JPH04257581A - ピペリジノメチルピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、次の式（１）で表され
る化合物に関し、更に詳しくは、消化性潰瘍治療に有用
なヒスタミンＨ２　受容体拮抗作用に基づく胃酸分泌抑
制作用と胃粘膜保護作用を併有する式（１）で表される
化合物及びその医薬的に許容される酸付加塩並びにその
製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ヒスタミンＨ２　受容体拮抗作用に基づ
く胃酸分泌抑制作用を有する医薬品として、シメチジン
，ラニチジン，ファモチジン等が市販され、消化性潰瘍
の治療に用いられている。しかし、これら医薬品は潰瘍
治癒後、服薬中止により潰瘍が高率に再発することが臨
床上大きな問題になっており、細胞保護作用を有する抗
潰瘍薬との併用が試みられている。

【０００３】従って、胃酸分泌抑制作用と胃粘膜保護作
用を有するヒスタミンＨ２　受容体拮抗剤は抗潰瘍薬と
して期待できるが、現在までのところ実用化された例は
報告されていない。なお、本発明化合物と類似の構造を
有する化合物として、特開昭６３−２２５３７１　号の
記載があるが、本発明の化合物のように硫黄原子とフラ
ン環が直結したものではなく、構造的に異なるものであ
る。さらに、その類似化合物は胃粘膜保護作用を実質的
に有しておらず、本発明化合物に比べて薬理活性におい
ても異なるものである。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明によって得られ
る化合物は、ヒスタミンＨ２　受容体拮抗に基づく胃酸
分泌抑制作用のみならず、胃粘膜保護作用を併有し、抗
潰瘍薬として優れた効果を示すことが期待できる。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、式（１）で表される新規化合物が優れた
胃酸分泌抑制効果を有するヒスタミンＨ２　受容体拮抗
剤であると同時に、胃粘膜保護作用を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。

【０００６】以下、本発明について詳説する。本発明化
合物は式（１） で表される化合物、その水和物およびその酸付加塩であ
る。

【０００７】本発明によれば、一般式（１）で表される
化合物は以下に示す種々の経路により製造することがで
きる。

【０００８】（１）　式（１）で表される化合物は、式
（２） で表される化合物に式（３） で表される化合物を反応させることにより製造すること
ができる。

【０００９】反応は、縮合剤の存在下に行うことが必要
である。縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等を使用す
ることができる。反応溶媒としては、有機溶媒、例えば
塩化メチレン，クロロホルム，ベンゼン，トルエン，テ
トラヒドロフラン，ジメチルホルムアミド等を使用する
ことが好ましい。また、反応温度としては０℃〜溶媒還
流温度が好ましい。

【００１０】（２）　式（１）で表される化合物は、式
（４） （式中、Ｘはハロゲン原子を表し、特に塩素または臭素
であることが好ましい）で表される化合物に式（５）で
表される化合物を反応されることにより製造することが
できる。

【００１１】反応溶媒としては、有機溶媒、例えば、テ
トラヒドロフラン，ジオキサン，ジメチルホルムアミド
，ジメチルスルホキシド等の中で、反応温度としては、
０℃〜溶媒還流温度で、無機塩基、例えば水素化ナトリ
ウム，水素化カリウム等の存在下で反応させることが好
ましい。

【００１２】（３）　式（３） で表される化合物は、式（６） （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表す）で表される
化合物を加水分解することにより製造することができる
。

【００１３】反応は、水又はアルコール中、無機塩基、
例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の存在下で
行うことが好ましい。

【００１４】（４）　式（６） （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表す）で表される
化合物は、式（７） （式中、Ｒは前記と同じ）で表される化合物を酸化する
ことにより製造することができる。

【００１５】典型的には、式（７）で表される化合物に
当量の温和な酸化剤、例えばｍ−クロロ過安息香酸，メ
タ過よう素ナトリウム等をそれぞれ適当な溶媒、例えば
塩化メチレン，アルコール等の中で作用させることによ
り製造することができる。

【００１６】また、式（７）の化合物は、Ｒ．Ａ．Ｓｉ
ｌｖｅｒｍａｎ　ｅｔ．ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．３３，１８６９（１９６８））の方法により、製造す
ることができる。

【００１７】（５）　式（５） で表される化合物は、式（８） で表される化合物に、式（３） で表される化合物を反応させることにより製造すること
ができる。

【００１８】反応は、縮合剤の存在下に行うことが必要
である。縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等を使用す
ることができる。反応溶媒としては、有機溶媒、例えば
塩化メチレン，クロロホルム，ベンゼン，トルエン，テ
トラヒドロフラン，ジメチルホルムアミド等を使用する
ことが好ましい。また、反応温度としては０℃〜溶媒還
流温度が好ましい。

【００１９】また、式（１）で表される化合物の酸付加
塩としては、例えば塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸等
の無機酸との塩、酢酸，プロピオン酸，クエン酸，乳酸
，マレイン酸，フマル酸，コハク酸，酒石酸，メタンス
ルホン酸，ヒベンズ酸等の有機酸との塩が挙げられる。 更にこれらの塩は通常の方法により容易に製造すること
ができる。

【００２０】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらの例によって限定されるもの
ではない。

【００２１】実施例１ Ｎ−（４−（４−（ピペリジノメチル）ピリジル−２−
オキシ）−ｃｉｓ−２−ブテニル）−２−（２−フリル
スルフィニル）アセトアミド

【００２２】４−（４−（ピペリジノメチル）ピリジル
−２−オキシ）−ｃｉｓ−２−ブテンアミン１３．０ｇ
及び２−（２−フリルスルフィニル）酢酸（６６．１％
含有）１３．１ｇを塩化メチレン　１００ｍｌに加え、
この反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）９．５３ｇを
加えて、室温で５時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノール＝１０：１溶出）で精製し、褐色油状物
としてＮ−（４−（４−（ピペリジノメチル）ピリジル
−２−オキシ）−ｃｉｓ−２−ブテニル）−２−（２−
フリルスルフィニル）アセトアミド１２．５ｇ（収率６
０．２％）を得た。

【００２３】 　　ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３　）　　１．５０（６Ｈ，
ｍ），２．３６（４Ｈ，ｍ），　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　３．４０（２Ｈ，
Ｓ），３．９０〜４．１０（４Ｈ，ｍ），　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．８
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５．４６〜５．９
０（２Ｈ，ｍ），　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ，４Ｈｚ），　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　６．７２（１Ｈ，Ｓ），　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．００（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，４Ｈｚ），　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．３０（
１Ｈ，ｂｒｏａｄ　），　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１Ｈｚ），　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）

【００２４】 Ｍａｓｓ：　４１７（Ｍ＋　） 元素分析値：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３　Ｏ４　Ｓとして

【００
２５】実施例２ ２−（２−フリルスルフィニル）酢酸エチル

【００２６
】（ｉ）　２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロフラ
ン５０．０ｇ及びチオグリコール酸エチル４６．２ｇを
アセトニトリル　２００ｍｌに溶解し、マレイン酸　０
．２ｇを加え、９時間撹拌下加熱還流した。溶媒を留去
し、残渣に氷水を加え、炭酸水素ナトリウムを加えて中
和した。エチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン
：酢酸エチル＝２０：１にて溶出）で精製し、黄色油状
物として２−（２−フリルチオ）酢酸エチル４２．４ｇ
（収率５９．３％）を得た。

【００２７】 　　ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３　）　　１．２４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　３．４６（２Ｈ，Ｓ），　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．３７
（４Ｈ，ｍ），　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈ
ｚ，３Ｈｚ），　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈ
ｚ，２Ｈｚ）

【００２８】（ｉｉ）　２−（２−フリル
チオ）酢酸エチル４２．４ｇをメタノール　８００ｍｌ
に溶解し、氷水浴中撹拌下、メタ過よう素酸ナトリウム
５１．２ｇを水　４００ｍｌに溶解した水溶液を滴下し
、さらに２時間室温で撹拌した。一晩室温で放置し、反
応液に水　８００ｍｌを加えて、塩化メチレンで抽出し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン：メタノール＝２０：１にて溶出）で精製し、褐色
油状物として２−（２−フリルスルフィニル）酢酸エチ
ル３２．４ｇ（７０．３％）を得た。

【００２９】実施例３ ２−（２−フリルスルフィニル）酢酸

【００３０】２−（２−フリルスルフィニル）酢酸エチ
ル３２．４ｇをエタノール　１５０ｍｌに溶解し、氷水
浴中撹拌下、８６％水酸化カリウム１２．５ｇを水７５
ｍｌに溶解した水溶液を滴下し、さらに１時間室温で撹
拌した。反応液に２Ｎ−塩酸水溶液を加えてｐＨ５にし
、水及びエタノールを留去して乾燥し、褐色結晶として
２−（２−フリルスルフィニル）酢酸（６６．１％含有
）３８．０ｇを得た。

【００３１】

【発明の効果】本発明化合物（実施例１）の薬理作用を
、特開昭　６３−２２５３７１号に記載の代表的化合物
（化合物Ａ）のそれと比較して試験した。

【００３２】化合物Ａ：Ｎ−（４−（４−（ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ）−ｃｉｓ−２−ブテニ
ル）−２−（フルフリルスルフィニル）アセトアミド

【００３３】実験１　　胃酸分泌抑制作用体重　１５０
〜３００　ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを２４時間絶
食後、ウレタン１．２５ｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）麻酔下で
、急性胃瘻管（ａｃｕｔｅ　ｆｉｓｔｕｌａ　）法を用
い、ヒスタミン刺激胃酸分泌に対する被検化合物の効力
を比較検討した。被検化合物は、第２回目の胃液採取後
に十二指腸内に投与した。結果を表１に示す。

【００３４】

【表１】

【００３５】実験２　　ヒスタミンＨ２　受容体作動薬
に対する拮抗作用 体重　５００ｇ前後のＨａｒｔｌｅｙ　系雄性モルモッ
トの心臓を摘出し、心房標本の運動を等尺性にポリグラ
フに記録し、ヒスタミンの溶性変時作用に対する被検化
合物の効力を比較検討した。結果を表２に示す。なお、
ｐＡ２　はアゴニストの濃度作用曲線を２倍高濃度へ平
行移動させるのに必要な拮抗薬の濃度のネガティブ・ロ
ガリズム（ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｌｏｇａｒｉｔｈｍ）で
ある。

【００３６】

【表２】

【００３７】実験３　　胃粘膜保護作用体重　２００ｇ
前後のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを２４時間絶食，絶水
後、被検化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。１
〜５時間後に　０．６Ｎ塩酸（　１．０ｍｌ／ｒａｔ）
を経口投与して更に１時間後ラットをエーテル麻酔下で
放血致死した。胃を摘出して、塩酸胃病変に対する被検
化合物の効果を比較検討した。結果を表３に示す。

【００３８】

【表３】

【００３９】以上の成績から明らかなように、本発明化
合物は優れた胃酸分泌抑制作用及び胃粘膜保護作用を併
有するヒスタミンＨ２　受容体拮抗剤であり、消化性潰
瘍の治療に有用である。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（１） で表される化合物、水和物又はその酸付加塩。
2. 【請求項２】　　式（２） で表される化合物に式（３） で表される化合物を反応させることを特徴とする式（１
   ） で表される化合物、水和物又はその酸付加塩の製造方法
   。
3. 【請求項３】　　式（４） （式中、Ｘはハロゲン原子を表す）で表される化合物に
   式（５） で表される化合物を反応させることを特徴とする、式（
   １） で表される化合物、水和物又はその酸付加塩の製造方法
   。
4. 【請求項４】　　式（６） （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表す）で表される
   化合物を加水分解することを特徴とする、式（３）で表
   される化合物の製造方法。
5. 【請求項５】　　式（７） （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表す）で表される
   化合物を酸化することを特徴とする、式（６）（式中、
   Ｒは前記と同じ）で表される化合物の製造方法。
6. 【請求項６】　　式（８） で表される化合物に式（３） で表される化合物を反応させることを特徴とする、式（
   ５） で表される化合物の製造方法。
7. 【請求項７】　　式（１） で表される化合物、水和物又はその酸付加塩を含有する
   ことを特徴とする抗潰瘍剤。