CZ289425B6 - Imidazo[1,2-a] pyridinové sloučeniny, jejich pouľití a farmaceutický přípravek s jejich obsahem - Google Patents
Imidazo[1,2-a] pyridinové sloučeniny, jejich pouľití a farmaceutický přípravek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289425B6 CZ289425B6 CZ20004278A CZ20004278A CZ289425B6 CZ 289425 B6 CZ289425 B6 CZ 289425B6 CZ 20004278 A CZ20004278 A CZ 20004278A CZ 20004278 A CZ20004278 A CZ 20004278A CZ 289425 B6 CZ289425 B6 CZ 289425B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyridine
- mmol
- imidazo
- preparation
- converted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 166
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 281
- -1 NH 2 Inorganic materials 0.000 claims description 85
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical class C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 8
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 abstract description 4
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 abstract description 4
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 abstract description 3
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 abstract description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 abstract description 3
- 241000710190 Cardiovirus Species 0.000 abstract description 2
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 356
- 238000000034 method Methods 0.000 description 178
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 131
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 84
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 62
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 49
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 37
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 25
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 10
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ZALOOIGRDWEGRD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-methoxy-n-methyl-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N12C=C(C(=O)N(C)OC)C=CC2=NC(N)=C1C1=CC=CC=C1 ZALOOIGRDWEGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 6
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- RKWWASUTWAFKHA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1F RKWWASUTWAFKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYBSRFYWXHOQFR-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 VYBSRFYWXHOQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRJLQECEGNIMNG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane-2-thiol Chemical compound CC(C)C(C)(C)S CRJLQECEGNIMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHAHDSZRVUVAGH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 AHAHDSZRVUVAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLOIOGRJWGPNGU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-6-benzoylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)benzoic acid Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GLOIOGRJWGPNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJASNDRCSNYAJQ-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(2,6-difluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=C(F)C=CC=C1F LJASNDRCSNYAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALSAFROLRKQEMC-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(2-methylpropyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound C=1N2C(CC(C)C)=C(N)N=C2C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 ALSAFROLRKQEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRORQNSWYJCUEH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound N12C=C(C(=O)OC)C=CC2=NC(NC(=O)C(F)(F)F)=C1C1=CC=CC=C1 RRORQNSWYJCUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHXILRNTXQOMLT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-amino-6-benzoylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=C(N)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 MHXILRNTXQOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQPVKWHGGOUNMU-UHFFFAOYSA-N n-(6-benzoyl-3-iodoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C=1N2C(I)=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 WQPVKWHGGOUNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCKQLYFUJPPTTK-UHFFFAOYSA-N n-(6-benzoyl-3-methylsulfanylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C=1N2C(SC)=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 CCKQLYFUJPPTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADDSJMZYWMTPSE-UHFFFAOYSA-N n-(6-benzoylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC2=NC(NC(=O)C(F)(F)F)=CN2C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ADDSJMZYWMTPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHIHOATMCHMPV-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(2,3,4-trifluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC=C1C1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 IKHIHOATMCHMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEKJVTXJWHQCJL-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(2,5-difluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C=2N3C=C(C=CC3=NC=2NC(=O)C(F)(F)F)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 HEKJVTXJWHQCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQMAYZHISSQTJL-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(3,5-difluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C=2N3C=C(C=CC3=NC=2NC(=O)C(F)(F)F)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 JQMAYZHISSQTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAIHVUQNWDINPF-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PAIHVUQNWDINPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLGZTTDZDJZCAX-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC=C1C1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 JLGZTTDZDJZCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 3
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- FACDNIBTZTVLOQ-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-benzylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1CC1=CC=CC=C1 FACDNIBTZTVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUKRYLDQMMJSU-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-methylsulfanylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-phenylmethanone Chemical compound C=1N2C(SC)=C(N)N=C2C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGUKRYLDQMMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKDLVRUEWFJKBF-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-methylsulfonylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-phenylmethanone Chemical compound C=1N2C(S(=O)(=O)C)=C(N)N=C2C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 OKDLVRUEWFJKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DANUKDQFNNIPIB-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-naphthalen-1-ylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-phenylmethanone Chemical compound C=1N2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C(N)N=C2C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 DANUKDQFNNIPIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJTHRJIMWONEKW-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-naphthalen-2-ylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-phenylmethanone Chemical compound C=1N2C(C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)=C(N)N=C2C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RJTHRJIMWONEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWNWLGXUJCRLKS-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-(2,3-difluorophenyl)methanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C(=C(F)C=CC=3)F)=CN2C=1C1=CC=CC=C1 BWNWLGXUJCRLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLGKZRYEZNGIKH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC=C1 PLGKZRYEZNGIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRBMSNSNVGOHGH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3N=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC=C1 PRBMSNSNVGOHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZRVIAOJKOAXQI-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=NC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC=C1 KZRVIAOJKOAXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNVVVKGNEYCNEW-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CN=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC=C1 RNVVVKGNEYCNEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFAUJBSUACXGFR-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-thiophen-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C=1C=CSC=1 JFAUJBSUACXGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTRZSLPOKRGLNO-UHFFFAOYSA-N (6-aminopyridin-3-yl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GTRZSLPOKRGLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFMKBFXGJISSID-UHFFFAOYSA-N (6-aminopyridin-3-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LFMKBFXGJISSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPGQEBYKLNEXLA-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl)-(2,3-difluorophenyl)methanone Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)C=2C=NC(Cl)=CC=2)=C1F RPGQEBYKLNEXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRSPXXSVDJXBRT-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 WRSPXXSVDJXBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWFFINGOTAPHKB-SFQUDFHCSA-N (e)-3-(2,3-difluorophenyl)-n-methyl-3-[3-phenyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]prop-2-enamide Chemical compound C=1C=CC(F)=C(F)C=1C(=C/C(=O)NC)/C(=CN12)C=CC1=NC(NC(=O)C(F)(F)F)=C2C1=CC=CC=C1 MWFFINGOTAPHKB-SFQUDFHCSA-N 0.000 description 2
- DNEJBVNJHHIYOD-QFHYWFJHSA-N (e)-3-[6-chloro-1-(2-oxopropyl)pyridin-1-ium-3-yl]-n-methyl-3-phenylprop-2-enamide;iodide Chemical compound [I-].C=1C=C(Cl)[N+](CC(C)=O)=CC=1C(=C/C(=O)NC)/C1=CC=CC=C1 DNEJBVNJHHIYOD-QFHYWFJHSA-N 0.000 description 2
- KOLIQYUBHPFQNV-KCUXUEJTSA-N (e)-3-[6-chloro-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)pyridin-1-ium-3-yl]-n-methyl-3-phenylprop-2-enamide;iodide Chemical compound [I-].C=1C=C(Cl)[N+](CC(=O)C(C)(C)C)=CC=1C(=C/C(=O)NC)/C1=CC=CC=C1 KOLIQYUBHPFQNV-KCUXUEJTSA-N 0.000 description 2
- WWWAAEVGJHUAPT-UNUAAEKOSA-N (e)-3-[6-chloro-1-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl]pyridin-1-ium-3-yl]-n-methyl-3-phenylprop-2-enamide;iodide Chemical compound [I-].C=1C=C(Cl)[N+](CC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=1C(=C/C(=O)NC)/C1=CC=CC=C1 WWWAAEVGJHUAPT-UNUAAEKOSA-N 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- PESMILXYZAVOIV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2-phenylethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)CC=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC=C1 PESMILXYZAVOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULSAJQMHTGKPIY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CCl ULSAJQMHTGKPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMWAUWGHDIIYDA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[6-(4-fluorobenzoyl)-3-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CN2C(C=3C=CC(F)=CC=3)=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2C=C1 RMWAUWGHDIIYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFYGILDAPQOKAS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[6-(4-fluorobenzoyl)-3-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CN2C(C=3C(=CC(=CC=3)C(F)(F)F)F)=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2C=C1 RFYGILDAPQOKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMZWDQNFSCPFCG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=C(F)C=CC=C1F BMZWDQNFSCPFCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATMAFFIOVHQKGH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F ATMAFFIOVHQKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTSYECLMWJAYFU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(O)=O)=CN2C=1C1=CC=CC=C1 WTSYECLMWJAYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCOXBUNFGCSMMI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2,4-difluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=C(F)C=C1F OCOXBUNFGCSMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHAPROULWZYBGA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1Cl XHAPROULWZYBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATILMAUMZRFROS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=C(F)C=C1 ATILMAUMZRFROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHYJNYKGUSUPMN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(Br)C(O)=O)C=C1 QHYJNYKGUSUPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IADYHPJITIMZPZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-naphthalen-1-ylacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(Br)C(=O)O)=CC=CC2=C1 IADYHPJITIMZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZXWOAFOVWHPLU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-thiophen-3-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C=1C=CSC=1 IZXWOAFOVWHPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJESFDVRFIKQGR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(Br)CC1=CC=CC=C1 BJESFDVRFIKQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDRSCFNERFONKU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)CC1=CC=CC=C1 WDRSCFNERFONKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXPIXFMCCPYFES-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylpentanamide Chemical compound CC(C)CC(Br)C(N)=O DXPIXFMCCPYFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGRIKMVPULGUNF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phenyl-2-thiophen-3-ylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C=1C=CSC=1 NGRIKMVPULGUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CC=N1 CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- LPOCJYNWYIIGNV-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-(2,2,5,5-tetramethyl-1,2,5-azadisilolidin-1-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C[Si]1(C)CC[Si](C)(C)N1C1=C(C=2C=CC=CC=2)N2C=C(C(O)=O)C=CC2=N1 LPOCJYNWYIIGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQPDULWXMOMYKY-UHFFFAOYSA-N 4-[carboxy(hydroxy)methyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PQPDULWXMOMYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- RTLUPHDWSUGAOS-UHFFFAOYSA-N 4-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=NC=C1 RTLUPHDWSUGAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJUKASNMWCZHHA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-methoxy-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 IJUKASNMWCZHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNRBDDSSAVIWSE-UHFFFAOYSA-N C=1N2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1N2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 NNRBDDSSAVIWSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRNOACCBQVJNT-UHFFFAOYSA-N C=1N2C(C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1N2C(C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWRNOACCBQVJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000873224 Capparaceae Species 0.000 description 2
- 235000017336 Capparis spinosa Nutrition 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl sulfide Chemical compound CC(C)SC(C)C XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061494 Rhinovirus infection Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DELQAXHROQWUIN-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(2,3,4-trifluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C(F)C(F)=C1F DELQAXHROQWUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCPOJQIXRXAWTD-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(2,4-difluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C(F)C=C1F WCPOJQIXRXAWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFFROWKPGFOQLK-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(2,5-difluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC(F)=CC=C1F NFFROWKPGFOQLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEXYOVIPKKXMNA-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(2-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC=C1Cl CEXYOVIPKKXMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCWFBDPNUSKCDW-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(2-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC=C1F VCWFBDPNUSKCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAOFKQSXKTOSV-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YNAOFKQSXKTOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYLAAJJGQJGOOI-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(3,4-difluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C(F)C(F)=C1 WYLAAJJGQJGOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHFJXIGNMSLZFG-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(3,5-difluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC(F)=CC(F)=C1 SHFJXIGNMSLZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXRNXMMYWGOUFA-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(3-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 SXRNXMMYWGOUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJCCJSNZKUZWGW-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(3-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC(F)=C1 DJCCJSNZKUZWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTBVLGRQOAUETI-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(4-bromophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C(Br)C=C1 JTBVLGRQOAUETI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWZYWTBMUZYJKZ-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MWZYWTBMUZYJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLJYMKSHJFFKCL-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC(F)=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C(F)C=C1 KLJYMKSHJFFKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYVEGAIKRYJBS-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C(F)C=C1 OEYVEGAIKRYJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBJAYQWXSBPHSK-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F CBJAYQWXSBPHSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOIJQGMHTYPLTK-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC(F)=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F OOIJQGMHTYPLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARJLABFDUQMXSX-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F ARJLABFDUQMXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRJPDOHASFDYDS-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=C(F)C=CC=C1C(F)(F)F SRJPDOHASFDYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWADVWLGVWUAPW-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 BWADVWLGVWUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STUPNJBUGRBNJZ-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 STUPNJBUGRBNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTCOWSWCDDMNGL-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 QTCOWSWCDDMNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVRVYLUJUJEEAX-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QVRVYLUJUJEEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUCHPVYXDRDJHW-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F JUCHPVYXDRDJHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- LHSKONMZXYISOV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC2=NC(NC(=O)C(F)(F)F)=CN21 LHSKONMZXYISOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDBBQJOJWMBTQF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound N12C=C(C(=O)OC)C=CC2=NC(N)=C1C1=CC=CC=C1 WDBBQJOJWMBTQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXBGUCNUNFHIMG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[6-benzoyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 HXBGUCNUNFHIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JACPDLJUQLKABC-UHFFFAOYSA-N methyl 6-aminopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)N=C1 JACPDLJUQLKABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- ANOJTMSMKHYLBB-UHFFFAOYSA-N n-(1-bromonaphthalen-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(Br)C(NC(=O)C)=CC=C21 ANOJTMSMKHYLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQKQPPOULFOSJK-UHFFFAOYSA-N n-(6-benzoyl-3-benzylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1CC1=CC=CC=C1 QQKQPPOULFOSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCNCMSPFKGXKSW-UHFFFAOYSA-N n-(6-benzoyl-3-methylsulfonylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C=1N2C(S(=O)(=O)C)=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 HCNCMSPFKGXKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WABFQWBLNJWIRI-UHFFFAOYSA-N n-(6-benzoyl-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC=C1 WABFQWBLNJWIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPFARKCZRLQRU-UHFFFAOYSA-N n-(6-benzoyl-3-thiophen-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C=1C=CSC=1 BFPFARKCZRLQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLEMLLDVAIBOFJ-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,3-difluorobenzoyl)-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)C2=CN3C(C=4C=CC=CC=4)=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C3C=C2)=C1F GLEMLLDVAIBOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYZWCKKWZMIBOJ-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,3-difluorobenzoyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)C2=CN3C=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C3C=C2)=C1F AYZWCKKWZMIBOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKEHQPBUDZVNPH-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1C1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 FKEHQPBUDZVNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRBFTAZGRXEUPN-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(2,4,5-trifluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC(F)=C1C1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 YRBFTAZGRXEUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHFFDAVLRXQBHW-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(2,4-difluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 KHFFDAVLRXQBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZOLXOZXFGNQDC-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(2,6-difluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 CZOLXOZXFGNQDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQJQBPBRBRCDSJ-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(2-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC=C1Cl XQJQBPBRBRCDSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKAJJFOVRKOBBL-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(2-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 VKAJJFOVRKOBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBRCWEUVIGBGHW-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(2-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 UBRCWEUVIGBGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMMBEASFYGMRKM-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(2-methylpropyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C=1N2C(CC(C)C)=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 AMMBEASFYGMRKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYBVCGXVFFPUTF-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(3,4-dichlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VYBVCGXVFFPUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVKXXZACOMRGHG-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(3,4-difluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 YVKXXZACOMRGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMFIYNXIOFODMU-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(3-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 RMFIYNXIOFODMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJUZBCFWAFXIMW-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(3-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=2N3C=C(C=CC3=NC=2NC(=O)C(F)(F)F)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 LJUZBCFWAFXIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHQDMHWFPRZXMK-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(4-bromophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C(Br)C=C1 FHQDMHWFPRZXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBYHUGBSLZGMGY-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 HBYHUGBSLZGMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDTFUHXRFXMPKX-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 PDTFUHXRFXMPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBMJYLCMUJQCIC-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 XBMJYLCMUJQCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMOIULJKBVEXGP-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-(4-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 PMOIULJKBVEXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIDSAFKUAPFQJW-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F VIDSAFKUAPFQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJVVTUFUBHEYFI-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 KJVVTUFUBHEYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIDDPQWLZYNXPP-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C=2N3C=C(C=CC3=NC=2NC(=O)C(F)(F)F)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 WIDDPQWLZYNXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTEXEFNRMXMHDW-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1C1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 GTEXEFNRMXMHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEKWXPKGFJBMSN-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IEKWXPKGFJBMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGIYFUYQONXDRR-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-3-phenyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound N12C=C(C(=O)N(C)OC)C=CC2=NC(NC(=O)C(F)(F)F)=C1C1=CC=CC=C1 SGIYFUYQONXDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N $l^{2}-azanylmethane Chemical compound [NH]C YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIORJXCDYKTDDX-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C(=CC=CC=3)F)=CN2C=1C1=CC=CC=C1 VIORJXCDYKTDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJXOTWCCASGLD-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-(3-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=C(F)C=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC=C1 QPJXOTWCCASGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQAWVJRQBWWDAK-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC(F)=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC=C1 FQAWVJRQBWWDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZKVJTZWGLDKCY-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-propan-2-ylsulfanylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-phenylmethanone Chemical compound C=1N2C(SC(C)C)=C(N)N=C2C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 MZKVJTZWGLDKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LHRQRVFDFLQMKV-RANVTSCRSA-N (e)-3-(6-chloro-1-phenacylpyridin-1-ium-3-yl)-n-methyl-3-phenylprop-2-enamide;iodide Chemical compound [I-].C=1C=C(Cl)[N+](CC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=1C(=C/C(=O)NC)/C1=CC=CC=C1 LHRQRVFDFLQMKV-RANVTSCRSA-N 0.000 description 1
- BOCNFAPUSVNQNP-GYVLLFFHSA-N (e)-3-[6-chloro-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)pyridin-1-ium-3-yl]-3-(2,3-difluorophenyl)-n-methylprop-2-enamide;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC(F)=C(F)C=1C(=C/C(=O)NC)/C1=CC=C(Cl)[N+](CC(=O)C(C)(C)C)=C1 BOCNFAPUSVNQNP-GYVLLFFHSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- BUNFDZZVLUCBGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-azadisilolidine Chemical compound C1C[SiH2]N[SiH2]1 BUNFDZZVLUCBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1Br IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1 QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- SOWRUJSGHKNOKN-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C=O SOWRUJSGHKNOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKZIGHNRLZBCL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1F QPKZIGHNRLZBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=O ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOXCOCDAUCEEMR-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(F)(F)F XOXCOCDAUCEEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZBKFZCBRHUIIG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=C(F)C=CC=C1C(F)(F)F VZBKFZCBRHUIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZOIXXZZPNRRQU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2,3,4-trifluorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)C(Br)C1=CC=C(F)C(F)=C1F AZOIXXZZPNRRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPHLUSCITHWEAN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2,3,4-trifluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=C(F)C(F)=C1F SPHLUSCITHWEAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHXXEMOSXOPQBA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2,4,5-trifluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC(F)=C(F)C=C1F BHXXEMOSXOPQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJXRJOAHSAKMY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2,5-difluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC(F)=CC=C1F RDJXRJOAHSAKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZZCCCRCYLKJML-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2-chlorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1Cl BZZCCCRCYLKJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYHULNSOYSXHFV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1F VYHULNSOYSXHFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATOXQECHORUENR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Br)C(O)=O ATOXQECHORUENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SARJYNGDQYPRSU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(3,4-dichlorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)C(Br)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SARJYNGDQYPRSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IACGHLYHQNBYMP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IACGHLYHQNBYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLMAFZRNFKRCT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(3,4-difluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=C(F)C(F)=C1 ADLMAFZRNFKRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFUYNHHTFBFKBE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(3,5-difluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC(F)=CC(F)=C1 SFUYNHHTFBFKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCOLHYDPFPFZRE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(3-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC(F)=C1 BCOLHYDPFPFZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFORTQUBOHDILI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-bromophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=C(Br)C=C1 AFORTQUBOHDILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKOAAWLOOHBFQP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=C(Cl)C=C1 KKOAAWLOOHBFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMKXTGGPYJSLGX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SMKXTGGPYJSLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPRIAGUUGZLUCI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F VPRIAGUUGZLUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPTLJKJMCMIZOI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 HPTLJKJMCMIZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPWVVULTKYOAM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]acetic acid 2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound FC(OC=1C=C(C=CC1)CC(=O)O)(F)F.BrC(C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F UQPWVVULTKYOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNFMKNJWAUEGKI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FNFMKNJWAUEGKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKUDQNLWCVBXCM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC1)CC(=O)O)(F)F.BrC(C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F ZKUDQNLWCVBXCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUCWDJHQDXMKB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 LNUCWDJHQDXMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVGTUZXFYQMNQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]acetic acid 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound FC(OC1=CC=C(C=C1)CC(=O)O)(F)F.BrC(C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F VVGTUZXFYQMNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEOPWMJXTWAID-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(Br)C(=O)N)=CC=CC2=C1 XYEOPWMJXTWAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSISGRJFANMICJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-naphthalen-2-ylacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(Br)C(=O)O)=CC=C21 QSISGRJFANMICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFDHJQLIFECSR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(Br)C(O)=O NNFDHJQLIFECSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BGOVMHWFMVXAIR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropane;magnesium Chemical compound [Mg].CC(C)Cl BGOVMHWFMVXAIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAKUGVHRTLCKHB-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C=O FAKUGVHRTLCKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GGQAKKRNFCXRFB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F GGQAKKRNFCXRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVLFHMMPUBIIN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F QNVLFHMMPUBIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMTAACOSLJLPHY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-3-methylsulfanylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-3-phenylprop-2-enenitrile Chemical compound C=1N2C(SC)=C(N)N=C2C=CC=1C(=CC#N)C1=CC=CC=C1 QMTAACOSLJLPHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCDTWMOHOUHQP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-3-methylsulfonylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-3-phenylprop-2-enenitrile Chemical compound C=1N2C(S(=O)(=O)C)=C(N)N=C2C=CC=1C(=CC#N)C1=CC=CC=C1 CMCDTWMOHOUHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JINWPIKMJNLCLS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-3-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-3-phenylprop-2-enenitrile Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=CC#N)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=CC=C1 JINWPIKMJNLCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- IJRXBWWWRHWXCG-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2,4-dimethylpentane-3-thiol Chemical compound CCC(S)(C(C)C)C(C)C IJRXBWWWRHWXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- XDELKSRGBLWMBA-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CN=C1 XDELKSRGBLWMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.BrC1=CC=NC=C1 MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- RUEXKRNFAABHHU-UHFFFAOYSA-N 5,5,5-trifluoropentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(F)(F)F RUEXKRNFAABHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCIFWRHIEBXBOY-UHFFFAOYSA-N 6-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 ZCIFWRHIEBXBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006740 Aseptic Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- LSHRSIYRFYCCPK-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)Br Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)Br LSHRSIYRFYCCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YMWDLBXTCCTJQF-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)NC1NC=C(C=C1)C(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)NC1NC=C(C=C1)C(C1=CC=CC=C1)=O YMWDLBXTCCTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFBPUJUOORHAD-UHFFFAOYSA-N C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1 WYFBPUJUOORHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNCSUSDPWGMFNC-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(SC=CC=C1)C)C Chemical class CC1=C(C(SC=CC=C1)C)C ZNCSUSDPWGMFNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEDLQNRTCLQXAA-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)OC Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)OC KEDLQNRTCLQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- KJNLMFFYCIMCMD-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)Cl Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)Cl KJNLMFFYCIMCMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEHUTRDNOOJNAI-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)Cl Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)Cl DEHUTRDNOOJNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVYXKDRLHRSJB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1Cl)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1Cl)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl WYVYXKDRLHRSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAZXBXPKRULLB-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl disulfide Chemical compound CC(C)SSC(C)C LZAZXBXPKRULLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGWNIVYWQKKOJ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C(=C1)F)F)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=C(C=C(C(=C1)F)F)F Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1)F)F)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=C(C=C(C(=C1)F)F)F NRGWNIVYWQKKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOSYOCFBSLJTKA-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1F)F)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1F)F)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F JOSYOCFBSLJTKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXOLJEHZTLDWPH-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=C(C1)F)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=CC(=CC(=C1)F)F Chemical compound FC=1C=C(C=C(C1)F)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=CC(=CC(=C1)F)F RXOLJEHZTLDWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTTLWGNTRFQMOB-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)F Chemical compound FC=1C=C(C=CC1)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)F LTTLWGNTRFQMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010027201 Meningitis aseptic Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- NEWQNGDKDGFYOA-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C2N(C=C(C=C2)CC2=CC=CC=C2)C1C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound NC=1N=C2N(C=C(C=C2)CC2=CC=CC=C2)C1C1=CC=C(C=C1)OC NEWQNGDKDGFYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028748 Nasal obstruction Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150101537 Olah gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- 241000669244 Unaspis euonymi Species 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- JDVPPBBRXFPFHS-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F JDVPPBBRXFPFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXFXISVPRQXRNQ-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(2,4,5-trifluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC(F)=C(F)C=C1F OXFXISVPRQXRNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PERBRRXJOQWIBK-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(2-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=C(N)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 PERBRRXJOQWIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGVMKWZFLJMSRD-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(N)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 HGVMKWZFLJMSRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMUPVYQOKKXWDH-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(4-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=C2C=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CN2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RMUPVYQOKKXWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVWUFQVRXLYIKK-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)CC(=O)O.BrC(C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] YVWUFQVRXLYIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMZHZLQBGLRFA-UHFFFAOYSA-N chloroseleninylbenzene Chemical compound Cl[Se](=O)C1=CC=CC=C1 UEMZHZLQBGLRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000005520 electrodynamics Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N latrepirdine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLVPNNYJRDFDMJ-UHFFFAOYSA-N n-(6-benzoyl-3-propan-2-ylsulfanylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C=1N2C(SC(C)C)=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 XLVPNNYJRDFDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLVFUCIBXPTRBV-UHFFFAOYSA-N n-(6-benzoyl-3-propan-2-ylsulfonylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C=1N2C(S(=O)(=O)C(C)C)=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 XLVFUCIBXPTRBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRAAXSSHMOFDJR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[dimethylamino(dimethyl)silyl]ethyl-dimethylsilyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)[Si](C)(C)CC[Si](C)(C)N(C)C MRAAXSSHMOFDJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJWSFCFNNPOSFI-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 ZJWSFCFNNPOSFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIRWMUWIHIMFJC-UHFFFAOYSA-N n-[6-benzoyl-3-[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide;n-[6-benzoyl-3-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2.FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1C1=C(NC(=O)C(F)(F)F)N=C2N1C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 GIRWMUWIHIMFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNFEHXDETWERN-UHFFFAOYSA-N n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-2,6-dimethyl-5-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)N=C(C)N=C1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 FTNFEHXDETWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXVAJHZTIXQQD-UHFFFAOYSA-N n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-5-[(4-butoxyphenyl)methyl]-2,6-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CC1=C(C)N=C(C)N=C1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 XHXVAJHZTIXQQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJYSBMLMMGTBA-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-3-phenyl-2-(2,2,5,5-tetramethyl-1,2,5-azadisilolidin-1-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1N2C=C(C(=O)N(C)OC)C=CC2=NC=1N1[Si](C)(C)CC[Si]1(C)C VAJYSBMLMMGTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHXQVXGAEYDJCR-UHFFFAOYSA-N n-thiophen-3-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC=1C=CSC=1 QHXQVXGAEYDJCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- NQRLPDFELNCFHW-UHFFFAOYSA-N nitroacetanilide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NQRLPDFELNCFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XITQUSLLOSKDTB-UHFFFAOYSA-N nitrofen Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XITQUSLLOSKDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- KNVQTRVKSOEHPU-UHFFFAOYSA-N o-Chloroacetanilide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1Cl KNVQTRVKSOEHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;iodide Chemical compound I.C1=CC=NC=C1 BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBSZRRSYVTXPNB-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus Chemical compound P12P3P1P32 OBSZRRSYVTXPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
e en se t²k slou enin obecn ho vzorce I, kter inhibuj r st picornavir , vir hepatitidy, enterovir , kardiovir , poliovir , coxsackievir skupin A a B, echo vir a Mengo vir . V uveden m obecn m vzorci A p°edstavuje fenyl, pyridyl, substituovan² fenyl, substituovan² pyridyl nebo benzyl; R p°edstavuje atom vod ku, COR.sup.4.n. nebo COCF.sub.3.n.; X p°edstavuje N-OH, O nebo CHR.sup.1.n.; R.sup.1.n. p°edstavuje atom vod ku, atom halogenu, CN, C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl, -C.=.CH, CO(C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl), CO.sub.2.n.(C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl) nebo CONR.sup.2.n.R.sup.3.n.; R.sup.2.n. a R.sup.3.n. p°edstavuj nez visle na sob atom vod ku nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl; A' p°edstavuje atom vod ku, atom halogenu, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl, benzyl, naftyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, COR.sup.4.n., S(O).sub.n.n.R.sup.4.n. nebo skupinu obecn ho vzorce II; R.sup.4.n. p°edstavuje C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl, fenyl nebo substituovan² fenyl; n je rovno 0, 1 nebo 2; R.sup.5.n. p°edstavuje nez visle v ka d m sv m v²skytu atom vod ku nebo atom halogenu; m je rovno 1, 2, 3 nebo 4; a R.sup.6.n. p°edstavuje atom vod ku, atom halogenu, CF.sub.3.n., OH, CO.sub.2.n.H, NH.sub.2.n., NO.sub.2.n., CONHOCH.sub.3.n., C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl nebo CO.sub.2.n.(C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl), C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkoxy; nebo jej farmaceuticky p°ijateln soli.\
Description
Imidazo[l,2-a] pyridinové sloučeniny, jejich použití a farmaceutický přípravek s jejich obsahem
Oblast techniky
Předložený vynález se týká antivirálních sloučenin a jejich použití ve farmaceutické a lékařské chemii.
Dosavadní stav techniky
Výskyt virových onemocnění horních cest dýchacích, nazývaných jako nachlazení, je obrovský. Bylo odhadováno, že jen ve Spojených státech se ročně vyskytne jedna miliarda případů. Rhinovirus, člen skupiny picomaviridae, je hlavní příčinou výskytu nachlazení u člověka. Jelikož bylo identifikováno více než 110 kmenů rhinoviru, vývoj universální vakcíny proti rhinovirům není praktický. Důsledkem toho se chemoterapie jeví jako vhodnější přístup. Další picomaviry jsou enteroviry, které zahrnují přibližně osmdesát lidských patogenů. Některé z těchto enterovirů způsobu příznaky podobné nachlazení; jiné mohou způsobovat závažnější onemocnění jako je dětská obrna, konjunktivitida, aseptická meningitida a myokarditida.
Onemocnění vztahující se k rhinovirovým infekcím se projevují nasálním výtokem a obstrukcí. Kromě toho se objevuje otitida, predispozice k vývoji bronchitidy, exacerbuje sinusitida a jsou účastny vzniku astmatického onemocnění. Ačkoliv jsou tato onemocněné mnohými považována za pouhou nepříjemnost, jejich častý výskyt u jinak zdravých osob a z toho vznikající ekonomické důsledky vytvořily ze rhinovirových infekcí předmět intenzivního výzkumu.
Schopnost chemických sloučenin potlačovat růst virů in vúro může být snadno demonstrována testem potlačení virových plaků nebo testem cytopatického účinku (CPB). Viz Siminoff, Applied Microbiology, 9(1), 66 (1961). Ačkoliv byla zjištěna řada chemických sloučenin, které inhibují Picomaviry, mnoho z nich je nepřijatelných v důsledku
1) omezeného spektra účinku,
2) nežádoucích vedlejších účinků nebo
3) neschopnosti prevence infekce nebo onemocnění u zvířete nebo člověka.
Viz Textbook of Human Virology, editor Robert B. Belshe, kapitola 16, „Rhinoviruses,“ roland A. Levandowski, 391-405 (1985). Proto i přes uznávaný terapeutický potenciál představovaný inhibitory rhinoviru a dosud dosažené výzkumné úsilí se dosud neobjevilo vhodné terapeutické činidlo. Například antivirální benzimidazolové sloučeniny byly popsány v US patentech 4008 243,4018790,4 118573,4 118742a4 174 454.
Předkládaný vynález proto přináší nové pyridoimidazolové sloučeniny, které inhibují růst picornavirů jako jsou rhinoviry (hovězí a lidský) a podobné; enterovirů jako jsou polioviiy a podobně; coxsackievirů skupin A a B nebo echo virů; kardiovirů jako je encefalomyokarditis vir (EMC) a podobně; aptovirů jako jsou viry onemocnění nohou a úst a podobně; a Hepatitis virů, jako je virus hepatitidy C a podobně.
- 1 CZ 289425 B6
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
ve kterém:
A představuje fenyl, pyridyl, substituovaný fenyl, substituovaný pyridyl nebo benzyl;
R představuje atom vodíku, COR4 nebo COCF3;
X představuje NOH, O nebo CHR1;
R1 představuje atom vodíku, atom halogenu, CN, C]-C4 alkyl, -C=CH, CO(C]-C4 alkyl), CO2(C]-C4 alkyl) nebo CONR2R3;
R2 a R3 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci-C4 alkyl;
A' představuje atom vodíku, atom halogenu, Ci-C6 alkyl, benzyl, naftyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrollyl, COR4, S(O)nR4 nebo skupinu obecného vzorce
R4 představuje Ci-Ce alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl;
n je rovno 0,1 nebo 2;
R5 představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo atom halogenu;
m je rovno 1, 2, 3 nebo 4; a
R6 představuje atom vodíku, atom halogenu, CF3, OH, CO2H, NH2, NO2, CONHOCH3, C]-C4 alkyl nebo CO2(C]-C4 alkyl), Ci-C4 alkoxy;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Předložený vynález se také týká farmaceutického přípravku, zahrnujícího sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
-2 CZ 289425 B6
Předložený vynález se také týká způsobu inhibice picomavirů, zahrnující podávání příjemci, který má její potřebu, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Předložený vynález se také týká způsobu inhibice viru hepatitidy C, zahrnující podávání příjemci, který má její potřebu, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Předložený vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I pro inhibici picomavirů, rhinoviru nebo viru Hepatitis.
Detailní popis vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, jak byly popsány výše, které jsou použitelné jako antivirální činidla.
Všechny teploty uváděné v předložené přihlášce vynálezu jsou ve stupních Celsia (°C). Všechny použité jednotky měření jsou hmotnostní jednotky s výjimkou tekutin, u kterých je množství uváděno v jednotkách objemu.
Výraz „C]-C6 alkyl“, jak je zde používán představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, který má od jednoho do šesti atomů uhlíku. Typické Ci-C6 alkylové skupiny zahrnují neomezujícím způsobem methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl a podobně. Výraz „Ci~C6 alkyl“ zahrnuje ve své definici výraz „C]-C6 alkyl“ a zahrnuje ve své definici cykloalkylové skupiny, ve kterých alkylová skupina tvoří kruh.
Výraz „atom halogenu“ představuje chlor, fluor, brom nebo jod.
Výraz „substituovaný fenyl“, pokud je zde používán, představuje fenylový kruh substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, C1-C4 alkyl, Cj-Cď alkoxy nebo trifluormethyl.
Výraz „substituovaný pyridyl“, pokud je zde používán, představuje a pyridyl kruh substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, C1-C4 alkyl, Ci-Cé alkoxy nebo trifluormethyl.
Jak je zde uvedeno výše, předložený vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin definované obecným vzorcem (I). Ačkoliv jsou obecně neutrální, sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou mít dostatečně kyselé a dostatečně bazické nebo obě funkční skupiny a proto mohou reagovat s množstvím anorganických bází a anorganických kyselin a organických kyselin, pro vytváření farmaceuticky přijatelných solí.
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je zde používané se týká solí sloučenin obecného vzorce I, které jsou v zásadě netoxické pro živé organismy. Typické farmaceuticky přijatelné soli zahrnují ty soli, které jsou připraveny reakcí sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo anorganickými bázemi. Takové soli jsou známy jako adiční soli kyselin a bází.
Kyseliny běžně používané pro vytváření adičních solí kyselin zahrnují neomezujícím způsobem anorganické kyseliny jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně; a organické kyseliny jako jsou kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina šťavelová, kyselina p-bromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně.
-3 CZ 289425 B6
Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí zahrnují neomezujícím způsobem sírany, hydrogensírany, siřičitany, hydrogensiřičitany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, metafosforečnany, pyrofosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, octany, propionany, dekanoáty, kapryláty, akryláty, mravenčany, isomáselnany, kapronáty, heptanoáty, propioláty, šťavelany, malonany, jantarany, korkany, sebakany, fumarany, maleinany, butin-1,4dioáty, hexin-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylmáselnany, citronany, mléčnany, gama-hydroxymáselnany, glykoláty, vínany, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty, mandlany a podobně. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli jsou soli vytvořené s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková a bromovodíková a s organický mi kyselinami jako jsou kyselina maleinová a kyselina methansulfonová.
Adiční soli bází zahrnují neomezujícím způsobem soli odvozené od anorganických bází jako je amonium nebo hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, uhličitany, hydrogenuhličitany a podobně. Takové báze jsou použitelné pro přípravu solí podle předloženého vynálezu a zahrnují tedy hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobně. Draselné a sodné soli jsou obzvláště výhodné.
Je třeba uvědomit si, že konkrétní protiiont, vytvářející část kterékoli soli podle předloženého vynálezu nemá kritickou povahu, pokud je sůl jako celek farmakologicky přijatelná a pokud tento iont nepřispívá k nežádoucím vlastnostem soli jako celku.
Farmaceuticky přijatelné soli podle předloženého vynálezu se vytváří typicky reakcí sloučeniny obecného vzorce (I) s ekvimolámím množstvím nebo přebytkem kyseliny nebo báze. Reaktanty se obvykle zkombinují v neutrálním rozpouštědle jako je diethylether, benzen a podobně pro vytváření adičních solí kyselin nebo ve vodě, alkoholech a podobně pro adiční soli bází. Soli normálně precipitují z roztoku během přibližně jedné hodiny až přibližně deseti dní a mohou být izolovány filtrací nebo dalšími obvyklými způsoby.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat v cis nebo trans konfiguraci, ve které cis označuje ty sloučeniny, ve kterých substituent na alkenové části je v poloze cis vzhledem ke kruhu označenému „A“ a trans označuje ty sloučeniny, ve kterých substituent na alkenové části je v poloze trans ke kruhu označenému „A“. Oba izomery a jejich směsi spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Následující odstavce, označené písmeny, představují výhodná provedení předloženého vynálezu je však zřejmé, že předložený není omezen jen na tato provedení a zahrnuje také další provedení. Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou ty, ve kterých:
a) A představuje fenyl, pyridyl, substituovaný fenyl nebo substituovaný pyridyl;
b) A představuje fenyl nebo substituovaný fenyl;
c) A představuje difluorfenyl nebo fluorfenyl;
d) A představuje pyridyl, substituovaný fenyl nebo substituovaný pyridyl;
e) R představuje atom vodíku;
f) R představuje COCF3;
g) X představuje NOH;
h) X představuj e CHR1;
i) R1 představuje CONR2R3, CO2(C]-C4 alkyl) nebo CN;
j) R1 představuje CONR2R3:
k) R1 představuje CO2 (C]-C4 alkyl);
-4CZ 289425 B6
l) R2 a R3 představují nezávisle na sobě methyl nebo atom vodíku;
m) A' představuje Ci-Ce alkyl, naftyl, thienyl, COR4, S(O)nR4 nebo skupinu obecného vzorce
n) A' představuje C]-C6 alkyl, COR4, S(O)nR4 nebo skupinu obecného vzorce
o) A' představuje skupinu obecného vzorce
p) A' představuje Ci-C6 alkyl, COR4 nebo S(O)nR4;
q) A' představuje COR4 nebo S(O)„R4;
r) R5 představuje fluor a m je rovno 5;
s) m je rovno 1, 2, 3 nebo 5.
t) R6 představuje CF3, OH, CO2H, NH2, NO2, CONHOCH3, Cj-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy;
u) R6 představuje CF3, OH, CONHOCH3, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy; a
v) R6 představuje CF3, OH, C1-C4 alkyl, C]-C4 alkoxy.
Schémata
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny způsoby syntézy, známými ze stavu techniky a způsoby, které zde budou popsány. Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém A' představuje atom vodíku Cj-Ce alkyl, naftyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrollyl nebo skupinu obecného vzorce
mohou být připraveny způsobem podle Schématu I uvedeného níže.
-5CZ 289425 B6
Schéma I
NHCOCF3
L představuje odštěpitelnou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího: atom halogenu, Otriflát, O-mesylát, O-tosylát a podobně.
Z představuje atom vodíku, Ci-C6 alkyl, naftyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrollyl nebo skupinu obecného vzorce
Sloučeniny obecného vzorce A mohou být připraveny způsoby syntézy, známými ze stavu techniky a způsoby, které zde budou popsány. Například, sloučeniny obecného vzorce A mohou být připraveny způsobem podle Schématu II uvedeného níže.
Schéma II
O (H)
-6CZ 289425 B6
Vhodně substituovaná arylová skupina může být acylována za Friedel-Craftových podmínek, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, s vhodně substituovaným anhydridem kyseliny, karboxylovou kyselinou nebo chloridem kyseliny pro vytvoření sloučenin obecného vzorce (H). (Viz například Friedel-Crafts and Related Reactions, Ed. G. A., Olah, J. Wiley and Sons, N.Y., kapitoly 31, 32 (1964)). Vhodné katalyzátory tvořené Lewisovými kyselinami zahrnují neomezujícím způsobem anhydrid kyseliny trifluoroctové/fosforečné, trifluormethansulfonovou kyselinu, chlorid železitý, chlorid zinečnatý, triflát mědi (CuOTf), oxychlorid fosforečný, trifluoroctovou kyselinu, chlorid hlinitý a podobně. Chlorid hlinitý je výhodná Lewisova kyselina. Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem methylenchlorid, acetonitril, 1,2-dichlorethan, nitromethan, nižší alkoholy, acetonitril, dimethylsulfoxid a podobně. Reakce se výhodně provádí bez dodatečného rozpouštědla, užívajíce substituovanou arylovou skupinu jako výhodné rozpouštědlo. Substituovaná arylová skupina je obecně používána v podstatném molámím přebytku. Například přibližně 3 až 10 násobný molámí přebytek vzhledem k 6-chlomikotinoylchloridu je obecně používán. Molámí přebytek přibližně 3,8 je typicky výhodný. Reakce se výhodně provádí při teplotě zhruba 80 °C.
Alternativně sloučeniny obecného vzorce H mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce G s arylovým aniontem způsoby dobře známými ze stavu techniky. Weinrebovy amidy obecného vzorce G mohou být připraveny z odpovídající l-chlor-5-nikotinové kyseliny způsoby dobře známými ze stavu techniky. Podobně acylové anionty, používané pro přípravu sloučenin obecného vzorce H jsou dobře známy ze stavu techniky a mohou být připraveny způsoby popsanými ve stavu techniky. Například, vhodně substituovaná bromová nebo jodová arylová skupina může být vystavena podmínkám výměny kovu a halogenu, což vytvoří arylový aniont s kovem způsoby dobře známými ze stavu techniky a způsoby popsanými zde. Viz Organic Reactions, sv. 6, str. 339, (1951) pro obecnou diskuzi podmínek výměny kovu a halogenu.
Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem toluen, dimethylformamid, methylenchlorid, diethylether, acetonitril, tetrahydrofuran a podobně. Tetrahydrofuran je výhodné rozpouštědlo. Vhodné zdroje kovu zahrnují neomezujícím způsobem molekulární lithium alkyllithia a podobně v o počítaje především výhodně t-butyllithium. N-butyllithium je výhodný zdroj kovu. Kov je obecně používán v mírném molámím přebytku. Například přibližně 1 až 1,1 molární přebytek je obecně používán. 1,03 molámí přebytek je typicky výhodný. Reakce se výhodně provádí při teplotě zhruba-78 °C po dobu přibližně 15 minut.
Sloučeniny obecného vzorce H mohou být aminovány amoniem za vysokých tlaků, což dává sloučeniny obecného vzorce J. Sloučenina obecného vzorce H se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, přidá se kapalné amonium a reakční směs se uzavře v nádobě odolné k vysokým tlakům. Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem toluen, nižší alkoholy, acetonitril, ethylether, tetrahydrofuran, dimethylformamid, chloroform, methylenchlorid a podobně. Ethanol je výhodné rozpouštědlo. Reakce se výhodně provádí při teplotě přibližně 145 °C po dobu přibližně 16 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce A mohou být připraveny způsoby dobře známými ze stavu techniky. Například může být sloučenina obecného vzorce J tosylována v inertním rozpouštědle adicí báze a tosylchloridu. Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem tetrahydrofuran, nižší alkoholy, ethylacetát, methylenchlorid, acetonitril, chloroform a podobně. Vhodné báze zahrnují triethylamin, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, imidazol a podobně. Pyridin je výhodná báze a rozpouštědlo. Tosylchlorid je obecně používán v mírném molámím přebytku. Například přibližně 1 až 2 molámí přebytek, vzhledem ke sloučenině obecného vzorce J, je obecně používán. 1,1 molámí přebytek je typicky výhodný. Reakce se výhodně provádí při teplotě přibližně 90 °C po dobu přibližně 16 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce B mohou být připraveny způsoby syntézy známými ze stavu techniky a způsoby zde popsanými. Například, sloučeniny obecného vzorce B, ve kterém L je bromid, mohou být připraveny způsobem podle Schématu III uvedeného níže.
-7CZ 289425 B6
Schéma III
Vhodně substituovaný octová kyselina obecného vzorce K se brómuje ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti iniciátoru radikálů, což vytvoří sloučeniny obecného vzorce 1. Vhodná brómující činidla zahrnují neomezujícím způsobem molekulární brom, N-bromsukcinimid a podobně. Nbromsukcinimid je výhodné brómující činidlo. Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem diethylether, tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform, acetonitril, benzen, dimethylsulfoxid, tetrachlormethanu a podobně. Tetrachlormethan je výhodné rozpouštědlo. Vhodné iniciátory radikálů zahrnují neomezujícím způsobem chlorid fosforečný, molekulární fosfor, benzoylperoxid, UV záření a podobně. Výhodné iniciátory jsou benzoylperoxid a UV záření. Brómující činidlo je obecně používán ve stechiometrickém množství. Například 1 ekvivalent vzhledem ke sloučenině obecného vzorce K je obecně používán a je typicky výhodný. Iniciátor je obecně používán v katalytickém množství. Například přibližně 0,1 až 1 molárních procent vzhledem k sloučenině obecného vzorce Kje obecně používán. 0,4 molárních procent je typicky výhodných. Reakce se výhodně provádí při teplotě přibližně 77 °C po dobu přibližně 5 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce M mohou být připraveny amidací sloučeniny obecného vzorce 1 způsoby známými ze stavu techniky. Například transformace může být prováděna rozpuštěním nebo suspendováním sloučeniny obecného vzorce 1 ve vhodném rozpouštědle a potom přidáním nukleofilního zdroje chloru, což vytvoří odpovídající chloridy kyseliny, které mohou být amidovány in šitu plynným amoniem. Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem alkany, dimethylformamid, nižší alkoholy, ethylacetát, methylenchlorid, tetrahydrofuran, diethylether, acetonitril, chloroform a podobně. Dimethylformamid, methylenchlorid, hexany a toluen jsou výhodná rozpouštědla. Vhodná chlorační činidla zahrnují neomezujícím způsobem thionylchlorid, chlorid fosforečný, bis(trichlormethyl)uhličitan, allylchloroformiát, chlorid fosforitý, trifosgen, oxalylchlorid a podobně. Oxalylchlorid je výhodné chlorační činidlo. Chlorační činidlo je obecně používán v mírném molámím přebytku. Například přibližně 1 až 2 molámí přebytek vzhledem k sloučenině obecného vzorce 1 je obecně používán. 1,6 molámí přebytek je typicky výhodný. Amonium je obecně používán v podstatném molámím přebytku. Například se plynné amonium výhodně probublává reakční směsí po dobu přibližně jedné hodiny, což přináší nespecifikované množství amonia. Reakce se výhodně provádí při teplotě přibližně 0 °C během přidávání chloračního činidla a potom po dobu přibližně 3 hodin při teplotě přibližně 22 °C před přidáním plynného amonia v průběhu přibližně 1 hodiny při teplotě přibližně 22 °C.
Kromě toho mohou být sloučeniny obecného vzorce B, ve kterém L představuje O-tosylát, připraveny způsobem podle Schématu IV uvedeného níže.
-8CZ 289425 B6
Schéma IV
Sloučeniny obecného vzorce O mohou být připraveny z vhodně substituovaných aldehydů způsoby známými ze stavu techniky. Například sloučenina obecného vzorce N se smíchá s acylovým aniontovým ekvivalentem karboxylátu, jako je trimethylsilylkyanid, což vytvoří po provedení hydrolýzy sloučeniny obecného vzorce O. Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem nižší alkoholy, ethylacetát, methylenchlorid, acetonitril, chloroform a podobně. Reakce se výhodně provádí bez dodatečného rozpouštědla pokud aldehyd nebo ekvivalent acylového aniontu je kapalina. Ekvivalent acylového aniontu je obecně používán ve stechiometrickém poměru. Například 1 ekvivalent acylového aniontu vzhledem k benzaldehyd je obecně používán a je typicky výhodný. Reakce se výhodně provádí při teplotě přibližně 25 °C po dobu přibližně 72 hodin po přidání ekvivalentu acylového aniontu a potom při teplotě přibližně 100 °C po dobu přibližně 18 hodin, což dá sloučeninu obecného vzorce O.
Sloučeniny obecného vzorce P mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce O způsoby dobře známými ze stavu techniky. Acetylace hydroxykyseliny je popsána v literatuře. Například viz Greene T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1981).
Sloučeniny obecného vzorce Q mohou být připraveny amidací sloučenin obecného vzorce P způsoby dobře známými ze stavu techniky a zde popsanými. Amidace je v zásadě analogická způsobům používaná pro přípravu sloučenin obecného vzorce M ze sloučenin obecného vzorce 1.
Sloučeniny obecného vzorce Q mohou být připraveny odebráním acetylové ochranné skupiny ve sloučeninách obecného vzorce P způsoby dobře známými ze stavu techniky. Například viz Greene T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1981).
Sloučeniny obecného vzorce R, které obsahují alkoholovou skupinu, přeměněnou na odštěpitelnou skupinu, se připraví způsoby dobře známými ze stavu techniky. Například viz Stang a kol., Synthesis, str. 85-1266 (1982).
Sloučeniny obecného vzorce C mohou být připraveny způsoby známými ze stavu techniky a způsoby zde popsanými. Například sloučenina obecného vzorce A se zkombinuje se sloučeninou obecného vzorce B, což vytvoří sloučeninu obecného vzorce C. Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem toluen, tetrahydrofuran, methylenchlorid, diethylether, acetonitril a podobně. Dimethylformamid je typické výhodné rozpouštědlo. Vhodné báze zahrnují neomezujícím způsobem fluorid česný, uhličitan česný, bráněné alkylaminy a podobně, v to počítaje obzvláště diisopropylethylamin. Hydrid sodný je typická vhodná báze. Báze je obecně používán v mírném molámím přebytku. Například přibližně 1 až 1,25 molámí přebytek vzhledem k sloučenině obecného vzorce A je obecně používán. 1,1 molámí přebytek je typicky výhodný.
-9CZ 289425 B6
Sloučenina obecného vzorce B je obecně používán v mírném molámím přebytku. Například přibližně 1 až 1,1 molámí přebytek, vzhledem ke sloučenině obecného vzorce A, je obecně používán. 1,05 molámí přebytek je typicky výhodný. Deprotonace se výhodně provádí při teplotě místnosti po dobu přibližně 1,5 hodin. Po přidání sloučeniny obecného vzorce B se reakce 5 typicky výhodně provádí při teplotě místnosti po dobu zhruba Ί dní.
Sloučeniny obecného vzorce D mohou být připraveny způsoby známými ze stavu techniky a způsoby zde popsanými. Například sloučenina obecného vzorce C může být cyklizována rozpuštěním sloučeniny obecného vzorce C ve vhodném rozpouštědle a přidáním anhydridu ío kyseliny trifluoroctové, což vytváří sloučeniny obecného vzorce D. Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem toluen, dimethylformamid, tetrahydrofuran, diethylether, acetonitril a podobně. Methylenchlorid je typicky výhodné rozpouštědlo. Anhydrid kyseliny trifluoroctové je obecně používán v podstatném molámím přebytku. Například přibližně 5 až 20 molámí přebytek, vzhledem sloučenině obecného vzorce C, je obecně používán. 12,4 molámí přebytek je 15 typicky výhodný. Reakce se typicky výhodně provádí při zhruba teplotě zpětného toku methylenchloridu (40 °C) po dobu přibližně 3 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce E mohou být připraveny způsoby známými ze stavu techniky a způsoby zde popsanými.
Sloučeniny obecného vzorce E, ve kterých X představuje CHR1 a R1 představuje CONH2, CO(C]-C4 alkyl), CONR2R3 nebo CO2(C]-C4 alkyl) mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce D způsoby známými ze stavu techniky stejně tak jako způsoby zde popsanými. Například vhodně substituovaný Homer-Emmonův reagent (viz Organic Reactions, 1977 25 svazek 25, str. 73.) se deprotonuje silnou bází vaprotickém rozpouštědle a přidá se sloučenina obecného vzorce D, což vytvoří sloučeniny obecného vzorce E. Vhodné silné báze zahrnují neomezujícím způsobem alkyllithia, lithiumdiisopropylamin, lithiumbistrimethylsilylamid a podobně, t-butoxid draselný je výhodná báze. Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem diethylether, tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform, dimethylsulfoxid a podob30 ně. Dimethylformamid a tetrahydrofuran jsou výhodná rozpouštědla. Homer-Emmonův reagent je obecně používán v mírném molámím přebytku. Například od přibližně 1 do 2 molámího přebytku vzhledem k sloučenině obecného vzorce D je obvyklý. 1,1 molámí přebytek je typicky výhodný. Reakce se výhodně provádí při teplotě přibližně 0 °C během přidávání sloučeniny obecného vzorce (A) a potom při teplotě přibližně 25 °C po dobu přibližně 1 hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce E, ve kterém X představuje NOH, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce D způsoby známými ze stavu techniky stejně tak jako způsoby zde popsanými. Například sloučeniny obecného vzorce D mohou být rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodném rozpouštědle s přidáním hydroxylaminu, což vytvoří sloučeniny obecného vzorce E. 40 Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem nižší alkoholy, ethylacetát, methylenchlorid, chloroform a podobně. Methanol nebo pyridin jsou výhodná rozpouštědla.
Hydroxylamin je obecně používán v podstatném molámím přebytku. Například od přibližně 3 do 10 molámího přebytku vzhledem ke sloučenině obecného vzorce E je obvyklý. 5,0 molámí 45 přebytek je typicky výhodný. Reakce se výhodně provádí při teplotě přibližně 25 °C po dobu přibližně 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce E, ve kterém X představuje CHR1 a R1 představuje H nebo CN mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce D způsoby známými ze stavu techniky 50 stejně tak jako způsoby zde popsanými. Například, vhodně substituovaný Petersonův olefinační reagent (viz Organic Reactions, 1990, svazek 38, str. 1) může být rozpuštěno ve vhodném rozpouštědle a deprotonováno silnou bází. Sloučenina obecného vzorce D může být přidána k produktu. Vhodné silné báze zahrnují neomezujícím způsobem t-butoxid draselný, alkyllithia, lithiumdiisopropylamin, lithiumbistrimethylsilylamid a podobně. N-butyllithium je výhodná 55 báze. Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem diethylether, methylenchlorid,
-10CZ 289425 B6 chloroform, dimethylformamid, dimethylsulfoxid a podobně. Tetrahydrofuran je výhodné rozpouštědlo. Petersonův reagent je obecně používán v podstatném molárním přebytku. Například od přibližně 3 do 10 molámí přebytek vzhledem k sloučenině obecného vzorce D je obvyklý. 5,0 molámí přebytek je typicky výhodný. Reakce se výhodně provádí při teplotě přibližně -78 °C během deprotonace s Petersonovým reagentem a během přidávání sloučeniny obecného vzorce D a potom při teplotě přibližně 25 °C po dobu přibližně 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce E, ve kterém X představuje CHR1 a R1 je atom halogenu, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce E, ve kterém X představuje CH2, způsoby známými ze stavu techniky stejně tak jako způsoby zde popsanými. Například sloučenina obecného vzorce E, ve kterém X představuje CH2, může být rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a vhodný halogenační činidlo se přidá pro vytvoření produktu. Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem methylenchlorid, tetrahydrofuran, chloroform, acetonitril, kyselinu octovou a podobně. Tetrahydrofuran a tetrachlormethan jsou výhodná rozpouštědla. Vhodná halogenační činidla zahrnují neomezujícím způsobem benzenseleninyl chlorid/chlorid hlinitý, thionylchlorid, molekulární brom, CsSO4F, NFTh a podobně. Halogenační činidlo je obecně používán v mírném molárním přebytku. Například přibližně 1 až 2 molámí přebytek, vzhledem k výchozímu materiálu. 1,1 molámí přebytek je typicky výhodný. Reakce se výhodně provádí při teplotě přibližně -10 °C během přidávání halogenačního činidla a potom při teplotě přibližně 22 °C po dobu přibližně 1 hodiny.
Odborníkovi je zřejmé, že poměr cis/trans produktů vytvořených ve zde popsaných schématech se může měnit v širokých mezích, od výhradně cis nebo trans až po stejný podíl obou, v závislosti na výchozích materiálech, které jsou používány a použitých reakčních podmínkách.
Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém A' představuje COR5 mohou být připraveny způsobem popsaným ve Schématu V podaném dále.
Schéma V
Sloučeniny obecného vzorce S mohou být připraveny způsoby známými ze stavu techniky a způsoby zde popsanými. Například, sloučeniny obecného vzorce H mohou být přeměněny na sloučeniny obecného vzorce S způsobem v zásadě analogickým způsobu, který byl popsán pro přeměnu sloučenin obecného vzorce D na sloučeniny obecného vzorce E.
Sloučeniny obecného vzorce T mohou být připraveny způsoby známými ze stavu techniky a způsoby zde popsanými. Například sloučenina obecného vzorce S a sloučenina obecného vzorce BrCH2COR5 mohou být rozpuštěny ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti aniontu jodu,
-11CZ 289425 B6 což vytvoří sloučeniny obecného vzorce T. Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem toluen, dimethylformamid, methylenchlorid, tetrahydrofuran, diethylether, acetonitril a podobně. Acetonitril je výhodné rozpouštědle. Vhodné zdroje aniontu jodu zahrnují neomezujícím způsobem jodidové soli jako jsou jodid sodný, draselný a amonný a podobně. Jodid sodný je výhodný zdroj aniontu jodu. Sloučenina obecného vzorce BrCH2COR5 je obecně používán v podstatném molámím přebytku. Například, přibližně 2 až lOmolámí přebytek vzhledem k sloučenině obecného vzorce S je obecně používán. 3,7 molámí přebytek je typicky výhodný. Aniont jodu je obecně používán v podstatném molámím přebytku. Například přibližně 2 až 10 molámí přebytek vzhledem k sloučenině obecného vzorce S je obecně používán. 3,8 molámí přebytek je typicky výhodný. Reakce se výhodně provádí při zhruba teplotě zpětného toku rozpouštědla po dobu přibližně 40 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce U mohou být připraveny způsoby známými ze stavu techniky a způsoby zde popsanými. Například sloučenina obecného vzorce T, aminonitril a báze mohou být zkombinovány a rozpuštěny ve vhodném rozpouštědle, což vytvoří sloučeniny obecného vzorce U. Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem toluen, dimethylformamid, methylenchlorid, tetrahydrofuran, diethylether, acetonitril a podobně. Acetonitril je výhodné rozpouštědlo. Vhodné báze zahrnují neomezujícím způsobem uhličitany, hydroxidy a podobně. Uhličitan draselný je výhodná báze. Aminonitril je obecně používán v mírném molámím přebytku. Například přibližně 1 až 1,05 molámí přebytek vzhledem k sloučenině obecného vzorce T je obecně používán. 1,02 molámí přebytek je typicky výhodný. Báze je obecně používán v podstatném molámím přebytku. Například přibližně 2 až 5 molámí přebytek vzhledem k sloučenině obecného vzorce T je obecně používán. 3,05 molámí přebytek je typicky výhodný. Reakce se typicky výhodně provádí při zhruba teplotě zpětného toku rozpouštědla po dobu přibližně 14 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém A' představuje S(O)„R5 mohou být připraveny způsobem podle Schématu VI uvedené níže.
Schéma VI
Sloučeniny obecného vzorce W mohou být připraveny způsoby známými ze stavu techniky a způsoby zde popsanými. Například, sloučeniny obecného vzorce V mohou být přeměněny na
-12CZ 289425 B6 sloučeniny obecného vzorce W způsobem v zásadě analogickým způsobu, který byl popsán pro přeměnu sloučenin obecného vzorce D na sloučeniny obecného vzorce E.
Sloučeniny obecného vzorce X mohou být připraveny způsoby známými ze stavu techniky a způsoby zde popsanými. Například mohou být sloučeniny obecného vzorce W rozpuštěny ve vhodném rozpouštědle a může být přidáno jodiční činidlo pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce X. Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem toluen, dimethylformamid, methylenchlorid, tetrahydrofuran, diethylether, acetonitril a podobně. Acetonitril je výhodné rozpouštědlo. Vhodná jodiční činidla zahrnují neomezujícím způsobem molekulární jod, Njodsukcinimid a podobně. N-jodsukcinimid je výhodné jodiční činidlo. Jodiční činidlo se obecně a výhodně používá ve stechiometrickém nebo ekvimolámím množství vzhledem ke sloučenině obecného vzorce W. Reakce se výhodně provádí při teplotě zhruba 0°C po dobu přibližně 15 minut.
Sloučeniny obecného vzorce Y mohou být připraveny způsoby známými ze stavu techniky a v něm popsanými. Například mohou být vhodně substituované sulfidy ponechány reagovat s imidazopyridylovým aniontem nebo ekvivalentem aniontu způsoby dobře známými ze stavu techniky. Vhodné sulfidy zahrnují neomezujícím způsobem symetrické sulfidy, nesymetrické disulfidy a thiolsulfonáty. Thiolsulfonáty mohou být připraveny z obecně komerčně dostupných disulfidů způsoby dobře známými ze stavu techniky a popsanými vJ. Am. Chem. Soc. 1977, 4405.
Sloučeniny obecného vzorce Y mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce X způsoby dobře známými ze stavu techniky a způsoby zde popsanými. Například reakce výměny kovu a halogenu se sloučeninou obecného vzorce X, v zásadě analogická způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce H, následovaná adicí vhodně substituovaného sulfidu.
Odborník snadno pozná, že na rozdíl od přípravy fenylového aniontu, který je používán pro vytvoření sloučenin obecného vzorce H, u kterých neexistují kyselé protony, analogické sloučeniny obecného vzorce X mají jeden kyselý proton a proto by měly být deprotonovány bází před pokusem provést reakci výměny kovu a halogenu. Vhodné báze zahrnují neomezujícím způsobem molekulární lithium, alkyllithia, lithiumaminy jako je lithiumdiisopropylamin, hydrid lithný a podobně. Fenyllithium je výhodná báze, t-butyllithium je výhodný zdroj kovu. Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem toluen, dimethylformamid, methylenchlorid, acetonitril, diethylether, tetrahydrofuran a podobně. Tetrahydrofuran je výhodné rozpouštědlo. Báze je obecně používán v mírném až podstatném molámím přebytku. Například přibližně 1,5 až 3 násobný molámí přebytek vzhledem ke sloučenině obecného vzorce X je obecně používán. 2,2 molámí přebytek je typicky výhodný.
Kov je obecně používán v mírném až podstatném molámím přebytku. Například přibližně 1,5 až 3 molámí přebytek vzhledem ke sloučenině obecného vzorce X je obecně používán. 2,5 molámí přebytek je typicky výhodný. Reakce se výhodně provádí při teplotě přibližně -78 °C po dobu přibližně 3 minut po přidání báze, po dobu přibližně 10 minut po přidání zdroje kovu a po dobu přibližně 30 minut po přidání sulfidu.
Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce Y připraveny z ekvivalentu imidazopyridylového aniontu, připraveného ze sloučeniny obecného vzorce X za podmínek podobných Ullmannovým kopulačním podmínkám. Viz Synthesis, 9-21, (1974) pro přehled Ullmannovy reakce. Například sloučenina obecného vzorce X může být rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle, a přidán zdroj mědi, následovaný vhodně substituovaným sulfidem. Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem toluen, dimethylformamid, methylenchlorid, acetonitril, diethylether, tetrahydrofuran, pyridin a podobně. Pyridin je výhodné rozpouštědlo. Vhodné zdroje mědi zahrnují neomezujícím způsobem molekulární měď, oxid měďný a podobně. Měděný bronz nebo prášková měď jsou výhodné zdroje. Měď je obecně používán v mírném až podstatném molámím přebytku. Například přibližně 1,2 až 3 molámí přebytek vzhledem ke sloučenině obecného
-13CZ 289425 B6 vzorce X je obecně používán. 1,5 molámí přebytek je typicky výhodný. Sulfid se obecně používán v mírném molámím deficitu. Například přibližně 50 až 95 molámích procent vzhledem k sloučenině obecného vzorce X je obecně používáno. 78 molámích procent je typicky výhodných. Reakce se výhodně provádí při teplotě přibližně 100 °C po dobu přibližně 80 hodin.
Jako další alternativa mohou být sloučeniny obecného vzorce Y připraveny ze sloučenin obecného vzorce X použitím paládiem katalyzované křížové kopulační reakce mezi sloučeninou obecného vzorce X a vhodně substituovaným trimethyl-thio-cínem, to jest R4S-Sn(alkyl)3. Viz například Synth. Commun., 22, (5), p. 683, (1992).
Sloučeniny obecného vzorce Z mohou být připraveny oxidací sloučenin obecného vzorce Y způsoby dobře známými ze stavu techniky a způsoby zde popsanými. Pro obecný přehled oxidace sulfidů na sulfony, viz Comprehensive Organic Synthesis, svazek 7, kap. 6,2, str. 762, Pergamon Press, lne. New York, (1991).
Odborníkovi je zřejmé, že může být výhodné, i když nikoli nutné, odstranit trifluoracetylovou ochrannou skupinu, která se nachází ve výše uvedených schématech, a to v různých etapách syntézy sloučenin podle předloženého vynálezu. Odstranění této ochranné skupiny může být provedeno způsoby dobře známými ze stavu techniky a zde způsoby zde popsanými. Například může být trifluoracetylová skupina odstraněna rozpuštěním sloučenin obecného vzorce D, E, V, W, X, Y nebo Z ve vhodném rozpouštědle a potom přidáním báze, což vytvoří odpovídající deprotektované produkty. Vhodné báze zahrnují neomezujícím způsobem hydroxidy, uhličitany, aminy a podobně. Výhodná báze je diisopropylethylamin. Alternativně může být ochranná skupina hydrolyzována na silikagelovém nosiči. Viz také Greene T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1981).
Obecně jsou reakce podle Schémat I-VI v zásadě ukončené po uplynutí přibližně 15 minut až 72 hodin, pokud jsou prováděny v teplotním rozsahu od přibližně -78 °C do teploty zpětného toku reakční směsi. Odborníkovi je jasné, že rychlost reakce obecně vzrůstá se vzrůstem teploty. Často je výhodné, i když nikoli nutné, provádět reakce pomalejším způsobem, aby mohla být lépe řízen počet a množství vytvářených vedlejších produktů. Volba reakčního rozpouštědla není kritická, pokud používané rozpouštědlo je inertní vzhledem k probíhající reakci a reakční složky jsou dostatečně rozpuštěny ktomu, aby mohla proběhnout požadovaná reakce. Jakmile je reakce ukončena, meziproduktová sloučenina může být izolována, je-li to požadováno, způsoby známými ze stavu techniky. Například sloučenina může být krystalizována a potom shromážděna filtrací nebo reakční rozpouštědlo může být odstraněno extrakcí, odpařením nebo usazováním. Meziprodukt může být dále čištěn, je-li to požadováno, rekiystalizací nebo chromatografií na pevných nosičích jako jsou silikagel nebo oxid hlinitý. Sloučeniny obecného vzorce A-Z jsou výhodně izolovány před použitím v následných reakcích.
Příklady provedení vynálezu
Následující Přípravy a Příklady dále ilustrují specifická provedení předloženého vynálezu. Je však zřejmé, že tyto příklady jsou uvedeny pouze jako ilustrace vynálezu a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem a nemohou být jako omezení chápány.
Sloučeniny používané jako výchozí materiály při syntéze sloučenin podle předloženého vynálezu jsou známé ze stavu techniky a pokud nejsou komerčně dostupné, mohou být snadno připraveny standardními způsoby používanými podle stavu techniky.
Odborník chápe, že při provádění způsobů popsaných výše může být žádoucí vložit chemické ochranné skupiny do molekul reakčních složek, aby se zabránilo průběhu sekundárních reakcí. Například libovolná aminová, alkoholová, alkylaminová nebo karboxy skupina, které se v reakč
-14CZ 289425 B6 ní složce může nacházet, může být chráněna užitím standardních ochranných skupin, které neovlivňují nepříznivým způsobem schopnost zbytku molekuly reagovat požadovaným způsobem. Různé ochranné skupiny potom mohou být odstraněny současně nebo postupně použitím způsobů známých ze stavu techniky.
Formy cis a trans sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být separovány použitím sloupcové chromatografie, například HPLC s obrácenými fázemi. Sloučeniny mohou být vymývány z kolony použitím vhodných poměrů acetonitrilu a vody nebo methanolu a vody.
V následujících Přípravách a Příkladech jsou výrazy teplota tání, nukleární magnetické rezonanční spektrum, elektronové impaktní hmotové spektrum, hmotové spektrum desorpce pole (FD), hmotové spektrum s rychlým bombardováním atomů (FAB), hmotové spektrum s vysokým rozlišením (HR), infračervené spektrum, ultrafialové spektrum, elementární analýza, vysokovýkonní kapalinová chromatografie, chromatografie na tenké vrstvě, dusík, voda, ethylacetát, ethylether, dichlormethan, dimethylformamid, chloroform, methanol, ethanol, acetonitril, tetrahydrofuran, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, hydroxid amonný, siřičitan sodný, hydrogensiřičitan sodný, dusitan sodný, síran sodný, nasycený chlorid sodný, bromid sodný, chlorid amonný, síran sodný, octan sodný a teplota okolí jsou označovány „teplota tání“, „NMR“, „EIMS“, „MS (FD)“, „MS (FAB)“, „MS (HR)“, „IR“, „UV“, „Analýza“, „HPLC“ a „TLC“. „N2“, „H2O“, „EtOAc“, „E2O“, „CH2C12“, „DMF“, „CHClj“, „MeOH“, „EtOH“, „CHjCN“, „THF“, „NaOH“, „KOH“, „NaHCO3“, „H2SO4“, „HBr“, „HC1“, „NH4OH“, „Na2SO3“, „NaHSO3“, „NaNO2“, „Na2SO4“, „solanka“, „NaBr“, „NH4C1“, „MgSO4“, „NaOAc“ a „RT“. Hodnoty udávané jako MS (FD) odpovídají hmotnostním číslům, pokud není uvedeno jinak. Kromě toho jsou absorpční maxima uváděná pro IR spektrum pouze ta, která jsou v daném případě zajímavá a nikoli všechna pozorovaná maxima.
NMR spektra byla získána na přístroji Briiker Corp. 270 MHz nebo na přístroji Generál Electric QE-300 300 MHz. Chemické posuny jsou vyjádřeny jako hodnoty delta (δ) (ppm - pokles v částech na milion proti tetramethylsilanu). MS (FD) spektrum bylo měřeno na spektrometru VarianMAT 731 použitím uhlíkových emitorů. EIMS spektrum bylo získáno na přístroji CEC 21-110 společnosti Consolidated Electrodynamics Corporation. IR spektrum bylo získáno na zařízení Perkin-Elmer 281. UV spektrum bylo získáno na přístroji Cary 118. TLC byla prováděna na E. Měrek silikagelových deskách. Teploty tání jsou nekorigované.
V souvislosti sNMR spektrem jsou používány následující zkratky: „s“ představuje singlet, „d“ představuje doublet, „dd“ představuje doublet doubletů, „t“ představuje triplet, „q“ představuje kvartet, „m“ představuje multiplet, „dm“ představuje doublet multipletů a „br.s“, „br.d“, „br.t“ a „br.m“ jsou široký singlet, doublet, triplet a multiplet. „J“ označuje kopulační konstantu v Hertzech (Hz). Pokud není uvedeno jinak, NMR data se vztahují k volné bázi dané sloučeniny.
Pokud jsou uvedeny v Přípravcích, výrazy „MS“, „Analýza“, „IR“, „UV“ a „NMR“ označují, že odpovídající hmotové spektrum, elementární analýza, infračervené spektrum, ultrafialové spektrum a nukleární magnetické rezonanční spektrum byly v souladu se strukturou požadovaného produktu.
-15CZ 289425 B6
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
2-chlor-5-benzoylpyridin
Chlorid hlinitý (100 g, 0,730 mol) byl suspendován v 200 ml benzenu pod atmosférou N2. Roztok 6-chlomikotinoylchloridu (53 g, 0,30 mol) v 100 ml benzenu byl přidán do rychle míchané suspenze a potom zahříván na teplotu zpětného toku přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, byl přidán 1 litr EtOAc a pH bylo upraveno na hodnotu 8,5 pomocí 5N NaOH. Hlinité soli precipitovaly a byly odfiltrován. Filtrát byl promýván H2O, sušen nad Na2SO4 a koncentrován za sníženého tlaku. Výsledná snědá pevná látka byla rekrystalizována ze směsi 3:2 Et2O:hexany, což dalo 54,6 g (83 %) produktu ve formě snědých krystalů. EA, MS (FD).
Příprava 2
2-chlor-5-(4-fluorbenzoyl)pyridin
Fluorbenzen (150 ml, 1,60 mmol) a 6-chlomikotinoyl chlorid (17,7 g, lOOmmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 1, což dalo 15,2 g. (66,1 %) EA, MS (FD), NMR.
Příprava 3
2-amino-5-benzoylpyridin
2-chlor-5-benzoylpyridin (100 g, 0,460 mol) byl rozpuštěn v 500 ml 3A EtOH a 400 ml bezvodého amonia, vložen do bomby, potom zahříván na teplotu 145 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbývající snědá pevná látka byla rekrystalizována z EtOH/H2O, což dalo 77,4 g (85 %) produktu ve formě snědé pevné látky. EA, MS (FD).
Příprava 4
2-amino-5-(4-fluorbenzoyl)pyridin
2-chlor-5-(4-fluorbenzoyl)pyridin (59,1 g, 251 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 3, což dalo 35,4 g. (65,3 %). EA, MS (FD).
Příprava 5 l,2-dihydro-2-toluensulfonamido-5-benzoylpyridin
O
N Tos
-16CZ 289425 B6
2-amino-5-benzoylpyridin (77,44 g, 0,390 mol) a p-toluensulfonyl chlorid (82,03 g, 0,43 mol) byly zkombinovány v 300 ml pyridinu a zahříván do 90 °C pod atmosférou N2 po dobu 16 hodin. Pyridin byl odstraněn za sníženého tlaku a pevné látky míchán v 1,5 1 H2O po dobu 1 hodiny. Pevné látky byly odfiltrovány a rekrystalizovány z EtOAc, což dalo 118,7 g (86 %) produktu ve formě bělavých krystalů. EA, MS (FD).
Příprava 6 l,2-dihydro-2-toluensulfonimido-5-(4-fluorbenzoyl)pyridin
2-amino-5-(4-fluorbenzoyl)pyridin (35,0 g, 162 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 5, což dalo 47,7 g. (79,6 %). MS (FD). NMR.
Příprava 7 a-brom-(4-fluorfenyl)octová kyselina
Br
OH
4-fluorfenyloctová kyselina (20 g, 0,13 mol), benzoylperoxid (130 mg, 0,540 mmol) a Nbromsukcinimid (23,1 g, 0,130 mol) byly zkombinovány v 500 ml tetrachlormethanu pod atmosférou N2 a zahřívány na teplotu zpětného toku pod UV ozařováním (GE sunlamp) po dobu 5 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a sukcinimid byl odfiltrován. Tetrachlormethan byl odstraněn za sníženého tlaku a zbývající olej byl rekrystalizován z hexanů, což dalo 26,2 g (87 g) produktu ve formě a světle žluté pevné látky. EA, MS (FD).
Příprava 8 a-brom-(4-methoxyfenyl)octová kyselina
4-methoxyfenyloctová kyselina (25,0 g, 150 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 36,6 g. (100 %). MS (FD), NMR).
Příprava 9 a-brom-(naft-2-yl)octová kyselina (naft-2-yl)octová kyselina (37,2 g, 200 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 34,5 g. (65 %). MS (FD), NMR.
-17CZ 289425 B6
Příprava 10 α-brom-naftyloctová kyselina
Naftyloctová kyselina (37,2 g, 200 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 32,4 g. (60,8 %). MS (FD), NMR.
Příprava 11 a-brom-(2-fluorfenyl)octová kyselina (2-fluorfenyl)octová kyselina (19,9 g, 129 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 24,0 g. (79,9 %).
Příprava 12 a-brom-(3-fluorfenyl)octová kyselina (3-fluorfenyl)octová kyselina (20,0 g, 130 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 24,3 g. (80,0 %).
Příprava 13 a-brom-(2,4-difluorfenyl)octová kyselina
2,4-difluorfenyloctová kyselina (21,3 g, 124 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 24,8 g. (79,5 %). NMR.
Příprava 14 a-brom-(3,5-difluorfenyl)octová kyselina (3,5-difluorfenyl)octová kyselina (20,4 g, 118 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 21,0 g. (70,9 %). NMR.
Příprava 15 a-brom-(2,5-difluorfenyl)octová kyselina (2,5-difluorfenyl)octová kyselina (20,5 g, 119 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 27,3 g. (91,0 %). NMR.
Příprava 16 a-brom-(3-trifluormethylfenyl)octová kyselina (3-trifluormethylfenyl)octová kyselina (20 g, 90 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 27,7 g. (100 %). NMR.
-18CZ 289425 B6
Příprava 17 a-brom-(4-bromfenyl)octová kyselina (4-bromfenyl)octová kyselina (25,8 g, 120 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 30,2 g. (85,7 %). NMR.
Příprava 18 a-brom-(2,3,4-trifluorfenyl)octová kyselina (2,3,4-trifluorfenyl)octová kyselina (9,55 g, 50,3 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 13,5 g. (100 %). NMR.
Příprava 19 a-brom-(3,4-difluorfenyl)octová kyselina (3,4-difluorfenyl)octová kyselina (15,2 g, 88,2 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 22,2 g. (100 %). NMR.
Příprava 20 a-brom-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (25,0 g, 122 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 34,6 g. (100 %). NMR.
Příprava 21 a-brom-(2,4,5-trifluorfenyl)octová kyselina (2,4,5-trifluorfenyl)octová kyselina (9,56 g, 50,3 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 13,6 g. (100 %). NMR.
Příprava 22 a-brom-(2-chlorfenyl)octová kyselina (2-chlorfenyl)octová kyselina (25,3 g, 148 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 22,8 g. (62,0 %). MS (FD), NMR.
-19CZ 289425 B6
Příprava 23 a-brom-(3-chlorfenyl)octová kyselina (3-chlorfenyl)octová kyselina (20,9 g, 123 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 30,5 g. (104 %). NMR.
Příprava 24 a-brom-(4-chlorfenyl)octová kyselina (4-chlorfenyl)octová kyselina (25,0 g, 147 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 21,7 g. (60,0 %). NMR.
Příprava 25 a-brom-(4-trifluormethoxyfenyl)octová kyselina (4-trifluormethoxyfenyl)octová kyselina (9,91 g, 45,1 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 13,5 g. (100 %), NMR.
Příprava 26 a-brom-(3-trifluormethoxyfenyl)octová kyselina (3-trifluormethoxyfenyl)octová kyselina (9,75 g, 44,3 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 13,3 g. (100 %), NMR.
Příprava 27 a-brom-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)octová kyselina (2-fluor-4-trifluormethylfenyl)octová kyselina (9,56 g, 43,1 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 13,0 g. (100 %), NMR.
Příprava 28
Brom-(2-methoxyfenyl)octová kyselina (2-methoxyfenyl)octová kyselina (25,0 g, 150 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 26,5 g. (72 %). MS (FD), NMR.
-20CZ 289425 B6
Příprava 29 a-brom-(4-nitrofenyl)octová kyselina (4-nitrofenyl)octová kyselina (25,5 g, 141 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 7, což dalo 36,6 g. (100 g), NMR.
Příprava 30 a-brom-(3-thienyl)octová kyselina (thiofen-3-yl)mandlová kyselina (8,60 g, 54,4 mmol) byla rozpuštěna v 100 ml 30% HBr v kyselině octové. Roztok byl míchán podobu 18 hodin při teplotě místnosti. Čirý černý roztok byl vlit do 2,5 1 ledové vody a okamžitě extrahován Et2O (4 x 400 ml). Ether byl sušen nad Na2SO4 a zpracován pro odbarvení uhlím. Et2O byl odpařen a zbytek byl podroben azeotropické destilaci pomocí toluenu pro odstranění zbývající kyseliny octové. Surový pevný produkt byl rekrystalizován z hexanů, což dalo 9,07 g. (75 %). EA, MS (FD).
Příprava 31 α-brom-benzyloctová kyselina
Do roztoku 1-fenylalaninu (55,0 g, 330 mmol) a NaBr (130 g, 1,09 mol) rozpuštěných v 550 ml 3N H2SO4 ochlazené na teplotu 0 °C byl pomalu přidán NaNO2 (32,0 g, 469 mmol) teplota reakční směsi byla udržována mezi 0 a 5 °C. Míchání pokračovalo při teplotě asi 0 °C po dobu 1 hodiny a potom po dobu 1,5 hodin při teplotě místnosti. Směs byla extrahována Et2O (4 x 300 ml). Et2O byl promýván nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 500 ml), sušen nad MgSO4 a potom odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalizován z 50 ml cyklohexanu pro získání fenylalaninového výchozího materiálu ve formě krystalů. Pevné látky byly filtrovány a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku, což dalo 64 g surového produktu, který bylo možno používat bez dalšího čištění.
(84,7 %).
Příprava 32 a-brom-(4—fluorfenyl)acetamid
NH2 a-brom-(4-fluorfenyl)octová kyselina (26,1 g, 112 mmol) v 175 ml bezvodého CH2C12 a 3 kapky DMF byly ochlazeny v ledové lázni pod atmosférou N2. Oxalylchlorid (25,0 g, 224 mmol) v 25 ml bezvodého CH2C12 byl přidán po kapkách v průběhu 25 minut. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za
-21CZ 289425 B6 sníženého tlaku potom bylo podrobeno azeotropní destilaci toluenem (3 x 25 ml). Zbývající olej byl rozpuštěn v 300 ml toluenu a 300 ml hexanů a míchán intenzívně mechanickým míchadlem.
Plynný amoniak byl potom probubláván trubicí v horní části tohoto roztoku po dobu 1 hodiny. Výsledná pevná látka byla filtrována a rozpouštědla byla odstředěna za sníženého tlaku. Pevná látka byla rozpuštěna v EtOAc/lfO a byla promývána IN HC1, nasyceným NaHCOj, nasyceným roztokem chloridu sodného, potom sušena nad Na2SO4. Na2SO4 byl filtrován a EtOAc byl odstraněn za sníženého tlaku. Zbývající pevná látka byla rekrystalizována z EtOAc/hexan, což dalo 19,6 g (75 %) požadovaného produktu. MS (FD), NMR.
Příprava 33 a-brom-(4-methoxyfenyl)acetamid a-brom-(4-methoxyfenyl)octová kyselina (36,6 g, 150 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 13,5 g. (37 %). MS (FD), NMR.
Příprava 34 a-brom-(naft-2-yl)fenylacetamid a-brom-(naft-2-yl)octová kyselina (34,5 g, 130 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo ll,5g. (33,5%). EA, MS (FD).
Příprava 35 a-brom-naftylacetamid α-brom-naftyloctová kyselina (32,4 g, 122 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 14,6 g. (46 %). MS (FD), NMR.
Příprava 36 a-brom-(2-fluorfenyl)acetamid a-brom-(2-fluorfenyl)octová kyselina (24,0 g, 103 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 14,0 g. (60%). MS (FD), NMR.
Příprava 37 a-brom-(3-fluorfenyl)acetamid a-brom-(3-fluorfenyl)octová kyselina (24,3 g, 104 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 16,3 g. (67 %). MS (FD),
NMR.
-22CZ 289425 B6
Příprava 38 a-brom-(2,4-difluorfenyl)acetamid a-brom-(2,4-difluorfenyl)octová kyselina (23,3 g, 93,0 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 7,88 g. (34,3 %). NMR.
Příprava 39 a-brom-(3,5-difluorfenyl)acetamid a-brom-(3,5-difluorfenyl)octová kyselina (21,0 g, 83,8 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 14,4 g. (68,7 %). NMR
Příprava 40 a-brom-(2,5-difluorfenyl)acetamid a-brom-(2,5-difluorfenyl)octová kyselina (27,3 g, 109 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 18,5 g. (68,% %). MS (FD), NMR.
Příprava 41 a-brom-(3-trifluormethylfenyl)acetamid a-brom-(3-trifluormethylfenyl)octová kyselina (27,7 g, 98,0 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 14,2 g. (51,4 %). MS (FD), NMR.
Příprava 42 a-brom-(4-bromfenyl)acetamid a-brom-(4-bromfenyl)octová kyselina (30,2 g, 103 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 23,5 g. (78,1 %). MS (FD), NMR.
Příprava 43 a-brom-(2,3,4-trifluorfenyl)acetamid a-brom-(2,3,4-trifluorfenyl)octová kyselina (13,5 g, 50,3 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 10,2 g. (75,7 %).
MS (FD), NMR.
-23CZ 289425 B6
Příprava 44 a-brom-(3,4-difluorfenyI)acetamid a-brom-(3,4-difluorfenyl)octová kyselina (22,2 g, 88,0 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 7,88 g. (35,7 %). MS (FD), NMR.
Příprava 45 a-brom-(3,4-dichlorfenyl)acetamid a-brom-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (34,6 g, 122 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 11,8 g. (34,2 %). MS (FD), NMR.
Příprava 46 a-brom-(2,4,5-trifluorfenyl)acetamid a-brom-(2,4,5-trifluorfenyl) octová kyselina (13,6 g, 50,3 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 7,34 g. (54,4 %). NMR.
Příprava 47 a-brom-(2-chlorfenyl)acetamid a-brom-(2-chlorfenyl)octová kyselina (22,8 g, 91,7 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 17,5 g (77%). MS (FD), NMR.
Příprava 48 a-brom-(3-chlorfenyl)acetamid a-brom-(2-chlorfenyl)octová kyselina (30,5 g, 123 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 17,8 g. (59%). MS (FD), NMR.
Příprava 49 a-brom-(4-chlorfenyl)acetamid a-brom-(4-chlorfenyl)octová kyselina (21,7 g, 86,9 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 15,7 g. (73%). MS (FD), NMR.
-24CZ 289425 B6
Příprava 50 a-brom-(4-trifluonnethoxyfenyl)acetamid a-brom-(4-trifluormethoxyfenyl)octová kyselina (13,5 g, 45,1 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 11,1 g. (83%). MS (FD), NMR.
Příprava 51 a-brom-(3-trifluormethoxyfenyl)acetamid a-brom-(3-trifluormethoxyfenyl)octová kyselina (13,3 g, 44,3 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 9,43 g. (71 %). MS (FD), NMR.
Příprava 52 a-brom-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)acetamid a-brom-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)octová kyselina (13,0 g, 43,1 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 11,1 g. (86 %). MS (FD), NMR.
Příprava 53 a-brom-fenylacetamid α-brom-fenyloctová kyselina (21,5 g, 100 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 16,8 g. (78 %). NMR.
Příprava 54 a-brom-(thiofen-3-yl)acetamid a-brom-(thiofen-3-yl)octová kyselina (9,07 g, 41,0 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 6,50 g. (72,0 %). MS, NMR.
Příprava 55 a-brom-(2-methoxyfenyl)acetamid a-brom-(2-methoxyfenyl)octová kyselina (26,5 g, 108 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 21,6 g. (82,0 %).
NMR.
-25CZ 289425 B6
Příprava 56 α-brom-isobutylacetamid
NH2 a-brom-(4-methyl)pentanová kyselina (35,0 g, 179 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 20,9 g. (60,1 %). EA, MS (El).
Příprava 57 a-brom-benzylacetamid α-brom-benzyloctová kyselina (64,0 g, 279 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 22,5 g. (35,4 %). EA, MS (FD).
Příprava 58 a-brom-(4-nitrofenyl)acetamid a-brom-(4-nitrofenyl)octová kyselina (36,6 g, 141 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 32, což dalo 19,3 g. (52,9 %). NMR.
Příprava 59
2,6-difluormandlová kyselina
2,6-difluorbenzaldehyd (25,0 g, 176 mmol) a jodid zinečnatý (5,0 mg, 0,02 mmol) byl vložen do plamenem sušené 250 ml 3—tříhrdlé baňky pod atmosférou N2. Trimethylsilylkyanid (17,45 g, 176,0 mmol) byl přidán po kapkách v průběhu 20 minut a reakční směs byla míchána po dobu 72 hodin. 9N HC1 (200 ml) byl přidán a roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a extrahována Et2O. Et2O byl extrahován nasyceným NaHCO3 a potom okyselen na pH 1 pomocí 5N HC1. Kyselý roztok byl extrahován
-26CZ 289425 B6
Et2O a organická vrstva byla sušena nad Na2SO4. Na2SO4 byl filtrován a Et2O byl odstraněn za sníženého tlaku, což dalo bílou pevnou látku, která byla rekrystalizována zCHCl3, což dalo 23,6 g (71 %) produktu ve formě bílé pevné látky. NMR, MS, IR, EA.
Příprava 60
2.3.4.5.6- pentafluormandlová kyselina
2.3.4.5.6- pentafluorbenzaldehyd (49,4 g, 252 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 59, což dalo 52,3 g. (86,0 %). EA, MS (FD).
Příprava 61
2-trifluormethylmandlová kyselina
2-trifluormethylbenzaldehyd (43,9 g, 252 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 59, což dalo 39,1 g. (70,5 %). EA, MS (FD).
Příprava 62
Thiofen-3-ylmandlová kyselina
Thiofen-3-ylkarboxaldehyd (28,3 g, 252 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 59, což dalo 13,4 g. (33,8 %). EA, MS (FD).
Příprava 63
2-trifluormethyl-4-fluormandlová kyselina
2-trifluormethyl-4-fluorbenzaidehyd (48,4 g, 252 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 59, což dalo 50,1 g. (84%). EA, MS (FD).
Příprava 64
2-fluor-6-trifluormethylmandlová kyselina
2-fluor-6-trifluormethylbenzaldehyd (48,4 g, 252 mmol) byla přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 59, což dalo 49,7 g. (84 %). EA, MS (FD).
Příprava 65
4-karboxymandlová kyselina
4-kyanobenzaldehyd (33,0 g, 252 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 59, což dalo 27,0 g. (54,6 %). MS (FD), NMR.
-27CZ 289425 B6
Příprava 66 a-O-acetyl-(2,6-difluorfenyl)octová kyselina
30% HBr v octové kyselině (150 ml) byl přidán do kyseliny 2,6-difluormandlové (16,9 g, 89,9 mmol) v 50 ml kyseliny octové a míchán přes noc. Reakční směs byla vlita do 1,5 1 ledové vody a míchána po dobu 1 hodiny. Vodný roztok byl extrahován Et2O a organická vrstva byla sušena nad Na2SO4. Na2SO4 byl filtrován a Et2O odstraněn za sníženého tlaku, což zanechalo bílou pevnou látku, která byla rekrystalizován ze směsi Et2O/hexan, což dalo 18,54(90%) produktu ve formě bílé pevné látky. EA, MS (FD).
Příprava 67 a-0-acetyl-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)octová kyselina
2,3,4,5,6-pentafluormandlová kyselina (70,5 g, 291 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 66, což dalo 82,8 g. (100 %). EA, MS (FD).
Příprava 68 a-O-acetyl-(2-trifluormethylfenyl)octová kyselina
2-trifluormethylmandlová kyselina (19,8 g, 90,0 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 66, což dalo 20,8 g. (88,0 %). EA, MS (FD).
Příprava 69 a-0-acetyl-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)octová kyselina
2-trifluormethyl-4-fluormandlová kyselina (49,4 g, 208 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 66, což dalo 58,1 g. (100 %). EA, MS (FD).
Příprava 70 a-0-acetyl-(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)octová kyselina
2-fluor-6-trifluormethylmandlová kyselina (48,4 g, 252 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příprava 66, což dalo 50,1 g. (84%). EA, MS (FD).
-28CZ 289425 B6
Příprava 71 a-0-acetyl-(4-trifluormethylfenyl)octová kyselina
4-trifluormethylmandlová kyselina (19,8 g, 89,9 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 66, což dalo 20,3 g. (86 %). MS (FD), NMR.
Příprava 72 a-O-acetyl-(4-karboxyfenyl)octová kyselina
4-karboxymandlová kyselina (27,0 g, 138 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 66, což dalo 27,5 g. (83,9 %). MS (FD), NMR.
Příprava 73 a-O-acetyl-(2,6-difluorfenyl)acetamid a-0-acetyl-(2,6-difluorfenyl)octová kyselina (18,5 g, 80,4 mmol), v 200 ml bezvodého CH2CI2 a 3 kapky DMF byly ochlazeny v ledové lázni pod atmosférou N2. Oxalylchlorid (50,0 g, 448 mmol) v 50 ml bezvodého CH2C12 byl přidán po kapkách v průběhu 25 minut. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla ponechána za míchání po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a podrobeno azeotropické destilaci toluenem (3 x 25 ml). Zbývající olej byl rozpuštěn v 100 ml toluenu a 700 ml hexanu a míchán intenzívně mechanickým míchadlem. Plynný amoniak byl potom probubláván trubicí v horní části tohoto roztoku po dobu 1 hodiny. Výsledná pevná látka byla filtrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Pevná látka byla rozpuštěna v EtOAc/H2O a organická vrstva byla promývána IN HC1, nasyceným NaHCO3, nasyceným roztokem chloridu sodného, potom sušena nad Na2SO4. Na2SO4 byl filtrován a EtOAc odstraněn za sníženého tlaku. Zbývající pevná látka byla rekrystalizována ze směsi EtOAc/hexany, což dalo 16,7 g (90 %) požadovaného produktu.
Příprava 74 a-O-acetyl-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)acetamid a-O-acetyl-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)octová kyselina (106 g, 373 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 73, což dalo 94,0 g. (89 %). EA, MS (FD).
Příprava 75 a-O-acetyl-(2-trifluormethylfenyl)acetamid a-O-acetyl-(2-trifluormethylfenyl)octová kyselina (20,8 g, 79,4 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 73, což dalo 18,8 g. (90,7 %). EA, MS (FD).
-29CZ 289425 B6
Příprava 76 a-O-acetyl-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)acetamid a-0-acetyl-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)octová kyselina (58,1 g, 208 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 73, což dalo 52,4 g. (90,0 %). EA, MS (FD).
Příprava 77 a-O-acetyl-(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)acetamid a-O-acetyl-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)octová kyselina (53,4 g, 191 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 73, což dalo 47,9 g. (90 %). EA, MS (FD).
Příprava 78 a-O-acetyl-(4-trifluormethylfenyl)acetamid a-0-acetyl-(4-trifluormethylfenyl)octová kyselina (20,3 g, 77,3 mmol) byla přeměněna na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 73, což dalo 18,8 g. (93 %).
Příprava 79
Methyl-(a-hydroxy-4-karbomethoxybenzyl)acetát a-O-acetyl-(4~karboxyfenyl)octová kyselina (23,2 g, 97,3 mmol) byla suspendována v 300 ml CH2C12 a byly přidány 3 kapky DMF, zatímco reakční směs byla míchána pod atmosférou N2 v ledové lázni. Oxalylchlorid (50,0 g, 448 mmol) v 50 ml bezvodého CH2C12 byl přidán po kapkách v průběhu 20 minut. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu zhruba 5 hodin (dokud všechny pevné látky nevstoupily do roztoku). Rozpouštědla byla odstraněna a reziduum 200 ml MeOH bylo umístěno do adiční nálevky a mícháno přes noc. Rozpouštědla byla potom odstraněna a reziduum vyjmuto v EtOAc. EtOAc byl promýván NaHCO3 (3 x 100 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného a potom sušen nad NaSO4. EtOAc byl odstraněn za sníženého tlaku pro získání 22 g oleje. (100 %). EA, MS (FD).
Příprava 80 a-hydroxy-(2,6-difluorfenyl)acetamid a-O-acetyl-(2,6-difluorfenyl)acetamid (16,7 g, 73,0 mmol) byl rozpuštěn v 125 ml methanolu a 35 ml diisopropylethylaminu a potom zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbývající pevná látka byla rekrystalizována ze směsi EtOAc/hexany, což dalo 11,42 g (84 %) produktu ve formě bílé pevné látky. EA, MS (FD).
-30CZ 289425 B6
Příprava 81 a-hydroxy-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)acetamid a-O-acetyl-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)acetamid (83,0 g, 293 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 80, což dalo 66,6 g. (94 %). EA, MS (FD).
Příprava 82 a-hydroxy-(2-trifluonnethylfenyl)acetamid a-O-acetyl-(2-trifluormethylfenyl)acetamid (18,4 g, 70,6 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 80, což dalo 14,3 g. (92,4 %). MS (FD), NMR.
Příprava 83 a-hydroxy-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)acetamid a-O-acetyl-(2-trifluonnethyl-4-fluorfenyl)acetamid (50,4 g, 181 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 80, což dalo 40,9 g. (95 %). EA, MS (FD).
Příprava 84 a-hydroxy-(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)acetamid a-0-acetyl-(2-fluormethyl-6-trifluormethyifenyl)acetamid (44,6 g, 150 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 80, což dalo 32,1 g. (85 %). EA, MS (FD).
Příprava 85 a-hydroxy-(4-trifluormethylfenyl)acetamid a-O-acetyl-(4-trifluormethylfenyl)acetamid (18,8 g, 65,3 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 80, což dalo 13,8 g. (96,1 %). EA, MS (FD).
Příprava 86 a-hydroxy~(4-karbomethoxyfenyl)acetamid
Čerstvě připravené amonium v methanolu (300 ml) bylo přidáno do methyl-(ct-hydroxy-4karbomethoxybenzyl)acetátu (21,8 g, 97,3 mmol) a mícháno přes noc. Rozpouštědla byla odstra
-31CZ 289425 B6 něna za sníženého tlaku a reziduum bylo rekrystalizováno z CH->CU pro získání 17,5 g produktu. (85,7 %). EA, MS (FD).
Příprava 87 a-0-toluensulfonylimido-(2,6-difluorfenyl)acetamid
NH2 a-hydroxy-(2,6-difluorfenyl)acetamid (9,80 g, 52,4 mmol), 4-dimethylaminopyridin (500 mg, 4,10 mmol) a diisopropylethylamin (10,04 ml, 57,6 mmol) byly zkombinovány v 300 ml bezvodého CH2C12 pod atmosférou N2. Byl přidán p-toluensulfonylchlorid (11,0 g, 57,6 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbývající pevné látky byly rozpuštěn} v EtOAc. EtOAc byl promýván IN HC1, nasyceným NaHCO3, nasyceným roztokem chloridu sodného, potom sušen nad Na2SO4. Na2SO4 byl filtrován a EtOAc byl odstraněn za sníženého tlaku, což zanechalo bílou pevnou látku. Pevné látky byly rekrystalizovány ze směsi EtOAc/hexany, což dalo 15,8 g (88%) požadovaného produktu ve formě a bílého prášku. EA, MS (FD).
Příprava 88 a-O-toluensulfonylimido-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)acetamid a-hydroxy-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)acetamid (12,1 g, 50,0 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 87, což dalo 18,3 g. (92 %). EA, MS (FD).
Příprava 89 a-0-toluensulfonylimido-(2-trifluormethylfenyl) acetamid a-hydroxy-(2-trifluormethylfenyl) acetamid (14,3 g, 65,2 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 87, což dalo 21,0 g. (86%). EA, MS (FD).
Příprava 90 a-0-toluensulfonylimido-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)acetamid a-hydroxy-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)acetamid (ll,9g, 50,0 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 87, což dalo 17,0 g. (87 %). EA, MS (FD).
-32CZ 289425 B6
Příprava 91 a-O-toluensulfonylimido-(2-fluor-6-trifluormethyIfenyl)acetamid a-hydroxy-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)acetamid (11.9g, 50,0 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 87, což dalo 17,8 g. (91 %). EA, MS (FD).
Příprava 92 a-O-toluensulfonylimido-(4-trifluormethylfenyl)acetamid a-hydroxy-(4-trifluormethylfenyl)acetamid (9,35 g, 42,7 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 87, což dalo 12,7 g (80 %). EA, MS (FD).
Příprava 93 a-0-toluensulfonylimido-(4-karbomethoxyfenyl)acetamid a-hydroxy-(4-karbomethoxyfenyl)acetamid (10,5 g, 50,0 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 87, což dalo 14,6 g. (80,2 %). EA, MS (FD).
Příprava 94
1,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-( 1 -[2,4-difluorfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin
N-Tos l,2-dihydro-2-toluensulfonyl imido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) byl rozpuštěn v 75 ml DMF a míchán v plamenem sušené baňce pod atmosférou N2. Byl přidán hydrid sodný (1,32 g, 33,0 mmol) a roztok byl míchán po dobu 1,5 hodin, a-brom-(2,4-difluorfenyl)acetamid (7,88 g, 31,5 mmol) byl potom přidán a roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 7 dní. Reakční směs byla zpracována vlitím roztoku do 2,5 1 H2O a mícháním po dobu 1 hodiny. Výsledná sraženina byla zfíltrována. Filtrační koláč byl rekrystalizován ze směsi EtOAc/hexan, což dalo 13,2 g. (84 %). EA, MS (FD).
-33CZ 289425 B6
Příprava 95
1.2- dihydro-2-toIuensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[4-fluorfenyl]-karbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (27,1 g, 77,0 mmol) a a-brom-(4-fluorfenyl)acetamid (19,6 g, 84,5 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 35,0 g. (90,4 %). EA, MS (FD).
Příprava 96
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[4-methoxyfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a a-brom-(4methoxyfenyl)acetamid (8,05 g, 33,0 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, s tou výjimkou, že byl použit fluorid česný namísto hydridu sodného a byl přidán jodid sodný (4,50 g, 30,0 mmol), což dalo 6,32 g, (41,0 %). EA, MS (FD).
Příprava 97
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[naft-2-yl]-karbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (18,5 g, 52,7 mmol) a a-brom-(naft-2yl)acetamid (14,6 g, 55,3 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 15,0 g. (53,3 %). EA, MS (FD).
Příprava 98
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-naftylkarbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (14,6 g, 41,5 mmol) a a-brom-(naft-lyl)acetamid (11,5 g, 43,6 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 14,3 g. (64 %). EA, MS (FD).
Příprava 99
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2-fluorfenyl]-karbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (12,3 g, 35,1 mmol) a a-brom-(2fluorfenyl)acetamid (8,54 g, 36,8 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 16,5 g. (93,6 %). EA, MS (FD).
-34CZ 289425 B6
Příprava 100
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[3-fluorfenyl]-karbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (23,6 g, 66,9 mmol) a a-brom-(3fluorfenyl)acetamid (16,3 g, 70,3 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 29,8 g. (88,5 %). EA, MS (FD).
Příprava 101
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[3,5-difluorfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a a-brom-(3,5difluorfenyl)acetamid (7,88 g, 31,5 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 14,2 g. (91,0 %). EA, MS (FD).
Příprava 102
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido~5-benzoyI-N-(l-[2,5-difluorfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a a-brom-(2,5difluorfenyl)acetamid (7,88 g, 31,5 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 15,3 g. (98 %). EA, MS (FD).
Příprava 103
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[3-trifluormethylfenyl]-karbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0) a a-brom-(3-trifluormethylfenyl)acetamid (8,88 g, 31,5 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 12,7 g. (76 %). EA, MS (FD).
Příprava 104
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[4-bromfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0) a a-brom-(4-bromfenyl)acetamid (9,23 g, 31,5 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 13,7 g. (81 %). EA, MS (FD).
-35CZ 289425 B6
Příprava 105
1.2- dihydro-2-toluensulfbnylimido-5-benzoyl-N-(l-[2,3,4-trifluorfenyl]-karbamoylmethyl}pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a a-brom-(2,3,4trifluorfenyl)acetamid (8,44 g, 31,5 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 11,3 g. (70 %).
Příprava 106
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[3,4-difluorfenyl]-karbamoylmethyl}pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a a-brom-(3,4difluorfenyl)acetamid (7,88 g, 31,5 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 9,53 g. (61 %). EA, MS (FD).
Příprava 107
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[3,4-dichlorfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a a-brom-(3,4dichlorfenyl)acetamid (9,00 g, 31,5 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 13,8 g. (83 %). EA, MS (FD).
Příprava 108
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2,4,5-trifluorfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (9,18 g, 26,1 mmol) a a-brom-(2,4,5trifluorfenyl)acetamid (7,34 g, 27,4 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 11,6 g. (83 %). MS (FAB), NMR.
Příprava 109
1.2- dihydro-2-toluensuIfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2-chlorfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a a-brom-2-chlorfenylacetamid (7,83 g, 31,5 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 10,4 g. (69 %). EA, MS (FD).
-36CZ 289425 B6
Příprava 110
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[3-chlorfenyl]-karbainoylmethyl)pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a a-brom-(3-chlorfenyl)acetamid (7,83 g, 31,5 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 13,4 g. (77 %). EA, MS (FD).
Příprava 111
1.2- dihydro-2-toluensulfony limido-5-benzoy l-N-( 1 -[4-chlorfeny l]-karbamoy lmethyl)pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a a-brom-(4-chlorfenyl)acetamid (7,81 g, 31,5 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 13,8 g. (88 %). EA, MS (FD).
Příprava 112
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[4-trifluonnethoxyfenyl]-karbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfony!imido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a a-brom-(4-trifluormethoxyfenyl)acetamid (9,83 g, 33,0 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, s tou výjimkou, že byl použit fluorid česný namísto hydridu sodného, což dalo 13,2 g. (77 %). EA, MS (FD).
Příprava 113
1.2- dihydro-2-toluensulfonylamido-5-benzoyl-N-(l-[3-trifluormethoxyfenyl]-karbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a a-brom-(3-trifluormethoxyfenyl)acetamid (9,43 g, 31,6 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 12,5 g. (73 %). EA, MS (FD).
Příprava 114
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2-fluor-4-trifluormethylfenyl]karbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (7,04 g, 20,0 mmol) a a-brom-(2-fluor4-trifluormethylfenyl)acetamid (6,50 g, 21,7 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 10,1 g. (88 %). EA, MS (FD).
-37CZ 289425 B6
Příprava 115
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-fenylkarbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a a-brom-fenylacetamid (6,74 g, 31,5 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94. s tou výjimkou, že byl použit fluorid česný namísto hydridu sodného, což dalo 13,3 g. (91 %). EA, MS (FD).
Příprava 116
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[4-trifluormethylfenyl]-karbamoylmethylj-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,0 g, 28,5 mmol) a α-0-toluensulfonylimido-(4-trifluormethylfenyl)acetamid (11,1 g, 29,9 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 13,9 g. (88%). EA, MS (FD).
Příprava 117
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2-fluor-6-trifluormethylfenyl]karbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a α-0-toluensulfonylimido-(2-trifluonnethyl-6-fluorfenyl)acetamid (12,9 g, 33,0 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, s tou výjimkou, že byl použit diisopropylethylamin namísto hydridu sodného a reakce byla prováděna při teplotě v rozmezí mezi 90 a 100 °C, což dalo 2,90 g. (16,9 %). MS (FD), NMR.
Příprava 118
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2,3,4,5,6-pentafluorfenylJkarbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (5,28 g, 15,0 mmol) a a-O-toluensulfonylimido-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)acetamid (5,93 g, 15,0 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, s tou výjimkou, že byl použit uhličitan česný namísto hydridu sodného a reakce byla prováděna při teplotě 60 °C, což dalo 5,07 g, (59 %). EA, MS (FD).
Příprava 119
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2,6-difluorfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a a-O-toluensulfonylimido-(2,6-difluorfenyl)acetamid (10,7 g, 31,5 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, s tou výjimkou, že reakce byla prováděna při teplotě 60 °C. což dalo 7,44 g, (48 %). EA, MS (FD).
-38CZ 289425 B6
Příprava 120
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2-trifluormethylfenyl)-karbainoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a α-0-toluensulfonylimido-(2-trifluormethylfenyl)acetamid (11,8 g, 31,5 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, s tou výjimkou, že reakce byla prováděna při teplotě 70 °C, což dalo 7,37 g. (44,4 %). EA, MS (FD).
Příprava 121
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[thiofen-3-yl]-karbamoylmethyl)pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (9,90 g, 28,1 mmol) a α-0-toluensulfonylimido-(thiofen-3-yl)acetamid (6,50 g, 29,6 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 11,3 g. (81,7 %). EA, MS (FD).
Příprava 122
1.2- dihydro-2-toluensulfony limido-5-benzoyl-N-( 1 -[2-trifluormethyl-4-fluorfenyl]karbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a a-O-toluensulfonylimido-(2-trifluormethyl-6-fluorfenyl)acetamid (12,9 g, 33,0 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, s tou výjimkou, že byl použit diisopropylethylamin namísto hydridu sodného a reakce byla prováděna při teplotě v rozmezí mezi 50 a 60 °C, což dalo 14,5 g, (84 %). EA, MS (FD).
Příprava 123
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-benzylkarbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a a-brom-benzylacetamid (7,52 g, 33,0 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 802 mg, (5,36 %). MS (FD), NMR.
Příprava 124
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-isobutylkarbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (7,04 g, 20,0 mmol) a a-brom-isobutylacetamid (8,54 g, 44,0 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, s tou výjimkou, že byl použit uhličitan česný namísto hydridu sodného, což dalo 3,35 g. (36,0 %). EA, MS (FD).
-39CZ 289425 B6
Příprava 125
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2-methoxyfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a α-0-toluensulfonylimido-(2-methoxyfenyl)acetamid (7,96 g, 31,5 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 10,4 g. (68 %). EA, MS (FD).
Příprava 126
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[4-karbomethoxyfenyl]-karbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (12,0 g, 34,2 mmol) a α-0-toluensulfonylimido-(4-karbomethoxyfenyl)acetamid (13,0 g, 35,9 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 15,5 g. (83 %). EA, MS (FD).
Příprava 127
1.2- dihydro-2-toluensulfony limido-5-benzoy 1—N—( 1 -[4-n itrofenyl]-karbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-to!uensulfonylimido-5-benzoylpyridin (10,6 g, 30,0 mmol) a a-brom-(4-nitrofenyl)acetamid (8,55 g, 33,0 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 15,3 g. (96,2 %). MS (FD), NMR.
Příprava 128
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-(4-fluorbenzoyl)-N-(l-[4-fluorfenyl]-karbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-(4-fluorbenzoyl)pyridin (7,40 g, 20,0 mmol) a a-brom(4-fluorfenyl)acetamid (5,10 g, 22,0 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, což dalo 9,15 g. (88 %). EA, MS (FD).
Příprava 129
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-(4-fluorbenzoyl)-N-(l-[2-fluor-4-trifluormethylfenyl]karbamoylmethyl)-pyridin
1.2- dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoylpyridin (7,40 g, 20,0 mmol) a a-brom-(2-fluor4-trifluormethylfenyl)acetamid (8,60 g, 22,0 mmol) byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 94, s tou výjimkou, že byl použit diisopropylethylamin namísto hydridu sodného, což dalo 8,95 g. (76 %). EA, MS (FD).
-40CZ 289425 B6
Příprava 130
2-amino-5-karbomethoxy-pyrid in
6-aminonikotinová kyselina (50,0 g, 0,362 mol) byla rozpuštěna v 3,5 1 MeOH pod atmosférou N2 a ochlazena na 0 °C. Plynný chlorovodík byl probubláván roztokem po dobu 45 minut, přičemž teplota roztoku byla udržována mezi 0 až 15 °C. Reakční směs byla potom zahřívána na teplotu 65 °C po dobu 4 hodin. MeOH byl odstraněn za sníženého tlaku a reziduum bylo vyjmuto v 400 ml H2Ó. pH bylo upraveno na hodnotu zhruba 6,3 nasyceným NaHCO3 pro získání sraženiny. Sraženina byla filtrována a promývána H2O. Filtrační koláč byl sušen nad za sníženého tlaku při teplotě 80 °C pro získání 48,9 g produktu. (88,7 %). EA, MS (FD).
Příprava 131
2-toluensulfonylimido-5-karbomethoxy-pyridin
2-amino-5-karbomethoxy-pyridin (48,9 g, 0,321 mol) byl rozpuštěn v 400 ml pyridinu pod atmosférou N2. Byla přidána kyselina p-toluensulfonová (73,5 g, 0,386 mol) a roztok byl zahříván na teplotu zhruba 77,5 °C po dobu 16 hodin. Objem byl snížen na 3/4 za sníženého tlaku a bylo přidáno 3,5 1 H2O. Výsledná sraženina byla filtrována, promývána H2O a sušena na vzduchu pro získání 78,4 g produktu. (79,7 %). MS (FD), NMR.
Příprava 132 l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-karbomethoxy-(l-fenylkarbamoylmethyl)pyridin
Me je methoxy
2-toluensulfonylimido-5-methoxykarbonylpyridin (73,4 g, 0,240 mol) byl suspendován v 465 ml DMF pod atmosférou N2. Hydrid sodný (60%, 10,1 g, 0,253 mol) byl přidán ve dvou částech. Když všechny reaktanty vstoupily do roztoku (okolo 45 minut), byl přidán a-bromfenylacetamid (53,8 g, 0,252 mol) a roztok byl ponechán za míchání po dobu 64 hodin. Objem byl snížen na 2/3 za sníženého tlaku a směs byla vlita do 3 1 H2O a směs byla míchána po dobu 2 hodin. Precipítát byl filtrován a promýván H2O. Filtrační koláč byl sušen nad za sníženého tlaku při teplotě 60 °C pro získání 103,4 g produktu. (98,2 %). MS (FD), NMR.
-41CZ 289425 B6
Příprava 133
2-trifluoracetamido-3-fenyl-6-(karbomethoxy)imidazo[ 1,2-a]pyridin
MeO2C
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-karbomethoxy-N-(l-fenyl-karbamoylmethyl)pyridin (103,3 g, 0,235 mol), anhydrid kyseliny trifluoroctové (286 ml, 2,03 mol) a 573 ml CH2C12 bylo zkombinováno pod atmosférou N2 a zahříváno na teplotu zpětného toku. Roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin před koncentrací za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 1,5 1 CH2C12 a promýván nasyceným NaHCO3 (3 x500 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 500 ml), sušeno nad Na2SO4 a filtrováno. Matečná tekutina byla koncentrována za sníženého tlaku, zbytek byl vyjmut v 250 ml horkého EtOAc a produkt byl vysrážen 700 ml hexanu. Sraženina byla vložena do ledničky na dobu 18 hodin, potom filtrována, promývána hexanem a sušena za sníženého tlaku při teplotě 40 °C pro získání 75,3 g produktu, (kvantitativní výtěžek). NMR.
Příprava 134
2-amino-3-fenyl-6-(karbomethoxy)imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-fenyl-6-(karbomethoxy)imidazo[l,2-a]pyridin (136 g, 0,440 mol) byl rozpuštěn v 845 ml MeOH. Byl přidán diisopropylethylamin (280 ml, 1,61 mol) v průběhu 15 minut. Reakční směs byla pomalu zahřívána na teplotu zpětného toku a míchána po dobu 68 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a sraženina byla filtrována. Filtrační koláč byl promýván studeným MeOH a sušen na vzduchu pro získání 84,0 g produktu. (71,4 %). EA, MS (FD).
Příprava 135
2-amino-3-fenyl-6-(karboxy)imidazo [ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-fenyl-6-(karbomethoxy)imidazo[l,2-a]pyridin (83,9 g, 0,314 mol), monohydrát hydroxidu lithného (65,9 g, 1,57 mol), 1113 ml THF a 371 ml H2O bylo mícháno po dobu
-42CZ 289425 B6 hodin při teplotě okolí. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku a reziduum bylo vyjmuto v 5 I H2O. pH bylo upraveno na hodnotu 5 pomocí 5N HC1. Výsledný precipitát byl filtrován a sušen na vzduchu po dobu 72 hodin pro získáno 80,5 g produktu, (kvantitativní výtěžek). NMR, MS (FD).
Příprava 136
2-amino-3-fenyl-6-(N-methyl-N-methoxykarbamoyl)imídazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-fenyl-6-(karboxy)imidazo[l,2-a]pyridin (80,4 g, 0,317 mol) a hydrochlorid N,Odimethylhydroxylaminu (92,8 g, 0,951 mol) byly rozpuštěny v 500 ml DMF pod atmosférou N2. Byl přidán diisopropylethylamin (123 g, 0,951 mol) a směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Byl přidán hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (122 g, 0,634 mol) a ponechán za míchání po dobu 19 hodin při teplotě okolí. DMF byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl vlit do 4 1 H2O. Vodná vrstva byla extrahována CH2C12 (3 x 500 ml) a organické extrakty byly promývány nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány za sníženého flaku. Zbytek byl vyjmut v 400 ml EtOAc a míchán po dobu 1 hodiny při teplotě okolí pro vytvoření precipitátu. Sraženina byla filtrována a promývána studeným EtOAc. Filtrační koláč byl sušen nad za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, což dalo 55,5 g produktu. (59,2 %). MS (FD), NMR.
Příprava 137
2-jodpyridin
Směs 2-brompyridinu (48,0 g, 303 mmol) a 240 ml 47% roztoku kyseliny jodovodíkové byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 8 hodin a potom míchána při teplotě okolí po dobu 3,5 dní. Reakční směs byla vlita do vodného NaOH (240 ml 40 % NaOH a 250 g ledu). Směs byla extrahována Et2O (3 x 200 ml) a ether byl promýván 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, sušen nad Na2SO4, filtrován a koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl dvakrát destilován za sníženého tlaku za vzniku frakce při teplotách 83 a 88 °C, což dalo 18,6 g produktu. (30 %). EA, MS (FD).
Příprava 138
4-jodpyridin
4-brompyridinhydrochlorid (50,0 g, 257 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 137, což dalo 32,9 g. (62,4 %). MS (FD), NMR.
-43CZ 289425 B6
Příprava 139
N-(3-fenyl-6-[N-methyl-N-karbamoyl]imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-2,2,5,5-tetramethyl-laza-2,5-disilacyklopentan
2-amino-3-fenyl-6-(N-methyl-N-methoxykarbamoyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin (0,592 g,
2,00 mmol) byl suspendován v 20 ml xylenu. Byly přidány l,l'-ethylen-bis(N,N,l,l-tetramethylsilanamin) (1,227 g, 5,28 mmol) a jodid zinečnatý (10 mg, 0,031 mmol) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a surový produkt byl použit v následných reakcích bez dalšího čištění.
Příprava 140 l-karbamoylmethyl-l,2-dihydro-2-toluensulfonimido-6-benzoylpyridin
Do míchané suspenze l,2-dihydro-2-toluensulfonimido-5-benzoylpyridinu (ll,65g, 32,10 mmol) v 100 ml bezvodého DMF byl přidán diisopropylethylamin (6,34 ml, 34,2 mmol). Po uplynutí 15 minut se roztok stal čirým. Potom byl přidán jodacetamid (6,749 g, 34,2 mmol). Směs byla míchána po dobu 24 hodin a potom vlita do H2O (2 1) a míchán po dobu další hodiny. Pevné látky byly shromážděny a sušeny na vzduchu, což dalo 13,15 g (97 %) bílé pevné látky. EIMS,NMR.
Příprava 141
Diethyl-(N-methylkarbamoylmethyl)fosfonát
O
CONHMe
-44CZ 289425 B6
Roztok 4,12 ml 40 % methylaminu (vodný, 47 mmol) v 8,3 ml MeOH byl ochlazen na teplotu -78 °C. Po kapkách byl přidán triethyl fosfonoacetát (8,85 ml, 44,2 mmol) v průběhu 10 minut. Reakční směs byla ponechána zahřáta na teplotu místnosti a potom byla míchána při této teplotě po dobu 29 hodin (TLC: MeOH/d-fCk 1/9). Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku při teplotě 35 °C a výsledná bezbarvá kapalina byla čištěna destilací (1,5 KPa/130 °C). (87 %). NMR.
Příprava 142
Isopropyl isopropanthiol-sulfonát iPr-S(O)2-S-(iPr)
Do roztoku diisopropylpropanthiol sulfonátu (10,0 g, 66,5 mmol) v 55 ml kyseliny octové byl přidán po kapkách 33 % peroxid vodíku (14,4 g, 140 mmol) v průběhu 30 minutové periody při teplotě 0 °C. Po uplynutí míchání po dobu 24 hodin při teplotě okolí byla rozpouštědla odpařena do sucha a surový olej byl čištěn sloupcovou chromatografií (EtOAc/hexan) pro získání 8,5 g bezbarvého olejovitého produktu. (70 %). ’Η-NMR, 13C-NMR.
Příprava 143 l-karbamoylmethyl-l,2-dihydro-2-toluensulfonimido-6-(karbomethoxy)pyridin
CONH2 l,2-dihydro-2-toluensulfonimido-5-methoxykarbonylpyridin (20 g, 65,3 mmol) byl suspendován vbezvodém DMF (120 ml) a míchán pod argonovou atmosférou. Diisopropylethylamin (125,2 ml, 71,82 mmol) a 2-jodacetamid (13,28 g, 71,82 mmol) byly přidány do reakční směsi a ta byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs byla vlita do H2O (60 ml) a míchána po dobu 90 minut. Pevná látka byla shromážděna filtrací, promývána H2O (i 1), Et2O (200 ml) a sušena za sníženého tlaku pro získání 21,8 g (91,7%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. MS (FAB), NMR.
Příprava 144
2-trifluoracetamido-6-karbomethoxy-imidazo[l,2-a]pyridin
Do suspenze 1-karbamoylmethyl-l ,2-dihydro-2-toluensulfonimido-6-(karbomethoxy)pyridinu (5,00 g, 13,8 mmol) vbezvodém CH2C12 (75 ml), pod argonovou atmosférou, byl přidán anhydrid kyseliny trifluoroctové (60 ml, 425 mmol). Výsledný roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyjmut v EtOAc (150 ml) a suspenze byla míchána po dobu 30 minut. Pevné látky byly shromáž
-45CZ 289425 B6 děny, vlity do H2O (50 ml) a míchány po dobu 30 minut. Pevné látky byly shromážděny a sušeny za sníženého tlaku pro získání 1,92 g (49 %) produktu ve formě bílé pevné látky. MS (FAB), NMR.
Příprava 145
2-trifluoracetamido-6-(N-methoxy-N-methylamido)imidazo[l,2-a]pyridin
NHCOCF3
Do chlazeného roztoku (-20 °C) 2-trifluoracetamido-6-karbomethoxy-imidazo[l,2-a]pyridinu (1,50 g, 5,23 mmol) a Ν,Ο-dimethylaminohydrochloridu (893 mg, 9,15 mmol) v 30 ml THF byl přidán po kapkách isopropylchlorid hořečnatý (12,0 ml, 24,1 mmol) v průběhu 20 minut. Reakční směs byla míchána při teplotě -20 °C po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl rozpuštěn v EtOAc a promýván nasyceným NH4C1. Zkombinované organické extrakty byly sušeny (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku pro získání 1,23 g bílé pevné látky. (75 %).
HRMS vypočteno pro C2H’N4O3F3: 316,0783. Nalezeno: 316,0782.
Příprava 146
2-trifluoracetamido-3-fenyl-6-(N-methyl-N-methoxykarbamoyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
NHCOCF3
2-trifluoracetamido-3-fenyl-6-karbomethoxy-imidazo[l,2-a]pyridin (12,0 g, 33 mol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 189, což dalo 8,0 g. (68 %). MS (FAB), NMR.
Příprava 147
2-chlor-5-(N-methyl-N-methoxykarbamoyl)pyridin
Do roztoku 2,6-dichlomikotinu (880 mg, 5 mmol) v 20 ml acetonu byl přidán N-methoxy-Nmethylamin hydrochlorid (500 mg, 5,13 mmol) a diisopropylethylamin (1,33 g, 10,2 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a výsledné zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií pro získání 950 mg produktu ve formě oleje. (95 %).
-46CZ 289425 B6
Příprava 148
2-chlor-5-(l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl)pyridin
Cl
Do roztoku hexamethyldisilazidu draselného (9,2 g, 46 mmol) v 25 mi bezvodého DMF pod argonovou atmosférou při teplotě 0 °C byl přidán roztok diethyl-(N-methylkarbamoylmethyl)fosfonátu (4,81 g, 23,0 mmol) v 50 ml bezvodého DMF. Reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu zhruba 2 hodin. Roztok 2-chlor-5-benzoylpyridin (2,5 g, 11,5 mmol) v 25 ml bezvodého DMF byl přidán kanylou. Ledová lázeň byla odstraněna a výsledný hnědý roztok byl ponechán zahřát na teplotu místnosti a byl míchán po dobu 16 hodin. Reakce byla zastavena nasyceným NH4CI (30 ml) a reakční směs byla extrahována EtOAc. Organické vrstvy byly zkombinovány a promývány nasyceným NH4CI a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad NaSO4 bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a výsledné reziduum bylo ponecháno procházet chromatografickou kolonou (Hex/AcOEt 1:1) pro získání 1,5 g (50%) směsi izomerů E:Z v poměru 1:1,5. Izomery byly separovány krystalizací. Z-izomer, IR, NMR a E-izomer, IR, NMR.
Příprava 149
2-chlor-5-(2,3-difluorbenzoyl)pyridin
Do roztoku l-brom-2,3-difluorbenzenu (0,114 g, 0,746 mmol) v 3 ml bezvodého THF bylo přidáno při teplotě -78 °C n-butyllithium (1,6 M v hexanu, 0,47 ml, 0,749 mmol). Reakční směs byla míchána při této teplotě po dobu 1 hodiny. Roztok 6-chlor-N-methoxy-N-methyl-nikotinamidu (0,13 g, 0,68 mmol) v 5ml THF byl přidán a reakční směs byla ponechána zahřát na teplotu místnosti a míchána po dobu 6 hodin. Byl přidán nasycený NH4C1 a směs byla extrahována CH2C12 (3 x 10 ml). Organické vrstvy byly zkombinovány, promývány nasyceným roztokem chloridu sodného a sušeny nad NaSO4. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií (Hex/AcOEt 9:1) pro získání 130 mg (77%) olejovitého produktu. IR, NMR.
Příprava 150
2-chlor-5-( 1 -(2,3-difluorfenyl)-2-N-methylkarbamoylvinyl)pyridin
-47CZ 289425 B6
2-chlor-5-(2,3-difluorbenzoyl)pyridin byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 203 pro získání směsi dvou izomerů. Po krystalizaci z EtOAc byl Z izomer izolován s výtěžkem 35 % výtěžek, IR, NMR, zatímco E izomer byl získán z filtrátu s výtěžkem 17 %, IR, NMR.
Příprava 151 l-(2-oxo-2-fenylethyl)-2-chlor-5-[(E)-l-fenyl-2-methylkarbamoylvinyl]pyridinium jodid
Do směsi 2-chlor-5-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]pyridinu (100 mg, 0,367 mmol) a bromacetofenonu (0,270 g, 1,35 mmol) v 5 ml CH3CN byl přidán Nal (0,21 g, 1,4 mmol). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 40 hodin. CH3CN byl odstraněn za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl rozpuštěn v horkém EtOH (40-45 °C). Po iychlé filtraci byl filtrát odstraněn za sníženého tlaku a výsledná pevná látka byla promývána 100 ml Et2O a potom studeným EtOAc, což dalo produkt ve formě pevné látky s výtěžkem 85 %. IR, NMR.
Příprava 152 l-[2-oxo-2-(4-fluorfenyl)ethyl]-2-chlor-5-[(E)-l-fenyl-2-methylkarbamoylvinyl]pyridinium jodid
2-chlor-5-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoy!vinyl]pyridin (300 mg, 1,10 mmol) a 4-fluorbromacetofenon byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 151, což dalo 395 mg. (67 %) IR, NMR.
-48CZ 289425 B6
Příprava 153 l-[2-oxopropyl]-2-chlor-5-[(E)-l-fenyl-2-methylkarbamoylvinyl] pyridiniumjodid
2-chlor-5-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]pyridiri (300 mg, 1,10 mmol) a chlorpropanon byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 151, což dalo 297 mg. (60 %). NMR.
Příprava 154
1- [2_oxo-3,3-dimethylbutyl]-2-chlor-5-[(E)-l-fenyl-2-methylkarbamoylvinyl]pyridiniumjodid
2- chlor-5-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]pyridin (300 mg, 1,10 mmol) a chlorpinakolon byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 151 pro získání 141 mg. (26 %). IR.
Příprava 155 l-(N,N-diethylacetamidyl)-2-chlor-5-[(E)-l-fenyl-2-methylkarbamoylvinyl]pyridinium jodid
2-chlor-5-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]pyridin (140 mg, 0,514 mmol) a 2-chlorΝ,Ν-diethylacetamid byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 151 pro získání 75 mg. (29 %). NMR.
-49CZ 289425 B6
Příprava 156 l-[2-oxo-3,3-dimethylbutyI]-2-chlor-5-[(E)-l-(2,3-difluorfenyl)-2-N-methylkarbamoylvinyl] pyridinium jodid
2-chlor-5-[(E)-l-(2,3-difluorfenyl)-2-N-methylkarbamoylvinyl]pyridin (250 mg,
0,810 mmol) a chlorpinakolon byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 151 pro získání 199 mg. (46 %). IR.
Příklady
Příklad 1
2-trifluoracetamido-3-(2,5-difluorfenyl)-6-benzoylimidazo[l,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2,5-difluorfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin (14,9 g, 28,6 mmol) byl rozpuštěn v 400 ml CH2C12 a byl přidán anhydrid kyseliny trifluoroctové (50 ml, 354 mmol). Roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku (kondenzor se suchým ledem byl použit pro udržení těkavých látek při teplotě zpětného toku) a byl ponechán za míchání po dobu 3 hodin. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl vyjmut v 700 ml EtOAc. Roztok byl promýván nasyceným NaHCO3 (3 x 100 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (3 x 100 ml), sušen nad Ňa2SC>4, filtrován a koncentrován za sníženého tlaku. Surový produkt byl rekrystalizován ze směsi EtOAc/hexan, což dalo 12,1 g. (94,6 %). EA, MS (FD).
-50CZ 289425 B6
Příklad 2
2-trifluoracetamido-3-(4-methoxyfenyl)-6-benzoylimidazo[l,2-a]pyridin
1,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-( 1 -[4-rnethoxyfenyl]-karbarnoylmethyl}pyridin (13,2 g, 23,3 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 10,6 g. (92 %). EA, MS (FD).
Příklad 3
2-trifluoracetamido-3-(naft-2-yl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfbnylimido-5-benzoyl-N-(l-[naft-2-yl]-karbamoylmethyl}-pyridin (14,7 g, 27,4 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 10,4 g. (82,4 %). EA, MS (FD).
Příklad 4
2-trifluoracetamido-3-naftyl-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
1,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-( l-naftylkarbamoylmethyl)-pyridin (11,3 g,
22,0 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle
Příkladu 1 pro získání 8,25 g. (82 %). EA, MS (FD).
-51CZ 289425 B6
Příklad 5
2-trifluoracetamido-3-(2-fluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
l,2-dihydrotoluensulfbnylimido-5-benzoyl-N-(l-[2-fluorfenylkarbamoylmethyl)-pyridin (12,3 g, 24,5 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1 pro získání 10,2 g. (97 %). EA, MS (FD).
Příklad 6
2-trifluoracetamido-3-(3-fluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
F l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[3-fluorfenyl]-karbamoylmethyl)-pyridin (26,6 g, 52,8 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1 pro získání 21,6 g. (95,8 %). EA, MS (FD).
Příklad 7
2-trifluoracetamido-3-(2,4-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2,4-difluorfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin (11,0 g, 21,1 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 9,24 g. (98,5 %). EA, MS (FD).
-52CZ 289425 B6
Příklad 8
2-trifluoracetamido-3-(3,5-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[3,5-difluorfenyl)-karbamoylmethyl)pyridin (13,3 g, 25,6 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 10,2 g. (90,1 %). EA, MS (FD).
Příklad 9
2-trifluoracetamido-3-(4-fluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[4-fluorfenyl]-karbamoylmethyl)-pyridin (35,0 g, 69,6 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 18,6 g. (62,7 %). EA, MS (FD).
Příklad 10
2-trifluoracetamido-3-(3-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[3-trifluormethylfenyl]-karbamoylmethylý-pyridin (13,3 g, 24,1 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 9,08 g. (80 %). EA, MS (FD).
-53CZ 289425 B6
Příklad 11
2-trifluoracetamido-3-(4~bromfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[4-bromfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin (12,7 g, 22,5 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 10,5 g. (95,4 %). EA, MS (FD).
Příklad 12
2-trifluoracetamido-3-(2,3,4-trifluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
1,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl_N-( 1—[2,3,4-trifluorfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin (11,3 g, 20,9 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 8,43 g. (87 %). EA, MS (FD).
Příklad 13
2-trifluoracetamido-3-(3,4-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[3,4-fluorfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin (9,53 g, 18,3 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 7,44 g. (91 %). EA, MS (FD).
-54CZ 289425 B6
Příklad 14
2-trifluoracetamido-3-(3,4-dichlorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-l-[3,4-dichlorfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin (13,8 g, 24,9 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 9,91 g. (83 %). EA, MS (FAB).
Příklad 15
2-trifluoracetamido-3-(2,4,5-trifluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2,4,5-trifluorfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin (11,6 g, 21,5 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 9,28 g. (93 %). EA, MS (FD).
Příklad 16
2-trifluoracetamido-3-(2-chlorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2-chlorfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin (14,2 g, 27,3 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 10,8 g. (88 %). EA, MS (FD).
-55CZ 289425 B6
Příklad 17
2-trifluoracetamido-3-(3-chlorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[3-chlorfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin (12,0 g, 23,1 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 8,97 g. (88 %). EA, MS (FD).
Příklad 18
2-trifluoracetamido-3-(4-chlorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimid(>-5-benzoyl-N-(l-[4-chlorfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin (13,8 g, 26,5 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 10,7 g. (91 %). EA, MS (FD).
Příklad 19
2-trifluoracetamido-3-(4-trifluormethoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
1,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-( 1 -[4-trifluormethoxyfenyl]-karbamoylmethyiy-pyridin (13,2 g, 23,3 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 10,6 g. (92 %). EA, MS (FD).
-56CZ 289425 B6
Příklad 20
2-trifluoracetamido-3-(3-trifluormethoxyfenyl)-6-benzoyl-im idazo[ 1,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[3-trifluormethoxyfenyl]-karbamoylmethylý-pyridin (12,5 g, 22,0 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 10,4 g. (96 %). EA, MS (FD).
Příklad 21
2-trifluoracetamido-3-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2-fluor-4-trifluormethylfenyl]-karbamoylmethyl)-pyridin (10,1 g, 17,7 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 8,03 g. (92 %). EA, MS (FD).
Příklad 22
2-trifluoracetamido-3-fenyl-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
1,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-( l-fenylkarbamoylmethyl)-pyridin (13,3 g,
27,3 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle
Příkladu 1, což dalo 10,0 g. (90 %). EA, MS (FD).
-57CZ 289425 B6
Příklad 23
2-trifluoracetamido-3-(2,6-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2,6-difluorfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin (7,44 g, 14,3 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 5,26 g. (82,8 %). EA, MS (FD).
Příklad 24
2-trifluoracetamido-3-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
1,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-( 1 -[2,3,4,5,6-pentafluorfenyl]-karbamoylmethyl)-pyridin (3,00 g, 5,22 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 1,58 g. (60,8 %). EA, MS (FD).
Příklad 25
2-trifluoracetamido-3-(2-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2-trifluormethylfenyl]-karbamoylmethyl)-pyridin (7,37 g, 13,3 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 6,22 g. (98 %). EA, MS (FD).
-58CZ 289425 B6
Příklad 26
2-trifluoracetamido-3-(thiofen-3-yl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
1,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-( 1 -[thiofen-3-yl]-karbamoylmethyl)pyridin (11,4 g, 23,1 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 8,88 g. (92,6 %). EA, MS (FD).
Příklad 27
2-trifluoracetamido-3-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2-trifluormethyl-4-fluorfenyl]-karbamoylmethyl)-pyridin (14,5 g, 25,3 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 11,0 g. (88 %). EA, MS (FD).
Příklad 28
2-trifluoracetamido-3-(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2-fluor-6-trifluormethylfenyl]-karbamoylmethyl)-pyridin (2,90 g, 5,08 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 2,37 g. (94 %). EA, MS (FD).
-59CZ 289425 B6
Příklad 29
2-trifluoracetamido-3-(4-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyI-N-(l-[4-trifluormethylfenyl]-karbamoylmethylý-pyridin (13,3 g, 24,1 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 10,1 g. (88,1 %). EA, MS (FD).
Příklad 30
2-trifluoracetamido-3-(2-methoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2-methoxyfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin (10,4 g, 20,3 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 7,40 g. (83 %). EA, MS (FD).
Příklad 31
2-trifluoracetamido-3-(4-karbomethoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
1,2-dihydro-2-toluensulfbnylimido-5-benzoyl-N-( 1 -[2-methoxyfenyl]-karbamoylmethyl)~ pyridin (15,5 g, 28,5 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 12,6 g. (94,5 %). EA, MS (FD).
-60CZ 289425 B6
Příklad 32
2-trifluoracetamido-3-(4-nitrofenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-[2-methoxyfenyl]-karbamoylmethyl)pyridin (15,3 g, 28,9 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 11,2 g. (85,1 %). EA, MS (FD).
Příklad 33
2-trifluoracetamido-3-benzyl-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-benzylkarbamoylmethyl)-pyridin (3,44 g, 6,89 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 2,19 g. (74,0 %). EA, MS (FD).
Příklad 34
2-trifluoracetamido-3-isobutyl-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-benzoyl-N-(l-isobutylkarbamoylmethyl)-pyridin (3,30 g, 7,09 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 2,37 g. (85,9 %). EA, MS (FD).
-61CZ 289425 B6
Příklad 35
2-trifluoracetamido-3-(4-fluorfenyl)-6-(4-fluorbenzoyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-(4-fluorbenzoyl)-N-(l-[4-fluorfenyl]-karbamoylmethyl)-pyridin (9,15 g, 17,6 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 7,11 g. (91 %). EA, MS (FD).
Příklad 36
2-trifluoracetamido-3-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)-6-(4-fluorbenzoyl)-imidazo[l,2ajpyridin
l,2-dihydro-2-toluensulfonylimido-5-(4-fluorbenzoyl)-N-(l-[2-fluor-4-trifluormethylfenyl]karbamoylmethyl)-pyridin (8,95 g, 15,2 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 1, což dalo 6,75 g. (87 %). EA, MS (FD).
Příklad 37
2-trifluoracetamido-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
NHCOCF3
Do suspenze l-karbamoylmethyl-l,2-dihydro-2-toluensulfonimido-6-benzoylpyridinu (7,15 g, 17,46 mmol) v 85 ml bezvodého CH2CI2 byl přidán anhydrid kyseliny trifluoroctové (62 ml, 439 mmol). Směs byla míchána po dobu 2,5 hodin při teplotě 30 °C pod argonovou atmosférou. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a pěna byla vyjmuta v EtOAc (600 ml), potom promývána NaHCO3 (2 x 250 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 250 ml). Orga
-62CZ 289425 B6 nická vrstva byla sušena nad (Na2SO4) a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, což vytvořilo 5,5 g (92 %) produktu ve formě bílé pevné látky. EIMS, NMR.
Příklad 38
2-trifluoracetamido-3-jod-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
NHCOCF3
Do roztoku 2-trifluoracetamido-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,0 g, 6,0 mmol) v 50 ml bezvodého CH3CN ochlazen při teplotě 0 °C, byl přidán N-jodsukcinimid (1,35 g, 6,0 mmol) po částech. Směs byla míchána po dobu 10 minut. Acetonitril byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v EtOAc (250 ml), promýván NaHSO3 (40 % p/v, 2 x 200 ml) a NaHCO3 (2 x 200 ml). Organická vrstva byla sušena nad (Na2SO4) a EtOAc byl odstraněn za sníženého tlaku, což vytvořilo 2,60 g (95 %) produktu ve formě a žluté pevné látky. EIMS, NMR.
Příklad 39
2-trifluoracetamido-3-methylthio-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-jod-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (1,00 g, 2,17 mmol) byl rozpuštěn v 20 ml pyridinu (předem sušen nad KOH a potom molekulárními síty 3A, 0,04 % H2O) pod argonovou atmosférou. Byl přidán měděný bronz (207 mg, 3,25 mmol). Do zlaté suspenze v hnědém roztoku byl přidán stříkačkou methyldisulfid (160 μΐ, 2,17 mmol). Reakční směs byla zahřívána po dobu 1 hodiny při teplotě 104 °C a potom 68 hodin při teplotě 100 °C. Vývoj reakce byl sledován pomocí Nal (pokaždé byl odebrán vzorek, hydrolyzován a promýván směsí amoniak/NH4C1 (1:9) před kontrolou pomocí NMR). Když reakce byla ukončena, reakční směs byla zředěna v 3 1 EtOAc a míchána po dobu 15 minut. Dva litry NHjOH/NEUCl 1:9 byly přidány a směs byla silně míchána po dobu 30 minut v 10 1 nálevce. Vrstvy byly odděleny á 2 1 NH|OH/NH|C1 (1:9) byly přidány do organické fáze. Směs znovu byla míchána po dobu 30 minut a potom ponechána bez míchání po dobu 5 až 10 minut. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promývána nasyceným roztokem chloridu sodného. Organické vrstvy byly odstraněny za sníženého tlaku a výsledná hnědá pevná látka byla vystavena mžikové chromatografií (MeOH/CH2C12,2:98) pro získání 670 mg (81 %) žluté pevné látky. NMR.
-63CZ 289425 B6
Příklad 40
2-trifluoracetamido-3-methylsulfonyl-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-methylthio-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (500 mg, 1,37 mmol) byl smíchán s mCPBA (563 mg, 2,62 mmol) v 20 ml bezvodého CH2C12. Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C a potom promývána 1 ml nasyceného NaHCOj. Směs byla filtrována přes celit a promývána EtOAc. Filtrát byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií, což dalo 385 mg (67 %) světležluté pevné látky. NMR.
Příklad 41
2-trifluoracetamido-3-isopropylthio-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-jod-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (100 mg, 0,22 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém pyridinu (10 ml) při teplotě okolí pod argonovou atmosférou. Byl přidán měděný bronz (21 mg, 0,33 mmol) a dále diisopropyl disulfid (35 μΐ, 0,22 mmol). Směs byla míchána a zahřívána na teplotu 100 až 102 °C po dobu 83 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, vlita do 11 EtOAc a míchána po dobu 1 hodiny. Potom byl přidán 9:1 roztok NH4CI/NH4OH (750 ml) a směs byla míchána po dobu 15 minut mechanickým míchadlem. Vodná vrstva změnila barvu na světle modrou a organický extrakt byl promýván znovu 750 ml 9:1 roztoku NH4CI/NH4OH (15 minut) následovaným nasyceným roztokem chloridu sodného (750 ml). EtOAc byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn mžikovou chromatografií (EtOAc:hexan 1:1). Produkt byl získán ve formě hnědého oleje s výtěžkem 20 % (18 mg). ’HNMR, 13C-NMR.
-64CZ 289425 B6
Příklad 42
2-trifluoracetamido-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridin
Diethyl-(N-methylkarbamoylmethyl)fosfonát (1,88 g, 9,00 mmol) a 250 ml bezvodého THF byly vloženy do plamenem sušené baňky pod argonovou atmosférou. Roztok byl ochlazen na teplotu -78 °C před adicí po kapkách hexamethyldisilazidu draselného (30 ml, 22,5 mmol; 0,5M v toluenu). Směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě -78 °C. Roztok 2-trifluoracetamido6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 6,00 mmol) v 100 ml bezvodého THF byl přidán po kapkách. Reakční směs byla míchána při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin a potom ponechána zahřát se na teplotu okolí. Výsledný hnědý roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 60 hodin. THF byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl vyjmut v 400 ml EtOAc a promýván nasyceným NH4CI (2 x 100 ml) a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad MgSO4 byla rozpouštědla odstraněna za sníženého tlaku pro získání hnědé pevné látky. NMR analýza surového produktu ukázala pouze izomer „E“ spolu s některými vedlejšími produkty, které nebyly identifikovány. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií CH3CN:CH2C12 (2:1) pro získání 920 mg (40 %) produktu. EIMS, NMR.
Příklad 43
2-trifluoracetamido-3-jod-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridin
NHCOCF3
Do roztoku 2-trifluoracetamido-6-[(E)-2-N-methylkarbamoyl-I-fenylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridinu (423 mg, 1,22 mmol) v 20 ml bezvodého CH3CN ochlazeného na teplotu 0°C byl přidán po částech N-jodsukcinimid (1,34 mmol, 302 mg) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Požadované sraženiny produktu ve formě bílé pevné látky, která byla filtrována a sušena na vzduchu, daly 375 mg surového produktu. CH3CN byl odstraněn za sníženého tlaku a reziduum bylo rozpuštěno v EtOAc (50 ml). EtOAc byl promýván NaHCO3 (40 % p/v) (2 x 50 ml) a NaHCO3 (2 x 50 ml). Organická vrstva byla sušena nad (Na2SO4) a EtOAc byl odstraněn za sníženého tlaku, což dalo 240 mg (98 % celkový výtěžek) produktu ve formě bílé pevné látky. EIMS, NMR.
-65CZ 289425 B6
Příklad 44
2-trifluoracetamido-3-isopropylsulfonyl-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]imidazo[ 1,2-a]pyridin
Do roztoku 2-trifluoracetamido-3-jod-6-[(E)-2-N-methylkarbamoyl-l-fenylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridinu (70 mg, 0,15 mmol) v 5 ml THF ochlazeného na teplotu -78 °C bylo přidáno fenyllithium (230 μΐ, 0,33 mmol) pod argonovou atmosférou. Reakční směs byla míchána po dobu 3 minut před injekcí t-butyllithia (310 μΐ, 0,38 mmol). Po míchání po dobu 10 minutové periody byl přidán roztok isopropyl isopropanthiol-sulfonátu (109 mg, 0,60 mmol) v 5 ml THF. Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -78 °C a potom byla reakce ukončena 2 kapkami H2O a 10 ml THF. Byl přidán ethylacetát (15 ml) a směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Roztok byl filtrován přes celit a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Reziduum bylo potom rozpuštěno vbezvodém CH2CI2 (10 ml) a ochlazeno na teplotu 0 °C. Předem vysušený mCPBA (208 mg, 5 ekviv. přebytek vypočtený k 100 % teoretickému výtěžku sulfidového kopulačního produktu) rozpuštěný v CH2CI2 (40 ml) byl potom přidáván po kapkách, dokud výchozí materiál nebyl úplně přeměněn na sulfon (monitorováno pomocí TLC). Roztok byl potom promýván Na2SO3 (50 ml) a NaHCO3 (2 x 50 ml). Organické složky byly sušeny (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (CH3CN:CH2C12 1:1) pro získání 47 mg produktu ve formě bílé pevné látky. (63 %). NMR.
Příklad 45
2-trifluoracetamido-6-(2,3-difluorbenzoyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin
NHCOCF3
Do roztoku l-brom-2,3-difluorbenzenu (480 ml, 4,32 mmol) v THF bylo přidáno n-butyllithium (2,05 ml, 4,42 mmol) v 10 ml bezvodého THF při teplotě -78 °C pod argonovou atmosférou. Po uplynutí 10 minut míchání byl přidán po kapkách roztok 2-trifluoracetamido-6-(N-methoxyN-methylamido)-imidazo[l,2-a]pyridinu (513 mg, 1,88 mmol) v THF (15 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny. NlfrCl byl potom přidán a reakční směs byla extrahována EtOAc (25 ml) a promývána NH4C1 (2 x 20 ml). Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a reziduum bylo čištěno mžikovou chromatografií na silikagelu (CH2C12:CH3CN 2,5:1), což poskytlo 395 mg produktu ve formě bílé pevné látky. (57 %). EIMS, NMR.
-66CZ 289425 Β6
Příklad 46
2-trifluoracetamido-6-[(E)-l-(2,3-difluorfenyl)-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridin
NHCOCF3
2-trifluoracetamido-6-(2,3-difluorbenzoyl)-imidazo[l,2-a]pyridin (0,454 g, 1,27 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Přípravy 183, což dalo 120 mg. (23 %). Ή-NMR, 13C-NMR.
Příklad 47
2-trifluoracetamido-3-jod-6-[(E)-l-(2,3-difluorfenyl)-2-N-methylkarbamoylvinyl]imidazo[ 1,2-a] pyridin
Do roztoku 2-trifluoracetamido-6-[(E)-l-(2,3-difluorfenyl)-2-N-methylkarbamoylvinyl]imidazo[l,2-a]pyridinu (116 mg, 0,27 mmol) v 10 ml bezvodého CH3CN ochlazeného na teplotu 0 °C byl přidán N-jodsukcinimid (67 mg, 0,30 mmol) po částech. Reakční směs byla míchána po dobu 15 minut. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v EtOAc (25 ml), promýván NaHCO3 (40 % p/v, 2 x 25 ml) a potom NaHCO3 (2 x 25 mi). Organická vrstva byla sušena nad (Na2SO4) a EtOAc byl odstraněn za sníženého tlaku, což poskytlo 130 mg (86 %) produktu. Ή-NMR, 13C-NMR.
Příklad 48
2-trifluoracetamido-3-fenyl-6-(2,3-difluorbenzoyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
-67CZ 289425 B6
Do roztoku 2,3-difluorbrombenzenu (471 ml, 4,206 mmol) v bezvodém THF (20 ml) byl přidán roztok n-butyllithia (1,6M v hexanech, 2,63 ml) při teplotě -78 °C. Výsledný žlutý roztok byl míchán při téže teplotě po dobu 70 minut, potom byl přidán po kapkách roztok 2-trifluoracetamido-3-fenyl-6-(N-methyl-N-methoxykarbamoyl)imidazo[ 1,2-a]pyridinu (0,500 g,
1,28 mmol) v bezvodém THF (20 ml) kanylou. Červenooranžový roztok byl ponechán zahřát se v průběhu 60 minut. Byl přidán nasycený NH4CI a směs byla míchána po dobu 25 minut před extrakcí EtOAc. Organická vrstva byla promývána nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad (NajSOJ, koncentrována za sníženého tlaku a čištěna sloupcovou chromatografií (CH2CI2/CH3CN 4/1) pro získání 390 mg oranžové pevné látky. (69 %). MS (FAB), NMR.
Příklad 49
2-trifluoracetamido-3-fenyl-6-[(E)-l-(2,3-difluorfenyl)-2-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridin
NHCOCF3
Diethyl-(N-methylkarbamoylmethyl)fosfonát (217 mg, 1,04 mmol) v 250 ml bezvodého THF byl vložen do plamenem sušené baňky pod argonovou atmosférou. Roztok byl ochlazen na teplotu -78 °C před adicí po kapkách hexamethyldisilazidu draselného (5,13 ml, 2,56 mmol; 0,5 M v toluenu). Směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě -78 °C. Roztok 2-trifluoracetamido-3-fenyl-6-(2,3-difluorbenzoyl)-imidazo[l,2-a]pyridinu (300 mg, 0,693 mmol) v 100 ml bezvodého THF byl přidán po kapkách. Reakční směs byla míchána při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin a potom ponechána zahřát se na teplotu místnosti. Výsledný hnědý roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 48 hodin (za povšimnutí stojí, že byl potřeba velký objem rozpouštědla, aby se předešlo zpracovávání heterogenního média, jakmile byly reagenty smíchány). THF byl odstraněn za sníženého tlaku a směs byla zředěna v 400 ml EtOAc a promývána nasyceným NH4CI (2 x 100 ml) a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad MgSO4 byla rozpouštědla odstraněna za sníženého tlaku pro získání hnědé pevné látky. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií (C^CNiC^Cfy 2:1) pro získání 57,6 mg produktu. (22 %). 'H-NMR 13C NMR.
Příklad 50
2-trifluoracetamido-3-fenyl-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridin
-68CZ 289425 B6
2-trifluoracetamido-3-fenyl-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (618 mg, 1,27 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 49, což dalo
526 mg. (75 %). EIMS, NMR.
Příklad 51
2-trifluoracetamido-3-(2,5-difluorfenyl)-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(2,5-difluorfenyl)-6-benzoylimidazo[l,2-a]pyridin (500 mg, 1,15 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 49 pro získání 483 mg. (86 %). EIMS, NMR.
Příklad 52
2-trifluoracetamido-3-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(2-trifluormethyl-4-fluor-fenyl)-6-benzoylimidazo[l,2-a]pyridin (500 mg, 1,04 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 49 pro získání 439 mg. (79 %). EIMS, NMR.
Příklad 53
2-trifluoracetamido-3-(2,3,4-trifluorfenyl)-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]imidazo[l ,2-a]pyridin
-69CZ 289425 B6
2-trifluoracetamido-3-(2,3,4-trifluorfenyl)-6-benzoylimidazo[ 1,2-a]pyridin (303 mg,
0,672 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle
Příkladu 49 pro získání 168 mg. (50 %). NMR.
Příklad 54
2-trifluoracetamido-3-(3,5-difluorfenyl)-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]imidazof 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(3,5-difluorfenyl)-6-benzoylimidazo[ 1,2-a]pyridin (240 mg,
0,554 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 49 pro získání 161 mg dvou izomerů E:Z v poměru 1:1. Výtěžek: 60 %. EIMS, NMR.
Příklad 55
2-trifluoracetamido-3-(3-trifluormethylfenyl)-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-
2-trifluoracetamido-3-(3-trifluormethylfenyl)-6-benzoylimidazo[ 1,2-a]pyridin (228 mg,
0,491 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 49 pro získání 228 mg. (57 %). EIMS, NMR.
-70CZ 289425 B6
Příklad 56
2-amino-3-(2,4-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(2,4-difluorfenyl)-6-benzoylimidazo[l,2-a]pyridin (9,24 g, 20,8 mmol) byl rozpuštěn v 250 ml MeOH a 170 ml 1N NaOH. Roztok byl míchán při teplotě místnosti pod atmosférou N2 po dobu 2 týdnů. Sraženina byla filtrována a filtrační koláč byl rozpuštěn v 900 ml EtOAc. Roztok byl promýván nasyceným roztokem chloridu sodného (3 x 50 ml), sušen nad Na2SC>4, filtrován a koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalizován z EtOAc/hexan pro získání 2 dávek, což dalo 5,57 g. (76,8 %). EA, MS (FD).
Příklad 57
2-amino-3-(3,5-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(3,5-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (10,2 g, 22,9 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 56, což dalo 4,93 g. (61,6 %). EA, MS (FD).
Příklad 58
2-amino-3-(naft-2-yl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
-71CZ 289425 B6
2-trifluoracetamido-3-(naft-2-yI)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (6,05 g, 13,7 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 56, což dalo 3,50 g. (70,4 %). MS (FD), NMR.
Příklad 59
2-amino-3-naftyl-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-naftyl-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (8,25 g, 18,0 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 56, což dalo 4,73 g. (73 %). EA, MS (FD).
Příklad 60
2-amino-3-(2,5-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(2,5-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (12,1 g, 27,1 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 56, což dalo 6,10 g. (64,6 %). EA, MS (FD).
Příklad 61
2-amino-3-(2,6-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(2,6-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (6,01 g, 13,5 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 56, což dalo 3,42 g. (72,6 %). EA, MS (FD).
-72CZ 289425 B6
Příklad 62
2-amino-3-(4-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(4-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin (10,1 g,
21,2 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 56, což dalo 4,43 g. (54,8 %). EA, MS (FD).
Příklad 63
2-amino-3-(2-fluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(2-fluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (9,46 g, 22,2 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 56, což dalo 6,70 g. (91,4 %). EA, MS (FD).
Příklad 64
2-amino-3-(3-fluorfenyl)-6-benzoyI-imidazo[l ,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(3-fluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (14,3 g, 33,6 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 56, což dalo 8,30. (74,7 %). EA, MS (FD).
-73CZ 289425 B6
Příklad 65
2-amino-3-(4-fluorfenyl)--6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(4-fluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (18,6 g, 43,7 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 56, což dalo 11,2 g. (77,2 %). EA, MS (FD).
Příklad 66
2-amino-3-benzyl-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-benzyl-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,14 g, 5,06 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 56, což dalo 1,29 g. (78,2 %). EA, MS (FD).
Příklad 67
2-amino-3-(3-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(3-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin (9,39 g, 19,7 mmol) byl rozpuštěn v 200 ml MeOH a byl přidán diisopropylethylamin (100 ml, 574 mmol). Roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku a potom míchán při teplotě zpětného toku pod atmosférou N2 po dobu 2 dní. Roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a reziduum bylo rekrystalizováno ze směsi EtOAc/hexan, což dalo 6,59 g produktu. (87,9 %). EA, MS (FD).
-74CZ 289425 B6
Příklad 68
2-amino-3-(4-methoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(4-methoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (4,89 g, 11,1 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 3,08 g. (80 %). EA, MS (FD).
Příklad 69
2-amino-3-(4-bromfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(4-bromfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (3,00 g, 6,15 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 1,80 g. (75 %). EA, MS (FD).
Příklad 70
2-amino-3-(2,3,4-trifluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(2,3,4-trifluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin (8,43 g,
18,2 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle
Příkladu 67, což dalo 5,82 g. (87 %). EA, MS (FD).
-75CZ 28942S B6
Příklad 71
2-amino-3-(3,4-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(3,4-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (7,44 g, 16,7 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 5,09 g. (87,2 %). EA, MS (FD).
io
Příklad 72
2-amino-3-(3,4-dichlorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(3,4-dichlorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (9,91 g, 20,8 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, 20 což dalo 7,17 g. (90,4 %). EA, MS (FD).
Příklad 73
2-amino-3-(2,4,5-trifluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
F
2-trifluoracetamido-3-(2,4,5-trifluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin (9,28 g,
20,0 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle
Příkladu 67, což dalo 7,28 g. (98,9 %). EA, MS (FD).
-76CZ 289425 B6
Příklad 74
2-amino-3-(2-chlorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(2-chlorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (10,8 g, 24,2 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 7,45 g. (88,5 %). EA, MS (FD).
Příklad 75
2-amino-3-(3-chlorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(3-chlorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (8,97 g, 20,2 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 6,05 g. (86,1 %). EA, MS (FD).
Příklad 76
2-amino-3-(4-chlorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(4-chlorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (10,8 g, 24,2 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 7,17 g. (85,2 %). EA, MS (FD).
-77CZ 289425 B6
Příklad 77
2-amino-3-(4-trifluormethoxyfenyl)-6-benzoyl-iniidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(4-trifluormethoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin (10,6 g, 21,5 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 8,24 g. (96,7 %). EA, MS (FD).
Příklad 78
2-amino-3-(3-trifluormethoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(3-trifluormethoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (10,4 g, 21,1 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 7,89 g. (94,4 %). MS (FD), NMR.
Příklad 79
2-amino-3-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (8,03 g, 16,2 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 6,00 g.(92,8 %). EA, MS (FD).
-78CZ 289425 B6
Příklad 80
2-amino-3-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l ,2-a]pyridin (5,03 g, 10,1 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 3,79 g. (93,3 %). EA, MS (FD).
Příklad 81
2-amino-3-(2-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(2-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin (6,22 g, 13,0 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 4,25 g. (85,5 %). EA, MS (FD).
Příklad 82
2-amino-3-(thiofen-3-yl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(thiofen-3-yl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (8,88 g, 21,4 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 3,08 g. (80,7 %). EA, MS (FD).
-79CZ 289425 B6
Příklad 83
2-amino-3-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (11,0 g, 22,2 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 8,60 g. (97,2 %). MS (FD).
Příklad 84
2-amino-3-(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin 2trifluoracetamido-3-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin (1,80 g, 3,64 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 1,28 g. (88,3 %). EA, MS (FD).
Příklad 85
2-amino-3-(2-methoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(2-methoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (7,40 g, 16,8 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 5,0 g. (87 %). EA, MS (FD).
-80CZ 289425 B6
Příklad 86
2-amino-3-(4-karbomethoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(4-karbomethoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin (2,13 g,
16,8 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 1,44 g. (85 %). EA, MS (FD).
Příklad 87
2-amino-3-(4-nitrofenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(4-nitrofenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (8,59 g, 18,9 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 5,04 g. (74,4 %). EA, MS (FD).
Příklad 88
2-amino-3-isobutyl-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-isobutyl-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,37 g, 6,09 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 1,49 g. (83,5 %). EA, MS (FD).
-81CZ 289425 B6
Příklad 89
2-amino-3-(4-karboxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(4-karbomethoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (3,00 g, 8,09 mmol) byl rozpuštěn v 25 ml THF a 8 ml H2O a míchán při teplotě okolí. Byl přidán hydroxid lithný (968 mg, 40,4 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc. Rozpouštědla byla odstraněna a H2O io byl přidán k pevným látkám, které byly potom filtrovány a promývány H2O. Pevné látky byly rekrystalizovány z MeOH, což dalo 2,62 g produktu. (91 %). EA, MS (FD).
Příklad 90
2-amino-3-(4-N-methoxyamido)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-(4-karboxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (714 mg, 2,00 mmol), hydrochlorid methoxyaminu (1,34 g, 16,0 mmol) a diisopropylethylamin (2,93 ml, 16,0 mmol) byly suspendovány v 20 ml bezvodého DMF pod atmosférou N2. Po 20 minutách se roztok stal čirým až žluto-oranžovým. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. DMF byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl vlit do H2O a byl míchán po dobu 1 hodiny. Pevné látky byly potom filtrovány a sušeny na vzduchu. Surový produkt byl rekrystalizován z EtOAc pro získání 317 mg produktu. (41,0 %). EA, MS (FD).
Příklad 91
2-amino-3-(4-fluorfenyl)-6-(4-fluorbenzoyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin
-82CZ 289425 B6
2-trifluoracetamido-3-(4-fluorfenyl)-6-(4-fluorbenzoyl)-imidazo[l,2-a]pyridin (7,11 g,
16,0 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 4,80 g. (86,2 %). MS (FD), NMR.
Příklad 92
2-amino-3-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)-6-(4-fluorbenzoyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(2-fluor-4-trifluonnethylfenyl)-6-(4-fluorbenzoyl)-imidazo[l,2-a]pyridin (6,75 g, 13,2 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 67, což dalo 4,66 g. (85 %). EA, MS (FD).
Příklad 93
2-amino-3-fenyl-6-(a-fenylacetyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin
N-(3-fenyl-6-[N-methyl-N-methoxykarbamoyl]imidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)-2,2,5,5-tetramethyl-l-aza-2,5-disilacyklopentan (812 mg, 4 mmol) byl rozpuštěn v 30 ml THF pod atmosférou N2 a byl přidán benzylchlorid hořečnatý (2 M v THF, 6 ml, 12,0 mmol). Směs byla ponechána za míchání po dobu 18 hodin při teplotě místnosti před přidáním 15 ml MeOH a 3 ml kyseliny octové. Směs byla ponechána za míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl vyjmut v 400 ml EtOAc a 60 ml NaHCO3. EtOAc byl separován a promýván nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 75 ml), sušen nad NaSO4 a potom koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografií s normální fází (EtOAc). Frakční produkty byly rekrystalizovány z EtOAc, což dalo 398 mg produktu. (31,6 %). MS (FD), NMR.
-83CZ 289425 B6
Příklad 94
2-amino-3-feny l-6-(pikolinoyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-jodpyridin (1,23 g, 6,00 mmol) byl rozpuštěn v 40 ml THF pod atmosférou N2 a byl přidán ethylbromid horečnatý (2 ml, 3 N, 6 mmol). Směs byla ponechána za míchání po dobu 30 minut při teplotě místnosti před přidáním N-(3-fenyl-6-[karboxyl]imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl}2,2,5,5-tetramethyl-l-aza-2,5-disilacyklopentanu (820 mg, 2 mmol) v 25 ml THF kanylou. Výsledná směs byla ponechána za míchání po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Byl přidán methanol (4 ml) a 2 ml kyseliny octové a směs byla ponechána za míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a reziduum bylo čištěno chromatografií s normální fází. Frakční produkty byly rekrystalizovány z EtOAc, což dalo 205 mg produktu. (10,9 %). MS (FD), NMR.
Příklad 95
2-amino-3-fenyl-6-(nikotinoyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin
N-(3-fenyl-6-[karboxyl]imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-2,2,5,5-tetramethyl-l-aza-2,5-disilacyklopentan (820 mg, 2,00 mmol) byl přeměněn na produkt použitím 3-jodpyridinu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 94, což dalo 271 mg. (14,4 %). EA, MS (FD).
Příklad 96
2-amino-3-fenyl-6-(isonikotinoyl)-imidazo[ 1,2-a] pyridin
-84CZ 289425 B6
N-(3-fenyl-6-[karboxyl]-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-2,2,5,5-tetramethyl-l-aza-2,5-disilacyklopentan (3,28 g, 8,00 mmol) byl produkt z názvu použitím 4-jodpyridinu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 94, což dalo 1,74 g. (69,3 %). EA, MS (FD).
Příklad 97
2-amino-3-(2,4-difluorfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(2,4-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (1,00 g, 2,87 mmol) byl rozpuštěn v 40 ml 80 % EtOH/H2O. Hydrochlorid hydroxylaminu (2,35 g, 34,4 mmol) a NaOAc (2,82 g, 34,4 mmol) byl přidán a tato směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin, postup reakce byl sledován pomocí HPLC. Reakční směs byla zpracována odstraněním rozpouštědel za sníženého tlaku a vyjmutím rezidua v 900 ml EtOAc. Roztok byl promýván nasyceným NaHCO3 (3 x 100 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (3 x 100 ml), sušen nad Na2SO4, filtrován a koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalizován pomocí EtOAc a dále čištěn pomocí HPLC, což dalo 130 mg E-izomeru. (17,2 %). MS (FD), UV.
Příklad 98
2-amino-3-(4-methoxyfenyl)-6-(benzyloxim-a-yl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-(4-methoxyfenyl)-6-benzyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,83 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 490 mg E-produktu, (24,0 %), EA, MS (FD) a malé, ale nespecifikované množství Zproduktu. EA, MS (FD).
-85CZ 289425 B6
Příklad 99
2-amino-3-(naft-2-yl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-(naft-2-yl}-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,51 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 115 mg E-produktu. (5,52 %). EA, MS (FD).
Příklad 100
2-amino-3-naftyl-6-(benzyloxim-a-yl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-naftyl-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,51 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 470 mg E-produktu, (22,6 %), EA, MS (FD) a 810 mg Z-produktu. (38,9 %). NMR.
Příklad 101
2-amino-3-(2-fluorfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-(2-fluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,62 g, 7,92 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 1,08 g
E-produktu. (39,3 %). MS (FD), NMR.
-86CZ 289425 B6
Příklad 102
2-amino-3-(3-fluorfenyl)-6-[(E)-l-benzyloxim-a-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(3-fluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 6,04 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 463 mg E-produktu. (22,2 %), EA, MS (FD).
Příklad 103
2-amino-3-(4-fluorfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-(4-fluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (3,00 g, 9,06 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 2,78 g E-produktu. (88,0 %). EA, MS (FD).
Příklad 104
2-amino-3-(3,5-difluorfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(3,5-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (1,00 g, 2,87 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle příkladu 97, což dalo mg E-produktu. (6,22 %). EA, MS (FD).
-87CZ 289425 B6
Příklad 105
2-amino-3-(2,5-difluorfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(2,5-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (1,00 g, 2,87 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle příkladu 97, což dalo 315 mg E-produktu. (30,2 %). EA, MS (FD).
Příklad 106
2-amino-3-(3-trifluormethylfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(3-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,24 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle příkladu 97, což dalo 579 mg E-produktu. (27,9 %). EA, MS (FD).
Příklad 107
2-amino-3-(4-bromfenyl)-6-(benzyloxim-a-yl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-(4-bromfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (1,80 g, 4,59 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 1,20 g
1:1 směs E a Z izomerů produktu. (64,2 %). EA, MS (FD).
-88CZ 289425 B6
Příklad 108
2-amino-3-(2,3,4-trifluorfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(2,3,4-trifluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,45 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 508 mg E-produktu. (24,1 %). EA, MS (FD).
Příklad 109
2-amino-3-(3,4-difluorfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(3,4-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,73 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 507 mg E-produktu. (24,2 %). EA, MS (FD).
Příklad 110
2-amino-3-(3,4-dichlorfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-(3,4-dichlorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,25 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo
643 mg E-produktu. (31,1 %). EA, MS (FD).
-89CZ 289425 B6
Příklad 111
2-amino-3-(2,4,5-trifluorfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(2,4)5-trifluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,45 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 344 mg E-produktu. (16,6 %). EA, MS (FD).
Příklad 112
2-amino-3-(2-chlorfenyl}-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-(2-chlorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,76 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 180 mg E-produktu. (8,61 %). EA, MS (FD).
Příklad 113
2-amino-3-(3-chlorfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-(3-chlorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,75 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 551 mg
E-produktu. (26,4 %). EA, MS (FD).
-90CZ 289425 B6
Příklad 114
2-amino-3-(4-chlorfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(4-chlorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,75 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 180 mg E-produktu. (8,61 %). EA, MS (FD).
Příklad 115
2-amino-3-(4-trifluormethoxyfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(4-trifluormethoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,04 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 393 mg E-produktu. (18,4 %). EA, MS (FD).
Příklad 116
2-amino-3-(3-trifluormethoxyfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(3-trifluormethoxyfenyI)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,04 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 224 mg E-produktu. (10,8 %). EA, MS (FD).
-91CZ 289425 B6
Příklad 117
2-amino-3-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)-6-(benzyloxim-a-yl)-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin (2,00 g,
5,01 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 742 mg E-produktu. (35,7 %). EA, MS (FD).
Příklad 118
2-amino-3-fenyl-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-fenyl-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (133 mg, 0,426 mmol) byl zpracován hydrochloridem hydroxylaminu (500 mg, 7,20 mmol), 2,5 ml pyridinu a 7,5 ml bezvodého EtOH. Po zahřívání na teplotu zpětného toku po dobu 2,5 hodin bylo přidáno 200 ml EtOAc a roztok byl promýván dvakrát nasyceným NaHSO3. Organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Produkt vykrystalizoval v EtOAc, což dalo 64 mg Eproduktu, (45,7 %), MS (FD) a 68 mg Z izomeru. (48,6 %). MS (FD).
Příklad 119
2-amino-3-(2,6-difluorfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-(2,6-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,73 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 383 mg E-produktu. (18,4 %). EA, MS (FD).
-92CZ 289425 B6
Příklad 120
2-amino-3-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(2,6-difluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (4,52 g, 11,2 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 940 mg E-produktu. (20 %). EA, MS (FD).
Příklad 121
2-amino-3-(2-trifluormethylfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(2-trifluormethyIfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,25 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 146 mg E-produktu. (7,02 %). EA, MS (FD).
Příklad 122
2-amino-3-(thiofen-3-yl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(thiofen-3-yl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 6,27 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 497 mg
E-produktu. (23,8 %). EA, MS (FD).
-93CZ 289425 B6
Příklad 123
2-amino-3-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l ,2-a]pyridin (2,00 g,
5,01 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 288 mg E-produktu. (13,8 %). EA, MS (FD).
Příklad 124
2-amino-3-(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin (1,28 g,
3,21 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 75,0 mg E-produktu, (5,64 %), EA, MS (FD) a 395 mg Z-produktu. (29,7 %). MS (FD), NMR.
Příklad 125
2-amino-3-(4-trifluormethylfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(4-trifluormethylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,25 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 512 mg E-produktu. (24,6 %). EA, MS (FD).
-94CZ 289425 B6
Příklad 126
2-amino-3-(4-karbomethoxyfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-<x-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(4-karbomethoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (1,00 g, 2,70 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 437 mg E-produktu. (43,5 %). EA, MS (FD).
Příklad 127
2-amino-3-(4-karboxyfenyl)-6-[benzyloxim-a-yl]-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-(4-karboxyfenyi)-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,60 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 990 mg směsi izomerů E a Z. (46,6 % celkový výtěžek). NMR.
Příklad 128
2-amino-3-benzyl-6-[benzyloxim-a-yl]-imidazo[ 1,2-a]pyridin
NH2
2-amino-3-benzyl-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,60 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 210 mg
E izomeru produktu. (16,5 %). EA, MS (FD).
-95CZ 289425 B6
Příklad 129
2-amino-3-isobutyl-6-[benzyloxim-a-yl]-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-isobutyl-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (820 mg, 2,80 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 120 mg E izomeru produktu. (13,9 %). EA, MS (FAB).
Příklad 130
2-amino-3-(4-fluorfenyl)-6-[(E)-l-(4-fluorbenzyl)oxim-a-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-amino-3-(4-fluorfenyl)-6-(4-fluorbenzoyl)-imidazo[l,2-a]pyridin (2,00 g, 5,73 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 572 mg E-produktu, (27,4 %), EA, MS (FD) a 198 mg Z-produktu. (9,47 %). EA, MS (FD).
Příklad 131
2-amino-3-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)-6-[(E}-l-(4-fluorbenzyl)oxim-a-yl]-imidazo[1,2-a] pyridin
2-amino-3-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)-6-(4-fluorbenzoyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin (2,00 g,
4,80 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle
Příkladu 97, což dalo 310 mg E-produktu. (15 %). EA, MS (FD).
-96CZ 289425 B6
Příklad 132
2-amino-3-fenyl-6-[(E)-fenylacetoxim-a-yl]-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-fenyl-6-(a-fenylacetyl)-imidazo[l,2-a]pyridin (732 mg, 2,24 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 97, což dalo 485 mg E-produktu. (63,3 %). EA, MS (FD).
Příklad 133
2-amino-3-fenyl-6-(picolinyloxim-a-yl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin
Do suspenze 2-amino-3-fenyl-6-(picolinoyl)-imidazo[l,2-a]pyridinu (1,57 g, 5,00 mmol) v 100 ml 80% vodného EtOH byl přidán hydrochlorid hydroxylaminu (4,17 g, 60,0 mmol) a NaOAc (4,92 g, 60,0 mmol). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin a potom rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi 900 ml EtOAc a 100 ml nasyceného NaHCO3. EtOAc byl separován a promýván nasyceným roztokem chloridu sodného, sušen nad Na2SO4, filtrován a koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalizován z EtOAc, což dalo a směs obou izomerů produktu. Směs byla rozetřena s CH2C12 a pevné látky byly filtrovány. Filtrát byl chromatografován (normální fáze), což dalo 75,8 mg cis produktu. (4,6 %). EA, MS (FD). Pevné látky byly rekrystalizovány dvakrát z MeOH, což dalo 134 mg trans produktu. (8,1 %). EA, MS (FD).
-97CZ 289425 B6
Příklad 134
2-amino-3-fenyl-6-(nikotinyloxim-a-yl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-fenyl-6-(nikotinoyl)-imidazo[l,2-a]pyridin (1,18 g, 3,75 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle příkladu 78, což dalo 127 mg cis produktu, (10,3 %), MS (FD), NMR a 20,5 mg 80 % trans produktu. (1,3 % upraveno). MS (FD), NMR.
Příklad 135
2-amino-3-fenyl-6-(cis-isonikotinyloxim-a-yl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-fenyl-6-(isonikotinoyl)-imidazo[l,2-a]pyridin (1,57 g, 5,00 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 78, což dalo 466 mg cis, (28,3 %), EA, MS (FD), NMR a 230 mg trans, (14 %). EA, MS (FD).
Příklad 136
2-amino-3-fenyl-6-( l-fenyl-2-kyanovinyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-amino-3-fenyl-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (1,57 g, 5,00 mmol) byl rozpuštěn v 30 THF a byly přidány diethylkyanofosfonát (1,63 g, 10,0 mmol) a bistrimethylsilylamid (0,5 v toluenu, 5 ml, 10 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 5 dní. THF byl odstraněn
-98CZ 289425 B6 sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v 500 ml EtOAc. EtOAc byl promýván 50 ml H2O, nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), sušen nad NaSO4 a potom koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíi s normální fází (EtOAc), a výtěžek činil 250 mg produktu, který byl rekrystalizován z EtOAc, což dalo 98 mg Z-produktu, (5,82 %), EA, MS (FD) a 128 mg E-produktu. (7,60 %). EA, MS (FD).
Příklad 137
2-amino-3-isobutyl-6-( l-fenyl-2-kyanovinyI)-imidazo[ 1,2-a]pyridin
NH2 iPr
2-amino-3-isobutyl-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (1,46 g, 5,00 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle příkladu 136, což dalo 200 mg Z-produktu, (12,7 %), MS (FD), NMR a 130 mg E-produktu. (8,23 %). EA, MS (FD).
Příklad 138
2-amino-3-methylthio-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-methylthio-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (100 mg, 263 mmol) byl rozpuštěn v 20 ml směsi MeOH/CH2Cl2 1:1a bylo přidáno 5 g silikagelu. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 dní. Zbytek byl filtrován a promýván CH2C12 a roztok byl koncentrován za sníženého tlaku pro získání 63 mg (85 %) žluté pevné látky.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ 2,12 (s, 3H, SMe), 4,40 (bs, 2H, NH2), 7,46-7,80 (m, 7H, ArH + H7 + Hg), 8,68 (d, J57 = 1,7, Hj).
13C-NMR (50 MHz, CDC13) δ 18,0 (SMe), 95,0, 122,7, 125,8, 127,7, 128,5, 129,6, 132,6,137,4, 145,3,156,1,193,5.
-99CZ 289425 B6
Příklad 139
2-amino-3-methylsulfonyl-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-methylsulfonyl-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridin (160 mg, 0,438 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle příkladu 138 pro získání 92 mg. (78 %).
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ 3,06 (s, 3H, SO2Me), 4,82 (bs, 2H, NH2), 7,53-7,82 (m, 6H, ArH + H7 + Hg), 8,78 (d, J57 = 1,6, H5).
Příklad 140
2-amino-3-isopropylthio-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-isopropylsulfonyl-6-benzoyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin (16 mg,
0,0393 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle příkladu 138 pro získání 11 mg. (88 %). EIMS m/z 311 M+(28), 268 (100), 224 (27), 105 (41), 77 (29), ’Η-NMR (CDC13) δ 8,75 (s, 1H, H5), 7,79-7,47 (m, 7H, Ar), 4,62 (široký s, 2H, NH2), 3,09 (hept., 1H, J = 6,4 Hz, CH-(CH3)2,1,22 (d, 6H, J = 6,7 Hz, (CH3)2-CH), nC-NMR (CDC13) δ 199,3, 157,1, 145,2, 137,3, 132,6, 129,5, 128,4, 127,9, 126,0, 122,8, 113,6, 40,8, 23,4.
Příklad 141
2-amino-3-fenyl-6-(2-fluorbenzoyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
-10O
Do roztoku l-brom-2-fluorbenzen (191 ml, 1,75 mmol) v bezvodém THF (2 ml) pod argonovou atmosférou bylo přidáno po kapkách t-butyllithium. Po míchání po dobu 50 minut při teplotě -78 °C byl přidán roztok 2-amino-3-fenyl-6-(N-methyl-N-methoxykarbamoyl)imidazo[l,2a]pyridinu (148 mg, 0,5 mmol) v bezvodém THF (3 ml). Výsledný ěervenooranžový roztok byl míchán při stejné teplotě po dobu dalších 50 minut a potom byl zahřát se na teplotu místnosti. Roztok byl vlit do H2O (20 ml) a extrahován EtOAc (2 x 20 ml). Organická vrstva byla promývána H2O, sušena nad (Na2SO4) a odstraněna za sníženého tlaku pro získání hnědé pevné látky. Surová pevná látka byla čištěna sloupcovou chromatografií (CH2C12/CH3CN 2,5/1) pro získání 84,0 mg (50,6 %) produktu ve formě žluté pevné látky.
MS (FAB) m/z 332,2 M++l, 51,99),
NMR (200 MHz, CDC13) δ 4,27 (bs, 2H, NH), 7,12-7,58 (m, 11H, ArH + H7 + H8), 8,71 (s, H5).
Příklad 142
2-amino-3-fenyl-6-(3-fluorbenzoyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin
NH2
2-amino-3-fenyl-6-(N-methyl-N-methoxykarbamoyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin (148 mg,
0,500 mmol) a l-brom-3-fluorbenzen byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 141 pro získání 37 mg. (37 %).
MS (FAB+) m/z 332,2 (M++l, 86,6),
NMR (200 MHz, CDC13) δ 4,22 (bs, 2H, NH3, 7,21-7,55 (m, 11H, ArH + H7 + Hg), 8,69 (d, J57 = 1,1, H5).
Příklad 143
2-amino-3-fenyl-6-(4-fluorbenzoyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin
NH2
2-amino-3-fenyl-6-(N-methyl-N-methoxykarbamoyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin (5 84 mg, 1,97 mmol) a l-brom-4-fluorbenzen byly přeměněny na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 141, což dalo 205 mg. (52 %).
NMR (200 MHz, CDC13) δ 4,31 (bs, 2H, NH), 7,15 (m, 2H, F-ArH), 7,25-7,56 (m, 7H, ArH + H7 + H8), 7,78 (m, 2H, F-ArH, 8,69 (s, H5).
-101CZ 289425 B6
Příklad 144
2-amino-3-fenyl-6-(2,3-difluorbenzoyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin
NH2
Do roztoku 2,3-difluorbrombenzen (0,945 g, 8,44 mmol) v bezvodém THF (20 ml), byl přidán n-butyllithium (1,6M v hexanech, 5,27 ml) při teplotě -78 °C. Výsledný žlutý roztok byl míchán při stejné teplotě po dobu 70 minut, potom byl přidán po kapkách kanylou roztok 2-amino-3fenyl-6-(N-methyl-N-methoxykarbamoyl)imidazo[l,2-a]pyridinu (500 mg, 1,69 mmol) v bezvodém THF (20 ml) pod atmosférou argonu. Výsledný oranžový roztok byl ponechán zahřát se velmi pomalu na teplotu okolí v průběhu 2,5 hodinové periody. Byl přidán nasycený NH4CI a směs byla míchána po dobu 25 minut a potom extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promývána nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena (Na2SO4). Rozpouštědla byla odpařena a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií (CH2CI2/CH3CN, 4/1) pro získání 440 mg (74,7 %) produktu ve formě žluté pevné látky.
MS (FAB) m/z 350,1 (M++l,100,0),
NMR (200 MHz, DMSO d6) δ 5,71 (bs, 2H, NH), 7,27-7,70 (m, 11H, F-ArH + ArH + H7 + H8), 8,58 (dd, J57 = 1,8, J58 = 0,9, H5).
Příklad 145
2-amino-3-methylthio-6-(l-fenyl-2-kyanovinyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
Do roztoku 2-amino-3-methylthio-6-benzoyl-imidazo[l,2-a]pyridinu (40 mg, 0,14 mmol) ve 4 ml bezvodého THF byl přidán po kapkách diethylfosfononitril (265 mg, 1,5 mmol) při teplotě -78 °C. Vytvořila se oranžová pevná látka. Byly přidány dva ml THF a reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě -78 °C. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti v průběhu 3 hodin. Roztok se zbarvil do zelena. Směs byla hydrolyzována kapkou H2O, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl vystaven sloupcové chromatografíi (EtOAc), výtěžek činil 23 mg, (51 %), E-izomeru, 'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ 2,22 (s, 3H, SMe, 4,43 (bs, 2H, NH2), 5,75 (s, 1H, Hvinyl), 7,04 (dd, 1H, J57 = 2,0, J78 = 9,1, H7), 7,32-7,50 (m, 6H, ArH + H8), 8,54 (dd, J58 = 0,9, J57 = 2,0, H5) a 14mg, (32 %) Z-izomeru,
-102.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ 2,10 (s, 3H, SMe, 4,40 (bs, 2H, NH2), 5,79 (s, IH, Hvinyl), 7,13 (dd, IH, J57 = 1,9, J78 = 9,2, H7), 7,32 (dd, J58 = 0,8, J78 = 9,2, H8), 7,47-7,53 (m, 5H, ArH), 8,07 (dd, J58 - 0,8, Js7 = 1,9, H5).
Příklad 146
2-amino-3-methylsulfonyl-6-( l-fenyI-2-kyanovinyl)imidazo[l ,2-a]pyridin
2-amino-6-benzoyl-3-(methylsulfonyl)Ímidazo[l,2-a]pyridin byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle příkladu 145 pro získání vinylnitrilu ve formě směsi 2 izomerů E:Z v poměru 1:2 a 77 % celkovém výtěžku. Z-izomer byl izolován sloupcovou chromatografií (isopropanol:EtOAc/3:7).
'H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ 3,17 (s, 3H, SO2Me), 4,66 (bs, 2H, NH2v, 5,77 (s, IH, vinyl), 7,10 (dd, IH, J57= 1,8, J78 = 9,3, H7), 7,30-7,46 (m, 6H, ArH + Hg), 8,82 (dd, J58 = 0,8, J57= 1,8, H5).
Příklad 147
2-amino-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridin (300 mg, 0,77 mmol) byl míchán v přítomnosti 0,5 N NaOH (17 ml) při teplotě okolí po dobu 5 hodin. Roztok byl neutralizován na pH = 7 pomocí HC1 (5 % vodný roztok) a extrahován CHCI3 (3 x 50 ml). Spojené organické fáze byly sušeny (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, výtěžek činil 130 mg (58 %) produktu ve formě a světle hnědé pevné látky.
Teplota tání 97 až 99 °C,
NMR (CDCI3) δ 7,61 (d, IH, J = 1,4 Hz, H5), 7,47-7,41 (m, 3H, Ar), 7,33-7,27 (m, 3H, Ar), 7,12 (dd, IH, J = 9,3, 1,8 Hz, H7+ H8), 6,77 (s, IH, H3), 6,36 (s, IH, H vinyl), 5,13 (široký d, IH, J = 4,9 Hz, NHMe), 3,90 (široký s, 2H, NH2), 2,62 (d, 3H, J = 4,9 Hz, CH3NH),
403CZ 289425 B6
EIMS m/z 292 M+(100), 262(32), 234(20), 223(15), 215(13), 178(8), 160(10), 117(6), 105(9), 77(9).
Příklad 148
2-amino-3-isopropylthio-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridin
Do roztoku 2-trifluoracetamido-3-jod-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridinu (72 mg, 0,15 mmol) v 5 ml THF ochlazeného na teplotu -78 °C bylo přidáno fenyllithium (230 μΐ, 0,33 mmol) pod argonovou atmosférou. Reakční směs byla míchána po dobu 3 minut před přidáním t-butyllithia (310 μΐ, 0,38 mmol). Po dalších 10 minutách míchání byl přidán roztok isopropyl isopropanthiol-sulfonátu (109 mg, 0,600 mmol) v 5 ml THF. Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -78 °C a potom byla reakce přerušena 2 kapkami H2O a 10 ml THF. Byl přidán ethylacetát (15 ml) a směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti. Roztok byl filtrován přes celit a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Radiální chromatografie poskytla isopropylsulfid s odštěpenou trifluoracetylovou skupinou a meziprodukt v čisté formě. Poměr meziprodukt/produkt závisí na rychlosti radiální chromatografie. Trifluoracetylový materiál byl smíchán se silikagelem v MeOH/CH2Cl2 a koláč byl míchán po dobu 2 dní. Po filtraci byl získán produkt s celkovým výtěžkem 73 %.
EIMS m/z 366 M+(33), 323 (100), 293 (18), 237 (15), 196 (10), 178 (7), 102 (6),
NMR ’H-(CDC13) δ 8,01 (d, 1H, J = 1,5 Hz, H5), 7,47-7,20 (a, 7H, Ar), 6,40 (s, 1H, Hvinyl), 5,20 (široký s, 1H, J = 4,9 Hz, NHMe), 4,26 (široký s, 2H, NH2), 2,97 (hept, 1H, J = 6,8Hz, CH(CH3)2), 2,65 (d, 3H, J = 4,9 Hz, CH3NH), 1,13 (d, 6H, J = 6,8 Hz, (CH3)2CH).
Příklad 149
2-amino-3-isopropylsulfonyl-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-isopropylsulfonyl-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]imidazo[l,2-a]pyridin (45 mg, 0,09 mmol) byl rozpuštěn v 1:1 směsi MeOH:CH2Cl2 a silikagel
-104CZ 289425 B6 byl přidáván do získáno koláče. Koláč byl intenzívně míchán po dobu 2 dní. Po filtraci přes celit byl získán produkt ve formě bílé pevné látky. (33 mg, 89 %).
EIMS m/z 398 M+(44), 292 (100), 262 (27), 233 (15), 215 (9), 205 (8), 178 (7), 77 (6), 58 (8),
NMR: (CDC13) δ 8,46 (s, 1H, H5), 7,53-7,30 (m, 7H, Ar), 6,41 (s, 1H, Hvinyl), 5,30 (d, 1H, J = 4,8 Hz, NHMe), 5,17 (široký s, 2H, NH2), 3,26 (hept, 1H, J = 7,0 Hz, CH(CH3)2), 2,12 (d, 3H, J = 4,8 Hz, CHjNH), 1,34 (d, 6H, J = 7,0 Hz, (CH3)2CH).
Příklad 150
2-amino-3-fenyl-6-( l-(2,3-difluorfenyl)oxim)-imidazo[ 1,2-a]pyridin
NH2
2-amino-3-fenyl-6-(2,3-difluorbenzoyl)-imidazo[l,2-a]pyridin (0,15 g, 0,43 mmol) byl smíchán s hydrochloridem hydroxylaminu (0,357 g, 5,16 mmol) a NaOAc (0,424 g, 5,16 mmol) v 80 % roztoku EtOH (9 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod argonovou atmosférou po dobu 20 hodin. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl vyjmut v EtOAc-H2O. Organická vrstva byla promývána nasyceným NaHCO3 (2 x 20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 25 ml) a potom sušen (Na2SO4) a odpařena pro získání produktu kvantitativně ve formě žluté pevné látky. Poměr E:Z, určený pomocí NMR, byl roven (2/1).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5,34 (bs, NH2 E), 5,38 (NH2 Z), 8,04 (s, H5 B), 8,91 (H5 Z), 11,77 (s, OHE), 12,14 (s, OH Z).
Příklad 151
2-amino-3-fenyl-6-( l-(2,3-difluorfenyl)-2-N-methylkarbamoyl vinyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin
NH2
2-trifluoracetamido-3-fenyl-6-[(E)-l-(2,3-difluorfenyl)-2-methyl karbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridin (0,13 g, 0,26 mmol) byl rozpuštěn ve směsi MeOH/ diisopropylethylamin (4 ml
-105.
1/1 obj.) a zahříván na teplotu zpětného toku pod argonovou atmosférou po dobu 4 dní. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a směs byla čištěna sloupcovou chromatografií (CH2CI2/CH3CN/MeOH 55/40/5) pro získání 27 mg (32,5 %) produktu.
'HNMR (200MHz, CDC13) δ 3,86 (d, J= 9,0, 3H, CONHCH3), 4,15 (bs, 2H, NH), 6,64 (s, Hvinyl), 7,02-7,45 (m, 10H, F-ArH + ArH + H7 + Hg), 8,14 (d, J57 = 1,5, H5), 13C NMR (50 MHz, CDC13) δ 33,7, 114,6, 118,0, 118,4, 121,0, 121,6, 122,4, 122,6, 123,2, 124,2, 127,7, 127,7, 128,9, 129,7,147,0,148,7,161,9.
Příklad 152
2-amino-3-fenyl-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-fenyl-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridin (190 mg, 0,420 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 151 pro získání 127 až 135 mg. (85-90 %).
NMR (200 MHz, CD3OD): δ 2,60 (s, 3H NHCH3), 6,44 (s, 1H, Hvinyl), 7,20-7,42 (m, 12H, ArH + H7 + HB), 7,91 (bs, 1H, H5).
Příklad 153
2-amino-3-(2,5-difluorfenyl)-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(2,5-difluorfenyl)-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]imidazo[l,2-a]pyridin (333 mg, 0,682 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 151 pro získání 227-241 mg. (85-90 %).
EIMS m/z 404 M+(100), 374(17), 345(12), 207(9), 152(7), 140(7), 105(7), 77(11),
NMR (CDC13) δ 7,62 (dd, 1H, J = 2,1, 1,2 Hz, H5), 7,45-6,99 (m, 10H, Ar), 6,35 (s, 1H, H vinyl), 5,19 (d, 1H, J = 4,9 Hz, NH), 4,18 (široký s, 2H, NH2), 2,63 (d, 3H, J = 5,0 Hz, CH3).
-106CZ 289425 B6
Příklad 154
2-amino-3-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]imidazof 1,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridin (310 mg, 0,576 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle příkladu 151 pro získání 216-229 mg. (85-90 %).
MS (FD) EI+) m/z 454 M+(100), 424(19), 395(12), 356(7), 279(10), 209(11), 77(9),
NMR (CDC13) δ 7,52 (dd, IH, J = 8,4 Hz, H7 + Hs), 7,48-7,16 (m, 9H, Ar), 6,94 (d, IH, J = 8,9 Hz, H7 + H8), 6,16 (s, IH, Hvinyl), 5,39 (široký d, IH, J = 4,6 Hz, NHMe), 3,92 (široký s, 2H, NH2), 2,55 (d, 3H, J = 4,7 Hz, CH3).
Příklad 155
2-amino-3-(2,3,4-trifluorfenyl)-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridin
NH2
2-trifluoracetamido-3-(2,3,4-trifluorfenyl)-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl)imidazo[l,2-a]pyridin (134 mg, 0,265 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle příkladu 151 pro získání 92,3-97,7 mg. (85-90 %).
EIMS m/z 423 M+(6), 422 (25), 392 (6), 353 (14), 259 (14), 105 (16), 84 (100),
NMR (CDClj) δ 7,70 (s, IH, C7H3N2), 7,44-7,00 (m, 9H, Ar), 6,63 (s, IH, CH=C), 5,20 (s široký, IH, NH-CH3), 4,13 (s široký, 2H, NH7). 2,62 (d, J = 4,9 Hz, 3H, NH-CH3).
-107CZ 289425 B6
Příklad 156
2-amino-3-(3,5-difluorfenyl)-6-(l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
2-trifluoracetamido-3-(3,5-difluorfenyl)-6-(l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl)-imidazo[l,2-a]pyridin (113 mg, 0,232 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě ío analogickým způsobu podle Příkladu 151 pro získání 77,3—81,8. (85-90 %).
EIMS m/z 405 M+(34), 404 (100), 374 (22), 345 (17), 84 (14),
NMR (CDClj) δ 8,28 a 7,92 (s, 1H, C7H3N2), 7,5-6,7 (a, 10H, Ar), 6,36 a 6,28 (s, 1H, CH=C), 15 5,71-5,24 (s široký, 1H, NH-CH3), 4,22 (s široký, 2H. NH->). 2,82 a 2,65 (d, J = 4,9 a 4,9 Hz, 3H,
NH-CH3).
Příklad 157
2-amino-3-(3-trifluormethylfenyl)-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2ajpyridin
2-trifluoracetamido-3-(3-trifluormethylfenyl)-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]imidazo[l,2-a]pyridin (142 mg, 0,273 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 151 pro získání 98,4-104 mg. (85-90 %).
EIMS m/z 437 M+(36), 436 (100), 406 (18), 377 (16), 279 (10), 77 (6),
NMR (CDC13) δ 7,83 (s, 1H, C7H3N2), 7,64 (m, 11H, Ar), 6,42 a 6,38 (s, 1H, CR=C), 5,13 (s široký, IR, NH-CH3), 4,11 (s široký, 2H, NH2), 2,62 (d, J = 4,9 Hz, 3H, NH-CH3).
-108CZ 289425 B6
Příklad 158
2-amino-3-benzoyl-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridin
-(2-oxo-2-fenylethyl)-2-chlor-5-[(E)-1 -fenyl-2-methy lkarbamoy lviny 1] pyridiniumj odid (0250 g, 0,482 mmol) byl smíchán s aminonitrilem (220 mg, 0,49 mmol) a K2CO3 (200 mg, 1,47 mmol) v 10 ml CH3CN. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 14 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí směs byla filtrována a filtrační koláč byl promýván CH3CN. Matečná tekutina byla odpařena a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií (aceton/EtOAc 1:1) pro získání 62,8 mg produktu ve formě mírně zabarvené pevné látky s 39 % výtěžkem. MS (HR), NMR.
Příklad 159
2-amino-3-(4-fluorbenzoyl)-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridin
l-[2-oxo-2-(4-fluorfenyl)ethyl]-2-chlor-5-[(E)-l-fenyl-2-methylkarbamoylvinyl]pyridiniumjodid (400 mg, 0,740 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 158 pro získání 118 mg. (38 %).
IR (KBr) u (cm-1) 3676, 3457, 3283, 3102, 1735,1640,1640,1448, 1352, 1154, 849, 700,
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H); 7,86 (d, 1H, J = 5,12); 7,56-7,49 (m, 2H); 7,36 (d, 1H, J = 8,79); 7,3-7,2 (m, 5H); 7,15 (m, 2H); 6,44 (s, 1H); 6 (s, 2H); 2,48 (s, 3H),
MS (HR): vypočteno pro Ci^^N^ 414,1492, nalezeno 414,1498.
-109CZ 289425 B6
Příklad 160
2-amino-3-acetyl-6-[(E)-l -fenyl-2-N-methylkarbamoyIvinyl]-imidazo[ 1,2-a]pyridin
l-[2-oxopropyl]-2-chlor-5-[(E)-l-fenyl-2-methylkarbamoylvinyl] pyridiniumjodid (400 mg, 0,870 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 158 pro získání 118 mg. (40 %).
MS (HR) m/z vypočteno pro C19H18N4O2 334,1430, nalezeno 334,1430,
IR (KBr) u (cm-1) 3440,1614,1530,1458,1348, 820.
Příklad 161
2-amino-3-t-butylacetyl-6-[(E)-l-fenyl-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[l,2-a]pyridin
l-[2-oxo-3,3-dimethylbutyl]-2-chlor-5-[(E)-l-fenyl-2-methylkarbamoylvinyl]pyridiniumjodid (140 mg, 0,280 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příklad 158 pro získání 31,9 mg. (30 %).
MS (HR): vypočteno pro CaH^N^ 376,1899 nalezeno 376,1900,
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s,lH); 7,8 (d, 1H, J= 4,4); 7,4-7,3 (m, 4H); 7,18 (d, 1H, J = 4); 7,16 (d, 1H, J = 2,5); 6,43 (s, 1H); 6,35 (sa, 2H); 2,52 (d, 3H, J = 4,4); 1,17 (s, 9H).
-11a
Příklad 162
2-amino-3-t-butylacetyl-6-[(E)-l-(2,3-difluorfenyl)-2-N-methylkarbamoylvinyl]-imidazo[ 1,2—a]pyridin
l-[2-oxo-3,3-dimethylbutyl]-2-chlor-5-[(E)-l-(2,3-difluorfenyl)-2-methylkarbamoylvinyl]pyridiniumjodid (120 mg, 0,220 mmol) byl přeměněn na produkt z názvu způsobem v zásadě analogickým způsobu podle Příkladu 158 pro získání 11,2 mg. (12 %).
MS (HR): vypočteno pro C22H22N4O2F2 412,1711, nalezeno 412,1713,
NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,4 (s, 1H); 7,28 (d, 1H, J = 1,1); 7,21-7,14 (m, 3H); 6,98 (m, 1H); 6,49 (s, 1H); 5,62 (sa, 1H); 5,35 (s, 2H), 2,78 (d, 3H, J = 4,76); 1,32 (s, 9H).
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle předloženého vy nálezu jsou použitelné jako antivirální činidla. Vykazují inhibiční aktivitu proti různým kmenům enterovirů a rhinovirů. Provedením předloženého vynálezu je způsob léčení nebo prevence pikomavirové infekce zahrnující podávání příjemci, který má její potřebu, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Výraz „účinné množství“, jak je zde používán, znamená množství sloučeniny obecného vzorce I, které je schopno inhibovat virální replikaci. Inhibice picomavirů uvažovaná ve způsobu podle předloženého vynálezu zahrnuje podle potřeby buď terapeutické, nebo profylaktické působení. Konkrétní dávka sloučeniny, podávané ve způsobu podle předloženého vynálezu pro získání terapeutického nebo profylaktického účinku bude přirozeně určena s ohledem na konkrétní okolnosti daného případu, které zahrnují například podávanou sloučeninu, způsob podávání, ošetřovaný stav a léčené individuum. Typická denní dávka zahrnuje dávkové úrovně od přibližně 0,01 mg/kg do přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu. Výhodné denní dávky jsou obecně od přibližně 0,05 mg/kg do přibližně 20 mg/kg a ideálně od přibližně mg/kg do přibližně 10 mg/kg.
Sloučeniny mohou být podávány řadou různých cest, které zahrnují cestu orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulámí a intranasální. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou výhodně před podáváním upraveny jako farmaceutické přípravky. Proto je dalším provedením předloženého vynálezu farmaceutický přípravek, zahrnující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient.
Účinná složka v takovém přípravku zahrnuje od 0,1 % do 99,9 % hmotn. sloučeniny. Pod „farmaceuticky přijatelným“ se míní nosič, ředidlo nebo excipient, které jsou slučitelné s dalšími složkami přípravku a nejsou škodlivé jeho příjemci.
-111CZ 289425 B6 » Popisovaný farmaceutický přípravek se připraví známými způsoby za použití dobře známých a snadno dostupných složek. Při výrobě kompozic podle předloženého vynálezu se účinná složka obvykle smíchá s nosičem nebo zředí nosičem nebo se obklopí nosičem ve formě kapsle, sáčku, tobolky nebo dalšího obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může jím být pevný, polotuhý nebo 5 kapalný materiál, který působí jako vehikulum, excipient nebo médium pro účinnou složku. Kompozice tedy mohou mít formu tablet, pilulek, prášků, oplatek, tobolek, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (ve formě pevné látky nebo v kapalném médiu), mastí, obsahujících například až do 10 hmotn. účinné sloučeniny, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injektovatelných roztoků, sterilně balených prášků a podobně.
Následující příklad přípravku je pouze ilustrativní a není zamýšlen jako omezení rozsahu předmětu vynálezu jakýmkoli způsobem.
Přípravek 1
Tvrdé želatinové kapsle byly připraveny z následujících složek: Množství (mg/kapsle)
Účinná složka250
Sušený škrob200
Stearan hořečnatý10
Celkově 460 mg
Způsob testování
Ledvinové buňky africké zelené opice (BSC-1) nebo buňky Hela (5-3) byly pěstovány v 25 ml Falcon baňkách při teplotě 37 °C v médiu 199 s 5 procenty inaktivovaného fetálního hovězího séra (FBS), penicilinem (150 jednotek 1 ml) a streptomycinem (150 mikrogramů najeden mili30 litr (pg/ml)). Když byly vytvořeny souvislé vrstvy, byl supematant růstového média odstraněn a 0,3 ml vhodného zředění viru (například echo, Mengo, Coxsackie, polio nebo rhinovirus) byly přidány do každé baňky. Po absorpci po jednu hodinu při teplotě okolí byla virem infikovaná buněčná vrstva zakryta a médiem zahrnujícím jedna 1 % IonagarNo. 2 a jednak dvojnásobné médium 199 sFBS, penicilinem a streptomycine, které obsahovalo testovanou látku vkoncent35 racích 100, 50, 25, 12, 6, 3 a 0 pg/ml. Baňka bez obsahu testované látky sloužila jako kontrola pro test. Zásobní roztoky sloučenin byly zředěny dimethylsulfoxidem na koncentrace 104 pg/ml. Baňky byly potom inkubovány po dobu 72 hodin při teplotě 37 °C pro polio, Coxsackie, echo a Mengo virus a 120 hodin při teplotě 32 °C pro rhinovirus. Virové plaky byly pozorovatelné v těch oblastech, které byly infikovány virem a kde virus se reprodukoval v buňkách. Roztok 40 10 procent formalinu a 2 procent octanu sodného byl přidán do každé baňky pro inaktivaci viru a pro fixaci vrstvy buněk k povrchu baňky. Virové plaky, bez ohledu na jejich velikost, byly počítány po obarvení okolních oblastí buněk krystalickou violetí. Počet plaků byl porovnán pro každou koncentraci testované látky s kontrolním počtem. Aktivita testované sloučeniny může být vyjádřena jako procento snížení plaků nebo procento inhibice. Alternativně může být koncentrace 45 látky, která inhibuje vytváření plaků o 50 procent může být použita jako míra aktivity. 50 procent inhibice odpovídá hodnotě, označované jako „IC50“. Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují 30 %, výhodně 50 % a nejvýhodněji více než 85 % inhibice vytváření plaků při koncentraci 50 pmol. Dávkové titrace odezvy na sloučeniny podle předloženého vynálezu prokazují hodnoty IC50 menší než 10 μΜ.
Claims (5)
1. Sloučenina obecného vzorce I:
ve kterém:
A představuje fenyl, pyridyl, substituovaný fenyl, substituovaný pyridyl nebo benzyl;
R představuje atom vodíku, COR4 nebo COCF3;
X představuje N-OH, O nebo CHR1;
R1 představuje atom vodíku, atom halogenu, CN, C1-C4 alkyl, -C=CH, CO(C]-C4 alkyl), CO2(C,-C4 alkyl) nebo CONR2R3;
R2 a R3 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo C1-C4 alkyl;
A' představuje atom vodíku, atom halogenu, C]-C6 alkyl, benzyl, nafityl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, COR4, S(O)nR4 nebo skupinu obecného vzorce
R4 představuje Ci-C6 alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl;
n je rovno 0,1 nebo 2;
a výraz „substituovaný“ představuje 1, 2 nebo 3 zbytky ze skupiny atom halogenu, Ci^ alkyl, C]^ alkoxy nebo trifluormethyl;
n je rovno 0,1 nebo 2;
R5 představuje nezávisle v každém svém výskytu atom vodíku nebo atom halogenu;
m je rovno 1, 2, 3 nebo 4; a
-113CZ 289425 B6
R6 představuje atom vodíku, atom halogenu, CF3, OH, CO2H, NH2, NO2, CONHOCH3, C1-C4 alkyl nebo CO2(Ci-C4 alkyl), C1-C4 alkoxy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Imidazo[l,2-a] pyridinové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R představuje atom vodíku.
3. Imidazo[l,2-a] pyridinové sloučeniny podle nároku 2, obecného vzorce I, ve kterém
A představuje fenyl nebo substituovaný fenyl; a
A' představuje Ci~C6 alkyl, COR4, S(O)nR4 nebo skupinu obecného vzorce
4. Imidazo[l,2-a] pyridinové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém X představuje NOH nebo CHR1.
5. Imidazo[l,2-a] pyridinové sloučeniny podle nároku 3, obecného vzorce I, ve kterém X představuje NOH nebo CHR1.
6. Imidazo[l,2-a] pyridinové sloučeniny podle nároku 5, obecného vzorce I, ve kterém
X představuje CHR1;
R1 představuje CN, CO(Ci-C4 alkyl) nebo CONR2R3;
A představuje fluorfenyl nebo difluorfenyl;
A' představuje skupinu obecného vzorce a R5 představuje atom halogenu.
7. Imidazo[l,2-a] pyridinové sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I, podle nároku 1, jako léčivo.
8. Použití imidazo[l,2-a] pyridinové sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, pro přípravu léčiva k inhibici viru hepatitidy C.
9. Použití imidazo[l,2-a] pyridinové sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, pro přípravu léčiva k inhibici picomaviru.
5 10. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, excipienty nebo ředidly.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US1998/010299 WO1999059587A1 (en) | 1998-05-20 | 1998-05-20 | Anti-viral compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20004278A3 CZ20004278A3 (en) | 2001-05-16 |
CZ289425B6 true CZ289425B6 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=22267098
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20004278A CZ289425B6 (cs) | 1998-05-20 | 1998-05-20 | Imidazo[1,2-a] pyridinové sloučeniny, jejich pouľití a farmaceutický přípravek s jejich obsahem |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1077701A4 (cs) |
JP (1) | JP2002515433A (cs) |
KR (1) | KR20010025055A (cs) |
CN (1) | CN1292697A (cs) |
AU (1) | AU7583098A (cs) |
BR (1) | BR9815899A (cs) |
CA (1) | CA2332403A1 (cs) |
CZ (1) | CZ289425B6 (cs) |
EA (1) | EA200001208A1 (cs) |
HU (1) | HUP0102117A2 (cs) |
IL (1) | IL139166A0 (cs) |
NO (1) | NO20005795L (cs) |
SK (1) | SK17482000A3 (cs) |
TR (1) | TR200003414T2 (cs) |
WO (1) | WO1999059587A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AUPR213700A0 (en) * | 2000-12-18 | 2001-01-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
AR048650A1 (es) * | 2004-05-04 | 2006-05-10 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih |
CA2576993C (en) | 2004-08-12 | 2013-09-24 | Amgen Inc. | Bisaryl-sulfonamides |
US7666880B2 (en) | 2005-03-21 | 2010-02-23 | S*Bio Pte Ltd. | Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications |
MX2007011710A (es) * | 2005-03-21 | 2007-11-20 | S Bio Pte Ltd | Derivados de imidazo[1,2-a]piridina, preparacion y aplicaciones farmaceuticas. |
CA2633760A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
US7915411B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-03-29 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
EP1979348B1 (en) | 2005-12-21 | 2012-01-18 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
TWI399380B (zh) | 2006-12-20 | 2013-06-21 | Abbott Lab | 抗病毒化合物 |
EP2297141B1 (en) * | 2008-05-27 | 2015-10-21 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral salts |
EP2367824B1 (en) | 2008-12-23 | 2016-03-23 | AbbVie Inc. | Anti-viral derivatives of pyrimidine |
EP2367823A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-09-28 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
EP2419404B1 (en) * | 2009-04-15 | 2015-11-04 | AbbVie Inc. | Anti-viral compounds |
WO2014060381A1 (de) | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Bayer Cropscience Ag | Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
WO2014067962A1 (de) | 2012-10-31 | 2014-05-08 | Bayer Cropscience Ag | Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
CN104370732B (zh) * | 2014-01-26 | 2015-08-19 | 山东信立泰药业有限公司 | 一种氯吡格雷及其中间体的制备方法 |
CN109535405B (zh) * | 2017-09-21 | 2021-07-30 | 宁波聚嘉新材料科技有限公司 | 一种基于2-(4-羧基苯基)-5-羟基吡啶并咪唑的聚芳酯的制备方法 |
CN109810085B (zh) * | 2019-04-19 | 2019-07-19 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | Acc抑制剂及其中间体的制备方法 |
CN110746450A (zh) * | 2019-09-17 | 2020-02-04 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种贝前列素钠关键中间体的合成方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4096264A (en) * | 1975-12-09 | 1978-06-20 | Merck & Co., Inc. | Certain substituted imidazo [1,2-a] pyridines |
US4250174A (en) * | 1979-05-02 | 1981-02-10 | Merck & Co., Inc. | 3-Substituted imidazo [1,2-A] pyridines |
US5693661A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
US5891874A (en) * | 1996-06-05 | 1999-04-06 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compound |
EA001316B1 (ru) * | 1996-06-05 | 2001-02-26 | Эли Лилли Энд Компании | Соединения, обладающие антивирусной активностью |
US5821242A (en) * | 1996-06-06 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
-
1998
- 1998-05-20 CZ CZ20004278A patent/CZ289425B6/cs unknown
- 1998-05-20 KR KR1020007012999A patent/KR20010025055A/ko not_active Withdrawn
- 1998-05-20 CA CA002332403A patent/CA2332403A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-20 AU AU75830/98A patent/AU7583098A/en not_active Abandoned
- 1998-05-20 EA EA200001208A patent/EA200001208A1/ru unknown
- 1998-05-20 IL IL13916698A patent/IL139166A0/xx unknown
- 1998-05-20 SK SK1748-2000A patent/SK17482000A3/sk unknown
- 1998-05-20 WO PCT/US1998/010299 patent/WO1999059587A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-05-20 HU HU0102117A patent/HUP0102117A2/hu unknown
- 1998-05-20 TR TR2000/03414T patent/TR200003414T2/xx unknown
- 1998-05-20 EP EP98923565A patent/EP1077701A4/en not_active Withdrawn
- 1998-05-20 BR BR9815899-6A patent/BR9815899A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-20 JP JP2000549252A patent/JP2002515433A/ja not_active Withdrawn
- 1998-05-20 CN CN988140519A patent/CN1292697A/zh active Pending
-
2000
- 2000-11-16 NO NO20005795A patent/NO20005795L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1077701A4 (en) | 2002-03-20 |
JP2002515433A (ja) | 2002-05-28 |
EA200001208A1 (ru) | 2001-06-25 |
KR20010025055A (ko) | 2001-03-26 |
IL139166A0 (en) | 2001-11-25 |
BR9815899A (pt) | 2001-02-20 |
EP1077701A1 (en) | 2001-02-28 |
CZ20004278A3 (en) | 2001-05-16 |
HUP0102117A2 (hu) | 2001-12-28 |
CA2332403A1 (en) | 1999-11-25 |
SK17482000A3 (sk) | 2005-03-04 |
AU7583098A (en) | 1999-12-06 |
NO20005795D0 (no) | 2000-11-16 |
NO20005795L (no) | 2001-01-18 |
TR200003414T2 (tr) | 2001-03-21 |
WO1999059587A1 (en) | 1999-11-25 |
CN1292697A (zh) | 2001-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ289425B6 (cs) | Imidazo[1,2-a] pyridinové sloučeniny, jejich pouľití a farmaceutický přípravek s jejich obsahem | |
US10815208B2 (en) | Method for preparing 2-hydroxyl-4-(2, 3-disubstituted benzyloxy)-5-substituted benzaldehyde derivative | |
JP6259463B2 (ja) | IL−12、IL−23および/またはIFNα応答のモジュレーターとして有用であるアルキルアミド置換ピリジル化合物 | |
JP2020002157A (ja) | IL−12、IL−23および/またはIFNα応答のモジュレーターとして有用なアミド置換ヘテロ環式化合物 | |
US6358971B1 (en) | Anti-viral compounds | |
US6114327A (en) | Anti-viral compounds | |
WO2010015656A2 (en) | New alkoxypyrazoles | |
CZ293246B6 (cs) | Způsob výroby 2-aryl-3-aryl-5-halogenpyridinů | |
DE69904818T2 (de) | Thienodipyridinderivate, ihre herstellung und verwendung | |
KR19990022363A (ko) | 항바이러스 화합물 | |
JP2001502661A (ja) | 抗―ウイルス性化合物群 | |
US6087374A (en) | Anti-viral compounds | |
TW201006836A (en) | Anticancer derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
JPS6137249B2 (cs) | ||
JPH03218371A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
WO2022113987A1 (ja) | 新規化合物、抗プラス鎖rnaウイルス剤、及び脂肪滴産生抑制剤 | |
CN114555603B (zh) | 制备作为食欲素受体调节剂的(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基化合物的改进的合成方法 | |
MXPA00011173A (en) | Anti-viral compounds | |
FI60712B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-(m-(6-halogennikotinoylamino)fenyl)- eller 6-(m-(6-halogenisonikotinoylamino)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-(2,1-b)tiazol anvaendbar som maskmedel | |
JP2003176264A (ja) | シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤として選択性の優れた3,4−ジヒドロ−1h−ナフタレン誘導体 | |
JP2744653B2 (ja) | ジフエニルメチルアミン誘導体 | |
EA048936B1 (ru) | Модуляторы gpr35 | |
MXPA97009660A (en) | Antivira compounds |