JPH04257581A - ピペリジノメチルピリジン誘導体 - Google Patents
ピペリジノメチルピリジン誘導体Info
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Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、次の式(1)で表され
る化合物に関し、更に詳しくは、消化性潰瘍治療に有用
なヒスタミンH2 受容体拮抗作用に基づく胃酸分泌抑
制作用と胃粘膜保護作用を併有する式(1)で表される
化合物及びその医薬的に許容される酸付加塩並びにその
製造方法に関するものである。
る化合物に関し、更に詳しくは、消化性潰瘍治療に有用
なヒスタミンH2 受容体拮抗作用に基づく胃酸分泌抑
制作用と胃粘膜保護作用を併有する式(1)で表される
化合物及びその医薬的に許容される酸付加塩並びにその
製造方法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】ヒスタミンH2 受容体拮抗作用に基づ
く胃酸分泌抑制作用を有する医薬品として、シメチジン
,ラニチジン,ファモチジン等が市販され、消化性潰瘍
の治療に用いられている。しかし、これら医薬品は潰瘍
治癒後、服薬中止により潰瘍が高率に再発することが臨
床上大きな問題になっており、細胞保護作用を有する抗
潰瘍薬との併用が試みられている。
く胃酸分泌抑制作用を有する医薬品として、シメチジン
,ラニチジン,ファモチジン等が市販され、消化性潰瘍
の治療に用いられている。しかし、これら医薬品は潰瘍
治癒後、服薬中止により潰瘍が高率に再発することが臨
床上大きな問題になっており、細胞保護作用を有する抗
潰瘍薬との併用が試みられている。
【0003】従って、胃酸分泌抑制作用と胃粘膜保護作
用を有するヒスタミンH2 受容体拮抗剤は抗潰瘍薬と
して期待できるが、現在までのところ実用化された例は
報告されていない。なお、本発明化合物と類似の構造を
有する化合物として、特開昭63−225371 号の
記載があるが、本発明の化合物のように硫黄原子とフラ
ン環が直結したものではなく、構造的に異なるものであ
る。さらに、その類似化合物は胃粘膜保護作用を実質的
に有しておらず、本発明化合物に比べて薬理活性におい
ても異なるものである。
用を有するヒスタミンH2 受容体拮抗剤は抗潰瘍薬と
して期待できるが、現在までのところ実用化された例は
報告されていない。なお、本発明化合物と類似の構造を
有する化合物として、特開昭63−225371 号の
記載があるが、本発明の化合物のように硫黄原子とフラ
ン環が直結したものではなく、構造的に異なるものであ
る。さらに、その類似化合物は胃粘膜保護作用を実質的
に有しておらず、本発明化合物に比べて薬理活性におい
ても異なるものである。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明によって得られ
る化合物は、ヒスタミンH2 受容体拮抗に基づく胃酸
分泌抑制作用のみならず、胃粘膜保護作用を併有し、抗
潰瘍薬として優れた効果を示すことが期待できる。
る化合物は、ヒスタミンH2 受容体拮抗に基づく胃酸
分泌抑制作用のみならず、胃粘膜保護作用を併有し、抗
潰瘍薬として優れた効果を示すことが期待できる。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、式(1)で表される新規化合物が優れた
胃酸分泌抑制効果を有するヒスタミンH2 受容体拮抗
剤であると同時に、胃粘膜保護作用を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。
を重ねた結果、式(1)で表される新規化合物が優れた
胃酸分泌抑制効果を有するヒスタミンH2 受容体拮抗
剤であると同時に、胃粘膜保護作用を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。
【0006】以下、本発明について詳説する。本発明化
合物は式(1) で表される化合物、その水和物およびその酸付加塩であ
る。
合物は式(1) で表される化合物、その水和物およびその酸付加塩であ
る。
【0007】本発明によれば、一般式(1)で表される
化合物は以下に示す種々の経路により製造することがで
きる。
化合物は以下に示す種々の経路により製造することがで
きる。
【0008】(1) 式(1)で表される化合物は、式
(2) で表される化合物に式(3) で表される化合物を反応させることにより製造すること
ができる。
(2) で表される化合物に式(3) で表される化合物を反応させることにより製造すること
ができる。
【0009】反応は、縮合剤の存在下に行うことが必要
である。縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC)等を使用す
ることができる。反応溶媒としては、有機溶媒、例えば
塩化メチレン,クロロホルム,ベンゼン,トルエン,テ
トラヒドロフラン,ジメチルホルムアミド等を使用する
ことが好ましい。また、反応温度としては0℃〜溶媒還
流温度が好ましい。
である。縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC)等を使用す
ることができる。反応溶媒としては、有機溶媒、例えば
塩化メチレン,クロロホルム,ベンゼン,トルエン,テ
トラヒドロフラン,ジメチルホルムアミド等を使用する
ことが好ましい。また、反応温度としては0℃〜溶媒還
流温度が好ましい。
【0010】(2) 式(1)で表される化合物は、式
(4) (式中、Xはハロゲン原子を表し、特に塩素または臭素
であることが好ましい)で表される化合物に式(5)で
表される化合物を反応されることにより製造することが
できる。
(4) (式中、Xはハロゲン原子を表し、特に塩素または臭素
であることが好ましい)で表される化合物に式(5)で
表される化合物を反応されることにより製造することが
できる。
【0011】反応溶媒としては、有機溶媒、例えば、テ
トラヒドロフラン,ジオキサン,ジメチルホルムアミド
,ジメチルスルホキシド等の中で、反応温度としては、
0℃〜溶媒還流温度で、無機塩基、例えば水素化ナトリ
ウム,水素化カリウム等の存在下で反応させることが好
ましい。
トラヒドロフラン,ジオキサン,ジメチルホルムアミド
,ジメチルスルホキシド等の中で、反応温度としては、
0℃〜溶媒還流温度で、無機塩基、例えば水素化ナトリ
ウム,水素化カリウム等の存在下で反応させることが好
ましい。
【0012】(3) 式(3)
で表される化合物は、式(6)
(式中、Rはメチル基又はエチル基を表す)で表される
化合物を加水分解することにより製造することができる
。
化合物を加水分解することにより製造することができる
。
【0013】反応は、水又はアルコール中、無機塩基、
例えば水酸化ナトリウム,水酸化カリウム等の存在下で
行うことが好ましい。
例えば水酸化ナトリウム,水酸化カリウム等の存在下で
行うことが好ましい。
【0014】(4) 式(6)
(式中、Rはメチル基又はエチル基を表す)で表される
化合物は、式(7) (式中、Rは前記と同じ)で表される化合物を酸化する
ことにより製造することができる。
化合物は、式(7) (式中、Rは前記と同じ)で表される化合物を酸化する
ことにより製造することができる。
【0015】典型的には、式(7)で表される化合物に
当量の温和な酸化剤、例えばm−クロロ過安息香酸,メ
タ過よう素ナトリウム等をそれぞれ適当な溶媒、例えば
塩化メチレン,アルコール等の中で作用させることによ
り製造することができる。
当量の温和な酸化剤、例えばm−クロロ過安息香酸,メ
タ過よう素ナトリウム等をそれぞれ適当な溶媒、例えば
塩化メチレン,アルコール等の中で作用させることによ
り製造することができる。
【0016】また、式(7)の化合物は、R.A.Si
lverman et.al.(J.Org.Chem
.33,1869(1968))の方法により、製造す
ることができる。
lverman et.al.(J.Org.Chem
.33,1869(1968))の方法により、製造す
ることができる。
【0017】(5) 式(5)
で表される化合物は、式(8)
で表される化合物に、式(3)
で表される化合物を反応させることにより製造すること
ができる。
ができる。
【0018】反応は、縮合剤の存在下に行うことが必要
である。縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(DCC),1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC)等を使用す
ることができる。反応溶媒としては、有機溶媒、例えば
塩化メチレン,クロロホルム,ベンゼン,トルエン,テ
トラヒドロフラン,ジメチルホルムアミド等を使用する
ことが好ましい。また、反応温度としては0℃〜溶媒還
流温度が好ましい。
である。縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(DCC),1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC)等を使用す
ることができる。反応溶媒としては、有機溶媒、例えば
塩化メチレン,クロロホルム,ベンゼン,トルエン,テ
トラヒドロフラン,ジメチルホルムアミド等を使用する
ことが好ましい。また、反応温度としては0℃〜溶媒還
流温度が好ましい。
【0019】また、式(1)で表される化合物の酸付加
塩としては、例えば塩酸,臭化水素酸,硫酸,リン酸等
の無機酸との塩、酢酸,プロピオン酸,クエン酸,乳酸
,マレイン酸,フマル酸,コハク酸,酒石酸,メタンス
ルホン酸,ヒベンズ酸等の有機酸との塩が挙げられる。 更にこれらの塩は通常の方法により容易に製造すること
ができる。
塩としては、例えば塩酸,臭化水素酸,硫酸,リン酸等
の無機酸との塩、酢酸,プロピオン酸,クエン酸,乳酸
,マレイン酸,フマル酸,コハク酸,酒石酸,メタンス
ルホン酸,ヒベンズ酸等の有機酸との塩が挙げられる。 更にこれらの塩は通常の方法により容易に製造すること
ができる。
【0020】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらの例によって限定されるもの
ではない。
明するが、本発明はこれらの例によって限定されるもの
ではない。
【0021】実施例1
N−(4−(4−(ピペリジノメチル)ピリジル−2−
オキシ)−cis−2−ブテニル)−2−(2−フリル
スルフィニル)アセトアミド
オキシ)−cis−2−ブテニル)−2−(2−フリル
スルフィニル)アセトアミド
【0022】4−(4−(ピペリジノメチル)ピリジル
−2−オキシ)−cis−2−ブテンアミン13.0g
及び2−(2−フリルスルフィニル)酢酸(66.1%
含有)13.1gを塩化メチレン 100mlに加え、
この反応液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC)9.53gを
加えて、室温で5時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレ
ン:メタノール=10:1溶出)で精製し、褐色油状物
としてN−(4−(4−(ピペリジノメチル)ピリジル
−2−オキシ)−cis−2−ブテニル)−2−(2−
フリルスルフィニル)アセトアミド12.5g(収率6
0.2%)を得た。
−2−オキシ)−cis−2−ブテンアミン13.0g
及び2−(2−フリルスルフィニル)酢酸(66.1%
含有)13.1gを塩化メチレン 100mlに加え、
この反応液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC)9.53gを
加えて、室温で5時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレ
ン:メタノール=10:1溶出)で精製し、褐色油状物
としてN−(4−(4−(ピペリジノメチル)ピリジル
−2−オキシ)−cis−2−ブテニル)−2−(2−
フリルスルフィニル)アセトアミド12.5g(収率6
0.2%)を得た。
【0023】
NMRδH(CDCl3 ) 1.50(6H,
m),2.36(4H,m),
3.40(2H,
S),3.90〜4.10(4H,m),
4.8
9(2H,d,J=6Hz),
5.46〜5.9
0(2H,m),
6.52(1H,dd,J=2
Hz,4Hz),
6.72(1H,S),
6.87(1H,d,J=5Hz),
7.00(
1H,dd,J=1Hz,4Hz),
7.30(
1H,broad ),
7.65(1H,d,J
=1Hz),
8.05(1H,d,J=5Hz)
m),2.36(4H,m),
3.40(2H,
S),3.90〜4.10(4H,m),
4.8
9(2H,d,J=6Hz),
5.46〜5.9
0(2H,m),
6.52(1H,dd,J=2
Hz,4Hz),
6.72(1H,S),
6.87(1H,d,J=5Hz),
7.00(
1H,dd,J=1Hz,4Hz),
7.30(
1H,broad ),
7.65(1H,d,J
=1Hz),
8.05(1H,d,J=5Hz)
【0024】
Mass: 417(M+ )
元素分析値:C20H27N3 O4 Sとして
【00
25】実施例2 2−(2−フリルスルフィニル)酢酸エチル
25】実施例2 2−(2−フリルスルフィニル)酢酸エチル
【0026
】(i) 2,5−ジメトキシ−2,5−ジヒドロフラ
ン50.0g及びチオグリコール酸エチル46.2gを
アセトニトリル 200mlに溶解し、マレイン酸 0
.2gを加え、9時間撹拌下加熱還流した。溶媒を留去
し、残渣に氷水を加え、炭酸水素ナトリウムを加えて中
和した。エチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン
:酢酸エチル=20:1にて溶出)で精製し、黄色油状
物として2−(2−フリルチオ)酢酸エチル42.4g
(収率59.3%)を得た。
】(i) 2,5−ジメトキシ−2,5−ジヒドロフラ
ン50.0g及びチオグリコール酸エチル46.2gを
アセトニトリル 200mlに溶解し、マレイン酸 0
.2gを加え、9時間撹拌下加熱還流した。溶媒を留去
し、残渣に氷水を加え、炭酸水素ナトリウムを加えて中
和した。エチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン
:酢酸エチル=20:1にて溶出)で精製し、黄色油状
物として2−(2−フリルチオ)酢酸エチル42.4g
(収率59.3%)を得た。
【0027】
NMRδH(CDCl3 ) 1.24(3H,
t,J=7Hz),
3.46(2H,S),
4.15(2H,q,J=7Hz),
6.37
(4H,m),
6.57(1H,dd,J=1H
z,3Hz),
7.50(1H,dd,J=1H
z,2Hz)
t,J=7Hz),
3.46(2H,S),
4.15(2H,q,J=7Hz),
6.37
(4H,m),
6.57(1H,dd,J=1H
z,3Hz),
7.50(1H,dd,J=1H
z,2Hz)
【0028】(ii) 2−(2−フリル
チオ)酢酸エチル42.4gをメタノール 800ml
に溶解し、氷水浴中撹拌下、メタ過よう素酸ナトリウム
51.2gを水 400mlに溶解した水溶液を滴下し
、さらに2時間室温で撹拌した。一晩室温で放置し、反
応液に水 800mlを加えて、塩化メチレンで抽出し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチ
レン:メタノール=20:1にて溶出)で精製し、褐色
油状物として2−(2−フリルスルフィニル)酢酸エチ
ル32.4g(70.3%)を得た。
チオ)酢酸エチル42.4gをメタノール 800ml
に溶解し、氷水浴中撹拌下、メタ過よう素酸ナトリウム
51.2gを水 400mlに溶解した水溶液を滴下し
、さらに2時間室温で撹拌した。一晩室温で放置し、反
応液に水 800mlを加えて、塩化メチレンで抽出し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチ
レン:メタノール=20:1にて溶出)で精製し、褐色
油状物として2−(2−フリルスルフィニル)酢酸エチ
ル32.4g(70.3%)を得た。
【0029】実施例3
2−(2−フリルスルフィニル)酢酸
【0030】2−(2−フリルスルフィニル)酢酸エチ
ル32.4gをエタノール 150mlに溶解し、氷水
浴中撹拌下、86%水酸化カリウム12.5gを水75
mlに溶解した水溶液を滴下し、さらに1時間室温で撹
拌した。反応液に2N−塩酸水溶液を加えてpH5にし
、水及びエタノールを留去して乾燥し、褐色結晶として
2−(2−フリルスルフィニル)酢酸(66.1%含有
)38.0gを得た。
ル32.4gをエタノール 150mlに溶解し、氷水
浴中撹拌下、86%水酸化カリウム12.5gを水75
mlに溶解した水溶液を滴下し、さらに1時間室温で撹
拌した。反応液に2N−塩酸水溶液を加えてpH5にし
、水及びエタノールを留去して乾燥し、褐色結晶として
2−(2−フリルスルフィニル)酢酸(66.1%含有
)38.0gを得た。
【0031】
【発明の効果】本発明化合物(実施例1)の薬理作用を
、特開昭 63−225371号に記載の代表的化合物
(化合物A)のそれと比較して試験した。
、特開昭 63−225371号に記載の代表的化合物
(化合物A)のそれと比較して試験した。
【0032】化合物A:N−(4−(4−(ピペリジノ
メチル)ピリジル−2−オキシ)−cis−2−ブテニ
ル)−2−(フルフリルスルフィニル)アセトアミド
メチル)ピリジル−2−オキシ)−cis−2−ブテニ
ル)−2−(フルフリルスルフィニル)アセトアミド
【0033】実験1 胃酸分泌抑制作用体重 150
〜300 gのWistar系雄性ラットを24時間絶
食後、ウレタン1.25g/kg(i.p.)麻酔下で
、急性胃瘻管(acute fistula )法を用
い、ヒスタミン刺激胃酸分泌に対する被検化合物の効力
を比較検討した。被検化合物は、第2回目の胃液採取後
に十二指腸内に投与した。結果を表1に示す。
〜300 gのWistar系雄性ラットを24時間絶
食後、ウレタン1.25g/kg(i.p.)麻酔下で
、急性胃瘻管(acute fistula )法を用
い、ヒスタミン刺激胃酸分泌に対する被検化合物の効力
を比較検討した。被検化合物は、第2回目の胃液採取後
に十二指腸内に投与した。結果を表1に示す。
【0034】
【表1】
【0035】実験2 ヒスタミンH2 受容体作動薬
に対する拮抗作用 体重 500g前後のHartley 系雄性モルモッ
トの心臓を摘出し、心房標本の運動を等尺性にポリグラ
フに記録し、ヒスタミンの溶性変時作用に対する被検化
合物の効力を比較検討した。結果を表2に示す。なお、
pA2 はアゴニストの濃度作用曲線を2倍高濃度へ平
行移動させるのに必要な拮抗薬の濃度のネガティブ・ロ
ガリズム(negative logarithm)で
ある。
に対する拮抗作用 体重 500g前後のHartley 系雄性モルモッ
トの心臓を摘出し、心房標本の運動を等尺性にポリグラ
フに記録し、ヒスタミンの溶性変時作用に対する被検化
合物の効力を比較検討した。結果を表2に示す。なお、
pA2 はアゴニストの濃度作用曲線を2倍高濃度へ平
行移動させるのに必要な拮抗薬の濃度のネガティブ・ロ
ガリズム(negative logarithm)で
ある。
【0036】
【表2】
【0037】実験3 胃粘膜保護作用体重 200g
前後のWistar系雄性ラットを24時間絶食,絶水
後、被検化合物(50mg/kg)を経口投与した。1
〜5時間後に 0.6N塩酸( 1.0ml/rat)
を経口投与して更に1時間後ラットをエーテル麻酔下で
放血致死した。胃を摘出して、塩酸胃病変に対する被検
化合物の効果を比較検討した。結果を表3に示す。
前後のWistar系雄性ラットを24時間絶食,絶水
後、被検化合物(50mg/kg)を経口投与した。1
〜5時間後に 0.6N塩酸( 1.0ml/rat)
を経口投与して更に1時間後ラットをエーテル麻酔下で
放血致死した。胃を摘出して、塩酸胃病変に対する被検
化合物の効果を比較検討した。結果を表3に示す。
【0038】
【表3】
【0039】以上の成績から明らかなように、本発明化
合物は優れた胃酸分泌抑制作用及び胃粘膜保護作用を併
有するヒスタミンH2 受容体拮抗剤であり、消化性潰
瘍の治療に有用である。
合物は優れた胃酸分泌抑制作用及び胃粘膜保護作用を併
有するヒスタミンH2 受容体拮抗剤であり、消化性潰
瘍の治療に有用である。
Claims (7)
- 【請求項1】 式(1) で表される化合物、水和物又はその酸付加塩。
- 【請求項2】 式(2) で表される化合物に式(3) で表される化合物を反応させることを特徴とする式(1
) で表される化合物、水和物又はその酸付加塩の製造方法
。 - 【請求項3】 式(4) (式中、Xはハロゲン原子を表す)で表される化合物に
式(5) で表される化合物を反応させることを特徴とする、式(
1) で表される化合物、水和物又はその酸付加塩の製造方法
。 - 【請求項4】 式(6) (式中、Rはメチル基又はエチル基を表す)で表される
化合物を加水分解することを特徴とする、式(3)で表
される化合物の製造方法。 - 【請求項5】 式(7) (式中、Rはメチル基又はエチル基を表す)で表される
化合物を酸化することを特徴とする、式(6)(式中、
Rは前記と同じ)で表される化合物の製造方法。 - 【請求項6】 式(8) で表される化合物に式(3) で表される化合物を反応させることを特徴とする、式(
5) で表される化合物の製造方法。 - 【請求項7】 式(1) で表される化合物、水和物又はその酸付加塩を含有する
ことを特徴とする抗潰瘍剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3910991A JPH04257581A (ja) | 1991-02-08 | 1991-02-08 | ピペリジノメチルピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3910991A JPH04257581A (ja) | 1991-02-08 | 1991-02-08 | ピペリジノメチルピリジン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04257581A true JPH04257581A (ja) | 1992-09-11 |
Family
ID=12543913
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3910991A Pending JPH04257581A (ja) | 1991-02-08 | 1991-02-08 | ピペリジノメチルピリジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04257581A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0562833A1 (en) | 1992-03-23 | 1993-09-29 | Sankyo Company Limited | Anti-ulcer pyridyloxy derivatives, their preparation and uses |
WO1994012473A1 (en) * | 1992-11-20 | 1994-06-09 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Acetamide derivative |
-
1991
- 1991-02-08 JP JP3910991A patent/JPH04257581A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0562833A1 (en) | 1992-03-23 | 1993-09-29 | Sankyo Company Limited | Anti-ulcer pyridyloxy derivatives, their preparation and uses |
US5616579A (en) * | 1992-03-23 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Anti-ulcer pyridyloxy derivatives, their preparation and uses |
WO1994012473A1 (en) * | 1992-11-20 | 1994-06-09 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Acetamide derivative |
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