethyl)methanesulfonamide

En oppløsning av N-(2-brometyl)-N-metansulfonamid (3,03 g) i dimetylformamid (7,5 cm<3>) settes dråpevis til en omrørt, isavkjølt blanding av N-[(2e,llba)-1,3,4,6,7,1lb-heksahydro-2H-benzo[a]kinolizin-2-yl]metansulfonamid (4,2 g), natriumhydrid (0,72 g, 50 % dispersjon i mineralolje) og dimetylformamid (20 cm<3>). Blandingen omrøres derefter ved romtemperatur i 3 timer, fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes. Residuet kromatograferes på en silika-gelkolonne under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen. Basen behandles med maleinsyre i etanol for å utfelle det sure maleat, smp. 187-189°C. A solution of N-(2-bromomethyl)-N-methanesulfonamide (3.03 g) in dimethylformamide (7.5 cm<3>) is added dropwise to a stirred, ice-cooled mixture of N-[(2e,llba)-1 ,3,4,6,7,1lb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl]methanesulfonamide (4.2 g), sodium hydride (0.72 g, 50% dispersion in mineral oil) and dimethylformamide (20 cm<3>). The mixture is then stirred at room temperature for 3 hours, diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, dried and evaporated. The residue is chromatographed on a silica gel column using chloroform as eluent to give the title compound. The base is treated with maleic acid in ethanol to precipitate the acidic maleate, m.p. 187-189°C.

Claims

1. Analogy method for the preparation of a therapeutic

active benzoquinolizine of the general formula

or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof wherein R represents hydrogen or C1-C4 alkyl, R<1> and R<2>, which may be the same or different, each represents hydrogen, C3-C4 alkyl, or 3 4 C^ -C₁₄ alkoxy, R and R , which may be the same or

different, each means C1-C4 alkyl, halo(C1-C4)alkyl or phenyl optionally substituted with C1-C4 alkyl, j C1-C4 alkoxy, halogen or nitro, and A means a lower alkylene group with 2 or 3 carbon atoms in the chain between the two N atoms. characterized in that (a) a reactive derivative of a sulphonic acid with the formula

[wherein R<5> is C^-C^ alkyl, halogen (C-^-C^) alkyl or phenyl which is optionally substituted as indicated above] is reacted with a benzoquinolizine of the general formula (III) (where R, R <1>, R<2> and A are as indicated above) or with a benzoquinolizine of the general formula (IX)

(where A, R, R<1>, R<2> and R<4> are as indicated above) or with a benzoquinolizine of the general formula (X)

(wherein A, R<1>, R<2> and R<3> are as above), or (b) a benzoquinolizine of the general formula (XI)

(where R<1>, R<2> and R<3> are as indicated above) is reacted with a compound of the formula

(where A and R<4> are as indicated above, and X is halogen), and optionally a free base of formula (I) is converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof.

I I 2. Process according to claim 1 for the production of N-[(2ø,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-y1]-N-(2 -methanesulfonamidoethyl)methanesulfonamide, characterized in that corresponding starting materials are used.

in

/ i