HU195482B - Process for preparing new 4-/phenyl-propyl/-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for preparing new 4-/phenyl-propyl/-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU195482B
HU195482B HU861694A HU169486A HU195482B HU 195482 B HU195482 B HU 195482B HU 861694 A HU861694 A HU 861694A HU 169486 A HU169486 A HU 169486A HU 195482 B HU195482 B HU 195482B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
defined above
give
ammonia
Prior art date
Application number
HU861694A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41730A (en
Inventor
Francois Clemence
Jacques Guillaume
Gilles Hamon
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8506135A external-priority patent/FR2580638B1/fr
Priority claimed from FR8600761A external-priority patent/FR2593176B2/fr
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HUT41730A publication Critical patent/HUT41730A/hu
Publication of HU195482B publication Critical patent/HU195482B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

-1195 482
A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű
A táblázat
és szerves savakkal alkotott savaddíciós sóik előállítá- Szagga- Kapcso-
sára. Az (1) általános képletben tott X y lódás n R R,
5 vonal helye
RésR! jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos
egyenes szénláncú alkilcsoport, 3—5 szén- - 0 3 2 metil metil
atomos elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy - 0 4 2 metil metil
R és Rí együttesen piperidilcsoportot alkot, - 0 2 3 metil metil
a_ jelentése b-vel együtt oxocsoport és c jelen- 10 - 0 3 3 metil metil
tése hidrogénatom, vagy c.-vel együtt szén-
szénkötés és b jelentése hidrogénatom, JB- OH H 3 2 metil metil
a szaggatott vonal jelentése adott esetben meglevő J0· OH H 4 2 metil metil
szén-szénkötés, A OH H 2 3 metil metil
A jelentése -(CH2)n-csoport, ahol n értéke 2, 15 A OH H 3 3 metil metil
.3,4 vagy 5, A OH H 4 3 metil metil
R2 jelentése hidrogénatom,
x jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom A H H 3 2 metil metil
és jelentése hidrogénatom, vagy y-nal A H H 4 2 metil metil
együtt oxocsoport, 20 A H H 2 3 metil metil
/Rí A H H 3 3 metil metil
és az -0-A-NC csoport a fenilcsoport 2-es vagy 4-es A H H 4 3 metil metil
& OH H 4 2 terc-butil H
helyzetében kapcsolódhat. A H H 4 2 terc-butil H
25 - OH H 4 2 terc-butil H
A 2 528 048.számú francia szabadalmi leírásból is- ------)
mertek olyan indol-származékok, amelyek 4-es hely- - O 3 2 piperidinil
zetben l-hidroxi-2-amino-etil-láncot tartalmaznak. — O 4 2 piperidinil
Ezek a vegyületek vérnyomáscsökkentő tulajdonságok- - O 2 3 piperidinil
kai rendelkeznek. 30 - O 3 3 piperidinil
Az 1—5 S7.énatomos egyenes szénláncú alkilcsoport - O 4 3 piperidinil
kifejezés alatt előnyösen metil-etil- vagy propilcsopor-
tót értünk. A 3-5 szénatomos elágazó szénláncú alkil- A OH H 3 2 piperidinil
csoport kifejezés alatt előnyösen izopropil- vagy tere- A OH H 4 2 piperidinil
-butil-csoportot értünk. 35 A OH H 2 3 piperidinil
Az (I) általános képletű vegyületek ásványi vagy A OH H 3 3 piperidinil
szerves savakkal alkotott sói például a következő savak- A OH H 4 3 piperidinil
kai képezhetők: sósav, hidrogén-bromid, salétromsav,
kénsav, foszforsav, ecetsav, hangyasav, propionsav, A H H 3 2 piperidinil
benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, bor- 40 A H H 4 2 piperidinil
kősav, citromsav, oxálsav, glioxinsav, aszpartánsav, A H H 2 3 piperidinil
alkilszulfonsavak, például metán- vagy etánszulfonsav, A H H 3 3 piperidinil
arilszulfonsavak, például benzol- vagy para-toluolszul- A H H 4 3 piperidinil
fonsav, vagy arilkarbonsavak.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általá- 45 - O 3 2 izopropil izopropil
nos képletű vegyületek és savaddíciós sóik közül elő- - O 4 2 izopropil izopropil
nyösen azok a vegyületek, amelyekben a és c együtte- - O 2 3 izopropil izopropil
sen egy szén-szénkötést alkotnak. - 0 3 3 izopropil izopropil
Ezek közül különösen előnyösek azok az (1) általá- - O 4 3 izopropil izopropil
nos képletű vegyületek, amelyekben Rj és R2 jelenté- £0
se hidrogénatom, különösen a következők: A OH H 3 2 izopropil izopropil
N-[[2- [ 2-[3-(lH-indol-4-il)-propil]-fenoxi J-etil]]-2-me- A OH H 4 2 izopropil izopropil
til-2-propán-amin, A OH H 2 3 izopropil izopropil
l-[[2- £ 3-[(I .I-dimetil-etilj-aminoj-propoxi j -ténilJJ-3- A OH H 4 3 izopropil izopropil
-(1 H-indol-4-il)-propanon, és 55
N-l[2- £ 2-[3-(l H-indol-4-il)-propilJ-fenoxi J-etilJ]-N-(l- A H H 3 2 izopropil izopropil
-metil-etil-2-propán-amin, A H H 4 2 izopropil izopropil
valamint ezek ásványi vagy szerves savakkal alkotott A H H 2 3 izopripil izopropil
savaddíciós sóik. - ~A H H 2 3 izopropil izopropil
60 A H H 3 3 izopropil izopropil
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek A H H 4 3 izopropil izopropil
közül előnyösek még az (A) általános képletnek meg- A 0 2 2 propil H
felelő vegyületek, valamint 2-oxo-származékaik, ahol A H H 2 2 propil H
í>5 Az 1. általános képletű vegyületeket és savaddíciós adjuk meg. 2
195 482 sóikat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése a fenti, egv (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R és R] jelentése a fenti, fgy egy (Ia) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R, R2 és R2 jelentése a fenti.
A (Ia) általános képletű vegyületet hidrogénezzük. A hídrogénezést végezhetjük hidrogéngáz segítségével, platina- vagy palládiumtartalmú katalizátor jelenlétében, egy oldószerben, például 1-5 szénatomos alkanolban, vagy végezhetjük hidrogéngázzal Raney-nikkel jelenlétében, oldószerben, például etil-acetátban, vagy végezhetjük nátrium és ammónia segítségével 3 órával rövidebb ideig, oldószerben, például tetrahidrofuránban. így egy (lg) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A, R, Rj és R2 jelentése a fenti, amelyet vagy izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy alkáli-bór-hidriddel vagy ciano-bór-hidriddel redukálunk, és így egy (IC) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A, R, Rj és R2 jelentése a fenti, amelyet vagy izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy nátrium és ammónia segítségével redukálunk, és így egy (Id) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A, R, R] és R2 jelentése a fenti, amelyet izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk.
A (1a) általános képletű vegyületet feldolgozhatjuk úgy is, hogy alkáli-bór-hidrid és piridin komplexével reagáltatjuk, így egy (lg) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A, R, Rj és R2 jelentése a fenti, amelyet vagy izolálunk, vagy nátriummal és ammóniával redukálunk és így egy (Ip) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk.
Eljárhatunk úgy is, hogy az (Ia) általános képletű vegyületet nátriummal és ammóniával redukáljuk, és fe' (Id) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk.
A kapott (Ια), (Ιβ), Oc). Od) és (Ιβ) általános képletű vegyületeket kívánt esetben halogénezhetjük, és így egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Hal jelentése bróm- vagy klóratom, és x, y, A, R, Ri, R2 és a szaggatott vonal jelentése a fenti, amelyet hidrolizálunk és igy egy (Ip) általános képletű vegyületet kapunk, ahol χ, _χ, A, R, Rj, R2 és a szaggatott vonal jelentése a fenti, amelyet izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk.
A (II). általános képletű 4-formil-indol és a (III) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen szervetlen bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében végezzük, oldószerben, például 1—5 szénatomos alkanolban, különösen etanolban.
Ha az (Ia) általános képletű vegyületet nátrium és ammónia segítségével alakítjuk (Ιβ) általános képletű vegyületté, a reakcióidő előnyösen körülbelül 1 óra, ha (l£)) általános képletű vegyületet készítünk, a reakcióidő előnyösen körülbelül 6 óra. Előnyös, ha a reakciót oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében végezzük.
Az (Ιβ) általános képletű vegyület redukciójára használt alkáli-bór-hidrid vagy ciano-bór-hidrid, például kálium- vagy nátrium-ciano-bór-hidrid vagy előnyösen nátrium-bór-hidrid lehet. Az (Ιβ) általános képletű vegyület redukcióját hidrazinnal és kálium-hidroxiddal is végezhetjük etilén-glikol jelenlétében.
Piridinnel alkotott komplex alkáli-bór-hidridként előnyösen nátrium-bór-hidridet alkalmazunk, és a reakciót előnyösen legfeljebb 5 szénatomos alkanolban, például etanolban hajtjuk végre.
Az (1a), Gb). (Ic). (Id) és (Ie) általános képletű vegyületek halogénezését, ha brómozásról van szó, előnyösen a (B) képletű brómozott piridinkomplex segítségével végezzük. A halogénezést előnyösen N-halogén-szukcinimiddel, előnyösen N-bróm- vagy N-klór-szukcinimiddel végezzük, dioxánban vagy előnyösen ecetsavban. (IV) általános képletű vegyületként előnyösen klórozott terméket állítunk elő.
A (IV) általános képletű vegyület hidrolízisét előnyösen szervetlen sav, például foszforsav, kénsav vagy előnyösen sósav vizes oldata segítségével végezzük. Az oldat lehet koncentrált, de előnyösebb ahíg oldat, például egy normál koncentrációjú oldat. A reakcióban oldószert, például alifás alkoholt, így etanolt is használhatunk.
A találmány tárgya kiterjed az (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítására is, amelyet úgy végzünk, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése a fenti, egy (III’) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így egy (IX) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 jelentése a fenti.
A (IX) általános képletű vegyületet vagy hidrogéngáz segítségével platina- vagy palládiumtartalmú katalizátor jelenlétében oldószerben, például 1—5 szénatomos alkanolban, vagy hidrogéngázzal Raney-nikkel jelenlétében, oldószerben, például etil-acetátban, vagy nátrium- és ammónia segítségével 3 óránál rövidebb ideig oldószerben, például tetrahidrofuránban hidrogénezzük. így egy (X) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 jelentése a fenti, amelyet alkáli-bór-hidriddel vagy -ciano-bór-hidriddel redukálunk, és így egy (XI) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 jelentése a fenti, amelyet nátrium és ammónia segítségével redukálunk és így egy (XII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 jelentése a fenti.
A (IX) általános képletű vegyületet úgy is feldolgozhatjuk, hogy egy alkáli-bór-hidrid és piridin komplexével reagáltatjuk, így egy (XIII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 jelentése a fenti, amelyet nátrium és ammónia segítségével redukálunk, és így egy (XII) általános képletű vegyületet kapunk.
Eljárhatunk úgy is, hogy a (IX) általános képletű vegyületet nátrium és ammónia segítségével redukáljuk, és így egy (XII) általános képletű vegyületet kapunk, vagy a (X) általános képletű vegyületet hidrazinnal és kálium-hidroxiddal etilén-glikolban redukáljuk, és így kapjuk a (XII) általános képletű vegyületet. Ezután a (IX), (X), (XI), (XII) vagy (XIII) általános képletű vegyületet egy (XVI) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk, ahol Hal 1 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, és A, R és Rj jelentése a fenti, így egy (If) általános képletű vegyületet kapunk, ahol a szaggatott vonal, χ,χ, R, R] és R2 jelentése a fenti, amelyet izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk.
A (II) általános képletű 4-formil-indol és a (HE) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen a fent már leirt, (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójához hasonló módon végezzük.
Ha a (X) vagy (XII) általános képletű vegyületeket kívánjuk előállítani, a reakciót az (Ιβ) vagy Od) általános képletű vegyületek előállításánál leírt módon végezzük.
-3195 482
A (X) általános képletű vegyület előállításához használt alkáli-bór-hidrid vagy -ciano-bór-hidrid, például kálium- vagy nátrium-ciano-bór-hidrid lehet vagy előnyösen nátrium-bór-hidrid, és a hidrazint előnyösen hidrát formájában alkalmazzuk, kálium-hidroxid jelenlétében, etilén-glikolban.
A piridinnel alkotott komplexben alkalmazott alkáli-bór-hidrid előnyösen nátrium-bór-hidrid, és előnyösen legfeljebb 5 szénatomos alkanolban, például etanolban végezzük a redukciót.
A (II) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, vagy előállíthatok a J. Org. Chem, 1980,45, 3350. oldalon ismertetett módon.
A (III’) általános képletű vegyületek szintén ismertek.
A (III) általános képletű vegyületek ismertek, vagy előállíthatok a Helv. Cilim. Acta 46, 1696—704 (1963) helyen ismertetett módon. Előállíthatok úgy is, hogy fázístranszfer reakcióban egy (V) képletű vegyületet egy omega-klór-alkil-para-toluolszulfonsawal reagáltatunk, ahol vizes fázisként előnyösen alkáli-hidroxid, például nátrium-hidroxid vizes oldatát alkalmazzuk, és szerves, vízzel nem elegyedő fázisként oldószert, pl. benzolt alkalmazunk, fázis-transzfer reagensként tetrabutil-ammónium-bromidot vagy -hidrogén-szulfátot alkalmazunk, vagy egy α-bróm-omega-klór-alkilénnel reagáltatunk, előnyösen kondenzálószer, például bázis, nevezetesen alkáli-karbonát vagy hidrogén-karbonát jelenlétében, és így egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A jelentése a fenti, amelyet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R és R( jelentése a fenti, de legalább az egyik hidrogéntől eltérő, oldószerben, előnyösen kondenzálószer, például alkáli-karbonát jelenlétében, vagy magát az. amint alkalmazzuk oldószerként. Ha olyan (111) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R és R; jelentése egyidejűleg hidrogén, akkor az (V) általános képletű vegyületet egy (Vili) általános képletű nitrillel reagáltatjuk, ahol A’ jelentése A rövidebb homológja - előnyösen egy kondenzálószer jelenlétében, és a kapott terméket, előnyösen Raney-nikkel jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek. Az (I) általános képletű vegyületek sóit előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savval sztöchiometrikus arányban reagáltatjuk. A sók előállíthatok a megfelelő bázis izolálása nélkül is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, nevezetesen jelentős antiaritmiás és lassú kalcium-nátrium csatornát blokkoló tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezeket a tulajdonságokat a kísérleti részben mutatjuk be.
A vegyületek közül néhány emellett még antiszerotoninerg tulajdonságokkal is rendelkezik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai tulajdonságai bemutathatok az irodalomban ezen tulajdonságok vizsgálatára leírt tesztekkel, például az antiszerotoninerg hatás bemutatására a szerotoninnal kiváltott broncho-szpazma gátlásával.
A találmány szerinti eljárással előállított új 4-fenil-propil-indol-származékok tehát gyógyszerek hatóanyagaként is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógysze4 rek hatóanyagaként előnyösen azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben a és c jelentése szénszénkötés, valamint ezek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói.
Ezek közül különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj és R2 jelentése hidrogén, valamint ezek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói.
Ez utóbbiak közül különösen előnyösek a következő vegyületek, valamint farmakológiailag elfogadható savaddiciós sói:
N-[[2- ^2-(3-( 1 H-indol-4-il)-propiI]-fenoxi J-etil]]-2-metil-2-popán-amin, l-[[2-{3-[(l ,l-dimetil-etil-amino]-propoxij-fenil]]-3-(1 H-indo!-4-il)-l-propánon, és N-[[2-£[3-(lH-indol-4-il)-propil]-fenoxi j-etiljj-N-O-metil-etiO^-propán-amin.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények alkalmazhatók például szívelégtelenség, az angina minden formája és aritmiák kezelésére. Néhány vegyület görcsök kezelésére is alkalmazható.
Az alkalmazott dózis függ a használt vegyülettől, a kezelendő személytől és a kezelendő betegségtől, például napi 50 mg és 1 g közötti lehet. Embernél orális alkalmazás esetén például a 4. vagy 24. példában előállított vegyület napi dózisa 200 és 800 mg között lehet, például vertikuláris, szupervertikuláris és kapcsolódó aritmia kezelésére, azaz testsúlykilogrammonként kb. 3 — 12 mg.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik emésztőrendszeren át vagy parenterális módon történő alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítménnyé alakíthatók.
Ezek a gyógyszerkészítmények lehetnek például a humán gyógyászatban szokásos szilárd vagy folyékony készítmények, így például sima vagy cukorbevonatos tabletták, kapszulák, granulátumok, szuppozitóriumok és injekciók, amelyeket a szokásos módon készíthetünk el. A hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozóanyagokkal, például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem-vizes hordozóanyaggal, állati vagy növényi eredetű zsiradékkal, paraffinszármazékkal, glikolla, továbbá különböző nedvesítő-, diszpergáló-, vagy emulgá lőszerrel és konzerválószerre! keverjük.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa
7-!!2-{2-[7 ,l-Dimetil-etil)-amino]-etoxij-feniI]]-3-[] H-indo-4-il]-2-propén-l-on (EJ és (+)-2,3-dihidroxi-bután-dióátja
Keverés közben, inért atmoszférában 3,339 gindol-4-karboxaldehidet és 6 ml 50%-os nátrium-hidroxidot hozzáadunk 5,4 g 1- 2-[2( 1,1 -dimetil-etil)-amino-etoxi]-fenilj-etanon 75 ml etanollal készült oldatához, és az elegyet 4 óra hosszat keverjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sós vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer^etil-acetát és trietil-amin 9:1 térfogatarányú elegye). Így 7,41 g terméket kapunk bázis formájában.
-4195 432 (+)-2,3-Dihidroxi-bután-dioát képzése °C-on, keverés közben 1,24 g DL-borkó'savat hozzáadunk 3 g fenti bázis 150 ml izopropanollal és 50 ml metanollal készült oldatához, az elegyet 20 per- 5 cig 80 °C-on tartjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 45 ml metanol és 50 ml izopropanol elegyével, kevés pentán jelenlétében feloldjuk és kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, és 80 öC-on csökkentett nyomáson szárítjuk, így 2,80 g terméket ka- 10 púnk két részletben. O.p.: kb. 172 °C.
Elemanalízis (1. részlet): a C23H26N2O2,C41
letre (Ms - 512,564)
C(%) H(%.) N (%)
számított: 63,27 6,29 5,46
talált: 63,3 6,6 5,5
2. példa
- [ [2-{2- [7,1 -Dimetil-etilj-amino ]-etoxiJ-feml]]-3-jlH-indol-4-il}·!-propánon és bidrokloridja 20
3,218 g az 1. példa szerinti bázist keverés közben 1,1 g 10%-os szénhordozós palládium jelenlétében 350 ml metanolban hidrogénezünk, majd leszűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 7 ml izopropanol- 25 lal mossuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 2,35 g terméket kapunk két részletben. O.p.:kb. 112 °C.
Hidroklorid képzése 30
2,25 g fenti bázis 70 ml izopropanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 4 ml sósavas etil-acetátot. A szuszpenziót leszűrjük, és 80 °C-on megszárítjuk, így 2,38 g terméket kapunk, o.p.: kb. 250 °C. 35
Elemanalízis: 3. C2 3 g Γ <2O2,HC1 képletre (Ms =
400,952) C(%) H(%) N (%) CL (%)
számított: 68,9 7,29 6,99 8,84
talált: 68,9 7,5 6,9 8,7
3. példa ű-[[2-{2-[( 1 ,l-Dimetil-etil)-ainino]-etoxiJ-fenii\\-lH-indol-4-propanol és (E) semleges butén-dioátja g a 2. példa szerinti bázis 90 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,934 g nátrium-bór-hidridet, és 20 percig inért atmoszférában keverjük, majd jeges vizet adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk, így 2,79 g tér- 50 méket kapunk.
(E) semleges butén-dioát képzése
2,73 g fenti bázis 70 ml izopropanollal készült olda- 55 tához keverés közben hozzáadunk 0,862 g fumársavat, majd további 20 ml izopropanolt és kristályosítjuk, 16 óra hosszat +4 °C-on tartjuk, leszűrjük, és 80 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk, így 2,5 g terméket kapunk, o.p.: kb. 190 °C. 60
Elemenalizis a C23H3UN2O2, C4II4O4 képletre (Ms =
849,089) C(%) H (%) N (%)
számított 70,73 7,60 6,60
talált: 70,5 7,8 6,5
4. példa
N- [ [2-£2-[3% 1 H-Indo l-4-il) }-pro pi lj-fenoxiyetil\}-2-metil-2-propán-amin ml ammóniához -78 °C-on hozzáadjuk 31 mg, a 3. példában előállított bázis 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, ehhez -40 °C-on hozzáadunk 100 mg nátriumot, és inért atmoszférában 1 óra hosszat keverjük, majd -40 °C-on hozzáadunk 100 mg ammónium-kloridot, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és közben bepárolódni. A maradékot vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk vízzel, majd sós vízzel, víztelenítőszeren szárítjuk, leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, kevés pentánt adunk hozzá, leszűrjük és megszárítjuk, így 22 mg terméket kapunk. O.p.: kb. 112 °C.
5. példa l-[[2^3-[( l,l-Dimetil-etil)-amino]-propoxi]fenil}}-3-(1 H-indol-4-il)-2-propén-l-on és (+)-2,3-dihidroxi-bután dioátja
2,55 g l-[[2- 3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-propoxi -feniljj-etanon 35 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 3 ml 50%-os nátrium-hidroxidot, majd 1,484 g indol-4-karboxaldehidet, és az elegyet 20 percig inért atmoszférában keverjük. Ezután vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentesítőszeren megszárítjuk, leszűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: etil-acetát és trietil-amin 9:1 térfogatarányú elegye), így 2,804 g terméket kapunk. (+)-2-3-Dihidroxi-bután-dioát képzése
2,672 g fenti bázis 70 ml izopropanollal készült oldatához 80 °C-on hozzáadunk 1,065 g DL-borkősavat, 25 percig ezen a hó'mérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot pentánnal trituráljuk, majd metanol és izopropanol elegyét adjuk hozzá, leszüljük és 80 °C-on csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 2,319 g terméket kapunk két részletben. O.p.:kb. 184 °C.
Elemanalízis a C24H28N2O2, C4H6O6 képletre (Ms
526,591) C(%) H(%) N (%)
számított: 63,86 6,51 5,32
talált: 63,7 6,7 5,4
-[ [2-£?-[(7,1 -Dimetil-etilj-amino ]-propoxiJ-fenH] ]-etanon képzése
A lépés: l-[2-(3-klór-propoxi)-fenil]-etanon
2,31 g n-tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát és ml 50%-os nátrium-hidroxid 40 ml acetonitrillel készült elegyéhez keverés közben hozzáadunk 2 ml 2-hidroxi-acetofenont. Ezután hozzáadunk 8,26 g 3-klór-propil-p-toluol-szulfonátot és az elegyet 17 óra hosszat 80 öC-on tartjuk inért atmoszférában. Ezután dekantáljuk (benzollal extraháljuk, vízzel mossuk, víztelenítőszeren szárítjuk, leszűrjük, szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: benzol és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegye), az oldószereket ledesztilláljuk és így 3,58 g terméket kapunk.
195 482
B lépés: 1-[[2-^3-[(1 ,l-dimetil-etil)-amino]-propoxi^-fenil ]]-etanon képzése
2,58 g, az A lépésben kapott termék, 8,3 ml terc-butil-amin és 2,1 7 g kálium-karbonát elegyét 19 óra hoszszat keverés közben 120 °C-on tartjuk 7 ml N,N-dimetil-formamidban. Ezután az elegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentesítőszeren szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: etil-acetát és trietil-amin 9:1 térfogatarányú elegye), igy 2,571 g terméket kapunk.
6. példa l-[[2-{3-[(I ,l-Dimetil-etil)-amino]-propiI-oxtyfenil]]-3-( lH-indol-4-il)-2-propén-l -ol
4,38 g, az 5. példában kapott bázis, 1,76 g nátrium-bór-hidrid, és 3,4 ml piridin 85 ml etanollal készült elegyét 15 percig 70 °C-on tartjuk, majd vízzel hígítjuk, miközben jeges vízzel hűtjűk. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd sós vízzel mossuk, vízmentesítőszeren szárítjuk, leszűqük, és szárazra pároljuk, majd pentánt adunk hozzá. A képződött kristályokat leszűrjük, izopropanollal mossuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és így 2,56 g terméket kapunk, o.p.: kb. 140 C.
7. példa
N-[[3^2-[3-(l H-Indol-4-il)-ptOpil]-fenoxij-propil]]-2-mctil-2-propán-amin és semleges (E) bután-dioátja ml ammóniához -78 °C-on hozzáadjuk 3,38 g, a 6. példában kapott termék és 25 ml tetrahidrofurán elegyét, majd -40 °C-on hozzáadunk 3 g nátriumot, és az elegyet 1,5 óra hosszat inért atmoszférában keverjük. Ezután -40 °C-on hozzáadunk 24 g ammónium-kloridot és hagyjuk, hogy az ammónia eltávozzon. A maradékot vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vizzel, majd sós vízzel mossuk, vízmentesítőszeren szárítjuk, leszűrjük, és szárazra pároljuk, így 2,86 g terméket kapunk.
Semleges (E) butén-dioát képzése
2,82 g fenti bázis 30 ml acetonnal készült elegyéhez hozzáadjuk 0,898 g fumársav 60 ml forró acetonnal készült oldatát, majd leszűrjük, izopropanollal mossuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml etanollal melegítjük, újra leszűrjük, megszánt juk 80 °C-on csökkentett nyomáson, és így 2,165 g terméket kapunk, o.p.: kb. 230 °C
Elemanaliz.is a C2 4H32N2O, 1/2 (C4H4O4) képletre
(Ms =422,572)
C (%) H (%) N(%)
számított 73,90 8,11 6,64
talált: 69,98 7,55 5,83
8. példa
-[[2-\2{( 1 ,l-Dimetil-etil)-amino-etoxi^'enil})-3-( 1H-mdol-4-il)-2-propcn-l-ol
1,1 ml piridin és 624 mg nátrium-bór-hidrid elegyét inért atmoszférában hozzáadjuk 1,5 g, az 1. példában kapott bázis 35 ml etanollal készült oldatához, és az elegyet 15 percig 70 °C-on keverjük. Ezután vizet 6 adunk hozzá, jeges vizes fürdőn lehűtjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vizzel mossuk, vízmentesítőszeren megszárítjuk, szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: etil-acetát és tri5 etil-amin 9:1 térfogatarányú elegye), így 1,32 g terméket kapunk.
UV-spektrum (etanol)
max. 221 nm E1 685 <f= 24 968
infl: 233 nm E'l 533
infl: 276 nm E! 151
infl: 285 nm E! 186
infl: 292 nm E1 219
max. 308 nm E! 267 6= 9 732
9. példa [N-[[2-j2-[3-( 1 H-Indol-4-il)-propir\-fcnoxije:‘l]]-2-metil-2-propán-amin] és semleges (E) butén-dioátja
3,936 g, a 8. példában kapott termék 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -78 °C-on hozzáadjuk 30 ml ammóniához. Az elegyet -40 °C-ra hagyjuk melegedni, és 4,2 g nátriumot adunk hozzá kis darabokban, majd inért atmoszférában 2 óra hosszat keverjük. Ez50 után -40°C-on 36 g ammónium-kloridot adunk hozzá, hagyjuk bepárlódni, majd vízzel hígítjuk, nűalatt jeges vizes fürdőn hűtjük, eti-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizzel mossuk, vízmentesítőszeren szárítjuk, majd leszűrjük, és szárazra pároljuk. Ezután izopropa55 nollal mossuk, csökkentett nyomáson megszárítjuk, és így 2,43 g terméket kapunk, o.p.: kb. 114 °C.
Semleges (E)-butén-dioát képzése ^0 2,4 g fenti bázis 90 ml etanollal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,795 g fumársavat, betöményítjük, a kristályosodást megindítjuk, és +4 °C-on tartj uk 16 óra. hosszat. Ezután leszűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, és így 1,67 g terméket kapunk, £5 o.p.: kb. 190 °C.
Elernanalízis a C23H30N2C·, 1/2 (C4H4O4) képletre (Ms = 408,545)
C(%) H(%) N (%)
számított: 73,50 7,89 6,86
talált: 73,3 7,9 7,2
10. példa
1-[[4·$2-[( 1 ,l-Dimetil-ctil)-amino ~\-etoxilfcnil\}-3-(] H-indol-4-il)-2-propén-l-on (E) és semleges etán-doi55 útja
2,55 g indol-4-karboxaldeliid és 4 ml 50%-os nátrium-hidroxid elegyét keverés közben, inért atmoszférában hozzáadjuk 3,5 g l-£4-[2-(l,l-dimetil-etil)-aminoθθ -etoxij-fenil -etanon 40 ml etanollal készült oldatához, az elegyet 24 óra hosszat keverjük, ezután vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, a vizes fázist reextraháljuk kloroform és metanol 8:2 térfogatarányú elegyével. Az extraktumokat vízzel, majd sós ’’5 vízzel mossuk, egyesítjük, és vízmentesítőszeren szárít-611
195 482 juk, szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: etil-acetát és trietil-amin 9:1 térfogatarányú elegye), és így 4,3 g terméket kapunk bázis formájában, o.p.: kb. 162 °C.
Semleges etdn-dioát képzése
1,043 g oxálsav-dihidrát 20 ml metanollal kész.ült oldatát keverés közben, 80 °C-on hozzáadjuk 3 g fenti bázis 40 ml etanollal és 55 ml metanollal készült szuszpenziójához, majd leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk, a maradékot 50 ml metanol, 100 ml etanol és 100 ml víz forró elegyével felvesszük, betöményítjük, és kristályosítjuk. A kapott kristályokat leszűrjük, 80 °C-on csökkentett nyomáson megszárítjuk, és így 1,1 g terméket kapunk, o.p.:kb. 248 °C.
Elenranalizis a C23H26N202, (Ms = 407,494) 1/2 C2H2O4 képletre
C(%) H(%) N (%)
számított. 70,74 6,68 6,87
talált. 70,5 6,8 6,7
l-fe-[2-( 1 ,l-Dimetil-etil)-ammo-etoxi}-feniÍ^-etanon
A lépés: l-[4-(2-klór-etoxi)-fenil]-etanon
100 mg 4-hidroxi-acetofenon, 96 mg n-tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, 1,5 ml 50%-os nátrium-hidroxid, 3 ml benzol, 1,5 ml acetonitril és 0,2 ml 2-klór-etil-paratoluolszulfonát elegyét 18 óra hosszat inért atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután dekantáljuk, benzollal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítőszeren szárítjuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: diklór-metán), és így 127 mg terméket kapunk, o.p.:kb. 62 °C.
B lépés: 1- 4-[2-(l ,l-dimetil-etil)-amino-etoxi]-fcnil -etanon
6,5 g, az A lépésben kapott termék 30 ml terc-butil-aminnal készült elegyét 30 óra hosszat 120 °C-on melegítjük. Ezután vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, dekantáljuk, vízzel mossuk, vízinentesítőszeren szárítjuk, leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: etil-acetát és trietil-amin 9:11 térfogatarányú elegye), így 7,264 g terméket kapunk.
7. példa
- [ f 2-p- {(1,1 -Dimetil-etil)-amino {-propoxi^-fenil}}-3-( 1 H-indol-4-il)-l-propanon és hidrokloridja
A 2. példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként 3,616 g, az 5. példában előállított l-[[2- 2-[(1 ,l-dimetil-etil)-amino]-propoxi -fenil ]]-3-(i H-indol-4-il)-l-propén-1-ont használunk, és így 2,98 g terméket kapunk, o.p.: kb. 64 °C.
Hidroklorid képzése g fenti termék 30 ml forró izopropanollal készült oldatához sósavas etil-acetátot adunk, majd leli ütjük, leszűrjük, 80 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk, izopropanolból átkrístályosítjuk, és így 1,22 g terméket kapunk, o.p.: kb. 162 °C.
UV-spektrum (etanol)
Max. 215 nm El 1278 e- 63 000
Max. 251 nm E! 257 í= 10 700
Max. 270 nm E1 198 & 8 200
Max. 278 nm E1 192 & 7 950
Infl. 282 nm 1 El 188
Max. 288 nm F] E 1 167 £ 6 950
Infl. 301 nm E ! 92
12. példa α-[[2-ξ?-[(1 ,l-Dimetil-etil)-amino{-propoxij-fenil]]-lH-indo 1-4-propanol (E) semleges butén-dioatja
A 3. példában leírt módon járunk el, de 2,937 g, a 11. példa szerint előállított bázist használunk kiindulási anyagként, így 2,86 g terméket kapunk, metanolból átkristályosííva o.p.:kb. 240 °C.
Elemanalizis a C24H32N2O2, 1/2 C4H404 képletre
(Ms = 438,571)
C(%) H(%) N (%)
számított: 71,21 7,81 6,39
talált. 71,1 7,9 6,4
3. példa
N-{{2^2-{3-( 1 H-lndol-4-ilj-propH]-fenoxifetil}\-2-metiI-2-propán-amin
A 4. példában leírt módon járunk el, de kiindulási anyagként az 1. példa szerinti módon kapott bázist használjuk, és a reakciót 6 óra hosszat folytatjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk, o.p.: kb. 112 °C.
Rf = 0,39 (etil-acetát és trietil-amin 9:1 térfogatarányú elegye).
14. példa l£ 2- \2-(Dimetil-amino)-etoxi\-fenil^3-(lH-indol-4-ilj-1-propánon
A lépés: 3-(lH-indol-4-il)-l-(2-hidroxi-fenil)-2-propén-1-on
0,5 nrl 38%-is kálium-hidroxidot 30 °C-on keverés közben inért atmoszférában hozzáadunk 0,132g indol-4-karboxaldehid, 0,1 ml 2-hidroxi-acetofenon és 0,189 g trietil-benzil-ammónium-klorid 2 mi etanollal készült elegyéhez. Az elegyet 30 °C-on 23 óra hosszat keverjük, ezután vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítőszeren szárítjuk, szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: metilén-klorid), így 159 mg terméket kapunk, o.p.: kb. 164 °C.
B lépés: 1 -[2-hidroxi-fenil]-3-(I H-indoI-4-ii)-I-propánon
200 mg, az A lépésben kapott termék 10 ml metanollal készült oldatát szénhordozós palládium jelenlétében addig hidrogénezzük, míg az abszorpció befejeződik, ezután leszűrjük, a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluáiószer: ciklohexán, diklór-metán és trietil-amin 6:2:1 térfogatarányú elegye), így 143 mg termeket kapunk, 7
-713
195 482
o.p.:kb. 143 °C.
UV-spektrum (etanol)
Max. 214 nm E1 2080 <f= 55 200
Max. 254 nm El 555 £= 14 700
Infl. 275 nm Ei 295
Infl. 286 nm E1 220
Max. 323 nm E! 117 £= 4 700
C lépés: 1- 2-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-fenil -3-(lH-in· dol-4-il)-l-propánon
2,7 g, a B lépésben kapott termék 50 ml benzollal és 25 ml acetonitrillel készült elegyéhez 345,5 mg tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfátot adunk keverés közben, inért atmoszférában, az elegyhez hozzáadunk 39 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxidot, a kapott elegyet 80 °C-ra melegítjük, és hozzáadunk 1,47 g dimetil-amino-etil-klorid-hidrokloridot, ezután 3 órán keresztül óránként hozzáadunk továbbá 0,738 g hidrokloridot. Ezután vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, dekantáljuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentesítőszeren szárítjuk, leszűrjük, szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: kloroform, aceton és trietil-amin 6 3:1 térfogatarányú elegye), így 2,81 g terméket kapunk, o.p.: kb. 64 °C.
UV-spektrum (etanol)
Max. 216 nm E1 1589 E 53 500
Max. 249 nm P1 El 286 5 9 600
Max. 270 nm EÍ 250 < = 8 400
Max. 278 nm EÍ 247 8 300
Max. 289 nm P1 E1 213 ö 7 200
Infl. 301 nm P1 E1 109
15. példa otf2-[2-Dimetil-amino j-etoxi ]-fen ilJ-lH-in do 1-4 -pro panolés tartamija
2,43 g a 14. példában kapott terméket inért atmoszférában 60 ml metanollal és 0,820 g nátrium-bór-hidriddel keverjük 10 percig, ezután vizet adunk hozzá, és az elegyet jeges vizes fürdőn lehűtjük. Etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítőszeren szárítjuk, leszűrjük, szárazra pároljuk, és így
2,42 g terméket kapunk. UV-spektrum (etanol)
Max. 218 nm eJ 1308 E 44 300
Max. 270 nm E1 279 <f= 9 450
hifi. 276 nm E J 260
Max. 288 nm E j 139 £= 4 700
8
Tartant képzése
1,8 g fenti termék 30 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 0,795 g DL-borkősav 30 ml forró metanollal készült oldatát. A kristályosodást megindítjuk, majd lehűtjük, és a kristályokat elválasztjuk, azután metanolból átkristályosítjuk és így 0,65 g terméket kapunk, o.p.: kb. 170 °C.
UV-spektrum (etanol)
Max. 217 nm E1 900 <£= 44 000
Max. 269 nm E1 187 £= 9 100
Infl. 274 nm E1 175
Infl. 281 nm P1 E1 138
Max. 288 nm P1 E1 97 £= 4 750
16. példa
-$2-[2-(Dimetil-amino )-etoxi]-jenilJ-3-( 1 H-indol-4-il)-2-propén-l-on és oxalátja g, a 14. példa A lépésében kapott terméket keverés közben, inért atmoszférában feloldunk 50 ml benzol és 25 ml acetonitrillel készült 387 mg tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfát oldatában, hozzáadunk 45 ml 50%-os nátrium-hidroxidot, és az elegyet 50 °C-ra melegítjük. Ezután hozzáadunk 1,64 g dimetil-amino-etil-klorid-hidrokloridot, majd 3 órán keresztül minden órában hozzáadunk 0,820 g fenti hidrokloridot. 4 óra elteltével az elegyet először vízzel, majd etil-acetáttal hígítjuk, dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentesítőszeren szárítjuk, leszűrjük, szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluáló-
szer: kloroform, aceton és trietil-amin 6 3:1 térfogatarányú elegye), így 3,7 g terméket kapunk. UV-spektrum (etanol)
1 Max. 216 nm Ej 870 £= 29 100
Max. 266 nm E 353 £= 11 800
Infl. 344 nm E j 246
Max. 387 nm E j 380 £ 12 700
Oxalát képzése
2,18 g fenti bázis 40 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 0,819 g oxálsav-dihidrát 20 ml metanollal készült oldatát, hozzáadunk még 30 ml izopropanolt, majd az elegyet koncentráljuk, megindítjuk a kristályosodást, lehűtjük, leszűrjük, 80°C-on csökkentett nyomáson szárítjuk, és így 2 g terméket kapunk, o.p.: kb. 174 °C.
UV-spektrum (etanol)
Max. 264 nm E1 330 & 14 007
Infl. 358 nm E ’ hl 250
Max. 390 nm e! 354 & 15 025
-815
195 482
17. példa
N,N-Dimetil-2-^2-[3-( 1 H-indol-4-il)-propil}-fenox^-etán-amin és tartarátja
2,245 g, 15. példában kapott bázis 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát hozzáadjuk 25 ml kondenzált ammóniához -78 °C-on, és -40 °C-on 2 g nátriumot adunk hozzá kis darabokban. Az elegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben az ammónia ledesztillál, ezután lassan vizet adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentesítőszeren szárítjuk, leszűrjük, szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: etil-acetát és trietil-amin 9:1 térfogatarányú elegye), így 1,9 g terméket kapunk, o.p.: kb. 78 °C.
UV-spektrum (etanol)
Max. 220 nm El 1687 £= 54 400
Max. 271 nm E 1 1 375 12 000
Max. 279 nm E 1 E 1 350 Q-- 11 300
Max. 289 nm E1 h 1 192 £= 6 200
Tartardt képzése
1,68 g fenti bázis 40 ml forró etanollal készült oldatához hozzáadjuk 0,780 g DL-borkősav 30 ml forró etanollal készült oldatát. A tartarát kristályosodik, amelyet leszűrünk, metanolból átkristályosítjuk, és így 2,153 g terméket kapunk, o.p.: kb. 190 °C. UV-spektrum (etanol)
Max. 219 nm E 1 1060 (2= 50 100
Infl. 267 nm E 1 1 211
Max. 270 nm E 1 1 225 <f = 10 600
Max. 277 nm E 1 211 £ = 10 000
Max. 289 nm E 1 1 119 <f= 5 600
18. példa
1^2-( l-Piperidiiül)-etoxi}-fenify-3-( lH-indol-4-il)-1-propanon
A 14. példa C lépése szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2-piperidin-l-klór-etán-hidrokloridot használunk, a kapott termék o.p.-ja kb. 78 °C.
UV-spektrum (etanol)
Max. 215nm E 1 1454 £ = 54 700
Max. 248 nm E 1 1 264 £ = 9 900
Max. 268 nm E 1 1 225- £ = 2 500
Max. 278 nm E 1 1 221 £ = 8 300
Infl. 280 nm E 1 1 217
Max. 288 nm E I I 190 f = 7 150
Infl. 301 nm Ej 101
19. példa l-\2-[2-( 1 -Piperidinil)-etoxi}-femlj3-(1 H-indol-4-il)-2-propán-l-on és oxahitja
A 16. példában leírt módon járunk el, de kiindulási anyagként 2-piperidino-l-klór-etán-hidrokloridot használunk, a kapott termékből oxalátot állítunk elő, amelynek o.p.-ja 174 °C.
UV-spektrum (etanol)
1
265 nm El 297 £= 13 800
345 nm E! 195
390 nm E! 319 £= 14 800
20. példa a-[2-[2-( 1 -Piperidinilj-etoxij-fenil^l H-iitdol-4-propanol és semleges fumarátja
A 15. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként a 18. példa termékét használjuk, a kapott termék semleges fumarátját állítjuk elő, o.p.: 190 °C. UV-spektrum (etanol)
Max. 220 nm e! 190 £ = 52 000
Max. 270 nm Ei 231 £= íoioo
hifi. 276 nm E! 215
Infl. 281 nm E! 180
Infl. 288 nm Ei 117
21. példa
4-[[3-f2-[2-(l-Piperidinil)-etoxi]-feni$propiI]}-l H-indol és tartarátja
A 17. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként a 20. példa szerinti terméket használjuk, a kapott termék tartarátját állítjuk elő, amelynek o.p.-ja 125 °C. UV-spektrum (etanol)
1
Max. 217nm El 818 & 41 900
Max. 270 nm E ’ ^1 975 c- 9 000
Max. 276 nm E 1 E1 166 & 8 500
infl. 282 nm E 1 1 125
Max. 288 nm % 93 & 4 750
22. példa
-[[2-j2-[bisz( 1 -Metil-etilj-amino }-etoxiJ-fcnil]]-3-(1 H-mdol-4-il)-propanon
A 14. példa C lépése szerint járunk el, de kiindulási anyagként diizopropil-aniino-etil-klorid-hidrokloridot használunk.
UV-spektrum (etanol)
-917
195 482
Max. 214 nm El 1292 £ 50 700
Max. 249 nm e! 239 £= 9 400
Max. 270 nm e! 201 £= 7 900
Max. 279 nm E! 199 £= 7 800
Max. 290 nm El 170 £= 6 700
Infl. 301 nm EÍ 88 £= 3 450
23. példa l-[[2-f2-[bisz(l-Metil-etilj-ammo]-etoxi^fenil]]-3-(1 H-mdol-4-il)-2-propén-l-on és oxalátja
A 16. példában leírt módon járunk el, de kiindulási anyagként diizopropil-amino-etil-klorid-hidrokloridot használunk, a kapott termékből oxalátot állítunk elő. UV spektrum
Infl. 214 nm El 685
Max. 266-267 nm eJ 272 £= 13 000
Infl. 342 nm Ε,1 159
Max. 393 nm e| 293 £= 14 000
24. példa a-[[2-$2-[bisz( 1 -Metil-ctilj-ammoyetoxi^fenil}]-! -H-intdol-4-propanol és benzoátja
A 15. példa szerinti módon járunk el, de kiindulási anyagként a 22. példa szerinti terméket használjuk, a kapott termék benzoátját állítjuk elő, o.p.: kb. 110 °C. UV-spektrum (etanol)
Max. 220 nm E1 1136 £= 58 700
Infl. 267 nm E 1 L 1 205
Max. 270 nm e! 216 £ 11 200
Infl. 276 nm E! 200
Max. 289 nm EJ 104 ¢= 5 400
25. példa
N-[{2-^2-[3-( 1 Il-Iιιdol-4-ίl)-propil}-feπoxiJ-etil}\-N-( l-metil-etilj-2-propán-amin és oxalátja
A 1 7. példa szerinti módon járunk el, de kiindulási anyagként a 24. példa termékét használjuk, a kapott terméket oxaláttá alakítjuk, o.p.: kb. 108—112 °C. UV-spektrum (etanol)
26. példa
1,3-Dihidro-4-[3-[[2-(2 [(! -dimetil-etiljamino ]-ctoxq feni/]]-propil }2H-indol-2-on és semleges fumarátja
A lépés: N-[[2-^2-[3-(3-klór-lH-indol-4-il)-rpopil]-fenoxij e til]]-2-metil-2-propán-amin
4,74 g, a 9. példában előállított terméket 94 ml ecetsavban 2,17 g N-klór-szukcinimiddel 40 percig keverünk inért atmoszférában, ezután vízzel hígítjuk, jégen lehűtjük, és 32%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentesítőszeren megszárítjuk, leszűrjük, szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: etil-acetát és trietil-amin 9:1 térfogatarányú elegye), így 3,76 g terméket kapunk.
B lépés: l,3-dihidro-4-[3-[[2-£2-[(l,l-dimetil-etil)-aminoJ-etoxi}fenilj]-propil]-2H-indol-2-on és semleges fumarátja
3,76 g, az A lépésben kapott terméket 19órahoszszat inért atmoszférában keverjük 94 ml 1 n sósav és 94 ml 96%-os etanol elegyében, majd vízzel hígítjuk, jégen lehűtjük, 32%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentesítőszeren megszárítjuk, leszűrjük, szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: etil-acetát és trietil-amin 9:1 térfogatarányú elegye), és így 2,18 g terméket kapunk. Semleges fumarát képzése
A fenti bázist feloldjuk 10 ml forró izopropanolban, és hozzáadunk 0,690 g fumársavat, majd lehűtjük, leszűrjük, szárítjuk és metanol és izopropanol 1:7 térfo-
gatarányú elegyéből átkristályosítjuk, méket kapunk, o.p.: kb. 193 °C. UV-spektrum (etanol) így 1,77 g tér-
Infl. 1 216 nm Ej 769
Infl. 247 nm E J 219
Max. 250 nm E J 225 Ε 9 600
Infl. 259 nm E J 174
Infl. 269 nm eJ 93
Infl. j 276 nm Ε ] 79 3 350
infl. 288 nm Ε J 30
Max. Max. 220 nm 270 nm J E1 E ! 938 3 98 & & 44 000 9 300
Max. 277 nm e“j 187 9 8 800
Max. 289 nm E 1 106 & 5 000
27. példa
1,3-Dihidro-4-[3-[[2\3-[( 1, l-dimetil-etil)-amino J-propoxi]-fenil]]-propil}-2H-indol-2-on és semleges fumarátja
A 26. példában leírt módon járunk el, a kapott termék semleges fumarátjának o.p.-ja kb. 223 °C.
2-[3-[ 1 H-Indol-4-il)-propil}-fenol előállítása
22,6 ml hidrazin-hidrátot, majd 11,6 g, a 14. példa B lépésében kapott terméket lassan, keverés közben hozzáadjuk 50 ml dietilén-glikolhoz, amelyhez 20 ml
-1019
195 482
38%-os kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet 30 percig inért atmoszférában 140 °C-on tartjuk. A víz és a hidrazin-hidrát fölöslegét 210 °C-on ledesztilláljuk, majd a maradékot további két óra hosszat keverjük, ezután jeges vizes fürdőn lehűtjük, vizet adunk hozzá, 5 etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentesítőszeren szárítjuk, leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer metilén-klorid), így 8,613 g terméket kapunk, o.p.: kb. 89 °C. 10
UV-spektrum (etanol)
1 r
Max. 219 nm El 1705 <= 42 900
Infi. 260 nm Ε 1 bl 313 15
Max. 273 nm E! 380 £= 9 550
Infi. 278 nm E! E1 375 20
Max. 289 nm 225 f= 5 650
Infi. 310 nm
Infi. 334 nm 25
28. példa
Tablettákat készítünk a következő összetétellel:
N-[[2-{2-[3-( 1 H-indol-4-il)-propil]-fenoxiJetil]]- 30
-2-metil-2-propánamin semleges fumarátja . . . 100 mg vivőanyag tablettánként.............150 mg/hg (vivőanyag: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát).
29. példa
Tablettákat készítünk a következő összetétellel:
-[[2-£2-[(l, 1 -dimetil-etil)-amino]etoxij-fcnil] ]-3-lH-indoI-4-il-l-propanon-hidrokIorid .... 100 mg 40 vivó'anyag tablettánként..............150 mg-ig (vivőanyag: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát).
30. példa 45
Tablettákat készítünk a következő összetétellel: N-[[2-(2-[3-(l H-indol-4-il)-propil]-fenoxiJ-etil]]-N-(l-metil-etiI)-2-propánamin oxalátja.....100 mg vivőanyag tablettánként..............150 mg-ig 50 (vivőanyag: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát).
31. példa
Tablettákat készítünk a következő összetétellel:
-[[ 2-£3-[( 1,1-dinie til-etil)-amino]-propoxij-fem1 ]]-3-(lH-indol-4-il)-l-propanon-hidroklorid ... 100 mg vivó'anyag tablettánként . . . . .......... 150 mg-ig (vivőanyag: laktóz, keményítő, talkum, magnézium- 60 sztearát).
Farmakológiai vizsgálatok
1. Antiaritmiás hatás patkánynál 65
300—350 g testsúlyú hím patkányokat elaltattunk ' intraperitoneálisan adott 1,20 g/kg uretánnal, majd i légcsőmetszést hajtottunk rajta végre, és mesterségesen * lélegeztettük őket (40-50-szer 3 ml belégzés/perc). ‘
Tűket ültettünk be szubkután, a patkányok elektrokardiogramjának regisztrálása érdekében, a DII derivációs jelnél.
A vizsgált készítményeket intravénásán vagy orálisan adagoltuk. 1
A készítmény adagolása után 5 perccel a nyaki vé- >
nán 0,2 ml aconitint áramoltattunk át 10 pg/perc se- 1 bességgel, és figyeltük a szívritmuszavar megjelenésének idejét.
Az eredményeket a szívritmuszavar megjelenése idejének százalékos meghosszabbodásában fejeztük ki, a kontrollra és a vizsgált termék dózisára vonatkoztatva.
A következő táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős antiaritmiás tulajdonságokkal rendelkeznek.
Példa- szám Adagolás módja Dózis (mg/kg) Időhosz- szabodás (%)
1. IV 0,5 26
PO 10 41
2. IV 2,5 40
PO 25 32
3. IV 0,05 36
PO 5 38
5. IV 2,5 56
PO 2,5 41
9. IV 2,5 49
PO 25 40
11. IV 1 42
PO 25 66
20. ív 2,5 50
24. IV 0,25 25
PO 5 46,5
26. IV 1 25,5
28. IV 0,25 24
2. Antikalcium aktivitás in vitro /
Patkányok spirál alakban megmetszett farki artéria- ; ját nyomásmérővel kötöttük össze, és 25 ml Krebs puf- , fér - nátrium-hidrogén-karbonát oldatban tartottuk :
(NaCl: 120,8 mmól/1, KCI: 5,9 mmól/1, MgCl2: 1,2 ί mmól/1, NaH2PO4: 1,2 mmól/1, NaHCO3:15,5 mól/1, ;
glükóz: 12,6 mmól/1), amelyet 37 °C-on 95:5 térfogatarányú O2 + CO2 gázzal levegőztettünk.
A készítményeket egy 100 mmól/1 K+-ion koncentrációjú pufferrel depolarizáltuk (NaCl: 26,7 mmól/1,
KCI: 100 mmól/1, MgCl2: 1,2 mmól/1, NaH2P04: 1,2 mmól/1, NaHCO3: 15,5 mmól/1, glükóz: 12,6 mmól/1)
250 pl 2,5 mmól/1 koncentrációjú kalcium-kloridot adunk hozzá, és az artéria így indukált összehúzódását regisztráltuk. A műveletet minden 15 percben mégis- j metéltük, és minden összehúzódás után kalciumot nem ' tartalmazó pufferrel két mosást végeztünk. j
Amikor már stabil választ kaptunk, a műveletet a j vizsgálandó készítmény emelkedő koncentrációja jelen- I létében végeztük. Az érintkezési idő minden koncentrá- j cióértéknél 15 perc volt. j !
-1121
195 482
Az artériák összehúzódása a kalciumionok síma izom sejtekbe történő bejutásától függ, és a káliumionok sejtekre gyakorolt depolaiizáló hatása és a preszinaptikus szinten felszabaduló noradrenalin hatása okozza. A noradrenalin érösszehúzó hatásának elnyomása érdekében a vizsgálatot egy α-adrenerg antagonista, a fentolamin 10'5 mól/1 koncentrációjú jelenlétében végeztük.
Az eredményeket IC5o (lnhibiting Concentration 50) értékekben fejeztük ki, amely a vizsgált készítmény azon koncentrációja, amely 50%-ban gátolja a káliuminok okozta összehúzódást.
A következtő táblázatban összefoglalt eredményekből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős antikalcium aktivitással rendelkeznek.
Példaszám IC50 (jumól)
1. 1,9
2. 0,8
3. 1,9
5. 1,4
7. 0,9
9. 0,8
11. 0,26
17. 1,2
19. 1,5
20. 0,71
21. 0,52
24. 1,3
25. 0,23
3. Akut toxicitás vizsgálata
A letális dózist (LD0) egereken a vizsgált vegyületek orális úton történő adagolásával határoztuk meg.
LD0 az a dózis, amely 8 napon belül nem okoz elhullást.
A következő eredményeket kaptuk:
Példaszám LDq (mg/kg)
1. 400
2. 200
3. 10
5. 200
7. 200
9. 200
11. 200
15. 100
16. 80
17. 400
19. 200
20. 80
21. 200
23. 200
24. 40
25. 200
26. 100
Szabadalmi igénypontok

Claims (13)

1. Eljárás (I) általános képletí 4-feniI-propiI-indol12
-származékok, valamint szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddíciós sóik előállítására - a képletben RésRi jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport, 3-5 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy
R és R, együttesen piperidilcsoportot alkot, a jelentése b-vel együtt oxocsoport és g jelentése hidrogénatom, vagy c-vel együtt szén-szénkötés és b jelentése hidrogénatom, a szaggatott vonal jelentése adott esetben meglévő szén-szénkötés,
A jelentése -(CH2)n-csoport, ahol n értéke
2, 3, 4 vagy 5,
R2 jelentése hidrogénatom, x jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom és v jelentése hidrogénatom, vagy _y-nal együtt oxocsoport, helyzetében kapcsolódhat - azzal jellemezve, hogy
a) egy (11) általános képletű vegyület — ahol R2 jelentése a fenti — egy (III) általános képietü vegyülettel reagáltatunk — ahol R és R] jelenti a fenti — a kapott (Iy\) általános képletű vegyületet aa) hidrogéngázzal platina- vagy palládium-tartalmú katalizátor jelenlétében oldószerben, előnyösen 1-5 szénatomos alkanolban hidrogénezzük, vagy hidrogéngázzal Raney-nikkel jelenlétében, oldószerben, előnyösen etil-acetátban hidrogénezzük, vagy nátrium és ammónia segítségével 3 óránál rövidebb ideig hidrogénezzük oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, a kapott (Ιβ) általános képletű vegyületet — ahol A, R, Rj és R2 jelentése a fenti — izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy alkáli-bór-hidriddel vagy -ciano-bór-hidriddel redukáljuk, a kapott (1c) általános képletű vegyületet — ahol A, R, Rj és R2 jelentése a fenti — izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy nátrium és ammónia segítségével redukáljuk, a kapott (lD) általános képletű vegyületet — ahol A, R, Rj és R2 jelentése a fenti — izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy ab) alkáli-bór-hidrid piridinnel alkotott komplexével reagáitatjuk, a kapott (lp) általános képletű vegyületet — ahol A, R, R] és R2 jelentése a fenti — izoláljuk, vagy nátrium és ammónia segítségével redukáljuk, és a kapott (Id) általános képletű vegyületet izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy ac) nátrium és ammónia segítségével redukáljuk, a kapott (Id) általános képletű vegyületet izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk, majd kívánt esetben a kapott (Ια), (1β), (Ις), 0d) vagy (lg) általános képletű vegyületet halogénezzük, a kapott (IV) általános képletű vegyületet — ahol Hal jelentése bróm- vagy klóratom, x,y, A, R, R|. R2 és a szaggatott vonal jelentése a fenti — hidrolizáljuk, a kapott (Ip) általános képletű vegyületet — ahol x.. y. A, R, Rj, R2 és a szaggatott vonal jelentése a fenti — izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti - egy (III’) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a kapott (IX) általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti —
-1223
195 482 ba) hidrogéngázzal platina- vagy palládium-tartalmú katalizátor jelenlétében, egy oldószerben, előnyösen egy 1-5 szénatomos alkanolban hidrogénezzük, vagy hidrogéngázban Raney-nikkel jelenlétében, egy oldószerben, előnyösen etil-acetátban hidrogénezzük, vagy nátrium és ammónia segítségével 3 óránál rövidebb ideig hidrogénezzük egy oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, a kapott (X) általános képletű vegyületet
- ahol R2 jelentése a fenti - egy alkáli-bór-hidriddel vagy -ciano-bór-hidriddel redukáljuk, a kapott (XI) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése a fenti
- nátrium és ammónia segítségével redukáljuk, így (XII) általános képletű vegyületet kapunk - ahol R2 jelentése a fenti —, vagy bb) a (IX) általános képletű vegyületet alkáli-bór-hidrid és piridin komplexével reagáltatjuk, a kapott (XIII) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése a fenti — nátrium és ammónia segítségével redukáljuk, így (XII) általános képletű vegyületet kapunk, vagy be) a (IX) általános képletű vegyületet nátrium és ammónia segítségével redukáljuk, így (XIII) általános képletű vegyületet kapunk, vagy a (X) általános képletű vegyületet hidrazin és kálium-hidroxid segítségével etilén-glikolban redukáljuk, így (XII) általános képletű vegyületet kapunk, majd a (IX), (X), (XI), (Xll) vagy (XIII) általános képletű vegyületet egy (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol Hal jelentése klór-, brómvagy jódatom, A, R és Rj jelentése a fenti —, és a kapott (If) általános képletű vegyületet - ahol x, y, A, R, Rj, R2 és a szaggatott vonal jelentése a fenti — izoláljuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.04. 23.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal/e/fcmecre, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — aiiol R2 jelentése a fenti — egy (111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R és Rj jelentése a fenti a kapott (Ia) általános képletű vegyületet — ahol R, R,, R2 jelentése a fenti — aa) hidrogéngázzal platina- vagy palládium-tartalmú katalizátor jelenlétében, oldószerben, előnyösen 1—5 szénatomos alkanolban hidrogénezzük, vagy hidrogéngázzal Raney-nikkel jelenlétében, oldószerben, előnyösen etil-acetátban hidrogénezzük, vagy nátrium és ammónia segítségével oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban 3 óránál rövidebb ideig hidrogénezzük, a kapott (lg) általános képletű vegyületet — ahol A, R, Rj és R2 jelentése a fenti — vagy izoláljuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy alkáli-bór-hidriddel vagy -ciano-bór-hidriddel redukáljuk, a kapott (1c) általános képletű vegyületet — ahol A, R, Rj és R2 jelentése a fenti - izoláljuk, és kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy nátrium és ammónia segítségével redukáljuk, a kapott (Id) általános képletű vegyületet — ahol A, R, Rj és R2 jelentése a fenti — izoláljuk, és kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy ab) az (1a) általános képletű vegyületet alkáli-bór-hidrid és piridin komplexével reagáltatjuk, a kapott (lp) általános képletű vegyületet ~ ahol A, R, Rj és R2 jelentése a fenti — vagy izoláljuk, vagy nátrium és ammónia segítségéve] redukáljuk, a kapott (Ipj) általános képletű vegyületet — ahol A, R, Rj és R2 jelentése a fenti — izoláljuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk.
ac) Az (IA) általános képletű vegyületet nátrium és ammónia segítségével redukáljuk és a kapott (Id) általános képletű vegyületet - ahol A, R, Rj és R2 jelentése a fenti — izoláljuk, és kívánt esetben sóvá alakítjuk, majd kívánt esetben az (1a). 0b), 0c). Od) vagy (IE) általános képletű vegyületet halogénezzük, a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol Hal jelentése bróm- vagy klóratom, x,%_, A, R, R,, R2 és a szaggatott vonal jelentése a fenti — hidrolizáljuk, a kapott (1f) általános képletű vegyületet — ahol x, y, A, R, Rj, R2 és a szaggatott vonal jelentése a fenti — izoláljuk, és kívánt esetben sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.04.23.)
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzaljellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése a fenti - egy (III*) képletű vegyülettel reagáltatunk, a kapott (IX) általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti — ba) hidrogéngázzal platina- vagy palládium-tartalmú katalizátor jelenlétében, oldószerben, előnyösen 1—5 szénatomos alkanolban hidrogénezzük, vagy hidrogéngázzal Raney-nikkel jelenlétében, oldószerben, előnyösen etil-acetátban hidrogénezzük, vagy nátrium és ammónia segítségével oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban 3 óránál rövidebb ideig hidrogénezzük, a kapott (X) általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti — vagy alkáli-bór-hidriddel vagy -ciano-bór-hidriddel redukáljuk, a kapott (XI) általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti — nátrium és ammónia segítségével redukáljuk, így (XII) általános képletű vegyületet kapunk, vagy bb) a (IX) általános képletű vegyületet alkáli-bór-kidrid és piridin komplexével reagáltatjuk, a kapott (XIII) általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti — nátrium és ammónia segítségével redukáljuk, így (XII) általános képletű vegyületet kapunk, v;gy be) a (IX) általános képletű vegyületet nátrium és ammónia segítségével redukáljuk, így (Xll) általános kcpletű vegyületet kapunk, vagy a (X) általános képletű vegyületet hidrazin és kálium-hidroxid segítségével etilén-glikolban redukáljuk, így (XII) általános képletű vegyületet kapunk, majd a kapott (IX), (X), (XI), (XII), vagy (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet egy (XVI— általános képletű halogeniddel reagáltatjuk — ahol Hal jelentése klen-, bróm- vagy jódatom, A, R és Rj jelentése a fenti —, a kapott (Ip) általános képletű vegyületet — ahol x, y, \, R, Rj, R2 és a szaggatott vonal jelentése a fenti izoláljuk, és kívánt esetben sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége:
1936. 01.21.)
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet és Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 23.)
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezre, hogy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános kcpletű vegyületet cs Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVI) általános képletű halcgcnidet használunk. (Elsőbbsége: 1986. 01. 21.)
i. Az 1., 2. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénezó'szerként N-halogén-szukciniin det használunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 23.)
7. Az 1., 3., vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogcnez.őszerként N-halogén-szukci13
-1325
195 482 nimidet használunk. (Elsőbbsége: 1986. 01. 21.)
8. Az 1., 2., 4. vagy 6. igénypont szerinti eljárás N-[[2-^2-[3-(l H-indoI-4-il)-propiI]-fenoxi Jetil]]-2-metil-2-propánamin, I-[[2- £3-((1,1 -dimetil-etil)-amino]-propoxiJfenil]]-3-(lH-indoI-4-il)-l-propánon és N-[[2-(2-[3-(l H-indol-4-iI)-propil]-fenoxiJ-etil]]-N-(l-metil-etil)-2-propánamin, valamint ezek szerves vagy szervetlen savakkal alkotott savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 23.)
9. Az 1., 3., 5. vagy 7. igénypont szerinti eljárás N-[[2-£2-[3-(l H-indo]-4-iI)-propil]-fenoxiJ-etil]]-2-metil-2-propánamin, 1 -[[2-£3-(( 1 ,l-dimetil-etil)-amino]-propoxij-feníl]]-3-(l H-indol-4-il)-l - propánon és N-[(2-£2-(3-(1 H-indol-4-il)-propil]-fenoxij-etil]]-N-(l-metil-etil)-2-propánamin, valamint szerves vagy szervetlen savakkal alkotott savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 01. 21.)
10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol A, R, Rj, R2, x, y, a, b, c, és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
5 (Elsőbbsége: 1985. 04. 23.)
11. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyü-. letet használunk, amelyben a és c együttesen egy szén-szénkötést jelent. (Elsőbbsége: 1985. 04. 23.)
10
12. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelyben Rj és R2 jelentése hidrogénatom. (Elsőbbsége: 1985. 04. 23.)
13. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve,
15 hogy hatóanyagként N-[[2-£2-(3-(lH-indol-4-il)-propil-fenoxi J-etil]]-2-metil-2-propánamin, 1-((2-^3-91,1-dimetil-etil)-amino]-propoxiJfenil]]-3-(lH-indol-4-il)-l-propanon és N-[[2-£2-(3-(lH-indol-4-il)-propil-fenoxi|-etil](-N-(l-metil-etil)-2-propánamin vagy ezek farma20 kológiailag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sóit alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 23.)
HU861694A 1985-04-23 1986-04-23 Process for preparing new 4-/phenyl-propyl/-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU195482B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8506135A FR2580638B1 (fr) 1985-04-23 1985-04-23 Nouveaux derives du 4-phenylpropyl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR8600761A FR2593176B2 (fr) 1986-01-21 1986-01-21 Nouveaux derives du 4-phenylpropyl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41730A HUT41730A (en) 1987-05-28
HU195482B true HU195482B (en) 1988-05-30

Family

ID=26224469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861694A HU195482B (en) 1985-04-23 1986-04-23 Process for preparing new 4-/phenyl-propyl/-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4853408A (hu)
EP (1) EP0201400B1 (hu)
AU (1) AU592985B2 (hu)
CA (1) CA1265805A (hu)
DE (1) DE3664466D1 (hu)
DK (1) DK167394B1 (hu)
FI (1) FI85138C (hu)
HU (1) HU195482B (hu)
IE (1) IE59151B1 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2584070B1 (fr) * 1985-06-27 1987-08-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant.
FR2609464B1 (fr) * 1987-01-09 1990-12-07 Roussel Uclaf Nouveaux derives du n-(1h-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application a titre de medicaments, et les compositions les renfermant
FR2608601B2 (fr) * 1985-07-11 1989-04-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2584713B1 (fr) * 1985-07-11 1988-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
ES2059402T3 (es) * 1986-12-19 1994-11-16 Roussel Uclaf Derivados de la indol-carboxamida asi como sus sales, procedimiento y productos intermedios para su preparacion, aplicacion como medicamentos de estos derivados y composiciones que los contienen.
DE3825561A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Basf Ag P-hydroxiphenon-derivate und diese enthaltende arzneimittel
TW385302B (en) * 1992-11-30 2000-03-21 Sankyo Co Alpha, omega-diarylalkane derivatives, their preparation and their use in the treatment and prevention of circulatory diseases and psychosis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB730922A (en) * 1952-04-24 1955-06-01 Roche Products Ltd Aromatic amino-ketones and acid addition salts thereof and a process for the manufacture of same
CA1156661A (en) * 1980-02-25 1983-11-08 Hoffmann-La Roche Limited Phenoxy-aminopropanol derivatives
FR2528043A1 (fr) * 1982-06-03 1983-12-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-amino-ethyl/2h-indol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
DE3343671A1 (de) * 1983-12-02 1985-06-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminopropanolderivate von substituierten 2-hydroxy-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
FR2558158B1 (fr) * 1984-01-13 1986-05-16 Roussel Uclaf Derives de l'indole ethenyl phenol, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et intermediaires
FR2584070B1 (fr) * 1985-06-27 1987-08-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant.

Also Published As

Publication number Publication date
DE3664466D1 (en) 1989-08-24
FI85138B (fi) 1991-11-29
AU5649286A (en) 1986-10-30
EP0201400B1 (fr) 1989-07-19
CA1265805A (fr) 1990-02-13
EP0201400A1 (fr) 1986-12-17
US4853408A (en) 1989-08-01
DK183886D0 (da) 1986-04-22
DK167394B1 (da) 1993-10-25
FI85138C (fi) 1992-03-10
AU592985B2 (en) 1990-02-01
IE861063L (en) 1986-10-23
IE59151B1 (en) 1994-01-12
FI861681A (fi) 1986-10-24
FI861681A0 (fi) 1986-04-22
HUT41730A (en) 1987-05-28
DK183886A (da) 1986-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5399702A (en) Cycloalkylthiazoles
US5874447A (en) 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
RU2114108C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
US3706750A (en) Pyrrylaminoketone derivatives
HU195482B (en) Process for preparing new 4-/phenyl-propyl/-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0292202A1 (en) 2-(3,4-Dihydroxyphenyl ethyl amines, their preparation and use as pharmaceutical compounds
US5449693A (en) Benzene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
JPH0635436B2 (ja) エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤
RU2067576C1 (ru) Производные 4-фенилметил-1н-индола в виде энантиомеров, рацематов или диастереоизомеров или в виде кислотно-аддитивных солей, обладающие антиаритмической или антикальциевой активностью
FI85014C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara hydroxialkoxi-4-fenylpropylindolderivat och deras salter och i foerfarandet anvaenda mellanprodukter.
EP0505465B1 (en) 4-Heterocyclyl-piperidine derivatives, their preparation and their use as inhibitors of calcium overload in brain cells
US3943173A (en) 3-Alkylamino- alpha-aminomethyl-4-hydroxybenzyl alcohols
HU196751B (en) Process for production of derivatives of 4-phenil-prophilindole
JPS6252740B2 (hu)
KR940006635B1 (ko) 1-옥사-2-옥소-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법
US4454136A (en) Substituted benzopyranotriazoles and antiallergic use
HU187675B (en) Process for preparing new indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4683239A (en) 3-diphenyl substituted octahydroindolizine analgesic compounds
US5051420A (en) 4-substituted-3-1H-imidazol-1-,2,5-thiadiazoles as antiarrhythmic agents
US4371543A (en) Bis-amidine indene ketones, compositions containing same and method of use
PT86890B (pt) Processo para a preparacao de 1-(1-aril-2-hidroxi-etil-)-imidazois e dos seus sais e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4473570A (en) Imidazo[1,5-c]pyrimidin-5-ones
US4341797A (en) Bis-(amidine phenyl)cyclohexanecarboxylic acid ketones, compositions containing same and method of use
JPS6352028B2 (hu)
HUT50825A (en) Process for producing 3-methylenespiro/benzofuran piperidine/ derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee