KR20000016346A - 항바이러스성 화합물 - Google Patents

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KR20000016346A
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루이스 엔. 정하임
티모씨 에이. 쉐퍼드
웨인 에이. 스피처
마크 제이. 테베
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피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명에서는 리노바이러스, 엔테로바이러스, 폴리오바이러스, 콕사키바이러스 A군 및 B군, 에코 바이러스 및 멩고 바이러스와 같은 피코르나바이러스와 C형 간염 바이러스 및 소 설사 바이러스와 같은 플라비바이러스의 성장을 억제하는 일련의 벤즈이미다졸 화합물을 제공한다.

Description

항바이러스성 화합물
바이러스성 상기도 질병인 감기의 발병률은 엄청나다. 미국에서만 매년 거의 10억의 환자가 발생하는 것으로 추정되고 있다. 피코르나바이러스과의 일원인 리노바이러스가 사람에 있어서 감기의 주요 발병원이다. 110 균주 이상의 리노바이러스가 확인되고 있으므로, 실제적인 리노바이러스 백신의 개발은 실행불가능하며, 화학 치료에 대한 연구가 더 요망되는 것으로 보인다. 약 80종의 사람 병원균을 포함하는 엔테로바이러스는 피코르나바이러스과의 다른 한 일원이다. 이들 엔테로바이러스 중 대부분은 감기와 유사한 증상을 일으키며; 다른 것은 소아마비, 결막염, 무균성 수막염 및 심근염과 같은 더 심각한 질병을 일으킬 수 있다.
리노바이러스 감염과 관련된 질병은 콧물과 코막힘으로 증명된다. 또한, 이 질병은 중이염, 기관지염의 발병 소인, 악화 부비강염에 관련되고, 천식 알토클리스(altoclis)의 촉진에 관련되고 있다. 많은 사람들은 이러한 질병을 단지 성가신 것으로만 여기지만, 그렇지 않으면 건강한 사람에 있어서 빈번하게 발생하고, 그 결과 종업원의 결근과 의사 방문의 측면에서의 경제적 중요성으로 인해 이들 병에 대해 광범한 연구가 이루어지고 있다.
시험관 내에서 바이러스 성장을 억제하는 화합물의 능력은 바이러스 플라크 억제 시험 또는 세포변성 효과 시험(CPE)을 이용하여 쉽게 증명할 수 있다. 문헌[Siminoff, Applied Microbioloby, 9(1), 66 (1961)]을 참조하시오. 리노바이러스와 같은 피코르나바이러스를 억제하는 많은 화합물이 확인되었지만, 이 중 대부분은 1) 제한된 활성 범위 또는 2) 바람직하지 않은 부작용이나 3) 동물 또는 사람에 있어서 감염이나 질병을 예방하지 못하므로 인정되지 않는다. 문헌[Textbook of Human Virology, 로버트 비. 벨쉬(Robert B. Belshe) 편집, 16장, "Rhinoviruses", 로랜드 에이. 레반도우스키(Roland A. Levandowski), 391-405 (1985)]을 참조하시오. 따라서, 리노바이러스 억제제와 관련된 인지된 치료 효력과 지금까지 소비된 연구 노력에도 불구하고, 아직 존립가능한 치료제가 나타나지 않았다. 예를 들면, 항바이러스성 벤즈이미다졸 화합물은 미국 특허 제4,008,243호, 동 제4,018,790호, 동 제4,118,573호, 동 제4,118,742호, 동 제4,174,454호 및 동 제4,492,708호에 개시되어 있다.
일반적으로, 상기 특허들에 개시되어 있는 화합물은 리노바이러스 감염을 치료하는데 사용하기에 적합한 약물학적 프로파일을 갖지 않는다. 구체적으로, 이들 화합물은 광범하게 사용되기 위해 만족스러운 경구 생체이용률을 갖지 않거나, 비교적 낮은 경구 생체이용률을 보충하기 위한 충분히 높은 억제 활성을 갖지 않는다. 또한, 당업계에서는 리노바이러스 감염을 치료하기 위해 사용되는 화합물이 독성학적 관점에서 매우 안전하여야 하는 것으로 인정되고 있다.
따라서, 본 발명의 주요 목적은 리노바이러스, 엔테로바이러스, 폴리오바이러스, 콕사키바이러스 A군 및 B군, 또는 에코 바이러스와 같은 피코르나바이러스의 성장을 억제하며 바람직한 약물학적 프로파일을 갖는 신규한 벤즈이미다졸 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 사람을 위한 의약 분야, 특히 바이러스 감염의 치료에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 리노바이러스, 엔테로바이러스 및 플라비바이러스 감염의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
상기 식에서,
a는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 아미노, 할로(C1-C6)알킬, 디(C1-C4)알킬아미노, 아지도, C1-C6알킬, 카르바모일, 카르바모일옥시, 카르바모일아미노, C1-C6알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노이며;
R0은 수소, 할로, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이며;
R1은 할로, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐이며;
R2는 수소, 아미노 또는 -NHC(O)(C1-C6알킬)이며;
R3은 디메틸아미노, C1-C10알킬, C3-C7시클로알킬, 치환된 C3-C7시클로알킬, 할로(C1-C6)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 화학식의 기이며;
R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 제약 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 피코르나바이러스의 억제를 요하는 숙주에게 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 (여기에서, a, R, R0, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같다) 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 피코르나바이러스의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 플라비바이러스의 억제를 요하는 숙주에게 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 (여기에서, a, R, R0, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같다) 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 플라비바이러스의 억제 방법을 제공한다.
본 명세서에서 언급하는 모든 온도는 섭씨(℃) 단위이다. 본 명세서에서 사용한 측정 단위는 액체에 있어서 부피 단위인 것을 제외하고는 모두 중량 단위이다.
본 명세서에서 용어 "C1-C10알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 C1-C10알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, 펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 2-메틸헥실 및 헵틸 등을 포함한다. 용어 "C1-C10알킬"은 그의 정의 내에 용어 "C1-C6알킬"과 "C1-C4알킬"을 포함한다.
용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "할로(C1-C6) 알킬"은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자가 결합된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 할로(C1-C6) 알킬기는 클로로메틸, 2-브로모에틸, 1-클로로이소프로필, 3-플루오로프로필, 3-브로모부틸, 3-클로로이소부틸, 요오도-t-부틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-클로로-요오도에틸 및 2,3-디브로모프로필 등을 포함한다.
용어 "C1-C4알킬티오"는 황 원자에 결합된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 C1-C4알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 및 부틸티오 등을 포함한다.
용어 "C1-C6알콕시"는 산소 원자에 결합된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 C1-C6알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시 등을 포함한다. 용어 "C1-C6알킬"은 그의 정의 내에 용어 "C1-C4알킬"을 포함한다.
용어 "디(C1-C4)알킬아미노"는 보통의 아미노기에 결합된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 디(C1-C4)알킬아미노기는 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸이소프로필아미노, 부틸메틸아미노 및 2급-부틸에틸아미노 등을 포함한다.
용어 "C1-C4알킬술피닐"은 술피닐 잔기에 결합된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 C1-C4알킬술피닐기는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필-술피닐, 이소프로필-술피닐 및 부틸술피닐 등을 포함한다.
용어 "C1-C4알킬술포닐"은 술포닐 잔기에 결합된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 C1-C4알킬술포닐기는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐 및 부틸술포닐 등을 포함한다.
용어 "치환된 페닐"은 할로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노 또는 할로(C1-C4)알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 고리를 나타낸다.
용어 "치환된 C3-C7시클로알킬"은 할로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노 또는 할로(C1-C4)알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 시클로알킬 고리를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 시스 또는 트란스 배위로 존재할 수 있다. 본 출원의 목적에서 시스는 카르복스아미드 잔기가 벤즈이미다졸 고리에 대해 시스인 화합물을 나타내고, 트란스는 카르복스아미드 잔기가 벤즈이미다졸 고리에 대해 트란스인 화합물을 나타낸다. 두 이성질체는 모두 본 발명의 화합물 범위 내에 포함된다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 충분한 산성기, 충분한 염기성기 또는 두 관능기를 모두 포함할 수 있으므로, 많은 무기 염기, 무기산 및 유기산 중 임의의 것과 반응하여 제약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 살아있는 유기체에 실질적으로 비독성인 상기 화학식의 화합물의 염을 나타낸다. 전형적인 제약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 화합물을 광산 또는 유기산 또는 무기 염기와 반응시켜 제조한 염을 포함한다. 그러한 염은 산 부가염 및 염기 부가염으로 알려져 있다.
산 부가염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산 등과 같은 무기산과 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산 등과 같은 유기산이다.
그러한 제약학적으로 허용되는 염의 예로는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티르산염, 카프론산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바식산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-디오산염, 헥신-1,6-디오산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 히드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 술폰산염, 크실렌술폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-히드록시부티르산염, 글리콜산염, 주석산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 프로판술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염 및 만델산염 등이 있다. 바람직한 제약학적으로 허용되는 산 부가염은 염산 및 황산과 같은 광산을 사용하여 형성된 산 부가염과 말레산 및 메탄술폰산과 같은 유기산을 사용하여 형성된 산 부가염이다.
염기 부가염은 암모니아, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 및 중탄산염 등과 같은 무기 염기에서 유도된 염기 부가염을 포함한다. 따라서, 본 발명의 염을 제조하기 위해 유용한 그러한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화칼슘 및 탄산칼슘 등을 포함한다. 칼륨 및 나트륨 염 형태가 특히 바람직하다.
본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 카운터이온(counterion)은 염이 전체적으로 약물학적으로 허용되고, 카운터이온이 염에 전체적으로 바람직하지 않은 특성을 부여하지 않는 한 엄격한 성질의 것이 아님을 이해해야 한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염이다.
상기 식에서,
a는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 디(C1-C4)알킬아미노이며;
R0은 수소이며;
R2는 아미노이며;
R3은 디메틸아미노, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬, 페닐, 치환된 페닐, C3-C7시클로알킬, 치환된 C3-C7시클로알킬, 티에닐, 티아졸리디닐, 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노이며;
R4는 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R5는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
이들 화합물 중에,
a는 0 또는 1이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 디메틸아미노이며;
R3은 C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐, C3-C7시클로알킬 또는 치환된 C3-C7시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염이 더 바람직하다.
이들 화합물 중 다음 화학식들의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염이 가장 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 적합하게 치환된 아세트아미드를 염기와 반응시켜 상응하는 음이온을 제공한 다음, 이를 화학식 IA의 적합하게 치환된 케톤과 반응시켜 카르비놀 중간체를 제공함으로써 제조할 수 있다. 반응은 전형적으로 유기 용매 중에서 1 내지 12시간 동안 약 -90℃ 내지 실온의 온도에서 케톤 반응물에 비해 과량의 염기와 아세트아미드 반응물을 사용하여 수행한다. 아세트아미드는 바람직하게는 반응에서 사용하기 전에 적합한 보호기로 보호시킨다. 대표적인 염기는 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 및 n-부틸리튬을 포함한다. 바람직한 염기는 n-부틸리튬이다. 용매의 선택은 사용된 용매가 진행되는 반응에 불활성이고, 원하는 반응을 수행하도록 반응물들이 충분히 용해되는 한 중요하지 않다. 본 발명에 사용하기 적합한 용매는 테트라히드로푸란이지만, 아세트아미드 반응물을 또한 용매로서 사용할 수 있다. 반응을 -78℃에서 개시하고 서서히 실온으로 가온시키는 경우 카르비놀 중간체는 보통 약 1 내지 18시간 내에 제조된다. 반응은 HPLC로 모니터할 수 있고, 실질적으로 반응이 완결되면 산을 첨가하여 켄칭시킬 수 있다. 대표적인 산은 염산, 브롬화수소산 및 포름산 등을 포함한다. 바람직한 산은 진한 염산이다. 생성된 카르비놀 중간체는 바람직하게는 탈수되며, 앞서 단리하거나 정제하지 않는다.
구체적으로, 카르비놀 중간체는 30분 내지 12시간 동안 약 실온 내지 혼합물의 환류 온도의 온도에서 산과 반응시켜 원하는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 대표적인 산은 염산, 브롬화수소산, 포름산, 아세트산 및 이들 산의 조합물을 포함한다. 바람직한 산 조합은 진한 염산을 함유하는 포름산이다. 반응을 혼합물의 환류 온도의 바로 아래 온도에서 수행하는 경우 원하는 화합물은 보통 약 30분 내지 7시간 내에 제조된다. 반응은 바람직하게는 HPLC로 모니터하여, 예를 들면, 반응이 완결되도록 한다.
바람직하게는 화학식 I의 화합물을 단리하고, 생성된 시스/트란스 이성질체를 당업계의 공지 절차를 이용하여 분리시킨다. 예를 들면, 단리된 화합물의 시스 및 트란스 형태는 칼럼 크로마토그래피, 예를 들면, 역상 HPLC를 이용하여 분리시킬 수 있다. 화합물은 적절한 비율의 아세토니트릴과 물 또는 메탄올과 물을 사용하여 칼럼으로부터 용출시킬 수 있다. 화합물의 시스 형태는 hv방사선 조사에 노출시켜 시스/트란스 혼합물로 전환시키고 상기 정제 과정을 통해 재순환시킬 수 있다.
화학식 IA의 케톤 중간체는 당업계에 상세하게 알려진 절차에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 케톤 중간체는 하기 반응식 I에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식에서,
X는 시아노 또는 -COOR' (여기에서, R'는 C1-C4알킬임)이고;
X'는 할로이며;
a, R, R0, R1, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응식 I은 반응 단계 1 내지 3을 수행함으로써 이루어진다. 일단 한 반응이 완결되면, 원하는 경우 당업계의 공지 절차에 의해 중간체 화합물을 단리할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 결정화시킨 다음 여과하여 모을 수 있거나, 추출, 증발 또는 따루어 붓기에 의해 반응 용매를 제거할 수 있다. 중간체 화합물은 원하는 경우 결정화, 또는 실리카겔 또는 알루미나와 같은 고체 지지체 상의 크로마토그래피와 같은 공지 기술에 의해 더 정제한 후 반응식의 다음 단계를 수행할 수 있다.
반응식 I의 반응 단계 1은 먼저 적절하게 치환된 할로-니트로아닐린 및 적절하게 치환된 페닐아세토니트릴 또는 벤조에이트를 유기 용매 중에서 1 내지 24시간 동안 약 -10℃ 내지 약 40℃의 온도에서 염기에 노출시켜 케톤 전구체를 제조함으로써 이루어진다. 반응은 대개 2당량의 염기의 존재하에 등몰 비율의 반응물들을 사용하여 수행한다. 대표적인 염기는 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡시드 및 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)를 포함한다. 바람직한 염기는 칼륨 t-부톡시드이다. 이 반응에 사용하기 적합한 용매의 예는 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드 등을 포함한다. 용매의 선택은 사용된 용매가 진행되는 반응에 불활성이고, 원하는 반응을 수행하도록 반응물들이 충분히 용해되는 한 중요하지 않다. 반응을 0℃에서 개시하고 실온으로 진행시키는 경우 케톤 전구체는 보통 약 1 내지 15시간 내에 제조된다. 케톤 전구체는 바람직하게는 동일 반응 혼합물 중에서 산화시키며 앞서 단리하거나 정제하지 않는다.
구체적으로, 케톤 전구체는 30분 내지 15시간 동안 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 산화제와 반응시켜 상응하는 케톤 화합물을 제공한다. 대표적인 산화제는 과산화수소, 산소 및 공기를 포함한다. 산소 및 공기는 보통 반응 혼합물을 통해 버블링시킨다. 바람직한 산화제는 과산화수소이며, 바람직하게는 그의 30% 용액이다. 반응을 0℃ 내지 실온에서 수행하는 경우 케톤은 보통 약 30분 내지 5시간 내에 제조된다. 반응은 바람직하게는 TLC로 모니터하여, 예를 들면, 반응이 완결되도록 한다.
반응식 I의 반응 단계 2에서, 케톤 상의 니트로 치환기를 당업계의 공지 절차에 따라 환원시켜 상응하는 디아미노벤조페논 화합물을 제공한다. 예를 들면, 니트로 치환기는, 예를 들면, 반응 단계 1로부터 단리한 케톤을 에탄올 또는 테트라히드로푸란 중 수소 기체와 촉매와 혼합함으로써 촉매적 수소첨가 반응에 의해 환원시킬 수 있다. 바람직한 촉매는 탄소상 팔라듐 또는 라니 니켈이다. 용매의 선택은 사용된 용매가 진행되는 반응에 불활성이고, 원하는 반응을 수행하도록 니트로 반응물이 충분히 용해되는 한 중요하지 않다. 수소 기체는 전형적으로 60 psi 이하의 압력, 바람직하게는 약 30 psi의 압력에서 사용한다. 반응은 약 0℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 수행할 때 보통 약 1 내지 24시간 후 실질적으로 완결된다. 반응은 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 2 내지 5시간 동안 수행한다.
반응식 I의 반응 단계 3에서, 반응 단계 2로부터 단리된 화합물은 벤조페논 화합물을 이소프로판올과 같은 알코올성 용매 중에서 브롬화시안과 반응시킴으로써 니트릴 중간체를 거쳐 환화시킨다. 전형적으로, 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행한다. 벤조페논이 완전히 용해되면, 생성된 용액을 브롬화시안과 혼합한다. 브롬화시안은 전형적으로 용액 형태 (예를 들면, 아세토니트릴 중 3-7M)로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하는 경우, 반응은 보통 1 내지 18시간 후 완결된다. 그러나, 어떤 경우에 니트릴 중간체가 반응 혼합물에서 침전될 것이다. 원하는 케톤을 형성하기 위해, 이 침전물을 단리시킨 다음, 이소프로판올과 같은 알코올성 용매 중에서 1 내지 4시간 동안 환류시켜 화학식 I의 원하는 케톤 화합물을 제공한다.
하기 화학식
(상기 식에서, X', R0및 R3은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물은 하기 화학식
(상기 식에서, Y는 클로로 또는 플루오로이며, 단, X'가 플루오로이면 Y는 클로로가 될 수 없다)의 화합물 상의 클로로 또는 플루오로 치환기를 유기 용매 중에서 화학식 NH2R3(여기에서, R3은 상기 정의한 바와 같다)의 1급 아민으로 치환시켜 제조한다. 반응은 임의로 탄산칼륨 또는 과량의 1급 아민과 같은 산 제거제의 존재하에 수행한다. 대표적인 용매는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드 등을 포함한다. 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행할 때 반응은 보통 1 내지 20시간 내에 완결된다. 이어서, 생성된 알킬화 할로 니트로아닐린을 상기 반응식 I에 설명한 바와 같이 반응시킨다.
R2가 -NHC(O)(C1-C6알킬)인 화학식 I의 화합물은 케톤 중간체 또는 R2가 아미노인 화학식 I의 상응하는 화합물을 당업계의 공지 절차에 따라 아실화시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 아민 화합물은 바람직하게는 3급 아민, 바람직하게 트리에틸아민과 같은 산 제거제의 존재하에 적합한 아실 할라이드, 이소시아네이트 또는 클로로포르메이트를 사용하여 아실화시킬 수 있다. 바람직한 아실화제는 아세트산 무수물이다. 반응은 전형적으로 약 -20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행한다. 이 반응을 위한 대표적인 용매는 에테르 및 염소화 탄화수소, 바람직하게는 디에틸에테르, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 아민 반응물은 보통 아실화 반응물에 비해 등몰 비율로, 바람직하게는 등몰량의 3급 아민과 같은 산 제거제의 존재하에 사용한다. 이 반응을 위해 바람직한 산 제거제는 N-메틸모르폴린(NMM)이다.
본 발명의 화합물의 합성에서 최초 출발 물질로서 사용되는 화합물들은 당업계에 공지되어 있고, 시판되지 않는 것은 당업계에 흔히 사용되는 표준 절차에 의해 쉽게 합성된다.
당업자는 상기 과정들을 수행하는 데 있어서 2차 반응이 일어나는 것을 방지하기 위해 반응물 내에 화학 보호기를 도입시키는 것이 바람직할 수 있음을 이해할 것이다. 반응물 상에 존재할 수 있는 임의의 아민, 알코올, 알킬아민 또는 카르복시기는 분자의 나머지 부분이 원하는 방식으로 반응하는 것에 불리한 영향을 끼치지 않는 임의의 표준 아미노-, 알코올- 또는 카르복시- 보호기를 사용하여 보호시킬 수 있다. 이어서, 각종 보호기는 당업계의 공지 방법을 이용하여 동시에 또는 연속적으로 제거할 수 있다.
본 발명의 제약학적으로 허용되는 염은 대개 화학식 I의 화합물을 등몰량 또는 과량의 산 또는 염기와 반응시킴으로써 형성된다. 반응물은 일반적으로 산 부가염에 대해서는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 벤젠 등, 또는 염기 부가염에 대해서는 물, 알코올 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 염소화 용매와 같은 상호 용매 중에서 혼합한다. 염은 보통 약 1시간 내지 약 10일 내에 용액으로부터 침전되며, 이를 여과 또는 다른 통상의 방법으로 단리시킬 수 있다.
하기 제조예와 실시예는 본 발명의 구체적인 측면을 더 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시의 목적으로만 포함되며, 어떠한 면으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없으며, 그렇게 해석되어서도 안되는 것을 이해해야 한다.
하기 제조예와 실시예에서, 용어 융점, 핵자기 공명 스펙트럼, 전자 충격 질량 스펙트럼, 장흡수 질량 스펙트럼, 고속 원자 격돌 질량 스펙트럼, 적외선 스펙트럼, 자외선 스펙트럼, 원소 분석, 고성능 액체 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피는 각각 "m.p.", "NMR", "EIMS", "MS(FD)", "MS(FAB)", "IR", "UV", "분석", "HPLC" 및 "TLC"로 약칭한다. MS(FD) 데이터는 달리 언급하지 않는 한 질량수로서 제시한다. 또한, IR 스펙트럼에 대해 나열한 최대 흡수도는 관심있는 것만이며, 관찰된 모든 최대값은 아니다.
NMR 스펙트럼에 관련하여, 다음 약자를 사용한다: "s"는 싱글렛, "d"는 더블렛, "dd"는 이중의 더블렛, "t"는 트리플렛, "q" 는 쿼테트, "m"은 멀티플렛, "dm"은 이중의 멀티플렛이고, "br.s", "br.d", "br.t" 및 "br.m"은 각각 넓은 싱글렛, 더블렛, 트리플렛 및 멀티플렛이다. "J"는 결합 상수(㎐)이다. 달리 언급하지 않는 한 NMR 데이터는 주제 화합물의 유리 염기를 나타낸다.
NMR 스펙트럼은 브뤼커 코오퍼레이션(Brueker Corp.) 250㎒ 기구 또는 제너럴 일렉트릭(General Electric) QE-300 300㎒ 기구 상에서 얻었다. 화학적 이동은 델타(δ) 값(테트라메틸-실란으로부터 다운필드로 백만부)으로 표시한다 . MS(FD) 스펙트럼은 탄소 덴드라이트 방사체를 사용하여 배리온(Varion)-MAT 731 분광계 상에서 취했다. EIMS 스펙트럼은 콘실리데이티드 일렉트로다이나믹스 코오퍼레이션(Consolidated Electrodynamics Corporation)의 CEC 21-110 기구 상에서 얻었다. IR 스펙트럼은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 281 기구 상에서 얻었다. UV 스펙트럼은 캐리(Cary) 118 기구 상에서 얻었다. TLC는 이. 머크(E. Merck) 실리카겔 평판 상에서 수행하였다. 융점은 보정하지 않는다.
실시예 1
A.2-이소프로필아미노-4-플루오로-니트로벤젠
테트라히드로푸란 400㎖ 중 2,4-디플루오로니트로벤젠 43.35㎖(400 밀리몰) 및 탄산칼륨 55g(약 400 밀리몰)의 냉각(0℃) 혼합물에 약 34.4㎖(400 밀리몰)의 이소프로필아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 60시간 동안 반응시킨 다음 여과하였다. 탄산칼륨은 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 유기물을 진공에서 농축시켜 원하는 화합물을 결정화시킨 후, 이를 여과하여 단리시키고 소량의 헥산으로 세척하였다.
수율: 66.37g, 황색 결정 (84%).
B.3-이소프로필아미노-4-니트로-2',3'-디플루오로벤조페논
디메틸포름아미드 80㎖ 중 2,3-디플루오로페닐아세토니트릴 7.65g(50 밀리몰) 및 실시예 1A의 화합물 9.9g(50 밀리몰)의 냉각(0℃) 혼합물에 11.22g(100 밀리몰)의 칼륨 t-부톡시드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 약 1시간 동안 반응시켰다. TLC로 측정하여 반응이 실질적으로 완결되었을 때, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 과산화수소 30% 용액 15㎖을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반한 다음, 1N 염산 1ℓ에 부어 16g의 오렌지색 고체를형성시켜, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
C.3-이소프로필아미노-4-아미노-2',3'-디플루오로벤조페논
실시예 1B의 화합물을 테트라히드로푸란 250㎖ 중에서 2.1g의 라니 니켈 촉매를 사용하여 60 psi의 수소(기체) 하에 6시간 동안 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 14g의 고체를 얻고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
D.
이소프로필 알코올 125㎖ 중 실시예 1C의 화합물 14g의 냉각(0℃) 혼합물에 1당량의 브롬화시안 (아세토니트릴 중 5M 용액으로서 9.6㎖)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2일 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, 초음파 분해하여 13.0g의 결정을 형성시켰다.
C17H16N3OBrF2에 대한 분석:
계산치: C, 51.53; H, 4.07; N, 10.61; Br, 20.17.
발견치: C, 51.64; H, 4.17; N, 10.51; Br, 20.41.
MS(FD): 315 (M+).
1H NMR (300㎒; d6-DMSO): δ 1.56 (d, 6H); 4.85 (septet, 1H); 7.41 (m, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.74 (m, 1H); 8.01 (s, 1H) 및 8.87 (s, 2H).
IR (CHCl3):v3088, 2984, 1663, 1626, 1481, 1304 및 1276 ㎝-1.
UV/VIS (95% EtOH): λmax= 318㎚ (E=11480); 223㎚ (E=24524).
E.
에틸 아세테이트 중 실시예 1D의 화합물에 1N 수산화나트륨을 첨가하여 원하는 화합물을 얻었다. 생성된 층을 분리시키고, 유기상을 진공에서 농축시켰다.
수율: 9.34g (62%).
C17H15N3OF2에 대한 분석:
계산치: C, 64.76; H, 4.80; N, 13.33.
발견치: C, 64.97; H, 4.78; N, 13.40.
MS(FD): 315 (M+).
1H NMR (300㎒; d6-DMSO): δ 1.38 (d, 6H); 3.67 (septet, 1H); 7.01 (s, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.35 (m, 3H); 7.66 (s, 1H) 및 7.77 (s, 1H).
IR (CHCl3):v3380, 2910, 1652, 1608, 1522, 1307, 1276 및 1264 ㎝-1.
UV/VIS (95% EtOH): λmax= 341㎚ (E=21011); 220.5㎚ (E=26966).
F.
테트라히드로푸란 200㎖ 중 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 18.8㎖(76 밀리몰)의 냉각(-78℃) 용액에 헥산 중 2.5M n-부틸리튬 30.4㎖(76 밀리몰)을 서서히 첨가한 다음, 실시예 1E의 화합물 3.0g(9.5 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. HPLC로 나타내어 반응이 실질적으로 완결되면, 진한 염산 6.4㎖(76 밀리몰)을 첨가하여 반응을 켄칭시킨 다음, 진공에서 농축시켜 오일을 얻고, 이를 1% 진한 염산을 함유하는 포름산에 재용해시켰다. 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 반응시켰다. HPLC로 나타내어 반응이 실질적으로 완결되면, 혼합물을 진공에서 농축시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 역상 HPLC (물 중 아세토니트릴 용출매)를 이용하여 분리하여 하위표제 화합물의 시스 및 트란스 이성질체를 얻었다.
시스:
특성화되지 않음.
트란스:
C19H21N4O2F2Cl에 대한 분석:
계산치: C, 55.55; H, 5.15; N, 13.64.
발견치: C, 54.21; H, 4.93; N, 12.98.
MS(FD): 356 (M+).
1H NMR (300㎒; d6-DMSO): δ 1.48 (d, 6H); 4.73 (septet, 1H); 6.71 (s, 1H); 7.93 (m, 3H); 7.18 (m, 2H); 7.25 (d, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.79 (s, 2H).
IR (KBr):v3152, 2982, 1662, 1596, 1483, 1474 및 1269 ㎝-1.
UV/VIS (95% EtOH): λmax= 310㎚ (E=9665); 223㎚ (E=24308).
실시예 2
이 화합물은 N-메틸-N-트리메틸실릴아세트아미드를 사용하여 실질적으로 실시예 1F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
시스:
특성화되지 않음.
트란스:
C20H23N4O2F2Cl에 대한 분석:
계산치: C, 56.54; H, 5.46; N, 13.19.
발견치: C, 56.32; H, 5.10; N, 13.06.
MS(FD): 370.3 (M+).
1H NMR (300㎒; d6-DMSO): δ 2.52 (d, 6H); 2.59 (d, 3H); 4.81 (septet, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.94 (m, 2H); 7.2 (m, 1H); 7.4 (m, 2H); 7.6 (s, 1H); 8.19 (m, 1H); 8.75 (m, 1H); 8.79 (s, 1H).
IR (KBr):v3068, 1669, 1627, 1589, 1482 및 1474 ㎝-1.
UV/VIS (95% EtOH): λmax= 305㎚ (E=13688); 223㎚ (E=30904).
실시예 3
이 화합물은 다음과 같이 제조한 용액에 n-부틸리튬 (15.85 밀리몰)을 서서히 첨가하는 것을 제외하고는 실질적으로 실시예 1E에 따라 제조하였다. 테트라히드로푸란 중 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 당량) 및 N-에틸아세트아미드 (1 당량)의 냉각(-78℃) 용액을 1시간 동안 교반한 후 클로로트리메틸실란 (1 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 서서히 가온하였다.
주의: n-부틸리튬을 첨가하기 전에 용액을 다시 -78℃로 냉각시켰다.
시스:
특성화되지 않음.
트란스:
C21H22N4OF2·HCl·H2O에 대한 분석:
계산치: C, 57.47; H, 5.74; N, 12.76.
발견치: C, 57.25; H, 5.65; N, 12.74.
MS(FD): 384.2 (M+).
1H NMR (300㎒; d6-DMSO): δ 0.96 (t, 3H); 1.49 (d, 6H); 3.0 (p, 2H); 4.80 (septet, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.88 (t, 1H); 6.94 (d, 1H); 7.16 (q, 1H); 7.30-7.44 (m, 2H); 7.55 (s, 1H); 8.17 (t, 1H); 8.75 (s, 2H) 및 12.8 (s, 1H).
IR (CHCl3):v2986, 1664, 1602, 1514 및 1482 ㎝-1.
UV/VIS (95% EtOH): λmax= 304.00㎚ (E=13407.11); 224.00㎚ (E=31891.73).
하기 화합물들은 실질적으로 실시예 1A 내지 1F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 4
시스:
MS(FD): 338 (M+).
C19H19N4OF·HCl에 대한 분석:
계산치: C, 60.88; H, 5.38; N, 14.95.
발견치: C, 60.62; H, 5.66; N, 14.78.
트란스:
MS(FD): 338 (M+).
C19H19N4OF·HCl·1.2H2O에 대한 분석:
계산치: C, 57.56; H, 5.70; N, 14.13.
발견치: C, 57.26; H, 5.28; N, 13.75.
실시예 5
시스:
C23H18N4O2F2에 대한 분석:
계산치: C, 65.71; H, 4.32; N, 13.33.
발견치: C, 65.44; H, 4.30; N, 13.05.
MS(FD): 420 (M+).
1H NMR (250㎒; d6-DMSO): δ 3.83 (s, 3H); 6.08 (s, 1H); 6.29 (s, 2H); 6.78 (m, 2H); 7.13 (m, 6H); 7.33 (m, 4H).
IR (CHCl3):v3390, 3013, 1664, 1514 및 1254 ㎝-1.
UV/VIS (95% EtOH): λmax= 217㎚ (E=40891).
트란스:
C23H18N4O2F2에 대한 분석:
계산치: C, 65.71; H, 4.32; N, 13.33.
발견치: C, 63.22; H, 4.63; N, 12.63.
MS(FD): 420 (M+).
1H NMR (250㎒; d6-DMSO): δ 3.86 (s, 3H); 6.40 (s, 2H); 6.49 (s, 1H); 6.71 (d, 1H); 6.84 (m, 3H); 7.13 (m, 4H); 7.32 (m, 3H) 및 7.36 (d, 1H).
IR (KBr):v3416, 3314, 3201, 1664, 1582, 1543, 1513 및 1271 ㎝-1.
UV/VIS (95% EtOH): λmax= 330㎚ (E=16300); 226㎚ (E=33818).
실시예 6
시스:
특성화되지 않음.
트란스:
MS(FD): 382 (M+).
C21H20N4OF2·HCl·1.2H2O에 대한 분석:
계산치: C, 57.26; H, 5.00; N, 12.72.
발견치: C, 57.21; H, 5.08; N, 12.47.
실시예 7
시스:
MS(FD): 364 (M+).
C21H21N4OF·1.2HCl에 대한 분석:
계산치: C, 61.79; H, 5.48; N, 13.73.
발견치: C, 61.68; H, 5.60; N, 13.56.
트란스:
MS(FD): 364 (M+).
C21H21N4OF·HCl에 대한 분석:
계산치: C, 62.92; H, 5.53; N, 13.98.
발견치: C, 62.78; H, 5.55; N, 13.68.
하기 화합물들은 실질적으로 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 8
시스:
MS(FD): 378 (M+).
C22H23N4OF·HCl·0.5H2O에 대한 분석:
계산치: C, 62.33; H, 5.94; N, 13.22.
발견치: C, 62.33; H, 5.74; N, 12.98.
트란스:
MS(FD): 378 (M+).
C22H23N4OF·HCl·0.2H2O에 대한 분석:
계산치: C, 63.14; H, 5.88; N, 13.39.
발견치: C, 63.00; H, 5.92; N, 13.33.
실시예 9
시스:
MS(FD): 350 (M+).
C20H19N4OF·1.5HCl·1.5H2O에 대한 분석:
계산치: C, 55.59; H, 5.48; N, 12.97.
발견치: C, 55.92; H, 5.24; N, 12.80.
트란스:
MS(FD): 350 (M+).
C20H19N4OF·1.6HCl에 대한 분석:
계산치: C, 58.77; H, 5.08; N, 13.71.
발견치: C, 58.89; H, 5.42; N, 12.55.
실시예 10
시스:
특성화되지 않음.
트란스:
MS(FD): 366 (M+).
C21H23N4OF·1.4HCl에 대한 분석:
계산치: C, 60.42; H, 5.89; N, 13.42.
발견치: C, 60.28; H, 6.15; N, 13.24.
하기 화합물들은 실질적으로 실시예 1A 내지 1F에 상세히 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 11
실시예 12
본 발명의 화합물은 바이러스 복제 복합체 (바이러스 및 세포 단백질의 막-결합 복합체)의 구조 및(또는) 기능을 저해함으로써 (+)-스트랜드 바이러스 RNA의 복제를 억제하는 것으로 보인다. 매우 낮은 수준의 약물 내성을 나타내는 돌연변이 리노바이러스와 엔테로바이러스가 단리되었다. 이들 돌연변이체는 "3A"로 알려진 바이러스 유전자에 의해 발현되는 단백질에서 단일 아미노산 치환을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 3A 기능을 억제함으로써 리노바이러스와 엔테로바이러스를 억제한다. 3A 유전자는 세포내막에 복제 복합체의 단백질을 부착시키는 뼈대(scaffolding) 단백질로서 작용하는 소수성 단백질을 암호화한다.
C형 간염 바이러스(HCV)와 소 설사 바이러스(BVDV)와 같은 플라비바이러스의 복제 방법은 상기 논의한 리노바이러스와 엔테로바이러스의 복제 방법과 유사하다. 구체적으로, 2과의 바이러스는 모두 (-)-스트랜드 RNA 중간체를 통해 세포질 복합체에서 복제하는 단일 스트랜드의 메신저-센스 RNA를 갖는다. 또한, 2과의 바이러스는 모두 그들의 게놈을 폴리프로테인으로 번역하며, 이는 후에 절단된다. 또한, 2과의 바이러스의 복제 복합체는 세포내 막과 강하게 결합한다. 마지막으로 2과의 바이러스는 모두 바이러스가 복제하기 위해 필요한 5' 및 3' 비번역 영역의 존재를 포함하는 유사한 게놈 구조를 갖는다. 2종의 HCV 단백질, 즉, NS2 및 NS4가 이러한 세포내 결합에 관여한다. NS2 또는 NS4는 피코르나바이러스 3A 단백질과 유사한 것으로 가정되었다.
따라서, 본 발명의 다른 실시태양은 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 요하는 숙주에게 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. C형 간염 바이러스를 억제하는 것이 바람직하다.
상기 지적한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 항바이러스제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 각종 엔테로바이러스와 리노바이러스에 대해 억제 활성을 나타낸다. 본 발명의 한 실시태양은 피코르나바이러스 감염의 치료 또는 예방을 요하는 숙주에게 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 피코르나바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 용어 "유효량"은 바이러스 복제를 억제할 수 있는 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 방법에 의해 고려되는 피코르나바이러스 억제는 적절하게 치료적 처치 또는 예방적 처치를 포함한다. 물론, 치료 또는 예방 효과를 얻기 위해 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 구체적인 투여량은 케이스를 둘러싼 특수 환경, 예를 들면, 투여되는 화합물, 투여 경로, 치료되는 질환 및 치료되는 환자에 의해 결정될 것이다. 전형적인 일일 투여량은 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏(체중)의 투여량 수준의 본 발명의 활성 화합물을 포함할 것이다. 바람직한 일일 투여량은 일반적으로 약 0.05㎎/㎏ 내지 약 20㎎/㎏일 것이고, 이상적으로는 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏일 것이다.
본 발명은 화합물은 경구, 직장내, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 경비를 포함하는 다양한 경로로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여하기 전에 제형화시킨다. 따라서, 본 발명의 다른 실시태양은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량과 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약 제제에 관한 것이다.
그러한 제제 중 활성 성분은 제제의 0.1 중량% 내지 99.9 중량%를 이룰 것이다. 용어 "제약학적으로 허용가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제 중의 다른 성분들과 상호적합하고, 수여자에게 유해하지 않은 것을 의미한다.
본 발명의 제약 제제는 쉽게 입수가능한 공지 성분들을 이용하여 공지 절차에 의해 제조한다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분을 보통 담체와 혼합하거나, 담체로 희석하거나, 캡슐, 사세, 페이퍼 또는 기타 용기 형태일 수 있는 담체에 담을 것이다. 담체가 희석제 역할을 하는 경우, 담체는 활성 성분을 위한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 환제, 분말제, 로젠지제, 사세제, 카셋트제, 엘릭서제, 현탁액제, 유액제, 액제, 시럽제, 에어로졸제 (고체로서 또는 액체 매질 중), 연고제(예를 들면, 10 중량% 미만의 활성 화합물을 함유함), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 멸균 주사액제 및 멸균 포장 분말제 등의 형태일 수 있다.
하기 제형예는 단지 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다. 용어 "활성 성분"은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 의미한다.
제형예 1
경질 젤라틴 캡슐제는 하기 성분들을 사용하여 제조한다:
양 (㎎/캡슐)
활성 성분 250
전분 (건조) 200
마그네슘 스테아레이트 10
총량 460 ㎎
제형예 2
정제는 하기 성분들을 사용하여 제조한다:
양 (㎎/정제)
활성 성분 250
셀룰로스 (미세결정성) 400
이산화규소 (발연) 10
스테아르산 5
총량 665 ㎎
성분들을 배합하고 압축하여 각각 665㎎의 정제를 형성하였다.
제형예 3
하기 성분들을 함유하는 에어로졸 용액제를 제조한다:
중량
활성 성분 0.25
에탄올 25.75
프로펠란트 22 (클로로디플루오로메탄) 70.00
총량 100.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 일부 프로펠란트 22에 첨가하고, 30℃로 냉각시키고 충전 장치에 옮겨담았다. 이어서, 필요한 양을 스테인레스강 용기에 넣고 나머지 프로펠란트로 희석하였다. 이어서, 밸브 유닛을 용기에 달았다.
제형예 4
각각 60㎎의 활성 성분을 함유하는 정제는 하기와 같이 제조한다:
양 (㎎/정제)
활성 성분 60
전분 45
셀룰로스 (미세결정성) 35
폴리비닐피롤리돈 (물 중 10% 용액) 4
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
탈크 1
총량 150
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 45 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시키고, 충분히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 혼합물을 14 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시켰다. 이렇게 생성된 과립을 50℃에서 건조시키고, 18 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시켰다. 이어서, 미리 60 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 첨가하고, 혼합한 후 타정기 상에서 압축시켜 각각 150㎎의 정제를 얻었다.
제형예 5
각각 80㎎의 활성 성분을 함유하는 캡슐제는 하기와 같이 제조한다:
양 (㎎/캡슐)
활성 성분 80 ㎎
전분 59 ㎎
셀룰로스 (미세결정성) 59 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
총량 200 ㎎
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 배합하고, 45 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 200㎎의 양으로 충전시켰다.
제형예 6
각각 225㎎의 활성 성분을 함유하는 좌제는 하기와 같이 제조한다:
활성 성분 225 ㎎
포화 지방산 글리세리드 2,000 ㎎
총량 2,225 ㎎
활성 성분을 60 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시키고, 최소의 필요열을 이용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 공칭 2g 용적의 좌제틀에 붓고 냉각시켰다.
제형예 7
각각 5㎖ 투여량 당 50㎎의 활성 성분을 함유하는 현탁액제는 하기와 같이 제조한다:
활성 성분 50 ㎎
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 50 ㎎
시럽 1.25 ㎖
벤조산 용액 0.10 ㎖
향미료 충분량
착색제 충분량
정제수 총 5㎖가 되게 하는 양
활성 성분을 45 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향미료 및 착색제를 물의 일부로 희석하여, 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 충분량의 물을 첨가하여 요구되는 부피를 채웠다.
제형예 8
정맥내 제형은 하기와 같이 제조한다:
활성 성분 100 ㎎
등장 염수 1,000 ㎖
상기 성분들의 용액은 보통 1㎖/분의 속도로 환자에게 정맥내 투여한다.
특정 바이러스를 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력을 증명하기 위해 하기 실험을 수행하였다.
항-피코르나바이러스 분석을 위한 시험 방법
아프리카 사바나 원숭이(African green monkey)의 신장 세포(BSC-1) 또는 헬라(Hela) 세포(5-3)를 5% 불활성화 태소 혈청(FBS); 페니실린(150 단위/㎖) 및 스트렙토마이신(150㎍/㎖)을 함유한 배지 199 중에서 37℃에서 25cc 팔콘(Falcon) 플라스크에서 배양하였다. 융합 단층이 형성되면, 표면의 성장 배지를 제거하고, 바이러스(에코, 멩고, 콕사키, 폴리오 또는 리노바이러스)의 적절한 희석액 0.3㎖을 각각의 플라스크에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 흡수시킨 후, 바이러스로 감염된 세포 시이트를 1부의 1% 이온아가(Ionagar) No. 2와 1부의 100, 50, 25, 12, 6, 3 및 0㎍/㎖의 농도로 약물을 함유하는 FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유하는 2배 강도 배지 199로 이루어진 배지로 덮었다. 약물을 함유하지 않는 플라스크는 시험에 대한 대조군 역할을 한다. 비닐 아세틸렌 벤즈이미다졸 화합물의 원액을 디메틸술폭시드로 104㎍/㎖의 농도로 희석시켰다. 이어서, 플라스크를 폴리오, 콕사키, 에코 및 멩고 바이러스에 대해 37℃에서 72시간 동안, 리노바이러스에 대해 32℃에서 120시간 동안 배양하였다. 바이러스 플라크는 바이러스가 감염되어 세포내에서 복제되는 영역에서 보였다. 10% 포르말린 및 2% 아세트산나트륨의 용액을 각각의 플라스크에 첨가하여 바이러스를 불활성화시키고, 플라스크의 표면에 세포 시이트를 고정시켰다. 주변 세포 영역을 크리스탈 바이올렛으로 염색한 후 크기와 상관없이 바이러스 플라크의 수를 세었다. 플라크 총수를 각각의 약물 농도에서 대조군 총수와 비교하였다. 시험 화합물의 활성을 플라크 감소% 또는 억제%로서 표시한다. 별법으로, 플라크 형성을 50% 억제하는 약물 농도를 활성의 측정 기준으로서 사용할 수 있다. 50% 억제를 기호 "IC50"으로 나타낸다.
시험관내 CPE/XTT 항-BVDV 분석
MDBK 세포를 얼즈(Earl's) 균형 염 용액(EBSS), 2% 말 혈청, 페니실린(100 단위/㎖) 및 스트렙토마이신(100㎍/㎖)을 함유하는 최소 필수 배지를 사용하여 96-웰 미세적정 평판에 웰당 10,000개의 세포로 분산시켰다. 평판을 37℃의 CO2배양기에서 밤새 배양시켰다. 이어서, MDBK 세포를 약 0.02 moi(감염 다중도)의 소 바이러스성 설사 바이러스(BVDV, ATCC VR-534)로 감염시켰다. 바이러스를 1 내지 2시간 동안 세포에 흡수시킨 후, 약물 또는 배지 단독의 계열 희석액을 함유하는 배지를 웰에 첨가하였다. 3 내지 4일 동안 더 배양한 후 (광범한 cpe가 배지 단독의 웰에서 명백해졌을 때), 하기한 바와 같은 XTT 분석을 수행함으로써 시험 약물의 항바이러스 효과를 평가하였다.
FBS를 함유하지 않는 가온 배지에 대해 1㎎/㎖의 XTT [2,3-비스(메톡시-4-니트로-5-술포페닐)-2H-테트라졸륨-5-카르복스아닐리드, 내염, 나트륨염]을 새로 제조하여 즉시 사용하였다. XTT 용액 각각 5㎖에 대해, 인산 완충 염수 중 5mM의 PMS (페나진 메토술페이트) 25㎕을 첨가하였다. 이어서, 새로 제조한 XTT/PMS 혼합물 50㎕을 각각의 미세적정 웰에 첨가하였다. 37℃(CO2)에서 3 내지 4시간 동안 또는 색상 변화가 현저할 때까지 배양하였다. 분광광도계에서 450㎚/참조 650㎚에서 흡광도를 판독하였다. 이어서, 약물과 바이러스를 포함하지 않은 대조군과 비교할 때 50% 세포 독성 효과를 일으키기 위해 요구되는 약물의 농도(TC50)와 바이러스 세포변성 효과(cpe)의 전개를 50% 억제하기 위해 요구되는 약물의 농도(IC50)를 각각의 투여량 반응 곡선의 직선 부분에서 측정하였다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    a는 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 아미노, 할로(C1-C6)알킬, 디(C1-C4)알킬아미노, 아지도, C1-C6알킬, 카르바모일, 카르바모일옥시, 카르바모일아미노, C1-C6알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노이며;
    R0은 수소, 할로, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이며;
    R1은 할로, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐이며;
    R2는 수소, 아미노 또는 -NHC(O)(C1-C6알킬)이며;
    R3은 디메틸아미노, C1-C10알킬, C3-C7시클로알킬, 치환된 C3-C7시클로알킬, 할로(C1-C6)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 다음 화학식의 기이며;
    R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
    상기 식에서,
    a는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 디(C1-C4)알킬아미노이며;
    R0은 수소이며;
    R2는 아미노이며;
    R3은 디메틸아미노, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬, 페닐, 치환된 페닐, C3-C7시클로알킬, 치환된 C3-C7시클로알킬, 티에닐, 티아졸리디닐, 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노이며;
    R4는 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    R5는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    a는 0 또는 1이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 디메틸아미노이며;
    R3은 C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐, C3-C7시클로알킬 또는 치환된 C3-C7시클로알킬인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  4. 제 3 항에 있어서, 다음 화학식들의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 제약 제제.
  6. 의약으로 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  7. 항바이러스제로 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
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